JP2014500308A - Ｖｐｓ３４阻害剤としてのビヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｖｐｓ３４の機能亢進を特徴とする疾患または障害の新しい処置方法、および、Ｖｐｓ３４阻害剤としての化合物；特に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、並びに、Ｖｐｓ３４阻害に関連する疾患、障害または症候群、特に過増殖性疾患の処置方法を含む。本発明は、また、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。

Description

発明の分野
本発明は、Ｖｐｓ３４酵素を阻害するビヘテロアリール化合物、および、そのような阻害に関連する疾患の処置のためのその使用に関する。結果的に、本発明は、ビヘテロアリール化合物、その組成物、それらの使用方法およびそれらの製造方法を含み、そのような化合物は、一般的に、その作用メカニズムがＶｐｓ３４の阻害に依存する治療において、そして、より具体的には、癌を含む増殖性疾患の処置のための治療において、薬理学的に有用である。
背景
ホスホイノシチド３−キナーゼ（以後、「ＰＩ３Ｋ」）は、ホスホイノシチド（「ＰＩ」）イノシトール環の３−ヒドロキシル位をリン酸化し、細胞の遊走、細胞の増殖、発癌性形質転換、細胞の生存、シグナル伝達およびタンパク質の細胞内輸送などの様々な細胞事象に関与する酵素である。酵母（S. cerevisiae）では、Ｖｐｓ３４（「液胞タンパク質選別（vacuolar protein sorting）３４）」）は、液胞への分泌経路からのタンパク質の能動的迂回を媒介するＰＩ３−キナーゼ遺伝子産物をコードする；哺乳動物は、３つのクラスのＰＩ３Ｋを含む対応するＰＩ３−キナーゼファミリーを有し、その中には様々なアイソフォームおよび型がある。酵母Ｖｐｓ３４に最も近いヒトホモログは、ＰＩ３Ｋクラス３（「ＰＩ３ＫＣ３」）（本明細書ではヒトＶｐｓ３４について「ｈＶｐｓ３４」とも呼ばれる）と呼ばれる８８７残基のタンパク質であり、それは、その全長にわたり、酵母タンパク質と約３７％の配列同一性を有する（Volinia et al. (1995) EMBO J. 14(14): 3339）。
ｈＶｐｓ３４は、哺乳動物では、Ｖｐｓ１５ｐと呼ばれるｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ、および自己貪食促進性腫瘍抑制因子Ｂｅｃｌｉｎ１／Ａｔｇ６、およびＵＶＲＡＧ、およびＢｉｆ−１（酵母ではＶｐｓ１５、Ａｔｇ６、およびＡｔｇ１４）を含むマルチタンパク質複合体の酵素成分である（Mari et al. (2007) Cell Biol. 9:1125）。３つのクラスのＰＩ３キナーゼのうち、これは、最も限定された基質特異性を有し、ＰｔｄＩｎｓに厳しく制限されている。クラスＩＡ ＰＩ３−キナーゼのように、ＰＩ３ＫＣ３（例えば、ｈＶｐｓ３４）は、Ｓ６Ｋ１の制御において、従って、栄養感知において、よく認識されている役割を果たす。
Ｖｐｓ３４遺伝子産物（Ｖｐｓ３４ｐ）は、酵母のリソソーム様液胞へのタンパク質選別に必要とされる酵素であり、細胞内タンパク質輸送の決定を制御していると思われる。Ｖｐｓ３４ｐは、活性化された細胞表面受容体チロシンキナーゼと相互作用すると知られているウシホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼの触媒サブユニット（ｐ１１０サブユニット）と、有意な配列類似性を有する。Ｖｐｓ３４遺伝子を欠損するか、または、Ｖｐｓ３４点突然変異を有する酵母の株は、検出可能なＰＩ３−キナーゼ活性を欠き、液胞タンパク質選別に重篤な欠陥を示す。Ｖｐｓ３４ｐの過剰発現は、ＰＩ３−キナーゼ活性の増加をもたらし、この活性は、Ｖｐｓ３４ｐに対する抗血清により特異的に沈降された（Schu et al. (1993) Science 260 (5104): 88）。
ｈＶｐｓ３４は、オートファジー過程、即ち、真核細胞の細胞質刷新のメカニズムに、不可欠な部分である。オートファジーは、飢餓またはストレスに対する細胞の異化的分解反応であり、それにより、細胞のタンパク質、小器官および細胞質は、細胞の代謝を持続するために、貪食され、消化され、再利用される。オートファジーは、オートファゴソームとして知られる特別な二重膜小胞への細胞質物質の貪食を特徴とする。細胞の細胞質成分の分解は、真核細胞が欠陥のある小器官およびタンパク質複合体を放棄するのを助ける（Yorimitsu et al (2005) Cell Death Differ.12:1542）。非選択的オートファジーは、飢餓により開始され得、細胞が小器官およびタンパク質を生存のための栄養に変換することを可能にする。オートファジーは、例えば、アポトーシスに加えて、または、その代わりに、細胞を殺すためにも用いられ得る（Neufeld et al (2008) Autophagy)。
逆説的に、腫瘍形成、老化および神経変性などのある種の病理は、オートファジー過程を特徴とする（Huang et al. (2007) Cell Cycle 6:1837）。進行性の細胞の消費による細胞死は、緩和されないオートファジーによるものとされてきた（Baehrecke et al. (2005) Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 6:505）。オートファジーは、アポトーシスに欠陥のある腫瘍細胞の生存を、例えば、それらを代謝ストレスから保護することにより、延長すると考えられる。オートファジーを阻害し、それにより、細胞（例えば、アポトーシス耐性細胞）を代謝ストレスに敏感にすることは、有望な腫瘍治療レジメンである（Mathew et al. (2007) Nature Reviews 7:961）。ワートマニンおよび３−メチルアデニンを含む既知のオートファジー阻害剤は、ｈＶｐｓ３４を標的とし、阻害する（Petiot et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:992）。
オートファジーと癌の関連と一致して、ＰＩ３Ｋの恒常的活性化が、少なくとも卵巣、頭頸部、尿路、子宮頸部および小細胞肺癌の原因であると当分野で認識されている。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、数々のヒトの癌で存在しない腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（染色体１０で検出されるホスファターゼおよびテンシンのホモログ）のホスファターゼ活性により弱めることができる。ＰＩ３Ｋの阻害は、主要な癌細胞の生存シグナル伝達経路を止め、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの不在を克服し、抗腫瘍活性および腫瘍の幅広く様々な薬物への感受性の増加をもたらす（Stein et al. (2001) Endocrine-Related Cancer 8:237)。
要旨
本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2014500308
 式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ３Ｒ６、Ｃ１−６アルコキシまたは−Ｓ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルであり、Ｒ２は、非置換であっても、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル−Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、５員ないし１４員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキルＯＲ１３、Ｃ１−６アルキル−５員ないし１４員のヘテロアリール基、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、Ｏ、ＮおよびＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲ２７、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２６、−Ｏ−および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあり；
Ｒ３およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｎ、ＯまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール、またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ８であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５員ないし１４員のヘテロアリール基、または−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ８は、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキルおよびＯＨにより置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｏ、ＮまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール、Ｏ、ＮまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキルであるか、または、ＮＲ１１Ｒ１２は、非芳香族性４員ないし７員環を形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含有することもあり、１個またはそれ以上の置換基Ｒ２８により置換されていることもあり（好ましくは１置換または２置換）；
Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＯＨまたはＣ１−６アルコキシであり、
ｎは、０、１または２であり；そして、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル、または、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリールである。
以下の式（Ｉ）による本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の定義に組み込まれても、適当な方法でいくつ組み合わせてもよい。
ある実施態様では、Ｒ７およびＲ７ａは、Ｈ、または、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどのＣ１−６アルキルである。他の実施態様では、Ｒ７はＨまたはメチルであり、また他の実施態様では、Ｒ７はＨである。ある実施態様では、ｎは０または１である。他の実施態様では、ｎは０である。
ある実施態様では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルなどのＣ１−６アルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−６アルコキシ；−ＳＣＨ３または−ＳＣＨ２ＣＨ３などの−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、または、−ＮＲ３Ｒ６｛ここで、Ｒ３およびＲ６は、独立して、Ｈ、または、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルなどのＣ１−６アルキル；ベンジルまたはエチル−フェニルなどのＣ１−６アルキル−アリール；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−６アルコキシ；Ｃ３−１４シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル（例えば、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピペラジニル）；Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル）；Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジル）；または−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ８、ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである（例えば、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）｝である。
他の実施態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−（Ｃ５−アルキル）−ＯＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ４−アルキル）−ＯＨまたは−ＮＨ（Ｃ４−アルキル）である。他の実施態様では、Ｒ１は、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ５−アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ４−アルキル）、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）である。
他の実施態様では、Ｒ３またはＲ６の一方はＨであり、他方は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルなどのＣ１−６アルキル；ベンジル、アルファ−フェネチルまたはベータ−フェンメチル（phenmethyl）−フェニルなどのＣ１−６アルキル−アリール；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−６アルコキシ；シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ３−１４シクロアルキル；モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピペラジニルなどの３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル；フェニルなどのＣ６−１４アリール；ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジルなどの５員ないし１４員のヘテロアリール；または、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）（例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）であり得る。他の実施態様では、Ｒ３またはＲ６の一方はＨであり、他方は、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン（例えば、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル）、ヒドロキシプロピル（例えば、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルまたは１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）、ヒドロキシブチル（例えば、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−エチル、または２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル）である。他の実施態様では、Ｒ３およびＲ６は両方ともＨである。
他の実施態様では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどのＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル、エテニル、プロペニル；Ｃ２−６アルキニル、フェニルなどのＣ６−１４アリール基；シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ３−１４シクロアルキル；メトキシまたはエトキシなどのＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ２７（ここで、Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−６アルキルである）（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）；Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル（例えば、ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル）；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１４アリール（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル）；Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリールまたはＣ３−１４シクロアルキルである）；またはＣ１−６ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
他の実施態様では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、トリフルオロメチルまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０（ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）である。
さらなる実施態様では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである。また他の実施態様では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、メトキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピルである。また他の実施態様では、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルである。
他の実施態様では、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル、５員ないし１４員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル−Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール基、または、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ４またはＲ５は、非置換であっても、下記で反復される置換基により置換されていてもよい。
ある実施態様では、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｏ、ＮまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル、または、Ｏ、ＮまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリールである。
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｏ、ＮまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル、または、Ｏ、ＮまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリールである（ここで、該Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキルまたは５員ないし１４員のヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３および−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５からなる群から選択される置換基により一置換または二置換されていることもある）、式（Ｉ）の化合物を含む。
他の実施態様では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり；これらの各々は、非置換であっても、１個またはそれ以上のハロゲン、５員ないし１４員のヘテロアリール（好ましくは、ピリジニル）；ＯＨ、Ｃ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル；Ｃ１−６ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、Ｃ１−６アルキルＯＲ２７、Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ２６、−Ｏ−または−ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５により置換されていてもよい。
ある実施態様では、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（好ましくは、Ｃ１−４アルキル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール（好ましくは、フェニル）、Ｃ３−１４シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、Ｏ、ＮまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル、または、Ｎ、ＯまたはＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリールである。
