JP2001506646A

JP2001506646A - スルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2001506646A
Application number: JP52734798A
Authority: JP
Inventors: ブロミッジ，スティーブン・マーク; キング，フランシス・デイビッド; ワイマン，ポール・アンドリアン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2001-05-22
Also published as: AR010795A1; TR199901361T2; NO993003D0; PL334337A1; AU6090498A; EA199900561A1; DE69724142D1; AP1277A; BG103530A; CA2275492A1; EP0946539B1; HUP0000658A3; CN1246116A; UY24819A1; EA002351B1; WO1998027081A1; HUP0000658A2; ES2203831T3; NZ335970A; KR20000069554A

Abstract

(57)【要約】ＣＮＳ活性を有する新規スルホンアミド誘導体、それらの製造方法ならびに医薬としてのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】スルホンアミド誘導体、それらの製造方法、および医薬としてのそれらの使用本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物、およびＣＮＳ疾患の治療におけるそれらの使用に関する。ＥＰＡ００２１５８０およびＥＰＡ００７６０７２には、スルホンアミド誘導体が抗不整脈活性を有するものとして記載されている。構造的に異なるクラスの化合物が今回開示され、それらは５ＨＴ₆受容体アンタゴニスト活性を有することがわかった。５ＨＴ₆受容体アンタゴニストは、不安症、うつ病、てんかん、強迫観念性疾患、偏頭痛、認識記憶促進、例えばアルツハイマー病の治療、睡眠障害、拒食症および貧食症のごとき摂食障害、恐慌発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬剤耽溺からの回復、***病のごとき特定のＣＮＳ疾患、ならびに脊髄外傷および／または水頭症のような頭部傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有用であると考えられている。本発明化合物は、ＩＢＳ（刺激性腸症候群）のような特定のＧＩ（胃腸）疾患の治療においても有用であると期待される。それゆえ、本発明は第１の態様において、式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；Ａは一重結合、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_1-6アルケニレン基であり；Ｒ¹はハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、シアノであるか、あるいはＲ¹はフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は基Ｒ⁵であるか、あるいはＲ⁵と一緒になって基（ＣＨ₂）₂Ｏまたは（ＣＨ₂）₃Ｏを形成するか、あるいはＲ³はＲ²と結合して基（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂ ）₃を形成し；Ｒ⁴は−Ｘ（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶であり、ここにＸは一重結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ⁶は窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の置換されていてもよい複素環であるか、あるいはＲ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここにＲ⁷およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｃ_1-6アルキル基は単独でまたは別の基の一部として、直鎖状または分枝状であってよい。一般的には、好ましいアルキル基はメチルおよびエチルである。本明細書の用語アリールは置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。Ｐが二環式複素環である場合、適当な例はベンゾチオフェン、キノリンまたはイソキノリンを包含する。Ｐが５ないし７員の複素環である場合、好ましい例はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニルおよびピラジニルを包含する。複素環は、適当な炭素原子あるいは窒素原子（存在する場合には）を介して分子の残りの部分に結合できる。これらの環に対する適当な置換基は上記Ｒ⁵基を包含する。好ましくは、Ｐはフェニル、チオフェン、ベンゾチオフェンまたはナフチルである。好ましくは、Ａは一重結合、エチレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−基である。最も好ましくはＡは一重結合である。Ｒ¹が複素環基である場合、適当な例は上記のものを包含する。好ましくは、Ｒ¹はハロゲンであるか、あるいは１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルであり、例えば、メチルまたはトリフルオロメチルである。好ましくは、ｎは０、１、２または３であり、特に１または２である。適当には、Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ²は水素である。Ｒ³／Ｒ⁵基が結合して一緒になる場合、２つの基はフェニル環の隣り合った炭素原子に結合していなくてはならない。好ましくはＲ³は基Ｒ⁵であり、特に水素である。好ましくは、Ｒ⁴はスルホンアミド結合に対してメタ位である。好ましくは、Ｘは結合であり、ｐは０であり、Ｒ⁶は置換されていてもよい５ないし７員の複素環である。複素環は炭素原子または窒素原子（存在する場合には）を介して分子の残りの部分に結合できる。これらの環の炭素および／または窒素原原子上に存在してもよい置換基はＣ_1-6アルキルを包含し、特にメチルである。より好ましくは、Ｒ⁴は置換されていてもよいピペラジンである。最も好ましくは、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキルにより置換されていてもよいＮ−メチルピペラジンであり、特に未置換ピペラジンである。好ましくは、Ｒ⁵はＣ_1-6アルコキシであり、最も好ましくはメトキシである。好ましくは、Ｒ⁵はスルホンアミド結合に対してパラ位である。Ｐ−Ａに関する好ましい意味は、１個または２個のＲ¹基により置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルまたはベンゾ［ｂ］チオフェン−３ −イルであり、特に５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［２］チオフェン−２−イルである。本発明の特別な化合物は：４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ５−（ピリジン−２−イル）−２−チオフェンスルホンアミド、２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］−３−チオフェンスルホンアミド、４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンジルスルホンアミド、２−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− トランス−スチレンスルホンアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３,５−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ［２，１,３］ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ３−トリフルイオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−エチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−イソプロピル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−アミル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、４−ｎ−ブトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ４−メチルベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− １−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−ナフタレンスルホンアミド、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルビペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｎ−ブチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−アミノ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、２−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、２,３,４−トリクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２,５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ３−メチルベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２,３,５,６−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[4−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３,４−ジフルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ８−キノリンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ４−フェニルベンゼンスルホンアミド、３,４−ジメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ３, ５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、５−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、３−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、５−クロロナフタレン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−クロロナフタレン−１−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、４−クロロナフタレン−１−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、７−クロロナフタレン−１−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、ベンゾフラン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］アミド、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４− メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、３,５−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ナフタレン−１−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、２−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、５−クロロナフタレン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１ −イルフェニル）アミド、４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、ベンゾフラン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、ナフタレン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、５−クロロナフタレン−１−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１ −イルフェニル）アミド、４−クロロ−２,５−ジメチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−４ −メチル−ベンゼンスルホンアミド、２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ナフタレン−１−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、チオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１− イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン −１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、４−クロロ−２,５−ジメチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［７−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、ナフタレン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、３−ブロモ−Ｎ−[7−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、３,５−ジクロロ−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３− ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−（７−ビペラジン−１−イル−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−２,５−ジメチル−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（４ −シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（４ −ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−ベンジルオキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−エトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド、ナフタレン−２−スルホン酸［２−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、ナフタレン−２−スルホン酸[４−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（２ −ジメチルアミノエトキシ）−４−ヨードフェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２ −ジメチルアミノエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ５−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−インドール、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２ −ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ５−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−インドール塩酸５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミド、ナフタレン−２−スルホン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸とともに酸付加塩を形成しうる。式（Ｉ）の化合物は水和物のごとき溶媒和物を形成してもよく、本発明はこれらの形態も包含する。本明細書において、「式（Ｉ）の化合物」という場合はこれらの形態も包含することが理解される。式（Ｉ）の特定の化合物は立体異性体として存在することができ、ジアステレオマーおよびエナンチオマーが包含され、本発明はこれらの各立体異性体およびラセミ体を包むそれらの混合物を包含する。通常の方法により、互いに異なる立体異性体を分離してもよく、あるいは立体特異的合成または不斉合成により異性体を得てもよい。本発明は互変異性体およびそれらの混合物も包含する。また本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｐ、およびＡは式（Ｉ）における定義と同じであるか、あるいはその保護誘導体であり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は式（Ｉ）における定義と同じであるか、あるいはその保護誘導体である］で示される化合物とカップリングさせ、ついで、所望により・保護基を除去すること・医薬上許容される塩を得ることを行うことを含む方法を提供する。適当な脱離基はハロゲンを包含し、特にクロロである。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応を、所望によりアセトンのごとき不活性溶媒中で当該２つの試薬を混合することにより行う。かかる反応を塩基の存在下で行ってもよい。当業者は、特定の基を保護する必要があるかもしれないことを理解するであろう。適当な保護基およびそれらの結合および除去方法は有機化学の技術分野において慣用的なものであり、例えば、Greene T．W．'Protective groups in organ ic synthesis'New York，Wiley(1981)がある。例えば、ピペラジン基に適する保護基はＢＯＣ、ＣＯＣｌ₃、ＣＯＣＦ₃およびメチル等があり、メチルは標準的方法によりクロロギ酸１−クロロエチルでの処理により除去することができる。標準的手順による適当なＮＨ−ピペラジン化合物のアシル化またはアルキル化によりＮ−置換ピペラジンを調製することができる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは既知方法または既知方法に類似の方法により得ることができる。慣用的には、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより、医薬上許容される塩を得てもよい。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５ＴＨ₆受容体アンタゴニスト活性を有し、不安症、うつ病、てんかん、強迫観念性疾患、偏頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の促進）、睡眠障害（日周リズムの混乱を含む）、拒食症お４よび貧食症のごとき摂食障害、恐慌発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンのような薬剤耽溺からの回復、***病のごとき特定のＣＮＳ疾患、ならびに脊髄外傷および／または水頭症のような頭部傷害に関連した疾病の治療において潜在的に有用であると考えられる。また本発明化合物は、ＩＢＳのごとき特定のＧＩ疾患の治療にも有用と期待される。よって、本発明は、特に、上記疾病の治療または予防における治療物質として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における上記疾病の治療または予防方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を罹病した者に投与することを含む方法を提供する。もう１つの態様において、本発明は、上記疾病の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。また本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、適当には周囲温度および大気圧における混合により製造してもよく、通常には、経口、非経口または直腸投与に適合され、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可能もしくは輸液可能な溶液もしくは懸濁液または坐薬の形態としてもよい。一般的には経口投与可能な組成物が好ましい。経口投与用錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、形成滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習に従って錠剤をコーティングしてもよい。経口液体調合物は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元可能な製品の形態であってもよい。かかる液体調合物は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含しうる）、保存料、および所望ならば慣用的な香料または着色料のごとき慣用的な添加物を含有していてもよい。非経口投与には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌担体を用いて液体単位剤形を調製する。担体および使用濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌してから適当なバイアルまたはアンプルに入れ、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解してもよい。安定性を向上させるために、化合物をバイアルに入れた後凍結し、水分を減圧除去することができる。化合物を溶解するかわりに担体に懸濁し、濾過によっては滅菌を行うことができないことを除き、同様の方法で非経口懸濁液を調製する。滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドにさらすことにより化合物を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。投与方法にもよるが、組成物は０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効成分を含有していてもよい。通常には、上記疾病の治療に用いる化合物の用量は、疾病の重さ、罹病した者の体重、および他の類似の要因に応じて変更されるであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な１回分の用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５ないし２０.０ｍｇ、例えば０.２ないし５ｍｇであり、かかる１回分の用量を１日１回以上、例えば１日２または３回投与して、１日の全用量が約０ .５ないし１００ｍｇの範囲となるようにしてもよく、かかる治療を数週間または数カ月にわたり継続してもよい。本発明により投与する場合、本発明化合物に関しては許容されない毒物学的効果は考えられない。下記実施例は本発明化合物の製造につき説明するものである。記載例１１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｄ１）５Ｍ硫酸溶液（１１４ｍｌ）を、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１１０ｇ）に、０℃において撹拌しながら０.３時間かけて添加した。ついで、氷冷撹拌スラリーに、濃硫酸（５６０ｍｌ）を１.７５時間かけて添加し、さらに１.５時間温度を維持した。ついで、撹拌されている冷粘性混合物に硝酸カリウム（７１.５ｇ）を少しずつ１.５時間かけて添加し、その後これを１８時間放置した。溶液を氷（２ｋｇ）に注ぎ、得られた冷混合物のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム溶液を添加することによりｐＨ１２とした。油状混合物を酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を水（３Ｌ）で洗浄し、濃縮して残渣を得て、これをジエチルエーテル（７００ｍｌ）とともに撹拌して標記化合物（Ｄ１）を黄色固体として得た（９５ｇ,７０％）。融点８４〜８７℃。ＭＨ⁺ ２３８。記載例２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｄ２）テトラヒドロフラン（１.１Ｌ）および水（１.１Ｌ）中の１−（２−メトキシ −５−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｄ１）（９９.