KR20160034379A - 전사 인자의 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

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제이슨 제이. 마리노
제임스 이. 브래드너
웨이 장
쥔 치
마이클 알. 맥케온
해리 훙닝 푸
솨이 류
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다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
유니버시티 오브 매사추세츠
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 내지 IV 중 임의의 것의 신규 화합물 및 그의 제약상 조성물을 제공한다. 화학식 I 내지 IV 중 임의의 것의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, 브로모 및 말단외 단백질 (BET))의 억제제인 것으로 여겨진다. 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하기 위해, 및 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법, 용도 및 키트가 또한 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00289

<화학식 II>
Figure pct00290

<화학식 III>
Figure pct00291

<화학식 IV>
Figure pct00292

Description

전사 인자의 억제제 및 그의 용도 {INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTORS AND USES THEREOF}
관련 출원
본원은 2013년 7월 25일 출원된 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 61/858,521을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립 보건원이 부여한 승인 CA156732 및 HD076508 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
브로모도메인-함유 단백질은 전사 인자 복합체의 성분 및 후성적 기억의 결정기로서 실질적인 생물학적 관심 대상이다. 예를 들어, 브로모 및 말단외 단백질 (BET) 패밀리 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질 2 (BRD2), 브로모도메인-함유 단백질 3 (BRD3), 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4) 및 브로모도메인 고환-특이적 단백질 (BRDT))는 높은 수준의 서열 보존성을 나타내는 2종의 아미노-말단 브로모도메인, 및 보다 다양한 카르복시-말단 동원 도메인을 특징으로 하는 공통 도메인 아키텍처를 공유한다 (Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067-1073). BRD2 및 BRD3은 능동적으로 전사된 유전자를 따라 히스톤과 회합하는 것으로 보고되어 있고, 전사 신장을 용이하게 할 수 있다 (Leroy et al., Mol. Cell. 2008, 30, 51-60). 또한, BRD4 또는 BRD3은 고환 내 핵 단백질 (NUT)과 융합하여 신규 융합 종양유전자 BRD4-NUT 또는 BRD3-NUT를 상피 신생물의 고도로 악성인 형태로 형성할 수 있는 것으로 보고된 바 있다 (French et al., Cancer Res., 2003, 63, 304-307; French et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22, 4135-4139). 데이터는 BRD-NUT 융합 단백질이 발암에 기여한다는 것을 시사한다 (French et al., Oncogene 2008, 27, 2237-2242). BRDT는 고환 및 난소에서 고유하게 발현된다. BET의 모든 패밀리 구성원은 세포 주기의 양상을 제어 또는 실행하는데 일부 기능을 갖는 것으로 보고된 바 있고, 세포 분열 동안 염색체와의 복합체 내에 남아있는 것으로 제시된 바 있고, 이는 후성적 기억의 유지에서의 역할을 시사한다. 또한, 일부 바이러스는 바이러스 복제의 과정의 일부로서 그의 게놈을 숙주 세포 염색질에 테더링하는데 BET 단백질을 사용한다 (You et al., Cell 2004, 117, 349-360). BRD4는 유도성 유전자에 대한 pTEF-b 복합체의 동원에 수반되어 RNA 폴리머라제의 인산화 및 증가된 전사 산출물을 유발하는 것으로 나타난다 (Hargreaves et al., Cell 2009, 138, 129-145). 인간에서, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT는 유사한 유전자 배열, 도메인 조직 및 일부 기능적 특성을 나타낸다 (Wu et al., J. Biol. Chem. 2007, 282, 13141-13145).
최근에, 일부 화합물은 브로모도메인 결합제인 것으로, 예를 들어 WO 2012/075383, WO 2011/054553, WO 2011/054841, WO 2011/054844, WO 2011/054845, WO 2011/054846, WO 2011/054848, WO 2011/143669 및 WO 2011/161031에 보고된 바 있다. 더욱이, 일본 특허 출원 공개 JP 2008/156311은 바이러스 감염 및/또는 증식에 대한 유용성을 갖는 BRD2 브로모도메인 결합제인 것으로 언급되는 벤즈이미다졸 유도체를 개시하고 있다. 국제 PCT 공개 WO 2009/084693은 항암제로 유용한 것으로 언급되는 아세틸화 히스톤과 브로모도메인-함유 단백질 사이의 결합을 억제하는 것으로 언급되는 일련의 티에노트리아졸로디아제핀 유도체를 개시하고 있다. 국제 PCT 공개 WO 2011/054843은 브로모도메인과 그의 동족 아세틸화 단백질의 결합을 억제하는 화합물이 다양한 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
그러나, BET 단백질은 브로모도메인 함유 단백질 패밀리의 단지 한 분지일 뿐이다. 많은 비약물화 브로모도메인이 존재하고, 이들 표적에 대한 신규 프로브 분자는 약물 개발을 위한 개선된 생물학적 연구 및 잠재적 선례 둘 다를 위한 귀중한 도구일 것이다. 전사 개시 인자 TFIID 서브유닛 1 (TAF1) 및 TAF1L이 2종의 이러한 단백질이다. TRRAP, GCN5, TFIID, CBP/P300, 매개체 (Liu et al., Molecular Cell Biology 2008, 28, 108) 및 Sp1 (Schroder et al., J. Biol. Chem. 2012, 287, 1090)를 함유하는 STAGA 복합체의 일부로서, TAF1은 MYC에 의한 종양원성 활성화에 대해 감수성이다. 더욱이, TAF1은 p53 활성을 차단하는 것으로 제시된 바 있고 (Li et al., Molecular Cell. 2004, 13, 867), TAF1의 불활성화는 DNA 손상 반응을 유발한다 (Buchmann et al., Molecular Cell Biology 2004, 24, 5332). 또한, 그의 TAF1가 유의한 구성원인 TFIID 복합체는 줄기 세포 재프로그램화에 필수적이다 (Pijnappel et al., Nature 2013, 495, 516). TAF1의 억제제는 그의 생물학적 역할을 추가로 밝히는 것을 도울 수 있고, 잠재적으로 암 세포 성장의 억제제일 수 있다. 에피게놈의 약물화와 관련된 이러한 유망한 연구와 함께, 이들 표적에 도달할 수 있는 신규 화학물질을 개발하는 것이 최고 중요성을 갖는다.
화합물 JQ1 (예를 들어, (+)-JQ1, (-)-JQ1, 또는 그의 혼합물; 하기) 및 JQ1과 관련된 특정 화합물은 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, BET 단백질)의 억제제로 보고된 바 있다. 예를 들어, 국제 PCT 특허 출원 공개, WO 2011/143669를 참조한다. JQ1이 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, BRD4)의 아세틸-리신 결합 공동에 결합할 수 있는 것으로 증명된 바 있다. BRD4의 탠덤 브로모도메인에 대한 JQ1의 결합은 아세틸-리신 경쟁적이고 인간 세포에서 염색질로부터 BRD4를 대체할 수 있는 것으로 제시된 바 있다. JQ1이 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 암 (예를 들어, 인간 편평 세포 암종)을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 예상된다. 또 다른 브로모도메인 억제제인 화합물 I-BET (하기)의 유사한 특성이 또한 보고된 바 있다 (Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119-1123).
Figure pct00001
본 발명은 화학식 I-IV의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 전사 인자, 예컨대 브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, BET 단백질)의 억제제인 것으로 여겨지고, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환 및 자가면역 질환)을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 수반하는 제약 조성물, 키트, 방법 및 용도가 또한 본 발명에서 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pct00002
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공하며, 여기서 XA, XB, XC, 고리 A, L, RB, RC, RD, 및 d는 본원에 기재되어 있다.
화학식 I의 예시적인 화합물은 하기:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합할 수 있는 것으로 여겨진다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 결합한다. 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 기능을 억제할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물:
<화학식 II>
Figure pct00007
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다. 화학식 II의 화합물은 또한 화합물 UMB17로 지칭된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물:
<화학식 III>
Figure pct00008
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다. 화학식 III의 화합물은 또한 화합물 UMB18로 지칭된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물:
<화학식 IV>
Figure pct00009
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다. 화학식 IV의 화합물은 또한 화합물 UMB27로 지칭된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 제약 조성물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 제약 조성물은 또한 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하는데, 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 하향-조절)하는데 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 활성과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 기능과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환 또는 자가면역 질환)이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시험관내 세포이다.
본 발명의 또 다른 측면은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 결합을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 유전자의 전사를 조정하는 방법은 유전자의 전사를 하향-조절하는 방법이다.
본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물의 라이브러리를 스크리닝하여 본 발명의 방법에서 유용한 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유용한) 화합물을 확인하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명의 키트는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 제공된 키트는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있다. 키트는 또한 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하는데, 및/또는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 하향-조절)하는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 화합물 또는 제약 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 예방하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
본원은 다양한 허여된 특허, 공개 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항이 본원에 하기 제시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 대상 및 이점은 상세한 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]의 표지 안쪽의 원소 주기율표, CAS 버전에 따라 확인되며, 구체적 관능기는 일반적으로 그 안에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 비롯한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 발명은 추가로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
수치 범위가 열거되어 있는 경우에, 이는 범위 내의 각각의 수치 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6을 포괄하도록 의도된다.
용어 "지방족"은 1개 이상의 관능기로 임의로 치환된 포화 및 불포화 둘 다의 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비-시클릭, 시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인지되는 바와 같이, "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 본원에서 의도된다. 따라서, 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지형 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 유사한 규정이 다른 일반 용어, 예컨대 "알케닐", "알키닐" 등에도 적용된다. 또한, 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환된 기 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, "저급 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 (시클릭, 비-시클릭, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형) 알킬 기를 나타내기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실 모이어티 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 이들은 다시 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알키닐 기는 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 삼중 결합은 없는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐에서)일 수 있다. C2 -4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐에서) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐에서)일 수 있다. C2 -4 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계 내에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 갖는 라디칼을 지칭한다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는, 비제한적으로, 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정한 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계를 함유하며 ("비시클릭 카르보시클릴"), 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5 -6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3 -6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3 -8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택되는 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 원자가가 허용하는 것에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 고리계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1종 이상의 카르보시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릭 고리 상에 있음) 또는, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릭 고리계에서 고리원의 수를 계속 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택되는 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬"은 알킬 및 아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 페네틸이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 페네틸이다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 원자가가 허용하는 것에 따라, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개 이상의 헤테로원자를 1개 또는 둘 다의 고리에 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서, 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1종 이상의 아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하며, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 것인 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 고리 중 어느 하나, 즉 헤테로원자를 보유한 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉, 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 알킬 및 헤테로아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분 불포화" 고리계는 추가로, 다중 부위의 불포화를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되나, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기 (예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 기를 지칭하며, 즉 모두 단일 결합을 함유한다.
2가 가교 기인 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 추가로, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌 등의 접미어 -엔을 사용하여 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 원자, 모이어티 또는 기는 원자가가 허용하는 것에 따라, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환됨을 지칭한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어 예컨대 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환되는 경우에 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 유발하는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 유발하는 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 질소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 산소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 황 원자 치환기이다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되거나; 또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
Raa의 각 경우는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rbb의 각 경우는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rcc의 각 경우는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rdd의 각 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
Ree의 각 경우는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
Rff의 각 경우는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
Rgg의 각 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1- 6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양이온성 4급 아미노 기와 연관된 음으로 하전된 기이다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등) 및 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br) 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
"아실"은 -C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, 또는 -C(=S)SRaa로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 것에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc, 및 Rdd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 아미노 보호기로 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호기, 예컨대 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기, 예컨대 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 산소 원자 치환기는 -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3 , -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 메틸, t-부틸옥시카르보닐 (BOC 또는 Boc), 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 황 원자 치환기는, -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 황 원자 치환기는 황 보호기 (또한 본원에서 티올 보호기로 지칭됨)이다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
다른 정의
하기 정의는 본원 전반에 걸쳐 사용된 보다 일반적인 용어이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게(Berge) 등은 본원에 참조로 포함된 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는, 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물의 형태를 지칭한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물을 포함하고, 추가로 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 중 화합물 분자의 수에 대한 명확한 비로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어 R이 화합물이고 x가 0 초과의 수인 화학식 R·x H2O로 나타낼 수 있다. 주어진 화합물은, 예를 들어 1수화물 (x는 1임), 저급 수화물 (x는 0 초과 1 미만의 수, 예를 들어 반수화물 (R·0.5 H2O)임) 및 다중수화물 (x는 1 초과의 수, 예를 들어 2수화물 (R·2 H2O) 및 6수화물 (R·6 H2O)임)을 비롯한 1종 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체적"은 수소 원자의 적어도 1회의 형식적 이동 및 원자가에서의 적어도 1회의 변화 (예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합, 삼중 결합에서 단일 결합, 또는 그 반대의 경우)로부터 생성된 2종 이상의 상호전환성 형태를 지칭한다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화 (즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매화된다. 예시적인 호변이성질체화는 케토-대-엔올, 아미드-대-이미드, 락탐-대-락팀, 엔아민-대-이민 및 엔아민-대-(상이한 엔아민) 호변이성질체화를 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만, 그의 원자의 결합 특성 및 순서 또는 그의 원자의 공간에서의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명됨을 이해해야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우에, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
용어 "다형체"는 특정한 결정 패킹 배열에서의 화합물 (또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 1종의 결정 형태를 우세하게 발생시킬 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 절단가능한 기를 갖고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에, 생체내에서 제약 활성인 본원에 기재된 화합물이 되는, 본원에 기재된 화합물의 유도체를 포함하는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬 모폴린 에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서 종종 포유동물 유기체 내에서의 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 관련 기술분야의 진료의에게 널리 공지된 산 유도체, 예컨대, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환 또는 비치환된 아민의 반응으로 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 달린 산성 기로부터 유도된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정한 전구약물이다. 일부 경우에는, 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
용어 "친지성" 또는 "소수성"은 화합물이 지방, 오일, 지질 및/또는 비-극성 용매 (예를 들어, 헥산 또는 톨루엔) 중에 용해되는 화합물의 능력, 또는 용해되는 화합물을 돕는 화합물의 모이어티의 능력을 지칭한다. 친지성 모이어티는 1 내지 50개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된, 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 친지성 모이어티는 적어도 1개, 적어도 6개, 적어도 12개, 적어도 18개, 적어도 24개, 적어도 36개, 또는 적어도 50개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기이다. 특정 실시양태에서, 친지성 모이어티는 최대 50개, 최대 36개, 최대 24개, 최대 18개, 최대 12개, 또는 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 1개 내지 최대 약 24개의 탄소 원자)이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 친지성 모이어티는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, 친지성 모이어티는 비치환된 비분지형 알킬이다. 특정 실시양태에서, 친지성 모이어티는 비치환된 비분지형 C1-24 알킬이다. 특정 실시양태에서, 친지성 모이어티는 비치환된 비분지형 C6-24 알킬이다. 특정 실시양태에서, 친지성 모이어티는 비치환된 비분지형 C12-24 알킬이다.
용어 "소분자"는 비교적 낮은 분자량을 갖는 자연 발생 또는 인위적으로 생성된 (예를 들어 화학적 합성을 통해) 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소분자는 유기 화합물이다 (즉, 이는 탄소를 함유함). 소분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체 중심, 및 다른 관능기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 카르보닐 및 헤테로시클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 최대 약 1,000 g/mol, 최대 약 900 g/mol, 최대 약 800 g/mol, 최대 약 700 g/mol, 최대 약 600 g/mol, 최대 약 500 g/mol, 최대 약 400 g/mol, 최대 약 300 g/mol, 최대 약 200 g/mol, 또는 최대 약 100 g/mol이다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 적어도 약 100 g/mol, 적어도 약 200 g/mol, 적어도 약 300 g/mol, 적어도 약 400 g/mol, 적어도 약 500 g/mol, 적어도 약 600 g/mol, 적어도 약 700 g/mol, 적어도 약 800 g/mol, 또는 적어도 약 900 g/mol, 또는 적어도 약 1,000 g/mol이다. 상기 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 200 g/mol 내지 최대 약 500 g/mol)이 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 소분자는 치료 활성제, 예컨대 약물이다 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (C.F.R.)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 분자). 소분자는 또한 1종 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과의 착물일 수 있다. 이 경우에, 소분자는 또한 "유기금속 소분자"로 지칭된다. 바람직한 소분자는 이들이 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 생물학적 효과를 생성한다는 점에서 생물학적 활성이다. 소분자는 방사성핵종 및 영상화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 소분자는 약물이다. 반드시는 아니지만 바람직하게는, 약물은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에 사용하기에 안전하고 유효한 것으로 간주된 바 있는 것이다. 예를 들어, 인간 사용을 위해 승인된 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 열거되어 있고 (본원에 참조로 포함됨); 수의학적 사용을 위한 약물은 FDA에 의해 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 열거되어 있다 (본원에 참조로 포함됨). 모든 열거된 약물은 본 발명에 따라 사용하기에 허용가능한 것으로 간주된다.