また他の実施態様では、Ｒ４またはＲ５の一方はＨであり、他方は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルから選択される部分であり；ここで、該部分は、Ｆ、Ｃｌ、ピリジニル、ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−イソプロピル、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から各々独立して選択される１個または２個の置換基を有することもある。他の実施態様では、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、メチル、エチル、フェニルまたはピペリジニルであり、ここで、該メチル、該エチル、該フェニルおよび該ピペリジニル基は、−ＯＨ、−ＣＮ、ＣｌまたはＦから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていることもある。
他の実施態様では、Ｒ４およびＲ５の一方はＨであり、他方は、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、該フェニルおよび該ピリジニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、エチル、ＣＮまたはＣＦ３から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていることもある。
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩ：
Figure 2014500308
 ＩＩ
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ２（フェニル）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェネチルアミノ−、テトラヒドロピラニルアミノ−または−ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）であり；
Ｒ４はＨであり；そして、
Ｒ５は、
（ｉ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａであり、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ５ａは、ピリジニル、６−メトキシピリジン−３−イル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、該化学的部分は、メチルまたはハロで置換されていることもあるか；または、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルであり、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、該（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３から各々独立して選択される１個ないし２個の置換基で置換されていることもある。
本発明のある実施態様では、Ｒ５は（ｉ）である。他の実施態様では、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａであり、ｎは０または１である。他の実施態様では、ｎは０である。
他の実施態様では、Ｒ５は（ｉｉ）である。
他の実施態様では、本発明は、対象においてＶｐｓ３４活性を阻害する方法を含み、その方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、または、式Ｉの化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
ある実施態様では、疾患、障害または症候群は、対象における過増殖性のものであり、ここで、該対象は、ヒトを含む動物であり、そして、疾患または障害は、癌および炎症を含む群から選択される。他の実施態様では、本発明は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物を含む。
他の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を含む。他の実施態様では、本発明は、第２の活性物質と組み合わせた式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を含む。
また他の実施態様では、本発明は、Ｖｐｓ３４阻害剤を投与することを含む、哺乳動物の処置方法を含む。ある実施態様では、本発明は、Ｖｐｓ３４阻害剤の投与を含み、Ｖｐｓ３４阻害剤は式Ｉの化合物である。
さらに他の本発明の実施態様では、化合物は、立体異性体または互変異性体である。
本発明の代表的な化合物には、以下のものが含まれる:
（１ｒ,４ｒ）−４−（２'−アミノ−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
（１ｒ,４ｒ）−４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（メチルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
４−（４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
Ｎ２−シクロヘキシル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−Ｎ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（３−アミノプロピル）−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３,５−ジメトキシフェニル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−Ｎ２−フェニル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−Ｎ２−（キノリン−３−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−シクロブチル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；Ｎ２−シクロペンチル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ,４ｒ）−４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（メチルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルカルバメート；
Ｎ２−（４−アミノシクロヘキシル）−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−メチル−Ｎ２−（ピリジン−３−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
（１ｒ,４ｒ）−４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（メチルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
（１ｒ,４ｒ）−４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−エチル−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（メチルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
（１ｒ,４ｒ）−４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−メトキシ−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
４'−（シクロプロピルメチル）−２'−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２−アミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（メチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２−アミン；
Ｎ２'−シクロプロピル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−イソプロピル−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２'−シクロヘキシル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２'−ベンジル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−イソブチル−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２'−シクロペンチル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２'−シクロブチル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−Ｎ２'−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
（Ｒ）−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−（１−フェニルエチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；Ｎ２'−ｔｅｒｔ−ブチル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−２−オール；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
２−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−１−オール；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−ネオペンチル−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２'−ｓｅｃ−ブチル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−エチル−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
（２'−アミノ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−４'−イル）メタノール；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピペリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−４−（２'−アミノ−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−４−（２'−アミノ−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
２−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）エタノール；
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−２−オール；
（Ｒ）−２−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−１−オール；
（Ｓ）−２−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−１−オール；
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−２−オール；
４'−メチル−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−２−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
３−（２'−アミノ−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）−２,２−ジメチルプロパン−１−オール；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（１,３,４−チアジアゾール−２−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（フラン−２−イルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（２−クロロピリジン−４−イル）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ−（４−（２'−アミノ−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−３−イルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（４−アミノフェニル）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（５−クロロピリジン−２−イル）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４−（２'−アミノ−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２−アミン；
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−４'−メチル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
１−（２−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（２−（４−クロロフェニルアミノ）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
２−メチル−１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン；
４−（２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
４−（４'−エチル−２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；および
４−（２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４'−フェニル−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル。
定義
本明細書で使用するとき、「アルキル」または「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の１個ないし２０個の炭素原子の炭化水素を表す。１個ないし５個の炭素を有するアルキル部分は、「低級アルキル」と呼ばれ、例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチルが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、７個までのハロゲン基、例えばフルオロ基により置換されているアルキル基を表す。例えば、置換基がフルオロであるとき、一般的なハロアルキル基は、トリフルオロアルキル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチル基である。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素に由来する一価の基を表す。用語「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」は、２個ないし６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素に由来する一価の基を表す。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素に由来する一価の基を表す。用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」は、２個ないし６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素に由来する一価の基を表す。
用語「アルコキシ」は、アルキル基が酸素に結合している基を表し、アルキル基は、先に定義した通りである。
「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、３員ないし１４員の単環式または二環式の炭素環式環を表す。シクロアルキルまたはシクロアルキレンは、場合により１個ないし３個の−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒ２９）ｑ−、−Ｏ−およびＳ（Ｏ）ｒから選択される環構成員を含んでいてもよく、Ｒ２９はＨまたはＣ１−６−アルキルであり、ｑは０−１であり、ｒは０−２である。シクロアルキルは、環構成員のいずれを使用して結合していてもよい。適するシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが含まれる。
「アリール」または「アリーレン」は、６−１４員の単環または縮合環系を表し、縮合環の少なくとも１個は芳香族性であり、他方の環は他の芳香環または飽和もしくは部分不飽和のシクロアルキルである。アリールは、環構成員のいずれを使用して結合していてもよい。適するアリール基には、フェニル、ナフチル、アントラシルおよびフェナントリルが含まれる。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、５員ないし１４員の単環式または縮合環系を表し、単環式環および二環式縮合環の少なくとも一方は、（ａ）１個ないし４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素または１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子または１個の硫黄原子および１個または２個の窒素原子、のいずれかを含む芳香環であり、縮合環は、アリール基、他のヘテロアリール、飽和または部分不飽和のシクロアルキル、または、飽和または部分不飽和のヘテロ環であり得る。ヘテロアリールは、場合により、−Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ３１）ｑ−、−Ｏ−およびＳ（Ｏ）ｒからなる群から選択される１個ないし３個の環構成員を含んでいてもよく、Ｒ３１はＨまたはＣ１−６−アルキルであり、ｑは０−１であり、ｒは０−２である。ヘテロアリールは、環構成員のいずれを使用して結合していてもよい。適する単環式ヘテロアリール基には、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが含まれる。適する縮合ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリルおよびキノリニルが含まれる。
「シクロヘテロアルキル」または「シクロヘテロアルキレン」または「ヘテロ環」は、部分的または完全に水素付加されており、−Ｎ（Ｒ３２）−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｒ−からなる群から選択される１個または２個の環構成員を含む単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る、３員ないし１４員の非芳香環を表す。シクロヘテロアルキルは、場合により、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｎ（Ｒ３３）ｑ−、−Ｏ−およびＳ（Ｏ）ｒから選択される１個ないし３個の環構成員を含んでいてもよく、Ｒ３２またはＲ３３はＨまたはＣ１−６−アルキルであり、ｑは０−１であり、ｒは０−２である。シクロヘテロアルキルは、環構成員のいずれを使用して結合していてもよい。適するヘテロシクロアルキル基には、［１,３］ジオキソラン、［１,４］ジオキサン、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキシアゼピニルおよびジアゼピニルが含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
用語Ｃ（Ｏ）は、−Ｃ＝Ｏ基を表し、それは、ケトン、アルデヒドまたは酸または酸誘導体のいずれかであると理解されるべきである。同様に、Ｓ（Ｏ）は、−Ｓ＝Ｏ基を表す。
語句「治療的有効量」は、（ｉ）特定の疾患、病状または障害を処置する、または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、病状または障害の１つまたはそれ以上の症状を減弱する、寛解させる、または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状または障害の１つまたはそれ以上の症状の発症を予防する、または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
用語「動物」は、ヒト（男性または女性）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食糧源の動物、動物園の動物、海生動物、鳥類および他の同様の動物種を表す。「食用動物」は、食料源の動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽を表す。
語句「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分と、かつ／または、処置される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合しなければならないことを示す。
用語「処置すること」、「処置する」または「処置」は、防止的処置、即ち、予防的処置および対症的処置の両方を含む。
