CN104230960B - 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 - Google Patents

四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂、或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其中A1、A2、A3、M、X、Y、Q、R4、R5、R6、R7和n如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。

Description

四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic large cell lymphoma，ALCL）中，后来发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中亦有高表达。
ALK的小分子抑制剂可以影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，但已有大量临床证明一代ALK抑制剂Crizotinib，容易产生耐药性，因此，设计并筛选对Crizotinib产生耐药的患者也有良好的疗效的二代ALK抑制剂，具有显著的临床意义。
目前已知的ALK抑制剂包括Crizotinib（辉瑞公司）、LDK378（Novartis）、AZD-3463（AstraZeneca）等。
因此，通过化合物结构修饰寻找与Crizotinib不同的新的化合物结构，努力改善其耐药性和理化性质，提高成药性，如提高化合物的生物利用度，来寻找对ALK突变有活性的小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
发明内容
本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：
1.通式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：
其中，
A1选自C-R1或N；
A2选自C-R2或N；
A3选自C-R3或N，且A1、A2和A3不同时选自N；
R1和R3分别独立地选自氢，羟基，羧基，氨基，硝基，磺酰基，卤素原子，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基或3～14元环烷基；
R2选自氢，氰基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，3～14元杂环基氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～14元环烷基，3～14元杂环基，5～15元杂芳基或6～14元芳基；
Q选自3～8元杂环基，6～14元并杂环基，6～12元桥环基或6～12元螺环基；
R4选自下列基团：
(1)氢、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基或C2-6炔基，
(2)任选被取代基取代的6～12元桥环基、6～12元螺环基、3～8元杂环基或6～14元并杂环基，所述取代基选自氨基、羟基、硝基、卤素原子、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～8元杂环基或3～8元环烷基；
n选自0，1，2，3，4或5，当n为0时，R4不存在，n≥2时，R4可以相同或不同，
且当Q选自3～8元杂环基时，R4不能选自3～8元杂环基；
R5和R6分别独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，
或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3～14元杂环基或3～14元环烷基；
R7选自氢，氰基，硝基，羟基，氨基，脒基，磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，3～14元环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3～14元环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3～14元杂环基；
M选自O，S或N-R8，R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被C1-6烷氧基取代；
Y选自N或C-R9；
X选自O、S或N-R9；
R9选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～14元环烷基。
2.通式（Ⅰ）所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物的优选技术方案为通式（Ⅱ）：
其中，
R1和R3分别独立地选自氢，羟基，羧基，氨基，硝基，磺酰基，卤素原子，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，(C1-6烷基)2氨基，C2-6烯基，C2-6炔基或3～8元环烷基；
R2选自氢，氰基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，3～14元杂环基氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～8元环烷基，5～6元杂环基或5～6元杂芳基；
Q选自4～7元杂环基，6～12元并杂环基，7～10元桥环基或6～12元螺环基；
R4选自下列基团：
(1)氢、氨基、羟基、硝基、氰基，卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、羟基C1-4烷基、羟基C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C2-6烯基或C2-6炔基，
(2)任选被取代基取代的6～10元桥环基，6～12元螺环基，4～7元杂环基或6～12元并杂环，所述取代基选自氨基、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
n选自0，1，2或3，当n为0时，R4不存在，n≥2时，R4可以相同或不同，
且当Q选自4～7元杂环基时，R4不能选自4～7元杂环基.；
R5和R6分别独立地选自氢，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，
或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5～10元杂环基或3～8元环烷基；
R7选自氢，氰基，硝基，羟基，氨基，脒基，磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，3～8元环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3～8元环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基可独立地任选被下列取代基取代：羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或5～10元杂环基；
M选自O，S或N-R8，R8选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基可任选被C1-6烷氧基取代；
Y选自N或C-R9；
X选自S或N-R9；
R9选自氢、羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)2氨基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～8元环烷基。
3.如技术方案2所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
R1和R3分别独立地选自氢，羟基，氨基，磺酰基，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自氢，氰基，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基硫基，5～10元杂环基氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3～8元环烷基，5～6元杂环基或5～6元杂芳基；
Q选自5～6元杂环基，6～10元并杂环基，7～9元桥环基或7～11元螺环基；
R4选自下列基团：
(1)氢、氨基、羟基、硝基、氰基、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，
(2)任选被取代基取代的7～10元桥环基，7～10元螺环基，5～6元杂环基或6～10元并杂环基，所述取代基选自氨基、羟基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
n选自0，1，2或3，当n为0时，R4不存在，n≥2时，R4可以相同或不同，
且当Q选自5～6元杂环基时，R4不能选自5～6元杂环基；
R5和R6分别独立地选自氢，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基，
或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5～6元杂环基或3～6元环烷基；
R7选自氢，氰基，硝基，羟基，氨基，脒基，磺酰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素原子，3～6元环烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；
M选自O，S或N-R8，R8选自氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的C1-4烷基、C1-4烷氧基可任选被C1-4烷氧基取代；
Y选自N或C-R9；
X选自S或N-R9；
R9选自氢、羟基、氨基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3～8元环烷基。
4.如技术方案3所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
R1、R2和R3分别选自氢或C1-4烷基；
Q选自5～6元杂环基，6～10元并杂环基，7～9元桥环基或7～11元螺环基；
R4选自下列基团：
(1)氢、氨基或C1-4烷基，
(2)7～9元桥环基或5～6元杂环基；
n选自0或1，当n为0时，R4不存在，
且当Q选自5～6元杂环基时，R4不能选自5～6元杂环基；
R5和R6分别选自氢或C1-4烷基；
R7选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基或氯原子；
M选自N-R8，R8选自氢或C1-4烷基；
Y选自C-R9，R9选自氢、甲基、乙基或正丙基；
X选自S。
5.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
Q选自4～7元杂环基；
R4选自7～8元桥环基；
n选自1。
