DE10042064A1 - Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazoline der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶, R¶b¶ und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege, und deren Herstellung.
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Chinazoline der
allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe
sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorgani
schen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine
Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal
transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten,
insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge
und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N(CH2CO2R3)2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4.
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N(CH2CO2R3)2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen mit Ausnahme der Verbindung
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die vorstehend
erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen
der obigen allgemeinen Formel I, in der
Ra eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl gruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl gruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindun
gen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin.
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin.
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei
spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
- a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-CO-CH=CH2, (III)
in der
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Vinylcarbonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid,
Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylen
chlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen
wart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenen
falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßi
gerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 150°C, vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine
Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls
in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen
chlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol,
Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan
zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen
Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-
Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als
Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorgani
schen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natron
lauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -60 und 80°C,
durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine
Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart
von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl
chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl
disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl
carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und
gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino
pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra
chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol,
Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und
gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie
4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -80 und
150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -60 und
80°C, durchgeführt.
Die Umsetzung wird jedoch besonders vorteilhaft mit Acrylsäure
und Acrylsäurechlorid in Gegenwart von Triethylamin durchge
führt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen
falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy- oder
Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen
geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten
werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die
Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu
tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di ethoxybenzylgruppe in Betracht.
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di ethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten
Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem
wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser,
Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser,
in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure
oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in
Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0
und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und
100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy
carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch,
z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal
ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol,
Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls
unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi
schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen
zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis
7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung
eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in
Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl
restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure
wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung
mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines
Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di
ethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise
durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls
in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera
turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron
lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te
trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For
mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome
ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei
spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso
mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven
Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge
mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren,
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche
in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe
Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry",
Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden
und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2
asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch
chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B.
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation,
in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi
scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En
antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen
trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus
einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit
einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie
z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins
besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole,
und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren
Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen
Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder
Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter
Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche,
optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein
säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu
re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin
säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei
spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver
Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycar
bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in
ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen
hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe
felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern
steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein
säure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei
nen Formeln II bis III sind teilweise literaturbekannt oder
man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren
(siehe Beispiele I bis X).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch
verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal
Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion,
wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden
bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase
selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die
Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten
blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden
wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988).
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 2, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell
linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J.
Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ
können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver
wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in
Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70,
57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10,
3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe
Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re
kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al.,
EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied,
daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN
(siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 7, 980-990
(1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie
GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124
(1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs
gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay
(Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl
wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor)
berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera
tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur
den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie
am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind
daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse,
die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer
den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere
Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta
sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel
zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor
beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der
Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro
duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen
hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen
der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive
Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht
allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An
titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib
rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er
krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und
-blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen
einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän
derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis
ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei
Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten
Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie
rende Adenome und Proteinverlustsyndrome,
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.
desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von
Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen
wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die
idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen
auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von-
Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark
schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die
durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden,
wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflam
matorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyper
proliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin
dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an
deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer
den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder
in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels
weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto
poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein
säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo
phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen),
Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc), Zytokinen
(z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von
Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in
Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre
tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk
samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von
Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese
Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti
litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs
hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen
können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in
Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan,
intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch
Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur
Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge
mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren,
insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur
Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen
inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit
Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu
lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure,
Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/
Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal
kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie
Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische
Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspen
sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung
näher erläutern ohne diese zu beschränken:
308 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-
6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin und 145 mg
Eisenpulver werden in 15 ml Ethanol suspendiert und zum Sieden
erhitzt. Die Suspension wird in der Hitze mit 0.38 ml Eisessig
und 0.30 ml Wasser versetzt. Nach etwa 1.5 Stunden ist die Re
duktion vollständig. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand
wird mit Methylenchlorid aufgenommen, mit einigen kleineren
Brocken Eis versetzt und mit 2 ml 4 N Natronlauge alkalisch
gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die dunkle
wäßrige Phase mit Methylenchlorid/Methanol (95 : 5) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere
Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 267 mg (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 472, 474 [M-H]-
Ausbeute: 267 mg (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 472, 474 [M-H]-
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dime thyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 458, 460 [M-H]-
(2) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 434 [M-H]-
(3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis [(meth oxycarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 468 [M+H]+
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 458, 460 [M-H]-
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]-
(7) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]-
(8) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 472, 474 [M-H]-
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dime thyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 458, 460 [M-H]-
(2) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 434 [M-H]-
(3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 460, 462 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis [(meth oxycarbonyl)methyl]-amino}-ethoxy)-chinazolin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 468 [M+H]+
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 458, 460 [M-H]-
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]-
(7) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 444, 446 [M-H]-
(8) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-me thyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 472, 474 [M-H]-
Zu 500 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-methansulfo
nyloxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolin und 0.21 ml Diisopropyl
ethylamin in 10 ml Acetonitril werden 152 mg Kaliumcarbonat
und 100 mg Natriumiodid gegeben. Dann werden 561 mg (2-Hydro
xy-2-methyl-propylamino)-essigsäure-ethylester zugegeben und
das Reaktionsgemisch wird etwa sieben Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch eingeengt.
