SK80899A3 - Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments - Google Patents
Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- SK80899A3 SK80899A3 SK808-99A SK80899A SK80899A3 SK 80899 A3 SK80899 A3 SK 80899A3 SK 80899 A SK80899 A SK 80899A SK 80899 A3 SK80899 A3 SK 80899A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- phenyl
- methylpiperazin
- benzenesulfonamide
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
- C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka zlúčenín s farmakologickou aktivitou, spôsobov ich prípravy, prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia na liečbu porúch centrálnej nervovej sústavy (CNS).
Doterajší stav techniky
Patenty EPA 0 021 580 a EPA 0 76 072 opisujú deriváty sulfónamidov, ktoré majú antiarytmické účinky. Bola teraz nájdená štrukturálne odlišná skupina zlúčenín, o ktorých sa zistilo, že majú antagonistický účinok voči receptoru 5HT6. Predpokladá sa, že antagonisty receptora 5HT6 sa dajú veľmi dobre použiť na, liečbu určitých porúch CNS ako je úzkosť, depresia, epilepsia, nutkavé poruchy, migréna, posilnenie kognitívnej pamäte, napríklad na liečbu Alzheimerovej choroby, porúch spánku, porúch v prijímaní stravy ako je napríklad anorexia a bulímia, záchvatov paniky, abstinencie v užívaní návykových látok ako je napríklad kokaín, etanol, nikotín a benzodiazepíny, schizofrénie a tiež porúch spojených s poraneniami chrbtice a/alebo poraneniami hlavy, ako je napríklad hydrocefalus. Očakáva sa, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné aj na liečbu určitých gastrointestinálnych porúch ako je napríklad syndróm dráždivého čreva (IBS).
Podstata vynálezu
Podstatou vynález sú deriváty sulfónamidov všeobecného vzorca (I) alebo ich soli (D
R'
-2kde
P je fenyl, naftyl, bicyklické heterocyklické jadro alebo je 5- až 7-členné heterocyklické jadro, každé obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť kyslík, dusík alebo síra;
A je jednoduchá väzba, C^alkylén- alebo C^alkenylénová skupina;
R1 je halogén, C^alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C3^cykloalkyl, COC^alkyl, C^alkoxy, OCF3l hydroxy, hydroxyC^alkyl, hydroxyC^alkoxy, C^alkoxyC^alkoxy, C^alkanoyl, nitro, amino, C^alkylamino alebo diC^alkylamino, kyano, alebo R1 je fenyl, naftyl, bicyklické heterocyklické jadro alebo je 5- až 7-členné heterocyklické jadro, každé obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť kyslík, dusík alebo síra;
n je 0,1,2, 3,4, 5 alebo 6,
R2 je vodík, C^alkyl alebo arylC^alkyl;
R3 je skupina R5, alebo spolu s R5 vytvára skupinu (CH2)2O alebo (CH2)3O, alebo R3 je naviazané na R2 a vytvára skupinu (CH2)2 alebo (CH2)3;,
R4 je -X(CH2)p-R6 kde X je jednoduchá väzba, CH2, O, NH alebo N-C^alkyl a p je 0 až 6 a R6 je voliteľne substituované 5- až 7-členné heterocyklické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy, ktoré môžu byť dusík, síra alebo kyslík, alebo R® je NR7R8 kde R7 a R8 je nezávisle na sebe vodík, C^alkyl alebo arylC^alkyl; a
R5 je vodík, halogén, C^alkyl, C3.ecykloalkyl, COC^alkyl, C^alkoxy, hydroxy, hydroxyC^alkyl, hydroxyC^alkoxy, C^alkoxyC^alkoxy, C^alkanoyl, nitro, trifluórmetyl, kyano alebo aryl.
C^alkylskupiny, buď samostatne alebo ako súčasť inej skupiny, môžu mať priamy reťazec alebo môžu byť rozvetvené. Výhodné alkylskupiny sú všeobecne metyl a etyl. Tak ako sa uvádza v tomto patente, výraz aryl zahŕňa voliteľne substituovaný fenyl a naftyl.
Ak P je bicyklické heterocyklické jadro, vhodné príklady zahŕňajú benzotiofén, chinolín alebo izochinolín. Ak P je 5 až 7-členné heterocyklické jadro, vhodné príklady zahŕňajú tienyl, furyl, pyrolyl, triazolyl, diazolyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrolidinyl a pyrazinyl. Heterocyklické jadrá môžu byť pripojené k zvyšku molekuly cez
-3ktorýkoľvek atóm uhlíka, alebo, ak je prítomný, cez atóm dusíka. Vhodné substituenty pre tieto jadrá zahŕňajú skupiny R5 podľa uvedenej definície.
Výhodne P je fenyl, tiofén, benzotiofén alebo naftyl.
Výhodne A je jednoduchá väzba, etylénová skupina alebo -CH=CHskupina. Najvýhodnejšie A je jednoduchá väzba.
Ak R1 je heterocyklické jadro, vhodné príklady zahŕňajú vyššie uvedené skupiny. Výhodne R1 je halogén alebo C^alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, napríklad metylskupinou alebo trifluórmetylskupinou.
Výhodne n je 0,1, 2 alebo 3, výhodnejšie 1 alebo 2.
Výhodne R2 je vodík alebo C^alkyl. Výhodne R2 je vodík.
Rozumie sa, že ak skupiny R3/R5 sú spojené dohromady, potom obe skupiny musia byť vo fenylovom jadre pripojené k susedným atómom uhlíka. Výhodne R3 je skupina R5, najmä vodík.
Výhodne R4 je v polohe metá v porovnaní s väzbou sulfónamidov. Výhodne X je väzba, p je 0 a R6 je voliteľne substituované 5- až 7-členné heterocyklické jadro. Heterocyklické jadrá sa môžu pripojiť k zvyšku molekuly cez atóm uhlíka, alebo, ak je prítomný, cez atóm dusíka. Voliteľné substituenty pre tieto jadrá, ktoré môžu byť prítomné na atómoch uhlíka a/alebo dusíka, zahŕňajú C^alkyl, najmä metyl. Výhodnejšie R4 je N-piperazín voliteľne substituovaný C^alkylskupinou, najmä nesubstituovaným piperazínom.
Výhodne R5 je C^alkoxy, najvýhodnejšie metoxy. Výhodne R5 je v polohe para v porovnaní s väzbou sulfónamidov.
Výhodne P-A je benzo[b]tiofén-2-yl alebo benzo[b]tiofén-3-yl voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma R1 skupinami, najmä 5-chlór-3-metylbenzo[2]tiofén-2-ylskupinou.
Výhodné zlúčeniny vynálezu zahŕňajú:
4-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-5-(pyridín-2-yl)-2-tiofénsulfónamid,
2,5-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-tiofénsulfónamid,
4- bróm-5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
3-bróm-5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamidI N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]benzylsulfónamid,
2- bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
3- bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
3- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-trans-styrénsulfónamidI
3.4- dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
3.5- dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]-[2,1,3]benzotiadiazol-4-sulfónamid,
5- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-metyl-2-benzotiofénsulfónamid,
N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metyl-5-nitro-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-trifluórmetyl-benzénsulfópamidI N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-trifluórmetyl-bénzénsulfónamid,
2.5- dimetoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamidI
4- fluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
4-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
4-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
4-etyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamÍd,
4-terc-butyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
4-izopropyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
4-terc-amyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamidI N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-trifluórmetoxy-benzénsulfónamidI
4- n-butoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metylbenzénsulfónamidl
5- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpíperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-1-naftalénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-naftalénsulfónamid,
5-(dimetylamino)-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-1-naftalénsulfónamid,
4-bróm-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2l3-dihydrobenzofurán-5-yl]-benzénsulfónamid,
4-metoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamidl
4-n-butyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
4-amino-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
2- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
3- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
2I3,4-trichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamidl
4- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2l5-dimetyl-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-metylbenzénsulfónamid, 2l5-dibróm-3,6-difluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2l3l5I6-tetrametyl-benzénsulfónamid,
5- chlór-2-metoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid,
3- fluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, S^-difluór-N-K-metoxy-S-^-metylpiperazín-l-ylJfenyljbenzénsuIfónamid,
4- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-nitro-benzénsulfónamidl
3- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metyl-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-8-chinolínsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-fenylbenzénsulfónamid, 3I4-dimetoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3,5-dimetyl-4-izoxazolsulfónamidI
4- bróm-N-[4-metoxy-3-(4-etylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
2,3-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamidl
5- jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metyl-benzénsulfónamidl
3-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,
3-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlórnaftalén-2-sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlórnaftalén-1 -sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 4-chlórnaftalén-1 -sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 7-chlórnaftalén-1 -sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-3-sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny benzofurán-2-sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 1-metyl-1 H-indol-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-pyridín-2-yltiofén-2-sulfónovej, N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)-3-trifluórmetylbenzénsulfónamid,
3-jód-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfónovej,
3.5- dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,
2.5- dibróm-3,6-difluór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny naftalén-1 -sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 2-bróm-5-chlóľtiofén-2-sulfónovej,
2- chlór-4-fluór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamidI
3- bróm-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfQnamidl
3- chlór-N-(4-metoxy-3-pipérazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlórnaftalén-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 4-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlórtiofén-3-sulfónovej,
4- bróm-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamidl (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-3-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 1 -metyl-1 H-indol-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny benzofurán-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlórnaftalén-1 -sulfónovej,
4-chlór-2l5-dimetyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,
3,4-dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazln-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,
3-chlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)-4-metyl-benzénsulfónamid,
2- trifluórmetyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,
4-jód-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,
4-terc-butyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny naftalén-1-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny tiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]annid kyseliny 5-chlórtiofén-2sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 5-pyridíη-2-yltiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 2,5-dichlórtiofén-3-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 4-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpipeŕazíh-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 3-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej,
4-chlór-2l5-dimetyl-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2l3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej,
3- bróm -N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2I3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamidl
3,5-dichlór-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,
4- terc-butyl-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid, 2I5-dibróm-3l6-difluór-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2l3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,
2,5-dibróm-3I6-difluór-N-(7-piperazín-1-yl-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,
4-chlór-2I5-dimetyl-N-(7-piperazín-1-yl)-2l3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid, [3-(4-cyklopropylmetyl-piperazín-1 -yl)-4-metoxy-fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [3-(4-benzyl-piperazín-1-yl)-4-metoxy-fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl benzo[bjtiofén-2-sulfónovej, [4-hydroxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)-fenyl]-amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-benzyloxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)-fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-etoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)-fenyl]-amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-izopropoxý-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 5-ch!ór-3-metyl-bénzo[b]tiofén-2-súlfónovej, [4-metoxy-3-(1 -metylpyrolidín-3-yloxy)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [2-bróm-5-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej, [4-chlór-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-
2-sulfónovej, [4-bróm-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej, [3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-jódfenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2sulfó novej, [1-(2-dimetylaminoetyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-6-yl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej,
1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-6-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydroIH-indol,
1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-metoxy-6-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3dihydro-1H-indol, [4-metoxy-2-metyl-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [2-(2-hydroxyetyl)-4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej,
1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3dihydro-1H-indol hydrochlorid, [3-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej,
4-bróm-N-[4-metoxy-3-(1-metyl-1,2,3I6-tetrahydropyridín-4-yl)fenyl]benzénsulfónamid, [4-metoxy-3-(1-metyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-metoxy-3-(1 -metylpiperidín-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu vytvárať kyslé adičné soli s kyselinami ako sú napríklad konvenčné farmaceutický prijateľné soli, napríklad kyselina maleínová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mliečna, mandľová, vínna a metánsulfónová.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu tiež vytvárať solváty ako sú napríklad hydráty, a vynález sa vzťahuje aj na tieto formy. V prípade odkazu na tieto zlúčeniny sa rozumie, že výraz „zlúčenina vzorca (I)“ zahŕňa aj tieto formy.
