CN105367473B - 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用，以及所述吲哚啉类衍生物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及本发明化合物或其药物组合物在制备治疗与5‑HT₆受体有关的疾病，特别是阿尔茨海默症的药物中的用途。

Description

吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其用途。特别地，本发明所述的化合物是可以作为5-HT₆受体拮抗剂的吲哚啉类衍生物。

背景技术

多种中枢神经***疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。作为脑中主要的调节性神经递质，神经递质5-羟色胺(5-HT)的功能是通过被称为5-HT₁，5-HT₂，5-HT₃，5-HT₄，5-HT₅，5-HT₆和5-HT₇的大量受体家族介导的。基于脑中高水平的5-HT₆受体mRNA，已经提出5-HT₆受体可能在中枢神经***病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，已经确定5-HT₆选择性配体对某些CNS(中枢神经***)病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症(认知记忆增强)、睡眠障碍、进食障碍(如食欲缺乏和食欲过盛)、惊恐发作、ADHD(注意力缺陷多动障碍)、注意力缺陷障碍、滥用药物(例如***、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂

类)引起的脱隐性脑综合症、精神***症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症(如脑积水)。预计所述5-HT₆选择性配体还可用于治疗某些胃肠类疾病如功能性肠病。(参见例如Roth,B.L.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1994,268,1403-14120；Sibley,D.R.，等，Mol,Pharmacol.,1993,43,320-327；Sleight,A.J.，等，Neurotransmission,1995,11,1-5和Sleight,A.J.，等，Serotonin ID Research Alert,1997,2(3),115-118)。

研究发现，已知的5-HT₆受体选择性拮抗剂能够明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多巴胺或5-HT的水平。这种在记忆和认知过程中注意到的特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了5-HT₆配体在认知中的作用(Dawson,L.A.；Nguyen,H.Q.；Li,P.,British Journal of Pharmacology,2000,130(1),23-26)。用已知的选择性5-HT₆受体拮抗剂对动物的记忆和学习进行的研究有一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。5-HT₆配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症。因为5-HT₆受体拮抗剂看起来提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，Journalof Neuroscience，1998，18(5)，5901-5907)，所以，5-HT₆受体拮抗剂可以治疗注意力缺陷症。还已经确定5-HT₆受体拮抗剂是治疗肥胖症的潜在有用化合物。参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology 2001，41：210-129和WO02098878。

发明内容

本发明提供了一类具有5-HT₆受体拮抗活性的吲哚啉类衍生物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明化合物对5-HT₆受体具有高亲合性并且对此受体显示出高选择性和拮抗特性，同时具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性，例如良好的脑/血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性或对线粒体呼吸作用的抑制减少。

本发明化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等的优良特性，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。

本发明涉及新的治疗阿尔茨海默症的吲哚啉类衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本发明化合物和包含所述化合物的药物组合物对5-HT₆受体有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治疗效果。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，

其中，M、Q、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、m和k具有如本发明所述的含义。

在一实施方案中，m为0、1、2或3。

在一实施方案中，k为0、1、2、3、4或5。

在一实施方案中，Q为CH或N。

在一实施方案中，M为-NR¹-；和R¹具有如本发明所述的含义。

在一实施方案中，R¹为H、D、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_3-4炔基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基或3-6个环原子组成的杂环基。

在一实施方案中，各R²独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-C(＝O)-(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基。

在一实施方案中，R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H、D、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH₂、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羧基取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-C(＝O)CH₃或-C(＝O)NH₂。

在一实施方案中，各R⁷独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-C(＝O)-(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、羟基取代的C_1-6烷基或羧基取代的C_1-6烷基，或者两个相邻环碳原子上的R⁷和与它们分别相连的环碳原子一起形成取代或未取代的苯环或5-6个环原子组成的芳杂环。

在一实施方案中，R¹为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基或环戊基。

在一实施方案中，各R²独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH₂、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-OCF₃或-OCH₂CF₃。