"단백질", "펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산 잔기의 중합체를 포함하고, 임의의 크기, 구조 또는 기능의 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 단백질은 적어도 3개의 아미노산 길이일 것이다. 단백질은 개별 단백질 또는 단백질의 집합체를 지칭할 수 있다. 본 발명의 단백질은 비록 관련 기술 분야에서 공지된 비-천연 아미노산 (즉, 자연에서 발생하지 않지만 폴리펩티드 쇄에 포함될 수 있는 화합물) 및/또는 아미노산 유사체를 대안적으로 이용할 수 있지만, 바람직하게는 단지 천연 아미노산만을 함유한다. 또한, 단백질에서 1개 이상의 아미노산은 예를 들어 탄수화물 기, 히드록실 기, 포스페이트 기, 파르네실 기, 이소파르네실 기, 지방산 기, 접합 또는 관능화을 위한 링커와 같은 화학 물질의 첨가 또는 다른 변형에 의해 변형될 수 있다. 또한, 단백질은 단일 분자일 수 있거나 또는 다분자 복합체일 수 있다. 단백질은 자연 발생 단백질 또는 펩티드의 단편일 수 있다. 단백질은 자연 발생, 재조합 또는 합성한 것, 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있다.
용어 "유전자"는 코딩 서열 앞의 조절 서열 (5' 비-코딩 서열) 및 뒤의 조절 서열 (3' 비-코딩 서열)을 비롯한 특정 단백질을 발현하는 핵산 단편을 지칭한다. "천연 유전자"는 그 자체의 조절 서열을 갖는 자연에서 발견되는 유전자를 지칭한다. "키메라 유전자" 또는 "키메라 구축물"은 자연에서 발견되지 않는 코딩 서열을 포함하는 천연 유전자가 아닌 임의의 유전자 또는 구축물을 지칭한다. 따라서, 키메라 유전자 또는 키메라 구축물은 상이한 공급원으로부터 유도된 조절 서열 및 코딩 서열, 또는 동일한 공급원으로부터 유도되었지만 자연에서 발견되는 것과 상이한 방식으로 배열된 조절 서열 및 코딩 서열을 포함할 수 있다. "내인성 유전자"는 유기체의 게놈에서 그의 천연 위치에서의 천연 유전자를 지칭한다. "외래" 유전자는 숙주 유기체에서 정상적으로 발견되지 않지만, 유전자 전달에 의해 숙주 유기체에 도입된 것인 유전자를 지칭한다. 외래 유전자는 비-천연 유기체 내로 삽입된 천연 유전자, 또는 키메라 유전자를 포함할 수 있다. "트랜스진"은 형질전환 절차에 의해 게놈 내로 도입된 유전자이다.
용어 "히스톤"은 DNA를 뉴클레오솜으로 불리는 구조 단위로 패키징하고 지시하는, 진핵 세포 핵에서 발견되는 매우 알칼리성의 단백질을 지칭한다. 이들은 DNA가 감기는 스풀로서 작용하는 염색질의 주요 단백질 성분이고, 유전자 조절에서 역할을 수행한다.
용어 "브로모도메인"은 아세틸화 리신 잔기, 예컨대 히스톤의 N-말단 꼬리 상의 것들을 인지하는 단백질 도메인을 지칭한다. 특정 실시양태에서, BET 단백질의 브로모도메인은 약 110개 아미노산을 포함하고, 염색질과 상호작용하는 다양한 루프 영역에 연결된 4개 알파 나선의 왼손 방향 다발을 포함하는 보존적 폴드를 공유한다.
용어 "브로모도메인-함유 단백질" 또는 "브로모도메인 단백질"은 히스톤의 꼬리 상의 아세틸화 리신 잔기의 아세틸-리신의 분자 인식을 조정할 수 있는 관능성 브로모도메인을 위해 충분한 최소 아미노산 서열을 보유하는 야생형 또는 돌연변이체, 천연 또는 합성, 말단절단된 또는 완전한 단백질 또는 그의 변이체를 지칭한다. 브로모도메인-함유 단백질은, 예를 들어 브로모도메인 및 목적하는 관능성을 갖는 추가의 부분 (예를 들어, 리포터 부분)을 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
용어 "조성물" 및 "제제"는 교환가능하게 사용된다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 다른 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 상업적으로 적절한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개) 및 조류 (예를 들어, 상업적으로 적절한 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 동물은 포유동물이다. 동물은 수컷 또는 암컷일 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 동물은 트랜스제닉 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 어류이다. "환자"는 질환의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다. 대상체는 또한 식물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 식물은 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 무관속 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 관속 육지 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 종자 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 재배 식물이다. 특정 실시양태에서, 식물은 쌍자엽이다. 특정 실시양태에서, 식물은 단자엽이다. 특정 실시양태에서, 식물은 현화 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 곡류 식물, 예를 들어, 메이즈, 옥수수, 밀, 벼, 귀리, 보리, 호밀 또는 기장이다. 일부 실시양태에서, 식물은 콩과식물, 예를 들어, 콩 식물, 예를 들어, 대두 식물이다. 일부 실시양태에서, 식물은 나무 또는 관목이다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주입, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 개시를 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상이 발병하였거나 또는 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력에 비추어 및/또는 병원체에 대한 노출에 비추어) 증상의 발병 이전에 감수성 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해결된 후에 치료를 지속하여 재발을 지연 또는 예방할 수도 있다.
용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출, 즉, 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 통상의 기술자들에 의해 인지될 것과 같이, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 상태, 투여 모드, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치유적 및 예방적 치료를 포괄한다.
본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키고/거나 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하고/거나 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상적 성장 또는 연장으로 인해 발생하는 질환을 지칭한다 (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 다음과 관련될 수 있다: 1) 정상 정지 세포의 병리학적 증식; 2) 세포의 정상적 위치로부터의 그의 병리학적 이동 (예를 들어, 신생물성 세포의 전이); 3) 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제, 및 엘라스타제)와 같은 단백질분해 효소의 병리학적 발현; 또는 4) 종양 전이 및 증식성 망막병증에서와 같은 병리학적 혈관신생. 예시적인 증식성 질환은 암 (즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "혈관신생"은 기존 혈관으로부터 형성되는 새로운 혈관을 통한 생리학적 과정을 지칭한다. 혈관신생은 중배엽 세포 전구체로부터의 내피 세포의 신생 형성인 혈관생성과는 구분된다. 혈관신생이 정상적 또는 비정상적 발생 동안 대부분의 혈관 성장을 담당한 후에 발생중인 배아에서의 제1 혈관이 혈관생성을 통해 형성된다. 혈관신생은 성장 및 발육 과정에서 뿐만 아니라 상처 치유에서 및 육아 조직의 형성에서 필수적인 과정이다. 그러나, 혈관신생은 또한 양성 상태에서 악성 상태로의 종양 전이에서 기본적인 단계이며, 암의 치료에서 혈관신생 억제제의 사용을 유도한다. 혈관신생은 혈관신생 단백질, 예컨대 성장 인자 (예를 들어, VEGF)에 의해 자극된다. "병리학적 혈관신생"은 질환에 이르고/거나 이와 연관된 비정상적 (예를 들어, 과도 또는 불충분) 혈관신생을 지칭한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 교환가능하게 사용되고, 덩어리의 성장이 정상적 조직의 성장을 능가하고 그와 조화롭지 못한 비정상적 조직의 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 다음 특성에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 (예를 들어, 형태 및 관능성)의 정도, 성장 속도, 국소 침범, 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 구별되고, 악성 신생물에 비해 특성적으로 느린 성장을 갖고, 개시점 자리에 국소화된 채 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원거리 자리로의 침윤, 침습 또는 전이 능력을 갖고 있지 않다. 예시적인 양성 신생물은 지방종, 연골종, 선종, 연성섬유종, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 흑색점, 및 피지샘 증식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 특정 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 생성할 수 있으며, 이는 종양의 신생물성 세포의 하위집단에서 추가의 유전적 변화로부터 초래될 수 있고, 이들 종양은 "전암성 신생물"로 지칭된다. 예시적인 전암성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불충분하게 구별 (역형성)되고, 특성적으로 진행성 침윤, 침습, 및 주위 조직의 파괴를 수반하는 빠른 성장을 한다. 또한, 악성 신생물은 일반적으로 원위 부위로 전이하는 능력을 갖는다. 용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 원발성 또는 본래의 종양으로부터 또 다른 기관 또는 조직으로의 암 세포의 퍼짐 또는 이동을 지칭하고, 전형적으로 속발성 (전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직의 것이 아닌 원발성 또는 본래의 종양의 조직 유형의 "속발성 종양" 또는 "속발성 세포 덩어리"의 존재에 의해 식별가능하다. 예를 들어, 골로 이동한 전립선암은 전이된 전립선암이라 하고 골 조직에서 성장하는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다 (Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질성 암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지 암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안구암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 기질 종양 (GIST); 배세포 암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 경구 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암 (예를 들어, 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 신모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 근육 암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 슈반세포종증); 신경내분비 암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 형질 세포 신생물; 부신생물성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 작은 장암 (예를 들어, 충수암); 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "염증성 질환"은 염증에 의해 야기되거나, 이로부터 발생하거나, 또는 이를 발생시키는 질환을 지칭한다. 용어 "염증성 질환"은 또한 비정상적 조직 손상 및/또는 세포 사멸을 유발하는 대식세포, 과립구 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응의 원인인 조절이상 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증성 질환은 또한 급성 또는 만성 염증성 상태일 수 있고, 감염 또는 비-감염성 원인으로부터 유래할 수 있다. 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스성 다발근육통 (PMR), 통풍성 관절염, 퇴행성 관절염, 건염, 윤활낭염, 건선, 낭성 섬유증, 관절골염, 류마티스 관절염, 염증성 관절염, 쇼그렌 증후군, 거대 세포 동맥염, 진행성 전신 경화증 (경피증), 강직성 척추염, 다발근염, 피부근염, 천포창, 유천포창, 당뇨병 (예를 들어, 제I형), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 굿패스쳐병, 혼합 결합 조직 질환, 경화성 담관염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 악성 빈혈, 염증성 피부병, 통상성 간질성 폐장염 (UIP), 석면증, 규폐증, 기관지확장증, 베릴륨중독증, 활석증, 진폐증, 사르코이드증, 박리성 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 거대 세포 간질성 폐렴, 세포성 간질성 폐렴, 외인성 알레르기성 폐포염, 혈관염의 베게너 육아종증 및 관련 형태 (측두 동맥염 및 결절성 다발동맥염), 염증성 피부병, 간염, 지연형 과민 반응 (예를 들어, 덩굴 옻나무 피부염), 폐렴, 기도 염증, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 뇌염, 즉시형 과민증 반응, 천식, 고초열, 알레르기, 급성 아나필락시스, 류마티스성 열, 사구체신염, 신우신염, 연조직염, 방광염, 만성 담낭염, 허혈 (허혈성 손상), 재관류 손상, 동종이식편 거부, 숙주-대-이식편 거부, 충수염, 동맥염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 자궁경부염, 담관염, 융모양막염, 결막염, 누선염, 피부근염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 치은염, 회장염, 홍채염, 후두염, 척수염, 심근염, 신염, 제대염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐장염, 직장염, 전립선염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 고환염, 편도염, 요도염, 방광염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염, 외음부질염, 혈관염, 만성 기관지염, 골수염, 시신경염, 측두 동맥염, 횡단성 척수염, 괴사성 근막염, 및 괴사성 소장결장염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 안구 염증성 질환은 수술후 염증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"자가면역 질환"은 신체에 통상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 대상체 신체의 부적절한 면역 반응으로부터 초래되는 질환을 지칭한다. 즉, 면역 시스템은 신체의 일부 부분을 병원체로 오인하고 그 자신의 세포를 공격한다. 이는 특정 기관에 한정 (예를 들어, 자가면역 갑상선에서)되거나 또는 상이한 장소의 특정 조직을 수반 (예를 들어, 폐 및 신장 둘 다의 기저막에 영향을 미칠 수 있는 굿패스쳐병)할 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역억제, 예를 들어 면역 반응을 감소시키는 약제로 한다. 예시적 자가면역 질환은 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 괴사 혈관염, 림프절염, 결절성 동맥주위염 노도사, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스, 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 궤양성 결장염, 전신 경화증, 피부근염/다발근염, 항-인지질 항체 증후군, 경피증, 심상성 천포창, ANCA-관련 혈관염 (예를 들어 베게너 육아종, 현미경적 다발혈관염), 포도막염, 쇼그렌 증후군, 크론병, 라이터 증후군, 강직성 척추염, 라임병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염 및 심근병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1은 BRD4(1)를 억제하는 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물의 용량-반응 곡선을 나타낸다. 반응은 상대적 발광 단위 (RLU)로 측정되었고, DMSO에 대해 정규화되었다.
도 2는 암 세포주 797, 고환 내 핵 단백질 (NUT) 정중선 암종의 성장을 억제하는 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물의 용량-반응 곡선을 나타낸다. 반응은 상대적 발광 단위 (RLU)로 측정되었고, DMSO에 대해 정규화되었다.
도 3a-3b는 다양한 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화학식 I (예를 들어, 화합물 UMB11 및 UMB32)의 예시적인 화합물의 선택성을 나타낸다.
도 4는 점선 원에 의해 강조된 편향성 모이어티를 갖는 기존 BET 브로모도메인 억제제를 나타낸다.
도 5는 소단편 디메틸이속사졸 억제제 1a-5a에 대한 억제 곡선 및 효력 값을 나타낸다.
도 6a는 BRD4 결정 구조 (PDB: 3MXF) 내로의 화합물 5a의 도킹을 나타낸다. 도 6b는 화합물 5a 및 BRD4의 리간드 상호작용 다이어그램을 나타낸다.
도 7은 화합물 UMB11, UMB21 및 UMB32에 대한 대표적인 생화학적 억제 곡선 (상단) 및 797 생존율 (하단)을 나타낸다.
도 8은 브로모도메인의 패널에 대한 화합물 UMB32 선택성의 평가를 나타낸다.
도 9는 BRD4에서의 UMB32의 결정 구조를 나타낸다. 음영 영역은 산소 및 질소 원자이다.
도 10은 BRD4 결정에서의 UMB32의 리간드 상호작용 다이어그램을 나타낸다.
도 11은 JQ1 상에 겹쳐진 (상단) 및 90° 회전된 (하단) UMB32의 결정 구조를 나타낸다.
도 12는 UMB-32 및 BRD4 단백질의 등온 적정 열량측정을 나타낸다.
도 13은 BRD4(1)를 억제하는 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물의 용량-반응 곡선을 나타낸다. 반응은 상대적 발광 단위 (RLU)로 측정되었고, DMSO에 대해 정규화되었다.
도 14는 암 세포주 797, 고환 내 핵 단백질 (NUT) 정중선 암종의 성장을 억제하는 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물의 용량-반응 곡선을 나타낸다. 반응은 상대적 발광 단위 (RLU)로 측정되었고, DMSO에 대해 정규화되었다.
본 발명의 특정 실시양태의 상세한 설명
브로모도메인-함유 단백질 (예를 들어, BET 단백질)의 억제제 (예를 들어, JQ1 및 I-BET)는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환 (예컨대 암 (예를 들어, 인간 편평 세포 암종))을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 브로모도메인-함유 단백질의 신규 억제제인 화학식 I-IV의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합 포켓에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 히스톤 아세틸-리신 잔기와 결합 포켓 사이의 결합을 모방함으로써 브로모도메인의 결합 포켓에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인의 아포 결합 포켓에 결합한다. 전사 인자 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질)의 활성을 억제하는데 유용한 제약 조성물 및 키트가 또한 본 발명에서 제공된다. 본 발명의 화합물, 제약 조성물 및 키트는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환 (예를 들어, 암, 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환 및 자가면역 질환)을 치료하는데 유용할 수 있다.
화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00010
상기 식에서,
XA는 C(RD) 또는 N이고;
XB는 C(RD) 또는 N이고;
XC는 C(RD) 또는 N이고;
여기서 XA, XB, 및 XC 중 2개 이하는 N일 수 있고;
고리 A는 하기 화학식의 것이고;
Figure pct00011
L은 결합이거나, 또는 하기 화학식의 것이고;
Figure pct00012
RA의 각 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -CN, -SCN, -C(=NRA1)RA1, -C(=NRA1)ORA1, -C(=NRA1)N(RA1)2, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)N(RA1)2, -NO2, -NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, 또는 -OC(=O)N(RA1)2이거나, 또는 RA의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
RA1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 RA1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RB는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, -C(=O)N(RB1)2, 또는 질소 보호기이거나, 또는 RB 및 RC는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RB1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이거나, 또는 RB1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RC는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)N(RC1)2, 또는 질소 보호기이거나, 또는 RC 및 RB는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RC1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이거나, 또는 RC1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RD의 각 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD1, -N(RD1)2, -SRD1, -CN, -SCN, -C(=NRD1)RD1, -C(=NRD1)ORD1, -C(=NRD1)N(RD1)2, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2, -NO2, -NRD1C(=O)RD1, -NRD1C(=O)ORD1, -NRD1C(=O)N(RD1)2, -OC(=O)RD1, -OC(=O)ORD1, 또는 -OC(=O)N(RD1)2이거나, 또는 RD의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
RD1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 RD1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RE는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)RE1, -C(=O)ORE1, -C(=O)N(RE1)2, 또는 질소 보호기이고;
RE1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이거나, 또는 RE1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
RF의 각 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORF1, -N(RF1)2, -SRF1, -CN, -SCN, -C(=NRF1)RF1, -C(=NRF1)ORF1, -C(=NRF1)N(RF1)2, -C(=O)RF1, -C(=O)ORF1, -C(=O)N(RF1)2, -NO2, -NRF1C(=O)RF1, -NRF1C(=O)ORF1, -NRF1C(=O)N(RF1)2, -OC(=O)RF1, -OC(=O)ORF1, 또는 -OC(=O)N(RF1)2이거나, 또는 RF의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
RF1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 RF1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
a는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
d는 0, 1, 또는 2이고;
f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
g는 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 모이어티 XA를 포함한다. 특정 실시양태에서, XA는 C(RD)이다. 특정 실시양태에서, XA는 =C(RD)- 또는 -C(RD)=이다. 특정 실시양태에서, XA는 CH이다. 특정 실시양태에서, XA는 =CH- 또는 -CH=이다. 특정 실시양태에서, XA는 N이다. 특정 실시양태에서, XA는 =N- 또는 -N=이다.
화학식 I의 화합물은 모이어티 XB를 포함한다. 특정 실시양태에서, XB는 C(RD)이다. 특정 실시양태에서, XB는 =C(RD)- 또는 -C(RD)=이다. 특정 실시양태에서, XB는 CH이다. 특정 실시양태에서, XB는 =CH- 또는 -CH=이다. 특정 실시양태에서, XB는 N이다. 특정 실시양태에서, XB는 =N- 또는 -N=이다.
화학식 I의 화합물은 모이어티 XC를 포함한다. 특정 실시양태에서, XC는 C(RD)이다. 특정 실시양태에서, XC는 =C(RD)- 또는 -C(RD)=이다. 특정 실시양태에서, XC는 CH이다. 특정 실시양태에서, XC는 =CH- 또는 -CH=이다. 특정 실시양태에서, XC는 N이다. 특정 실시양태에서, XC는 =N- 또는 -N=이다.
특정 실시양태에서, 각각의 XA, XB, 및 XC 중 1개는 독립적으로 C(RD)이다. 특정 실시양태에서, 각각의 XA, XB, 및 XC 중 1개는 CH이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XC는 C(RD)이고; XB는 N이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XC는 CH이고; XB는 N이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XB는 C(RD)이고; XC는 N이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XB는 CH이고; XC는 N이다. 특정 실시양태에서, XB 및 XC는 C(RD)이고; XA는 N이다. 특정 실시양태에서, XB 및 XC는 CH이고; XA는 N이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XC는 N이고; XB는 C(RD)이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XC는 N이고; XB는 CH이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XB는 N이고; XC는 C(RD)이다. 특정 실시양태에서, XA 및 XB는 N이고; XC는 CH이다. 특정 실시양태에서, XB 및 XC는 N이고; XA는 C(RD)이다. 특정 실시양태에서, XB 및 XC는 N이고; XA는 CH이다. 특정 실시양태에서, XA, XB, 및 XC 중 2개 이하는 N이다. 특정 실시양태에서, XA, XB, 및 XC 중 1개 이하는 N이다. 특정 실시양태에서, XA, XB, 및 XC 중 어느 것도 N이 아니다.
화학식 I의 화합물은 고리 A를 포함한다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00013
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00014
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00015
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00016
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00017
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00018
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00019
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00020
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00021
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00022
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00023
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00024
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00025
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00026
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00027
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00028
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00029
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00030
의 것이다. 특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 화학식:
Figure pct00031
의 것이다.
