JP2007501793A - 抗増殖剤としての2,4−ピリミジンジアミン化合物および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C.§ 119(e)に基づいて、仮特許出願第60/494,008号(これは、2003年8月7日に出願された)および仮特許出願第60/572,534号(これは、2004年5月18日に出願された)から優先権を主張している。
本発明は、抗増殖活性を示す2,4−ピリミジンジアミン化合物、これらの化合物のプロドラッグ、中間体、およびこれらの化合物および/またはプロドラッグを製造する合成方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、および種々の状況(増殖障害(例えば、腫瘍および癌)の治療を含めて)でのこれらの化合物の使用に関する。
癌は、異常細胞の制御できない成長および転移に特徴がある群の多様な疾患である。一般に、全ての種類の癌には、細胞の成長および***の制御における何らかの異常性が関与している。細胞***および/または細胞伝達を調節する経路は、細胞の成長を抑制し制限する際のこれらの調節機構の効果が失われるか迂回されるように、変化する。継続した回数の突然変異および自然淘汰によって、異常細胞の群(これは、一般に、単一の突然変異細胞に起源する)は、追加突然変異を蓄積し、それは、他の細胞よりも選択的に成長上で有利となり、それゆえ、細胞塊において優勢な細胞型に進展する。この突然変異および自然淘汰のプロセスは、多くの種類の癌細胞により示される遺伝的な不安定性、体細胞の突然変異または生殖系列に由来の遺伝のいずれかによって獲得される不安定性により、高められる。癌細胞の変異性が高められると、それらが悪性細胞の形成に向かって進展する可能性が高まる。癌細胞がさらに発生するにつれて、一部は、局所的に侵襲性となり、次いで、最初の癌細胞組織以外の組織をコロナイズするように転移する。腫瘍細胞の異質性と共に、この性質によって、癌は、治療し根絶するのが特に困難な病気となっている。
1局面では、本発明は、種々の異なる細胞型(種々の異なる型の腫瘍細胞)に対して抗増殖活性を示す2,4−ピリミジンジアミン化合物を提供する。これらの化合物は、一般に、構造式(I)に従った2,4−ピリミジンジアミン化合物(それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)である:
R2’は、水素、メチルまたは低級アルキルである;
R4’は、水素、メチルたまは低級アルキルである;
R4は、RaまたはRb基で必要に応じて一置換した低級アルキル、RaまたはRb基で必要に応じて一置換した低級シクロアルキル、1個またはそれ以上の環炭素および/またはヘテロ原子にてRaまたはRb基で必要に応じて置換した低級シクロヘテロアルキル、−(CRaRa)n−Rb、
Z1は、NまたはCHであり、そしてZ2は、O、S、NH、S(O)またはS(O)2である;
R5は、ハロ、フルオロおよび−CF3からなる群から選択される;
R6は、水素である;
各R7は、別個に、水素、メチル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される;
各R8は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−ORa、−(CH2)n−NRcRc、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−C(O)ORa、−C(S)ORa、ハロ、−CF3および−OCF3からなる群から選択される;
各R9は、別個に、水素、低級アルキル、−ORa、−(CH2)n−NRcRc、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−C(O)−NRcRc、−C(S)−NRcRc、−S(O)2−NRcRc、−NHC(O)Ra、−NHC(S)Ra、−C(O)−NH−(CH2)n−NRcRc、−C(S)−NH−(CH2)n−NRcRc、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R10は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NRcRc、−ORa、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R11は、別個に、−ORa、−NRcRcおよび−NRaRdからなる群から選択される;
各R12は、別個に、低級アルキル、アリールアルキル、−ORa、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORaおよび−C(O)NRcRcからなる群から選択される;
各R13は、別個に、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、−C(O)NRcRcおよび−C(O)NH2からなる群から選択される;
各R15は、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
各R16は、別個に、水素、メチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルメチルからなる群から選択される;
各R17は、別個に、水素、低級アルキル、メチおよびRdからなる群から選択されるか、または、あるいは、R17は、R18と一緒になって、オキソ(=O)基を形成し得る;
各R18は、別個に、水素、低級アルキルおよびメチルであるか、または、あるいは、R18は、R17と一緒になって、オキソ(=O)基を形成し得る;
各R19は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびRdからなる群から選択される;
