CN106336382B - 4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可调节蛋白激酶活性、且用于治疗或预防与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本发明涉及一种4‑饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于治疗或预防与ALK相关的疾病的制药用途。

Description

4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及调节蛋白激酶活性、且用于治疗或预防与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本发明涉及一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于治疗或预防与ALK相关的疾病的制药用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细胞异常增殖。肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节出现异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶，蛋白激酶的异常与肿瘤的发生、发展及预后转归密切相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病的主要原因；开发靶向蛋白激酶的药物是治疗相关疾病的主要手段，已有很多药物获批上市，这类药物具有靶点清晰、疗效明确、安全性高的特点，因此越来越受到临床医疗实践的认可和支持。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族的重要成员，现有研究表明ALK的过度表达、突变和融合蛋白与多种肿瘤直接相关，包括但不限于成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)等等。针对ALK融合基因的第一代药物克唑替尼(Crizotinib)及第二代药物色瑞替尼(Ceritinib)已分别于2011年和2014年上市，用于ALK阳性肺癌患者的治疗获得显著的无进展生存和客观有效率，证实了该靶点明确的临床价值。尽管药效显著，由于肿瘤异质性特点及肿瘤细胞对环境压力的适应，有越来越多的研究报道表明，肿瘤耐药、疾病继续发展几乎依旧是此类患者必然的命运；此外，现有药物的严重不良反应，如消化道不良反应发生率过高、肝脏毒性及QT间期延长等问题，也限制了该类药物的应用。有鉴于此，继续研制具有良好ALK抑制活性及安全性的新化合物并将其开发上市以应对上述问题具有重要的社会效益和价值。
发明内容
本发明目的在于提供一种结构新颖的4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，通过基团的取代修饰，合成并筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。
为实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001042691910000021
其中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CO2R10、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10、-(CH2)wSO2NR2R10中的一种或几种；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR2COR8、-NR2CONR2R8、-NR2SO2R8、-COR8、-CONR2R8、-SO2R8、-SO2NR2R8、-POR8R9、
Figure BDA0001042691910000022
R8、R9、各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、芳基中的一种或几种；R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基；杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；且n选自1～6中的任一整数值，w选自0～3中的任一整数值。
优选的，上述结构通式Ⅰ中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-CO2R10、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10或-(CH2)wSO2NR2R10；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-SO2R8、-POR8R9、-SO2NR8R9、-CONR8R9、
Figure BDA0001042691910000023
R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基中的一种或几种；R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；且n选自1～6中的任一整数值，w选自0～3中的任一整数值。
一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，还包括为具有如下结构通式Ⅱ的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001042691910000024
其中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-CO2R10、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10、-(CH2)wSO2NR2R10中的一种或几种；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR2COR8、-NR2CONR2R8、-NR2SO2R8、-COR8、-CONR2R8、-SO2R8、-SO2NR2R8、-POR8R9、
Figure BDA0001042691910000031
R8、R9、各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、芳基中的一种或几种；R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基；Q为-O-、-S-或-NR0-；R0选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；m，n各自独立地选自0～6中的任一整数值，且m，n不同时为0。
优选的，上述结构通式Ⅱ中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-CO2R10、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10或-(CH2)wSO2NR2R10；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-SO2R8、-POR8R9、-SO2NR8R9、-CONR8R9、
Figure BDA0001042691910000032
R8、R9各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基中的一种或几种；R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基；Q为-O-、-S-或-NR0-；R0选自氢、C1-6烷基、酰胺基、羟基、苯基、杂环基中的一种或几种；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；m，n各自独立地选自0～6中的任一整数值，且m，n不同时为0。
