JP3370340B2 - チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤である化
合物に関する。本発明はまたガン、アテローム性動脈硬
化症、再発狭窄、子宮内膜症および乾癬症の治療方法並
びに不可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である化合物か
らなる医薬組成物に関する。

発明の背景 ガンは細胞内シグナル発信系またはシグナル変換機構
の疾患として考えられて来た。細胞は多くの細胞外の発
信源からそれらに増殖すべきかまたは増殖すべきでない
かのいずれかを指示する指令を受ける。シグナル変換系
の目的は、細胞表面にこれらのシグナルまたは他のシグ
ナルを受け取り、それらを細胞中に入れ、次いでそれら
のシグナルを核、細胞骨格、並びに輸送およびタンパク
質合成の装置に伝達することである。

最も普通のガン原因は、これらのタンパク質が突然変
異した場合の該タンパク質における、またはより多くも
しくはより少なく産生されるような細胞中タンパク質の
量の調節におけるかのいずれかでの一連の欠格にある。
大抵の場合には、細胞中に鍵となる病変が在し、それが
一つの構成的な状態になり、それによって増殖すべきシ
グナルが実際には存在しないのに細胞核がそのシグナル
を受け取る。これは種々の機序を介して起こり得る。時
には細胞は、そうすべきでない場合にそれ自身の受容体
用の真正増殖因子の産生、いわゆる自己分泌ループ機序
を開始することもある。チロシンキナーゼにより細胞中
へ通常シグナル発信する細胞表面受容体に対する突然変
異が、リガンドの不存在下でのキナーゼの活性化および
実際にはそこに存在しないシグナルの伝達の誘発を可能
にする。あるいはまた、多くの表面キナーゼが細胞表面
に過剰発現し、弱いシグナルに対する不当に強い応答を
誘発しうる。細胞内に生ずる同様の疑似シグナルが突然
変異または過剰発現により誘発され得る多くのレベルが
細胞内に存在し、そしてガンに包含される多くの他の種
類のシグナル発信欠陥が存在する。本発明は上記の３種
の機序により引き起こされ、そして上皮増殖因子受容体
（EGFR）チロシンキナーゼファミリーの細胞表面受容体
が関与するガンに関する。このファミリーはEGF受容体
（Erb−B1としても知られている）、Erb−B2受容体、お
よびその構成的に活性な腫瘍タンパク質突然変異体Ne
u、Erb−B3受容体およびErb−B4受容体からなる。さら
に、受容体のEGFファミリーのメンバーを介して引き起
こされるその他の生物学的過程も後述する本発明化合物
により処置することができる。

EGFRはその２種の最も重要なリガンドとして上皮増殖
因子（EGF）および形質転換増殖因子アルファー（TGF−
α）を有する。これらの受容体は成人のヒトで副次的機
能のみを有するようであるが、すべてのガンの疾病過程
の大きな部分、特に結腸ガンおよび乳ガンの疾病過程に
関係しているのは明白である。関係が深いErb−B2、Erb
−B3およびErb−HB4の各受容体はそれらのリガンドとし
てヘレグリンス（Heregulins）のファミリーを有し、受
容体過剰発現および突然変異は芳しくない予後の乳ガン
での主要危険因子として明確に証明されている。さら
に、このファミリーの受容体のメンバーの全４種は該フ
ァミリーの他のメンバーと一緒になってヘテロダイマー
のシグナル発信性複合体を形成することができること、
およびそれは該ファミリーの１種より多いメンバーが悪
性腫瘍に過剰発現される場合には相乗的形質転換能力を
誘発しうることも証明されている。１種より多いファミ
リーメンバーの過剰発現は、ヒト悪性腫瘍にかなり共通
していることが分かっている。

ガンの外に、再発狭窄もまた望ましくない細胞増殖が
生起させる疾患である。再狭窄は血管平滑筋細胞の増殖
からなる。再発狭窄は環状動脈の血管形成術および他の
医療処置に関連する主要な臨床問題である。再発狭窄は
一般的には、閉塞した動脈による心臓疾患を治療しよう
として、閉塞した環状動脈をきれいにするためにバルー
ンによる血管形成術を受ける患者の約30％〜50％に約０
〜６カ月以内に生起する。再発狭窄発症は患者に実質的
な病的状態をもたらし、健康介護費用を生じさせる。

再発狭窄の過程は、血管例えば動脈および静脈の損傷
により開始され、その後にトロンボゲン性、血管作用性
および細胞***促進性因子が放出される。内皮および深
部の血管損傷は、血小板凝集、血栓形成、炎症並びにマ
クロファージおよび平滑筋細胞の活性化を誘発する。こ
れらのことが増殖因子およびサイトカインの産生および
放出を誘発し、次いでそれら自身の合成および標的細胞
からの放出を促進する。すなわち、例えばEGF、血小板
誘導の増殖因子（PDGF）または繊維芽細胞増殖因子（FG
F）のような増殖因子を包含する自己永続過程を開始す
る。したがって、シグナル変換経路の不可逆的阻害剤、
特にEGF、PDGF、FGF、またはsrcチロシンキナーゼのよ
うなチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤を入手すること
は有用である。

増殖性皮膚疾患の乾癬症には今日、良好な治療法が全
くない。乾癬症は、副作用が非常に強く、しかも使用可
能な毒性制限用量では全く有効でない抗ガン剤、例えば
メソトレキセート（methotrexate）によりしばしば治療
されている。TGF−αを過剰に発現するトランスジェニ
ックマウスの50％が乾癬症を発症するので、TGF−α
が、乾癬症で過剰に産生される主要増殖因子であると信
じられている。これは、EGFRシグナル発信の良好な阻害
剤が抗乾癬症剤として、必ずというわけではないが、好
ましくは局所投与によって使用され得ることを示唆して
いる。

可逆的阻害剤と比較した場合、不可逆的チロシンキナ
ーゼ阻害剤は特に有利である。なぜならば不可逆的阻害
剤は、ターンオーバーとも呼ばれる受容体再合成の正常
速度によってのみ制限されるが、チロシンキナーゼの延
長されたサップレッションにおいて使用できるからであ
る。

ガンおよび再発狭窄に関する生物学的過程中でのsrc
チロシンキナーゼの役割についてのさらに別の情報は、
下記の文書中に見いだすことができ、それらは全て参照
により本明細書に組み込まれる。

Benjamin C.W.and Jones D.A,Platelet−Derived Gro
wth Factor Stimulates Growth Foctor Receptor Bindi
ng Protein−2 Association With Src In Vascular Smo
oth Muscle Cells,JBC,1994;269:30911−30916。

Kovalenko M.,et al.,Selective Platelet−Derived
Growth Factor Receptor Kinase Blockers Reverse Cis
−transformation,Cancer Res,1994;54:6106−6114。

Schwartz R.S.,et al.,The Restenosis Paradigm Rev
isted:An Alternative Proposal for Cellular Mechani
sms,J Am Coll Cardiol,1992;20:1284−1293。

Libby P.,et al.,Cascade Model for Restenosis−A
Special Case of Atherosclerosis Progression,Circul
ation,1992;86:47−52。

ガンおよび再発狭窄に関する生物学的過程中でのEGF
チロシンキナーゼの役割についてのさらに別の情報は、
下記の文書中に見いだすことができ、それらは参照によ
り本明細書に組み込まれる。

Jonathan Blay and Morley D.Hollenberg,Heterologo
us Regulation of EGF Receptor Function In Cultured
Aortic Smooth Muscle Cells,Eur J Pharmacol,Mol Ph
armacol Sect,1989;172（１）;1−７。

EGFまたはEGFRに対する抗体がインビボ抗腫瘍活性を
示すということを教示するさらに別の情報は、下記の文
書中に見いだすことができ、それらは参照により本明細
書に組み込まれる。

Modjtahedi H.,Eccles S.,Box G.,Styles J.,Dean C,
Immunotherapy Of Human Tumour Xenografts Overexpre
ssing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Bl
ock Growth Factor−Receptor Interaction,Br J Cance
r,1993;67:254−261。

Kurachi H.,Morishige K.I.,Amemiya K.,Adachi H.,H
irota K.,Miyake A.,Tanizawa O,Importance Of Transf
orming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor
Receptor Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian
Cancer Cell Line In Vivo,Cancer Res,1991;51:5956
−5959。

Masui H.,Moroyama T.,Mendelsohn J.Mechanism Of A
ntitumor Activity In Mice For Anti−Epidermal Grow
th Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Diff
erent Isotypes,Cancer Res,1986;46:5592−5598。

Rodeck U.,Herlyn M.,Herlyn D.,Molthoff C.,Atkins
on B.,Varello M.,Steplewski Z.,Koprowski H.,Tumor
Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The
Epidermal Growth Factor Receptor:Immunologically M
ediated And Effector Cell−Independent Effects,Can
cer Res,1987;47:3692−3696。

Guan E.,Zhou T.,Wang J.,Huang P.,Tang W.,Zhao
M.,Chen Y.,Sun Y,Growth Inhibition Of Human Nasoph
aryngeal Carcinoma In Athymic Mice By Anti−Epider
mal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies,I
nternat J Cell Clon,1989;7:242−256。

Masui H.,Kawamoto T.,Sato J.D.,Wolf B.,Sato G.,M
endelsohn J,Growth Inhibition Of Human Tumor Cells
In Athymic Mice By Anti−Epidermal Growth Factor
Receptor Monoclonal Antibodies,Cancer Res,1984;44:
1002−1007。

さらに、以下の文書はタンパク質チロシンキナーゼ阻
害剤の抗腫瘍活性を示す。これらの文書は参照により本
明細書に組み込まれる。

Buchdunger E.,Trinks U.,Mett H.,Regenass U.,Mull
er M.,Meyer T.,McGlynn E.,Pinna L.A.,Traxler P.,Ly
don N.B.4,5−Dianilinophthalimide:A Protein Tyrosi
ne Kinase Inhibitor With Selectivity For The Epide
rmal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pa
thway And Potent In Vivo Antitumor Activity,Proc N
atl Acad Sci USA,1994;91:2334−2338。

Buchdunger E.,Mett H.,Trinks U.,Regenass U.,Mull
er M.,Meyer T.,Beilstein P.,Wirz B.,Schneider P.,T
raxler P.,Lydon N.4,5−Bis（４−Fluoroanilino）Pht
halimide:A Selective Inhibitor Of The Epidermal Gr
owth Foctor Receptor Signal Transduction Pathway W
ith Potent In Vivo Mdd Antitumor Activity,Clinical
Cancer Research,1995;1:813−821。

可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である化合物は、米
国特許の第5,457,105号、第5,475,001号および第5,409,
930号並びにPCT告知No.WO 9519774号およびWO 9519970
号に記載されている。前記文書中に記載のチロシンキナ
ーゼ阻害剤とは構造的に異なる、ここに開示された化合
物は不可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である。

発明の概要 本発明は式Ｉ ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＹは−SR⁴、ハ
ロゲン、−OR⁴、−NHR³または水素であるか、またはＸ
は−SR⁴、ハロゲン、−OR⁴、−NHR³または水素でありそ
してＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、
−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダ
ゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−
（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
−ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
Ｎ−イミダゾイルであり； Z¹、Z²またはZ³は独立して、水素、ハロゲン、C₁−C₆
アルキル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、
C₃−C₈シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロ
アルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、
−NH（C₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、
−NH（C₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロア
ルキル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シア
ノ、アジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニル
アルキル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシク
ロアルキル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−
C₈スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アル
コキシカルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニ
ル、C₂−C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニル、また
はC₂−C₄アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
チオモルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
キシ、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキシカルボニル、
Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
１〜３個の置換基を有することができ、そしてR⁵中の前
記それぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−N
AB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換さ
れることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり； R¹³は水素またはハロゲンであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。

式Ｉの化合物の好ましい態様において、Z¹およびZ²は
水素でありそしてZ³はハロゲンである。

式Ｉの化合物のより好ましい態様において、Z³は臭素
である。

式Ｉの化合物のより好ましい別の態様において、その
臭素はフェニル環の３位またはメタ位に存在する。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Z¹は水素
であり、Z²はＦでありそしてZ³はClである。

別のより好ましい態様において、Z¹は水素であり、Z²
はＦでありそしてZ³はClであるが、ここでZ²はフェニル
環の４位にそしてZ³はフェニル環の３位に存在する。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、 Ｘは であり、そしてＹは水素であるか、または Ｘは水素であり、そしてＹは である。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において Ｙは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そして−Ｄ−Ｅ−Ｆは である。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、 Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そして−Ｄ−Ｅ−Ｆは である。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、R²は水素
である。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｙは−Ｄ
−Ｅ−ＦでありそしてＸは−Ｏ（CH₂）_ｎ−モルホリノ
である。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、R⁵はカル
ボキシ、（C₁−C₆アルキル）オキシカルボニルまたはC₁
−C₆アルキルである。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｙは−Ｄ
−Ｅ−ＦでありそしてＸは−Ｏ（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラ
ジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］である。

式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｙは−Ｄ
−Ｅ−ＦでありそしてＸは−Ｏ（CH₂）_ｎ−イミダゾイ
ルである。

別の態様において、本発明は式II （式中、Ｑは または であり； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であるか、またはＸは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
り； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、
−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダ
ゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−
（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
−ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
Ｎ−イミダゾイルであり； E¹、E²またはE³は独立して、ハロゲン、C₁−C₆アルキ
ル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃−C₈
シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−NH（C
₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−NH（C
₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアルキ
ル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、ア
ジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアルキ
ル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロアル
キル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキシ
カルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂−
C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニル、またはC₂−C₄
アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
チオモルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
キシ、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキシカルボニル、
Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
１〜３個の置換基を有することができ、そしてR⁵中の前
記それぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−N
AB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換さ
れることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。

式IIの化合物の好ましい態様において、E¹およびE²は
水素でありそしてE³はハロゲンである。

式IIの化合物のより好ましい態様において、ハロゲン
は臭素である。

式IIの化合物のより別の好ましい態様において、その
臭素はフェニル環の３位またはメタ位に存在する。

式IIの化合物の別の好ましい態様において、E¹は水素
であり、E²は塩素でありそしてE³はフッ素である。

式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。

式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。

式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。

式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。

式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。

式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。

別の好ましい態様において、本発明は式III 〔式中、Ｑは であり； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であるか、またはＸは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
り； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、
−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダ
ゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−
（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
たC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
H₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
−ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
Ｎ−イミダゾイルであり； E¹、E²またはE³は独立して、ハロゲン、C₁−C₆アルキ
ル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃−C₈
シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロアルキ
ル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−NH（C
₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−NH（C
₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアルキ
ル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、ア
ジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアルキ
ル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロアル
キル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキシ
カルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂−
C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニル、またはC₂−C₄
アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
チオモルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
キシ、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキシカルボニル、
Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
１〜３個の置換基を有することができ、そしてR⁵中の前
記それぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−N
AB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換さ
れることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり；そして ｎは１〜４である］で表される化合物およびその医薬
的に許容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロド
ラッグを提供する。

式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。

式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。

式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。

式IIIの化合物の別の好ましい態様において、E¹およ
びE²は水素でありそしてE³は臭素である。

式IIIの化合物の別の好ましい態様において、E¹は水
素であり、E²は塩素でありそしてE³はフッ素である。

式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。

別の好ましい態様において、Ｑは６−置換ベンゾチエ
ノ［3,2−ｄ］ピリミド−４−イルである。

本発明はまた式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含有する
医薬的に許容し得る組成物を提供する。

本発明はまたガン患者に治療的に有効な量の式Ｉ、II
またはIIIの化合物を投与することからなるガンの治療
方法を提供する。

本発明はまた再発狭窄または再発狭窄の危険のある患
者に治療的に有効な量の式Ｉ、IIまたはIIIの量の化合
物を投与することからなる再発狭窄の予防または治療方
法を提供する。

本発明はまた乾癬症患者に治療的に有効な量の式Ｉ、
IIまたはIIIの化合物を投与することからなる乾癬症の
治療方法を提供する。

本発明はまたアテローム性動脈硬化症患者に治療的に
有効な量の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与すること
からなるアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供す
る。

本発明はまた子宮内膜症患者に治療的に有効な量の式
Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与することからなる子宮
内膜症の治療方法を提供する。

本発明はまたチロシンキナーゼ阻害を必要とする患者
にチロシンキナーゼ阻害量の式Ｉ、IIまたはIIIの化合
物を投与することからなるチロシンキナーゼを不可逆的
に阻害する方法を提供する。

本発明は下記の化合物を提供する。

Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［4,3−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［4,3−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモ−フェニル）アミノ］−キ
ナゾリン−７−イル］−Ｎ−［３−モルホリノプロピ
ル］アクリルアミド； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル−カルバモイル］−アクリル酸； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル−カルバモイル］−アクリル酸エチルエ
ステル； ブタ−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−７−イル］−アミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−６−
（３−モルホリン−４−イル−プロルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−メチル−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル］−メタクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−７−イル］−エテニルスルホンアミド； Ｎ−［４−［（３−クロロフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−トリフルオロメチル）フェニル）
アミノ］キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−
［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］キナゾリン−６
−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−
［３−（４−モルホリノ）プロポキシ］キナゾリン−６
−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−
［３−（4,N−メチル−1,N−ピペラジノ）プロポキシ］
キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−
［３−（4,N−メチル−1,N−ピペラジノ）プロポキシ］
キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）−アミノ］−７
−［３−（1,N−イミダジル）プロポキシ］キナゾリン
−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−
［４−（N,N−ジメチルアミノ）ブトキシ］キナゾリン
−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−Ｎ−［３−モルホリノプロピル］ア
クリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−メタクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−
イル］エテニルスルホンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−Ｅ−ブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−4,4,4−トリフルオロ−Ｅ−ブタ−
２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］プロピンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］ブタ−２−インアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［4,3−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アクリルアミ
ド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アクリルアミ
ド； Ｎ−［４−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アクリルアミ
ド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチルアク
リルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］メタクリルアミ
ド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エテニルスルホ
ンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−アクリルアミ
ド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ
［ｂ］−チエノ［3,4−ｄ］ピリミジン−８−イル］−
アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ
［ｂ］チエノ［3,2−ｄ］ピリミジン−６−イル］アク
リルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ
［ｂ］チエノ［3,2−ｄ］ピリミジン−７−イル］アク
リルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］ブタ−2,3−ジエンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−E,4−オキソペンタ−２−エンアミ
ド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−E,4−エトキシ−４−オキソブタ−
２−エンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］ペンタ−2,4−ジエ
ンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｎ−（２−（N,N
−ジメチルアミノ）エチル）アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−Ｅ−ブタ−２−
エンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］シンナミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−E,3−クロロアク
リルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−プロパンアミ
ド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−E,4−（３−（N,N−ジメチルアミ
ノ）プロポキシ−４−オキソブタ−２−エンアミドトリ
ストリフルオロアセテート； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イルカルバモイル］−アクリル酸（Ｚ）； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾ
リン−６−イル］−E,4−（３−（N,N−ジメチルアミ
ノ）プロピルアミノ−４−オキソブタ−２−エンアミ
ド； ４−［（３−ブロモ−フェニル）アミノ］−６−（エ
テンスルホニル）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル］ピロール−2,5−ジオン； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン； アクリル酸４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イルエステル； メチルＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］
−Ｐ−エテニル−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−
イル］ホスホンアミデート； アクリル酸４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−７−イルエステル； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イル］−ブタ−３−エン−２−オン； アクリル酸４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルエス
テル； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−
（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリド
［3,2−ｄ］ピリミジン−６−イル］アクリルアミド； ペンタ−2,3−ジエン酸［４−（３−ブロモ−フェニ
ルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； プロパ−1,2−ジエン−１−スルホン酸［４−（３−
ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］ア
ミド； メチルＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］
−６−キナゾリニル］−Ｐ−（1,2−プロパンジエニ
ル）ホスホンアミデート； Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−9H−2,
4,9−トリアザフルオレン−７−イル］アクリルアミ
ド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−9H−1,
3,9−トリアザフルオレン−６−イル］アクリルアミ
ド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−（４−フェニルメチルアミノ−キナゾリン−６−
イル）−アクリルアミド； （Ｓ）−Ｎ−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）
−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド； （Ｒ）−Ｎ−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）
−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド
（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］ア
クリルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−
Ｎ−メチル−アクリルアミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン
−６−イル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル）−
アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン
−６−イル］アミド（３−イミダゾール−１−イル−プ
ロピル）−アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オク
タ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−
イル］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２
−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］
アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２
−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］
アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプ
タ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−
イル］アミド ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピ
リド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピ
リド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピ
リド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）
−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−ペンタ−
２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イ
ル］アミド； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカル
バモイル］−ブタ−３−エン酸２−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−エチルエステル； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカル
バモイル］−ブタ−３−エン酸２−（イミダゾール−１
−イル）−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピ
リミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−モルホリン
−４−イル−プロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピ
リミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−ジエチルア
ミノ−プロピル）−アミド］； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカル
バモイル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イ
ル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピ
リミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−４−メチル
ピペラジン−１）−プロピル］−アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−
［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ］−エテンスル
ホニル］−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル｝
−アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−
｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ブ
チルアミノ］−エテンスルホニル｝−ピリド［3,4−
ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［６−
（５−モルホリン−４−イル−ペンタ−１−エン−１−
スルホニル）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル｝−アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［６−エ
テンスルフィニル−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−４
−イル］−アミン； ３−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾ
リン−６−イルカルバモイル］−アクリル酸２−モルホ
リン−４−イル−エチルエステル； ブタ−２−エン二酸（４−イミダゾール−１−イル−
ブチル）−アミド［４−（１−フェニル−エチルアミ
ノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ４−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾ
リン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸３−
ジエチルアミノ−プロピルエステル； ペンタ−２−エン二酸５−｛［２−（４−メチル−１
−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド｝１−
｛［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン
−６−イル］−アミド｝； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプ
タ−２−エン酸［４−（１−フェニル−エチルアミノ）
−キナゾリン−６−イル］−アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２
−エン酸［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル］−アミド； ７−イミダゾール−１−イル−ヘプタ−２−エン酸
［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−
６−イル］−アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（１
−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルア
ミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］ア
ミド（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルア
ミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］ア
ミド（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミ
ド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オク
タ−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２
−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリ
ド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２
−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリ
ド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプ
タ−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−
ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−
ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4−
ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸
［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド［3,4
−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−ペンタ−
２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピ
リド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブ
タ−３−エン酸２−（４−メチル−ピペラジン−１−イ
ル）−エチルエステル； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブ
タ−３−エン酸２−イミダゾール−１−イル−エチルエ
ステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−
イル］アミド｝５−［（３−モルホリン−４−イル−プ
ロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−
イル］アミド｝５−［（３−ジエチルアミノプロピル）
−アミド］； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブ
タ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエス
テル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−
イル］アミド｝５−｛３−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−プロピル］−アミド｝； （３−ブロモ−フェニル）−｛６−［２−（３−ジメ
チルアミノ−プロポキシ）−エテンスルホニル］−ピリ
ド［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−（６−｛２−［４−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ］−
エテンスルホニル｝−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−
４−イル）−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−［６−（５−モルホリン
−４−イル−ペンタ−１−エン−１−スルホニル）−ピ
リド［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−（６−エテンスルフィニ
ル−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミ
ン； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミ
ド（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオ
ロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミ
ド（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミ
ド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オク
タ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２
−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２
−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル
アミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプ
タ−２−エン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キ
ナゾリン−６−イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸
［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタ
−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
ニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］アミド｝５−［｛３−モルホリン−４−イル−プロ
ピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］アミド｝５−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）
−アミド］； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモイル］−ブタ−
３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステ
ル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４
−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ
ル］アミド｝５−｛［３−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−プロピル］−アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−
［２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−エタンスル
ホニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（６−
（２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ブ
チルアミノ］−エタンスルホニル｝−キナゾリン−４−
イル｝−アミン； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド（３−ジメチル
アミノ−プロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルア
ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド（３−イミダゾ
ール−１−イル−プロピル）アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オク
タ−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−６−イル］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２
−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２
−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナ
ゾリン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプ
タ−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）
−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−
イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−
イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３
−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］
アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４
−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−
イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸
［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−
６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタ
−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−
キナゾリン−６−イル］アミド； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチルエステ
ル； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−
イミダゾール−１−イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−
｛［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−アミ
ド｝； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−
｛［３−ジメチルアミノ−プロピル］−アミド｝； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ
リン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−
モルホリン−４−イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フ
ェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−
｛［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロ
ピル］−アミド｝； ３−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ア
クリル酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル； ブタ−２−エン二酸（４−イミダゾール−１−イル−
ブチル）−アミド［４−（１−フェニル−エチルアミ
ノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ア
ミド； ４−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド
［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブ
タ−３−エン酸３−ジエチルアミノープロピルエステ
ル； ペンタ−２−エン二酸５−｛［２−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−エチル］−アミド｝１−｛［４
−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド［3,4−
ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプ
タ−２−エン酸［４−（１−フェニル−エチルアミノ）
−ピリド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２
−エン酸［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリ
ド［3,4−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ７−イミダゾール−１−イル−ヘプタ−２−イン酸
［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド［3,4
−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（１
−フェニル−エチルアミノ）−ピリド［3,4−ｄ］ピリ
ミジン−６−イル］アミド； ブタ−２−エン二酸１−［４−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−６
−イル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミ
ド； ブタ−２−エン二酸［７−クロロ−４−（３−クロロ
−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イ
ル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミド； Ｎ−［４−［３−（ブロモ−フェニル）アミノ］−５
−フルオロ−７−［３−（４−モルホリノ）プロポキ
シ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド；および Ｎ−［４−［（３−（クロロ−４−フルオロフェニ
ル）アミノ］−５−フルオロ−７−（1,N−イミダゾイ
ル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミ
ド。

発明の詳述 本発明は式Ｉ ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＹは−SR⁴、ハ
ロゲン、−OR⁴、−NHR³または水素であるか、またはＸ
は−SR⁴、ハロゲン、−OR⁴、−NHR³または水素でありそ
してＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立していて水素、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄
−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）
_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリ
ノ、−（CH₂）_ｎ−または置換されたC₁−C₆アルキルで
あり、ここで置換基は−OH、−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立していて水素、C₁−C₆
アルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジ
ニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−
N₁−ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH
₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニ
ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
Ｎ−イミダゾイルであり； Z¹、Z²またはZ³は独立していて水素、ハロゲン、C₁−
C₆アルキル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキ
シ、C₃−C₈シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフル
オロアルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH
₂、−NH（C₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）
_２、−NH（C₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シク
ロアルキル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シ
アノ、アジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニ
ルアルキル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシ
クロアルキル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃
−C₈スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆ア
ルコキシカルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニ
ル、C₂−C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニルまたは
C₂−C₄アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
チオモルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
キシ、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキシカルボニル、
Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
１〜３個の置換基を有することができ、それぞれのC₁−
C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB（ここでＡおよ
びＢは前述の定義を有する）で置換されることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり； R¹³は水素またはハロゲンであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。

別の態様において、本発明は式II ［式中、Ｑは または であり； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であるか、またはｘは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
り； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立していて水素、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄
−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）
_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリ
ノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置
換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、
−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立していて水素、C₁−C₆
アルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジ
ニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−
N₁−ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH
₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジル、
−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
イミダゾイルであり； E¹、E²またはE³は独立していてハロゲン、C₁−C₆アル
キル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃−
C₈シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロアル
キル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−NH
（C₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−NH
（C₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアルキ
ル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、ア
ジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアルキ
ル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロアル
キル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキシ
カルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂−
C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニルまたはC₂−C₄ア
ルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
チオモルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
キシ、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキシカルボニル、
Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
１〜３個の置換基を有することができ、そしてR⁵中の前
記それぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−N
AB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換さ
れることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。

別の好ましい態様において、本発明は式III ［式中、Ｑは であり； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であるか、またはｘは−SR⁴、−OR⁴、
−NHR³または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
り； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立していて水素、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄
−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）
_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリ
ノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置
換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、
−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立していて水素、C₁−C₆
アルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジ
ニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−
N₁−ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH
₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジル、
−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
イミダゾイルであり； E¹、E²またはE³は独立していてハロゲン、C₁−C₆アル
キル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃−
C₈シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロアル
キル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−NH
（C₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−NH
（C₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアルキ
ル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、ア
ジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアルキ
ル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロアル
キル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈スル
ホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキシ
カルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂−
C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニルまたはC₂−C₄ア
ルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、
1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C
₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
チオモルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
キシ、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキシカルボニル、
Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは
置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³
または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
１〜３個の置換基を有することができ、そしてR⁵中の前
記それぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−N
AB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換さ
れることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合
物およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド
並びにそのプロドラッグを提供する。

「アルキル」の用語は、直鎖または分枝状炭化水素を
意味する。アルキル基の代表的な例としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、
tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
を挙げることができる。

「アルコキシ」の用語は、酸素原子に結合したアルキ
ル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例としてはメ
トキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシおよび
イソブトキシを挙げることができる。

「ハロゲン」の用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨ
ウ素を包含する。

「アルケニル」の用語は、１個以上の炭素−炭素の二
重結合を有する直鎖または分枝状炭化水素を意味する。

「シクロアルキル」の用語は、環式炭化水素を意味す
る。シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを挙
げることができる。