用語「本発明の化合物」は、（他に特記しない限り）式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、それらの化合物の薬学的に許容される塩類、および／またはプロドラッグ、および、それらの化合物の水和物または溶媒和物、塩類、および／またはプロドラッグ、並びに、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体的に標識された化合物を表す。
詳細な説明
本発明は、Ｖｐｓ３４の阻害により調節される疾患、病状および／または障害の処置において有用である化合物およびその医薬製剤を提供する。
本発明の化合物は、化学の分野で周知のものと類似の方法を含む合成経路により、特に、本明細書に含まれる記載を参照して、合成し得る。出発物質は、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）などの業者から一般的に入手できるか、または、当業者に周知の方法を使用して容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) または Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements (Beilstein オンラインデータベースを通して利用することもできる) に一般的に記載される方法により製造される）。
例示目的で、下記の反応スキームは、本発明の化合物および重要な中間体の可能な合成経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な説明には、下記の実施例の部を参照せよ。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得ることを理解するであろう。特異的な出発物質および反応剤を下記のスキームに記載し議論するが、他の出発物質および反応剤を容易に置き換え、様々な誘導体および／または反応条件を提供できる。加えて、下記の方法により調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学を使用して、さらに改変できる。
Ｇ３がＣ−Ｈであり、Ｇ４およびＧ５が両方とも窒素である式Ｉの化合物は、下記のスキームＩに概説する合成を使用して製造できる。
Figure 2014500308
スキームＩ
一般的に、式Ｉ−Ａの化合物は、５つの段階を含むスキーム１に従って製造できる。上記のスキームの個々の段階について、段階１は、購入できる４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンの、Ｒ２で置換されたワインレブアミドまたはＲ２で置換されたベンジルエステルによるアルキル化を含む。式２のケトンとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの、無溶媒、８０℃でのさらなる反応は、ビニローグの（vinylogous）アミド３をもたらす。式４ａ−ｆの中間体は、Ｒで置換されたグアニジンによる、１２０℃、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、中間体３の環化により製造される。段階４では、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの適する酸化剤との反応により、硫化物をスルホキシドまたはスルホンに変換する。最終化合物Ｉ−Ａへの変換は、中間体５の、脂肪族アミンとの、マイクロ波中、１６０℃での反応により、または、脱プロトン化アリールまたはヘテロアリールアミンの付加により、達成できる。
Figure 2014500308
スキームＩＩ
一般的に、式ＩＩ−Ａの化合物は、スキーム２に従って製造でき、スキーム１に記載の通りに製造される中間体２から出発する。上記のスキーム中の個々の段階について、段階１は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの適する酸化剤を利用する、硫化物のスルホンまたはスルホキシドへの酸化を含む。次いで、スルホキシドまたはスルホン部分は、脂肪族アミンとの、マイクロ波中、１６０℃での反応により、または、脱プロトン化アリールまたはヘテロアリールアミンの付加により、置き換えられる。式８のケトンの、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの、溶媒の非存在下、８０℃でのさらなる反応は、ビニローグのアミド９をもたらす。化合物ＩＩ−Ａは、中間体９から、２−メチル−２−チオシュードウレアサルフェートとの、炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下、１２０℃での反応、続いて、中間体１１の、Ｒで置換されたアミンとの、マイクロ波中、１６０℃での反応により、製造できる。あるいは、化合物Ｉ−Ａは、中間体９から、Ｒで置換されたグアニジンと加熱することにより、製造できる。
下記のスキームＩＩＩは、式ＩＩＩ−Ａの化合物を製造するための代替的合成を説明する。
Figure 2014500308
 スキームＩＩＩ
一般的に、式ＩＩＩ−Ａの化合物は、スキーム３に従って製造でき、５−アセチル−２−アミノ−４−メチルピリミジン（Alfa Aesar）から出発し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で加熱し、続いて、置換グアニジンと、炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下、１２０℃で反応させる。
下記のスキームＩＶは、式ＩＶ−Ａの化合物を製造するための合成を説明する。
Figure 2014500308
 一般的に、式ＩＶ−Ａの化合物は、スキーム４に従って製造でき、適当なボロン酸エステルおよび２,４−ジクロロピリミジンを用いる鈴木カップリングを利用する。後続の様々なアミンとのマイクロ波中での反応は、所望のアミノピリミジンをもたらす。
下記のスキームＶは、式Ｉ−ＡまたはＶ−Ａの化合物の合成を説明し、かつ、代替する。
Figure 2014500308
スキームＶ
一般的に、式Ｖ−Ａの化合物は、スキーム５に従って製造でき、５−アセチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（Ryan Scientific）から出発する。段階１は、メチル化を含み、続いて、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、１２０℃で反応させ、および、その後、置換グアニジンと、炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下、１２０℃で反応させる。最終化合物は、ＰＯＣｌ３などの反応剤による塩素化により、続いて、様々なアミンとの、２００℃、マイクロ波中での反応により、製造する。
本発明の化合物は、それ自体で、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物の形態で単離および使用され得る。式Ｉで表される化合物の多くは、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、および、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものが含まれる。これらの塩は、式ＩおよびＩｄの化合物から、既知の塩形成方法により製造し得る。
酸、例えばカルボキシルの基を含有する本発明の化合物は、塩基、特に当業者に周知のものなどの薬学的に許容される塩基との塩も形成できる；適するそのような塩には、金属の塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンとの塩が含まれる。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成方法により製造し得る。
不斉炭素原子を含有する化合物について、化合物は、個々の光学活性異性体で、または、それらの混合物として、例えば、ラセミまたはジアステレオマー混合物として、存在する。本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体並びにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を導入している場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形の両方、並びに混合物が、本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、個々のジアステレオ異性体に分離できる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離できる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーは、購入できるキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
本発明の化合物は、非溶媒和の形態、並びに、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどで溶媒和した形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和物の両方の形態を包含すると意図される。本発明のために、溶媒和物（水和物を含む）は、医薬組成物、例えば、溶媒である添加物と組み合わせた式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩）と考えられる。
中間体および本発明の化合物は、異なる互変異性体で存在し得ることも可能であり、全てのそのような形態は、本発明の範囲に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性体の形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互に変換できる、異なるエネルギーの構造的異性体を表す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（prototropic）互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化が含まれる。プロトン互変異性体の特別な例は、イミダゾール部分であり、そこでは、プロトンは２個の環内窒素の間で移動し得る。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含み、ここでは、１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に通常見いだされる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられている。
本発明の化合物に組み込むことができる適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および、３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加または投薬要求の低下をもたらし得、それ故に、いくつかの状況では好まれ得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の常套の技術により、または、添付の実施例および製造のセクションに記載のものと同様の方法により、過去に用いた非標識の反応剤の代わりに適当な同位体標識された反応剤を使用して、製造できる。
本発明の化合物は、Ｖｐｓ３４酵素の阻害により調節される疾患、病状および障害を処置するのに有用である；結果的に、本発明の化合物（組成物およびそこで使用される方法を含む）は、本明細書に記載の治療適用のための医薬の製造において使用し得る。故に、本発明の他の実施態様は、治療的有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または添加物を混合することにより製造される。適する担体、希釈剤および添加物は、当業者に周知であり、炭水化物、蝋、水可溶性および／または膨潤可能ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤または添加物は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって異なるであろう。溶媒は、一般的に、当業者により、哺乳動物に投与されるのに安全であると認識される溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒、例えば、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適する水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、および、それらの混合物が含まれる。製剤は、また、１種またはそれ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤および他の既知の添加物を含み、薬物（即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の美しい外観または医薬品（即ち、医薬）の製造における補助を提供し得る。
製剤は、常套の溶解および混合方法を使用して製造し得る。例えば、バルクの薬物の物質（即ち、本発明の化合物または安定化形態の化合物（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の錯体形成剤との錯体））を、１種またはそれ以上の添加物の存在下で、適する溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、医薬投与形態に製剤化され、薬物の容易に制御できる用量を提供し、美しく容易に扱える製品を患者に与える。
投与のための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて、様々な方法で包装され得る。一般的に、流通用の品物は、医薬製剤を適当な形態で入れた容器を含む。適する容器は当業者に周知であり、ビン（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、ビニール袋、金属のシリンダーなどの用具を含む。容器は、包装の中身への軽率な接近を防止するための不正開封防止部材も含み得る。加えて、容器は、容器の中身を記載したラベルを有する。ラベルは、適当な警告も含み得る。
本発明の化合物は、ＶＰＳ３４の機能亢進に関連する疾患または病状、並びに、オートファジーおよびエンドサイトーシスの経路により調節される疾患または病状の予防および治療的処置の両方に有用である。
Ｖｐｓ３４阻害剤は、結腸／直腸、肺、***、前立腺、泌尿器、腎臓および膵臓を含む様々なヒトの癌を含むがこれらに限定されない様々な疾患において、オートファジーを阻害するために使用できる。Ｖｐｓ３４を使用してオートファジーを調節できる他の疾患には、ＨＤ、ＰＤ、ＡＬＳなどの神経変性障害、炎症性腸疾患（クローン病を含む）、マラリア感染およびデング熱が含まれる。
従って、さらなる態様として、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、Ｖｐｓ３４の機能亢進に関連する疾患または病状、または、Ｖｐｓ３４により調節される疾患または病状の処置方法に関する。
さらなる態様として、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む、癌などの増殖性疾患の処置方法に関する。
癌の例には、急性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、結腸直腸癌、腎臓、肺、肝臓、膵臓、***、神経膠腫または神経芽腫が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、筋肉疾患、例えば、中心核ミオパシー（例えばＸ連鎖性筋細管ミオパチー）、クロロキンに誘導されるミオパシー、過剰なオートファジーを伴うミオパシー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病（例えば４Ｂ型）、脱髄性ニューロパシー、セリアック病、炎症性腸疾患、クローン病および様々な自己免疫性疾患などの疾患の治療剤としても有用であり得る。
本発明のＶｐｓ３４阻害剤は、他の薬理学的に活性な化合物と、または、２種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な化合物と、特に癌の処置において、有用に組み合わせ得る。例えば、上記で定義した通りの、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、プロテアソーム阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、例えばグリベックおよび誘導体、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、デュアルのＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ１／２阻害剤、ＴＮＦ−Ｒリガンド、ＵＰＲ／ＥＲストレス誘導剤または他の化学療法の化合物から選択される１種またはそれ以上の物質と組み合わせて、同時に、連続的に、または別個に投与し得る。さらに、代替的または付加的に、それらは、外科手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイドによるインプラント、ホルモンを含む、他の腫瘍処置アプローチと組み合わせて使用し得るか、または、それらは放射線増感剤として使用し得る。また、抗炎症および／または抗増殖処置において、抗炎症薬との組合せが含まれる。組合せは、抗ヒスタミン薬の物質、気管支拡張薬、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとも可能である。
本発明の化合物は、また、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン；金の塩類、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキンと組み合わせ得る。
用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（ラパミューン）、エベロリムス（サーティカンＯ）、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１およびＡＢＴ５７８などの、哺乳動物のラパマイシン（ｍＴＯＲ）の標的を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。ｍＴＯＲ阻害剤の他の例には、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５およびＫｕ−００６３７９４などの「触媒的」モジュレーターが含まれ得る。
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書で使用するとき、プロテアソームの活性を標的化、低減または阻害する化合物を表す。プロテアソームの活性を標的化、低減または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド）およびＭＬＮ３４１が含まれる。
用語「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化／低減する化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」または「さらなる抗血管形成化合物」は、本明細書で使用するとき、例えば以下のタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない；
ａ）血小板由来増殖因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、低減または阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽細胞増殖因子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、低減または阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に開示される化合物、または、ＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的化する抗体；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、即ち、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ｃ−ＡｂＩファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ParkeDavis のＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔのメンバーおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーのメンバー、および／または、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、低減または阻害する化合物、特に、ＵＳ５,０９３,３３０に開示されるスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されるものなどのイソチノリン（isochinoline）化合物；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、低減または阻害する化合物には、イマチニブメシレート（グリベック）またはチロホスチンが含まれる。チロホスチンは、好ましくは、低分子量（ｍｗ＜１５００）化合物またはその薬学的に許容される塩、特に、ベンジリデンマロニトリルのクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質性キノリンのクラスの化合物から選択される化合物、より具体的には、チロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダフォスチン（４−｛［（２,５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダフォスチン）からなる群から選択される任意の化合物；
