JP7021356B2 - ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類 - Google Patents

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Description

本発明は、新規のキナーゼ阻害剤化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに細胞又は被験体における野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３－ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性を低下させる又は阻害するための、これらの化合物又は組成物の使用及び使用方法、並びに被験体におけるキナーゼに関連する疾病の未然防止又は処置のための、これらの化合物又は組成物の使用及び使用方法に関する。
プロテインキナーゼは、リン酸末端をＡＴＰからタンパク質のチロシン残基、セリン残基及び／又はトレオニン残基のヒドロキシ基へと転移させることを触媒するシグナル伝達経路の酵素成分である。哺乳動物における正常なプロテインキナーゼ又は突然変異型プロテインキナーゼの過剰発現又は不適切な発現は、広範囲な研究の主題であり、糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患及び癌を含む多くの疾患の発症に重要な役割を担うことが裏付けられている。したがって、プロテインキナーゼの阻害剤は、ヒト及び動物の疾患の処置において特定の用途を有する。
ＦＬＴ３（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３）は、ｃ－Ｋｉｔ、ｃ－ＦＭＳ及びＰＤＧＦＲと同様に、受容体型チロシンキナーゼＩＩＩ（ＲＴＫ ＩＩＩ）ファミリーのメンバーに属し、そのタンパク質構造は、５つの免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインからなる細胞外領域と、膜貫通領域と、細胞内膜近傍（ＪＭ）領域と、細胞内領域におけるキナーゼ挿入によって分断された２つのチロシンキナーゼ（ＴＫ）ドメインとを含む（非特許文献１）。１９９６年に、ＦＬＴ３の突然変異が急性顆粒球性白血病（ＡＭＬ）細胞において初めて同定され、その突然変異型は遺伝子内縦列重複（ＦＬＴ３／ＩＴＤ）であった。近年、多くの研究により、ＦＬＴ３活性化突然変異がＡＭＬの発症及び該疾患の進行に非常に重要な病理学的役割を担うことが実証された。ＦＬＴ３／ＩＴＤ活性化突然変異を有するＡＭＬ患者は一般に、高い末梢血白血球数、芳しくない臨床的予後、及び再発し易いこと等のような特有の臨床的特徴を有する。ＦＬＴ３活性化突然変異のための検出アッセイは簡単に実施することができるので、ますます多くの研究者が、ＡＭＬ患者における治療及び予後予測を導くためのＡＭＬの従来の検出対象として、最小限の残存白血病の検出手段として、そして白血病患者における化学療法のための新たな標的としてＦＬＴ３を発展させることに専念している。
血液学的悪性腫瘍は身体の造血系及び免疫系、骨髄並びにリンパ組織の癌である。正常な骨髄では、ＦＬＴ３発現は初期前駆細胞に限定されるが、血液学的悪性腫瘍では、ＦＬＴ３が高水準で発現され、又はＦＬＴ３が突然変異することから、ＦＬＴ３受容体及び下流の分子経路の制御不能の誘導、おそらくＲａｓの活性化が引き起こされる。血液学的悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性顆粒球性白血病又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞型ＡＬＬ、三尖弁骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）並びに骨髄肉腫が含まれる（非特許文献２、非特許文献３）。
S.D. Lyman et al., Oncogene, 1993, 8, 815-822 Kottaridis, P. D., R. E. Gale et al., FLT3 mutations and leukaemia, British Journal of Haematology, 2003, 122(4):523-38 Ansari-Lari, Ali et al., FLT3 mutations in myeloid sarcoma, British Journal of Haematology, 2004, 126(6):785-91
ＦＬＴ３活性化突然変異には、主に、遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）及び（ＴＫＤの）活性化ループ内の点突然変異（ＰＭ）の２つのクラスがあることが確認されている。両方のクラスのＦＬＴ３活性化突然変異はＦＬＴ３の自発的リン酸化を引き起こし得ることから、ＦＬＴ３のリガンド非依存性の構成的活性化がもたらされ、それが更にその下流の異常なシグナル伝達を活性化させ、それにより増殖を促進してアポトーシスを阻害するように働き、結果として、突然変異体表現型を有する白血病患者は芳しくない臨床的予後を伴う。
現在、主にＡＴＰ結合部位に関してＦＬＴ３チロシンキナーゼと競合することによりキナーゼ活性を阻害する小分子チロシンキナーゼ阻害剤を開発することに対して、ＦＬＴ３及び突然変異型ＦＬＴ３の標的阻害が研究の焦点となっている。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤として、例えばＰＫＣ４１２が市場で入手可能となっている。しかしながら、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３／ＩＴＤに対するＰＫＣ４１２の効果にもかかわらず、ＰＫＣ４１２はｃＫＩＴも強力に阻害し、ｃＫＩＴ及びＦＬＴ３の二重阻害が強力な骨髄毒性を招くこととなる。したがって、ＦＬＴ３－ＩＴＤを選択的に阻害するキナーゼ阻害剤を探求することが重要である。本明細書には、キナーゼ阻害剤の新規のファミリーが開示される。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0007021356000001
 （式中、
Ａは、ベンゼン環又はシクロヘキシル環を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、
Ｙ及びＺは、それぞれＣ及びＮから選択されるが、但し、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルアミノ、Ｃ２～６アシルアミノ、－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５、Ｃ２～６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルカルボニルアミノ、
Figure 0007021356000002
 から選択され、
（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、４－メチルイミダゾリル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１～６アルキルスルホニル及び、
Figure 0007021356000003
 から選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環若しくはジオキソランを形成し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ及びアミノ保護基で保護されたアミノから選択され、
Ｒ１０は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ５は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、アミノアシル、Ｃ１～６アルキルアミノアシル、Ｃ２～６アシルアミノ、Ｃ２～６アルケニルカルボニルアミノ、カルボキシル、エステル基、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、モルホリニル及びｐ－メトキシフェニルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、アミノ保護基、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１～６アルキルから選択され、
Ｒ９は、アミノ保護基で保護されたアミノ、モルホリニル及びＮ原子がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルキルスルホニルで置換されたピペラジニルから選択され、
Ｌは、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレン、Ｃ３～６シクロアルキレン及びフェニレンから選択され、
アミノ保護基は、独立してピバロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル及びトリフルオロアセチルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、新規のキナーゼ阻害剤に関する。
好ましい態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、以下の式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ及び式Ｉｄ：
Figure 0007021356000004
 （式中、Ｘ、Ｒ１、（Ｒ２）ｎ、Ｒ３及びＲ１０は前記規定の通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、Ｒ１は、Ｃ２～６アシルアミノ及び－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、フェノキシ、ヒドロキシ及びニトロから選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環を形成し、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ及びＣ１～６アルコキシから選択され、Ｌは、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏ及びＮＨから選択され、Ｒ１は、Ｃ２～６アシルアミノ及び－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、Ｒ３は、水素及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アミノ、Ｃ２～６アシルアミノ及びＣ２～６アルケニルカルボニルアミノから選択され、Ｌは、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、Ｃ２～６アシルアミノ、－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５、
Figure 0007021356000005
 から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル及び、
Figure 0007021356000006
 から選択され、Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、アミノアシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル及びｐ－メトキシフェニルから選択され、Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヒドロキシアルキルから選択され、Ｒ７は、水素、アミノ保護基及びＣ２～６アルカノイルから選択され、Ｒ８は、水素及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｌは、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含み、式中、Ｘは、Ｏであり、Ｒ１は、－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５から選択され、（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ及びＣ１～６アルコキシから選択され、Ｌは、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレンから選択される。
別の態様では、本発明は、治療的有効量の本明細書に示される少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
更なる態様では、本発明は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性をｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで低下させる又は阻害するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグの使用方法並びにその使用に関する。
更なる態様では、本発明は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼと関連する疾病を処置するための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
特に、この疾病は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの阻害に応答する。
本発明の態様によれば、本発明の化合物は、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼを選択的に阻害する。特に、本発明の化合物は、他のキナーゼ、特にｃＫＩＴに対するよりも、野生型ＦＬＴ３キナーゼ、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼに対する方が高い阻害活性を発揮する。すなわち、ｃＫＩＴのようなキナーゼに対する阻害と比べて、本発明の化合物は、野生型ＦＬＴ３、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβのキナーゼを選択的に阻害し、より好ましくは突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼを選択的に阻害する。
図１ａは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４－１１細胞、ＭＯＬＭ－１３細胞及びＭＯＬＭ－１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図１ｂは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４－１１細胞、ＭＯＬＭ－１３細胞及びＭＯＬＭ－１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図１ｃは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４－１１細胞、ＭＯＬＭ－１３細胞及びＭＯＬＭ－１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図１ｄは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４－１１細胞、ＭＯＬＭ－１３細胞及びＭＯＬＭ－１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図１ｅは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４－１１細胞、ＭＯＬＭ－１３細胞及びＭＯＬＭ－１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図１ｆは、ＦＬＴ３と密接に関連するタンパク質に対する、並びにＭＶ４－１１細胞、ＭＯＬＭ－１３細胞及びＭＯＬＭ－１４細胞における関連のシグナル伝達経路に対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図２ａは、ＭＶ４－１１株、ＭＯＬＭ－１３株及びＭＯＬＭ－１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図２ｂは、ＭＶ４－１１株、ＭＯＬＭ－１３株及びＭＯＬＭ－１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図２ｃは、ＭＶ４－１１株、ＭＯＬＭ－１３株及びＭＯＬＭ－１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図２ｄは、ＭＶ４－１１株、ＭＯＬＭ－１３株及びＭＯＬＭ－１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図２ｅは、ＭＶ４－１１株、ＭＯＬＭ－１３株及びＭＯＬＭ－１４株のアポトーシスに対する、化合物５及び化合物１３５の効果を示す図である。 図３ａ及び図３ｂはそれぞれ、ＭＶ４－１１細胞を有する腫瘍移植マウスモデルにおける、化合物５及び化合物１３５の腫瘍阻害効果を示す図である。
用語
特段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求の範囲に記載の主題が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
特段の指示がない限り、本発明では、当業者の技能範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の慣例的な方法が使用される。特段の規定が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学並びに創薬化学及び医薬品化学に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で既知のものである。上述の技術及び手順は一般に、当該技術分野でよく知られ、本明細書全体にわたって引用及び議論される様々な一般的な参考文献及びより具体的な参考文献に記載される慣例的な方法で実施することができる。
「アルキル」という用語は、分岐鎖又は直鎖を有し得る脂肪族炭化水素基を指す。構造に応じて、アルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、アルキレン基）であり得る。本発明では、アルキル基は、好ましくは１個～８個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有する「低級アルキル」、更により好ましくは１個～４個の炭素原子を有するアルキルである。典型的なアルキル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。本明細書で言及される「アルキル」は、アルキルの取り得るあらゆる立体配置及び立体配座を包含し、例えば本明細書で言及される「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを包含することを意図し、「ブチル」は、ｎ－ブチル、イソブチル及び第三級ブチルを包含し、「ペンチル」は、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びペンタ－３－イルを包含するものと理解されるべきである。
「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書で規定されるものである－Ｏ－アルキル基を指す。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が含まれる。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルコキシ基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素のみを含む単環式基又は多環式基を指す。シクロアルキル基には、３個～１２個の環原子を有する基が含まれる。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価基又は二価基（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。本発明では、シクロアルキル基は、好ましくは３個～８個の炭素原子を有するシクロアルキル、より好ましくは３個～６個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。シクロアルキルの例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが含まれる。
「アルキル（シクロアルキル）」又は「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で規定されるシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。非限定的なシクロアルキルアルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を含む。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個（ここで、ｎは整数である）のπ電子を含む非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。芳香族炭化水素は任意に置換されていてもよい。「芳香族」という用語には、炭素環式アリール（例えば、フェニル）基及びヘテロ環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。その用語には、単環式基又は縮合環型多環式基（すなわち、隣接した炭素原子の対を共有する環）が含まれる。
本明細書で使用される場合に、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の炭素原子によって形成され得る。アリール基は任意に置換されていてもよい。アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。構造に応じて、アリール基は、一価基又は二価基（すなわち、アリーレン基）であり得る。
「アリールオキシ」という用語は、アリールが本明細書で規定されるものである－Ｏ－アリールを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。構造に応じて、ヘテロアリール基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。ヘテロアリール基の例には、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。
「アルキル（アリール）」又は「アリールアルキル」は、本明細書で規定されるアリール基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。非限定的なアルキル（アリール）基には、ベンジル、フェネチル等が含まれる。
「アルキル（ヘテロアリール）」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で規定されるヘテロアリール基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合に、「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン又はそれらの組合せである、本明細書で規定されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の任意の内部位置に又はヘテロアルキル基が分子の残部に結合されている位置に、１個以上のヘテロ原子が配置されていてもよい。
