KR101916773B1 - 카이네이즈 저해활성을 갖는 디아미노피리미딘 유도체 - Google Patents

카이네이즈 저해활성을 갖는 디아미노피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 디아미노피리미딘 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제로 사용하는 의약용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물들은 SIK2 카이네이즈 엔자임에 대하여 매우 우수한 활성을 가지고 있으므로 난소암, 전립선암과 유방암 등의 질환을 치료 및 예방하는 항암제로 유용하다.

Description

카이네이즈 저해활성을 갖는 디아미노피리미딘 유도체 {Diaminopyrimidine derivatives for kinase inhibitors}
본 발명은 신규 디아미노피리미딘 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물을 항암제로 사용하는 의약용도에 관한 것이다.
암세포는 정상세포와 마찬가지로 신호전달경로에 의해 성장하게 되는데, 세포에는 신호전달경로에 중요한 역할을 하는 다양한 단백질 카이네이즈가 존재하고 있다. 최근까지 알려진 다양한 카이네이즈 중 SIK 카이네이즈는 SIK1, SIK2, SIK3의 3 종류가 있다. SIK1는 SIK2, SIK3와 각각 카이네이즈 도메인에서 8%와 68%의 아미노산 유사성을 갖고 있으며, SIK1은 쥐의 부신, SIK2는 지방조직, SIK3는 주변 조직에서 많이 발현되고 있다. SIK2 카이네이즈 (salt-inducible kinase 2)는 AMP-활성화 단백질 카이네이즈 (AMPK) 계열에 속하는 세린/쓰레오닌 단백질 카이네이즈로서 난소암 환자의 30%에서 SIK2 카이네이즈가 과발현되어 있다 (Zhou J. et al., Clinical Cancer Research 2017, 23(8), 1945-1954). 전립선암은 일반적으로 수술로 치료가 잘 되는 암이지만 약 10-15%의 환자들은 수술이 어려워 약물치료가 필요하게 되는데 SIK2 카이네이즈가 전립선암 치료에 유효한 것으로 알려져 있다 (Bon. H et al., Mol. Cancer Res, 2015, 13(4), 620-635). 또한 SIK2 카이네이즈는 치료가 어려운 유방암으로서 삼중음성유방암 (Triple-negative breast cancer; TNBC)에도 관여하는 것으로 발표되고 있다 (Maxfield K. E et al., Molecular and Cellular Biology, 2016, 36(24), 3048-3057).
이처럼 SIK2 수용체 카이네이즈는 난소암, 전립선암, 유방암 세포에서 매우 높은 빈도로 발생하는 것으로 밝혀짐에 따라, 최근 들어 카이네이즈 저해제의 새로운 표적으로써 가능성이 제시되고 있다. SIK2 카이네이즈 저해제로서 ARN-3236 및 HG-9-91-01 등이 연구 개발된 적은 있지만, 현재까지 SIK2 카이네이즈 저해제로 개발된 약물이 시판된 적은 없다.
한편, 디아미노피리미딘 계열의 화합물로서 국제공개특허 WO2005/026130호에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 ALK 억제 활성을 갖는다고 개시되어 있다.
[화학식 A]
Figure 112017063987139-pat00001
(상기 화학식 A에서 X는 N 또는 CH이다)
하지만, 국제공개특허 WO2005/026130호에서는 X=CH인 화학식 A 화합물에 대하여 BaF3 세포주 성장 저해 활성을 확인하고 있을 뿐이다.