화학식 I의 고리 A는 1개 이상의 치환기 RA를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 F이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 Cl이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 Br이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 I (아이오딘)이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -CH2F이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -CHF2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -ORA1이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OMe이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OEt이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OPr이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OBu이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -O(펜틸)이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -O(헥실)이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OPh이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OBn이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -O(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OH이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -SRA1이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -SMe이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -SH이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -N(RA1)2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -NMe2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -NH2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -C(=NRA1)RA1, -C(=NRA1)ORA1, 또는 -C(=NRA1)N(RA1)2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, 또는 -C(=O)N(RA1)2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, 또는 -NRA1C(=O)N(RA1)2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, 또는 -OC(=O)N(RA1)2이다.
화학식 I의 화합물에서, 2개의 RA 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 4-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 5-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 7-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 6- 내지 14-원 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 모노시클릭 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 페닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 비시클릭 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 나프틸을 형성한다.
특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 피리딜을 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 비시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 9-원, 비시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA의 2개의 경우는 연결되어 10-원, 비시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 메틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 페닐이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RA1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다. 특정 실시양태에서, RA1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RA1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일이다. 특정 실시양태에서, RA1은 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이다. 특정 실시양태에서, RA1은 황 원자에 부착되어 있는 경우에 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸이다.
특정 실시양태에서, RA1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA1의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RA1의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RA1의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, a는 0이다. 특정 실시양태에서, a는 1이다. 특정 실시양태에서, a는 2이다. 특정 실시양태에서, a는 3이다. 특정 실시양태에서, a는 4이다. 특정 실시양태에서, a는 5이다.
특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; a는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐 또는 비치환된 알킬이고; a는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; a는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 할로겐 또는 메틸이고; a는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알킬이고; a는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이고; a는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 비치환된 C1-6 알킬이고; a는 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, RA의 적어도 1개의 경우는 메틸이고; a는 1 또는 2이다.
고리 A가 하기 화학식:
Figure pct00032
를 갖는 경우에, 화학식 I의 화합물은 치환기 RE를 포함한다. 특정 실시양태에서, RE는 H이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 -CH2F이다. 특정 실시양태에서, RE는 -CHF2이다. 특정 실시양태에서, RE는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, RE는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 -(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RE는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RE는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RE는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RE는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RE는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RE는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RE는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RE는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RE는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE는 -C(=O)RE1이다. 특정 실시양태에서, RE는 -C(=O)ORE1이다. 특정 실시양태에서, RE는 -C(=O)N(RE1)2이다. 특정 실시양태에서, RE는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RE는 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다.
특정 실시양태에서, RE는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 수소 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 메틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 헤테로시클릭 고리에서의 여기서 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RE1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다. 특정 실시양태에서, RE1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RE1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일이다.
특정 실시양태에서, RE1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RE1의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RE1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RE1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RE1의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RE1의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 링커 모이어티 L을 포함한다. 특정 실시양태에서, L은 결합이다. 특정 실시양태에서, L은 단일 결합이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00033
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00042
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00043
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00044
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00045
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00054
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00055
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00064
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00065
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00074
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00075
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00076
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00077
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00078
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00079
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00080
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00081
이다. 특정 실시양태에서, L은
Figure pct00082
이다.
화학식 I의 화합물의 링커 모이어티 L이 하기 화학식:
Figure pct00083
를 갖는 경우에, L은 1개 이상의 치환기 RF를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 F이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 Cl이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 Br이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 I (아이오딘)이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -CH2F이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -CHF2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -ORF1이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OMe이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OEt이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OPr이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OBu이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -O(펜틸)이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -O(헥실)이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OPh이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OBn이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -O(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OH이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -SRF1이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -SMe이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -SH이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -N(RF1)2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -NMe2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -NH2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -C(=NRF1)RF1, -C(=NRF1)ORF1, 또는 -C(=NRF1)N(RF1)2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -C(=O)RF1, -C(=O)ORF1, 또는 -C(=O)N(RF1)2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -NRF1C(=O)RF1, -NRF1C(=O)ORF1, 또는 -NRF1C(=O)N(RF1)2이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 -OC(=O)RF1, -OC(=O)ORF1, 또는 -OC(=O)N(RF1)2이다.
화학식 I의 화합물에서, 2개의 RF 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 4-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 5-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 7-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 6- 내지 14-원 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 모노시클릭 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 페닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 비시클릭 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 나프틸을 형성한다.
특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 피리딜을 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 9-원, 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF의 2개의 경우는 연결되어 10-원, 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 형성한다.
특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 -ORF1이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 할로겐, 비치환된 알킬, 또는 -O-(비치환된 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RF의 적어도 1개의 경우는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -O-(비치환된 C1-6 알킬)이다.
특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 메틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 페닐이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RF1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다. 특정 실시양태에서, RF1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RF1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일이다. 특정 실시양태에서, RF1은 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이다. 특정 실시양태에서, RF1은 황 원자에 부착되어 있는 경우에 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸이다.
특정 실시양태에서, RF1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF1의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RF1의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RF1의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, f는 0이다. 특정 실시양태에서, f는 1이다. 특정 실시양태에서, f는 2이다. 특정 실시양태에서, f는 3이다. 특정 실시양태에서, f는 4이다.
특정 실시양태에서, g는 0이다. 특정 실시양태에서, g는 1이다. 특정 실시양태에서, g는 2이다. 특정 실시양태에서, g는 3이다.
특정 실시양태에서, RF는 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 -ORF1이고; f 또는 g는 1이다. 특정 실시양태에서, RF는 할로겐, 비치환된 알킬, 또는 -O-(비치환된 알킬)이고; f 또는 g는 1이다. 특정 실시양태에서, RF는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -O-(비치환된 C1-6 알킬)이고; f 또는 g는 1이다. 특정 실시양태에서, RF는 -ORF1이고; f 또는 g는 1이다. 특정 실시양태에서, RF는 -O-(비치환된 알킬)이고; f 또는 g는 1이다. 특정 실시양태에서, RF는 -O-(비치환된 C1-6 알킬)이고; f 또는 g는 1이다. 특정 실시양태에서, RF는 -OMe이고; f 또는 g는 1이다.
화학식 I의 화합물은 아미노 모이어티 상에 치환기 RB를 포함한다. 특정 실시양태에서, RB는 H이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 -CH2F이다. 특정 실시양태에서, RB는 -CHF2이다. 특정 실시양태에서, RB는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, RB는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 -(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RB는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RB는 n-프로필이다. 특정 실시양태에서, RB는 이소-프로필이다. 특정 실시양태에서, RB는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 n-부틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 이소-부틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RB는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RB는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RB는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 파라-치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 하기 화학식:
Figure pct00084
의 것이다. 특정 실시양태에서, RB는 하기 화학식:
Figure pct00085
의 것이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RB는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RB는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RB는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)RB1이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)-(치환 또는 비치환된 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)-(비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)-(t-Bu)이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)-(치환 또는 비치환된 페닐)이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)Ph이다. 특정 실시양태에서, RB는 하기 화학식:
Figure pct00086
의 것이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)ORB1이다. 특정 실시양태에서, RB는 -C(=O)N(RB1)2이다. 특정 실시양태에서, RB는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RB는 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다.
특정 실시양태에서, RB는 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, 또는 -C(=O)N(RB1)2이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, 또는 -C(=O)N(RB1)2이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 -C(=O)RB1이다. 특정 실시양태에서, RB는 t-Bu, 벤질, 시클로헥실,
Figure pct00087
, -C(=O)(t-Bu), 또는 -C(=O)Ph이다. 특정 실시양태에서, RB는 t-Bu, 벤질, 시클로헥실, 또는
Figure pct00088
이다.
특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 5- 또는 6-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고 여기서 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자는 독립적으로 질소 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 하기 화학식:
Figure pct00089
의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 하기 화학식:
Figure pct00090
의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 하기 화학식:
Figure pct00091
의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 하기 화학식:
Figure pct00092
의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 하기 화학식:
Figure pct00093
의 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB 및 RC는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성한다.
특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 메틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RB1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다. 특정 실시양태에서, RB1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RB1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일이다.
특정 실시양태에서, RB1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB1의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RB1의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RB1의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 아미노 모이어티 상에 치환기 RC를 포함한다. 특정 실시양태에서, RC는 H이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 -CH2F이다. 특정 실시양태에서, RC는 -CHF2이다. 특정 실시양태에서, RC는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, RC는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 -(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RC는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RC는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 t-부틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RC는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RC는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RC는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RC는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RC는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RC는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC는 -C(=O)RC1이다. 특정 실시양태에서, RC는 -C(=O)ORC1이다. 특정 실시양태에서, RC는 -C(=O)N(RC1)2이다. 특정 실시양태에서, RC는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RC는 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다.
특정 실시양태에서, RC는 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, 또는 -C(=O)N(RC1)2이다. 특정 실시양태에서, RC는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 -C(=O)RC1이다. 특정 실시양태에서, RC는 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 -C(=O)RC1이다.
특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 메틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 페닐이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RC1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다. 특정 실시양태에서, RC1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RC1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일이다.
특정 실시양태에서, RC1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RC1의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RC1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RC1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RC1의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RC1의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RB는 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, 또는 -C(=O)N(RB1)2이고; RC는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, 또는 -C(=O)N(RB1)2이고; RC는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 -C(=O)RB1이고; RC는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB는 t-Bu, 벤질, 시클로헥실,
Figure pct00094
, -C(=O)(t-Bu), 또는 -C(=O)Ph이고; RC는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB는 t-Bu, 벤질, 시클로헥실, 또는
Figure pct00095
이고; RC는 수소이다.
화학식 I의 화합물은 적어도 1개의 치환기 RD를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 F이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 Cl이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 Br이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 I (아이오딘)이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -CH2F이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -CHF2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 Bn이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -ORD1이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -O-(치환 또는 비치환된 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -O-(비치환된 C1-6- 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OMe이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OEt이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OPr이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OBu이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -O(펜틸)이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -O(헥실)이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OPh이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OBn이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -O(CH2)2Ph이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OH이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -SRD1이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -SMe이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -SH이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -N(RD1)2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -NMe2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -NH2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -C(=NRD1)RD1, -C(=NRD1)ORD1, 또는 -C(=NRD1)N(RD1)2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, 또는 -C(=O)N(RD1)2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -NRD1C(=O)RD1, -NRD1C(=O)ORD1, 또는 -NRD1C(=O)N(RD1)2이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 -OC(=O)RD1, -OC(=O)ORD1, 또는 -OC(=O)N(RD1)2이다.