各R20は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびRdからなる群から選択される;
各mは、別個に、1〜3の整数である;
各nは、別個に、1〜3の整数である;
各Raは、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、−ORa、−CF3、−OCF3、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(S)Ra−C(O)ORa、−C(S)ORa、−C(O)NRcRc、−C(S)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−C(O)NRaRd、−C(S)NRaRdおよび−S(O)2NRaRdからなる群から選択される;
各Rcは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択されるか、または、あるいは、2個のRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、5員〜7員の飽和環を形成し得、該飽和環は、必要に応じて、1個〜2個の追加ヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子基は、O、NRa、NRa、−C(O)Ra、NRa−C(O)ORaおよびNRa−C(O)NRa;そして
各Rdは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルおよび低級ジ−ヒドロキシアルキルから選択される。
(5.1 定義)
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される:
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子(すなわち、C1〜C6とは、1個〜6個の炭素原子を意味する)を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基には、メチル;エチル(例えば、エタニル、エテニル、エチニル);プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、以下で定義する「アルカニル」、「アルケニル」および/または「アルキニル」との術語が使用される。「低級アルキル」とは、1個〜8個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
これらの抗増殖性化合物は、一般に、構造式(I)に従った2,4−ピリミジンジアミン化合物(それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)である:
R2’は、水素、メチルまたは低級アルキルである;
R4’は、水素、メチルたまは低級アルキルである;
R4は、RaまたはRb基で必要に応じて一置換した低級アルキル、RaまたはRb基で必要に応じて一置換した低級シクロアルキル、1個またはそれ以上の環炭素および/またはヘテロ原子にてRaまたはRb基で必要に応じて置換した低級シクロヘテロアルキル、−(CRaRa)n−Rb、
Z1は、NまたはCHであり、そしてZ2は、O、S、NH、S(O)またはS(O)2である;
R5は、ハロ、フルオロおよび−CF3からなる群から選択される;
R6は、水素である;
各R7は、別個に、水素、メチル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される;
各R8は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−ORa、−(CH2)n−NRcRc、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−C(O)ORa、−C(S)ORa、ハロ、−CF3および−OCF3からなる群から選択される;
各R9は、別個に、水素、低級アルキル、−ORa、−(CH2)n−NRcRc、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−C(O)−NRcRc、−C(S)−NRcRc、−S(O)2−NRcRc、−NHC(O)Ra、−NHC(S)Ra、−C(O)−NH−(CH2)n−NRcRc、−C(S)−NH−(CH2)n−NRcRc、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R10は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NRcRc、−ORa、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R11は、別個に、−ORa、−NRcRcおよび−NRaRdからなる群から選択される;
各R12は、別個に、低級アルキル、アリールアルキル、−ORa、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORaおよび−C(O)NRcRcからなる群から選択される;
各R13は、別個に、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、−C(O)NRcRcおよび−C(O)NH2からなる群から選択される;
各R15は、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
各R16は、別個に、水素、メチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルメチルからなる群から選択される;
各R17は、別個に、水素、低級アルキル、メチおよびRdからなる群から選択されるか、または、あるいは、R17は、R18と一緒になって、オキソ(=O)基を形成し得る;