优选的，芳基为苯基、萘基或蒽基；杂环基为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基、吡喃基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。
优选的，卤素为氟、氯、溴、碘中的一种或几种。
一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，选自编号为REX-B1～REX-B28的如下特征化合物：
REX-B1：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B2：5-氯-N2-(4-(1-((二甲胺基)甲基)环丙基)-2-异丙氧基-5-甲基苯)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B3：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代哌啶基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B4：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(甲酮基哌嗪基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B5：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基哌嗪基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B6：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基哌啶基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B7：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吡咯烷基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B8：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基杂氮环丁烷基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B9：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(((4-四氢吡喃基)氨基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B10：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(吗啉代环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B11：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-四氢吡喃基)氨基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B12：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(氧代-4-四氢哌啶基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B13：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(2-(4-哌啶基代环丙基))苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B14：5-氯-N2-(2-三氟甲氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B15：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-氯-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B16：5-三氟甲基-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B17：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(二甲基氧磷基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B18：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(1-(乙氧基甲基)环丙基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B19：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B20：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(羟乙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B21：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((甲磺酰基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B22：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(乙氧基甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B23：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((三氟甲氧基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B24：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(羧基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B25：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(氨甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B26：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(4-氧代四氢吡喃)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B27：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((甲氨基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B28：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(甲酰胺)环丙基)苯基)-N4-(2-(N-异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B29：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代吡咯烷基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B30：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代羟基氮杂环丁烷基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