화학식 I의 화합물에서, 2개의 RD 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 3-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 4-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 5-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 6-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 7-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릭 고리계를 형성한다.
특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성한다.
특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 6- 내지 14-원 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 6- 내지 10-원 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 모노시클릭 아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 페닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 비시클릭 아릴 고리계를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 나프틸을 형성한다.
특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 피리딜 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 형성하고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 9-원, 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD의 2개의 경우는 연결되어 10-원, 비시클릭 헤테로아릴 고리계를 형성한다.
특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 -ORD1이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 할로겐, 비치환된 알킬, 또는 -O-(비치환된 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -O-(비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RD의 적어도 1개의 경우는 Cl 또는 -OMe이다. 특정 실시양태에서, RD의 모든 경우는 수소이다.
특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 H이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 아세틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 메틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 에틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 프로필이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 부틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 펜틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 헥실이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비닐이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 에티닐이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 불포화 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 카르보시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 시클로헵틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 불포화 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릴이고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 14-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 6- 내지 10-원 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴 고리에서의 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 5-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 피리딜이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 비시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 원자가가 허용하는 것에 따라 부착 지점은 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 임의의 원자 상일 수 있다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 9-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RD1의 적어도 1개의 경우는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다. 특정 실시양태에서, RD1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, RD1은 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일이다. 특정 실시양태에서, RD1은 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이다. 특정 실시양태에서, RD1은 황 원자에 부착되어 있는 경우에 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸이다.
특정 실시양태에서, RD1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD1의 2개의 경우는 연결되어 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리 내에 1, 2, 또는 3개의 이중 결합을 포함하는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD1의 2개의 경우는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, RD1의 2개의 경우는 연결되어 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, RD1의 2개의 경우는 연결되어 5- 내지 13-원, 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 형성한다.
특정 실시양태에서, d는 0이다. 특정 실시양태에서, d는 1이다. 특정 실시양태에서, d는 2이다.
특정 실시양태에서, RD는 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 -ORD1이고; d는 1이다. 특정 실시양태에서, RD는 할로겐, 비치환된 알킬, 또는 -O-(비치환된 알킬)이고; d는 1이다. 특정 실시양태에서, RD는 할로겐, 비치환된 C1-6 알킬, 또는 -O-(비치환된 C1-6 알킬)이고; d는 1이다. 특정 실시양태에서, RD는 할로겐이고; d는 1이다. 특정 실시양태에서, RD는 Cl이고; d는 1이다. 특정 실시양태에서, RD는 -ORD1이고; d는 1이다. 특정 실시양태에서, RD는 -OMe이고; d는 1이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00096
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00097
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00098
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00099
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00100
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00101
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00102
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00103
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00104
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00105
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00106
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00107
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00108
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00109
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00110
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00111
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00112
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00113
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00114
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00115
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00116
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00117
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00118
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00119
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00120
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00121
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00122
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00123
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00124
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00125
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00126
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00127
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00128
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00129
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00130
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00131
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00132
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00133
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00134
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00135
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00136
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00137
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00138
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00139
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00140
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00141
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00142
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00143
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00144
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00145
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00146
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00147
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00148
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00149
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00150
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00151
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00152
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00153
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00154
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00155
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00156
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00157
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00158
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00159
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00160
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00161
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00162
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00163
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 것:
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물:
<화학식 II>
Figure pct00168
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물:
<화학식 III>
Figure pct00169
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물:
<화학식 IV>
Figure pct00170
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 그의 전구약물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 내지 IV 중 임의의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 내지 IV 중 임의의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 결합한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합 포켓에 결합하는 것으로 여겨진다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 히스톤 아세틸-리신 잔기와 결합 포켓 사이의 접촉을 모방함으로써 브로모도메인의 결합 포켓에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인의 아포 결합 포켓에 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 공유 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-공유 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 가역적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-가역적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 결합 때문에 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 화합물의 결합 때문에 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 특이적으로 결합하는 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 단백질 또는 1종 이상의 다른 브로모도메인-함유 단백질에 대한 것보다 더 큰 브로모도메인-함유 단백질에 대한 결합 친화도를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질에 비-특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 비-특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전사 신장을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 세포하 국재화를 방해한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 염색질 결합을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 히스톤 H4 Kac 펩티드의 결합을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에서 진화론적으로 보존된 아스파라긴과 함께 1개 이상의 수소 결합을 형성한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4 또는 BRD2이고; 아스파라긴은 BRD4(1)에서의 Asnl40 및 BRD2(2)에서의 Asn429이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포 환경에서 염색질과 경쟁적으로 결합한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료에 유용할 수 있는 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물에 결합될 수 있고, 그에 의해 활성이 억제될 수 있는 브로모도메인-함유 단백질은 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 브로모 및 말단외 단백질 (BET)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD2(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD3(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRD4(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 BRDT(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관된 인자 단백질 (TAF)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TAF1이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 TAF1L이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 CREB-결합 단백질 (CBP)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)이다.
본 발명의 화합물의 브로모도메인-함유 단백질에 대한 결합 친화도는 관련 기술분야에 공지된 방법 (예를 들어, 등온 적정 열량측정 (ITC))을 사용하여 본 발명의 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질의 부가물의 해리 상수 (Kd) 값에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 부가물은 서로에 대해 결합된 (예를 들어, 공유 또는 비-공유) 본 발명의 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 100 μM, 최대 약 30 μM, 최대 약 10 μM, 최대 약 3 μM, 최대 약 1 μM, 최대 약 300 nM, 최대 약 100 nM, 최대 약 30 nM, 최대 약 10 nM, 최대 약 3 nM, 또는 최대 약 1 nM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 적어도 약 1 nM, 적어도 약 10 nM, 적어도 약 100 nM, 적어도 약 1 μM, 적어도 약 10 μM, 또는 적어도 약 100 μM이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 최대 약 10 μM 내지 적어도 약 1 nM)가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 10 μM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 300 nM이다. 특정 실시양태에서, 부가물의 Kd 값은 최대 약 100 nM이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 화합물에 의해 억제된다. 본 발명의 화합물에 의한 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 브로모도메인-함유 단백질과 직접 또는 간접적으로 접촉시키는 경우의 본 발명의 화합물의 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값에 의해 측정될 수 있다. IC50 값은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 알파 검정에서 BRD 단백질로부터 PEG-비오티닐화 JQ1를 경쟁시킴으로써 획득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 최대 약 1 mM, 최대 약 300 μM, 최대 약 100 μM, 최대 약 30 μM, 최대 약 10 μM, 최대 약 3 μM, 최대 약 1 μM, 최대 약 300 nM, 최대 약 100 nM, 최대 약 30 nM, 최대 약 10 nM, 최대 약 3 nM, 또는 최대 약 1 nM이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 적어도 약 1 nM, 적어도 약 3 nM, 적어도 약 10 nM, 적어도 약 30 nM, 적어도 약 100 nM, 적어도 약 300 nM, 적어도 약 1 μM, 적어도 약 3 μM, 적어도 약 10 μM, 적어도 약 30 μM, 적어도 약 100 μM, 적어도 약 300 μM, 또는 적어도 1 mM이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 최대 약 300 μM 내지 적어도 약 1 μM)이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 최대 약 300 μM이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 최대 약 30 μM이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 IC50 값은 최대 약 10 μM이다.
본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 단백질 또는 1종 이상의 다른 브로모도메인-함유 단백질에 대한 것보다 브로모도메인-함유 단백질에 대한 더 큰 억제 활성을 나타낸다.
또 다른 단백질 (예를 들어, 또 다른 브로모도메인-함유 단백질)과 비교한 브로모도메인-함유 단백질에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 것에서의 본 발명의 화합물의 IC50 값과 비교한 또 다른 단백질의 활성을 억제하는 것에서의 본 발명의 화합물의 IC50 값의 지수에 의해 측정될 수 있다. 또 다른 단백질 (예를 들어, 또 다른 브로모도메인-함유 단백질)과 비교한 브로모도메인-함유 단백질에 대한 본 발명의 화합물의 선택성은 또한 본 발명의 화합물 및 브로모도메인-함유 단백질의 부가물의 Kd 값과 비교한 본 발명의 화합물 및 또 다른 단백질의 부가물의 Kd 값의 지수에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 1배, 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 30배, 적어도 약 100배, 적어도 약 300배, 적어도 약 1,000배, 적어도 약 3,000배, 적어도 약 10,000배, 적어도 약 30,000배, 또는 적어도 약 100,000배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 최대 약 100,000배, 최대 약 10,000배, 최대 약 1,000배, 최대 약 100배, 최대 약 10배, 또는 최대 약 1배이다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 2배 내지 최대 약 10,000배)이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 2배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 10배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 약 100배이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적으로 BET 단백질을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적으로 BRD2를 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적으로 BRD3을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적으로 BRD4를 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적으로 BRDT를 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선택적으로 TAF 단백질 (예를 들어, TAF1 또는 TAF1L), CBP 및/또는 EP300을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2종 이상의 브로모도메인-함유 단백질의 비-선택적 억제제이다.
브로모도메인-함유 단백질은 광범위한 질환과 관련되는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, BRD3 및 BRD4는 각각 BRD3 NUT 정중선 암종 및 BRD4 NUT 정중선 암종과 관련되고, BRDT는 정자 형성과 관련되고, CBP는 혼합-직계성 백혈병 (MLL)과 관련된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데, 또는 수컷 피임제 약물로서 유용할 것으로 기대된다.
제약 조성물, 키트 및 투여
본 발명은 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물), 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 제약 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 증식성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 증식성 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 증식성 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 암을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 폐암을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 양성 신생물 (예를 들어, 본원에 기재된 양성 신생물)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 양성 신생물을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 혈관신생과 연관된 질환 또는 과정을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 혈관신생과 연관된 질환 또는 과정을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 염증성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 염증성 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 염증성 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 자가면역 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 자가면역 질환)을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 자가면역 질환을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 및 임신성 당뇨병), 비만, 지방간 (NASH 또는 다른 것), 다발성 골수종, 신경모세포종, 수모세포종, 아테롬성동맥경화증, 동맥 스텐트 폐쇄, 심부전, 악액질, 이식편 대 숙주 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 감염 질환, 기생충으로 인한 감염 질환, 말라리아, 트리파노솜, 염증성 질환, 또는 수컷 임성을 치료 및/또는 예방하는데 유효한 양이다.
화합물의 유효량은 1회 이상의 용량 투여에서 1일 또는 수일 (투여 방식에 따라) 동안 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg으로 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량당 유효량은 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 및 약 10.0 mg/kg 내지 약 150 mg/kg으로 달라진다.