국제공개특허 WO2005/026130호
Zhou J. et al., Clinical Cancer Research 2017, 23(8), 1945-1954 Bon. H et al., Mol. Cancer Res, 2015, 13(4), 620-635 Maxfield K. E et al., Molecular and Cellular Biology, 2016, 36(24), 3048-3057
본 발명자들은 SIK2 카이네이즈의 활성을 저해할 수 있는 화합물들을 검색하던 중, 디아미노피리미딘 모핵에 결합된 두 개의 아민 그룹 중 한쪽에는 페닐그룹이 다른 한쪽에는 5각형의 헤테로고리기가 치환된 신규 화합물을 합성하고, 이들 신규 화합물에 대하여 SIK2 카이네이즈 저해활성을 확인함으로서 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규 디아미노피리미딘 화합물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규 디아미노피리미딘 화합물이 유효성분으로 포함된 항암제를 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규 디아미노피리미딘 화합물의 제조방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다,
Figure 112017063987139-pat00002
상기 화학식 1에서,
m 및 n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
A 및 B는 서로 같거나 다른 것으로서 CH 또는 N을 나타내고;
Het는 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기이고;
R1은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기로부터 선택되고;
R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기로부터 선택되고; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하거나 또는 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 더 포함시켜 결합하여 5각 내지 6각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
상기 Het, R2 또는 R3의 정의에서 헤테로고리기는 C1-C6 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명이 제공하는 신규 상기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SIK2 카이네이즈 저해 활성이 탁월하므로 각종 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다. 본 발명이 제공하는 화합물에 의해 치료 및 예방될 수 있는 암 질환은 구체적으로 난소암, 전립선암, 유방암이 포함될 수 있으며, 특히 난소암 치료제로 상용화되어 있는 파클리탁셀(Paclitaxel)의 대체 약물로서도 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017063987139-pat00003
상기 화학식 1에서,
m 및 n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
A 및 B는 서로 같거나 다른 것으로서 CH 또는 N을 나타내고;
Het는 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기이고;
R1은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기로부터 선택되고;
R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기로부터 선택되고; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하거나 또는 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 더 포함시켜 결합하여 5각 내지 6각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
상기 Het, R2 또는 R3의 정의에서 헤테로고리기는 C1-C6 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염을 비롯한 산부가염일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 일 수 있다. 상기한 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어 특히 바람직하기로는 산부가염으로서 염산염, 황산염이다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물도 포함한다. 상기한 수화물 또는 용매화물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-다이옥산과 같은 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화 또는 재결정화하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 또한, 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 정의하기 위해 사용된 치환기에 대해 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로' 또는 '할로겐원자'는 서로 교환되어 사용이 가능한 용어로서, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도를 의미한다.
본 발명에서의 '알킬'은 탄소수 1 내지 10개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개를 갖는 것으로, 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 지방족 포화탄화수소기를 의미한다. 이러한 알킬기를 구체적으로 예시하면, 메틸기, 에틸기, 노말프로필기, 이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로프로필메틸기, 노말부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 사이클로부틸기, 노말펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 사이클로펜틸기, 노말헥실기, 이소헥실기, 사이클로헥실기, 노말헵틸기, 노말옥틸기 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서의 '헤테로고리'는 O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함되고, 포화 또는 불포화된 5각 내지 6각의 지방족 또는 방향족 헤테로고리기를 의미한다. 이러한 지방족 헤테로고리기를 구체적으로 예시하면, 테트라하이드로퓨란닐기, 2,3-다이하이드로퓨란닐기, 2,5-다이하이드로퓨란닐기, 피롤리딘닐기, 2,3-다이하이드로피롤리딘닐기, 2,5-다이하이드로피롤리딘닐기, 테트라하이드로-2H-피라닐기, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐기, 4H-피라닐기, 피페리딘닐기, 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐기, 1,4-다이하이드로피리디닐기, 피페라지닐기, N-보호된 피페라지닐, 몰포리노기 등이 포함될 수 있다. 피페라지닐의 N-보호기로는 통상적으로 C1-C10 알킬기, C1-C10 알킬카보닐기, C1-C10 알킬기설포닐기가 포함될 수 있다. 또한 방향족 헤테로고리기를 구체적으로 예시하면, 피롤닐기, 피라졸닐기, 이미다졸닐기, 피리딘닐기, 피라진닐기, 피리다진닐기, 피리미딘닐기 등이 포함될 수 있다.
바람직하기로는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, Het는 테트라하이드로퓨란닐기, (R)-테트라하이드로퓨란닐기, (S)-테트라하이드로퓨란닐기, 피롤리딘닐기, 퓨란닐기 또는 피롤닐기인 화합물이다.
바람직하기로는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기로부터 선택되는 치환그룹이 치환된 화합물이다.
바람직하기로는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하여 피롤리딘-1-일, (S)-피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일로부터 선택되는 헤테로고리기를 형성하고 있는 화합물이다.