２ｇ）からなる撹拌されている混合溶液に、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１.３ｇ）の溶液を０.５時間かけて添加した。ついで、炭酸カリウム（６０.７ｇ）を少しずつ０.５時間かけて添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。全体を濃縮して有機溶媒を除去し、得られた混合物をジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機相を水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮して残渣を得て、これをジエチルエーテル（５００ｍｌ）およびヘキサン（７５０ｍｌ）とともに撹拌して標記化合物（Ｄ２）を黄色固体として得た（１２５ｇ,８９％）。融点１３６〜１３７℃。ＭＨ⁺３３８。記載例３４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（Ｄ３）エタノール（３.５Ｌ）および水（５０ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｄ２）（１２４.５ｇ）の溶液中の炭素上１０％パラジウム（１０ｇ）のスラリーを、周囲温度、大気圧において水素とともに１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して標記化合物（Ｄ３）をゴム状物質として得た（１１２ｇ,９９％）。ＭＨ⁺３０８。記載例４〜１４Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）フェニル］アリールスルホンアミド類（Ｄ４〜Ｄ１４）の一般的合成ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１− （５−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（Ｄ３）（１５.６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５.６ｍｍｏｌ）および適当なアリールスルホニルクロリド（１５.６ｍｍｏｌ）からなる溶液を、室温において１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノールグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して下記の純粋な標記化合物を得た。＊単離せずに粗中間体として使用記載例１０５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル）アミド（Ｄ１０）ジクロロメタン（１Ｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（５− アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（Ｄ３）（１１２ｇ）の撹拌されている溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度において、ピリジン（６０ｍｌ）を添加した。この溶液に、ジクロロメタン（２.１Ｌ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１０２.５ｇ）の溶液を０.７５時間かけて添加し、紫色溶液を１８時間撹拌した。ついで、混合物を１Ｍ塩酸溶液（３Ｌ）、水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濃縮して泡状物質を得て、これをアセトン（８００ｍｌ）および水（８００ｍｌ）とともに撹拌して標記化合物（Ｄ１０）を栗色固体として得た（１９４.９ｇ,９７％）。融点１００〜１０３℃。ＭＨ⁺５５２／５５４。記載例１５１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−トリクロロアセチルピペラジン（Ｄ１５）ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（Ｄ１）（４４ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の塩化トリクロロアセチル（３２ｍｌ）の撹拌されている溶液に０.２５時間かけて添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムから再結晶させて標記化合物（Ｄ１５）を黄色固体として得た（４３ｇ,６１％）。実測値ＭＨ⁺３８２／３８４。記載例１６１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−４−トリクロロアセチルピペラジン（Ｄ１６）濃ＨＣｌ（６０ｍｌ）中の塩化第１すず二水和物（２７ｇ）の溶液を、濃ＨＣｌ／エタノール（１：２,１２０ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−トリクロロアセチルピペラジン（Ｄ１５）（１５ｇ）の撹拌されている懸濁液にゆっくりと添加した。２４時間後、混合物を濾過し、ジクロロメタン（６００ｍｌ）で希釈し、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で塩基性にした。層分離させ、有機相を乾燥させ、１／３の体積にまで濃縮し、１Ｍエーテル性ＨＣｌ溶液で酸性にして標記化合物（Ｄ１６）を緑色固体として得た（２.５ｇ,１５％）。実測値ＭＨ⁺ ３５２。記載例１７シクロプロピル−［４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピペラジン− １−イル］メタノン（Ｄ１７）ジクロロメタン（５０ｍｌ）中１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）− ピペラジン（５００ｍｇ,２.１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、トリエチルアミン（０.５９ｍｌ,４.２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（２.１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１２時間継続した。反応混合物を減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液およびジクロロメタン間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記化合物（Ｄ１７）を９０％の収率で得た。実測値ＭＨ⁺３０６。記載例１８［４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニルメタノン（Ｄ１８）塩化ベンゾイルを用い、Ｄ１７において説明した手順を用いて８５％の収率で標記化合物を得た。実測値ＭＨ⁺３４２。記載例１９［４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］シクロプロピルメタノン（Ｄ１９）エタノール中のシクロプロピル−［４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］メタノン（Ｄ１７）（１.８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上１０％パラジウム触媒で２時間、室温において水素化して、標記化合物を９１％の収率で得た。実測値ＭＨ⁺２７６。記載例２０［４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］フェニルメタノン（Ｄ２０）Ｄ１９において説明した手順を用いて、標記化合物を９５％の収率で得た。実測値ＭＨ⁺３１２。記載例２１３−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ２１）乾ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の［４−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）− ピペラジン−１−イル］シクロプロピルメタノン（Ｄ１９）（１.６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下においてＬｉＡｌＨ₄（２４０ｍｇ,６.４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間加熱還流させ、ついで冷却し、その後、水（０.２５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０.２５ｍｌ）、そして最後に水（０.７５ｍｌ）を用いて不活性化させた。セライトで濾過し、減圧濃縮して標記化合物（Ｄ２１）を７５％の収率で得た。実測値ＭＨ⁺２６２。記載例２２３−（４−ベンジルーピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニルアミン（Ｄ２２）Ｄ２１において説明した手順を用いて、標記化合物を７６％の収率で得た。実測値ＭＨ⁺２９８。記載例２３メタンスルホン酸１−メチルピロリジン−３−イルエステル（Ｄ２３）ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の１−メチル−ピロリジン−３−オール（２. ０ｇ,２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ,２２ｍｍｏｌ）に溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃において、メタンスルホニルクロリド（２.４ｇ, ２１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃ないし室温において撹拌を１時間継続し、ついで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタン間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗メシレート（３.６ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。記載例２４３−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン（Ｄ２４）ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（５.１ｇ,３０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において、水素化ナトリウム（１.６ｇ, ６６ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の粗メシレート（Ｄ２３,３.６ｇ,２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を５０℃で４８時間暖めた。反応物を冷却し、水で不活性化させ、減圧濃縮して、ついで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタン間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ２４）を得た。実測値ＭＨ⁺２５３。記載例２５４−メトキシ−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）フェニルアミン（Ｄ２５）エタノール（５０ｍｌ）中の３−（２−メトキシ−５−ニトローフェノキシ） −１−メチル−ピロリジン（３.０ｇ,０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上１０％パラジウム触媒で２時間水素化して標記化合物（Ｄ２５）を得た。実測値ＭＨ⁺２２３。記載例２６１−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ２６）氷酢酸（２５ｍｌ）中の１−メチル−４−（３−ニトロフェニル）ピペラジン（ＥＰ５３３２６７Ａ）（１.０ｇ,４.５ｍｍｏｌ）の溶液を、臭素（０.２３ｍｌ, １当量）で処理した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、ついで、冷却し、濾過し、ついで、黄色粘着性固体を炭酸カリウム水溶液およびジクロロメタン中２％メタノール間に分配させた。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ２６）を粘性オレンジ色油状物質（９２８ｍｇ,６８％）として得た。ＭＨ⁺＝３００／３０２。記載例２７２−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（Ｄ２７）１００℃の塩化アンモニウム飽和水溶液（１４０ｍｌ）中の鉄粉（１.７７ｇ, ３１.