本明細書で使用される場合に、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、環を形成する１個以上の原子が窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である非芳香族環を指す。ヘテロシクロアルキル環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキシン、１，４－ジオキサン、ピペラジン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソール、１，３－ジオキソラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３－オキサチオランが含まれる。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
「アルキル（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書で規定されるアルキル基を意味する。
「アルコキシ（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキルで置換された、本明細書で規定されるアルコキシ基を指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」及び「ハロへテロアルキル」という用語には、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキル構造、アルコキシ構造及びヘテロアルキル構造が含まれる。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている或る特定の実施形態では、それらのハロゲン原子は互いに同じ又は異なっている。
「ヒドロキシ」という用語は、式－ＯＨの基を指す。
「シアノ」という用語は、式－ＣＮの基を指す。
「エステル基」という用語は、式－ＣＯＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して連結される）及びヘテロシクリル（環炭素を介して連結される）から選択される）の化学的部分を指す。
「アミノ」という用語は、基－ＮＨ２を指す。
「アミノアシル」という用語は、－ＣＯ－ＮＨ２を指す。
「アミド」又は「アシルアミノ」という用語は、－ＮＲ－ＣＯ－Ｒ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又はアルキルである）を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアルキル基で更に置換されたアミノ置換基、特に基－ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルからなる群から選択されるが、但し、－ＮＲＲ’は－ＮＨ２ではない）を指す。「アルキルアミノ」には、－ＮＨ２の窒素が少なくとも１個のアルキル基に結合されている化合物の基が含まれる。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ等が含まれる。「ジアルキルアミノ」には、－ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの追加のアルキル基に結合されている基が含まれる。ジアルキルアミノ基の例には、限定されるものではないが、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ等が含まれる。
「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」という用語は、１つ又は２つのアリール基で更に置換されたアミノ置換基、特に基－ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素、低級アルキル又はアリールから選択され、かつＮは、それぞれ少なくとも１つ又は２つのアリールに結合される）を指す。
「シクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ以上のシクロアルキルで更に置換されたアミノ置換基を指す。
「ヘテロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ以上のヘテロアルキルで更に置換されたアミノ置換基を指す。
本明細書の「アリールアルキルアミノ」という用語は、基－ＮＲＲ’（ここで、Ｒは低級アラルキルであり、かつＲ’は水素、低級アルキル、アリール又は低級アラルキルである）を指す。
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、本明細書で規定される１つ以上のヘテロアリールで更に置換されたアミノ置換基を指す。
「ヘテロシクロアルキルアミノ」という用語は、本明細書で規定されるヘテロシクロアルキルで置換されたアミノ置換基を指す。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノで置換されたアルキル置換基を指す。
「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「アミノアルコキシ」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「シアノアルキル」という用語は、１つ以上のシアノで更に置換されたアルキル置換基を指す。
「アシル」という用語は、式Ｒ－Ｍ（Ｏ）－（ここで、Ｍは典型的にはＣである）を有する有機酸素酸又は無機酸素酸からヒドロキシルを除去した後に残る一価の基を指す。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子から構成される有機官能基（Ｃ＝Ｏ）である。
「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、アルキルで更に置換されたカルボニル基を指す。典型的なアルカノイルには、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、バレリル、ヘキサノイル等が含まれる。
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で規定されるアリール基で置換された、本明細書で規定されるカルボニル基を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシで更に置換されたカルボニル基を指す。
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」という用語は、ヘテロシクロアルキルで更に置換されたカルボニル基を指す。
「アルキルアミノカルボニル」、「シクロアルキルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アラルキルアミノカルボニル」、「ヘテロアリールアミノカルボニル」という用語はそれぞれ、本明細書で規定されるアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロアリールアミノでそれぞれ置換された、本明細書で規定されるカルボニル基を指す。
「アルキルカルボニルアルキル」又は「アルカノイルアルキル」という用語は、アルキルカルボニルで更に置換されたアルキルを指す。
「アルキルカルボニルアルコキシ」又は「アルカノイルアルコキシ」という用語は、アルキルカルボニルで更に置換されたアルコキシを指す。
「ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルカルボニルで更に置換されたアルキルを指す。
「スルホン」又は「スルホニル」という用語は、スルホン酸からヒドロキシル基を除去することにより得られる官能基を指し、特に－Ｓ（＝Ｏ）２－を指す。
「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）－を指す。
「アミノスルホン」又は「アミノスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＨ２を指す。
「アルキルスルホキシド」又は「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキル－Ｓ（＝Ｏ）－を指す。
「アルキルスルホン」又は「アルキルスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（ここで、Ｒはアルキルである）を指す。
「アルキルアミノスルホン」という用語は、本明細書で規定されるアルキルアミノで置換された、本明細書で規定されるスルホンを指す。
「アルキルスルホンアミノ」又は「シクロアルキルスルホンアミノ」という用語は、本明細書で規定されるアルキルスルホン又はシクロアルキルスルホンで置換された、本明細書で規定されるアミノ置換基を指す。
「シクロアルキルスルホン」及び「シクロアルキルスルホニル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（ここで、Ｒはシクロアルキルである）を指す。
「アルキルスルホニルアミド」及び「シクロアルキルスルホニルアミド」という用語は、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（ここで、Ｒは、それぞれアルキル及びシクロアルキルである）を指す。
「第四級アンモニウム基」という用語は、－Ｎ＋ＲＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’の各々は、独立して１個～８個の炭素原子を有するアルキルから選択される）を指す。
「任意に」という用語は、続いて記載される１つ以上の事象が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味し、起こる１つ以上の事象と起こらない事象の両方を含む。「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、言及される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、アミド、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、メシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアシル、アミノ保護基等からなる群から個々に独立して選択される１つ以上の更なる基で置換され得ることを意味する。ここで、アミノ保護基は、ピバロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル、及びトリフルオロアセチル等から選択されることが好ましい。
本明細書で使用されるキナーゼを「阻害する」、キナーゼを「阻害している」又はキナーゼの「阻害剤」という用語は、ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害について言及している。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝される」という用語は、生物が特定の物質を変化させる過程（限定されるものではないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応、例えば酸化反応を含む）を合わせたものを指す。したがって、酵素は化合物に特定の構造変化をもたらえし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化的反応及び還元的反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子を芳香族アルコール基、脂肪族アルコール基、カルボン酸基、アミン基及び遊離スルフヒドリル基に転移することを触媒する。代謝についての更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から入手することができる。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞と一緒の化合物のインキュベート及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。両方の方法は当該技術分野でよく知られている。幾つかの実施形態では、化合物の代謝物は酸化的過程によって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態では、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的と直接的又は間接的のいずれかで相互作用させて、標的の活性を高めること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を延長することを例としてのみ含む、標的の活性を変化させることを意味する。
「プロドラッグ」という用語には、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物が含まれる。一般に、プロドラッグはエステラーゼ又は他の機構によってｉｎ ｖｉｖｏで活性薬に代謝される。プロドラッグの例及びそれらの使用は当該技術分野でよく知られている（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製することができる、又は精製された化合物のその遊離酸形若しくはヒドロキシルを適切なエステル化剤と個別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処理を介してエステルへと変換され得る。プロドラッグ部分の例には、置換及び非置換の分岐又は非分岐の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル置換基、ハロ置換基又はメトキシ置換基で）置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド並びにヒドロキシアミドが含まれる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。他の機構によってｉｎ ｖｉｖｏで活性形に変換されるプロドラッグも含まれる。或る態様では、本発明の化合物は、本明細書の式のいずれかのプロドラッグである。
「異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、原子又は基の空間的な配置の点で異なる化合物を指し、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を含むことが意図される。１つ以上の立体中心を含む化合物、例えばキラル化合物のためには、本発明の方法は、エナンチオマー濃縮された化合物、ラセミ化合物又はジアステレオマーの混合物を用いて実施され得る。
本明細書で使用される場合に、「標的タンパク質」という用語は、選択的に結合する化合物によって結合され得るタンパク質分子又はタンパク質の一部を指す。或る特定の実施形態では、標的タンパク質はＦＬＴ３である。
本明細書で使用されるＩＣ５０は、阻害の応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
本明細書で使用されるＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を惹起する試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
本明細書で使用されるＧＩ５０は、細胞増殖の５０％を阻害するのに必要な薬物濃度、すなわち、癌細胞等の細胞の成長が５０％だけ阻害又は抑制される薬物濃度を指す。
本発明の新規のキナーゼ阻害剤
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007021356000007
 （式中、
Ａは、ベンゼン環又はシクロヘキシル環を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、
Ｙ及びＺは、それぞれＣ及びＮから選択されるが、但し、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルアミノ、Ｃ２～６アシルアミノ、－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５、Ｃ２～６アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルカルボニルアミノ、
Figure 0007021356000008
 から選択され、
（Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、４－メチルイミダゾリル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１～６アルキルスルホニル及び、
Figure 0007021356000009
 から選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環若しくはジオキソランを形成し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、アミノ及びアミノ保護基で保護されたアミノから選択され、
Ｒ１０は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ４は、水素及びメチルから選択され、
Ｒ５は、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ保護基で保護されたアミノ、Ｃ１～６アルキルアミノ、アミノアシル、Ｃ１～６アルキルアミノアシル、Ｃ２～６アシルアミノ、Ｃ２～６アルケニルカルボニルアミノ、カルボキシル、エステル基、Ｃ１～６アルコキシ、フェニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、モルホリニル及びｐ－メトキシフェニルから選択され、
Ｒ６は、水素、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１～６アルキル、アミノ保護基、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル及びＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素及びＣ１～６アルキルから選択され、
Ｒ９は、アミノ保護基で保護されたアミノ、モルホリニル及びＮ原子がＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルキルスルホニルで置換されたピペラジニルから選択され、
Ｌは、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレン、Ｃ３～６シクロアルキレン及びフェニレンから選択され、
アミノ保護基は、独立してピバロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル及びトリフルオロアセチルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、新規のキナーゼ阻害剤を提供する。
好ましい態様では、本発明のキナーゼ阻害剤は、以下の式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ及び式Ｉｄ：
Figure 0007021356000010
 （式中、Ｘ、Ｒ１、（Ｒ２）ｎ、Ｒ３及びＲ１０は前記規定の通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
Ｘが、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、より好ましくはＯであり、
Ｒ１が、Ｃ２～６アシルアミノ（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、ジメチルアセトアミド、ペンチルアミド、トリメチルアセトアミド及びヘキシルアミド）及び－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５から選択され、より好ましくはＣ２～６アシルアミノであり、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル）、Ｃ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）、フェノキシ、ヒドロキシ及びニトロから選択される、又は２つの隣接したＲ２は一緒になってベンゼン環を形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ及びＣ１～６アルキル（例えば、メチル）から選択され、より好ましくは水素であり、
Ｒ１０が、水素であり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ及びＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され、
Ｌが、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、エチリデン）から選択される、式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
Ｘが、Ｏ及びＮＨから選択され、より好ましくはＯであり、
Ｒ１が、Ｃ２～６アシルアミノ（例えば、アセトアミド）及び－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５から選択され、より好ましくはＣ２～６アシルアミノであり、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択され、
Ｒ３が、水素及びＣ１～６アルキル（例えば、メチル）から選択され、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、アミノ、Ｃ２～６アシルアミノ（例えば、プロピオンアミド）及びＣ２～６アルケニルアシルアミノ（例えば、ビニルアシルアミノ）から選択され、
Ｌが、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、エチリデン）から選択される、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、Ｃ２～６アシルアミノ（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド）、－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５、
Figure 0007021356000011
 から選択され、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１～６アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及び、
Figure 0007021356000012
 から選択され、
Ｒ４が、水素及びメチルから選択され、
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護されたアミノ、アミノアシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）、フェニル、ピロリジニル及びｐ－メトキシフェニルから選択され、