REX-B31：5-三氟甲基-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代哌啶基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶。
前述编号为REX-B1～REX-B31的化合物，结构式见下：
Figure BDA0001042691910000051
Figure BDA0001042691910000061
本发明还提供了一种化合物为如前所述的通式Ⅰ和通式Ⅱ的合成方法，总反应路线如下：通式Ⅰ：
Figure BDA0001042691910000062
通式Ⅱ：
Figure BDA0001042691910000071
基于上述总反应路线，包括如下合成方案：
(1)合成方案1：化合物1-3的合成
步骤1：将
Figure BDA0001042691910000072
(即化合物1-1)和
Figure BDA0001042691910000073
溶解于有机溶剂，缓慢加入氢化钠，常温反应N小时后，加萃取剂，萃取、干燥、减压、旋干，得到化合物1-2。
步骤2：将化合物1-2溶解于有机溶剂，缓慢加入催化剂，氮气置换、通氢气，常温反应N小时后，加萃取剂，萃取、干燥、减压、旋干，得到化合物1-3。
合成方案1中，有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环中的一种或几种；萃取剂选自二氯甲烷、纯水、乙酸乙酯中的一种或几种；催化剂选自钯炭、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯中的一种或几种。
合成方案1中，常温反应的温度为20～30℃，反应时间N为3～10小时。
(2)合成方案2：化合物2-2的合成
步骤1：将
Figure BDA0001042691910000074
(即化合物2-1)和
Figure BDA0001042691910000075
溶解于有机溶剂，缓慢加入氢化钠和嘧啶类化合物，氮气置换、加热反应N小时后，加少量冰水破坏多余氢化钠，加萃取剂，萃取、干燥、减压、旋干，得到化合物2-2。
合成方案2中，有机溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环中的一种或几种；萃取剂选自二氯甲烷、纯水、乙酸乙酯中的一种或几种；催化剂选自钯炭、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯中的一种或几种。
合成方案2中，加热反应的温度为60～120℃，反应时间N为12～16小时。
(3)合成方案3：目标化合物的合成
步骤1：将合成方案1制得的化合物1-3、合成方案2制得的化合物2-2溶解于有机溶剂，继续加入碳酸铯和催化剂，氮气置换、微波加热反应N小时；反应结束后，减压过滤去除多余的催化剂，过柱层析，得到目标化合物(即通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物)。
合成方案3中，有机溶剂选自二氯甲烷、N,N二甲基甲酰胺、甲醇、二氧六环中的一种或几种；催化剂选自钯炭、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、醋酸钯中的一种或几种。
合成方案3中，反应时间为10～20小时，优选16小时。
在如前所述的合成方案1、合成方案2、合成方案3中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CO2R10、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R10、-(CH2)wSO2NR2R10中的一种或几种；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R7选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、-NR2COR8、-NR2CONR2R8、-NR2SO2R8、-COR8、-CONR2R8、-SO2R8、-SO2NR2R8、-POR8R9、
Figure BDA0001042691910000081
R8、R9、各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、芳基中的一种或几种；R10、R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基；Q为-O-、-S-或-NR0-；R0选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；m，n各自独立地选自0～6中的任一整数值，且m，n不同时为0。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如，氢的同位素包括氘和氚。
含有前述通式结构的化合物，本文中所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”，指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“氰基”，指-CN。
术语“羟基”，指-OH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-20烷基，优选为C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“氨基”，指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2，烷基的含义如前所述。-NH(烷基)的结构形式为
Figure BDA0001042691910000091
具体例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-NHC2H5等；-N(烷基)2的结构形式为
Figure BDA0001042691910000092
具体例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5等。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂环基”，指具有3-12个(整数)环原子的单环或稠合环，其中有1、2或3个环原子选自N、O中的一个或多个，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂环基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的杂环基的实例包括但不限于吡咯基、吲哚基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、呋喃基、吡喃基、吗啉基。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶(ALK激酶)相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与ALK激酶相关的疾病选自细胞增殖性疾病，优选肿瘤。
优选的，前述细胞增殖性疾病包括非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
本发明中，发明人对合成得到的一系列的4-饱和环基取代的苯胺类化合物，进行ALK激酶抑制活性及ALK相关突变位点的结合率测定实验，发现部分化合物对ALK表现出较高的抑制活性，对ALK突变位点(如L1196M、F1174L、C1156Y)表现出较好的结合率，对LTK、ROS1也具有显著的抑制活性；此外，还进行了肺癌细胞株的细胞增殖实验和斑马鱼表型筛选实验，发现部分化合物在体内的抗肿瘤活性显著。