各R18は、別個に、水素、低級アルキルおよびメチルであるか、または、あるいは、R18は、R17と一緒になって、オキソ(=O)基を形成し得る;
各R19は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびRdからなる群から選択される;
各R20は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびRdからなる群から選択される;
各mは、別個に、1〜3の整数である;
各nは、別個に、1〜3の整数である;
各Raは、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、−ORa、−CF3、−OCF3、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(S)Ra−C(O)ORa、−C(S)ORa、−C(O)NRcRc、−C(S)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−C(O)NRaRd、−C(S)NRaRdおよび−S(O)2NRaRdからなる群から選択される;
各Rcは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択されるか、または、あるいは、2個のRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、5員〜7員の飽和環を形成し得、該飽和環は、必要に応じて、1個〜2個の追加ヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子基は、O、NRa、NRa、−C(O)Ra、NRa−C(O)ORaおよびNRa−C(O)NRa;そして
各Rdは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルおよび低級ジ−ヒドロキシアルキルから選択される。
R8およびR10は、それぞれ、同じ低級アルキルまたはメチルである;
R8およびR10は、それぞれ、同じ低級アルコキシまたはメトキシである;
R8は、低級アルキルまたはメチルであり、そしてR10は、−CF3である;
R8は、低級アルコキシまたはメトキシであり、そしてR10は、−CF3である;および
R8は、低級アルキルまたはメチルであり、そしてR10は、−OCF3である。
R8およびR10は、それぞれ、メチルであり、そしてR9は、ヒドロキシ、メトキシまたはクロロである;
R8およびR10は、それぞれ、クロロであり、そしてR9は、ヒドロキシまたはメトキシである;および
R8は、クロロであり、R10は、メチルであり、そしてR9は、ヒドロキシまたはメトキシである。
R8およびR10は、それぞれ、同じ低級アルキルまたはメチルである;
R8は、低級アルキルまたはメチルであり、そしてR10は、ハロ、フルオロまたはクロロである;および
R8およびR10は、それぞれ、同じハロ、フルオロまたはクロロである。
これらの2,4−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および/または通常の合成方法により調製された出発物質を使用して、種々の異なる合成経路を経由して、合成され得る。これらの2,4−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するのに通常適合され得る適当で代表的な方法は、米国特許第5,958,935号で見られ、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。多数の2,4−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグだけでなくそれらの中間体の合成を記述している具体例は、係属中の米国出願番号第10/355,543号(これは、2003年1月31日に出願された(2004年2月12日に公開されたUS 2004−0029902)、WO 03/63794、係属中の米国出願番号第10/631,029(これは、2003年7月29日に出願された)、WO 2004/014312、係属中の出願番号第 号(これは、2004年7月30日に出願され、弁護士整理番号第28575/US/US/US号として、識別される)および国際出願第 号(これは、2004年7月30日に出願され、弁護士整理番号第28575/US/US/PCT号として、識別される)で記載されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中で記述した化合物の全て(プロドラッグを含めて)は、これらの種々の方法に従って、またはその通常の改造により、調製できる。
活性2,4−ピリミジンジアミン化合物は、標準的なインビトロ細胞増殖アッセイで測定したとき、約1mM以下の範囲のIC50で、所望の細胞(例えば、腫瘍細胞)の増殖を阻止する。もちろん、当業者は、例えば、100μM、20μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nMまたはそれ以下の程度のそれより低いIC50を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを理解する。この抗増殖活性は、細胞増殖抑制性または細胞毒性であり得る。特定の細胞型に特異的な抗増殖活性が望ましい場合、この化合物は、所望の細胞型での活性についてアッセイされ得、そして他の細胞型に対する活性の欠如についてカウンタースクリーンされ得る。このようなカウンタースクリーンでの「不活性」の程度、または活性対不活性の所望の割合は、異なる状況について変わり得、そして使用者により選択され得る。