ｋ）受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーおよびそれらの変異体の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化、低減または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に、ＷＯ９７／０２２６６に一般的および特定的に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、ｅｘ.３９の化合物、または、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、および、特に、ＷＯ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツマブ（ハーセプチン）、セツキシマブ（アービタックス）、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、および、ＷＯ０３／０１３５４１に開示される７Ｈ−ピロロ−［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体；および、
ｌ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化、低減または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、低減または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、または、ｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するか、またはＨＧＦに結合する抗体。
「他の化学療法の化合物」には、植物のアルカロイド、ホルモンの化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または他または未知の作用メカニズムを有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
実施例
下記に挙げる略称は、以下の対応する意味を有する：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＥ：ジメチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｆｅ（ａｃａｃ）３：鉄アセチルアセトネート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ：時間
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩ：メチルアイオダイド
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分間
ＭＳ：質量分析
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロライド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＰｄＣｌ２ .ＣＨ２Ｃｌ２：［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体
ＰＯＣｌ３：リンオキシクロライド
ｒｔ：室温
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ：トルエン
ｔＲ：保持時間
ＵＶ：紫外
μＷ：マイクロ波
分析ＨＰＬＣの方法：
方法１：Inertsil ODS3 100 x 3mm C18 カラム、流速１.０ｍＬ／分、７.７５分間で５−９５％アセトニトリル／０.１％ギ酸を含む水の勾配。
方法２：Inertsil C8-3 カラム、２.０分間で５−９５％アセトニトリル／５ｍＭギ酸アンモニウムを含む水の勾配。
全てのＨＰＬＣ保持時間は、方法２を表す（＊）で示されない限り、方法１を参照する。
中間体１−シクロプロピル−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オン（２）の製造：
Figure 2014500308
 −１０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（５.６３ｍＬ,４０.４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６０.６ｍＬ、６０.６ｍｍｏｌ）（１Ｎ、ＭＢＴＥ中）を窒素下で滴下して添加した。反応混合物が凝析し、撹拌を止めた。このために、さらなるＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加し、粘性の高い混合物を溶解した。反応物をｒｔに温め、３０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に再冷却し、次いで２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（７.４７ｇ、４０.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いでさらに２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１００ｇ ＳＮＡＰカラム、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃへ］で精製し、所望の生成物を得た。それには、依然として、出発物質の４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジンが有意に混入していた（５.６３ｇ、収率４８％）。生成物をさらに精製せずに次の工程に引き継いだ。MS (ES+): m/z = 223.2/224.3 (100/50) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.84 分間。純度: 77% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体（３Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ブト−３−エン−２−オン（３）の製造：
Figure 2014500308
 (3)
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１３０３μｌ、９.７３ｍｍｏｌ）中の１−シクロプロピル−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オン（２）（２１６.３ｍｇ、０.９７３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTM シリカゲルクロマトグラフィー［２５ｇ ＩＳＯＬＵＴＥカラム、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］で精製し、所望の生成物を橙−黄色の固体として得た（１８６.８ｍｇ、収率６９.２％）。MS (ES+): m/z = 278.2/279.2 (100/50) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.99 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルファニル）−４,５'−ビピリミジン（４ａ）の製造：
Figure 2014500308
 (4a)
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（３Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ブト−３−エン−２−オン（３）（２００ｍｇ、０.７２１ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミド（７５ｍｇ、０.７２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９９ｍｇ、２.１６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で３０分間撹拌し、続いて、ｒｔで１８時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃへ］で精製し、所望の生成物を白色固体として得た（６２.５ｍｇ、収率２９.４％）。所望の生成物は、少量の未知の副生成物を含有し、さらに精製せずに次の工程に引き継いだ。MS (ES+): m/z = 259.3 (100) [MH+2]。HPLC: tR = 3 分間中、1.77 分間。純度: 87.5% [220 nmでのHPLC (LC/MS)].
中間体４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン（５ａ）の製造：
Figure 2014500308
 (5a)
ＤＣＭ（９６８μｌ）中の４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルファニル）−４,５'−ビピリミジン（４ａ）（６２.５ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（６５.１ｍｇ、０.２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。粗製の反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとに分配した。水層を分離し、ＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に引き継いだ。MS (ES+): m/z = 275.2 (100) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.72 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
Ｔｒａｎｓ−４−｛［４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（６ａ）の製造：
Figure 2014500308
 (6a)
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン（４６.０ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサノール（９７ｍｇ、０.８３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間１６０℃でマイクロ波照射した。さらなる４−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサノール（９７ｍｇ、０.８３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、および反応物を１６０℃でさらに３０分間マイクロ波照射した。反応物はＬＣ／ＭＳでほとんど観察されなかった（＜１０％）。さらなる４−ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサノール（１９４ｍｇ、１.６７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６０℃でさらに１時間マイクロ波照射した。反応物をｒｔに冷却し、粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］で精製し、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］で精製し、所望の生成物を得た。所望の生成物をアセトンでトリチュレートすることによりさらに精製し、黄色の不純物を除去し、高真空下で５時間乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た（２３.４９ｍｇ、収率４３.１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 (br.s., 2 H) 0.41 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.07 - 1.37 (m, 5 H) 1.86 (t, J=14.40 Hz, 6 H) 2.74 - 3.01 (m, 2 H) 3.34 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.77 (m, 1 H) 4.50 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.77 (br.s., 1 H) 9.16 (s, 1 H)。C18H23N5O・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 326.1981; 実測値, 326.1980。UV-LC: 100/100% UV 純度、254/214 nm; tR = 7.75 分間中、3.79 分間。
下記の表１に挙げる化合物は、化合物６ａの合成について上記したものと同様の方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造した。
Figure 2014500308
表１
Figure 2014500308
Figure 2014500308
中間体４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルファニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（４−１）の製造：
Figure 2014500308
 （４−１）
ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の（３Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］ブト−３−エン−２−オン（３）（８１０ｍｇ、２.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグアニジン（４８０ｍｇ、４.３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２１１ｍｇ、８.７６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２時間撹拌し、続いて、ｒｔで１８時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１００ｇ ＳＮＡＰカラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃへ］により精製し、所望の生成物を白色固体（７２０ｇ、収率８６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.12 (br.s., 2 H) 0.37 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.07 (br.s., 1 H) 2.81 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.87 (d, J=5.05 Hz, 3 H) 7.39 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.49 (br.s., 1 H) 8.49 (br.s., 1 H) 8.60 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。MS (ES+): m/z = 288.2/289.2/290.2 (100/20/10) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、1.28 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（５−１）の製造：
Figure 2014500308
 （５−１）
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルファニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（４−１）（７７０ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９２５ｍｇ、５.３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応物を水とＤＣＭとに分配した。有機層を分離し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭないし１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物および対応するスルホンの混合物を得た（６４５ｍｇ、収率７９％）。MS (ES+): m/z = 304.2/305.2 (100/20) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.85 分間。純度: 73.2% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
実施例１４ａ−１４ｓ
一般的な方法：１４ａ−ｄ、１４ｌ−ｍ、１４ｐ−ｑの合成
４'−シクロプロピルメチル−Ｎ２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ２'−メチル−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（１４ａ）の製造：
Figure 2014500308
 （１４ａ）
−７８℃に冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−メトキシピリジン−３−アミン（６１.４ｍｇ、０.４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、ＴＨＦ中、０.４９４ｍＬ、０.４９４ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（５−１）（３０ｍｇ、０.０９９ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に−７８℃で添加した。反応物をゆっくりとｒｔに温め、次いで反応物を１時間撹拌しておいた。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで真空で濃縮した。反応物をアセトニトリルに取り、逆相ＨＰＬＣ［１０−９０％有機相、１５分間］で精製し、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］によりさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た（１９.４９ｍｇ、収率４６.０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.04 (br.s., 2 H) 0.34 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 1.01 (br.s., 1 H) 2.77 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.86 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 3.74 - 3.86 (m, 3 H) 6.78 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 8.35 - 8.50 (m, 3 H) 9.46 (s, 1 H)。C19H21N7O・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 364.1886; 実測値, 364.1891。UV-LC: 94.60/100% UV 純度、254/214 nm; tR = 7.75 分間中、5.08 分間。
１４ｅ−ｋ、１４ｎ−ｏ、１４ｒ−ｓの合成の一般的方法
Ｎ２−シクロヘキシル−４'−シクロプロピルメチル−Ｎ２'−メチル−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（１４ｅ）の製造：
Figure 2014500308
 （１４ｅ）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（５−１）（５０ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルアミン（９４μＬ、０.８２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中、１６０℃で１０分間加熱した。粗製の反応物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、３％ｎ−プロパノールモディファイヤーを含む、１５分間］で、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、純粋な所望の生成物を白色固体として得た（３９.０ｍｇ、収率６９.９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.04 - 0.20 (m, 2 H) 0.37 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 0.99 - 1.19 (m, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.59 (d, J=11.62 Hz, 1 H) 1.65 - 1.80 (m, 2 H) 1.88 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.72 - 2.90 (m, 5 H) 3.63 - 3.80 (m, 1 H) 6.68 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.29 (br.s., 1 H) 8.24 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.36 (br.s., 1 H)。C19H26N6・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 339.2297; 実測値, 339.2312。UV-LC: 100% UV 純度、254/214 nm; tR = 7.75 分間中、6.70 分間。