与现有技术相比，本发明提供的4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，基于靶标的合理药物设计，通过基团的取代修饰，获得了一系列结构新颖的化合物；并结合激酶活性实验、细胞增殖实验、斑马鱼表型筛选实验，优化筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。因此，可用于开发成新一代的蛋白激酶抑制剂，对于靶向治疗或预防由ALK介导的疾病具有极大的临床应用价值，市场潜力可观。
附图说明
图1为Albino斑马鱼虹膜色素细胞在脊背上的分布图
图2为REX-B1/REX-B2对斑马鱼虹膜色素细胞影响的量效关系图
图3为REX-B1/REX-B2对斑马鱼虹膜色素细胞的影响图
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，液相色谱采用WatersSymmetry C18色谱柱。薄层色谱采用GF254(0.25毫米)。核磁共振色谱(NMR)使用Bruker-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Waters ZQ质谱检测器(柱子：WatersSymmetryC18，毫米，5微米，35℃)，采用ESI(+)离子模式。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-B1】的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001042691910000111
合成方案1：中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯胺(即化合物1-12)的合成
步骤1：中间体2-甲基-5-硝基-苯乙酸(即化合物1-2)的制备
将原料2-甲基-苯乙酸(200.0g,1.33mol)溶解在二氯甲烷(700mL)中，0℃以下缓慢加入浓硫酸(584mL)，加完后继续反应0.5小时，然后滴加浓硝酸(30mL)，保持温度在-2～3℃反应16小时；反应结束后，倾入到500mL水中，用二氯甲烷提取，干燥、浓缩，得到化合物1-2(90.0g)，收率：34.6％。
MSm/z[ESI]：196.1[M+1]。
步骤2：中间体2-甲基-5-硝基-苯乙酸甲酯(即化合物1-3)的制备
将化合物1-2(20.0g,102mmol)溶解在甲醇(250mL)中，0～5℃以下缓慢加入二氯亚砜(27.5g,204mmol)，保持温度在75～85℃反应3小时；反应结束后降温到室温，加水加乙酸乙酯提取，有机相用碳酸氢钠洗涤二次，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到化合物1-3(21.0g)，收率：98.0％。
MSm/z[ESI]：201.2[M+1]。
步骤3：中间体1-(2-甲基-5-硝基)环丙基苯乙酸甲酯(即化合物1-4)的制备
在冰水浴条件下，将化合物1-3(10.0g,47.8mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(即DMF,100mL)中，氢化钠(3.8g,95.6mmol)缓慢加入到反应体系中0℃搅拌15分钟；1,2-二溴乙烷(26.0g,143.4mmol)滴加到反应体系中，加热到45℃反应3小时；冷却后倾入50mL水中，用乙酸乙酯提取，干燥、浓缩、硅胶柱色谱分离，得到化合物1-4(2.0g)，收率：17.8％。
MSm/z[ESI]：236.5[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.12(s,1H)，8.07-8.05(d,1H,J＝8.4Hz)，7.35-7.33(d,1H,J＝8.4Hz)，3.65(s,3H)，2.44(s,3H)，1.794-1.787(t,2H,J＝2.8Hz)，1.233-1.226(t,2H,J＝2.8Hz)。
步骤4：中间体1-(2-甲基-5-氨基)环丙基苯乙酸甲酯(即化合物1-5)的制备
将化合物1-4(2.0g,8.5mmol)和10％钯炭(即Pd/C,0.4g)加到干燥的甲醇(50mL)中，氮气置换、通氢气，25℃反应12小时；冷却后硅藻土过滤分离，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到化合物1-5(1.5g)，收率：86.0％。
MSm/z[ESI]：206.2[M+1]。
步骤5：中间体1-(2-甲基-5-羟基)环丙基苯乙酸甲酯(即化合物1-6)的制备
在冰水浴条件下，将化合物1-5(7.1g,34.89mmol)溶解于硫酸(aq,6.25％,240mL)，亚硝酸钠(2.8g,41.87mmol)缓慢加入到反应体系中，0℃搅拌15分钟；将硫酸铜(1mol/L,150ml)滴加到反应体系中，65℃反应2小时；冷却后倾入500mL水中，用乙酸乙酯提取，干燥、浓缩、硅胶柱色谱分离，得到化合物1-6(4.3g)，收率：57.6％。
MSm/z[ESI]：207.2[M+1]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝7.039-7.019(d,1H,J＝8Hz)，6.754-6.747(s,1H)，6.692-6.665(d,1H,J＝10.8Hz)，5.317(s,1H)，3.66(s,3H)，2.252(s,3H)，1.703-1.687(t,2H,J＝3.2Hz)，1.187-1.161(t,2H,J＝3.6Hz)。
步骤6：中间体1-(2-甲基-4-硝基-5-羟基)环丙基苯乙酸甲酯(即化合物1-7)的制备
在冰水浴条件下，将化合物1-7(4.3g,20.85mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)，硝酸(10.4ml,20.8mmol,2mol/L)缓慢加入到反应体系中，0℃搅拌15分钟，随后于65℃反应2小时；反应结束，冷却后倾入100mL水中，用乙酸乙酯提取，干燥、浓缩、硅胶柱色谱分离，得到化合物1-7：(2.5g)，收率：47.3％。
MSm/z[ESI]：252.2[M+1]。
步骤7：中间体1-(2-甲基-4-硝基-5-异丙氧基)环丙基苯乙酸甲酯(即化合物1-8)的制备
将化合物1-7(2.5g，9.87mmol)和碳酸钾(4.1g,29.61mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)，异丙基碘(5.1g,29.61mmol)缓慢加入到反应体系中，0℃搅拌15分钟，随后于25℃反应2小时；反应结束后，加纯水和二氯甲烷提取，干燥、浓缩、硅胶柱色谱分离，得到化合物1-8(2.8g)，收率：100.0％。
MSm/z[ESI]：294.2[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3)＝δ7.602(s,1H)，6.969(s,1H)，4.629(m,1H)，3.652(s,3H)，2.287(s,3H)，1.75-1.743(t,2H,J＝2.8Hz)，1.39-1.375(d,6H,J＝6Hz)，1.172-1.165(t,2H,J＝2.8Hz)。
步骤8：中间体1-(2-甲基-4-硝基-5-异丙氧基)环丙基苯乙酸(即化合物1-9)的制备
将化合物1-8(1.0g,3.4mmol)和氢氧化锂(571.0mg,13.6mmol)溶解于甲醇(50ml)和纯水(10ml)的混合液中，反应加热到80℃并搅拌1小时；反应结束后，加1mol/L的盐酸调节至pH＝4，过滤，得到化合物1-9(750.0mg)，收率：79.0％。
MSm/z[ESI]：280.2[M+1]。
步骤9：中间体(1-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基)环丙基)苯乙酸吗啉(即化合物1-10)的制备