Der Rückstand wird mit reichlich Essigester verrührt, mit
wenig kaltem Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Da
offensichtlich ein Gemisch aus offenkettigem und bereits
cyclisiertem Produkt entstanden ist, wird der harzartige Rück
stand mit 0.08 ml Acetylchlorid in 40 ml Ethanol etwa 30 Minu
ten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch
eingeengt und der Rückstand mit Toluol versetzt. Das Lösungs
mittel wird abdestilliert und der Kolbenrückstand in Methylen
chlorid suspendiert, mit wenig Eiswasser versetzt und mit 1 ml
4 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird
abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/
Methanol (98 : 2) chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird
mit wenig tert.Butylmethylether verrührt, abgesaugt und ge
trocknet. Man erhält das Lacton als gelblichen Feststoff.
Ausbeute: 129 mg (24% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 502, 504 [M-HH]-
Ausbeute: 129 mg (24% der Theorie),
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 502, 504 [M-HH]-
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin (Es entsteht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488, 490 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin (Das zunächst erhaltene Produktgemisch wird durch Nachbehandlung mit p-Toluolsulfonsäre in Toluol in das cyclisierte Produkt überführt)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 464 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin (Es ent steht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488, 490 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis[(methoxycarbo nyl)methyl]-amino}-ethoxy)-6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt. Auf die Nachbe handlung wird verzichtet)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 496 [M-H]-
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-nitro-chinazolin (Auf die Nachbehandlung wird verzichtet. Das Ausgangsmaterial (S)-2-(2-Hydroxy-ethylamino)-propionsäure-ethylester wird durch Umsetzung von (R)-2-(Trifluormethylsulfonyloxy)-propion säure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten)
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 502, 504 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin (Es entsteht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488, 490 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin (Das zunächst erhaltene Produktgemisch wird durch Nachbehandlung mit p-Toluolsulfonsäre in Toluol in das cyclisierte Produkt überführt)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 464 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin (Es ent steht gleich das cyclisierte Produkt, auf die Nachbehandlung wird daher verzichtet)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488, 490 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis[(methoxycarbo nyl)methyl]-amino}-ethoxy)-6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt. Auf die Nachbe handlung wird verzichtet)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 496 [M-H]-
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-nitro-chinazolin (Auf die Nachbehandlung wird verzichtet. Das Ausgangsmaterial (S)-2-(2-Hydroxy-ethylamino)-propionsäure-ethylester wird durch Umsetzung von (R)-2-(Trifluormethylsulfonyloxy)-propion säure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten)
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 502, 504 [M-H]-
Zu 4.60 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-hydroxy-pro
pyloxy)-6-nitro-chinazolin und 4.29 ml Diisopropylethylamin in
150 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur unter Rühren
0.96 ml Methansulfonsäurechlorid getropft. Das Reaktionsge
misch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann
werden nochmals 0.1 ml Methansulfonsäurechlorid zugegeben.
Nach etwa einer Stunde ist die Umsetzung vollständig und die
trübe Reaktionslösung wird mit Eiswasser versetzt. Es fällt
ein dicker, gelblicher Niederschlag aus, welcher abgesaugt,
mit wenig Methylenchlorid und Wasser gewaschen und im Exsic
kator getrocknet wird.
Aubeute: 5.06 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 469, 471 [M-H]-
Aubeute: 5.06 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 469, 471 [M-H]-
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 455, 457 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-methansulfonyloxy butyloxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 483, 485 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 455, 457 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-methansulfonyloxy ethoxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-methansulfonyloxy butyloxy)-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 483, 485 [M-H]-
Zu 21.30 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(tetrahydro
pyran-2-yloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin in 200 ml Metha
nol werden 3.00 ml konzentrierte Salzsäure getropft. Dabei
fällt ein gelber Niederschlag aus. Die Suspension wird noch
etwa 3.5 Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das
Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert. Der
Rückstand wird mit Essigester und etwas Eiswasser versetzt und
mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird
mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und
bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei ein gelber
Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit Essigester
nachgewaschen und getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt und
der Eindampfrückstand aus Essigester umkristallisiert. Die so
erhaltenen Kristalle werden mit dem zuvor abgesaugten Nieder
schlag vereinigt und nochmals aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält das gewünschte Produkt in Form von schwach gelb
lichen Kristallen.