6.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
Q选自
R4选自
n选自1。
7.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
Q选自7～8元桥环基；
R4选自氢，氨基，C1-4烷基或4～7元杂环基；
n选自0或1，当n为0时，R4不存在。
8.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
Q选自
R4选自下列基团：
(1)氢，氨基，甲基；
(2)
n选自0或1，当n为0时，R4不存在。
9.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
Q选自6～10元并杂环基或7～11元螺环基；
R4选自氢、氨基或C1-4烷基；
n选自0或1，当n为0时，R4不存在。
10.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，
其中，
A1和A3分别独立地选自CH；
A2选自C-R2，其中R2选自氢或C1-6烷基；
R5和R6分别独立地选自氢或C1-4烷基；
R7选自氢或氰基；
M选自NH；
Y选自CH；
X选自S。
11.如技术方案1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，所述化合物选自：
12.如技术方案1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
13.如技术方案12所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特。
14.如技术方案1-11任一项所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肝母细胞瘤、***状肾细胞瘤、头颈部鳞状细胞瘤、肾母细胞瘤、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、神经胶质瘤、***癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。
发明详述
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述“C1-6烷基”实例中碳原子数为1-4个的具体实例。
本发明所述“C1-6烷氧基”指上述“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述“C1-6烷氧基”实例中碳原子数为1-4个的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，包括例如“C2-4烯基”、“C2-3烯基”、“C3-6环烯基”等，如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有至少一个三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-6炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、 己炔基等。
本发明所述“C1-6烷基氨基”、“C1-6烷基硫基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰基氨基”分别指上述“C1-6烷基”通过氨基、硫基、氨基羰基、磺酰基、磺酰基氨基与其他结构相连接的基团。术语“C1-4烷基磺酰基”指上述“C1-4烷基”通过磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“羟基C1-6烷基”、“卤代C1-6烷基”分别指羟基、卤素原子取代上述“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。术语“羟基C1-4烷基”、“卤代C1-4烷基”分别指羟基、卤素原子取代上述“C1-4烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团，其中“卤素原子”如前文所述。
本发明所述“(C1-6烷基)2氨基”是指氨基中两个能被取代的原子被上述“C1-6烷基”所取代，并通过氨基与其他结构相连接的基团。
本发明所述的“3～14元环烷基”是指3～14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3～8元环烷基、6～14元并环环烷基。
3～8元环烷基，是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括例如“3～6元环烷基”、“3～5元环烷基”、“5～6元环烷基”等，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。本发明所述的“3～6元环烷基”指的是上述“3～8元环烷基”实例中含有3～6个碳原子的具体实例。
6～14元并环环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6～14元环状基团，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。
本发明所述的“杂原子”是指N、O、C(O)、S、SO和/或SO2等，优选N、O、S，更优选N、O。
本发明所述“3～14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3～14元环状基团，包括3～8元杂环基和6～14元并杂环基。
3～8元杂环基，是指含有3～8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基。具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢 -4H-1,3-噁嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。本发明“3～6元杂环基”、“4～7元杂环基”、“5～6元杂环基”指上述“3～8元杂环基”中环原子数为3～6元、4～7元、5～6元的具体实例。
6～14元并杂环基，是指含有6～14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，如苯并3～8元杂环基形成的结构，3～8元杂环基并3～8元杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。
本发明所述“6～12元并杂环基”、“6～10元并杂环基”指上述“6～14元并杂环基”中环原子数为6～12元、6～10元的具体实例。
本发明所述的“5～15元杂芳基”指环原子为5～15元的包括一个或多个杂原子的环状芳香基团，包括5～8元单杂芳基和8～15元稠杂芳基。
5～8元单杂芳基，包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、***基、2H-1,2嗪基、4H-1,2-嗪基、6H-1,2-嗪基、2H-1,3-嗪基、4H-1,3-嗪基、6H-1,3-嗪基、2H-1,4-嗪基、4H-1,4-嗪基、异嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；
8～15元稠杂芳基，是指含有8～15个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上杂芳环彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。优选“8～12元稠杂芳基”、“8～10 元杂芳基”、“9～10元稠杂芳基”指上述“8～15元稠杂芳基”实例中环原子数分别为8～12元、8～10元、9～10元的具体实例。
术语“5～10元杂芳基”、“5～6元杂芳基”指上述“5～15元杂芳基”中环原子数为5～10元、5～6元的具体实例。
本发明所述的“6～14元芳基”是指环原子为6～14元碳原子的环状芳香族化合物除去氢原子得到的单价部分，包括6～8元芳基和8～14元稠环芳基。6～8元芳基包括苯基、环辛四烯基等。8～14元稠环芳基是指由两个或两个以上芳环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8～14元全部不饱和稠环碳芳基，如萘基、蒽基、菲基等，还包括8～14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3～8元环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。术语“6～8元芳基”是指上述“6～14元芳基”中环原子数为6～8元的具体实例。
本发明所述的“6～12元桥环基”是指任意两个环共用两不相邻的原子形成的含有6～12个碳原子或/和杂原子的结构。其中包括例如“6～10元桥环基”、“6～8元桥环基”、“7～10元桥环基”、“7～9元桥环基”、“7～8元桥环基”、“8元桥环基”、“6～12元桥杂环基”、“6～10元桥杂环基”、“6～8元桥杂环基”、“7～10元桥杂环基”、“7～9元桥杂环基”、“7～8元桥杂环基”和“8元桥杂环基”等。其实例包括但不限于：
等。
本发明所述的“6～12元螺环基”是指至少有两个环共享一个原子形成的含有6～12个碳原子或/和杂原子的结构。其中包括例如“7-12元螺环基”、“7-11元螺环基”、“7～10元螺环基”、“7～9元螺环基”、“7～8元螺环基”、“8元螺环”、“6-12元螺杂环基”、“7-12元螺杂环基”、“7-11元螺杂环基”、“7-10元螺杂环基”、“7-9元螺杂环基”、“7-8元螺杂环基”和“8元螺杂环基”等。其实例包括但不仅限于：
等。
本发明还提供了上述化合物的三种制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下：
制备方法1：
反应步骤：
步骤1中间体1、2、7的制备
中间体1、2和7分别购买或制备。
步骤2中间体3的制备
将中间体1和适量中间体2溶于适量溶剂（例如三氟乙酸）中，加热回流至反应完毕，冷却，除去溶剂，经适当方法分离得中间体3。
步骤3中间体4的制备
将中间体3溶于适当溶剂中，加入适量DDQ(二氯二氰基苯醌)，室温或加热至反应完毕，经适当方法分离得中间体4。
步骤4中间体5的制备
将中间体5和适量的吡啶盐酸盐混合均匀或适当溶剂溶解，加热至反应完毕，经适当方法分离得中间体5。
步骤5中间体6的制备
将中间体5置于适当溶剂中，加入适量三氟甲磺酸酐，搅拌至反应完毕，经适当方法分离得中间体6。
步骤6中间体8的制备
将中间体6和适量中间体7置于适当溶剂中，加热至反应完毕，经适当方法分离纯化得中间体8。
步骤7中间体9的制备
将中间体8和适量戴斯-马丁试剂加到适量混合溶液（例如二氯甲烷和二甲基亚砜）中，室温搅拌（例如2小时）。经适当方法分离得中间体9。
步骤8通式（Ⅰ）化合物的制备
将中间体9、氯化铟溶于适量溶剂（例如N,N-二甲基甲酰胺）中，氮气保护，室温搅拌（例如3小时）。加入适量氰基硼氢化钠，室温搅拌过夜，经适当方法分离得通式（Ⅰ）化合物。
制备方法2：
反应步骤：
步骤1中间体6的制备
参考上述制备方法1中步骤1-6。
步骤2中间体9的制备
将中间体7和中间体8溶于适当溶剂中，加入适量氰基硼氢化钠，室温搅拌至反应完毕，经适当方法分离得到中间体9。
步骤3通式（Ⅰ）化合物的制备