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール（７０ｍｌ）中の１−（４−ブロモ −３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ２６）の溶液を滴下することにより処理した。混合物をさらに１時間還流させ、ついで、冷却し、水およびジクロロメタン中３％メタノール間に分配させた。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて粗生成物を得た。これを、メタノールおよびジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ２７）を白色固体（２.１８ｇ,６８％）として得た。ＭＨ⁺＝２７０／２７２。記載例２８２−メトキシ−６−メチルフェニルアミン（Ｄ２８）エタノール（２５０ｍｌ）中の１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロベゼン（１５.０４ｇ,０.０９ｍｏｌ）の溶液を、活性炭上１０％パラジウム（４ｇ）で、大気圧下、室温において１８時間水素化した。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ２８）をコハク色油状物質として得て、これは放置すると固化した（１１.１８ｇ,９１％）。記載例２９１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ２９）クロロベンゼン（９０ｍｌ）中の２−メトキシ−６−メチルフェニルアミン（Ｄ２８）（３.６２ｇ,２６.４ｍｍｏｌ）、メクロレタミン塩酸（１２.７ｇ,６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｇ）からなる混合物を、アルゴン雰囲気下で２０分還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ２９）を赤色油状物質として得て、これを放置するとゆっくりと固化した（５.４ｇ,９３％）。ＭＨ⁺＝２２１。記載例３０１−（６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ３０）濃硫酸（５０ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ２９）（６.２ｇ,２８ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を２５〜３０℃に維持しながら硝酸カリウム（３.３ｇ,３３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加することにより５分間かけて処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、氷を添加し、４０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて粗化合物を得た。メタノールおよびジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って標記化合物（Ｄ３０）を得た（４.５６ｇ,６１％）。ＭＨ⁺＝２６６。記載例３１２−［３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロフェニル］エタノール（Ｄ３１）１−（６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ３０）（３６０ｍｇ,１.３６ｍｍｏｌ）、乾ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）、パラホルムアルデヒド（８２ｍｇ,２.７２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２ｍｇ,０.４６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、７０〜７５℃で３０時間加熱した。冷却後、混合物を水および酢酸エチル間に分配させた。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて、メタノールおよびジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ３１）を黄色固体として得た（１５２ｍｇ,３８％）。ＭＨ⁺＝２９６。記載例３２２−［６−アミノ−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール（Ｄ３２）記載例２８の方法を用いて、２−［３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ニトロフェニル］エタノール（Ｄ３１）（１４２ｍｇ,０. ４８ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｄ３２）を透明油状物質として得て、これを放置すると結晶化した（９４ｍｇ,７４％）。ＭＨ⁺＝２６６。記載例３３４−メトキシ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（Ｄ３３）記載例２８の方法を用いて、１−（６−メトキシ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ３０）（１５０ｍｇ,０.５６ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｄ３３）を黄土色粉末として得た（７８ｍｇ,５９％）。記載例３４１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ３４）ピリジン（０.５ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中のＮ−メチルピペラジン（２１６ｍｇ,２.１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロアニソール（１ｇ, ４.３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４７ｍｇ,３.２３ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（８６.６ｍｇ,０.３０ｍｍｏｌ）からなる混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を水およびエーテル間に分配させ、水相を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて粗生成物を得た。これを、メタノールおよびジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｄ３４）を黄褐色油状物質として得た（８０ｍｇ ,１５％）。ＭＨ⁺＝２５２。記載例３５３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（Ｄ３５）記載例２８の方法を用いて、１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４ −メチルピペラジン（Ｄ３４）から標記化合物（Ｄ３５）を得た。ＭＨ⁺＝２２２。記載例３６４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリジン（Ｄ３６）１,２−ジメトキシエタン：水の１：１混合物（１３６０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−ニトロアニソール（７.６ｇ,３２.７ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロニックアシッド（４.０７ｇ,３３ｍｍｏｌ）および粉末炭酸ナトリウム（１３.８ｇ,５当量）からなる撹拌されている混合物を、アルゴンの流れを通すことにより０.５時間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を添加し、混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させて約半分の体積とし、水性残渣を５Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。ついで、固体炭酸カリウムを用いて酸性相を塩基性にし、酢酸エチル中に抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ３６）をうす黄色固体として得た（３.４ｇ, ４５％）。記載例３７４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ３７）アセトン（１５０ｍｌ）中の４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピリジン（Ｄ３６）（３.４ｇ,１４.８ｍｍｏｌ）の溶液を過剰のヨードメタン（５ｍｌ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した第４級塩を濾別し、アセトンで洗浄し、乾燥させて５.０２ｇを得た。これを１：１エタノール：水（２３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温において、水素化ホウ素ナトリウム（１.２３ｇ,３２.４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加することにより処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、炭酸カリウム（１０ｇ）を添加し、有機層を水相から分離し、これを酢酸エチルで逆抽出した。有機相を一緒にし、幣燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ３７）をオレンジ色油状物質として得て、これはゆっくりと結晶化した（３.０５ｇ,９１％）。記載例３８４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−１−イル）フェニルアミン（Ｄ３８）エタノール（５０ｍｌ）および氷酢酸（５ｍｌ）中の４−（２−メトキシ−５ −ニトロフェニル）−１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ３７）（１.０ｇ,４ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭上１０％パラジウムを用いて、５０℃、５０ｐｓｉで４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧蒸発させ、残渣を炭酸カリウム水溶液およびジクロロメタン間に分配させた。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ３８）を褐色油状物質として得て、これは急激に結晶化してうす黄土色粉末（７６０ｍｇ,８６％）となった（７６０ｍｇ,８６％）。ＭＨ⁺＝２２１。記載例３９４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４− イル）フェニルアミン塩酸（Ｄ３９）エタノール（３５ｍｌ）中の４−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１ −メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（Ｄ３７）（５７０ｍｇ,２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に暖め、濃塩酸（４ｍｌ）中の塩化第１すず（２ｇ）の溶液を滴下することにより処理した。混合物をさらに２時間加熱し、ついで、放冷した。沈殿を濾別し、エタノールで洗浄した標記化合物（Ｄ３９）をうす黄色粉末として得た（５８０ｍｇ,９９％）。ＭＨ⁺＝２１９。アリール−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸の一般的固相合成法記載例４０メリフィールド樹脂に結合した１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン−４−イルの調製Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）（１５０ｍｌ）中の１−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）ピペラジン（９.７ｇ）の溶液を、クロロエチルポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂（Merrifield,１５０〜３００メッシュ）とともに、アルゴン雰囲気下、６０℃において２４時間加熱した。ついで、樹脂を濾別し、洗浄（ＮＭＰ；ジクロロメタン／メタノールグラジエント）し、乾燥させて標記化合物（６.９ｇ）を得て、これを記載例４１に直接使用した。