将化合物1-9(600.0mg,2.15mmol)，三乙胺(653.0mg,6.45mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.1g,2.8mmol)，吗啉(281.0mg,3.23mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中，室温反应3小时；反应结束后，用纯水和乙酸乙酯萃取，干燥、旋干，得到化合物1-10(673.0mg)，收率：90.0％。
MSm/z[ESI]：347.4[M+1]。
步骤10：中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)硝基苯(即化合物1-11)的制备
将化合物1-10(673.0mg,1.93mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)，室温下滴加硼烷四氢呋喃溶液(14.4ml,14.4mmol,1mol/L)；反应结束后，用纯水和乙酸乙酯萃取，干燥、旋干，得到化合物1-11(450.0mg)，收率：69.0％。
MSm/z[ESI]：333.4[M+1]。
步骤11：中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯胺(即化合物1-12)的制备
将化合物1-11(450.0mg,1.35mmol)，钯炭(238.0mg)溶解于甲醇(25ml)，氢气置换，室温过夜；反应结束后，过滤去除钯炭，干燥、旋干，得到化合物1-12(400.0mg)，收率：97.0％。
MSm/z[ESI]：305.4[M+1]。
合成方案2：中间体2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰]苯基]-4-氨基嘧啶(即化合物2-5)的合成
步骤1：中间体2-(异丙硫醚基)硝基苯(即化合物2-2)的制备
将原料2-氟硝基苯(即化合物2-1,10.0g,70.0mmol)、异丙硫醇(5.4g,70.0mmol)和碳酸钾(25.0g,177.0mmol)加到干燥的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，氮气置换，于100～110℃搅拌过夜；反应结束后，冷却至室温，用纯水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，得到化合物2-2(10.0g)，收率：72.0％。
MSm/z[ESI]：198.2[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.133-8.100(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H)，7.579-7.485(m,2H)，7.286-7.245(m，1H)，3.640-3.547(m,1H)，1.412-1.396(d,J1＝6.4Hz,6H)。
步骤2：中间体1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯(即化合物2-3)(即化合物2-3)的制备
在化合物2-2(13g,65.9mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，于0℃边搅拌边加入间氯过氧苯甲酸(25.6g,149.4mmol)，加毕，于0℃反应16小时；反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥、浓缩、硅胶柱色谱分离，得到化合物2-3(10.6g)，收率：70.0％。
MSm/z[ESI]：230.2[M+1]。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ＝8.115-8.071(m,1H)，8.042-8.003(m,1H)，7.974-7.932(m,1H)，3.825-3.757(m,1H)，1.285-1.268(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤3：中间体2-(异丙基磺酰基)苯胺(即化合物2-4)的制备
将化合物2-3(20.0g,87.3mmol)和10％钯炭(2.0g)加到干燥的甲醇(250mL)中，氮气置换、通氢气，于60℃反应2小时；反应结束后，冷却，用硅藻土过滤分离，无水硫酸钠干燥、浓缩，得到化合物2-4(17.3g)，收率：95.0％。
MSm/z[ESI]：200.2[M+1]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝7.457-7.434(m,1H)，7.373-7.300(m,1H)，6.888-6.868(d,J＝8.0Hz,1H)，6.708-6.689(d,J＝7.6Hz,1H)，6.088(m,2H)，3.370-3.304(m,1H)，1.176-1.159(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤4：中间体2,5-二氯-N-[2-[(1-甲基乙基)磺酰]苯基]-4-氨基嘧啶(即化合物2-5)的制备
在冰水浴条件下，将化合物2-4(30.0g,150mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，氢化钠(7.3g,300mmol)缓慢加入到反应体系中，于0℃搅拌15分钟；再将2,4,5-三氯嘧啶(33.1g,180mmol)滴加到反应体系中，室温反应并搅拌过夜；反应结束，冷却后倾入500mL水中，用乙酸乙酯提取，干燥、浓缩、硅胶柱色谱分离，得到化合物2-5(17.3g)，收率：32.0％。
MSm/z[ESI]：370.2[M+1]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.822(s,1H)，7.343-7.323(d,J＝8.0Hz,1H)，7.911-7.839(m,2H)，3.585-3.484(m,1H)，1.176-1.159(d,J＝6.8Hz,6H)。
合成方案3：目标化合物5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶(即REX-B1)的合成
步骤1：目标化合物(即REX-B1)的制备
将化合物1-12(400.0mg,1.31mmol)、化合物2-5(1029.0mg,2.97mmol)、碳酸铯(2.6g,8mmol)、催化剂4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(232.0mg,0.4mmol)和醋酸钯(44.0mg,0.2mmol)，溶解于二氧六环(15mL)并加入封管中，氮气置换，于95℃反应18小时；反应结束后，旋干溶剂，用纯水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥、浓缩、硅胶柱色谱纯化，得到化合物REX-B1(200mg)，收率：24.8％。
MSm/z[ESI]：615.1[M+1]。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ＝9.995(s,1H)，9.152(s,1H)，8.493-8.471(d,1H,J＝8.8Hz)，8.106(s,1H)，7.974-7.954(d,1H,J＝8Hz)，7.818(s,1H)，7.563-7.519(t,1H,J＝8.8Hz)，7.359-7.321(t,1H,J＝8Hz)，7.216(s,1H)，4.723-4.684(m,1H)，3.886-3.880(m,6H)，2.725-2.718(m,5H)，2.305-2.300(s,3H)，1.361-1.266(m,16H)。
实施例2 5-氯-N2-(4-(1-((二甲胺基)甲基)环丙基)-2-异丙氧基-5-甲基苯)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-B2】的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001042691910000161
