BR112014029139B1 - Compostos inibidores da atividade de catecol ometiltransferase, uso dos mesmos para o tratamento de doença de parkinson e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos - Google Patents

Compostos inibidores da atividade de catecol ometiltransferase, uso dos mesmos para o tratamento de doença de parkinson e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos Download PDF

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David Din Belle
Mika Kauppala
Anne Luiro
Taina Pajunen
Jarmo Pystynen
Eija Tiainen
Matti Vaismaa
Josef Messinger
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DA ATIVIDADE DE CATECOL O- METILTRANSFERASE, USO DOS MESMOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA DE PARKINSON E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITOS COMPOSTOS”. Trata-se de compostos de fórmula I, em que R1 é conforme definido nas reivindicações, sendo que esses compostos exibem uma atividade inibidora de enzima COMT e, logo, são úteis como inibidores de COMT.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001]A presente invenção refere-se a isoftalonitrilas 4,5-diidróxi 2-substituídas farmacologicamente ativas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dessas, bem como a composições farmacêuticas contendo as mesmas e a seu uso como inibidores da enzima catecol O-metiltransferase (COMT).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]Cérebros de pacientes que sofrem de doença de Parkinson apresentam deficiência de dopamina. A levodopa é usada oralmente no tratamento de doença de Parkinson. A levodopa é um precursor de dopamina, que é convertido em dopamina no cérebro. No entanto, somente uma pequena porção de levodopa oralmente administrada alcança o cérebro, porque a levodopa é metabolizada no sistema periférico por COMT, bem como por dopa decarboxilase (DDC). COMT metaboliza a levodopa convertendo-a em 3-O-metildopa, que é terapeuticamente ineficaz e prejudicial quando compete com a levodopa. Inibidores de COMT se mostraram eficazes em uso clínico para o tratamento de doença de Parkinson como um adjunto à terapia de levodopa.
[003]Em geral, acredita-se que a concentração de levodopa no plasma reflete os níveis de levodopa no cérebro. Logo, é desejável alcançar uma alta concentração de levodopa no plasma. No entanto, uma concentração ótima de levodopa no plasma não é alcançada, por exemplo, pela entacapona inibitória de COMT atualmente usada.
[004]Os inibidores de COMT também foram indicados como sendo úteis no tratamento, por exemplo, de hipertensão, insuficiência cardíaca e depressão (US 5.446.194) bem como inibidores para a prevenção de disfunções vasculares diabéticas (WO 98/27973). Os inibidores de COMT também foram revelados como sendo úteis no tratamento ou controle de dores (WO 01/68083) bem como para o tratamento da síndrome das penas inquietas (RLS), que também é conhecida como síndrome de Ekbom (WO 2006/051154). A RLS é caracterizada por uma compulsão irresistível de mover as pernas acompanhada por outras sensações desagradáveis profundamente nas pernas.
[005]Alguns compostos com uma atividade inibitória de COMT são conhecidos na técnica. Derivados de isoflavona como inibidores de COMT foram revelados em US 3.974.184 e CN 101643465 A. Derivados de catecol como inibidores de COMT foram revelados em US 5.236.952, US 5.446.194, WO 96/37456, WO 00/37423, WO 01/98250, WO 01/98251, WO 02/02548, WO 02/22551, WO 2004/112729, WO 2005/058228, WO 2007/010085, WO 2007/013830, WO 2007/063789, WO 2007/117165, JP 2008308493, JP 2008308494, JP 2008308495, EP 2246338 A1, WO 2009/081892, EP 2305633 A1, JP 2011021010, JP 2012051884, e JP 2012051885. Derivados de 3-hidróxi piridin-4(1H)-ona, derivados de 3-hidróxi piridin-2(1H)-ona, e derivados de 5-hidróxi pirimidin-4(3H)-ona como inibidores de COMT foram revelados em WO 2011/109254, WO 2011/109261, e WO 2011/109267, respectivamente. Derivados de flavona como inibidores de COMT foram revelados em CN 102755312 A.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006]Um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar inibidores adicionados da enzima catecol O-metiltransferase que possam ser usados para o tratamento de doenças ou condições em que a inibição de COMT seja indicada como útil. De modo correspondente, um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar compostos adicionados a serem usados como agentes inibidores de COMT no tratamento de mamíferos, incluindo seres humanos e animais. Ademais, proporcionam-se composições farmacêuticas contendo os presentes compostos.
[007]Os inibidores de COMT da invenção proporcionam à terapia de levodopa uma concentração aperfeiçoada de levodopa em plasma.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[008]A presente invenção se refere a compostos tendo a fórmula geral I,
Figure img0001
em que
[009]R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C7, cicloalquenila C4-C10, arila, (R2)2C=C-, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, (C1-C6)alquila- S-, cicloalquenilóxi C4-C10, (C4-C10)cicloalquenila-S-, arilóxi, arila-S-, heteroarilóxi, heteroarila-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila, (1- amino-1-carbóxi metil)-(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila-S-(C1-C6)alquila, (R3)2N(C1-C6)-alquila, heterociclil(C1-C6)alquila, carbóxi(C2-C6)alquenila, (C3-C7)cicloalquila(C2-C6)alquenila, aril(C2-C6)alquenila, (C1-C6)alcóxi(C2-C6)alquenila, heterociclil(C2-C6)alquenila, heteroaril(C2-C6)alquenila, carbóxi(C2-C6)alquinila, (C3-C7)cicloalquila(C2-C6)alquinila, aril(C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi(C2-C6)alquinila, heterociclil(C2-C6)alquinila, heteroaril(C2-C6)alquinila, halo(C1-C6)alcóxi, hidróxi(C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxi(C1- C6)alcóxi, (C1-C6)alquila-(C=O)-O-, R5-(S=O)-, R5-(O=S=O)-, hidróxi(C1-C6)alcóxi (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi-(C=O)-(C2-C6)alquenila ou (C1-C6)alquila-(C=O)-O-(C1- C6)alquila, em que a dita cicloalquenila C4-C10, arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila C3-C7 como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6;
[010]R2 é, independentemente em cada ocorrência, carbóxi ou arila, em que a dita arila é, independentemente em cada ocorrência, não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6;
[011]R3 é, independentemente em cada ocorrência, H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, arila, (C3-C7)cicloalquila(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila ou (C1- C6)alcóxi(C1-C6)alquila, em que a dita cicloalquila C3-C7 ou arila como tal ou como parte de outro grupo é, independentemente em cada ocorrência, não-substituída ou substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6 ou hidróxi(C1-C6)alquila;
[012]R4 é, independentemente em cada ocorrência, H ou arila, em que a dita arila é, independentemente em cada ocorrência, não-substituída ou substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6;
[013]R5 é alquila C1-C6, arila, hidróxi ou alcóxi C1-C6, em que a dita arila é não- substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6;
[014]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, carbóxi, ciano, arila, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, (C1-C6)alquila-S-, cicloalquenilóxi C4-C10, (C4-C10)cicloalquenila-S-, arilóxi, aril-S-, heteroarilóxi, heteroarila-S-, (R7)2N-, heteroarila, carbóxi(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, halo(C1- C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, heterociclil(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila-(C=O)-, (C1-C6)alcóxi-(C=O)-, heterociclila-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, halo(C1-C6)alcóxi, R8-(S=O)-, R8-(O=S=O)-, (C1-C6)alcóxi-(C=O)-(C1-C6)alquila, (R7)2N-(C=O)-(C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi -(C=O)-, em que a dita arila, heteroarila ou heterociclila como tal ou como parte de outro grupo é, independentemente em cada ocorrência, não-substituída ou substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6;
[015]ou R6 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel de carbono formam, juntos ao átomo de anel de carbono ao qual eles são ligados, um grupo -(C=O)-;
[016]R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7 ou carbóxi(C1-C6)alquila, em que a dita cicloalquila C3-C7 é, independentemente em cada ocorrência, não-substituída ou substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6;
[017]R8 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, hidróxi, alcóxi C1-C6 ou (R9)2N-;
[018]R9 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6;
[019]ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster desse.
[020]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[021]R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquenila C4-C10, arila, halogênio, hidróxi, cicloalquenilóxi C4-C10, arilóxi, aril-S-, heteroarila-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (R3)2N- (C1-C6)alquila, heterociclil(C1-C6)alquila, carbóxi(C2-C6)alquenila, (C3-C7)cicloalquila (C2-C6)alquenila, aril(C2-C6)alquenila, (C1-C6)alcóxi(C2-C6)alquenila, heteroaril(C2- C6)alquenila, aril(C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi(C2-C6)alquinila, R5-(S=O)-, R5- (O=S=O)- ou (C1-C6)alcóxi-(C=O)-(C2-C6)alquenila, em que a dita cicloalquenila C4C10, arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila C3-C7 como parte de outro grupo ou como tal é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6;
[022]R3 é, independentemente em cada ocorrência, H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, arila, (C3-C7)cicloalquila(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila ou (C1- C6)alcóxi(C1-C6)alquila, em que a dita cicloalquila C3-C7 ou arila como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6;
[023]R4 é, independentemente em cada ocorrência, H ou arila, em que a dita arila é, independentemente em cada ocorrência, substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6;
[024]R5 é arila, em que a dita arila é substituída por 1 substituinte R6;
[025]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, carbóxi, ciano, arila, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, (C1-C6)alquila-S-, arilóxi, heteroarila, carbóxi(C1-C6)alquila, aril(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, hidróxi(C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, heterociclil(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila- (C=O)-, (C1-C6)alcóxi-(C=O)-, heterociclila-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-, halo(C1-C6)alcóxi, R8-(O=S=O)-, (C1-C6)alcóxi-(C=O)-(C1-C6)alquila, (R7)2N-(C=O)- (C1-C6)alquila ou (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alcóxi-(C=O)-, em que a dita arila, heteroarila ou heterociclila como tal ou como parte de outro grupo é, independentemente em cada ocorrência, não-substituída ou substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6;
[026]ou R6 e R6 ambos ligados ao mesmo átomo de anel de carbono formam, juntos ao átomo de anel de carbono ao qual eles são ligados, um grupo -(C=O)-;
[027]R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7 ou carbóxi alquila C1-C6, em que a dita cicloalquila C3-C7 é não- substituída;
[028]R8 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6 ou (R9)2N-;
[029]R9 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6.
[030]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[031]R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquenila C4-C10, arila, halogênio, cicloalquenilóxi C4-C10, arilóxi, aril-S-, heteroarila-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila, (R3)2N-(C2-C6)alquila, carbóxi (C2-C6)alquenila, (C3-C7)cicloalquila(C2-C6)alquenila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita cicloalquenila C4-C10, arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila C3-C7 como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6;
[032]R3 é, independentemente em cada ocorrência, H, alquila C1-C6 ou (C1- C6)alcóxi(C1-C6)alquila;
[033]R4 é, independentemente em cada ocorrência, H ou arila, em que a dita arila é, independentemente em cada ocorrência, substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6;
[034]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, ciano, arila, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, (C1-C6)alquila-S-, carbóxi(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, heterociclila-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)- R8-(O=S=O)- ou (C1-C6)alcóxi-(C=O)- (C1- C6)alquila, em que a dita arila ou heterociclila como tal ou como parte de outro grupo é não-substiuída;
[035]R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C7, em que a dita cicloalquila C3-C7 é não-substituída;
[036]R8 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6 ou (R9)2N-;
[037]R9 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6.
[038]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[039]R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, arila, halogênio, arilóxi, aril-S-, (R3)2N- , (R4)2C=N-, heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila(C2- C6)alquenila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila C3-C7 como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6;
[040]R3 é, independentemente em cada ocorrência, H ou alquila C1-C6;
[041]R4 é, independentemente em cada ocorrência, H ou arila, em que a dita arila é, independentemente em cada ocorrência, substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6;
[042]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, ciano, arila, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, (C1-C6)alquila-S-, carbóxi(C1-C6)alquila, halo(C1- C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, heterociclila-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)- ou R8-(O=S=O)-, em que a dita arila ou heterociclila como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída;
[043]R7 é, independentemente em cada ocorrência, H ou alquila C1-C6;
[044]R8 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6.
[045]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[046]R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, arila, halogênio, arilóxi, aril-S-, (R3)2N- , heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita arila, heterociclila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6;
[047]R3 é, independentemente em cada ocorrência, H ou alquila C1-C6;
[048]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila ou (R7)2N-(C=O)-;
[049]R7 é, independentemente em cada ocorrência, H ou alquila C1-C6.
[050]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[051]R1 é alquenila C2-C6, arila, halogênio, arilóxi, aril-S-, (R3)2N-, heteroarila, aril(C1-C6)alquila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita arila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[052]R3 é, independentemente em cada ocorrência, H ou alquila C1-C6;
[053]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, halogênio, alcóxi C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquila ou halo(C1-C6)alquila.
[054]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[055]R1 é alquenila C2-C6, arila, halogênio, aril-S-, heteroarila ou aril(C1- C6)alquila, em que a dita arila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[056]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
[057]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[058]R1 é alquenila C2-C6, halogênio, aril-S- ou aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila como parte de outro grupo é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[059]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
[060]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[061]R1 é alquenila C2-C6, arila, aril-S-, heteroarila ou aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[062]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6.
[063]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[064]R1 é alquenila C2-C6, aril-S- ou aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila como parte de outro grupo é substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[065]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6.
[066]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que R1 é alquenila C2-C6.
[067]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[068]R1 é arila, em que a dita arila é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[069]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
[070]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[071]R1 é aril-S-, em que a dita arila é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[072]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
[073]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[074]R1 é heteroarila, em que a dita heteroarila é não-substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[075]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
[076]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que
[077]R1 é aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila é substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6;
[078]R6 é, independentemente em cada ocorrência, alquila C1-C6 ou alcóxi C1C6.
[079]Em uma modalidade da invenção, a invenção se refere a compostos de fórmula I, em que o composto é 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(fenil etinil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(prop-1-inil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-metil-1H- pirrol-2-il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(tiofen-2-il)isoftalonitrila, 2-(furan-2-il)-4,5- diidróxi isoftalonitrila, 3’,4’,5’-trifluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi- 2-(naftalen-1-il)isoftalonitrila, 4’-terc-butil-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4- diidróxi-4’-(hidróxi metil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-2- il)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(isopropiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’- (metiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-isopropóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’- (etiltio)-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-isopropóxi-3’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-butil-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi- 2’,4’,5’-trimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-2’,5’-dimetil bifenil-2,6- dicarbonitrila, 2-cicloexenil-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3’-etil-3,4-diidróxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, 3,4-diidróxi bifenil-2,4’,6-tricarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(isopropil sulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dimetil bifenil-4- sulfonamida, (E)-4,5-diidróxi-2-(pent-1-enil)isoftalonitrila, ácido 2’,6’-diciano-3’,4’- diidróxi bifenil-3-carboxílico, 3,4-diidróxi-4’-(1-metóxi etil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, (E)- 2-(3,3-dimetil but-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-2’-metil bifenil-2,6- dicarbonitrila, (E)-2-(2-cicloexilvinil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (Z)-4,5-diidróxi-2-(prop- 1-enil)isoftalonitrila, ácido 3-(2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-il)propanoico, 3,4- diidróxi-3’-(hidróxi metil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-(metóxi metil)bifenil- 2,6-dicarbonitrila, 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dipropil bifenil-4-carboxamida, (E)- 4,5-diidróxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3’,4’- dicloro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-(trifluorometil)bifenil-2,6- dicarbonitrila, 2-(furan-3-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’- (trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(tiofen-3-il)isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(5-metilfuran-2-il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(5-metiltiofen-2-il)isoftalonitrila, 2-benzil-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(benzofuran-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(5- clorotiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-estiril isoftalonitrila, 4’-etil-3,4-diidróxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2- (feniltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-metil benzil)isoftalonitrila, 2-(4-fluorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4- hidróxi benzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metóxi benzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2- (4-(trifluorometóxi)benzil)isoftalonitrila, 2-(3-fluoro-4-metóxi benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(2-fluorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metil benzil)isoftalonitrila, 2-(2,5-dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(3-fluoro-5-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido 3-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)benzóico, 2- (4-fluoro-3-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3-metil benzil)isoftalonitrila, 2-(5-fluoro-2-metóxi benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(3,5- dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-isopropil benzil)isoftalonitrila, 2-(4-etil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-1- ilmetil)isoftalonitrila, ácido 5-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)-2-hidróxi benzóico, 2- (2,4-dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-ciclopentenil-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido (E)-3-(2,6-diciano-3,4- diidróxi fenil)acrílico, (E)-4,5-diidróxi-2-(3-metóxi prop-1-enil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi- 2-(5-(morfolino metil)tiofen-2-il)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(morfolina-4- carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 2-(5’-hexil-2,2’-bitiofen-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(5-hexiltiofen-2- il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (Z)-2-(but-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2- (3-metil but-2-enil)isoftalonitrila, (E)-2-(but-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-metil isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metil prop-1-enil)isoftalonitrila, 3,4- diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-vinil isoftalonitrila, 4,5-diidróxi- 2-(prop-1-en-2-il)isoftalonitrila, 2-(2-etóxi tiazol-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-alil- 4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3’-(terc-butóxi metil)-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, terc-butil 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxilato, 3,4-diidróxi bifenil-2,3’,6- tricarbonitrila, 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dipropilbifenil-3-carboxamida, 2’,6’- diciano-N-cicloexil-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida, 2’,6’-diciano-N-cicloexil-3’,4’- diidróxi bifenil-3-carboxamida, 2’,6’-diciano-N,N-dietil-3’,4’-diidróxi bifenil-4- carboxamida, 2’,6’-diciano-N,N-dietil-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxamida, 2’,6’-diciano- N-etil-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxamida, 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dimetil bifenil- 3-carboxamida, 4’-fluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3’,4’-difluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-fluoro-3,3’,4-triidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, (E)-4,5- diidróxi-2-(3-fenil prop-1-enil)isoftalonitrila, 4’-fluoro-3,4-diidróxi-3’-metóxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, ácido 5-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenil)tiofeno-2-carboxílico, 3,4-diidróxi- 4’-(metil sulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-propóxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, ácido 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxílico, 4’-cloro-3,4- diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(5-fenil tiofen-2-il)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-isopropil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-propil bifenil-2,6- dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-fenil vinil)isoftalonitrila, ácido 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-2-carboxílico, ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)benzóico, (E)-4,5-diidróxi- 2-(4-metóxi estiril)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-3’,4’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, (E)- 4,5-diidróxi-2-(4-metil estiril)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(6-hidróxi naftalen-2- il)isoftalonitrila, 4’-fluoro-3,4-diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3- metil but-2-en-2-il)isoftalonitrila, 2-(2,5-dimetil tiofen-3-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2- (2,3-difluoro-4-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4- diidróxi benzil)fenil)propanóico, (E)-2-(3-ciclopentil prop-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrila, ácido 2-(4-(2,6- diciano-3,4-diidróxi fenil)-1H-pirazol-1-il) acético, 4,5-diidróxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3-metóxi prop-1-inil)isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(2- (tiofen-3-il)vinil)isoftalonitrila, (E)-2-(2-ciclopropilvinil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2’,6’- diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida, 3,4-diidróxi-3’,4’-dimetóxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-isopropil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 2-(2,3- diidrobenzofuran-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(6-metóxi naftalen-2- il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-(hidróxi metil)benzil)isoftalonitrila, 2-(2,6-difluoro-3- metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila, 2-(2,4-dimetil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, metil 3-(4-(2,6-diciano- 3,4-diidróxi feniltio)fenil)propanoato, 4,5-diidróxi-2-(p-tolilóxi)isoftalonitrila, (E)-2-(2,4- difluoro estiril)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(3-(trifluorometil)estiril) isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(4-metil pent-1-enil)isoftalonitrila, (E)-2-(3,5-difluoro estiril)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) acético, 2-(4-clorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-metil bifenil-2,6- dicarbonitrila, ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil)propanóico, 4,5-diidróxi- 2-(4-(trifluorometil)benzil)isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(4-(trifluorometil) estiril) isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(p-tolil sulfinil)isoftalonitrila, ácido 4-(2,6-diciano-3,4- diidróxi feniltio)benzóico, 2-(4-etil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-clorofeniltio)- 4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(o-toliltio)isoftalonitrila, metil 4-(2,6-diciano- 3,4-diidróxi feniltio)benzoato, 2-(2-clorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, metil 2-(2,6- diciano-3,4-diidróxi feniltio)benzoato, ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil)acético, ácido 2-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)benzóico, ácido 3-(4-(2,6- diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil)propanóico, 4,5-diidróxi-2-(4-metóxi feniltio) isoftalonitrila, metil 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil)acetato, 4,5-diidróxi-2-(3- metóxi feniltio)isoftalonitrila, metil 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenóxi) benzoato, 4,5- diidróxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrila, ácido 3-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico, 2-(4-cianofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-2- iltio)isoftalonitrila, 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil)-N,N-dietilacetamida, 2-(4- etil fenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-acetil fenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(1-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5-ilóxi)isoftalonitrila, ácido 2-(2’,6’-diciano-3’,4’- diidróxi bifenil-4-il)acético, 2-(2,4-dimetil fenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4- clorofenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenóxi) isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1H-inden-3-il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(morfolino metil)isoftalonitrila, cloridrato de 2-((dietilamino)metil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, cloridrato de 4,5-diidróxi-2-(((2-hidróxi etil)amino)metil)isoftalonitrila (1:1), 4,5-diidróxi- 2-(3-hidróxi propil)isoftalonitrila, 2-amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2- (pirrolidin-1-il)isoftalonitrila, 2-(2,6-dimetilmorfolino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-morfolino isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(isopropilamino) isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(3-metóxi propilamino)isoftalonitrila, 2,4,5-triidróxi isoftalonitrila, 2-etil-4,5- diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’- (morfolina-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, N-butil-2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil- 4-carboxamida, 2-(3,3-dimetil butil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(piperidin- 1-il)isoftalonitrila, 2-(hexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(cicloexilamino)-4,5- diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metóxi etilamino) isoftalonitrila, 2-(4-benzil piperidin-1-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrila, (E)-2-(4-etil benzilidenoamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(4-metóxi benzilidenoamino)isoftalonitrila, (E)-2-(4-fluorobenzilidenoamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-tosil isoftalonitrila, ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenóxi)benzóico, 2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-fluorofeniltio)- 4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-cloro-2- metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(2-etil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(2,3- diidro-1H-inden-5-ilóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, enantiômero A de 4,5-diidróxi-2-(p- tolil sulfinil)isoftalonitrila, enantiômero B de 4,5-diidróxi-2-(p-tolil sulfinil)isoftalonitrila, 2-((cicloexil metil)amino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-fenóxi feniltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(piridin-3-il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-(2,2,2- trifluoroetil)benzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-metil-2- (trifluorometil)benzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-((4-(morfolina-4- carbonil)fenil)tio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(metil(p-tolil)amino)isoftalonitrila ou 4,5- diidróxi-2-((6-metóxi naftalen-2-il)metil)isoftalonitrila.
[080]Os termos empregados no presente documento têm os significados indicados abaixo. O termo “pelo menos um” empregado nos significados abaixo se refere a um ou a vários, tal como um. Por exemplo, o termo “pelo menos um grupo hidróxi alcóxi C1-C6” se refere a um ou a vários grupos hidróxi alcóxi C1-C6, tal como um grupo hidróxi alcóxi C1-C6.
[081]O termo “alquila C1-C6”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pent-3-ila, hexila, e 3,3-dimetilbutila.
[082]O termo “alquenila C2-C6”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquenila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, vinila, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, alila, but-2-en-1-ila, 2-metilprop-1-en- 1-ila, pent-1-en-1-ila, 3-metilbut-2-en-1-ila, 3-metilbut-2-en-2-ila, 4-metilpent-1-en-1- ila, e 3,3-dimetilbut-1-en-1-ila.
[083]O termo “alquinila C2-C6”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, etinila, prop-1-in-1-ila, e 3,3-dimetilbut-1-in-1-ila.
[084]O termo “cicloalquila C3-C7”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo de hidrocarboneto cíclico saturado tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. Exemplos representativos de cicloalquila C3C7 incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclopentila, e cicloexila.
[085]O termo “cicloalquenila C4-C10”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo de hidrocarboneto monocíclico tendo 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono ou a um grupo de hidrocarboneto bicíclico parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros. Quando o grupo cicloalquenila C4-C10 for um grupo de hidrocarboneto bicíclico parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros, um dos anéis é opcionalmente aromático. Exemplos representativos de cicloalquenila C4-C10 incluem, mas não se limitam a, ciclopent-1-en-1-ila, cicloex-1-en-1-ila, e 2,3-diidro-1H-inden-5- ila.
[086]O termo “aril”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou a um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de arila incluem, mas não se limitam a, fenila e naftalen-2-ila.
[087]O termo “halo” ou “halogênio”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[088]O termo “hidróxi”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo -OH.
[089]O termo “alcóxi C1-C6”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi C1-C6 incluem, mas não se limitam a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, e neopentilóxi.
[090]O termo “cicloalquenilóxi C4-C10”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo cicloalquenila C4-C10, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de cicloalquenilóxi C4-C10 incluem, mas não se limitam a, ciclopent-1- en-1-ilóxi e 2,3-diidro-1H-inden-5-ilóxi.
[091]O termo “arilóxi”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo arila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de arilóxi incluem, mas não se limitam a, fenóxi e naftalen-1-ilóxi.
[092]O termo “heteroarila”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) de anel cada um independentemente selecionado a partir de N, O, e S ou a um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) de anel cada um independentemente selecionado a partir de N, O, e S. Exemplos representativos de heteroarila incluem, mas não se limitam a, 1H-pirrol-2-il, furan-2-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, 1H-pirazol-4-il, tiazol-5-il, benzofuran-2-il, benzo[b]tiofen-2-il, e benzo[d][1,3]dioxol-5-il.
[093]O termo “heteroarilóxi”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo heteroarila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de heteroarilóxi incluem, mas não se limitam a, piridin-4-ilóxi e benzo[d][1,3]dioxol-5-ilóxi.
[094]O termo “heterociclila”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) de anel cada um independentemente selecionado a partir de N, O, e S ou a um grupo bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) de anel cada um independentemente selecionado a partir de N, O, e S. Quando o grupo heterociclila for um grupo bicíclico parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros, um dos anéis é opcionalmente aromático. Exemplos representativos de heterociclila incluem, mas não se limitam a, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, 3,6-diidro-2H- piran-4-il, morfolino , e 2,3-diidrobenzofuran-5-il.
[095]O termo “aril alquila C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo arila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de aril alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, benzila, 2-fenetila, e 3-fenilpropila.
[096]O termo “haloalquila C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a pelo menos um halogênio, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários halogênios, os halogênios podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente e os halogênios podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de haloalquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, trifluorometila e 3-bromopropila.
[097]O termo “hidróxi alquila C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a pelo menos um grupo hidróxi, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários grupos hidróxi, os grupos hidróxi podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente. Exemplos representativos de hidróxi alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, hidróxi metila, 2-hidróxi etila, e 3-hidróxi propila.
[098]O termo “alcóxi C1-C6 alquila C1-C6”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a pelo menos um grupo alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários grupos alcóxi C1-C6, os grupos alcóxi C1-C6 podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente e os grupos alcóxi C1C6 podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de alcóxi C1-C6 alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, metóxi metila, 1-metóxi etila, 2-metóxi etila, 3-metóxi propila, e terc-butóxi metila.
[099]O termo “heterociclil alquila C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo heterociclila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de heterociclil alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, morfolino metil e 3-(pirrolidin-1-il)propil.
[0100]O termo “carbóxi”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a um grupo -COOH.
[0101]O termo “carbóxi alquenila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo carbóxi, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquenila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de carbóxi alquenila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, 2-carbóxi vinil e 2-carbóxi alil.
[0102]O termo “cicloalquila C3-C7 alquenila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo cicloalquila C3-C7, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquenila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de cicloalquila C3-C7 alquenila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, 2-ciclopropilvinila, 2- cicloexilvinila, e 3-ciclopentilprop-1-en-1-ila.
[0103]O termo “aril alquenila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo arila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquenila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de aril alquenila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, estiril, 1-fenilvinil, e 3-fenilprop-1-en-1-il.
[0104]O termo “alcóxi C1-C6 alquenila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a pelo menos um grupo alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquenila C2-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários grupos alcóxi C1-C6, os grupos alcóxi C1-C6 podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente e os grupos alcóxi C1-C6 podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos representativos de alcóxi C1-C6 alquenila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, 3-metóxi prop-1-en-1-il e 3-etóxi prop-1-en-2-il.
[0105]O termo “heterociclil alquenila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo heterociclila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquenila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de heterociclil alquenila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, 4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-il e 3-metil-4-morfolino but- 2-en-2-il.
[0106]O termo “heteroaril alquenila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo heteroarila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquenila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de heteroaril alquenila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, 2-(tiofen-3-il)vinil e 3-metil-4-(1H-pirazol-4-il)but-2-en-2-il.
[0107]O termo “carbóxi alquinila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo carbóxi, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquinila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de carbóxi alquinila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, carbóxi etinil e 3-carbóxi prop-1-in-1-il.
[0108]O termo “cicloalquila C3-C7 alquinila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo cicloalquila C3-C7, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquinila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de cicloalquila C3-C7 alquinila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, ciclopropiletinil e 3-ciclopentil prop-1-in-1-il.
[0109]O termo “aril alquinila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo arila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquinila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de aril alquinila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, feniletinil e 3-(naftalen-1-il)prop-1-in-1-il.
[0110]O termo “alcóxi C1-C6 alquinila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a pelo menos um grupo alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquinila C2-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários grupos alcóxi C1-C6, os grupos alcóxi C1-C6 podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente e os grupos alcóxi C1-C6 podem ser iguais ou diferentes. Exemplos representativos de alcóxi C1-C6 alquinila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, terc-butóxi etinil e 3-metóxi prop-1-in-1-il.
[0111]O termo “heterociclil alquinila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo heterociclila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquinila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de heterociclil alquinila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, morfolino etinil e 3-(piperidin-1-il)prop-1-in-1-il.
[0112]O termo “heteroaril alquinila C2-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo heteroarila, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquinila C2-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de heteroaril alquinila C2-C6 incluem, mas não se limitam a, tiofen-3-iletinil e 3-(1H-pirazol-4-il)prop-1-in-1-il.