在一实施方案中，R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为H、D、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH₂、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-C(＝O)CH₃或-C(＝O)NH₂。

在一实施方案中，各R⁷独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、-C(＝O)-(C_1-4烷基)、-C(＝O)NH₂、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、羟基取代的C_1-4烷基或羧基取代的C_1-4烷基，或者两个相邻环碳原子上的R⁷和与它们分别相连的环碳原子一起形成取代或未取代的苯环。

在一实施方案中，各R⁷独立地为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、-CHF₂、-CF₃或-CH₂CF₃，或者两个相邻环碳原子上的R⁷和与它们分别相连的环碳原子一起形成未取代的苯环。

在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物。

在一实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的任意组合。

在另一实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂为治疗阿茨海默症的药物、治疗神经病症的药物或它们的组合。

在又一实施方案中，本发明所述的附加治疗剂为多奈哌齐(donepezil)、纳美芬(nalmefene)、利培酮(risperidone)、维他命E(Vitamin E)、SAM-760、AVN-211、AVN-101、RP-5063、tozadenant、PRX-3140、PRX-8066、RVT-101、naluzaton、idalopirdine、他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚(memantine)、米他扎平(Mirtazapine)、文拉法辛(venlafaxine)、去郁敏(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、唑吡坦(zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、尼麦角林(nicergoline)、吡拉西坦(piracetam)、司来吉兰(selegiline)、己酮可可碱(pentoxifylline)或它们的任意组合。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与5-HT₆受体有关的疾病。

在一实施方案中，本发明涉及与5-HT₆受体有关的疾病为CNS病症。

在另一实施方案中，本发明涉及与5-HT₆受体有关的CNS病症为ADHD、焦虑、与精神紧张相关的疾病、精神***症、强迫观念与行为障碍、躁狂抑郁症、神经病症、记忆障碍、注意力缺陷障碍、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默症或亨廷顿舞蹈病。

在一实施方案中，本发明涉及与5-HT₆受体有关的疾病为胃肠道病症。

在一实施方案中，本发明涉及与5-HT₆受体有关的疾病为肥胖症。

本发明另一方面涉及式(I)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。

本发明详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本申请所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。

术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代”或“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘、羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、氰基、叠氮基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、巯基、硝基、芳氧基、杂芳氧基、氧代(＝O)、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基取代的烷基、羟基取代的卤代烷基、羟基取代的烷氧基、羟基取代的烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、羟基取代的烷基-S(＝O)-、羟基取代的烷基-S(＝O)₂-、羧基烷氧基，等等。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，等等。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其中，所述烯基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)，等等。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)，等等。

术语“D”或“²H”表示单个氘原子。

术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”和“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基，等等。所述卤代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，等等。

术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷氧基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基，等等。所述卤代烷氧基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的，单价或多价的饱和单环、双环或三环体系。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地选自氮、硫和氧原子，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。杂环基可以是碳基或杂原子基。环中-CH₂-基团任选地被-C(＝O)-替代，环中硫原子任选地被氧化成S-氧化物，环中氮原子任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基(氧杂环丁-2-基，氧杂环丁-3-基)，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂

基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少有一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少有一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、***基(如2-***基和5-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-***基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。

像本发明所描述的，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式f所示)代表取代基R在环上(如式f中的A环)任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式f代表A环上任何可能被取代的位置均可被取代基R取代，如式f¹-f⁴所示：

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C_1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio etal.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。

本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C_1-4烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。

术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH₂CH₂SO₂Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greene et al.,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991and Kocienski et al.,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。

术语“ADHD”是Attention-deficit hyperactivity disorder的缩写，意为注意力缺陷多动障碍，是一种在儿童期很常见的精神失调。根据世界卫生组织的《世界通用疾病分类手册》第十版(ICD-10，WHO，1992)称此症为“过度活跃症”(Hyperkinetic Disorder)，分类编号为F90，一般又俗称为“过动儿”。