「シクロアルコキシ」の用語は、酸素原子に結合した
シクロアルキル基を意味する。

「ペルフルオロアルキル」の用語は、全ての水素原子
がフッ素原子により置換されたアルキル基を意味する。

「アシル」の用語は、有機酸からヒドロキシ基（−O
H）の除去により誘導される基を意味する。

「アシルオキシ」の用語は、酸素原子に結合したアシ
ル基を意味する。

「チオアルキル」の用語は、硫黄原子に結合したアル
キル基を意味する。

「スルフィニルアルキル」の用語は、アルキル基に結
合したスルフィニル基を意味する。

「スルホニルアルキル」の用語は、アルキル基に結合
したスルホニル基を意味する。

「チオシクロアルキル」の用語は、硫黄原子に結合し
たシクロアルキル基を意味する。

「スルフィニルシクロアルキル」の用語は、シクロア
ルキル基に結合したスルフィニル基を意味する。

「スルホニルシクロアルキル」の用語は、シクロアル
キル基に結合したスルホニル基を意味する。

「メルカプト」の用語は、−SH基を意味する。

「アルコキシカルボニル」の用語は、カルボニル基に
結合したアルコキシ基を意味する。

「シクロアルコキシカルボニル」の用語は、カルボニ
ル基に結合したシクロアルコキシ基を意味する。

「シクロアルケニル」の用語は、１個以上の炭素−炭
素の二重結合を含有する環式炭化水素を意味する。

「アルキニル」の用語は、１個以上の炭素−炭素の三
重結合を含有する環式炭化水素を意味する。

「単環式ヘテロアリール」の用語は、たった１個の環
構造を有するヘテロ環式アリール化合物を意味する。こ
の環式化合物は芳香族であって、１個以上のヘテロ原子
を含有する。ヘテロ原子の例としては窒素、酸素、硫黄
およびリンがあるが、これらに限定されるものではな
い。単環式ヘテロアリール基の例としてはピリジル、チ
エニルおよびイミダゾイルがあるが、これらに限定され
るものではない。

記号「−」は、共有結合を表す。

式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は不可逆的なチロシンキ
ナーゼ阻害剤である。式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の治
療的に有効な量はガン患者、再発狭窄または再発狭窄の
危険のある患者、乾癬症、アテローム性動脈硬化症また
は子宮内膜症の患者に投与することができる。専門家に
は容易にガン、再発狭窄、乾癬症、アテローム性動脈硬
化症または子宮内膜症の患者および再発狭窄発症の危険
のある患者を識別することができる。「患者」の用語
は、ヒトを含むイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジのような動物
を意味する。

本発明化合物は経口的に、直腸に、非経口的に（静脈
内に、筋肉内にまたは皮下に）、くも膜下槽内に、膣内
に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（粉剤、軟膏または
滴剤）または口内または鼻腔内スプレーとして投与する
ことができる。該化合物は単独で、または医薬的に許容
し得る賦形剤を含有する医薬的に許容し得る組成物の一
部分として投与することができる。式Ｉ、IIまたはIII
の化合物の１種以上を同時にまたは逐次的に投与するこ
とができることを注目されたい。

非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容し得る
滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液また
は乳液、並びに滅菌した注射用溶液または分散液に再調
製される滅菌性粉剤からなることができる。適当な水性
および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例
としては、水、エタノール、ポリオール（ポリプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
等）、これらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ
油）および注射用有機エステル例えばオレイン酸エチル
を挙げることができる。適当な流動性は、例えばレシチ
ンのようなコーティングを使用することにより、分散液
の場合には必要とされる粒径を維持することにより、そ
して界面活性剤を使用することにより維持することがで
きる。

これらの組成物はまた、補助剤例えば保存剤、湿潤
剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。微生
物の作用は種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラ
ベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等
により防止することができる。等張化剤例えば糖、塩化
ナトリウム等を含有させることが望ましいこともある。
吸収遅延剤例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび
ゼラチンを使用することにより注射用製剤の吸収を遅延
させることができる。

経口用固形剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉
剤および顆粒がある。このような固形剤形中において、
活性化合物は少なくとも１種の不活性な慣用の賦形剤
（または担体）例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸
ジカルシウム、または（ａ）充填剤または増量剤例えば
デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトールおよびケイ酸；（ｂ）結合剤例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、スクロースおよびアカシア；（ｃ）加湿
剤（humectant）例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯
またはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シ
リケートおよび炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤例え
ばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤例えば第４級アンモニ
ウム化合物；（ｇ）湿潤剤（wetting agent）例えばセ
チルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；
（ｈ）潤滑剤例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコー
ル、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物とと
もに混合される。

同様のタイプの固形組成物もまた、例えばラクトース
または乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等
の賦形剤を使用するソフト充填およびハード充填ゼラチ
ンカプセル剤中で充填剤として用いることがある。

固形剤形例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤およ
び顆粒はコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーテ
ィングおよび本技術でよく知られた他のものを用いて調
製することができる。それらは不透明化剤を含有するこ
とがあり、また活性化合物を胃腸管中のある部分に遅ら
せるように放出するような組成物からなることもでき
る。使用可能な埋め込み組成物の例としてはポリマー物
質およびワックスがある。また活性化合物は、適切な場
合には、１種以上の前記賦形剤とともにマイクロカプセ
ル化された形態で存在することもできる。

経口用液体剤形としては医薬的に許容し得る乳液、溶
液、懸濁液、シロップおよびエリキシルがある。活性化
合物の外に、液体剤形は本技術で普通に用いられている
不活性希釈剤例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳
化剤例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレ
ングリコール、ジメチルホルムアミド、油状物、特に綿
実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ胚芽油、オリ
ーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール
およびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質
の混合物等を含有してもよい。

このような不活性希釈剤の外に、その組成物はまた補
助剤例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味
剤および香料を含有することができる。

懸濁液は、活性化合物の外に、懸濁剤例えばエトキシ
ル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソ
ルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロ
ース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、
寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物
等を含有してもよい。

直腸投与用組成物は、常温では固形物であるが、体温
では液体であり、そのために直腸または膣腔内で融解し
そして活性成分を放出するような適当な非刺激性賦形剤
または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコ
ールまたは坐薬用ワックスとともに本発明化合物を混合
することにより調製することができる坐薬が好ましい。

本発明化合物の局所投与用剤形としては軟膏、粉剤、
スプレーおよび吸入剤がある。活性成分は滅菌条件下
で、必要とされることもある生理学的に許容し得る担体
およびいずれかの保存剤、バッファーまたは噴射剤と混
合される。眼病用製剤、眼用の軟膏、粉剤、および溶液
も本発明の範囲内にあるものとして考えられる。

ここで使用する「医薬的に許容し得る塩、エステル、
アミドおよびプロドラッグ」の用語は、本発明化合物の
カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよ
びプロドラッグを意味し、それらは健全な医療判断の範
囲内では、毒性、刺激、アレルギー性反応等を伴わずに
患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な
利益／危険の割合が釣り合っており、かつそれらの意図
する使用に有効であり、さらに可能な場合には本発明化
合物の対イオン形態でもある。「塩」の用語は、本発明
化合物の比較的無毒性の、無機酸および有機酸の付加塩
を意味する。これらの塩は、反応系中において該化合物
の最後の単離および精製中に調製され得るか、またはそ
の精製化合物を遊離形態で適当な有機酸または無機酸と
別個に反応させ、次いでそのようにして得た塩を単離す
ることにより調製することができる。代表的な塩の例と
しては臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、
パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸
塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウ
リルスルホン酸塩等を挙げることができる。これらはア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属例えばナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、並
びに無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよび
アミンの陽イオン、例えば以下に限定されるものではな
いが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テト
ラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミ
ン等をベースとする陽イオンを包含することができる
（例えばS.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts,"J
Pharm Sci,1977;66:1−19参照、これは参照により本明
細書中に組み込まれる）。

本発明化合物の医薬的に許容し得る無毒性エステルの
例としては、C₁−C₆アルキルエステル（ここでアルキル
基は直鎖または分枝鎖状である）を挙げることができ
る。また、許容し得るエステルの例としては、C₅−C₇シ
クロアルキルエステル、並びにアリールエステル例え
ば、以下に限定されるものではないが、ベンジルエステ
ルを挙げることができる。C₁−C₄アルキルエステルが好
ましい。本発明化合物エステルは慣用手段により製造す
ることができる。

本発明化合物の医薬的に許容し得る無毒性アミドの例
としては、アンモニア、第１級C₁−C₆アルキルアミンお
よび第２級C₁−C₆ジアルキルアミン（ここでアルキル基
は直鎖または分枝鎖状である）から誘導されるアミドを
挙げることができる。第２級アミンの場合には、そのア
ミンは１個の窒素原子を含有する５−または６−員複素
環の形態であってもよい。アンモア、第１級C₁−C₃アル
キルアミンおよび第２級C₁−C₂ジアルキルアミンから誘
導されるアミドが好ましい。本発明化合物のアミドは慣
用手段により製造することができる。

「プロドラッグ」の用語は、例えば血中での加水分解
により生体内で迅速に変換して前記式の原化合物になる
化合物を意味する。完全な論述はT.Higuchi and V.Stel
la,“Pro−drugs as Novel Delivery Systems,"Vol.14
of A.C.S.Symposium Series,and in Bioreversible Car
riers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Ph
armaceutical Association and Pergamon Press,1987に
提供されており、これらの両論文は参照により本明細書
に組み込まれる。

本発明化合物は１日当たり約0.1〜約1,000mgの投与量
で患者に投与され得る。体重が約70kgの普通の成人の場
合には、１日当たり体重1kgにつき約0.01〜約100mgの投
与量で十分である。しかし、使用する個々の投与量は変
わることができる。例えば、投与量は多くの要素例えば
患者の必要性、治療されている状態の重度、使用する化
合物の薬理活性により左右され得る。個々の患者にとっ
ての最適投与量の決定は、当業者ならばよく分かること
である。

本発明化合物は、その中に不斉中心があることから種
々の立体異性体で存在することができる。この化合物の
全立体異性体並びにそれらの混合物例えばラセミ混合物
は、本発明の１部分を形成するということが意図され
る。

さらに、本発明化合物は非溶媒和物で、並びに例えば
水、エタノール等のような医薬的に許容し得る溶媒との
溶媒和物で存在することができる。一般に、溶媒和形態
は、本発明目的のためには非溶媒和形態と均等であると
考えられる。

式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は合成的に製造される
か、または生物学的に製造されるかのいずれかである。

以下に実施例により本発明の好ましい態様を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

一般的合成スキーム アミン−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 アミンはEDACのようなカップリング剤の存在下での酸
により、または酸クロリドによりアシル化される。この
アミンは対応するニトロ化合物の還元、当量のアミンま
たはアンモニアでのハロゲン置換、またはピリド［4,3
−ｄ］ピリミジンの場合には合成中の直接混入により製
造することができる。２−ハロアルキルスルホニルハラ
イドを、アリールアミンおよび過剰の第３級アミン塩基
で処理するとビニルスルホンアミドが形成される。

C/Nは、その場所に１個の炭素原子または窒素原子が
存在することを意味する。

は、結合または結合がないことを意味する。

酸素−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ヒドロキシル基はEDACのようなカップリング剤の存在
下での酸により、または酸クロリドによりアシル化され
る。このヒドロキシル化合物は対応するメチルエーテル
の開裂により製造することができる。３−メチルチオア
ルカン酸またはそれらの酸クロリドを使用して酸素をア
シル化し、次いでＳ−アルキル化または酸素、および塩
基または熱による除去を行うことができる。

ArおよびＲはアリール基を示し、そしてＲは本明細書
中に例示されているような有機基を示す。

炭素−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 スティル（Stille）およびスズキ（Suzuki）のカップ
リングを使用して、適当に置換されたキナゾリン／ピリ
ドピリミジン／ピリミジノピリミジン／三環に側鎖を結
合させることができる。これらは、アリールハライドの
場合には本技術で知られた方法により、またはアリール
トリフレートの場合には前記のヒドロキシル化合物のト
リフレート化により、アリールスタナンの場合には前記
トリフレートをヘキサメチルジスタナンと反応させるこ
とにより、またはアリールボロン酸の場合にはアリール
ヨージドをアリール有機金属化合物に変換し、次いでボ
レートエステルで処理しそして加水分解することにより
製造することができる。あるいはまた、アリールヨージ
ドをアリール亜鉛種に変換し、活性ハライドと結合させ
ることができる。

硫黄−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジン中の活
性ハライドは、適当な２−ヒドロキシチオレートにより
置換され得る。次いでこれらを酸化してスルホンにし、
メシルクロリドおよび数当量の塩基での処理により水を
除去することができる。キナゾリンおよび特許請求され
ている三環の場合には、活性ハロゲン特にフッ素を上記
のピリドピリミジンで述べたように使用することができ
るか、またはアリールヨージドのプレカーサーを金属化
し、硫黄または適当な硫黄求電子性源とともに冷却し、
次いで得られたアリールチオールを使用して末端エポキ
シドを開いて２−ヒドロキシチオエーテルを得、それを
前記のような酸化および水除去によりビニルスルホンに
変換することができる。

ヒドラジノ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび
適当に置換されたキナゾリン中の活性ハライドは、（Ｎ
−アルキル）ヒドラジンにより置換され得る。あるいは
また、所望の環核のアミノ誘導体をジアゾ化し、次いで
還元してヒドラジンにすることができる。次いでヒドラ
ジンの末端窒素を、当業者によく知られ方法でアシル
化、スルホニル化またはホスホリル化することができ
る。

ヒドロキシルアミノ−Ｏ−結合アルキル化ミカエルアク
セプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび
適当に置換されたキナゾリン中の活性ハライドは、適当
にＯ−保護された（Ｎ−アルキル）ヒドロキシルアミン
により置換され得る。あるいはまた、所望の環核のニト
ロ誘導体を合成し、次いで適当な温和な還元条件下で還
元してヒドロキシルアミンにすることができる。次いで
ヒドロキシルアミンの酸素を、当業者によく知られ方法
でアシル化、スルホニル化またはホスホリル化すること
ができる。

メチレンアミノ−Ｎ−結合アルキル化ミカエルアクセプ
ター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび
適当に置換されたキナゾリン中の活性ハライドは、好ま
しくは銅またはニッケルの塩の触媒の存在下でシアニド
により置換され得る。あるいはまた、所望の環核のアミ
ノ誘導体をジアゾ化し、次いで前記のニトリルに変換す
ることができる。ある場合には、ニトリル官能性を合成
の初期に、それ自体として、またはその両者とも当業者
ならば容易にニトリル化合物にすることができるような
カルボン酸もしくはアルデヒドを介して、複素環に混入
させることも可能である。ニトリルのメチルアミンへの
還元は窒素のアシル化、スルホニル化またはホスホリル
化の後に当業者によく知られた方法でなされる。

メチレンオキシ−Ｏ−結合アルキル化ミカエルアクセプ
ター側鎖 ヒドロキシルメチル化合物は、当業者に自明な多くの
方法で適当な複素環中に混入され得る。例えば、ヨード
キナゾリンをヘック（Heck）反応でカルボニル化し、次
いでNaBH₄で還元すると所望のプレカーサーになる。ア
ミノピリドピリミジンをジアゾ化し、ニトリルに変換
し、部分的に還元してイミンにし、加水分解し、そして
得られたアルデヒドを還元してヒドロキシメチルにして
もよい。次いでヒドロキシメチルの酸素を当業者によく
知られ方法でアシル化、スルホニル化またはホスホリル
化することができる。

エタノ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ヨードキナゾリンから有機亜鉛塩を介して誘導される
が、銅塩をジビニルケトンまたは適当にモノ−遮蔽した
誘導体に加え、次いで必要により第２の不飽和官能性の
遮蔽を外すと、所望のタイプの化合物が得られる。前記
のピリドピリミジンまたはピリミドピリミジンから誘導
されるアルデヒドは、当業者により多種の技法例えば下
記に説明されるような方法で所望の化合物に変換され得
る。

エアミノメチル−Ｃ−結合アルキル化ミカエルアクセプ
ター側鎖 本出願中に記載のタイプのアミノ−複素環を、１−ブ
ロモブタ−３−エン−２−オンの二重結合をマスクした
種々の等価物によりアルキル化し、次いで当業者に知ら
れた方法でその不飽和のマスクを外すことができる。

ヒドロキシメチル−Ｃ−結合アルキル化ミカエルアクセ
プター側鎖 メトキシ−複素環から前述のようにして製造されたヒ
ドロキシ−複素環を、１−ブロモブタ−３−エン−２−
オンの二重結合をマスクした種々の等価物によりアルキ
ル化し、次いで当業者に知られた方法でその不飽和のマ
スクを外すことができる。あるいはまた、フェノールの
アルキル化をクロロ酢酸で遂行し、次にアシルクロリド
に変換し、そしてそのアシルハライドを適当なアルケニ
ルスタナンでスティルカップリングすることができる。

チオメチル−Ｃ−結合アルキル化ミカエルアクセプター
側鎖 ヘテロ芳香族環上で活性ハライドを置換することによ
り製造した適当なメルカプト−複素環を、１−ブロモブ
タ−３−エン−２−オンの二重結合をマスクした種々の
等価物によりアルキル化し、次いで当業者に知られた方
法でその不飽和のマスクを外すことができる。あるいは
また、チオールのアルキル化をクロロ酢酸で遂行し、次
にアシルクロリドに変換し、そしてそのアシルハライド
を適当なアルケニルスタナンでスティルカップリングす
ることができる。

実施例 １ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
〔4,3−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−Ｎ−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）アクリルアミド 一般的方法A: Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
〔4,3−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−Ｎ−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）アクリルアミドは当業者
の良く知る方法で７−アミノ−４−〔（３−ブロモフェ
ニル）アミノ〕ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジンのアシル
化〔J Med Chem,1995:3780〕により得ることができる。
例えば、アクリル酸を用いたアシル化を１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドHCl
（EDAC）のような標準的な縮合剤を用いることにより、
または、アクリロイルクロルイドおよびジイロプロピル
エチルアミンのような第３塩基を酸捕獲剤として用いる
ことにより行うことができる。

次にアクリルアミドのＮ−アルキル化を当業者の良く
知る方法で行うことができる。例えば、水素化ナトリウ
ムのような標準的な試薬による処理、次いでＮ−（３−
クロロプロピル）モルホリンまたはＮ−（４−クロロブ
チル）モルホリンのような適切なハロゲン化物上での置
き換えによるアミドからそのモノアニオンへの変換によ
り、所望のアルキル化アミドが得られる。

一般的方法B: 別法として、Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕−Ｎ−
（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アクリルア
ミドはジメチルスルホキシド中Ｎ−（３−アミノプロピ
ル）モルホリンで７−フルオロ−４−〔（３−ブロモフ
ェニル）アミノ〕ピリド−〔4,3−ｄ〕ピリミジンを処
理し、次いでアクリル酸および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミドHCl（EDAC）
のようなカップリング試薬またはアクリロイルクロリド
およびジイソプロピルエチルアミンのような第３塩基を
用いて当業者の知る通りアシル化することにより得るこ
とができる。例えばWO 9519774 A1に記載されている。

実施例 ２ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−Ｎ−（３−モル
ホリン−４−イル−プロピル）アクリルアミド 窒素下０℃で４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕
−６−〔（３−モルホリノプロピル）アミノ〕ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン（400mg、0.90ミリモル）（４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−フルオロピリ
ド〔3,4−ｄ〕ピリミジンおよび３−モルホリノプロプ
−１−イルアミンから調製）、DMAP（40mg）およびEt₃N
（過剰量、2.0ml）の撹拌溶液に、アクリロイルクロリ
ド（1.2モル当量、1.08ミリモル、89μＬ）を添加し
た。１時間撹拌した後、その後２時間かかて更に酸クロ
リド（各89μＬ）を２回添加し、次に反応混合物を１時
間20℃で撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わ
せた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上に乾燥
し、減圧下濃縮し、MeOH/EtOAc（1:9）〜MeOH/EtOAc
（1:5）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３
−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル〕−Ｎ−〔３−モルホリノプロピル〕ア
クリルアミド〕（142mg、32％）を得た。融点（CH₂Cl₂/
ヘキサン）178〜180℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.15（s,1H,NH）,9.15
（s,1H,芳香族）,8.80（s,1H,芳香族）,8.47（s,1H,芳
香族）,8.21（br s,1H,H−２′）,7.92（br d,J＝7.6H
z,1H,H−６′）,7.41（t,J＝8.0Hz,1H,H−５′）,7.37
（dt,J＝8.1Hz,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz,1H,H−４′）,6.25
（m,2H,CH₂CHCO,CH₂CHCO）,5.66（m,1H,CH₂CHCO）,3.98
（t,J＝7.5Hz,2H,CH₂NRCO）,3.46（t,J＝4.5Hz,4H,モル
ホリノメチレン）,2.29（t,J＝7.1Hz,2H,CH₂CH₂CH₂NRC
O）,2.24（br s,4H,モルホリノメチレン）、1.73（５重
線,J＝7.2Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） ¹³C NMR:δ164.84,156.69,155.80,151.83,150.05,14
3.01,140.02,130.51,129.27,127.88,126.76,124.32,12
1.19,120.82,113.02,66.02（×２）,55.05,53.02（×
２）,45.85,24.63 元素分析値:C₂₃H₂₅BrN₆O₂・H₂O 計算値:C 53.6;H 5.3;N 16.3％ 測定値:C 53.8;H 5.0;N 16.3％ 実施例 ３ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イル〕アクリルアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）5.0ml中の７−アミ
ノ−４−（３−ブロモアニリノ）−キナゾリン〔J Med
Chem.1995:3482〕0.158g（0.5mM）およびアクリル酸0.1
08gの氷***液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドHCl（EDAC）0.288gを添加
した。５分間撹拌した後、混合物は溶液となり、アイス
バスを外した。反応混合物を引き続き３時間室温で撹拌
した。次に反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎこみ、
重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することにより塩基性
とした。この水性の混合物を酢酸エチルで３回抽出し、
合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶液
を濾過し、真空下に濃縮し、明黄色の固体を得た。固体
をメタノール100mlに溶解し、濾過し、真空下に濃縮
し、約10mlとした。溶解から析出した固体を集め、80℃
で真空下に乾燥し、Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニル
アミノ）−キナゾリン−７−イル〕アクリルアミド50mg
を得た。融点＞265℃。化学イオン化質量スペクトル:m/
e369 ¹H NMR（D₆−ジメチルスルホキシド）：δ5.86（dd,1
H,J＝10.1,J＝1.9）,6.36（dd,1H,J＝17.0,J＝1.9）,6.
51（dd,1H,J＝16.9,J＝10.1）,7.30（m,1H）,7.36（t,1
H,J＝8.1）,7.82（dd,1H,J＝9.2,J＝2.2）,7.9（d,1H,J
＝8.0）,8.25（dd,1H,J＝3.6,J＝1.9）,8.50（d,1H,J＝
8.9）,8.61（s,1H）,9.79（s,1H,−NH）,10.61（s,1H,
−NH） 元素分析値:C₁₇H₁₃BrN₄O 計算値:C 55.30;H 3.55;N 15.17％ 測定値:C 55.49;H 3.63;N 15.26％ 実施例 ４ Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−７−イル〕−Ｎ−〔３−モルホリノプロピル〕アク
リルアミド ジメチルスルホキシド（DMSO）（10ml）中の４−
〔（３−ブロモフェニル〕アミノ〕−７−フルオロキナ
ゾリン（0.60g、1.89ミリモル）の溶液に、４−（３−
アミノプロピル）モルホリン（7.54ミリモル、1.10ml）
を添加した。反応混合物を26時間110℃で加熱し、次に
水で希釈し、飽和NaHCO₃を添加して塩基性とし、次にEt
OAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、
無水Na₂SO₄上に乾燥し、真空下に濃縮した。EtOAc〜EtO
Ac/MeOH（98:2）の勾配溶離によるIII級アルミナ上のカ
ラムクロマトグラフィー次いで、EtOAc/ヘキサンから再
結晶させることにより、クリーム色の結晶として４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔（３−モル
ホリノプロピル）アミノ〕キナゾリン（0.65g、78％）
を得た。融点162〜162.5℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO,200MHz〕：δ9.41（s,1H,NH）,
8.43（s,1H,H−２）,8.24（br s,1H,H−２′）,8.18
（d,J＝9.2Hz,1H,H−５）,7.87（br d,J＝8.1Hz,1H,H−
６′）,7.35−7.18（m,2H,H−４′,5′）,6.88（dd,J＝
1.9Hz,J＝9.1Hz,1H,H−６′）,6.65（t,J＝5.3Hz,1H,CH
₂NH）,6.62（br s,1H,H−８）,3.60（t,J＝4.6Hz,4H,モ
ルホリノメチレン）,3.19（dt,J＝6.4Hz,J＝6.4Hz,J＝
5.8Hz,1H,CH₂CH₂NH）,2.43−2.33（m,6H,モルホリノメ
チレン,CH₂CH₂CH₂NH）,1.75（５重線,J＝6.8Hz,1H,CH₂C
H₂CH₂） ¹³C NMR:δ156.56,154.27,152.41,152.32,141.60,13
0.15,124.90,123.41,123.31,121.06,119.87,116.51,10
5.68,102.21,66.13（×２）,55.81,55.31（×２）,40.4
6,25.14 窒素下乾燥DMF（5.0ml）中の上記４−〔（３−ブロモ
フェニル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリノプロピ
ル）アミノ〕キナゾリン（0.10g、0.230ミリモル）の溶
液に、アクリル酸（0.565ミリモル、39μＬ）、Et₃N（1
00μＬ）、および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl）（0.565
ミリモル、108mg）を添加し、反応混合物を４日間室温
で撹拌し、その間、更にアクリル酸（40μＬ）、トリエ
チルアミンEt₃N（100μＬ）およびEDCI・HCl（100mg）
を毎日添加した。次にDMFを真空下に除去し、得られた
残存物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAcで抽出した。合わ
せた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上に乾燥
し、減圧下に濃縮し、MeOH/EtOAc/CH₂Cl₂（1:4:5）〜Me
OH/EtOAc/CH₂Cl₂（2:4:4）の勾配溶離によるシリカゲル
上のクロマトグラフィーにより、高いR_f値でＮ−〔４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−７−イ
ル〕−Ｎ−〔３−モルホリノプロピル〕アクリルアミド
（39mg、35％）を白色粉末として得た。融点（EtOAc/ヘ
キサン）86〜88℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO,200MHz〕：δ9.96（s,1H,NH）,
8.68（s,1H,H−２）,8.63（d,J＝8.7Hz,1H,H−５）,8.2
3（br s,1H,H−２′）,7.91（dt,J＝7.3Hz,J＝2.0Hz,J
＝2.0Hz,1H,H−６′）,7.68−7.58（m,2H,芳香族）,7.4
2−7.31（m,2H,芳香族）,6.18（m,2H,CH₂CHCO,CH₂CHC
O）,5.63（dd,J＝2.0Hz,J＝10.0Hz,1H,CH₂CHCO）,3.90
（t,J＝7.1Hz,2H,CH₂CH₂CH₂NCO）,3.51（t,J＝4.3Hz,4
H,モルホリノメチレン）,2.50（br s,2H,CH₂CH₂CH₂NC
O）,2.28（br s,4H,モルホリノメチレン）,1.67（５重
線,J＝6.5Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 低いR_f値で標準物質と同一の出発物質である４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔（３−モル
ホリノプロピル）アミノ〕キナゾリン（34％）を回収し
た。

実施例 ５ ３−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イルカルバモイル〕−アクリル酸 テトラヒドロフラン10ml中の７−アミノ−４−（３−
ブロモアニリノ）−キナゾリン（J Med Chem,1995:348
2）0.158gの５℃の溶液に、無水マレイン酸0.059gを添
加した。***液を15分間撹拌し、次に、アイスバスを外
した。反応混合物を室温に加温し、その温度で15時間撹
拌を継続した。懸濁液を30分間還流下に加熱し、次に更
に15時間室温で撹拌した。更に無水マレイン酸0.059gお
よびテトラヒドロフラン20mlを添加し、反応混合物を更
に２時間還流した。更に室温15時間の後、反応混合物を
15時間還流した。反応混合物を濾過し、明褐色の固体を
まずジメチルホルムアミドから、次にメタノールから再
結晶させて、所望の生成物0.036gを得た。

¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ12.95（br s,1H,D₂O交
換）,11.04（br s,1H,D₂O交換）,9.81（br s,1H,D₂O交
換）,8.62（s,1H）,8.49（d,J＝9.2Hz,1H）,8.24（s,1
H）,8.17（d,J＝1.7Hz,1H）,7.90（d,J＝8.4Hz,1H）,7.
78（d,J＝9.2Hz,1H）,7.36（t,J＝8.1Hz,1H）,7.30（d
d,J＝1Hz,9Hz,1H）,6.50（d,J＝12.1Hz,1H）,6.37（d,J
＝11.8Hz,1H） CIMS m/z（相対％）:411.3（95）,412.3（23）,413.3
（100）,414.3（21） 元素分析値:C₁₈H₁₃BrN₄O₃ 計算値:C 52.32;H 3.17;N 13.56％ 測定値:C 52.57;H 3.51;N 13.16％ 実施例 ６ ３−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イルカルバモイル〕アクリル酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド3ml中の７−アミノ−４−
（３−ブロモアニリノ）キナゾリン 0.158およびモノエチルフマレート0.216gの氷***液
に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド（EDAC）0.288gを添加した。７−ア
ミノ−４−（３−ブロモアニリノ）キナゾリンは当業者
の知る方法で調製できた。例えばJ Med Chem,1995:2482
の方法を参照でき、該内容は参考のために本明細書に組
み込まれる。５分間５℃で撹拌した後、アイスバスを外
し、反応混合物を室温に戻し、この温度で15時間撹拌し
た。反応混合物を冷水に注ぎこみ、重炭酸ナトリウム飽
和溶液を添加することにより塩基性とした。得られた固
体を濾過して集め、水で洗浄し、水にエタノール50mlか
ら再結晶させ、所望の生成物0.052gを得た。融点＞260
℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.99（br s,1H,D₂O交
換）,9.82（br s,1H,D₂O交換）,8.62（s,1H）,8.52（d,
J＝8.9Hz,1H）,8.24（s,2H）,7.90（d,J＝8.2Hz,1H）,
7.81（dd,J＝1.7Hz,8.9Hz,1H）,7.34（m,2H）,7.26（d,
J＝15.7Hz,1H）,6.79（d,J＝15.4Hz,1H）,3.33（q,J＝
7.0Hz,14.2Hz,2H）,1.28（t,J＝7.0Hz,3H） CIMS m/z（相対％）:440（19％）,441（100）,442（3
7）,443（78） 元素分析値:C₂₀H₁₇BrN₄O₃ 計算値:C 54.44;H 3.88;N 12.70;Br 18.11％ 測定値:C 54.32;H 3.85;N 12.76;Br 17.89％ 実施例 ７ Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−４−イル
−アミン Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−４−イ
ル−アミンは当業者の良く知る方法で調製した。例えば
J Med Chem,1995:38（18）:3482−3487を参照。