Určité zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať v stereoizomérnych formách včítane diastereomérov a enantiomérov, a vynález sa vzťahuje na všetky tieto stereoizomérne formy a na ich zmesi včítane racemátov. Rôzne stereoizomérne formy možno od seba oddeliť bežnými spôsobmi, alebo ktorýkoľvek daný izomér možno získať stereošpecifickou alebo asymetrickou syntézou. Vynález sa vzťahuje aj na všetky tautomérne formy a ich zmesi.
Súčasný vynález poskytuje tiež spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorom sa na zlúčeninu vzorca (II):
í) kde R1, n, P a A sú definované vo vzorci (I) alebo sú to ich chránené deriváty, a L je odštiepiteľná skupina, pôsobí zlúčeninou vzorca (III):
kde R2, R3, R4 a R5 sú definované vo vzorci (I) alebo sú to ich chránené deriváty, a potom sa voliteľne:
• odstránia všetky,ochranné skupiny, • vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné odštiepiteľné skupiny zahŕňajú halogén, najmä chlór. Reakcia zlúčenín vzorca (II) a (III) prebieha zmiešaním oboch reagencií, voliteľne v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad acetón. Takáto reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti zásady.
Odborníci oboznámení s problematikou zvážia, že môže byť potrebné chrániť určité skupiny. Vhodné ochranné skupiny a spôsoby na ich pripojenie a odstránenie sú v organickej chémii konvenčné, napríklad tie, ktoré boli opísané v knihe T. W. Greene: „Protective groups in organic synthesis“, New York, Wiley (1981). Napríklad vhodné ochranné skupiny pre piperazínskupinu zahŕňajú BOC, COCCI31 COCF3 a metyl. Metyl sa dá odstrániť 1-chlóretyl chloroformátom s použitím štandardných spôsobov.
N-substituované piperazíny možno pripraviť acyláciou alebo alkyláciou vhodnej NH-piperazínovej zlúčeniny s použitím štandardných spôsobov.
Zlúčeniny vzorca (II) a (III) sú komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť s použitím známych spôsobov, alebo podľa spôsobov, ktoré sú s nimi analogické.
-11 Farmaceutický prijateľné soli možno pripraviť konvenčné reakciou s vhodnou kyselinou alebo derivátom kyseliny.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli majú aktivitu antagonistu receptora 5HT6 a očakáva sa, že by bolo možné použiť ich na liečbu určitých porúch CNS, ako je napríklad úzkosť, depresia, epilepsia, obsesívne nutkavé poruchy, migréna, Alzheimerova porucha (posilnenie kognitívnej pamäte), poruchy spánku (včítane porúch denného rytmu), porúch v prijímaní stravy ako je napríklad anorexia alebo bulímia, záchvaty paniky, abstinencia v užívaní návykových látok ako je napríklad kokaín, etanol, nikotín a benzodiazepíny, schizofrénia, a tiež poruchy spojené s poraneniami chrbtice a/alebo hlavy, ako je napríklad hydrocefalus. Očakáva sa, že zlúčeniny vynálezu budú užitočné aj na liečbu určitých gastrointestinálnych porúch ako je napríklad syndróm dráždivého čreva (IBS).
Vynález teda poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie ako terapeutickej látky, najmä na liečbu alebo profylaxiu uvedených porúch.
Vynález ďalej poskytuje spôsob na liečbu alebo profýlaxiu uvedených porúch u cicavcov včítane človeka, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva na liečbu alebo profýlaxiu uvedených porúch.
Súčasný vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý zahŕňa zlúčeninu vzorca (i) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prostriedok tohto vynálezu, ktorý možno pripraviť primiešaním, vhodne pri izbovej teplote a normálnom atmosférickom tlaku, sa obyčajne upravuje na ústne, parenterálne alebo rektálne podávanie a ako taký môže byť vo forme tabliet, kapsúl, ústnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, roztokov alebo suspenzií vo forme injekcií
-12alebo infúzií, a čapíkov. Všeobecne sú výhodné prostriedky, ktoré sa podávajú ústne.
Tablety a kapsuly na ústne podávanie môžu byť vo forme jednotkovej dávky a môžu obsahovať konvenčné excipienty, ako sú spojivá, plnivá, tabletovacie mazivá, dezintegrátory a prijateľné zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť povlečené spôsobmi, ktoré sú dobre známe v normálnej farmaceutickej praxi.
Ústne tekuté prípravky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť vo forme suchého produktu pred použitím na rekonštituovanie vodou alebo iným vhodným nosičom. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať konvenčné prísady ako sú napríklad suspendovacie činidlá, emulzifikátory, bezvodé nosiče (ktoré môžu obsahovať jedlé oleje), ochranné činidlá, a v prípade potreby aj konvenčné chuťové prísady a farbivá.
Na parenterálne podávanie sa pripravia tekuté jednotkové dávky s použitím zlúčepiny tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a sterilného nosiča. Zlúčeninu, v závislosti od použitého nosiča a koncentrácie, možno v nosiči buď suspendovať alebo rozpustiť. Pri príprave roztokov na injekcie možno zlúčeninu pred naplnením do vhodnej fľaštičky alebo ampulky a zatavením rozpustiť a sterilizovať filtrovaním. Do nosiča sa výhodne rozpustia adjuvantné látky ako napríklad lokálne anestetikum, ochranné látky a tlmivé činidlá. Aby sa zvýšila stabilita, prostriedok možno po naplnení do fľaštičiek zmraziť a vodu možno vo vákuu odstrániť. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom, s výnimkou že zlúčenina sa v nosiči nerozpustí ale suspenduje, a sterilizácia sa nedá uskutočniť filtráciou. Zlúčeninu pred suspendovaním v sterilnom nosiči možno sterilizovať vystavením účinku oxidu etylnatého. Je výhodné pridať do prostriedku povrchovo aktívnu látku alebo zvlhčovacie činidlo, aby sa umožnilo rovnomerné rozloženie zlúčeniny.
Prostriedok môže obsahovať 0,1 až 99 váhových percent, výhodne 10 až 60 váhových percent aktívneho materiálu, v závislosti od spôsobu podávania.
-13Dávkazlúčeniny použitej na liečbu uvedených ochorení je rôzna, obyčajne v závislosti od vážnosti týchto porúch, od váhy pacienta, a od iných podobných faktorov. Avšak, ako všeobecný návod, vhodné jednotkové dávky môžu byť 0,05 až 1000 mg, vhodnejšie 0,05 až 20,0 mg, napríklad 0,2 až 5 mg; a takéto jednotkové dávky možno podávať viac ako jedenkrát denne, napríklad dvakrát alebo trikrát denne, takže celková denná dávka je v rozpätí približne od 0,5 až do 100 mg; a takáto liečba môže trvať mnoho týždňov alebo mesiacov.
Ak sa zlúčenina podáva v súlade s vynálezom, so zlúčeninami tohto vynálezu sa neočakávajú nijaké neprijateľné toxikologické účinky.
Nasledujúce opisy a príklady ilustrujú prípravu zlúčenín vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opis 1
-(2-metoxy-5-nitrofenyl)piperazín (D1)
Roztok 5 M kyseliny sírovej (114 ml) sa pri 0 °C za miešania pridal počas 0,3 h do 1-(2-metoxyfenyl)piperazínu (110 g). K ľadovej miešanej kaši sa potom počas 1,75 h pridala koncentrovaná kyselina sírová (560 ml) a teplota sa udržiavala ďalších 1,5 h. Po častiach sa potom do miešanej, studenej viskóznej zmesi pridal dusičnan draselný (71,5 g), a zmes sa potom nechala stáť 18 h. Roztok sa vylial na ľad (2 kg) a pH výslednej chladenej zmesi sa pridaním 40% roztoku hydroxidu sodného upravilo na pH 12. Olejová zmes sa vyextrahovala octanom etylnatým (2 x
I) a zlúčené organické extrakty sa premyli vodou (3 I), vysušili sa (Na2SO4), skoncentrovali sa do zvyšku, ktorý sa zmiešal s dietyléterom (700 ml), čím sa získala požadovaná zlúčenina (D1) ako žltá tuhá látka, teplota topenia 84 až 87 °C (95 g, 70 %). MH+ 238.
Opis 2
4-terc-butoxykarbonyl-1 -(2-metoxy-5-nitrofenyi)piperazín (D2)
K miešanému heterogénnemu roztoku 1-(2-metoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (D1) (99,2 g) v tetrahydrofuráne (1,1 I) sa počas 0,5 h pridal roztok di-terc-butyldikarbonátu (91,3 g) v tetrahydrofuráne (300 ml). Potom sa počas 0,5 h po častiach pridal uhličitan draselný (60.7 g) a zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Celá zmes sa skoncentrovala, aby sa odstránilo organické rozpúšťadlo a výsledná zmes sa vyextrahovala dichlórmetánom (2 * 1 I). Zlúčené organické fázy sa premyli vodou (1 I), vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali do zvyšku, ktorý sa miešal s dietyléterom (500 ml) a s hexánom (750 ml), čím sa získala požadovaná zlúčenina (D2) ako žltá tuhá látka, teplota topenia 136 až 137 °C (125 g, 89 %). ΜΗ* 338.
Opis 3
4-terc-butoxykarbonyl-1 -(5-amino-2-metoxyfenyl)piperazín (D3)
Kaša 10% paládia na aktívnom uhlí (10 g) v roztoku 4-terc-butoxykarbonyl-1(2-metoxy-5-nitrofenyl)piperazínu (D2) (124,5 g) v etanole (3,5 I) a vode (50 ml) sa miešala 18 hodín s vodíkom pri izbovej teplote a atmosférickom tlaku. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D3) ako guma (112 g, 99 %). MH* 308.
Opis 4 až 14
Všeobecná príprava N-[4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)fenyl]arylsulfónamidy (D4 až D14)
Roztok 4-t-butoxykarbonyl-1-(5-amino-2-metoxyfenyl)piperazín (D3) (15,6 mmol), diizopropyletylamínu (15,6 mmol) a zodpovedajúceho arylsulfonylchloridu (15,6 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa miešal 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovaním dichlórmetánovým/metanolovým gradientom, čím sa získali nasledovné čisté požadované produkty.
| MS(MH+) | |
| 2-chlór-4-fluór-N-[4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]benzénsulfónamid (D4) | * |
| 3-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]benzénsulfónamid (D5) | * |
| 3-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]benzénsulfónamid (D6) | * |
| [4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 4bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej (D7) | * |
| [4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 2,5dichlórtiofén-3-sulfónovej (D8) | * |
| 4-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]benzénsulfónamid (D9) | 526/528 |
| [4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (D 10) | 552/554 |
| [4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-3-sulfónovej (D11) | 552/554 |
| [4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny benzofurán-2-sulfónovej (D12) | 488 |
| [4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 1 metyl-1 H-indol-2-sulfónovej (D13) | 501 |
| [4-metoxy-3-(4-t-butoxykarbonyl-1 -piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5chlórnaftalén-2-sulfónovej (D14) | * |
* Medziprodukt použitý v surovom stave bez izolácie
-16Opis 10 (4-metoxy-3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazín-1 -yl)fenyl)amid kyseliny 5-chlór-3metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej (D10) ,1
Pyridín (60 ml) sa pridal k miešanému roztoku 4-terc-butoxykarbonyl-1-(5amino-2-metoxyfenyl)piperazínu (D3) (112 g) v dichlórmetáne (1 I) pri izbovej teplote v argónovej atmosfére. K tomuto roztoku sa počas 0,75 h pridal roztok 5chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (102,5 g) v dichlórmetáne (2,1 I) a purpurový roztok sa miešal 18 hodín. Zmes sa potom premyla s 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (31), vodou (31), vysušila sa (Na2SO4) a skoncentrovala sa do peny, ktorá sa zmiešala s acetónom (800 ml) a vodou (800 ml), čím sa získala požadovaná zlúčenina (D10) ako gaštanovohnedá tuhá látka, teplota topenia 100 až 103 °C (194,9 g, 97 %). MH+ 552/554.