术语“精神***症”是指精神***症、精神***症样障碍、***情感性障碍和精神病性精神障碍，其中术语“精神病”是指妄想、明显的幻觉、无组织的语言或无组织行为或僵直化行为。参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder，第四版，American Psychiatric Association，Washington，D.C.。

可药用的酸加成盐可由本发明化合物与无机酸或有机酸作用形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可药用碱加成盐可由本发明化合物与无机碱或有机碱作用形成。

可以由其衍生得到盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表的I族至XII族的金属。在某些实施方案中，该盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。

可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。

本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。

另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。

本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹⁵N，¹⁷O，¹⁸O，¹⁸F，³¹P，³²P，³⁵S，³⁶Cl和¹²⁵I。

另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如³H，¹⁴C和¹⁸F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如²H和¹³C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用¹⁴C)、反应动力学研究(使用例如²H或³H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。¹⁸F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。

此外，较重同位素特别是氘(即，²H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(I)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D₂O、丙酮-d₆、DMSO-d₆的那些溶剂化物。

本发明化合物的描述

本发明涉及的吲哚啉类衍生物、其药学上可接受的盐、其药物制剂及其药物组合物，具有5-HT₆受体拮抗作用，尤其对阿尔茨海默症的治疗有潜在的用途。

本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗阿尔茨海默症，以及那些本发明所描述的病症。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗5-HT₆受体所介导的病症，特别是阿尔茨海默症。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。

除非其他方面表明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。

本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。

在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。

本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。

另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。

另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。

具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。

本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物纯化的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。

如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。

如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。

本发明化合物及药物组合物、制剂和给药

当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明还提供一种药物组合物，包括式(I)所示的化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。

合适的载体、辅剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。

包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗阿尔茨海默症药物(联合治疗)的给药，其中其他抗阿尔茨海默症的药物为多奈哌齐，纳美芬，利培酮，维他命E，SAM-760，AVN-211，AVN-101，RP-5063，tozadenant，PRX-3140，PRX-8066，RVT-101，naluzaton，idalopirdine，他克林，卡巴拉汀，加兰他敏，美金刚，米他扎平，文拉法辛，去郁敏，去甲替林，唑吡坦，佐匹克隆,尼麦角林，吡拉西坦，司来吉兰，己酮可可碱或他们的组合。

本发明所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本公开内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

通常，本发明的化合物通过用于发挥类似效用的物质的任何常规施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、施用对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。

通常，本发明的化合物以药物制剂形式施用，所述的药物制剂包括那些适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、***或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的药物制剂或适于吸入或吹入施用形式的药物制剂。优选的施用方式通常为口服，使用合适的日剂量方案，可根据疾痛程度对其进行调整。

可将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可包含常规比例的常规成分，含或不含另外的活性化合物或成分，单位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或***施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约1mg活性成分或更宽地，含有约0.01至约100mg活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。

本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括：散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常为研细的固体，其与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必需粘合能力的载体以适宜的比例相混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性成分被与之结合的该载体所包围。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均是适于口服施用的固体形式。

其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂)或旨在使用前即刻转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水性溶液剂可通过将活性成分溶解在水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂将研细的活性成分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除了活性成分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本发明的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如，通过注射如快速浓注或连续输注施用)并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式有例如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用适宜的赋形剂例如无菌、无热原的水进行构建。

本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适用于在口中局部施用的制剂包括：在经矫味的基质中包含活性剂的锭剂，所述经矫味的基质通常是蔗糖和***胶或西黄蓍胶；在惰性基质中含有活性成分的软锭剂，所述惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和***胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。

本发明的化合物可被配制用于***施用。除活性成分外还含有本领域公知载体的***栓、卫生栓、乳青剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。

本发明的化合物可被配制用于经鼻施用。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可合适地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装形式存在可通过吸入器由其中施用粉末。

需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送***是有利的。透皮递送***中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮革酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送***皮下***到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。

药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓶剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是成套包装形式中适宜数量的这些形式中的任何一种。