Ｒ６が、水素、Ｃ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル）及びＣ１～６ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）から選択され、
Ｒ７が、水素、アミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ）及びＣ２～６アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２－ｔｅｒｔ－ブチルアセチル、２，２－ジメチルブチリル）から選択され、
Ｒ８が、水素及びＣ１～６アルキル（例えば、メチル、エチル）から選択され、
Ｌが、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、メチレン、エチリデン、メチルメチレン、メチルエチリデン、エチルメチレン、イソプロピルメチレン等）から選択される、式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
更に好ましくは、本発明のキナーゼ阻害剤は、式中、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、－（ＮＲ４）－Ｌ－Ｒ５から選択され、
（Ｒ２）ｎが、ベンゼン環のメタ位及びパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～２の整数であり、Ｒ２は、独立してＣ１～６アルキル（例えば、メチル）及びＣ１～６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）から選択され、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、ヒドロキシ、アミノ、アミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護されたアミノ及びＣ１～６アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択され、
Ｌが、Ｃ１～４直鎖状又は分岐状アルキレン（例えば、エチリデン）から選択される、式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む。
本明細書では、様々な可変部について上記の基のあらゆる組合せが考慮される。当業者であれば、化学的に安定であり、当該技術分野で知られる技術だけでなく本明細書に示される技術によっても合成することができる化合物を得るために、本明細書に示される化合物における置換基及び置換パターンを選択することができると理解される。
本明細書には、新規のキナーゼ阻害剤が記載される。これらの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物及びプロドラッグも本明細書に記載される。
追加の実施形態又は更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物に投与することで、代謝されて代謝物を生じ、その後に代謝物が使用されて、所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され得る及び／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類には、限定されるものではないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の薬学的に許容可能な無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、２－ナフタレンスルホン酸、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と反応することにより生成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムイオン又はカルシウムイオン）、若しくはアルミニウムイオンに置き換わるか、又は有機塩基と配位結合する場合に生成される塩基付加塩が含まれる。許容可能な有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン等が含まれる。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、限定されるものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析又はそれらの任意の組合せを含む様々な方法を使用して分析及び特定され得る。
塩は、以下の技術：濾過、非溶媒による沈殿後の濾過、溶媒の蒸発又は水溶液の場合は凍結乾燥の少なくとも１つを使用することによって回収される。
薬学的に許容可能な塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性決定は、限定されるものではないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、顕微鏡法及び元素分析を含む様々な技術を使用して行うことができる。使用される様々な分光技術には、限定されるものではないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ及びＮＭＲ（液体状態及び固体状態）が含まれる。様々な顕微鏡法技術には、限定されるものではないが、ＩＲ顕微鏡法及びラマン顕微鏡法が含まれる。
本発明の医薬組成物及びその使用
本発明はまた、有効成分としての式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む医薬組成物に関する。
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｄ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ及びそれらを含む医薬組成物は、以下で「本発明の物質」と呼ばれる。
ＦＬＴ３及び／又はＰＤＧＦＲに関連する疾病が、特にタンパク質チロシンキナーゼの阻害、特に野生型ＦＬＴ３キナーゼ又は突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼの阻害に応答するのであれば、その疾病を処置又は未然防止するために、本発明の物質を使用することができる。本発明における「処置」は、治療的処置（例えば、対症的処置）及び／又は予防的処置であり得る。本発明の物質は、好ましくは、野生型ＦＬＴ３、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβに関連する疾病を処置又は未然防止するために、特に細胞増殖性疾病を含む突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤに関連する疾病を処置又は未然防止するために使用され得る。
特に、本発明の物質は、限定されるものではないが、固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、肉腫、リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性顆粒球性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、成人Ｔ細胞型急性リンパ性白血病、三尖弁骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、白血病、リンパ腫様肉芽腫症、乳管癌、小葉癌、腺癌、黒色腫、Ｂ細胞増殖性疾患、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、リンパ腫、胃癌、胃腫瘍、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、膜性腺癌（membranous adenocarcinoma）、甲状腺癌、頸部癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、神経膠芽腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）及び骨髄肉腫、胃腸癌、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大、腫瘍、上皮形質腫瘍（neoplasia of epithelial character）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）若しくは同様の疾患又はそれらの組合せの発生又は進行を含む、良性腫瘍又は悪性腫瘍等の細胞増殖性疾病を処置又は未然防止するために使用され得る。
本発明の物質はまた、野生型ＦＬＴ３、突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβに関連する疾病を処置又は未然防止するために、特に突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤに関連する疾病のために、特に急性骨髄性白血病のためにも使用され得る。
温血動物、特にヒトへの経鼻投与、バッカル投与、直腸投与又は特に経口投与等の経腸投与用の組成物、及び静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与等の非経口投与用の組成物が特に好ましい。有効成分の投与量は、処置されるべき疾患に依存するだけでなく、種、その年齢、体重及び個体の疾病、個体の薬物動態データ並びに投与様式にも依存する。
本発明の医薬組成物は、任意に、既知の治療方法、例えばホルモンの投与又は放射線と組み合わせて使用され得る。そのような他の治療剤には、例えば、細胞増殖抑制剤、他の抗増殖剤が含まれる。
抗増殖剤には、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ－２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物及び更なる血管新生抑制化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン薬、ベンガミド類、ビスホスホネート類、ステロイド類、抗増殖性抗体、１７－（アリルアミノ）－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）及びテモゾロミド（ＴＭＥＭＯＤＡＬ）が含まれる。
本明細書で使用される「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち基質のアンドロステンジオン及びテストステロンの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、限定されるものではないが、ステロイド類、特にエキセメスタン及びホルメスタン、特に非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、特にレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）として投与され得る。ホルメスタンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）として投与され得る。ファドロゾールは、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＦＥＭＡ（商標）として投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）として投与され得る。
本発明の組成物は、抗腫瘍剤としてアロマターゼ阻害剤を含む場合に、ホルモン受容体陽性***腫瘍の治療に特に有用である。
本明細書で使用される「抗エストロゲン薬」という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。この用語には、限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及び塩酸ラロキシフェンが含まれる。タモキシフェンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）として投与され得る。塩酸ラロキシフェンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＥＶＩＳＴＡ（商標）として投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４６５９５１６号に開示されるように製剤化され得る、又はフルベストラントは、例えば市販されている形で、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）として投与され得る。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、限定されるものではないが、トポテカン、イリノテカン、９－ニトロカンプトテシン抱合体ＰＮＵ－１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号における化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）として投与され得る。トポテカンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標）として投与され得る。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、限定されるものではないが、アントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロン及びロソキサントロン、並びにポドフィロトキシン類のエトポシド及びテニポシドが含まれる。エトポシドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）として投与され得る。テニポシドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＶＭ ２６－ＢＲＩＳＴＯＬ（商標）として投与され得る。ドキソルビシンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）として投与され得る。イダルビシンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）として投与され得る。ミトキサントロンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）として投与され得る。
「微小管活性剤」という用語は、限定されるものではないが、タキサン類のパクリタキセル及びドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特にビンブラスチン硫酸塩、ディスコデルモリド、並びにエポチロン類、例えばエポチロンＢ及びエポチロンＤを含む微小管安定剤に関する。ドセタキセルは、例えば市販されている形で、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）として投与され得る。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば市販されている形で、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．（商標）として投与され得る。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば市販されている形で、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）として投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば、米国特許第５０１００９９号に開示されるように得ることができる。
本明細書で使用される「アルキル化剤」という用語には、限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファランが含まれる。シクロホスファミドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）として投与され得る。イホスファミドは、例えば市販されている形で、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）として投与され得る。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これには、国際公開第０２／２２５７７号に開示された化合物、特にＮ－ヒドロキシ－３－［［（２－ヒドロキシエチル）［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、Ｎ－ヒドロキシ－３－［［（２－ヒドロキシエチル）［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、及びそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれ、更に特にはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
「ＣＯＸ－２阻害剤」という用語は、シクロオキシゲナーゼ２型酵素（ＣＯＸ－２）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）及びルミラコキシブ（ＣＯＸ１８９）に関する。
「ＭＭＰ阻害剤」という用語は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９及びＡＢＴ５７８に関する。
「抗腫瘍性代謝拮抗剤」という用語には、限定されるものではないが、５－フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６－メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサート及びかかる化合物の塩、並びに更にはＺＤ１６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤ（商標））、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡ（商標））、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬ（商標））及びＯＧＴ７１９が含まれる。
本明細書で使用される「白金化合物」という用語には、限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）として投与され得る。オキサリプラチンは、例えば市販されている形で、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）として投与され得る。
本明細書で使用される「プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物及び更なる血管新生抑制化合物」という用語には、限定されるものではないが、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ｃ－Ｓｒｃ、プロテインキナーゼＣ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、ｃ－Ｋｉｔ、ＦＬＴ３、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ－ＩＲ）及びサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の活性を低下させる化合物、並びにプロテインキナーゼ活性を低下させるとは別の作用機序を有する血管新生抑制化合物が含まれる。
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、ＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物及びＶＥＧＦに結合する化合物を含み、特に国際公開第９８／３５９５８号（式Ｉの化合物を記載している）、国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、国際公開第０１／５５１１４号、国際公開第０１／５８８９９号及び欧州特許第０７６９９４７号に包括的かつ具体的に開示されている化合物、タンパク質及びモノクローナル抗体、M. Prewett et al.によりCancer Research 59 (1999) 5209-5218において、Z. Zhu et al.によりCancer Res. 58, 1998, 3209-3214において、及びJ. Mordenti et alによりToxicologic Pathology, vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999において記載される化合物、国際公開第００／３７５０２号及び国際公開第９４／１０２０２号に記載される化合物、M. S. O' Reilly et al., Cell 79, 1994, 315-328に記載されるＡｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）である。
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特にＥＧＦへの結合を阻害する化合物であり、特に、国際公開第９７／０２２６６号（式ＩＶの化合物を記載している）、欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号及び特に国際公開第９６／３３９８０号に包括的かつ具体的に開示される化合物である。
ｃ－Ｓｒｃの活性を低下させる化合物には、限定されるものではないが、以下に規定されるｃ－Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、並びに国際公開第９７／０７１３１号及び国際公開第９７／０８１９３号に開示されるようなＳＨ２相互作用阻害剤が含まれる。
ｃ－Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物には、限定されるものではないが、ピロロピリミジン、特にピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；プリン；ピラゾロピリミジン、特にピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン；ピラゾロピリミジン、特にピラゾロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン、及びピリドピリミジン、特にピリド［２，３－ｄ］ピリミジンの構造群に属する化合物が含まれる。好ましくは、この用語は、国際公開第９６／１００２８号、国際公開第９７／２８１６１号、国際公開第９７／３２８７９号、及び国際公開第９７／４９７０６号に開示された化合物に関する。
ＩＧＦ－ＩＲの活性を低下させる化合物は、特に国際公開第０２／９２５９９号に開示される化合物である。
プロテインキナーゼ活性を低下させ、本発明の化合物と組み合わせて使用することもできる更なる特定の化合物は、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ）、ＰＫＣ４１２、イレッサ（商標）（ＺＤ１８３９）、ＡＥＥ７８８及びその薬学的に許容可能な塩（国際公開第０３／１３５４１号も参照）、ＰＴＫ７８７及びその薬学的に許容可能な塩（国際公開第９８／３５９５８号も参照）、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ－２００１３１、ＣＥＰ－７０５５／ＣＥＰ－５２１４、ＣＰ－５４７６３２、ＫＲＮ－６３３及びＳＵ５４１６である。