바람직하기로는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 더 포함시켜 결합하여 몰포린-4-일, 피페라진-1-일 또는 4-(C1-C6알킬)피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로고리기를 형성하고 있는 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 구체적으로 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure 112017063987139-pat00004
(상기 화학식 1a에서, Het, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 구체적으로 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1b]
Figure 112017063987139-pat00005
(상기 화학식 1b에서,Het, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 디아미노피리미딘을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
1) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
2) 4-(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
3) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
4) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
5) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
6) 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
7) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
8) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
9) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
10) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
11) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
12) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
13) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
14) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
15) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
16) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
17) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘;
18) 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 디아미노피리미딘의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물로서 화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조방법은,
(단계 a1) 아민염기 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 4,6-디클로로피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4a로 표시되는 6-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure 112017063987139-pat00006
(상기 반응식에서, Het 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
(단계 b1) 하기 화학식 4a로 표시되는 6-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1a로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계; 를 포함한다.
Figure 112017063987139-pat00007
(상기 반응식에서, Het, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
본 발명에 따른 화합물로서 화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조방법은,
(단계 a2) 아민염기 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 4,6-디클로로피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4b로 표시되는 6-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure 112017063987139-pat00008
(상기 반응식에서, Het 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
(단계 b2) 하기 화학식 4b로 표시되는 2-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1b로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계; 를 포함한다.
Figure 112017063987139-pat00009
(상기 반응식에서, Het, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 제조방법을 수행함에 있어, 아민 염기는 모노-, 디- 또는 트리-알킬 아민염기가 바람직하게 사용될 수 있으며, 구체적으로는 모노메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디아이소프로필에틸아민 등이 포함될 수 있다.
또한, 반응용매로는 통상의 유기용매가 사용될 수 있다. 바람직하게는 반응용매로서 알콜류가 사용될 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, n-부탄올 등을 포함하는 지방족알콜, 및 메톡시메탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올 등을 포함하는 알콕시알콜 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
또한, 상기 제조방법을 통하여 제조된 화합물들은 일반적인 분리 정제과정 예를 들면 유기 용매로 희석 및 세척한 후 유기층을 감압 농축할 수 있으며, 필요시 관 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에서 반응원료로 사용되는 상기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물에 다양한 치환그룹을 도입함으로써, 다양한 치환그룹이 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 페닐아미노피리딘 화합물을 제조할 수 있다.
하기 반응식 1, 2 및 3은 다양한 치환그룹을 가지는 상기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물을 합성하기 위한 대표적인 제조방법을 예시한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure 112017063987139-pat00010
[반응식 2]
Figure 112017063987139-pat00011
[반응식 3]
Figure 112017063987139-pat00012

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 SIK2 카이네이즈 저해 활성이 탁월하므로 각종 인간 암 질환을 치료할 수 있는 새로운 표적 치료제로 유용하다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 의해 치료 및 예방될 수 있는 암 질환은 구체적으로 난소암, 전립선암, 유방암이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제를 권리범위로 포함한다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하고, 여기에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 제제예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
[실시예]
하기의 실시예는 단지 본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 대한 이해를 돕기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
1-1. 6-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00013
둥근바닥플라스크에 4,6-디클로로피리미딘 (1 g, 6.71 mmol)을 넣고 n-부탄올 (40 mL)에 녹인 후, (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (0.69 mL, 6.71 mmol)과 디아이소프로필에틸아민 (3.5 mL, 20.1 mmol)을 넣고 16시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.8 g, 56 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.7 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.05-2.1 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
1-2. 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00014
둥근바닥플라스크에 6-클로로-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.468 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.088 mL, 0.468 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.1 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.095 g, 52 %)을 얻었다. 녹는점 146-150 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.65 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 7H), 2.68 (s, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.1 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.49, 25.80, 28.77, 45.05, 54.71, 55.08, 67.35, 68.12, 115.37, 125.42, 131.45, 156.34, 158.23, 161.85, 163.20.
실시예 2. 4-(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
2-1. 6-클로로-4-(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00015
둥근바닥플라스크에 4,6-디클로로피리미딘 (1.473 g, 9.89 mmol)을 넣고 n-부탄올(60 mL)에 녹인 후 (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (1.02 mL, 9.89 mmol)과 디아이소프로필에틸아민 (5.16 mL, 29.66 mmol)을 넣고 16시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (1.24 g, 59 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.57 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 3.2 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.3 (s, 1H), 8.27 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 25.79, 28.77, 45.11, 68.19, 158.40, 163.33.