この抗増殖性化合物である2,4−ピリミジンジアミン化合物(それらの種々の塩、プロドラッグ、水和物またはN−オキシドを含めて)は、種々の状況における細胞増殖を阻止するのに使用され得る。この方法のいくつかの実施態様によれば、細胞または細胞集団は、細胞または細胞集団の増殖を阻止するのに有用な量のこのような化合物と接触される。この化合物は、細胞毒性的に細胞を殺すように作用するか、または細胞を殺すことなく増殖を阻止するように作用する。
本発明の化合物は、単独で、または互いに組み合わせて、または他の定評のある抗増殖療法に対する補助剤として、またはそれらと併用して、使用され得る。それゆえ、本発明の化合物は、伝統的な癌療法(例えば、γ−線およびX線の形態での電離放射線)と併用され得、放射性化合物の移植により外部または内部に送達され得、そして腫瘍の外科的な除去に対する追跡治療として使用され得る。
このような疾患を治療または予防するのに使用するとき、これらの活性化合物は、単独で、1種またはそれ以上の活性化合物の混合物として、またはこのような疾患および/またはこのような疾患に付随した症状を治療するのに有用な他の薬剤との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物はまた、他の障害または疾患を治療するのに有用な薬剤(例えば、ステロイド、膜安定化剤)との混合物または配合で、投与され得る。これらの活性化合物またはプロドラッグは、そのまま投与され得るか、もしくは活性化合物またはプロドラッグを含有する医薬組成物として投与され得る。
本発明の活性化合物またはプロドラッグ、もしくはそれらの組成物は、一般に、所期の結果を達成するのに有効な量(例えば、治療する特定の疾患を治療または予防するのに有効な量)で、使用される。この化合物は、治療上の恩恵を得るように、治療的な投与され得る。治療上の恩恵とは、治療する基礎障害の根絶または改善、および/または患者が依然として基礎障害に苦しんでいるにもかかわらず、その基礎障害に関連した1つまたはそれ以上の症状の根絶または改善を意味する。治療上の恩恵には、また、改善が実感されるかどうかとは無関係に、その疾患の進行を停止または遅延することが挙げられる。
本明細書中で記述した化合物および/またはプロドラッグは、キットの形態で組み立てられ得る。いくつかの実施態様では、このキットは、投与用の組成物を調製する化合物および試薬を提供する。この組成物は、乾燥または凍結乾燥形態、または溶液(特に、無菌溶液)中であり得る。この組成物が乾燥形態であるとき、その試薬は、液状処方を調製する薬学的に受容可能な希釈剤を含有し得る。このキットは、これらの組成物を投与または調剤する装置(これには、注射器、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない)を含み得る。
(6.1 インビトロ細胞実験)
本明細書中で記述した方法を使用して、表1〜14(上記)で図示した化合物を合成した。これらの化合物の塩は、標準技術を使用して、調製した。
化合物107、858、164、211および156を、それらが標準的な異種移植実験においてA549細胞から発生した腫瘍を縮小する能力について、試験した。化合物141および211は、H1299腫瘍に対して試験した。明白な腫瘍が現れて予め選択した容量(約40〜150cm3)であるとき、以下の表16で明記したように、試験化合物をマウスに投与した。予備結果は、表16で記録している。
整数の範囲が本明細書中で記述されているとき、その記述は、各整数が明白に描写されるごとく、端点および介在している各整数を含むと解釈されることが理解できるはずである。具体例として、「1〜6の整数」との記述は、明白に、1、2、3、4、5および6を記述すると解釈される。
Claims (101)
- 癌細胞の増殖を阻止する方法であって、該癌細胞を、構造式(I)に従った2,4−ピリミジンジアミン化合物(それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)の有効量と接触させる工程を包含する、方法:
L1およびL2は、それぞれ、互いと関係なく、低級アルキルジルリンカー、低級アルキレンリンカーおよび共有結合から選択される;
R2は、必要に応じてRb基で置換した低級アルキル、
R2’は、水素、メチルまたは低級アルキルである;
R4’は、水素、メチルたまは低級アルキルである;
R4は、RaまたはRb基で必要に応じて一置換した低級アルキル、RaまたはRb基で必要に応じて一置換した低級シクロアルキル、1個またはそれ以上の環炭素および/またはヘテロ原子にてRaまたはRb基で必要に応じて置換した低級シクロヘテロアルキル、−(CRaRa)n−Rb、
Z1は、NまたはCHであり、そしてZ2は、O、S、NH、S(O)またはS(O)2である;
R5は、ハロ、フルオロおよび−CF3からなる群から選択される;
R6は、水素である;
各R7は、別個に、水素、メチル、低級アルキルおよびハロからなる群から選択される;
各R8は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−ORa、−(CH2)n−NRcRc、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−C(O)ORa、−C(S)ORa、ハロ、−CF3および−OCF3からなる群から選択される;
各R9は、別個に、水素、低級アルキル、−ORa、−(CH2)n−NRcRc、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、−C(O)−NRcRc、−C(S)−NRcRc、−S(O)2−NRcRc、−NHC(O)Ra、−NHC(S)Ra、−C(O)−NH−(CH2)n−NRcRc、−C(S)−NH−(CH2)n−NRcRc、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R10は、別個に、水素、低級アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−NRcRc、−ORa、−O(CH2)n−Ra、−O(CH2)n−Rb、ハロ、−CF3、−OCF3、