Ausbeute: 4.60 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-227°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]-
Ausbeute: 4.60 g (40% der Theorie),
Schmelzpunkt: 224-227°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 391, 393 [M-H]-
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 377, 379 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 192-194°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 353 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-hydroxy-butyloxy)- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 405, 407 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 377, 379 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 192-194°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 353 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(4-hydroxy-butyloxy)- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 405, 407 [M-H]-
Zu 13.00 g 2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-ethanol in 250 ml Te
trahydrofuran werden unter Eisbad-Kühlung portionsweise 3.64 g
Natriumhydrid (60%ig) gegeben. Anschließend wird das Reak
tionsgemisch im Wasserbad auf ca. 30-40°C erwärmt und 15 Minu
ten nachgerührt. Dann wird es erneut im Eisbad abgekühlt und
mit 15.60 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-fluor-6-nitro-
chinazolin in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktions
gemisch färbt sich sofort dunkelrot. Nach 10 Minuten wird das
Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird nochmals insgesamt 1.00 g
Natriumhydrid zugegeben und weitere 1.5 Stunden bei 50°C
geührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Zur Aufarbeitung
werden etwa 200 ml Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer
abdestilliert. Der Rückstand wird auf 1 l Eiswasser gegeben
und mit Zitronensäure neutral gestellt. Die wäßrige Phase wird
gründlich mit Essigester extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit 250 ml halbgesättigter Natrium
chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt. Dabei fällt ein gelblicher Niederschlag aus, der
abgesaugt und im Exsikkator getrocknet wird. Die Mutterlauge
wird nochmals eingeengt. Der feste gelbliche Kolbenrückstand
wird mit tert.Butylmethylether verrieben, abgesaugt und eben
falls im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 18.93 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 461, 463 [M-H]-
Ausbeute: 18.93 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 2)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 461, 463 [M-H]-
Analog Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 475, 477 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESY) m/z = 437 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-butyloxy]-6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird mit Kalium-tert.butylat in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 489, 491 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 475, 477 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESY) m/z = 437 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-butyloxy]-6-nitro-chinazolin (Die Reaktion wird mit Kalium-tert.butylat in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 489, 491 [M-H]-
Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter
Kaliumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium
carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit ins
gesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten
Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück.
Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem
Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe sechs Stunden auf
90°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reak
tionsgemisch eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl
zurückbleibt.
Ausbeute: 45.80 g (73% der Theorie),
Massenspektrum (ESI-): m/z = 176 [M+H]+
Ausbeute: 45.80 g (73% der Theorie),
Massenspektrum (ESI-): m/z = 176 [M+H]+
Zu 5.00 g (S)-(+)-1-Amino-propan-2-ol und 11.32 ml Diisopro
pylethylamin in 40 ml Acetonitril werden unter Eisbad-Kühlung
innerhalb von 20 Minuten 3.88 ml Bromessigsäure-ethylester in
10 ml Acetonitril getropft. Man läßt das Reaktionsgemisch über
Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Zur Aufarbeitung wird die
Reaktionslösung eingeengt. Der ölige Kolbenrückstand wird in
ca. 15 ml Wasser gelöst und zunächst mit tert.Butylmethyl
ether, dann mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit
Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene
helle Öl wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.53 g (27% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 162 [M+H]+
Ausbeute: 1.53 g (27% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 162 [M+H]+
Analog Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+) m/z = 190 [M+H]+
(2) (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
(3) (2-Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-tert.butyl ester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
(1) (R)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+) m/z = 190 [M+H]+
(2) (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
(3) (2-Hydroxy-1, 1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-tert.butyl ester (Die Reaktion wird in N,N-Dimethylformamid durchgeführt)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Me
thylenchlorid wird eine Lösung aus 74 ml (R)-1-Phenyl-ethyl
amin in 100 ml Dioxan unter Eisbad-Kühlung getropft. Das
Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird es mit Wasser ausgeschüttelt. Die or
ganische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein
geengt. Der Rückstand wird chromatographisch über eine Kie
selgelsäule mit Petrolether/Essigester (1 : 1) als Laufmittel
gereinigt.