2-2. 4-(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00016
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.1 g, 0.468 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.088 mL, 0.468 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인용액, 0.1 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.095 g, 53 %)을 얻었다.
녹는점 146-150 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54-1.64 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.88-2.98 (t, 2H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 5.25 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.50, 25.79, 28.78, 45.16, 54.74, 55.10, 67.38, 68.10, 81.27, 115.36, 125.38, 131.69, 156.28, 158.25, 162.01, 163.28.
실시예 3. 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00017
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.03 g, 0.14 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.029 mL, 0.14 mmol)을 2-메톡시에탄올 (3 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.0175 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.027 g, 48 %)을 얻었다.
녹는점 138-140 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.53 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 5H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.77-2.87 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.23, 25.84, 25.98, 28.81, 45.17, 55.13, 57.99, 66.33, 68.16, 77.55, 81.47, 115.44, 125.52, 131.58, 156.40, 158.38, 162.00, 163.33.
실시예 4. 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00018
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.03 g, 0.14 mmol)과 4-(2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시)아닐린 (0.033 mL, 0.14 mmol)을 2-메톡시에탄올 (3 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인용액의 0.0175 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.020 g, 33 %)을 얻었다.
녹는점 110-118 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.13 (t, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.68 (s, 4H), 2.81-2.91 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.99, 25.80, 28.76, 45.13, 52.31, 52.77, 53.66, 57.23, 66.24, 68.11, 115.40, 125.47, 131.60, 156.30, 158.32, 161.93, 163.28.
실시예 5. 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00019
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.03 g, 0.14 mmol)과 4-(2-(몰포린-4-일)에톡시)아닐린 (0.031 g, 0.14 mmol)을 2-메톡시에탄올 (3 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인용액의 0.0175 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.025 g, 45 %)을 얻었다.
녹는점 132-136 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.65 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.57-2.67 (t, 4H), 2.8-2.9 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.72-3.82 (m, 5H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 25.81, 28.78, 45.15, 54.12, 57.67, 66.14, 66.94, 68.13, 77.54, 115.41, 125.46, 131.68, 156.21, 158.21, 161.83, 163.24.
실시예 6. 4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00020
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.234 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (0.042 g, 0.234 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인용액, 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.046 g, 55 %)을 얻었다.
녹는점 157-159 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.65 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.72-2.82 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.82-3.92 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 25.80, 28.76, 45.13, 45.94, 58.33, 66.32, 68.11, 77.50, 115.36, 125.46, 131.58, 156.35, 158.32, 161.56, 163.27.
실시예 7. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
7-1. 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린의 제조
Figure 112017063987139-pat00021
둥근바닥플라스크에 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 (2 g, 11.76 mmol)와 4-아미노페놀 (1.28 g, 11.76 mmol) 그리고 수산화나트륨 (1.176 g, 29.4 mmol)을 넣고 디메틸포름아미드 (15 mL)에 녹인 후 2시간 동안 75 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 실온까지 식힌 후에 여과하였다. 여과액을 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.95 g, 39 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.69 (s, 4H), 2.40-2.50 (s, 4H), 2.65-2.75 (t, 2H), 3.45-3.55 (s, 2H), 3.82-3.92 (t, 2H), 6.36-6.46 (s, 2H), 6.54-6.64 (s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.43, 54.50, 55.12, 67.57, 115.58, 116.06, 140.52, 140.55, 151.57.
7-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00022
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.045 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.1 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.025 g, 28 %)을 얻었다.
녹는점 130-133 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.8-1.9 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.63-2.73 (t, 4H), 2.9-3.0 (t, 2H), 4.09-4.19 (t, 2H), 4.36-4.46 (d, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29-6.39 (t, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04-7.14 (t, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.49, 38.72, 54.70, 55.05, 67.32, 81.34, 107.34, 110.36, 115.36, 125.44, 131.40, 142.19, 151.43, 156.40, 158.17, 162.03, 162.82.
실시예 8. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00023
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.049 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.05 g, 53 %)을 얻었다.
녹는점 133-135 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.53 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 4H), 2.49-2.59 (t, 4H), 2.75-2.85 (t, 2H), 4.08-4.18 (t, 2H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29-6.39 (t, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.16, 25.91, 36.71, 55.09, 57.90, 66.27, 81.34, 107.33, 110.36, 115.36, 125.44, 130.40, 142.19, 151.46, 156.37, 153.31, 162.07, 162.83.