下記の表２に挙げる化合物は、上記の方法を使用して、適当な出発物質を使用して製造した。
表２
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
中間体４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（４−２）の製造：
Figure 2014500308
 （４−２）
ＤＭＦ（６２.２ｍｌ）中の（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（３）（２.０７ｇ、７.４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３.０９ｇ、２２.３９ｍｍｏｌ）およびグアニジンヒドロクロライド（１.０６５ｇ、１１.１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１２０℃で撹拌した。４５分後に反応は完了した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取った。有機溶液を水で洗浄し、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗製の残渣を高真空下で１８時間乾燥させ、所望の生成物を明橙色の生成物として得た（２.１７ｇ、定量的収率）。MS (ES+): m/z = 250.1 (50) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、1.13 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.06 - 0.13 (m, 2 H) 0.33 - 0.41 (m, 2 H) 0.96 - 1.11 (m, 1 H) 2.52 - 2.57 (m, 3 H) 2.79 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.03 (s, 2 H) 7.39 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.60 (d, J=5.56 Hz, 1 H).
中間体４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（５−２）：
Figure 2014500308
 （５−２）
ＤＣＭ（１４.２９ｍｌ）中の４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（４ａ）（２.１７ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１.７６１ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）を添加した。ｍ−ＣＰＢＡの添加直後に、反応の完了が観察された。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をBiotageフラッシュクロマトグラフィー［１００ｇ ＳＮＡＰカラム、１−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離］により精製し、所望の生成物をわずかに淡黄色の固体として得た（１.４７ｇ、収率７１％）。MS (ES+): m/z = 290.4/291.5 (100/10) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.76 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
実施例１５ａ−１５ｙ
１５ｅ−ｆ、１５ｈ−ｏ、１５ｕ−ｙの一般的合成
４'−シクロプロピルメチル−Ｎ２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（１５ｈ）の製造：
Figure 2014500308
 （１５ｈ）
ＴＨＦ中の３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミンの溶液に、ＬｉＨＭＤＳを−７８℃で添加し、次いで溶液を１５分間撹拌し、ＴＨＦ中の４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（５−２）を反応混合物に添加した。反応物をｒｔに温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、所望の生成物を得た。
１５ａ−ｄ、１５ｇ、１５ｐ−ｔ、１６ｇの合成の一般的方法
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン（１５ｄ）製造：
Figure 2014500308
 ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（５−２）（５０ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−３−イルアミンＨＣｌ（１１９ｍｇ、０.８６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１２０ｍｌ、０.８６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間、１６０℃でマイクロ波照射した。反応物を逆相ＨＰＬＣにより、１０−９０％アセトニトリル（水中）の勾配で、１５分間直接精製し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより２５−１００％酢酸エチル（ヘプタン中）の勾配でさらに精製し、所望の生成物を白色固体として得た（７.３６ｍｇ）。
下記の表３に挙げる化合物は、上記の方法を使用して、適当な出発物質を使用して製造した。
表３
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
中間体１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（４−３）の製造：
Figure 2014500308
 （４−３）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（３）の溶液に、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）グアニジン（５２９ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７２ｍｇ、６.３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を逆相 Gilson ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いて Biotage シリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭないし１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製し、所望の生成物をガラス状固体として得た（９０ｍｇ、収率２１％）。MS (ES+): m/z =392.2/393.2/394.3 (100/40/10) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、1.12 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５−３）の製造：
Figure 2014500308
 （５−３）
ＤＣＭ（５２１μｌ）中の１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（９０ｍｇ、０.２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０.６ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。粗生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（３８ｍｇ、収率４０％）。MS (ES+): m/z =362.2 (100) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.90 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
１−（２−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（１６ａ）：窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２７７μｌ）中の４−アミノ−２−クロロピリジン（５３.３ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４１５μｌ、０.４１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５−３）（５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いでさらに１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、反応は完了した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、続いてBiotageシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を得た（２９ｍｇ、４９％）。
４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（１６ｂ）：窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２７７μｌ）中の４−アミノベンゾニトリル（１６.３４ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４１５μｌ、０.４１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５−３）（５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いでさらに１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、反応は完了した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、続いてBiotageシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、２８％）。
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（１６ｄ）：窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２７７μｌ）中の４−スルホニルアニリン（７１.１ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６９.４ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５−３）（５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いでさらに１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、反応は完了した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、続いてBiotageシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（１１ｍｇ、１７％）を得た。
表４
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
実施例７
１−シクロプロピル−３−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オン（７）の製造：
Figure 2014500308
 （７）
室温のＤＣＭ（５４.０ｍＬ）の１−シクロプロピル−３−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オン（２）（３.００ｇ、１３.４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３.９９ｇ、１６.１９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとに分配し、水層を逆抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を粘性の黄色油状物（１.８８ｇ、収率５８.５％）として得た。それには、依然として残渣のｍ−クロロ安息香酸が混入しており、次の工程に引き継いだ。MS (ES+): m/z = 239.2 (100) [MH+2]。HPLC: tR = 3 分間中、0.73 分間。純度: 67.7% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
実施例８
１−シクロプロピル−３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オン（８）の製造：
Figure 2014500308
 （８）
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２.３４４ｍＬ）中の４−アミノピリジン（３２８ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（５８３ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔに温め、１５分間撹拌した。反応物を−７８℃に再冷却し、１−シクロプロピル−３−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オン（７）（２７７ｍｇ、１.１６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物をｒｔに温め、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応をクエンチし、揮発性物質を蒸発させた。次いで残渣を水とＤＣＭとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［２−１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中、１％トリエチルアミンを含む］により精製し、所望の生成物を黄色油状物として得た（２６９ｍｇ、８６％）。MS (ES+): m/z = 269.2 (100) [MH+2]。HPLC: tR = 3 分間中、0.69 分間。純度: >95% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
実施例９
（３Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ブト−３−エン−２−オン（９）の製造：
Figure 2014500308
 （９）
１−シクロプロピル−３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］プロパン−２−オン（８）（２６９ｍｇ、１.００３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ（５.３６９ｍＬ、４０.１ｍｍｏｌ）に取り、８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水とに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の残渣をBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１−１３％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中、１％トリエチルアミンを含む］により精製し、所望の生成物を橙／褐色の泡状物として得た（３２０ｍｇ、収率９９％）。MS (ES+): m/z = 324.3 (100) [MH+2]。HPLC: tR = 3 分間中、0.88 分間。純度: >90% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
実施例１０ａ−１０ｖ
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−ピリジン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン１０ａ−ｖの合成の一般的方法
４'−シクロプロピルメチル−Ｎ２−ピリジン−４−イル−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（１０ａ）の製造：
Figure 2014500308
 （１０ａ）
ＤＭＦ（２０６１μｌ）中の（３Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ブト−３−エン−２−オン（９）（８０ｍｇ、０.２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、グアニジンＨＣｌ（３５.３ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０.７４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を白色固体として得た（２４.７２ｍｇ、収率３１.３％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.01 - 0.14 (m, 2 H) 0.39 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 0.94 - 1.10 (m, 1 H) 2.87 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 8.41 (s, 1 H) 8.57 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。C17H17N7・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 320.1624; 実測値, 320.1636。UV-LC: 100% UV 純度、254/214 nm; tR = 7.75 分間中、4.67 分間。
Ｎ２'−シクロペンチル−４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン（１０ｅ）の製造：
Figure 2014500308
 （１０ｅ）
ＤＣＭ（５１５μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（シクロペンチルアミノ）メチレンカルバメート（７４.３ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１４３μｌ、１.８５５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。２時間後、Ｂｏｃ脱保護は〜５０％しか完了しておらず、さらなるＴＦＡ（１４３μｌ、１.８５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔでさらに２時間撹拌し、その後、脱保護はＬＣ／ＭＳによると完了し、Ｂｏｃ−脱保護中間体（ＭＷ＝１２７.１９０６）を得た。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで２回すすぎ、次いでＤＭＦ（５１５μｌ）に取った。反応混合物に、（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（９）（４０ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８.４ｍｇ、０.４９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間、続いて４０℃で１８時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（１６.１ｍｇ、３２％）。
（Ｓ）−１−［４'−シクロプロピルメチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−［４,５'］ビピリミジニル−２'−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０ｋ）の製造：
Figure 2014500308
 （１０ｋ）
ＤＭＦ（１２８８μｌ）中の（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（９）（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）グアニジン（１８.１１ｍｇ、０.１１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４.１ｍｇ、０.４６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（１９.７６ｍｇ、３３％）を得た。
２−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）エタノール（１０ｍ）の製造：
Figure 2014500308
 （１０ｍ）
ＤＭＦ（１２８８μｌ）中の（３Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ブト−３−エン−２−オン（９）（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−ヒドロキシエチル）グアニジン（２３.９２ｍｇ、０.２３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０.７７３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（９.１３ｍｇ、１６.３％）を得た。