[0113]O termo “haloalcóxi C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a pelo menos um halogênio, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários halogênios, os halogênios podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente e os halogênios podem ser iguais ou diferentes. Exemplos representativos de haloalcóxi C1-C6 incluem, mas não se limitam a, trifluorometóxi e 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi .
[0114]O termo “hidróxi alcóxi C1-C6”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a pelo menos um grupo hidróxi, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários grupos hidróxi, os grupos hidróxi podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente. Exemplos representativos de hidróxi alcóxi C1-C6 incluem, mas não se limitam a, hidróxi metóxi e 3-hidróxi-2,2- dimetilpropóxi.
[0115]O termo “alcóxi C1-C6 alcóxi C1-C6”, conforme o uso em questão como tal ou como parte de outro grupo, se refere a pelo menos um grupo alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento. Os grupos alcóxi C1-C6 podem ser iguais ou diferentes. Quando houverem vários grupos alcóxi C1-C6 ligados à porção molecular parental através de um grupo alcóxi C1-C6, os grupos alcóxi C1-C6 podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente. Exemplos representativos de alcóxi C1-C6 alcóxi C1-C6 incluem, mas não se limitam a, 2-metóxi etóxi e 3-metóxi-2,2-dimetil propóxi.
[0116]O termo “hidróxi alcóxi C1-C6 alquila C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a pelo menos um grupo hidróxi alcóxi C1-C6, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Quando houverem vários grupos hidróxi alcóxi C1-C6, os grupos hidróxi alcóxi C1-C6 podem ser ligados ao mesmo átomo de carbono ou a um átomo de carbono diferente e os grupos hidróxi alcóxi C1C6 podem ser iguais ou diferentes. Exemplos representativos de hidróxi alcóxi C1-C6 alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, (3-hidróxi-2,2-dimetil propóxi)metil e 2- (hidróxi metóxi)prop-2-il.
[0117]O termo “cicloalquila C3-C7 alquila C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo cicloalquila C3-C7, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de cicloalquila C3-C7 alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, cicloexilmetil e 2-ciclopentiletil.
[0118]O termo “ciano”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo - CN.
[0119]O termo “carbóxi alquila C1-C6”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo carbóxi, conforme definido no presente documento, ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento. Exemplos representativos de carbóxi alquila C1-C6 incluem, mas não se limitam a, carbóxi metila, 1-carbóxi etila, e 2-carbóxi etila.
[0120]O termo “alquila C1-C5”, conforme o uso em questão, se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo 1, 2, 3, 4 ou 5 átomo(s) de carbono. Exemplos representativos de alquila C1-C5 incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, pentila, e neopentila.
[0121]Sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais metálicos e sais de adição ácida, tanto com ácidos orgânicos como inorgânicos, são notórios no campo de produtos farmacêuticos. Exemplos representativos de sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco. Exemplos representativos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, metano sulfonatos, formatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, e ascorbatos.
[0122]Ésteres farmaceuticamente aceitáveis de grupos hidróxi podem ser preparados por métodos conhecidos usando ácidos carboxílicos farmaceuticamente aceitáveis que sejam convencionais no campo de produtos farmacêuticos. Exemplos representativos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis de grupos hidróxi incluem, mas não se limitam a, ésteres formados por ácido butírico e ácido pentanóico.
[0123]Ésteres farmaceuticamente aceitáveis de grupos carbóxi podem ser preparados por métodos conhecidos usando álcoois farmaceuticamente aceitáveis que sejam convencionais no campo de produtos farmacêuticos. Exemplos representativos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis de grupos carbóxi incluem, mas não se limitam a, ésteres formados por propan-1-ol, butan-1-ol, e 2-metilpropan- 1-ol.
[0124]A invenção inclui em seu escopo todos os isômeros geométricos possíveis, por exemplo, isômeros Z e E (isômeros cis e trans), dos compostos, bem como todos os isômeros ópticos possíveis, por exemplo, diastereômeros e enantiômeros, dos compostos. Adicionalmente, a invenção inclui em seu escopo tanto isômeros individuais como quaisquer misturas desses, por exemplo, misturas racêmicas. Os isômeros individuais podem ser obtidos usando as formas isoméricas correspondentes do material de partida ou podem ser separados após a preparação do composto final de acordo com os métodos de separação convencionais. Para a separação de isômeros ópticos, por exemplo, enantiômeros, a partir da mistura desses, podem-se usar métodos de resolução convencionais, por exemplo, cristalização fracionária.
[0125]A invenção inclui em seu escopo todos os tautômeros possíveis, ou misturas de equilíbrio desses, dos compostos. Em tautômeros, um hidrogênio migra de um átomo do composto para outro átomo do composto. Exemplos representativos de tautômeros incluem, mas não se limitam a, ceto/enol e nitroso/oxima.
[0126]Os compostos de fórmula I podem ser preparados por uma variedade de rotas sintéticas de modo análogo ou de acordo com métodos conhecidos na literatura usando materiais de partida adequados.
[0127]Muito embora muitos métodos genéricos estejam disponíveis para a geração de um grupo ciano, a maioria deles não é diretamente utilizável no campo da química de catecol. Por exemplo, a reação de Sandmeyer proporciona uma amina catecólica extremamente reativa como um intermediário que cria sérios desafios preparativos.
[0128]Alguns métodos úteis para a preparação dos compostos de fórmula I serão descritos abaixo. O grupamento diciano pode ser construído de modo eficiente usando materiais de partida simples essencialmente por meio de duas formas, seja sintetizando dois grupos formila simultaneamente ou construindo-se o segundo grupo formila em um derivado de benzaldeído. Em ambos os casos, os grupos formila são subsequentemente transformados em grupos ciano em bom rendimento. Outras transformações proporcionam um intermediário útil a partir do qual vários produtos finais podem ser formados. Esquema 1. Iniciando a partir de 2-metóxi-5-metilfenol
Figure img0002
[0129]No Esquema, 1, 2-metóxi-5-metilfenol é formilado com hexametileno tetramina em um solvente adequado, por exemplo, ácido acético. 4-Hidróxi-5-metóxi- 2-metil isoftalaldeído é convertido em 4-hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado, por exemplo, ácido fórmico. 4- Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila é brominada com N-bromosuccinimida em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano, para produzir 2-(bromometil)-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. O átomo de bromo é, então, convertido em um grupo funcional desejado e o produto desejado é obtido realizando-se uma desmetilação com um ácido de Lewis em um solvente adequado, por exemplo, com cloreto de alumínio em acetonitrila ou com tribrometo de boro em diclorometano. Esquema 2. Iniciando a partir de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi benzaldeído
Figure img0003
[0130]No Esquema 2, R1 é conforme definido acima. 2-Bromo-4-hidróxi-5- metóxi benzaldeído é formilado com hexametileno tetramina em um solvente adequado, por exemplo, ácido acético. 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído é convertido em 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado, por exemplo, ácido fórmico. O átomo de bromo é substituído por R1 substituinte, por exemplo, através de uma reação de acoplamento cruzado de Suzuki. 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila é reagido com um derivado de ácido borônico adequado em um solvente adequado, por exemplo, 1,4-dioxano/água. O intermediário IX obtido é, então, desmetilado. Alternativamente, a desmetilação é realizada antes de substituir o átomo de bromo pelo R1 substituinte. A desmetilação é realizada com um ácido de Lewis em um solvente adequado, por exemplo, com cloreto de alumínio em acetonitrila ou com tribrometo de boro em diclorometano. O intermediário IX não é necessariamente isolado a partir da mistura de reação. Outra rota para a conversão de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído em produto I será descrita no Esquema 5. Esquema 3. Iniciando a partir de a 2-metóxi fenol 5-substituído
Figure img0004
[0131]No Esquema 3, R1 é conforme definido acima. O Composto XI é diformilado, por exemplo, com hexametileno tetramina em um solvente adequado, tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou dibrominado, por exemplo, com bromo em um solvente adequado, tal como uma mistura de diclorometano e ácido acético. O derivado de diciano IX é obtido reagindo-se o derivado de diformila XII com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado, tal como ácido fórmico ou reagindo-se o derivado de dibromo XIII com cianeto de cobre(I) em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida. O derivado de diciano IX é desmetilado com um ácido de Lewis em um solvente adequado, por exemplo, com cloreto de alumínio em acetonitrila ou com tribrometo de boro em diclorometano. Esquema 4. Iniciando a partir de 3-benzilóxi-4-metóxi benzaldeído
Figure img0005
[0132]No Esquema 4, Bn é benzila, R’ é, por exemplo, alquila C1-C5 ou arila, R’’ é, por exemplo, alquila C1-C5, R’’’ é, por exemplo, arila, e X é halogênio. 3- Benzilóxi-4-metóxi benzaldeído é convertido em álcool XV usando um reagente de Grignard adequado. O composto XVI é obtido hidrogenando-se o álcool XV. Quando R’ é, por exemplo, alquila C1-C5, o composto XVI pode ser diformilado, por exemplo, com hexametileno tetramina em um solvente adequado, tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético. Quando R’ for, por exemplo, arila, o composto XVI pode ser dibrominado, por exemplo, com bromo em um solvente adequado, tal como uma mistura de diclorometano e ácido acético. O derivado de diciano XIX é obtido reagindo- se o derivado de diformila XVII com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado, tal como ácido fórmico ou reagindo-se o derivado de dibromo XVIII com cianeto de cobre (I) em um solvente adequado, tal como N,N-dimetil formamida. O derivado de diciano XIX é desmetilado com um ácido de Lewis em um solvente adequado, por exemplo, com cloreto de alumínio em acetonitrila ou com tribrometo de boro em diclorometano. Esquema 5. Conversão de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído
Figure img0006
[0133]No Esquema 5, Ac é acetila e R’’’’ é, por exemplo, aril-S- ou heteroarila- S-. 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído, que pode ser preparado conforme descrito no Esquema 2, é convertido em (1E,1’E)-2-bromo-6-hidróxi-3-((E)-(hidróxi imino)metil)-5-metóxi benzaldeído oxima com cloridrato de hidroxilamina em um solvente adequado, por exemplo, tetraidrofurano. Tratar (1E,1’E)-2-bromo-6-hidróxi- 3-((E)-(hidróxi imino)metil)-5-metóxi benzaldeído oxima com anidrido acético produz 3-bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil acetato. O derivado de diciano IX é obtido reagindo-se 3-bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil acetato com um tiol adequado em um solvente adequado, por exemplo, N,N-dimetil formamida. O derivado de diciano IX é desmetilado com um ácido de Lewis em um solvente adequado, por exemplo, com cloreto de alumínio em acetonitrila ou com tribrometo de boro em diclorometano.
[0134]Fica evidente aos indivíduos versados na técnica que qualquer material de partida ou intermediário nas reações descritas acima pode ser protegido, caso seja necessário, em uma maneira notória no campo químico. Por exemplo, etil vanilina pode ser usado ao invés de vanilina. Qualquer funcionalidade protegida pode ser subsequentemente desprotegida em uma maneira notória na técnica.
[0135]Podem-se usar rotas graduais. Por exemplo, o alvo de diciano pode ser preparado a partir de um composto de partida adequado na seguinte ordem: 1) monobrominação, 2) monoformilação, 3) conversão de CHO em CN, e 4) conversão de Br em CN. A ordem de todas essas etapas separadas de brominação, formilação, conversão de CHO em CN e conversão de Br em CN pode ser opcionalmente alterada. Por exemplo, uma pode começar com uma formilação. De modo semelhante, caso seja desejado, a conversão de Br em CN pode ser realizada antes da conversão de CHO em CN.
[0136]Pretende-se que as rotas sintéticas descritas acima ilustrem a preparação dos compostos de fórmula I e a preparação não se limita de forma alguma a essas, isto é, também existem outros métodos sintéticos possíveis que estejam contidos no conhecimento geral de um indivíduo versado na técnica. Por exemplo, a formilação pode ser realizada através de litiação de um halogenida metóxi aromático, por exemplo, um brometo metóxi aromático, ou um dialogeneto metóxi aromático, por exemplo, um dibrometo metóxi aromático, oxidação de um grupo metila ou redução de um grupo carbóxi. Um grupo formila aromático pode ser convertido em um grupo hidróxi através de uma reação de Dakin.
[0137]Os compostos de fórmula I podem ser convertidos, caso seja desejado, em sua forma de sal ou éster farmaceuticamente aceitável usando métodos notórios na técnica.
[0138]A presente invenção será explicada em maiores detalhes pelos exemplos a seguir. Pretende-se que os exemplos sirvam para ilustrar somente propósitos e não limitem o escopo da invenção definido nas reivindicações.
[0139]Exceto onde notado em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. As abreviações têm os significados indicados abaixo.
Figure img0007
Preparação de intermediários Intermediário A1: 4-Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila 4-Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalaldeído
[0140]2-Metóxi-5-metilfenol (11,0 g) e hexametileno tetramina (23,8 g) em AcOH (280 ml) foram refluxados durante 15 horas. HCl concentrado (20 ml) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 3 horas. O volume de solvente foi reduzido para 40 a 50 ml. A mistura foi resfriada durante 1 hora em um banho de gelo. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol. Adicionou-se água ao filtrado e a mistura foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas até a secura. O resíduo foi triturado com etanol e resfriado em um banho de gelo. O sólido foi filtrado e lavado com etanol. HCl concentrado (45 ml) foi adicionado ao sólido e refluxado durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo, filtrada e lavada com etanol (5 ml). Rendimento 2,9 g
[0141]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,02 (s, 1 H) 10,48 (s, 1 H) 10,28 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 2,79 (s, 3 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila
[0142]4-Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalaldeído (5.2 g), cloridrato de hidroxilamina (5,58 g) e acetato de sódio anidroso (8,79 g) em ácido fórmico (30 ml) foram refluxados durante 5 horas. A mistura de reação foi resfriada em um banho de gelo e o precipitado foi filtrado e lavado com água. Rendimento 4,6 g
[0143]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,47 (br s, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) Intermediário A2: 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído
[0144]2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi benzaldeído (0,75 g) e hexametileno tetramina (0,91 g) em AcOH (30 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 4 horas. AcOH foi evaporado e 4 M de HCl (30 ml) foram adicionados. A mistura foi primeiro refluxada durante 2 horas e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O produto sólido foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento 0,38 g
[0145]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,37 (s, 1 H) 10,24 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0146]2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído (11,6 g) e cloridrato de hidroxilamina (9,3 g) foram dissolvidos em ácido fórmico quente (155 ml). A solução foi aquecida até o ponto de ebulição seguida pela adição de acetato de sódio anidroso (22,0 g). A mistura foi refluxada durante 2 horas. Anidrido acético (18,2 g) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação quente e refluxada durante 4 horas. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente de um dia para o outro, e, em seguida, agitada em um banho de gelo. O sólido foi filtrado, lavado com água gelada com gelo (20 ml) e seco. Rendimento 10,6 g
[0147]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,10 (br s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 3,91 (s, 3 H) Intermediário A3: 2-Bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0148]Descreveu-se acima a preparação de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Acetonitrila seca em peneira (75 ml) foi resfriada em um banho de gelo. Cloreto de alumínio (3,16 g) foi lentamente adicionado ao solvente de modo que a temperatura fosse mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Iodeto de sódio (2,4 g) foi adicionado e a solução agitada durante 15 minutos. 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (2,0 g) foi adicionada e a mistura de reação aquecida a 70°C durante 5 horas, e após esse tempo foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 4 M de HCl (20 ml) e uma solução de sulfato de sódio (1,3 g) em água (40 ml) foram sucessivamente adicionados à mistura de reação fria. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc (50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com 2 M de HCl (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml). A fase orgânica lavada foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até a secura. Rendimento 1,89 g
[0149]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,15 (br s, 2 H) 7,32 (s, 2 H) Intermediário A4: 4-Bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno diacetato
[0150]Descreveu-se acima a preparação de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila. 2-Bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (1,80 g), anidrido acético (10 ml) e ácido sulfúrico (20 μl) foram agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi lentamente despejada em água gelada (50 ml) agitando-se simultaneamente a mistura de água. O produto foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo (30°C). Rendimento 2,19 g
[0151]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,79 (s, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) Intermediário A5: 2-Bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0152]Descreveu-se acima a preparação de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila. A uma mistura quente de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (10,0 g) e carbonato de potássio (23,1 g) em DMF (160 ml) adicionou-se 2-iodopropano (16,7 ml) por gotejamento durante 1 hora. A mistura de reação foi aquecida a 85°C durante 6 horas, após esse tempo foi despejada em água fria e o pH foi ajustado para 12. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. Rendimento 9,3 g
[0153]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (s, 1 H) 4,85 (m, 1 H) 4,82 (m, 1 H) 1,32 (s, 6 H) 1,30 (s, 6 H) Intermediário A6: 3-Bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil acetato (1E,1’E)-2-Bromo-6-hidróxi-3-((E)-(hidróxi imino)metil)-5-metóxi benzaldeído oxima
[0154]Descreveu-se acima a preparação de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído. 2-Bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalaldeído (15,9 g) e cloridrato de hidroxilamina (17,0 g) foram dissolvidos em THF (500 ml). Adicionou-se piridina (19,9 ml). A solução foi aquecida a 90°C durante 3 horas. Após uma concentração à metade do volume original, gelo e uma solução de 4 M de HCl (40 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com 1 M de HCl e água gelada com gelo e seca. Rendimento 17,4 g
[0155]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,10 (br s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3-Bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil acetato
[0156](1E,1’E)-2-Bromo-6-hidróxi-3-((E)-(hidróxi imino)metil)-5-metóxi benzaldeído oxima (15,0 g) foi dissolvido em anidrido acético (96 ml). A mistura foi refluxada durante 2 horas. A mistura foi deixada resfriar em temperatura ambiente de um dia para o outro. Tolueno e água foram adicionados e os solventes evaporados. Após 30 minutos de agitação com água gelada com gelo, o sólido foi filtrado, lavado com água gelada com gelo e seco. Rendimento 11,0 g
[0157]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,19 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 2,44 (s, 3H) Intermediário A7: 3-Bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato
[0158]Descreveu-se acima a preparação de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. A uma solução agitada de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (5,57 g) em acetonitrila (200 ml) adicionou-se em uma porção DMAP (1,3 g) e dicarbonato de di-terc-butila (33,6 g). Após refluxar por 4 horas, a mistura foi resfriada em um banho de gelo, filtrada e evaporada até a secura. Adicionou-se EtOAc e a mistura foi filtrada através de gel de sílica. O filtrado foi evaporado até a secura. Rendimento 4,79 g
[0159]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,98 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 1,42 (s, 9 H) Intermediário A8: 5-(Benzilóxi)-2-bromo-4-hidróxi isoftalonitrila
[0160]Descreveu-se acima a preparação de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila. 2-Bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (450 mg) foi dissolvida em DMF (7 ml). Carbonato de césio (1,84 g) e cloreto de benzila (0,46 ml) foram adicionados e agitados a 70°C durante 1,5 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com água e gelo e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. Rendimento 520 mg
[0161]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31-7,40 (m, 5 H) 6,78 (s, 1 H) 4,94 (s, 2 H) Preparação de compostos da invenção
Exemplo 1: 2-Bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0162]Descreveu-se acima a preparação do composto título.
[0163]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,15 (br s, 2 H) 7,32 (s, 2 H)
Exemplo 2: 4,5-Diidróxi-2-(feniletinil) isoftalonitrila
[0164]2,6-Di-terc-butil-4-metilfenol (13,6 mg) e tetrakis(trifenil fosfina)paládio (28,6 mg) foram adicionados a uma solução de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2- fenileno (200 mg) em tolueno seco (18 ml). Uma solução de feniletiniltri-n-butiltina (315 mg) em tolueno seco (2 ml) foi adicionada à mistura de reação sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado até a secura. THF (30 ml) e 1 M de NaOH (40 ml) foram adicionados ao produto resultante e a solução foi agitada durante 1 hora. A solução foi lavada três vezes com tolueno (10 ml). A fase aquosa foi tornada acídica com 4 M de HCl sob resfriamento. O produto foi filtrado, lavado com água e seco a 40°C em vácuo. Rendimento 45 mg
[0165]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,54-7,60 (m, 2 H) 7,47-7,53 (m, 3 H) 7,35 (s, 1 H)
Exemplo 3: 4,5-Diidróxi-2-(prop-1-inil) isoftalonitrila
[0166]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) através do método do Exemplo 2 usando tributil propinil estanano (254 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 78 mg
[0167]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,40 (br s, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 2,18 (s, 3 H)
Exemplo 4: 4,5-Diidróxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il) isoftalonitrila
[0168]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) através do método do Exemplo 2 usando 1-metil-2- (tributil estanil)-1H-pirrola (716 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 280 mg
[0169]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,39 (br s, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 6,946,97 (m, 1 H) 6,20 (m, J=3,50, 1,80 Hz, 1 H) 6,12 (m, J=3,50, 2,80 Hz, 1 H) 3,47 (s, 3 H)
Exemplo 5: 4,5-Diidróxi-2-(tiofen-2-il) isoftalonitrila
[0170]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) através do método do Exemplo 2 usando 2-(tributil estanil)tiofeno (462 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 60 mg
[0171]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (br s, 2 H) 7,80 (dd, J=5,0, 1,3 Hz, 1 H) 7,31-7,36 (m, 2 H) 7,22 (dd, J=3,8 Hz, 1 H)
Exemplo 6: 2-(Furan-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0172]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) através do método do Exemplo 2 usando 2-(tributil estanil)furan o(442 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 100 mg
[0173]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,43 (br s, 2 H) 7,94 (br s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 6,88-7,08 (m, 1 H) 6,72 (br s, 1 H)
Exemplo 7: 3’,4’,5’-Trifluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0174]A uma solução de diacetato de 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno (500 mg) em acetonitrila (3 ml), água (4 ml) e etanol (3 ml) em um frasco, adicionou-se ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico (354 mg), cloreto de bis(trifenil fosfina)paládio(II) (61 mg) e carbonato de sódio (492 mg). A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas durante 60 minutos a 130°C. A mistura foi filtrada através de um filtro pall, basificada com 2 M de NaOH (50 ml), lavada com tolueno (50 ml). A fase aquosa foi, então, acidificada com 4 M de HCl sob resfriamento. O produto foi filtrado, lavado com água e recristalizado com uma mistura 10/2 de água/etanol. Rendimento 140 mg
[0175]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (br s, 2 H) 7,58-7,69 (m, 2 H) 7,36 (s, 1 H)
Exemplo 8: 4,5-Diidróxi-2-(naftalen-1-il) isoftalonitrila
[0176]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido naftaleno-1-borônico (149 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Rendimento 126 mg
[0177]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,47 (br s, 2 H) 8,08 (dd, J=1,00 Hz, 2 H) 7,56-7,67 (m, 2 H) 7,49-7,56 (m, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,37 (d, J=1,00 Hz, 1 H)
Exemplo 9: 4’-terc-Butil-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0178]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 4-terc-butil fenil borônico (248 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 115 mg
[0179]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,67 (br s, 1 H) 11,06 (br s, 1 H) 7,52-7,59 (m, 2 H) 7,39-7,43 (m, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 1,34 (s, 9 H)
Exemplo 10: 3,4-Diidróxi-4’-(hidróxi metil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0180]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (1 g) e ácido 4-(hidróxi metil)benzeno borônico (564 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 639 mg
[0181]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,34 (br s, 1 H) 7,44 (m, J=8,10, 8,10, 8,10 Hz, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 5,33 (br s, 1 H) 4,59 (s, 2 H)
Exemplo 11: 4,5-Diidróxi-2-(naftalen-2-il) isoftalonitrila
[0182]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido naftaleno-2-borônico (138 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Rendimento 160 mg
[0183]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,77 (br s, 1 H) 11,06 (br s, 1 H) 7,98-8,11 (m, 4 H) 7,56-7,67 (m, 3 H) 7,40 (s, 1 H)
Exemplo 12: 3,4-Diidróxi-4’-(isopropiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0184]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg e ácido 4-isopropiltiofenil borônico (158 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 135 mg
[0185]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,72 (br s, 1 H) 11,08 (br s, 1 H) 7,45-7,49 (m, 2 H) 7,40-7,44 (m, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 3,64 (m, J=13,30, 6,70, 6,70 Hz, 1 H) 1,30 (d, J=6,78 Hz, 6 H)
Exemplo 13: 3,4-Diidróxi-4’-(metiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0186]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-(metiltio)fenil borônico (135 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Rendimento 151 mg
[0187]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,32-12,19 (m, 1 H) 10,74-11,28 (m, 1 H) 7,36-7,44 (m, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 2,54 (s, 3 H)
Exemplo 14: 3,4-Diidróxi-4’-isopropóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0188]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (600 mg) e ácido 4-isopropóxi fenil borônico (334 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 365 mg
[0189]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,25 (br s, 1 H) 7,25-7,44 (m, 3 H) 7,03 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 4,65-4,76 (m, 1 H) 1,31 (d, J=5,77 Hz, 6 H)
Exemplo 15: 4’-(Etiltio)-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0190]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-(etiltio)benzeno borônico (146 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Rendimento 143 mg
[0191]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,76 (br s, 1 H) 11,05 (br s, 1 H) 7,41 (s, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 3,07 (m, J=7,30, 7,30, 7,30 Hz, 2 H) 1,29 (t, J=7,28 Hz, 3 H)
Exemplo 16: 3,4-Diidróxi-4’-isopropóxi-3’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0192]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 3,5-dimetil-4-isopropóxi fenil borônico (167 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Rendimento 109 mg
[0193]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,63 (br s, 1 H) 10,98 (br s, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,11 (s, 2 H) 4,22-4,30 (m, 1 H) 2,26 (s, 6 H) 1,26 (d, J=6,27 Hz, 6 H)
Exemplo 17: 4’-Butil-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0194]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-n-butil benzeno borônico (143 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 88 mg
[0195]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,28 (br s, 2 H) 7,29-7,41 (m, 5 H) 2,66 (t, J=7,65 Hz, 2 H) 1,61 (m, J=7,70, 7,70 Hz, 2 H) 1,29-1,40 (m, 2 H) 0,92 (t, J=7,40 Hz, 3 H)
Exemplo 18: 3,4-Diidróxi-2’,4’,5’-trimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0196]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 2,4,5-trimetil fenil borônico (132 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 122 mg
[0197]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,37 (br s, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,00 (s, 3 H)
Exemplo 19: 3,4-Diidróxi-2’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0198]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 2,5-dimetil benzeno borônico (121 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 102 mg
[0199]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,37-12,37 (m, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,23-7,27 (m, 1 H) 7,18-7,23 (m, 1 H) 7,00-7,04 (m, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,03 (s, 3 H)
Exemplo 20: 2-Cicloexenil-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0200]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido cicloexen-1-il borônico (94 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 112 mg
[0201]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,57-11,63 (m, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 5,78 (br s, 1 H) 2,22 (br s, 2 H) 2,15 (br s, 2 H) 1,72 (m, J=4,30 Hz, 2 H) 1,63 (m, J=4,50 Hz, 2 H)
Exemplo 21: 3’-Etil-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0202]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (250 mg) e ácido 3-etil fenil borônico (116 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 204 mg
[0203]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,86-11,94 (m, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,29-7,37 (m, 3 H) 7,28 (s, 1 H) 2,68 (d, J=7,53 Hz, 2 H) 1,22 (t, J=7,65 Hz, 3 H)
Exemplo 22: 3,4-Diidróxi bifenil-2,4’,6-tricarbonitrila
[0204]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-cianofenil borônico (109 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 127 mg
[0205]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,49 (br s, 2 H) 8,00-8,04 (m, 2 H) 7,69-7,74 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H)
Exemplo 23: 3,4-Diidróxi-4’-(isopropil sulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0206]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-(isopropil sulfonil fenil) borônico (169 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 148 mg
[0207]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,83-12,08 (m, 2 H) 7,95-8,07 (m, 2 H) 7,75-7,83 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 3,48-3,60 (m, 1 H) 1,19 (d, J=6,78 Hz, 6 H)
Exemplo 24: 2’,6’-Diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dimetil bifenil-4-sulfonamida
[0208]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e N,N-dimetil-4-boronobenzeno sulfonamida (170 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 159 mg
[0209]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,51 (br s, 2 H) 7,88-7,93 (m, 2 H) 7,75-7,80 (m, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 2,67 (s, 6 H)
Exemplo 25: (E)-4,5-Diidróxi-2-(pent-1-enil) isoftalonitrila
[0210]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 1-pentenil borônico (85 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 150°C. Rendimento 100 mg
[0211]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,18 (br s, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 6,446,50 (m, 2 H) 2,21-2,28 (m, 2 H) 1,49 (m, 2 H) 0,95 (t, J=7,40 Hz, 3 H)
Exemplo 26: Ácido 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxílico
[0212]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 3-carbóxi fenil borônico (308 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 388 mg
[0213]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13,20 (br s, 1 H) 11,47 (br s, 2 H) 8,08 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,75 (d, J=7,80 Hz, 1 H) 7,67 (t, J=7,65 Hz, 1 H) 7,37 (s, 1 H)
Exemplo 27: 3,4-Diidróxi-4’-(1-metóxi etil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0214]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (250 mg) e ácido (4-(1-metóxi etil)fenil) borônico (139 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 130°C. Rendimento 63 mg
[0215]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,21 (br s, 2 H) 7,45 (s, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 3,18 (s, 3 H) 1,39 (d, J=6,27 Hz, 3 H)