実施例 ８ ４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−6,7−ジメトキ
シキナゾリン ４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−6,7−ジメト
キシキナゾリンは当業者の良く知る方法で合成調製し
た。例えば欧州特許出願566 226 A1を参照。

実施例 ９ ブト−２−エン酸〔４−（３−ブロモ−フェニルアミ
ノ）−キナゾリン−７−イル〕−アミド テトラヒドロフラン5ml中の７−アミノ−４−（３−
ブロモアニリノ）−キナゾリン（J Med Chem,1985:348
2）0.158gの氷***液に、テトラヒドロフラン5ml中の塩
化クロトン酸0.105gの溶液を滴加した。添加終了後アイ
スバスを取り外し、反応混合物を15時間室温で撹拌し
た。反応混合物を濾過して得られた黄色固体をテトラヒ
ドロフランで洗浄し、沸騰メタノール20mlから再結晶さ
せ、所望の生成物0.060gを得た。融点＞250℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.44（br s,1H,D₂O交
換）,11.04（s,1H,D₂O交換）,8.92（s,1H）,8.78（d,J
＝9.2Hz,1H）,8.52（d,J＝1.9Hz,1H）,8.05（t,J＝1.8H
z,1H）,7.91（dd,J＝2.1Hz,9.3Hz,1H）,7.76（m,1H）,
7.52（m,1H）,7.45（t,J＝8.0Hz,1H）,6.70（m,1H）,6.
28（dd,J＝1.7Hz,15.1Hz,1H）,1.92（dd,J＝1.6Hz,6.9H
z,3H） CIMS:382（21）,383（100）,384（34）,385（64） 元素分析値:C₁₈H₁₅BrN₄O・1HCl・0.5H₂O 計算値:C 50.43;H 4.00;N 13.07;Br 18.64;Cl 8.27 測定値:C 50.71;H 4.00;N 12.98;Br 18.93;Cl 7.51 実施例 10 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−６−（３
−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イル〕−アクリルアミド チオニルクロリドまたはPOCl₃で６−クロロ−７−ニ
トロキナゾリン−４−オン（Aust J Chem,1995;48:227
−232）を処理することにより4,6−ジクロロ−７−ニト
ロキナゾリンを得る。３−ブロモアニリンとの反応によ
り得られた４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６−ク
ロロ−７−ニトロキナゾリンと４−クロロ−６−（３−
ブロモフェニルアミノ）−７−ニトロキナゾリンの混合
物をカラムクロマトグラフィーにより分離する。所望の
４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６−クロロ−７−
ニトロキナゾリンをＮ−（３−アミノプロピル）−モル
ホリンで処理し、その後、例えば酢酸中の鉄によりニト
ロ官能基を還元することにより７−アミノ−４−（３−
ブロモ−フェニルアミノ）−６−（３−モルホリン−４
−イル）−プロピルアミノ）−キナゾリンが得られる。
アクリルアミドを得るためのアシル化は実施例３の方法
に従って行う。