プロテインキナーゼ活性を低下させるとは別の作用機序を有する血管新生抑制化合物には、限定されるものではないが、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）及びＺＤ６１２６が含まれる。
本明細書で使用される「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリン及びゴセレリン酢酸塩が含まれる。ゴセレリンは、米国特許第４１００２７４号に開示されており、例えば市販されている形で、例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）として投与され得る。アバレリックスは、例えば、米国特許第５８４３９０１号に開示されるように製剤化され得る。
本明細書で使用される「抗アンドロゲン薬」という用語には、限定されるものではないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））が含まれ、例えば、米国特許第４６３６５０５号に開示されるように製剤化され得る。
「ベンガミド類」という用語は、ベンガミド類及び抗増殖性特性を有するそれらの誘導体に関する。
本明細書で使用される「ビスホスホネート」という用語には、限定されるものではないが、エチドロン酸、パミドロン酸及びアレンドロン酸が含まれる。エチドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＤＩＤＲＩＮＥＬ（商標）として投与され得る。クロドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）として投与され得る。チルドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＳＫＥＬＩＤ（商標）として投与され得る。パミドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＲＥＤＩＡ（商標）として投与され得る。アレンドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）として投与され得る。イバンドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）として投与され得る。リセドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）として投与され得る。ゾレドロン酸は、例えば市販されている形で、例えば商標ＺＯＭＥＴＡ（商標）として投与され得る。
「ステロイド類」という用語には、ヒドロコルチゾン、デカドロン、メチルプレドニゾロン及びポニゾンが含まれる。
本明細書で使用される「抗増殖性抗体」という用語には、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）及び２Ｃ４抗体が含まれる。
ＡＭＬの処置のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び／又はＡＭＬの処置に使用される他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Carboplatinum）及びＰＫＣ４１２と組み合わせて投与され得る。
コード番号、一般名又は商品名によって特定される活性剤の構造は、標準的な便覧「メルクインデックス」の現物版又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、IMS World Publications社）から取得することができる。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる上述の化合物は、当該技術分野で記載されるように、例えば上記で引用された文献に記載されるように調製及び投与することができる。
本発明の実施形態では、患者が本発明に従って処置される場合に、所与の作用物質の量は、特定の投与計画、疾患又は疾病の種類及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の個性（例えば、体重）等の要因に応じて変動することとなるが、例えば、投与される特定の作用物質、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む症例を取り巻く特定の状況に従って、当該技術分野で既知の方式で定型的に決定することができる。一般に、成人の処置に使用される用量は、典型的には、１日当たり０．０２ｍｇ～５０００ｍｇの範囲、例えば１日当たり約１ｍｇ～１５００ｍｇである。所望の用量は、単回用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）若しくは適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の部分用量（sub-doses）として投与される分割用量として適宜表記され得る。上記の投与量範囲が示されているものの、当業者には、具体的な有効量は患者の疾病及び医師の判断に応じて適切に調節され得ることが理解されるであろう。
化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して、又は本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られる方法を使用して合成することができる。さらに、本明細書で表記される溶剤、温度及び他の反応条件は当業者により変動し得る。
或る特定の実施形態では、本明細書に記載されるキナーゼ阻害剤化合物の作製方法及び使用方法が本明細書で提供される。或る特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の合成スキームを使用して合成することができる。適切な代替の出発材料を使用することにより、以下に記載されるのと類似の方法論を使用して化合物を合成することができる。
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発材料は、合成されても又は商業的供給源から入手されてもよい。本明細書に記載される化合物及び種々の置換基を有する他の関連化合物は、当業者に知られる技術及び材料を使用して合成することができる。本明細書に開示される化合物の調製のための反応は、本明細書に示される分子に様々な部分を導入するために当業者によって認識されるであろう適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。
所望であれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣例的な技術を使用して反応生成物を単離及び精製することができる。このような生成物は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣例的な手段を使用して特性決定され得る。
本明細書に記載される合成方法を使用して、本明細書に開示される化合物は良好な収率及び純度で得られる。本明細書に開示される方法によって調製された化合物は、濾過、再結晶化、クロマトグラフィー、蒸留及びそれらの組合せ等の当該技術分野で既知の慣例的な手段によって精製される。
式（Ｉ）の化合物の芳香族環部分にある部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい可能性があるため、芳香族環構造上の適切な置換基、例えばほんの一例としてハロゲンの導入は、この代謝経路を低減、最小化又は排除することができる。
以下の具体的な非限定的な実施例は単に説明的なものであって、決して本開示を限定するものではないと解釈されるべきである。更に詳述することなしに、当業者であれば、本明細書の記載に基づき、本開示を最大限に利用することができると考えられる。
各々の実施例の化合物を表１に列記する。
Figure 0007021356000013
Figure 0007021356000014
Figure 0007021356000015
Figure 0007021356000016
Figure 0007021356000017
Figure 0007021356000018
Figure 0007021356000019
Figure 0007021356000020
Figure 0007021356000021
Figure 0007021356000022
Figure 0007021356000023
Figure 0007021356000024
実施例１：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000025
Ｎ－（６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－アセトアミド（Ａ２）：６－クロロピリミジン－４－イルアミン（５ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続き無水酢酸（２０ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で１４０℃で５時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物をメタノールで洗浄することで、化合物（Ａ２）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ １７２．０３。
［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（Ａ３）：Ｎ－（６－クロロピリミジン－４－イル）－アセトアミド（５００ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、（４－ヒドロキシ－フェニル）－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（１．２ｇ）及び炭酸セシウム（２．８ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で５０℃で２０時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ３）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ３４５．１６。
Ｎ－［６－（４－アミノ－フェノキシ）－ピリミジン－４－イル］アセトアミド（Ａ４）：［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（２５０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きＨＣｌの酢酸エチル（８ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）溶液を添加した。反応系を室温で５時間反応させた。反応が完了した後に、その系を減圧下で蒸発乾固させることで、化合物（Ａ４）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２４５．１１。
Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド：Ｎ－［６－（４－アミノ－フェノキシ）－ピリミジン－４－イル］－アセトアミド（６０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４５ｍｇ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７８ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物１が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
実施例２：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（５－クロロ－２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000026
実施例２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
実施例３：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２，４－ビス－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000027
実施例３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．１２。
実施例４：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－ヨード－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000028
実施例４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．０４。
実施例５：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000029
実施例５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
実施例６：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２，６－ジクロロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000030
実施例６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．０７。
実施例７：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２，５－ジメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000031
実施例７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．１８。
実施例８：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２，４－ジクロロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000032
実施例８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．０７。
実施例９：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－メチル－３－ニトロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000033
実施例９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２２．１５。
実施例１０：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－フルオロ－ビフェニル－４－イル）－プロパンアミド
Figure 0007021356000034
実施例１０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．１９。
実施例１１：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000035
実施例１１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０９．１５。
実施例１２：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３－フェノキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000036
実施例１２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．１７。
実施例１３：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３－ブロモ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000037
実施例１３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．０６。
実施例１４：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－ブロモ－フェニル）－２－ヒドロキシ－アセトアミド
Figure 0007021356000038
実施例１４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５７．０５。
実施例１５：（Ｒ）－Ｎ－（４－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－フェニルプロピオンアミド
Figure 0007021356000039
実施例１５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７７．１６。
実施例１６：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２，３－ジフルオロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000040
実施例１６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
実施例１７：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－ブロモ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000041
実施例１７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．０６。
実施例１８：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル－アセトアミド
Figure 0007021356000042
実施例１８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０７．１４。
実施例１９：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－メトキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000043
実施例１９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９３．１６。
実施例２０：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３，４－ジクロロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000044
実施例２０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．０７。
実施例２１：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド
Figure 0007021356000045
実施例２１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７９．１４。
実施例２２：（Ｒ）－Ｎ－（４－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトアミド
Figure 0007021356000046
実施例２２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７９．１４。
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－（４－イソブチルフェニル）プロピオンアミド
Figure 0007021356000047
実施例２３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３３．２３。
実施例２４：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－メトキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000048
実施例２４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９２．１６。
実施例２５：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－フルオロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000049
実施例２５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８１．１４。
実施例２６：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－クロロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000050
実施例２６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１１。
実施例２７：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－メシル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000051
実施例２７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．１３。
実施例２８：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシ－２－（４－メトキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000052
実施例２８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０９．１５。
実施例２９：（Ｒ）－（２－（（４－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソ－１－フェネチル）アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000053
実施例２９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７８．５２。
実施例３０：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－ビフェニル－４－イル－アセトアミド
Figure 0007021356000054
実施例３０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３９．１９。
実施例３１：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－メトキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000055