記載例４１メリフィールド樹脂に結合した１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イルの調製Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍｌ）中の塩化第１すず（９ｇ）の溶液を、記載例４０で得た樹脂（６.９ｇ）とともに、アルゴン雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。樹脂を濾別し、洗浄（ＤＭＦ；ジクロロメタン／メタノールグラジエント）し、乾燥させて標記化合物を得て（６.６ｇ）、これを記載例４２に直接使用した。記載例４２メリフィールド樹脂に結合したアリール−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−ポリメリルピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドの一般的調製法ジクロロメタン（３ｍｌ）中のアリールスルホニルクロリド（０.４ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（１ｍｍｏｌ）からなる溶液を、記載例４１で得た樹脂（０.ｌｍｍｏｌ）とともに、室温で２４時間激しく撹拌した。ついで、樹脂を濾別し、洗浄し（ジクロロメタン；ジクロロメタン／メタノールグラジエント；メタノール）、標記化合物を得て、これを実施例１３３〜１３７に直接使用した。記載例４３（Ｓ）−１−メチル−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）−ピロリジン（Ｄ４３）乾ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（５.５８ｇ, ０.０３３ｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン（３.４５ｇ,０.０３ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８.６５ｇ,０.０３３ｍｏｌ）からなる溶液を５℃に冷却し、１５分かけてＤＥＡＤ（５.２ｍｌ,０ .０３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間放置し、ついで、減圧蒸発させ、５％Ｎａ（ＯＨ）／Ｅｔ₂Ｏに分配させた。有機相を分離し、１０％ＨＣｌ水溶液で抽出した。水性抽出物をＥｔ₂Ｏで洗浄し、４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ４３）を得た（６.７９ｇ,８５％）。ＭＨ⁺＝２６７。記載例４４（Ｓ）−１−メチル−２−（２−メトキシ−５−アミノフェノキシ）ピロリジン（Ｄ４４）エタノール（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−１−メチル−２−（２−メトキシ−５ −ニトロフェノキシ）−ピロリジン（Ｄ４３）（６.７９ｇ,０.０２５５ｍｏｌ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（水性スラリーとして０.５ｇを添加）の存在下で、大気圧下、室温において１６時間水素化した。触媒をケイソウ土濾過により除去し、濾液を減圧蒸発させて標記化合物（Ｄ４４）を得た（５.６４ｇ,９３％）。ＭＨ⁺＝２３７。実施例１Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］チオフェン−２−イルスルホンアミドアセトン（２ｍｌ）中のチオフェン−２−スルホニルクロリド（８２ｍｇ,０. ４５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（２ｍｌ）中の４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１００ｍｇ,０.４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩放置した。生じた結晶固体を濾別し、アセトン、ついでジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を塩酸塩として得た（１５３ｍｇ, ８４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８。下記化合物を同様の方法で調製した。アリール−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド類の調製以下の示す３つの一般的方法のうちの１つを用いてこれらの化合物を調製した。一般的方法１下記の一般的方法に従って対応Ｎ−メチルピペラジンアナログから実施例６８〜７５の化合物を調製した：１,２−ジクロロエタン（４ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（１.７ｍｍｏｌ）および適当なＮ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−アリールスルホンアミド（０.３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０.７５時間還流させ、冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１.７ｍｍｏｌ）で希釈し、さらに２.５時間還流させた。溶液を濃縮して残渣を得て、これをメタノールに再溶解し、１時間還流させ、ついで、室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを、メタノール／ジクロロメタン溶媒グラジエントを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから得た純粋物質をアセトン／ジクロロメタンに溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性にすることにより生成物の塩酸塩を得た。一般的方法２下記の一般的方法に従って、適当なＮ−Ｂｏｃ誘導体（Ｄ４〜Ｄ１４）から実施例７６〜８６の化合物を調製した：メタノール（１００ｍｌ）および１Ｍエーテル性ＨＣｌ（５１.６ｍｌ）中の適当なＮ−Ｂｏｃ誘導体（Ｄ４〜Ｄ１４）（１０.３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液を６０℃で１.５時間加熱した。ついで、混合物を濃縮し、残渣をアセトンとともに撹拌して下記の標記化合物を塩酸塩として得た。実施例８３５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド塩酸（Ｅ８３）テトラヒドロフラン（８２０ｍｌ）および濃塩酸（１８０ｍｌ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３− （４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルアミド（Ｄ１０）（１９３ｇ）の撹拌されている懸濁液を１.７５時間還流させて加熱して溶液を得た。溶液を濃縮し、残渣を熱エタノール（６００ｍｌ）に溶解した。冷却後、固体沈殿を濾過し、結晶化（エタノール／水１：１）させて標記化合物（Ｅ８３）を白色固体として得た。融点２７６〜２８０℃（分解）（１４２ｇ, ８３％）。一般的方法３下記の一般的方法に従って実施例８７〜９４の化合物を調製した：ジクロロメタン（４ｍｌ）およびピリジン（２.４ｍｍｏｌ）中の適当なアリールスルホニルクロリド（０.４７ｍｍｏｌ）およびＤ１６で得たアニリン（０. ４７ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を１ＭＨＣｌ水溶液、ついで水で洗浄した。層分離させ、有機層に４.４ＭＫＯＨ水溶液（１.４ｍｍｏｌ）を添加して、１８時間激しく撹拌した。ついで、不均一混合物に同体積の１０％リン酸塩バッファーを添加した。再び層分離させ、有機相を乾燥させ、１Ｍエーテル性ＨＣｌで希釈して、下記化合物の塩酸塩を沈殿として得４た。実施例９５〜１０８下式のジヒドロベンゾフラン誘導体を、ＷＯ９５／１１２４３（Glaxo）にすでに記載されているようにして調製し、実施例１に記載した方法で適当なアリールスルホニルクロリドとカップリングさせて下記の化合物を得た：実施例１０９〜１１０実施例６８〜７５の記載の一般的方法により、対応Ｎ−メチルアナログから下記の化合物を調製した実施例１１１５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（４− シクロプロピルメチルーピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］アミド（Ｅ１１１）アセトン（５ｍｌ）中の３−（４−ベンジルーピペラジン−１−イル）−４− メトキシ−フェニルアミン（Ｄ２２）（１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−３ −メチルベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間撹拌を継続した。スルホンアミドの塩酸塩を濾過により集め、ジエチルエーテルで粉砕し、減圧乾燥して収率４２％で得た。実測値ＭＨ⁺５０６／５０８。実施例１１２５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（４− ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アミド（Ｅ１１２）Ｅ１１１について説明した手順を用いて標記化合物を３２％の収率で得た。実測値ＭＨ⁺５４２／５４４。実施例１１３５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（Ｅ１１３）アルゴン雰囲気下の１,２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の三臭化ホウ素ジメチルスルフィド錯体（６２０ｍｇ,２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−クロロ−３ −メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４ −メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１７）（０.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱還流させ、冷却し、水（２０ｍｌ）を添加することにより不活性化させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタン間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（Ｅ１１３）を得た。実測値ＭＨ⁺４５２／４５４。実施例１１４〜１１６の化合物の一般的調製方法ＤＭＦ（０.５ｍｌ）中の５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン −２−スルホン酸［４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（Ｅ１１３）（１００ｍｇ,０.２２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５８ｍｇ,０.２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温において水素化カリウム（鉱油中３５％分散物,５０ｍｇ,０.４４ｍｏｌ）に添加した。１０分後、ＤＭＦ（０.３ｍｌ）中のアルキル化剤（０.２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を１２時間継続した。反応混合物を水で不活性化し、ついで、減圧濃縮し、その後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタン間に分配させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して下記のアルキル化最終化合物を得た。実施例１１４５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−ベンジルオキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（Ｅ１１４）臭化ベンジルを用いて、収率２２％で得た。実測値ＭＨ⁺５４２／５４４。実施例１１５５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−エトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（Ｅ１１５）上記手順を用い、ヨウ化エチルを用いて収率２８％で得た。実測値ＭＨ⁺４８０／４８２。実施例１１６５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（Ｅ１１６）上記手順を用い、２−ヨードプロパンを用いて収率２０％で得た。実測値ＭＨ⁺ ４９４／４９６。