如本实施例提供的合成路线所述，在合成方案1“化合物1-12的合成”中，步骤9中用二甲胺代替实施例1的吗啉进行反应，其余合成方法同实施例1的合成方案1，即得化合物1-12，收率：22.0％。
MSm/z[ESI]：263.4[M+1]。
在合成方案2“化合物2-5的合成”中，原料2-氟硝基甲苯(即化合物2-1)、其余合成方法均同实施例1的合成方案2，即得化合物2-5，收率：33％。
MSm/z[ESI]：370.2[M+1]。
在合成方案3“目标化合物REX-B2的合成”中，将本实施例制得的化合物1-12和化合物2-5，按照实施例1的合成方案3制备，即得目标化合物REX-B2，收率：16％。
MSm/z[ESI]：573.1[M+1]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.484(s,1H)，9.106(s,1H)，8.430-8.409(d,1H,J＝8.4Hz)，8.3(s,1H)，8.052(s,1H)，7.903-7.883(d,1H,J＝8Hz)，7.71(s,1H)，7.452-7.414(t,1H,J＝7.6Hz)，7.02(s,1H)，4.654(m,1H)，3.456(q,1H)，3.085(s,1H)，2.327(s,1H)，2.215(s,3H)，1.284-1.076(m,18H)。
实施例3 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代哌啶基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-B3】的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001042691910000171
如本实施例提供的合成路线所述，在合成方案1中，由于本实施例的“步骤1至步骤7”的原料、合成方法，均与实施例1合成方案1的“步骤1至步骤7”相同，因此可直接取实施例1合成方案1所制得的化合物1-8，按步骤8至步骤11的路线合成，得到中间体化合物1-12，制备过程具体如下：
步骤8：中间体1-(2-甲基-4-硝基-5-异丙氧基)环丙基苯乙醇(即化合物1-9)的制备
将化合物1-8(500mg,1.7mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)，0℃分批加入氢化铝锂(128mg,3.37mmol)，反应加热到25℃并搅拌14小时；反应结束后，用纯水和乙酸乙酯萃取，过滤、浓缩，得到化合物1-9(300mg)，收率：66.67％。
MSm/z[ESI]：266.2[M+1]。
步骤9：中间体1-(1-(溴甲基)环丙基)-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(即化合物1-10)的制备
将化合物1-9(240.0mg,0.9mmol)、三苯基膦(260.0mg,0.99mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(260.0mg,0.99mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，室温反应3小时；反应结束后，用纯水和乙酸乙酯萃取，干燥、旋干、柱层析，得到化合物1-10(238.0mg)，收率：80.6％。
MSm/z[ESI]：329.4[M+1]。
步骤10：中间体4-((1-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)环丙基)氧代甲基)哌啶-1-碳酸叔丁酯(即化合物1-11)的制备
将化合物1-10(238.0mg,0.73mmol)、1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(177.0mg,0.88mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50ml)，0℃下加入氢化钠(47.0mg,1.17mmol)，室温反应3小时；反应结束后，用纯水和乙酸乙酯萃取，干燥、旋干，得到化合物1-11(140.0mg)，收率：42.8％。
MSm/z[ESI]：449.5[M+1]。
步骤11：中间体4-((1-(5-异丙氧基-2-甲基-4-苯胺基)环丙基)氧代甲基)哌啶-1-碳酸叔丁酯(即化合物1-12)的制备
取化合物1-11，参照实施例1合成方案1的步骤11方法制备，即得化合物1-12，收率：85.0％。
MSm/z[ESI]：419.5[M+1]。
在合成方案2“化合物2-5的合成”中，原料2-氟硝基苯(即化合物2-1)、其余合成方法均同实施例1的合成方案2，即得化合物2-5，收率：33％。
MSm/z[ESI]：370.2[M+1]。
在合成方案3“目标化合物REX-B3的合成”中，将本实施例制得的化合物1-12和化合物2-5，按照实施例1的合成方案3制备，即得目标化合物REX-B3，收率：16.0％。
MSm/z[ESI]：629.2[M+1]。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.028(s,1H)，9.016-8.864(m,3H)，8.485(s,1H)，8.172-8.128(d,1H,J＝17.6Hz)，7.951-7.936(d,1H,J＝6Hz)，7.775-7.735(t,1H,J＝9.2Hz)，7.568-7.531(t,1H,J＝7.6Hz)，7.357(s,1H)，6.887(s,1H),4.568-4.560(m,1H)，3.492-3.339(m,2H)，2.97-2.879(m,4H)，2.099(s,3H)，1.828(m,2H)，1.568(m,2H)，1.263-1.248(d,6H,J＝6Hz)，1.144-1.128(d,6H,J＝6.4Hz)，0.876-0.852(t,2H,J＝5.2Hz)，0.714-0.689(t,2H,J＝5.2Hz)。
实施例4 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(甲酮基哌嗪基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-B4】的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001042691910000181
如本实施例提供的合成路线所述，在合成方案1中，由于本实施例的“步骤1至步骤8”的原料、合成方法，均与实施例1合成方案1的“步骤1至步骤8”相同，因此可直接按实施例1合成方案1的方法制得化合物1-9；步骤9，用N-Boc-哌嗪代替实施例1的吗啉进行反应，得到化合物1-10；步骤10，将化合物1-10按照实施例1的合成方案1的步骤11进行反应，即得中间体化合物1-11，收率：90.0％。
MSm/z[ESI]：418.5[M+1]。
在合成方案2“化合物2-5的合成”中，原料2-氟硝基苯(即化合物2-1)、其余合成方法均同实施例1的合成方案2，即得化合物2-5，收率：33.0％。
MSm/z[ESI]：370.2[M+1]。
在合成方案3“目标化合物REX-B4的合成”中，将本实施例制得的化合物1-11和化合物2-5，按照实施例1的合成方案3制备，即得目标化合物REX-B4，收率：25.0％。
MSm/z[ESI]：628.2[M+1]。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.965(s,1H)，9.305-9.300(m,2H)，8.897(s,1H)，8.474(s,1H)，8.147-8.128(d,1H,J＝7.6Hz)，7.959-7.937(d,1H,J＝7.6Hz)，7.781-7.743(t,1H,J＝7.6Hz)，7.578-7.540(t,1H,J＝8Hz)，7.44(s,1H)，7.059(s,1H)，4.722-4.720(m,1H)，3.651(s,4H)，3.471-3.470(m,1H)，2.834-2.828(m,4H)，1.963(s,3H)，1.374(s,2H)，1.255-1.241(d,6H,J＝5.6Hz)，1.139-1.123(d,6H,J＝6.4Hz)，1.037(s,2H)。