実施例３１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９３．１６。
実施例３２：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000056
［４－（６－アセトアミド－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－メチルアセテート（Ａ６）：Ｎ－（６－クロロピリミジン－４－イル）－アセトアミド（１．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、（４－ヒドロキシ－フェニル）－メチルアセテート（１．４５ｇ）及び炭酸セシウム（３．８ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で５０℃で１４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ６）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ３０２．１２。
［４－（６－アセトアミド－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－酢酸（Ａ７）：［４－（６－アセトアミド－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－メチルアセテート（２５０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続き１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を添加した。反応系を８０℃で２時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させた。ｐＨを３に調整した水（５０ｍｌ）で生成物を希釈することで、黄色の固体が沈殿し、それを濾過することで、化合物（Ａ７）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２８８．１０。
２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド：［４－（６－アセトアミド－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－酢酸（３０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、２－トリフルオロメチル－フェニルアミン（２５ｍｇ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＡＴＵ（６０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物３２が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４３１．１４。
実施例３３：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000057
実施例３３の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
実施例３４：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000058
実施例３４の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例３５：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（３－クロロ－２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000059
実施例３５の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
実施例３６：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000060
実施例３６の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
実施例３７：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－フェニル－アセトアミド
Figure 0007021356000061
実施例３７の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３６３．１５。
実施例３８：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（４－メチル－２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000062
実施例３８の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例３９：２－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－Ｎ－（４－ブロモ－フェニル）－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 0007021356000063
実施例３９の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５５．０７。
実施例４０：１－｛４－［６－（２－ヒドロキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－シクロヘキシル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000064
（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノフェニルホルメート（Ａ１０）：４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニルアミン（３．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、フェニルクロロホルメート（２．６７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（４．８ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下、０℃で１時間反応させた。反応が完了した後に、その系をジクロロメタン（１００ｍｌ）の添加により希釈し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（５０ｍｌ）、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させることで、白色の固体Ａ１０が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２９６．０９。
［４－（６－クロロ－ピリミジン－４－イルオキシ）－シクロヘキシル］－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（Ａ１２）：（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（５．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、水素化ナトリウム（０．９３ｇ）及び４，６－ジクロロ－ピリミジン（６．９ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で２０時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１２）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ３２８．１４。
｛４－［６－（２－ヒドロキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－シクロヘキシル｝－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（Ａ１３）：［４－（６－クロロ－ピリミジン－４－イルオキシ）－シクロヘキシル］－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（１．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍｌ）、２－アミノエタノール（０．３８ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．０５ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で６０℃で１２時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１３）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ３５３．２２。
２－［６－（４－アミノ－シクロヘキシルオキシ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－エタノール（Ａ１４）：｛４－［６－（２－ヒドロキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－シクロヘキシル｝－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート（３８０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続き塩酸の酢酸エチル（２ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）溶液を添加した。反応系を室温で１４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させることで、化合物（Ａ１４）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２５３．１７。
１－｛４－［６－（２－ヒドロキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－シクロヘキシル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素：２－［６－（４－アミノ－シクロヘキシルオキシ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－エタノール（３２．６ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（１ｍｌ）及び（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－アミノフェニルホルメート（４４ｍｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で６０℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させた。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物４０が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４５４．２１。
実施例４１：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－シクロヘキシル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000065
実施例４１の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６８．２２。
実施例４２：１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000066
実施例４２の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５４．２１。
実施例４３：１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000067
実施例４３の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６８．１３。
実施例４４：１－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000068
実施例４４の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５４．２１。
実施例４５：１－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000069
実施例４５の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６８．２２。
実施例４６：１－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（６－（（２－アミノエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）シクロヘキシル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000070
実施例４６の化合物の合成は、実施例４２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５３．２２。
実施例４７：Ｎ－（６－｛４－［２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－プロパンアミド
Figure 0007021356000071
実施例４７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例４８：Ｎ－（６－｛４－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－プロパンアミド
Figure 0007021356000072
実施例４８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例４９：Ｎ－（６－｛４－［２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－イソブチルアミド
Figure 0007021356000073
実施例４９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
実施例５０：Ｎ－（６－｛４－［２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－イソブチルアミド
Figure 0007021356000074
実施例５０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
実施例５１：Ｎ－（６－｛４－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－イソブチルアミド
Figure 0007021356000075
実施例５１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
実施例５２：２，２－ジメチル－Ｎ－（６－｛４－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－プロパンアミド
Figure 0007021356000076
実施例５２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１８。
実施例５３：Ｎ－（６－｛４－［２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－ブチルアミド
Figure 0007021356000077
実施例５３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
実施例５４：Ｎ－（６－｛４－［２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－プロパンアミド
Figure 0007021356000078
実施例５４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例５５：Ｎ－（６－｛４－［２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－バレルアミド
Figure 0007021356000079
実施例５５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１８。
実施例５６：Ｎ－（６－｛４－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－バレルアミド
Figure 0007021356000080
実施例５６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１８。
実施例５７：１－｛４－［６－（４－メトキシ－ベンジルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000081
４－（６－クロロ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニルアミン（Ａ１６）：４，６－ジクロロ－ピリミジン（１０．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きアセトニトリル（１２０ｍｌ）、４－アミノフェノール（７．３２ｇ）、炭酸カリウム（１８．５５ｇ）及び臭化銅（１０ｍｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で室温で２４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させることで、粗生成物が得られた。粗製物を酢酸エチルで再結晶化させることで、化合物（Ａ１６）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ２２２．０５。
［６－（４－アミノ－フェノキシ）－ピリミジン－４－イル］－（４－メトキシ－ベンジル）－アミン（Ａ１７）：４－（６－クロロ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニルアミン（１．０ｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きジオキサン（６ｍｌ）及び４－メトキシ－ベンジルアミン（１．２４ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で１４０℃で１４時間反応させた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１７）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ３２３．１５。
１－｛４－［６－（４－メトキシ－ベンジルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素：［６－（４－アミノ－フェノキシ）－ピリミジン－４－イル］－（４－メトキシ－ベンジル）－アミン（５００ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ）及びトリホスゲン（０．２０４ｇ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で０℃で１時間撹拌し、室温に戻した後に１６時間にわたり反応を続けた。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物５７が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ５２４．１９。
実施例５８：Ｎ－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－アクリルアミド
Figure 0007021356000082
１－［４－（６－アミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素（Ａ１９）：１－｛４－［６－（４－メトキシ－ベンジルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素（１４０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で８０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、化合物（Ａ１９）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４０４．１４。
Ｎ－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－アクリルアミド：１－［４－（６－アミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素（２０ｍｇ）を丸底フラスコ中に添加し、引き続きテトラヒドロフラン（２ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ）及び塩化アクリロイル（０．０５５ｍｌ）を添加した。反応系をアルゴン保護下で０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後に、その系内の溶剤を減圧下で蒸発乾固させ、生成物を水で希釈し、その後に酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機相を濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗生成物を得た。粗製物を加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、実施例化合物５８が得られた。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４５８．１５。
実施例５９：Ｎ－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－プロパンアミド
Figure 0007021356000083
実施例５９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６０．１６。
実施例６０：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３，４－ジメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000084
実施例６０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．１８。
実施例６１：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３，４－ジメトキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000085