其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science and Practice ofPharmacy 1995 Martin，E.W编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。

本发明化合物和药物组合物的用途

本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备预防、治疗或减轻阿尔茨海默症的药品，也可以用于制备预防、治疗或减轻与5-HT₆受体有关的疾病的药品。

本发明的药物组合物的特征包括本发明化合物，特别是式(I)所示的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地拮抗5-HT₆受体以治疗CNS病症，胃肠道疾病和肥胖症，其中所述的CNS病症为ADHD，焦虑，与精神紧张相关的疾病，精神***症，强迫观念与行为障碍，躁狂抑郁症，神经病症，记忆障碍，注意力缺陷障碍，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默症和亨廷顿舞蹈病，等等。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。

本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。

本发明化合物的一般合成方法

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用除了本发明所描述的其他已知的试剂，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和AlfaChemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，N,N-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC1₃、DMSO-d₆、CD₃OD或丙酮-d₆为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0 ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含0.1％甲酸的H₂O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。

纯的化合物使用Agilent 1260 pre-HPLC或Calesep pump 250 pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

CHCl₃ 氯仿

CDC1₃ 氘代氯仿

DMSO 二甲基亚砜

DMSO-d₆ 氘代二甲基亚砜

DMF N,N-二甲基甲酰胺

POCl₃ 三氯氧磷

EtOAc/EA 乙酸乙酯

MgSO₄ 硫酸镁

MgCl₂ 氯化镁

MeOH,CH₃OH 甲醇

CH₂Cl₂,DCM 二氯甲烷

mL,ml 毫升

M,mol/L 摩尔/升

PE 石油醚(60-90℃)

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

K₂CO₃ 碳酸钾

KOH 氢氧化钾

RT 室温

Rt 保留时间

NaBH₃CN 氰基硼氢化钠

NaCl 氯化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

THF 四氢呋喃

Et₃N,TEA 三乙胺

EDTA 乙二胺四乙酸

PEI 聚乙烯亚胺

Tris-HCl 三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸

下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，各R⁷和k具有如本发明所述的定义。

合成方案1

式(6)所示的化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例：式(1)所示的化合物与二(2-氯乙基)胺反应得到式(2)所示的化合物；式(2)所示的化合物与三氯乙酰氯在碱的作用下反应得到式(3)所示的化合物，然后式(3)所示的化合物在还原剂的作用下反应得到式(4)所示的化合物；式(4)所示的化合物在碱的作用下与苯磺酰氯衍生物(M)反应得到式(5)所示的胺产物，最后式(5)所示的化合物在碱的作用下脱保护得到式(6)所示的目标产物。

以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。

实施例

实施例1 1-((2-氟苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚的合成

将5-氨基吲哚(5.0g,37.8mmol)、二(2-氯乙基)胺盐酸盐(8.1g,45.4mmol)和碳酸钾(10.5g,75.6mmol)加入到异丙醇(40mL)中，反应液在90℃下反应48小时后，向其中加入二氯甲烷(50mL)和甲醇(50mL)。将反应混合物过滤，滤液减压旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为棕色固体(4.61g,60.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:202.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):10.86(s,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.01(s,1H),6.85(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.30(s,1H),3.02(brs,4H),2.96(brs,4H)。

步骤2)1-(4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氯乙酮的合成

将5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚(4.61g,22.86mmol)和三乙胺(9.6mL，68.6mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，然后在0℃低温浴下，向其中缓慢滴加三氯乙酰氯(3.1mL，27.43mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反应液在室温下反应4小时后，加入二氯甲烷(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(60mL)。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为棕色固体(4.28g,54.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.17(s,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.10-3.96(m,4H),3.21(t,J＝4.2Hz,4H)。