（Ｓ）−２−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−１−オール（１０ｑ）の製造：
Figure 2014500308
 （１０ｑ）
ＤＭＦ（５４１μｌ）中の（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（９）（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）グアニジン（１４７ｍｇ、０.７７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１.５４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（２３.９ｍｇ、４１％）を得た。
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２'−ネオペンチル−Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン（１０ｒ）の製造：
Figure 2014500308
 （１０ｒ）
ＤＣＭ（５１５μｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（ネオペンチルアミノ）メチレンカルバメート（１２２ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４７６μｌ、６.１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルで２回すすぎ、次いで、ＤＭＦ（５１５μｌ）に取った。反応混合物に、（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（９）（４０ｍｇ、０.１２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０.６１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（１８.３７ｍｇ、３８％）を得た。
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（１０ｔ）の製造：
Figure 2014500308
 （１０ｔ）
ＤＭＦ（１２８８μｌ）中の（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（９）（５０ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）グアニジンおよび炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０.７７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−９０％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（２３.８ｍｇ、３９％）を得た。
表５
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
実施例１１
４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（メチルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２−アミン（１１）の製造：
Figure 2014500308
 （１１）
ＤＭＦ（５.１５４ｍｌ）中の（Ｚ）−１−シクロプロピル−４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ブト−３−エン−２−オン（９）（２００ｍｇ、０.６１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１.８５５ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−チオシュードウレアサルフェート（１２９ｍｇ、０.９２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃に温め、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をＤＣＭと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２−１０％ＭｅＯＨの勾配で精製し、さらに逆相ＨＰＬＣで、Ｈ２Ｏ中１０−１００％ＭｅＣＮの勾配で精製し、所望の生成物７.８ｍｇを白色固体として得た。HRMS (ES+) = 351.1391。UV-LC: 100/100% UV 純度、214/254 nm; HPLC: tR = 7.75 分間中、3.38 分間。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.10 - 0.14 (m, 2 H) 0.41 - 0.47 (m, 2 H) 1.03 - 1.15 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.94 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H) 8.65 (d, J=5.05 Hz, 1 H)
実施例１２ａ−１２ｃ
４'−（シクロプロピルメチル）−Ｎ２−ピリジン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン１２ａ−ｃの合成の一般的方法
４'−シクロプロピルメチル−Ｎ２'−イソプロピル−Ｎ２−ピリジン−４−イル−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（１２ａ）の製造：
Figure 2014500308
 （１２ａ）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（メチルスルファニル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−４,５'−ビピリミジン−２−アミン（１１）（３５ｍｇ、０.０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（２４.５５μｌ、０.２８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間１６０℃でマイクロ波照射した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（１３.６７ｍｇ、収率３９.６％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.04 - 0.17 (m, 2 H) 0.31 - 0.50 (m, 2 H) 0.97 - 1.17 (m, 1 H) 1.27 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 2.88 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 4.22 (ddd, J=13.01, 6.44, 6.32 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 8.55 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。C20H23N7・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 362.2093; 実測値, 362.2083。UV-LC: 100% UV 純度、254/214 nm; tR = 7.75 分間中、3.39 分間。
表６
Figure 2014500308
Figure 2014500308
実施例１６ａ−１６ｇ
１６ａ−ｆの合成の一般的方法
１−（２−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）−４'−（シクロプロピルメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（１６ａ）の製造：
Figure 2014500308
 （１６ａ）
窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２７７μｌ）中の４−アミノ−２−クロロピリジン（５３.３ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４１５μｌ、０.４１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５−３）（５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いでさらに１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、反応は完了した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（２９ｍｇ、４９％）を得た。
４−（４'−（シクロプロピルメチル）−２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（１６ｂ）：
Figure 2014500308
 （１６ｂ）
窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２７７μｌ）中の４−アミノベンゾニトリル（１６.３４ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４１５μｌ、０.４１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５−３）（５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いでさらに１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、反応は完了した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物（１６ｍｇ、２８％）を得た。
１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（１６ｄ）の製造：
Figure 2014500308
 （１６ｄ）
窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（２７７μｌ）中の４−スルホニルアニリン（７１.１ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６９.４ｍｇ、０.４１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、１−（４'−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（５−３）（５０ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いでさらに１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによると、反応は完了した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を得た（１１ｍｇ、１７％）。
下記の表７に挙げる化合物は、上記の方法を使用して、適当な出発物質を使用して製造した。
表７
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
中間体１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（１７）の製造：
Figure 2014500308
 （１７）
−１０℃のＴＨＦ（３５.７ｍＬ）中の４−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（１）（３ｇ、２１.４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（３２.１ｍＬ、３２.１ｍｍｏｌ、１Ｍ、ＴＨＦ中）を添加した。得られた反応物をｒｔに温め、１５分間撹拌し、その後、反応物を−１０℃に再冷却し、酢酸ベンジル（３.２１ｍＬ、２３.５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物をｒｔに温め、１時間撹拌し、その後、生成物への完全な変換がＬＣＭＳにより確認された。１時間後のＴＬＣは、依然としていくらかの出発物質の存在を示し、反応物をさらに１時間撹拌し続けた。この時間の後、ＴＬＣに変化はなく、反応物を後処理した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、揮発性溶媒を蒸発させた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。次いで、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中８−６６％ＥｔＯＡｃの勾配で精製し、所望の生成物を黄色液体として得た（１.９３ｇ、５０％）。MS (ES+): m/z = 183.1 (100) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.91 分間。純度: 76% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体４−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ブト−３−エン−２−オン（１８）の製造：
Figure 2014500308
 （１８）
１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロパン−２−オン（１７）（１.９３ｇ、１０.５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ（２０ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）に取り、得られた反応物を８０℃に温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をＤＣＭと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１−１２％ＭｅＯＨの勾配で精製し、所望の生成物を褐色／橙色油状物として得た（１.２４ｇ、４９％）。MS (ES+): m/z = 238.2/239.3 (100/30) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.78 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体４'−メチル−２−メチルスルファニル−［４,５'］ビピリミジニル−２'−イルアミン（１９）の製造：
Figure 2014500308
 （１９）
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４−ジメチルアミノ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ブト−３−エン−２−オン（１８）（１.０２ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.７８２ｇ、１２.８９ｍｍｏｌ）およびグアニジンＨＣｌ（０.６１６ｇ、６.４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１２０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗製の残渣を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１−１２％ＭｅＯＨの勾配で精製し、所望の生成物を明黄色固体として得た（８００ｍｇ、８０％）。MS (ES+): m/z = 234.3/235.4 (100/20) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、1.01 分間。純度: 70% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体２−メタンスルフィニル−４'−メチル−［４,５'］ビピリミジニル−２'−イルアミン（２０）の製造：
Figure 2014500308
 （２０）
ＤＣＭ（３.２５８ｍＬ）中の４'−メチル−２−メチルスルファニル−［４,５'］ビピリミジニル−２'−イルアミン（１９）（３８０ｍｇ、１.６２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（４０２ｍｇ、１.６２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は褐色の溶液に変化し、すぐに反応は完了した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２−１０％ＭｅＯＨの勾配で精製し、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、１７％）。MS (ES+): m/z = 250.1 (100) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.64 分間。
実施例２１
４'−メチル−Ｎ２−ピリジン−４−イル−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（２１）の製造：
Figure 2014500308
 （２１）
−１０℃に冷却したＴＨＦ（０.５６２ｍＬ）中の４−アミノピリジン（４２３ｍｇ、４.４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（１Ｍ、ＴＨＦ中）（１.１２３ｍＬ、１.１２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をｒｔに温め、１５分間撹拌し、その後、−１０℃に再冷却し、次いで２−メタンスルフィニル−４'−メチル−［４,５'］ビピリミジニル−２'−イルアミン（２０）（７０ｍｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再度ｒｔに温め、１.５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、揮発性物質を蒸発させた。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２−２０％ＭｅＯＨの勾配で精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣにより、水中１０−９０％ＭｅＣＮの勾配で１５分間さらに精製し、所望の生成物を白色固体（１.３９ｍｇ、０.４４％）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 7.13 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 8.57 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。C14H13N7・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 280.1311; 実測値, 280.1318。UV-LC: 100/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、2.93 分間。
実施例２２
Ｎ２−（ピリジン−４−イル）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン（２２）の製造：
Figure 2014500308
 （２２）
この化合物は、２１と同様の方法で、ベンジル２,２,２−トリフルオロアセテートを工程１で利用して合成した。窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（９２μｌ）中の４−アミノピリジン（１７.３８ｍｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８５２μｌ、０.８５２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、２−（メチルスルフィニル）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（１４ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いで１時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（３.９８ｍｇ、収率２５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.67 (br.s., 2 H) 7.77 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 8.56 - 8.74 (m, 2 H) 10.23 (s, 1 H)。C14H10F3N7・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 334.1028; 実測値, 334.1037。UV-LC: 97.31/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、2.47 分間。
実施例１３
４'−ベンジルオキシメチル−Ｎ２−ピリジン−４−イル−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（１３）の製造：
Figure 2014500308
 （１３）