実施例６１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２３．１７。
実施例６２：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３，４，５－トリメトキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000086
実施例６２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５３．１８。
実施例６３：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－フルオロ－フェニル）－２－ヒドロキシ－アセトアミド
Figure 0007021356000087
実施例６３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１３。
実施例６４：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000088
実施例６４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１３。
実施例６５：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000089
実施例６５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１９．２１。
実施例６６：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000090
実施例６６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
実施例６７：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルスルファニル）－フェニル］－２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000091
実施例６７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１１。
実施例６８：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルスルファニル）－フェニル］－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000092
実施例６８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１１。
実施例６９：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルスルファニル）－フェニル］－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000093
実施例６９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１１。
実施例７０：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－フェニル］－尿素
Figure 0007021356000094
実施例７０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６０．２６。
実施例７１：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000095
実施例７１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
実施例７２：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000096
実施例７２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
実施例７３：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000097
実施例７３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
実施例７４：（Ｒ）－４－（６－（４－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000098
実施例７４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４０．２４。
実施例７５：（Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（６－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007021356000099
実施例７５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４０．１９。
実施例７６：２－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アセトアミド
Figure 0007021356000100
実施例７６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１５．１６。
実施例７７：２－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－｛４－［６－（２－ヒドロキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アセトアミド
Figure 0007021356000101
実施例７７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０１．１４。
実施例７８：２－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ－｛４－［６－（２－ジメチルアミノ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－アセトアミド
Figure 0007021356000102
実施例７８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２８．１９。
実施例７９：１－［４－（６－アミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000103
実施例７９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４０４．１４。
実施例８０：１－［４－（６－メチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000104
実施例８０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１８．１５。
実施例８１：１－［４－（６－ベンジルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000105
実施例８１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９４．１８。
実施例８２：Ｎ－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－アセトアミド
Figure 0007021356000106
実施例８２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４６．１５。
実施例８３：１－（４－（６－（シクロプロパンホルムアミド）ピリミジン－４－イルオキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）尿素
Figure 0007021356000107
実施例８３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．１６。
実施例８４：［２－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イルアミノ）－エチル］－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000108
実施例８４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４７．２３。
実施例８５：１－｛４－［６－（２－アミノ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000109
実施例８５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４７．１８。
実施例８６：１－｛４－［６－（２－ジメチルアミノ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000110
実施例８６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．２１。
実施例８７：１－（４－｛６－［（２－ヒドロキシ－エチル）－メチル－アミノ］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000111
実施例８７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６２．１８。
実施例８８：１－｛４－［６－（２－ヒドロキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000112
実施例８８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４８．１６。
実施例８９：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000113
実施例８９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６２．１８。
実施例９０：１－（４－｛６－［メチル－（２－メチルアミノ－エチル）－アミノ］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000114
実施例９０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．２１。
実施例９１：１－（４－｛６－［（２－アミノ－エチル）－メチル－アミノ］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000115
実施例９１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１９。
実施例９２：１－（４－｛６－［（２－ジメチルアミノ－エチル）－メチル－アミノ］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000116
実施例９２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．２２。
実施例９３：１－｛４－［６－（３－ヒドロキシ－シクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000117
実施例９３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０２．２１。
実施例９４：１－｛４－［６－（３－アミノ－シクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000118
実施例９４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
実施例９５：（Ｓ）－３－メチル－２－（（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブチルアミド
Figure 0007021356000119
実施例９５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０３．２０。
実施例９６：（Ｒ）－２－（（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）ブチルアミド
Figure 0007021356000120
実施例９６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８９．１９。
実施例９７：（Ｒ）－２－（（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピオンアミド
Figure 0007021356000121
実施例９７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７５．１７。
実施例９８：３－メチル－４－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000122
実施例９８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
実施例９９：４－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イルアミノ）－ピペリジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000123
実施例９９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
実施例１００：（Ｒ）－３－メチル－４－（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000124
実施例１００の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
実施例１０１：（Ｓ）－３－メチル－４－（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000125
実施例１０１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
実施例１０２：（Ｒ）－２－メチル－４－（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000126
実施例１０２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
実施例１０３：１－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－３－｛４－［６－（ピペリジン－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－尿素
Figure 0007021356000127
実施例１０３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
実施例１０４：１－｛４－［６－（２－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000128
実施例１０４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
実施例１０５：（Ｒ）－１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（６－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）尿素
Figure 0007021356000129
実施例１０５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
実施例１０６：（Ｒ）－１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）尿素
Figure 0007021356000130
実施例１０６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
実施例１０７：（Ｓ）－１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（６－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）尿素
Figure 0007021356000131
実施例１０７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
実施例１０８：１－｛４－［６－（２－アミノ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－フェニル］－尿素
Figure 0007021356000132
実施例１０８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４５．２６。
実施例１０９：１－｛４－［６－（２－アミノ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－［４－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－フェニル］－尿素
Figure 0007021356000133
実施例１０９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５９．２８。
実施例１１０：（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000134
実施例１１０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０３．２６。
実施例１１１：（Ｒ）－３－エチル－４－（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000135
実施例１１１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０１．２８。
実施例１１２：（Ｒ）－（２－（（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000136
実施例１１２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６１．２５。
実施例１１３：（Ｒ）－１－（４－（（６－（（１－アミノプロパ－２－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000137
実施例１１３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１９。
実施例１１４：（Ｒ）－１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（６－（３－メチルモルホリノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）尿素
Figure 0007021356000138
実施例１１４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８８．１９。
実施例１１５：（Ｒ）－１－（４－（（６－（４－（３，３－ジメチルブチリル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000139
実施例１１５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８５．２８。
実施例１１６：（Ｒ）－１－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－（（６－（２－メチル－４－プロピオニルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）尿素
Figure 0007021356000140
実施例１１６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４３．２４。
実施例１１７：（Ｒ）－１－（４－（（６－（４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000141
実施例１１７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２９．２２。
実施例１１８：（Ｒ）－１－（４－（（６－（４－ブチリル－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000142
実施例１１８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５７．２５。
実施例１１９：（Ｒ）－１－（４－（（６－（４－（２，２－ジメチルブチリル）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000143
実施例１１９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８５．２８。
実施例１２０：（Ｓ）－１－（４－（（６－（２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000144
実施例１２０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０３．２０。
実施例１２１：（Ｒ）－１－（４－（（６－（２－エチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
Figure 0007021356000145
実施例１２１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
実施例１２２：１－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－３－｛４－［６－（２－ピロリジン－１－イル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－尿素
Figure 0007021356000146
実施例１２２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
実施例１２３：１－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－３－（４－｛６－［（チオフェン－２－イルメチル）－アミノ］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000147
実施例１２３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５００．１４。
実施例１２４：［２－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－シクロヘキシルオキシ｝－ピリミジン－４－イルアミノ）－エチル］－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000148
実施例１２４の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５３．２８。
実施例１２５：２－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イルアミノ）－アセトアミド