步骤3)2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

在25℃下，将1-(4-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氯乙酮(7.02g,20.25mmol)加入到乙酸(15mL)中，然后向其中分批加入氰基硼氢化钠(2.55g,40.5mmol)。反应液反应1小时后，加入氢氧化钠溶液(质量分数为20％)中和至pH为9～10，然后加入乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为棕色固体(5.91g,83.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:348.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):6.84(t,J＝1.2Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.09-3.84(m,4H),3.55(t,J＝8.4Hz,2H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),3.01(t,J＝8.4Hz,2H)。

步骤4)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((2-氟苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

在0℃下将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)和三乙胺(500μL,3.61mmol)加入到二氯甲烷(10.0mL)中，然后向其中缓慢加入2-氟苯磺酰氯(274mg,1.41mmol)。反应液反应十分钟后，升温至25℃反应过夜。向反应混合物中加入二氯甲烷(50mL)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤(40mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为白色固体(458mg,90.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:506.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.92(td,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(td,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.11(td,J＝9.2,0.8Hz,1H),6.73(s,1H),6.70(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.14(t,J＝8.4Hz,2H),3.94(brs,4H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),2.99(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):159.2(d,J＝254.9Hz),147.6,135.2,135.1,133.0,131.5,126.1(d,J＝15.1Hz),124.3(d,J＝3.7Hz),117.3(d,J＝21.9Hz),116.3,115.3,114.3,92.9,50.2(d,J＝3.9Hz),50.0,28.3。

步骤5)1-((2-氟苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

在25℃下，将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((2-氟苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(430mg,0.85mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，然后向其中缓慢加入氢氧化钾(143mg,2.55mmol,配成1mmol/mL水溶液)。反应液搅拌反应24小时后，加入二氯甲烷(60mL)，然后分离的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL)。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋干，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(244mg,79.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:362.3[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.90(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.10(td,J＝8.8,0.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.68(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.13(t,J＝8.4Hz,2H),3.02-3.00(m,4H),2.99(brs,4H),2.95(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):159.0(d,J＝254.8Hz),149.1,135.0(d,J＝8.4Hz),134.1,132.9,131.5,126.2(d,J＝14.9Hz),124.3(d,J＝3.7Hz),117.2(d,J＝21.9Hz),115.6,115.4,113.6,51.2,50.2(d,J＝4.0Hz),46.1,28.4。

实施例2 1-((2-氯苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((2-氯苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)、2-氯苯磺酰氯(297mg,1.41mmol)和三乙胺(0.5mL,3.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(473mg,90.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:522.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.14-8.08(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.21(t,J＝8.4Hz,2H),3.94(brs,4H),3.13(t,J＝4.8Hz,4H),3.04(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):159.3,147.4,136.9,135.7,133.8,132.7,132.4,132.2,132.1,127.0,116.3,114.8,114.6,92.9,50.6,50.1,28.4。

步骤2)1-((2-氯苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((2-氯苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(450mg,0.86mmol)、氢氧化钾(145mg,2.58mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为淡绿色固体(266mg,81.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.08(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.34(ddd,J＝8.0,6.0,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.19(t,J＝8.4Hz,2H),3.04-2.95(m,10H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):148.8,137.0,134.6,133.6,132.6,132.3,132.1,132.0,126.9,115.6,114.8,113.9,51.3,50.6,46.1,28.4。

实施例3 1-((2-溴苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((2-溴苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)、2-溴苯磺酰氯(359mg,1.41mmol)和三乙胺(0.53mL,3.83mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(529mg,93.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:566.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.12(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.95(brs,4H),3.14(t,J＝4.8Hz,4H),3.05(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):159.5,147.4,138.7,135.9,135.8,133.7,132.7,132.1,127.5,120.4,116.3,114.8,114.6,92.9,50.7,50.1,28.4。

步骤2)1-((2-溴苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((2-溴苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(500mg,0.88mmol)、氢氧化钾(148mg,2.64mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为淡绿色固体(290mg,78.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:422.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.09(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.40(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),6.76(t,J＝1.2Hz,1H),6.66(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.04-3.01(m,6H),3.00-2.98(m,4H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):148.9,138.8,135.8,134.8,133.6,132.6,132.1,127.5,120.4,115.6,114.8,113.9,51.4,50.8,46.2,28.4。