Exemplo 28: (E)-2-(3,3-Dimetilbut-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0216]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) e ácido 3,3-dimetil-1-butenil borônico (297 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 280 mg
[0217]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,13 (br s, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 6,47 (d, J=16,31 Hz, 1 H) 6,36 (d, J=16,31 Hz, 1 H) 1,11 (s, 9 H)
Exemplo 29: 3,4-Diidróxi-2’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0218]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (250 mg) e ácido o-tolil borônico (105 mg) ao invés de ácido 3,4,5- trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 17 mg
[0219]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,00-7,87 (m, 4 H) 7,27 (s, 1 H) 2,51 (s, 3 H)
Exemplo 30: (E)-2-(2-Cicloexilvinil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0220]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 2-cicloexiletenil borônico (95 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 15 minutos a 130°C. Rendimento 92 mg
[0221]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,62 (br s, 1 H) 10,92 (br s, 2 H) 7,24 (s, 1 H) 6,43 (d, J=2,26 Hz, 2 H) 2,17-2,27 (m, 1 H) 1,68-1,81 (m, 4 H) 1,63 (d, J=11,54 Hz, 1 H) 1,13-1,37 (m, 5 H)
Exemplo 31: (Z)-4,5-Diidróxi-2-(prop-1-enil) isoftalonitrila
[0222]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (2 g) e ácido (Z)-prop-1-enil borônico (744 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 120°C. Rendimento 990 mg
[0223]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,21 (br s, 2 H) 11,19 (br s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,40-6,53 (m, 1 H) 6,05-6,17 (m, 1 H) 1,63 (d, J=7,03 Hz, 3 H)
Exemplo 32: Ácido 3-(2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-il) propanóico
[0224]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-(2-carbóxi etil)benzeno borônico (144 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 33 mg
[0225]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,89-12,43 (m, 1 H) 10,78-11,86 (m, 2 H) 7,38 (s, 4 H) 7,33 (s, 1 H) 2,91 (t, J=7,65 Hz, 2 H) 2,61 (t, J=7,65 Hz, 2 H)
Exemplo 33: 3,4-Diidróxi-3’-(hidróxi metil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0226]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) e ácido 3-(hidróxi metil)benzeno borônico (282 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 256 mg
[0227]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,36 (br s, 2 H) 7,42-7,52 (m, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,29-7,36 (m, 2 H) 5,30 (br s, 1 H) 4,58 (s, 2 H)
Exemplo 34: 3,4-Diidróxi-3’-(metóxi metil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0228]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) e ácido 3-metóxi etil fenil borônico (308 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 150°C. Rendimento 370 mg
[0229]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (br s, 2 H) 7,48-7,54 (m, 1 H) 7,42-7,48 (m, 1 H) 7,35-7,42 (m, 3 H) 4,49 (s, 2 H) 3,31 (s, 3 H)
Exemplo 35: 2’,6’-Diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dipropil bifenil-4-carboxamida
[0230]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 4-(dipropilcarbamoil)fenil borônico (301 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 10 minutos a 150°C. Rendimento 150 mg
[0231]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (br s, 2 H) 7,50-7,56 (m, 2 H) 7,43-7,50 (m, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 3,39 (br s, 2 H) 3,11 (br s, 2 H) 1,62 (br s, 2 H) 1,49 (br s, 2 H) 0,92 (br s, 3 H) 0,65 (br s, 3 H)
Exemplo 36: (E)-4,5-Diidróxi-2-(prop-1-enil) isoftalonitrila
[0232]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (1 g) e ácido trans-propenil borônico (372 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. O produto foi recristalizado a partir de uma solução de etanol e água. Rendimento 564 mg
[0233]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,24 (s, 1 H) 6,38-6,61 (m, 2 H) 1,93 (d, J=4,02 Hz, 3 H)
Exemplo 37: 3,4-Diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila 3-Hidróxi-4-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0234]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (0,25 g) e ácido fenil borônico (0,15 g) em etanol (1 ml) e água (5 ml) adicionou-se tetrakis(trifenil fosfina)paládio (0,04 mg) e 2 M de carbonato de sódio (1,63 ml). A reação agitada foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reação quente foi filtrada em um filtro pall. Após resfriar, o precipitado obtido foi acidificado com 2 M de HCl (5 ml), filtrado, lavado com água e seco para fornecer 3-hidróxi-4-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila. Rendimento 0,14 g
[0235]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,49 (s, 1 H) 6,96-7,24 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 3,4-Diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0236]A uma mistura seca de 3-hidróxi-4-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila (141 mg) em DCM (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se 1 M de uma solução de tribrometo de boro em DCM (2,82 ml) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente com agitação durante 3% horas. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de metanol (5 ml)/gelo. Após a evaporação do solvente, adicionou-se água (10 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora, seguida por filtração, lavagem com água e secagem em vácuo para fornecer o composto título. Rendimento 115 mg
[0237]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (br s, 2 H) 7,50-7,55 (m, 3 H) 7,44-7,49 (m, 2 H) 7,35 (s, 1 H)
Exemplo 38: 3’,4’-Dicloro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0238]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 3’,4’-dicloro-3- hidróxi-4-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila (107 mg), preparada a partir de ácido 3,4- diclorofenil borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 96 mg
[0239]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (br s, 2 H) 7,84 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=8,28, 2,26 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H)
Exemplo 39: 3,4-Diidróxi-3’-(trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0240]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 3-hidróxi-4- metóxi-3’-(trifluorometil) bifenil-2,6-dicarbonitrila (320 mg), preparada a partir de ácido 3-(trifluorometil)fenil borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 239 mg
[0241]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,19 (br s, 2H) 7,87-7,92 (m, 2 H) 7,75-7,85 (m, 2 H) 7,36 (s, 1 H)
Exemplo 40: 2-(Furan-3-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0242]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 2-(furan-3-il)-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (60 mg), preparada a partir de ácido furan-3-borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 56 mg
[0243]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,68 (br s, 1 H) 11,15 (br s, 1 H) 8,00-8,12 (m, 1 H) 7,82-7,91 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 6,75-6,84 (m, 1 H)
Exemplo 41: 3,4-Diidróxi-4’-(trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0244]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 3-hidróxi-4- metóxi-4’-(trifluorometil) bifenil-2,6-dicarbonitrila (145 mg), preparada a partir de ácido 4-tri(fluorometil)fenil borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 139 mg
[0245]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (br s, 2H) 7,92 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,74 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H)
Exemplo 42: 4,5-Diidróxi-2-(tiofen-3-il) isoftalonitrila
[0246]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(tiofen-3-il) isoftalonitrila (210 mg), preparada a partir de ácido tiofeno-3- borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 110 mg
[0247]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,56 (br s, 1 H) 11,12 (br s, 1 H) 7,83 (dd, J=3,0, 1,2 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=5,0 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,30 (dd, 1 H)
Exemplo 43: 4,5-Diidróxi-2-(5-metilfuran-2-il) isoftalonitrila
[0248]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(5-metilfuran-2-il) isoftalonitrila (150 mg), preparada a partir de ácido 5- metilfuran-2-borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 90 mg
[0249]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,39 (br s, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 6,88 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 6,21-6,48 (m, 1 H) 2,35 (s, 3 H)
Exemplo 44: 4,5-Diidróxi-2-(5-metiltiofen-2-il) isoftalonitrila
[0250]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(5-metiltiofen-2-il) isoftalonitrila (250 mg), preparada a partir de ácido 5- metiltiofeno-2-borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 130 mg
[0251]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (br s, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 7,13 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,88-6,95 (m, 1 H) 2,52 (br s, 3 H)
Exemplo 45: 2-Benzil-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-Benzil-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0252]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (1,0 g) e éster pinacol do ácido benzil borônico (0,53 ml) em 1,4-dioxano (5 ml) e água (5 ml) adicionou-se um complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,260 g) e carbonato de césio (3,8 g). A reação agitada foi irradiada por micro-ondas a 120°C durante 30 minutos. A mistura de reação quente foi filtrada em um filtro pall. Após resfriar, o precipitado obtido foi acidificado com 2 M de HCl (5 ml), filtrado, lavado com água e seco para fornecer 2-benzil-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Rendimento 0,77 g
[0253]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,49 (s, 1 H) 6,96-7,24 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 2-Benzil-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0254]2-Benzil-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (1,5 g) foi desmetilada usando tribrometo de boro conforme descrito no Exemplo 37 para fornecer o composto título. Rendimento 0,77 g
[0255]1H NMR (DMSO-d6) ppm 10,8-11,6 (br, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,15-7,35 (m, 5 H) 4,16 (s, 2 H)
Exemplo 46: 2-(Benzofuran-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0256]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 2-(benzofuran-2- il)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (320 mg), preparada a partir de ácido 2-benzofuran borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 200 mg
[0257]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,60 (br s, 2 H) 7,80 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8. 3 Hz, 1 H) 7,40-7,48 (m, 3 H) 7,32-7,39 (m, 1 H)
Exemplo 47: 2-(5-Clorotiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0258]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 2-(5-clorotiofen- 2-il)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (27 mg), preparada a partir de ácido 5- clorotiofeno-2-borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 20 mg
[0259]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (br s, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,27 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,24 (d, 1 H)
Exemplo 48: 2-(Benzo[b]tiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0260]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 2- (benzo[b]tiofen-2-il)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (70 mg), preparada a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido tianafteno-2-borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 50 mg
[0261]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,43-12,58 (m, 2 H) 8,04-8,11 (m, 1 H) 7,94-8,01 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,44-7,51 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H)
Exemplo 49: (E)-4,5-Diidróxi-2-estiril isoftalonitrila
[0262]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, (E)-4-hidróxi-5- metóxi-2-estiril isoftalonitrila (100 mg), preparada a partir de 2-bromo-4-hidróxi-5- metóxi isoftalonitrila e ácido trans-2-fenilvinil borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 79 mg
[0263]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,61 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 7,41-7,48 (m, 2 H) 7,21-7,41 (m, 4 H)
Exemplo 50: 4’-Etil-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0264]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 4’-etil-3-hidróxi- 4-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila (150 mg), preparada a partir de 2-bromo-4-hidróxi-5- metóxi isoftalonitrila e ácido 4-etilbenzeno borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 100 mg
[0265]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33-7,41 (m, 5 H) 2,70 (m, J=7,50, 7,50, 7,50 Hz, 2 H) 1,25 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Exemplo 51: 3,4-Diidróxi-3’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0266]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 3-hidróxi-4- metóxi-3’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila (115 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido 3,5-dimetilbenzeno borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 70 mg
[0267]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,04 (s, 2 H) 2,33 (s, 6 H)
Exemplo 52: 4,5-Diidróxi-2-(feniltio) isoftalonitrila 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(feniltio) isoftalonitrila
[0268]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (0,5 g) em THF (8 ml) adicionou-se dissulfeto de fenila (0,26 g) e um complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,13 g). A reação agitada foi refluxada durante 24 horas. A mistura de reação quente foi filtrada em um filtro pall. Após resfriar, o precipitado obtido foi acidificado com 2 M de HCl (5 ml), filtrado, lavado com água e seco para fornecer 4- hidróxi-5-metóxi-2-(feniltio) isoftalonitrila. Rendimento 0,45 g
[0269]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,01-7,18 (m, 4 H) 3,68 (s, 2 H) 4,5-Diidróxi-2-(feniltio) isoftalonitrila
[0270]4-Hidróxi-5-metóxi-2-(feniltio) isoftalonitrila (400 mg) foi desmetilada usando tribrometo de boro conforme descrito no Exemplo 37 para fornecer o composto título. Rendimento 164 mg
[0271]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25-7,40 (m, 6 H)
Exemplo 53: 4,5-Diidróxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila
[0272]4-Hidróxi-5-metóxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila (400 mg), que foi preparado conforme descrito no Exemplo 52, exceto pelo fato de que dissulfeto de p- tolila foi usado ao invés de dissulfeto de fenila, foi desmetilada usando tribrometo de boro conforme descrito no Exemplo 37 para fornecer o composto título. Rendimento 65 mg
[0273]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,45 (br s, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 7,17 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 7,12 (d, J=8,28 Hz, 2 H) 2,27 (s, 3 H)
Exemplo 54: 4,5-Diidróxi-2-(4-metil benzil) isoftalonitrila 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(4-metil benzil) isoftalonitrila
[0274]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (1,00 g) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil benzil)-1,3,2-dioxaborolano (1,38 g) em etanol (2,5 ml) e água (22 ml) adicionou-se um complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,26 g) e carbonato de hidrogênio e sódio (1,32 g). A reação agitada foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reação quente foi filtrada em um filtro pall. Após resfriar, o precipitado obtido foi acidificado com 2 M de HCl (10 ml), filtrado, lavado com água e seco para fornecer 4-hidróxi-5-metóxi-2-(4-metil benzil) isoftalonitrila. Rendimento 0,53 g
[0275]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,66 (s, 1 H) 6,96-7,24 (m, 4 H) 4,13 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 4,5-Diidróxi-2-(4-metil benzil) isoftalonitrila
[0276]4-Hidróxi-5-metóxi-2-(4-metil benzil) isoftalonitrila (1,00 g) em acetonitrila (15 ml) foi lentamente adicionado a uma solução de cloreto de alumínio (0,95 g) e iodeto de sódio (1,07 g) em acetonitrila (15 ml) 0°C. A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas. Adicionou-se metanol (50 ml) e a solução foi evaporada até a secura. Adicionaram-se 2 M de NaOH (10 ml) e tolueno (20 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A fase aquosa foi lavada duas vezes com tolueno (10 ml) e tornada acídica por HCl concentrado a 0°C. O produto foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto título. Rendimento 0,90 g
[0277]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 6,92-7,21 (m, 4 H) 4,10 (s, 2 H) 2,25 (s, 3 H)
Exemplo 55: 2-(4-Fluorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(4-Fluorobenzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0278]2-(4-Fluorobenzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila foi preparado a partir de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (1,00 g) e 2-(4-fluorobenzil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,30 g) ao invés de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil benzil)-1,3,2-dioxaborolano usando o procedimento análogo ao Exemplo 54. Rendimento 0,53 g
[0279]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,68 (s, 1 H) 7,04-7,29 (m, 4 H) 4,18 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2-(4-Fluorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0280]2-(4-Fluorobenzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (200 mg) foi convertido no composto título usando o procedimento análogo ao Exemplo 54. Rendimento 96 mg
[0281]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,12-7,23 (m, 4 H) 4,14 (s, 2 H)
Exemplo 56: 4,5-Diidróxi-2-(4-hidróxi benzil) isoftalonitrila
[0282]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(4-metóxi benzil) isoftalonitrila (250 mg), preparada a partir de éster pinacol do ácido 4-metóxi benzil borônico e 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (1,00 g), foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 96 mg
[0283]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,37 (s, 1 H) 6,96 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 6,69 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 4,01 (s, 2 H)
Exemplo 57: 4,5-Diidróxi-2-(2-metóxi benzil) isoftalonitrila
[0284]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(2-metóxi benzil) isoftalonitrila (116 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(2-metóxi benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 17,6 mg
[0285]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,23 (t, J=7,28 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 6,84 (t, J=7,40 Hz, 1 H) 6,70 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 4,07 (s, 2 H) 3,81 (s, 3 H)
Exemplo 58: 4,5-Diidróxi-2-(4-(trifluorometóxi)benzil) isoftalonitrila
[0286]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(4-(trifluorometóxi)benzil) isoftalonitrila (260 mg), preparada a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e éster pinacol do ácido 4- (trifluorometóxi)benzil borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 130 mg
[0287]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25-7,36 (m, 5 H) 4,18 (s, 2 H)
Exemplo 59: 2-(3-Fluoro-4-metóxi benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0288]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(3-fluoro-4- metóxi benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila (600 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(3-fluoro-4-metóxi benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 175 mg
[0289]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36 (s, 1 H) 7,11 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 7,01 (dd, J=1,00 Hz, 1 H) 6,91 (br d, J=1,00 Hz, 1 H) 4,09 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H)
Exemplo 60: 2-(2-Fluorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0290]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(2- fluorobenzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (200 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(2-fluorobenzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 86 mg
[0291]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,27-7,34 (m, 2 H) 7,16-7,24 (m, 1 H) 7,13 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 6,95 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 4,17 (s, 2 H)
Exemplo 61: 4,5-Diidróxi-2-(2-metil benzil) isoftalonitrila
[0292]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(2-metil benzil) isoftalonitrila (550 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil benzil)-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 152 mg
[0293]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,22 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=7,07 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 6,47 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 4,10 (s, 2 H) 2,38 (s, 3 H)
Exemplo 62: 2-(2,5-Dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0294]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, (2,5-dimetil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (578 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(2,5-dimetil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 39 mg
[0295]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,10 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 6,28 (br s, 1 H) 4,06 (br s, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H)
Exemplo 63: 2-(3-Fluoro-5-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0296]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(3-fluoro-5- metil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (600 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(3-fluoro-5-metil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 91 mg
[0297]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 (s, 1 H) 6,91 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,75 (d, J=9,79 Hz, 1 H) 4,13 (s, 2 H) 2,27 (s, 3 H)
Exemplo 64: Ácido 3-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil) benzóico
[0298]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, ácido 3-(2,6- diciano-3-hidróxi-4-metóxi benzil) benzóico (300 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e metil 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)metil) benzoato, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 43 mg
[0299]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,75 (s, 1 H) 7,26-7,56 (m, 4 H) 4,22 (s, 2 H)
Exemplo 65: 2-(4-Fluoro-3-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0300]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(4-fluoro-3- metil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (600 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(4-fluoro-3-metil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 24 mg
[0301]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,03-7,12 (m, 2 H) 6,99 (br s, 1 H) 4,10 (br s, 2 H) 2,19 (br s, 3 H)
Exemplo 66: 4,5-Diidróxi-2-(3-metil benzil) isoftalonitrila
[0302]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(3-metil benzil) isoftalonitrila (600 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil benzil)-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 43 mg
[0303]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,57 (br s, 1 H) 10,93 (br s, 1 H) 7,29 (br s, 1 H) 7,19 (br s, 1 H) 6,79-7,09 (m, 3 H) 4,11 (s, 2 H) 2,26 (s, 3 H)
Exemplo 67: 2-(5-Fluoro-2-metóxi benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0304]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(5-fluoro-2- metóxi benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (400 mg), preparada a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(5-fluoro-2-metóxi benzil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 7 mg
[0305]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,09 (br s, 1 H) 10,95 (br s, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 6,92-7,11 (m, 2 H) 6,55 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 4,06 (s, 2 H) 3,79 (s, 3 H)
Exemplo 68: 2-(3,5-Dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0306]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(3,5-dimetil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (578 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(3,5-dimetil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 120 mg
[0307]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,76 (s, 2 H) 4,07 (s, 2 H) 2,21 (s, 6 H)
Exemplo 69: 4,5-Diidróxi-2-(4-isopropil benzil) isoftalonitrila
[0308]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-2-(4- isopropil benzil)-5-metóxi isoftalonitrila (600 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(4-isopropil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 21 mg
[0309]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,18 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,10 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 4,10 (s, 2 H) 2,79-2,88 (m, 1 H) 1,17 (d, J=6,78 Hz, 6 H)
Exemplo 70: 2-(4-Etil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(4-Etil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0310]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (2,57 g) e 2- (4-etil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,75 g) em etanol (5 ml) e água (40 ml) adicionou-se um complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,67 g) e carbonato de hidrogênio de sódio (3,40 g). A reação agitada foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reação quente foi filtrada em um filtro pall. Após resfriar, o precipitado obtido foi acidificado com 2 M HCl (20 ml), filtrado, lavado com água e seco para fornecer 2-(4-etil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Rendimento 2,31 g
[0311]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (s, 1 H) 7,08-7,17 (m, 4 H) 4,08 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 2,55 (q, J=7,61 Hz, 2 H) 1,14 (t, J=7,53 Hz, 3 H) 2-(4-Etil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0312]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 54, 2-(4-etil benzil)- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (2,31 g) foi convertida no composto título. Rendimento 2,15 g
[0313]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,12-7,17 (m, 2 H) 7,07-7,12 (m, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 2,53-2,59 (m, 2 H) 1,14 (t, J=7,65 Hz, 3 H)
Exemplo 71: 4,5-Diidróxi-2-(naftalen-1-ilmetil) isoftalonitrila
[0314]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(napftalen-1-il metil) isoftalonitrila (100 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 4,4,5,5-tetrametil-2-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,2- dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 40 mg
[0315]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,50-6,50 (m, 8 H) 4,72 (m, 2 H)
Exemplo 72: Ácido 5-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)-2-hidróxi benzóico
[0316]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, ácido 5-(2,6- diciano-3-hidróxi-4-metóxi benzil)-2-hidróxi benzóico (300 mg), preparada a partir de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido 2-hidróxi-5-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)metil) benzóico, foi desmetilado para fornecer o composto título. Rendimento 38 mg
[0317]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29-11,80 (m, 1 H) 10,95 (br s, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,10 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 4,06 (s, 2 H)
Exemplo 73: 2-(2,4-Dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(2,4-Dimetil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0318]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (0,86 g) e 2- (2,4-dimetil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,13 g) em etanol (2,5 ml) e água (22 ml) adicionou-se um complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,21 g) e carbonato de hidrogênio de sódio (1,10 g). A reação agitada foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reação quente foi filtrada em um filtro pall. Após resfriar, o precipitado obtido foi acidificado com 2 M HCl (10 ml), filtrado, lavado com água e seco para fornecer 2-(2,4-dimetil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Rendimento 0,43 g
[0319]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,70 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,87 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 4,08 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2-(2,4-Dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0320]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 54, 2-(2,4-dimetil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (0,43 g) foi convertida no composto título. Rendimento 0,40 g
[0321]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,86 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 6,34 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 4,04 (s, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H)
Exemplo 74: 2-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0322]Éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico (156 mg), cloreto de bis(trifenil fosfina)paládio(II) (24 mg) e carbonato de sódio (197 mg) em uma solução aquosa (2 ml) foi adicionado a uma solução de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg), etanol (2 ml) e acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas durante 15 minutos a 130°C. A mistura de reação foi despejada em água e gelo e 2 M de NaOH (15 ml) e tolueno (20 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada durante meia hora. A fase aquosa foi lavada com tolueno (20 ml) e, em seguida, tornada acídica pela adição de 4 M de HCl (10 ml) sob resfriamento. O produto foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto título. Rendimento 133 mg
[0323]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (s, 1 H) 5,95 (br s, 1 H) 4,21 (d, J=2,51 Hz, 2 H) 3,81 (t, J=5,14 Hz, 2 H) 2,30-2,37 (m, 2 H)
Exemplo 75: 2-Ciclopentenil-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0324]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido 1-ciclopentenil borônico (144 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 0,4 horas a 130°C. Rendimento 114 mg
[0325]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,25 (s, 1 H) 6,02 (br s, 1 H) 2,602,76 (m, 2 H) 2,10-2,30 (m, 2 H) 1,92-2,08 (m, 2 H)
Exemplo 76: Ácido (E)-3-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenil) acrílico
[0326]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido 2-(etóxi carbonil)vinil borônico (420 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 0,4 horas a 150°C. Rendimento 260 mg
[0327]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,65 (d, J=16,31 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 6,74 (d, J=16,06 Hz, 1 H)
Exemplo 77: (E)-4,5-Diidróxi-2-(3-metóxi prop-1-enil) isoftalonitrila
[0328]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido trans-3-metóxi-1-propenil borônico (147 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 70 mg
[0329]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26 (s, 1 H) 6,40-6,77 (m, 2 H) 4,02-4,20 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H)
Exemplo 78: 4,5-Diidróxi-2-(5-(morfolino metil)tiofen-2-il) isoftalonitrila
[0330]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido 5-(morfolino metil)-2-tiofeno borônico (249 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 10 minutos a 150°C. Rendimento 80 mg
[0331]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,48 (d, J=3,51 Hz, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,36 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 4,64 (s, 2 H) 3,87 (br s, 4 H) 3,18 (br s, 4 H)
Exemplo 79: 3,4-Diidróxi-4’-(morfolina-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0332]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido (4-(morfolina-4-carbonil)fenil) borônico (383 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 120 mg
[0333]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,99-8,12 (m, 2 H) 7,58-7,68 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,16-3,74 (m, 4 H)
Exemplo 80: 2-(5’-Hexil-2,2’-bitiofen-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0334]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido 5’-hexil-2,2’-bitiofeno-5-borônico (303 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 22 mg
[0335]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,30 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 7,27 (d, J=1,00 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=3,51 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=3,26 Hz, 1 H) 2,80 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 1,58-1,68 (m, 2 H) 1,23-1,39 (m, 6 H) 0,81-0,91 (m, 3 H)
Exemplo 81: 2-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0336]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola (317 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 82 mg
[0337]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,37 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,33-7,50 (m, 6 H) 5,54 (s, 2 H)
Exemplo 82: 2-(5-Hexiltiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0338]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido 5-hexil-2-tiofeno borônico (355 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 40 mg
[0339]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (s, 1 H) 7,14 (d, J=1,00 Hz, 1 H) 6,93 (br s, 1 H) 2,84 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 1,61-1,70 (m, 2 H) 1,23-1,36 (m, 6 H) 0,86 (br s, 3 H)
Exemplo 83: (Z)-2-(But-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0340]Éster pinacol do ácido cis-crotil borônico (99 mg), cloreto de bis(trifenil fosfina)paládio(II) (29 mg) e carbonato de sódio (133 mg) foram adicionados em uma solução de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (100 mg) contendo etanol (1 ml), acetonitrila (1 ml) e água (1 ml) como um solvente. A mistura de reação foi agitada e irradiada por micro-ondas durante 45 minutos a 120°C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e despejada em água e gelo. Adicionaram-se 2 M de NaOH (15 ml) e tolueno (20 ml). A mistura foi agitada durante meia hora. A fase aquosa foi lavada duas vezes com tolueno (20 ml) e tornada acídica adicionando-se 4 M de HCl mantendo a temperatura em 0 a 5°C. O produto sólido foi filtrado, lavado com água e tolueno e seco. Rendimento 36,6 mg
[0341]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,5 (s, 1 H) 5,92 (dd, J=10,29, 5,77 Hz, 1 H) 5,54 (dd, J=10,42, 5,65 Hz, 1 H) 3,73-3,74 (d, J=5,00 Hz, 2 H) 1,68 (d, J=5,02 Hz, 3 H)
Exemplo 84: 4,5-Diidróxi-2-(3-metilbut-2-enil) isoftalonitrila