この化合物は、化合物２１と同様の方法で、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを工程１で利用して合成した。−７８℃に冷却したＴＨＦ（１１１４μｌ）中の４−アミノピリジン（７９ｍｇ、０.８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（８３６μｌ、０.８３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、４'−（ベンジルオキシメチル）−２−（メチルスルフィニル）−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（９９ｍｇ、０.２７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物をｒｔに温め、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、続いてBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（９４ｍｇ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.42 (s, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 7.07 - 7.19 (m, 4 H) 7.19 - 7.31 (m, 4 H) 7.76 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 8.50 - 8.64 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H)。C21H19N7O・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 386.1729; 実測値, 386.1731。UV-LC: 100/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、2.78 分間。
実施例２３
［２'−アミノ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−４'−イル］メタノール（２３）の製造：
Figure 2014500308
 （２３）
この化合物は、２１と同様の方法で、ベンジル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）アセテートを工程１で、さらにＴＢＤＰＳ脱保護を最終工程として利用して合成した。４'−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−Ｎ２−ピリジン−４−イル−［４,５'］ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（１５０ｍｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（１Ｎ、ＴＨＦ中）（５６２μｌ、０.５６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１時間撹拌した。さらなるＴＢＡＦ（１Ｎ、ＴＨＦ中）（２８１μｌ、０.２８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応物をクエンチし、揮発性物質を蒸発させた。次いで、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［１００％水相から６０％有機相へ、１５分間］により精製し、所望の生成物をわずかに淡黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 4.66 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 5.04 (br.s., 1 H) 7.18 (s, 2 H) 7.30 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 8.57 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 10.03 (s, 1 H)。C14H13N7O・H+ のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値.296.1260; 実測値 296.1263。UV-LC: 100/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、2.87 分間
実施例２４
２−メチル−１−（２−（ピリジン−４−イルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−２−オール（２４）の製造：
Figure 2014500308
 （２４）
この化合物は、２２と同様の方法で、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）グアニジンを工程３で利用して合成した。窒素下で−７８℃に冷却したＴＨＦ（４２６μｌ）中の４−アミノピリジン（８０ｍｇ、０.８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８５２μｌ、０.８５２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒｔに温め、次いで３０分間撹拌した。−７８℃に再冷却した反応混合物に、２−メチル−１−（２−（メチルスルフィニル）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２'−イルアミノ）プロパン−２−オール（８０ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに温め、次いで１時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２５.７ｍｇ、収率３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 3.40 (br.s., 2 H) 4.51 (s, 1 H) 7.13 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.76 (s, 2 H) 8.01 (br.s., 1 H) 8.34 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 8.66 (d, J=4.93 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H)。C18H18F3N7O・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 406.1603; 実測値, 406.1612。UV-LC: 100/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、2.95 分間。
実施例２５
４−（２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４'−（トリフルオロメチル）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（２５）の製造：
Figure 2014500308
 （２５）
この化合物は、２４と同様の方法で、４−アミノベンゾニトリルを工程５で利用して合成した。淡黄色固体（１４.５ｍｇ、収率１３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (s, 6 H) 3.39 (dd, J=14.65, 5.56 Hz, 2 H) 4.53 (d, J=19.20 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.89 - 8.07 (m, 3 H) 8.65 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.69 (br.s., 1 H) 10.29 (s, 1 H)。C20H18F3N7O・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 430.1603; 実測値, 430.1622。UV-LC: 100/98.09% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、5.76 分間。
実施例２７
中間体Ｎ'−｛５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２７）の製造：
Figure 2014500308
 （２７）
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３５.４ｍＬ,２６５ｍｍｏｌ）中の５−アセチル−２−アミノ−４−メチルピリミジン（Alfa Aesar）（１.００ｇ、６.６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［５０ｇＳＮＡＰカラム、２−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製し、淡黄色固体を所望の生成物として得、それを高真空下で１時間乾燥させた（１.０６ｇ、収率６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.86 (br.s., 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.10 (br.s., 3 H) 3.13 (s, 3 H) 5.40 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H).
中間体Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−４'−メチル−４,５'−ビピリミジニル−２,２'−ジアミン（２８）の製造：
Figure 2014500308
 （２８）
ＤＭＦ（１０１８μｌ）中のＮ'−｛５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エノイル］−４−メチルピリミジン−２−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（２７）（５０ｍｇ、０.１９１ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）グアニジンヒドロクロライド（１０２ｍｇ、０.３８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０.７６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２日間加熱した。シリンジフィルターを通して粗生成物を濾過し、次いで粗生成物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により精製し、約８０％の純粋な所望の生成物を得た。生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに取り、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、２−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製し、アセトンおよびアセトニトリルでトリチュレートてさらに精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１０.２３ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 6.93 (s, 2 H) 7.02 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.84 Hz, 2 H) 7.77 (dd, J=9.35, 4.80 Hz, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.46 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 9.61 (s, 1 H)。C15H13FN6・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 297.1264; 実測値, 297.1274。UV-LC: 98.95/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、4.30 分間。
実施例３０
中間体２−クロロ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（３０）の製造：
Figure 2014500308
 （３０）
ＤＭＥ（９０４７μｌ）および水（２２６２μｌ）の１０：１混合物中の２−アミノピリミジニルボロン酸エステル（５００ｍｇ、２.２６２ｍｍｏｌ）（Maybridge）、２,４−ジクロロピリミジン（３３７ｍｇ、２.２６２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４７９ｍｇ、４.５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）.ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８５ｍｇ、０.２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で７８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで得られた明赤色残渣をＥｔＯＡｃに取り、シリンジフィルターを通して濾過し、次いで真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに取り、次いでBiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［２５ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、収率２３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (s, 2 H) 8.02 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 9.02 (s, 2 H)。MS (ES+): m/z = 208.2 (100/80) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、0.75 分間。純度: 100% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−４,５'−ビピリミジン−２,２'−ジアミン（３１）の製造：
Figure 2014500308
 （３１）
ＴＨＦ（５２９８μｌ）中の２−クロロ−４,５'−ビピリミジン−２'−アミン（３０）（１１０ｍｇ、０.５３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−フルオロアニリン（１００μｌ、１.０６０ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、出発物質の塩化物を溶解し、懸濁液を１５０℃にマイクロ波中で２時間加熱した。粗製の反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、次いで逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間］により精製し、赤紫色生成物を得た。生成物をアセトンおよびアセトニトリルでトリチュレート、次いで濾過し、わずかに灰色の固体を所望の生成物として得た（１９ｍｇ、収率１３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 (t, J=9.09 Hz, 2 H) 7.22 (s, 2 H) 7.31 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 2 H) 8.44 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.99 (s, 2 H) 9.59 (s, 1 H)。C14H11FN6・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 283.1107; 実測値, 283.1108。UV-LC: 100/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、1.07 分間。
実施例３３
中間体５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３３）の製造：
Figure 2014500308
 （３３）
５−アセチル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（Ryan Scientific）（２.３ｇ、１３.５１ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２０.２７ｍＬ、２０.２７ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでＭｅＩ（０.８９４ｍＬ、１４.３０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら反応混合物に添加した。反応混合物を４０℃で１.５時間加熱した。さらなるＭｅＩ（０.８９４ｍＬ、１４.３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔで１８時間撹拌しておいた。反応混合物を氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌ溶液でｐＨ６に酸性化し、次いで得られた沈殿を濾過し、所望の生成物１.７２ｇを得た（収率６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.49 (br.s., 6 H) 8.35 (s, 1 H) 13.40 (br.s., 1 H)。MS (ES+): m/z = 185.1 (100) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、1.0 分間。純度: >90% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
中間体４−（４−（２−（メチルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３４）の製造：
Figure 2014500308
 （３４）
５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３３）（１.０９４ｇ、５.９４ｍｍｏｌ）を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルメタンジアミン（１２.２６ｍＬ、５９.４ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、高真空下で１時間乾燥させた。粗製の中間体をＤＭＦ（３１.６ｍＬ）に取り、次いで１−（４−シアノフェニル）グアニジン（２.０７６ｇ、８.９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４.１０ｇ、２９.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４８時間加熱した。さらなる１−（４−シアノフェニル）グアニジン（２.０７６ｇ、８.９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３.６９ｇ、２６.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、次いで、氷冷した１Ｎ ＨＣｌ溶液に、激しく撹拌しながらゆっくりと注いだ。さらなる１Ｎ ＨＣｌで反応混合物を中和し、次いで、反応混合物をさらに３０分間撹拌しておいた。得られた沈殿を濾過し、ＤＩ水、２−プロパノール、次いでジエチルエーテルで数回洗浄した。得られた粗生成物を高真空下で１８時間乾燥させ、所望の生成物を赤／褐色固体として得た（９４０ｍｇ、収率４７％）。MS (ES+): m/z = 337.2 (100) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、1.35 分間。純度: 72% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
実施例３５
中間体４−（４'−クロロ−２'−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３５）の製造：
Figure 2014500308
 （３５）
４−（４−（２−（メチルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３４）（７００ｍｇ、２.０８１ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１９４０μｌ、２０.８１ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、次いで、氷冷した飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に、激しく撹拌しながらゆっくりと注いだ。次いで、反応混合物をさらなるＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ７に調節した。ＤＣＭを混合物に添加し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮し、所望の生成物を明黄色固体として得た（４２８ｍｇ、収率５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 7.39 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.74 (m, 2 H) 8.00 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 8.69 - 8.80 (m, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 10.42 (s, 1 H)。MS (ES+): m/z = 355.3 (100) [MH+]。HPLC: tR = 3 分間中、1.57 分間。純度: 91% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