유효량의 본 발명의 화합물은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유효한 양일 수 있다. 유효량의 본 발명의 화합물은 또한 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 결합을 억제하는데 유효한 양일 수 있다. 유효량의 본 발명의 화합물은 추가로 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)를 조정 (예를 들어, 하향-조절)하는데 유효한 양일 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 억제하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 최대 약 90%, 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 또는 최대 약 10%만큼 억제하는데 유효한 양이다. 본원에 기재된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 20% 내지 최대 약 50%)이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질의 활성, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사는 유효량의 본 발명의 화합물에 의해 본원에 기재된 백분율 또는 백분율의 범위만큼 억제된다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 브로모 및 말단외 단백질 (BET)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD2(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD3(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRD4(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRDT이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 BRDT(1)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절된 유전자는 BRDT(2)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관된 인자 단백질 (TAF)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TAF1이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 TAF1L이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 CREB-결합 단백질 (CBP)에 의해 조절되는 유전자이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)에 의해 조절되는 유전자이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학의 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 정제용 방법은 본원에 기재된 화합물 (즉, "활성 성분")을 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합하도록 한 다음, 필요한 경우에 및/또는 바람직한 경우에, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 예를 들어 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본 발명의 제약 조성물 내 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료할 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화 당 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (비검), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (규산알루미늄마그네슘)), 장쇄 아미노 산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말화 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬(Span)® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스팬® 80), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈(Myrj)® 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)®), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈(Brij)® 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic)® F-68, 폴록사머(Poloxamer) P-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도큐세이트 소듐, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄마그네슘 (비검®) 및 라치 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 항원충 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제 및 다른 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산이나트륨칼슘, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글리던트(Glydant)® 플러스, 페노닙(Phenonip)®, 메틸파라벤, 저몰(Germall)® 115, 게르마벤(Germaben)® II, 네올론(Neolone)®, 카톤(Kathon)® 및 에욱실(Euxyl)®을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화칼슘 포스페이트, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원-무함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 흑색 커런트 종자, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고드, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카데미아 넛, 아욱, 망고 종자, 메도우폼 종자, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜핵, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비 종자, 호박 종자, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달우드, 사스쿠아나, 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버, 호두 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시양태에서, 본 발명의 접합체는 가용화제, 예컨대 크레모포르®, 알콜, 오일, 변형 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체 및 그의 혼합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 무균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도 (이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있음)에 따라 달라진다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로 본 발명의 접합체를, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성인 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, (c) 함습제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약리학 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및/또는 요구될 수 있는 경우에 필요한 임의의 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 추가로, 본 발명은 활성 성분의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 부가의 이점을 종종 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 적절한 매질 중에 활성 성분을 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 피내 제약 조성물을 전달하는데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 바늘 장치, 예컨대 미국 특허 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; 및 5,417,662에 기재된 것들을 포함한다. 피내 조성물은 피부 내로의 바늘의 효과적인 침투 길이를 제한하는 장치, 예컨대 PCT 공개 WO 99/34850에 기재된 것들 및 그의 기능적 등가물에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 통상의 시린지가 피내 투여의 고전적 망투(mantoux) 방법에 사용될 수 있다. 각질층을 뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 액체 제트 분사기를 통해 및/또는 바늘을 통해 액체 백신을 진피에 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 제트 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; 및 PCT 공개 WO WO 97/37705 및 WO 97/13537에 기재되어 있다. 압축 기체를 사용하여 피부의 외부 층을 통해 진피까지 분말 형태의 화합물을 가속시키는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 및/또는 반-액체 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고/또는 페이스트 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소적으로 투여가능한 제제는, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에 기재된 추가적 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 협강을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하고 약 0.5 내지 약 7 나노미터 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위의 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편리하게는 분말을 분산시키기 위해 추진제의 스트림이 지시될 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하고/거나 자가-추진 용매/분말 분산 용기, 예컨대 밀폐된 용기 내에 저비등 추진제 중에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 포함하는 장치를 사용하는 투여를 위한 건조 분말의 형태이다. 이러한 분말은 중량 기준으로 입자의 적어도 98%가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 95%가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는 입자를 포함한다. 대안적으로, 중량 기준으로 입자의 적어도 95%는 1 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 90%는 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 고체 미세 분말 희석제, 예컨대 당을 포함할 수 있고, 편리하게는 단위 투여 형태로 제공된다.
저비등 추진제는 일반적으로 대기압에서 65℉ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가적 성분, 예컨대 액체 비-이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제 (활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제제화된 본 발명의 제약 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는, 임의로 멸균된 수성 및/또는 묽은 알콜성 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있고, 편리하게는 임의의 분무화 및/또는 미립자화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 향미제, 예컨대 사카린 소듐, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제 및/또는 보존제, 예컨대 메틸히드록시벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로로 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 것으로 본원에 기재된 제제는 본 발명의 제약 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제제는 활성 성분을 포함하고 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조대 분말이다. 이러한 제제는 비공에 근접하게 놓인 분말 용기로부터 비도를 통한 빠른 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여를 위한 제제는, 예를 들어 약 0.1% (w/w)만큼 적거나 100% (w/w)만큼 많은 활성 성분을 포함할 수 있으며, 본원에 기재된 추가 성분 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 협측 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 통상의 방법을 이용하여 제조된 정제 및/또는 로젠지 형태일 수 있으며, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있고, 나머지는 경구적으로 용해가능한 및/또는 분해가능한 조성물 및 임의로 본원에 기재된 1종 이상의 추가 성분을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여를 위한 제제는 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 미립자화 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화, 및/또는 에어로졸화 제제는 분산되는 경우에, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가지며, 본원에 기재된 추가 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 안과적 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체 중 활성 성분의 0.1/1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 점안제의 형태일 수 있다. 이러한 점안제는 완충제, 염 및/또는 본원에 기재된 다른 추가 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 다른 유용한 안과적으로 투여가능한 제제는 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로서 고려된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 대한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에도 적합함을 통상의 기술자는 이해할 것이다. 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적인 치료상 유효한 용량 수준은 치료할 질환, 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 유사 요인을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 임의의 경로, 예컨대 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 심실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 적하제에 의해서와 같이), 점막, 비강, 협측, 설하; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국한성 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 특성 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 허용할 수 있는지의 여부)를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 대상체의 눈에 대한 국소 투여에 적합하다.
유효량을 달성하기 위해 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 목적하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 목적하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 초과의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
특정 실시양태에서, 70 kg 성인 인간에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 유효량은 단위 투여 형태당 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1일에 대상체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 1일 1회 이상 전달하여 목적하는 치료 효과 및/또는 예방적 효과를 얻기에 충분한 투여량 수준일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공되는 제약 조성물의 성인에 대한 투여 지침을 제공하는 것으로 인지될 것이다. 예를 들어, 유아 또는 청소년에게 투여되는 양은 의학 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 낮거나 또는 동일할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합하여 투여될 수 있음이 또한 인지될 것이다. 화합물 또는 조성물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는데, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 예방하는데, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 결합을 억제하는데, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정하는데 있어서의 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능)), 생체이용률, 및/또는 안전성을 개선시키고, 약물 내성을 감소시키고, 그의 대사를 감소 및/또는 개질시키고, 그의 배출을 억제하고/거나 대상체의 신체 내에서의 그의 분배를 개질시키는 추가의 제약 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 사용된 요법이 동일한 장애에 대한 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나, 이는 상이한 효과를 달성할 수 있음이 또한 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 화합물 및 추가의 제약 작용제 중 하나를 포함하나 둘 다를 포함하는 것은 아닌 제약 조성물에서는 부재하는 것인 상승작용적 효과를 나타낸다.
화합물 또는 조성물은, 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 공동으로, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에서 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 수의학적 사용을 위해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 제약 작용제이다. 각각의 추가의 제약 작용제는 그 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 상이한 용량으로 개별적으로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 본 발명의 화합물과 추가의 제약 작용제(들)의 상용성 및/또는 달성하려는 목적 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제(들)는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 조합하여 이용되는 것으로 기대된다. 일부 실시양태에서, 조합물에서 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮을 것이다.
추가의 제약 작용제는 항증식제, 항암제, 항혈관신생제, 항염증제, 면역억제제, 항박테리아제, 항바이러스 작용제, 항당뇨병제, 항알레르기제 및 통증-완화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 브로모도메인-함유 단백질의 억제제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 (+)-JQ1, (-)-JQ1, I-BET, 및 PFI-1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어 국제 PCT 특허 출원 공개 WO 2011/143669를 참조한다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 후성적 또는 전사 조절제 (예를 들어, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC 억제제), 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제), 항유사분열 약물 (예를 들어, 탁산 및 빈카 알칼로이드), 호르몬 수용체 조절제 (예를 들어, 에스트로겐 수용체 조절제 및 안드로겐 수용체 조절제), 세포 신호전달 경로 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), 단백질 안정성의 조절제 (예를 들어, 프로테아솜 억제제), Hsp90 억제제, 글루코코르티코이드, 모든-트랜스 레티노산, 및 분화를 촉진하는 다른 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 수술, 방사선 요법 및 화학요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 항암 요법과 조합하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 키트 (예를 들어, 제약 팩)를 포괄한다. 제공된 키트는 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배기 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본 발명의 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물 또는 그의 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 하향-조절)하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 화합물의 라이브러리를 스크리닝하여 본 발명의 방법에서 유용한 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유용한) 화합물을 확인하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 키트는 또한 규제청, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 요구되는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료하기 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 예방하기 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 본원에 기재된 질환 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환)에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환에 걸릴 위험을 감소시키기 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하기 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하기 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 하향-조절)하기 위해 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 화합물의 라이브러리를 스크리닝하여 본 발명의 방법에서 유용한 (예를 들어, 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유용한) 화합물을 확인하기 위해 제공된다. 본 발명의 키트는 개별 조성물로서 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 포함할 수 있다.
치료 방법 및 용도
본 발명은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환, 예컨대 증식성 질환의 치료에 유용한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하는 방법 및 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 발현 (예를 들어, 전사)을 조정하는 방법을 제공한다.
화합물 JQ1은 브로모도메인-함유 단백질의 BET 패밀리에 대한 생화학적 선택성을 갖는 세포-투과성의 강력한 소분자 브로모도메인 억제제이고, JQ1과 관련된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질을 조절할 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어, 국제 PCT 특허 출원 공개 WO 2011/143669를 참조한다. 리신 아세틸화는 세포 및 질환 생물학에 광범위하게 관련된 신호전달 변형으로서 나타났다. 측쇄 아세틸화를 가역적으로 매개하는 효소를 표적화하는 것은 다년간 약물 발견의 활성 영역이었다. 지금까지, 성공적인 노력은 핵 염색질과 관련하여 유발되는 공유 변형의 "라이터" (아세틸 트랜스퍼라제) 및 "이레이저" (히스톤 데아세틸라제)에 제한되었다. 아세틸-리신 인식 모듈 또는 브로모도메인의 억제제는 덜 연구되었다. JQ1-BRD4의 공-결정 구조의 최근 특성화는 BRD4의 아세틸-리신 결합 공동을 갖는 JQ1의 탁월한 형상 상보성을 드러내었다. BRD4의 탠덤 브로모도메인에 대한 JQ1의 결합은 아세틸-리신 경쟁적이고, 인간 세포에서 염색질로부터 BRD4를 이동시킨다. BRD4의 재발성 전위는 인간 편평 세포 암종의 치유할 수 없는 유전적으로 규정된 하위유형에서 관찰된 바 있다. BRD4 융합 종양단백질에 대한 JQ1의 경쟁적 결합은 환자-유래 세포주에서 및 BRD4-의존성 암종의 뮤린 모델에서 즉시 편평 분화 및 특정 항증식 효과를 유발하였다. 또 다른 브로모도메인 억제제인 화합물 I-BET의 유사한 특성이 또한 보고된 바 있다 (Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119-1123). 이들 데이터는 후성적 "리더"의 표적화 단백질-단백질 상호작용의 실행가능성을 확립하였고, 브로모도메인 단백질 패밀리 전반에 보다 광범위하게 화학적 프로브의 발달에 대한 다목적 화학물질 스캐폴드를 시사하였다.
유전자 조절은 근본적으로 거대분자의 가역적, 비-공유 어셈블리에 의해 통제된다. RNA 폴리머라제에 대한 신호 전달은 염색질의 번역후 개질 상태를 해석할 수 있는 어셈블리 인자에 의해 공간적으로 조절되는 보다 높은 차수의 단백질 복합체를 요구한다. 후성적 리더는 구조적으로 다양한 단백질이고, 각각의 후성적 리더는 히스톤 단백질 또는 DNA의 공유 변형을 인식하는 1종 이상의 진화상 보존된 이펙터 모듈을 보유한다. 히스톤 꼬리 상의 리신 잔기 (Kac)의 ε-N-아세틸화는 개방 염색질 아키텍처 및 전사 활성화와 연관되어 있다. 아세틸-리신의 상황-특이적 분자 인식은 주로 브로모도메인에 의해 매개된다.
브로모도메인-함유 단백질은 전사 인자 복합체의 성분 (예를 들어, TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관 인자 1 (TAF1), CREB-결합 단백질 (CBP 또는 CREBBP), P300/CBP-연관 인자 (PCAF) 및 Gcn5) 및 후성적 기억의 결정기로서 실질적인 생물학적 관심 대상이다. 총 57종의 다양한 브로모도메인을 함유하는 41종의 인간 단백질이 존재한다. 큰 서열 변화에도 불구하고, 모든 브로모도메인은 기질 특이성을 결정하는, 다양한 루프 영역 (ZA 및 BC 루프)에 의해 연결된 4종의 알파 나선 (αZ, αA, αB, 및 αC)의 왼손 방향 다발을 포함하는 보존된 폴드를 공유한다. 펩티드성 기질을 갖는 공-결정 구조는 아세틸-리신이 중심 소수성 공동에 의해 인지되고, 대부분의 브로모도메인에 존재하는 아스파라긴 잔기와 수소 결합에 의해 고정되어 있음을 제시하였다. 브로모 및 말단외 (BET) 패밀리 (예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)는 높은 수준의 서열 보존을 나타내는 2종의 N-말단 브로모도메인 및 보다 다양한 C-말단 동원 도메인을 포함하는 공통 도메인 아키텍처를 공유한다.
최근 연구는 암에서 BRD4를 표적화하기 위한 강력한 근거를 성립한 바 있다. 배양된 암 세포주에서 세포 주기 진행 및 녹-다운을 용이하게 하는 BRD4 기능은 G1 정지를 촉진한다. BRD4는 양성 전사 신장 인자 복합체 (P-TEFb)를 동원하는 기능을 하는 전사 신장의 중요한 매개체이다. P-TEFb의 코어 성분인 시클린 의존성 키나제-9는 만성 림프구성 백혈병에서 유효한 표적이고, 최근 c-Myc 의존성 전사에 연관된 바 있다. BRD4에서 존재하는 브로모도메인은 유사분열 염색체에 P-TEFb를 동원하여 성장 촉진 유전자의 증가된 발현을 유발한다. BRD4는 M/G1 동안 발현된 유전자의 전사 시작 부위에 여전히 결합되어 있으나, 세포 주기의 후기에 발현되는 시작 부위에서는 발견된 바 없다. 증식성 세포에서의 BRD4의 녹다운은 유사분열 진행 및 생존에 중요한 유전자의 발현 수준을 감소시킴으로써 G1 중지 및 아폽토시스를 유도하는 것으로 제시된 바 있다.
중요하게, BRD4는 최근에 인간 편평 세포 암종의 공격성 형태의 재발성 t(15;19) 염색체 전위의 성분으로 확인된 바 있다. 이러한 전위는 NUT 정중선 암종 (NMC)을 유전학적으로 규정하는 고환 내 핵 단백질 (NUT) 단백질을 갖는 인 프레임 키메라로 BRD4의 탠덤 N-말단 브로모도메인을 발현한다. 환자-유래 NMC 세포주의 기능적 연구는 이 악성종양의 특징적인 증식 이점 및 분화 블록을 유지하는데 BRD4-NUT 종양단백질의 필수적인 역할을 확인하였다. 주목할만하게, BRD4-NUT 유전자 발현의 RNA 침묵은 시토케라틴 발현에서의 뚜렷한 증가와 함께 편평 분화를 촉진한다. 브로모도메인은 또한 Myc 및 다른 전사 인자, 예컨대 인터류킨 7 수용체 (IL7R)를 하향 조절할 수 있다. 이러한 관찰은 브로모도메인-함유 단백질의 억제제의 유용성 및 치료 잠재력을 강조한다.
한 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질은 본원에 기재된 브로모도메인-함유 단백질이다 (예를 들어, BET 단백질, 예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT). 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포의 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 억제된다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포의 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 적어도 약 1%, 적어도 약 3%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%만큼 억제된다. 특정 실시양태에서 대상체 또는 세포의 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 최대 약 90%, 최대 약 80%, 최대 약 70%, 최대 약 60%, 최대 약 50%, 최대 약 40%, 최대 약 30%, 최대 약 20%, 최대 약 10%, 최대 약 3%, 또는 최대 약 1%만큼 억제된다. 상기 언급된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 10% 내지 최대 약 50%)이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 다른 범위가 또한 가능하다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서의 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 다른 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서의 브로모도메인-함유 단백질의 활성은 본 발명의 방법에 의해 비-선택적으로 억제된다. 특정 실시양태에서, 시토카인 수준 및/또는 히스타민 방출은 본 발명의 방법에 의해 감소된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸린 것으로 진단된 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 정상보다 높은 위험이 있는 것으로 진단된 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸린 것으로 의심되는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물이다. 동물은 양쪽 성별의 것일 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 어류이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 실시양태, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태, 대상체는 가축 동물 ,예컨대 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태, 대상체는 연구용 동물, 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 동물은 유전자 조작된 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물이다.