各R11は、別個に、−ORa、−NRcRcおよび−NRaRdからなる群から選択される;
各R12は、別個に、低級アルキル、アリールアルキル、−ORa、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(O)ORaおよび−C(O)NRcRcからなる群から選択される;
各R13は、別個に、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、−C(O)NRcRcおよび−C(O)NH2からなる群から選択される;
各R15は、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される;
各R16は、別個に、水素、メチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルメチルからなる群から選択される;
各R17は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびRdからなる群から選択されるか、または、あるいは、R17は、R18と一緒になって、オキソ(=O)基を形成し得る;
各R18は、別個に、水素、低級アルキルおよびメチルであるか、または、あるいは、R18は、R17と一緒になって、オキソ(=O)基を形成し得る;
各R19は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびRdからなる群から選択される;
各R20は、別個に、水素、低級アルキル、メチルおよびRdからなる群から選択される;
各mは、別個に、1〜3の整数である;
各nは、別個に、1〜3の整数である;
各Raは、別個に、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、−ORa、−CF3、−OCF3、−NRcRc、−C(O)Ra、−C(S)Ra,−C(O)ORa、−C(S)ORa、−C(O)NRcRc、−C(S)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−C(O)NRaRd、−C(S)NRaRdおよび−S(O)2NRaRdからなる群から選択される;
各Rcは、別個に、水素、低級アルキルおよび低級シクロアルキルから選択されるか、または、あるいは、2個のRcは、それらが結合する窒素と一緒になって、5員〜7員の飽和環を形成し得、該飽和環は、必要に応じて、1個〜2個の追加ヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子基は、O、NRa、NRa−C(O)Ra、NRa−C(O)ORaおよびNRa−C(O)NRa;そして
各Rdは、別個に、低級モノ−ヒドロキシアルキルおよび低級ジ−ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し:
(i)R2が
(ii)R2が低級アルキルであるとき、R4は、
(iii)R4が
(iv)R4が
(v)R4が
方法。 - L1およびL2が、それぞれ、共有結合である、請求項1に記載の方法。
- R5が、フルオロである、請求項2に記載の方法。
- R2’およびR4’が、それぞれ、水素である、請求項3に記載の方法。
- R2’が、水素であり、そしてR4’が、メチルである、請求項3に記載の方法。
- R10が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項8に記載の方法。
- R12が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3および−C(O)OCH2CH3から選択される、請求項8に記載の方法。
- R9が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項11に記載の方法。
- R12が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3および−C(O)CH2CH3から選択される、請求項11に記載の方法。
- R8およびR9が、それぞれ、水素であり、そしてR10が、−OCH2NHRaである、請求項14に記載の方法。
- R8、R9およびR10が、それぞれ、互いと関係なく、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択されるが、但し、R8、R9およびR10の少なくとも2個が、水素以外のものである、請求項14に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表1A〜1Dのいずれか1つのいずれかの化合物から選択される、請求項7に記載の方法。
- Raが、水素であり、そしてR15が、低級分枝アルキルおよび低級シクロアルキルから選択される、請求項18に記載の方法。
- R15が、t−ブチルまたはシクロプロピルである、請求項18に記載の方法。
- R10が、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項22に記載の方法。
- R9のR12が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3および−C(O)CH2CH3から選択される、請求項22に記載の方法。
- R9が、水素、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項25に記載の方法。