实施例5 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代吡咯烷基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-B29】的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001042691910000191
如本实施例提供的合成路线所述，在合成方案1中，由于本实施例的“步骤1至步骤9”的原料、合成方法，均与实施例3合成方案1的“步骤1至步骤9”相同，因此可直接按实施例3合成方案1的方法制得化合物1-10；步骤10，用1-BOC-3-羟基吡咯烷代替实施例3的N-Boc-4-羟基哌啶进行反应，得到化合物1-11；步骤11，将化合物1-11按照实施例3的合成方案1的步骤11进行反应，即得中间体化合物1-12，收率：70.0％。
MSm/z[ESI]：405.5[M+1]。
在合成方案2“化合物2-5的合成”中，原料2-氟硝基苯(即化合物2-1)、其余合成方法均同实施例1的合成方案2，即得化合物2-5，收率：33.0％。
MSm/z[ESI]：370.2[M+1]。
在合成方案3“目标化合物REX-B29的合成”中，将本实施例制得的化合物1-12和化合物2-5，按照实施例1的合成方案3制备，即得目标化合物REX-B29，收率：23.0％。
MSm/z[ESI]：615.2[M+1]。
实施例6 5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代羟基氮杂环丁烷基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-B30】的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001042691910000201
如本实施例提供的合成路线所述，在合成方案1中，由于本实施例的“步骤1至步骤9”的原料、合成方法，均与实施例3合成方案1的“步骤1至步骤9”相同，因此可直接按实施例3合成方案1的方法制得化合物1-10；步骤10，用N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷代替实施例3的N-Boc-4-羟基哌啶进行反应，得到化合物1-11；步骤11中，将化合物1-11按照实施例3的合成方案1的步骤11进行反应，即得中间体化合物1-12，收率：50.0％。
MSm/z[ESI]：392.5[M+1]。
在合成方案2“化合物2-5的合成”中，原料2-氟硝基苯(即化合物2-1)、其余合成方法均同实施例1的合成方案2，即得化合物2-5，收率：33.0％。
MSm/z[ESI]：370.2[M+1]。
在合成方案3“目标化合物REX-B30的合成”中，将本实施例制得的化合物1-12和化合物2-5，按照实施例1的合成方案3制备，即得目标化合物REX-B30，收率：12.0％。
MSm/z[ESI]：601.2[M+1]。
实施例7 5-三氟甲基-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代哌啶基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶【编号为REX-B31】的制备合成路线如下：
Figure BDA0001042691910000211
如本实施例提供的合成路线所述，在合成方案1“化合物1-5的合成”中，原料2-苯乙酸(即化合物1-1)、其余合成方法均同实施例3的合成方案1，即得化合物1-12，收率：30.0％。
MSm/z[ESI]：419.5[M+1]。
在合成方案2中，由于本实施例的“步骤1至步骤3”的原料、合成方法，均与实施例3合成方案2的“步骤1至步骤3”相同，因此可直接取实施例3合成方案2所制得的化合物2-4，步骤4用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶代替实施例3的2,4,5-三氯嘧啶进行反应，得到化合物2-5；收率：60.0％。
MSm/z[ESI]：370.2[M+1]。
在合成方案3“目标化合物REX-B31的合成”中，将本实施例制得的化合物1-12和化合物2-5，按照实施例1的合成方案3制备，即得目标化合物REX-B30，收率：12.0％。
MSm/z[ESI]：663.2[M+1]。1HNMR(400MHz,DMSO),δ:9.523(s,1H),9.279-9.228(m,2H),8.456(s,1H),8.222(m,2H),7.821-7.801(d,1H,J＝8),7.628(s,1H),7.559-7.524(t,1H,J＝7),7.360-7.322(t,1H,J＝7.6),6.946(s,1H),4.580-4.523(m,1H),3.477-3.429(m,3H),2.960-2.860(m,4H),2.227(s,3H),1.846(m,2H),1.608(m,2H),1.191-1.176(d,6H,J＝6),1.147-1.131(d,6H,J＝6.4),0.892(s,2H),0.732(s,2H)。
实施例8ALK激酶抑制活性及相关突变位点结合率的测定
对上述实施例1～4制得的化合物REX-B1～REX-B4，采用
Figure BDA0001042691910000222
(FRET)方法来测定前述化合物对ALK激酶抑制活性，该抑制活性采用IC50这一指标来表示，IC50即ALK激酶的活性被抑制50％时的化合物的浓度。
同时采用
Figure BDA0001042691910000223
Eu Kinase Binging Assay(TR-FRET)测定了本发明的化合物对ALK相关突变位点如ALK L1196M的结合率测定，也采用IC50这一指标来表示。LanthaScreen Eu激酶结合实验通过添加Eu标记抗体或者抗标签抗体检测Alexa Fluor偶联物或激酶“示踪剂”结合。示踪剂和抗体与激酶的结合导致高度的FRET，反之使用激酶抑制因子代替示踪剂会造成FRET丢失。
本发明利用Life technology公司的kinase assay平台进行测定，测定结果见表一。结果表明，本发明提供的化合物有较好的ALK抑制活性，并且对ALK的突变位点(如ALKL1196M)也有较好的结合率。
表一实施例化合物的ALK抑制活性及ALK L1196M结合率测定
ALK IC<sub>50</sub>(nM) ALK F1196M IC<sub>50</sub>(nM)
REX-B1 143 121
REX-B2 <30 <30
REX-B3 <30 <30
REX-B4 <100 <30
进一步的，本发明择选化合物REX-B1、REX-B2、REX-B3和REX-B4，利用Lifetechnology公司的kinase assay平台测定了前述化合物在100nM浓度下对相关激酶的活性测定，测定结果见表二。结果表明，本发明提供的化合物REX-B2、REX-B3和REX-B4对ALKF1174L、ALK C1156Y表现出较好的结合率，同时对LTK、ROS1表现出较高的抑制活性。
表二实施例化合物在100nM浓度下对相关激酶的活性测定
Figure BDA0001042691910000221
实施例9细胞增殖实验(MTT法检测)
待测化合物：本发明实施例2～4制得的化合物REX-B2、REX-B3和REX-B4。
细胞株：肺癌细胞株NCI-H2228、NCI-H3122，购自南京科佰生物科技有限公司。