実施例 11 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕アクリルアミド 窒素下乾燥DMF（20ml）中の６−アミノ−４−〔（３
−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（2.0g、6.35ミ
リモル）の溶液に、アクリル酸（12.7ミリモル、0.87m
l）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、塩酸１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（EDCI・HCl）（7.62ミリモル、1.46g）を添加
した。反応混合物を15分間０℃で撹拌し、次に室温に戻
し、更に２時間撹拌し、その後、更にアクリル酸（0.30
ml）およびECDI・HCl（0.30g）を添加した。更に２時間
の後、反応をTLCで終了させ、溶媒を減圧下除去し、得
られた残存物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAcで繰り返し
抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na
₂SO₄上に乾燥し、減圧下濃縮した。EtOAc/MeOH（95:5）
を溶離剤とするIII級アルミナ上のカラムクロマトグラ
フィー、次いでEtOAc/ヘキサンからの再結晶により得ら
れたスポンジ状の白色固体を数時間高真空下に置き、ク
リーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニ
ル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド
（1.06g、45％）を得た。融点258〜261℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO,200MHz〕：δ10.51（s,1H,CON
H）,9.93（s,1H,NH）,8.83（br s,1H,H−５）,8.59（s,
1H,H−２）,8.18（br s,1H,H−２′）,7.94−7.78（m,3
H,H−６′,8,5′）,7.40−7.27（m,2H,H−7,4′）,6.54
（dd,J＝9.8Hz,J＝17.0Hz,1H,CH₂CHCO）,6.36（dd,J＝
2.1Hz,J＝16.9Hz,1H,CH₂CHCO）,5.85（dd,J＝2.0Hz,J＝
9.7Hz,1H,CH₂CHCO） 質量スペクトル（CI）:371（95,⁸¹BrMH⁺）,370（53,
⁸¹BrM⁺）,369（100,⁷⁹BrMH⁺）,368（33,⁷⁹BrM⁺） 元素分析値:C₁₇H₁₃BrN₄O 計算値:C 55.30;H 3.55;N 15.17％ 測定値:C 55.19;H 3.34;N 14.88％ 実施例 12 Ｎ−〔４−（N,N−ジメチルアミノ）−キナゾリン−６
−イル〕アクリルアミド DMF 2滴を含有する未希釈SOCl₂（30ml）中の６−ニト
ロキナゾロン（3.50g、18.5ミリモル）の懸濁液を透明
になるまで３時間還流した。過剰のSOCl₂を減圧下に除
去し、乾燥ベンゼンを添加し、次に減圧下に蒸発させて
SOCl₂の全痕跡量を除去した。得られた粗製の４−クロ
ロ−６−ニトロキナゾリンを乾燥CH₂Cl₂（50ml）に溶解
し、飽和Na₂CO₃（×２）で洗浄し、次にこの溶液をEt₃N
（過剰量、7.0ml）を含有するｉ−PrOH（60ml）中の４
−アミノ−２−ブロモ−N,N−ジメチルベンジルアミン
（20.3ミリモル、4.64g）の溶液に添加した。得られた
反応混合物を３時間還流下に加熱し、次に減圧下に濃縮
し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出
液を無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、CH₂Cl₂/E
tOAc（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（2:9:9）を溶離剤と
するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色結
晶として４−N,N−ジメチルアミノ−６−ニトロキナゾ
リン（2.56g、64％）を得た。融点（CH₂Cl₂）131〜133
℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ9.02（d,J＝
2.4Hz,1H,H−５）,8.59（s,1H,H−２）,8.47（dd,J＝2.
5Hz,J＝9.2Hz,1H,H−７）,7.85（d,J＝9.2Hz,1H,H−
８）,3.46（s,6H,N（CH₃）_２） さらに溶離を行い黄色粉末として２−ブロモ−N,N−
ジメチル−４−（６−ニトロキナゾリン−４−イル）ベ
ンジルアミン（0.62g、８％）を得た。融点（CH₂Cl₂）1
98〜200℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ10.47（br s,
1H,NH）,9.66（d,J＝2.4Hz,1H,H−５）,8.77（s,1H,H−
２）,8.57（dd,J＝9.2Hz,J＝2.5Hz,1H,H−７）,8.21
（d,J＝2.0Hz,1H,H−２′）,7.05（d,J＝9.1Hz,1H,H−
８）,7.91（dd,J＝8.4Hz,1H,H−６′）,7.49（d,J＝8.5
Hz,1H,H−５′）,3.46（s,2H,CH₂N（CH₃）_２）,2.22
（s,6H,N（CH₃）_２） 元素分析値:C₁₇H₁₆BrN₅O₂・1.5H₂O 計算値:C 47.6;H 4.5;N 16.3％ 測定値:C 47.7;H 4.2;N 15.7％ 氷酢酸（4.0ml）を含有するEtOH/H₂O（2:1、90ml）中
の上記４−N,N−ジメチルアミノ−６−ニトロキナゾリ
ンアミン（1.20g、5.50ミリモル）の還流溶液に、新し
く洗浄（1N塩酸、次いで蒸留水）した鉄粉（４モル当
量、1.24g）を少しずつ添加した。上記と同様の反応操
作と後処理を行い、CH₂Cl₂/EtOAc（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂
/EtOAc（1:4:5）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付した後、淡茶色の粉末として４−N,N
−ジメチルアミノ−６−アミノキナゾリン（0.87g、84
％）を得た。融点（MeOH/Et₂Oから二塩酸塩）258〜261
℃ ¹H NMR（二塩酸塩），〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：
δ14.8（br s,1H,NH⁺）,8.65（s,1H,H−２）,7.79（m,2
H,H−5,H−８）,7.57（dd,J＝2.1Hz,J＝8.9Hz,1H,H−
７）,5.70（br s,3H,NH₃ ⁺）,3.55（s,6H,N（CH₃）_２） 窒素下、DMA（20ml）中の上記４−N,N−ジメチルアミ
ノ−６−アミノキナゾリン（0.65g、3.45ミリモル）、
アクリル酸（４モル当量、13.8ミリモル、0.95ml）およ
びピリジン（過剰量、1.3ml）の撹拌溶液に、塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（EDCI・HCl）（２モル当量、6.90ミリモル、1.3
2g）を添加した。上記した標準的操作法を行い、EtOAc/
CH₂Cl₂（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（1:4:5）を溶離剤
とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、
クリーム色の粉末として〔４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（350mg、4
2％）を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘキサン）204〜206℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ10.49（s,1H,
CONH）,8.80（d,J＝2.2Hz,1H,H−５）,8.46（s,1H,H−
２）,7.88（dd,J＝2.4Hz,J＝9.1Hz,1H,H−７）,7.73
（d,J＝9.0Hz,1H,H−８）,6.47（dd,J＝17.0Hz,J＝10.1
Hz,1H,CH₂CHCO）,6.34（dd,J＝17.0Hz,J＝2.0Hz,1H,CH₂
CHCO）,5.83（dd,J＝10.1Hz,J＝2.0Hz,1H,CH₂CHCO）,3.
32（s,6H,N（CH₃）_２） 実施例 13 Ｎ−〔４−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン
−７−イル〕アクリルアミド ０℃のDMF（1.5ml）中の７−アミノ−４−〔（３−メ
チルフェニル）アミノ〕キナゾリン（123mg、0.49ミリ
モル）、アクリル酸（0.04ml、0.58ミリモル）、トリエ
チルアミン（0.15ml、1.1ミリモル）の撹拌溶液に、塩
酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（123mg、0.64ミリモル）を添加した。得
られた明るい黄色の混合物を20時間25℃で撹拌し、水で
クエンチングした。固体を集めCH₂Cl₂/EtOAc/MeOHの混
合物と共に超音波処理することにより精製し、黄色固体
として所望の生成物（75mg、49％）を得た。融点269.7
〜270℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.63（s,1H,NH）,9.68
（s,1H,NH）,8.58（s,1H,H2）,8.54（d,J＝9.3Hz,1H,H
6）,8.25（d,J＝2.2Hz,1H,H8）,7.83（dd,J＝9.0,1.9H
z,1H,H5）,7.71（m,2H,H2′,H6′）,7.32（t,J＝8.3Hz,
1H,H5′）,6.99（d,J＝7.1Hz,1H,H4′）,6.56（dd,J＝1
6.8,10.0Hz,1H,CH＝CH₂）,6.40（dd,J＝17.1,5.0Hz,1H,
CH＝CH₂）,5.9（dd,J＝10.3,2.0Hz,1H,CH＝CH₂）,2.39
（s,3H,CH₃） 質量スペクトル（CI）:305（100,MH⁺）,304（31.84,M
⁺） 元素分析値:C₁₈H₁₆N₄O・0.4H₂O 計算値:C 69.39;H 5.44;N 17.94％ 測定値:C 69.19;H 5.19;N 17.67％ 実施例 14 Ｎ−〔４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イル〕アクリルアミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（288mg、1.5ミリモル）を０℃窒素下
撹拌したジメチルホルムアミド（DMF）（5ml）中の６−
アミノ−４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾ
リン（136mg、0.5ミリモル）およびアクリル酸（108m
g、1.5ミリモル）の溶液に添加した。15分後、反応混合
物を18時間25℃で撹拌し、次に氷水（50ml）中に注ぎこ
み、１時間後、沈殿をブラナー濾過により集めた。残存
物を洗浄し、風乾し、最小量の25℃メタノール（MeOH）
（60ml）に溶解し、減圧下25℃で濃縮して10ml未満と
し、０℃で再結晶させて、明るいオレンジ色の固体とし
てＮ−〔４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾ
リン−７−イル〕アクリルアミド（33mg、20％）を得
た。融点296.5〜298.5℃ 元素分析値:C₁₇H₁₃ClN₄O・0.08CH₃OH・0.25H₂O 計算値:C 61.82;H 4.20;N 116.89％ 測定値:C 61.92;H 4.23;N 116.72％ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.61（brs,1H,NH）,9.80
（s,1H,NH）,8.62（s,1H,H2）,8.50（d,J＝9.0Hz,H5）,
8.25（d,J＝2.0Hz,1H,H8）,8.13（t,J＝2.0Hz,1H,H
2′）,7.87−7.78（m,2H,H6＆H6′）,7.42（t,J＝8.2H
z,1H,H5′）,7.16（dd,J＝2.2,7.9Hz,1H,H4′）,6.51
（dd,J＝10.0,17.1Hz,1H,CH＝CH₂）,6.35（dd,J＝1.8,1
7.1Hz,1H,CH＝CH₂）,5.86（dd,J＝1.8,10.1Hz,1H,CH＝C
H₂） 質量スペクトル（CI）327（32,³⁷ClMH⁺）,326（25,³⁷
ClM⁺,¹³C³⁵ClMH⁺）,325（100,³⁵ClMH⁺）,322（22,³⁵ClM
H⁺） 実施例 15 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イル〕メタクリルアミド 乾燥DMF（20ml）中の７−アミノ−４−〔（３−ブロ
モフェニル）アミノ〕キナゾリン（J Med Chem,1995;3
8:3482）（150mg、0.48ミリモル）の撹拌溶液に、メタ
クリル酸（200mg）および塩酸１−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HC
l）（2.5モル、228mg）を添加し、反応混合物を一夜撹
拌し、更にEDCI・HCl（230mg）およびメタクリル酸（20
0mg）を添加した。更に２日間撹拌した後、溶媒を真空
下に除去し、残存物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、
酢酸エチル（EtOAc）で抽出し、次に合わせた有機抽出
液を無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/CH₂
Cl₂/EtOAc（5:45:50）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（10:40:5
0）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、淡い茶色の固体としてＮ−〔４−〔（３−ブロ
モフェニル）アミノ〕−キナゾリン−７−イル〕−２−
メチル−アクリルアミド（43mg、24％）を得た。融点
（CH₂Cl₂/ヘキサン）255〜259℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ10.22（s,1H,
CONH）,9.76（s,1H,NH）,8.61（s,1H,H−２）,8.48（d,
J＝9.2Hz,1H,H−５）,8.26（m,2H,H−２′,8）,7.92
（m,2H,H−６′,6）,7.36（t,J＝8.0Hz,1H,H−５′）,
7.30（br d,J＝8.3Hz,1H,H−４′）,5.92（s,1H,CH₂C
（CH₃）CO）,5.63（s,1H,CH₂C（CH₃）CO）,2.00（s,3H,
CH₂C（CH₃）CO） 元素分析値:C₁₈H₁₅BrN₄O 計算値:C 56.4;H 4.0;N 14.6％ 測定値:C 56.1;H 4.0;N 14.1％ 実施例 16 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イル〕エテニルスルホンアミド テトラヒドロフラン（THF）（30ml）中の７−アミノ
−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン
（J Med Chem,1995;38:3482）（500mg、1.59ミリモ
ル）、トリエチルアミン（Et₃N）（0.60ml）およびジメ
チルアミンピリジン（DMAP）（触媒量）の溶液をクロロ
エタンスルホニルクロリド（1.6モル当量、2.54ミリモ
ル、265μＬ）と25℃で１時間窒素下撹拌しながら反応
させた。反応混合物をNaHCO₃で希釈し、EtOAcで抽出し
た。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上
に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（3:47:
50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付した。CH₂Cl₂/ヘキサンから結晶化させてクリーム
色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）ア
ミノ〕キナゾリン−７−イル〕ビニルスルホンアミド
（80mg、12％）を得た。融点218℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ10.73（s,1H,
SO₂NH）,9.80（s,1H,NH）,8.59（s,1H,H−２）,8.47
（d,J＝9.1Hz,1H,H−５）,8.21（br s,1H,H−２′）,7.
87（br d,J＝8.0Hz,1H,H−６′）,7.47（d,J＝2.1Hz,1
H,H−８）,7.40（dd,J＝9.0Hz,J＝2.2Hz,1H,H−６）,7.
36（t,J＝8.0Hz,1H,H−５′）,7.30（br d,J＝8.0Hz,1
H,H−４′）,6.93（dd,J＝16.4Hz,J＝9.9Hz,1H,CH₂CHSO
₂）,6.28（d,J＝16.4Hz,1H,CH₂CHSO₂）,6.15（d,J＝9.9
Hz,1H,CH₂CHSO₂） 元素分析値:C₁₆H₁₃BrN₄O₂S 計算値:C 47.4;H 3.2％ 測定値:C 47.3;H 3.5％ 実施例 17 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−７−イル〕プロパンアミド 25℃窒素下撹拌した乾燥THF（3ml）中の７−アミノ−
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（16
3mg、0.54ミリモル）の溶液に、プロピオニルクロリド
（0.05ml、0.58ミリモル）を滴加した。黄色固体が即時
形成した。１時間後固体をブフナー濾過で集め、エーテ
ルで洗浄し、次に乾燥させた。湿潤メタノールから再結
晶させて輝黄色固体として所望の生成物（81mg、38％）
を得た。融点282〜283℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.4（brs,1H,NH）,10.76
（s,1H,NH）,8.90（s,1H,H8）,8.64（d,J＝9.0Hz,1H,H
6）,8.42（s,1H,H2）,8.06（s,1H,H2′）,7.80（dd,J＝
9.2,1.9Hz,1H,H5）,7.74（d,J＝7.8Hz,1H,H4′）,7.50
（d,J＝8.0Hz,1H,H6′）,7.45（t,J＝8.0Hz,1H,H5′）,
2.48（q,J＝7.6Hz,2H,CH₂）,1.13（t,J＝7.5Hz,3H,C
H₃） 質量スペクトル（APCI）:373（100,⁸¹BrMH⁺）,372（2
1,⁸¹BrM⁺）,371（96,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₁₇H₁₅N₄BrO・HCl・0.2H₂O 計算値:C 49.64;H 4.02;N 13.63％ 測定値:C 49.48;H 3.91;N 13.57％ 実施例 18 Ｎ−〔４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕アクリルアミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（1902mg、１ミリモル）を０℃窒素下
撹拌したTHF/DMF（4:1、2.5ml）中の６−アミノ−４−
〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾリン（136m
g、0.5ミリモル）、アクリル酸（74mg、1.0ミリモル）
およびピリジン（201mg、2.5ミリモル）の溶液に添加し
た。20分後、反応混合物を３時間25℃で撹拌し、次に水
（12.5ml）上に注ぎこみ、EtOAc（２×10ml）で抽出し
た。合わせた抽出液を希塩酸（0.5M、10ml）で処理し、
沈殿をブフナー濾過で集め、水（10ml）、エーテル（２
×10ml）で洗浄し、風乾し、鈍黄色固体として塩酸Ｎ−
〔４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾリン−
６−イル〕アクリルアミド（93mg、48％）を得た。融点
223〜227℃ 元素分析値:C₁₈H₁₃ClN₄O・HCl・1.5H₂O 計算値:C 52.59;H 4.41;N 14.43％ 測定値:C 52.43;H 4.37;N 14.27％ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.46（brs,1H,NH）,11.05
（s,1H,NH）,9.13（d,J＝2.0Hz,1H,H5）,8.90（s,1H,H
2）,8.12（dd,J＝2.0,9.0Hz,1H,H7）,7.99（d,J＝9.0H
z,1H,H8）,7.88（t,J＝2.0Hz,1H,H2′）,7.68（dd,J＝
6.1,1.0Hz,1H,H6′）,7.51（t,J＝8.0Hz,1H,H5′）,7.3
7（dd,J＝8.1,1.2Hz,1H,H−４′）,6.63（dd,J＝10.3,1
7.1Hz,1H,CH＝CH₂）,6.37（dd,J＝1.6,17.1Hz,1H,CH＝C
H₂）,5.87（dd,J＝1.7,10.Hz,1H,CH＝CH₂） 質量スペクトル、化学イオン化（CI）:327（8,³⁷ClMH
⁺）,325（37,³⁵ClMH⁺）,135（100） 実施例 19 Ｎ−〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕アクリルアミド イソブチルクロロホルメート（20.35g、0.15モル）を
０℃窒素下撹拌したTHF（400ml）中のアクリル酸（10.8
2g、0.15モル）およびトリエチルアミン（30.19g、0.30
モル）の溶液に20分かけて滴加した。スラリーをこの温
度で30分間撹拌し、次にDMF（80ml）中の６−アミノ−
４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕キナゾリン（2
7.71g、107ミリモル）を45分かけて滴加した。更に４時
間ののち、更に混合無水物（０℃THF（100ml）中のアク
リル酸（3.61g、50ミリモル）、イソブチルクロロホル
メート（6.80g、50ミリモル）およびトリエチルアミン
（10.1g、100ミリモル）から）を１回で添加した。更に
15分の後、反応混合物を30分間25℃で撹拌し、次に氷水
（1L）上に注ぎこんだ。エーテル（200ml）を添加し、
相を分離させた。水相をEtOAc（500ml）で抽出し、合わ
せた有機相を水（500ml）および飽和塩水（250ml）で洗
浄した。溶液を２分間無水MgSO₄とともに撹拌し、濾過
し、シリカゲル（150g）を添加した。混合物を蒸発乾固
させ、アセトン／ジクロロメタン（25％4L、35％8L、40
％4L）を溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフ
ィーカラム（700g）の原点として用いた。溶媒を適切な
画分から蒸発させ、残存物をEtOAc（200ml）に懸濁さ
せ、５分間還流し、20分間60℃で超音波処理し、次にブ
フナー濾過で集め、EtOAc（３×25ml）で洗浄し、16時
間75℃の真空オーブンで乾燥し、明黄色固体としてＮ−
〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕キナゾリン−
６−イル〕アクリルアミド（11.38g、35％）を得た。融
点247〜８℃ 元素分析値:C₁₈H₁₆N₄O・0.1H₂O 計算値:C 70.61;H 5.33;N 18.30％ 測定値:C 70.33;H 5.19;N 18.17％ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.49（brs,1H,NH）,9.76
（brs,1H,NH）,8.75（d,J＝2.5Hz,1H,H5）,8.52（s,1H,
H2）,7.89（dd,J＝2.0,9.2Hz,1H,H7）,7.77（d,J＝8.9H
z,1H,H8）,7.64−7.60（m,2H,H6′＆H2′）,7.26（dt,J
_d＝1.4Hz,J_t＝7.5Hz,1H,H5′）,6.94（d,J＝7.2Hz,1H,H
4′）,6.53（dd,J＝10.1,16.9Hz,1H,CH＝CH₂）,6.34（d
d,J＝1.9,16.9Hz,1H,CH＝CH₂）,5.84（dd,J＝1.9,10.1H
z,1H,CH＝CH₂）,2.34（s,3H,Me） 質量スペクトル（CI）305（100,MH⁺）,304（49,M⁺） 実施例 20 Ｎ−〔４−〔（３−（トリフルオロメチル）フェニル）
アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（212mg、1.1ミリモル）を０℃窒素下
撹拌したTHF/DMF（4:1、2.5ml）中の６−アミノ−４−
〔（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ〕キ
ナゾリン（153mg、0.5ミリモル）、アクリル酸（73mg、
1.0ミリモル）およびピリジン（206mg、2.5ミリモル）
の溶液に添加した。15分後、反応混合物を１時間25℃で
撹拌し、次に０℃に再冷却した。希塩酸（0.5M、10ml）
を添加し、15分後、沈殿をブフナー濾過で集めた。残存
物を水（5ml）およびエーテル（２×5ml）で洗浄し、一
夜75℃の真空オーブンで乾燥し、明るい緑色味を帯びた
固体として塩酸Ｎ−〔４−〔（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリ
ルアミド（87mg、45％）を得た。融点195〜199℃ 元素分析値:C₁₈H₁₃F₃N₄O・HCl・0.5H₂O 計算値:C 53.54;H 3.74;N 13.88％ 測定値:C 53.70;H 3.72;N 13.73％ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.59（brs,1H,NH）,10.99
（s,1H,NH）,9.17（d,J＝2.0Hz,H5）,8.92（s,1H,H2）,
8.12（s,1H,H2′）,8.10（dd,J＝2.0,9.2Hz,1H,H7）,8.
04（d,J＝8.0Hz,1H,H6′）,7.98（d,J＝9.0Hz,1H,H8）,
7.74（t,J＝7.9Hz,1H,H5′）,7.68（d,J＝7.8Hz,1H,H
4′）,6.60（dd,J＝10.1,16.9Hz,1H,CH＝CH₂）,6.38（d
d,J＝1.6,16.9Hz,1H,CH＝CH₂）,5.89（dd,J＝1.6,10.1H
z,1H,CH＝CH₂） 質量スペクトル（CI）359（45,MH⁺）,134（100） 実施例 21 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−
〔３−（４−モルホリノ）ブロポキシ〕キナゾリン−６
−イル〕アクリルアミド 金属ナトリウム（27.6ミリモル、0.63g）を窒素下THF
（60ml）中の３−モルホリノプロパン−１−オール（2
2.0ミリモル、3.20g）の溶液に添加した。得られた懸濁
液を２時間20℃で撹拌し、次に窒素下THF（50ml）中の
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−フルオロ
−６−ニトロキナゾリン（J Med Chem,1996（39）:91
8）（2.0g、5.51ミリモル）の溶液にカニューレにより
導入した。次に溶液を24時間還流下に加熱し、その後水
で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無
水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、EtOAc/ヘキサン
（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（2:3:5）を溶離剤とする
アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末とし
て４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔（３
−モルホリノ）プロピルオキシ〕−６−ニトロキナゾリ
ン（1.75g、65％）を得た。融点（MeOH）216〜220℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.12（s,1H,NH）,9.24
（s,1H,芳香族）,8.69（s,1H,芳香族）,8.19（t,J＝1.8
Hz,1H,H−２′）,7.88（dt,J_d＝7.8Hz,J_t＝1.4Hz,1H,H
−６′）,7.49（s,1H,芳香族）,7.38（t,J＝8.0Hz,1H,H
−５′）,7.34（dt,J_d＝8.1Hz,J_t＝1.4Hz,1H,H−
４′）,4.35（t,J＝6.2Hz,2H,CH₂CH₂CH₂O）,3.58（t,J
＝4.6Hz,4H,モルホリノメチレン）,2.45（t,J＝7.0Hz,2
H,NCH₂CH₂CH₂）,2.37（br s,4H,モルホリノメチレン）,
1.94（５重線,J＝6.6Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） ¹³C NMR:δ157.76,157.26,153.76,153.21,140.32,13
8.86,130.37,126.38,124.26,121.70,121.13,120.72,11
0.11,107.88,67.87,66.13（×２）,54.42,53.28（×
２）,25.30 元素分析値:C₂₁H₂₂BrN₅O₄・0.75H₂O 計算値:C 50.3;H 4.7;N 14.0％ 測定値:C 50.3;H 4.4;N 13.8％ 新しく洗浄（1N塩酸、次いで蒸留水）した鉄粉（12ミ
リモル、0.686g）を氷酢酸（2.0ml）を含有するEtOH/H₂
O（2:1、80ml）中の上記ニトロキナゾリン（1.50g、3.0
7ミリモル）の還流溶液に少しずつ添加した。得られた
懸濁液を20分間激しく撹拌しながら還流下に加熱し、次
に冷却し、濃アンモニア添加により塩基性化し、セライ
トパッドを通して濾過した。セライトパッドをEtOHで洗
浄し、その後、濾液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、Et
OAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na₂SO₄上に
乾燥し、減圧下に濃縮し、CH₂Cl₂/EtOAc（1:1）〜MeOH/
EtOAc（2:98）を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマ
トグラフィーに付し、淡茶色の粉末として６−アミノ−
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔（３−
モルホリノ）プロピルオキシ〕キナゾリン（1.08g、77
％）を得た。融点（EtOAc/ヘキサン）158〜160℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ9.37（s,1H,N
H）,8.40（s,1H,芳香族）,8.24（t,J＝1.9Hz,1H,H−
２′）,7.86（ddd,J＝8.2,0.8,1.8Hz,1H,H−６′）,7.4
2（s,1H,芳香族）,7.30（t,J＝8.1Hz,1H,H−５′）,7.2
1（ddd,J＝8.2,1.0,1.9Hz,1H,H−４′）,7.09（s,1H,芳
香族）,5.36（s,2H,NH₂）,4.20（t,J＝6.2Hz,2H,CH₂CH₂
CH₂O）,3.59（t,J＝4.6Hz,4H,モルホリノメチレン）,2.
50（t,J＝7.3Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂）,2.39（br s,4H,モル
ホリノメチレン）,1.99（５重線,J＝6.7Hz,2H,CH₂CH₂CH
₂） ¹³C NMR:δ154.88,151.94,150.19,144.84,141.94,13
8.50,130.16,124.66,123.02,121.09,119.65,110.42,10
6.37,100.81,66.45,66.14（×２）,54.77,53.29（×
２）,25.50 元素分析値:C₂₁H₂₄BrN₅O₂・0.25H₂O 計算値:C 54.5;H 5.3;N 15.1％ 測定値:C 54.6;H 5.5;N 15.0％ 窒素下DMF（20ml）中の上記６−アミノキナゾリン
（0.50g、1.09ミリモル）、アクリル酸（６モル、6.54
ミリモル、449μＬ）およびEt₃N（過剰量、2.0ml）の撹
拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl）（３モル、3.2
7ミリモル、627mg）を添加した。反応混合物を15分間０
℃で撹拌し、次に室温に戻し、更に２時間撹拌した。溶
媒を減圧下除去し、得られた残存物を飽和NaHCO₃で希釈
し、EtOAcで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出液を
塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し
た。EtOAc/ヘキサン（9:1）〜MeOH/EtOAc（2:98）を溶
離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーによ
り、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモ
フェニル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリノ）プロピ
ルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（32
9mg、59％）を得た。融点（EtOAc/Et₂O/ヘキサン）170
〜172℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.78（s,1H,CONH）,9.62
（s,1H,NH）,8.89（s,1H,芳香族）,8.56（s,1H,芳香
族）,8.18（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,7.88（br d,J＝
8.2Hz,1H,H−６′）,7.34（t,J＝8.1Hz,1H,H−５′）,
7.30（s,1H,芳香族）,7.27（ddd,J＝7.9,1.4,0.8Hz,1H,
H−４′）,6.72（dd,J＝17.0,10.2Hz,1H,CH₂CHCO）,6.3
3（dd,J＝17.0,1.9Hz,1H,CH₂CHCO）,5.83（dd,J＝10.2,
1.9Hz,1H,CH₂CHCO）,4.27（t,J＝6.3Hz,2H,CH₂CH₂CH
₂O）,3.58（t,J＝4.6Hz,4H,モルホリノメチレン）,2.48
（t,J＝7.1Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂）,2.38（br s,4H,モルホ
リノメチレン）,1.99（５重線,J＝6.7Hz,2H,CH₂CH₂C
H₂） ¹³C NMR:δ163.49,156.68,154.96,153.92,149.19,14
1.20,131.58,130.19,127.16,126.95,125.52,123.97,12
1.03,120.52,116.78,108.80,107.28,66.96,66.14（×
２）,54.54,53.28（×２）,25.31 元素分析値:C₂₄H₂₆BrN₅O₃・0.5H₂O 計算値:C 55.3;H 5.2;N 13.4％ 測定値:C 55.3;H 4.9;N 13.3％ 実施例 22 Ｎ−〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７−
〔３−（４−モルホリノ）プロポキシ〕キナゾリン−６
−イル〕アクリルアミド DMF 2滴を含有する未希釈SOCl₂（25ml）中の７−フル
オロ−６−ニトロキナゾリン（2.40g、11.48ミリモル）
の懸濁液を透明になるまで３時間還流した。次に過剰の
SOCl₂を真空下に除去し、乾燥ベンゼンを残存物に添加
し、次に減圧下蒸留してSOCl₂の全痕跡量を除去し、得
られた粗製の４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロキ
ナゾリンを乾燥CH₂Cl₂（50ml）に溶解し、イソプロパノ
ール（ｉ−PrOH）（30ml）中のｍ−トルイジンの撹拌溶
液に添加した。反応混合物を30分間20℃で撹拌し、次に
ヘキサン（200ml）を添加してHCl塩として生成物を析出
させた。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、次に緩やか
に加温しながらMeOH/H₂O（4:1、150ml）に溶解した。次
に過剰のEt₃Nを溶液に添加し、次いで水（400ml）を添
加して遊離の塩基として析出した生成物を濾過し、水で
洗浄し、減圧下に乾燥して黄色粉末として７−フルオロ
−４−〔（３−メチルフェニル）−アミノ〕−６−ニト
ロキナゾリン（3.01g、88％）を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘ
キサン）191〜192℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.38（s,1H,NH）,9.62
（d,J＝8.1Hz,1H,H−５）,8.67（s,1H,H−２）,7.80
（d,J＝12.6Hz,1H,H−８）,7.63（br d,J＝8.2Hz,1H,H
−６′）,7.60（br s,1H,H−２′）,7.31（t,J＝7.8Hz,
1H,H−５′）,7.03（br d,J＝7.5Hz,1H,H−４′）,2.35
（s,3H,ArCH₃） 元素分析値:C₁₅H₁₁FN₄O₂ 計算値:C 60.4;H 3.7;N 18.8％ 測定値:C 60.6;H 3.6;N 19.0％ 窒素下THF（40ml）中の３−モルホリノプロパン−１
−オール（8.40ミリモル、1.22g）の溶液に、金属ナト
リウム（11.8ミリモル、0.27g）を添加した。得られた
懸濁液を２時間20℃で撹拌し、次に、窒素下THF（30m
l）中の７−フルオロ−４−〔（３−メチルフェニル）
アミノ〕−６−ニトロキナゾリン（0.70g、2.35ミリモ
ル）の溶液にカニューレにより導入した。上記の通り反
応操作および後処理を行い、MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（5:45:
50）〜MeOH/CH₂CO・50/EtOAc（3:7:10）を溶離剤とする
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末と
して４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７−
〔（３−モルホリノ）プロピルオキシ〕−６−ニトロキ
ナゾリン（0.87g、88％）を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘキサ
ン）169〜170℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.00（s,1H,NH）,9.26
（s,1H,芳香族）,8.62（s,1H,芳香族）,7.64（br d,J＝
8.1Hz,1H,H−６′）,7.62（br s,1H,H−２′）,7.45
（s,1H,芳香族）,7.29（t,J＝7.8Hz,1H,H−５′）,6.99
（br d,J＝7.5Hz,1H,H−４′）,4.34（t,J＝6.1Hz,2H,C
H₂CH₂CH₂O）,3.58（t,J＝4.6Hz,4H,モルホリノメチレ
ン）,2.46（t,J＝7.0Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂）,2.38（br s,4
H,モルホリノメチレン）,2.35（s,3H,CH₃Ar）,1.94（５
重線,J＝6.6Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₂H₂₅N₅O₄ 計算値:C 62.4;H 6.0;N 16.5％ 測定値:C 62.2;H 6.1;N 16.5％ MeOH/EtOAc（2:1、60ml）中の上記ニトロキナゾリン
（0.71g、1.68ミリモル）の溶液を６時間Pd/C上で水素
化（60psi）し、次にセライトで濾過した。次に濾液を
減圧下に濃縮し、得られた６−アミノ−４−〔（３−メ
チルフェニル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリノ）プ
ロピルオキシ〕キナゾリンを更に確認することなく使用
した。この物質（0.7g、1.8ミリモル）、アクリル酸
（６モル、10.8ミリモル、776μＬ）およびEt₃N（過剰
量、4.0ml）の窒素下DMF（20ml）中の撹拌溶液に、塩酸
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（EDCI・HCl）（３モル、5.38ミリモル、1.0
3g）を添加した。上記した標準的な操作法に従い、CH₂C
l₂/EtOAc（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（3:7:10）を溶離
剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ク
リーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−メチルフェニ
ル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリノ）プロピルオキ
シ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（175mg、2
2％）を得た。融点（EtOAc/Et₂O）69〜72℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ9.60（s,1H,
可換）,9.59（s,1H,NH）,8.86（s,1H,H5）,8.48（s,1H,
H2）,7.62（br d,J＝8.0Hz,1H,H−６′）,7.61（br s,1
H,H−２′）,7.26（s,1H,H8）,7.25（t,J＝7.8Hz,1H,H
−５′）,6.92（br d,J＝7.4Hz,1H,H−４′）,6.70（d
d,J＝16.9,10.2Hz,1H,CH₂CHCO）,6.32（dd,J＝16.9,1.9
Hz,1H,CH₂CHCO）,5.82（dd,J＝10.2,1.9Hz,1H,CH₂CHC
O）,4.26（t,J＝6.3Hz,2H,CH₂CH₂CH₂O）,3.58（t,J＝4.
6Hz,4H,モルホリノメチレン）,2.48（t,J＝7.1Hz,2H,NC
H₂CH₂CH₂）,2.38（br s,4H,モルホリノメチレン）,2.33
（s,3H,CH₃Ar）,1.99（５重線,J＝6.7Hz,2H,CH₂CH₂C
H₂） 元素分析値:C₂₅H₂₉N₅O₃・0.25H₂O 計算値:C 66.4;H 6.6;N 15.5％ 測定値:C 66.3;H 6.9;N 15.9％ 実施例 23 Ｎ−〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７−
〔３−（4,N−メチル−1,N−ピペラジノ）プロポキシ〕
キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド 金属ナトリウム（10.1ミリモル、0.23g）を窒素下THF
（15ml）中の３−Ｎ−（４−メチルピペラジニル）プロ
パン−１−オール（6.71ミリモル、1.06g）の溶液に添
加した。得られた懸濁液を２時間20℃で撹拌し、次に、
窒素下THF（20ml）中の７−フルオロ−４−〔（３−メ
チルフェニル）アミノ〕−６−ニトロキナゾリン（0.50
g、1.68ミリモル）の溶液にカニューレで導入した。次
に暗赤色溶液を24時間還流下に加熱し、その後水で希釈
し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na₂SO
₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、EtOAc/ヘキサン（1:1）
〜EtOAc（2:3:5）を溶離剤とするアルミナ上のクロマト
グラフィーに付し、黄色粉末として４−〔（３−メチル
フェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（４−メチルピペ
ラジニル）プロピルオキシ〕−６−ニトロキナゾリン
（0.67g、91％）を得た。融点（Et₂O/ヘキサン）155〜1
56℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.00（s,1H,NH）,9.26
（s,1H,H5,H2H5）,8.61（s,1H,H2）,7.64（br d,J＝8.4
Hz,1H,H−６′）,7.62（br s,1H,H−２′）,7.43（s,1
H,H8）,7.29（t,J＝7.8Hz,1H,H−５′）,6.99（br d,J
＝7.4Hz,1H,H−４′）,4.32（t,J＝6.0Hz,2H,CH₂CH₂CH₂
O）,2.44（t,J＝7.0Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂）,2.39−2.28（b
r s,8H,ピペラジニルメチレン）,2.34（s,3H,CH₃Ar）,
2.14（s,3H,CH₃N）,1.92（５重線,J＝6.6Hz,2H,CH₂CH₂C
H₂） 元素分析値:CH₂₈N₆O₃ 計算値:C 63.3;H 6.5;N 19.3％ 測定値:C 63.4;H 6.8;N 19.6％ MeOH/EtOAc（2:1、50ml）中の上記ニトロキナゾリン
（0.61g、1.40ミリモル）の溶液を５時間Pd/C上で水素
化（60psi）し、次にセライトで濾過した。次に濾液を
減圧下濃縮し、MeOH/EtOAc（5:95）を溶離剤とするIII
級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、６−アミノ
−４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７−〔３−
Ｎ−（４−メチルピペラジニル）プロポリオキシ〕キナ
ゾリン（361mg）を得たが、これは、急速に脱色され、
更に確認することなく使用した。この物質（0.36g、0.8
9ミリモル）、アクリル酸（６モル、5.53ミリモル、366
μＬ）およびEt₃N（過剰量、2.0ml）の窒素下DMF（20m
l）中の撹拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl）
（３モル、2.66ミリモル、511mg）を添加した。上記し
た標準的な操作法に従い、EtOAc〜MeOH/EtOAc（2:98）
を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィー
に付し、無色ガラス状物としてＮ−〔４−〔（３−メチ
ルフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（４−メチルピ
ペラジニル）プロピルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕
アクリルアミド（65mg、16％）を得た。融点（Et₂O/ヘ
キサン）60〜66℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.60（s,1H,NH）,9.59（s,
1H,NH）,8.86（s,1H,H5）,8.48（s,1H,H2）,7.62（br
d,J＝8.0Hz,1H,H−６′）,7.62（br s,1H,H−２′）,7.
25（t,J＝8.1Hz,1H,H−５′）,7.25（s,1H,H8）,6.92
（br d,J＝7.5Hz,1H,H−４′）,6.70（dd,J＝17.0Hz,J
＝10.2Hz,1H,CH₂CHCO）,6.31（dd,J＝16.9,1.8Hz,1H,CH
₂CHCO）,5.83（dd,J＝10.2,1.8Hz,1H,CH₂CHCO）,4.24
（t,J＝6.3Hz,2H,CH₂CH₂CH₂O）,2.47（t,J＝7.1Hz,2H,N
CH₂CH₂CH₂）,2.41−2.28（br s,8H,ピペラジニルメチレ
ン）,2.33（s,3H,CH₃Ar）,2.15（s,3H,CH₃N）,1.97（５
重線,J＝6.8Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） EI HRMS（M⁺）C₂₆H₃₂N₆O₂ 計算値:460.2587 測定値:460.2576 実施例 24 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−
〔３−（4,N−メチル−1,N−ピペラジノ）プロポキシ〕
キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド 窒素下THF（40ml）中の３−Ｎ−（４−メチルピペラ
ジニル）プロパン−１−オール（8.81ミリモル、1.39
g）の溶液に、金属ナトリウム（13.2ミリモル、0.30g）
を添加した。形成した懸濁液を２時間20℃で撹拌し、次
に窒素下THF（30ml）中の４−〔（３−ブロモフェニ
ル）アミノ〕−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン
〔J Med Chem,1996（39）:918〕（0.80g、2.20ミリモ
ル）の溶液にカニューレで導入した。前の実施例と同様
の反応操作法および後処理を行い、MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc
（1:9:10）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（2:3:5）を溶離剤とし
たシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、黄色粉末
として４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−
〔３−Ｎ−（４−メチルピペラジニル）プロピルオキ
シ〕−６−ニトロキナゾリン（0.36g、33％）を得た。
融点（三塩酸塩）（MeOH/Et₂O）233℃（分解） ¹H NMR〔遊離塩基，（CD₃）₂SO〕：δ10.12（s,1H,N
H）,9.24（s,1H,H5）,8.69（s,1H,H2）,8.19（br s,1H,
H−２′）,7.88（br d,J＝7.8Hz,1H,H−６′）,7.47
（s,1H,H8）,7.38（t,J＝7.8Hz,1H,H−５′）,7.34（d
t,J_d＝8.0,J_t＝1.3Hz,1H,H−４′）,4.33（t,J＝6.1Hz,
2H,CH₂CH₂CH₂O）,2.45（t,J＝7.0Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂）,
2.42−2.29（br s,8H,ピペラジニルメチレン）,2.15
（s,3H,CH₃N）,1.92（５重線,J＝6.7Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₂H₂₅BrN₆O₃・3HCl・H₂O 計算値:C 42.0;H 4.8;N 13.4;Cl 16.9％ 測定値:C 42.1;H 4.5;N 13.3;Cl 16.9％ 新しく洗浄（1N塩酸、次いで蒸留水）した鉄粉（４モ
ル当量、0.138g）を氷酢酸（1.0ml）を含有するEtOH/H₂
O（2:1、50ml）中の上記ニトロキナゾリン（0.31g、0.6
2ミリモル）の還流溶液に少しずつ添加した。得られた
懸濁液を20分間激しく撹拌しながら還流下に加熱し、次
に冷却し、濃アンモニア添加により塩基性化し、セライ
トパッドを通して濾過した。セライトパッドをEtOHで洗
浄し、その後、濾液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、Et
OAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na₂SO₄上に
乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/EtOAc（5:95）を溶離剤
とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、
クリーム色の粉末として６−アミノ−４−〔（３−ブロ
モフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（４−メチルピ
ペラジニル）プロピルオキシ〕キナゾリン（238mg、82
％）を得た。融点（CH₂Cl₂）171〜172℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.36（s,1H,NH）,8.38（s,
1H,H2）,8.22（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,7.86（ddd,J
＝8.2,0.8,1.9Hz,1H,H−６′）,7.40（s,1H,H5）,7.30
（t,J＝8.0Hz,1H,H−５′）,7.20（ddd,J＝8.3,1.0,1.9
Hz,1H,H−４′）,7.09（s,1H,H8）,5.34（s,2H,NH₂）,
4.19（t,J＝6.2Hz,2H,CH₂CH₂CH₂O）,2.49（不明確なt,J
＝7Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂）,2.43−2.29（br s,8H,ピペラジ
ニルメチレン）,2.16（s,3H,CH₃N）,1.97（５重線,J＝
6.8Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₂H₂₇BrN₆O・1.25H₂O 計算値:C 53.5;H 6.0;N 17.0％ 測定値:C 53.5;H 5.7;N 17.0％ 窒素下DNA（20ml）中のアクリル酸（６モル、2.84ミ
リモル、195μＬ）およびEt₃N（過剰量、1.0ml）を上記
アミノキナゾリン（223mg、0.47ミリモル）および塩酸
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（EDCI・HCl）（３モル、1.42ミリモル、273
mg）の撹拌溶液に添加した。上記した標準的な操作法に
従い、EtOAc/ヘキサン（1:1）〜MeOH/EtOAc（2:98）を
溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに
付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロ
モフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（４−メチルピ
ペラジニル）プロピルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕
アクリルアミド（145mg、58％）を得た。融点（CH₂Cl₂/
Et₂O/ヘキサン）105〜107℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.78（s,1H,CONH）,9.61
（s,1H,NH）,8.89（s,1H,H5）,8.56（s,1H,H2）,8.17
（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,7.87（br d,J＝8.5Hz,1H,H
−６′）,7.34（t,J＝8.1Hz,1H,H−５′）,7.28（s,1H,
H8）,7.27（br dt,J_d＝8Hz,J_t＝1Hz,1H,H−４′）,6.72
（dd,J＝17.0,10.3Hz,1H,CH₂CHCO）,6.32（dd,J＝17.0,
1.9Hz,1H,CH₂CHCO）,5.83（dd,J＝10.2,1.9Hz,1H,CH₂CH
CO）,4.26（t,J＝6.3Hz,2H,CH₂CH₂CH₂O）,2.47（t,J＝
7.1Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂）,2.42−2.27（br s,8H,ピペラジ
ニルメチレン）,2.15（s,3H,CH₃N）,1.98（５重線,J＝
6.7Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₅H₂₉BrN₆O₂・0.5H₂O 計算値:C 56.2;H 5.7;N 15.7％ 測定値:C 56.3;H 5.6;N 15.5％ 実施例 25 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−
〔３−（1,N−イミダジル）プロポキシ〕キナゾリン−
６−イル〕アクリルアミド THF（20ml）中のヘキサン予備洗浄水素化ナトリウム
（5.50ミリモル、鉱物油中60％分散液220mg）の懸濁液
にTHF（30ml）中の３−Ｎ−（イミダゾイル）プロパン
−１−オール（4.84ミリモル、0.61g）の溶液をカニュ
ーレで導入した。得られた懸濁液を２時間窒素下20℃で
撹拌し、その間、必要なナトリウムアルコキシドが一部
溶液から析出した。次に固体の４−〔（３−ブロモフェ
ニル）アミノ〕−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン
〔J Med Chem,1996（39）:918〕（0.80g、2.20ミリモ
ル）を上記懸濁液に添加し、得られた暗赤色の溶液を24
時間還流下に加熱し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出
した。合わせた有機抽出液を無水Na₂SO₄上に乾燥し、減
圧下に濃縮し、CH₂Cl₂/EtOAc（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtO
Ac（3:7:10）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、黄色粉末として４−〔（３−ブロモフ
ェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（イミダゾイル）プ
ロピルオキシ〕−６−ニトロキナゾリン（524mg、51
％）を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘキサン）212〜215℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.16（s,1H,NH）,9.30
（s,1H,H5）,8.70（s,1H,H2）,8.19（t,J＝1.6Hz,1H,H
−２′）,7.88（dt,J_d＝7.8Hz,J_t＝1.5Hz,1H,H−
６′）,7.63（s,1H,イミダゾイルメチン）,7.48（s,1H,
H8）,7.39（t,J＝7.9Hz,1H,H−５′）,7.35（dt,J_d＝8.
0Hz,J_t＝1.6Hz,1H,H−４′）,7.21（s,1H,イミダゾイル
メチン）,6.90（s,1H,イミダゾイルメチン）,4.22（t,J
＝6.0Hz,2H,CH₂CH₂CH₂）,4.18（t,J＝6.8Hz,2H,CH₂CH₂C
H₂）,2.26（５重線,J＝6.4Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₀H₁₇BrN₆O₃ 計算値:C 51.2;H 3.6;N 17.9％ 測定値:C 51.0;H 3.6;N 17.6％ 新しく洗浄（1N塩酸、次いで蒸留水）した鉄粉（４モ
ル、0.241g）を氷酢酸（0.7ml）を含有するEtOH/H₂O
（2:1、60ml）中の上記ニトロキナゾリン（0.51g、1.08
ミリモル）の還流溶液に少しずつ添加した。前記実施例
と同様に反応操作と後処理を行い、MeOH/EtOAc（5:95）
を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィー
に付し、オフホワイトの粉末として６−アミノ−４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−
（イミダゾイル）プロピルオキシ〕キナゾリン（389m
g、82％）を得た。融点（CH₂Cl₂/Et₂O）178〜180℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.37（s,1H,NH）,8.38（s,
1H,H2）,8.22（t,J＝1.8Hz,1H,H−２′）,7.86（br d,J
＝8.1Hz,1H,H−６′）,7.66（s,1H,イミダゾイルメチ
ン）,7.40（s,1H,H5）,7.30（t,J＝8.1Hz,1H,H−
５′）,7.23（s,1H,イミダゾイルメチン）,7.21（br d,
J＝7.7Hz,1H,H−４′）,7.06（s,1H,H8）,6.90（s,1H,
イミダゾイルメチン）,5.45（s,2H,NH₂）,4.28（t,J＝
7.1Hz,2H,CH₂CH₂CH₂）,4.10（t,J＝5.8Hz,2H,CH₂CH₂C
H₂）,2.27（５重線,J＝6.5Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₀H₁₉BrN₆O・0.5H₂O 計算値:C 53.6;H 4.5;N 18.7％ 測定値:C 53.6;H 4.5;N 18.6％ 窒素下DNA（20ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブ
ロモフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（イミダゾイ
ル）プロピルオキシ〕キナゾリン（383mg、0.87ミリモ
ル）、アクリル酸（６モル、5.23ミリモル、359μＬ）
およびピリジン（過剰量、1.0ml）の撹拌溶液に塩酸１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド（EDCI・HCl）（５モル、4.36ミリモル、838m
g）を添加した。上記した標準的な操作法に従い、EtOAc
/ヘキサン（1:1）〜MeOH/EtOAc（5:95）を溶離剤とする
III級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、クリー
ム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）
アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（イミダゾイル）プロピルオ
キシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（9mg、
２％）を得た。融点（CH₂Cl₂/Et₂O/ヘキサン）235〜237
℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.79（s,1H,CONH）,9.60
（s,1H,NH）,8.88（s,1H,H5）,8.55（s,1H,H2）,8.18
（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,7.87（ddd,J＝8.2,1.8,1.0
Hz,1H,H−６′）,7.64（s,1H,イミダゾイルメチン）,7.
34（t,J＝8.0Hz,1H,H−５′）,7.28（br dt,J_d＝8.0Hz,
J_t＝1.2Hz,1H,H−４′）,7.27（s,1H,H8）,7.21（t,J＝
1.3Hz,イミダゾイルメチン）,6.89（br s,1H,イミダゾ
イルメチン）,6.73（dd,J＝17.0,10.2Hz,1H,CH₂CHCO）,
6.34（dd,J＝17.0,1.8Hz,1H,CH₂CHCO）,5.85（dd,J＝1
0.2,1.8Hz,1H,CH₂CHCO）,4.22（t,J＝6.9Hz,2H,CH₂CH₂C
H₂）,4.14（t,J＝6.0Hz,2H,CH₂CH₂CH₂）,2.27（５重線,
J＝6.4Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:CH₂₃H₂₁BrN₆O₂・0.75H₂O 計算値:C 54.5;H 4.5;N 16.6％ 測定値:C 54.5;H 4.4;N 16.2％ 実施例 26 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−
〔４−（N,N−ジメチルアミノ）ブトキシ〕キナゾリン
−６−イル〕アクリルアミド THF（20ml）中のヘキサン予備洗浄水素化ナトリウム
（11.0ミリモル、鉱物油中60％分散液440mg）の懸濁液
にTHF（30ml）中の４−（N,N−ジメチルアミノ）ブタン
−１−オール（8.80ミリモル、1.03g）の溶液をカニュ
ーレで導入した。得られた懸濁液を２時間窒素下20℃で
撹拌し、次に窒素下THF（30ml）中の４−〔（３−ブロ
モフェニル）アミノ〕−７−フルオロ−６−ニトロキナ
ゾリン〔J Med Chem,1996;39:918−928〕（0.80g、2.20
ミリモル）の溶液にカニューレで導入した。次に暗赤色
の溶液を一夜還流下に加熱した。上記と同様に後処理
し、EtOAc〜MeOH/EtOAc（5:95）を溶離剤とするIII級ア
ルミナ上のクロマトグラフィーに付し、淡い茶色の粉末
として６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミ
ノ〕−７−〔４−（N,N−（ジメチルアミノ）ブチルオ
キシ〕キナゾリン（310mg、33％）を得た。融点（CH₂Cl
₂/ヘキサン）155〜156℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ9.36（s,1H,N
H）,8.39（s,1H,芳香族）,8.23（t,J＝2.0Hz,1H,H−
２′）,7.86（br d,J＝8.0Hz,1H,H−６′）,7.41（s,1
H,芳香族）,7.30（t,J＝8.1Hz,1H,H−５′）,7.20（dd
d,J＝8.2Hz,J＝0.8Hz,J＝1.8Hz,1H,H−４′）,7.09（s,
1H,芳香族）,5.32（s,2H,NH₂）,4.17（t,J＝6.2Hz,2H,C
H₂CH₂CH₂CH₂O）,2.47（t,J＝7.3Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C
H₂）,2.15（s,6H,N（CH₃）_２）,1.84（５重線,J＝6.4H
z,2H,CH₂CH₂CH₂CH₂）,1.62（５重線,J＝6.9Hz,2H,CH₂CH
₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₀H₂₄BrN₅O・1/2 H₂O 計算値:C 54.7;H 5.7;N 15.9％ 測定値:C 54.3;H 5.8;N 15.8％ 窒素下DNA（10ml）中の上記６−アミノキナゾリン（2
76mg、0.64ミリモル）、アクリル酸（６モル当量、3.85
ミリモル、264μＬ）およびEt₃N（過剰量、1.0ml）の撹
拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl）（３モル当
量、1.92ミリモル、369mg）を添加した。上記した標準
的な操作法に従い、EtOAc/ヘキサン（1:1）〜MeOH/EtOA
c（3:97）を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグ
ラフィーに付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔４−（N,N
−ジメチルアミノ）ブチルオキシ〕キナゾリン−６−イ
ル〕アクリルアミド（98mg、32％）を得た。融点（CH₂C
l₂/Et₂O）112〜115℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕，（400MHz）：δ9.77（s,1H,C
ONH）,9.62（s,1H,NH）,8.88（s,1H,芳香族）,8.56（s,
1H,芳香族）,8.17（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,7.87（dd
d,J＝8.2Hz,J＝1.8Hz,J＝1.0Hz,1H,H−６′）,7.34（t,
J＝8.0Hz,1H,H−５′）,7.29（s,1H,芳香族）,7.27（dd
d,J＝8.2Hz,J＝1.8Hz,J＝1.0Hz,1H,H−４′）,6.71（d
d,J＝17.1Hz,J＝10.2Hz,1H,CH₂CHCO）,6.32（dd,J＝17.
0Hz,J＝1.9Hz,1H,CH₂CHCO）,5.82（dd,J＝10.2Hz,J＝1.
9Hz,1H,CH₂CHCO）,4.24（t,J＝6.6Hz,2H,CH₂CH₂CH₂CH
₂O）,2.27（t,J＝7.2Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₂）,2.12（s,6
H,N（CH₃）_２）,1.85（５重線,J＝6.9Hz,2H,CH₂CH₂CH₂C
H₃）,1.60（５重線,J＝7.4Hz,2H,CH₂CH₂CH₂CH₂） 元素分析値:C₂₃H₂₆BrN₅O₂・1.25H₂O 計算値:C 54.5;H 5.7;N 13.8％ 測定値:C 54.5;H 5.3;N 13.7％ 実施例 27 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−Ｎ−〔３−モルホリノプロピル〕アク
リルアミド THF（50ml）中のＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニ
ル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド
（1.78g、4.82ミリモル）、モルホリン（過剰量、4.0m
l）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）の撹拌溶
液を４時間50℃で加熱し、その後、減圧下に濃縮し、水
で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩
水で洗浄し、無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、
MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（15:40:45）を溶離剤とするシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末
としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キ
ナゾリン−６−イル〕−３−モルホリノプロピルアミド
（1.86g、78％）を得た。融点（EtOAc）184〜186℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.37（s,1H,CONH）,9.91
（s,1H,NH）,8.72（d,J＝1.9Hz,1H,H−５）,8.58（s,1
H,H−２）,8.17（t,J＝2.1Hz,1H,H−２′）,7.86（m,2
H,H−7.6′）,7.78（d,J＝8.9Hz,1H,H−８）,7.35（t,J
＝8.0Hz,1H,H−５′）,7.29（dt,J_t＝1.2Hz,J_d＝8.0Hz,
1H,H−４′）,3.40（t,J＝4.6Hz,4H,モルホリノメチレ
ン）,2.69（t,J＝6.6Hz,2H,NCH₂CH₂CONH）,2.58（t,J＝
6.6Hz,2H,NCH₂CH₂CONH）,2.44（br s,4H,モルホリノメ
チレン） ¹³C NMR:δ170.24,157.18,152.86,146.48,141.13,13
6.87,130.21,128.39,127.01,125.74,124.21,121.03,12
0.79,115.40,111.46,66.09（×２）,54.04,53.00（×
２）,33.66 元素分析:C₂₁H₂₂BrN₅O₂ 計算値:C 55.3;H 4.9;N 15.3％ 測定値:C 55.1;H 5.2;N 15.2％ ０℃窒素下THF（30ml）中の上記アミド（0.85g、1.86
ミリモル）の撹拌溶液にBH₃・DMS（２モル当量、10M溶
液372μＬ）を滴加した。形成した溶液を25℃に戻し、
２時間撹拌した後、1N塩酸（40ml）を慎重に添加するこ
とによりクエンチングした。次に反応混合物を２時間50
℃で撹拌し、飽和Na₂CO₃を添加することにより塩基性化
し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗
浄し、無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/C
H₂Cl₂/EtOAc（3:8:8）を溶離剤とするシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、黄色のガラス状物として４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔（３−モル
ホリノプロピル）アミノ〕キナゾリン（130mg、16％）
を得た（NMRで約90％純度）。これは更に精製すること
なく使用した。

¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.40（s,1H,NHAr）,8.37
（s,1H,H−２）,8.17（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,7.91
（br d,J＝8.2Hz,1H,H−６′）,7.54（d,J＝9.0Hz,1H,H
−８）,7.34（t,J＝8.0Hz,1H,H−５′）,7.27（m,2H,H
−４′,7）,7.16（d,J＝2.2Hz,1H,H−５）,6.25（t,J＝
5.1Hz,1H,CH₂NH）,3.59（t,J＝4.5Hz,4H,モルホリノメ
チレン）,3.22（q,J＝6.0Hz,1H,CH₂NH）,2.45（t,J＝6.
9Hz,2H,CH₂CH₂CH₂NH）,2.39（br s,4H,モルホリノメチ
レン）,1.82（５重線,J＝7.0Hz,2H,CH₂CH₂CH₂） 窒素下DMF（5.0ml）中の上記アミン（133mg、0.30ミ
リモル）、アクリル酸（４モル当量、1.20ミリモル、83
μＬ）およびEt₃N（過剰量、0.5ml）の撹拌溶液に、塩
酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（EDCI・HCl）（2.0モル、0.60ミリモル、
115mg）を添加した。上記した標準的な操作法に従い、E
tOAc/CH₂Cl₂（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（3:7:10）を
溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付
し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモ
フェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−Ｎ−〔３
−モルホリノプロピル〕アクリルアミド（39mg、26％）
を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘキサン）171〜175℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.86（s,1H,NH）,8.70（s,
1H,H−２）,8.52（d,J＝2.0Hz,1H,H−５）,8.20（t,J＝
1.9Hz,1H,H−２′）,7.91（br d,J＝8.6Hz,1H,H−
６′）,7.89（d,J＝8.9Hz,1H,H−８）,7.79（dd,J＝8.8
Hz,J＝2.1Hz,1H,H−７）,7.38（t,J＝7.9Hz,1H,H−
５′）,7.33（dt,J_d＝8.4Hz,J_t＝1.7Hz,1H,H−４′）,
6.22（dd,J＝16.7,2.3Hz,1H,CH₂CHCO）,6.05（br s,1H,
CH₂CHCO）,5.61（br d,J＝8.8Hz,1H,CH₂CHCO）,3.87
（t,J＝7.4Hz,2H,CH₂NRCO）,3.49（t,J＝4.5Hz,4H,モル
ホリノメチレン）,2.28（t,J＝7.1Hz,2H,CH₂CH₂CH₂NRC
O）,2.27（br s,4H,モルホリノメチレン）,1.69（５重
線,J＝7.3Hz,2H,CH₂CH₂CH₂）・DEI HRMS（M⁺） C₂₄H₂₆Br⁸¹N₅O₂: 計算値:497.1249 測定値:497.1250 実施例 28 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−キナゾリン
−６−イル〕プロパンアミド 25℃窒素下撹拌した乾燥THF（3ml）中の６−アミノ−
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（15
7mg、0.5ミリモル）の溶液に、プロピオニルクロリド
（0.05ml、0.58ミリモル）を滴加した。黄色の固体が即
時形成した。45分後、固体を濾過して集め、エーテルで
洗浄し、乾燥した。湿潤メタノールから再結晶させて所
望の生成物（97mg、47％）を得た。融点265〜266℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.3（brs,1H,NH）,10.53
（s,1H,NH）,9.02（s,1H,H5）,8.88（s,1H,H2）,8.00−
7.97（m,2H,H7,H2′）,7.89（d,J＝9.1Hz,1H,H8）,7.71
（d,J＝7.8Hz,1H,H6′）,7.50（d,J＝8.3Hz,1H,H4′）,
7.45（t,J＝8.1Hz,1H,H5′）,2.45（q,J＝7.3Hz,2H,C
H₂）,1.15（t,J＝7.5Hz,3H,CH₃） 質量スペクトル（CI）:373（84,⁸¹BrMH⁺）,372（43,
⁸¹BrM⁺）,371（100,⁷⁹BrMH⁺）,370（28,⁷⁹BrM⁺） 元素分析値:C₁₇H₁₅N₄BrO・HCl.0.5H₂O 計算値:C 49.00;H 4.11;N 13.45％ 測定値:C 48.89;H 3.97;N 13.36％ 実施例 29 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕メタクリルアミド 窒素下THF（20ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブ
ロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（J Med Chem,1995;
38:3482）（0.50g、1.59ミリモル）の撹拌溶液にEt₃N
（過剰量、1.0ml）、DMAP触媒量およびメタクリロイル
クロリド（1.1モル当量、1.75ミリモル、171μＬ）を滴
加した。反応混合物を1.5時間25℃で撹拌し、その間更
に２回メタクリロイルクロリド（50μＬ）を添加した。
次に反応混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAcで抽出し
た。合わせた有機抽出液を無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧
下に濃縮し、CH₂Cl₂/EtOAc（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc
（5:45:50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付した。EtOAcから再結晶させてクリーム色
の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミ
ノ〕キナゾリン−６−イル〕−２−メチルアクリルアミ
ド（195mg、32％）を得た。融点244〜245℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.15（s,1H,CONH）,9.90
（s,1H,NH）,8.80（br s,1H,H−５）,8.60（s,1H,H−
２）,8.20（br s,1H,H−２′）,7.97（br d,J＝8.6Hz,1
H,H−７）,7.89（br d,J＝7.7Hz,1H,H−６′）,7.80
（d,J＝8.9Hz,1H,H−８）,7.35（t,J＝8.0Hz,1H,H−
５′）,7.30（br d,J＝7.5Hz,1H,H−４′）,5.94（s,1
H,CH₂C（CH₃）CO）,5.62（s,1H,CH₂C（CH₃）CO）,2.02
（s,3H,CH₂C（CH₃）CO） ¹³C NMR:δ166.71,157.17,153.07,146.69,141.09,13
9.93,136.62,130.23,128.24,128.11,125.73,124.11,12
1.04,120.66,120.51,115.19,113.28,18.60 元素分析値:C₁₈H₁₅BrN₄O 計算値:C 56.4;H 4.0;N 14.6％ 測定値:C 56.1;H 3.9;N 14.5％ 実施例 30 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ
ン−６−イル〕エテニルスルホンアミド 窒素下THF（20ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブ
ロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（J Med Chem,1995;
38:3482）（0.30g、0.95ミリモル）の撹拌溶液にEt₃N
（3.5モル当量、3.33ミリモル、245μＬ）、DMAP触媒量
およびクロロエタンスルホニルクロリド（1.2モル当
量、1.14ミリモル、119μＬ）を滴加した。反応混合物
を１時間25℃で撹拌し、次に飽和NaHCO₃で希釈し、EtOA
cで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無
水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH/CH₂Cl₂/Et
OAc（3:47:50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した。CH₂Cl₂/ヘキサンから結晶化させ
てクリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフ
ェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕ビニルスルホ
ンアミド（210mg、54％）を得た。融点217℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.31（s,1H,SO₂NH）,9.96
（s,1H,NH）,8.60（s,1H,H−２）,8.20（d,J＝2.0Hz,1
H,H−５）,8.14（br s,1H,H−２′）,7.85（br d,J＝7.
9Hz,1H,H−６′）,7.81（d,J＝8.9Hz,1H,H−８）,7.67
（dd,J＝8.9,2.1Hz,1H,H−７）,7.37（t,J＝8.0Hz,1H,H
−５′）,7.32（br d,J＝8.1Hz,1H,H−４′）,6.90（d
d,J＝16.4,9.8Hz,1H,CH₂CHSO₂）,6.17（d,J＝16.4Hz,1
H,CH₂CHSO₂）,6.06（d,J＝9.8Hz,1H,CH₂CHSO₂） ¹³C NMR:δ157.18,153.47,147.17,140.83,136.02,13
5.48,130.25,129.03,128.44,127.77,126.08,124.60,12
1.18,121.03,115.43,114.01 元素分析値:C₁₆H₁₃BrN₄O₂S 計算値:C 47.4;H 3.2;N 13.8％ 測定値:C 47.7;H 3.1;N 13.8％ 実施例 31 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−Ｅ−ブト−２−エナミド ０℃窒素下撹拌したTHF（6ml）中の６−アミノ−４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（316m
g、1.0ミリモル）の溶液に、トランスクロトニルクロリ
ドを添加した。添加により黄色の固体が形成した。2.5
時間後固体をブフナー濾過により集め、EtOAcとともに
超音波処理し、標題化合物（216mg、52％）を得た。融
点279〜281℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.55（brs,1H,NH）,10.78
（s,1H,NH）,9.17（d,J＝1.9Hz,1H,H5）,8.97（s,1H,H
2）,8.12（dd,J＝9.1,2.0Hz,1H,H7）,8.05（t,J＝1.9H
z,1H,H2′）,7.99（d,J＝9.0Hz,1H,H8）,7.76（dd,J＝
8.1,2.0Hz,1H,H6′）,7.58（dd,J＝8.6,1.7Hz,1H,H
4′）,7.52（t,J＝8.1Hz,1H,H5′）,7.03−6.94（m,1H,
〔（CO）CH＝〕）,6.34（dd,J＝15.1,1.7Hz,1H,CH＝CHC
H₃）,1.98（dd,J＝6.8,1.4Hz,3H,CH₃） 質量スペクトル（CI）:385（89,⁸¹BrMH⁺）,384（51,
⁸¹BrM⁺）,383（100,⁷⁹BrMH⁺）,382（37,⁷⁹BrM⁺） 元素分析値:C₁₈H₁₅N₄BrO・HCl 計算値:C 51.51;H 3.84;N 13.35％ 測定値:C 51.29;H 3.52;N 13.13％ 実施例 32 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−4,4,4−トリフルオロ−Ｅ−ブト−２
−エナミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（192mg、1.0ミリモル）を、０℃窒素
下撹拌したTHF/DMF（4:1、2.5ml）中の６−アミノ−４
−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（158m
g、0.5ミリモル）および4,4,4−トリフルオロブト−２
−エン酸（153mg、1.1ミリモル）の溶液に添加した。１
時間後水（10ml）を添加し、15分後、沈殿をブフナー濾
過により集めた。残存物を水（２×5ml）およびエーテ
ル（10ml）で洗浄し、風乾した。固体をEtOAc（10ml）
に懸濁し、短時間還流し、10分間超音波処理し、固体を
ブフナー濾過により集め、EtOAc（5ml）で洗浄し、1.5
時間75℃で真空オーブン中乾燥し、明黄色の固体として
Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕4,4,4−トリフルオロブト−２−エナミ
ド0.4塩酸塩（76mg、33％）を得た。融点273〜278℃ 元素分析値:C₁₈H₁₃BrF₃N₄O・0.4HCl 計算値:C 47.85;H 2.77;N 12.40％ 測定値:C 47.89;H 2.66;N 12.27％ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.9（brs,1H,NH）,10.43
（s,1H,NH）,8.90（s,1H,H2）,8.70（s,1H,H5）,8.11
（s,1H,H2′）,7.97（dd,J＝2.5,9.2Hz,1H,H7）,7.87
（d,J＝9.0Hz,1H,H8）,7.81（d,J＝6.9Hz,1H,H6′）,7.
41−7.33（m,2H,H5′＆H4′）,7.11（d,J＝16.4Hz,1H,C
H＝CHCF₃）,7.03（dq,J_d＝16.4Hz,J_q＝6.4Hz,1H,CH＝CH
CF₃） 質量スペクトル（CI）439（78 ⁸¹BrM⁺）,437（100 ⁷⁹
BrM⁺） 実施例 33 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−プロピンアミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（200mg、1.04ミリモル）を、０℃窒
素下撹拌したDMF（1.5ml）中の６−アミノ−４−〔（３
−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（158mg、0.5ミ
リモル）およびプロピオル酸（0.08ml、1.1ミリモル）
の溶液に添加した。得られた溶液を30分間０℃で撹拌
し、水でクエンチングした。形成した微粉固体をブフナ
ー濾過により集め、次にメタノールに溶解し、10％MeOH
/CHCl₃を溶離剤とするシリカ上のプリペラティブTLCで
精製した。標題化合物を黄色の固体として単離した（21
mg、12％）。融点＞310℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.18（brs,1H,NH）,9.94
（s,1H,NH）,8.75（s,1H,H5）,8.59（s,1H,H2）,8.15
（s,1H,H2′）,7.85−7.79（m,3H,H7,H8,H6′）,7.37−
7.28（m,2H,H5′,H4′）,4.53（s,1H,CH） 質量スペクトル（CI）:369（47,⁸¹BrMH⁺）,368（24,
⁸¹BrM⁺）,367（50,⁷⁹BrMH⁺）,366（13,⁷⁹BrM⁺）,91（10
0） 元素分析値:C₁₇H₁₁N₄BrO 計算値:C 55.61;H 3.02;N 15.26％ 測定値:C 55.40;H 2.84;N 15.18％ 実施例 34 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕ブト−２−インアミド 20分間25℃で撹拌したDMF（5ml）中の２−ブチン酸
（196mg、2.3ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（385m
g、2.0ミリモル）の溶液に、６−アミノ−４−〔（３−
ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（316mg、1.0ミリ
モル）を添加した。形成した溶液を14時間25℃で窒素下
撹拌し、更に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド（206mg、1.0ミリモル）お
よび２−ブチン酸（82mg、1.0ミリモル）を添加した。
更に８時間の後、更に塩酸１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（197mg、1.0ミリ
モル）および酸（93mg、1.0ミリモル）を反応混合物に
添加した。更に12時間25℃で撹拌した後、反応混合物を
水でクエンチングした。黄色の沈殿を集め、アセトンと
ともに超音波処理し、トリエチルアミンで処理し、1:1
EtOAc/アセトンを溶離剤としたシリカ上のプリペラティ
ブTLCで精製した。所望の生成物を黄色固体（20mg、4.7
％）として単離した。融点281〜283℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.97（brs,1H,NH）,9.93
（s,1H,NH）,8.76（s,1H,H5）,8.57（s,1H,H2）,8.14
（s,1H,H2′）,7.84−7.76（m,3H,H7,H8,H4′）,7.34
（t,J＝8.1Hz,1H,H5′）,7.29（d,J＝7.8Hz,1H,H6′）,
2.09（s,3H,CH₃） 質量スペクトル（APCI）:383（100,⁸¹BrMH⁺）,382（2
3,⁸¹BrM⁺）,381（95,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₁₈H₁₃N₄BrO・0.3HCl・0.6C₃H₆O 計算値:C 55.69;H 3.99;N 13.12％ 測定値:C 55.67;H 3.96;N 12.93％ 実施例 35 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド〔4,
3−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アクリルアミド 窒素下０℃の７−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニ
ル）アミノ〕ピリド〔4,3−ｄ〕ピリミジン（J Med Che
m,1995;38:3780）（140mg、0.46ミリモル）、DMAP（14m
g）およびEt₃N（過剰量、2.0ml）の撹拌溶液に、４時間
かけてアクリロイルクロリド（4.8モル当量、182μＬ）
を滴加した。次に反応混合物を20℃で撹拌し、水で希釈
し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗
浄し、無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮しMeOH/CH₂
Cl₂/EtOAc（5:45:50）を溶離剤とするシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末としてＮ−
〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔4,3
−ｄ〕ピリジン−７−イル〕アクリルアミド（12mg、７
％）を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘキサン）215〜220℃（分
解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.15（s,1H,CONH）,10.25
（s,1H,NH）,9.67（s,1H,H5）,8.71（s,1H,H2）,8.40
（s,1H,H8）,8.21（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,7.88（d
t,J_d＝7.6Hz,J_t＝1.5Hz,1H,H−６′）,7.38（t,J＝7.7H
z,1H,H−５′）,7.36（dt,J_d＝7.7Hz,J_t＝1.5Hz,1H,H−
４′）,6.68（dd,J＝17.1,10.2Hz,1H,CH₂CHCO）,6.39
（dd,J＝17.0,1.8Hz,1H,CH₂CHCO）,5.86（dd,J＝10.1,
1.8Hz,1H,CH₂CHCO） 実施例 36 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド チオニルクロリド50ml中の６−フルオロピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−４（3H）−オン（米国特許出願08/3
58,352,1994）（1.65g）およびジメチルオルムアミド数
滴の懸濁液を透明な溶液となるまで（20分間）、そして
更に30分間還流下に加熱した。揮発物質を減圧下除去
し、残存物をジクロロメタンに溶解し、水性Na₂CO₃で洗
浄した。溶媒を乾燥し、除去して得られた粗製の４−ク
ロロ−６−フルオロピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジンを３
−ブロモアニリン（2.1g）を含有する２−プロパノール
（50ml）に溶解した。混合物を15分間還流下に加熱し、
得られた沈殿をトリエチルアミン添加により再溶解し
た。水を添加した後、溶液を濃縮し、冷却し、４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−フルオロピリ
ド〔3,4−ｄ〕ピリミジン（2.29g）を得た。融点（MeO
H）219.5〜221℃ エタノール（50ml）中の４−〔（３−ブロモフェニ
ル）アミノ〕−６−フルオロピリド〔3,4−ｄ〕ピリミ
ジン（0.48g）および４−メトキシベンジルアミン（10.
3g）の混合物を５日間100℃に加熱した。得られた生成
物をCH₂Cl₂:EtOAc（3:1）を溶離剤とするシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付し、４−〔（３−ブロモフェ
ニル）アミノ〕−６−〔（４−メトキシフェニル）メチ
ルアミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン（0.18g）を得
た。融点（水性メタノール）178〜179.5℃。うち0.10g
をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、１時間還流下に加熱
し、混合物を蒸発乾固させた。残存物をEtOAcと水性ア
ンモニアとの間に分配し、粗生成物をCH₂Cl₂:MeOH（97:
3）を溶離剤とするアルミナ上のクロマトグラフィーに
付し、６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミ
ノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン（0.040g）を得た。
融点（CH₂Cl₂）241.5〜242℃ 窒素下０℃の乾燥THF（50ml）中の６−アミノ−４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕
ピリミジン（J Med Chem,1996;39:1823）（455mg、1.50
ミリモル）の溶液に、Et₃N（22.5ミリモル、1.61mL）、
DMAP触媒量（45mg）およびアクリロイルクロリド（4.50
ミリモル、366μＬ）を添加した。反応混合物を１時間
撹拌し、次に更にアクリロイルクロリド（100μＬ）を
添加し、反応混合物を室温に戻し、更に１時間撹拌した
後、前記実施例と同様に後処理し、MeOH/EtOAc（5:95）
を溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−（３−ブ
ロモフェニルアミノ）−ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−６−イル〕アクリルアミド（20mg、37％）を得た。融
点（EtOAc/MeOH）238〜245℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.07（s,1H,CONH）,10.33
（s,1H,NH）,9.05（s,1H,H5またはH2）,9.03（s,1H,H2
またはH5）,8.66（s,1H,H8）,8.18（br s,1H,H−
２′）,7.89（br d,J＝7.6Hz,1H,H−６′）,7.40−7.33
（m,2H,H−４′,5′）,6.70（dd,J＝17.0,10.2Hz,1H,CH
₂CHCO）,6.41（dd,J＝1.2,16.9Hz,1H,CH₂CHCO）,5.87
（dd,J＝1.2,10.1Hz,1H,CH₂CHCO） ¹³C NMR:δ163.35,156.82,154.13,150.87,147.92,14
1.64,140.40,131.25,130.26,127.86,126.49,124.76,12
1.30,121.02,120.97,103.43 元素分析値:C₁₆H₁₂BrN₅O・1.25H₂O 計算値:C 51.3;H 3.4;N 18.7％ 測定値:C 51.1;H 3.1;N 18.4％ 実施例 37 Ｎ−〔４−（３−メチルフェニルアミノ）−ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド 窒素下０℃の、ｍ−トルイジンおよび４−クロロ−６
−フルオロピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン、次いでｐ−
メトキシベンジルアミンおよびトリフルオロ酢酸から前
述の実施例に記載の通り調製した６−アミノ−４−
〔（３−メチルフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕
ピリミジン（140mg、0.56ミリモル）、DMAP（14mg）お
よびEt₃N（過剰量、0.5ml）の撹拌溶液に、３時間かけ
てアクリロイルクロリド（2.7モル当量、123μＬ）を滴
加した。次に反応混合物を１時間20℃で撹拌し、水で希
釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で
洗浄し、無水Na₂SO₄上に乾燥し、減圧下に濃縮し、その
後、CH₂Cl/EtOAc（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc（2:48:5
0）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−メ
チルフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−６−イル〕アクリルアミド（41mg、24％）を得た。融
点（EtOAc/ヘキサン）221〜223℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.03（s,1H,CONH）,10.18
（s,1H,NN）,9.02（s,1H,H5またはH2）,9.01（s,1H、H2
またはH5）,8.59（s,1H,H8）,7.63（m,2H,H−２′,
6′）,7.29（m,1H,H−５′）,6.89（br d,J＝7.5Hz,1H,
H−４′）,6.69（dd,J＝17.0,10.2Hz,1H,CH₂CHCO）,6.3
7（dd,J＝17.0,1.9Hz,1H,CH₂CHCO）,5.85（dd,J＝10.2,
1.9Hz,1H,CH₂CHCO）,2.35（s,3H,CH₃Ar） 元素分析値:C₁₇H₁₅N₅O 計算値:C 66.9;H 5.0;N 22.9％ 測定値:C 67.3;H 5.2;N 22.9％ 実施例 38 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−Ｎ−メチルアクリル
アミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（294mg、1.5ミリモル）を１回で、０
℃窒素下撹拌した3:2 THF:DMA（1.8ml）中の４−〔３−
ブロモフェニル）アミノ〕−６−メチルアミノピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン（100mg、0.3ミリモル）、再蒸
留アクリル酸（75μＬ、1.05ミリモル）、ピリジン（0.
3ml）の溶液に添加した。30分後、反応混合物を25℃に
加温し、3.75時間後、更にアクリル酸（25μＬ）を添加
し、溶液を更に３時間撹拌した。溶液を水でクエンチン
グし、固体を集め、風乾した。固体を熱ジクロロメタ
ン：酢酸エチルで磨砕し、収集し、生成物（67mg、56
％）を得た。融点215〜223℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.11（s,1H,D₂O交換）,9.
14（s,1H）,8.80（s,1H）,8.45（s,1H）,8.22（s,1H）,
7.91（br d,J＝7.7Hz,1H）,7.43−7.36（m,2H）,6.36−
6.23（m,2H）,5.66（dd,J＝9.5,3.0Hz,1H）,3.44（s,3
H） CIMS m/z（相対％）383（23）,384（100）,385（4
0）,386（99）,387（20） 元素分析値:C₁₇H₁₄N₅OBr 0.4H₂O 計算値:C 52.16;H 3.81;N 17.89％ 測定値:C 52.25;H 3.51;N 17.76％ 実施例 39 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕メタクリルアミド 窒素下THF（30ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブ
ロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
（J Med Chem,1996;39:1823）（250mg、0.82ミリモ
ル）、Et₃N（過剰量、2.0ml）およびDMAP（触媒量）の
溶液に、メタクリロイルクロリド（３×1.1モル当量、
総量264μＬ）を添加し、上記した反応条件および後処
理を用い、EtOAc/CH₂Cl₂（1:1）を溶離剤とするシリカ
ゲル上のカラムプリパラティブ薄層クロマトグラフィー
に付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブ
ロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−６−イル〕−２−メチルアクリルアミド（18mg、６
％）を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘキサン）177〜178℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.61（s,1H,CONH）,10.29
（s,1H,NH）,9.06（s,1H,H5）,8.93（s,1H,H2）,8.67
（s,1H,H8）,8.19（t,J＝1.6Hz,1H,H−２′）,7.91（d
t,J_d＝7.6Hz,J_t＝1.6Hz,1H,H−６′）,7.38（t,J＝7.9H
z,1H,H−５′）,7.34（dt,J_d＝8.1Hz,J_t＝1.4Hz,1H,H−
４′）,6.04（s,1H,CH₂C（CH₃）CO）,5.64（s,1H,CH₂C
（CH₃）CO）,2.03（s,1H,CH₂C（CH₃）CO） EI HRMS（Ｍ＋）C₁₇H₁₄Br⁸¹N₅O 計算値:385.0361 測定値:385.0360 実施例 40 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕エテニルスルホンアミ
ド THF（20ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフ
ェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン（J Med
Chem,1996;39:1823）（250mg,0.82ミリモル）、Et₃N
（0.23ml）およびDMAP（触媒量）の溶液を上記したとお
りクロロエタンスルホニルクロリド（1.4モル当量、1.1
5ミリモル、120μＬ）と反応させ、MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc
（2:48:50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付し、CH₂Cl₂/ヘキサンから結晶化させ、ク
リーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニ
ル）アミノ〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル〕ビニルスルホンアミド（53mg、16％）を得た。融点
261〜265℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.02（s,1H,SO₂NH）,10.2
5（s,1H,NH）,9.02（s,1H,H5）,8.67（s,1H,H2）,8.15
（br s,1H,H−２′）,8.00（s,1H,H8）,7.87（d_t,J_d＝
7.2Hz,J_t＝1.9Hz,1H,H−６′）,7.40（br t,J＝7.9Hz,1
H,H−５′）,7.37（br dt,J_d＝7.8Hz,J_t＝1.9Hz,1H,H−
４′）,7.07（dd,J＝16.5,9.9Hz,1H,CH₂CHSO₂）,6.30
（d,J＝16.5Hz,1H,CH₂CHSO₂）,6.09（d,J＝9.9Hz,1H,CH
₂CHSO₂） ¹³C NMR:δ156.59,154.34,151.23,147.43,141.54,14
0.18,137.02,130.36,127.06,126.73,124.88,121.43,12
1.24,121.07,103.57 元素分析値:C₁₅H₁₂BrN₅O₂S・0.25 H₂O 計算値:C 43.9;H 3.1;N 17.0％ 測定値:C 44.2;H 3.0;N 16.5％ 実施例 41 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド 窒素下DMA（5.1ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブ
ロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,2−ｄ〕ピリミジン
（J Med Chem,1996;39:1823）（4.6mg、0.15ミリモル）
およびアクリル酸（６モル当量、0.91ミリモル、62μ
Ｌ）の撹拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl）（4.0
モル当量、0.61ミリモル、116mg）を添加した。反応混
合物を48時間、更にアクリル酸およびEDCI・HCl（62μL
/116mg）を12時間おきに添加しながら撹拌し、次に上記
の通り後処理し、EtOAc:CH₂Cl₂（1:1）〜MeOH/CH₂Cl₂/E
tOAc（2:48:50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４
−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド（14mg、26
％）を得た。融点（CH₂Cl₂/ヘキサン）226〜228℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.13（s,1H,CONH）,9.57
（s,1H,NH）,8.72（s,1H,H2）,8.69（d,J＝9.1Hz,1H,H
8）,8.43（t,J＝1.9Hz,1H,H−２′）,8.30（d,J＝9.1H
z,1H,H7）,7.87（br d,J＝6.9Hz,1H,H−６′）,7.39
（t,J＝8.1Hz,1H,H−５′）,7.33（dt,J_d＝8.2Hz,J_t＝
1.3Hz,1H,H−４′）,6.68（dd,J＝17.0,10.2Hz,1H,CH₂C
HCO）,6.43（ddd,J＝17.0,1.8Hz,1H,CH₂CHCO）,5.91（d
d,J＝10.2,1.8Hz,1H,CH₂CHCO） 元素分析値:C₁₆H₁₂BrN₅O 計算値:C 51.9;H 3.3;N 18.9％ 測定値:C 51.7;H 3.3;N 18.8％ 実施例 42 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ベンゾ
〔ｂ〕チエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−８−イル〕アク
リルアミド 25℃窒素下撹拌したDMA（1.5ml）中の８−アミノ−４
−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ベンゾチエノ−ピ
リミジン（特許出願WO 95/19970 1995参照）（100mg、
0.26ミリモル）、アクリル酸（0.04ml、0.58ミリモル）
およびトリエチルアミン（0.07ml、0.5ミリモル）の溶
液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（127mg、0.66ミリモル）を添加
した。24時間後、反応混合物を水でクエンチングし、明
褐色の沈殿をブフナー濾過で集め、MeOH/CHCl₃を溶離剤
とするシリカ上の調製用TLCにより精製し、褐色の固体
として所望の生成物（25mg、23％）を得た。融点249.0
〜250.5℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.50（s,1H,NH）,9.86
（s,1H,NH）,8.86（d,J＝2.0Hz,1H,H9）,8.79（s,1H,H
2）,8.19（s,1H,H2′）,8.17（dd,J＝8.0,1.9Hz,1H,H
7）,7.91（dd,J＝8.8,2.2Hz,1H,H6）,7.84（d,J＝8.1H
z,1H,H6′）,7.35（t,J＝8.1Hz,1H,H5′）,7.29（d,J＝
8.0Hz,1H,H4′）,6.50（dd,J＝16.9,10Hz,1H,＝CH）,6.
33（dd,J＝16.8,2.1Hz,1H,＝CH2）,5.82（dd,J＝10,1.9
Hz,1H,＝CH2） 質量スペクトル（APCI）:427（100,⁸¹BrMH⁺）,426（2
1,⁸¹BrM⁺）,425（93,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₁₉H₁₃N₄BrOS:0.3HCl・0.25C₃H₆O 計算値:C 52.49;H 3.18;N 12.19％ 測定値:C 52.62;H 3.31;N 12.40％ 実施例 43 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕
チエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アクリルア
ミド ６−アミノ−４−（３−ブロモアニリン）ベンゾチエノ
〔3,2−ｄ〕ピリミジン ２−クロロ−３−ニトロベンズアミド:DMF（３滴）を
窒素下撹拌した25℃の２−クロロ−３−ニトロ安息香酸
（0.99g、4.9ミリモル）およびオキサリルクロリド（0.
47ml、5.4ミリモル）の混合物に添加した。ガスの発生
が停止した後、固体は全て溶液化した。３時間後、溶媒
を減圧下に除去し、得られた明黄色固体を冷NH₄OH（20m
l）で処理した。２−クロロ−３−ニトロベンズアミド
をオフホワイトの固体として収集した（1.02g、100
％）。