实施例4 1-((3-氟苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(500mg,1.53mmol)、3-氟苯磺酰氯(0.23mL,1.72mmol)和三乙胺(0.6mL,4.3mmol)在二氯甲烷(15mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(665mg,91.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:506.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.55(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(td,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,1.8 Hz,1H),6.70(s,1H),4.00(brs,4H),3.92(t,J＝8.4Hz,2H),3.18(t,J＝4.8Hz,4H),2.82(t,J＝8.4Hz,2H)。

步骤2)1-((3-氟苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((3-氟苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(600mg,1.18mmol)、氢氧化钾(196mg,3.5mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(332mg,78.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:362.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.51-7.48(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.37(td,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.66-6.65(m,1H),3.88(t,J＝8.4Hz,2H),3.05-3.02(m,4H),3.01-2.97(m,4H),2.76(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):162.5(d,J＝250.1Hz),149.7,139.2(d,J＝6.5Hz),134.6,133.4,130.9(d,J＝7.7Hz),123.3(d,J＝3.3Hz),120.4(d,J＝21.3Hz),116.4,116.1,114.9(d,J＝24.3Hz),113.6,51.3,50.5,46.3,28.5。

实施例5 1-((3-氯苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((3-氯苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(500mg,1.43mmol)、3-氯苯磺酰氯(363mg,1.72mmol)和三乙胺(0.5mL,3.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(561mg,74.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:522.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.74(t,J＝1.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.71(s,1H),3.93(br,4H),3.91(t,J＝8.4Hz,2H),3.17(t,J＝4.8Hz,4H),2.82(t,J＝8.4Hz,2H)。

步骤2)1-((3-氯苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((3-氯苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(523mg,1.0mmol)、氢氧化钾(168mg,3.0mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(284mg,75.1％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.71(t,J＝1.8Hz,1H),7.57-7.55(m,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.32(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.67-6.65(m,1H),3.88(t,J＝8.4Hz,2H),3.06-3.02(m,4H),3.01-2.98(m,4H),2.76(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.7,139.0,135.4,134.6,133.5,133.3,130.4,127.6,125.5,116.4,116.2,113.6,51.3,50.5,46.3,28.6。

实施例6 1-((3-溴苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((3-溴苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(400mg,1.15mmol)、3-溴苯磺酰氯(352mg,1.38mmol)和三乙胺(0.48mL,3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(535mg,82.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:566.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.87(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),6.69(s,1H),3.95(br,4H),3.89(t,J＝8.4Hz,2H),3.17-3.14(m,4H),2.80(t,J＝8.4Hz,2H)。

步骤2)1-((3-溴苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((3-溴苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(500mg,0.88mmol)、氢氧化钾(148mg,2.64mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(303mg,81.5％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:422.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.86(t,J＝1.8Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),3.88(t,J＝8.4Hz,2H),3.05-3.02(m,4H),3.01-2.98(m,4H),2.76(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.8,139.0,136.2,134.5,133.5,130.7,130.5,126.0,123.2,116.5,116.2,113.6,51.3,50.6,46.4,28.6。

实施例7 1-(苯磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-(苯磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)、苯磺酰氯(248mg,1.41mmol)和三乙胺(0.48mL,3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(454mg,92.9％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:488.0[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.77-7.71(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.0Hz,2H),6.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),3.94(brs,4H),3.89(d,J＝8.4Hz,2H),3.26(t,J＝4.8Hz,4H),2.77(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):159.4,147.8,137.0,135.9,133.5,133.0,129.0,127.3,116.5,116.3,114.1,92.9,50.2,50.0,28.3。

步骤2)1-(苯磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-(苯磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(430mg,0.88mmol)、氢氧化钾(148mg,2.64mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(252mg,83.4％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:344.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.75-7.69(m,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),6.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(t,J＝8.4Hz,2H),3.05-3.03(m,4H),3.01-2.99(m,4H),2.72(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.3,137.1,134.9,133.3,132.9,128.9,127.3,116.4,115.8,113.3,51.1,50.2,46.2,28.4。