Ausbeute 52.90 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
Ausbeute 52.90 g (35% der Theorie),
Schmelzpunkt: 203°C
285 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-{N-[(tert.butyl
oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-propyl
oxy)-6-nitro-chinazolin in 5 ml Acetonitril werden mit 0.50 ml
Trifluoressigsäure versetzt und etwa zwei Stunden unter Rück
fluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rück
stand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wird unter
Eisbad-Kühlung mit gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch
gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid/Methanol
(95 : 5) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein
geengt. Das gelbliche, harzartige Rohprodukt wird ohne weitere
Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 254 mg
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488, 490 [M-H]-
Ausbeute: 254 mg
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488, 490 [M-H]-
Analog Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 474, 476 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 474, 476 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 474, 476 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 474, 476 [M-H]-
Zu 1.00 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(3-methansul
fonyloxy-propyloxy)-6-nitro-chinazolin und 1.21 g (R)-(2-Hy
droxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester in 10 ml Aceto
nitril werden 0.42 ml Triethylamin, 415 mg Kaliumcarbonat und
200 mg Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa
zehn Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung werden
die anorganischen Salze abfiltriert und mit Essigester nachge
waschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Kolbenrückstand in
Essigester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organi
sche Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge
waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das
Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 480 mg (40% der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 562, 564 [M-H]-
Ausbeute: 480 mg (40% der Theorie),
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 562, 564 [M-H]-
Analog Beispiel X werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-6-ni tro-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 548, 550 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-propyl)-amino-ethoxy)-6-ni tro-chinazolin
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Essigester)
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-propyl)-amino}-ethoxy)-6-ni tro-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 548, 550 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-{N-[(tert.butyloxy carbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-propyl)-amino-ethoxy)-6-ni tro-chinazolin
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel, Essigester)
Zu 101 mg Acrylsäure in 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff
atmosphäre werden 0.47 ml Triethylamin gegeben. Diese Mischung
wird in einem Trockeneis/Aceton-Kühlbad auf etwa -50°C abge
kühlt und mit 119 mg Acrylsäurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran
versetzt, wobei ein farbloser Niederschlag entsteht. Die Sus
pension wird noch etwa eine Stunde bei dieser Temperatur ge
rührt. Anschließend werden 240 mg 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor
phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-propyl
oxy]-chinazolin in 7 ml Tetrahydrofuran bei -55°C zugetropft.
Man läßt das Reaktionsgemisch im Kühlbad langsam auf -30°C er
wärmen. Nach etwa einer Stunde wird das Trockeneis/Aceton-
Kühlbad gegen ein Eis/Natriumchlorid-Kühlbad ausgetauscht. Man
läßt das Reaktionsgemisch darin auf 0°C erwärmen. Sobald die
Umsetzung vollständig ist, wird die Reaktion mit Wasser und
Methylenchlorid versetzt und mit Natronlauge alkalisch ge
stellt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird nochmals mit Me
thylenchlorid und wenig Methanol extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Es bleibt ein gelbes Harz zurück, welches über
line Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (98 : 2) als
Laufmittel chromatographiert wird. Das gewünschte Produkt wird
mit wenig tert.Butylmethyether verrührt, der feinkristalline
Niederschlag wird abgesaugt, mit tert.Butylmethyether nachge
waschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 160 mg (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
Ausbeute: 160 mg (60% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Schmelzpunkt: 182.5-184°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 512, 514 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis [(methoxycarbo nyl)methyl-amino}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino-chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (EI): m/z = 521 [M]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 498, 500 [M-H]-
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 498, 500 [M-H]-
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Schmelzpunkt: 182.5-184°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
(2) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 488 [M-H]-
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-) m/z = 512, 514 [M-H]-
(4) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-(2-{N,N-bis [(methoxycarbo nyl)methyl-amino}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino-chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (EI): m/z = 521 [M]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 512, 514 [M-H]-
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 498, 500 [M-H]-
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 498, 500 [M-H]-
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 0.1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 526, 528 [M-H]-
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbe
kannten Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt
werden:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(2) 4-[(3-Ghlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(5) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(7) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(8) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[N-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-propyloxy}-6-[(vinylcarbo nyl)amino]-chinazolin
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(2) 4-[(3-Ghlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin
(5) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-7-[3-((S)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(6) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(7) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(8) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl-2-oxo-mor pholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{2-[N-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-ethoxy}-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-{3-[N-(2-oxo-tetra hydrofuran-4-yl)-N-methyl-amino]-propyloxy}-6-[(vinylcarbo nyl)amino]-chinazolin
AL=L<1 Dragéekern enthält: | |
Wirksubstanz | 75,0 mg |
Calciumphosphat | 93,0 mg |
Maisstärke | 35,5 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Hydroxypropylmethylcellulose | 15,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
230,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin
ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der
angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet
tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca.
13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine
durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der
restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat
wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge
wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film über
zogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose
besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge
glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Dragéegewicht: 245 mg.