方法：将细胞株NCI-H2228、NCI-H3122置于20％FBS(胎牛血清)(Gibco)+1640+1％双抗进行培养。然后取生长状态良好的NCI-H2228、NCI-H3122细胞，5000个/孔分别接种于96孔细胞板，置于37℃、含5％CO2的培养箱中孵育24h使细胞贴壁完全。弃去旧培养液，每孔依次加入100μL含0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000和10000nmol/L待测化合物的培养液，溶剂对照组每孔加入100μL含0.1％DMSO的培养液，每组3复孔，72h后弃去旧的培养液，避光条件下每孔加入100μL含0.5mg·mL-1MTT的培养液，置于细胞培养箱中继续孵育4h，弃去上清，每孔加入100μL DMSO，振荡，用酶标仪在490nm波长下测定各孔吸光度值。根据各化合物不同浓度对各细胞生长的抑制率，用graphad 6.0计算各化合物在各细胞上的IC50值。
计算公式为：
Figure BDA0001042691910000231
结果：见表三。
表三MTT法检测实施例化合物对肺癌细胞株的细胞增殖IC50值
IC<sub>50</sub>(μM) NCI-H2228 NCI-H3122
REX-B2 <1 <1
REX-B3 <1 <1
REX-B4 <1 <1
实施例10细胞增殖实验(CKK-8法检测)
待测化合物：本发明实施例1～2制得的化合物REX-B1、REX-B2。
细胞株：人间变性大细胞淋巴瘤细胞株Karpas-299，购自南京科佰生物科技有限公司。
方法：收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从10μM开始，3倍梯度稀释，共10个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。直接加入1/10体积的CCK-8溶液，混匀，置于37℃培养箱中孵育1-4小时。轻轻震荡后在SpectraMaxM5Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。根据各化合物不同浓度对各细胞生长的抑制率，用graphad 6.0计算各化合物在各细胞上的IC50值。
计算公式为：
Figure BDA0001042691910000232
结果：见表四。
表四CKK-8法检测实施例化合物对Karpas-299细胞株的细胞增殖IC50值
IC<sub>50</sub>(μM) Karpas-299
REX-B1 <1
REX-B2 <0.05
实施例11斑马鱼表型筛选实验
斑马鱼是一种脊椎动物，与人类基因同源性高达85％，其信号传导通路与人类基本近似，生物结构和生理功能与哺乳动物高度相似；其体积小、发育迅速、胚胎透明、产卵量高，这些独特优势使得斑马鱼成为人类疾病研究和活体高通量药物筛选的最佳模式生物体之一。其中，间变性淋巴瘤激酶ALK(Anaplastic lymphoma kinase)在人类与斑马鱼中基因同源性达76％。斑马鱼的白细胞酪氨酸激酶ltk(leukocyte tyrosine kinase)调控斑马鱼虹膜色素细胞的生成(Lopes,S.S.,Yang,X.,et al.(2008).Leukocyte tyrosine kinasefunctions in pigment cell development.PLoS Genet,4.)，虹膜色素细胞在斑马鱼中表现为一种银色小体，分布在头部、眼睛、脊柱外侧(反射光观察)，利用黑色素缺失的Albino斑马鱼，在透色光中可以观察到银色小体为黑色，见图1。ALK与LTK是sister kinase，研究者发现注射外源性的ALK质粒同样可以调节虹膜色素细胞的生成，实验结果也表明ALK抑制剂大多有LTK活性，可以抑制虹膜色素细胞的生成(Rodrigues,F.S.,Yang,X.,Nikaido,M.,Liu,Q.,&Kelsh,R.N.(2012).A simple,highly visual in vivo screen for anaplasticlymphoma kinase inhibitors.ACS Chem Biol,7,1968-1974.)。
因此，利用这一原理，我们考察化合物对正常斑马鱼虹膜色素细胞的影响，来探讨化合物在体内抗ALK活性的强弱。
实验(一)化合物对正常斑马鱼虹膜色素细胞的影响
方案：选取6hpf(hours post fertilization)的鱼卵，随机分组，然后加入各浓度的受试药物，至3dpf(days post fertilization)时进行图象采集，然后利用ImageJ软件分析泄殖孔至尾鳍部位斑马鱼脊背侧虹膜色素细胞的IOD(integrated option density)值，采用Graphpad prism6.0进行Dunnett’s T-检验进行统计学分析，p<0.05表明具有统计学差异，虹膜色素抑制率的计算公式如下：
Figure BDA0001042691910000241
计算结果见表五，化合物REX-B1/REX-B2对斑马鱼虹膜色素细胞影响的量效关系图见图2，化合物REX-B1/REX-B2对斑马鱼虹膜色素细胞的影响图见图3。
表五化合物对斑马鱼虹膜色素细胞的影响(mean±sem)
Figure BDA0001042691910000251
compared with control,*,p<0.05；**,p<0.01。

Claims (8)

1.一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003506054350000011
其中，R1选自C1-6烷基、杂环基、-(CH2)wOR10、-(CH2)wNR10R11、-CO2R10、-CONR10R11、-(CH2)wSO2R8中的一种或几种；
R2选自C1-6烷基；
R4选自C1-6烷氧基；
R3、R5各自独立地选自氢；
R6选自卤素；
R7选自-SO2R8；
R8选自C1-6烷基；
R10、R11选自氢、C1-6烷基或杂环基；
所述的杂环基为选自含N和/或O杂原子的3-6元杂环；
且n选自1，w选自0或1。
2.一种4-饱和环基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，选自如下特征化合物：
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(亚甲基吗啉基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
5-氯-N2-(4-(1-((二甲胺基)甲基)环丙基)-2-异丙氧基-5-甲基苯)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-((4-氧代哌啶基)甲基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶；
5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-(甲酮基哌嗪基)环丙基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-2,4-二氨基嘧啶。
3.一种药物组合物，包含如权利要求1或2中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
4.一种如权利要求1或2中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与蛋白激酶相关的疾病的药物中的用途。
5.一种如权利要求1或2中任一项定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与间变性淋巴瘤激酶相关的疾病的药物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自细胞增殖性疾病。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于：所述的疾病选自肿瘤。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、卵巢癌、全身组织细胞增生症或神经母细胞瘤。
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