¹ NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ8.12（brs,1H,NH2）,8.06
（dd,J＝8.0,1.7Hz,1H,H4）,7.78（brs,1H,NH2）,7.73
（dd,J＝7.8,1.7Hz,1H,H6）,7.63（t,J＝8.1Hz,1H,H5） ２−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル:P₂O₅/（TM
S）₂O/1,2−ジクロロエタン（30ml）中の２−クロロ−
３−ニトロベンズアミド（1.02g、4.9ミリモル）の溶液
を18時間85℃で加熱した。25℃に冷却した後、溶液をシ
リカゲル（60ml）充填層を通して濾過し、５％メタノー
ル/CHCl₃（400ml）で溶離した。合わせた洗液を減圧下
濃縮し、オフホワイトの固体として２−クロロ−３−ニ
トロベンゾニトリル（0.66g、74％）を得た。

¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ8.42（dd,J＝8.1,1.5Hz,1
H,H4）,8.33（dd,J＝8.1,1.7Hz,1H,H6）,7.81（t,J＝8.
3Hz,1H,H5） ３−アミノ−２−メチルカルボキシレート−７−ニト
ロベンゾチオフェン:NEt₃（0.16ml、1.15ミリモル）を
窒素下25℃のDMSO（3ml）中の２−クロロ−３−ニトロ
ベンゾニトリル（191mg、1.05ミリモル）およびメチル
チオアセテート（0.1ml、1.1ミリモル）の溶液に滴加し
た。溶液の色が暗橙色に変化した。30分後、反応混合物
を氷水でクエンチングした。形成した固体をブフナー濾
過で集め、風乾し、赤橙色の固体としてメチル３−アミ
ノ−７−ニトロベンゾチオフェン−２−カルボキシレー
ト（244mg、92％）を得た。

¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ8.67（dd,J＝8.1,1.0Hz,1
H,H6）,8.58（dd,J＝7.8,0.8Hz,1H,H4）,7.72（t,J＝7.
8Hz,1H,H5）,7.37（brs,2H,NH2） ６−ニトロベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミドン：メ
チル３−アミノ−７−ニトロベンゾチオフェン−２−カ
ルボキシレート（242mg、0.96ミリモル）および酢酸ホ
ルムアミジン（0.51g、4.9ミリモル）の混合物を185℃
まで加熱し、その時点でホルムアミド1.5mlを反応混合
物に添加した。185℃で１時間の後、反応混合物を25℃
に冷却した。固体を集め水で洗浄し、次いで乾燥した。
６−ニトロベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミドンを黄色
固体として単離した。（161.5mg、68％） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ8.72（d,J＝8.1Hz,2H,H7,H
9）,8.45（s,1H,H2）,7.91（t,J＝7.8Hz,H8） ４−クロロ−６−ニトロベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピ
リミジン：乾燥DMF（５滴）を1,2−ジクロロエタン（5m
l）中の６−ニトロベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミドン
（161mg、0.65ミリモル）およびオキサリルクロリド
（0.28ml、3.2ミリモル）の混合物に添加した。反応混
合物を7.5時間85℃に加熱し、次に25℃に冷却した。固
体をブフナー濾過し、CH₂Cl₂で洗浄し、風乾した。４−
クロロ−６−ニトロベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン（166mg、96％粗製）を灰色固体として得た。

¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.33（s,1H,H2）,8.99（d
d,J＝7.9,1.3Hz,1H,H7）,8.87（dd,J＝8.1,1.0Hz,1H,H
9）,8.03（t,J＝7.8Hz,1H,H8） ４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）−６−ニトロ
ベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン：イソプロパノー
ル（4.5ml）中の４−クロロ−６−ニトロベンゾチエノ
ピリミジン（166mg、0.62ミリモル）、ｍ−ブロモアニ
リン（0.08ml、0.73ミリモル）および塩酸ｍ−ブロモア
ニリン（144mg、0.69ミリモル）の混合物を7.5時間窒素
下撹拌しながら85℃に加熱した。暗茶色の固体をブフナ
ー濾過により集め、イソプロパノールで洗浄し、風乾
し、４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）−６−ニト
ロベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン（145mg、67％）
を得た。融点247〜248.1℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.21（s,1H,NH）,8.89
（s,1H,H2）,8.84（dd,J＝7.6,1.1Hz,1H,H7）,8.75（d
d,J＝8.0,0.9Hz,1H,H9）,8.25（s,1H,H2′）,7.92（t,J
＝7.8Hz,1H,H8）,7.89（d,J＝6.6Hz,1H,H4′）,7.39−
7.31（m,2H,H5′,H6′） MS（APCI）:403（100,⁸¹Br,MH⁺）,402（17.45,⁸¹Br,
M⁺）,401（93.01,⁷⁹Br,MH⁺） 元素分析値:C₁₆H₉BrN₄O₂S・HCl 計算値:C 43.90;H 2.30;N 12.80％ 測定値:C 44.00;H 2.43;N 12.48％ ６−アミノ−４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）
ベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン：メタノール（10m
l）中の４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）−６−
ニトロベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン（160mg、0.
4ミリモル）の溶液を30時間25℃でラネーニッケル（0.0
7g）を用いて水素化した。反応終了後、溶媒を減圧下に
除去し、暗茶色の固体を得た。湿潤メタノールから再結
晶させ、茶色固体として、６−アミノ−４−（〔３−ブ
ロモフェニル〕アミノ）ベンゾチエノ〔3,2−ｄ〕ピリ
ミジン（70mg、43％）を得た。融点217.6〜218.8℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ9.89（s,1H,NH）,8.77（s,
1H,H2）,8.19（t,J＝1.9Hz,H2′）,7.85（ddd,J＝8.1,
2.9,1.2Hz,1H,H4′）,7.64（dd,J＝7.9,1.0Hz,1H,H9）,
7.34（t,J＝7.6Hz,2H,H8,H5′）,7.28（td,J＝8.1,1.5H
z,1H,H6′）,6.95（dd,J＝7.4,1.0Hz,1H,H7）,5.71（br
s,2H,NH2）， MS（APCI）:373（100,⁸¹Br,MH⁺）,372（19.5,⁸¹Br,
M⁺）,371（96.87,⁷⁹Br,MH⁺） 元素分析値:C₁₆H₁₁BrN₄S・0.3HCl・0.7CH₃OH 計算値:C 49.57;H 3.51;N 13.85％ 測定値:C 49.47;H 3.56;N 13.84％ ０℃窒素下撹拌したDMF（3ml）中の６−アミノ−４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−ベンゾチエノキナ
ゾリン（130mg、0.35ミリモル）、アクリル酸（0.05m
l、0.73ミリモル）およびトリエチルアミン（0.1ml、0.
72ミリモル）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（144mg、0.75
ミリモル）を添加した。反応混合物を徐々に25℃まで加
温し、20時間後水でクエンチングした。形成した黄色固
体を収集し、アセトンと共に超音波処理して精製し、所
望の生成物（40mg、27％）を得た。融点216.4〜217.2℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.64（s,1H,NH）,9.84
（s,1H,NH）,8.77（s,1H,H2）,8.73（d,J＝1.5Hz,1H,H
6）,8.31（d,1H,J＝8.8Hz,H8）,8.20（s,1H,H2′）,7.8
4（d,J＝8.3Hz,1H,H6′）,7.67（dd,J＝8.6,1.7Hz,1H,H
9）,7.34（t,J＝7.8Hz,1H,H5′）,7.28（d,J＝8.1Hz,1
H,H4′）,6.50（dd,J＝16.9,10.0Hz,1H,＝CH）,6.34（d
d,J＝17.1,1.7Hz,1H,＝CH₂）,5.83（dd,J＝10,1.7Hz,1H
＝CH₂） 質量スペクトル（APCI）:426.7（100,⁸¹BrMH⁺）,425.
7（26.28,⁸¹BrM⁺）,424.7（92,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₁₉H₁₃N₄BrOS・0.3HCl・0.8H₂O 計算値:C 52.28;H 3.62;N 12.26％ 測定値:C 52.42;H 3.49;N 12.41％ 実施例 44 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ベンゾ〔ｂ〕
チエノ〔3,2−ｄ〕ピリミジン−７−イル〕アクリルア
ミド ７−ニトロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2−ｂ〕−3H−ピリ
ミド−４−オン ２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸：〔25〕酢酸（20
ml）中の重クロム酸ナトリウム（3.87g、13ミリモル）
の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロトルエン（1.55
g、10ミリモル）を少しずつ添加し、次いで、濃硫酸（1
0g）を滴加した。強度な発熱（100℃）が観察され、橙
色から緑色に変色した。反応混合物を１時間90℃で加熱
し、25℃に冷却した。反応混合物を水（30ml）に溶解
し、０℃に冷却することにより白色結晶が形成した。白
色固体を濾過して集め、冷水で洗浄し、乾燥し、２−フ
ルオロ−４−ニトロ安息香酸（0.99g、53％）を得た。

¹H NMR（DMSO−d₆）δ:8.16（dd,J＝10.0,2.0Hz,1
H）,8.10−8.03（m,2H） ２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド:25℃窒素下
撹拌したジクロロメタン（25ml）中の２−フルオロ−４
−ニトロ安息香酸（0.98g、5.3ミリモル）およびオキサ
リクロリド（0.48ml、5.5ミリモル）の混合物に、ジメ
チルホルムアミド３滴を添加した。ガスが発生した。固
体をゆっくり溶解し、４時間後揮発物を減圧下除去し
た。飽和アンモニア水（5ml）を残存物に添加し、混合
物を10分間撹拌した。固体をクロロホルム（３×20ml）
で抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩水で洗浄し、
乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下除去し、
明黄色固体として２−フルオロ−４−ニトロベンズアミ
ド（0.83g、85％）を得た。

¹H NMR（DMSO−d₆）：δ8.15（dd,J＝10.0,2.2Hz,1
H）,8.06（dd,J＝8.5,2.2Hz,1H）,8.02（brs,1H）,7.88
（brs,1H）,7.81（dd,J＝8.3,7.0Hz,1H） ２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル:1,2−ジク
ロロエタン（20ml）中の２−フルオロ−４−ニトロベン
ズアミド（0.83g、4.6ミリモル）および五酸化リン／ヘ
キサメチルジシロキサンの混合物を４時間100℃窒素下
に加熱した。冷却後、溶液をシリカゲル充填層に注ぎこ
み、ヘキサン（200ml）次いで５％メタノール／クロロ
ホルム（400ml）で洗浄した。メタノール／クロロホル
ム洗液を集め、減圧下に濃縮し、ベージュ色の固体とし
て２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（0.71g、9
5％）を得た。

¹H NMR（DMSO−d₆）：δ8.46（dd,J＝9.5,2.0Hz,1
H）,8.37−8.22（m,2H） メチル３−アミノ−６−ニトロベンゾチオフェン−２
−カルボキシレート：チオグリコール酸メチル（0.08m
l、0.85ミリモル）を25℃窒素下撹拌したアセトニトリ
ル（20ml）中の２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリ
ル（145mg、0.87ミリモル）およびトリエチルアミン
（0.14ml、1.0ミリモル）の溶液に添加した。３時間
後、更にトリエチルアミン（0.28ml、2.0ミリモル）を
溶液に添加し、これを更に16時間25℃で撹拌した。溶媒
を減圧下除去し、得られた茶色の残存物はクロロホルム
で磨砕することにより赤茶色固体のメチル３−アミノ−
６−ニトロベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
（103mg、54％）として析出した。

¹H NMR（DMSO−d₆）：δ8.87（d,J＝2.0Hz,1H）,8.32
（d,J＝9.0Hz,1H）,8.15（dd,J＝8.8,2.0Hz,1H）,7.26
（brs,2H）,3.77（s,3H） 質量スペクトル（CI）:253（100,MH⁺）,252（52,M⁺） ７−ニトロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2−ｂ〕−3H−ピ
リミド−４−オン：メチル３−アミノ−６−ニトロベン
ゾチオフェン−２−カルボキシレート（20mg、0.08ミリ
モル）および酢酸ホルムアミジン（59mg、0.57ミリモ
ル）の混合物を５時間190℃に加熱し、25℃に冷却し
た。反応残存物を水で磨砕し、ブフナー濾過により、暗
茶色の固体として７−ニトロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2
−ｂ〕−3H−ピリミド−４−オン（7mg、36％）を得
た。融点＞320℃ ¹H NMR（DMSO−d₆）：δ9.21（d,J＝1.7Hz,1H）,8.39
（d,J＝8.5Hz,1H）8.38（s,1H）,8.32（dd,J＝8.8,2.0H
z,1H） 質量スペクトル（CI）:248（100,MH⁺）,247（30,M⁺） 元素分析値:C₁₀H₅N₃O₃S 計算値:C 48.58;H 2.04;N 17.00％ 測定値:C 48.19;H 2.09;N 16.77％ ０℃窒素下撹拌したDMF（3ml）中の７−アミノ−４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ベンゾチエノピリミ
ジン（88mg、0.24ミリモル）、アクリル酸（0.03ml、0.
44ミリモル）およびトリエチルアミン（0.09ml、0.64ミ
リモル）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（84mg、0.44ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を徐々に25℃まで加温し、
24時間後水でクエンチングした。明茶色の沈殿を集め、
アセトンとともに超音波処理することにより精製した。
所望の生成物（59mg、37％）をベージュ色の固体として
単離した。融点251.0〜252.4℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.58（s,1H,NH）,9.92
（s,1H,NH）,8.84（s,1H,H2）,8.28−8.24（m,2H,H6,H
2′）,7.88（d,1H,J＝6.8Hz,H6′）,7.70（dd,J＝7.6,
1.2Hz,1H,H8）,7.65（t,J＝7.6Hz,1H,H9）,7.33（t,J＝
8.0Hz,1H,H5′）,7.28（dd,J＝6.9,1.8Hz,1H,H4′）,6.
60（dd,J＝16.8,10.0Hz,1H,＝CH）,6.36（dd,J＝17.1,
1.9Hz,1H,＝CH₂）,5.88（dd,J＝10.3,1.7Hz,1H,＝CH₂） 質量スペクトル（APCI）:426.7（100,MH⁺）,425.7（1
8.68,M⁺） 元素分析値:C₁₉H₁₃N₄BrOS・H₂O 計算値:C 51.47;H 3.41;N 12.64％ 測定値:C 51.42;H 3.39;N 12.40％ 実施例 45 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕ブタ−2,3−ジエンアミド ０℃窒素下撹拌したDMF（5ml）中の６−アミノ−４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（316m
g、1.0ミリモル）および３−ブチン酸（173mg、2.06ミ
リモル）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（384mg、2.0ミリモ
ル）を添加した。1.5時間後、反応混合物を0.1M塩酸溶
液（10ml）でクエンチングした。黄色の沈殿をブフナー
濾過して集め、水、次いでアセトンで洗浄した。トリエ
チルアミンを添加しながらアセトンに固体を溶解した。
形成した溶液を50％アセトン/CH₂Cl₂を溶離剤としなが
ら２インチのシリカゲル層を通して濾過した。濾液を集
め、減圧下に濃縮し、黄色の固体として標題化合物（24
7mg、56％）を得た。融点268〜270℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.39（s,1H,NH）,9.93
（s,1H,NH）,8.76（d,J＝2.2Hz,1H,H5）,8.58（s,1H,H
2）,8.18（s,1H,H2′）,7.87（dt,J＝9.0,1.9Hz,2H,H7,
H8）,7.79（d,J＝8.8Hz,1H,H6′）,7.34（t,J＝7.9Hz,1
H,H5′）,7.29（d,J＝8.3Hz,1H,H4′）,6.07（t,J＝6.5
Hz,1H,CH＝Ｃ＝CH₂）,5.49（d,J＝6.6Hz,2H,＝Ｃ＝C
H₂） 質量スペクトル（APCI）:382.8（88,⁸¹BrMH⁺）,381.8
（19,⁸¹BrM⁺）,380.7（100,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₁₈H₁₃N₄BrO・0.8H2O,.0.8C₃H₆O 計算値:C 55.42;H 4.42;N 12.68％ 測定値:C 55.13;H 4.17;N 12.87％ 実施例 46 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−E,4−オキソペント−２−エンアミド ６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕
キナゾリン（0.23g、0.75ミリモル）およびＮ−エチル
ジイソプロピルアミン（0.26ml、1.5ミリモル）を25℃
窒素下撹拌した。THF/DMF（3:1、4ml）中のE,4−オキソ
ペント−２−エン酸（171mg、1.5ミリモル）およびEDA
C.HCl（288mg、1.5ミリモル）の溶液に添加した。アイ
スバスを取り外し、反応混合物を４時間25℃で撹拌し、
その時点で、さらにＮ−エチルジイソプロピルアミン
（0.13ml、0.75ミリモル）、E,4−オキソペント−２−
エン酸（86mg、0.75ミリモル）およびEDAC.HCl（144m
g、0.75ミリモル）を添加した。25℃で更に14時間撹拌
した後、反応混合物を撹拌冷水（100ml）に滴加した。
固体を集め、MeOH（50ml）に溶解し、シリカゲル（3g）
上で乾燥した。これをシリカゲルフラッシュカラム（80
g）の原点として用い、10％MeOH/CH₂Cl₂で溶離した。減
圧下純粋な画分を濃縮し、黄色固体としてＮ−〔４−
〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イ
ル〕−E,4−オキソペント−２−エンアミド（0.14g、45
％）を得た。融点230℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.91（s,1H,NH）,9.99
（s,1H,NH）,8.87（d,J＝1.9Hz,1H,H5）,8.60（s,1H,H
2）,8.17（t,J＝1.9Hz,1H,H2′）,7.85（m,3H,H7,H8,H
6′）,7.37（m,2H,H5′,H4′）,7.15（d,J＝15.7Hz,1H,
H3−ペンテニル）,6.99（d,J＝15.7Hz,1H,H2−ペンテニ
ル）,2.40（s,3H,Me） 質量スペクトル（APCI）:412.7（100,⁸¹BrMH⁺）,410.
8（98,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₁₉H₁₅BrN₄O₂ 計算値:C 55.49;H 3.68;N 13.62％ 測定値:C 55.21;H 3.72;N 13.35％ 実施例 47 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−E,4−エトキシ−４−オキソブト−２
−エンアミド ６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕
キナゾリン（0.23g、0.75ミリモル）およびＮ−エチル
ジイソプロピルアミン（0.26mg、1.5ミリモル）を25℃
窒素下撹拌したTHF/DMF（3:1、4ml）中のE,4−エトキシ
−４−オキソブト−２−エン酸（216mg、1.5ミリモル）
およびEDAC.HCl（288mg、1.5ミリモル）の溶液に添加し
た。アイスバスを取り外し、反応混合物を４時間25℃で
撹拌し、その時点で、さらにＮ−エチルジイソプロピル
アミン（0.13ml、0.75ミリモル）、E,4−エトキシ−４
−オキソブト−２−エン酸（108mg、0.75ミリモル）お
よびEDAC.HCl（144mg、0.75ミリモル）を添加した。25
℃で更に14時間撹拌した後、反応混合物を撹拌冷水（10
0ml）に滴加した。固体を集め、MeOH（50ml）に溶解
し、シリカゲル（3g）上で乾燥した。これをシリカゲル
フラッシュカラム（80g）の原点として用い、10％MeOH/
CH₂Cl₂で溶離した。減圧下純粋な画分を濃縮し、黄色固
体としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕
キナゾリン−６−イル〕−E,4−エトキシ−４−オキソ
ブト−２−エンアミド（0.19g、58％）を得た。融点＞2
55℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.93（s,1H,NH）,9.99
（s,1H,NH）,8.89（d,J＝1.9Hz,1H,H5）,8.60（s,1H,H
2）,8.16（t,J＝1.9Hz,1H,H2′）,7.85（m,3H,H7,H8,H
6′）,7.33（m,3H,H5′,H4′,H3−ペンテニル）,6.79
（d,J＝15.4Hz,1H,H2−ペンテニル）,4.24（q,J＝7.1H
z,CH₂）,1.29（t,J＝7.1Hz,3H,Me） 質量スペクトル（APCI）:442.8（99,⁸¹BrMH⁺）,440.8
（100,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₂₀H₁₇BrN₄O₃ 計算値:C 54.44;H 3.88;N 12.70％ 測定値:C 54.59;H 3.83;N 12.67％ 実施例 48 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕ペンタ−2,4−ジエンア
ミド 窒素下撹拌した2:1 THF:DMA（3ml）中の６−アミノ−
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−
ｄ〕ピリミジン（160mg、0.5ミリモル）、80％トランス
−2,4−ペンタジエン酸（245mg、２ミリモル）およびピ
リジン（0.5ml）の０〜５℃溶液に１回で塩酸１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド（490mg、2.5ミリモル）を添加した。冷却を止め、粘
稠な混合物を25℃で撹拌した。23時間後、混合物にさら
にトランス−2,4−ペンタジエン酸（125mg）、塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（240mg）および2:1 THF:DMA（2ml）を添加し
た。さらに19時間撹拌した後、混合物を水および酢酸エ
チルで希釈した。２層の混合物を加温し、次にセライト
で濾過し、濾過パッドを水と熱酢酸エチルで十分洗浄し
た。濾液を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機
相を塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮固化した。
固体を熱酢酸エチルに溶解し、溶液を酢酸エチルを溶離
剤とするフラッシュSiO₂上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して得られ
た固体を温酢酸エチル中磨砕した。冷却後固体を集め、
乾燥し、生成物（27mg、13％）を得た。融点210〜215℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.04（s,1H,D₂O交換）,1
0.34（s,1H,D₂O交換）,9.04（s,1H）,0.92（s,1H）,8.6
6（s,1H）,8.17（t,J＝1.9Hz,1H）,7.89（dt,J＝7.7,1.
7Hz,1H）,7.40−7.27（m,3H）,6.60（dt,J＝16.9,10.6H
z,1H）,6.53（d,J＝15.2Hz,1H）,5.75（d,J＝16.9Hz,1
H）,5.56（d,J＝11.1Hz,1H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）:395.9（89）,
396.9（20）,397.9（100）,398.9（20） 元素分析値:C₁₈H₁₄N₅OBr・0.3 H₂O・0.2 C₄H₈O₂ 計算値:C 53.86;H 3.89;N 16.70％ 測定値:C 54.02;H 3.77;N 16.33％ 実施例 49 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−Ｎ−（２−（N,N−ジ
メチルアミノ）エチル）アクリルアミド 窒素下撹拌したピリジン（5ml）中の４−〔３−ブロ
モフェニル）アミノ〕−６−（２−ジメチルアミノエチ
ル）アミノピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン（387mg、１ミ
リモル）および再蒸留アクリル酸（0.25ml、3.6ミリモ
ル）の０〜５℃溶媒に、塩酸１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（980mg、５ミ
リモル）を添加した。30分後、冷却を止め、溶液をさら
に45分間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム１％水溶液
で希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた抽
出液を塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して得ら
れた油状物を一夜５℃で酢酸エチルから結晶化させて、
生成物（122mg、28％）を得た。融点＞160℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.16（s,1H,D₂O交換）,9.
15（s,1H）,8.80（s,1H）,8.43（s,1H）,8.22（s,1H）,
7.93（t,J＝7.7Hz,1H）,7.42−7.35（m,2H）,6.29−6.2
2（m,2H）,5.66（dd,J＝9.0,3.5Hz,1H）,4.05（t,J＝7.
1Hz,2H）,2.42（t,J＝7.1Hz,2H）,2.11（s,6H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）:440.9（99）,
441.8（23）,442.8（100）,443.9（24） 元素分析値:C₂₀H₂₁N₆OBr 計算値:C 54.43;H 4.80;N 19.04％ 測定値:C 54.15;H 4.65;N 18.76％ 実施例 50 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕Ｅ−ブト−２−エンアミ
ド 窒素下撹拌したピリジン（0.4ml）中の６−アミノ−
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−
ｄ〕ピリミジン（32mg、0.1ミリモル）、トランス−ク
ロトン酸（35mg、0.4ミリモル）の０〜５℃溶液に、塩
酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミド（98mg、0.5ミリモル）を添加した。冷却
を止め、混合物を25℃で撹拌した。２時間後、溶液を水
で希釈し、懸濁液を15分間撹拌した。固体を集め、次に
酢酸エチルに溶解した。溶液を５％重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、フラッシュSiO₂で濾
過した。濾液を濃縮して得られた固体を熱酢酸エチル中
で磨砕した。固体を集め生成物（11mg、28％）を得た。
融点＞260℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.87（s,1H,D₂O交換）,1
0.31（s,1H,D₂O交換）,9.03（s,1H）,9.00（s,1H）,8.6
5（s,1H）,8.17（s,1H）,7.89（d,J＝7.5Hz,1H）,7.39
−7.33（m,2H）,6.99−6.90（m,1H）,6.39（dd,J＝15.
4,1.7Hz,1H）,1.91（dd,J＝7.0,1.4Hz,3H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）:381.8（74）,
382.8（27）,383.8（100）,384.8（30）,385.9（10） 元素分析値:C₁₇H₁₄N₅OBr・0.3 H₂O 計算値:C 52.40;H 3.78;N 17.97％ 測定値:C 52.37;H 3.65;N 17.70％ 実施例 51 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕シンナミド 窒素下撹拌したピリジン（0.4ml）中の６−アミノ−
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−
ｄ〕ピリミジン（32mg、0.1ミリモル）、トランス−ケ
イヒ酸（60mg、0.4ミリモル）の０〜５℃溶液に、塩酸
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（98mg、0.5ミリモル）を添加した。冷却を
止め、混合物を25℃で撹拌した。２時間後、溶液を水で
希釈し、懸濁液を15分間撹拌した。固体を集め、次に酢
酸エチルに溶解した。溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、フラッシュSiO₂で濾過
した。濾液を濃縮して得られた固体を熱酢酸エチル中で
磨砕した。固体を集め生成物（23mg、51％）を得た。融
点253〜256℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.07（s,1H,D₂O交換）,1
0.36（s,1H,D₂O交換）,9.06（s,2H,D₂O洗浄）,9.06（s,
1H）と9.02（s,1Hに崩壊）,8.67（s,1H）,8.19（s,1
H）,7.90（d,J＝7.7Hz,1H）,7.72−7.65（m,3H）,7.51
−7.34（m,5H）,7.14（d,J＝15.7,1H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）:445.9（97）,
446.9（24）,447.9（100）,448.9（26） 元素分析値:C₂₂H₁₆N₅OBr・0.2 H₂O 計算値:C 58.73;H 3.67;N 15.57％ 測定値:C 58.79;H 3.66;N 15.37％ 実施例 52 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−E,3−クロロアクリル
アミド 窒素下撹拌したピリジン（2ml）中の６−アミノ−４
−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−
ｄ〕ピリミジン（128mg、0.4ミリモル）およびシス−３
−クロロアクリル酸（172mg、1.6ミリモル）の−20℃溶
液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド（392mg、1.5ミリモル）を添加し
た。4.5時間後、さらにシス−３−クロロアクリル酸（5
7mg）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド（130mg）を添加し、温度
を−10℃とした。全反応時間７時間の後、粘稠で暗色の
混合物をDMFで希釈し、得られた溶液を1:1酢酸エチル：
水に注ぎこんだ。得られた混合物を激しく振盪し、相を
分離させた。水層をさらに抽出し（２×）、次に合わせ
た有機相を塩水で洗浄し（２×）、乾燥（MgSO₄）し、
フラッシュSiO₂で濾過した。濾液を濃縮して得られた固
体を温酢酸エチルに溶解した。溶液を酢酸エチルを溶離
剤とするフラッシュSiO₂上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して得られ
た固体を1:1酢酸エチル:t−ブチルメチルエーテルで磨
砕した。固体を集め、0.1mm/25℃で乾燥し、酢酸エチル
から結晶化させ、生成物（30mg、18％）を得た。融点16
5〜175℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.09（s,1H,D₂O交換）,1
0.38（s,1H,D₂O交換）,9.04（s,1H）,9.00（s,1H）,8.6
6（s,1H）,8.16（t,J＝1.9Hz,1H）,7.88（dt,J＝7.7,1.
7Hz,1H）,7.40−7.33（m,2H）,7.07（d,J＝8.0Hz,1H）,
6.77（d,J＝8.0Hz,1H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）:365.8（29）,
366.8（36）,367.8（35）,368.8（35）,401.8（82）,40
2.8（18）,403.8（100）,404.8（20）,405.8（29） 元素分析値:C₁₆H₁₁N₅OBrCl・0.2 H₂O・0.2C₄H₈O₂ 計算値:C 47.38;H 3.08;N 16.44％ 測定値:C 47.53;H 3.15;N 16.25％ 実施例 53 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕プロピンアミド 窒素下撹拌したピリジン（1.2ml）中の６−アミノ−
４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4−
ｄ〕ピリミジン（94mg、0.3ミリモル）およびプロピオ
ール酸（66μＬ、1.05ミリモル）の−20℃溶液に、塩酸
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（294mg、1.5ミリモル）を添加した。2.25時
間後、さらにプロピオール酸（33μＬ）および塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（147mg）を冷却溶液に添加した。全反応時間7.5
時間の後、粘稠で暗色の混合物をDMFで希釈し、得られ
た溶液を1:1酢酸エチル：水に注ぎこんだ。得られた混
合物を激しく振盪し、相を分離させた。水相をさらに抽
出し（２×）、次に合わせた有機相を塩水で洗浄し（２
×）、乾燥（MgSO₄）し、フラッシュSiO₂で濾過した。
濾液を濃縮して得られた固体を温酢酸エチルに溶解し
た。溶液を酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュSiO₂上
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画
分を合わせ、濃縮して得られた固体を1:1酢酸エチル:t
−ブチルメチルエーテルで磨砕した。固体を集め、0.1m
m/25℃で乾燥し、生成物（16mg、14％）を得た。融点＞
150℃（分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.69（s,1H,D₂O交換）,1
0.31（s,1H,D₂O交換）,9.05（s,1H）,8.83（s,1H）,8.6
8（s,1H）,8.15（s,1H）,7.87（d,J＝7.2Hz,1H）,7.40
−7.33（m,2H）,4.54（s,1H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）:356.8（69）,
366.8（28）,367.8（100）,368.9（50）,369.9（14） 元素分析値:C₁₆H₁₀N₅OBr・0.1 H₂O・0.1 C₄H₈O₂ 計算値:C 52.00;H 2.93;N 18.49 測定値:C 51.89;H 2.78;N 18.50 実施例 54 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）
プロポキシ−４−オキソブト−２−エナミドトリストリ
フルオロアセテート THF（10ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフ
ェニル）アミノ〕キナゾリン（158mg、0.5ミリモル）の
溶液を０℃窒素下撹拌したTHF（10ml）中のフマロイル
クロリド（382mg、2.5ミリモル）の溶液に15分かけて滴
加した。０℃１時間の後、懸濁液を沈殿させ、上済みを
傾瀉した。新しいTHF（5ml）を添加し、懸濁液を０℃で
撹拌しながら、THF（5ml）中の３−（N,N−ジメチルア
ミノ）プロパン−１−オール（1.18ml、10ミリモル）の
溶液を滴加した。懸濁液を１時間25℃で撹拌し、溶媒を
減圧下に蒸発させ、残存物を冷水で処理した。固体をブ
フナー濾過により集め、最小量のDMFに溶解し、シリカ
ゲル（2g）上に吸収させ、乾燥させた。固体をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（50g）の原点として
使用し、CH₂Cl₂/MeOH（2:1）で溶離した。目的の画分を
合わせ、蒸発させ、酢酸／水（3:2、2.5ml）に溶解し、
0.45μのフィルターを通し、60分に渡り水中0.1％TFA/C
H₃CN中0.1％TFAの10％〜50％の勾配溶離によるVidac C1
8 218TP1022逆相HPLCカラム上のHPLCにより精製した。
純粋な画分を合わせ、凍結乾燥し、黄色固体として、Ｎ
−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン
−６−イル〕−E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）プ
ロポキシ−４−オキソブト−２−エナミドトリストリフ
ルオロアセテート（51mg、12％）を得た。融点60℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.14（s,1H,NH）,10.85
（br s,1H,NH）,9.57（br s,1H,NH）,9.01（d,J＝1.7H
z,1H,H5）,8.79（s,1H,H2）,8.07（s,1H,H2′）,8.02
（dd,J＝2.1,9.0Hz,1H,H7）,7.89（d,J＝8.9Hz,1H,H
8）,7.78（d,J＝6.5Hz,H6′）,7.43（m,2H,H4′＆H
5′）,7.34（d,J＝15.4Hz,1H,H3−ブテニル）,6.84（d,
J＝15.4Hz,1H,H2−ブテニル）,4.26（t,J＝6.2Hz,2H,OC
H₂）,3.19（m,2H,CH₂N）,2.81（d,J＝4.6Hz,6H,Me）,2.
05（m,2H,CH₂） 質量スペクトル（APCI）:499.8（100,⁸¹BrMH⁺）,497.
9（97,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₂₃H₂₄BrN₅O₃・3CF₃COOH 計算値:C 40.15;H 3.49;N 8.07％ 測定値:C 40.06;H 3.36;N 8.25％ 実施例 55 ３−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イルカルバモイル〕アクリル酸（Ｚ） DMF8ml中の６−アミノ−４〔（３−ブロモフェニル）
アミノ〕キナゾリン（0.78g、2.5ミリモル）の溶液に、
無水マレイン酸（0.266g、2.7ミリモル）を添加し、混
合物を2.5時間70℃のオイルバス中、撹拌しながら加熱
した。得られた懸濁液を室温に冷却し、次に水で希釈し
た。固体を集め、順次トルエン/DMF（1:1）混合物、
水、そしてIPAで洗浄した。固体を16時間60℃で真空下
乾燥し、淡黄色粉末として３−〔４−（３−ブロモフェ
ニルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル〕アク
リル酸（Ｚ）（0.87g、86％）を得た。融点224〜225℃
（ガス発生を伴う分解） ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ13.00（br s,1H,COOH）,1
0.85（br s,1H,NH）,9.96（br s,1H,NH）,8.73（d,J＝
1.8Hz,1H,H5）,8.54（s,1H,H2）,8.11（br s,1H,Me₂NCH
O）,7.91−7.75（m,4H）,7.32−7.24（m,2H）,6.46（d,
J＝12.0Hz,1H,CH＝CH）,6.35（d,J＝12.0Hz,1H,CH＝C
H）,2.84（s,3H,Me₂NCHO）,2.68（s,3H,Me₂NCHO） 質量スペクトル（APCI）:412.8（100,⁸¹BrMH⁺）,410.
8（96,⁷⁹BrM⁺）,413.8（26,⁸¹BrMH⁺）,411.8（24,⁷⁹BrM
H⁺） 元素分析値:C₁₈H₁₃BrN₄O₃・0.81 DMF 計算値:C 51.94;H 3.98;N 14.26％ 測定値:C 51.97;H 3.98;N 14.40％ 実施例 56 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ
ン−６−イル〕−E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）
プロピルアミノ−４−オキソブト−２−エナミド THF（10ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフ
ェニル）アミノ〕キナゾリン（158mg、0.5ミリモル）の
溶液を０℃窒素下撹拌したTHF（10ml）中のフマロイル
クロリド（382mg、2.5ミリモル）の溶液に15分かけて滴
加した。０℃１時間の後、懸濁液を沈殿させ、上済みを
傾瀉した。新しいTHF（5ml）を添加し、懸濁液を０℃で
撹拌しながら、THF（5ml）中の３−（N,N−ジメチルア
ミノ）プロプ−１−イルアミン（1.26ml、10ミリモル）
の溶液を滴加した。懸濁液を１時間25℃で撹拌し、溶媒
を減圧下に蒸発させ、残存物を冷水で処理した。固体を
ブフナー濾過により集め、沸騰MeOH（25ml）に溶解し、
濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物を酢酸／水
（3:2、2.5ml）に溶解し、60分に渡り水中0.1％TFA/CH₃
CN中0.1％TFAの10％〜50％の勾配溶離によるVidac C18
218TP1022逆相HPLCカラム上のHPLCにより精製した。純
粋な画分を合わせ、凍結乾燥し、黄色固体として、Ｎ−
〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−
６−イル〕−E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロ
プ−１−イルアミノ−４−オキソブト−２−エナミドト
リストリフルオロアセテート（154mg、37％）を得た。
融点40℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ11.02（s,1H,NH）,9.50（b
r s,1H,NH）,9.02（d,J＝1.7Hz,1H,H5）,8.82（s,1H,H
2）,8.74（t,J＝5.7Hz,1H,NH）,8.05（s,1H,H2′）,8.0
2（dd,J＝201,9.0Hz,1H,H7）,7.89（d,J＝8.9Hz,1H,H
8）,7.76（d,J＝7.2Hz,H6′）,7.45（m,2H,H4′＆H
5′）,7.17（d,J＝14.9Hz,1H,H3−ブテニル）,7.05（d,
J＝15.2Hz,1H,H2−ブテニル）,3.26（m,2H,NCH₂）,3.08
（m,2H,CH₂N）,2.79（d,J＝4.8Hz,6H,Me）,1.83（m,2H,
CH₂） 質量スペクトル（APCI）:498.8（100,⁸¹BrMH⁺）,496.
9（97,⁷⁹BrMH⁺） 元素分析値:C₂₃H₂₅BrN₆O₂・3CF₃COOH 計算値:C 41.49;H 3.36;N 10.01％ 測定値:C 41.44;H 3.60;N 10.33％ 実施例 57 ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（エテン
スルホニル）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン ２−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イルスルファニル〕エタノール DMSO（10ml）中の２−メルカプトエタノール（1.75m
l、25ミリモル）および４−〔３−ブロモフェニル）ア
ミノ〕−６−フルオロピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
（1.6g、５ミリモル）の窒素パージ溶液を無水炭酸セシ
ウム（3.26g、10ミリモル）で処理した。撹拌溶液を２
時間50℃に加熱した後、２％塩酸水溶液（180ml）中に
注ぎこんだ。15分間懸濁液を撹拌した後、固体を集め、
水で十分洗浄し、DMF中に溶解した。溶液を1:1 水：酢
酸エチルに注ぎこみ、得られた混合物を酢酸エチル（３
×）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗滌し、乾燥
（MgSO₄）し、フラッシュSiO₂で濾過した。濾液を濃縮
して得られた固体を酢酸エチルで磨砕した。固体を集
め、２回に分けて融点182〜185℃の生成物1.24g（66
％）を、そして、第３の収量として融点179〜183℃の生
成物8mg（５％）を得た。

¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.03（s,1H,D₂O交換）,9.
10（s,1H）,8.69（s,1H）,8.35（s,1H）,8.22（t,J＝1.
9Hz,1H）,7.91（dt,J＝7.7,1.9Hz,1H）,7.42−7.34（m,
2H）,5.04（t,J＝5.5Hz,D₂O交換,1H）,3.68（dd,J＝6.
8,5.7Hz,2H）,3.36（t,J＝6.8Hz,2H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）:374.8（49）,
375.8（10）,376.9（100）,377.8（23）,378.9（63）,3
79.18（14） 元素分析値:C₁₅H₁₃N₄OSBr 計算値:C 47.76;H 3.47;N 14.85％ 測定値:C 47.65;H 3.38;N 14.55％ ２−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−スルホニル〕エタノール クロロホルム（30ml）中の２−〔４−（３−ブロモフ
ェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ルスルファニル〕エタノール（755mg、２ミリモル）の
０〜５℃の撹拌懸濁液をｍ−クロロ過安息香酸（1.27
g、57〜88％）で処理した。懸濁液をゆっくり４時間か
けて25℃まで加温した。14.5および17.5時間の後、それ
ぞれ、さらに添加した酸化剤（720mg、720mg）により懸
濁液を処理した。合計19.5時間の反応時間の後、希薄な
懸濁液を０〜５℃に冷却し、DMSO（2ml）で処理した。
冷却を止め、溶液を30分間撹拌した。次に混合物を酢酸
エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配し
た。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮し
て容量を減少させ、これを酢酸エチルを溶離剤とするフ
ラッシュSiO₂カラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物画分を合わせ、濃縮して得られた固体を酢酸
エチルから結晶化させて、生成物（460mg、56％）を得
た。融点210〜212℃。濾液を更に処理して第２の収量と
して融点208〜209の生成物を84mg（10％）得た。

¹H NMR（CF₃CO₂H）：δ10.96（s,1H）,10.90（s,1
H）,10.42（s,1H）,9.47（s,1H）,9.16（d,J＝8.2Hz,1
H）,9.05（d,J＝8.2Hz,1H）,8.83（t,J＝8.0,1H）,5.81
（t,J＝5.2Hz,2H）,5.43（t,J＝5.2Hz,2H） 質量スペクトル（APCI）m/z（相対％）378.7（39）,3
80.7（45）,408.7（100）,409.7（15）,410.7（97）,41
1.7（17） 元素分析値 C₁₅H₁₃N₄O₃SBr: 計算値:C 44.02;H 3.20;N 13.69 測定値:C 44.09;H 3.14;N 13.44 ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（エテン
スルホニル）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン 窒素下ジクロロメタン（0.5ml）中の２−〔４−（３
−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジ
ン−６−スルホニル〕エタノール（41mg、0.1ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（31μＬ、0.22ミリモル）
の０〜５℃の撹拌懸濁液に、メタンスルホニルクロリド
（9.3μＬ、0.12ミリモル）を滴加した。45分後と1.5時
間後に更にメタンスルホニルクロリド（9.3μＬ、9.3μ
Ｌ）を添加し、後者の添加の際にはトリエチルアミン
（50μ）も添加した。合計反応時間2.5時間の後、***
液を５％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、次
に酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出液
を乾燥（MgSO₄）し、次にフラッシュSiO₂のパッドを通
して濾過した。濾液を濃縮して得られた固体を酢酸エチ
ルから結晶化させ、生成物（17mg、44％）を得た。融点
214〜217℃ ¹H NMR〔（CD₃）₂SO〕：δ10.64（s,1H,D₂O交換）,9.
30（s,1H）,9.25（s,1H）,8.87（s,1H）,8.16（s,1H）,
7.89−7.85（m,1H）,7.39−7.33（m,2H）,7.17（dd,J＝
10.0,16.5Hz,1H）,6.46（d,J＝16.4Hz,1H）,6.37（d,J
＝10.0Hz,1H） 実施例 58 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−〔６−（2,5−ジオ
キソ−2,5−ジヒドロピロル−１−イル）キナゾリン−
４−イル〕アセトアミド 無水酢酸5ml中の３−〔４−（３−ブロモフェニルア
ミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル〕アクリル酸
（Ｚ）（0.25g、0.61ミリモル）の懸濁液に酢酸ナトリ
ウム（0.10g、1.2ミリモル）を添加し、混合物を30分間
還流下に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾
過し、濾液を真空下に濃縮乾固させた。残存物をEtOAc
に溶解し、順次、飽和重炭酸ナトリウム、水、ついで塩
水で洗浄した。EtOAc部分を硫酸マグネシウム上に乾燥
し、濾過し、濃縮し、僅かにピンク色の固体を得た。固
体をEtOAcから２回再結晶させ、オフホワイトの粉末と
してＮ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−〔６−（2,5−
ジオキソ−2,5−ジヒドロピロル−１−イル）キナゾリ
ン−４−イル〕アセトアミド（0.104g、39％）を得た。
融点174〜175℃ ¹H NMR〔CDCl₃〕：δ9.24（s,1H,H2）,8.16（d,J＝9H
z,1H,H8）,8.10（d,J＝2Hz,1H,H5）,8.03（dd,J＝9Hz,J
＝2Hz,1H,H7）,7.59（t,1H,J＝2Hz,H2′）,7.45（m,1H,
H4′）,7.38（m,1H,H6′）,7.27（d,1H,J＝7Hz,H5′）,
6.91（s,2H,CH＝CH）,2.15（s,3H,CH₃） 質量スペクトル（APCI）:438.7（89,⁸¹BrMH⁺）,436.7
（79,⁷⁹BrMH⁺）,439.7（17,81BrM⁺）,437.7（19,79Br
M⁺）,470.7（100,⁸¹BrM⁺MeOH）,468.8（95,79BrM⁺MeO
H） 元素分析値:C₂₀H₁₃BrN₄O₃ 計算値:C 54.94;H 3.00;N 12.81％ 測定値:C 54.90;H 2.97;N 12.61％ 以下の化合物を上記した操作法と実施例を用いて製造
できる。

１−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イル〕ピロール−2,5−ジオン； １−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イル〕プロプ−２−エン−１−オン； アクリル酸４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾ
リン−６−イルエステル； メチルＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕
−Ｐ−エテニルピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル〕ホスホンアミデート； アクリル酸４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾ
リン−７−イルエステル； １−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イル〕ブト−３−エン−２−オン； アクリル酸４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル
アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イルエステ
ル； Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−７−（３
−モルホリン−４−イルプロポキシ）ピリド〔3,2−
ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド； ペンタ−2,3−ジエン酸〔４−（３−ブロモフェニル
アミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； プロパ−1,2−ジエン−１−スルホン酸〔４−（３−
ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミ
ド； メチルＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕
−６−キナゾリニル〕−Ｐ−（1,2−プロパジエニル）
ホスホンアミデート； Ｎ−〔１−（３−ブロモフェニルアミノ）−9H−2,4,
9,−トリアザフルオレン−７−イル〕アクリルアミド； Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−9H−1,3,
9,−トリアザフルオレン−６−イル〕アクリルアミド； Ｎ−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド Ｎ−（４−フェニルメチルアミノキナゾリン−６−イ
ル）アクリルアミド； （Ｓ）−Ｎ−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キ
ナゾリン−６−イル〕アクリルアミド； （Ｒ）−Ｎ−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キ
ナゾリン−６−イル〕アクリルアミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド（３
−ジメチルアミノプロピル）アミド； Ｎ−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アクリ
ルアミド； Ｎ−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕−Ｎ−
メチル−アクリルアミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６
−イル〕アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミ
ド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６
−イル〕アミド（３−イミダゾール−１−イルプロピ
ル）アミド； 4,4−フルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト−
２−エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフエニル
アミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕ア
ミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−
エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミ
ド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−
エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミ
ド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト
−２−エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフエニ
ルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕
アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキス−２−イン酸〔４−（３
−クロロ−４−フルオロフエニルアミノ）ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ６−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−
（３−クロロ−４−フルオロフエニルアミノ）ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−（３−
クロロ−４−フルオロフエニルアミノ）ピリド〔3,4−
ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−
（３−クロロ−４−フルオロフエニルアミノ）ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−（３−
クロロ−４−フルオロフエニルアミノ）ピリド〔3,4−
ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−
（３−クロロ−４−フルオロフエニルアミノ）ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−イミダゾル−１−イルペント−２−イン酸〔４−
（３−クロロ−４−フルオロフエニルアミノ）ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−（４−メチルピペラジン−１−イルペント−２−
イン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフエニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミ
ド； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモ
イル〕ブト−３−エン酸２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチルエステル； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモ
イル〕ブト−３−エン酸２−（イミダゾール−１−イ
ル）エチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４
−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−モルホリン−４
−イルプロピル）アミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４
−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−ジメチルアミノ
プロピル）アミド〕； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモ
イル〕ブト−３−エン酸２−モルホリン−４−イルエチ
ルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４
−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミ
ジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−４−メチルピペ
ラジン−１−イル）プロピル〕アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−｛６−〔２
−（３−ジメチルアミノプロポキシ）エテンスルホニ
ル〕ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イル｝アミ
ン； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−｛２−
〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルアミ
ノ〕エテンスルホニル｝ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−４−イル｝アミノ； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−｛６−（５
−モルホリン−４−イルペント−１−エン−１−スルホ
ニル）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イル｝アミ
ン； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−エテ
ンスルホニルピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イ
ル〕アミン； ３−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン
−６−イルカルバモイル〕アクリル酸２−モルホリン−
４−イルエチルエステル； ブト−２−エンジ酸（４−イミダゾール−１−イルブ
チル）アミド−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キ
ナゾリン−６−イル〕アミド； ４−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン
−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸３−ジエチ
ルアミノプロピルエステル； ペント−２−エンジ酸５−｛〔２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）エチル〕アミド｝１−｛〔４−（１
−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミ
ド： 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト
−２−エン酸〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナ
ゾリン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−
エン酸〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン
−６−イル〕アミド； ７−イミダゾール−１−イルヘプト−２−イン酸〔４
−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イ
ル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（１−
フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミ
ド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド
（３−ジメチルアミノプロピル）アミド ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミ
ノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド
（３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト
−２−エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリ
ド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−
エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−
エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト
−２−エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリ
ド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（３−
ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−６−イル〕アミド； ６−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−
（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−（３−
ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−６−イル〕アミド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−
（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル〕アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−（３−
ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−６−イル〕アミド： ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−
（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリ
ミジン−６−イル〕アミド； ５−イミダゾール−１−イルペント−２−イン酸〔４
−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル〕アミド； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２
−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモイル〕ブト−３
−エン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチ
ルエステル； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモイル〕ブト−３
−エン酸２−イミダゾール−１−イル）エチルエステ
ル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェ
ニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル〕アミド｝５−〔（３−モルホリン−４−イルプロピ
ル）アミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェ
ニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル〕アミド｝５−〔（３−ジエチルアミノプロピル）ア
ミド〕； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモイル〕ブト−３
−エン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェ
ニルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イ
ル〕アミド｝５−｛〔３−（４−メチルピペラジン−１
−イル）プロピル〕アミド｝； （３−ブロモフェニル）−｛６−〔２−（３−ジエチ
ルアミノプロポキシ）エテンスルホニル〕ピリド〔3,4
−ｄ〕ピリミジン−４−イル｝アミン； （３−ブロモフェニル）−〔６−｛２−〔４−（４−
メチルピペラジン−１−イル）ブチルアミノ〕エテンス
ルホニル｝ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イル｝
アミン； （３−ブロモフェニル）−〔６−（５−モルホリン−
４−イルペント−１−エン−１−スルホニル）ピリド
〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イル｝アミン； （３−ブロモフェニル）−（６−エテンスルフィニル
ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−４−イル）アミン； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド（３
−ジメチルアミノプロピル）アミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド（３
−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト
−２−エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−
エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−
エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト
−２−エン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（３−
クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６
−イル〕アミド； ４−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−
（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリ
ン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−（３−
クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６
−イル〕アミド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−
（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリ
ン−６−イル〕アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−（３−
クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６
−イル〕アミド； ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−
（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリ
ン−６−イル〕アミド； ５−イミダゾール−１−イルペント−２−イン酸〔４
−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾ
リン−６−イル〕アミド； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２
−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルア
ミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４
−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕ア
ミド｝５−〔（３−モルホリン−４−イルプロピル）ア
ミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４
−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕ア
ミド｝５−〔（３−ジエチルアミノプロピル）アミ
ド〕； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ
ノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エ
ン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４
−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕ア
ミド｝５−｛〔３−（４−メチルピペラジン１−イル）
プロピル〕アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−｛６−〔２
−（３−ジメチルアミノプロポキシ）エテンスルホニ
ル〕キナゾリン−４−イル｝アミン； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−｛２
−〔４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルア
ミノ〕エテンスルホニル｝キナゾリン−４−イル）アミ
ン； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミ
ノ）キナゾリン−６−イル〕アミド（３−ジメチルアミ
ノプロピル）アミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミ
ノ）キナゾリン−６−イル〕アミド（３−イミダゾール
−１−イルプロピル）アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト
−２−エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナ
ゾリン−６−イル〕アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−
エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−
エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イル〕アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト
−２−エン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナ
ゾリン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（３−
ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミ
ド； ６−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−
（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕
アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−（３−
ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミ
ド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−
（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）
アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−（３−
ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミ
ド； ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−
（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕
アミド； ５−イミダゾール−１−イルペント−２−イン酸〔４
−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イ
ル〕アミド； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２
−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリ
ン−６−イル〕アミド； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−イミダ
ゾール−１−イルエチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェ
ニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド｝５−
〔（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェ
ニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド｝５−
〔（３−ジエチルアミノプロピル）アミド〕； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン
−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−モルホ
リン−４−イルエチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェ
ニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド｝５−
｛〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ
ル〕アミド｝； ３−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモイル〕アクリル
酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル； ブト−２−エンジ酸（４−イミダゾール−１−イルブ
チル）アミド〔４−（１−フェニルエチルアミノ）ピリ
ド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ４−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イルカルバモイル〕ブト−３
−エン酸３−ジエチルアミノプロピルエステル； ペント−２−エンジ酸５−｛〔２−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）エチル〕アミド｝１−｛〔４−（１
−フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジ
ン−６−イル〕アミド｝； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト
−２−エン酸〔４−（１−フェニルエチルアミノ）ピリ
ド〔3,4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−
エン酸〔４−（１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,
4−ｄ〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−イミダゾール−１−イルヘプト−２−イン酸〔４
−（１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（１−
フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,4−ｄ〕ピリミジン
−６−イル〕アミド ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルアミノ）−７−フルオロキナゾリン−６−イ
ル〕アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミド； ブト−２−エンジ酸〔７−クロロ−４−（３−クロロ
−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イ
ル〕アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミド； Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニル）アミノ〕−５−フ
ルオロ−７−〔３−（４−モルホリノ）プロポキシ〕キ
ナゾリン−６−イル〕アクリルアミド；および、 Ｎ−〔４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
アミノ〕−５−フルオロ−７−（1,N−イミダゾール）
プロポキシ〕キナゾリン〕アクリルアミド。

生物学的方法 組織培養 A431ヒト類表皮ガン細胞をATCC（American Type Cult
ure Collection,Rockville,MD）から得、10％胎児ウシ
血清を含有するdMEM（Delbeccoの変形イーグル培地）/F
12,50:50（Gibco/BRL）中に単層として維持した。増殖
阻止検定のために、10μＬ中に入れた指定化合物の各希
釈液を24−ウエルのリンブロ（Linbro）プレート（1.7
×1.6cm,平底）中に置き、次いで培地2mL中の細胞（２
×10⁴）を加えた。各プレートを空気中５％CO₂を含有す
る湿った雰囲気中で37℃において72時間インキュベート
した。細胞増殖をクールターモデル（Coulter Model）A
M電子細胞数計測器（Coulter Electronics社製,Hialea
h,FL）による細胞数計測により測定した。

表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの精製 ヒトEGF受容体チロシンキナーゼをA431ヒト類表皮ガ
ン細胞から以下の方法により単離した。細胞をローラー
ボトル中で、10％胎児コウシ血清を含有するdMEM/F12培
地（Gibco/BRL）中において増殖させた。約10⁹個の細胞
を20mMのＮ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−
Ｎ′−［２−エタンスルホン酸］（Hepes）,pH7.4、5mM
のエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテ
ル）N,N,N′,N′−テトラ酢酸（EGTA）、１％トリトン
Ｘ−100、10％グリセロール、0.1mMのオルトバナジン酸
ナトリウム、5mMのフッ化ナトリウム、4mMのピロホスフ
ェート、4mMのベンズアミド、1mMのジチオスレイトール
（DTT）、80μg/mLのアプロチニン、40μg/mLのロイペ
プチンおよび1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリ
ド（PMSF）を含有するバッファー２容量中に溶菌した。
25,000×ｇで10分間遠心分離した後に、上済み液を高速
Ｑセファロースカラム（Pharmacia Biotech社製,Piscat
away,NJ）に適用し、次いで50mMのHepes,10％グリセロ
ール,pH7.4中での0.1MのNaCl〜0.4MのNaClの一次勾配で
溶離した。酵素活性フラクションをプールし、各アリコ
ートに分割し、−100℃に貯蔵した。繊維芽細胞増殖因
子受容体（FGFR）、血小板誘導増殖因子（PDGF）、イン
スリンおよびｃ−srcチロシンキナーゼを当業者によく
知られた方法で得た。例えば、Fry,et al.,“Strategie
s For The Discovery Of Novel Tyrosine Kinase Inhib
itors with Anticancer Activity,Anticancer Drug Des
ign,1994;9:331−351を参照されたい。

チロシンキナーゼ検定 IC₅₀測定用の酵素検定を96ウエルフィルタープレート
（Millipore MADVN6550,Millipore,Bedford,MA）中で実
施した。全容量は20mMのHepes,pH7.4、50μＭのバナジ
ン酸ナトリウム、40mMの塩化マグネシウム、0.5μCiの
［³²P］ATPを含有する10μＭのアデノシントリホスフェ
ート（ATP）、20μｇのポリグルタミン酸／チロシン（S
igma Chemical社製,St.Louis,MO）、10ngのEGF受容体チ
ロシンキナーゼおよび阻害剤の適当な希釈剤を含有する
0.1mLであった。ATP以外の全ての成分をウエルに加え、
プレートを震盪下で25℃において10分間インキュベート
した。［³²P］ATPを加えることにより反応を開始し、プ
レートを25℃で10分間インキュベートした。0.1mLの20
％トリクロロ酢酸（TCA）を加えることにより反応を終
了させた。プレートを少なくとも15分間４℃に保持し
て、基質を沈殿させた。次いでウエルを0.2mLの10％TCA
で５回洗浄し、³²P混入をワラックベータプレートカウ
ンター（Wallac beta plate counter）（Wallac社製,Ga
ithersburg,PA）で測定した。PDGF、FGFおよびインスリ
ンの各受容体の細胞内キナーゼドメイン並びにｃ−src
に関するそれらを用いる検定を、反応中に10mMの塩化マ
ンガンを含ませる以外は前記EGF受容体について記載し
たようにして実施した。