Opis 15
1-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-4-trichlóracetylpiperazín (D15)
Roztok 5-nitro-1-(2-metoxyfenyl)piperazínu (D1) (44 g) v dichlórmetáne (300 ml) sa počas 0,25 h pridal k miešanému roztoku trichlóracetylchloridu (32 ml) v dichlórmetáne (200 ml). Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala a zvyšok sa rekryštalizoval z chloroformu, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D15) ako žltá tuhá látka (43 g, 61 %). Zistené MH* 382/384.
Opis 16
-(5-amino-2-metoxyfenyl)-4-trichlóracetylpiperazín (D16)
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (27 g) v koncentrovanej HCI (60 ml) sa pomaly pridal k miešanej suspenzii 1-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-4-trichlóracetylpiperazínu (D15) (15 g) v koncentrovanej HCI/etanole (1:2, 120 ml). Po 24 hodinách sa zmes prefiltrovala, rozriedila sa dichlórmetánom (600 ml) a alkalizovala sa roztokom Na2CO3. Vrstvy sa odseparovali, organická fáza sa vysušila,
-17skoncentrovala na 1/3 objemu a okyslila sa s 1 M roztokom éterickej HCI, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D16) ako zelená tuhá látka (2,5 g, 15 %). Zistené MH* 352.
Opis 17
Cyklopropyl-[4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-piperazín-1 -yljmetanón (D17)
Do roztoku 1-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-piperazínu (500 mg, 2,1 mmol) vdichlórmetáne (50 ml) pri 0 °C v argónovej atmosfére sa pridal trietylamín (0,59 ml,
4,2 mmol) a cyklopropánkarbonylchlorid (2,1 mmol). Miešanie trvalo 12 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a rozdelila sa medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným a vo vákuu sa skoncentrovala, čim sa získala požadovaná zlúčenina (D17) s výťažkom 90 %. Zistené MH* 306.
I
Opis 18 [4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-piperazín-1-yl]fenylmetanón (D18)
Požadovaná zlúčenina sa pripravila s výťažkom 85 % podľa spôsobu opísaného v D17 s použitím benzoylchloridu. Zistené MH* 342.
Opis 19 [4-(5-amino-2-metoxy-fenyl)-piperazín-1 -yljcyklopropylmetanón (D 19)
Roztok cyklopropyl-[4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-piperazín-1 -yljmetanónu (D 17) (1,8 mmol) v etanole sa pri izbovej teplote hydrogenoval 21 hodín nad 10% paládiom na katalyzátore z aktívneho uhlia, čím sa získala požadovaná zlúčenina s výťažkom 91 %. Zistené MH* 276.
Opis 20 [4-(5-amino-2-metoxy-fenyl)-piperazín-1 -yljfenylmetanón (D20)
-18Požadovaná zlúčenina sa pripravila s výťažkom 95 % s použitím spôsobu opísaného v D19. Zistené MH+ 312.
Opis 21 . 1 , I
3-(4-cyklopropylmetyl-piperazín-1 -yl)-4-metoxy-fenylamín (D21)
Do roztoku [4-(5-amino-2-metoxy-fenyl)-piperazín-1-yl]cyklopropylmetanónu (D19) (1,6 mmol) v bezvodom THF (10 ml) v argónovej atmosfére sa pridal LiAIH4 (240 mg, 6,4 mmol). Výsledná zmes sa 12 hodín ohrievala do spätného toku a pred zastavením vodou (0,25 ml), 10% vodným roztokom NaOH (0,25 ml) a napokon vodou (0,75 ml) sa ochladila. Filtráciou cez celit a skoncentrovaním vo vákuu sa získala požadovaná zlúčenina (D21) s výťažkom 75 %. Zistené MH+ 262.
Opis 22
3-(4-benzyl-piperazín-1-yl)-4-metoxy-fenylamín (D22)
Požadovaná zlúčenina sa pripravila s výťažkom 76 % s použitím spôsobu opísaného v D21. Zistené MH+ 298.
Opis 23
1-metylpyrolidín-3-ylester kyseliny metánsulfónovej
Do roztoku 1-metyl-pyrolidín-3-olu (2,0 g, 20 mmol) a trietylamínu (3 ml, 22 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) pri 0 °C v argónovej atmosfére sa pridal metánsulfonylchlorid (2,4 g, 21 mmol). Roztok sa miešal 1 hodinu pri 0 °C až izbovej teplote, potom sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného a dichlórmetánu. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa vo vákuu, čím sa získal surový mesylát (3,6 g), ktorý sa použil priamo v ďalšom kroku.
-19Opis 24
3- (2-metoxy-5-nitro-fenoxy)-1 -metyl-pyrolidín (D24)
Roztok 2-metoxy-5-nitrofenolu (5,1 g, 30 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal do hydridu sodného (1,6 g, 66 mmol) vargónovej atmosfére. Po 1 h sa pridal roztok surového mesylátu (D23, 3,6 g, 20 mmol) v DMF (10 ml) a reakčná zmes sa na 48 h ohrievala na 50 °C. Reakcia sa ochladila, zastavila sa vodou a skoncentrovala sa vo vákuu, a potom sa rozdelila medzi nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného a dichlórmetán. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky na sillkagéli, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D24). Zistené MH* 253.
Opis 25
4- metoxy-3-(1 -metyl-pyrolidín-3-yloxy)fenylamfn (D25)
Roztok 3-(2-metoxy-5-nitro-fenoxy)-1-metyl-pyrolidlnu (3,0 g, 0,12 mmól) v etanole (50 ml) sa hydrogenoval 2 h nad 10% paládiom na katalyzátore z aktívneho uhlia, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D25). Zistené MH+ 223.
Opis 26
1-(4-bróm-3-nitrofenyl)-4-metylpiperazín (D26)
Roztok 1-metyl-4-(3-nitrofenyl)piperazínu (EP0533267A) (1,0 g; 4,5 mmol) v ľadovej kyseline octovej (25 ml) sa nechal zreagovať s brómom (0,23 ml; 1 ekvivalent). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri 75 °C, potom sa ochladila, prefiltrovala, a žltá lepkavá tuhá látka sa rozdelila medzi uhličitan draselný (vodný) a 2% metanol v dichlórmetáne. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4) a odparila sa za zníženého tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D26) ako viskózny oranžový olej (928 mg, 68 %). MH+ = 300/302.
-20Opis 27
2-bróm-5-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenylamín (D27)
Suspenzia železného prášku (1,77 g, 31,6 mmol) v nasýtenom vodnom roztoku chloridu amónneho (140 ml) pri 100 °C sa nechala po kvapkách reagovať s roztokom 1-(4-bróm-3-nitrofenyl)-4-metylpiperazínu (D26) (3,54 g, 11,8 mmol) v metanole (70 ml). Zmes sa refluxovala ďalšiu 1 hodinu, potom sa ochladila a rozdelila sa medzi vodu a 3% metanol v dichlórmetáne. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4) a odparila za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt. Tento sa vyčistil chromatograficky na silikagéli, eluoval sa metanolom a dichlórmetánom a získala sa požadovaná zlúčenina (D27) ako biela tuhá látka (2,18 g, 68 %) MH+ = 270/272.
Opis 28
2-metoxy-6-metylfenylamín (D28) >
I
Roztok 1-metoxy-3-metyl-2-nitrobenzénu (15,04 g, 0,09 mol) v etanole (250 ml) sa hydrogenoval 18 h nad 10% paládiom na aktívnom uhlí (4 g) pri atmosférickom tlaku a pri izbovej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa odparil za zníženého tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D28) ako olej jantárovej farby, ktorý státím vykryštalizoval (11,18 g, 91 %).
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 6,75 až 6,65 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (br s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Opis 29
-(2-metoxy-6-metylfenyl)-4-metylpiperazín (D29)
Zmes 2-metoxy-6-metylfenylamínu (D28) (3,62 g, 26,4 mmol), mechlóretaminhydrochloridu (12,7 g, 66 mmol) a uhličitanu draselného (15 g) v chlórbenzéne (90 ml) sa refluxoval 20 h v argónovej atmosfére. Zmes sa ochladila a prefiltrovala, a filtrát sa odparil za zníženého tlaku, čím sa získala požadovaná
-21 zlúčenina (D29) ako červený olej, ktorý pomaly státím vykryštalizoval (5,4 g, 93 %). MH* = 221.
Opis 30
-(6-metoxy-2-metyl-3-nitrofenyl)-4-metylpiperazín (D30)
Roztok 1-(2-metoxy-6-metylfenyl)-4-metylpiperazínu (D29) (6,2 g, 28 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (50 ml) sa počas 5 minút nechal po častiach zreagovať s dusičnanom draselným (3,3 g, 33 mmol), pričom teplota sa udržiavala v rozmedzí od 25 do 30 °C. Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, potom sa pridala do ľadu, a alkalizovala sa so 40% roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa vyextrahovala dichlórmetánom a organická fáza s vysušila (Na2SO4) a odparila za zníženého tlaku, čím sa získala surová zlúčenina. Čistením chromatograficky na silikagéli, eluoval sa metanolom a dichlórmetánom a získala sa požadovaná zlúčenina (D30) (4,56 g, 61 %). MH* = 266.
Opis 31
2-[3-metoxy-2-(4-metylpiperazín-1-yl)-6-nitrofenyl]etanol (D31)
Zmes 1-(6-metoxy-2-metyl-3-nitrofenyl)-4-metylpiperazínu (D30) (360 mg, 1,36 mmol), bezvodého dimetylsulfoxidu (3 ml), paraformaldehydu (82 mg, 2,72 mmol) a terc-butoxidu draselného (52 mg, 0,46 mmol) sa počas 30 h ohrievala na 70 až 75 °C. Po ochladení sa zmes rozdelila medzi vodu a octan etylnatý. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4), odparila sa za zníženého tlaku a vyčistila sa chromatograficky na silikagéli, eluovala sa metanolom a dichlórmetánom, a získala sa požadovaná zlúčenina (D31) ako žltá tuhá látka (152 mg, 38 %). MH* = 296.
Opis 32
2-[6-amino-3-metoxy-2-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]etanol (D32)
Požadovaná zlúčenina (D32) sa pripravila z 2-[3-metoxy-2-(4-metylpiperazín-
1-yl)-6-nitrofenyl]etanol (D31) (142 mg, 0,48 mmol) s použitím spôsobu opisu 28 ako číry olej, ktorý státím vykryštalizoval (94 mg, 74 %). MH+ = 266.
.1 1 * ’
Opis 33
4-metoxy-2-metyl-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenylamín (D33)
Požadovaná zlúčenina (D33) sa pripravila z 1-(6-metoxy-2-metyl-3-nitrofenyl)-4-metylpiperazínu (D30) (150 mg, 0,56 mmol) s použitím spôsobu opisu 28 ako trieslovohnedého prášku (78 mg, 59 %). MH* = 236.
Opis 34
-(2-metoxy-4-nitrofenyl)-4-metylpiperazín (D34)
Zmes N-metylpiperazínu (216 mg, 2,15 mmol), 2-bróm-5-nitroanizolu (1 g,,
4,3 mmol), uhličitanu draselného (447 mg, 3,23 mmol),‘bromidu meďného (86,6 mg, 0,30 mmol) v pyridíne (0,5 ml) a toluéne (2 ml) sa cez noc ohrievala na 100 °C. Po ochladení sa zmes rozdelila medzi vodu a éter a vodná fáza sa ďalej extrahovala octanom etylnatým. Zlúčené organické fázy sa vysušili (Na2SO4) a odparili za zníženého tlaku, čím sa získal požadovaný produkt Tento sa vyčistil chromatograficky na silikagéli, eluoval sa metanolom a dichlórmetánom, a získala sa požadovaná zlúčenina (D34) ako žltohnedý olej (80 mg, 15 %). MH* = 252.
Opis 35
3-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenylamín (D35)
Požadovaná zlúčenina (D35) sa pripravila z 1-(2-metoxy-4-nitrofenyl)-4metylpiperazínu (D34) (80 mg, 0,319 mmol) s použitím spôsobu opisu 28 (50 mg, 71 %). ΜΗ* = 222.