특정 실시양태에서, 세포는 시험관내이다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체외이다. 특정 실시양태에서, 세포는 생체내이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 세포를 유효량의 본 발명의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 시험관내 방법이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 생체외 방법이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 생체내 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 히스톤은 H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합은 본 발명의 방법에 의해 억제된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자 (예를 들어, 본원에 기재된 유전자)의 전사를 조정하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 하향 조절하는 방법을 제공한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 유전자의 전사 시작 부위에서 브로모도메인-함유 단백질의 결합을 방해하는 것이 가능할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 유전자의 전사 동안 아세틸-리신 인식을 방해한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 유전자의 전사 동안 아세틸-리신 고정을 방해한다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사는 본 발명의 방법에 의해 조정된다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사는 본 발명의 방법에 의해 하향 조절된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자는 종양유전자이다.
본 발명의 또 다른 측면은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 본 발명의 방법으로 치료된다.
특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 활성과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 기능과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 전사 활성화제에 의해 구동된다. 특정 실시양태에서, 전사 활성화제는 Myc이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 NUT 재배열과 연관된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 증식성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 증식성 질환)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 결장암 또는 난소암이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 버킷 림프종, 유방암, 결장암, 신경모세포종, 다형성 신경교 모세포, MLL-구동 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, NUT 정중선 암종 및 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 양성 신생물 (예를 들어, 본원에 기재된 양성 신생물)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 염증성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 염증성 질환)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 및/또는 원충으로의 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 골관절염, 급성 통풍, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병 및 궤양성 결장염), 신경염증, 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐장염, 심근염, 심막염, 근염, 습진, 피부염, 여드름, 연조직염, 폐쇄성 질환, 심장 판막성 질환, 협착, 재협착, 스텐트내 협착, 관상 동맥 질환, 울혈성 심부전, 협심증, 심근 허혈, 혈전증, 탈모증, 신염, 혈관염, 아테롬성동맥경화증, 망막염, 포도막염, 공막염, 경화성 담관염, 뇌하수체염, 갑상선염, 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS (성인 호흡 곤란 증후군), 급성 신부전, 간염 (예를 들어, 전격성 간염), 화상, 췌장염 (예를 들어, 급성 췌장염), 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 바이러스 감염 (예컨대 인플루엔자, 대상 포진, 단순 포진, 및 코로나바이러스)과 연관된 SIRS로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 급성 또는 만성 췌장염이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 화상이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 염증성 장 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 신경염증이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 자가면역 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 자가면역 질환)이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 류마티스 관절염이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 건선, 전신 홍반성 루푸스, 백반증, 수포성 피부 질환, 간 경변증, 담즙성 간경변증, 애디슨병, 이식된 기관의 급성 거부, 내독소혈증 및 다중-기관 기능장애 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 허혈-재관류 손상과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 심근경색, 뇌혈관 허혈 (졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 기관 이식, 관상 동맥 우회로 이식, 카르디오-폐 우회 절차 또는 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지 색전증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 아포지단백질 A1 (APOA1)의 조절을 통한 지질 대사의 장애이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증 및 알츠하이머병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 바이러스 감염이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및/또는 폭스바이러스에 의해 유발된 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 섬유화 상태이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 특발성 폐 섬유증, 신섬유증, 수술 후 협착, 켈로이드 형성, 경피증 및 심장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 및 임신성 당뇨병), 비만, 지방간 (NASH 또는 다른 것), 아테롬성동맥경화증, 동맥 스텐트 폐쇄, 심부전, 악액질, 이식편 대 숙주 질환, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 감염 질환, 기생충에 의해 유발된 감염 질환, 말라리아, 트리파노솜, 염증성 질환, 및 수컷 수정으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 이상 Myc 기능과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환은 인터류킨 7 수용체 (IL7R)와 연관된 질환이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본 발명은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험은 본 발명의 방법에 의해 감소된다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질과 이뮤노글로불린 (Ig) 조절 요소 사이의 상호작용을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 라이브러리를 스크리닝하여 발명의 방법에 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 확인하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 양성 신생물 치료를 필요로 하는 대상체에서 양성 신생물을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 병리학적 혈관신생의 치료를 필요로 하는 대상체에서 병리학적 혈관신생을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 대상체 또는 세포에서 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 확인된 화합물은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물의 라이브러리는 본 발명의 화합물의 라이브러리이다. 특정 실시양태, 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 본 발명의 적어도 2종의 상이한 화합물을 획득하는 것; 및 본 발명의 상이한 화합물을 사용하여 적어도 1종의 검정을 수행하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하는데 유용하다.
전형적으로, 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 적어도 1종의 검정을 수반한다. 특정 실시양태에서, 검정은 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방, 브로모도메인-함유 단백질의 활성의 억제, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합의 억제, 및/또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절된 유전자의 전사의 조정과 연관된 1종 이상의 특징을 검출하기 위해 수행된다. 특징은 목적하는 특징 (예를 들어, 치료된 질환, 예방된 질환, 질환에 걸릴 감소된 위험, 브로모도메인-함유 단백질의 억제된 활성, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 억제된 결합, 또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 조정된 전사)일 수 있다. 특징은 목적하지 않는 특징 (예를 들어, 치료되지 않은 질환, 예방되지 않은 질환, 질환에 걸릴 감소되지 않은 위험, 브로모도메인-함유 단백질의 억제되지 않은 활성, 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 억제되지 않은 결합, 또는 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 조정되지 않은 전사)일 수 있다. 검정은 면역검정, 예컨대 샌드위치-유형 검정, 경쟁적 결합 검정, 1단계 직접 시험, 2단계 시험, 또는 블롯 검정일 수 있다. 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 로봇식으로 또는 수동으로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 검정은 (a) 화합물의 라이브러리를 브로모도메인-함유 단백질과 접촉시키는 것; 및 (b) 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 결합을 검출하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 검정은 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 검정은 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인에 대한 화합물의 라이브러리의 특이적 결합을 검출하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 검출된 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 라이브러리의 결합은 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 확인하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 결합을 검출하는 단계는 시차 주사 형광측정법 (DSF), 등온 적정 열량측정 (ITC) 및/또는 증폭된 발광 근접 동질 검정 (ALPHA)을 사용하는 것을 포함한다. 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 세포 (예를 들어, 암 세포)에서 시험관내, 생체외 또는 생체내 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 세포 (예를 들어, 암 세포)에서 시험관내 수행된다. 특정 실시양태에서, 검정은 (a) 화합물의 라이브러리를 세포와 접촉시키는 것; 및 (b) 세포 증식의 감소, 세포 사멸의 증가 및/또는 세포 분화의 증가를 검출하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포 사멸은 아폽토시스 세포 사멸이다. 특정 실시양태에서, 세포 분화는 시토케라틴 발현의 증가를 검출함으로써 확인된다. 특정 실시양태에서, 적어도 1종의 검정을 수행하는 단계는 추가로 전사 신장의 감소를 검출하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료 및/또는 예방하는 것에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환을 치료하는데에서 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 것에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 것에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체 또는 세포에서 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 결합을 억제하는 것에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정하는 것에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도를 제공한다.
실시예
본원에 기재된 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 본원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위하여 제공하며, 어떠한 방식으로도 그의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1. 화합물의 제조
화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-A의 화합물) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물은 문헌 [Lu et al., QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 827-835]에서 보고된 것과 유사한 방법, 예컨대 하기 반응식 1에 요약된 합성 순서 (여기서 XA, XB, 고리 A, RB, RD, RF, d, 및 f는 본원에 정의된 바와 같음)에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-B의 화합물) 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물은 또한 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 합성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 전구약물은 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 1> 화학식 I의 화합물의 예시적인 합성.
Figure pct00171
<반응식 2> 화학식 I의 화합물의 예시적인 합성.
Figure pct00172
화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물은 문헌 [Zhang et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1807-1810]에서 보고된 것과 유사한 방법, 예컨대 하기 반응식 3에 요약된 합성 순서에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물은 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 3> 화학식 II의 화합물의 예시적인 합성.
Figure pct00173
이속사졸 프로브 화합물을 스즈키-유형 커플링 반응에 이어서 플루오로-고체 상 추출 (F-SPE)을 사용한 반응 중간체의 정제를 사용하여 제조하였다. 이 경우에, 아릴 퍼플루오로옥틸술포네이트 (ArOSO2(CF2)7CF3)를 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켜 저분자량 화학물질 시리즈를 제조하였다. 생성된 화합물을 F-SPE를 사용하여 정제하였다. 초기 화합물은 페닐 고리계 주위에 카르보닐 관능기의 위치 이성질체를 포함하였다.
<반응식 4> 이속사졸 프로브 화합물의 예시적인 합성.
Figure pct00174
일반적 방법
모든 화학 시약 (용매 포함)은 상업적 공급업체로부터 구입하였고, 입수한 대로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz) 및 13C NMR (75 MHz) 스펙트럼은 배리안(Varian) NMR 분광계 상에 기록하였다. LC-MS는 C18 LC 칼럼 (5.0 μm, 6.0 x 50 mm)을 이용하여 애질런트(Agilent) 2100 시스템 상에서 수행하였다. 이동상은 MeOH (0.05% 트리플루오로아세트산 함유) 및 물 (0.05% 트리플루오로아세트산 함유)의 혼합물이었다. 선형 구배는 5.0분 동안 0.7 mL/분의 유량으로 75:25 MeOH-H2O에서 시작하여 100% MeOH까지였다. 크로마토그램은 UV 210 nm, 254 nm 및 365 nm에서 기록하였다. 저해상도 질량 스펙트럼 (LRMS)은 APCI (대기압 화학적 이온화)에서 기록하였다. 플래쉬 크로마토그래피 분리는 아겔라(Agela) 실리카 겔 (12 g 또는 20 g, 230-400 μm) 카트리지를 이용하여 야마젠(YAMAZEN) AI-580 시스템 상에서 수행하였다. 마이크로웨이브 반응은 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator) 8 시스템 상에서 수행하였다.
화합물 1a-5a의 합성을 위한 절차.
Figure pct00175
이들 화합물은 플루오로 아릴술포네이트의 보론산 에스테르와의 직접 스즈키 커플링에 의해 제조하였다. 스즈키 커플링 반응은 제시된 바와 같은 일반적 절차에 따라 수행하였다.
3,5-디메틸-4-페닐이속사졸 (1a). 황색 유성 화합물, 58% 수율,
Figure pct00176
2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤즈알데히드 (2a). 황색 유성 화합물, 17% 수율,
Figure pct00177
3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤즈알데히드 (3a). 황색 유성 화합물, 63%, 수율,
Figure pct00178
4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤즈알데히드 (4a). 황색 유성 화합물, 35% 수율;
Figure pct00179
1-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)에타논 (5a). 황색 유성 화합물, 60% 수율,
Figure pct00180
N-시클로헥실-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민 (UMB28)
Figure pct00181
3:1 CH2Cl2:H2O 2 mL 중 4-브로모벤즈알데히드 (37 mg, 0.4 mmol), 2-아미노피리딘 (24 mg, 0.5 mmol), 시클로헥실 이소시아나이드 (32 μL, 0.5 mmol), 및 촉매 Sc(OTf)3 (10 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 예를 들어, 문헌 [Lu et al., QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 827-835]을 참조한다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 12 (88 mg, 60% 수율)를 수득하였다. MS (APCI) m/z: 371.1 (M+1)+.
4:4:1 아세톤:톨루엔:H2O의 용매 2 mL 중 중간체 12 (37 mg, 0.1 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (33.6 mg, 0.15 mmol), 촉매 Pd(pddf)Cl2 (8.2 mg, 0.01 mmol), 및 염기 K2CO3 (27.6 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 예를 들어, 문헌 [Lu et al., QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 827-835]을 참조한다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (5:5 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 UMB28 (25 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00182
N-(tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민 (UMB29)
Figure pct00183
3:1 CH2Cl2:H2O 2 mL 중 4-브로모벤즈알데히드 (37 mg, 0.4 mmol), 2-아미노피리딘 (45.2 mg, 0.48 mmol), tert-부틸 이소시아나이드 (54.3 μL, 0.48 mmol), 및 촉매 Sc(OTf)3 (10 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 13 (110 mg, 79% 수율)을 수득하였다. MS (APCI) m/z: 345.1 (M+1)+.
4:4:1 아세톤:톨루엔:H2O 2 mL 중 중간체 13 (30 mg, 0.09 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (30 mg, 0.135 mmol), 촉매 Pd(pddf)Cl2 (5.7 mg, 0.007 mmol), 및 염기 K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 UMB29 (18.2 mg, 56% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00184
N-(tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (UMB32)
Figure pct00185
3:1 CH2Cl2:H2O 2 mL 중 4-브로모벤즈알데히드 (37 mg, 0.4 mmol), 4-아미노피리미딘 (45.6 mg, 0.48 mmol), tert-부틸 이소시아나이드 (54.3 μL, 0.48 mmol), 및 촉매 Sc(OTf)3 (10 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 14 (96 mg, 72% 수율)를 수득하였다. MS (APCI) m/z: 346.1 (M+1)+.
4:4:1 아세톤:톨루엔:H2O 2 mL 중 중간체 14 (30 mg, 0.09 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (30 mg, 0.135 mmol), 촉매 Pd(pddf)Cl2 (5.7 mg, 0.007 mmol), 및 염기 K2CO3 (25 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 농축 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 UMB32 (16.3 mg, 50% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00186
(1R,3S,3aR,6aS)-에틸 3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-5-에틸-1-메틸-4,6-디옥소옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-카르복실레이트 (UMB17)
Figure pct00187
2 mL DMF 중 N-에틸말레이미드 (37.5 mg, 0.3 mmol), L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (37 mg, 0.24 mmol), 플루오로 벤즈알데히드 (120.5 mg, 0.2 mmol), 및 트리에틸아민 (69 μL, 0.48 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 수성 후처리 후, 농축된 조 물질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (8:2 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 퍼플루오로옥틸술페이트 중간체 15 (124.3 mg, 75% 수율)를 수득하였다.
4:4:1 아세톤:톨루엔:H2O 2 mL 중 퍼플루오로옥틸술페이트 중간체 15 (82.8 mg, 0.1 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-일 보론산 (21.1 mg, 0.15 mmol), Pd(pddf)Cl2 (촉매, 65.1 mg, 0.08 mmol), 및 K2CO3 (염기, 27.6 mg, 0.2 mmol)을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (7:3 헥산: EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 UMB17을 수득하였다. MS (APCI) m/z: 426.5 (M+1)+.
2-부틸-3-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-1,4(5H)-디온 (UMB18)
Figure pct00188
플루오로 술포네이트 출발 물질 16을 문헌 [Zhou et al., J. Comb. Chem. 2010, 12, 206-214]에 보고된 절차에 따라 합성하였다. 4:4:1 아세톤:톨루엔:H2O 2 mL 중 플루오로 술포네이트 16 (167.3 mg, 0.2 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (67.2 mg, 0.3 mmol), Pd(pddf)Cl2 (촉매, 16.4 mg, 0.02 mmol), 및 K2CO3 (염기, 55.2 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (7:3 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 UMB18을 수득하였다. MS (APCI) m/z: 434.2 (M+1)+.
10-(3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-3,4,9,10-테트라히드로-1H-벤조[b]푸로[3,4-e][1,4]디아제핀-1-온 (UMB27)
Figure pct00189
H2O 1 mL 중 벤젠-1,2-디아민 (54 mg, 0.5 mmol), 테트론산 (53.5 mg, 0.5 mmol), 및 아세트산 (3 μL, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 3-브로모벤즈알데히드 (92.5 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 110℃에서 10분 동안 가열하였다. 예를 들어, 문헌 [Wang et al., Tetrahedron 2011, 25, 4485-4493]을 참조한다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 50% 에탄올 1 mL로 세척하였다. 수득된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (6:4 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 중간체 17 (87 mg, 49% 수율)을 수득하였다. MS (APCI) m/z: 357.2 (M+1)+.
4:4:1 아세톤:톨루엔:H2O 2 mL 중 중간체 17 (32 mg, 0.09 mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-일 보론산 (19 mg, 0.135 mmol), Pd(pddf)Cl2 (촉매, 5.7 mg, 0.007 mmol), 및 K2CO3 (염기, 25 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6:4 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 화합물 UMB27 (18 mg, 54% 수율)을 수득하였다. MS (APCI) m/z: 374.1 (M+1)+.
추가의 UMB 유사체 합성 및 특성화
Figure pct00190
Figure pct00191
N-벤질-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-3-아민 (UMB11). 황색빛 갈색 고체, 52% 수율,
Figure pct00192
2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민 (12a). 36% 수율,
Figure pct00193
N-벤질-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-α]피리딘-3-아민 (13a). 황색 고체, 45% 수율,
Figure pct00194
N-벤질-6-클로로-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-3-아민 (UMB20). 15% 수율,
Figure pct00195
N-벤질-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]-피라진-3-아민 (UMB21). 16% 수율,
Figure pct00196
N-시클로헥실-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-3-아민 (UMB28). 19% 수율,
Figure pct00197
2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-N-(4-메톡시페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-3-아민 (UMB30). 20% 수율,
Figure pct00198
6-클로로-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-N-(4-메톡시-페닐)이미다조-[1,2-α]피리딘-3-아민 (UMB23). 15% 수율,
Figure pct00199
2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-7-메톡시-N-(4-메톡시-페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-아민 (UMB24). 11% 수율,
Figure pct00200