将中间体6和中间体9溶于适当溶剂，加入合适的碱（例如二异丙基乙基胺）微波加热（例如2小时），经适当方法分离得到产物。
制备方法3：
步骤1中间体2的制备
将中间体1溶于适当溶剂(例如乙腈)，室温加入N-溴代丁二酰亚胺，搅拌至反应完全，加水淬灭，抽滤得到中间体2。
步骤2中间体11的制备
参考上述制备方法1中步骤2-步骤8。
步骤3中间体12的制备
将中间体11、三异丙基硅基乙炔、碱（例如碳酸铯）和适当配体（例如X-Phos二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯）和钯催化剂（例如双(乙腈)二氯化钯）加入到乙腈中，氮气保护下加热（例如80℃）反应，降温（例如至室温），加入溶剂（例如乙酸乙酯）、饱和氯化钠水溶液，分层得有机相，有机相经适当方法纯化得到中间体12。
步骤4中间体13的制备
将中间体12溶于适当溶剂（例如四氢呋喃），加入四丁基氟化铵，室温搅拌至反应完全，加水淬灭，有机溶剂（例如乙酸乙酯）萃取，合并有机相，经适当分离纯化得到中间体13。
步骤5通式（Ⅱ）化合物的制备
将中间体13溶于适当溶剂（例如甲醇），加入适量钯碳，通入氢气，室温搅拌至反应完全，滤除钯碳，将滤液浓缩，经适当分离纯化得到本发明通式（Ⅱ）化合物。
反应方程式中，A1、A2、A3、M、X、Y、Q、R1、R3、R4、R5、R6、R7和n如前文所定义，X'代表卤素原子。
本发明的通式（I）所示的任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
本发明要求保护式（I）化合物的“立体异构体”是指当式（I）化合物存在手性中心、双键等时，所产生的所有立体异构体，包括对映异构体、非对映异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明的通式（I）所示的任一化合物合成得到的若是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、超临界流体色谱）。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H,Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。
本发明通式（I）化合物的“酯”是指，当式（I）化合物存在羧基时，可以与醇发生酯化反 应而形成的酯，当式（I）化合物存在羟基时，可以有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
通式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐或酯可以是“溶剂化物”形式。溶剂化物是水合物的情况下，水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明进一步要求保护包括上述的通式（I）所示的任一化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的通式（I）任一化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，如抗代谢类，包括但不仅限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼；抗体类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；靶向类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；有丝***抑制剂类，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化剂类，包括但不仅限于异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司、西罗莫斯、特癌适；嘌呤类似物，选自6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤；抗生素类，选自菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素；肾上腺皮质抑制剂类，选自氨鲁米特。
本发明还提供了本发明通式（I）所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物在制备治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、 腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、***肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤等。
本发明化合物具有以下优点：
（1）本发明式（I）化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物具有优异的ALK和NCI-H3122、Karpas-299、NCI-H2228细胞的抑制活性；
（2）本发明式（I）化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物显示出良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高；
（3）本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过体外酶学抑制活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的体外酶学活性实验
供试品：本发明化合物1-3、5-11和13，其化学名称和制备方法请见各化合物的制备实施例。下述中实验的缩写所代表的含义如下：
DMSO：二甲基亚砜
DTT：二硫苏糖醇
SEB：酶催化剂缓冲溶液
ATP：腺嘌呤核苷三磷酸
ALK：间变性淋巴瘤激酶
SA-XL665：链霉亲和素标记的供体
2.5×、5×、10×其中的“×”：倍
实验方法：
ALK激酶缓冲液配制：
分别取适量母液浓度为1000mM的MgCl2、2500nM的SEB、100mM的DTT、5×酶缓冲液，加入到超纯水中，使得最终浓度分别为：5mM、25nM、1mM、1×酶缓冲液，混匀，待用。
2.5×供试品溶液配制：
化合物的1mM储备液配制：分别称取化合物适量(具体称样量请见下表)，加入适量DMSO溶解，混匀，备用。
分别取1mM储备液，用DMSO稀释制成浓度为200μM的溶液，作为母液。用DMSO将上述母液三倍逐级稀释制成一系列浓度的溶液，然后每个浓度分别用ALK激酶缓冲液稀释80倍，制成各2.5×供试品溶液，浓度分别为：2500nM、833.33nM、277.78nM、92.59nM、30.86nM、10.29nM、3.43nM、1.14nM、0.38nM、0.13nM、0.04nM。
各种其他试剂配制：
用ALK激酶缓冲液分别配制所需要的5×ALK激酶溶液、5×底物溶液、5×ATP溶液，备用。
ALK酶学反应：
1）384孔板中相对应的孔中分别加入4μL配制好的2.5×供试品溶液、2μL配制好的5×ALK激酶溶液，25℃孵育10分钟。
2）相对应的孔中再分别加入2μL配制好的5×底物溶液和2μL配制好的5×ATP溶液，启动酶反应，25℃孵育30分钟。
酶学检测：
用检测缓冲液(detection buffer)配制所需浓度的SA-XL665，然后和等体积的酪氨酸激酶抗体混匀，相对应的孔中分别加入10μL配制好的此抗体溶液，终止反应。25℃孵育1h。
酶标仪665nm/615nm读板。
IC50：计算抑制率(%)=(最大值－样本比值)/(最大值－最小值)×100，采用Graphprisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
最大值：不加化合物的阳性对照，最小值：不加酶的阴性对照。
实验结果和结论：
表1本发明化合物的体外酶学抑制活性
由表1可见，本发明化合物对ALK激酶具有良好的抑制活性，可用于治疗与激酶相关的疾病，特别是ALK激酶介导的病症或病况，具有显著的临床意义。
实验例2本发明化合物的体外细胞活性实验
供试品：本发明化合物1、2、3、5、6和8-12，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
rpm：转每分钟
DMSO：二甲基亚砜
MTS：溴化噻唑蓝四氮唑
RPMI1640：1640培养基(RPMI:Roswell Park Memorial Institute)
500×、1000×、10×其中的“×”：倍
化合物1实验方法：
（一）NCI-H3122和Karpas-299细胞：
（1）细胞制备：
用含10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素的RPMI-1640培养基，在5%CO2、37℃条件的培养箱中，培养细胞至80%融合，备用。
（2）接种细胞：
用胰酶消化细胞，1000rpm离心4min，去除上清液，用含10%胎牛血清的RPMI-1640培 养基重新混悬，调整细胞密度，取该细胞混悬液90μL接种到96孔板中，获得最终细胞密度为Karpas-299：1500个/孔；NCI-H3122：2000个/孔；然后在5%CO2、37℃培养箱中培养24h。
（3）加入供试品：
（3.1）化合物1溶液配制方法：称取化合物14.99mg适量，加入适量DMSO溶解并用DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液（1000×供试品溶液），再用培养基稀释该母液100倍得到10×供试品溶液，分别取该溶液10μL，加入到96孔板相应的孔中，得到供试品溶液最终浓度为：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。
（3.2）对照孔设置：
溶媒对照：0.1%DMSO。
细胞对照：只接种细胞，不加化合物。
空白对照：培养基，仪器调零。
（3.3）将96孔板放37℃、5%CO2培养箱中培养72h。
（4）检测:
（4.1）MTS检测方法：适用细胞：NCI-H3122和Karpas-299
①将单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒中的试剂室温放置90min。
②向96孔板的每个试验孔中加入AQueous单溶液试剂20μL。
③将96孔板放5%CO2、37℃培养箱中培养2h。
④设置酶标仪检测波长490nm，读取结果。
（5）结果处理：
IC50计算：细胞存活率(%)=(样本值－空白值)/(最大值－空白值)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
最大值：不加化合物只加溶媒的的细胞对照，空白值：空白对照值。
（二）NCI-H2228细胞：
（1）细胞制备：
用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基，在5%CO2、37℃条件的培养箱中，培养细胞至80%融合，备用。
（2）接种细胞：
用胰酶消化细胞，1000rpm离心4min，去除上清液，用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基重新混悬，调整细胞密度2×104个/mL，取该细胞混悬液100μL接种到96孔板中，获得最终细胞密度为：2000个细胞/孔。