-23Opis 36
4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)pyridín (D36)
Miešaná zmes 2-bróm-4-nitroanizolu (7,6 g, 32,7 mmol), kyseliny 4-pyridínboritej (4,07 g, 33 mmol) a práškového uhličitanu sodného (13,8 g, 5 ekvivalentov) v zmesi (1:1) 1,2-dimetoxyetánu a vody (1,360 ml) bola odplynená počas 0,5 h prechodom cez prúd argónu. Pridal sa tetrakisfenylfosfín paládnatý (0) (1,35 g) a zmes sa ochladila, rozpúšťadlá sa odparili za zníženého tlaku približne na polovičný objem, a vodný zvyšok sa okyslil s 5 N kyselinou chlorovodíkovou a premyl sa octanom etylnatým. Kyslá fáza sa potom alkalizovala tuhým uhličitanom draselným a vyextrahovala sa do octanu etylnatého, organická fáza sa vysušila (Na2SO4) a odparila za zníženého tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D36) ako bledožltá tuhá látka (3,4 g, 45 %).
Ή NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,7 (d, 2H), 8,32 (d, 1 H), 8,29 až 8,25 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 3,96 (s, 3H).
t 1
Opis 37
4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1,2l3,6-tetrahydropyridín (D37)
Roztok 4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)pyridín (D36) (3,4 g, 14,8 mmol) v acetóne (150 ml) sa nechal zreagovať v nadbytkom jódmetánu (5 ml) a zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Vyzrážaná kvartérna soľ sa odfiltrovala, premyla sa s acetónom a vysušila sa s výťažkom 5,02 g. Tento sa rozpustil 1:1 v zmesi etanolu a vody (230 ml) a nechal sa po častiach zreagovať pri izbovej teplote v argónovej atmosfére s bórhydridom sodným (1,23 g, 32,4 mmol). Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote, potom sa pridal uhličitan draselný (10 g) a organická fáza sa odseparovala od vodnej fázy, ktorá sa spätne vyextrahovala octanom etylnatým. Organické fázy sa skombinovali a vysušili (Na2SO4) a odparili za zníženého tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D37) ako oranžový olej, ktorý pomaly vykryštalizoval (3,05 g, 91 %).
-24Ή NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,15 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 5,9 až
5,84 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,15 až 3,05 (m, 2H), 2,7 až 2,61 (m, 2H), 2,6 až 2,5 (m, 2H), 2,4 (s, 3H).
.1 »
Opis 38 4-metoxy-3-(1-metylpiperidín-1-yl)fenylamín (D38)
Roztok 4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (D37) (1,0 g, 4 mmol) v etanole (50 ml) a ľadovej kyseline octovej (5 ml) sa hydrogenoval 4 dni nad 10% paládiom na aktívnom uhlí pri 50 °C a 345 kPa (50 psi). Katalyzátor sa odstránil filtráciou, filtrát sa odparil za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi uhličitan draselný (vodný) a dichlórmetán. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4) a odparila za zníženého tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D38) ako hnedý olej, ktorý rýchlo vykryštalizoval do svetlotrieslovohnedého prášku (760 mg, 86 %). MH* = 221.
f 1
Opis 39
4-metoxy-3-(1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)fenylamín hydrochlorid (D39)
Roztok 4-(2-metoxy-5-nitrofenyl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (D37) (570 mg, 2 mmol) v etanole (35 ml) sa ohrial na 60 °C a po kvapkách sa nechal zreagovať s roztokom chloridu cínatého (2 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (4 ml). Zmes sa po pridaní ohrievala ďalšie 2 h a nechala sa ochladiť. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa etanolom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D39) ako bledožltý prášok (580 mg, 99 %). MH+ = 219.
Všeobecná príprava aryl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl)-benzénsulfónamid hydrochloridov na tuhej fáze
Opis 40
Príprava 1-(2-metoxy-5-nitrofenyl)piperazín-4-ylu viazaného na Merrifieldovu živicu
-25Roztok 1-(2-metoxy-5-nitrofenyl)piperazínu (9,7 g) v N-metylpyrolidín-2-óne (NMP) (150 ml) sa ohrieval 24 h s chlórmetylpolystyrén-divinylbenzénovou živicou (Merrifield, veľkosť 150 až 300) na 60 °C vargónovej atmosfére. Živica sa potom prefiltrovala, premyla (NMP; dichlórmetán/metanolový gradient) a vysušila sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (6,9 g), ktorá sa použila priamo v opise 41.
Opis 41
Príprava 1-(5-amino-2-metoxyfenyl)piperazín-4-ylu viazaného na Merrifieldovu živicu
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (9 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF) (120 ml) sa miešal 72 h pri izbovej teplote v argónovej atmosfére so živicou z opisu 40 (6,9 g). Živica sa prefiltrovala, premyla (DMF; dichlórmetán/metanolový gradient) a vysušila sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (6,6 g), ktorá sa použila priamo v opise 42.
Opis 42
Všeobecná príprava aryl-N-(4-metoxy-3-(4-polymerylpiperazín-1 -yl)-benzénsulfónamidu viazaného na Merrifieldovu živicu
Roztok arylsulfonylchloridu (0,4 mmol) a diizopropyletylamínu (1 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa rýchlo miešal 24 h pri izbovej teplote so živicou (0,1 mmol) z opisu 41. Živica sa potom prefiltrovala, premyla (dichlórmetán; dichlórmetán/metanolový gradient; metanol), čím sa získala požadovaná zlúčenina, ktorá sa použila priamo v príkladoch 133 až 137.
Opis 43 (S)-1 -metyl-2-(2-metoxy-5-nitrofenoxy)-pyrolidín (D43)
Roztok 2-metoxy-5-nitrofenolu (5,58 g; 0,033 mol), (S)-1-metyl-2hydroxymetylpyrolidínu (3,45 g; 0,03 mol) a trifenylfosfínu (8,65 g; 0,033 mol)
-26v bezvodom THF (80 ml) sa ochladil na 5 °C a nechal sa počas 15 min zreagovať s DEAD (5,2 ml; 0,033 mol). Reakčná zmes sa nechala stáť 16 h pri izbovej teplote, potom sa vo vákuu odparila a rozdelila sa medzi 5% NaOH (vodný) a Et2O. Organická fáza sa odseparovala a vyextrahovala s 10% HCI (vodný). Vodný extrakt sa premyl s Ét2O, alkalizoval sa so 40% NaOH (vodný) a vyextrahoval sa s Et2O. Organické extrakty sa premyli s H2O, vysušili sa nad Na2SO4 a odparili sa vo vákuu s výťažkom požadovanej zlúčeniny (D43) (6,79 g; 85 %) MH+ = 267.
Opis 44 (S)-1 -metyl-2-(2-metoxy-5-aminofenoxy)pyrolidín (D44)
Roztok (S)-1-metyl-2-(2-metoxy-5-nitrofenoxy)pyrolidínu (D43) (6,79 g; 0,0255 mol) v etanole (200 ml) sa hydrogenoval 16 h v prítomnosti 5% Pd/C katalyzátora (pridané 0,5 g ako vodná kaša), atmosférickom tlaku a izbovej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez diatomit a filtrát sa odparil vo vákuu, čím sa získala požadovaná zlúčenina (D44) (5,64 g; 93 %) MH+ = 237.
Príklad 1
N-[4-metoxy-3-(4-metyl-1-piperazinyl)fenyl]tiofén-2-ylsulfónamid
Roztok tiofén-2-sulfonylchloridu (82 mg; 0,45 mmol) v acetóne (2 ml) sa pridal do roztoku 4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)anilínu (100 mg; 0,45 mmol) v acetóne (2 ml) a zmes sa nechala stáť cez noc pri izbovej teplote. Výsledná kryštalická tuhá látka sa odfiltrovala a premyla sa acetónom, potom dietyléterom, čím sa získala požadovaná zlúčenina ako hydrochloridová soľ (153 mg; 84 %). MS: m/z = 368.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom.
| MS (MH+) | |
| 4-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E2) | 441 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid (E3) | 368 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-5-(pyridín-2-yl)-2tiofénsulfónamid (E4) | 445 |
| 2,5-d ich lór-N-[4-metoxy-3-(4-mety Ipiperazí n-1 -y l)feny i]-3tiofénsulfónamid (E5) | 436/438 |
| 4-bróm-5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-mety Ipiperazí n-1-yl)fenyl]-2tiofénsulfónamid (E6) | 482 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E7) | 362 |
| 3-bróm-5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2- tiofénsulfónamid (E8) | 480/482 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzylsulfónamid (E9) | 376 |
| 2-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid (E 10) | 440/442 |
| 3-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid (E11) | 440/442 |
| 3-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metylbenzénsulfónamid (E 12) | 410 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-trans-styrénsulfónamid (E13) | 388 |
| 3,4-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid (E14) | 430 |
| 3,5-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid (E15) | 430/432 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)feny l]-[2,1,3]-benzotiadiazol-4-sulfónamid (E 16) | 420 |
| 5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-metyl-2benzotiofénsulfónamid (E 17) | 466 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metyl-5-nitrobenzénsulfónamid (E18) | 421 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-trifluórmetylbenzénsulfónamid (E19) | 430 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-trifluórmetylbenzénsulfónamid (E20) | 430 |
| 2,5-dimetoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E21) | 422 |
| 4-fluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E22) | 380 |
| 4-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E23) | 396 |
| 4-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E24) | 488 |
| 4-etyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E25) | 390 |
| 4-terc-butyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E26) | 418 |
| 4-izopropyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E27) | 404 |
| 4-terc-amyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E28) | 432 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-trifluórmetoxybenzénsulfónamid (E29) | 446 |
| 4-n-butoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E30) | 434 |
| N-[4-rnetoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metylbenzénsulfónamid (E31) | 376 |
| 5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid (E32) | 402 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]-1 -naftalén-sulfónamid (E33) | 412 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazfn-1-yl)fenyl]-2-naftalénsulfónamid (E34) | 412 |
| 5-(dimetylamino)-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-1naftalénsulfónamid (E35) | 455 |
| 4-bróm-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2l3-dihydrobenzofurán-5yl]-benzénsulfónamid (E36) | 452/454 |
| 4-metoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E37) | 392 |
| 4-n-butyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E38) | 418 |
| 4-amino-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E39) | 377 |
| 2-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E40) | 396 |
| 3-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E41) | 396 |
| 2l3,4-trichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E42) | 464/466 |
| 4-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2,5-dimetylbenzénsulfónamid (E43) | 424 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-metylbenzénsulfónamid (E44) | 376 |
| 2,5-dibróm-3l6-difluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid (E45) | 556 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2,3l5l6-tetrametylbenzénsulfónamid (E46) | 418 |
| 5-chlór-2-metoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E47) | 426 |
| 3-fluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E48) | 380 |
| 3,4-difluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E49) | 398 |
| 4-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-nitrobenzénsulfónamid (E50) | 441 |
| 3-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metylbenzénsulfónamid (E51) | 410 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-8-chinolínsulfóňamid (E52) | 413 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-fenylbenzénsulfónamid (E53) | 438 |
| 3I4-dimetoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E54) | 374 |
| N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3,5-dimetyl-4izoxazolsulfónamid (E55) | 381 |
| 4-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-etylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E56) | 454/456 |
| 2,3-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E57) | 430 |
| 5-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metylbenzénsulfónamid (E26) | 502 |
| 3-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E59) | 488 |
| 3-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metylbenzénsulfónamid (E60) | 502 |
| [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 5chlórnaftalén-2-sulfónovej (E61) | 446 |
| [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 5chlórnaftalén-1-sulfónovej (E62) | 446 |
| [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 4chlórnaftalén-1-sulfónovej (E63) | 446 |
| [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 7chlórnaftalén-1-sulfónovej (E64) | 446 |
| [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-2metylbenzo[b]tiofén-3-sulfónovej (E65) | 466 |
| [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny benzofurán-2-sulfónovej (E66) | 402 |
| [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 1-metyl- 1 H-indol-2-sulfónovej (E67) | 415 |
| 2,3-d ich lór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazí n-1 -yl)fenyl]benzénsulfónamid (E138) | 430/432 |
Príprava aryl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamidov
Tieto zlúčeniny sa pripravili s použitím jedného z troch hlavných spôsobov uvedených nižšie.