実施例３６
４−（４'−エチル−２'−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３６ａ）の製造：
Figure 2014500308
 （３６ａ）
４−（４'−クロロ−２'−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３５）（２０５ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ）および鉄アセチルアセトネート（１８.５７ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３３０５μｌ）およびＮＭＰ（２４８μｌ）に溶解し、次いで、エチルマグネシウムブロマイド（７８９μｌ、０.７８９ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに乾燥したままロードし（dry-loaded）、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［２５ｇ ＳＮＡＰカラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃへ］により精製し、所望の生成物４９ｍｇ（２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 2.95 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.68 - 7.78 (m, 2 H) 7.95 - 8.03 (m, 2 H) 8.67 - 8.75 (m, 2 H) 10.33 (s, 1 H)。MS (ES+): m/z = 349.5 [M+1] (100). HPLC: tR = 3 分間中、1.57 分間。純度: 93% [220 nmでのHPLC (LC/MS)]。
４−（４'−イソプロピル−２'−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３６ｂ）の製造：
Figure 2014500308
 （３６ｂ）
４−（４'−クロロ−２'−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３５）（１２５ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）および鉄アセチルアセトネート（１２.４４ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７９１μｌ）およびＮＭＰ（１３４μｌ）に溶解し、次いで、イソプロピルマグネシウムブロマイド（５２８μｌ、０.５２８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ＬＣ／ＭＳによると、約４０％の変換が観察された。さらなるイソプロピルマグネシウムブロマイド（５２８μｌ、０.５２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔでさらに１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに乾燥したままロードし、次いで、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［２５ｇ ＳＮＡＰカラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃへ］により精製し、所望の生成物を得た（５１.１ｍｇ、４０％）。MS (ES+): m/z = 363.3 [M+1] (100). HPLC: tR = 3 分間中、1.70 分間。
実施例３７
４−（４'−エチル−２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３７ａ）の製造：
Figure 2014500308
 （３７ａ）
４−（４'−エチル−２'−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３６ａ）（４８.６ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−プロパノール（２９.８ｍｇ、０.３３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５４０μｌ）およびＮＭＰ（５４.０μｌ）に溶解し、次いで、反応混合物を１５０℃で１時間マイクロ波照射した。さらなる１−アミノ−２−メチルプロパノール（９９.８ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃でさらに１時間マイクロ波照射した。さらなる１−アミノ−２−メチルプロパノール（９９.８ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２００℃でマイクロ波照射した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間、０.１％ＴＦＡモディファイヤーを使用する］により、続いて、BiotageTMシリカゲルクロマトグラフィー［１０ｇ ＳＮＡＰカラム、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ］により精製し、所望の生成物を淡黄色固体として得た（４.１４ｍｇ、収率９％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 9 H) 2.94 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 4.55 (s, 1 H) 7.04 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.62 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 7.96 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 8.44 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。C21H23N7O・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 390.2042; 実測値, 390.2023。UV-LC: 96.40/95.08% UV 純度 at 214/254 nm; tR = 7.75 分間中、5.31 分間。
４−（２'−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４'−イソプロピル−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３７ｂ）：
Figure 2014500308
 （３７ｂ）
４−（４'−イソプロピル−２'−（メチルチオ）−４,５'−ビピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（３６ｂ）（５１.１ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルプロパノール（１２６ｍｇ、１.４１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５１３μｌ）およびＮＭＰ（５１.３μｌ）に溶解し、次いで、反応混合物を２００℃で２時間マイクロ波照射した。反応は、約１０％完了した。さらなる１−アミノ−２−メチルプロパノール（１２６ｍｇ、１.４１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２００℃でさらに２時間マイクロ波照射した。反応混合物を２００℃でさらに３.５時間マイクロ波照射した。粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣ［３０−１００％有機相、１５分間、０.１％ＴＦＡで修飾した移動相を使用する］により精製し、所望の生成物を黄色の泡状固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.27 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 1.30 (s, 6 H) 3.43 - 3.65 (m, 2 H) 3.71 (ddd, J=13.52, 6.69, 6.57 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 7.63 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 7.95 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 8.45 (s, 1 H) 8.61 (d, J=5.05 Hz, 1 H)。C22H25N7O・H+のHRMS (ES+) [MH+]: 計算値, 404.2199; 実測値, 404.2201。UV-LC: 95.41/100% UV 純度、214/254 nm; tR = 7.75 分間中、5.73 分間。
生物学的活性
Vps34 KinaseGlo アッセイ：化合物の希釈物５０ｎＬを、黒色３８４−ウェル低容量 Non Binding Styrene (NBS) プレート (Costar Cat. No. NBS#3676) に分配した。メタノール中の１０ｍｇ／ｍＬ溶液として提供されるＬ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）（Avanti Polar Lipid; Cat. No. 840042C, Lot#LPI-274）をガラス管に移し、窒素放射下で乾燥させた。次いで、それを３％オクチルグルコシドに、ボルテックスすることにより再懸濁し、４℃で保存した。ＰＩ／ＯＧと組み換えヒトＶｐｓ３４の混合物５μＬを添加した。
キナーゼ反応は、最終体積１０μＬ中に１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７.５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.０５％ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１μＭ ＡＴＰを含有するＡＴＰ−混合物５μｌの添加により開始され、室温で起こった。KinaseGlo １０μｌで反応を停止し、プレートを、１０分後に、Synergy2 リーダーで、０.１秒／ウェルの積分時間を使用して読んだ。発光に基づくＡＴＰ検出試薬の KinaseGlo は、Catalys（ワリセレン、スイス）を通して、Promega から入手した（Cat. No. V6714, Lot No. 236161）。
８種の濃度（通常、１０、３.０、１.０、０.３、０.１、０.０３０、０.０１０および０.００３μＭ）ｎ＝２での各化合物の阻害割合のＩＣ５０値を、阻害剤濃度に対するアッセイの読み出しのプロットにＳ字型用量応答曲線を当てはめることにより、導いた。
Figure 2014500308
Figure 2014500308
Figure 2014500308
このように、本発明の好ましい実施態様であると現時点で確信されるものを記載してきたが、当業者は、本発明の精神から逸脱せずに変更および改変を行い得ることを認識するであろうし、そのような変更および改変のすべてを、本発明の真の範囲内にあるものとして特許請求することが意図されている。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2014500308
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ３Ｒ６、Ｃ１−６アルコキシまたは−Ｓ−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから各々独立して選択される１個ないし３個のヘテロ原子を含有する５員ないし１４員のヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６−アルケニルオキシ、Ｃ２−６−アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ２７、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−ＳｉＲ８Ｒ９Ｒ１０、ハロゲンまたはＣ１−６ハロアルキルであり、Ｒ２は、非置換であっても、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、５員ないし１４員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキルＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル−５員ないし１４員のヘテロアリール基、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、５員ないし１４員のヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキルＯＲ１３、Ｃ１−６アルキル−５員ないし１４員のヘテロアリール基、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、５員ないし１４員のヘテロアリール基、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＲ２７、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２３、−ＣＮ、ＳＯ２Ｒ２６またはＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５の群からの１個またはそれ以上の置換基により置換されていることもあり；
    Ｒ３およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５員ないし１４員のヘテロアリール基、またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ８であり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５員ないし１４員のヘテロアリール基、またはＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｒ８は、１個またはそれ以上のＣ１−６アルキルまたはＯＨにより置換されていてもよく；
    Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５員ないし１４員のヘテロアリール基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基であるか、または、ＮＲ１１Ｒ１２は、非芳香族性の４員ないし７員環を形成し、これは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含有することもあり、１個またはそれ以上の置換基Ｒ２８により置換されていることもあり；
    Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
    ｎは、０、１または２であり；そして、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、または、５員ないし１４員のヘテロアリール基である］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ３Ｒ６またはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ３およびＲ６が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−アリール、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルまたは３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メチル−フェニル、ＮＨ２、ＮＨ−ペンチル−ＯＨ、ＮＨブチル、ＮＨＣＨ３またはＮＨイソプロピルである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ−ペンチル−ＯＨ、ＮＨブチル、ＮＨＣＨ３またはＮＨイソプロピルである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル基またはＣ１−６アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキルである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルまたは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ４およびＲ５が、独立して、Ｈ、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基または５員ないし１４員のヘテロアリール基であり、該Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、３員ないし１４員のシクロヘテロアルキル基、または５員ないし１４員のヘテロアリール基は、１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２３またはＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５により、一置換または二置換されていることもある、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ４またはＲ５の一方がＨであり、他方が、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり；これらの各々は、非置換であっても、１個またはそれ以上のハロゲン、５員ないし１４員のヘテロアリール基、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＲ２７、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１、ＣＯＲ２２、ＣＯＯＲ２３、−ＣＮ、ＳＯ２Ｒ２６、−Ｏ−またはＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２５で置換されていてもよい、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ４およびＲ５の一方がＨであり、他方がフェニルまたはピリジニルであり、これらの各々は、非置換であっても、１個またはそれ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、エチル、ＣＮまたはＣＦ３で置換されていてもよい、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ７がＨであり、ｎが０である、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 式ＩＩ：
    Figure 2014500308
     ＩＩ
    ［式中、
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＨ２（フェニル）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェネチルアミノ−、テトラヒドロピラニルアミノ−または−ＳＣＨ３であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ２（フェニル）であり；
    Ｒ４はＨであり；そして、
    Ｒ５は、
    （ｉ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５ａであり、ここで、ｎは０、１または２であり、Ｒ５ａは、ピリジニル、６−メトキシピリジン−３−イル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、１Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、該化学的部分は、メチルまたはハロで置換されていることもあるか；または、
    （ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルであり、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、該（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３から各々独立して選択される１個ないし２個の置換基で置換されていることもある］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. ｎが０である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 治療的有効量の請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象においてＶｐｓ３４活性を阻害する方法。
  15. 治療的有効量の請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象におけるＶｐｓ３４阻害に関連する疾患、障害または症候群の処置方法。
  16. 疾患、障害または症候群が癌または炎症である、請求項１５に記載の方法。
  17. 治療において使用するための、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の化合物。
  18. 請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
  19. 第２の活性物質と組み合わせて、請求項１ないし請求項１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および、薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
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