実施例１１７５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド（Ｅ１１７）Ｅ１１１について説明したようにして、Ｄ２５および５−クロロ−３−メチルベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドから収率４８％で標記化合物を得た。実測値ＭＨ⁺４６７／４６９。実施例１１８ナフタレン−２−スルホン酸［２−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］アミド（Ｅ１１８）実施例１の方法を用いて、ナフタレン−２−スルホニルクロリド（１００ｍｇ ,０.４４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（Ｄ２７）（１２０ｍｇ,０.４４ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１１８）を得た（８５ｍｇ,３５％）。ＭＨ⁺＝４６０／４６２。実施例１１９５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−クロロ −３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１１９）実施例１の方法を用いて、４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（ＥＰ０５３３２６７Ａ,中間体４２）（５０ｍｇ,０.２２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（６２ｍｇ,０．２２ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１１９）を得た（４９ｍｇ,４４％）。ＭＨ⁺＝４７０／４７２。実施例２０ナフタレン−２−スルホン酸［４−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］アミド（Ｅ１２０）実施例１の方法を用いて、４−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（ＥＰ０５３３２６７Ａ,中間体６１）（６００ｍｇ,２.２３ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−スルホニルクロリド（５０４ｍｇ,２.２３ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１２０）を得た（９３９ｍｇ,９２％）。ＭＨ⁺＝４６０／４６２。実施例１２１５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（２− ジメチルアミノエトキシ）−４−ヨードフェニル］アミド（Ｅ１２１）実施例１の方法を用いて、３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−ヨードアニリン（ＷＯ９５／１５９５４,記載例５０）（１０９ｍｇ,０.３６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１００ｍｇ,０.３６ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た（７０ｍｇ,３６％）。実施例１２２５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２− ジメチルアミノエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド（Ｅ１２２）実施例１の方法を用いて、１−（２−ジメチルアミノエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（ＷＯ９５／３２９６７,記載例４）（１００ｍｇ,０.４９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１３７ｍｇ,０.４９ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１２２）を得た（４０ｍｇ,１８％）。ＭＨ⁺＝４５０／４５２。実施例１２３１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｅ１２３）実施例１の方法を用いて、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３ −ジヒドロ−１Ｈ−インドール（ＷＯ９５／０６６３７、中間体３の方法を用いて３−ニトロアニリンから調製）（３９ｍｇ,０.１８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（５０ｍｇ, ０.１８ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１２３）を得た（７５ｍｇ,８４％）。ＭＨ⁺＝４６２／４６４。実施例１２４１−（５−クロロ３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５− メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ −インドール（Ｅ１２４）実施例１の方法を用いて、５−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１− イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(ＷＯ９５／０６６３７,中間体３) (９９ｍｇ,０.４ｍｍｏｌ)および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１１３ｍｇ,０.４ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１２４）を得た（１９４ｍｇ,９２％）。ＭＨ⁺＝４９２／４９４。実施例１２５５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１２５）実施例１の方法を用いて、４−メトキシ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミン（Ｄ３３）（５８ｍｇ,０.２４７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（７０ｍｇ,０.２４７ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１２５）を得た（１０３ｍｇ,８１％）。ＭＨ⁺＝４８０／４８２。実施例１２６５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２− ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１２６）実施例１の方法を用いて、２−［６−アミノ−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノール（Ｄ３２）（７４ｍｇ,０.２８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（７８ｍｇ,０.２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１２６）を得た（１８ｍｇ,１３％）。ＭＨ⁺＝５１０。実施例１２７１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−５ −メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール塩酸（Ｅ１２７）アルゴン雰囲気下の乾ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１２６）（２１８ｍｇ,０.２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８３ｍｇ, ０.３７５ｍｍｏｌ）の混合物を、乾ＴＨＦ（５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１１０ｍｇ,０.３７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を希塩酸および酢酸エチル間に分配させた。酸性層を４０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで再抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて粗生成物を得て、これを、メタノールおよびジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、塩酸塩を得た（５２ｍｇ,２３％）。ＭＨ⁺＝４９２／４９４。実施例１２８５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１２８）ジクロロメタン（２ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニルアミン（Ｄ３５）（５０ｍｇ,０.２３ｍｍｏｌ）および５− クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（６４ｍｇ,０.２３ｍｍｏｌ）からなる溶液を室温で一晩放置した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、さらにジクロロメタン中に逆抽出した。一緒にした有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧蒸発させて粗生成物を得て、これを、メタノールおよびジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより標記化合物（Ｅ１２８）をわずかに灰色がかった白色の固体として得た（３６ｍｇ,３４％）。ＭＨ⁺＝４６６。実施例１２９４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１２９）実施例１の方法を用いて、４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニルアミン（Ｄ３９の遊離塩基）（１０７ｍｇ,０.４９ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ,０.４９ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１２９）を得た（１７９ｍｇ,７７％）。ＭＨ⁺＝４３７／４３９。実施例１３０５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］アミド（Ｅ１３０）実施例１の方法を用いて、４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６− テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニルアミン（Ｄ３９の遊離塩基）（１００ｍｇ,０.４６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１２９ｍｇ,０.４６ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１３０）を得た（１７７ｍｇ,７７％）。ＭＨ⁺＝４６３／４６５。実施例１３１５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミド（Ｅ１３１）実施例１の方法を用いて、４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−１− イル）フェニルアミン（Ｄ３８）（１５０ｍｇ,０.６８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（１９２ｍｇ,０.６８ｍｍｏｌ）から標記化合物（Ｅ１３１）を得た（１０８ｍｇ,３２％）。ＭＨ⁺＝４６５／４６７。実施例１３２ナフタレン−２−スルホン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１３２）実施例１の方法に準じて、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンおよびナフタレン−２−スルホニルクロリドから標記化合物（Ｅ１３２）を得た。ＭＨ⁺＝３８２。固相上のアリール−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸の調製（実施例１３３〜１３７）記載例４２で得た樹脂を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のクロロギ酸１−クロロエチル（１.１ｍｍｏｌ）の溶液とともに室温で２４時間撹拌し、ついで、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、溶液を５時間還流させた。