실시예 9. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00024
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시)아닐린 (0.056 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올(5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.028 g, 28 %)을 얻었다.
녹는점 108-110 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.13 (t, 3H), 2.36-2.46 (m, 3H), 2.46-2.56 (s, 3H), 2.59-2.69 (s, 4H), 2.78-2.88 (t, 2H), 4.06-4.16 (t, 2H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26-6.36 (t, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.32 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.1 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.00, 36.72, 52.31, 52.76, 53.66, 57.23, 66.20, 81.23, 107.33, 110.36, 115.36, 125.38, 131.57, 142.18, 151.46, 156.23, 158.26, 162.09, 162.85.
실시예 10. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00025
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(몰포린-4-일)에톡시)아닐린 (0.053 g, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인용액의 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.035 g, 37 %)을 얻었다.
녹는점 115-117 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.66 (t, 4H), 2.79-2.89 (t, 2H), 3.71-3.81 (t, 4H), 4.09-4.19 (t, 2H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26-6.36 (t, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.31 (t, 1H), 7.37 (s, 1H) 8.14 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 38.72, 54.12, 57.66, 66.12, 66.94, 81.30, 107.33, 110.37, 115.37, 125.35, 131.66, 142.19, 151.45, 156.19, 158.26, 162.03, 162.85.
실시예 11. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00026
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (0.043 g, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.0365 g, 43 %)을 얻었다.
녹는점 163-165 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 6H), 2.69-2.79 (t, 2H), 4.01-4.11 (t, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25-6.35 (t, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28-7.38 (t, 1H), 7.4 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 38.72, 45.90, 58.33, 66.33, 81.20, 107.33, 110.35, 115.33, 125.35, 131.56, 142.18, 151.46, 156.34, 158.22, 162.11, 162.87.
실시예 12. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
12-1. 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00027
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로피리미딘 (1 g, 6.71 mmol)을 넣고 n-부탄올(40 mL)에 녹인 후, (테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (0.593 mL, 6.71 mmol)과 디아이소프로필에틸아민 (3.5 mL, 20.1 mmol)을 넣고 16시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (1.3 g, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48-4.58 (s, 2H), 5.66-5.76 (s, 1H), 6.23-6.33 (s, 1H), 6.29-6.39 (s, 1H), 6.42 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.33-7.43 (s, 1H), 8.29-8.39 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 38.52, 107.93, 110.55, 142.60, 150.32, 155.37, 158.44, 159.69, 162.96.
12-2. 2-메톡시-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린의 제조
Figure 112017063987139-pat00028
둥근바닥플라스크에 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.183 g, 1.078 mmol)와 4-아미노-3-메톡시페놀 (0.15 g, 1.078 mmol) 그리고 수산화나트륨 (0.108 g, 2.694 mmol)을 넣고 디메틸포름아미드 (5 mL)에 녹인 후 2시간 동안 75 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 실온까지 식힌 후에 여과하였다. 여과액을 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.112 g, 44 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.84 (s, 4H), 2.54-2.64 (s, 4H), 2.85 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.48-3.58 (s, 2H), 3.78 (d, J = 6 Hz, 3H), 4.02 (d, J = 6 Hz, 2H), 6.29-6.39 (s, 1H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54-6.64 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.47, 54.64, 55.27, 55.40, 67.62, 100.14, 105.14, 115.06, 129.90, 148.19, 152.25.
12-3. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00029
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 2-메톡시-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.051 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액. 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.0715 g, 73 %)을 얻었다.
녹는점 126-130 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.85 (s, 4H), 2.56-2.66 (s, 4H), 2.84-2.94 (s, 2H), 3.71-3.81 (s, 3H), 4.04-4.14 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.54-5.64 (s, 1H), 6.02-6.12 (s. 1H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.46 (m. 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.15 (s, 1H), 7.325 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01-8.11 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 23.48, 38.74, 54.68, 55.13, 55.60, 67.32, 81.62, 100.00, 104.56, 107.23, 110.34, 121.22, 124.09, 142.07, 151.66, 152.81, 156.62, 158.06, 161.75, 162.90.