Všeobecný spôsob 1
Príklady 68 až 75 sa pripravili nasledovným všeobecným spôsobom zo zodpovedajúcich N-metyl piperazínových analógov:
Roztok 1-chlóretylchloroformátu (1,7 mmol) a zodpovedajúceho N-[4-metoxy-
3-(4-metyl-1-piperazinyl)fenyl]-arylsulfónamidu (0,34 mmol) v 1,2 dichlórmetáne (4 ml) sa refluxoval 0,75 h, ochladil sa, zriedil sa diizopropyletylaminom (1,7 mmol) a refluxoval sa ďalšie 2,5 h.. Roztok sa skoncentroval do zvyšku, ktorý sa ešte raz rozpustil v metanole, refluxoval sa 1 h a potom sa miešal 24 h pri izbovej teplote. Zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozdelil medzi octan etylnatý a vodný roztok hydrouhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysušila, skoncentrovala do zvyšku a vyčistila sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu v zložení metanol/dichlórmetán. Hydrochloridová soľ produktu sa pripravila rozpustením čistého materiálu z chromatografie v acetóne/dichlórmetáne a okyslením éterickou HCI.
| αλο,νη,^^η^) | MS (MH+) |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 5-pyridín-2yltiofén-2-sulfónovej (E68) | 431 |
| N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)-3-trifluórmetylbenzénsulfónamid (E69) | 416 |
| 3-jód-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E70) | 474 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfónovej (E71) | 367 |
| 3,5-dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E72) | 416/418 |
| 2l5-dibróm-3,6-difluór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E73) | 542 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny naftalén-1sulfónovej (E74) | 398 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 2-bróm-5chlórtiofén-2-sulfónovej (E75) | 466/468 |
-33Všeobecný spôsob 2
Príklady 76 až 86 sa pripravili nasledovným všeobecným spôsobom zo zodpovedajúceho N-Boc derivátu (D4 až D14):
Miešaný roztok zodpovedajúceho N-Boc derivátu (D4 až D14) (10,3 mmol) v metanole (100 ml) a 1 M éterickej HCI (51,6 ml) sa ohrieval 1,5 h na 60 °C. Zmes sa potom skoncentrovala a zvyšok sa miešal s acetónom, čím sa získali požadované zlúčeniny ako hydrochloridové soli.
| MS (MH+) | |
| 2-chlór-4-fluór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E76) | 400/402 |
| 3-bróm-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (Ε77) | 426/428 |
| 3-chlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E78) | 382/384 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlórnaftalén2-sulfónovej (E79) | 432/434 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 4-bróm-5chlórtiofén-2-sulfónovej (E80) | 466/468 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlórtiofén-3-sulfónovej (E81) | 422/424 |
| 4-bróm-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E82) | 426 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E83) | 452 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlór-2metylbenzo[b]tiofén-3-sulfónovej (E84) | 452 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 1-metyl-1Hindol-2-sulfónovej (E85) | 401 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny benzofurán-2sulfónovej (E86) | 388 |
Príklad 83 (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid hydrochlorid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[bjtiofén-2-sulfónovej (E83)
Miešaná suspenzia (4-metoxy-3-(4-terc-butoxykarbonylpiperazín-1 -yl)fenylamidu kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (D10) (193 g) vtetrahydrofuráne (820 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (180 ml) sa ohrievala 1,75 h do spätného toku. Po uplynutí tejto doby sa získal roztok. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rozpustil v horúcom etanole (600 ml). Po ochladení vznikla tuhá zrazenina, ktorá sa prefiltrovala a vykryštalizovala (etanol/voda 1:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (E83) ako biela tuhá látka, teplote topenia 276 až 280 °C (rozklad) (142 g, 83 %). δΗ (250 MHz, D6-DMSO) 2,29 (3H, s), 2,90 (4H, br s), 3,01 (4H, br s), 3,55 (3H, s), 6,54 až 6,71 (3H, m), 7,42 (1 H, d, J 8,8 Hz),
7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J 8,8 Hz), 9,03 (2H, br s), 10,3 (1H, br s). MH*452.
Všeobecný spôsob 3
Príklady 87 až 94 sa pripravili s použitím nasledujúceho všeobecného spôsobu:
Roztok zodpovedajúceho arylsulfonylchloridu (0,47 mmol) a anilínu zD16 (0,47 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a pyridíne (2,4 mmol) sa miešal 18 h pri izbovej teplote. Zmes sa premyla s 1 M vodným roztokom HCI a potom s vodou. Vrstvy sa odseparovali a k organickej vrstve sa pridal 4,4 M vodný roztok KOH (1,4 mmol) a rýchlo sa miešal 18 h. K heterogénnej zmesi sa potom pridal rovnaký objem 10% fosfátového tlmivého roztoku. Vrstvy sa opäť odseparovali a organická fáza sa
-35vysušila a zriedila s 1 M éterickou HCI, čím sa získali hydrochloridové soli nasledujúcich zlúčenín ako zrazenina.
| MS (MH*) | |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny naftalén-2sulfónovej (E87) | 398 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlórnaftalén1-sulfónovej (E88) | 432/434 |
| 4-chlór-2I5-dimetyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E89) | 410/412 |
| 3,4-dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E90) | 416/418 |
| 3-chlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)-4-metylbenzénsulfónamid (E91) | 396/398 t |
| 2-trifluórmetyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E92) | 416 |
| 4-jód-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E93) | 474 |
| 4-terc-butyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid (E94) | 404 |
Príklady 95 až 108
Derivát dihydrobenzofuránu
-36sa pripravil podľa opisu v patente WO 95/11243 (Glaxo) a nechal sa zreagovať so zodpovedajúcimi arylsulfonylchloridmi spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 1, čím sa získali nasledujúce zlúčeniny:
| —J | MS (MH+) |
| [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny naftalén-1-sulfónovej (E95) | 424 |
| [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amíd kyseliny tiofén-2-sulfónovej (E96) | 380 |
| [7-(4-metylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 5-chlórtiofén-2-sulfónovej (E97) | 414/416 |
| [7-(4-metylpíperazín-1-yl)-2,3-díhydrobenzofurán-5-yl]amíd kyseliny 5-pyridín-2-yltiofén-2-sulfónovej (E98) | 457 |
| [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 2,5-dichlórtiofén-3-sulfónovej (E99) | 448/450 |
| [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 4-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej (E100) | 492/494 |
| [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2l3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 3-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej (E101) | 492/494 |
| 4-chlór-2,5-dimetyl-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid (E102) | 436 |
| [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E103) | 478 |
| [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej (E104) | 424 |
| 3-bróm-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5yljbenzénsulfónamid (E105) | 452/454 |
| 3,5-dichlór-N-[7-(4-metylpiperazí n-1 -y l)-2,3dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid (E 106) | 442/444 |
| 4-terc-butyl-N-[7-(4-metylpiperazin-1-yl)-2l3dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid (E 107) | 430 |
| 2l5-dibróm-3,6-difluór-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2l3dihydrobenzofurán-5-:yl]benzénsulfónamid (E108) | 568 |
Príklady 109 až 110
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili zo zodpovedajúcich N-metyl analógov s použitím všeobecného spôsobu opísaného pre príklady 68 až 75:
| : ryH · V? | MS (MH*) |
| 2,5-dibróm-3)6-difluór-N-(7-piperazín-1-yl-2l3-dihydrobenzofurán-5-yl)benzénsulfónamid (E 109) | 554 |
| 4-chlór-2l5-dimetyl-N-(7-piperazín-1-yl-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl)benzénsulfónamid (E110) | 422 |
Príklad 111 [3-(4-cyklopropylmetyl-piperazín-1 -yl)-4-metoxy-fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E111)
Do roztoku 3-(4-benzyl-piperazín-1-yl)-4-metoxy-fenylamínu (D22) (1 mmol) v acetóne (5 ml) sa pridal 5-chlór-3-metylbenzotiofén-2-sulfonylchlorid (1 mmol). Roztok sa miešal 14 h pri izbovej teplote. Hydrochloridová soľ sulfónamidu sa odfiltrovala, rozdrvila sa dietyléterom a vysušila sa vo vákuu s výťažkom 42 %. Zistené MH* 506/508.
-38Príklad 112 [3-(4-benzyl-piperazín-1 -yl)-4-metoxy-fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[bJtiofén-2-sulfónovej (E112) »
I
Požadovaná zlúčenina sa pripravila s výťažkom 32 % s použitím spôsobu uvedeného pre E111. Zistené MH* 542/544.
Príklad 113 „ b [4-hydroxy-3-(4-metyl-piperazín-1 -yl)-fenyl]-amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[bjtiofén-2-sulfónovej (E113)
Do suspenzie komplexu bromidu boritého a dimetylsulfidu (620 mg, 2 mmol) v dichlóretáne (30 ml) vargónovej atmosfére sa pridal [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E17) (0,2 mmol). Reakčná zmes sa 12 h ohrievala do spätného toku, ochladila sa, zastavila sa pridaním vody (20 ml) a rozdelila sa medzi nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného a dichlórmetán. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky na silikagéli, čím sa získala požadovaná zlúčenina (E113). Zistené MH* 452/454.
• · . * Všeobecný spôsob na prípravu príkladov 114 až 116
Roztok [4-hydroxy-3-(4-metyl-piperazín-1-yl)-fenyl]-amidu kyseliny 5-chlór-3metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E113)(100 mg, 0,22 mmol) a 18-Crown-6 (58 mg, 0,22 mmol) v DMF (0.5 ml) sa pridal do hydridu draselného (35% disperzia v minerálnom oleji, 50 mg, 0,44 mol) pri izbovej teplote v argónovej atmosfére. Po 10 minútach sa pridal roztok alkylačného činidla (0,22 mmol) v DMF (0,3 ml) a zmes sa miešala 12 h. Reakčná zmes sa zastavila vodou, vo vákuu sa skoncentrovala a potom sa rozdelila medzi nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného a dichlórmetán. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a skoncentrovala sa
-39vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky na silike, čím sa získali nasledujúce alkylované finálne zlúčeniny.
Príklad 114 [4-benzyloxy-3-(4-metyl-piperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E114)
Pripravil sa s 22% výťažkom s použitím benzylbromidu. Zistené MH* 542/544.
Príklad 115 [4-etoxy-3-(4-metyl-piperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-
2-sulfónovej (E115)
Pripravil sa s 28% výťažkom podľa spôsobu opísaného vyššie s použitím jodidu etylnatého. Zistené'MH+480/482.
Príklad 116 [4-ízopropoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E116)
Pripravil sa s 20% výťažkom podľa spôsobu opísaného vyššie s použitím 2jodopropánu. Zistené MIT 494/496.
Príklad 117 [4-metoxy-3-(1 -metylpyrolidín-3-yloxy)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[bjtiofén-2-sulfónovej (E117)
Požadovaná zlúčenina sa pripravila s 48% výťažkom zD25 a 5-chlór-3metyl-benzotiofén-2-sulfonylchloridu podľa opisu pre E111. Zistené MH* 467/469.
-40Príklad 118 [2-bróm-5-(4-metylpiperazín-1-yl)-fenyl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej (E118)
Požadovaná zlúčenina (E118) sa pripravila z naftalén-2-sulfonylchloridu (100 , mg, 0,44 mmol) a 2-bróm-5-(4-metylpiperazín-1-yl)fenylamínu (D27) (120 mg, 0,44 mmol) s použitím spôsobu príkladu 1 (85 mg, 35 %). MH* = 460/462.
Príklad 119 [4-chlór-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-
2-sulfónovej (E119)
Požadovaná zlúčenina (E119) sa pripravila zo 4-chlór-3-(4-metylpiperazín-1yl)benzénamínu (EP 0533267A, medziprodukt 42) (50 mg, 0,22 mmol) a 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (62 mg, 0,22 mmol) s použitím spôsobu príkladu 1 (49 mg. 44 %). MH* = 470/472.