- R10のR12が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3および−C(O)CH2CH3から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表2のいずれかの化合物から選択される、請求項18に記載の方法。
- R4が、低級アルキルである、請求項3に記載の方法。
- 前記低級アルキルが、分枝している、請求項29に記載の方法。
- R4が、i−プロピルまたはt−ブチルである、請求項30に記載の方法。
- R10が、水素、メチル、トリフルオロメチルおよびクロロから選択される、請求項33に記載の方法。
- R9のR12が、メチルである、請求項33に記載の方法。
- R12が、メチルである、請求項36に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表3のいずれかの化合物から選択される、請求項18に記載の方法。
- R19およびR20が、それらが結合する炭素原子がキラルであるように、互いに異なる、請求項39に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、RおよびS鏡像異性体のラセミ化合物である、請求項40に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、R鏡像異性体に富んでいる、請求項40に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、実質的に、S鏡像異性体を含まない、請求項42に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、S鏡像異性体に富んでいる、請求項40に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、実質的に、R鏡像異性体を含まない、請求項44に記載の方法。
- R8、R9およびR10が、それぞれ、互いと関係なく、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロおよび−OCH2C(O)NHRaから選択されるが、但し、R8、R9またはR10の少なくとも1個が、水素以外のものである、請求項46に記載の方法。
- R12が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3および−C(O)OCH2CH3から選択される、請求項48に記載の方法。
- R12が、メチル、−C(O)CH3、−C(O)OCH3および−C(O)OCH2CH3から選択される、請求項50に記載の方法。
- R4基およびR2基上の置換基が、別個に、表4または表6で記述されたいずれかの組み合わせから選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表4または表6のいずれかの化合物から選択される、請求項46に記載の方法。
- Dが、−CH2−CH2−、−CF2−CF2、−CH2−および−CF2−から選択される、請求項54に記載の方法。
- R8、R9およびR10が、それぞれ、互いと関係なく、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、フルオロ、−OCH2C(O)NHRa、−OCH2C(O)NRcRc、−OCH2C(O)ORa、トリフルオロメチルおよび−O(CH2)n−OHから選択されるが、但し、R8、R9またはR10の少なくとも1個が、水素以外のものである、請求項56に記載の方法。
- インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表5のいずれかの化合物から選択される、請求項54に記載の方法。
- R11が、表7で列挙した任意のR11基から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表7のいずれかの化合物から選択される、請求項59に記載の方法。
- 各R8、R9およびR10が、前記化合物がN2,N4−ビス(置換フェニル)−2,4−ピリミジンジアミンではないように、選択される、請求項63に記載の方法。
- 各R8、R9およびR10が、他のものとは関係なく、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、低級直鎖アルコキシ、ハロ、−O(CH2)nNRcRc、−OCH2C(O)NHRa、−OCH2C(O)NRcRcおよび−OCH2C(O)ORaから選択される、請求項63に記載の方法。
- R8、R9およびR10が、それぞれ、互いと関係なく、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびクロロから選択されるが、但し、R2およびR4の両方上のR8、R9およびR10の少なくとも1個が、水素以外のものである、請求項65に記載の方法。
- R2およびR4の両方上のR8、R9およびR10が、水素以外のものである、請求項66に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表8のいずれかの化合物から選択される、請求項63に記載の方法。
- R8、R9およびR10が、互いと関係なく、水素、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロから選択される、請求項71に記載の方法。
- インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表10のいずれかの化合物から選択される、請求項71に記載の方法。