실시예 13. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
13-1. 2-메톡시-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린의 제조
Figure 112017063987139-pat00030
둥근바닥플라스크에 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드 (0.198 g, 1.078 mmol)와 4-아미노-3-메톡시페놀 (0.15 g, 1.078 mmol) 그리고 수산화나트륨 (0.108 g, 2.694 mmol)을 넣고 디메틸포름아미드 (5 mL)에 녹인 후 2시간 동안 75 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 실온까지 식힌 후에 여과하였다. 여과액을 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 염화나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.162 g, 60 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.47 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 4H), 2.66-2.76 (t, 2H), 3.47-3.57 (s, 2H), 3.72-3.82 (s, 3H), 3.96-4.06 (t, 2H), 6.32 (m, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.16, 25.91, 38.71, 55.09, 57.94, 66.27, 81.34, 107.33, 110.36, 115.36, 125.44, 131.41, 142.19, 151.46, 156.37, 158.31, 162.07, 162.83.
13-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00031
둥근바닥플라스크에 6-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 2-메톡시-4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.055 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인용액의 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.0683 g, 68 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.49 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 2.45-2.55 (s, 4H), 2.71-2.81 (t, 2H), 3.72-3.82 (s, 3H), 4.04-4.14 (t, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.55-5.65 (s, 1H), 5.87-5.97 (s, 1H), 6.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.46 (m. 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96-7.06 (s, 2H), 7.35 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.03-8.13 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 24.20, 25.94, 38.74, 55.08, 55.61, 57.99, 66.22, 81.68, 99.90, 104.68, 107.24, 110.36, 121.20, 124.06, 142.10, 151.64, 152.77, 156.57, 158.10, 161.72, 162.88.
실시예 14. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
14-1. 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00032
둥근바닥플라스크에 2,4-디클로로피리미딘 (1 g, 6.71 mmol)을 넣고 에탄올(40 mL)에 녹인 후 펄퓨릴아민 (0.593 mL, 6.71 mmol)과 트리에틸아민(2.81 mL, 20.1 mmol)을 넣고 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 물을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.74 g, 53 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.5-4.6 (s, 2H), 5.37-6.07 (s, 1H), 6.23-6.33 (s, 1H), 6.32 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32-7.42 (s, 1H), 7.99-8.09 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 38.53, 108.01, 110.56, 142.56, 150.30, 160.74, 163.43.
실시예 14-2. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00033
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.045 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후 염산 용액 (4M 다이옥세인용액의 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 화합물 (0.055 g, 60 %)을 얻었다.
녹는점 171-175 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.73 (s, 4H), 2.46-2.56 (s, 4H), 2.71-2.81 (t, 2H), 3.95-4.05 (t, 2H), 4.47-4.57 (s, 2H), 5.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35-6.45 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49-7.59 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.58-7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75-8.85 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 23.61, 37.21, 54.47, 54.95, 67.33, 107.29, 110.91, 114.62, 115.38, 115.78, 120.54, 134.98, 142.50, 153.23, 155.51, 160.24, 162.71.
실시예 15. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00034
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)아닐린 (0.049 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.065 g, 70 %)을 얻었다.
녹는점 173-176 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (d, J = 5.2 Hz, 2H) 1.45-1.55 (s, 4H), 2.37-2.47 (s, 4H), 2.57-2.67 (s, 2H), 3.95-4.05 (s, 2H), 4.51 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.25-6.35 (s, 1H), 6.35-6.45 (s, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49-7.59 (s, 1H), 7.56-7.66 (s, 2H), 7.58-7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.75-8.85 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.55, 24.43, 26.07, 54.92, 58.01, 66.23, 107.29, 110.91, 114.67, 120.53, 120.77, 134.99, 142.50, 153.24, 155.55, 160.24, 162.70.
실시예 16. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00035
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시)아닐린 (0.056 mL, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.04 g, 40 %)을 얻었다.
녹는점 50-60 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.12 (t, 3H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 2.45-2.55 (s, 3H), 2.56-2.66 (s, 4H), 2.73-2.83 (s, 2H), 4.01-4.11 (t, 2H), 4.43-4.53 (s, 2H), 5.66-5.76 (s, 1H), 5.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.23-6.33 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90-8.0 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.92, 29.67, 38.17, 52.26, 52.68, 53.56, 57.27, 66.18, 95.86, 107.24, 110.43, 114.77, 121.65, 133.43, 142.03, 151.81, 154.22, 155.68, 160.02, 162.61.