Príklad 120 [4-bróm-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej (E120)
Požadovaná zlúčenina (E120) sa pripravila zo 4-bróm-3-(4-metylpiperazín-1yl)benzénamínu (EP 0533267A, medziprodukt 61) (600 mg, 2,23 mmol) a naftalén-
2-sulfonylchloridu (504 mg, 2,23 mmol) s použitím spôsobu príkladu 1 (939 mg, 92 %). MH* = 460/462.
Príklad 121 [3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-jódfenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2sulfónovej (E121)
Požadovaná zlúčenina sa pripravila z 3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-jódanilín (WO95/15954, opis 50) (109 mg, 0,36 mmol) a 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2
-41 sulfonylchloridu (100 mg, 0,36 mmol) s použitím spôsobu príkladu 1 (70 mg, 36 %) MH+ = 551/553.
Príklad 122
I [1-(2-dimetylaminoetyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-6-yl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E122)
Požadovaná zlúčenina (E122) sa pripravila z 1-(2-dimetylaminoetyl)-2,3dihydro-1H-indol-6-ylamínu (WO95/32967, opis 4) (100 mg, 0,49 mmol) a 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (137 mg, 0,49 mmol) s použitím spôsobu príkladu 1 (40 g, 18 %) MH+ = 450/452.
Príklad 123
1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-6-(4-metylpiperazín-1-yl)-2I3-dihydro1H-indol (E123)
Požadovaná zlúčenina (E123) sa pripravila zo 6-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3dihydro-1H-indolu (pripraveného z 3-nitroanilínu s použitím spôsobu zWO95/06637, medziprodukt 3) (39 mg, 0,18 mmol) a 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (50 mg; 0,18 mmol) s použitím spôsobu z príkladu 1 (75 mg, 84 %). MH* = 462/464.
Príklad 124
1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-metoxy-6-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3dihydro-1 H-índol (E124)
Požadovaná zlúčenina (E124) sa pripravila z 5-metoxy-6-(4-metylpiperazín-
1-yl)-2,3-dihydro-1H-indol (WO95/06637, medziprodukt 3) (99 mg, 0,4 mmol) a 5chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (113 mg, 0,4 mmol) s použitím spôsobu z príkladu 1 (194 mg, 92 %). MH+ = 492/494.
-42Príklad 125 [4-metoxy-2-metyl-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E125)
Požadovaná zlúčenina (ΕΪ25) sa pripravila zo 4-metoxy-2-metyl-3-(4metylpiperazín-1-yl)fenylamínu (D33) (58 mg, 0,247 mmol) a 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (70 mg, 0,247 mmol) s použitím spôsobu z príkladu 1 (103 mg, 81 %). MH+ = 480/482.
Príklad 126 [2-(2-hydroxyetyl)-4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -ylfenyljamid kyseliny 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E126)
Požadovaná zlúčenina (E126) sa pripravila z 2-[6-amino-3-metoxy-2-(4metylpiperazín-1-yl)fenyl]etanolu (D32) (74 mg, 0,28 mmol) a 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (78 ring, 0,28 mmol) s použitím spôsobu z príkladu 1 (18 mg, 13%. MH+ = 510.
Príklad 127
1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3dihydro-1H-indol hydrochlorid (E127)
Zmes [2-(2-hydroxyetyl)-4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amidu kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E126) (218 mg, 0,25 mmol) a trifenylfosfínu (183 mg, 0,375 mmol) v bezvodom THF (5 ml) v argónovej atmosfére sa nechala zreagovať s roztokom dietylazodikarboxylátu (110 mg, 0,375 mmol) v bezvodom THF (5 ml). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a octan etylnatý. Kyslá vrstva sa alkalizovala 40% hydroxidom sodným a opäť sa vyextrahovala octanom etylnatým. Organická fáza sa vysušila (Na2SO4) a odparila za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý sa
-43vyčistil chromatograficky na silikagéli, eluoval sa metanolom a dichlórmetánom, a vznikla hydrochloridová soľ (52 mg, 23 %). MH* = 492/494.
Príklad 128 [3-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[bJtiofén-2-sulfónovej (E128)
Roztok 3-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1-yl)fenylamínu (D35) (50 mg, 0,23 mmol) a 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (64 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa nechal stáť cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla sa vodným roztokom uhličitanu draselného, ktorý sa spätne vyextrahoval ďalším dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy sa vysušili (Na2SO4) a odparili za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil chromatograficky na silikagéli, eluoval sa metanolom a dichlórmetánom. Tým sa získala sa požadovaná zlúčenina (E128) ako takmer biela tuhá látka (36 mg, 34 %). MH* = 466.
Príklad 129
4-bróm-N-[4-metoxy-3-(1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)fenyl]benzénsulfónamid (E129)
Požadovaná zlúčenina (E129) sa pripravila zo 4-metoxy-3-(1-metyl-1,2,3,6tetrahydropyridín-4-yl)fenylamínu (voľná zásada zD39) (107 mg; 0,49 mmol) a 4brómbenzénsulfonylchloridu (125 mg, 0,49 mmol) s použitím spôsobu z príkladu 1 (179 mg, 77 %). MH* = 437/439.
Príklad 130 [4-metoxy-3-(1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E 130)
-44Požadovaná zlúčenina (E130) sa pripravila zo 4-metoxy-3-(1-metyl-1,2,3,6tetrahydropyridín-4-yl)fenylamínu (voľná zásada z D39) (100 mg, 0,46 mmol) a 5chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonylchloridu (129 mg, 0,46 mmol) s použitím spôsobu z príkladu 1 (177 mg, 77 %). MH* = 463/4.65.
Príklad 131 [4-metoxy-3-(1 -metylpiperazín-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E131)
Požadovaná zlúčenina (E131) sa pripravila zo 4-metoxy-3-(1-metylpiperidín-
1-yl)fenylamínu (D38) (150 mg, 0,68 mmol) a 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2sulfonylchloridu (192 mg, 0,68 mmol) s použitím spôsobu z príkladu 1 (108 mg, 32 %). MH* = 465/467.
Príklad 132 [3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej (E132)
Požadovaná zlúčenina (E132) s pripravila z 3-(4-metylpiperazín-1yl)benzénaminu a naftalén-2-sulfonylchloridu podľa spôsobu z príkladu 1. MH* = 382.
Príprava aryl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1 -yl)-benzénsulfónamidhydrochloridov na tuhej fáze (príklady 133 až 137)
Živica z opisu 42 sa miešala 24 h pri izbovej teplote s roztokom 1chlóretylchloroformátu (1,1 mmol) v dichlórmetáne (2 ml), potom sa prefiltrovala a premyla sa dichlórmetánom. Filtrát sa skoncentroval a zvyšok sa opäť rozpustil v metanole (3 ml) a roztok sa 5 h refluxoval. Roztok sa potom skoncentroval, čím sa získala požadovaná zlúčenina.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa opisu uvedeného vyššie:
| zlúčenina | MH* |
| 2,3,4-trichlór-N-(4-metoxy-3-piperazin-1-yl-fenyl)benzénsulfónamid (E133) | 450/452 |
| 2,3-dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)benzénsulfónamid (E134) | 416/418 |
| 3-chlór-2-metyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)benzénsulfónamid (E135) | 396/398 |
| 4-chlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)benzénsulfónamid (E136) | 382/384 |
| (4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)amid kyseliny 5-bróm-tiofén-2sulfónovej (E137) | 432/434 |
Príklad 138
2,3-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid (E138)
MS(MIT) 430/432 sa pripravil podľa všeobecného spôsobu z príkladu 1.
Príklady 139 až 141
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili spôsobom analogickým s príkladmi 68 až
75:
| MS (MH*) | |
| 1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-fenyl-6piperazín-1 -yl-2,3-dihydro-1 H-indol (E 139) | 524/526 |
| 5-chlór-1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-6piperazín-1-yl-2,3-dihydro-1 H-indol (E140) | 482/484 |
| 1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-7-piperazín-yl- 1,2,3,4-tetrahydrochinolín (E141) | 462/464 |
-46Príklad 142 [4-metyl-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-
2-sulfónovej (E 142)
Požadovaná zlúčenina (E142) sa pripravila z 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2sulfonylchlondu a 4-metyl-3-(4-metylpiperazín-1-yl)benzénamínu podľa spôsobu z príkladu 1. MH* = 448/450.
Príklad 143 [4-metoxy-3-(1 -metylpyrolidín-2-ylmetoxy)fenyl]amid kyseliny (S)-5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej (E143)
Roztok (S)-1-metyl-2-(2-metoxy-5-aminofenoxy)pyrolidínu (D44) (0,22 g; 9,3 x 10“4 mol) v DCM (10 ml) obsahujúceho DIPEA (0,162 ml; 9,3 χ 10“* mol) sa po častiach nechal zreagovať s 5-chlór-3-metylbenzén-2-sulfonylchloridom (0,262; 9,3 x 10~* mol). Miešal sa 18 h pri izbovej teplote, potom sa odparil vo vákuu a zvyšok sa vyčistil Sep-Pak silikagélovou stĺpcovou chromatografiou s 2% MeOH/DCM ako eluentom, čím sa získala požadovaná zlúčenina ako číra, bezfarebná guma (0,14 g; 31 %). Táto sa s HCI v Et20 prekonvertovala na hydrochloridovú soľ (0,31 ml z 1,0 M roztoku), po rozdrvení ktorej sa získala požadovaná zlúčenina (E143) ako soľ ako biela, kryštalická tuhá látka (0,13 g). MH* = 481/483.
Spôsob testovania antagonistickej aktivity 5-HT6
Testované zlúčeniny sa rozpustili v zmesi polyetylénglykolu a dimetylsulfoxidu (1:1) v koncentráciách 1 alebo 10 mM a zriedené na 0,1 mM s použitím 5 mM tlmivého roztoku tris (pH 7,7 @ 25 °C). Rozpúšťanie sa urýchlilo pridaním 0,02 ml 5M HCI plus ohrievaním na 40 °C a sonikovaním 10 minút. Sériové riedenia látok v rovnakom tlmivom roztoku sa uskutočnili buď s použitím zariadenia TECAN 5052 alebo Biomek 2000. Vzorky zriedených testovaných zlúčenín (0,05 ml) sa zmiešali s 0,05 ml rádioligandu [3H]-LSD pripraveného
-47v inkubačnom tlmivom roztoku, a 0,4 ml suspenzie prípravku premytých membrán HeLa_5HT6 buniek (získaných od Dr. D. Sibleyho, NIH, Bethesda, pozri citáciu 1 (pozri tabuľku 1), tiež v inkubačnom tlmivom roztoku. Podrobnosti inkubačných podmienok pre každý test sú uvedené v tabuľke 2. Inkubačný tlmivý roztok bol 50 mM Trizma (Sigma, Spojené kráľovstvo) pH 7,7 @ 25 °C, 4 mM MgCI2.
Po inkubácii pri 37 °C sa zmesi prefiltrovali vo formáte Packard TopCount s použitím Packard Filtermate. Filtre sa premyli so 4 x 1 ml alikvotnými dielmi ľadového inkubačného tlmivého roztoku. Filtre sa vysušili a impregnovali s 0,04 ml Microscint 20 (Packard). IC50 hodnoty sa odhadli z cpm s použitím štvorparametrickej logistickej krivky v programe EXCEL (2). K, hodnoty sa vypočítali s použitím spôsobu Chenga a Prusoffa (3). plC50 a pK, sú negatívnym logaritmom molárnej hodnoty IC50 a Kj.
Tabuľka 1
Podrobnosti spôsobov použitých na prípravu membrán na testy väzbovosti
| 1. resuspendovanie bunky/ml | stočenie/resuspendovanie 1,2,3 | Inkubácia pred posledným točením | kone, proteínov v uložených alikvotných častiach | bunky/ml v uložených alikvotných častiach |
| 7 x 107 | áno | 20 min pri 37 °C | 4 mg/ml | 1,0 x 108 |
Tabuľka 2
Súhrn podmienok v testoch na väzbu receptora
| proteíny (pg/vzorka) | rádioligand [3H]-LSD (nM) | Špecifická aktivita (Ci/mmol) | Nešpecifická definícia | Kd (nM) |
| 40 | 2,0 | 83 | metiotepín | 3,1 |
-48Literatúra
1. MONSMA, F. J., SHEN, Y., WARD, R. P., HAMBLIN, M. W., SIBLEY, D. R.. 1993. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol., 43, 320 až 327.