Figure 0007021356000149
実施例１２５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１６。
実施例１２６：（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－Ｌ－アミノプロピオン酸
Figure 0007021356000150
実施例１２６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７６．１６。
実施例１２７：（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピオンアミド
Figure 0007021356000151
実施例１２７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３１．２４。
実施例１２８：１－｛４－［６－（２－アミノ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－シクロヘキシル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000152
実施例１２８の化合物の合成は、実施例４０に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５３．２２。
実施例１２９：１－｛４－［６－（２－ヒドロキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－［３－（４－メチル－イミダゾール－１－イル）－５－トリフルオロメチル－フェニル］－尿素
Figure 0007021356000153
実施例１２９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１４．１８。
実施例１３０：Ｎ－［６－（４－｛３－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－フェニル］－ウレイド｝－フェノキシ）－ピリミジン－４－イル］－アセトアミド
Figure 0007021356000154
実施例１３０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４４．２３。
実施例１３１：Ｎ－［６－（４－｛３－［３－（４－メチル－イミダゾール－１－イル）－５－トリフルオロメチル－フェニル］－ウレイド｝－フェノキシ）－ピリミジン－４－イル］－アセトアミド
Figure 0007021356000155
実施例１３１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１２．１７。
実施例１３２：Ｎ－［６－（４－｛３－［４－（４－エチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－フェニル］－ウレイド｝－フェノキシ）－ピリミジン－４－イル］－アセトアミド
Figure 0007021356000156
実施例１３２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５８．２５。
実施例１３３：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000157
実施例１３３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例１３４：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－クロロ－３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000158
実施例１３４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
実施例１３５：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000159
実施例１３５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
実施例１３６：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000160
実施例１３６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３１．１４。
実施例１３７：２－（４－（（６－（（２－アミノエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
Figure 0007021356000161
実施例１３７の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４６．１８。
実施例１３８：２－｛４－［６－（２－アミノ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－フェニル｝－Ｎ－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000162
実施例１３８の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．２０。
実施例１３９：Ｎ－［２－（６－｛４－［（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニルカルバモイル）－メチル］－フェニルアミノ｝－ピリミジン－４－イルアミノ）－エチル］－プロパンアミド
Figure 0007021356000163
実施例１３９の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２１。
実施例１４０：Ｎ－［２－（６－｛４－［（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニルカルバモイル）－メチル］－フェニルアミノ｝－ピリミジン－４－イルアミノ）－エチル］－アクリルアミド
Figure 0007021356000164
実施例１４０の化合物の合成は、実施例３２に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．２１。
実施例１４１：１－｛４－［６－（４－メトキシ－ベンジルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000165
実施例１４１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２４．１９。
実施例１４２：２－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イルアミノ）－アセトアミド
Figure 0007021356000166
実施例１４２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．１６。
実施例１４３：１－（４－｛６－［（フラン－２－イルメチル）－アミノ］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000167
実施例１４３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８４．１６。
実施例１４４：１－｛４－［６－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000168
実施例１４４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０２．２１。
実施例１４５：１－｛４－［６－（４－エチル－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000169
実施例１４５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０１．２２。
実施例１４６：１－｛４－［６－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000170
実施例１４６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２１。
実施例１４７：１－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－３－｛４－［６－（テトラヒドロ－ピラン－４－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－尿素
Figure 0007021356000171
実施例１４７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８８．１９。
実施例１４８：１－（４－｛６－［４－（２－メトキシ－エチル）－ピペラジン－１－イル］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000172
実施例１４８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３１．２４。
実施例１４９：１－｛４－［６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000173
実施例１４９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１４．２０。
実施例１５０：１－｛４－［６－（４－メシル－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000174
実施例１５０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５１．１７。
実施例１５１：［１－（６－｛４－［３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－ウレイド］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－ピペリジン－４－イル］－アミノｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000175
実施例１５１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８７．２６。
実施例１５２：１－［４－（６－シクロヘキシルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000176
実施例１５２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８６．２１。
実施例１５３：１－［４－（６－シクロペンチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000177
実施例１５３の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７２．２０。
実施例１５４：１－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－３－｛４－［６－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－尿素
Figure 0007021356000178
実施例１５４の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５７．２５。
実施例１５５：１－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－３－｛４－［６－（３－モルホリン－４－イル－プロピルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－尿素
Figure 0007021356000179
実施例１５５の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３１．２４。
実施例１５６：１－（４－｛６－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピペリジン－１－イル］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000180
実施例１５６の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７０．２８。
実施例１５７：１－｛４－［６－（４－イソプロピル－ピペラジン－１－イル）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000181
実施例１５７の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１５．２４。
実施例１５８：１－（４－｛６－［４－（４－メシル－ピペラジン－１－イル）－ピペリジン－１－イル］－ピリミジン－４－イルオキシ｝－フェニル）－３－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000182
実施例１５８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６３３．２４。
実施例１５９：（Ｓ）－２－（（６－（４－（３－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチルプロピオネート
Figure 0007021356000183
実施例１５９の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９０．１７。
実施例１６０：４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－Ｎ－ベンジルベンズアミド
Figure 0007021356000184
実施例１６０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３６３．１４。
実施例１６１：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（２－メチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000185
実施例１６１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３７７．１６。
実施例１６２：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－ナフタ－２－イル－アセトアミド
Figure 0007021356000186
実施例１６２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１６。
実施例１６３：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－ナフタ－１－イル－アセトアミド
Figure 0007021356000187
実施例１６３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１６。
実施例１６４：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルアミノ）－フェニル］－２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000188
実施例１６４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１５。
実施例１６５：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルアミノ）－フェニル］－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000189
実施例１６５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１５。
実施例１６６：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルアミノ）－フェニル］－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000190
実施例１６６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４３０．１５。
実施例１６７：Ｎ－（６－｛４－［２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセチルアミノ］－フェノキシ｝－ピリミジン－４－イル）－ブチルアミド
Figure 0007021356000191
実施例１６７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
実施例１６８：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３，４－ジフルオロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000192
実施例１６８の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
実施例１６９：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３－クロロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000193
実施例１６９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９７．１１。
実施例１７０：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（４－メチル－フェニル）－プロパンアミド
Figure 0007021356000194
実施例１７０の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９１．１８。
実施例１７１：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－フェニル］－尿素
Figure 0007021356000195
実施例１７１の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６０．２６。
実施例１７２：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－フェニル］－尿素
Figure 0007021356000196
実施例１７２の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９２．２７。
実施例１７３：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000197
実施例１７３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９９．１３。
実施例１７４：（Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－アセトアミドピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２－メトキシ－２－フェニルアセトアミド
Figure 0007021356000198
実施例１７４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３９３．１６。
実施例１７５：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（５－クロロ－２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000199
実施例１７５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６５．１０。
実施例１７６：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－フェニル］－２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000200
実施例１７６の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１０。
実施例１７７：Ｎ－｛４－［６－（３－ニトロ－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000201
実施例１７７の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１０．１４。
実施例１７８：１－｛４－［６－（２－メトキシ－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－［４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－３－トリフルオロメチル－フェニル］－尿素
Figure 0007021356000202
実施例１７８の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６０．２６。
実施例１７９：（Ｓ）－４－（６－（４－（２－（２，４－ジフルオロフェニル）アセトアミド）フェノキシ）ピリミジン－４－イル）－３－エチルピペラジン－１－ｔｅｒｔ－ブチルホルメート
Figure 0007021356000203
実施例１７９の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５４．２６。
実施例１８０：１－｛４－［６－（４－メトキシ－ベンジルアミノ）－ピリミジン－４－イルオキシ］－フェニル｝－３－（４－ピペラジン－１－イルメチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－尿素
Figure 0007021356000204
実施例１８０の化合物の合成は、実施例５７に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０８．２６。
実施例１８１：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチル－フェニル］－２－（２－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000205
実施例１８１の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例１８２：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチル－フェニル］－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000206
実施例１８２の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例１８３：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチル－フェニル］－２－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000207
実施例１８３の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４１３．１４。