[0342]Éster pinacol do ácido 3-metil-2-butenil borônico (392 mg), cloreto de bis(trifenil fosfina)paládio(II) (47 mg) e carbonato de sódio (426 mg) foram adicionados em uma solução de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (320 mg) contendo etanol (5 ml), acetonitrila (5 ml) e água (5 ml) como um solvente. A mistura de reação foi agitada e irradiada por micro-ondas durante 60 minutos a 120°C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os solventes orgânicos foram evaporados. Adicionou-se 0,1 M de NaOH e a mistura foi lavada com tolueno e EtOAc. A fase aquosa foi tornada acídica adicionando-se HCl. O produto sólido foi filtrado, lavado com água e tolueno e seco. Rendimento 306 mg
[0343]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7,23 (s, 1 H) 5,09 (t, J=7,03 Hz, 1 H) 3,49 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 1,75 (s, 3 H) 1,68 (s, 3 H)
Exemplo 85: (E)-2-(But-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0344]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (100 mg) conforme descrito no Exemplo 83 usando éster pinacol do ácido trans-crotil borônico (99 mg) ao invés de éster pinacol do ácido cis-crotil borônico. Condições de reação: 60 minutos a 120°C. Rendimento 30 mg
[0345]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,5 (s, 1 H) 5,92 (dd, J=10,29, 5,77 Hz, 1 H) 5,56 (dd, J=10,42, 5,65 Hz, 1 H) 3,73-3,75 (d, J=5,00 Hz, 2 H) 1,72 (d, J=5,02 Hz, 3 H)
Exemplo 86: 4,5-Diidróxi-2-metil isoftalonitrila
[0346]A uma mistura de 4-hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila (565 mg), DCM (30 ml) e acetonitrila (30 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se uma solução de 1 M de tribrometo de boro em DCM (6,0 ml) a -20°C. A mistura de reação foi deixada aquecer de um dia para o outro à temperatura ambiente. Adicionou-se água (0,3 ml) à mistura de reação seguida pela adição de metanol até que uma mistura de reação transparente fosse obtida. A mistura foi evaporada até a secura e o restante foi cromatografado em gel de sílica com uma mistura de solvente de EtOAc/AcOH. Rendimento 0,27 g
[0347]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,97 (br s, 2 H) 7,17 (s, 1 H) 2,44 (s, 3 H)
Exemplo 87: 4,5-Diidróxi-2-(2-metilprop-1-enil) isoftalonitrila
[0348]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (395 mg) através do método do Exemplo 2 usando 2- metilpropeno-1-tributil estanano (528 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 198 mg
[0349]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,20 (br s, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 6,206,26 (m, 1 H) 1,92 (d, J=1,25 Hz, 3 H) 1,62 (d, J=1,00 Hz, 3 H)
Exemplo 88: 3,4-Diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0350]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (352 mg) através do método do Exemplo 2 usando tributil(m-tolil) estanano (235 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 273 mg
[0351]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,31 (br s, 2 H) 7,37-7,44 (m, 1 H) 7,29-7,36 (m, 2 H) 7,21-7,29 (m, 2 H) 2,38 (s, 3 H)
Exemplo 89: 4,5-Diidróxi-2-vinil isoftalonitrila
[0352]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) através do método do Exemplo 2 usando tributil(vinil) estanano (255 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 50 mg
[0353]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,30 (br s, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 6,83 (dd, J=17,57, 11,54 Hz, 1 H) 6,03 (d, J=17,57 Hz, 1 H) 5,78 (d, J=11,54 Hz, 1 H)
Exemplo 90: 4,5-Diidróxi-2-(prop-1-en-2-il) isoftalonitrila
[0354]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) através do método do Exemplo 2 usando 2-(tributil estanil)propeno (641 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 210 mg
[0355]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (br s, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 5,49 (s, 1 H) 5,09 (s, 1 H) 2,07 (s, 3 H)
Exemplo 91: 2-(2-Etóxi tiazol-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0356]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) através do método do Exemplo 2 usando 2-etóxi-5- (tributil estanil) tiazola (311 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 60 mg
[0357]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,36 (br s, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 4,50 (m, J=7,00, 7,00, 7,00 Hz, 2 H) 1,40 (t, J=6,90 Hz, 3 H)
Exemplo 92: 2-Alil-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0358]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (250 mg) através do método do Exemplo 2 usando aliltri-n- butiltina (512 mg) ao invés de feniletiniltri-n-butiltina. Rendimento 28 mg
[0359]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,7-11,8 (br, s, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 5,90 (m, 1 H) 5,11 (m, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 3,52 (m, 2 H)
Exemplo 93: 3’-(terc-Butóxi metil)-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0360]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) e ácido (3-(terc-butóxi metil)fenil) borônico (322 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 150°C. Rendimento 250 mg
[0361]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,27 (br s, 2 H) 7,41-7,53 (m, 2 H) 7,29-7,41 (m, 3 H) 4,49 (s, 2 H) 1,24 (s, 9 H)
Exemplo 94: terc-Butil 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxilato
[0362]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) e ácido 3-terc-butóxi carbonil fenil borônico (344 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 150°C. Rendimento 67 mg
[0363]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,43 (br s, 2 H) 8,03 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,74 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,67 (t, J=7,53 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 1,56 (s, 9 H)
Exemplo 95: 3,4-Diidróxi bifenil-2,3’,6-tricarbonitrila
[0364]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) e ácido 3-cianofenil borônico (227 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 150°C. Rendimento 141 mg
[0365]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,39 (br s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,01 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 7,76 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 7,39 (s, 1 H)
Exemplo 96: 2’,6’-Diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dipropil bifenil-3-carboxamida
[0366]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 3-(dipropilcarbamoil)fenil borônico (231 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 10 minutos a 150°C. Rendimento 40 mg
[0367]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,36 (br s, 2 H) 7,59 (t, J=7,65 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,34-7,40 (m, 2 H) 3,27-3,35 (m, 2 H) 3,19 (br s, 2 H) 1,60 (br s, 2 H) 1,45 (br s, 2 H) 0,91 (br s, 3 H) 0,65 (br s, 3 H)
Exemplo 97: 2’,6’-Diciano-N-cicloexil-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida
[0368]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 4-(cicloexilamino carbonil)fenil borônico (275 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 5 minutos a 150°C. Rendimento 190 mg
[0369]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,38 (br s, 2 H) 8,36 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,79 (br s, 1 H) 1,84 (br s, 2 H) 1,76 (br s, 2 H) 1,62 (d, J=12,05 Hz, 1 H) 1,30-1,40 (m, 4 H) 1,14 (m, J=8,50 Hz, 1 H)
Exemplo 98: 2’,6’-Diciano-N-cicloexil-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxamida
[0370]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 3-(cicloexilamino carbonil)fenil (275 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 5 minutos a 150°C. Rendimento 120 mg
[0371]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,35 (br s, 2 H) 8,29 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,99 (br s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,61 (d, J=4,52 Hz, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,78 (br s, 1 H) 1,83 (br s, 2 H) 1,74 (br s, 2 H) 1,61 (d, J=12,05 Hz, 1 H) 1,31 (m, J=9,50, 9,50 Hz, 4 H) 1,14 (br s, 1 H)
Exemplo 99: 2’,6’-Diciano-N,N-dietil-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida
[0372]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 4-(N,N-dietilamino carbonil)fenil borônico (246 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 100 mg
[0373]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,42-7,62 (m, 4 H) 7,36 (s, 1 H) 3,44 (t, J=1,00 Hz, 4 H) 1,15 (br q, J=1,00, 1,00, 1,00 Hz, 6 H)
Exemplo 100: 2’,6’-Diciano-N,N-dietil-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxamida
[0374]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 3-(N,N-dietilamino carbonil)fenil borônico (246 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 100 mg
[0375]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,34 (br s, 2 H) 7,56-7,63 (m, 1 H) 7,48 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,52 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 3,44 (br s, 4 H) 1,14 (br s, 3 H) 1,05 (br s, 3 H)
Exemplo 101: 2’,6’-Diciano-N-etil-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxamida
[0376]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 3-(N-etilamino carbonil)fenil borônico (215 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 100 mg
[0377]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,40 (br s, 2 H) 8,56 (m, J=5,00, 5,00 Hz, 1 H) 7,96-8,02 (m, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,62 (d, J=4,77 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 3,25-3,35 (m, 2 H) 1,14 (t, J=7,15 Hz, 3 H)
Exemplo 102: 2’,6’-Diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dimetil bifenil-3-carboxamida
[0378]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido N,N-dimetilbenzamida-3-borônico (215 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 60 mg
[0379]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,57-7,63 (m, 1 H) 7,51-7,57 (m, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 3,00 (br s, 3 H) 2,95 (br s, 3 H)
Exemplo 103: 4’-Fluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0380]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) e ácido 4-fluorobenzeno borônico (43 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 130°C. Rendimento 50 mg
[0381]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,50-7,57 (m, 2 H) 7,37 (t, J=8,78 Hz, 2 H) 7,32 (s, 1 H)
Exemplo 104: 3’,4’-Difluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0382]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) e ácido 3,4-difluorofenil borônico (49 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 130°C. Rendimento 34 mg
[0383]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,66-7,73 (m, 1 H) 7,57-7,66 (m, 1 H) 7,37 (br s, 1 H) 7,33 (s, 1 H)
Exemplo 105: 4’-Fluoro-3,3’,4-triidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0384]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) e ácido 4-fluoro-3-hidróxi fenil borônico (48 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 130°C. Rendimento 32 mg
[0385]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,23-7,31 (m, 3 H) 7,00 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 6,86 (br s, 1 H)
Exemplo 106: (E)-4,5-Diidróxi-2-(3-fenilprop-1-enil) isoftalonitrila
[0386]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) e ácido (E)-3-fenilpropen-1-il-borônico (65 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 57 mg
[0387]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26-7,35 (m, 4 H) 7,20-7,26 (m, 2 H) 6,54-6,69 (m, 2 H) 3,63 (d, J=6,27 Hz, 2 H)
Exemplo 107: 4’-Fluoro-3,4-diidróxi-3’-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0388]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (106 mg) e ácido 3-fluoro-4-metóxi fenil borônico (72 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 63,5 mg
[0389]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (d, J=10,79 Hz, 1 H) 7,24-7,35 (m, 3 H) 3,92 (s, 3 H)
Exemplo 108: Ácido 5-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenil)tiofeno-2-carboxílico
[0390]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido 5-boronotiofeno-2-carboxílico (208 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 127 mg
[0391]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,79 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=4,02 Hz, 1 H) 7,35 (s, 1 H)
Exemplo 109: 3,4-Diidróxi-4’-(metil sulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0392]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (108 mg) e ácido 4-(metano sulfonil)fenil borônico (87 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 60 mg
[0393]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,72-12,36 (m, 2 H) 8,08 (br d, J=8,30 Hz, 2 H) 7,78 (br d, J=8,50 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 3,33 (s, 3 H)
Exemplo 110: 3,4-Diidróxi-4’-propóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0394]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 3-propóxi fenil borônico (167 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 30 mg
[0395]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,38 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,06 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 4,00 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 1,71-1,81 (m, 2 H) 1,01 (t, J=7,40 Hz, 3 H)
Exemplo 111: Ácido 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxílico
[0396]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (400 mg) e ácido 4-carbóxi fenil borônico (247 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 30 minutos a 140°C. Rendimento 270 mg
[0397]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,07 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,61 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H)
Exemplo 112: 4’-Cloro-3,4-diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0398]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido (4-cloro-3-metil fenil) borônico (127 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 54 mg
[0399]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,57 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,33 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 2,39 (s, 3 H)
Exemplo 113: 4,5-Diidróxi-2-(5-feniltiofen-2-il) isoftalonitrila
[0400]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 5-fenil-2-tienil borônico (164 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 71 mg
[0401]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,72 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 7,63 (d, J=3,51 Hz, 1 H) 7,44-7,50 (m, 2 H) 7,34-7,40 (m, 3 H)
Exemplo 114: 3,4-Diidróxi-4’-isopropil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0402]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-isopropil fenil borônico (152 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 66 mg
[0403]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,39 (s, 4 H) 7,34 (s, 1 H) 2,92-3,03 (m, 1 H) 1,26 (d, J=7,03 Hz, 6 H)
Exemplo 115: 3,4-Diidróxi-4’-propil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0404]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 4-propil fenil borônico (152 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 80 mg
[0405]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31-7,40 (m, 5 H) 2,64 (t, J=7,65 Hz, 2 H) 1,60-1,71 (m, 2 H) 0,93 (t, J=7,40 Hz, 3 H)
Exemplo 116: 4,5-Diidróxi-2-(1-fenilvinil) isoftalonitrila
[0406]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (500 mg) e ácido 1-fenilvinil borônico (321 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 130°C. Rendimento 370 mg
[0407]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32-7,40 (m, 4 H) 7,24-7,28 (m, 2 H) 6,17 (s, 1 H) 5,44 (s, 1 H)
Exemplo 117: Ácido 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-2-carboxílico
[0408]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 2-carbóxi fenil borônico (134 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 130°C. Rendimento 106 mg
[0409]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,08 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,75 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,67 (m, J=7,70, 7,70 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H)
Exemplo 118: Ácido 4-(2,6-Diciano-3,4-diidróxi benzil) benzóico 2-((4-(Clorometil)benzil)óxi)tetraidro-2H-piran
[0410]Uma mistura de (4-(clorometil)fenil)metanol (25,3 g), DCM (280 ml), 3,4- diidro-2H-piran (39,6 ml) e piridin-1-io 4-metil benzeno sulfonato (4,1 g) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (250 ml) e DCM (550 ml) foram adicionados à mistura e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio (250 ml) e salmoura (250 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. Adicionou-se tolueno (350 ml) ao resíduo e a solução foi concentrada para fornecer o composto título. Rendimento 43,0 g
[0411]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 7,32-7,44 (m, 4H) 4,75 (s, 2H) 4,674,73 (m, 1H) 4,56 (dd, 2H) 3,73-3,84 (m, 1H) 3,42-3,52 (m, 1H) 1,47-1,79 (m, 6H) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)benzil)-1,3,2- dioxaborolano
[0412]Cloreto de bis(trifenil fosfina)paládio(II) (1,75 g), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (30,95 g) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (17,5 ml) foram adicionados a uma solução de 2-((4-(clorometil)benzil)óxi)tetraidro-2H-piran (21,2 g) em 1,2-dicloroetano (320 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. Adicionou-se tolueno (1000 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com salmoura (1150 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em n-heptano (800 ml). O precipitado formado foi filtrado e lavado com n-heptano. Os filtrados de n- heptano combinados foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica (n-heptano/EtOAc 9:1 + 0,5% trietilamina). Rendimento 13,72
[0413]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 7,06-7,21 (m, 4H) 4,64-4,68 (m, 1H) 4,48 (dd, 2H) 3,74-3,85 (m, 1H) 3,41-3,52 (m, 1H) 2,19 (s, 2H) 1,41-1,80 (m, 6H) 1,17 (s, 12H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(4-(((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)benzil) isoftalonitrila
[0414]Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetraidro-2H-piran-2- il)óxi)metil)benzil)-1,3,2-dioxaborolano (5,03 g), 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (3,06 g), complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (1,11 g), carbonato de hidrogênio de sódio (5,09 g), água (84 ml) e etanol (7,5 ml) foi borbulhada com gás nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 horas. DCM (130 ml) foi adicionado à mistura em temperatura ambiente e a mistura foi filtrada através de celite. O celite foi lavado com água (100 ml) e DCM (100 ml) e o pH dos filtrados combinados foi ajustado para 7 com uma solução de 0,5 M de HCl. As camadas foram separadas e a separação foi facilitada pela adição de água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (DCM/metanol 100:0 ^ 90:10 + 0,5% trietilamina). Rendimento 3,68 g
[0415]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 7,17-7,28 (m, 4H) 6,82 (s, 1H) 4,614,68 (m, 1H) 4,49 (dd, 2H) 3,96 (s, 2H) 3,73-3,84 (m, 1H) 3,65 (s, 3H) 3,61 (s, 1H) 3,39-3,50 (m, 1H) 1,45-1,77 (m, 6H) Ácido 4-(2,6-diciano-3-hidróxi-4-metóxi benzil) benzóico
[0416]Uma mistura de 4-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(((tetraidro-2H-piran-2- il)óxi)metil)benzil) isoftalonitrila (4,70 g) em acetona (96 ml) foi resfriada em um banho de gelo e adicionou-se um reagente de Jones (24,0 ml) em pequenas porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se isopropanol (5 ml) à mistura e a solução foi filtrada para remover sais de cromo. Os sais de cromo foram lavados com acetona (150 ml) e a acetona foi combinada com o filtrado. Adicionou-se água (200 ml) à solução e a solução foi concentrada até que o produto começasse a se precipitar. O concentrado foi filtrado e o precipitado lavado com água (100 ml). O precipitado foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com uma solução de 0,5 M de HCl (2 x 40 ml) e salmoura (20 ml). Adicionou-se água (50 ml) à fase orgânica e o pH da solução foi ajustado para >10 com uma solução de NaOH a 15%. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (30 ml). O pH das soluções aquosas combinadas foi ajustado para 1 a 2 com uma solução de 4 M de HCl. O precipitado foi filtrado, lavado com água (30 ml) e DCM (20 ml) e seco em vácuo a 50°C. Rendimento 1,47 g
[0417]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 12,89 (br s, 1H) 12,02 (br s, 1H) 7,89 (d, 2H) 7,71 (s, 1H) 7,27 (d, 2H) 4,27 (s, 2H) 3,91 (s, 3H) Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil) benzóico
[0418]Uma solução de 1 M de tribrometo de boro (5,6 ml) foi lentamente adicionada a ácido 4-(2,6-diciano-3-hidróxi-4-metóxi benzil) benzóico (1,45 g) em DCM (36 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Deu-se continuidade à agitação em temperatura ambiente e outra solução de 1 M de tribrometo de boro foi adicionada seis vezes [após 1,5 hora (5,6 ml), após 2,5 horas (5,6 ml), após 4 horas (5,6 ml), após 5,5 horas (5,3 ml), após 22 horas (5,3 ml) e após 25,5 horas (5,3 ml)]. Após um total de 47 horas de agitação, a mistura de reação foi despejada em água e gelo (140 ml) e agitada por 1,5 hora. A mistura foi filtrada e o precipitado lavado com água (100 ml) e n-heptano (20 ml). O precipitado foi dissolvido em uma solução de 1 M de NaOH (60 ml) e a solução foi extraída três vezes com EtOAc (35 ml). O pH da solução aquosa foi ajustado para 1 a 2 com uma solução de 4 M de HCl e a solução foi extraída duas vezes com EtOAc (30 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) e salmoura (30 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer o composto título. Rendimento 1,55 g
[0419]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 12,9 (br s, 1H) 11,4 (br s, 1H) 7,28,0 (m, 5H) 4,25 (s, 2H)
Exemplo 119: (E)-4,5-Diidróxi-2-(4-metóxi estiril) isoftalonitrila
[0420]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, (E)-4-hidróxi-5- metóxi-2-(4-metóxi estiril) isoftalonitrila (117 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido trans-2-(4-metóxi fenil) vinil borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 56 mg
[0421]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29 (br s, 2 H) 6,78-7,60 (m, 7 H) 3,80 (s, 3 H)
Exemplo 120: 3,4-Diidróxi-3’,4’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0422]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 3-hidróxi-4- metóxi-3’,4’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila (50 mg), preparada a partir de 2-bromo-4- hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido 3,4-dimetil benzeno borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 36 mg
[0423]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (s, 1 H) 7,28 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,14-7,19 (m, 1 H) 2,29 (d, J=5,27 Hz, 6 H)
Exemplo 121: (E)-4,5-Diidróxi-2-(4-metilestiril) isoftalonitrila
[0424]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, (E)-4-hidróxi-5- metóxi-2-(4-metil estiril) isoftalonitrila (95 mg), preparada a partir de 2-bromo-4-hidróxi- 5-metóxi isoftalonitrila e ácido trans-2-(4-metil fenil) vinil borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 71 mg
[0425]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,50 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,32 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,25 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=1,00 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H)
Exemplo 122: 4,5-Diidróxi-2-(6-hidróxi naftalen-2-il) isoftalonitrila
[0426]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(6-metóxi naftalen-2-il) isoftalonitrila (105 mg), preparada a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido 6-metóxi-2-naftaleno borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 45 mg
[0427]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,88 (s, 1 H) 7,86 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,81 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,44 (m, J=8,50, 1,80 Hz, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,19-7,22 (m, 1 H) 7,17 (m, J=8,80, 2,30 Hz, 1 H)
Exemplo 123: 4’-Fluoro-3,4-diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0428]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, 4’-fluoro-3- hidróxi-4-metóxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila (215 mg), preparada a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido 4-fluoro-3-metil fenil borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 140 mg
[0429]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,40 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 7,25-7,36 (m, 3 H) 2,28-2,31 (m, 3 H)
Exemplo 124: 4,5-Diidróxi-2-(3-metil but-2-en-2-il) isoftalonitrila
[0430]A uma mistura seca de cloreto de alumínio (66 mg), iodeto de sódio (74 mg) e acetonitrila (1 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se 4-hidróxi-5- metóxi-2-(3-metil but-2-en-2-il) isoftalonitrila (12 mg), que foi preparada conforme descrito no Exemplo 54, exceto pelo fato de que ácido 3-metil but-2-en-2-il borônico foi usado ao invés de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil benzil)-1,3,2-dioxaborolano. A mistura foi aquecida durante 3 horas a 60°C e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. 2 M de HCl (0,3 ml) e sulfito de sódio (31 mg) foram adicionados à mistura e a solução foi aquecida durante 30 minutos a 50°C. O produto foi extraído com EtOAc, o solvente foi evaporado e o resíduo seco. O produto foi recristalizado a partir de uma solução de tolueno-isopropanol. Rendimento 6 mg
[0431]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,15 (s, 1 H) 1,95 (s, 3 H) 1,88 (s, 3 H) 1,48-1,55 (m, 3 H)
Exemplo 125: 2-(2,5-Dimetil tiofen-3-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0432]2-(2,5-Dimetil tiofen-2-il)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (65 mg), que foi preparada conforme descrito no Exemplo 54, exceto pelo fato de que 2,5-dimetil tiofeno-3-trifluoroborato de potássio foi usado ao invés de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil benzil)-1,3,2-dioxaborolano, foi convertida no composto título usando o procedimento análogo ao Exemplo 54. Rendimento 36 mg
[0433]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,26 (s, 1 H) 6,62 (d, J=1,14 Hz, 1 H) 2,44 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H)
Exemplo 126: 2-(2,3-Difluoro-4-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0434]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(2,3-difluoro-4- metil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (200 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(2,3-difluoro-4-metil benzil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 30 mg
[0435]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,02 (t, J=7,40 Hz, 1 H) 6,65 (t, J=7,28 Hz, 1 H) 4,16 (s, 2 H) 2,24 (s, 3 H)
Exemplo 127: Ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) propanóico
[0436]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, ácido 2-(4-(2,6- diciano-3-hidróxi-4-metóxi benzil)fenil) propanóico (600 mg), preparado a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)metil)fenil) propanóico, foi desmetilado para fornecer o composto título. Rendimento 27,5 mg
[0437]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26-7,31 (m, 1 H) 7,09-7,26 (m, 4 H) 4,12 (s, 2 H) 3,62 (quin, J=7,15 Hz, 1 H) 1,34 (d, J=1,00 Hz, 3 H)
Exemplo 128: (E)-2-(3-Ciclopentil prop-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0438]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido trans-3-ciclopentil propen-1-il borônico (285 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 25 mg
[0439]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,24 (s, 1 H) 6,47 (s, 2 H) 2,21-2,32 (m, 2 H) 1,95 (m, J=14,70, 7,30, 7,30 Hz, 1 H) 1,70-1,86 (m, 2 H) 1,56-1,66 (m, 2 H) 1,42-1,54 (m, 2 H) 1,13-1,27 (m, 2 H)
Exemplo 129: 4,5-Diidróxi-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il) isoftalonitrila
[0440]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente 1-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola (279 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 70 mg
[0441]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,08 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 4,00 (d, J=7,28 Hz, 2 H) 2,13 (m, J=13,60, 6,90, 6,90 Hz, 1 H) 0,86 (d, J=6,53 Hz, 6 H)
Exemplo 130: Ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenil)-1H-pirazol-1-il) acético
[0442]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (310 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente etil éster do ácido (4-(4,4,5,5-tatrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il)-acético (121 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4- borônico. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e despejada em ice água e 2 M de NaOH e tolueno foi adicionado à mistura. A fase aquosa foi lavada com tolueno e tornada acídica com HCl concentrado. O produto foi filtrado, lavado com água e tolueno e seco. Rendimento 57 mg
[0443]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,14 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 5,06 (s, 2 H)
Exemplo 131: 4,5-Diidróxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoftalonitrila
[0444]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola (90 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 51 mg
[0445]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,08 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H)
Exemplo 132: 4,5-Diidróxi-2-(3-metóxi prop-1-inil) isoftalonitrila
[0446]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido 3-metóxi-1-propin-1-il borônico (80 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 36 mg
[0447]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 3,33 (br s, 3 H)
Exemplo 133: (E)-4,5-Diidróxi-2-(2-(tiofen-3-il)vinil) isoftalonitrila
[0448]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido trans-2-(tiofen-3-il)vinil borônico (95 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 59 mg
[0449]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,74 (d, J=2,26 Hz, 1 H) 7,62 (m, J=4,90, 2,90 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 7,26-7,37 (m, 2 H) 7,08 (d, J=16,56 Hz, 1 H)
Exemplo 134: (E)-2-(2-ciclopropil vinil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0450]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (100 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido (E)-2-ciclopropil vinil borônico (72 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 52 mg
[0451]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,21 (s, 1 H) 6,57 (dd, J=15,81, 9,54 Hz, 1 H) 5,97 (dd, J=15,81, 9,54 Hz, 1 H) 1,58-1,79 (m, 1 H) 0,77-0,96 (m, 2 H) 0,470,68 (m, 2 H)
Exemplo 135: 2’,6’-Diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida
[0452]Ácido 4-amino carbonil fenil borônico (173 mg), cloreto de bis(trifenil fosfina) paládio(II) (73 mg) e carbonato de sódio (333 mg) foram adicionados a 2- bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (250 mg) dissolvidos em acetonitrila (2 ml), etanol (2 ml) e água (1 ml). A mistura de reação foi agitada e irradiada por micro-ondas durante 60 minutos a 130°C. 2 N de NaOH foram adicionados e a mistura de reação foi lavada com tolueno. A fase aquosa foi tornada acídica adicionando-se HCl. O produto sólido foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento 166 mg
[0453]1H NMR (DMSO-d6) ppm 11,0-11,8 (br s, 2 H) 8,13 (br s, 1H) 7,98 (d, J=8,28 Hz, 1H) 7,56 (d, J=8,36 Hz, 1H) 7,52 (br s, 1H) 7,36 (s, 1H)
Exemplo 136: 3,4-Diidróxi-3’,4’-dimetóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0454]Ácido 3,4-dimetóxi fenil borônico (152 mg), acetato de paládio(II) (7,5 mg) e DBU (166 mg) foram adicionados a 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (200 mg) dissolvidos em etanol (1 ml) e água (1 ml). A mistura de reação foi agitada e irradiada por micro-ondas durante 10 minutos a 150°C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente orgânico evaporado. 0,1 M de NaOH foi adicionado e a mistura foi lavada com tolueno e EtOAc. A fase aquosa foi tornada acídica adicionando-se HCl. O produto sólido foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento 100 mg
[0455]1H NMR (DMSO-d6) ppm 10,8-11,7 (br s, 2 H) 7,33 (s, 1H) 7,09 (d, J=8,36 Hz, 1H) 7,09 (d, J=2,04 Hz, 1H) 7,01 (dd, J=8,28, 2,04 Hz, 1H) 3,93 (s, 3H) 3,79 (s, 3H)
Exemplo 137: 3,4-Diidróxi-3’-isopropil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0456]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 3-isopropil fenil borônico (122 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 20 minutos a 150°C. Rendimento 86 mg
[0457]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,00-11,63 (m, 2 H) 7,10-7,51 (m, 5 H) 2,97 (dt, J=13,80, 6,90 Hz, 1 H) 1,24 (d, J=7,03 Hz, 6 H)
Exemplo 138: 2-(2,3-Diidrobenzofuran-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0458]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 2,3-diidrobenzofuran-5-borônico (132 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 127 mg
[0459]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,35 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,17 (dd, J=8,16, 1,63 Hz, 1 H) 6,88 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 4,61-4,67 (m, 2 H) 3,21-3,27 (m, 2 H)
Exemplo 139: 4,5-Diidróxi-2-(6-metóxi naftalen-2-il) isoftalonitrila
[0460]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) e ácido 6-metóxi-2-naftaleno borônico (150 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 45 minutos a 150°C. Rendimento 64 mg
[0461]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,99 (s, 3 H) 6,96-8,22 (m, 7 H)
Exemplo 140: 4,5-Diidróxi-2-(4-(hidróxi metil)benzil) isoftalonitrila 4-Bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno dimetano sulfonato
[0462]Trietilamina (17,0 ml) foi adicionada a 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (10,1 g) em uma mistura 1:1 de DCM e THF (100 ml) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de metano sulfonil (12,92 g) foi lentamente adicionado à mistura seguido pela adição de DMAP (0,52 g). Deu-se continuidade à agitação em temperatura ambiente durante 21 horas e a mistura foi concentrada. EtOAc foi adicionado (300 ml) e o material insolúvel foi filtrado e lavado com EtOAc (50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de 1 M de HCl (2 x 150 ml), água (150 ml) e salmoura (150 ml), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Rendimento 15,2 g. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/n-heptano). As frações combinadas foram concentradas em um volume menor e o precipitado foi filtrado. O precipitado foi recristalizado a partir de EtOAc e n-heptano (adicionado a uma solução quente) e seco em vácuo em 50°C.