2. BOWEN, W. P., JERMAN, J. C.. 1995. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413 až 417.
3. CHENG, Y. C., PRUSOFF, W. H.. 1973. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 % inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 92, 881 až 894.
Zlúčeniny z príkladov 11, 15, 17, 61, 65, 70, 72, 77, 78, 79, 83, 84, 87 a 90 mali osobitne dobrú selektívnu antagonistickú aktivitu voči receptoru 5-HT6. Voči ľudským klónovaným receptorom 5-HT6 ich hodnoty pKi boli vyššie ako 8,0.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sulfónamidové deriváty vzorca (I) alebo jej soľ:kde:P je fenyl, naftyl, bicyklické heterocyklické jadro alebo je 5- až 7-členné heterocyklické jadro, každé obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť kyslík, dusík alebo síra;A je jednoduchá väzba, C^alkylén- alebo CMalkenylénová skupina;R1 je halogén, C16alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C3.6cykloalkyl, COC^alkyl, CMalkoxy, OCF3, hydroxy, hydroxyC^alkyl, hydroxyC^alkoxy, C^alkoxyC^alkoxy, acyl, nitro, amino, alkylamino alebo dialkylamino, kyano, alebo R1 je fenyl, naftyl, bicyklické heterocyklické jadro alebo je5- až 7-členné heterocyklické jadro, každé obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť kyslík, dusík alebo síra;n je 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6,R2 je vodík, C^alkyl alebo arylC^alkyl;R3 je skupina R5, alebo spolu s R5 vytvára skupinu (CH2)2O alebo (CH2)3O, alebo R3 je naviazané na R2 a vytvára skupinu (CH2)2 alebo (CH2)3;R4 je -X(CH2)p-R6 kde X je jednoduchá väzba, CH2, O, NH alebo N-C^alkyl a p je 0 až 6 a R6 je voliteľne substituované piperazínové jadro , alebo R8 je NR7R8 kde R7 a R8 je nezávisle na sebe vodík, C^alkyl alebo aryl CMalkyl; aR5 je vodík, halogén, C^alkyl, CMcykloalkyl, COC^alkyl, C^alkoxy, hydroxy, hydroxyCMalkyl, hydroxyC^alkoxy, C^alkoxyC^alkoxy, acyl, nitro, trifluórmetyl, kyano alebo aryl;za predpokladu že ak skupina R4 je (CH2)p-NR7R8 a A je jednoduchá väzba, potom P nie je naftyl alebo chinolinyl.
- 2. Sulfónamidové deriváty podľa nároku 1, v ktorých P je fenyl, tiofén, benzotiofén alebo naftyl.
- 3. Sulfónamidové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R1 je halogén alebo C^alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu.
- 4. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých R2 je vodík.
- 5. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých R4 je piperazínové jadro voliteľne substituované C^alkylskupinou.
- 6. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých R4 je nesubstituované piperazínové jadro.
- 7. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktorých R5 je C^alkoxyskupina.
- 8. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v ktorých R5 je para v porovnaní so sulfónamidovou väzbou.
- 9. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, v ktorýchP-A je 5-chlór-3-metyl-benzo[2]tiofén-2-yl.
- 10. Sulfónamidové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny:4-bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid,N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-5-(pyridín-2-yl)-2-tiofénsulfónamidl2,5-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-tiofénsulfónamid, 4-bróm-5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,3-bróm-5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid, N^-metoxy-S-^-metylpiperazín-l-yOfenyllbenzylsuIfónamid,2- bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónarnid,3- bróm-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,3- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-trans-styrénsulfónamid,3.4- dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsuJfónamid,3.5- dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-[2,1,3]benzotiadiazol-4-sulfónamid,5-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-metyl-2-benzotiofénsulfónamid,N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metyl-5-nitro-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-trifluórmetyl-benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-trifluórmetyl-benzénsulfónamid,2.5- dimetoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metýlpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamid,4- fluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamidl4-chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamidI4-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, 4-etyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, 4-terc-butyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, 4-izopropyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, 4-terc-amyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-trifluórmetoxy-benzénsulfónamid,4- n-butoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metylbenzénsulfónamid,5- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-tiofénsulfónamid,N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-1-naftalénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-naftalénsulfónamidI5-(dimetylamino)-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-1-naftalénsulfónamid, 4-bróm-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]-benzénsulfónamidl 4-metoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,4-n-butyl-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, 4-amino-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,2- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamidI3- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,2.3.4- trichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamidl4- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2,5-dimetyl-benzénsulfónamidI N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-metylbenzénsulfónamid,2,5-dibróm-3,6-difluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfón-M amid,-· N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2,3,5,6-tetrametyl-benzénsulfónamid,5- chlór-2-metoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamidl3- fluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónannid,3.4- difluór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,4- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3-nitro-benzénsulfónamid,3- chlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metyl-benzénsulfónamid) N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-8-chinolínsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-fenylbenzénsulfónamid,3.4- dimetoxy-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-3,5-dimetyl-4-izoxazolsulfónamid, • »4- bróm-N-[4-metoxy-3-(4-etylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid, • · 2,3-dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazin-1 -yl)fenyl]-benzénsulfónamid,5- jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-2-metyl-benzénsulfónamid,3-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]benzénsulfónamid,3-jód-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlórnaftalén-2-sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlórnaftalén-1 -sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 4-chlómaftalén-1 -sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 7-chlórnaftalén-1 -sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-3-sulfónovej, [4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny benzofurán-2-sulfónovej,-53[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]amid kyseliny 1-metyl-1 H-indol-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-pyridín-2-yltiofén-2-sulfónovej, N-(4-metoxy-3-piperazínľ1-ylfenyl)-3-trifluórmetylbenzénsulfónamid, 3-jód-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfónovej,3.5- dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,2.5- dibróm-3,6-difluór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny naftalén-1 -sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 2-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej,2- chlór-4-fluór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,3- bróm-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,3- chlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid) (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlórnaftalén-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 4-bróm-5-phlórtiofén-2-sulfónovéj, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlórtiofén-3-sulfónovej,4- bróm-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-3-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid kyseliny 1-metyl-1 H-indol-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny benzofurán-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej, (4-metoxy-3-piperazín-1 -ylfenyl)amid kyseliny 5-chlórnaftalén-1 -sulfónovej,4-chlór-2,5-dimetyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,3,4-dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,3- chlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)-4-metyl-benzénsulfónamid,2-trifluórmetyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid,4- jód-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, 4-terc-butyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)benzénsulfónamid, [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny naftalén-1-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny tiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 5-chlórtiofén-2sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 5-pyridíη-2-yItiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 2,5-dichlórtiofén-3-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 4-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 3-bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónovej,4-chlór-2,5-dimetyl-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid, [7-(4-metylpiperazín-1 -yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej,3- bróm -N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2l3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,3.5- dichlór-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,4- terc-butyl-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2I3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,2.5- dibróm-3,6-difluór-N-[7-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,2.5- dibróm-3,6-difluór-N-(7-piperazín-1-yl-2I3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,4-chlór-2,5-dimetyl-N-(7-piperazín-1-yl)-2,3-dihydrobenzofurán-5-yl]benzénsulfónamid,-55[3-(4-cyklopropylmetyl-piperazín-1 -yl)-4-metoxy-fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [3-(4-benzyl-piperazín-1-yl)-4-metoxy-fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-hydroxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-benzyloxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-etoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyIJamid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-izopropoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-metoxy-3-(1 -metylpyrolidín-3-yloxy)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[bJtiofén-2-sulfónovej, [2-bróm-5-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny náftalén-2-sulfónovej, [4-chlór-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-bróm-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyIJamid kyseliny naftalén-2-sulfónovej, [3-(2-dimetylaminoetoxy)-4-jódfenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2sulfónovej, [1-(2-dimetylaminoetyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-6-yl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej,1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-6-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol,1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-metoxy-6-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3dihydro-1 H-indol, [4-metoxy-2-metyl-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [2-(2-hydroxyetyl)-4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej,1-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1-yl)-2,3dihydro-1 H-indol hydrochlorid, [3-metoxy-4-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej,4-bróm-N-[4-metoxy-3-(1-metyl-1I2I3,6-tetrahydropyridín-4-yl)fenyl]benzénsulfónamid, [4-metoxy-3-(1-metyl-1 ^.S.e-tetrahydropyridín^-ylXenylJamid kyseliny 5-chlór-3metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [4-metoxy-3-(1 -metylpiperidín-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej, [3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny naftalén-2-sulfónovej,2I3,4-trichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)benzénsulfónamidI2.3- dichlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)benzénsulfónamid,3- chlór-2-metyl-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)benzénsulfónamid,4- chlór-N-(4-metoxy-3-piperazín-1-yl-fenyl)bénzénsulfónamid, (4-metoxy-3-piperazín-1 -yl-fenyl)amid kyseliny 5-bróm-tiofén-2-sulfónovej,2.3- dichlór-N-[4-metoxy-3-(4-metylpiperazín-1-yl)fenyl]-benzénsulfónamidI1 -(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-5-fenyl-6-piperazín-1 -y I-2,3-dihyd ro-1 Hindol,5- chlór-1 -(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-6-piperazín-1 -yl-2,3-dihydro-l Hindol,1- (5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfonyl)-7-piperazín-yl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín, [4-metyl-3-(4-metylpiperazín-1 -yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2- sulfónovej, [4-metoxy-3-(1 -metylpyrolidín-2-ylmetoxy)fenyl]amid kyseliny (S)-5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 11. Sulfónamidový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, ktorým je (4-metoxy-3-piperazín-1-ylfenyl)amid hydrochlorid kyseliny 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónovej.
- 12. Spôsob prípravy sulfónamidových derivátov vzorca (I) (D kdeP je fenyl, nafty), bicyklické heterocyklické jadro alebo je 5- až 7-členné heterocyklické jadro, každé obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť kyslík, dusík alebo síra;A je jednoduchá väzba, C^alkylén- alebo C^alkenylénová skupina;R1 je halogén, C14alkyl voliteľné substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, C^cykloalkyl, COC^alkyl, C^alkoxy, OCF3, hydroxy, hydroxyC^alkyl, hydroxyC^alkoxy, C^alkoxyC^alkoxy, acyl, nitro, amino, alkylamino alebo dialkylamino, kyano, alebo R1 je fenyl, naftyl, bicyklické heterocyklické jadro alebo je5- až 7-členné heterocyklické jadro, každé obsahujúce 1 až 4 heteroatómy, ktoré môžu byť kyslík, dusík alebo síra;n je 0,1, 2, 3,4, 5 alebo 6,R2 je vodík, C^alkyl alebo arylC^alkyl;R3 je skupina R5, alebo spolu s R5 vytvára skupinu (CH2)2O alebo (CH2)3O, alebo R3 je naviazané na R2 a vytvára skupinu (CH2)2 alebo (CH2)3;R4 je -X(CH2)p-Re kde X je jednoduchá väzba, CH2, O, NH alebo N-C^alkyl a p je 0 až 6 a R6 je voliteľne substituované 5- až 7-členné heterocyklické jadro obsahujúce 1 až 3 heteroatómy, ktoré môžu byť dusík, síra alebo kyslík, alebo Re je NR7R8 kde R7 a R8 je nezávisle na sebe vodík, C^alkyl alebo arylC^alkyl; a-58R5 je vodík, halogén, C14alkyl, C3.ecykloalkyl, COC^alkyl, C^alkoxy, hydroxy, hydroxyC1.6alkyl, hydroxyC^alkoxy, C^alkoxyC^alkoxy, acyl, nitro, trifluórmetyl, kyano alebo aryl, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II) kde R1, n, P a A boli definované vo vzorci (I), alebo sú to ich chránené deriváty, a L je odštiepiteľná skupina, pôsobí zlúčeninou vzorca (III): (II) kde R2, R3, R4 a R5 boli definované vo vzorci (I) alebo sú to ich chránené deriváty, a potom sa voliteľne:- odstránia všetky ochranné skupiny,- vytvorí sa farmaceutický prijateľná soľ.