실시예 17. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00036
둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(몰포린-4-일)에톡시)아닐린 (0.053 g, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인용액의 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.010 g, 11 %)을 얻었다.
녹는점 141-143 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51-2.61 (t, 4H), 2.72-2.82 (t, 2H), 3.67-3.77 (t, 4H), 4.02-4.12 (t, 2H), 4.49 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.32-5.42 (s, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.2 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.25-6.35 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49-7.59 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 38.24, 54.09, 57.73, 66.12, 66.93, 95.99, 107.28, 110.45, 114.85, 121.63, 133.53, 142.12, 151.78, 154.17, 156.29, 160.24, 162.61.
실시예 18. 4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘의 제조
Figure 112017063987139-pat00037

둥근바닥플라스크에 2-클로로-4-(퓨란-2-일)메틸아미노피리미딘 (0.05 g, 0.239 mmol)과 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (0.043 g, 0.239 mmol)을 2-메톡시에탄올 (5 mL)에 녹인 후, 염산 용액 (4M 다이옥세인 용액, 0.03 mL)을 넣고 24시간 동안 110 ℃에서 교반시켰다. 반응이 종결되면 감압증류로 용매를 제거하고 반응혼합물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메테인으로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압증류로 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (0.044 g, 52 %)을 얻었다.
녹는점 168-170 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.2 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.55-2.65 (t, 2H), 3.94-4.04 (t, 2H), 4.47-4.57 (s, 2H), 5.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35-6.45 (t, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48-7.58 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.58-7.68 (s, 1H), 7.8 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.74-8.84 (s, 1H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 46.06, 58.31, 58.41, 66.43, 107.29, 110.91, 114.64, 115.38, 115.82, 120.54, 135.00, 142.51, 153.23, 160.24, 162.71.
실시예 19. SIK2 카이네이즈 저해 활성 측정
(1) SIK2 카이네이즈 스크리닝
카이네이즈 스크리닝은 Reaction Biology Corporation에 의해 "HotSpot" assay platform 방법을 사용하여 수행하였다. 반응 버퍼 (buffer)로는 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO를 사용하였다. 필요한 보조인자는 SIK2 카이네이즈 반응에 따라 넣었다. 신선하게 만들어진 완충용액과 보조인자가 20 μM의 농도로 선택된 엔자임 반응에 첨가되었다. 이 용액에, 실험화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해하여 적당한 농도로 첨가하였다. 반응을 개시시키기 위하여 339-ATP (specific activity 500 μCi/μL)를 넣고 2시간 동안 실온에서 배양하였다. 그리고, 실험화합물 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 스크리닝하였다. 대조약물로 사용된 Ro 31-8220는 20 μM의 농도에서 시작하여 10-dose IC50 mode로 하여 IC50 값을 구하였다. 반응은 10 μM ATP 농도에서 수행하였고, 그 결과는 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실험화합물 SIK2 카이네이즈 저해 활성 (IC50)
실시예 1 2.42 μM
실시예 2 4.30 μM
실시예 3 5.65 μM
실시예 4 8.01 μM
실시예 5 11.3 μM
실시예 6 6.36 μM
실시예 7 0.56 μM
실시예 8 0.69 μM
실시예 9 1.43 μM
실시예 10 2.24 μM
실시예 11 0.87 μM
실시예 12 18.6 μM
실시예 13 14.0 μM
실시예 14 0.35 μM
실시예 15 0.38 μM
실시예 16 0.78 μM
실시예 17 1.45 μM
실시예 18 0.48 μM
대조약물
(Ro 31-8220)		 1.40 μM
Ro 31-8220: Reaction Biology Corporation 제공
상기 표 1에 의하면, 본 발명의 화합물은 SIK2 카이네이즈 저해 활성이 우수함을 확인할 수 있다. 특히, 실시예 6의 화합물은 대조약물(Ro 31-8220)에 대비하여 약 2.5배 더 우수한 활성을 보였다.