ついで、溶液を濃縮して標記化合物を得た。上記のようにして、下記の化合物を調製した：実施例１３８２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｅ１３８）を、実施例１の一般的方法に準じて調製した。ＭＳ（ＭＨ⁺）４３０／４３２。実施例１３９〜１４１下記の化合物を、実施例６８〜７５に類似の方法で調製した。実施例１４２５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メチル −３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド（Ｅ１４２）実施例１の方法を用いて、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン− ２−スルホニルクロリドおよび４−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンから標記化合物（Ｅ１４２）を得た。ＭＨ⁺＝４４８／４５０。実施例１４３（Ｓ）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４ −メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミド（Ｅ１４３）ＤＩＰＥＡ（０.１６２ｍｌ,９.３ｘ１０^-4ｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−メチル−２−（２−メトキシ−５−アミノフェノキシ）ピロリジン（Ｄ４４）（０.２２ｇ,９.３ｘ１０^-4ｍｏｌ）の溶液を、５−クロロ−３−メチルベンゼン−２−スルホニルクロリド（０.２６２ｇ,９.３ｘ１０^- ⁴ ｍｏｌ）を少しずつ添加することにより処理した。室温で１８時間撹拌し、ついで、減圧蒸発させ、残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として用いるSep-Pakシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を無色透明ゴム状態物質として得た（０.１４ｇ,３１％）。これをＥｔ₂Ｏ中ＨＣｌ（１.０Ｍ溶液を０.３１ｍｌ）で粉砕しながら塩酸塩に変換し、標記化合物（Ｅ１４３）を白色結晶固体塩として得た（０.１３ｇ）。ＭＨ⁺＝４８１／４８３。５−ＨＴ６アンタゴニスト活性のアッセイ方法試験化合物をポリエチレングリコール：ジメチルスルホキシド（１：１）に１または１０ｍＭとして溶解し、５ｍＭトリスバッファー(２５℃においてｐＨ７. ７)を用いて０.１ｍＭに希釈した。０.０２ｍｌの５ＭＨＣｌを添加し、４０℃に加熱して超音波処理を１０分間行うことにより溶解を促進した。TECAN 5052またはBiomek 2000 Workstationのいずれかを用いて同じバッファー中における薬剤の系列希釈を行った。希釈試験化合物の試料（０.０５ｍｌ）を、０.０５ｍｌの放射性リガンド［³Ｈ］−ＬＳＤ（インキュベーションバッファー中で調製）およびインキュベーションバッファー中の０.４ｍｌのＨｅＬａ５ＨＴ６細胞（BethesdaのNHのD．Sibley博士から得た）の洗浄膜調合物懸濁液と混合した（表１参照）。各アッセイのインキュベーション条件の詳細を表２に示す。インキュベーションバッファーは５０ｍＭＴｒｉｚｍａ（Sigma，UK）ｐＨ７ .７（２５℃において）,４ｍＭＭｇＣｌ₂であった。３７℃でインキュベーション後、Packard TopCountフォーマットにおけるPack ard Filtermateを用いて混合物を濾過した。１ｍｌの氷冷インキュベーションバッァーでフィルターを４回洗浄した。フィルターを乾燥させ、０.０４ｍｌのMic roscit 20(Packard)で飽和させた。EXCEL中の４パラメーター算定曲線適合（２）を用いてＩＣ₅₀値を評価した。ChengおよびPrusoffの方法（３）を用いてＫ_i 値を計算した。ｐＩＣ₅₀およびｐＫ_iはそれぞれＩＣ₅₀およびＫｉのマイナスｌｏｇ₁₀値である。表１結合アッセイ用の膜を調製するために使用した方法の詳細表２受容体結合アッセイ条件のまとめ実施例１１、１５、１７、６１、６５、７０、７２、７７、７８、７９、８３、８４、８７および９０の化合物はすべて良好な選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を示し、ヒトのクローン化５−ＨＴ６受容体におけるｐＫ_i値は８. ０より大であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 261/10 261/10 277/64 277/64 295/12 295/12 Ａ 307/79 307/79 333/34 333/34 333/62 333/62 409/04 409/04 409/12 409/12 409/14 409/14 (31)優先権主張番号９７２２７５７．３ (32)優先日平成９年10月27日(1997．10．27) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者キング，フランシス・デイビッドイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ワイマン，ポール・アンドリアンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；Ａは一重結合、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_1-6アルケニレン基であり；Ｒ¹はハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、シアノであるか、あるいはＲ¹はフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は基Ｒ⁵であるか、あるいはＲ⁵と一緒になって基（ＣＨ₂）₂Ｏまたは（ＣＨ₂）₃Ｏを形成するか、あるいはＲ³はＲ²と結合して基（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂ ）₃を形成し；Ｒ⁴は−Ｘ（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶であり、ここにＸは一重結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ⁶は窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の置換されていてもよい複素環であるか、あるいはＲ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここにＲ⁷およびＲ⁸は独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである］で示される化合物またはその塩。２．Ｐがフェニル、チオフェン、ベンゾチオフェンまたはナフチルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹がハロゲンまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ²が水素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ⁴が置換されていてもよいピペラジン環である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ⁴が未置換ピペラジン環である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ⁵がＣ_1-6アルコキシである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｒ⁵がスルホンアミド結合に対してパラ位である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｐ−Ａが５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［２］チオフェン−２−イルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。１０．４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ５−（ピリジン−２−イル）−２−チオフェンスルホンアミド、２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］−３−チオフェンスルホンアミド、４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンジルスルホンアミド、２−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］べンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− トランス−スチレンスルホンアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３,５−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ［２,１,３］ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド，５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド，Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、４−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−エチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−イソプロピル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−アミル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、４−ｎ−ブトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルｌ）フェニル］ −４−メチルベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− １−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２−ナフタレンスルホンアミド、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］−１−ナフタレンスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド、４−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｎ−ブチル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−アミノ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、２−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、２,３,４−トリクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン− １−イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２,５−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ３−メチルベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ２,３,５,６−テトラメチル−ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、３−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３,４−ジフルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ８−キノリンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ４−フェニルベンゼンスルホンアミド、３,４−ジメトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］− ３,５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホンアミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、５−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド、３−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−ヨード−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、５−クロロナフタレン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−クロロナフタレン−１−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、４−クロロナフタレン−１−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、７−クロロナフタレン−１−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、ベンゾフラン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン −１−イル）フェニル］アミド、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（４− メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、３−ヨード−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、３,５−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン −１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ナフタレン−１−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、２−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、５−クロロナフタレン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１ −イルフェニル）アミド、４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−フェニル）アミド、５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、ベンゾフラン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、ナフタレン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド、５−クロロナフタレン−１−スルホン酸(4−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルフェニル）アミド、４−クロロ−２,５−ジメチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１− イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３,４−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）−４ −メチル−ベンゼンスルホンアミド、２−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ナフタレン−１−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、チオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１− イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン −１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、３−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、４−クロロ−２,５−ジメチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［７−（４ −メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、ナフタレン−２−スルホン酸［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］アミド、３−ブロモ−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、３,５−ジクロロ−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３− ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−［７−（４−メチルピペラジン− １−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロ−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−２ ,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−２,５−ジメチル−Ｎ−（７−ピペラジン−１−イル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（４ −シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（４ −ベンジル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシーフェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−ベンジルオキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−エトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド、ナフタレン−２−スルホン酸［２−ブロモ−５−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、ナフタレン−２−スルホン酸［４−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−（２ −ジメチルアミノエトキシ）−４−ヨードフェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［１−（２ −ジメチルアミノエチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］アミド、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ５−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−インドール、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−２−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［２−（２ −ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ５−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロ− １Ｈ−インドール塩酸、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、４−ブロモ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］アミド、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミド、ナフタレン−２−スルホン酸［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、２,３,４−トリクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド、２,３−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド、３−クロロ−２−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル− フェニル）ベンゼンスルホンアミド、４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−３−ピペラジン− １−イル−フェニル）−アミド、２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１− イル）フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ５−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、１−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）− ７ −ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミド、（Ｓ）−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸［４−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミドである請求項１記載の化合物およびそれらの医薬上許容される塩。１１．５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４ −メトキシ−３−ピペラジン−１−イルフェニル）アミド塩酸である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。１２．治療に使用される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。１３．５−ＨＴ６受容体に対する拮抗により有益な活性が発揮される、治療に使用される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。１４．***病、アルツハイマー病および／またはうつ病の治療に使用される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。１５．請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。１６．式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；Ａは一重結合、Ｃ_1-6アルキレンまたはＣ_1-6アルケニレン基であり；Ｒ¹はハロゲン、１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ、シアノであるか、あるいはＲ¹はフェニル、ナフチル、二環式複素環であるか、あるいは５ないし７員の複素環であり、それぞれの環は酸素、窒素またはイオウから選択される１ないし４個の異種原子を含み；ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ³は基Ｒ⁵であるか、あるいはＲ⁵と一緒になって基（ＣＨ₂）₂Ｏまたは（ＣＨ₂）₃Ｏを形成するか、あるいはＲ³はＲ²と結合して基（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂ ）₃を形成し；Ｒ⁴は−Ｘ（ＣＨ₂）_p−Ｒ⁶であり、ここにＸは一重結合、ＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは０ないし６であり、Ｒ⁶は窒素、イオウまたは酸素から選択される１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の置換されていてもよい複素環であるか、あるいはＲ⁶はＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここにＲ⁷およびＲ⁸ は独立して水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシＣ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはアリールである］で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、ｎ、Ｐ、およびＡは式（Ｉ）における定義と同じであるか、あるいはその保護誘導体であり、Ｌは脱離基である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は式（Ｉ）における定義と同じであるか、あるいはその保護誘導体である］で示される化合物とカップリングさせ、ついで、所望により・保護基を除去すること・医薬上許容される塩を得ることを行うことを含む方法。