（3）加入供试品：
（3.1）化合物1溶液配制：称取化合物13.14mg，加入适量DMSO，溶解，混匀，将溶液用DMSO梯度稀释，得到各一系列浓度的溶液，备用。
取99μL培养基分别加入到96孔板每一孔中，然后取上述配制好的不同浓度的溶液1μL加入到对应的孔中，使得化合物1的最终浓度为：10000nM,3333.33nM,1111.11nM,370.37nM,123.45nM,41.15nM,13.71nM,4.57nM,1.52nM,0.50nM。
（3.2）将此96孔板放5%CO2、37℃条件的培养箱中培养96h。
（4）检测：
CTG检测方法：
①将96孔板每孔中培养基去除，加入新培养基100μL，室温平衡30min。
②向96孔板的每个试验孔中加入试剂60μL。
③96孔板用微孔板振荡器避光振荡混匀2min，使细胞裂解。
④将96孔板避光室温孵育10min，使产生的光信号值稳定。
⑤酶标仪在luminescence模式下读取结果。
（5）结果处理：
采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
本发明其它部分化合物实验方法：
（一）NCI-H3122、Karpas-299细胞：
（1）细胞制备：
用含10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素的RPMI-1640培养基，在5%CO2、37℃条件的培养箱中，培养细胞至80%融合，备用。
（2）接种细胞：
用胰酶消化细胞，1000rpm离心4min，去除上清液，用含2.5%胎牛血清的RPMI-1640培养基重新混悬，调整细胞密度，取该细胞混悬液90μL接种到96孔板中，获得最终细胞密度为3000个/孔；然后在5%CO2、37℃培养箱中培养24h。
（3）加入供试品：
（3.1）供试品溶液配制
供试品溶液配制方法一：称取供试品22.93mg，加入适量DMSO溶解并用DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液（200×供试品溶液），再用培养基稀释该母液20倍得到10×供试品溶液，分别取该溶液10μL，加入到96孔板相应的孔中，得到供试品2溶液最终浓度为：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。
供试品溶液配制方法二：分别称取供试品适量（具体称样量请见下表），加入适量DMSO 溶解并分别用DMSO梯度稀释制成一系列浓度的母液（1000×供试品溶液），再分别用培养基稀释该母液100倍得到10×供试品溶液，分别取该溶液10μL，加入到96孔板相应的孔中，得到各供试品溶液最终浓度为：10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、2.5nM。
（3.2）对照孔设置：
溶媒对照：0.1%DMSO或0.2%DMSO、0.5%DMSO。
细胞对照：只接种细胞，不加化合物。
空白对照：培养基，仪器调零。
（3.3）将96孔板放37℃、5%CO2培养箱中培养72h。
（4）检测:
MTS检测方法：
①将单溶液96孔细胞增殖检测试剂盒中的试剂室温放置90min。
②向96孔板的每个试验孔中加入AQueous单溶液试剂20μL。
③将96孔板放5%CO2、37℃培养箱中培养40min。
④设置酶标仪检测波长490nm，读取结果。
（5）结果处理：
IC50计算：细胞存活率(%)=(样本值－空白值)/(最大值－空白值)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
最大值：不加化合物只加溶媒的的细胞对照，空白值：空白对照值。
（二）NCI-H2228细胞：
（1）细胞制备：
用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基，在5%CO2、37℃条件的培养箱中，培养细胞至80%融合，备用。
（2）接种细胞：
用胰酶消化细胞，1000rpm离心4min，去除上清液，用含2.5%胎牛血清（化合物2、9和12用10%胎牛血清）的RPMI-1640培养基重新混悬，调整细胞密度2×104个/mL，取该细胞混悬液100μL接种到96孔板中，获得最终细胞密度为：2000个细胞/孔。
（3）加入供试品：
（3.1）供试品溶液配制：分别称取供试品适量（具体称样量请见下表），加入适量DMSO， 溶解，混匀，将溶液用DMSO梯度稀释，得到各一系列浓度的溶液，备用。
取99μL培养基分别加入到96孔板每一孔中，然后取上述配制好的不同浓度的溶液1μL加入到对应的孔中，使得本发明化合物的最终浓度为：10000nM、2500nM、625nM、156.25nM、39.06nM、9.77nM、2.44nM、0.61nM、0.15nM。对照药的最终浓度为：9800nM、2450nM、612.5nM、153.1nM、38.28nM、9.57nM、2.39nM、0.60nM、0.15nM。
（3.2）对照孔设置：
溶媒对照：0.5%DMSO。
细胞对照：只接种细胞，不加化合物。
空白对照：培养基，仪器调零。
紫杉醇对照：加入1000nM紫杉醇，接种细胞，作为最低值对照。
（3.3）将此96孔板放5%CO2、37℃条件的培养箱中培养96h。
（4）检测：
CTG检测方法：
①将96孔板每孔中培养基移除80μL，室温平衡30min。
②向96孔板的每个试验孔中加入试剂60μL。
③96孔板用微孔板振荡器避光振荡混匀2min，使细胞裂解。
④将96孔板避光室温孵育10min，使产生的光信号值稳定。
⑤酶标仪在luminescence模式下读取结果。
（5）结果处理：
计算方法一：IC50计算：细胞抑制率(%)=(OD溶媒－OD化合物)/(OD溶媒－ODpositive)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
OD溶媒：不加化合物只加溶媒的的细胞对照，ODpositive：加入1000nM紫杉醇的细胞对照。
计算方法二：IC50计算：细胞抑制率(%)=(OD溶媒－OD化合物)/(OD溶媒－OD阴性)×100，采用Graph prisim软件进行曲线拟合，得出IC50值。
OD溶媒：不加化合物只加溶媒的的细胞对照，OD阴性：培养基空白对照
实验结果：
表2本发明化合物的细胞抑制活性
由表2可见，本发明化合物对细胞NCI-H3122、Karpas-299和NCI-H2228均具有良好的抑制活性，可用于治疗ALK激酶介导的病症或病况，具有显著的临床意义。
实验例3本发明化合物的大鼠体内药代动力学实验
供试品：本发明化合物11，自制，其化学名称和制备方法见化合物11的制备实施例。
受试动物：雄性SD大鼠，3只/给药途径/供试品；本发明化合物所用大鼠体重200-230g/只。
供试品溶液制备：
动物IV给药组：
称取化合物112.87mg，加入DMSO101.46μL，超声溶解，加入40%HP-β-CD（羟丙基-β-环糊精）1.015mL，涡旋混匀，在50℃恒温水浴锅中保温20min，再加入灭菌注射用水3.957mL，涡旋混匀，滤过，即得。
40%HP-β-CD溶液配制方法：取HP-β-CD4g加入灭菌注射用水10mL，超声溶解，涡旋混匀，即得。
动物PO给药组：
称取化合物113.06mg，加入2%HPC+0.1%Tween805.586mL，置组织研磨器中，600rpm/min的转速，分散均匀即得。
2%HPC+0.1%Tween80溶液配制方法：称取羟丙基纤维素（HPC）20g，慢慢加入到1000mL水中，持续搅拌使充分溶解，加入1mL Tween80，混合均匀，即得。
实验方法
给药将供试品溶液进行静脉推注给药（iv），给药剂量为1mg/kg，给药体积2mL/kg；供试品灌胃给药（po），给药剂量为2mg/kg，给药体积4mL/kg。
采血
化合物11IV给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、32、48h，PO给药后0.167、0.5、1、2、4、6、8、24、32、48h进行尾静脉采血，每个时间点采取100μL左右全血，在8000rpm的高速离心机中离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。血浆必需在血液采集后的30分钟内制备。
血浆样品分析
血浆样品采用液液萃取法：取20μL血浆，加入600μL含CH5424802的MTBE(叔丁基甲醚)溶液（10ng/mL），1500转/分钟涡旋10min，然后12000转/分钟离心5min，取上清液300μL，在氮气下吹干，用300μL乙腈:水（7:3，V/V）复溶，涡旋混匀，LC-MS/MS分析。
表3.1大鼠PK评价结果(iv:1mg/kg)
表3.2大鼠PK评价结果(po:2mg/kg)
AUClast代表药时曲线下面积0→t
CL代表清除率
Vss代表稳态表观分布容积
T1/2代表半衰期
Tmax代表血药达峰时间
Cmax代表血药峰浓度
F%代表绝对生物利用度
由表3.1和表3.2的实验结果可知，本发明化合物11药代动力学性质良好。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述缩写所代表的定义如下：
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
DCM：二氯甲烷
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
TBAF：四丁基氟化铵
DMF：二甲基甲酰胺
X-Phos：2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
实施例1：7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲 基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物1)的制备
(1)2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环的制备
将4-溴噻吩-2-甲醛(19.1g,0.10mol)和甲基磺酸(1.0g,0.010mol)溶于乙二醇(200mL)中，加热回流并分水6小时。所得溶液旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离得产物(16g,产率68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22(d,J=1.2,1H),7.08(d,J=0.8,1H),3.99～4.13(m,4H).
(2)(5-醛基噻吩-3-基)硼酸的制备
将2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧戊环(16g,0.068mol)和硼酸三异丙酯(14.1g,0.075mol)溶于干燥的THF(四氢呋喃)(150mL)中，氮气保护，-78℃下缓慢加入n-BuLi(正丁基锂)(30mL,2.5M)，滴加完毕后搅拌1小时，升至室温，加入10%的盐酸，搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(7.5g,产率71%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.92(s,1H),8.33(s,1H),8.16(s,1H).