ウエスタンブロット法 抽出物は単層を0.2mLの沸騰Laemlliバッファー（２％
ドデシル硫酸ナトリウム、５％β−メルカプトエタノー
ル、10％グリセロールおよび50mMトリス［ヒドロキシメ
チル］アミノメタン（Tris）,pH6.8）中に溶解すること
により調製し、この溶解物を100℃で５分間加熱した。
溶解物中のタンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳
動により分離し、電気泳動でニトロセルロースに移動さ
せた。その膜を10mMのTris,pH7.2、150mMのNaCl、0.01
％アジド（TNA）中で１回洗浄し、５％ウシ血清アルブ
ミンおよび１％卵アルブミンを含有するTNA中で一夜阻
止した。その膜を抗ホスホチロシン抗体（UBI,阻止バッ
ファー中１μg/mL）で２時間ブロットし、次いでTNA中
で２回、0.05％Tween−20清浄剤および0.05％の別のＰ
−40清浄剤を含有するTNA中で１回、およびTNA中で２回
洗浄した。次いでそれらの膜を0.1μCi/mLの［¹²⁵I］タ
ンパク質Ａを含有する阻止バッファー中で２時間インキ
ュベートし、そして前述のように再び洗浄した。各ブロ
ットが乾燥した後に、それらをフイルムカセット中に入
れ、Ｘ−AR X線フイルム（Eastman Kodak社製,Rocheste
r,NY）に１〜７日間照射した。各バンド強度をモレキュ
ラーダイナミックス（Molecular Dynamics）レーザーデ
ンシトメーターで測定した。

自動リン酸化検定 A431ヒト類表皮ガン細胞を６−ウエルプレート中で増
殖させて約80％全面生長を得、次いで血清不含培地中で
18時間インキュベートした。二組の細胞を、阻害剤とし
ての一連の濃度の試験すべき指定化合物で15分間処理し
た。次いで細胞を100ng/mLのEGFで５分間刺激し、抽出
物をウエスタンブロット法で記載したようにして調製し
た。

不可逆性試験プロトコル A431ヒト類表皮ガン細胞を６−ウエルプレート中で増
殖させて約80％全面生長を得、次いで血清不含培地中で
18時間インキュベートした。二組の細胞を、不可逆性阻
害剤としての試験すべき指定化合物２μＭで１時間また
は２時間のいずれかの間処理した。次いで一組の細胞を
100ng/mLのEGFで５分間刺激し、抽出物をウエスタンブ
ロット法で記載したようにして調製した。他方の組の細
胞を、化合物を含まない加温した血清不含培地で洗浄
し、２時間インキュベートし、再び洗浄し、別に２時間
インキュベートし、再び洗浄し次いでさらに４時間イン
キュベートした。次いでこの組みの細胞をEGFで刺激
し、抽出物を第１の組みの細胞と同様に調製した。

結果 表１は第１カラム中の単離EGF受容体チロシンキナー
ゼの阻害、および第２カラム中のA431細胞中のEGF−受
容体のEGF−刺激された自動リン酸化の阻害に関する種
々の化合物のIC₅₀値を示す。大部分の本発明化合物は、
単離酵素を低いナノモルまたはナノモル以下の効力で阻
害し、細胞内自動リン酸化を阻害する場合には大部分が
低いナノモル効力を有した。表２はA431細胞が、これら
の化合物による酵素の完全な抑圧およびそれに続く培地
からのそれらの除去後のEGF受容体自動リン酸化活性回
復力を示す。第１の組みの細胞抽出物（第２カラム）
は、試験した化合物の多くが最初の２時間のインキュベ
ーション後に完全にEGF受容体自動リン酸化を抑圧した
ことを示す。表２中の第３カラムは前記方法で記載した
ような洗浄および化合物不含培地中でのインキュベーシ
ョン後のEGF受容体自動リン酸化活性の復帰％を示す。
これらの化合物の少なくとも30個はこの処理後に50％ま
たはそれ以上のキナーゼ活性阻害を保持し、少なくとも
23個の化合物は初期の酵素活性の90％〜100％阻害を示
す。その他の全ての試験化合物で処理した細胞は、それ
らのEGF依存性自動リン酸化活性の86％〜100％を回復す
ることができた。インキュベーション時間がもたらされ
た可逆性研究では、50％活性の再帰に必要な時間は21時
間であることがさらに示される（表３）。不可逆的な相
互作用のための特定側鎖の必要性は、酵素に対する等し
く強い阻害活性について化合物３の非常に近い類似体で
ある化合物９が完全に可逆性であったという事実により
説明される。さらに側鎖中の共役アルケンについての必
要性は、化合物３および11をそれらの飽和類似体17およ
び28と比較することにより証明される。これらの場合、
化合物全ては単離酵素に対して同様の効力を示し、自動
リン酸化検定で十分に識別されないが、しかし化合物17
および28は８時間の洗浄の終了時に全く阻害作用を持た
ない。一方、不可逆性阻害剤の化合物３および11はその
時点で酵素阻害89％〜100％を有する。

表４は化合物３が他のチロシンキナーゼ酵素とは反対
にEGF受容体チロシンキナーゼに関して非常に高い特異
性を保持することを説明しており、かつ実施例３中の活
性側鎖が無差別に他の酵素と相互作用しないことを示し
ている。

最後に、A431ヒト類表皮ガン細胞中の増殖を阻止し得
る能力について化合物３を試験した。0.30±0.09μＭの
IC₅₀が得られ、腫瘍生長を停止し得るその化合物の能力
が示された。

不可逆性阻害剤は短い血漿半減期および／またはその
標的の延長された抑圧の必要性についての潜在的問題を
取り囲み、または解決するのに役立つのでその不可逆性
阻害剤の性質は魅力的である。不可逆性阻害剤の適当な
投与量での１つの巨丸注射剤は、存在する標的活性を完
全に破壊するのに十分効果があり、その活性の再帰は標
的の再合成割合に依存する。EGF受容体のターンオーバ
ーのための半減期がA431細胞では20時間であることは知
られているので、阻害剤は１日当たり１回または２回の
投与で抑圧される受容体を保持することができよう。こ
れにより多数回注射の必要性または注入ポンプまたは浸
透ポンプの使用も排除される。あるいはまた、受容体活
性は平衡結合状態の下ではもはや全く抑圧されないの
で、不可逆性阻害剤での成果を得るには多数回または連
続投与法でより低い投与量を使用することも可能であ
る。

インビボデータ 18〜20gの雌性ヌードマウス（NCr nu/nu,Taconic Far
ms）に腫瘍断片（約30mg）を０日目に右わきのしたの場
所に皮下移植した。この研究に使用した腫瘍は、ｈ−EG
F受容体を移入したNIH 3T3繊維芽細胞であった（Decke
r,et al.,J Biol Chem,1990;265:7009−7015参照）。こ
のモデルは非常に腫瘍形成性であり、100％の獲得率を
もたらし、かつ２日間以内に容量を２倍にする。実施例
３の化合物を３〜７日目に12時間毎に、全部で10回の注
射で腹腔内投与した（１グループ当たり５匹のマウ
ス）。賦形剤は50mMラクテートバッファー、pH4.0中の
６％ジメチルアセトアミドであった。腫瘍容量を、個々
の腫瘍の長さおよび幅を測定し、式（ａ×b²）/2（ここ
でａおよびｂは腫瘍の長さおよび幅である）に従ってそ
の質量をmgで計算することにより１週間に３回記録し
た。T/C（処置済み／対照）％を、特定の測定日におけ
る対照腫瘍の腫瘍容量の中央値と比較した場合の処置済
み腫瘍の腫瘍容量の中央値の比率をベースとして計算し
た。

実験の７日目、10日目および12日目に評価したとこ
ろ、100mg/kgおよび30mg/kgの両注射での処置は腫瘍生
長を40％〜50％阻止した。10mg/kgおよび3mg/kgの注射
では活性は全く観察されなかった。いずれの投与量でも
重量損失、致死性または毒性の臨床サインは全く観察さ
れなかった。

別のインビボ試験 １グループ当たり６匹のマウスを使用しそして投与ス
ケジュールが下記に記述されるものである以外は、前記
のと同様のプロトコルを使用して、いくつかの化合物を
種々の腫瘍異種移植片に対して試験した。これらは前記
のｈ−EGF受容体移入されたNIH 3T3−トランスフェクト
された繊維芽細胞;EGF受容体を非常に過剰発現するA431
ヒト類表皮ガン;EGF受容体阻害剤に感受性であり、そし
てEGF受容体およびerbB−２およびerbB−３を発現する
ことが知られているMCF7ヒト乳ガン；非常にerbB−２を
過剰発現するSK−OV−３ヒト卵巣ガン;EGF受容体を過剰
発現するAH−125小細胞肺ガン；およびネズミ16/c乳腺
ガンを含む。

実施例３の場合 EGFR腫瘍 １日に２回で３〜７日の腹腔内投与 100mg/kgでは生長遅延が４日。

30mg/kgでは生長遅延が2.5日。

１日に２回で１〜13日の腹腔内投与 300mg/kgでは全く活性なし。

190mg/kgおよび120mg/kgでは生長遅延が１日。

75mg/kgでは生長遅延が５日。

実施例11の場合 MCF−７腫瘍 １日に２回で１〜５日、８〜12日、15〜19日の腹腔内投
与 47mg/kgでは生長遅延が17.4日。

28mg/kgでは生長遅延が22.9日。

ネズミ16c/乳腺ガン １日に２回で、120mg/kgまでの投与量で不活性。

EGFR腫瘍 １日に２回で14日の腹腔内投与 75mg/kgでは生長遅延が8.7日。

47mg/kgでは生長遅延が6.6日。

29mg/kgでは生長遅延が2.3日。

18mg/kgでは生長遅延が1.8日。

150mg/kgでは毒性あり。

75mg/kgでは毒性あり。

１日に２回で３〜７日、10〜14日、17〜21日、24〜28日
の腹腔内投与 75mg/kgでは生長遅延が19.9日。

150mg/kgでは毒性あり。

１日に１回で３〜17日の腹腔内投与 75mg/kgでは生長遅延が11.7日。

１日に１回で３〜７日、10〜14日、17〜21日の腹腔内投
与 75mg/kgでは生長遅延が5.3日。

150mg/kgでは毒性あり。

A431腫瘍 １日に２回で７〜11日、４〜18日、21〜25日の腹腔内投
与 28mg/kgでは生長遅延が28.2日。

１日に１回で７〜21日の経口投与 200mg/kgでは生長遅延が3.5日。

100mg/kgでは生長遅延が２日。

SK−OV−３腫瘍 １日に２回で10〜14日、17〜21日、24〜28日の皮内投与 30mg/kgでは生長遅延が1.2日。

実施例19の場合 EGFR腫瘍 １日に２回で14日の腹腔内投与 124mg/kgでは生長遅延が11.8日。

77mg/kgでは生長遅延が7.9日。

48mg/kgでは生長遅延が6.4日。

200mg/kgでは毒性あり。

SK−OV−３腫瘍 １日に２回で10〜14日、17〜21日、24〜28日の皮内投与 30mg/kgでは生長遅延が1.3日。

A431腫瘍 ９〜23日の皮下注入（Alzet） 24mg/kgでは生長遅延が14日。

12mg/kgでは生長遅延が15日。

実施例21の場合 １日に２回での腹腔内投与 48mg/kgでは毒性あり。

EGFR腫瘍 １日に２回で14日の腹腔内投与 12.5mg/kgでは生長遅延が16.8日。

6.25mg/kgでは生長遅延が9.3日。

25mg/kgでは毒性あり。

皮下注入（Alzet） １日当たり200mg/kg、124mg/kg、77mg/kgおよび48mg/
kgでは毒性あり。

AH−125腫瘍 19〜33日の皮下注入（Alzet） 20.6mg/kg/日では生長遅延が10.0日。

10.4mg/kg/日では生長遅延が9.5日。

5.5mg/kg/日では生長遅延が9.5日。

A431腫瘍 ９〜23日、42〜56日の皮下注入（Alzet） 48mg/kg/日では生長遅延が55日。

24mg/kg/日では生長遅延が60日。

12mg/kg/日では生長遅延が51日。

実施例36の場合 EGFR腫瘍 １日に２回で７日の腹腔内投与 48mg/kgでは生長遅延が10.3日。

１日に２回で14日の腹腔内投与 25mg/kgでは生長遅延が8.7日。

12.5mg/kgでは生長遅延が3.5日。

50mg/kgでは毒性あり。

皮下注入（Alzet） １日当たり200mg/kg、124mg/kg、77mg/kgでは毒性あ
り。

実施例40の場合 １日に２回での腹腔内投与 48mg/kgおよび20mg/kgでは毒性あり。

EGFR腫瘍 １日に２回で10mg/kgおよび5mg/kgの14日投与では効能
なし。

皮下注入（Alzet） １日当たり200mg/kg、124mg/kg、77mg/kgおよび48mg/
kgでは毒性あり。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 15/00 15/00 17/06 17/06 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ドーブルシン，エレン・マイラ アメリカ合衆国ミシガン州 48104．ア ンアーバー．ウインチエル2205 (72)発明者 ドハテイ，アネツト・メアリアン フランス国パリ 75016．ユイテイエム エタージユ．リユプサン33 (72)発明者 フライ，デイビツド・ダブリユー アメリカ合衆国ミシガン州 48197．イ プシランテイ．アツシユコート4659 (72)発明者 マクナマーラ，デニス・ジヨウゼフ アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．リンダヴイスタ304 (72)発明者 シヨウウオーター，ハワード・ダニエ ル・ホリス アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．ラムプライタードライヴ 3578 (72)発明者 スマイル，ジエフリー・ビー ニユージーランド国オークランド．グラ フトン．グラフトンロード132エイ (72)発明者 ゾウ，ハイロング アメリカ合衆国ミシガン州 48108．ア ンアーバー．スプリングレイクブールバ ード4065 (56)参考文献 特開 平９−221478（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／3283（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 239/94 C07D 471/04 117 C07D 487/04 148 C07D 495/04 105 A61K 31/517 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (49)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＹは−SR⁴、ハ
   ロゲン、−OR⁴、−NHR³または水素であるか、またはＸ
   は−SR⁴、ハロゲン、−OR⁴、−NHR³または水素でありそ
   してＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、−
   （CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペ
   ラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C₁
   −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
   （CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダ
   ゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
   −モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−
   （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
   たC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
   H₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
   ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
   ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
   −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
   H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
   ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
   Ｎ−イミダゾイルであり； Z¹、Z²またはZ³は独立して、水素、ハロゲン、C₁−C₆ア
   ルキル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃
   −C₈シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロア
   ルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−N
   H（C₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−N
   H（C₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアル
   キル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、
   アジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアル
   キル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロア
   ルキル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈ス
   ルホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキ
   シカルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂
   −C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニル、またはC₂−
   C₄アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、1,
   1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキル、
   −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
   ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁−C
   ₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH
   ₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、
   −（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオ
   モルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
   キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
   −NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
   ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
   キシ、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキシカルボニル、
   Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは
   置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³
   または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される
   １〜３個の置換基を有することができ、そしてR⁵中の前
   記それぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−N
   AB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換さ
   れることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり； R¹³は水素またはハロゲンであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である；ただし、ｐが０の
   とき、R¹〜R⁵の少なくとも１つはその構造中に塩基性窒
   素を含む］で表される化合物およびその医薬的に許容し
   得る塩、エステル、アミド。
2. 【請求項２】式Ｉ′ ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＹは−SR⁴、−O
   R⁴、−NHR³または水素であるか、またはＸは−SR⁴、−O
   R⁴、−NHR³または水素でありそしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆで
   あり； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、 −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
   ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C
   ₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
   （CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダ
   ゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
   −モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−
   （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
   たC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
   H₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
   ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
   ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
   −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
   H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
   ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
   Ｎ−イミダゾイルであり； Z¹、Z²またはZ³は独立して、水素、ハロゲン、C₁−C₆ア
   ルキル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃
   −C₈シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロア
   ルキル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−N
   H（C₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−N
   H（C₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアル
   キル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、
   アジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアル
   キル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロア
   ルキル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈ス
   ルホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキ
   シカルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂
   −C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニル、またはC₂−
   C₄アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、1,
   1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキル、
   −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
   ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁−C
   ₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH
   ₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、
   −（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオ
   モルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
   キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
   −NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
   ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
   キシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C₁
   −C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは置換フェ
   ニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³または単
   環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個
   の置換基を有することができ、そしてそれぞれのC₁−C₆
   アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB（ここでＡおよび
   Ｂは前述の定義を有する）で置換されることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である；ただし、ｐが０の
   とき、R¹〜R⁵の少なくとも１つはその構造中に塩基性窒
   素を含む］で表される化合物およびその医薬的に許容し
   得る塩、エステル、アミド。
3. 【請求項３】Z¹およびZ²が水素でありそしてZ³がハロゲ
   ンである請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】Z³が臭素である請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】その臭素がフェニル環の３位またはメタ位
   に存在する請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】Z¹が水素であり、Z²がＦでありそしてZ³が
   Clである請求項１または２記載の化合物。
7. 【請求項７】フッ素がフェニル環の４位にありそして塩
   基がフェニル環の３位にある請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｘが でありそしてＹが水素であるか、またはＸが水素であり
   そしてＹが である請求項１または２記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆでありそして−Ｄ−Ｅ−
   Ｆは または である請求項１または２記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆでありそして−Ｄ−Ｅ
    −Ｆは または である請求項１または２記載の化合物。
11. 【請求項１１】R²が水素である請求項９記載の化合物。
12. 【請求項１２】R²が水素である請求項10記載の化合物。
13. 【請求項１３】R²が−（CH₂）_ｎ−モルホリノである請
    求項９記載の化合物。
14. 【請求項１４】R²が−（CH₂）_ｎ−モルホリノである請
    求項10記載の化合物。
15. 【請求項１５】R⁵がカルボキシ、（C₁−C₆）アルキルオ
    キシカルボニルまたはC₁−C₆アルキルである請求項９記
    載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸが−Ｏ
    （CH₂）_ｎ−モルホリノである請求項１または２記載の
    化合物。
17. 【請求項１７】Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸが−Ｏ
    （CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキ
    ル］である請求項１または２記載の化合物。
18. 【請求項１８】Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸが−Ｏ
    （CH₂）_ｎ−イミダゾイルである請求項１または２記載
    の化合物。
19. 【請求項１９】式II ［式中Ｑは下記式 または であり； 式（ｉ）において、Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹ
    は−SR⁴、−OR⁴、−NHR³または水素であるか、またはＸ
    は−SR⁴、−OR⁴、−NHR³または水素であり、そしてＹは
    −Ｄ−Ｅ−Ｆであり；式（ii）、（iii）または（iv）
    においてＸは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペ
    ラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダ
    ゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ
    −モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換され
    たC₁−C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、−N
    H₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルであり； E¹、E²およびE³は独立して、ハロゲン、C₁−C₆アルキ
    ル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃−C₈
    シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロアルキ
    ル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−NH（C
    ₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−NH（C
    ₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアルキ
    ル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、ア
    ジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアルキ
    ル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロアル
    キル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈スル
    ホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキシ
    カルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂−
    C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニル、またはC₂−C₄
    アルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、1,
    1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
    ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁−C
    ₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH
    ₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオ
    モルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
    キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
    −NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
    ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
    キシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C₁
    −C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは置換フェ
    ニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³または単
    環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個
    の置換基を有することができ、そしてそれぞれのC₁−C₆
    アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB（ここでＡおよび
    Ｂは前述の定義を有する）で置換されることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物
    およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド。
20. 【請求項２０】E¹およびE²が水素でありそしてE³がハロ
    ゲンである請求項19記載の化合物。
21. 【請求項２１】ハロゲンは臭素である請求項20記載の化
    合物。
22. 【請求項２２】その臭素はフェニル環の３位またはメタ
    位に存在する請求項21記載の化合物。
23. 【請求項２３】Ｑが である請求項19記載の化合物。
24. 【請求項２４】Ｑが である請求項19記載の化合物。
25. 【請求項２５】Ｑが である請求項19記載の化合物。
26. 【請求項２６】Ｑが である請求項19記載の化合物。
27. 【請求項２７】Ｘが である請求項24記載に化合物。
28. 【請求項２８】Ｘが である請求項25記載の化合物。
29. 【請求項２９】Ｘが である請求項25記載の化合物。
30. 【請求項３０】Ｘが でありそしてＹが水素である請求項23記載の化合物。
31. 【請求項３１】式III ［式中Ｑは であり； Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは−SR⁴、−OR⁴、−
    NHR³または水素であるか、またはＸは−SR⁴、−OR⁴、−
    NHR³または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであ
    り； Ｄは であるか、または存在せず； Ｅは であり； Ｆは であり； 但し、Ｅが である場合、Ｄは ではなく； R¹は水素、ハロゲンまたはC₁−C₆アルキルであり； R²、R³およびR⁴は独立して、水素、C₁−C₆アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペ
    ラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モ
    ルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換されたC₁
    −C₆アルキルであり、ここで置換基は−OH、−NH₂、ま
    たは から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルであり； E¹、E²またはE³は独立して、ハロゲン、C₁−C₆アルキ
    ル、C₃−C₈シクロアルキル、C₁−C₆アルコキシ、C₃−C₈
    シクロアルコキシ、ニトロ、C₁−C₆ペルフルオロアルキ
    ル、ヒドロキシ、C₁−C₆アシルオキシ、−NH₂、−NH（C
    ₁−C₆アルキル）、−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−NH（C
    ₃−C₈シクロアルキル）、−Ｎ（C₃−C₈シクロアルキ
    ル）_２、ヒドロキシメチル、C₁−C₆アシル、シアノ、ア
    ジド、C₁−C₆チオアルキル、C₁−C₆スルフィニルアルキ
    ル、C₁−C₆スルホニルアルキル、C₃−C₈チオシクロアル
    キル、C₃−C₈スルフィニルシクロアルキル、C₃−C₈スル
    ホニルシクロアルキル、メルカプト、C₁−C₆アルコキシ
    カルボニル、C₃−C₈シクロアルコキシカルボニル、C₂−
    C₄アルケニル、C₄−C₈シクロアルケニルまたはC₂−C₄ア
    ルキニルであり； R⁵は水素、ハロゲン、C₁−C₆ペルフルオロアルキル、1,
    1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アルキル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピ
    ペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁−C
    ₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH
    ₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−チオ
    モルホリノ、 −CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘ
    キサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ
    −NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）_ｎ−Ｎ（C₁−C₆ア
    ルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆アルキル）、カルボ
    キシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C₁
    −C₆）アルキルカルバモイル、フェニルまたは置換フェ
    ニルであり、ここで置換フェニルはZ¹、Z²、Z³または単
    環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個
    の置換基を有することができ、そしてそれぞれのC₁−C₆
    アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB（ここでＡおよび
    Ｂは前述の定義を有する）で置換されることができ； R⁶は水素またはC₁−C₆アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物
    およびその医薬的に許容し得る塩、エステル、アミド。
32. 【請求項３２】Ｑが である請求項31記載の化合物。
33. 【請求項３３】Ｑが である請求項31記載の化合物。
34. 【請求項３４】Ｘが である請求項32記載の化合物。
35. 【請求項３５】E¹およびE²が水素でありそしてE³が臭素
    である請求項31記載の化合物。
36. 【請求項３６】Ｘが である請求項33記載の化合物。
37. 【請求項３７】請求項１または２記載の化合物からなる
    チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤。
38. 【請求項３８】請求項19記載の化合物からなるチロシン
    キナーゼの不可逆的阻害剤。
39. 【請求項３９】請求項31記載の化合物からなるチロシン
    キナーゼの不可逆的阻害剤。
40. 【請求項４０】E¹が水素であり、E²がフッ素であり、そ
    してE³が塩素である請求項19記載の化合物。
41. 【請求項４１】フッ素がフェニル環の４−位、そして塩
    素がフェニル環の３−位に存在する請求項40記載の化合
    物。
42. 【請求項４２】E¹が水素であり、E²がフッ素であり、そ
    してE³が塩素である請求項31記載の化合物。
43. 【請求項４３】フッ素がフェニル環の４−位、そして塩
    素がフェニル環の３−位に存在する請求項42記載の化合
    物。
44. 【請求項４４】Ｘが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R⁵が1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アル
    キル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−
    ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−
    NH₂、−（CH₂）_ｎ−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）
    _ｎ−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆）
    アルキル、カルボキシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカル
    ボニル、Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルであり、
    そして1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆ア
    ルキル、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−１−オキソ
    （C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボ
    ニルまたは−Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルのそ
    れぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB
    （ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換され
    ているか；または Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R⁵が1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アル
    キル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−
    ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−
    NH₂、−（CH₂）_ｎ−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）
    _ｎ−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆ア
    ルキル）、カルボキシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカル
    ボニル、Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルであり、
    そして1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆ア
    ルキル、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−１−オキソ
    （C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボ
    ニルまたは−Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルのそ
    れぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB
    （ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換され
    ている、請求項１または２記載の化合物。
45. 【請求項４５】Ｘが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R⁵が1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アル
    キル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−
    ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−
    NH₂、−（CH₂）_ｎ−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）
    _ｎ−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆ア
    ルキル）、カルボキシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカル
    ボニル、Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルであり、
    そして1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆ア
    ルキル、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−１−オキソ
    （C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボ
    ニルまたは−Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルのそ
    れぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB
    （ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換され
    ているか；または Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R⁵が1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アル
    キル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−
    ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−
    NH₂、−（CH₂）_ｎ−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）
    _ｎ−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆）
    アルキル、カルボキシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカル
    ボニル、Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルであり、
    そして1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆ア
    ルキル、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−１−オキソ
    （C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボ
    ニルまたは−Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルのそ
    れぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB
    （ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換され
    ている、請求項19記載の化合物。
46. 【請求項４６】Ｘが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R⁵が1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アル
    キル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−
    ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−
    NH₂、−（CH₂）_ｎ−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）
    _ｎ−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆）
    アルキル、カルボキシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカル
    ボニル、Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルであり、
    そして1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆ア
    ルキル、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−１−オキソ
    （C₁−C₆）アルキル、（C₁−C₆）アルキルオキシカルボ
    ニルまたは−Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルのそ
    れぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂または−NAB
    （ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換され
    ているか；または Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R⁵が1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆アル
    キル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、−（CH₂）_ｎ−
    ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−ピペラジニル［N₄−（C₁
    −C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−
    （CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−
    （CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−（CH₂）_ｎ−
    NH₂、−（CH₂）_ｎ−NH（C₁−C₆アルキル）、−（CH₂）
    _ｎ−Ｎ（C₁−C₆アルキル）_２、−１−オキソ（C₁−C₆）
    アルキル、カルボキシ、（C₁−C₆）アルキルオキシカル
    ボニル、Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモイルであり、
    そして1,1−ジフルオロ（C₁−C₆）アルキル、C₁−C₆ア
    ルキル、−CH＝CH−（C₁−C₆）アルキル、−１−オキソ
    （C₁−C₆アルキル）、（C₁−C₆アルキル）アルキルオキ
    シカルボニルまたは−Ｎ−（C₁−C₆）アルキルカルバモ
    イルのそれぞれのC₁−C₆アルキル基は−OH、−NH₂また
    は−NAB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で
    置換されている、請求項31記載の化合物。
47. 【請求項４７】Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｙが−SR⁴、−OR⁴または−NHR³であり； そしてR³およびR⁴が−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピ
    ペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ
    −Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼ
    ピンまたは置換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置
    換基は−OH、−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルであるか；または Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｘが−SR⁴、−OR⁴または−NHR³であり； そしてR³およびR⁴が−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピ
    ペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ
    −Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼ
    ピンまたは置換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置
    換基は−OH、−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルである；請求項１または２記載の化合
    物。
48. 【請求項４８】Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｙが−SR⁴、−OR⁴または−NHR³であり； そしてR³およびR⁴が−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピ
    ペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ
    −Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼ
    ピンまたは置換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置
    換基は−OH、−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルであるか；または Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｘが−SR⁴、−OR⁴または−NHR³であり； そしてR³およびR⁴が−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピ
    ペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ
    −Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼ
    ピンまたは置換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置
    換基は−OH、−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルである；請求項19記載の化合物。
49. 【請求項４９】Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｙが−SR⁴、−OR⁴または−NHR³であり； そしてR³およびR⁴が−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピ
    ペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ
    −Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼ
    ピンまたは置換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置
    換基は−OH、−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルであるか；または Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｘが−SR⁴、−OR⁴または−NHR³であり； そしてR³およびR⁴が−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニル、
    −（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁−ピ
    ペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（CH₂）_ｎ
    −Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−ピリジニル、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−イミダゾイル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−モルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−
    チオモルホリノ、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ヘキサヒドロアゼ
    ピンまたは置換されたC₁−C₆アルキルであり、ここで置
    換基は−OH、−NH₂、または から選択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C₁−C₆ア
    ルキル、−（CH₂）_nOH、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペリジニ
    ル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピペラジニル、−（CH₂）_ｎ−N₁
    −ピペラジニル［N₄−（C₁−C₆）アルキル］、−（C
    H₂）_ｎ−Ｎ−ピロリジル、−（CH₂）_ｎ−Ｎ−ピリジ
    ル、−（CH₂）_ｎ−イミダゾイル、または−（CH₂）_ｎ−
    Ｎ−イミダゾイルである；請求項31記載の化合物。