实施例8 5-(哌嗪-1-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-对甲苯磺酰基吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)、对甲苯磺酰氯(268mg,1.41mmol)和三乙胺(0.48mL,3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(476mg,94.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:502.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(s,1H),3.93(brs,4H),3.87(d,J＝8.4Hz,2H),3.16(brs,4H),2.78(t,J＝8.4Hz,2H),2.37(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):159.4,147.8,143.9,136.1,134.1,133.4,129.6,127.4,116.5,116.2,114.1,92.9,50.2,50.0,28.3,21.5。

步骤2)5-(哌嗪-1-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-对甲苯磺酰基吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(440mg,0.88mmol)、氢氧化钾(147mg,2.63mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(248mg,78.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:358.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),6.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.66(t,J＝1.2Hz,1H),3.86(t,J＝8.4Hz,2H),3.05-3.04(m,4H),3.02-3.00(m,4H),2.74(t,J＝8.4Hz,2H),2.36(s,3H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.2,143.8,135.0,134.0,133.4,129.6,127.4,116.4,115.9,113.4,51.2,50.2,46.2,28.4,21.5。

实施例9 1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基) 乙酮的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(420mg,1.2mmol)、对甲氧苯磺酰氯(349mg,1.69mmol)和三乙胺(0.48mL,3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(528mg,84.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:518.1[M+H]⁺；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),3.92(brs,4H),3.87(t,J＝8.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.16(brs,4H),2.78(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):163.3,159.4,147.8,136.2,133.5,129.4,128.7,116.5,116.3,114.2,114.1,92.9,55.5,50.2,50.0,28.3。

步骤2)1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-5-哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(490mg,0.94mmol)、氢氧化钾(159mg,2.83mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(290mg,82.6％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:374.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.65-7.61(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),6.87-6.82(m,2H),6.76(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),3.84(t,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.04-3.03(m,4H),3.00-2.99(m,4H),2.72(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):163.2,149.2,135.1,133.4,129.4,128.6,116.5,115.8,114.1,113.3,55.5,51.2,50.2,46.2,28.4。

实施例10 1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)、4-氟苯磺酰氯(240mg,1.2mmol)和三乙胺(0.48mL,3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(514mg,91.8％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:506.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.75-7.71(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.77(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.68(s,1H),3.97(br,4H),3.87(t,J＝8.4Hz,2H),3.18-3.12(t,J＝4.8Hz,4H),2.77(t,J＝8.4Hz,2H)。

步骤2)1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(500mg,0.99mmol)、氢氧化钾(168mg,3.0mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为淡黄色固体(240mg,66.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:362.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.71(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.4Hz,2H),6.76(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),6.65(s,1H),3.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.07-3.02(m,4H),3.02-2.97(m,4H),2.72(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):165.6(d,J＝253.6Hz),149.7,134.8,133.6,133.3,130.2(d,J＝9.2Hz),116.7,116.4(d,J＝22.2Hz),116.1,113.5,51.3,50.5,46.4,28.6。

实施例11 1-((4-氯苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-氯苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)、4-氯苯磺酰氯(262mg,1.2mmol)和三乙胺(0.48mL,3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(494mg,94.7％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:522.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.65-7.62(m,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),6.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.67(s,1H),3.98(br,4H),3.86(t,J＝8.4Hz,2H),3.14(t,J＝8.4Hz,4H),2.77(t,J＝8.4Hz,2H)。

步骤2)1-((4-氯苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-氯苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(490mg,0.94mmol)、氢氧化钾(168mg,3.0mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(252mg,71.0％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:378.2[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.65(s,1H),3.86(t,J＝8.4Hz,2H),3.06-3.02(m,4H),3.02-2.97(m,4H),2.74(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.7,139.8,135.6,134.6,133.6,129.4,128.9,116.6,116.0,113.5,51.3,50.5,46.4,28.6。