(3)1-(5-醛基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯的制备
将(5-醛基噻吩-3-基)硼酸(7.5g,0.0481mol)和偶氮二叔丁酯(11.08g,0.0481mol)以及催化量的乙酸铜(0.44g,2.4mmol)加入到四氢呋喃(150mL)中，室温搅拌16小时。旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离得产物(11.7g,产率71%)。
(4)1-(5-氰基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯的制备
将1-(5-醛基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯(11.7g,0.0342mol)和盐酸羟胺(4.8g,0.0691mol)溶于吡啶(60mL)中，90℃搅拌10分钟，冷却至室温，加入醋酸酐(20.9g,0.205mol)，再加热至80℃搅拌1小时，向反应液加入乙酸乙酯(200mL)，依次用10%盐酸溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚=1:10)分离得产物(10.4g,产率90%)。
(5)4-肼基噻吩-2-甲腈盐酸盐的制备
将1-(5-氰基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸叔丁酯(10.4g,0.031mol)溶于二氧六环(65mL)中，加入浓盐酸(39mL)，加热至80℃搅拌2小时，旋转蒸发除去溶剂得粗品(5.4g)。
(6)7-甲氧基-5,5-二甲基-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将4-肼基噻吩-2-甲腈盐酸盐(5.4g,0.031mol)和7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2-(1H)-酮(6.3g,0.031mol)溶于三氟乙酸(150mL)中，加热回流40分钟，冷却，将反应液倾入乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液中，分液，有机相经饱和氯化钠溶液洗，干燥，旋转蒸发除去溶剂，硅胶柱分离(乙酸乙酯:石油醚=1:5)得到产物(1.6g,产率17%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H),7.47(s,1H),7.24(m,1H),7.03(m,1H),6.84(m,1H),3.97(s,2H),3.86(s,3H),1.67(s,6H).
(7)7-甲氧基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-甲氧基-5,5-二甲基-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(1.6g,5.2mmol)溶于THF(四氢呋喃)(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中，冰水浴下冷却，加入DDQ(二氯二氰基苯醌)(1.8g,7.9mmol)，然后自然升至室温并搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和碳酸钾溶液和水洗涤，干燥，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)分离得到产物(0.52g,产率31%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.91(s,1H),8.37(m,1H),7.54(s,1H),7.09(m,1H),7.03(m,1H),3.94(s,3H),1.78(s,6H).
(8)7-羟基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-甲氧基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(0.52g,1.6mmol)和吡啶盐酸盐(2.96g,25.6mmol)混合均匀，微波加热至170℃，搅拌15分钟，完毕后将混合物置于水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相干燥，旋转蒸发除去溶剂得粗品(437mg)。
(9)2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯的制备
将7-羟基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈粗品(437mg)溶于吡啶(10mL)中，冰水浴下缓慢加入三氟甲磺酸酐(440mg,1.56mmol)，加完后室温搅拌3小时，将反应液倾入水中，加入乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，旋转蒸发除去溶剂，得粗品(462mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.10(s,1H),8.51(d,J=8.8,1H),7.57(s,1H),7.53(d,J=2.4,1H),7.41(m,1H),1.83(s,6H).
(10)7-(4-羟基哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(440mg,1mmol)和4-羟基哌啶(1.0g,0.01mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，120℃油浴1小时。冷却，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤，旋转蒸发除去溶剂得粗产物(400mg)。
分子式：C22H21N3O2S分子量：391.49LC-MS(m/z)：392.0[M+H]+
(11)5,5-二甲基-10-氧代-7-(4-氧代哌啶-1-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(4-羟基哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩[3,2-b]吲哚-2-甲腈(400mg,1.02mmol)和戴斯-马丁试剂(520mg,1.2mmol)加到二氯甲烷(20mL)和二甲基亚砜(8mL)的混合溶液中，室温搅拌2小时。加入二氯甲烷(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，取有机相干燥，旋转蒸发除去溶剂，得粗产物(230mg)。
分子式：C22H19N3O2S分子量：389.47LC-MS(m/z)：390.0[M+H]+
(12)7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将5,5-二甲基-10-氧代-7-(4-氧代哌啶-1-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(230mg,0.59mmol)、氯化铟(130mg,0.59mmol)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(177mg,1.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，氮气保护，室温搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(74mg,1.18mmol)，室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤，制备色谱分离得终产物(20mg,产率7%)。
分子式：C28H30N4O2S分子量：486.63LC-MS(m/z)：487.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.17-7.31(m,1H),7.08(m,1H),4.20(d,J=13.1Hz,2H),4.00(br.s.,2H),3.81-3.91(m,2H),3.67-3.79(m,2H),3.14(br.s.,1H),3.01(t,J=12.5Hz,2H),2.10～2.23(m,7H),1.77(s,6H),1.58-1.72(m,2H).
实施例27-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基- 10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物2)的制备
(1)2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯的制备
将按照实施例1第(1)步-第(8)步制备方法制备的7-羟基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(10.1g,32.8mmol)溶于无水吡啶(50mL)中，冰浴下滴加三氟甲磺酸酐(27.7g,98.2mmol)，20min内滴加完毕，回至室温持续反应4h。加入水(200mL)与乙酸乙酯(200mL)，进行分液萃取，有机相浓缩后，剩余物经柱层析纯化(PE:EA=3:1)，得产物(7.9g,产率55%)。
(2)7-(4-羟基哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(400mg,0.91mmol)、4-羟基哌啶(551mg,5.45mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，微波加热至130℃反应2h。反应完毕，将反应液倒入水(30mL)中，析出固体并进行减压抽滤，所得粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH=40:1)得产物(200mg,产率56%)。
(3)5,5-二甲基-10-氧代-7-(4-氧代哌啶-1-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(4-羟基哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(200mg,0.51mmol)溶解于DCM(10mL)中，再加入DMSO(4mL)和三乙胺(4mL)，再分批次加入三氧化硫吡啶络合物(488mg,3.1mmol)室温下反应12h。体系加入DCM与水进行萃取分液，有机相浓缩后，经柱层析(DCM:MeOH=50:1)纯化得产物(150mg,产率76%)。
(4)7-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将5,5-二甲基-10-氧代-7-(4-氧代哌啶-1-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(150mg,0.39mmol)溶解于THF(5mL)和甲醇(5mL)中，再分别加入HOAC(0.5mL) 和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(105mg,0.7mmol)，室温下持续反应1h。然后冰浴下分批次加入氰基硼氢化钠(73mg,1.16mmol)，升至室温持续反应4h。加入水淬灭反应，旋转蒸发除去有机溶剂，加入EA和水进行萃取分液，有机相浓缩后，经反相制备色谱纯化得产物(40mg,产率21%)。
分子式：C28H30N4O2S分子量：486.63LC-MS(m/z)：487.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.72(s,1H),8.09(s,1H),7.97-7.94(d,1H,J=8.8Hz),7.17(s,1H),7.01-6.98(d,1H,J=8.8Hz),4.21(s,2H),3.95-3.91(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.61-2.56(m,2H),2.32-2.26(m,3H),1.89-1.53(m,12H),1.47-1.41(m,2H).