実施例１８４：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチル－フェニル］－２－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000208
実施例１８４の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５９．１７。
実施例１８５：Ｎ－［４－（６－アセチルアミノ－ピリミジン－４－イルオキシ）－２－メチル－フェニル］－２－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－アセトアミド
Figure 0007021356000209
実施例１８５の化合物の合成は、実施例１に記載される手順と同様の手順を使用することによって行った。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１５。
実施例１８６：癌細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、癌細胞の成長に対するそれらの効果を試験することによって、癌細胞の増殖に対するそれらの阻害効果だけでなく、それらの選択性についても評価した（表２）。
この実施例では、以下の細胞：初代マウスＢ細胞（ATCC社から購入）、マウスＰ２１０－ＢａＦ３（ＢＣＲ－ＡＢＬ突然変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＰ２１０／Ｔ３１５Ｉ－ＢａＦ３（ＢＣＲ－ＡＢＬ／Ｔ３１５Ｉ変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＦＬＴ３－ＩＴＤ－ＢａＦ３（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴＥＬ－ＦＬＴ３－ＢａＦ３（ＦＬＴ３キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴＥＬ－ｃＫＩＴ－ＢａＦ３（ｃＫＩＴキナーゼを安定的に発現する）、マウスＢａＦ３－ｔｅｌ／Ｔ６７０Ｉ－ｃＫｉｔ（ｃＫＩＴ／Ｔ６７０Ｉ突然変異体活性化型キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ－ＶＥＧＦＲ２－ＢａＦ３（ＶＥＧＦＲ２キナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ－ＰＤＧＦＲα－ＢａＦ３（ＰＤＧＦＲαキナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ－ＰＤＧＦＲβ－ＢａＦ３（ＰＤＧＦＲβキナーゼを安定的に発現する）、マウスＴｅｌ－ＲＥＴ－ＢａＦ３（ＲＥＴキナーゼを安定的に発現する）を使用した。上記の細胞系統は全て、本発明者らの研究室によって、以下の方法に従って構築された：ヒトＰ２１０、Ｐ２１０／Ｔ３１５Ｉ、ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＦＬＴ３、ｃＫＩＴ、ｃＫＩＴ／Ｔ６７０Ｉ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＲＥＴのキナーゼ領域配列をそれぞれＰＣＲによって増幅し、Ｎ末端のＴＥＬ断片又はＴＰＲ断片を有するＭＳＣＶ－Ｐｕｒｏベクター（Clontech社）へと挿入した。それらのベクターをレトロウイルスによってマウスＢａＦ３細胞へと安定的にトランスフェクションして、成長因子ＩＬ－３を除去することで、最終的に、移入されたタンパク質Ｐ２１０、Ｐ２１０／Ｔ３１５Ｉ、ＦＬＴ３／ＩＴＤ、ＦＬＴ３、ｃＫＩＴ、ｃＫＩＴ／Ｔ６７０Ｉ、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ又はＲＥＴに依存する細胞系統が得られた。
この実施例では、上記の細胞に種々の濃度（ＤＭＳＯ中で、０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）の試験化合物又はコントロール化合物のソラフェニブ（MedChem Express社、中国）を加えて、７２時間インキュベートした。ＣＣＫ８細胞生存率アッセイキット（Bestbio社、中国）を用いて生細胞における還元的脱水素酵素の定量的測定に基づいて生細胞の数を定量化することによって、ＧＩ５０（単位：μＭ）を計算した。実験結果を表２に示した。
Figure 0007021356000210
Figure 0007021356000211
Figure 0007021356000212
表２から、本発明の化合物がＦＬＴ３－ＩＴＤ－ＢａＦ３、ＴＥＬ－ＰＤＧＦＲα－ＢａＦ３及びＴＥＬ－ＰＤＧＦＲβ－ＢａＦ３に対して強力な阻害を示すことが分かり、これらの化合物が、主にＦＬＴ３、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβを標的とすることが裏付けられる。ＦＬＴ３及びＦＬＴ３－ＩＴＤを標的とする薬剤がｃ－Ｋｉｔに対しても活性を有する場合に、その薬剤は臨床で骨髄抑制を招く場合がある。したがって、急性骨髄性白血病の治療には、ＦＬＴ３－ＩＴＤを選択的に標的とする薬剤を選択することがより安全であることとなる。多標的化合物であるソラフェニブは、ＦＬＴ３及びＦＬＴ３－ＩＴＤに作用するだけでなく、ｃＫＩＴも強力に阻害する。それに対して、本発明の化合物は、主にＦＬＴ３、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβに向けられる。
さらに、この実施例では、好ましい化合物（化合物５及び化合物１３５）の阻害活性を、以下の細胞株：ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ４－１１（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を発現する）、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ－１３（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ－１４（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）、ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ＦＬＴ３ Ａ６８０Ｖ突然変異体遺伝子を発現する）、ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＭＥＣ－１、チャイニーズハムスター肺（ＣＨＬ）細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ここで、全ての細胞はATCC社から購入した）に対して試験した。この実施例では、本発明の化合物を、種々の濃度（ＤＭＳＯ中で、０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）でそれぞれ上記細胞に加えて、それらの細胞を７２時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）（Promega社、米国）発光細胞生存率アッセイキットを使用して生細胞におけるＡＴＰの定量化によって、生細胞の数を決定し、それによりＧＩ５０を計算した。実験結果を表３に示した。表３によれば、化合物５及び化合物１３５は、突然変異型ＦＬＴ３－ＩＴＤを有する急性骨髄性白血病細胞系統を選択的に阻害したが、他の疾患型の細胞系統に対して効果を示さなかった。さらに、正常なハムスターの肺細胞及び卵巣細胞には毒性の副作用は見られなかった。
Figure 0007021356000213
表３から、化合物５及び化合物１３５は、ＦＬＴ３－ＩＴＤを発現するヒト急性骨髄性白血病細胞系統のＭＯＬＭ１３、ＭＯＬＭ１４及びＭＶ４－１１を選択的かつ強力に阻害したことが分かる。
実施例１８７：細胞におけるＦＬＴ３の上流及び下流のシグナル伝達経路に対する化合物５及び化合物１３５の効果
ＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を有する細胞、特に、ヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＶ４－１１（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を発現する）細胞株並びにヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＯＬＭ－１３細胞株及びＭＯＬＭ－１４細胞株（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）において、化合物５、化合物１３５及びコントロールとして使用されたＦＬＴ３キナーゼ阻害剤のＰＫＣ４１２（Hao Yuan Chemexpress Company社（上海）から購入）を、細胞におけるＦＬＴ３プロテインキナーゼ及びＦＬＴ３／ＩＴＤプロテインキナーゼのリン酸化並びにＦＬＴ３シグナル伝達経路の下流にある密接に関連したＳＴＡＴ５タンパク質のリン酸化に対するそれらの効果だけでなく、ＥＲＫ及びＡＫＴ等の他の関連するプロテインキナーゼのリン酸化に対するそれらの効果についても、幾つかの細胞生化学的エンドポイント及び機能的エンドポイントをアッセイすることによって評価した。さらに、Ｃ－Ｍｙｃ及び転写因子ＮＦ－κＢサブユニットｐ６５のリン酸化に対する効果も調べた（図１ａ～図１ｆ）。種々の濃度（ＤＭＳＯ中で、０μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ）の化合物５及び化合物１３５並びにＦＬＴ３キナーゼ阻害剤のＰＫＣ４１２（ＤＭＳＯ中で１μＭ）を使用して、ＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子を有する急性骨髄性白血病細胞のＭＶ－４－１１、ＭＯＬＭ１３及びＭＯＬＭ－１４を４時間にわたってそれぞれ処理し、その後に試料を収集した。細胞におけるＳＴＡＴ５、Ｃ－Ｍｙｃ、ＥＲＫ、ＮＦ－κＢ ｐ６５、ＡＫＴ等のタンパク質のリン酸化に対するこれらの化合物の効果を試験した（図１ａ～図１ｆ）。
図１ａ～図１ｆに示される実験結果は、化合物５及び化合物１３５の両方が、ＭＶ－４－１１細胞系統、ＭＯＬＭ－１３細胞系統及びＭＯＬＭ－１４細胞系統におけるプロテインキナーゼＦＬＴ３のリン酸化を阻害し得ることを表している。さらに、化合物５及び化合物１３５はまた、ＦＬＴ３／ＩＴＤの下流のタンパク質であるＳＴＡＴ５のリン酸化に対して顕著な阻害を示し、ＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子を有する急性骨髄性白血病細胞のＭＶ－４－１１、ＭＯＬＭ１３及びＭＯＬＭ－１４において、ＦＬＴ３プロテインキナーゼに密接に関連するタンパク質であるＣ－Ｍｙｃの分解に顕著な効果を有した。同じ実験で、コントロール化合物としての役割を果たすＦＬＴ３キナーゼ阻害剤のＰＫＣ４１２はまた、ＦＬＴ３／ＩＴＤに密接に関連するプロテインキナーゼＦＬＴ３及びＳＴＡＴ５並びにｃ－Ｍｙｃのリン酸化を強力に阻害した。
実施例１８７は、化合物５及び化合物１３５の両方が、プロテインキナーゼＦＬＴ３のリン酸化を抑制し、ＦＬＴ３シグナル伝達経路の下流にあるタンパク質ＳＴＡＴ５のリン酸化に影響を与え、更にＦＬＴ３遺伝子及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤ遺伝子を有する急性骨髄性白血病細胞株の細胞増殖を阻害し得ることを示唆している。
実施例１８８：細胞における細胞アポトーシスに対する化合物５及び化合物１３５の効果
ヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＶ４－１１（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子を発現する）細胞株並びにヒト急性骨髄性白血病細胞のＭＯＬＭ－１３細胞株及びＭＯＬＭ－１４細胞株（ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体遺伝子及び野生型ＦＬＴ３遺伝子を発現する）において、細胞アポトーシスに密接に関連したＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）及びカスパーゼ（システインアスパラギン酸特異的プロテイナーゼ）３のタンパク質切断に対する化合物５及び化合物１３５の効果を細胞で調べることで、投与後の細胞死がアポトーシス又は壊死のいずれによって引き起こされたかを確認した。ＭＯＬＭ－１３細胞株、ＭＯＬＭ－１４細胞株、ＭＶ－４－１１細胞株を、化合物５、化合物１３５（ＤＭＳＯ中で、０μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭの種々の濃度で）及びコントロール化合物のＰＫＣ４１２（MedChem Express社から購入）（ＤＭＳＯ中で１μＭ）でそれぞれ処理し、それらの細胞を２４時間後に収集した。ウエスタンブロットを使用して、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）及びカスパーゼ（システインアスパラギン酸特異的プロテイナーゼ）３のタンパク質切断に対する種々の濃度の化合物の効果を検出した。結果を図２ａ～図２ｅに示した。
図２ａ～図２ｅに示されるように、ＦＬＴ３－ＩＴＤ遺伝子を有する３つの細胞株について、化合物５又は化合物１３５を１μＭで使用した場合に、２４時間の処理後に、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の顕著な切断が観察された。化合物５及び化合物１３５が、ＦＬＴ３－ＩＴＤ遺伝子を有する白血病細胞のアポトーシスを引き起こし得ることが実証された。
実施例１８９：化合物５及び化合物１３５による急性骨髄性白血病の処置
ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍に対する化合物５及び化合物１３５の阻害効果を調査するために、皮下腫瘍を有するヌードマウスモデルを導入した。４４匹のマウス（５週齢）（Ｂａｌｂ／ｃ－ｎｕ雌マウス、Shanghai Snake Experimental Animal Co., Ltd.社から購入）に、ＭＶ４－１１細胞を１×１０７細胞／マウスで皮下接種し、体重及び腫瘍体積の変化を毎日記録した（腫瘍体積＝腫瘍の長さ×腫瘍の幅×腫瘍の幅／２）。１０日後に、腫瘍体積が２００ｍｍ３に達したマウスを、各群に５匹～９匹のマウスを含む７つの群に無作為化し、以下のように処理した：１つ目の群には、ビヒクル、すなわちメチルセルロースを基礎とする水性懸濁液（Sinopharm Group Chemical Reagent Co., Ltd.社から購入）を強制経口投与によって毎日投与し、２つ目、３つ目及び４つ目の群には、メチルセルロースを基礎とする水性懸濁液製剤中の２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１３５を強制経口投与によって毎日投与し、５つ目、６つ目及び７つ目の群には、メチルセルロースを基礎とする水性懸濁液製剤中の２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの化合物５を強制経口投与によって毎日投与した。投与初日を０日目として記録し、引き続き４週間にわたって連続的に投与した（図３ａ及び図３ｂ）。
実験結果を図３ａ及び図３ｂに示した。化合物５及び化合物１３５で処理した後に、マウスにおける腫瘍成長は顕著に阻害され（図３ａ及び図３ｂ）、ここで、５０ｍｇ／ｋｇ／日のマウス群での体積増加は顕著に遅くなり、１００ｍｇ／ｋｇ／日のマウス群での体積増加は大幅に遅くなった。この実施例での腫瘍移植マウスモデルから得られたデータにより、化合物５及び化合物１３５が、マウスにおいてｉｎ ｖｉｖｏで急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）腫瘍成長を強力に阻害し得ることが実証された。
産業上利用可能性
本発明は、細胞若しくは被験体におけるＦＬＴ３キナーゼ及び／又は突然変異型ＦＬＴ３／ＩＴＤキナーゼの活性の低下若しくは阻害において、及び／又は被験体におけるＦＬＴ３及び／又はＦＬＴ３／ＩＴＤに関連する疾病の未然防止若しくは処置のために有用であり得る新規のキナーゼ阻害剤化合物を提供する。したがって、該化合物は、対応する薬物へと調製することができ、産業上利用可能性を有する。
本発明を本明細書で詳細に説明してきたが、本発明はそれに限定されるものではなく、当業者であれば、本発明の原理に基づいて変更を加えることができ、したがって、本発明の原理に従うあらゆる変更は、本発明の保護範囲内であると理解されるべきである。

Claims (12)

  1. 式Ｉａ：
    Figure 0007021356000214
     （式中、
    Ｘは、Ｏ及びＮＨから選択され、
    Ｒ１は、アセトアミドから選択され、
    （Ｒ２）ｎは、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ２置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ２は、独立してハロ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロから選択され、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ１０は、水素である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、チロシンキナーゼＦＬＴ３、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβの活性を阻害するためのキナーゼ阻害剤。
  2. 以下から選択される化合物：
    Figure 0007021356000215
    Figure 0007021356000216
     又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
  3. 請求項１又は２に記載のキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意の治療剤とを含む、ＦＬＴ３キナーゼ、ＦＬＴ３－ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性と関連する疾病を処置又は未然防止するための医薬組成物。
  4. チロシンキナーゼＦＬＴ３、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＰＤＧＦＲα及び／又はＰＤＧＦＲβの活性を阻害するための薬物の調製における、請求項１又は２に記載のキナーゼ阻害剤の使用。
  5. ＦＬＴ３キナーゼ、ＦＬＴ３－ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性と関連する疾病を処置又は未然防止するための薬物の調製における、請求項１又は２に記載のキナーゼ阻害剤の使用であって、
    該疾病は、固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、肉腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞型急性リンパ性白血病、三尖弁骨髄異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、乳管癌、小葉癌、腺癌、黒色腫、Ｂ細胞増殖性疾患、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、リンパ腫、胃癌、胃腫瘍、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、膜性腺癌、甲状腺癌、頸部癌、中枢神経系癌、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、多発性骨髄腫及び骨髄肉腫、胃腸癌、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大、腫瘍、上皮形質腫瘍、ホジキン病並びにそれらの組合せの発生又は進行から選択される、使用。
  6. 前記疾病は、ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体キナーゼの活性と関連している、請求項５に記載の使用。
  7. 前記疾病は、急性骨髄性白血病である、請求項５又は６に記載の使用。
  8. ＦＬＴ３キナーゼ、ＦＬＴ３－ＩＴＤキナーゼ、ＰＤＧＦＲαキナーゼ及び／又はＰＤＧＦＲβキナーゼの活性と関連する疾病を処置又は未然防止するための請求項１又は２に記載のキナーゼ阻害剤であって、
    該疾病は、固形腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、肉腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性未分化白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞型急性リンパ性白血病、三尖弁骨髄異形成を伴う急性骨髄性白血病、混合系統白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、乳管癌、小葉癌、腺癌、黒色腫、Ｂ細胞増殖性疾患、脳癌、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、リンパ腫、胃癌、胃腫瘍、食道癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、膜性腺癌、甲状腺癌、頸部癌、中枢神経系癌、悪性神経膠腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、多発性骨髄腫及び骨髄肉腫、胃腸癌、頭頸部腫瘍、脳腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺肥大、腫瘍、上皮形質腫瘍、ホジキン病並びにそれらの組合せの発生又は進行から選択される、キナーゼ阻害剤。
  9. 前記疾病は、ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異体キナーゼの活性と関連している、請求項８に記載のキナーゼ阻害剤。
  10. 前記疾病は、急性骨髄性白血病である、請求項８又は９に記載のキナーゼ阻害剤。
  11. 式Ｉａ：
    Figure 0007021356000217
     （式中、
    Ｘは、Ｏ及びＮＨから選択され、
    Ｒ １ は、アセトアミドから選択され、
    （Ｒ ２ ） ｎ は、ベンゼン環のオルト位、メタ位又はパラ位に結合されたｎ個の独立したＲ ２ 置換基を表し、ここで、ｎは０～３の整数であり、Ｒ ２ は、独立してハロ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロから選択され、
    Ｒ ３ は、水素であり、
    Ｒ １０ は、水素である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
  12. 前記式Ｉ（ａ）の化合物が、以下から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
    Figure 0007021356000218
    Figure 0007021356000219
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