[0463]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 7,88 (s, 1H) 3,46 (s, 3H) 2,38 (s, 3H) 3,5-Diciano-4-(4-(((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)benzil)-1,2-fenileno dimetano sulfonato
[0464]A preparação de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetraidro-2H-piran-2- il)óxi)metil)benzil)-1,3,2-dioxaborolano é descrita no Exemplo 118. Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)metil)benzil)-1,3,2-dioxaborolano (8,00 g), 4-bromo-3,5-diciano-1,2-fenileno dimetano sulfonato (7,61 g), complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (1,77 g), carbonato de hidrogênio de sódio (8,09 g), água (128 ml) e etanol (16 ml) foi borbulhada com gás nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. DCM (240 ml) foi adicionado à mistura em temperatura ambiente e a mistura foi filtrada através de celite. O celite foi lavado com água (120 ml) e DCM (120 ml) e as camadas dos filtrados combinados foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (150 ml) e EtOAc (150 ml) foi adicionado à fase aquosa antes de ajustar o pH para 7 com uma solução de HCl a 15%. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída três vezes com EtOAc (150 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O produto bruto foi recristalizado a partir de etanol (75 ml, sendo que toda essa quantidade não se dissolveu). O precipitado foi seco em vácuo em 25°C de um dia para o outro. Rendimento 2,74 g
[0465]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 7,10-7,40 (m, 5H) 4,50-4,70 (m, 2H) 4,30-4,45 (d, 1H) 3,98 (s, 2H) 3,70-3,85 (m, 1H) 3,20-3,55 (m, 5H) 1,30-1,85 (m, 6H) 4,5-Diidróxi-2-(4-(hidróxi metil)benzil) isoftalonitrila
[0466]O pH de uma solução de 3,5-diciano-4-(4-(((tetraidro-2H-piran-2- il)óxi)metil)benzil)-1,2-fenileno dimetano sulfonato (4,60 g) em metanol (100 ml) foi ajustado para cerca de 2 pela adição de uma solução de HCl a 25% em isopropanol (2,25 ml). Adicionou-se mais metanol (50 ml), mas 3,5-diciano-4-(4-(((tetraidro-2H- piran-2-il)óxi)metil)benzil)-1,2-fenileno dimetano sulfonato não foi completamente dissolvido. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O pH foi ajustado para cerca de 12 pela adição de 5 M de solução aquosa de NaOH. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 35 minutos e, então, o pH foi ajustado de volta para acídico (cerca de pH 1) pela adição de HCl (55 ml). A mistura foi agitada em banho de gelo e, em seguida, o precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com água (10 ml). O precipitado foi seco em vácuo em 25°C de um dia para o outro e a 40°C durante a noite seguinte. Rendimento 2,19 g
[0467]1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ppm 11,2 (br s, 1H) 6,9-7,3 (m, 5H) 4,4 (s, 2H) 4,1 (s, 2H)
Exemplo 141: 2-(2,6-Difluoro-3-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0468]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(2,6-difluoro-3- metil benzil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (600 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 2-(2,6-difluoro-3-metil benzil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 20 mg
[0469]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (s, 1 H) 7,12-6,85 (m, 2 H) 4,32 (s, 2 H) 2,17 (s, 3 H)
Exemplo 142: 4,5-Diidróxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila 4,5-Diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila
[0470]4-(Trifluorometil)tiofenol (0,28 g) foi adicionado a uma mistura de 2- bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,51 g) e carbonato de césio (2 equiv.) em DMF seguido por agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi despejada em água fria e o pH ajustado para 12. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. Rendimento 0,67 g
[0471]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,09 (s, 1 H) 7,70 (d, 2 H) 7,35 (d, 2 H) 4,86-4,95 (m, 1 H) 4,77-4,89 (m, 1 H) 1,36 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila
[0472]A uma mistura de 4,5-diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila (0,3 g) em DCM sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se uma solução de 1 M de tribrometo de boro em DCM (2-5 equiv.) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente com foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em metanol. Após a evaporação do solvente, adicionou-se uma solução de 2 M de NaOH e a mistura foi agitada durante 30 minutos, lavada com EtOAc, resfriada e acidificada com HCl para fornecer o produto sólido que foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. Rendimento 0,16 g
[0473]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,68 (d, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,30 (d, 2 H)
Exemplo 143: 2-(2,4-Dimetil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(2,4-Dimetil feniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0474]2-(2,4-Dimetil feniltio)-4,5-diisopropóx iisoftalonitrila foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) e 2,4-dimetil tiofenol (0,12 ml) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,28 g
[0475]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,33 (d, 1 H) 6,92-7,13 (m, 2 H) 6,76 (d, 1 H) 4,83-4,91 (m, 1 H) 4,76-4,86 (m, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 1,36 (d, 6 H) 1,30 (d, 6 H) 2-(2,4-Dimetil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0476]O composto título foi preparado a partir de 2-(2,4-dimetil feniltio)-4,5- diisopropóxi isoftalonitrila ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. 2-(2,4-Dimetil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila foi purificado por cromatografia. Rendimento 80 mg
[0477]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,34 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 6,94 (dd, 1 H) 6,70 (d, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 2,23 (s, 3 H)
Exemplo 144: Metil 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil) propanoato Ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi feniltio)fenil) propanóico
[0478]Ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi feniltio)fenil) propanóico foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,75 g) e ácido 3-(4- mercaptofenil) propanóico (0,43 g) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,99 g
[0479]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,12 (br s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,197,27 (m, 2 H) 7,10-7,18 (m, 2 H) 4,82-4,86 (m, 1 H) 4,74-4,83 (m, 1 H) 2,79 (t, 2 H) 2,51-2,56 (m, 2 H) 1,32 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H) Metil 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi feniltio)fenil) propanoato
[0480]A uma mistura de ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi feniltio)fenil) propanóico (1,0 g) em metanol (14 ml) adicionou-se cloreto de tionila (0,2 ml) durante 30 minutos a 0°C seguido por refluxo durante 30 minutos. O produto foi extraído para EtOAc e lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. Rendimento 0,85 g
[0481]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,99 (s, 1 H) 7,15-7,25 (m, 2 H) 7,12- 7,18 (m, 2 H) 4,82-4,90 (m, 1 H) 4,75-4,84 (m, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 2,82 (t, 2 H) 2,61 (t, 2 H) 1,32 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H) Metil 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil) propanoato
[0482]O composto título foi preparado a partir de metil 3-(4-(2,6-diciano-3,4- diisopropóxi feniltio)fenil) propanoato (0,8 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Metil 3-(4-(2,6- diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil) propanoato foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,33 g
[0483]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36 (s, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 7,12 (m, 2 H) 3,57 (s, 3 H) 2,81 (t, 2 H) 2,61 (t, 2 H)
Exemplo 145: 4,5-Diidróxi-2-(p-tolilóxi) isoftalonitrila 4,5-Diisopropóxi-2-(p-tolilóxi) isoftalonitrila
[0484]4,5-Diisopropóxi-2-(p-tolilóxi) isoftalonitrila foi preparada a partir de 2- bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,5 g) e p-cresol (0,18 g) ao invés de 4- (trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142. Após a adição de água, 4,5- diisopropóxi-2-(p-tolilóxi) isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavada com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,54 g
[0485]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,97 (s, 1 H) 7,13-7,23 (m, 2 H) 6,81-6,91 (m, 2 H) 4,88 (m, 1 H) 4,79 (m, 1 H) 2,28 (s, 3 H) 1,32 (d, 6 H) 1,30 (d, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-(p-tolilóxi) isoftalonitrila
[0486]O composto título foi preparado a partir de 4,5-diisopropóxi-2-(p-tolilóxi) isoftalonitrila (0,3 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. O produto foi adicionalmente purificado pela extração com EtOAc e água. Rendimento 0,16 g
[0487]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,5-11,5 (br s, 2H) 7,29 (s, 1 H) 7,15 (d, 2 H) 6,82 (d, 2 H) 2,27 (s, 3 H)
Exemplo 146: (E)-2-(2,4-Difluoroestiril)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0488]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como um reagente éster pinacol do ácido trans-2-(2,4-difluorofenil)vinil borônico (231 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 52 mg
[0489]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,81-7,90 (m, 1 H) 7,27-7,46 (m, 4 H) 7,20 (t, J=8,03 Hz, 1 H)
Exemplo 147: (E)-4,5-Diidróxi-2-(3-(trifluorometil)estiril) isoftalonitrila
[0490]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido trans-2-(3-trifluorometil fenil)vinil borônico (240 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 46 mg
[0491]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,93-8,01 (m, 2 H) 7,65-7,77 (m, 2 H) 7,42 (s, 2 H) 7,37 (s, 1 H)
Exemplo 148: (E)-4,5-Diidróxi-2-(4-metilpent-1-enil) isoftalonitrila
[0492]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (300 mg) e ácido trans-4-metil-1-pentenil borônico (154 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 10 minutos a 140°C. Rendimento 40 mg
[0493]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,19 (br s, 2 H) 7,25 (s, 1 H) 6,446,49 (m, 2 H) 2,14-2,19 (m, 2 H) 1,75 (dt, J=13,30, 6,65 Hz, 1 H) 0,95 (d, J=6,78 Hz, 6 H)
Exemplo 149: (E)-2-(3,5-Difluoroestiril)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0494]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (200 mg) pelo procedimento análogo ao Exemplo 74 usando como reagente éster pinacol do ácido trans-2-(3,5-difluorofenil)vinil borônico (214 mg) ao invés de éster pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico. Condições de reação: 30 minutos a 130°C. Rendimento 91 mg
[0495]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,62 (s, 1 H) 7,17-7,32 (m, 4 H) 6,51 (m, 1H)
Exemplo 150: Ácido 2-(4-(2,6-Diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) acético
[0496]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, ácido 2-(4-(2,6- diciano-3-hidróxi-4-metóxi benzil)fenil) acético (700 mg), preparado a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido 2-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)metil)fenil) acético, foi desmetilado para fornecer o composto título. Rendimento 490 mg
[0497]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28 (s, 1 H) 7,19 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,10 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 4,11 (s, 2 H) 3,51 (s, 2 H)
Exemplo 151: 2-(4-Clorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0498]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 2-(4-clorobenzil)- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (580 mg), preparada a partir de 2-bromo-4-hidróxi-5- metóxi isoftalonitrila e 2-(4-clorobenzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 280 mg
[0499]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36-7,43 (m, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,18 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 4,15 (s, 2 H)
Exemplo 152: 3,4-Diidróxi-4’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0500]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (1,63 g) e 4,4,5,5-tetrametil-2-p-tolil-1,3,2-dioxaborolano (1,10 g) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 120 minutos a 130°C. Rendimento 0,21 g
[0501]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,13-7,32 (m, 4 H) 6,64 (s, 1 H) 2,36 (s, 3 H)
Exemplo 153: Ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) propanóico
[0502]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, ácido 3-(4-(2,6- diciano-3-hidróxi-4-metóxi benzil)fenil) propanóico (100 mg), preparado a partir de ácido 3-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metil)fenil) propanóico e 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila, foi desmetilado para fornecer o composto título. Rendimento 12 mg
[0503]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,10-7,24 (m, 5 H) 4,20 (s, 2 H) 2,82-2,94 (m, 2 H) 2,51-2,65 (m, 2 H)
Exemplo 154: 4,5-Diidróxi-2-(4-(trifluorometil)benzil) isoftalonitrila
[0504]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 54, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(4-(trifluorometil)benzil) isoftalonitrila (200 mg), preparada a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(trifluorometil)benzil)- 1,3,2-dioxaborolano, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 96 mg
[0505]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,59 (d, J=8,07 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=8,07 Hz, 2 H) 6,96 (br s, 1 H) 4,24 (s, 2 H)
Exemplo 155: (E)-4,5-Diidróxi-2-(4-(trifluorometil)estiril) isoftalonitrila
[0506]Utilizando-se o procedimento descrito no Exemplo 37, (E)-4-hidróxi-5- metóxi-2-(4-(trifluorometil)estiril) isoftalonitrila (43 mg), preparada a partir de 2-bromo- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila e ácido trans-2-(4-(trifluorometil)fenil)vinil borônico, foi desmetilada para fornecer o composto título. Rendimento 10 mg
[0507]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,50 (d, J=1,00 Hz, 1 H) 7,29-7,35 (m, 2 H) 7,25 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=1,00 Hz, 2 H)
Exemplo 156: 4,5-Diidróxi-2-(p-tolil sulfinil) isoftalonitrila
[0508]A preparação de 4,5-diidróxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila é descrita no Exemplo 53. A uma mistura de 4,5-diidróxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila (0,15 g) em DCM adicionou-se mCPBA (0,08 g) a 0°C. Após 2 horas, o solvente foi evaporado. A purificação cromatográfica forneceu o composto título. Rendimento 0,1 g
[0509]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,52 (m, 2 H) 7,37 (m, 2 H) 6,78 (s, 1 H) 2,35 (s, 3 H)
Exemplo 157: Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico Ácido 4-(2,6-diciano-3-hidróxi-4-metóxi feniltio) benzóico
[0510]A uma mistura de 3-bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil acetato (1,0 g), zinco (1,2 equiv.) e ácido p-mercapto benzóico (0,62 g) em DMF (20 ml) adicionou-se um complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,9 equiv.). A reação agitada foi irradiada por micro-ondas a 160°C durante 30 minutos, sendo que após esse período adicionou-se água e os solventes foram evaporados. Adicionou-se uma solução de 5M de NaOH ao resíduo e a mistura foi agitada durante 30 minutos, extraída com EtOAc, filtrada em um filtro pall, resfriada e acidificada com HCl para fornecer um sólido que foi filtrado e lavado com água e dietil éter. Rendimento 818 mg
[0511]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,85 (m, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 3,71 (s, 3H) Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico
[0512]A uma mistura de ácido 4-(2,6-diciano-3-hidróxi-4-metóxi feniltio) benzóico (0,7 g) em DCM sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se uma solução de 1 M de tribrometo de boro em DCM (3-5 equiv.) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante 2 horas. A mistura de reação foi despejada em metanol. Após a evaporação do solvente, adicionou-se uma solução de 5 M de NaOH e a mistura foi agitada durante 30 minutos, lavada com EtOAc, resfriada e acidificada com HCl para fornecer o produto sólido que foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,2 g
[0513]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,87 (m, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,19 (m, 2 H)
Exemplo 158: 2-(4-Etil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(4-Etil feniltio)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0514]2-(4-Etil feniltio)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila foi preparada a partir de 3-bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil acetato (1,0 g) e 4-etil tiofenol (0,5 ml) ao invés de ácido p-mercapto benzóico conforme descrito no Exemplo 157. Rendimento 1,01 g
[0515]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26-6,90 (m, 5 H) 3,71 (s, 3 H) 2,56 (q, 2 H) 1,15 (t, 3 H) 2-(4-Etil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0516]O composto título foi preparado a partir de 2-(4-etil feniltio)-4-hidróxi-5- metóxi isoftalonitrila (0,7 g) ao invés de ácido 4-(2,6-diciano-3-hidróxi-4-metóxi feniltio) benzóico conforme descrito no Exemplo 157. Rendimento 0,213 g
[0517]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,35 (s, 1 H) 7,20 (m, 2 H) 7,14 (m, 2 H) 2,57 (q, 2 H) 1,15 (t, 3 H)
Exemplo 159: 2-(4-Clorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(4-Clorofeniltio)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0518]2-(4-Clorofeniltio)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila foi preparado a partir de 3-bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil acetato (1,0 g) e bis(p-clorofenil)-dissulfeto (0,58 g) ao invés de ácido p-mercapto benzóico conforme descrito no Exemplo 157. Rendimento 0,99 g
[0519]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,41 (m, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,15 (m, 2 H) 3,68 (s, 3 H) 2-(4-Clorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0520]O composto título foi preparado a partir de 2-(4-clorofeniltio)-4-hidróxi- 5-metóxi isoftalonitrila (0,7 g) ao invés de ácido 4-(2,6-diciano-3-hidróxi-4-metóxi feniltio) benzóico conforme descrito no Exemplo 157. Rendimento 0,494 g
[0521]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,34 (m, 2 H) 7,02 (m, 2 H) 6,40 (s, 1 H)
Exemplo 160: 4,5-Diidróxi-2-(o-toliltio) isoftalonitrila
[0522]O composto título foi preparado a partir de 3-bromo-2,4-diciano-6- metóxi fenil acetato (1,0 g) e 2-metil tiofenol (0,42 g) ao invés de ácido p-mercapto benzóico conforme descrito no Exemplo 157 seguido por desmetilação conforme descrito no Exemplo 157. 4,5-Diidróxi-2-(o-toliltio) isoftalonitrila foi purificada por cromatografia. Rendimento 0,31 g
[0523]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,39 (s, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,14 (m, 2 H) 6,72 (m, 1 H) 2,39 (s, 3 H)
Exemplo 161: Metil 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzoato
[0524]A preparação de ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico é descrita no Exemplo 157. Ao ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico (1,0 g) em metanol (16 ml) adicionou-se cloreto de tionila (0,28 ml) durante 30 minutos a 0°C seguido por refluxo durante 30 minutos. O produto foi extraído em EtOAc e lavado com salmoura e água. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. Rendimento 0,73 g
[0525]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,88 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H)
Exemplo 162: 2-(2-Clorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0526]A uma mistura de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (0,4 g), zinco (1,2 equiv.) e 2-clorotiofenol (0,19 ml) em DMF (20 ml) adicionou-se um complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,9 equiv.). A reação agitada foi irradiada por microondas a 160°C durante 30 minutos, sendo que após esse período o solvente foi evaporado. Adicionou-se água e o sólido foi filtrado e dissolvido em uma solução de 5 M de NaOH. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi acidificado com HCl a 37% para fornecer o produto sólido que foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. 2- (2-clorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila foi purificada por cromatografia. Rendimento 0,22 g
[0527]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,74 (m, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,26 (m, 2 H) 6,70 (m, 1 H)
Exemplo 163: Metil 2-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzoato
[0528]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (0,9 g) e tiossalicilato de metila (0,63 g) ao invés de 2-clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. Metil 2-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzoato foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,43 g
[0529]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)D ppm 7,96-8,07 (m, 1 H) 7,45-7,51 (m, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,28-7,37 (m, 1 H) 6,57-6,68 (m, 1 H) 3,92 (s, 3 H)
Exemplo 164: Ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil) acético
[0530]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (0,9 g) e ácido 4-mercaptofenil acético (0,63 g) ao invés de 2-clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. Ácido 2-(4-(2,6-Diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil) acético foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,36 g
[0531]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6D) ppm 7,37 (s, 1 H) 7,24 (m, 2 H) 7,14 (m, 2 H) 3,55 (s, 2 H)
Exemplo 165: Ácido 2-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico
[0532]A preparação de metil 2-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzoato é descrita no Exemplo 163. Uma mistura de metil 2-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzoato (0,3 g) e 2,5 M de NaOH foi agitada durante 30 minutos, sendo que após esse período o material sólido foi filtrado. O filtrado foi coletado e tornado acídico com HCl a 37% para fornecer o produto sólido que foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. Rendimento 0,103 g
[0533]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)D ppm 8,00 (m, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,387,48 (m, 1 H) 7,28 (m, 1 H) 6,57 (d, 1 H)
Exemplo 166: Ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil) propanóico
[0534]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (0,6 g) e ácido 3-(4-mercaptofenil) propanóico (0,46 g) ao invés de 2- clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. Ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil) propanóico foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,12 g
[0535]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6D) ppm 7,36 (s, 1 H) 7,22 (m, 2 H) 7,13 (m, 2 H) 2,78 (t, 2 H) 2,45-2,55 (m, 2 H)
Exemplo 167: 4,5-Diidróxi-2-(4-metóxi feniltio) isoftalonitrila
[0536]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (0,9 g) e 4-metóxi benzenotiol (0,53 g) ao invés de 2-clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. 4,5-Diidróxi-2-(4-metóxi feniltio) isoftalonitrila foi purificada por cromatografia. Rendimento 0,42 g
[0537]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6D) ppm 7,32 (s, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 6,94 (m, 2 H) 3,74 (s, 3 H)
Exemplo 168: Metil 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil)acetato
[0538]A preparação de ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) acético é descrito no Exemplo 150. Ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) acético (100 mg) foi esterificado usando cloreto de tionila e metanol para fornecer o composto título. Rendimento 38 mg
[0539]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,18-7,25 (m, 5 H) 4,23 (s, 2 H) 3,68 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H)
Exemplo 169: 4,5-Diidróxi-2-(3-metóxi feniltio) isoftalonitrila
[0540]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (1,0 g) e 3-metóxi benzenotiol (0,64 g) ao invés de 2-clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. 4,5-Diidróxi-2-(3-metóxi feniltio) isoftalonitrila foi purificada por cromatografia. Rendimento 0,34 g
[0541]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6DD) ppm 7,38 (s, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 6,84 (m, 1 H) 6,74 (m, 1 H) 6,67 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H)
Exemplo 170: Metil 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenóxi) benzoato Metil 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi fenóxi) benzoato
[0542]Metil 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi fenóxi) benzoato foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,1 g) e metil 4-hidróxi benzoato (0,047 g) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142, exceto pelo fato de que a mistura de reação foi agitada a 80°C ao invés da temperatura ambiente. Após a adição de água, metil 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi fenóxi) benzoato foi coletado por filtração, lavado com água, e seco em vácuo. Rendimento 0,1 g
[0543]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,03 (s, 1 H) 7,99 (m, 2 H) 7,16 (m, 2 H) 4,86-4,97 (m, 1 H) 4,76-4,87 (m, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 1,34 (d, 6 H) 1,32 (d, 6 H) Metil 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenóxi) benzoato
[0544]O composto título foi preparado a partir de metil 4-(2,6-diciano-3,4- diisopropóxi fenóxi) benzoato (0,1 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,024 g
[0545]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,98 (m, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 7,09 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H)
Exemplo 171: 4,5-Diidróxi-2-(piridin-4-iltio) isoftalonitrila 4,5-Diisopropóxi-2-(piridin-4-iltio) isoftalonitrila
[0546]4,5-Diisopropóxi-2-(piridin-4-iltio) isoftalonitrila foi preparada a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) e 4-mercapto piridina (0,095 g) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142. Após a adição de água, 4,5-diisopropóxi-2-(piridin-4-iltio) isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavado com água, e seco em vácuo. Rendimento 0,22 g
[0547]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,43 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 7,09 (m, 2 H) 4,85-4,95 (m, 1 H) 4,79-4,86 (m, 1 H) 1,35 (d, 6 H) 1,30 (d, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-(piridin-4-iltio) isoftalonitrila
[0548]O composto título foi preparado a partir de 4,5-diisopropóxi-2-(piridin-4- iltio) isoftalonitrila (0,21 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,06 g
[0549]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,56 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,44 (m, 2 H)
Exemplo 172: Ácido 3-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico
[0550]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (0,75 g) e ácido m-mercapto benzóico (0,48 g) ao invés de 2-clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. Ácido 3-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio) benzóico foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,28 g
[0551]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6D) ppm 7,81 (m, 1 H) 7,67 (m, 1 H) 7,367,54 (m, 3 H)
Exemplo 173: 2-(4-cianofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0552]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (1,0 g) e 4-mercaptobenzonitrila (0,62 g) ao invés de 2-clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. 2-(4-cianofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,03 g
[0553]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,61-7,69 (m, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,23-7,29 (m, 2 H)
Exemplo 174: 4,5-Diidróxi-2-(naftalen-2-iltio) isoftalonitrila
[0554]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (0,8 g) e 2-naftalenotiol (0,59 g) ao invés de 2-clorotiofenol conforme descrito no Exemplo 162. 4,5-Diidróxi-2-(naftalen-2-iltio) isoftalonitrila foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,04 g
[0555]1H NMR (400 MHz, metanol-d4D) ppm 7,71-7,86 (m, 5 H) 7,42-7,52 (m, 2 H) 7,31 (m, 1 H)
Exemplo 175: 2-(4-(2,6-Diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil)-N,N-dietil acetamida
[0556]A preparação de ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) acético é descrita no Exemplo 150. O composto título foi preparado a partir de ácido 2-(4-(2,6- diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) acético (120 mg) e dietilamina na presença de cloreto de tionila. Rendimento 36 mg
[0557]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,12-7,29 (m, 5 H) 4,21 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 3,37 (qd, J=7,12, 2,66 Hz, 4 H) 1,09 (dt, J=11,43, 7,12 Hz, 6 H)
Exemplo 176: 2-(4-Etilfenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(4-Etilfenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0558]2-(4-Etilfenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi preparado a partir de 2- bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) e 4-etilfenol (0,095 g) ao invés de 4- (trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142. Após a adição de água, 2- (4-etilfenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavada com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,27 g
[0559]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,97 (s, 1 H) 7,21 (m, 2 H) 6,89 (m, 2 H) 4,80-5,00 (m, 1 H) 4,60-4,78 (m, 1 H) 2,59 (q, 2 H) 1,33 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H) 1,17 (t, 3 H) 2-(4-Etilfenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0560]O composto título foi preparado a partir de 2-(4-etilfenóxi)-4,5- diisopropóxi isoftalonitrila (0,29 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,18 g
[0561]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,31 (s, 1H) 7,19 (m, 2 H) 6,85 (m, 2 H) 2,58 (q, 2 H) 1,17 (t, 3 H)
Exemplo 177: 2-(4-Acetilfenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0562]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (250 mg) e 4’-hidróxi acetofenona (116 mg) ao invés de 4- (trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142 seguido por desmetilação conforme descrito no Exemplo 142. Condições de reação para a reação de 2-bromo- 4,5-diisopropóxi isoftalonitrila com 4’-hidróxi acetofenona: 1 dia em temperatura ambiente e 1 dia em 50°C. 2-(4-Acetilfenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa. Rendimento 23 mg
[0563]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 8,03-8,09 (m, 2 H) 7,26 (s, 1 H) 7,00-7,06 (m, 2 H) 2,59 (s, 3 H)
Exemplo 178: 4,5-Diidróxi-2-(1-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5-ilóxi) isoftalonitrila
[0564]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (250 mg) e 5-hidróxi-1-indanona (155 mg) ao invés de 4- (trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142 seguido por desmetilação conforme descrito no Exemplo 142. Condições de reação para a reação de 2-bromo- 4,5-diisopropóxi isoftalonitrila com 5-hidróxi-1-indanona: 1 dia em temperatura ambiente e 3 dias em 50°C. 4,5-Diidróxi-2-(1-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5-ilóxi) isoftalonitrila foi purificada por HPLC preparativa em fase reversa. Rendimento 19 mg
[0565]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,71-7,78 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,00-7,07 (m, 2 H) 3,08-3,19 (m, 2 H) 2,67-2,82 (m, 2 H)
Exemplo 179: Ácido 2-(2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-il) acético
[0566]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (1,63 g) e etil 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)acetato (2,19 g) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. Condições de reação: 120 minutos a 130°C. Rendimento 1,12 g
[0567]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,26-7,49 (m, 5 H) 3,68 (s, 2 H)
Exemplo 180: 2-(2,4-Dimetilfenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(2,4-Dimetilfenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0568]2-(2,4-Dimetilfenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi preparada a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,50 g) e 2,4-dimetilfenol (0,19 ml) ao invés de 4-(trifluorometil) tiofenol conforme descrito no Exemplo 142, exceto pelo fato de que a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 horas adicionais. Após a evaporação dos solventes e da adição de uma solução de 2 M de NaOH, 2-(2,4- dimetilfenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavada com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,52 g
[0569]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,95 (s, 1 H) 7,12 (m, 1 H) 6,94 (m, 1 H) 6,49 (m, 1 H) 4,85-4,93 (m, 1 H) 4,75-4,82 (m, 1 H) 2,50 (s, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 1,32 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H) 2-(2,4-Dimetilfenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0570]O composto título foi preparado a partir de 2-(2,4-dimetilfenóxi)-4,5- diisopropóxi isoftalonitrila (0,52 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,35 g
[0571]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,30 (s, 1 H) 7,10 (m, 1 H) 6,92 (m, 1 H) 6,42 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H)
Exemplo 181: 2-(4-Clorofenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(4-Clorofenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0572]2-(4-Clorofenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi preparada a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,50 g) e 4-clorofenol (0,20 g) ao invés de 4- (trifluorometil) tiofenol conforme descrito no Exemplo 142, exceto pelo fato de que a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 horas adicionais. Após a adição de água, 2-(4-clorofenóxi)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,54 g) foi coletada por filtração, lavada com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,54 g
[0573]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (s, 1 H) 7,41-7,48 (m, 2 H) 7,04-7,10 (m, 2 H) 4,85-4,93 (m, 1 H) 4,76-4,84 (m, 1 H) 1,33 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H) 2-(4-Clorofenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0574]O composto título foi preparado a partir de 2-(4-clorofenóxi)-4,5- diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,070 g
[0575]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,40-7,45 (m, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 6,98-7,04 (m, 2 H)
Exemplo 182: 4,5-Diidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenóxi) isoftalonitrila
[0576]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (500 mg) e p-hidróxi benzotrifluoreto (276 mg) ao invés de 4- (trifluorometil) tiofenol conforme descrito no Exemplo 142 seguido por desmetilação conforme descrito no Exemplo 142. Condições de reação para a reação de 2-bromo- 4,5-diisopropóxi isoftalonitrila com p-hidróxi benzotrifluoreto: 4 dias em temperatura ambiente e 5 horas em 50°C. 4,5-Diidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenóxi) isoftalonitrila foi purificada por cromatografia de coluna em fase reversa. Rendimento 196 mg
[0577]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Dppm 11,04 (br s, 2 H) 7,71-7,80 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,14-7,22 (m, 2 H)
Exemplo 183: 4,5-Diidróxi-2-(1H-inden-3-il) isoftalonitrila
[0578]O composto título foi preparado a partir de diacetato de 4-bromo-3,5- diciano-1,2-fenileno (350 mg) e ácido 3H-indeno-1-borônico (220 mg) ao invés de ácido 3,4,5-trifluorofenil borônico conforme descrito no Exemplo 7. 4,5-Diidróxi-2-(1H- inden-3-il) isoftalonitrila foi purificada por cromatografia de coluna em fase reversa. Rendimento 21 mg
[0579]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) Dppm 7,54-7,58 (m, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,23-7,29 (m, 2 H) 7,06-7,10 (m, 1 H) 6,75 (t, 1 H) 3,64 (d, 2 H)
Exemplo 184: 4,5-Diidróxi-2-(morfolino metil) isoftalonitrila 2-(Bromometil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0580]4-Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila (1,32 g), NBS (2,48 g), e AIBN (164 mg) em DCM (50 ml) foram refluxados durante 6 horas e 30 minutos. A reação foi deixada resfriar de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura. EtOAc (10 ml) e heptano (10 ml) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi aquecida até refluxo. O óleo insolúvel foi removido do solvente quente. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica (EtOAc/heptano/AcOH). O composto foi usado sem purificação adicional. Rendimento 646 mg
[0581]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,05 (br s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 4,73 (s, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(morfolino metil) isoftalonitrila
[0582]Hidreto de sódio (60% em óleo, 116 mg), morfolina (0,25 ml), DMF (1 ml) foram resfriados em um banho de gelo. 2-(Bromometil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (365 mg) foi adicionada por gotejamento em DMF (9 ml). A mistura foi agitada durante 15 minutos em um banho de gelo e 2 horas e 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com algumas gotas de água. A mistura foi evaporada até a secura. EtOAc (25 ml) foi adicionado e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura e o resíduo resultante foi cromatografado em gel de sílica (EtOAc/heptano/AcOH). Rendimento 148 mg
[0583]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,79 (br s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,61 (s, 2 H) 3,51-3,56 (m, 4 H) 2,40-2,46 (m, 4 H) 4,5-Diidróxi-2-(morfolino metil) isoftalonitrila