实施例37-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-8-乙基-5,5- 二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物3)的制备
(1)7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮的制备
将7-甲氧基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(50g,0.28mol)、碘甲烷(100g，0.70mol)溶解在THF(500mL)中，加入50%的KOH(125g，1.1mol)的水溶液，回流2小时，停止反应，加入乙酸乙酯(2L)分两次萃取，干燥，旋转蒸发除去溶剂，加入甲醇(500mL)、水(250mL)，结晶得产物(45g,产率79%)。
(2)6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮的制备
将7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(30g,0.15mol)加入到乙腈(600mL)中，室温搅拌下，加入NBS(28.5g,0.16mol)搅拌4小时，向体系加入到1L水中搅拌30分钟，抽滤烘干，得产物(38g,产率91%)。
(3)4-溴噻吩-2-甲腈的合成
将4-溴噻吩-2-甲醛(600g,3.14mol)和盐酸羟胺(438g,6.30mol)加入到吡啶(5L)中，加热到90℃10分钟后降至室温，滴加醋酸酐(1940g,19.0mol)加热到80℃，反应1小时，倒入到水(20L)中，搅拌30分钟，抽滤，烘干得产物(564g,产率95%)。
(4)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲腈的合成
将4-溴噻吩-2-甲腈(564g，3.0mol)、双联频哪醇硼酸酯(805g,3.16mol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(56g)、乙酸钾(885g，9.02mol)二氧六环(9L)，平均加入到2个四口瓶中，氮气保护下，加热到90℃，反应15h，停止反应，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经柱层析(石油醚：乙酯=10:1)纯化得产物(426g,产率60%)。
(5)二-叔丁基1-(5-氰基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸酯的制备
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲腈(426g,1.8mol)、醋酸铜(18g,0.09mol)、二-叔丁基(Z)-二氮烯-1,2-二甲酸酯(621g,2.7mol)加入到THF(6L)中，室温搅拌16h，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯=10:1)纯化得产物(396g,产率65%)。
(6)4-肼基噻吩-2-甲腈盐酸盐的制备
将二-叔丁基1-(5-氰基噻吩-3-基)肼-1,2-二甲酸酯(396g,1.17mol)溶解在二氧六环(3L)中，加入浓盐酸(1584mL)80℃搅拌2h，旋转蒸发除去溶剂得产物(140g,产率68%)。
(7)8-溴-7-甲氧基-5,5-二甲基-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将6-溴-7-甲氧基-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(28.5g,0.1mol)、4-肼基噻吩-2-甲腈盐酸盐(17.6g,0.1mol)溶解在三氟乙酸(200mL)中，加热回流40分钟，冷至室温，加入乙酸乙酯和碳酸钠的饱和水溶液，分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，剩余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1:1)纯化得产物(17.6g,产率45%)。
(8)8-溴-7-甲氧基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的合成
将8-溴-7-甲氧基-5,5-二甲基-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(17.6g,0.045mol)溶解在THF(200mL)中，加入水(20mL)，冰水浴下加入DDQ(20.7g,0.09mol)，加入完毕，升温至室温，搅拌15h，反应结束，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1:1)分离纯化得产物(9.5g,产率52%)。
(9)8-溴-7-羟基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的合成
将8-溴-7-甲氧基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(9g,0.02mol)和吡啶盐酸盐(45g)，混合均匀，170℃微波反应15分钟，将混合物溶于水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(5.6g,产率72%)。
(10)8-溴-2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯的制备
将8-溴-7-羟基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(5.0g,12.9mmol)溶于吡啶(100mL)中，冰浴下缓慢加入三氟甲磺酸酐(4.0g,14.2mmol)，加完后室温搅拌3小时，加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(5.2g,产率78%)。
(11)8-溴-7-(4-羟基哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将8-溴-2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(1.0g,1.9mmol)和4-羟基哌啶(1.92g,19mmol)加入到NMP(20mL)中，120℃油浴5小时，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，剩余物经硅胶柱层析(PE:EA=1:1)得产物(700mg,产率77%)。
(12)8-溴-5,5-二甲基-10-氧代-7-(4-氧代哌啶-1-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将8-溴-7(4-羟基哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(640mg,1.36mmol)溶于DCM(8mL)和DMSO(4mL)，加入三乙胺(3mL)，室温搅拌下加入三氧化硫吡啶(2.16g,13.7mmol)，加入完毕后，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，旋转蒸发除去溶剂后，加水搅拌出沉淀，抽滤得滤饼，滤饼经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇=30:1)纯化得产物(500mg,产率78%)。
(13)7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-8-溴-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将8-溴-5,5-二甲基-10-氧代-7-(4-氧代哌啶-1-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(500mg,1.07mmol)和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(319mg,213mmol)溶于DMF(10mL)中，加入三氯化铟(237mg，1.07mmol)，室温下搅拌过夜，加入氰基硼氢化钠(134mg,2.13mmol)，室温搅拌5小时后加入水(50mL)搅拌出沉淀，抽滤，滤饼经柱层析(二氯甲烷：甲醇=20:1)纯化得产物(510mg,产率84%)。
(14)7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-8-((三异丙基硅基)乙炔基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-8-溴-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(510mg,0.9mmol)、三异丙基硅基乙炔(246mg,1.35mmol)、碳酸铯(1.31g,4.02mmol)和X-Phos(129mg,0.27mmol)和双(乙腈)二氯化钯(23mg,0.09mmol)加入到乙腈(20mL)中，氮气保护下80℃反应4小时，TLC检测反应完全，降至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)，分层得有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得粗品(650mg)未经纯化直接用于下一步。
(15)7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-8-乙炔基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-5,5-二甲基-10-氧代-8-((三异丙基 硅基)乙炔基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈粗品(650mg)溶于THF(10mL)中，加入TBAF(380mg，1.45mmol)，室温搅拌1小时后加入水和乙酸乙酯各50mL，分层得有机相，有机相用水洗涤六次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇=20:1)纯化得产物(350mg)。
(16)7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-8-乙基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)哌啶-1-基)-8-乙炔基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(100mg,0.20mmol)溶于THF(6mL)和甲醇(4mL)中，加入Pd/C(60mg)，氢气环境下室温搅拌2小时，抽滤，滤液旋转蒸发除去溶剂经柱层析(二氯甲烷：甲醇=15:1)纯化得到终产物(70mg,产率69%)。分子式：C30H34N4O2S分子量：514.69LC-MS(m/z)：515.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.81(s,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.30(s,1H),3.51-3.54(m,2H),3.41-3.47(m,2H),3.15-3.19(m,2H),2.65-2.77(m,4H),2.11-2.28(m,1H),1.90-1.99(m,3H),1.66-1.75(m,11H),1.42-1.49(m,2H),1.18-1.29(m,3H).
实施例45,5-二甲基-7-(8-吗啉-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-10-氧代-5,10- 二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物4)的制备
(1)叔丁基8-吗啉-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的制备
将叔丁基8-氧代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(600mg,2.66mmol)，溶解于THF(5mL)和甲醇(5mL)中，再分别加入醋酸(0.5mL)和吗啉(255mg,2.93mmol)，室温下持续反应1小时。然后冰浴下分批次加入氰基硼氢化钠(336mg,5.3mmol)，回至室温持 续反应4小时。加入水淬灭反应，旋转蒸发除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水进行萃取分液，所得有机相旋转蒸发除去溶剂，所得粗品经柱层析(PE:EA=10:1)纯化得产物(408mg,产率52%)。。
(2)4-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吗啉的制备
将叔丁基8-吗啉-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(400mg,1.35mmol)溶解于DCM(20mL)中，再加入TFA(10mL)，室温下持续反应2小时。将体系旋转蒸发除去溶剂再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至9，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经柱层析(DCM:MeOH:Et3N=40:1:0.1)得产物(215mg,产率81%)。
(3)5,5-二甲基-7-(8-吗啉-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将按照实施例2第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(161mg,0.37mmol)、4-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吗啉(215mg,1.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(472mg,3.7mmol)，微波下120℃持续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入水(20mL)中，体系析出固体减压抽滤，所得固体经柱层析(DCM：MeOH=20:1)纯化得到终产物(35mg,产率20%)。
分子式：C28H30N4O2S分子量：486.63LC-MS(m/z)：487.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),8.27(d,1H,J=8.8Hz),7.52(s,1H),6.89-6.95(m,2H),3.71-3.73(m,4H),3.41-3.43(m,2H),3.33-3.35(m,2H),2.53-2.57(m,4H),2.44(s,2H),2.28-2.30(m,1H),1.74-1.87(m,10H).
实施例55,5-二甲基-7-(3-吗啉-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-10-氧代-5,10- 二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物5)的制备
(1)7-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将按照实施例2第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(400mg,0.91mmol)、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-醇(693mg,5.45mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，微波下130℃反应2小时。反应完毕将该体系倒入30mL水中，体系析出固体并进行减压抽滤，所得粗品经柱层析(DCM:MeOH=40:1)纯化得产物(200mg,产率53%)。
(2)5,5-二甲基-10-氧代-7-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(200mg,0.48mmol)溶解于10mL DCM中，再加入DMSO(4mL)和三乙胺(4mL)，再分批次加入三氧化硫吡啶络合物(458mg,2.9mmol)室温下反应12小时。体系加入DCM与水进行萃取分液，所得有机相用旋转蒸发除去溶剂，经柱层析(DCM:MeOH=50:1)纯化得到产物(159mg,产率80%)。
(3)5,5-二甲基-7-(3-吗啉-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将5,5-二甲基-10-氧代-7-(3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(159mg,0.38mmol)溶解于THF(5mL)和甲醇(5mL)中，再分别加入乙酸(0.5mL)和吗啉(67mg,0.77mmol)，室温下持续反应1小时。然后冰浴下分批次加入氰基硼氢化钠(73mg,1.16mmol)，回至室温持续反应4小时。加入水淬灭反应，旋转蒸发除去有机溶剂，加入EA和水进行萃取分液，所得有机相旋转蒸发除去溶剂，经反相制备色谱纯化得终产物(40mg,产率22%)。
分子式：C28H30N4O2S分子量：486.63LC-MS(m/z)：487.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.71(s,1H),8.08(s,1H),7.97-7.94(d,1H,J=8.4Hz),7.04(s,1H),6.89-6.87(m,1H),4.53(s,2H),3.44-3.49(m,4H),2.29(s,4H),1.99-1.97(m,3H),1.87-1.67(m,2H),1.78-1.41(m,8H),1.55-1.40(m,2H).