2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-N-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (UMB25). 42% 수율,
Figure pct00201
(S)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-N-(1-페닐에틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (21a). 24% 수율,
Figure pct00202
Tert-부틸 (2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)글리시네이트 (24a). 19% 수율,
Figure pct00203
N-(t-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-α]피리딘-3-아민 (UMB29). 20% 수율,
Figure pct00204
N-(t-부틸)-6-클로로-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-이미다조-[1,2-α]피리딘-3-아민 (UMB31). 18% 수율,
Figure pct00205
N-(tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민 (27a). 33% 수율,
Figure pct00206
N-(tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-아민 (28a). 32% 수율,
Figure pct00207
메틸 3-(tert-부틸아미노)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (29a). 35% 수율,
Figure pct00208
3-(Tert-부틸아미노)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (30a). 30% 수율,
Figure pct00209
N-(Tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-아민 (UMB56). 18% 수율,
Figure pct00210
N-(Tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민 (33a). 15% 수율,
Figure pct00211
2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-N-이소프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (UMB57). 19% 수율,
Figure pct00212
N-부틸-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (35a). 27% 수율,
Figure pct00213
2-((2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)아미노)아세트산 (22a)
화합물 24a (0.284 g, 0.677 mmol, 1 당량)를 DCM (2.7 mL) 및 TFA (2.7 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (5에서 95% MeCN/물, 0.1%TFA 함유)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 생성물을 오렌지색 분말 (187 mg, 0.515 mmol, 76%)로서 수득하였다.
Figure pct00214
에틸 2-((2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)아미노)아세테이트 (23a)
Figure pct00215
메틸 2-((2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)아미노)아세테이트
아미노피라진 (95.2 mg, 1.00 mmol, 1 당량), 4-브로모벤즈알데히드 (278 mg, 1.50 mmol, 1.5 당량) 및 메틸 이소시아노아세테이트 (0.105 mL, 1.15 mmol, 1.15 당량)를 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 메탄올 중 과염소산의 1M 용액 (0.20 mL, 0.10 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 조 물질을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (50에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 크림색 고체 (0.21 g, 0.581 mmol, 58%)를 수득하였다.
Figure pct00216
에틸 2-((2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)아미노)아세테이트 (23a)
메틸 2-((2-(4-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)아미노)아세테이트 (147 mg, 0.408 mmol, 1 당량), 칼륨 3,5-디메틸이속사졸-4-트리플루오로보레이트 (108 mg, 0.530 mmol, 1.3 당량), 아세트산팔라듐 (II) (4.5 mg, 0.020 mmol, 5 mol %) RuPhos (19.1 mg, 0.041 mmol, 10 mol %) 및 탄산나트륨 (86.5 mg, 0.816 mmol, 2 당량)을 에탄올 (2.1 mL) 중에 용해시키고, 질소로 대략 1분 동안 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 가열 블록에 넣었다. 16시간 후, 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 (30에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 에스테르 (교차-커플링의 기간 동안 에스테르교환의 결과로서)를 갈색 고체 (88.9 mg, 0.227 mmol, 56%)로서 수득하였다.
Figure pct00217
Figure pct00218
N-(tert-부틸)-2-(6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (UMB53). 25% 수율,
Figure pct00219
N-(tert-부틸)-2-(5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (UMB54). 31% 수율,
Figure pct00220
N-(tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (UMB55). 20% 수율,
Figure pct00221
N-(tert-부틸)-2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (39a). 21% 수율,
Figure pct00222
2-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메톡시페닐)-N-이소프로필이미다조[1,2-a]피라진-3-아민 (40a). 19% 수율,
Figure pct00223
실시예 2. 화합물의 생화학적 및 세포 검정
시험관내 알파스크린(AlphaScreen)® 단백질 결합 검정
검정은 제조업체의 프로토콜 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국)을 약간 변형하여 수행하였다. 모든 시약은 pH 7.5에서 50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.1% w/v BSA 및 0.01% w/v 트윈® 20 중에 희석하고, 플레이트에 첨가 전 실온으로 평형화시켰다. 알파 비드를 마스터 용액에 첨가한 후, 모든 후속 단계를 저광 조건 하에 수행하였다. 40 nM BRD 단백질 (예를 들어, BRD4), 25 μg/ml Ni-코팅된 수용자 비드, 및 20 nM 비오티닐화 JQ1의 최종 농도를 갖는 성분의 2x 용액을 384-웰 플레이트 (알파플레이트 - 384, 퍼킨엘머, 미국)에 10 μL로 첨가하였다. 비오티닐화 JQ1은 본원에 기재되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 합성하였다. 1분 동안 1000-rpm 스핀-다운 후, 스톡 플레이트로부터의 DMSO 중 본 발명의 화합물의 용액 100 nL를 야누스 워크스테이션(Janus Workstation) (퍼킨엘머, 미국)을 사용하여 핀 전달에 의해 첨가하였다. 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드 (25 μg/ml 최종)를 상기 용액과 함께 2x, 10 μL 부피로 첨가하였다. 상기 첨가 후, 플레이트를 호일로 밀봉하여 광 노출을 차단하고, 증발을 방지하였다. 플레이트를 다시 1분 동안 1000 rpm에서 스핀-다운하였다. 다음에, 검정을 판독하기 전, 플레이트를 1시간 동안 플레이트 판독기 (온도 평형을 위해)를 이용하여 룸에서 인큐베이션하였다. 신호는 공여자 비드 첨가 후 최대 3시간 동안 안정하였다. 알파스크린® 측정을 제조업체의 프로토콜을 이용하여 엔비전(Envision) 2104 (퍼킨엘머, 미국) 상에서 수행하였다.
아세틸-히스톤 결합 검정
검정은 제조업체의 프로토콜 (퍼킨엘머, 미국)을 약간 변형하여 수행하였다. 모든 시약은 pH 7.5에서 50 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.1% w/v BSA 및 0.01% w/v 트윈® 20 중에 희석하고, 플레이트에 첨가 전 실온으로 평형화시켰다. 알파 비드를 마스터 용액에 첨가한 후, 모든 후속 단계를 저광 조건 하에 수행하였다. BRD4.1 80 nM, Ni-코팅된 수용자 비드 25 μg/ml, 및 비오티닐화 H4-테트라 아세틸 80 nM의 최종 농도를 갖는 성분의 2x 용액을 384-웰 플레이트 (알파플레이트 - 384, 퍼킨엘머, 미국)에 10 μL로 첨가하였다. BRD4.1에 대한 비오티닐화 펩티드를 CEM 리버티(Liberty) 9008005 마이크로웨이브 펩티드 합성기 상에서 내부 합성하였다: H4-테트라 아세틸, 비오틴-PEG2-SGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK-COOH. 웰에 대한 첨가는 다중채널 피펫 (최적화 실험을 위해) 또는 바이오텍(Biotek) EL406 액체 핸들러를 이용하여 수행하였다. 1분 동안 1000-rpm 스핀-다운 후, 스톡 플레이트로부터의 본 발명의 화합물의 용액 100 nL를 야누스 워크스테이션 (퍼킨엘머, 미국)을 사용하여 핀 전달에 의해 첨가하였다. 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드 (25 μg/ml 최종)를 상기 용액과 함께 2x, 10 μL 부피로 첨가하였다. 상기 첨가 후, 플레이트를 호일로 밀봉하여 광 노출을 차단하고, 증발을 방지하였다. 플레이트를 다시 1분 동안 1000 rpm에서 스핀 다운하였다. 다음에, 검정을 판독하기 전, 플레이트를 1.5시간 동안 플레이트 판독기 (온도 평형을 위해)를 이용하여 방에서 인큐베이션하였다. 알파스크린® 측정은 제조업체의 프로토콜을 이용하여 엔비전 2104 (퍼킨엘머, 미국) 상에서 수행하였다.
세포 검정
본 발명의 화합물은 또한 세포 IC50 값을 생성하는 세포 활성에 대한 BRD4 의존성 세포주에서 평가된다.
세포 (예를 들어, BRD4 의존성 세포)를 계수하고, 60,000개 세포/mL로 조정하였다. 바이오텍 EL406을 사용하여, 매질 중의 세포 50 μL를 써모(Thermo)로부터 384 웰 백색 플레이트로 분배하였다. 플레이팅 직후, DMSO 중 본 발명의 화합물을 플레이트에 분배하였다. 대형 플레이트 설정을 위해, 세포를 사용하지 않는 동안 37℃ 인큐베이터로 되돌렸다. 화합물을 야누스 워크스테이션 상에서 100 nL 384 웰 핀 전달 매니폴드를 사용하여 플레이트에 첨가하였다. 스톡을 384-웰 그라이너(Greiner) 화합물 플레이트에서 DMSO 스톡 중 10점 사중 용량 반응으로 배열하였다. 화합물의 첨가 후, 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 세포 생존율은 퍼킨 엘머로부터의 ATP라이트(ATPlite)를 사용하여 판독하였다. 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 사용 전에 실온이 되도록 하였다. 동결건조 분말을 용해 완충제 중에 재현탁시키고, DI수로 1:2 희석시켰다. 이 용액 25μL를 바이오텍 액체 핸들러를 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 플레이트는 볼텍스 및 1000 g에서 1분 동안 스핀 다운하기 전에 부착 알루미늄 밀봉으로 밀봉하였다. 플레이트를 15분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 신호를 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
생물학적 및 생화학적 화합물 평가 시약
내인성 BRD4-NUT-발현 정중선 암종 세포주, 797은 이전에 기재되었다 (Toretsky et al., Am. J. Clin. Oncol. 2003, 26, 300). 조직 배양을 위한 매질, 트립신 및 항생제는 미디어테크클로닝(MediatechCloning)으로부터 구입하였다. 인간 BRD2, BRD3, BRD4, BRDT, CREBBP 및 WDR9를 코딩하는 cDNA (NCBI 수탁 번호 NP 005095, NP 031397.1, NP 055114.1, NP 001717.2, NP 004371.1, NP 061836.2)를 다양한 공급원 (BRD2: 합성, BRD3: 오리진(Origene), BRD4: 파이브프라임(FivePrime), BRDT: 이미지(IMAGE) 수집, CREBBP: 합성, WDR9: 합성)으로부터 획득하고, 주형으로 사용하여 플라티눔(Platinum)® Pfx DNA 폴리머라제 (인비트로젠™, 영국)의 존재 하에 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 사용하여 상기 단백질의 브로모도메인 영역을 증폭시켰다. PCR 생성물을 정제하고 (퀴아퀵(QIAquick) PCR 정제 키트, 퀴아젠 리미티드 UK(Qiagen Ltd. UK)), 라이게이션 독립적 클로닝을 사용하여 pET28 유도 발현 벡터, pNIC28-Bsa4로 추가로 서브-클로닝하였다 (Stols et al., Protein Expr. Purif. 2002, 25, 8). 구축물을 복제 마하(Mach)1™ 세포 (인비트로젠™, 영국)로 형질전환하여 최종 플라스미드 DNA를 수득하였다. 이 벡터는 라이게이션-독립적 클로닝에 대한 부위 및 담배 식각 바이러스 (TEV)-절단가능한 N-말단 His6-태그 (연장 MHHHHHHSSGVDLGTENLYFQ*SM-)를 포함한다. TEV 프로테아제를 이용한 분해 후, 단백질은 N-말단 상에 추가의 세린 및 메티오닌을 보유한다.
단백질 발현 및 정제
Brd4의 제1 브로모도메인 (Brd4-BD1, 잔기 42-168)을 N-말단 His6 태그에 이어서 담배 식각 바이러스 절단 부위를 갖는 변형된 pET-15b(+) 벡터로 서브클로닝하였다. 코딩된 단백질은 이. 콜라이 BL21(DE3) 균주로 발현되었다. 벡터를 이용하여 형질전환된 이.콜라이 세포를 암피실린 (0.1 mg/ml)을 함유하는 1 리터 LB 배지 중에서 4시간 동안 37℃에서 OD600 1.0으로 성장시켰다. 20℃에서의 0.1 mM IPTG 유도 후에, 세포를 밤새 배양하고, 4,000 g에서 원심분리에 의해 수집하였다. 펠릿을 50 mM HEPES, pH 7.4, 500 mM NaCl, 5 mM β-메르캅토에탄올 및 1 mM PMSF를 함유하는 40 ml 용해 완충제 중에 현탁시켰다. 세포를 초음파처리에 의해 얼음 상에서 용해시키고, 세포 파편을 30분 동안 15,000 g에서 원심분리에 의해 침전시켰다. Brd4-BD1을 50 mM HEPES, pH 7.4, 500 mM NaCl, 5 mM b-메르캅토에탄올 및 50 mM 이미다졸의 용리 완충제를 사용하여 Ni-NTA 아가로스 칼럼 (퀴아젠) 상에서 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 밤새 His6-태그의 TEV 절단 후에, 절단된 태그를 친화도 수지에 의해 포획한 다음, Brd4-BD1을 겔 여과에 의해 균질성이도록 정제한 후, 농도가 저장 완충제 (20mM HEPES, pH 7.4, 및 150 mM NaCl) 중 대략 12 mg/ml가 되었다. 등온선 열량측정을 위한 샘플을 D-튜브™ 다이알라이저 미디(Dialyser Midi) MWCO 3.5 kDa에서 밤새 4℃에서 50 mM HEPES, pH 7.4 (25℃에서, 150 mM NaCl의 최종 완충제까지 투석하였다. 단백질 취급은 모든 상기 단계에서 얼음 상에서 또는 냉장실에서 수행하였다.
등온 적정 열량측정 (ITC)
실험은 마이크로칼(MicroCal)™, LLC (노샘프턴, MA)로부터의 VP-ITC 적정 마이크로열량계 상에서 수행하였다. 모든 실험은 15℃에서 295 rpm에서 교반하면서, ITC 완충제 (50 mM HEPES 25℃에서 pH 7.4, 150 mM NaCl) 중에서 수행하였다. 마이크로주사기 (250 μL)에 단백질 샘플의 용액 (ITC 완충제 중 BET를 위한 300 μM 단백질, CREBBP를 위한 950 μM 단백질 및 WDR9(2)를 위한 600 μM)으로 로딩하였다. 모든 적정을 초기 대조군 주입 2 μl에 이어서 16초의 지속시간 (주입당) 동안 주입 사이에 250초의 간격으로 동일한 주사 8 μl를 34회 사용하여 수행하였다. 희석 열을 독립 적정 (단백질을 완충제로)에 의해 결정하고, 실험 데이터로부터 차감하였다. 수집된 데이터는 기기와 함께 공급된 마이크로칼™ 오리진 소프트웨어에서 관련되어 이전에 와이즈맨 및 동료들에 의해 이전에 기재된 바와 같이 결합 엔탈피 (ΔH) 및 결합 상수 (KB)를 수득하였다 (Wiseman et al., Anal. Biochem. 1989, 179, 131). 열역학 파라미터를 계산하였다 (ΔG = ΔH - TΔS = -RTlnKB, 여기서 ΔG, ΔH 및 ΔS는 각각 자유 에너지, 엔탈피, 및 결합의 엔트로피의 변화임). 모든 경우에서 단일 결합 부위 모델을 사용하였다.
결과
알파스크린®을 통해 획득된, BRD4의 활성을 억제하는 것에서의 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물의 시험관내 IC50 값을 표 1에 나타내었다. 표 1에서의 모든 화합물은 BRD4의 활성을 억제한다.
<표 1> BRD4의 활성을 억제하는 것에서의 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물의 시험관내 IC50 값.
Figure pct00224
표 2는 알파스크린®을 통해 획득된, BRD 및 CBP를 억제하는 것에서의 화학식 I 또는 II의 예시적인 화합물의 시험관내 IC50 값 및 폐 암종 세포주 H2171에서의 화합물의 세포 IC50 값을 나타낸다. 화합물 UMB11은 CBP보다 BRD4에 대해 우수한 선택성을 나타낸다. 화합물 UMB11 및 UMB17은 H2171에서 세포 활성을 나타낸다.
<표 2> BRD 및 CBP를 억제하는 것에서의 화학식 I 또는 II의 예시적인 화합물의 시험관내 IC50 값 및 폐 암종 세포주 H2171에서의 화합물의 세포 IC50 값.
Figure pct00225
표 3은 알파스크린®를 통하여 획득된, BRD4의 활성을 억제하는 것에서의 화학식 I의 예시적인 화합물의 시험관내 IC50 값을 나타낸다. 또한, BRD4 의존성 세포주를 화합물로 처리한 세포 검정으로부터 획득된 화합물의 세포 EC50 값을 표 3에 나타내었다. 화합물 UMB32는 시험관내 BRD4의 활성을 억제하는데 활성이고, 또한 BRD4 의존성 세포주에서 세포 활성을 나타낸다.
<표 3> BRD4의 활성을 억제하는 것에서의 화학식 I의 예시적인 화합물의 시험관내 IC50 값 및 BRD4 의존성 세포주에서의 화합물의 세포 EC50 값.
Figure pct00226
BRD4 (부위 1) 의존성 세포주를 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물로 처리한 세포 검정으로부터 획득된 세포 EC50 값을 표 4에 나타내었다. 모든 시험된 화합물은 BRD4 의존성 세포주에서 세포 활성을 나타낸다.
<표 4> BRD4 의존성 세포주에서의 화학식 I 또는 IV의 예시적인 화합물의 세포 EC50 값.
Figure pct00227
다양한 세트의 분자를 플루오로-태그부착된 다성분 반응 주위에서 이전에 개발된 반응을 사용하여 합성하였다. 이들 반응은 각각의 단편적 성분 상의 치환기를 교체함으로써 구조적 다양성을 생성하여 편향성 원소 주위에 다양한 소분자 라이브러리를 생성하였다. 퍼플루오로알킬 태그를 스즈키 커플링을 통해 선택된 결합 모티프로 치환할 수 있다. 합성된 화합물은 단백질-억제제 컨투어 상호작용을 이용하기 위한 최적의 형상을 탐구하기 위해 3급 아민, 피리미딘, 및 융합된 헤테로시클릭 고리계를 포함하였다. 생화학적 IC50 이외에도, 이들 화합물을 BRD4-의존성 세포 생존율 연구에서 선택적으로 평가하였다 (표 5 참조). EC50을 퍼킨엘머 ATP라이트 키트를 사용하여 BRD4-의존성 Nut-정중선 암종 세포주 797 대한 생존율을 평가함으로써 수집하였다. 플루오로-태그부착된 그뢰브케-블랙번-비에나메(Groebke-Blackburn-Bienayme) 다성분 반응을 사용하여 라-이미다조[1,2-a]피리딘 스캐폴드 (UMB11)를 발달시켰고, 그의 생화학적 및 세포 억제 값은 각각 11.0 μM 및 14.1 μM인 것으로 밝혀졌다. 또한, UMB11 스캐폴드는 효력을 유도하고 SAR의 이해를 전개하기 위한 다양화를 위한 다양한 위치에서 접근가능하다.
<표 5> 화합물 스캐폴드 영역의 탐구.
Figure pct00228
추가의 유사체를 합성하여 억제제 기능 상의 융합된 비시클릭 스캐폴드의 입체적 및 전기적 둘 다의 관능적 역할을 탐구하였다 (표 6 참조). 벤질 기로부터의 거대 비-방향족 기, 예컨대 시클로헥산 및 t-Bu로의 RB의 변형은 효력을 개선시켰다. 7 및 8 위치에서의 고리-질소는 생화학적 효력 변화를 거의 유발하지 않았다. 그러나, 세포 효력은 7-N의 치환 시에 완만하게 개선되었다.
<표 6> 화합물 스캐폴드 영역의 탐구.
Figure pct00229
연결 페닐 고리 주위에 제한된 구조적 연구를 하기에 나타내었다 (표 7 참조). 전자 주는 메톡시 치환기는 생화학적 검정에서 온화하게 유리한 것으로 나타난다. 분자의 상기 연결 영역에 관한 추가의 연구는 계속되는 의약 화학에 집중할 것이다.
<표 7> UMB-32 링커에 대한 변형.
Figure pct00230
실시예 3. 다양한 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화합물의 선택성
본 발명의 화합물 (예를 들어, UMB11 및 UMB32)을 선택성에 대해 브로모도메인-함유 단백질의 패널로 프로파일링하고, 또한 등온 적정 열량측정 (ITC)에 의해 완전히 특성화하였다 (도 12). 결과는 본 발명의 화합물이 브로모도메인-함유 단백질, 예컨대 암 요법의 유효 표적일 수 있는 TAF1 및 TAF1L에 대해 활성임을 나타내었다 (표 8 및 9 및 도 3a-3b).
<표 8> 해리 상수 (Kd) 값에 의해 측정된 다양한 브로모도메인-함유 단백질에 대한 화학식 I의 예시적인 화합물의 선택성.
Figure pct00231
표 9. 화합물 UMB11 및 UMB32의 브로모스캔 선택성 프로파일 (Kd, nM).
Figure pct00232
실시예 4. 계산 방법
계산 방법
모든 계산 작업을 슈뢰딩거 스위트(Schrodinger Suite) (슈뢰딩거, 엘엘씨(Schrodinger, LLC))에서 수행하였다. 리드 화합물의 입체형태적 분석을 슈뢰딩거의 입체형태적 서치 기능을 사용하여 수행하였다. 가능한 구성을 리그프렙(Ligprep)에 의해 도킹함으로써 제조하였다. 둘 다의 경우에서, 디폴트 설정을 사용하였다 (OPLS2005 포스 필드, 물 용매). 도킹은 글라이드를 사용하여 수행하였다. BRD4 및 JQ1의 공-결정 (PDB: 3MXF)을 사용하여 리간드 수용체 그리드를 정의하였다. 결합 포켓 외부의 물 분자는 제외되었고, 수소 결합 상호작용을 도킹 전에 최적화하였다.
결과
결합의 양식을 보다 잘 이해하고 추가의 의약 화학을 통지하기 위해 계산적 모델링을 수행하였다. JQ1 및 iBET151 둘 다의 이전에 공개된 결정 구조를 사용하여, 단편을 구조에 도킹하였다. iBET151를 이용한 경우에, 화합물 5a는 보존된 수소 결합을 통해 고리 산소를 통한 N-140과 결합하는 것으로 여겨지며, 한편 고리 질소는 Y-97의 히드록실 기와 상호작용하는 구조화된 물을 통해 배위한다. 상기 상호작용에 기초하여, 페닐 고리의 4-위치에서 추가의 유사체가 구축되어 BC 루프 영역 주변의 단백질 표면 상호작용을 최적화함으로써 효력을 개선시킨다.
실시예 5. X선 결정학
결정화 및 회절 데이터 수집
결정화를 22℃에서 시팅 드롭 증기 확산 방법을 사용하여 수행하였다. 억제제-무함유 BRD4-BD1의 결정을 12 mg/ml에서 BD1의 동등 부피를 갖는 드롭 및 100mM 소듐 니트레이트, 5% 에틸렌 글리콜 및 18% (w/v) PEG3350을 함유하는 침전제 용액 중에서 침전제로서 먼저 획득하였다. 막대-유사 결정을 최대 크기 0.05x0.05x0.4 mm3에 도달하도록 10일 동안 전형적으로 성장시켰다. 이어서, 천연 결정을 옮기고, 7일 동안 동일한 결정화 완충제 중에서 1 mM UMB32 중에 침지시켰다. 데이터 수집을 위해, 단결정을 20% (v/v) 글리세롤을 함유하는 침전제 용액을 이용하여 급속 동결시켰다. BD1-UMB32 복합체에 대한 회절 데이터를 NE-CAT, 아르곤 국립 연구소에서 24ID-E 빔 라인을 사용하여 100°K에서 급속-냉각된 결정으로부터 수집하고, 가공하고, 통합하고, HKL2000와 함께 스케일링하였다 (Otwinowski et al., Methods Enzymol 1997, 276, 307).
구조 결정 및 정밀화
BD1-UMB32 복합체의 구조를 연구 모델에서와 같이 이전의 BD1-JQ1 구조 (PDB 3MXF)를 사용하여 페닉스(Phenix)5에서 구현한 바와 같이 분자 대체 (MR)에 의해 해결하였다. 구조 정밀화를 접합체-구배 에너지 최소화, 비틀림-구속 분자 역학 모의 어닐링, B군 인자 정밀화, 및 개별 B 인자 정밀화 프로토콜을 사용하여 프리 R 인자 계산을 위해 생략된 5% 반사를 포함하는 페닉스5에서 수행하였다. 푸리에 차이 지도에서 3σ 초과의 높이의 전자 밀도 피크는 그들이 수소 결합 공여자 또는 수여자와 합리적인 기하구조 관계를 갖고, 그들의 B-인자가 후속적 정밀화 동안 50 Å2를 초과하여 상승하지 않는 경우에 후기 정밀화 단계에서 물 분자로 지정되었다. 모델링 구축을 모델 빌딩은 σA-가중 2Fo-Fc 및 Fo-Fc 지도 및 복합 생략 지도에 의해 유도되는 쿠트(Coot)6에서 수행하였다.
데이터 수집 및 정밀화 통계
Figure pct00233
등가물 및 범위
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험 그 이상의 것을 사용하지 않고서도 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 이해하거나, 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명으로 제한되도록 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험 그 이상의 것을 사용하지 않고서도 본원에 기재된 본 발명에 따른 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 이해하거나, 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명으로 제한되도록 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다.
청구범위에서, 단수 표현은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 하나 이상의 군 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 특허청구범위 또는 상세한 설명은, 달리 기재되거나 문맥으로부터 달리 명백하지 않은 한, 하나의, 하나 초과의 또는 모든 군 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 사용되거나 또는 달리 관련되는 경우에 만족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이에 이용되거나 또는 달리 이와 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은, 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 이에 이용되거나 또는 달리 이와 관련되는 실시양태를 포함한다. 추가로, 본 개시내용은, 하나 이상의 기재된 청구항으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 기술 용어 등이 또 다른 청구항 내에 도입되는 모든 변화, 조합 및 교환을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기재 청구항에 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견된 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 추가로, 청구항이 조성물을 인용하는 경우에, 달리 표시되지 않거나 또는 모순 또는 불일치가 발생할 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하지 않은 한, 본원에 개시된 어떠한 목적으로든지 이러한 조성물을 사용하는 방법이 포함되고, 본원에 기재된 모든 제조 방법 또는 관련 기술분야에 공지된 기타 방법에 따라 상기 조성물을 제조하는 방법이 포함된다는 것을 인지해야 한다.
요소들이, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 이러한 요소의 각 하위군이 또한 개시되고, 모든 요소(들)이 이러한 군으로부터 제거될 수 있다는 것을 인지해야 한다. 일반적으로, 본 발명, 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소, 특징, 단계 등을 포함하는 것으로 지칭되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소, 특징, 단계 등으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어진다는 것을 인지해야 한다. 간단하게 하기 위해, 이들 실시양태들은 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는"은 개방된 것을 의도하고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 것에 주의한다.
범위가 제공되는 경우에, 종점이 포함된다. 추가로, 달리 나타내지 않거나 또는 본 발명의 맥락 및/또는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 수준으로부터 달리 명백하지 않는 한 범위로서 표현되는 값이, 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 어떠한 구체적인 값으로도 추정될 수 있는데, 달리 명백히 지시하지 않는 한은 해당 범위의 하위범위의 1/10으로 추정될 수 있다는 것을 인지해야 한다.
또한, 선행 기술에 포함되는 본 개시내용의 임의의 특정한 실시양태는 임의의 1개 이상의 청구항으로부터 명시적으로 제외될 수 있음을 이해하여야 한다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 제외가 본원에서 명시적으로 기재되지 않는 경우에도 제외될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정한 실시양태 (예를 들어, 임의의 과하전된 단백질; 임의의 핵산; 임의의 제조 방법; 임의의 사용 방법; 등)는 선행 기술의 존재와 관련되었는지의 여부와 관계 없이, 어떤 이유로도, 1개 이상의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
모든 인용된 공급원, 예를 들어 본원에 인용된 참조, 공개, 데이터베이스, 데이터베이스 목록 및 기술은 인용에서 명백하게 언급되지 않았을지라도 본원에 참조로 포함된다. 인용된 공급원 및 본원의 언급이 상충되는 경우에, 본원의 언급이 제어할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Dana-Farber Cancer Institute, Inc. University of Massachusetts <120> INHIBITORS OF TRANSCRIPTION FACTORS AND USES THEREOF <130> D0504.70041WO00 <140> PCT/US2014/048230 <141> 2014-07-25 <150> US 61/858,521 <151> 2013-07-25 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> biotin-PEG2 <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> ACETYLATION <400> 1 Ser Gly Arg Gly Lys Gly Gly Lys Gly Leu Gly Lys Gly Gly Ala Lys 1 5 10 15 Arg His Arg Lys 20 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 2 Met His His His His His His Ser Ser Gly Val Asp Leu Gly Thr Glu 1 5 10 15 Asn Leu Tyr Phe Gln Ser Met 20 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligopeptide <400> 3 His His His His His His 1 5