AL=L<1 Tablette enthält: | |
Wirksubstanz | 100,0 mg |
Milchzucker | 80,0 mg |
Maisstärke | 34,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
Magnesiumstearat | 2,0 mg |
220,0 mg |
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer
wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuch
tet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und
Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt
(1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die
preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
AL=L<1 Tablette enthält: | |
Wirksubstanz | 150,0 mg |
Milchzucker pulv. | 89,0 mg |
Maisstärke | 40,0 mg |
Kolloide Kieselgelsäure | 10,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
300,0 mg |
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirk
substanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon
lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite
geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe
Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat
gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
AL=L<1 Kapsel enthält: | |
Wirkstoff | 150,0 mg |
Maisstärke getr. ca. | 180,0 mg |
Milchzucker pulv. ca. | 87,0 mg |
Magnesiumstearat | 3,0 mg |
ca. 420,0 mg |
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein
Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten
Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab
gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
AL=L<1 Zäpfchen enthält: | |
Wirkstoff | 150,0 mg |
Polyäthylenglykol 1500 | 550,0 mg |
Polyäthylenglykol 6000 | 460,0 mg |
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat | 840,0 mg |
2000,0 mg |
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff
darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen
gegossen.
AL=L<100 ml Suspension enthalten: | |
Wirkstoff | 1,00 g |
Carboxymethylcellulose-Na-Salz | 0,10 g |
p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 0,01 g |
Rohrzucker | 10,00 g |
Glycerin | 5,00 g |
Sorbitlösung 70%ig | 20,00 g |
Aroma | 0,30 g |
Wasser dest. | ad 100 ml |
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin
und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf
Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zuge
geben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension
zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Wirkstoff | 10,0 mg |
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q. | |
Aqua bidest | ad 2,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und
in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Wirkstoff | 50,0 mg |
AL=L<0,01 n Salzsäure s.q. | |
Aqua bidest | ad 10,0 ml |
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl
gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und
in 10 ml Ampullen abgefüllt.
AL=L<1 Kapsel enthält: | |
Wirksubstanz | 5,0 mg |
Lactose für Inhalationszwecke | 15,0 mg |
20,0 mg |
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke
gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in
Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße = 3
Kapselgröße = 3
AL=L<1 Hub enthält: | |
Wirksubstanz | 2,500 mg |
Benzalkoniumchlorid | 0,001 mg |
AL=L<1 N-Salzsäure q.s. | |
Ethanol/Wasser (50/50) | ad 15,000 mg |
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/
Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit
1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird
filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter
(Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g
Füllmasse des Behälters: 4,5 g
Claims (10)
1. Chinazoline der allgemeinen Formel
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N(CH2CO2R3)2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N(CH2CO2R3)2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N(CH2CO2R3)2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C -Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
mit Ausnahme der Verbindung
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt,
Rb eine -N(CH2CO2R3)2-Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe dar stellt,
eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R4O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH Gruppe, wobei
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C -Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
mit Ausnahme der Verbindung
4-[(3-Bromphenyl)amino]-7-[3-(2-oxo-morpholin-4-yl)propyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, oder
eine N-(2-Oxo-tetrahydrofuran-4-yl)-methylamino-Gruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in
denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ra eine 1-Phenylethyl- oder 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist, und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 2 bis 4 bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1:
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl) amino]-7-[3-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[3-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin und
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]- chinazolin,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min
destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder or
ganischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg
liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder
mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An
sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur
Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung
und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur
Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Trak
tes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut
geeignet ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch
7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine
Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen
oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Rb und n wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1-CO-CH=CH2, (III)
in der
Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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---|---|---|---|
DE10042064A DE10042064A1 (de) | 2000-08-26 | 2000-08-26 | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
MXPA03001484A MXPA03001484A (es) | 2000-08-26 | 2001-08-18 | Quinazolinas, medicamentos que contienen estos compuestos, y son efectivos como inhbidores de tirosina quinasa, su utilizacion y metodos para su produccion. |
CA002417955A CA2417955A1 (en) | 2000-08-26 | 2001-08-18 | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
JP2002523890A JP2004507537A (ja) | 2000-08-26 | 2001-08-18 | キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法 |
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AU2002210444A AU2002210444A1 (en) | 2000-08-26 | 2001-08-18 | Quinazolines, medicaments, which contain these compounds and which are effectiveas tyrosine kinase inhibitors, their use, and methods for the production thereo f |
EP01978279A EP1322645A2 (de) | 2000-08-26 | 2001-08-18 | Chinazoline, diese verbindungen enthaltende als tyrosinkinase inhibitoren wirksame arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US09/935,498 US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2001-08-23 | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
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DE10042064A DE10042064A1 (de) | 2000-08-26 | 2000-08-26 | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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