[0584]4-Hidróxi-5-metóxi-2-(morfolino metil) isoftalonitrila (140 mg) e acetonitrila (5 ml) foram misturados. Tribrometo de boro (2,05 ml, 1 M em DCM) em DCM (15 ml) foi adicionado por gotejamento à mistura em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 2 horas, e, em seguida, arrefecida com água (0,22 ml). A mistura foi agitada em um banho de gelo. O precipitado foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de DCM. Etanol (4 ml) foi adicionado ao sólido e a mistura foi aquecida até refluxo. O material insolúvel foi filtrado a partir da solução quente. A quantidade de solvente foi reduzida até cerca de 1,5 ml e a mistura foi aquecida até refluxo seguida por resfriamento em temperatura ambiente. Etanol foi lentamente evaporado por fluxo de ar até que o precipitado fosse formado. A mistura foi agitada em um banho de gelo, filtrada e lavada com algumas gotas de etanol. Rendimento 45 mg
[0585]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 9,98 (br s, 2 H) 7,07 (s, 1 H) 4,43 (s, 2 H) 3,69-3,98 (m, 4 H) 3,39 (br s, 4 H)
Exemplo 185: Cloridrato de 2-((dietilamino)metil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila Cloridrato de 2-((dietilamino)metil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0586]4-Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila (188 mg), NBS (354 mg), e AIBN (41 mg) em EtOAc (10 ml) foram refluxados durante 2 horas. A reação foi resfriada em um banho de gelo e dietilamina (0,52 ml) em metanol (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi misturado com tolueno e evaporado até a secura. O material resultante foi dissolvido em EtOAc e resfriado em um banho de gelo. HCl em EtOAc foi adicionado por gotejamento. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc frio. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc/etanol. Rendimento 180 mg
[0587]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,69 (br s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,21 (q, 4 H) 1,33 (t, 6 H) Cloridrato de 2-((dietilamino)metil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0588]Cloridrato de 2-((dietilamino)metil)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (170 mg) e acetonitrila (20 ml) foram resfriados até -20°C. Tribrometo de boro (1,7 ml, 1 M em DCM) foi adicionado por gotejamento à mistura. A reação foi deixada aquecer de um dia para o outro à temperatura ambiente e, em seguida, resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se metanol (10 ml) seguido por um aquecimento até refluxo durante 1 hora. A mistura foi evaporada até a secura. 1 M de HCl em dietil éter foi adicionado por gotejamento. O precipitado foi filtrado. O sólido foi triturado com EtOAc/etanol, tolueno/EtOAc/AcOH e EtOAc. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica (DCM/metanol). O produto foi dissolvido em EtOAc e resfriado em um banho de gelo. 1 M de HCl em EtOAc foi adicionado por gotejamento. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc frio. Rendimento 20 mg
[0589]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,37 (br s, 3 H) 7,41 (s, 1 H) 4,36 (br s, 2 H) 3,20 (br s, 4 H) 1,31 (t, 6 H)
Exemplo 186: Cloridrato de 4,5-diidróxi-2-(((2-hidróxi etil)amino)metil) isoftalonitrila (1:1) 4-Hidróxi-2-(((2-hidróxi etil)amino)metil)-5-metóxi isoftalonitrila
[0590]4-Hidróxi-5-metóxi-2-metil isoftalonitrila (188 mg), NBS (356 mg), e AIBN (41 mg) em EtOAc (10 ml) foram refluxados durante 2 horas. A reação foi resfriada em um banho de gelo. Etanolamina (0,18 ml) foi dissolvida em metanol (10 ml) e adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com EtOAc e metanol. Rendimento 47 mg
[0591]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,68 (br s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 5,04 (br s, 1 H) 4,63 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H) 3,57-3,65 (m, 4 H) Cloridrato de 4,5-diidróxi-2-(((2-hidróxi etil)amino)metil) isoftalonitrila (1:1)
[0592]4-Hidróxi-2-(((2-hidróxi etil)amino)metil)-5-metóxi isoftalonitrila (47 mg), cloreto de alumínio (76 mg) e iodeto de sódio (57 mg) em acetonitrila foram refluxados durante 2 horas. A reação foi resfriada e arrefecida com 2 N de HCl (1 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi lavada com acetonitrila. As fases orgânicas combinadas foram evaporadas até a secura. O resíduo foi tratado com metanol, e, em seguida, foi decantado. A solução foi tratado com 1 M de HCl em EtOAc em um banho de gelo. O produto foi filtrado. Rendimento 18 mg
[0593]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,21 (br s, 1 H) 9,94 (br s, 1 H) 9,29 (br s, 1 H) 7,86 (br s, 1 H) 4,95 (br s, 2 H) 3,82 (br s, 2 H) 3,72 (br s, 2 H)
Exemplo 187: 4,5-Diidróxi-2-(3-hidróxi propil) isoftalonitrila 4-Hidróxi-2-(3-hidróxi propil)-5-metóxi isoftalaldeído
[0594]5-(3-Hidróxi propil)-2-metóxi fenol (4,51 g) e hexametileno tetramina (7,29 g) em AcOH (50 ml) foram refluxados durante 8 horas. HCl concentrado (9,1 ml) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 2 horas. Adicionou-se salmoura (50 ml) e a mistura foi extraída três vezes com DCM (75 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas até a secura. O resíduo foi filtrado através de uma torta de gel de sílica usando uma mistura de solvente de tolueno/EtOAc/AcOH (8:1:1). A mistura foi evaporada até a secura. O composto foi usado sem purificação adicional. Rendimento 8,86 g 4-Hidróxi-2-(3-hidróxi propil)-5-metóxi isoftalonitrila
[0595]4-Hidróxi-2-(3-hidróxi propil)-5-metóxi isoftalaldeído (8,86 g), cloridrato de hidroxilamina (7,75 g) e acetato de sódio anidroso (12,20 g) em ácido fórmico (50 ml) foram refluxados durante 5 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura. Acetona (100 ml) foi adicionada ao resíduo e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi evaporado até a secura. THF (100 ml), anidrido acético (18,99 g) e trietilamina (51,9 ml) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente até que a reação parasse (TLC). A mistura foi evaporada até a secura. O restante foi resfriado em um banho de gelo. Água (100 ml) foi adicionada ao resíduo e o pH foi ajustado até cerca de 1 com HCl concentrado. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc (100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml). A fase orgânica foi extraída duas vezes com 2 N de NaOH (75 ml). As fases aquosas combinadas foram resfriadas em um banho de gelo e o pH foi ajustado até cerca de 1 com HCl concentrado. O precipitado foi filtrado e lavado com água fria. Rendimento 870 mg
[0596]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,78 (br s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,46 (t, 2 H) 2,81-2,87 (m, 2 H) 1,68-1,77 (m, 2 H) 4,5-Diidróxi-2-(3-hidróxi propil) isoftalonitrila
[0597]A uma mistura de 4-hidróxi-2-(3-hidróxi propil)-5-metóxi isoftalonitrila (570 mg), DCM (50 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se uma solução de 1 M de tribrometo de boro em DCM (8,1 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada durante 10 horas. Adicionou-se sulfito de sódio a 5% à mistura de reação até que não fossem observadas mudanças de cor. O precipitado foi filtrado e lavado com água. O sólido foi dissolvido em 1 M de carbonato de hidrogênio de sódio e lavado com EtOAc. A fase aquosa foi resfriada em um banho de gelo e 6 N de HCl foram adicionados. O produto foi filtrado e lavado com água. Rendimento 300 mg
[0598]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,06 (br s, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 4,57 (br s, 1 H) 3,45 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,71-2,94 (m, 2 H) 1,55-1,80 (m, 2 H)
Exemplo 188: 2-Amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila 3-(Benzilamino)-2,4-diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato
[0599]Hidreto de sódio (2,48 g) e benzilamina (11,29 ml) em tolueno (50 ml) foram aquecidos a 70°C durante 15 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e Pd2(dba)3 (0,14 g), rac-2,2’-bis(difenil fosfino)-1,1’-binaftaleno (0,23 g) e 3-bromo-2,4-diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (3,65 g) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 85°C durante 3 horas e, em seguida, resfriada em um banho de gelo. 4 N de HCl foram adicionados à mistura e a mistura foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo foi triturado com etanol quente a 75% e resfriado em um banho de gelo. O produto foi filtrado e lavado com etanol a 50%. Rendimento 2,96 g
[0600]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,47 (s, 1 H) 7,25-7,35 (m, 4 H) 7,17-7,25 (m, 1 H) 6,56 (t, J=6,90 Hz, 1 H) 4,74 (d, J=7,03 Hz, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 1,32 (s, 9 H) 2-(Benzilamino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0601]3-(Benzilamino)-2,4-diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato e DCM (40 ml) foram agitados em temperatura ambiente. Ácido fosfórico (2,1 g, 85%, aq.) foi adicionado e a mistura de reação agitada a 40°C até que a reação fosse encerrada. A mistura foi resfriada em um banho de gelo. O solvente foi decantado e o resíduo foi lavado com DCM frio. O restante foi triturado com etanol a 10% e resfriado em um banho de gelo. Os sólidos foram filtrados e lavados com água gelada com gelo. Rendimento 1,03 g
[0602]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,54 (br s, 1 H) 7,27-7,36 (m, 5 H) 7,19-7,26 (m, 1 H) 6,48 (t, J=6,90 Hz, 1 H) 4,74 (d, J=6,78 Hz, 2 H) 3,68-3,80 (m, 3 H) 2-Amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0603]2-(Benzilamino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (520 mg) foi lentamente adicionado a uma solução de cloreto de alumínio (993 mg) e iodeto de sódio (1116 mg) em acetonitrila (15 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura. 1 N de HCl (21 ml) foi adicionada seguido pela adição de 1 M de sulfito de sódio até que não fossem observadas mudanças de cor. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas até a secura. Heptano (9 ml) e EtOAc (1 ml) foram adicionados e aquecidos até refluxo. O produto bruto foi filtrado a partir de uma solução quente e cromatografado em gel de sílica. Rendimento 160 mg
[0604]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,98 (br s, 1 H) 9,7 (br s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 5,85 (s, 2 H)
Exemplo 189: 4,5-Diidróxi-2-(pirrolidin-1-il) isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-6-metóxi-3-(pirrolidin-1-il)fenil carbonato
[0605]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (1,06 g) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(pirrolidin-1-il)fenil carbonato. O produto bruto foi triturado com etanol quente. Rendimento 1,03 g
[0606]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,53 (s, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,68-3,73 (m, 4 H) 1,88-1,96 (m, 4 H) 1,40 (s, 9 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(pirrolidin-1-il) isoftalonitrila
[0607]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(pirrolidin-1-il)fenil carbonato (530 mg) foi convertido em 4-hidróxi- 5-metóxi-2-(pirrolidin-1-il) isoftalonitrila. Rendimento 260 mg
[0608]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,48 (br s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,70 (t, J=6,40 Hz, 4 H) 1,88-1,93 (m, 4 H) 4,5-Diidróxi-2-(pirrolidin-1-il) isoftalonitrila
[0609]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(pirrolidin-1-il) isoftalonitrila foi convertido em 4,5-diidróxi-2-(pirrolidin-1-il) isoftalonitrila. O produto bruto foi dissolvido em 8 N de NaOH e lavado duas vezes com EtOAc. A fase aquosa foi resfriada em um banho de gelo e HCl concentrado foi adicionado. O precipitado foi filtrado e lavado com água. Rendimento 32 mg
[0610]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,61 (br s, 2H) 7,02 (s, 1 H) 3,64 (t, J=6,30 Hz, 4 H) 1,90 (m, 4 H)
Exemplo 190: 2-(2,6-Dimetilmorfolino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-3-(2,6-dimetilmorfolino)-6-metóxi fenil carbonato
[0611]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-3-(2,6-dimetilmorfolino)-6-metóxi fenil carbonato. Rendimento 159 mg
[0612]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,69 (s, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,67-3,77 (m, 2 H) 3,26 (d, J=11,29 Hz, 2 H) 2,94 (dd, J=11,80, 10,04 Hz, 2 H) 1,40 (s, 9 H) 1,11 (d, J=6,27 Hz, 6 H) 2-(2,6-Dimetilmorfolino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0613]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-3-(2,6-dimetilmorfolino)-6-metóxi fenil carbonato (159 mg) foi convertido em 2- (2,6-dimetilmorfolino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Para isolar o produto bruto da mistura de reação, adicionou-se salmoura. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas até a secura. Rendimento 139 mg
[0614]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,74 (br s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,66-3,75 (m, 2 H) 3,23 (d, J=11,54 Hz, 2 H) 2,88-2,96 (m, 2 H) 1,10 (d, J=6,27 Hz, 6 H) 2-(2,6-Dimetilmorfolino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0615]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 2-(2,6- dimetilmorfolino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (139 mg) foi convertido em 2-(2,6- dimetilmorfolino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila. O produto bruto foi triturado com tolueno quente. Rendimento 5,7 mg
[0616]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,41 (br s, 1 H) 10,63 (br s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 3,53-3,80 (m, 2 H) 3,16 (d, J=11,29 Hz, 2 H) 2,89 (d, J=11,05 Hz, 2 H) 1,09 (d, J=6,27 Hz, 6 H)
Exemplo 191: 4,5-Diidróxi-2-morfolino isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-6-metóxi-3-morfolino fenil carbonato
[0617]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-morfolino fenil carbonato. O produto bruto foi cristalizado a partir de etanol. Rendimento 312 mg
[0618]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,70 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,69-3,77 (m, 4 H) 3,28-3,34 (m, 4 H) 1,40 (s, 9 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-morfolino isoftalonitrila
[0619]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-morfolino fenil carbonato (312 mg) foi convertido em 4-hidróxi-5- metóxi-2-morfolino isoftalonitrila. O produto bruto foi triturado com dietil éter. Rendimento 109 mg
[0620]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,76 (br s, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 3,71 (t, J=4,02 Hz, 4 H) 3,28 (t, J=4,52 Hz, 4 H) 4,5-Diidróxi-2-morfolino isoftalonitrila
[0621]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 4-hidróxi-5- metóxi-2-morfolino isoftalonitrila (109 mg) foi convertido em 4,5-diidróxi-2-morfolino isoftalonitrila. O produto bruto foi dissolvido em 4 N de NaOH (5 ml) e lavado duas vezes com EtOAc (5 ml). A fase aquosa foi resfriada em um banho de gelo e o pH foi ajustado para < 3 com HCl concentrado. O precipitado foi filtrado e lavado três vezes com água fria. Rendimento 26 mg
[0622]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,91 (br s, 2 H) 7,12 (s, 1 H) 3,563,83 (m, 4 H) 3,21-3,26 (m, 4 H)
Exemplo 192: 4,5-Diidróxi-2-(isopropilamino) isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-3-(isopropilamino)-6-metóxi fenil carbonato
[0623]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (1,41 g) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-3-(isopropilamino)-6-metóxi fenil carbonato. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica usando uma mistura de solvente de heptano/EtOAc. Rendimento 541 mg
[0624]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,58 (s, 1 H) 5,07 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 3,98-4,15 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 1,40 (s, 9 H) 1,21 (d, J=6,27 Hz, 6 H) 4-Hidróxi-2-(isopropilamino)-5-metóxi isoftalonitrila
[0625]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-3-(isopropilamino)-6-metóxi fenil carbonato (535 mg) foi convertido em 4- hidróxi-2-(isopropilamino)-5-metóxi isoftalonitrila. Rendimento 265 mg
[0626]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,57 (br s, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 4,94 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 4,09 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 1,20 (d, J=6,27 Hz, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-(isopropilamino) isoftalonitrila
[0627]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 4-hidróxi-2- (isopropilamino)-5-metóxi isoftalonitrila (250 mg) foi convertido em 4,5-diidróxi-2- (isopropilamino) isoftalonitrila. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica usando uma mistura de solvente de heptano/EtOAc contendo TFA a 0,05%. Rendimento 175 mg
[0628]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29 (br s, 1 H) 9,98 (br s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 4,71 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 3,94-4,06 (m, 1 H) 1,18 (d, J=6,27 Hz, 6 H)
Exemplo 193: 4,5-Diidróxi-2-(3-metóxi propilamino) isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-6-metóxi-3-(3-metóxi propilamino)fenil carbonato
[0629]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(3-metóxi propilamino)fenil carbonato. O produto foi cromatografado em gel de sílica usando uma mistura de solvente de tolueno/EtOAc. Rendimento 355 mg
[0630]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,52 (s, 1 H) 5,98 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,58 (q, J=6,53 Hz, 2 H) 3,42 (t, J=5,90 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 1,82 (quin, J=6,34 Hz, 2 H) 1,40 (s, 9 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(3-metóxi propilamino) isoftalonitrila
[0631]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(3-metóxi propilamino)fenil carbonato (320 mg) foi convertido em 4-hidróxi-5-metóxi-2-(3-metóxi propilamino) isoftalonitrila. Rendimento 188 mg
[0632]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,51 (br s, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 5,89 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,57 (q, J=6,53 Hz, 2 H) 3,42 (t, J=6,02 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 1,81 (m, 2 H) 4,5-Diidróxi-2-(3-metóxi propilamino) isoftalonitrila
[0633]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(3-metóxi propilamino) isoftalonitrila (188 mg) foi convertida em 4,5-diidróxi- 2-(3-metóxi propilamino) isoftalonitrila. O produto foi triturado com uma mistura de tolueno/EtOAc (1:1). Rendimento 57 mg
[0634]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,20 (br s, 1 H) 9,82 (br s, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 5,68 (br s, 1 H) 3,53 (q, J=6,02 Hz, 2 H) 3,41 (t, J=5,90 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 1,69-1,85 (m, 2 H)
Exemplo 194: 2,4,5-Triidróxi isoftalonitrila 2,4-Diidróxi-5-metóxi isoftalaldeído
[0635]4-Metóxi benzeno-1,3-diol (2,00 g) foi dissolvido em TFA (50 ml). Hexametileno tetramina (8,00 g) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. TFA foi evaporado e 4 M de HCl (60 ml) foram adicionados. A mistura foi refluxada durante 3 horas e, em seguida, agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O produto sólido foi filtrado, lavado com uma solução de 4 M de HCl e seco. Rendimento 0,64 g
[0636]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,98 (br s, 1 H) 10,30 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 3,84 (s, 3 H) (1E,1’E)-2,6-Diidróxi-3-((E)-(hidróxi imino)metil)-5-metóxi benzaldeído oxima
[0637]2,4-Diidróxi-5-metóxi isoftalaldeído (0,60 g) foi dissolvido em THF (25 ml). Cloridrato de hidroxilamina (0,85 g) e piridina (1,48 ml) foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3% horas. THF foi evaporado e gelo adicionado. O sólido foi filtrado, lavado com água gelada com gelo e seco. Rendimento 0,41 g
[0638]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,68 (s, 1 H) 11,11 (s, 1 H) 10,58 (s, 1 H) 10,43 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 2,4-Diidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0639](1E,1’E)-2,6-Diidróxi-3-((E)-(hidróxi imino)metil)-5-metóxi benzaldeído oxima (0,41 g) foi dissolvida em anidrido acético (20 ml). A mistura foi refluxada durante 4 horas, sendo após esse período, a mesma foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. Tolueno e água foram adicionados e os solventes foram evaporados. Após agitação com gelo, o sólido foi filtrado, lavado com água e seco. O sólido foi dissolvido em metanol (10 ml). Metilato de sódio (1,68 ml, solução a 21% em metanol) foi adicionado a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Metanol foi evaporado. Adicionou-se gelo e o pH foi ajustado para 2 com HCl concentrado. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. Rendimento 0,32 g
[0640]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,69 (br s, 1 H) 11,52 (br s, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 2,4,5-Triidróxi isoftalonitrila
[0641]Acetonitrila seca em peneira (20 ml) foi resfriada em um banho de gelo. Cloreto de alumínio (210 mg) foi adicionado lentamente ao solvente de modo que a temperatura fosse mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Iodeto de sódio (158 mg) foi adicionado e a solução foi agitada durante 15 minutos. 2,4-Diidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (100 mg) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 45 minutos, sendo que após esse período a mesma foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. 2 M de HCl (10 ml) e sulfato de sódio (50 mg) foram sucessivamente adicionados à mistura de reação. A mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada duas vezes com 2 M de HCl, duas vezes com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com DCM. O sólido foi filtrado e lavado com DCM. Rendimento 49 mg
[0642]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,22 (br s, 2 H) 10,15 (br s, 1 H) 7,08 (s, 1 H)
Exemplo 195: 2-Etil-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0643]A preparação de 4,5-diidróxi-2-vinil isoftalonitrila é descrita no Exemplo 89. 4,5-Diidróxi-2-vinil isoftalonitrila (70 mg) foi dissolvida em metanol (8 ml). O sistema H-Cube foi carregado com um cartucho a 10% de Pd/C. A solução foi filtrada e bombeada duas vezes através do sistema H-Cube com uma taxa de vazão de 1 ml/minuto. A solução coletada foi evaporada. Rendimento 30 mg
[0644]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,09 (br s, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 2,78 (q, 2 H) 1,19 (t, 3 H)
Exemplo 196: 3,4-Diidróxi-4’-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0645]A uma mistura de 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila (200 mg) e ácido 4- metóxi fenil borônico (127 mg) em etanol (1 ml) e água (1 ml) adicionou-se acetato de paládio(II) (7,5 mg) e DBU (120 mg). A reação agitada foi irradiada por micro-ondas durante 10 minutos a 150°C. A mistura de reação quente foi filtrada. Após o resfriamento, o filtrado foi acidificado com 1 M de HCl (1 ml). Realizou-se recristalização com etanol (1 ml). O sólido foi filtrado e lavado com água-etanol 2:1. Rendimento 72 mg
[0646]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,23 (br s, 2 H) 7,37-7,45 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,02-7,12 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H)
Exemplo 197: 3,4-Diidróxi-3’-(morfolina-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila Ácido 2’,6’-diciano-3’-hidróxi-4’-metóxi bifenil-3-carboxílico
[0647]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (500 mg) e ácido 3-carbóxi fenil borônico (426 mg) em etanol (3 ml) e acetonitrila (6 ml) adicionou- se cloreto de bis(trifenil fosfina)paládio(II) (76 mg) e 2 M de carbonato de sódio (3 ml). A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas durante 10 minutos a 150°C. 1 M de NaOH (30 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. Etanol e acetonitrila foram evaporados. A fase aquosa foi lavada três vezes com tolueno e, em seguida, tornada acídica pela adição de 4 M de HCl sob resfriamento. O produto foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento 570 mg
[0648]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,08 (d, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,72-7,78 (m, 2 H) 7,64-7,72 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3-Hidróxi-4-metóxi-3’-(morfolina-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0649]Ácido 2’,6’-diciano-3’-hidróxi-4’-metóxi bifenil-3-carboxílico (200 mg), morfolina (0,12 ml), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (130 mg), DIPEA (0,30 ml) e hidrato de 1-hidróxi benzotriazola (104 mg) foram dissolvidos em DMF (5 ml) e a reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em gelo (50 g) e 1 M de HCl (5 ml) foi adicionado. O sólido foi filtrado e lavado com água. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna instantânea (DCM/metanol). Rendimento 70 mg
[0650]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,49-7,66 (m, 5 H) 3,91 (s, 3 H) 3,50-3,77 (m, 8 H) 3,4-Diidróxi-3’-(morfolina-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila
[0651]A uma mistura seca de 3-hidróxi-4-metóxi-3’-(morfolina-4- carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila (70 mg) em DCM (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se 1 M de tribrometo de boro solução em DCM (0,96 ml) a -10°C. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de metanol (1 ml)/gelo. O sólido foi filtrado e lavado com água. Rendimento 30 mg
[0652]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,26 (br s, 2 H) 7,44-7,70 (m, 4 H) 7,37 (s, 1 H) 3,45-3,75 (m, 8 H)
Exemplo 198: N-Butil-2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida Ácido 2’,6’-diciano-3’-hidróxi-4’-metóxi bifenil-4-carboxílico
[0653]A uma mistura de 2-bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (500 mg) e ácido 4-carbóxi fenil borônico (329 mg) em etanol (3 ml) e acetonitrila (6 ml) adicionou- se cloreto de bis(trifenil fosfina)paládio(II) (76 mg) e 2 M de carbonato de sódio (3 ml). A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas durante 10 minutos a 150°C. 1 M de NaOH (30 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. Etanol e acetonitrila foram evaporados. A fase aquosa foi lavada três vezes com tolueno e, em seguida, tornada acídica pela adição de 4 M de HCl sob resfriamento. O produto foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento 560 mg
[0654]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 13,09 (br s, 1 H) 7,93-8,06 (m, 2 H) 7,41-7,54 (m, 2 H) 6,80 (s, 1 H) 3,69 (s, 3 H) N-Butil-2’,6’-diciano-3’-hidróxi-4’-metóxi bifenil-4-carboxamida
[0655]Ácido 2’,6’-diciano-3’-hidróxi-4’-metóxi bifenil-4-carboxílico (200 mg), butilamina (0,13 ml), cloridrato de 1-(3-dimetil aminopropil)-3-etil carbodiimida (130 mg), DIPEA (0,30 ml) e hidrato de 1-hidróxi benzotriazola (104 mg) foram dissolvidos em DMF (5 ml) e a reação foi agitada durante 72 horas em temperatura ambiente. 1 M de NaOH foi adicionado (20 ml). A mistura de reação foi lavada três vezes com tolueno e, em seguida, tornada acídica pela adição de 4 M de HCl. EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com 1 M de HCl, 1 M de carbonato de hidrogênio de sódio, água e salmoura. A fase orgânica lavada foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até a secura. Rendimento 100 mg
[0656]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,58 (m, 1 H) 7,88-8,03 (m, 2 H) 7,75 (s, 1 H) 7,51-7,65 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,25-3,28 (m, 2 H) 1,47-1,59 (m, 2 H) 1,35 (m, 2 H) 0,91 (t, 3 H) N-Butil-2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida
[0657]A uma mistura seca de N-butil-2’,6’-diciano-3’-hidróxi-4’-metóxi bifenil- 4-carboxamida (90 mg) em DCM (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou- se uma solução de 1 M de tribrometo de boro em DCM (1,23 ml) a -10°C. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente com agitação durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em uma mistura de metanol (1 ml)/gelo. O sólido foi filtrado e lavado com água. Rendimento 58 mg
[0658]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29 (br s, 2 H) 8,47-8,71 (m, 1 H) 7,85-8,08 (m, 2 H) 7,49-7,70 (m, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 3,26-3,32 (m, 2 H) 1,46-1,64 (m, 2 H) 1,27-1,44 (m, 2 H) 0,92 (t, 3 H)
Exemplo 199: 2-(3,3-Dimetilbutil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0659]A preparação de (E)-2-(3,3-dimetilbut-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila é descrita no Exemplo 28. (E)-2-(3,3-Dimetilbut-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila (150 mg) foi dissolvida em metanol (12 ml). O sistema H-Cube foi carregado com um cartucho a 10% de Pd/C. a solução foi filtrada e bombeada através do sistema H-Cube com uma taxa de vazão de 1 ml/minuto. A solução coletada foi evaporada. Realizou- se recristalização a partir de uma solução de etanol-água. Rendimento 30 mg
[0660]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,17 (s, 1 H) 2,73 (dt, 2 H) 1,38 (dt, 2 H) 0,96 (s, 9 H)
Exemplo 200: 4,5-Diidróxi-2-(piperidin-1-il) isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-6-metóxi-3-(piperidin-1-il)fenil carbonato
[0661]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (353 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(piperidin-1-il)fenil carbonato. O produto bruto foi triturado com etanol quente a 90%. Rendimento 145 mg
[0662]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-clorofórmio-d) ppm 7,43 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,23-3,42 (m, 4 H) 1,70-1,80 (m, 4 H) 1,60-1,70 (m, 2 H) 1,43 (s, 9 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(piperidin-1-il) isoftalonitrila
[0663]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(piperidin-1-il)fenil carbonato (140 mg) foi convertido em 4-hidróxi- 5-metóxi-2-(piperidin-1-il) isoftalonitrila. Para isolar o produto bruto da mistura de reação, adicionou-se água. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até a secura. Rendimento 54 mg
[0664]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,62 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,20-3,26 (m, 4 H) 1,60-1,68 (m, 4 H) 1,52-1,59 (m, 2 H) 4,5-Diidróxi-2-(piperidin-1-il) isoftalonitrila
[0665]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(piperidin-1-il) isoftalonitrila foi convertida em 4,5-diidróxi-2-(piperidin-1-il) isoftalonitrila. O produto bruto foi dissolvido em 2 M de NaOH e lavado com EtOAc. HCl concentrada foi adicionada e a fase aquosa evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com tolueno/EtOAc/AcOH (8/3/3) e CDCl3. Rendimento 10 mg
[0666]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 7,05 (s, 1 H) 3,25-3,30 (m, 4 H) 1,70-1,80 (m, 4 H) 1,60-1,65 (m, 2 H)
Exemplo 201: 2-(Hexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-3-(hexilamino)-6-metóxi fenil carbonato
[0667]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-3-(hexilamino)-6-metóxi fenil carbonato. O produto bruto foi triturado com hot 90% etanol. Rendimento 324 mg
[0668]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,51 (s, 1 H) 5,92 (t, J=6,27 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,49 (q, J=6,78 Hz, 2 H) 1,50-1,60 (m, 2 H) 1,39 (s, 9 H) 1,19-1,35 (m, 6 H) 0,85 (t, J=6,78 Hz, 3 H) 2-(Hexilamino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0669]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-3-(hexilamino)-6-metóxi fenil carbonato (320 mg) foi convertido em 2- (hexilamino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Rendimento 251 mg
[0670]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,49 (br s, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 5,81 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,48 (q, J=6,69 Hz, 2 H) 1,49-1,59 (m, 2 H) 1,26 (br s, 6 H) 0,85 (t, J=6,53 Hz, 3 H) 2-(Hexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0671]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 2-(hexilamino)- 4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (251 mg) foi convertida em 2-(hexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila. O produto bruto foi triturado com uma mistura de solvente de heptano/EtOAc (5/2). Rendimento 36 mg
[0672]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,24 (br s, 1 H) 9,81 (br s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 5,61 (t, J=6,32 Hz, 1 H) 3,39-3,48 (m, 2 H) 1,42-1,59 (m, 2 H) 1,20-1,40 (m, 6 H) 0,78-0,90 (m, 3 H)
Exemplo 202: 2-(Cicloexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-3-(cicloexilamino)-6-metóxi fenil carbonato
[0673]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-3-(cicloexilamino)-6-metóxi fenil carbonato. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica (tolueno). Rendimento 257 mg
[0674]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,56 (s, 1 H) 5,12 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,65-3,74 (m, 1 H) 1,91 (d, J=10,54 Hz, 2 H) 1,66-1,74 (m, 2 H) 1,56 (d, J=12,30 Hz, 1 H) 1,39 (s, 9 H) 1,13-1,37 (m, 5 H) 2-(Cicloexilamino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0675]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-3-(cicloexilamino)-6-metóxi fenil carbonato (257 mg) foi convertido em 2- (cicloexilamino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Para isolar o produto bruto da mistura de reação, a mistura foi evaporada até a secura. Adicionou-se água. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas até a secura. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica (tolueno/EtOAc). Rendimento 94 mg
[0676]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,58 (br s, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 4,99 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,66-3,75 (m, 1 H) 1,86-1,96 (m, 2 H) 1,65-1,74 (m, 2 H) 1,56 (d, J=10,29 Hz, 1 H) 1,11-1,41 (m, 5 H) 2-(Cicloexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0677]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 2- (cicloexilamino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (85 mg) foi convertido em 2- (cicloexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila. O produto bruto foi triturado com uma mistura de solvente de heptano/EtOAc (3/1). Rendimento 19 mg
[0678]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,27 (br s, 1 H) 9,95 (br s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 4,78 (d, J=9,03 Hz, 1 H) 3,65 (br s, 1 H) 1,90 (m, 2 H) 1,65-1,73 (m, 2 H) 1,56 (d, J=11,80 Hz, 1 H) 1,19-1,35 (m, 5 H)
Exemplo 203: 4,5-Diidróxi-2-(2-metóxi etilamino) isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-6-metóxi-3-(2-metóxi etilamino)fenil carbonato
[0679]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(2-metóxi etilamino)fenil carbonato. O produto bruto foi dissolvido em uma mistura de solvente de tolueno/EtOAc (9/1). O material insolúvel foi filtrado. A mistura foi evaporada até a secura. Rendimento 410 mg
[0680]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,54 (s, 1 H) 5,62 (t, J=6,27 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,65 (q, J=5,60 Hz, 2 H) 3,51 (t, J=5,63 Hz, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 1,39 (s, 9 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(2-metóxi etilamino) isoftalonitrila
[0681]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(2-metóxi etilamino)fenil carbonato (400 mg) foi convertido em 4- hidróxi-5-metóxi-2-(2-metóxi etilamino) isoftalonitrila. O produto bruto foi triturado com heptano. Rendimento 45 mg
[0682]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,61 (br s, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 5,56 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,65 (q, J=6,06 Hz, 2 H) 3,50 (t, J=5,48 Hz, 2 H) 3,26 (s, 3 H) 4,5-Diidróxi-2-(2-metóxi etilamino) isoftalonitrila
[0683]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(2-metóxi etilamino) isoftalonitrila (40 mg) foi convertida em 4,5-diidróxi-2-(2- metóxi etilamino) isoftalonitrila. O produto bruto foi triturado com uma mistura de solvente de tolueno/EtOAc (4/1). Rendimento 18 mg
[0684]1H NMR (400 MHz, metanol-d4) ppm 6,99 (s, 1 H) 3,71 (t, J=1,00 Hz, 2 H) 3,59 (t, J=1,00 Hz, 2 H) 3,39 (s, 3 H)
Exemplo 204: 2-(4-Benzil piperidin-1-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 3-(4-Benzil piperidin-1-il)-2,4-diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato
[0685]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em 3-(4-benzil piperidin-1-il)-2,4-diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica usando uma mistura de solvente de tolueno/EtOAc. Rendimento 562 mg
[0686]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,64 (s, 1 H) 7,11-7,34 (m, 5 H) 3,80 (s, 3 H) 3,39 (m, 2 H) 3,16 (t, J=11,12 Hz, 2 H) 2,57 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 1,59-1,77 (m, 3 H) 1,29-1,46 (m, 2 H) 1,38 (s, 9 H) 2-(4-Benzil piperidin-1-il)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0687]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-(4-benzil piperidin-1-il)-2,4-diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (550 mg) foi convertido em 2-(4-benzil piperidin-1-il)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Para isolar o produto bruto da mistura de reação, a mistura foi evaporada até a secura. O restante foi resfriado em um banho de gelo e adicionou-se água. O produto foi filtrado e lavado com água gelada com gelo. Rendimento 267 mg