实施例12 1-((4-溴苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

步骤1)2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-溴苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮 的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(350mg,1.0mmol)、4-溴苯磺酰氯(306mg,1.2mmol)和三乙胺(0.48mL,3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(544mg,96.2％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:566.0[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.58-7.56(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),6.76(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),3.98(br,4H),3.86(t,J＝8.4Hz,2H),3.18-3.13(m,4H),2.78(t,J＝8.4Hz,2H)。

步骤2)1-((4-溴苯基)磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)吲哚啉的合成

本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2,2,2-三氯-1-(4-(1-((4-溴苯基)磺酰基)吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酮(520mg,0.92mmol)、氢氧化钾(168mg,3.0mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(10mL)中反应制备得到粗产物，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化后得到标题化合物为白色固体(283mg,73％)。

MS(ESI,pos.ion)m/z:422.1[M+H]⁺；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.57-7.54(m,2H),7.53-7.51(m,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.76(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.66-6.64(m,1H),3.85(t,J＝8.4Hz,2H),3.05-3.02(m,4H),3.01-2.98(m,4H),2.74(t,J＝8.4Hz,2H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm):149.7,136.2,134.6,133.5,132.4,128.9,128.3,116.6,116.0,113.5,51.3,50.5,46.3,28.5。

生物试验

本发明采用以下实验方法对式(I)所示的化合物进行生物试验。

实施例A.用放射配基结合分析法评价本发明化合物对表达在CHO细胞上的人源5- HT₆受体的亲和力将32μg制备好的表达有人源5-HT₆受体的CHO细胞膜蛋白、2nM放射性标记物[3H]LSD、不同测试浓度的化合物、加入100μM 5-HT(5-HT用于去除非特异性结合位点)以及测试缓冲液混合均匀，然后将混合液于37℃下孵育120min；其中，测试缓冲液成分为：50mM Tris-HCl(pH 7.4)，10mM MgCl₂，0.5mM EDTA，10μM帕吉林和20mg/L蛋白酶抑制剂。

孵育后，将上述混合液在真空条件下用玻璃纤维过滤器(GF/B,Packard)过滤，滤器的滤膜在过滤前先用0.3％PEI预浸。过滤后，用50mM Tris-HCl将过滤膜冲洗几次。待滤膜干燥后，用闪烁混合液在闪烁计数器(Topcount,Packard)上计数滤膜的放射活性。其中，标准参考化合物为5-HT，且在每次实验中均测试多个浓度以获取其竞争抑制曲线，经Hill方程曲线进行非线性回归分析，得IC₅₀值，再经ChengPrusoff方程式计算，得Ki值。

本发明化合物对表达在CHO细胞上的人源5-HT₆受体的亲和力测定结果参见表A。

表A本发明实施例提供的化合物的亲和力测定结果

实施例号	Ki(nM)	实施例号	Ki(nM)
				实施例1	68	实施例5	15
实施例2	55	实施例6	9.3
				实施例4	33	--	--

试验结果表明，本发明化合物在5-HT₆受体的亲和力试验中显示出较高的活性。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“一实施方案”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例、实施方案或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的药学上可接受的盐：

2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物；和

所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的载体、媒介物或它们的任意组合。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂为多奈哌齐、纳美芬、利培酮、维他命E、SAM-760、AVN-211、AVN-101、RP-5063、tozadenant、PRX-3140、PRX-8066、RVT-101、naluzaton、idalopirdine、他克林、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、米他扎平、文拉法辛、去郁敏、去甲替林、唑吡坦、佐匹克隆、尼麦角林、吡拉西坦、司来吉兰、己酮可可碱或它们的任意组合。

4.权利要求1所述的化合物或权利要求2-3任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与5-HT₆受体有关的疾病。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述与5-HT₆受体有关的疾病为中枢神经***病症、胃肠道病症或肥胖症。