实施例65,5-二甲基-7-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-10-氧代- 5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物6)的制备
(1)叔丁基8-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的制备
将按照实施例2第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(250mg,0.57mmol)和叔丁基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(483mg,2.28mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，油浴下120℃反应24小时。反应完毕将该反应液倒入水(30mL)中，析出固体并进行减压抽滤，所得 粗品经柱层析(DCM:MeOH=40:1)纯化得产物(80mg,产率28%)。
(2)7-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将叔丁基8-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(80mg,0.16mmol)溶解于DCM(10mL)中，再加入TFA(5mL)，室温下持续反应2小时。然后将反应液旋转蒸发除去溶剂，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至9，加入DCM与水进行萃取分液，所得有机相旋转蒸发除去溶剂得产物(60mg,产率93%)。
(3)5,5-二甲基-7-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(60mg,0.15mmol)溶解于乙腈(10mL)中，再加入甲醛水溶液(61mg,0.75mmol)，室温下持续反应1小时。然后冰浴下分批次加入氰基硼氢化钠(19mg,0.3mmol)，回至室温持续反应4小时。加入水淬灭反应，旋转蒸发除去有机溶剂，加入EA和水进行萃取分液，所得有机相旋转蒸发除去溶剂，剩余物经反相制备色谱纯化得终产物(12mg,产率19%)。
分子式：C24H24N4OS分子量：416.54LC-MS(m/z)：417.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.94(s,1H),8.26-8.23(d,1H,J=8.8Hz),7.48(s,1H),6.88(s,1H),6.84-6.82(d,1H,J=9.2Hz),4.37(s,2H),2.66-2.64(m,2H),2.46-2.44(m,2H),2.17(s,3H),2.11-2.04(m,4H),1.87(s,6H).
实施例75,5-二甲基-7-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-10-氧代- 5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物7)的制备
(1)8-苄基3-叔丁基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯的制备
将叔丁基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(820mg,3.86mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.0g,7.7mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(990mg,5.8mmol)，20分钟内滴加完毕，升至室温持续反应4小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取分液，有机相旋转蒸发除去溶剂得产物(1.09g,产率81%)。
(2)苄基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的制备
将8-苄基3-叔丁基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸酯(1.09g,3.15mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，再加入TFA(10mL)，室温下持续反应2小时。然后将体系旋转蒸发除去溶剂，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至9，加入二氯甲烷与水进行萃取分液，所得有机相旋转蒸发除去溶剂，所得粗品用反相制备色谱纯化得产物(715mg,产率92%)。
(3)苄基3-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的制备
将按照实施例9第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(426mg,0.97mmol)、苄基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(715mg,2.9mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.25g,9.7mmol)，微波下120℃持续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入水(20mL)中，析出固体减压抽滤，所得固体经柱层析(DCM:MeOH=50:1)纯化得到产物(429mg,产率82%)。
(4)7-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将苄基3-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(429mg,0.80mmol)加入到乙腈(10mL)中，室温下慢慢滴加三甲基碘硅烷(0.8g,4mmol)，滴加完毕持续反应2小时。反应液总加入水(1mL)淬灭反应，旋转蒸发除去有机溶剂，剩余物经柱层析(DCM:MeOH=40:1)纯化得到产物(200mg,产率62%)。
(5)5,5-二甲基-7-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(200mg,0.50mmol)溶解于乙腈(10mL)中，再加入37%甲醛水溶液(202mg,2.5mmol)，室温下持续反应1小时。然后冰浴下分批次加入氰基硼氢化钠(63mg,1mmol)，回至室温持续反应4小时。加入水淬灭反应，旋转蒸发除去有机溶剂，加入乙酸乙酯和水进行萃取分液，有机相经旋转蒸发除去溶剂，剩余物经柱层析(DCM：MeOH=20:1)纯化得终产物(80mg,产率39%)。
分子式：C24H24N4OS分子量：416.54LC-MS(m/z)：417.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.09(d,1H,J=8.8Hz,),7.71-7.73(m,1H),7.08(d,1H,J=2.0Hz),6.94-6.97(m,1H),3.76-3.79(m,2H),3.61(s,2H),3.17-3.20(m,2H),2.56(s,3H),2.18-2.20(m,2H),1.90-1.93(m,2H),1.75(s,6H).
实施例85,5-二甲基-7-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-10-氧代-5,10- 二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物8)的制备
(1)叔丁基2-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯的制备
将按照实施例13第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(100mg,0.23mmol)和叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(520mg,2.3mmol)加入到NMP(5mL)中，120℃油浴3小时，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(PE:EA=1:1)得产物(100mg,产率85.%)。
(2)5,5-二甲基-10-氧代-7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将叔丁基2-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(100mg,0.19mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌0.5小时后旋转蒸发除去溶剂，加入氨水和甲醇，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇=15:1)纯化得产物(70mg,产率89%)。
(3)5,5-二甲基-7-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将5,5-二甲基-10-氧代-7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(70mg,0.17mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，加入甲醛(73mg)，室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，加入水(50mL)，搅拌出沉淀，过滤，滤饼用甲醇洗涤得到终产物(40mg,产率55%)。
分子式：C25H26N4OS分子量：430.57LC-MS(m/z)：431.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.64(s,1H),8.05(s,1H),7.96(d,1H,J=8.8Hz),6.61(s,1H),6.45-6.48(m,1H),3.68(s,4H),2.26-2.49(m,4H),2.13(s,3H),1.75(s,4H),1.61-1.68(m,6H).
实施例95,5-二甲基-7-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-10-氧代-5,10- 二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物9)的制备
(1)2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯的制备
将7-羟基-5，5-二甲基-10-氧代-5，10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3，2-b]吲哚-2-甲腈(5.0g，16.2mmol)溶于吡啶(100mL)中，冰浴下缓慢加入三氟甲磺酸酐(5.02g，17.9mmol)，加完后室温搅拌3小时，加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得标题化合物(5.0g,产率70%)。
(2)叔丁基7-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯的制备
将按实施例12第(1)步制备方法制备得到的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢 -4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(100mg,0.23mmol)和叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(520mg,2.3mmol)加入到5mL NMP中，120℃油浴5小时，加入50mL乙酸乙酯，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析（PE：EA=1:1）得产物(110mg,产率93%)。
(3)5,5-二甲基-10-氧代-7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将叔丁7-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(100mg,0.19mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌0.5小时后旋转蒸发除去溶剂，加入氨水和甲醇，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇=15:1)纯化得产物(79mg,产率98%)。
(4)5,5-二甲基-7-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将5,5-二甲基-10-氧代-7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(70mg,0.17mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，加入甲醛(37%水溶液)(73mg,0.9mmol)，室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，加入水(50mL)，搅拌出沉淀，过滤，滤饼用甲醇洗涤得终产物(53mg,产率73%)。
分子式：C25H26N4OS分子量：430.57LC-MS(m/z)：431.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(s,1H),8.09(s,1H),7.96(d,1H,J=8.8Hz),7.19(d,1H,J=2Hz),7.02-7.05(m,1H),3.62-3.78(m,4H),3.37-3.38(m,4H),2.70(s,3H),1.86(s,4H),1.71(s,6H).