- R16が、水素、低級直鎖アルカニル、低級分枝アルカニル、低級環状アルカニルおよび低級環状アルカニルメチルから選択される、請求項75に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表13のいずれかの化合物から選択される、請求項75に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、インビトロ抗増殖アッセイにて少なくとも1個の腫瘍細胞系に対して≦20μMのIC50を有する表1〜14で図示されたいずれかの化合物から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、構造式(Ia)に従った化合物(それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)である、請求項1に記載の方法:
mは、1〜3の整数である;
R21は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロゲンおよびクロロから選択される;
R22は、水素、低級アルコキシ、メトキシ、ハロゲン、クロロ、
R23は、水素、メチル、低級アルキル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロゲン、クロロ、トリフルオロメチル、−OCH2C(O)NHRa、
R24は、水素およびメチルから選択されるが、但し、(i)R22が
方法。 - R12が、メチルである、請求項81に記載の方法。
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、構造式(Id)に従った化合物(それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)である、請求項1に記載の方法:
Z1は、NおよびCHから選択される;
Z2は、NH、O、SおよびS(O)2から選択される;
R16は、水素およびメチルから選択される;
R19は、請求項1で定義したとおりである;
R20は、請求項1で定義したとおりである;
R24は、請求項79で定義したとおりである;
R41は、水素、低級アルキル、メチル;ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、トリフルオロメチルおよび−CH2OHから選択される;
R42は、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OCH2C(O)NHRa、
R43は、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−OCH2C(O)NHRa、−OCH2C(O)ORa、
(i)R42が、
(ii)R43が、
- 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、構造式(If)に従った化合物(それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)である、請求項1に記載の方法:
Z3は、NおよびCHから選択される;
pは、0または1である;
R7は、水素およびフルオロから選択される;
R24は、請求項79で定義したとおりである;
R51は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、CH2OHおよび−C(O)OCH3から選択される;
R52は、水素、低級アルキル、メチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、CH2OHおよび−OCH2C(O)NRaRaから選択され、ここで、Raは、請求項1で定義したとおりである;そして
R53は、水素、低級アルキル、メチル、低級アルコキシ、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、CH2OH、−OCH2C(O)ORaおよび−OCH2C(O)NHRaから選択され、ここで、Raは、請求項1で定義したとおりである、
方法。 - 前記2,4−ピリミジンジアミン化合物が、構造式(Ih)に従った化合物(それらのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物およびN−オキシドを含めて)である、請求項1に記載の方法:
R24は、請求項79で定義したとおりである;
R61は、HおよびClから選択される;
R62は、−CH2NHBoc、−CH2NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH−CH2−C(O)OH、−C(O)NH−CH2−C(O)OMeおよび−C(O)NH−CH2CH2−N(Et)2から選択される;
R63は、HおよびClから選択される;
R71は、Hである;
R72は、H、OMe、Clおよび−C(O)NH2から選択される;そして
R73は、H、OMeおよびClから選択される、
方法。 - 前記癌細胞が、腫瘍細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、膀胱、肺、大腸、***、前立腺、膵臓、卵巣または肝臓の腫瘍細胞である、請求項94に記載の方法。
- 癌の治療に向けた療法アプローチとして、インビボで実行される、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、転移性腫瘍である、請求項96に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、大腸癌、膵臓癌、肺癌、神経癌、食道癌、胃癌および黒色腫からなる群から選択される、請求項97に記載の方法。
- 前記化合物が、医薬組成物の形状で投与される、請求項96に記載の方法。
- 前記化合物が、経口または静脈内投与される、請求項99に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項100に記載の方法。
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