(2) SIK2 카이네이즈 선택도
본 발명의 화합물을 대표하여 실시예 1의 화합물에 대하여 10 μM 농도에서 SIK1, SIK2 및 SIK3 카이네이즈에 대한 선택도를 조사하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
SIK1, SIK2 및 SIK3 카이네이즈에 대한 선택도
실험화합물 SIK1 SIK2 SIK3
실시예 1 9.65% 41.35% 15.35%
상기 표 2에 의하면, 본 발명의 화합물은 SIK 카이네이즈 저해제로서 유효함을 알 수 있으며, 특히 SIK2에 대한 선택성이 우수한 것을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 난소암, 전립선암, 유방암 세포에서 매우 높은 빈도로 발생하는 SIK2 수용체 카이네이즈의 새로운 표적 치료제로 유용하다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1. 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 mg을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제
활성성분 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4/H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상의 실험예를 통하여 확인된 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 화합물들은 SIK2 카이네이즈 엔자임에 대하여 매우 우수한 활성을 나타내고 있으므로, 각종 인간 암, 난소암, 전립선암과 유방암의 치료 및 예방제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112017063987139-pat00038

    상기 화학식 1에서,
    m 및 n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    A 및 B는 서로 같거나 다른 것으로서 CH 또는 N을 나타내고;
    Het는 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기이고;
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기로부터 선택되고; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하거나 또는 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 더 포함시켜 결합하여 5각 내지 6각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
    상기 Het, R2 또는 R3의 정의에서 헤테로고리기는 C1-C6 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 1a로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 1a]
    Figure 112017063987139-pat00039

    (상기 화학식 1a에서, Het, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  3. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 1b로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 1b]
    Figure 112017063987139-pat00040

    (상기 화학식 1b에서,Het, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  4. 청구항 1에 있어서,
    Het는 테트라하이드로퓨란닐기, (R)-테트라하이드로퓨란닐기, (S)-테트라하이드로퓨란닐기, 피롤리딘닐기, 퓨란닐기 또는 피롤닐기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하여 피롤리딘-1-일, (S)-피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일로부터 선택되는 헤테로고리기를 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 더 포함시켜 결합하여 몰포린-4-일, 피페라진-1-일 또는 4-(C1-C6알킬)피페라진-1-일로부터 선택되는 헤테로고리기를 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-6-[2-메톡시-4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피롤리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(피페리딘-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-((4-에틸)피페라진-1-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-몰포린-4-일)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    4-(퓨란-2-일)메틸아미노-2-[4-{2-(디메틸아미노)에톡시}페닐아미노]피리미딘,
    또는 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 함유된 항암용 약제조성물.
  10. 청구항 1 내지 8항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 함유된 항암제.
  11. 청구항 10에 있어서,
    난소암, 전립선암과 유방암의 치료에 사용되는 항암제.
  12. 하기의 제조단계를 수행하여 제조하는 디아미노피리미딘 화합물의 제조방법 :
    (단계 a1) 아민염기 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 4,6-디클로로피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4a로 표시되는 6-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112018102204080-pat00041

    (상기 반응식에서, Het는 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기이고, n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다)
    (단계 b1) 하기 화학식 4a로 표시되는 6-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1a로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계.
    Figure 112018102204080-pat00042

    (상기 반응식에서, m 및 n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    Het는 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기이고;
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기로부터 선택되고; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하거나 또는 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 더 포함시켜 결합하여 5각 내지 6각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
    상기 Het, R2 또는 R3의 정의에서 헤테로고리기는 C1-C6 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있다)
  13. 하기의 제조단계를 수행하여 제조하는 디아미노피리미딘 화합물의 제조방법 :
    (단계 a2) 아민염기 존재 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 4,6-디클로로피리미딘과 하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 4b로 표시되는 6-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계; 및
    Figure 112018102204080-pat00043

    (상기 반응식에서, Het는 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기이고, n은 1 내지 6의 정수를 나타낸다)
    (단계 b2) 하기 화학식 4b로 표시되는 2-클로로-4-치환된아미노피리미딘 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 아닐린 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 1b로 표시되는 디아미노피리미딘 화합물을 제조하는 단계.
    Figure 112018102204080-pat00044

    (상기 반응식에서, m 및 n은 1 내지 6의 정수를 나타내고;
    Het는 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함된 5각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기이고;
    R1은 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시기로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 C1-C6알킬기로부터 선택되고; 또는 R2 및 R3은 이들이 결합된 질소원자와 함께 결합하거나 또는 추가로 산소원자 및 질소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 더 포함시켜 결합하여 5각 내지 6각의 포화 또는 불포화된 헤테로고리기를 형성할 수 있고;
    상기 Het, R2 또는 R3의 정의에서 헤테로고리기는 C1-C6 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있다)
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