实施例105,5-二甲基-7-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-10-氧代-5, 10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物10)的制备
(1)叔丁基6-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯的制备
将按照实施例9第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(100mg,0.23mmol)和叔丁基2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(455mg,2.3mmol)加入到NMP(5mL)中，120℃油浴3小时，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE：EA=1:1)得产物(100mg,产率90%)。
(3)5,5-二甲基-10-氧代-7-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将叔丁基6-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(100mg,0.20mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌0.5小时后旋转蒸发除去溶剂，加入氨水和甲醇，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇=15:1)纯化得产物(70mg,产率88%)。
(4)5,5-二甲基-7-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将5,5-二甲基-10-氧代-7-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并 [3,2-b]吲哚-2-甲腈(66mg,0.17mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，加入甲醛(37%水溶液)(73mg,0.9mmol)，室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，加入50mL水，搅拌出沉淀，过滤，滤饼用甲醇洗涤得到终产物(30mg,产率44%)。
分子式：C23H22N4OS分子量：402.52LC-MS(m/z)：403.2[M+H+]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),6.63(s,1H),6.48-6.50(m,1H),4.09(s,4H),3.76(s,4H),2.49(s,3H),1.69(s,6H).
实施例115,5-二甲基-7-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-10-氧代-5, 10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物11)的制备
(1)叔丁基9-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯的制备
将按照实施例9第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(100mg,0.23mmol)和叔丁基3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(585mg,2.3mmol)加入到NMP(5mL)中，120℃油浴3小时，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE：EA=1:1)得产物(100mg,产率78%)。
(2)5,5-二甲基-10-氧代-7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将叔丁基9-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7- 基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸酯(100mg,0.18mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌0.5小时后旋转蒸发除去溶剂，加入氨水和甲醇，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇=15:1)纯化得产物(80mg,产率98%)。
(3)5,5-二甲基-7-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将5,5-二甲基-10-氧代-7-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(75mg,0.17mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，加入甲醛(73mg,0.85mmol)，室温下搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，加入水(50mL)，搅拌出沉淀，过滤，滤饼用甲醇洗涤得终产物(50mg,产率64%)。
分子式：C27H30N4OS分子量：458.62LC-MS(m/z)：459.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22-8.29(m,1H),7.49(s,1H),6.96-6.97(m,2H),3.37-3.40(m,4H),2.34-2.41(m,4H),2.27-2.32(m,3H),1.65-1.79(m,6H),1.52-1.61(m,4H),1.49-1.50(m,4H).
实施例125,5-二甲基-7-(顺式-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-基)-10- 氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物13)的制备
(1)2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯的制备
将按照实施例1第(1)步-第(8)步制备方法制备的7-羟基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(5.0g,16.2mmol)溶于吡啶(100mL)中，冰浴下缓慢加 入三氟甲磺酸酐(5.02g,17.8mmol)，加完后室温搅拌3小时，加入乙酸乙酯萃取，并依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得产物(5.2g,产率73%)。
(2)叔丁基顺式-5-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯的制备
将2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(100mg,0.23mmol)和叔丁基顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(488mg,2.3mmol)加入到NMP(5mL)中，120℃油浴3小时，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(PE:EA=1:1)得产物(100mg,产率87%)。
(3)7-(顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将叔丁基顺式-5-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(100mg,0.20mmol)溶于DCM(4mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌0.5小时后旋转蒸发除去溶剂，加入氨水和甲醇，旋转蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇=15:1)纯化得产物(78mg,产率97%)。
(4)5,5-二甲基-7-(顺式-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将7(顺式-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f] 噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(68mg,0.17mmol)溶于甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，加入甲醛(73mg,0.89mmol)，室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(53mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，加入水(50mL)，搅拌出沉淀，过滤，滤饼用甲醇洗涤得终产物(40mg,产率57%)。
分子式：C24H24N4OS分子量：416.54LC-MS(m/z)：417.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.82(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,1H,J=8.8Hz),6.87(s,1H),6.77(d,1H,J=8.4Hz),3.35-3.85(m,9H),2.84(s,4H),1.71(s,6H).
实施例137-(外型-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-5,5-二甲基-10-氧 代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈(化合物15)的制备
(1)叔丁基外型-6-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯的制备
将叔丁基外型-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(4.15g,21mmol)，N,N-二异丙基乙胺(5.4g,42mmol)加入到二氯甲烷(100mL)中，冰浴下滴加氯甲酸苄酯(5.36g,31mmol)，20分钟内滴加完毕，升至室温，持续反应4小时。加入水(100mL)进行萃取分液，有机相旋转蒸发除去溶剂得产物(5.0g,产率72%)。
(2)苄基(外型-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸酯的制备
将叔丁基外型-6-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(5.0g,15.0mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，再加入TFA(10mL)，室温下持续反应2小时。然后旋转蒸发除去溶剂，再加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至9，加入DCM与水进行萃取分液，将有机相旋转蒸发除去溶剂，所得粗品用反相制备色谱纯化得产物(3.0g,产率86%)。
(3)苄基(外型-3-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲 哚-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸酯的制备
将按照实施例2第(1)步制备方法制备的2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基三氟甲磺酸酯(360mg,0.82mmol)、苄基(外型-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸酯(569mg,2.45mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(1.06g,8.2mmol)，微波下120℃持续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入水中，析出固体减压抽滤，所得固体经柱层析(DCM:MeOH=50:1)纯化得产物(134mg,产率31%)。
(4)7-(外型-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-2-甲腈的制备
将苄基(外型-3-(2-氰基-5,5-二甲基-10-氧代-5,10-二氢-4H-苯并[f]噻吩并[3,2-b]吲哚-7-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸酯(134mg,0.26mmol)加入到乙腈(10mL)中，室温下慢慢滴加三甲基碘硅烷(260mg,1.3mmol)，滴加完毕持续反应2小时。反应液中加入水淬灭反应，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经柱层析(DCM:MeOH=40:1)纯化得终产物(40mg,40%)。
分子式：C22H20N4OS分子量：388.49LC-MS(m/z)：389.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.10(d,1H,J=8.8Hz),7.73(s,1H),6.80-6.81(m,1H),6.71-6.73(m,1H),3.86(d,2H,J=10Hz),3.51(d,2H,J=9.6Hz),2.54(s,1H),2.2(s,2H),1.76(s,6H)。

Claims (10)

1.通式(Ⅱ)所示的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：
其中，
R1、R2和R3分别选自氢或C1-4烷基；
Q选自5～6元杂环基，8元桥杂环基，7～11元螺杂环基或
R4选自下列基团：
(1)氢、氨基或C1-4烷基，
(2)8元桥杂环基或5～6元杂环基；
n选自0或1，当n为0时，R4不存在，
且当Q选自5～6元杂环基时，R4不能选自5～6元杂环基；
R5和R6分别选自氢或C1-4烷基；
R7选自氢，氰基，羟基，氨基，甲基，乙基或氯原子；
M选自N-R8，R8选自氢或C1-4烷基；
Y选自C-R9，R9选自氢、甲基、乙基或正丙基；
X选自S。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：其中，
Q选自5～6元杂环基；
R4选自8元桥杂环基；
n选自1。
3.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：其中，
Q选自8元桥杂环基；
R4选自氢，氨基，C1-4烷基或5～6元杂环基；
n选自0或1，当n为0时，R4不存在。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐：
其中，
Q选自7～11元螺杂环基或者
R4选自氢、氨基或C1-4烷基；
n选自0或1，当n为0时，R4不存在。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体，所述化合物选自：
6.如下所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体，所述化合物选自：
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、争光霉素、普卡霉素或氨鲁米特。
9.如权利要求1-6任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子***、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、神经胶质瘤、***癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤。
10.如权利要求1-6任一权利要求所述的化合物或其立体异构体、或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自头颈部鳞状细胞瘤、甲状腺癌、肝母细胞瘤、***状肾细胞瘤、肾母细胞瘤、***肿瘤、多发性骨髓瘤或黑色素瘤。
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