Claims (108)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00234

    상기 식에서,
    XA는 C(RD) 또는 N이고;
    XB는 C(RD) 또는 N이고;
    XC는 C(RD) 또는 N이고;
    여기서 XA, XB, 및 XC 중 2개 이하는 N일 수 있고;
    고리 A는 하기 화학식의 것이고;
    Figure pct00235

    L은 결합이거나, 또는 하기 화학식의 것이고;
    Figure pct00236

    RA의 각 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -CN, -SCN, -C(=NRA1)RA1, -C(=NRA1)ORA1, -C(=NRA1)N(RA1)2, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)N(RA1)2, -NO2, -NRA1C(=O)RA1, -NRA1C(=O)ORA1, -NRA1C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, 또는 -OC(=O)N(RA1)2이거나, 또는 RA의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    RA1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 RA1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RB는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, -C(=O)N(RB1)2, 또는 질소 보호기이거나, 또는 RB 및 RC는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RB1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이거나, 또는 RB1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RC는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)RC1, -C(=O)ORC1, -C(=O)N(RC1)2, 또는 질소 보호기이거나, 또는 RC 및 RB는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RC1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이거나, 또는 RC1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RD의 각 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORD1, -N(RD1)2, -SRD1, -CN, -SCN, -C(=NRD1)RD1, -C(=NRD1)ORD1, -C(=NRD1)N(RD1)2, -C(=O)RD1, -C(=O)ORD1, -C(=O)N(RD1)2, -NO2, -NRD1C(=O)RD1, -NRD1C(=O)ORD1, -NRD1C(=O)N(RD1)2, -OC(=O)RD1, -OC(=O)ORD1, 또는 -OC(=O)N(RD1)2이거나, 또는 RD의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    RD1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 RD1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RE는 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -C(=O)RE1, -C(=O)ORE1, -C(=O)N(RE1)2, 또는 질소 보호기이고;
    RE1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 또는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기이거나, 또는 RE1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    RF의 각 경우는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORF1, -N(RF1)2, -SRF1, -CN, -SCN, -C(=NRF1)RF1, -C(=NRF1)ORF1, -C(=NRF1)N(RF1)2, -C(=O)RF1, -C(=O)ORF1, -C(=O)N(RF1)2, -NO2, -NRF1C(=O)RF1, -NRF1C(=O)ORF1, -NRF1C(=O)N(RF1)2, -OC(=O)RF1, -OC(=O)ORF1, 또는 -OC(=O)N(RF1)2이거나, 또는 RF의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 카르보시클릭, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    RF1의 각 경우는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기이거나, 또는 RF1의 2개의 경우는 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    a는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    d는 0, 1, 또는 2이고;
    f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    g는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00237

    상기 식에서,
    L은 결합이거나 또는 하기 화학식의 것이다.
    Figure pct00238
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00239

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00240

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00241

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00242

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00243

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00244

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00245

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00246

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00247

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00248

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00249

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00250

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00251

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00252

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00253

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00254

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00255

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00256

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00257

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00258

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00259

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00260

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00261

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00262

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00263

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00264

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 것:
    Figure pct00265

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서, XA가 C(RD)인 화합물.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, XA가 CH인 화합물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, XA가 N인 화합물.
  33. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, XB가 C(RD)인 화합물.
  34. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, XB가 CH인 화합물.
  35. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, XB가 N인 화합물.
  36. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00266
  37. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00267
  38. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00268
  39. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00269
  40. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00270
  41. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00271
  42. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00272
  43. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00273
  44. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00274
  45. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00275
  46. 제1항, 제2항, 제30항 내지 제36항, 제38항, 제40항, 제42항, 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, RA의 적어도 1개의 경우가 치환 또는 비치환된 알킬 또는 할로겐인 화합물.
  47. 제1항, 제2항, 제30항 내지 제36항, 제38항, 제40항, 제42항, 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, RA의 적어도 1개의 경우가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  48. 제1항, 제2항, 제30항 내지 제36항, 제38항, 제40항, 제42항, 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서, RA의 적어도 1개의 경우가 메틸인 화합물.
  49. 제1항, 제2항, 제30항 내지 제36항, 제38항, 제40항, 제44항, 및 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, a가 0인 화합물.
  50. 제1항, 제2항, 제30항 내지 제36항, 제38항, 제40항, 제44항, 및 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, a가 1인 화합물.
  51. 제1항, 제2항, 제30항 내지 제36항, 제38항, 제40항, 제44항, 및 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, a가 2인 화합물.
  52. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, RE의 적어도 1개의 경우가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  53. 제1항, 제2항, 및 제30항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, RE의 적어도 1개의 경우가 메틸인 화합물.
  54. 제1항, 제2항, 및 제24항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합인 화합물.
  55. 제1항, 제2항, 및 제24항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00276
  56. 제1항, 제2항, 및 제24항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00277
  57. 제1항, 제2항, 및 제24항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00278
  58. 제1항, 제2항, 및 제24항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식의 것인 화합물.
    Figure pct00279
  59. 제1항, 제2항, 제24항 내지 제55항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, RF의 적어도 1개의 경우가 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 -ORF1인 화합물.
  60. 제1항, 제2항, 제24항 내지 제55항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, f가 0인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, -C(=O)RB1, -C(=O)ORB1, 또는 -C(=O)N(RB1)2인 화합물.
  62. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  63. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 t-Bu인 화합물.
  64. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 벤질인 화합물.
  65. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴인 화합물.
  66. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 시클로헥실인 화합물.
  67. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  68. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 하기 화학식:
    Figure pct00280

    을 갖는 것인 화합물.
  69. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 -C(=O)RB1인 화합물.
  70. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서 RB 및 RC가 연결되어 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  71. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB 및 RC가 연결되어 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리에서의 1, 2, 또는 3개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  72. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, RB 및 RC가 연결되어 하기 화학식의 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
    Figure pct00281
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 수소인 화합물.
  74. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  75. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, RC가 메틸인 화합물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RD의 적어도 1개의 경우가 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 -ORD1인 화합물.
  77. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RD의 적어도 1개의 경우가 Cl 또는 -OMe인 화합물.
  78. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, RD의 모든 경우가 수소인 화합물.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, d가 0인 화합물.
  80. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, d가 1인 화합물.
  81. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 것이거나, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285
  82. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00286
  83. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00287
  84. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00288
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하는데 유용하고 치료 유효량의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  87. 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제85항 또는 제86항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는,
    상기 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는 방법.
  88. 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제85항 또는 제86항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는,
    상기 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 방법.
  89. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 적어도 2종의 상이한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것; 및
    상이한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 적어도 1종의 검정을 수행하는 것
    을 포함하는,
    대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료에 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 확인하기 위한, 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 라이브러리를 스크리닝하는 방법.
  90. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제85항 또는 제86항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나, 또는 이를 세포와 접촉시키는 것을 포함하는,
    대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 활성을 억제하는 방법.
  91. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제85항 또는 제86항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나, 또는 이를 세포와 접촉시키는 것을 포함하는,
    대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질의 브로모도메인의 히스톤의 아세틸-리신 잔기에 대한 결합을 억제하는 방법.
  92. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제85항 또는 제86항의 제약 조성물을 대상체에게 투여하거나 또는 이를 세포와 접촉시키는 것을 포함하는,
    대상체 또는 세포에서 브로모도메인-함유 단백질에 의해 조절되는 유전자의 전사를 조정하는 방법.
  93. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제85항 또는 제86항의 제약 조성물; 및
    키트를 사용하기 위한 지침서
    를 포함하는 키트.
  94. 제93항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환을 치료하는데 유용하고 치료 유효량의 화합물, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 포함하는 키트.
  95. 제86항 내지 제92항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 브로모 및 말단외 단백질 (BET)인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  96. 제86항 내지 제92항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 브로모도메인-함유 단백질 2 (BRD2), 브로모도메인-함유 단백질 3 (BRD3) 또는 브로모도메인-함유 단백질 4 (BRD4)인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  97. 제86항 내지 제92항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 TBP (TATA 박스 결합 단백질)-연관된 인자 단백질 (TAF)인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  98. 제86항 내지 제92항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 TAF1 또는 TAF1L인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  99. 제86항 내지 제92항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 CREB-결합 단백질 (CBP)인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  100. 제86항 내지 제92항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질이 E1A 결합 단백질 p300 (EP300)인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  101. 제86항 내지 제89항 및 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이 증식성 질환인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  102. 제86항 내지 제89항 및 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이 암인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  103. 제86항 내지 제89항 및 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 결장암 또는 난소암인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  104. 제86항 내지 제89항 및 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이 양성 신생물인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  105. 제86항 내지 제89항 및 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이 병리학적 혈관신생인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  106. 제86항 내지 제89항 및 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이 염증성 질환인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  107. 제86항 내지 제89항 및 제94항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 브로모도메인-함유 단백질과 연관된 질환이 자가면역 질환인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
  108. 제86항 내지 제92항 및 제94항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 제약 조성물, 방법 또는 키트.
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