[0688]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,64 (br s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,267,32 (m, 2 H) 7,18-7,23 (m, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,33-3,39 (m, 2 H) 3,09-3,19 (m, 2 H) 2,57 (d, J=6,78 Hz, 2 H) 1,66 (m, 3 H) 1,34 (m, 2 H) 2-(4-Benzil piperidin-1-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0689]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 2-(4-benzil piperidin-1-il)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (269 mg) foi convertido em 2-(4-benzil piperidin-1-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila. O produto bruto foi cristalizado a partir de heptano/EtOAc (10/1). Rendimento 80 mg
[0690]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,31 (br s, 1 H) 10,60 (br s, 1 H) 7,25-7,33 (m, 2 H) 7,16-7,25 (m, 3 H) 7,08 (s, 1 H) 3,30 (d, J=1,00 Hz, 2 H) 3,12 (t, J=1,00 Hz, 2 H) 2,56 (d, J=6,57 Hz, 2 H) 1,64 (d, J=10,11 Hz, 3 H) 1,26-1,39 (m, 2 H)
Exemplo 205: 4,5-Diidróxi-2-(pentan-3-ilamino) isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-6-metóxi-3-(pentan-3-ilamino)fenil carbonato
[0691]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(pentan-3-ilamino)fenil carbonato. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica usando uma mistura de solvente de heptano/EtOAc. Rendimento 709 mg
[0692]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,57 (s, 1 H) 5,06 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 3,77-3,84 (m, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 1,51-1,64 (m, 4 H) 1,39 (s, 9 H) 0,89 (t, J=7,58 Hz, 6 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(pentan-3-ilamino) isoftalonitrila
[0693]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-6-metóxi-3-(pentan-3-ilamino)fenil carbonato (780 mg) foi convertido em 4- hidróxi-5-metóxi-2-(pentan-3-ilamino) isoftalonitrila. Para isolar o produto, a mistura foi evaporada até a secura. O restante foi resfriado em um banho de gelo e adicionou-se água. O produto foi filtrado e lavado com água gelada com gelo. Rendimento 551 mg
[0694]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,61 (br s, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 4,93 (d, J=9,60 Hz, 1 H) 3,81-3,87 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 1,50-1,63 (m, 4 H) 0,85-0,92 (m, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-(pentan-3-ilamino) isoftalonitrila
[0695]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 4-hidróxi-5- metóxi-2-(pentan-3-ilamino) isoftalonitrila (540 mg) foi convertido em 4,5-diidróxi-2- (pentan-3-ilamino) isoftalonitrila. O produto bruto foi cristalizado a partir de heptano/EtOAc (7/3) e cromatografado em gel de sílica usando mistura de solvente de heptano/EtOAc. Rendimento 64 mg
[0696]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,29 (br s, 1 H) 10,28 (br s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 4,73 (d, J=10,04 Hz, 1 H) 3,75 (dt, J=10,16, 5,96 Hz, 1 H) 1,46-1,59 (m, 4 H) 0,88 (t, J=7,40 Hz, 6 H)
Exemplo 206: (E)-2-(4-Etil benzilideno amino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0697]A preparação de 2-amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila é descrita no Exemplo 188. 2-Amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila (100 mg), 4-etil benzaldeído (306 mg) e etanol (4 ml) foram irradiados por micro-ondas durante 15 minutos a 125°C. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi triturado com heptano. O produto foi filtrado e lavado com heptano. Rendimento 14 mg
[0698]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 8,52 (s, 1 H) 7,88 (d, J=7,78 Hz, 2 H) 7,33 (d, J=8,03 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 2,73 (q, J=7,61 Hz, 2 H) 1,27 (t, J=7,53 Hz, 3 H)
Exemplo 207: (E)-4,5-Diidróxi-2-(4-metóxi benzilideno amino) isoftalonitrila
[0699]A preparação de 2-amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila é descrita no Exemplo 188. 2-Amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila (100 mg), 4-metóxi benzaldeído (306 mg) e etanol (4 ml) foram irradiados por micro-ondas durante 30 minutos a 130°C. A mistura foi evaporada até a secura e o restante foi lavado com heptano. O produto foi cristalizado a partir de heptano/EtOAc (3/1). Rendimento 46 mg
[0700]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,94 (br s, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 7,92 (d, J=8,78 Hz, 2 H) 7,24 (s, 1 H) 7,13 (d, J=8,53 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H)
Exemplo 208: (E)-2-(4-Fluorobenzilideno amino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0701]A preparação de 2-amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila é descrita no Exemplo 188. 2-Amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila (100 mg), 4-fluoro benzaldeído (283 mg) e etanol (4 ml) foram irradiados por micro-ondas durante 30 minutos a 130°C. A mistura foi evaporada até a secura e o restante foi triturado com heptano/EtOAc (3/1). O produto foi cristalizado a partir de heptano/EtOAc (3/1). Rendimento 56 mg
[0702]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,03 (br s, 2 H) 8,71 (s, 1 H) 8,05 (dd, J=8,66, 5,65 Hz, 2 H) 7,48 (t, J=9,03 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H)
Exemplo 209: 4,5-Diidróxi-2-tosil isoftalonitrila 4,5-Diisopropóxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila
[0703]4,5-Diisopropóxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila foi preparada a partir de 2- bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) e 4-metilbenzenotiol (0,11 g) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142, exceto pelo fato de que a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 2 horas adicionais. Após a adição de água, 4,5-diisopropóxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavado com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,28 g
[0704]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,99 (s, 1 H) 7,08-7,24 (m, 4 H) 4,82-4,93 (m, 1 H) 4,72-4,85 (m, 1 H) 2,27 (s, 3 H) 1,33 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H) 4,5-Diisopropóxi-2-tosil isoftalonitrila
[0705]A uma mistura de 4,5-diisopropóxi-2-(p-toliltio) isoftalonitrila (0,27 g) em DCM (4 ml) adicionou-se mCPBA (0,66 g) em temperatura ambiente. Após 8 horas, o solvente foi evaporado. Uma solução de 1 M de NaOH foi adicionada e o material sólido foi coletado, lavado com 1 M de NaOH, e seco em vácuo. Rendimento 0,29 g
[0706]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,99 (s, 1 H) 7,45 (m, 2 H) 7,06 (m, 2 H) 4,85-4,93 (m, 1 H) 4,77-4,86 (m, 1 H) 2,47-2,53 (s, 3 H, sobreposto ao sinal do solvente) 1,33 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H)
[0707]MS-ES m/z 399 (M+1) 4,5-Diidróxi-2-tosil isoftalonitrila
[0708]O composto título foi preparado a partir de 4,5-diisopropóxi-2-tosil isoftalonitrila (0,29 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Rendimento 0,08 g
[0709]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,90 (m, 2 H) 7,53 (m, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 2,41 (s 3 H)
Exemplo 210: Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenóxi) benzóico Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi fenóxi) benzóico
[0710]Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi fenóxi) benzóico foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) e ácido 4-hidróxi benzóico (0,11 g) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142, exceto pelo fato de que 3 equivalentes de carbonato de césio foi usado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 35 horas. Após a adição de água e HCl a 37% até que o pH se tornasse acídico, ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diisopropóxi fenóxi) benzóico foi coletado por filtração, lavado com água, e seco em vácuo. Rendimento 0,24 g
[0711]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,5-13,3 (br s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,93-8,02 (m, 2 H) 7,07-7,16 (m, 2 H) 4,86-4,94 (m, 1 H) 4,77-4,85 (m, 1 H) 1,34 (d, 6 H) 1,31 (d, 6 H) Ácido 4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenóxi) benzóico
[0712]O composto título foi preparado a partir de ácido 4-(2,6-diciano-3,4- diisopropóxi fenóxi) benzóico (0,24 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. Ácido 4-(2,6- diciano-3,4-diidróxi fenóxi) benzóico foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,050 g
[0713]1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 8,04-8,10 (m, 2 H) 7,26 (s, 1 H) 6,987,04 (m, 2 H)
Exemplo 211: 2-(Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0714]2-(Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi preparada a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) e 2-mercaptobenzotiazola (0,13 g) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142, exceto pelo fato de que a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 33 horas. Após a adição de água e HCl a 37% até que o pH se tornasse acídico, 2- (benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavada com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,27 g
[0715]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,19 (s, 1 H) 7,96-8,08 (m, 1 H) 7,82-7,91 (m, 1 H) 7,50 (m, 1 H) 7,41 (m, 1 H) 4,92-5,01 (m, 1 H) 4,83-4,89 (m, 1 H) 1,35 (d, 6 H) 1,33 (d, 6 H) 2-(Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0716]O composto título foi preparado a partir de 2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5- diisopropóxi isoftalonitrila (0,26 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. 2- (Benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila foi purificada por cromatografia. Rendimento 0,035 g
[0717]1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 7,85 (m, 2 H) 7,49 (m, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,39 (m, 1 H)
Exemplo 212: 2-(4-Fluorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila 2-(4-Fluorofeniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0718]2-(4-Fluorofeniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi preparada a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,30 g) e 4-fluorobenzenotiol (0,10 ml) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142. Após a adição de água, 2-(4-fluorofeniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavada com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,33 g
[0719]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,00 (s, 1 H) 7,29-7,39 (m, 2 H) 7,16-7,29 (m, 2 H) 4,84-4,89 (m, 1 H) 4,71-4,84 (m, 1 H) 1,32 (d, 6 H) 1,29 (d, 6 H) 2-(4-Fluorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0720]O composto título foi preparado a partir de 2-(4-fluorofeniltio)-4,5- diisopropóxi isoftalonitrila (0,33 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4- (trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. 2-(4- Fluorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,11 g
[0721]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,0-12,2 (br s 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,26-7,32 (m, 2 H) 7,18-7,25 (m, 2 H)
Exemplo 213: 2-(Bifenil-4-ilmetil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0722]2-(Bifenil-4-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (655 mg), complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (0,09 equiv.) e carbonato de hidrogênio de sódio (4 equiv.) foram sucessivamente adicionados a uma mistura de 2-bromo-4,5- diisopropóxi isoftalonitrila (650 mg) em acetonitrila, etanol e água. A mistura de reação foi irradiada por micro-ondas durante 3 a 4 horas a 130°C. Após o resfriamento, EtOAc foi adicionado e a mistura foi filtrada através de celite. A fase orgânica foi lavada com uma solução de 1 M de NaOH, água e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em fase reversa para render 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila. A uma mistura de 2- (bifenil-4-ilmetil)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila em DCM sob uma atmosfera de nitrogênio adicionou-se uma solução de 1 M de tribrometo de boro em DCM (2,5 equiv.) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 a 2 horas e despejada em metanol. Após a evaporação do solvente, adicionou-se uma solução de 4 M de HCl e a mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C para fornecer o produto sólido que foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. Rendimento 217 mg
[0723]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,51 (br s, 1 H) 11,02 (br s, 1 H) 7,59-7,66 (m, 4 H) 7,42-7,48 (m, 2 H) 7,32-7,38 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,24-7,29 (m, 2 H) 4,20 (s, 2 H)
Exemplo 214: 2-(4-Cloro-2-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0724]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (650 mg) e 2-(4-cloro-2-metil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1072 mg) ao invés de 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano conforme descrito no Exemplo 213. Rendimento 187 mg
[0725]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,16 (br s, 2 H) 7,32 (s, 2 H) 7,13 (dd, 1 H) 6,50 (d, 1 H) 4,07 (s, 2 H) 2,38 (s, 3 H)
Exemplo 215: 2-(2-Etil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0726]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (750 mg) e 2-(2-etil benzil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1028 mg) ao invés de 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano conforme descrito no Exemplo 213. Rendimento 111 mg
[0727]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,26 (br s, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,23 (dd, 1 H) 7,17 (td, 1 H) 7,06 (td, 1 H) 6,43 (dd, 1 H) 4,16 (s, 2 H) 2,75 (q, 2 H) 1,22 (t, 3 H)
Exemplo 216: 2-(2,3-Diidro-1H-inden-5-ilóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0728]O composto título foi preparado a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (400 mg) e 5-indanol (183 mg) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142 seguido por desmetilação conforme descrito no Exemplo 142. Condições de reação para a reação de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila com 5-indanol: 3 dias em temperatura ambiente. 2-(2,3-Diidro-1H-inden- 5-ilóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila foi purificada por cromatografia de coluna em fase reversa. Rendimento 150 mg
[0729]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 10,97 (br s, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 6,77 (d, 1 H) 6,67 (dd, 1 H) 2,82 (q, 4 H) 1,97-2,07 (m, 2 H)
Exemplo 217: Enantiômero A e enantiômero B de 4,5-diidróxi-2-(p-tolil sulfinil) isoftalonitrila
[0730]A preparação de 4,5-diidróxi-2-(p-tolil sulfinil) isoftalonitrila é descrita no Exemplo 156. Enantiômeros de sulfóxido de 4,5-diidróxi-2-(p-tolil sulfinil) isoftalonitrila foram separados usando uma coluna preparativa chiralpak IC com etanol a 25% em eluição isocrática (TFA a 0,2%) em n-hexano (TFA a 0,1%) com uma taxa de vazão de 20 ml/minuto. Tempo de retenção do enantiômero A: 9,99 minutos. Tempo de retenção do enantiômero B: 21,03 minutos.
Exemplo 218: 2-((Cicloexilmetil)amino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila terc-Butil 2,4-diciano-3-((cicloexilmetil)amino)-6-metóxi fenil carbonato
[0731]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 3-bromo-2,4- diciano-6-metóxi fenil terc-butil carbonato (706 mg) foi convertido em terc-butil 2,4- diciano-3-((cicloexilmetil)amino)-6-metóxi fenil carbonato. O produto foi triturado com hot 90% etanol. Rendimento 355 mg
[0732]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,51 (s, 1 H) 5,94 (t, J=6,27 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 3,35 (t, J=6,65 Hz, 2 H) 1,64-1,77 (m, 4 H) 1,51-1,64 (m, 2 H) 1,39 (s, 9H) 1,12-1,21 (m, 3 H) 0,86-0,97 (m, 2 H) 2-((Cicloexilmetil)amino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila
[0733]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, terc-butil 2,4- diciano-3-((cicloexilmetil)amino)-6-metóxi fenil carbonato (355 mg) foi convertido em 2-((cicloexilmetil)amino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila. Rendimento 156 mg
[0734]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,50 (br s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 5,84 (t, J=6,02 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,36 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 1,70 (t, J=12,92 Hz, 4 H) 1,511,64 (m, 2 H) 1,09-1,25 (m, 3 H) 0,82-0,97 (m, 2 H) 2-((Cicloexilmetil)amino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila
[0735]Utilizando-se o procedimento análogo ao Exemplo 188, 2- ((cicloexilmetil)amino)-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (156 mg) foi convertido em 2- ((cicloexilmetil)amino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila. O produto bruto foi triturado com tolueno/EtOAc (3:2). Rendimento 65 mg
[0736]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,19 (br s, 1 H) 9,81 (br s, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 5,60 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 3,25-3,35 (2 H, sobreposto ao sinal do solvente) 1,70 (t, J=13,39 Hz, 4 H) 1,46-1,64 (m, 2 H) 1,05-1,25 (m, 3 H) 0,82-0,98 (m, 2 H)
[0737]MS-ES m/z 272 (M+1)
Exemplo 219: 4,5-Diidróxi-2-(4-fenóxi feniltio) isoftalonitrila 2-(4-hidróxi feniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila
[0738]2-(4-hidróxi feniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi preparada a partir de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,25 g) e 4-hidróxi tiofenol (0,10 g) ao invés de 4-(trifluorometil)tiofenol conforme descrito no Exemplo 142. Após a adição de água, 2-(4-hidróxi feniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila foi coletada por filtração, lavada com água, e seca em vácuo. Rendimento 0,27 g
[0739]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 9,81 (br s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,25 (m, 2 H) 6,76 (m, 2 H) 4,80-4,87 (m, 1 H) 4,73-4,81 (m, 1 H) 1,30 (d, 6 H) 1,28 (d, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-(4-fenóxi feniltio) isoftalonitrila
[0740]A uma mistura de 2-(4-hidróxi feniltio)-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,1 g), acetato de cobre (II) (0,05 g), trietilamina (0,19 ml) em DCM (2,5 ml) contendo 4 peneiras moleculares  (0,1 g) adicionou-se ácido fenil borônico (0,21 g) em porções. Após agitação durante 14 dias em temperatura ambiente, o produto foi extraído a EtOAc e lavado com 1 M de HCl, 1 M de NaOH, salmoura, e água. A fase orgânica foi coletada, seca (Na2SO4), e filtrada. O solvente foi evaporado até render 4,5- diisopropóxi-2-(4-fenóxi feniltio) isoftalonitrila (0,090 g). O composto título foi preparado a partir de 4,5-diisopropóxi-2-(4-fenóxi feniltio) isoftalonitrila ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. 4,5-Diidróxi-2-(4-fenóxi feniltio) isoftalonitrila foi purificada por cromatografia. Rendimento 0,11 g
[0741]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36-7,43 (m, 2 H) 7,32 (s, 1 H) 7,25-7,31 (m, 2 H) 7,12-7,20 (m, 1 H) 6,95-7,05 (m, 4 H)
Exemplo 220: 4,5-Diidróxi-2-(piridin-3-il) isoftalonitrila 4,5-Diisopropóxi isoftalonitrila
[0742]Um frasco foi carregado com 4,5-diidróxi isoftalonitrila (1,29 g), carbonato de potássio (3,34 g), 2-iodopropano (2,41 ml) e DMF (20 ml). A mistura foi agitada a 85°C durante 6,5 horas. A mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Outra porção de 2-iodopropano (0,80 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 85°C durante 6 horas. A mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente. Adicionaram-se água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de NaOH, secas (Na2SO4) e os solventes foram evaporados. O produto bruto foi recristalizado a partir de etanol absoluto. Rendimento 1,03 g
[0743]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,91-7,93 (m, 1 H) 7,87-7,91 (m, 1 H) 4,72-4,86 (m, 2 H) 1,26-1,33 (m, 12 H) 4,5-Diisopropóxi-2-(piridin-3-il) isoftalonitrila
[0744]Um tubo de pressão foi carregado com 4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (0,244 g), carbonato de potássio (0,207 g), trifenil fosfina (0,052 g), acetato de paládio(II) (0,011 g), ácido 2-etilexanóico (0,016 ml), xilenos (3 ml) e 3-bromopiridina (0,12 ml). Ar atmosférico foi removido e o recipiente de reação vedado foi aquecido até 130°C agitado durante 22 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e, em seguida, diluída com EtOAc. A mistura foi filtrada através de um pad celite e solventes foram removidos em pressão reduzida. O produto bruto foi purificado com cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc/heptano a 20 a 50%). Rendimento 0,14 g
[0745]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 8,70-8,80 (m, 2 H) 7,83 (m, 1 H) 7,47 (m, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 4,95 (m, 1 H) 4,65 (m, 1 H) 1,45 (d, 6 H) 1,42 (d, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-(piridin-3-il) isoftalonitrila
[0746]O composto título foi preparado a partir de 4,5-diisopropóxi-2-(piridin-3- il) isoftalonitrila (0,14 g) ao invés de 4,5-diisopropóxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 142. 4,5-Diidróxi-2-(piridin-3-il) isoftalonitrila foi purificado por cromatografia. Rendimento 0,039 g
[0747]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 11,0-12,0 (br s, 2 H) 8,70 (m, 2 H) 7,97 (m, 1 H) 7,58 (m, 1 H) 7,39 (s, 1 H)
Exemplo 221: 4,5-Diidróxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil) isoftalonitrila Metil 4-(2,2,2-trifluoroetil) benzoato
[0748]1,1,1-Trifluoro-2-iodoetano (5,5 ml), xantphos (1,6 g), Pd2(dba)3 (1,3 g) e carbonato de césio (36,2 g) foram adicionados a uma solução de ácido 4-(metóxi carbonil)fenil borônico (5 g) em 1,4-dioxano (75 ml) e água (9 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 24 horas. A reação foi arrefecida com água e a mistura extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 4,56 g
[0749]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 8,03 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 3,42 (q, J=10,8 Hz, 2 H) (4-(2,2,2-Trifluoroetil)fenil)metanol
[0750]Metil 4-(2,2,2-trifluoroetil) benzoato (11,0 g) dissolvido em THF (40 ml) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (2,3 g) em THF (100 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e, em seguida, a reação foi arrefecida com uma solução de sulfato de sódio aquosa saturada. A massa de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado para remover THF, extraído com EtOAc e lavado com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. Rendimento 9,6 g
[0751]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,37 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,30 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 4,71 (d, J=5,6 Hz, 2 H) 3,37 (q, J=10,8 Hz, 2 H) 1,67 (t, J=5,6 Hz, 1 H) 1-(Clorometil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)benzeno
[0752]Pentacloreto de fósforo (8,2 g) foi adicionado em porções a uma solução de (4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)metanol (5 g) em clorofórmio (100 ml) a 0°C. Após agitação durante 1 hora a 0°C, a mistura de reação foi despejada em água fria e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. Rendimento 5,2 g
[0753]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,39 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,30 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 3,37 (q, J=10,4 Hz, 2 H) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil)-1,3,2-dioxaborolano
[0754]Um frasco contendo magnésio (9,0 g) foi aquecido a 250°C durante 30 minutos sob vácuo. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, THF (300 ml) foi adicionado e aquecido a 60°C durante 30 minutos. O frasco foi novamente resfriado até a temperatura ambiente e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (16,3 ml) foi adicionado lentamente. Uma solução de 1-(clorometil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)benzeno (15,6 g) em THF (60 ml) foi adicionada lentamente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. A massa de reação foi despejada em água e gelo e filtrada através de celite. O filtrado foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. Rendimento 9,5 g
[0755]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,17 (br s, 4 H) 3,31 (q, J=10,8 Hz, 2 H) 2,29 (s, 2 H) 1,24 (s, 12 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil) isoftalonitrila
[0756]4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil)-1,3,2-dioxaborolano (498 mg), complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (75 mg) e carbonato de hidrogênio de sódio (350 mg) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-4-hidróxi- 5-metóxi isoftalonitrila (210 mg) em etanol (1 ml) e água (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e refluxados durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado até a secura. A massa de reação bruta foi acidificada com 1 N de HCl e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 88 mg
[0757]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,21 (s, 1 H) 6,70 (br s, 1 H) 4,31 (s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 3,33 (q, J=10,8 Hz, 2 H) 4,5-Diidróxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil) isoftalonitrila
[0758]Uma solução de tribrometo de boro em DCM (3 M, 2,5 ml) foi adicionada a uma solução de 4-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil) isoftalonitrila (88 mg) em DCM (10 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi arrefecida com metanol e a mistura evaporada até a secura. O produto bruto foi tratado com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento 60 mg
[0759]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,28-7,33 (m, 3 H) 7,17 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 4,14 (s, 2 H) 3,59 (q, J=10,8 Hz, 2 H)
Exemplo 222: 4,5-Diidróxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil) isoftalonitrila Metil 4-bromo-2-(trifluorometil) benzoato
[0760]Ácido 4-bromo-2-trifluorometil benzóico (25 g) foi dissolvido em metanol (300 ml) e resfriado a 0°C. Cloreto de tionila (88,8 g) foi adicionado e a mistura foi refluxada durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Rendimento 25,8 g
[0761]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,89 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 3,93 (s, 3 H) Metil 4-metil-2-(trifluorometil) benzoato
[0762]Trimetilboroxina (16,2 g), tetrakis(trifenil fosfina)paládio(0) (8,2 g) e carbonato de césio (69,0 g) foram adicionados a uma solução de metil 4-bromo-2- (trifluorometil) benzoato (20,0 g) em 1,4-dioxano (500 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 18 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada a 40°C sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. Rendimento 12,4 g
[0763]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,40 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) (4-Metil-2-(trifluorometil)fenil)metanol
[0764](4-Metil-2-(trifluorometil)fenil)metanol foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 221 iniciando a partir de metil 4-metil-2- (trifluorometil) benzoato (24,0 g). Rendimento 17,9 g
[0765]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 4,81 (s, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 1,82 (br s, 1 H) 1-(Clorometil)-4-metil-2-(trifluorometil)benzeno
[0766]1-(Clorometil)-4-metil-2-(trifluorometil)benzeno foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 221 iniciando a partir de (4-metil-2- (trifluorometil)fenil)metanol (28,9 g) e pentacloreto de fósforo (79,0 g). Rendimento 24,1 g
[0767]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 4,72 (s, 2 H) 2,72 (s, 3 H) 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil)-1,3,2-dioxaborolano
[0768]4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil)-1,3,2- dioxaborolano foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 221 iniciando a partir de 1-(clorometil)-4-metil-2-(trifluorometil)benzeno (12 g) e 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 7,2 g
[0769]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,38 (s, 1 H) 7,21 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 2,41 (s, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 1,17 (s, 12 H) 4-Hidróxi-5-metóxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil) isoftalonitrila
[0770]4-Hidróxi-5-metóxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil) isoftalonitrila foi preparada usando o procedimento descrito no Exemplo 221 iniciando a partir de 2- bromo-4-hidróxi-5-metóxi isoftalonitrila (0,40 g) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-2- (trifluorometil) benzil)-1,3,2-dioxaborolano (0,71 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 33 mg
[0771]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,54 (s, 1 H) 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,68 (s, 1 H) 6,66 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 4,07 (s, 2 H) 3,63 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 4,5-Diidróxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil) isoftalonitrila
[0772]O composto título foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 221 iniciando a partir de 4-hidróxi-5-metóxi-2-(4-metil-2-(trifluorometil)benzil) isoftalonitrila (33 mg). Rendimento 22 mg
[0773]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,60 (s, 1 H) 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,56 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 4,27 (s, 2 H) 2,35 (s, 3 H)
Exemplo 223: 4,5-Diidróxi-2-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)tio) isoftalonitrila (Disulfanodiil bis(4,1-fenileno))bis(morfolino metanona)
[0774]Cloreto de oxalila (0,7 ml) e DMF catalítico foram adicionados a uma solução de ácido 4,4’-dissulfano diildibenzóico (0,5 g) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 ml) e resfriado a 0°C. Trietilamina (2,26 ml) e morfolina (0,7 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi arrefecida com água e a mistura extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. Rendimento 650 mg
[0775]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,60 (d, J=8,4 Hz, 4 H) 7,44 (d, J=8,4 Hz, 4 H) 3,57 (br s, 16 H) (4-Mercaptofenil)(morfolino) metanona
[0776]Boroidreto de sódio (139 mg) foi adicionado a uma solução de (dissulfano diil bis(4,1-fenileno))bis(morfolino metanona) (0,65 g) em etanol (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi arrefecida com uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada. Etanol foi removido por destilação e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. Rendimento 300 mg (bruto)
[0777]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,30 (br s, 5 H) 3,68 (br s, 8 H) 4,5-Diisopropóxi-2-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)tio) isoftalonitrila
[0778]2-Bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (270 mg) e (4- mercaptofenil)(morfolino) metanona (187 mg) foram dissolvidos em tolueno seco (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Diisopropilamina (0,23 ml), DPEPhos (34 mg) e Pd2(dba)3 (38 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 110°C durante 12 horas. Água foi adicionada para arrefecer a reação e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 200 mg
[0779]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8,06 (s, 1 H) 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 4,79-4,92 (m, 2 H) 3,57 (br s, 8 H) 1,34 (d, J=6,4 Hz, 6 H) 1,30 (d, J=6,0 Hz, 6 H) 4,5-Diidróxi-2-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)tio) isoftalonitrila
[0780]O composto título foi preparado a partir de 4,5-diisopropóxi-2-((4- (morfolina-4-carbonil)fenil)tio) isoftalonitrila (160 mg) ao invés de 4-hidróxi-5-metóxi-2- (4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 221. Rendimento 60 mg
[0781]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,36-7,40 (m, 3 H) 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 3,56 (br s, 8 H)
Exemplo 224: 4,5-Diidróxi-2-(metil(p-tolil)amino) isoftalonitrila 4,5-Diisopropóxi-2-(metil(p-tolil)amino) isoftalonitrila
[0782]N,4-dimetilanilina (124 mg), acetato de paládio(II) (21 mg), rac-2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (87 mg) e carbonato de césio (911 mg) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-4,5-diisopropóxi isoftalonitrila (300 mg) em THF (15 ml) sob uma atmosfera de argônio e aquecidos a 75°C durante 16 horas. A reação foi arrefecida com água e a mistura extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. Rendimento 130 mg
[0783]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,24 (s, 1 H) 7,04 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 6,56 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 4,86-4,92 (m, 1 H) 4,53-4,58 (m, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 1,34-1,41 (m, 12 H) 4,5-Diidróxi-2-(metil(p-tolil)amino) isoftalonitrila
[0784]O composto título foi preparado a partir de 4,5-diisopropóxi-2-(metil(p- tolil)amino) isoftalonitrila (120 mg) ao invés de 4-hidróxi-5-metóxi-2-(4-(2,2,2- trifluoroetil)benzil) isoftalonitrila conforme descrito no Exemplo 221. 4,5-Diidróxi-2- (metil(p-tolil)amino) isoftalonitrila foi purificada por cromatografia instantânea. Rendimento 35 mg
[0785]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,29 (s, 1 H) 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 6,46 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 2,20 (s, 3 H)
Exemplo 225: 4,5-Diidróxi-2-((6-metóxi naftalen-2-il)metil) isoftalonitrila 6-Metóxi-2-naftaldeído
[0786]n-Butil lítio (18,5 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de 2- bromo-6-metóxi naftaleno (10,0 g) em dietil éter (200 ml) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 hora. DMF (3,25 ml) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada novamente durante 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até 0°C. A reação foi arrefecida com uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada e a mistura extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada a 40°C sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna. Rendimento 7,4 g
[0787]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 10,10 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 7,88-7,94 (m, 2 H) 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,15-7,24 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) (6-Metóxi naftalen-2-il)metanol
[0788]Boroidreto de sódio (1,8 g) foi adicionado em porções a uma solução de 6-metóxi-2-naftaldeído (7,4 g) em metanol (80 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora e a reação foi arrefecida com uma solução de cloreto de amônia aquosa saturada. Metanol foi removido sob vácuo e a solução aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada a 40°C sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 7,1 g
[0789]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,72-7,77 (m, 3 H) 7,45 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,09-7,19 (m, 2 H) 4,82 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 1,70 (t, J=6,0 Hz, 1 H) 2-(Clorometil)-6-metóxi naftaleno
[0790]2-(Clorometil)-6-metóxi naftaleno foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 221 iniciando a partir de (6-metóxi naftalen-2-il)metanol (6,0 g) e pentacloreto de fósforo (9,95 g). Rendimento 5,0 g
[0791]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,71-7,79 (m, 3 H) 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,12-7,18 (m, 2 H) 4,74 (s, 2 H) 3,93 (s, 3 H) 2-((6-Metóxi naftalen-2-il)metil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
[0792]2-((6-Metóxi naftalen-2-il)metil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 221 iniciando a partir de 2- (clorometil)-6-metóxi naftaleno (15,2 g) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (16,0 ml). Rendimento 18,9 g
[0793]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,60-7,68 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,07-7,10 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,42 (s, 2 H) 1,23 (s, 12 H) 5-(Benzilóxi)-4-hidróxi-2-((6-metóxi naftalen-2-il)metil) isoftalonitrila
[0794]2-((6-Metóxi naftalen-2-il)metil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (700 mg), complexo de Pd(dppf)Cl2 com CH2Cl2 (1:1) (83 mg) e carbonato de sódio (493 mg) foram adicionados a uma solução de 5-(benzilóxi)-2-bromo-4-hidróxi isoftalonitrila (300 mg) em isopropanol (2,5 ml) e água (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e refluxados durante 1,5 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado até a secura. A massa de reação bruta foi acidificada com 1 N de HCl e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia instantânea. Rendimento 450 mg (bruto)
[0795]1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) ppm 7,63-7,73 (m, 3 H) 7,37-7,48 (m, 6 H) 7,27 (s, 1 H) 7,08-7,14 (m, 2 H) 6,86 (br s, 1 H) 5,15 (s, 2 H) 4,43 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,5-Diidróxi-2-((6-metóxi naftalen-2-il)metil) isoftalonitrila
[0796]Paládio em carbono (10%, 300 mg) foi adicionado a uma solução de 5- (benzilóxi)-4-hidróxi-2-((6-metóxi naftalen-2-il)metil) isoftalonitrila (450 mg) em etanol (20 ml) e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC em fase reversa. Rendimento 75 mg
[0797]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,72-7,79 (m, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,26-7,33 (m, 3 H) 7,13 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1 H) 4,28 (s, 2 H) 3,85 (s, 3 H) Conforme mencionado anteriormente no presente documento, os compostos de fórmula I mostram propriedades farmacológicas interessantes, isto é, eles exibem uma atividade inibitória de COMT e proporcionam em terapia de levodopa uma concentração de levodopa aperfeiçoada em plasma. As ditas propriedades são demonstradas pelos testes farmacológicos apresentados abaixo.
Experimento 1: Determinação da atividade inibitória de COMT in vitro
[0798]A potência inibitória foi determinada medindo-se a atividade de COMT solúvel humana recombinante (S-COMT) em várias concentrações de composto. As medições da atividade de COMT foram realizadas de acordo com o método publicado em Kurkela, M. et al. Analytical Biochemistry, 331 (2004) 198 com ligeiras modificações de acordo com o Ensaio 1 ou Ensaio 2 descritos abaixo.
Ensaio 1
[0799]S-COMT humana recombinante (12 nM) foi pré-incubada com o inibidor de COMT e 400 μM de S-adenosil-L-metionina em 100 mM de tampão de Na2HPO4, pH 7,4, contendo 5 mM de mgCl2 durante 60 minutos a 37°C. A reação foi iniciada com a adição da esculetina de substrato para uma concentração final de 2 μM e a produção de esculetina O-metilada foi seguida pelo leitor de placas para fluorescência FlexStation (Molecular Probes, EUA) usando excitação em 355 nm e emissão em 460 nm. A constante de dissociação do inibidor, Ki, dos compostos estudados foi calculada usando a equação de Morrison, que leva a ligeira inibição de aglutinação em consideração (Copeland, R. A. Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery: A Guide for Medicinal Chemists and Pharmacologists, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, EUA, 2005, pp. 185 a 187):
Figure img0008
[0800]em que v0 e visão as velocidades de reação na ausência e na presença, respectivamente, do inibidor, E é a concentração enzimática ativa, e I é a concentração do inibidor. Os dados foram analisados com o software GraphPad Prism versão 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, EUA).
Ensaio 2
[0801]S-COMT humana recombinante (0,8 nM) foi incubada com o inibidor de COMT e 200 μM de S-adenosil-L-metionina em 100 mM de tampão de Na2HPO4, pH 7,4, contendo 5 mM de mgCl2 durante 30 minutos a 37°C. A reação foi iniciada com a adição da esculetina para uma concentração final de 0,5 μM e a mistura de reação com o volume total de 200 μl foi incubada durante 30 minutos a 37°C. A reação foi parada com 20 μl de 4 M de HClO4 e a proteína precipitada foi removida por uma placa de precipitação de proteína Sirocco (centrifugada a 4°C durante 10 minutos a 3000 g). Esculetina O-metilada foi detectada com uma configuração de HPLC Water HT Alliance por um detector de fluorescência Waters 474 (Ex 460 nm, Em 460 nm, Gain 100). Os analitos foram separados isocraticamente usando 0,1 M de Na2HPO4, 20 mM de ácido cítrico, 0,15 mM de EDTA, pH 3,2, em metanol a 40% como uma fase móvel e uma coluna Waters Spherisorb ODS2 (3 μm, 4,6 mm x 100 mm). As concentrações de esculetina O-metilada foram calculadas com base na curva padrão e os valores Ki foram calculados usando a equação de Morrison conforme no Ensaio 1.
[0802]Os resultados da determinação da atividade inibitória de COMT in vitro são mostrados na Tabela 1. Os resultados mostram que os compostos de fórmula I são capazes de inibir a atividade de COMT in vitro.
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Tabela 1. Atividade inibitória de COMT in vitro. Experimento 2: Determinação da concentração de levodopa em plasma de rato
[0803]A concentração de levodopa em plasma de rato foi determinada substancialmente conforme descrito, por exemplo, em Kim, T. K. et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 38 (2009) 525. Os estudos foram conduzidos em ratos Wistar machos adultos. O inibidor de COMT foi oralmente dosado em uma faixa de doses e vários pontos de tempo de amostragem foram escolhidos entre 0 minuto e 300 minutos após a administração do fármaco (levodopa + carbidopa e inibidor de COMT). Coletaram-se amostras de sangue por punção cardíaca sob anestesia de CO2 em tubos K2EDTA pré-resfriados e mantidas em gelo até a separação do plasma por centrifugação. Para análise de levodopa, 75 μl de plasma separado foram pipetados sem retardo nos tubos de polipropileno pré-resfriados contendo um agente conservador. Todas as amostras foram armazenadas a -80°C nominal até que fossem analisadas. Os níveis de plasma de levodopa foram determinados por LC-MS/MS (ou HPLC). Utilizaram-se métodos farmacocinéticos padrão para avaliar os dados de concentração - tempo por uma modelagem de análise não-compartimental. As análise foram realizadas usando WinNonlin® Professional v. 5,0,1.
[0804]Os resultados da determinação da concentração de levodopa no plasma de rato são mostrados n Tabela 2. Os resultados mostram que os compostos de fórmula I proporcionam uma concentração de levodopa aperfeiçoada no plasma.
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Tabela 2. Concentração relativa de levodopa em plasma de rato (entacapona = 1,00).
[0805]Os compostos de fórmula I exibem uma atividade inibitória de COMT. Logo, a presente invenção proporciona compostos para uso como um medicamento. Os compostos para uso no tratamento de uma doença ou condição cujo agente inibitório de COMT é indicado como sendo útil também são proporcionados. Adicionalmente, proporciona-se um método para o tratamento de uma doença ou condição cujo agente inibitório de COMT é indicado como sendo útil. No dito método, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I é administrada a um mamífero, por exemplo, ser humano, em necessidade de tal tratamento. O uso dos compostos de fórmula I para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença ou condição cujo agente inibitório de COMT é indicado como sendo útil também é proporcionado.
[0806]Em uma modalidade da invenção, a doença cujo agente inibitório de COMT é indicado como sendo útil é a doença de Parkinson.
[0807]Em uma modalidade da invenção, proporciona-se a potenciação de terapia com um precursor de dopamina, por exemplo, levodopa.
[0808]Os compostos de fórmula I podem ser administrados, por exemplo, enteralmente, topicamente ou parenteralmente por meio de qualquer formulação farmacêutica útil para a dita administração e compreende como ingrediente ativo pelo menos um composto de fórmula I em quantidades farmaceuticamente aceitáveis e eficazes junto a diluentes, veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis notórios na técnica.
[0809]A dose terapêutica a ser administrada a um paciente em necessidade de tratamento variará dependendo do composto a ser administrado, da idade e do sexo do indivíduo a ser tratado, da condição particular a ser tratada, bem como da rota e método de administração, e é facilmente determinada por um indivíduo versado na técnica. De modo correspondente, a dosagem típica para administração oral é de 5 μg/kg a 100 mg/kg ao dia e para administração parenteral de 0,5 μg/kg a 10 mg/kg para um mamífero adulto.
[0810]Os compostos de acordo com a presente invenção são administrados a um paciente por si sós ou em combinação com um ou mais outros ingredientes e/ou excipientes farmacêuticos adequados. O último grupo compreende excipientes e auxiliares de formulação convencionalmente usados, tais como cargas, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, solventes, agentes formadores de gel, emulsificantes, estabilizantes, colorantes e/ou preservativos.
[0811]Os compostos de fórmula I são formulados em formas de dosagem usando métodos de fabricação farmacêutica comumente conhecidos. As formas de dosagem podem ser, por exemplo, comprimidos, cápsulas, grânulos, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções. Dependendo da rota de administração e da forma galênica, a quantidade de ingrediente ativo em uma formulação pode tipicamente variar entre 0,01% e 100% (p/p).
[0812]Para o tratamento de doença de Parkinson, os compostos de fórmula I podem ser administrados junto à levodopa ou outro precursor de dopamina, cada um em sua própria composição ou combinados em uma única composição. Da mesma forma, um inibidor de dopa decarboxilase (DDC), tal como benserazida ou carbidopa, e/ou um inibidor de monoamina oxidase tipo B (MAO-B), tais como lazabemida, rasagilina, safinamida ou selegilina, pode estar presente. A quantidade de levodopa pode ser de 50 mg a 400 mg, por exemplo, de 50 mg a 300 mg, tal como de 50 mg a 200 mg. A quantidade de carbidopa pode ser de 5 mg a 200 mg, por exemplo, de 10 mg a 150 mg, tal como de 20 mg a 110 mg.
[0813]Caso todos os ingredientes ativos não sejam combinados em uma única composição, a quantidade de administrações diárias dos ingredientes ativos pode variar. Por exemplo, a composição que compreende um composto de fórmula I pode ser administrada uma vez ao dia e a composição que compreende um precursor de dopamina e um inibidor de DDC pode ser administrada três vezes ao dia.
[0814]O inibidor de DDC e o precursor de dopamina, tal como levodopa, são tipicamente administrados em uma razão de 1:1 a 1:40, por exemplo de 1:4 a 1:10.
[0815]A dose diária de lazabemida é tipicamente de 100 mg a 800 mg, por exemplo, de 100 mg a 200 mg, dividida em 1 a 10 doses individuais, por exemplo, 1 a 2 doses individuais. A dose diária de rasagilina é tipicamente de 0,1 mg a 5 mg, por exemplo, de 0,5 mg a 2 mg, dividida em 1 a 10 doses individuais, por exemplo, 1 a 2 doses individuais. A dose diária de safinamida é tipicamente de 10 mg a 600 mg, por exemplo, de 50 mg a 150 mg, dividida em 1 a 10 doses individuais, por exemplo, 1 a 2 doses individuais. A dose diária de selegilina é tipicamente de 1 mg a 20 mg, por exemplo, de 2 mg a 10 mg, dividida em 1 a 10 doses individuais, por exemplo, 1 a 2 doses individuais.
[0816]Um indivíduo versado na técnica avaliará que as modalidades descritas nesse pedido podem ser modificadas sem divergir do conceito inventivo. Um indivíduo versado na técnica também entende que a invenção não se imita às modalidades particulares reveladas, mas é destinada a também abranger modificações das modalidades que estejam no âmbito e escopo da invenção.

Claims (29)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula I,
Figure img0013
em que: R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquenila C4-C10, arila, halogênio, cicloalquenilóxi C4-C10, arilóxi, aril-S-, heteroarila-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila, (R3)2N-(C1-C6)alquila, carbóxi (C2- C6)alquenila, (C3-C7)cicloalquila(C2-C6)alquenila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita arila como tal ou como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heterociclila é um grupo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, a dita heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita cicloalquenila C4-C10, arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila C3-C7 como tal ou como parte de outro grupo é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6; R3 é em cada ocorrência, independentemente, H, alquila C1-C6 ou (C1- C6)alcóxi(C1-C6)alquila; R4 é em cada ocorrência, independentemente, H ou arila, em que a dita arila é em cada ocorrência, independentemente, um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, e em que a dita arila é em cada ocorrência, independentemente, substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, ciano, arila, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, (C1-C6)alquila-S-, carbóxi(C1-C6)alquila, aril(C1- C6)alquila, halo(C1-C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, heterociclila-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)-R8-(O=S=O)- ou (C1-C6)alcóxi-(C=O)-(C1- C6)alquila, em que a dita arila como tal ou como parte de outro grupo é em cada ocorrência, independentemente, um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heterociclila como parte de outro grupo é em cada ocorrência, independentemente, um grupo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita arila ou heterociclila como tal ou como parte de outro grupo é não substituída; R7 é em cada ocorrência, independentemente, H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C7, em que a dita cicloalquila C3-C7 é não substituída; R8 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6 ou (R9)2N-; R9 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo de um grupo hidróxi formado por ácido butírico ou ácido pentanóico ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo de um grupo carbóxi formado por propan-1-ol, butan-1-ol ou 2 metilpropan-1-ol.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, arila, halogênio, arilóxi, aril-S-, (R3)2N-, (R4)2C=N-, heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila(C2- C6)alquenila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita arila como tal ou como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heterociclila é um grupo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O, e S, a dita heteroarila é um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita arila, heterociclila, heteroarila ou cicloalquila C3-C7 como tal ou como parte de outro grupo é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6; R3 é em cada ocorrência, independentemente, H ou alquila C1-C6; R4 é em cada ocorrência, independentemente, H ou arila, em que a dita arila é em cada ocorrência, independentemente, um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono e em que a dita arila é em cada ocorrência, independentemente, substituída por 1 substituinte sendo alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, ciano, arila, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, (C1-C6)alquila-S-, carbóxi(C1-C6)alquila, halo(C1- C6)alquila, hidróxi(C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, heterociclila-(C=O)-, (R7)2N-(C=O)- ou R8-(O=S=O)-, em que a dita arila é em cada ocorrência, independentemente, um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heterociclila como parte de outro grupo é em cada ocorrência, independentemente, um grupo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita arila ou heterociclila como tal ou como parte de outro grupo é não substituída; R7 é em cada ocorrência, independentemente, H ou alquila C1-C6; R8 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é alquila C1-C6, alquenila C2-C6, arila, halogênio, arilóxi, aril-S-, (R3)2N-, heterociclila, heteroarila, aril(C1-C6)alquila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita arila como tal ou como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heterociclila é um grupo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 5, 6 ou 7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico saturado ou parcialmente insaturado com 8, 9 ou 10 membros contendo 1 ou 2 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, a dita heteroarila é um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita arila, heterociclila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é não substituída ou substituída por 1, 2 ou 3 substituinte(s) R6; R3 é em cada ocorrência, independentemente, H ou alquila C1-C6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquila, halo(C1-C6)alquila ou (R7)2N-(C=O)-; R7 é em cada ocorrência, independentemente, H ou alquila C1-C6.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é alquenila C2-C6, arila, halogênio, arilóxi, aril-S-, (R3)2N-, heteroarila, aril(C1-C6)alquila ou aril(C2-C6)alquenila, em que a dita arila como tal ou como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heteroarila é um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita arila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R3 é em cada ocorrência, independentemente, H ou alquila C1-C6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, halogênio, alcóxi C1-C6, carbóxi(C1-C6)alquila ou halo(C1-C6)alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é alquenila C2-C6, arila, halogênio, aril-S-, heteroarila ou aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila como tal ou como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heteroarila é um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita arila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é alquenila C2-C6, halogênio, aril-S- ou aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono e em que a dita arila como parte de outro grupo é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é alquenila C2-C6, arila, aril-S-, heteroarila ou aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila como tal ou como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono, a dita heteroarila é um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita arila ou heteroarila como tal ou como parte de outro grupo é substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é alquenila C2-C6, aril-S- ou aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila como parte de outro grupo é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono e em que a dita arila como parte de outro grupo é substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquenila C2-C6.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é arila, em que a dita arila é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono e em que a dita arila é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é aril-S-, em que a dita arila é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono e em que a dita arila é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é heteroarila, em que a dita heteroarila é um grupo monocíclico aromático com 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, ou um grupo bicíclico aromático com 8, 9 ou 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) no anel, cada um independentemente selecionado dentre N, O e S, e em que a dita heteroarila é não- substituída ou substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6, halogênio ou alcóxi C1-C6.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é aril(C1-C6)alquila, em que a dita arila é um grupo de hidrocarboneto monocíclico aromático tendo 6 átomos de carbono ou um grupo de hidrocarboneto bicíclico aromático tendo 10 átomos de carbono e em que a dita arila é substituída por 1 ou 2 substituinte(s) R6; R6 é em cada ocorrência, independentemente, alquila C1-C6 ou alcóxi C1-C6.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-bromo-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(prop-1- inil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2- (tiofen-2-il)isoftalonitrila, 2-(furan-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3’,4’,5’-trifluoro-3,4- diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-1-il)isoftalonitrila, 4’-terc-butil- 3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(hidróxi metil)bifenil-2,6- dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-2-il)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’- (isopropiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(metiltio)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-isopropóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-(etiltio)-3,4-diidróxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-isopropóxi-3’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-butil- 3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-2’,4’,5’-trimetil bifenil-2,6- dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-2’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 2-cicloexenil-4,5- diidróxi isoftalonitrila, 3’-etil-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi bifenil- 2,4’,6-tricarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(isopropil sulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 2’,6’- diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dimetil bifenil-4-sulfonamida, (E)-4,5-diidróxi-2-(pent-1- enil)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(1-metóxi etil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, (E)-2-(3,3- dimetil but-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-2’-metil bifenil-2,6- dicarbonitrila, (E)-2-(2-cicloexilvinil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (Z)-4,5-diidróxi-2-(prop- 1-enil)isoftalonitrila, ácido 3-(2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-il)propanoico, 3,4- diidróxi-3’-(hidróxi metil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-(metóxi metil)bifenil- 2,6-dicarbonitrila, 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dipropil bifenil-4-carboxamida, (E)- 4,5-diidróxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3’,4’- dicloro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-(trifluorometil)bifenil-2,6- dicarbonitrila, 2-(furan-3-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’- (trifluorometil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(tiofen-3-il)isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(5-metilfuran-2-il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(5-metiltiofen-2-il)isoftalonitrila, 2-benzil-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(benzofuran-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(5- clorotiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-estiril isoftalonitrila, 4’-etil-3,4-diidróxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’,5’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2- (feniltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(p-toliltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-metil benzil)isoftalonitrila, 2-(4-fluorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4- hidróxi benzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metóxi benzil)isoftalonitrila, 2-(3-fluoro-4- metóxi benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(2-fluorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metil benzil)isoftalonitrila, 2-(2,5-dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(3-fluoro-5-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-fluoro-3-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3-metil benzil)isoftalonitrila, 2-(5- fluoro-2-metóxi benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(3,5-dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-isopropil benzil)isoftalonitrila, 2-(4-etil benzil)-4,5- diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-1-ilmetil)isoftalonitrila, 2-(2,4-dimetil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-ciclopentenil-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido (E)-3-(2,6-diciano-3,4-diidróxi fenil)acrílico, 3,4-diidróxi-4’-(morfolina-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 2-(1-benzil- 1H-pirazol-4-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(5-hexiltiofen-2-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (Z)-2-(but-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3-metil but-2- enil)isoftalonitrila, (E)-2-(but-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-metil isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metil prop-1-enil)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-vinil isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(prop-1-en-2- il)isoftalonitrila, 2-(2-etóxi tiazol-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-alil-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3’-(terc-butóxi metil)-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi bifenil-2,3’,6-tricarbonitrila,2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi-N,N-dipropilbifenil-3- carboxamida, 2’,6’-diciano-N-cicloexil-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida, 2’,6’- diciano-N-cicloexil-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxamida, 2’,6’-diciano-N,N-dietil-3’,4’- diidróxi bifenil-4-carboxamida, 2’,6’-diciano-N,N-dietil-3’,4’-diidróxi bifenil-3- carboxamida, 2’,6’-diciano-N-etil-3’,4’-diidróxi bifenil-3-carboxamida, 2’,6’-diciano- 3’,4’-diidróxi-N,N-dimetil bifenil-3-carboxamida, 4’-fluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6- dicarbonitrila, 3’,4’-difluoro-3,4-diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-fluoro-3,3’,4- triidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(3-fenil prop-1-enil)isoftalonitrila, 4’- fluoro-3,4-diidróxi-3’-metóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-(metil sulfonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-propóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’- cloro-3,4-diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(5-fenil tiofen-2- il)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-isopropil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-propil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-fenil vinil)isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(4- metóxi estiril)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-3’,4’-dimetil bifenil-2,6-dicarbonitrila, (E)-4,5- diidróxi-2-(4-metil estiril)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(6-hidróxi naftalen-2- il)isoftalonitrila, 4’-fluoro-3,4-diidróxi-3’-metil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3- metil but-2-en-2-il)isoftalonitrila, 2-(2,5-dimetil tiofen-3-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2- (2,3-difluoro-4-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4- diidróxi benzil)fenil)propanóico, (E)-2-(3-ciclopentil prop-1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrila, ácido 2-(4-(2,6- diciano-3,4-diidróxi fenil)-1H-pirazol-1-il) acético, 4,5-diidróxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)isoftalonitrila, (E)-2-(2-ciclopropilvinil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2’,6’-diciano-3’,4’- diidróxi bifenil-4-carboxamida, 3,4-diidróxi-3’,4’-dimetóxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4- diidróxi-3’-isopropil bifenil-2,6-dicarbonitrila, 2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(6-metóxi naftalen-2-il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4- (hidróxi metil)benzil)isoftalonitrila, 2-(2,6-difluoro-3-metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-(trifluorometil)feniltio) isoftalonitrila, 2-(2,4-dimetil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, metil 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil)propanoato, 4,5-diidróxi-2-(p-tolilóxi)isoftalonitrila, (E)-2-(2,4-difluoro estiril)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(3-(trifluorometil)estiril) isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(4-metil pent-1-enil)isoftalonitrila, (E)-2-(3,5-difluoro estiril)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil) acético, 2-(4-clorobenzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-metil bifenil-2,6- dicarbonitrila, ácido 3-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil)propanóico, 4,5-diidróxi- 2-(4-(trifluorometil)benzil)isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(4-(trifluorometil) estiril) isoftalonitrila, 2-(4-etil feniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-clorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(o-toliltio)isoftalonitrila, 2-(2-clorofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil)acético, ácido 3-(4-(2,6- diciano-3,4-diidróxi feniltio)fenil)propanóico, 4,5-diidróxi-2-(4-metóxi feniltio) isoftalonitrila, metil 2-(4-(2,6-diciano-3,4-diidróxi benzil)fenil)acetato, 4,5-diidróxi-2-(3- metóxi feniltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(piridin-4-iltio)isoftalonitrila, 2-(4- cianofeniltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-2-iltio)isoftalonitrila, 2- (4-etil fenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, ácido 2-(2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4- il)acético, 2-(2,4-dimetil fenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-clorofenóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-(trifluorometil)fenóxi) isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1H- inden-3-il)isoftalonitrila, cloridrato de 2-((dietilamino)metil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2- amino-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(pirrolidin-1-il)isoftalonitrila, 2-(2,6- dimetilmorfolino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-morfolino isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(isopropilamino) isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3-metóxi propilamino)isoftalonitrila, 2-etil-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-metóxi bifenil- 2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-(morfolina-4-carbonil)bifenil-2,6-dicarbonitrila, N-butil- 2’,6’-diciano-3’,4’-diidróxi bifenil-4-carboxamida, 2-(3,3-dimetil butil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(piperidin-1-il)isoftalonitrila, 2-(hexilamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metóxi etilamino) isoftalonitrila, 2-(4-benzil piperidin-1- il)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(pentan-3-ilamino)isoftalonitrila, (E)-2-(4-etil benzilidenoamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (E)-4,5-diidróxi-2-(4-metóxi benzilidenoamino)isoftalonitrila, (E)-2-(4-fluorobenzilidenoamino)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-fluorofeniltio)- 4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(bifenil-4-ilmetil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(4-cloro-2- metil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(2-etil benzil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 2-(2,3- diidro-1H-inden-5-ilóxi)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(piridin-3- il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4-(2,2,2-trifluoroetil)benzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2- (4-metil-2-(trifluorometil)benzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-((4-(morfolina-4- carbonil)fenil)tio)isoftalonitrila ou 4,5-diidróxi-2-((6-metóxi naftalen-2- il)metil)isoftalonitrila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (E)-4,5-diidróxi-2-(pent-1-enil)isoftalonitrila, (E)-2-(3,3-dimetilbut- 1-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, (Z)-4,5-diidróxi-2-(prop-1-enil)isoftalonitrila, (E)-4,5- diidróxi-2-(prop-1-enil) isoftalonitrila, (Z)-2-(but-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(3-metilbut-2-enil)isoftalonitrila, (E)-2-(but-2-enil)-4,5-diidróxi isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metilprop-1-enil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-vinilisoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(prop-1-en-2-il)isoftalonitrila, 2-alil-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2- (3-metilbut-2-en-2-il)isoftalonitrila ou (E)-4,5-diidróxi-2-(4-metilpent-1- enil)isoftalonitrila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4,5-diidróxi-2-(naftalen-1-il)isoftalonitrila, 4’-terc-butil-3,4- diidróxi bifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5-diidróxi-2-(naftalen-2-il)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi- 4’-isopropoxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-butil-3,4-diidróxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4- diidróxi-2’,5’-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 3’-etil-3,4-diidroxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-2’-metilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 3’,4’- dicloro-3,4-diidroxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-etil-3,4-diidróxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’,5’-dimetilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-metilbifenil-2,6- dicarbonitrila, 4’-fluoro-3,4-diidróxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 3’,4’-difluoro-3,4- diidroxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-fluoro-3,4-diidróxi-3’-metoxibifenil-2,6- dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-propoxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 4’-cloro-3,4-diidróxi-3’- metilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-4’-isopropilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4- diidróxi-4’-propilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’,4’-dimetilbifenil-2,6- dicarbonitrila, 4’-fluoro-3,4-diidróxi-3’-metilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’,4’- dimetoxibifenil-2,6-dicarbonitrila, 3,4-diidróxi-3’-isopropilbifenil-2,6-dicarbonitrila, 4,5- diidróxi-2-(6-metoxinaftalen-2-il)isoftalonitrila, 3,4-diidróxi-4’-metilbifenil-2,6- dicarbonitrila ou 3,4-diidróxi-4’-metoxibifenil-2,6-dicarbonitrila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4,5-diidróxi-2-(feniltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(p- toliltio)isoftalonitrila, 2-(2,4-dimetilfeniltio)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 2-(4-etilfeniltio)- 4,5-diidróxiisoftalonitrila, 2-(4-clorofeniltio)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(o- toliltio)isoftalonitrila, 2-(2-clorofeniltio)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4- metoxifeniltio)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3-metoxifeniltio)isoftalonitrila ou 2-(4- fluorofeniltio)-4,5-diidroxiisoftalonitrila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4,5-diidróxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)isoftalonitrila, 4,5- diidróxi-2-(tiofen-2-il)isoftalonitrila, 2-(furan-2-il)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 2-(furan-3- il)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(tiofen-3-il)isoftalonitrila, 4,5-diidroxi-2-(5- metilfuran-2-il)isoftalonitrila, 4,5-diidroxi-2-(5-metilftiofen-2-il)isoftalonitrila, 2- (benzofuran-2-il)-4,5-diidroxiisoftalonitrila, 2-(5-clorotiofen-2-il)-4,5- diidróxiisoftalonitrila, 2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 2-(5-hexiltiofen- 2-il)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 2-(2-etoxitiazol-5-il)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 2-(2,5- dimetiltiofen-3il)-4,5-diidróxiisoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-isobutil-1H-pirazol-4- il)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoftalonitrila ou 4,5-diidróxi-2- (piridin-3-il)isoftalonitrila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4,5-diidróxi-2-(4-metilbenzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2- metoxibenzil)isoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(2-metilbenzil)isoftalonitrila, 2-(2,5- dimetilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(3-metilbenzil)isoftalonitrila, 2- (3,5-dimetilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila, 4,5-diidróxi-2-(4- isopropilbenzil)isoftalonitrila, 2-(4-etilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila, 2-(2,4- dimetilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila, 2-(2-etilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila ou 4,5- diidróxi-2-((6-metoxinaftalen-2-il)metil)isoftalonitrila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4,5-diidróxi-2-(4-metilbenzil)isoftalonitrila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 4,5-diidróxi-2-(2-metoxibenzil)isoftalonitrila.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-(3,5-dimetilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-(4-etilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila,
24. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é 2-(2-etilbenzil)-4,5-diidroxiisoftalonitrila
25. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que terapia de levodopa é potencializada.
27. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como ingrediente ativo pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e um veículo farmaceuticamente aceitável, um diluente, um excipiente ou uma mistura destes.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um outro ingrediente ativo.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende levodopa e carbidopa.
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