- 13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa sulfónamidový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
- 14. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na liečbu.
- 15. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na liečbu, v ktorej pozitívny účinok sa uskutočňuje antagonizmom 5-HTe receptorov.
- 16. Sulfónamidové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na liečbu schizofrénie, Alzheimerovej choroby a/alebo depresie.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626377.7A GB9626377D0 (en) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Novel compounds |
| GBGB9700901.3A GB9700901D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-01-17 | Novel compounds |
| GBGB9722757.3A GB9722757D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | Novel compounds |
| PCT/EP1997/007159 WO1998027081A1 (en) | 1996-12-19 | 1997-12-15 | Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK80899A3 true SK80899A3 (en) | 2000-02-14 |
Family
ID=27268644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK808-99A SK80899A3 (en) | 1996-12-19 | 1997-12-15 | Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6423717B1 (sk) |
| EP (1) | EP0946539B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001506646A (sk) |
| KR (1) | KR20000069554A (sk) |
| CN (1) | CN1246116A (sk) |
| AP (1) | AP1277A (sk) |
| AR (1) | AR010795A1 (sk) |
| AT (1) | ATE247099T1 (sk) |
| AU (1) | AU729056B2 (sk) |
| BG (1) | BG103530A (sk) |
| BR (1) | BR9713734A (sk) |
| CA (1) | CA2275492A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ220399A3 (sk) |
| DE (1) | DE69724142T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ2376A1 (sk) |
| EA (1) | EA002351B1 (sk) |
| ES (1) | ES2203831T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0000658A3 (sk) |
| ID (1) | ID22821A (sk) |
| IL (1) | IL130297A0 (sk) |
| MA (1) | MA24426A1 (sk) |
| NO (1) | NO993003L (sk) |
| NZ (1) | NZ335970A (sk) |
| OA (1) | OA11066A (sk) |
| PE (1) | PE46899A1 (sk) |
| PL (1) | PL334337A1 (sk) |
| SK (1) | SK80899A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901361T2 (sk) |
| TW (1) | TW418205B (sk) |
| UY (1) | UY24819A1 (sk) |
| WO (1) | WO1998027081A1 (sk) |
Families Citing this family (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ2376A1 (fr) * | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
| JP2002511097A (ja) * | 1997-07-11 | 2002-04-09 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法 |
| JP4253126B2 (ja) | 1998-01-29 | 2009-04-08 | アムジェン インコーポレイテッド | Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤 |
| GB9803411D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6194410B1 (en) | 1998-03-11 | 2001-02-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof |
| GB9810671D0 (en) * | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Pfizer Ltd | Anti-pruritic agents |
| GB9818914D0 (en) * | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
| GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
| GB9820113D0 (en) | 1998-09-15 | 1998-11-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US7041691B1 (en) | 1999-06-30 | 2006-05-09 | Amgen Inc. | Compounds for the modulation of PPARγ activity |
| GB9926302D0 (en) * | 1999-11-05 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO2001045694A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Smithkline Beecham Corporation | Urotensin-ii receptor antagonists |
| SE9904723D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| SE0001899D0 (sv) | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
| SE0002739D0 (sv) * | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Pharmacia & Upjohn Ab | New use |
| US6818639B2 (en) | 2000-07-21 | 2004-11-16 | Biovitrum Ab | Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination |
| SE0002754D0 (sv) * | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Pharmacia & Upjohn Ab | New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination |
| US6399617B1 (en) | 2000-07-21 | 2002-06-04 | Biovitrum Ab | Use |
| DE60142914D1 (de) * | 2000-09-18 | 2010-10-07 | Toa Eiyo Ltd | N-substituierte benzothiophensulfonamid-derivate |
| US7071220B2 (en) | 2000-09-18 | 2006-07-04 | Toa Eiyo Ltd. | N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives |
| US7034029B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-04-25 | Wyeth | 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| EP1341783A1 (en) | 2000-11-21 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders |
| CN1289072C (zh) | 2000-12-22 | 2006-12-13 | 石原产业株式会社 | 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂 |
| AU2002256418A1 (en) * | 2001-04-27 | 2002-11-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of bace |
| JP2004529164A (ja) * | 2001-05-07 | 2004-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | スルホンアミド |
| WO2002089785A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
| AR033879A1 (es) | 2001-05-07 | 2004-01-07 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto |
| EP1385830A4 (en) * | 2001-05-07 | 2005-08-17 | Smithkline Beecham Corp | SULPHONAMIDES |
| US6743796B2 (en) * | 2001-05-07 | 2004-06-01 | Wyeth | Piperazinyl-isatins |
| EP1385495A4 (en) * | 2001-05-07 | 2005-12-21 | Smithkline Beecham Corp | SULPHONAMIDES |
| GB0111186D0 (en) * | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US7718650B2 (en) | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
| RS88803A (en) * | 2001-05-11 | 2007-02-05 | Biovitrum Ab., | Novel-arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity type ii diabetes and cns-disorders |
| CA2443724C (en) * | 2001-05-11 | 2009-11-03 | Patrizia Caldirola | Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders |
| ES2280546T3 (es) | 2001-06-07 | 2007-09-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6. |
| KR100888906B1 (ko) | 2001-06-11 | 2009-03-16 | 바이오비트럼 에이비(피유비엘) | 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법 |
| DE60212841T2 (de) | 2001-06-15 | 2007-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor |
| US6727264B1 (en) | 2001-07-05 | 2004-04-27 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists |
| US20040242589A1 (en) * | 2001-08-07 | 2004-12-02 | Bromidge Steven Mark | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders |
| AU2002340804B2 (en) | 2001-08-10 | 2008-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity |
| ATE380028T1 (de) | 2001-09-05 | 2007-12-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Mittel zur anregung des appetits und mittel zur behandlung von anorexie |
| SE0103644D0 (sv) * | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic isoquinoline compounds |
| DE60232173D1 (de) * | 2001-11-09 | 2009-06-10 | Biovitrum Ab Publ | Verwendung von sulfonamid-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur verringerung der nahrungsaufnahme |
| RS44204A (en) | 2001-11-22 | 2007-06-04 | Biovitrum Ab., | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| RS44304A (en) | 2001-11-22 | 2007-06-04 | Biovitrum Ab., | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
| CN1321115C (zh) * | 2001-11-30 | 2007-06-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为哮喘治疗中的ccr－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物 |
| MXPA04007612A (es) * | 2002-02-05 | 2004-11-10 | Novo Nordisk As | Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas. |
| AU2003244452A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Method of promoting neuronal growth |
| CN1630642A (zh) * | 2002-02-13 | 2005-06-22 | 葛兰素集团有限公司 | 苯磺酰胺衍生物 |
| WO2003068751A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Glaxo Group Limited | 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders |
| AU2003218660A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds |
| JP4455064B2 (ja) | 2002-03-27 | 2010-04-21 | グラクソ グループ リミテッド | キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用 |
| US20040142948A1 (en) * | 2002-05-07 | 2004-07-22 | Dashyant Dhanak | Sulfonamides |
| DE60303376T2 (de) * | 2002-05-13 | 2006-11-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen |
| EP1897881A3 (en) | 2002-06-20 | 2009-03-18 | Biovitrum AB (publ) | Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders |
| WO2004000828A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Biovitrum Ab | New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders |
| US7943639B2 (en) * | 2002-06-20 | 2011-05-17 | Proximagen Limited | Compounds |
| KR20050073560A (ko) | 2002-10-18 | 2005-07-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4-피페라진일 벤젠설폰일인돌 |
| AU2003291262A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
| AU2003295408A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonamides |
| GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US7153858B2 (en) | 2003-01-31 | 2006-12-26 | Epix Delaware, Inc. | Arylpiperazinyl compounds |
| US20060257613A1 (en) * | 2003-02-13 | 2006-11-16 | Horst Berneth | Metal complexes as light-absorbing compounds in the information layer of optical data carriers |
| JP5008025B2 (ja) * | 2003-02-20 | 2012-08-22 | エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | フェニレンジアミンウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬およびｃｃｒ−９拮抗薬 |
| TWI289141B (en) * | 2003-03-11 | 2007-11-01 | Hoffmann La Roche F. Ag. | Quinolinone derivatives and uses thereof |
| US7262197B2 (en) * | 2003-03-31 | 2007-08-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V | Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders |
| US6946466B2 (en) * | 2003-04-10 | 2005-09-20 | Schering Ag | Aromatic sulfonamides as peroxynitrite-rearrangement catalysts |
| US20040204422A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| EA009732B1 (ru) | 2003-07-22 | 2008-02-28 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Диарильные и арилгетероарильные производные мочевины в качестве модуляторов 5-ht-рецептора серотонина, пригодные для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний |
| GB0320320D0 (en) * | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US7223761B2 (en) | 2003-10-03 | 2007-05-29 | Amgen Inc. | Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound |
| SE0303480D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Biovitrum Ab | Benzofuranes |
| AU2004299438A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Biovitrum Ab | Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-HT6 receptor-related disorder |
| US7381728B2 (en) * | 2004-07-28 | 2008-06-03 | Glaxo Group Limited | Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2301625B1 (en) | 2004-09-30 | 2017-07-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for treating cognitive disorders |
| BRPI0515998A (pt) | 2004-10-14 | 2008-08-19 | Abbott Gmbh & Co Kg | compostos heterocìclicos adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor d3 de dopamina |
| JP4754570B2 (ja) | 2004-10-14 | 2011-08-24 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物 |
| WO2006062481A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Biovitrum Ab | New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders . |
| EP1676841A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments |
| KR100931928B1 (ko) * | 2005-01-12 | 2009-12-15 | 인제대학교 산학협력단 | P25/cdk5 저해 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및치료용 약학 조성물 |
| AU2006264966B2 (en) | 2005-07-04 | 2013-02-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Histamine H3 receptor antagonists |
| EP1919896B1 (en) | 2005-08-12 | 2009-12-23 | Suven Life Sciences Limited | Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands. |
| US7923566B2 (en) | 2005-08-16 | 2011-04-12 | Suven Life Sciences Limited | Alternative process for the preparation of losartan |
| WO2007076875A2 (en) * | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
| TW200808709A (en) | 2006-03-31 | 2008-02-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AR060526A1 (es) | 2006-04-19 | 2008-06-25 | Abbott Gmbh | Compuestos heterociclicos para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5ht6 |
| WO2007118900A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor |
| US8318927B2 (en) | 2006-05-23 | 2012-11-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament |
| SI2079732T1 (sl) | 2006-05-29 | 2012-03-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H |
| WO2008052190A2 (en) | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Flynn Gary A | Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance |
| CA2670717C (en) | 2007-01-08 | 2012-01-10 | Suven Life Sciences Limited | 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands |
| CA2674644A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonamide derivatives as chymase inhibitors |
| MX2009010242A (es) | 2007-03-23 | 2009-12-14 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de azetidina adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6. |
| DK2155674T3 (da) | 2007-05-03 | 2011-09-26 | Suven Life Sciences Ltd | Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidforbindelser og anvendelse heraf som 5-HT6-ligander |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| DE602007012683D1 (de) * | 2007-07-19 | 2011-04-07 | Esteve Labor Dr | Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente |
| BRPI0816571A2 (pt) | 2007-10-26 | 2015-12-22 | Suven Life Sciences Ltd | "composto, processo para preparação do composto, composição farmacêutica, agente e método para o tratamento de uma doença ou uma desordem do sistema nervoso central relacionada à ou afetada pelo recptor 5-ht6" |
| PA8802201A1 (es) * | 2007-11-02 | 2009-06-23 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de bencensulfonalida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6 |
| WO2009074607A1 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
| WO2009123714A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| EP2288345B1 (en) | 2008-04-18 | 2015-06-10 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| BRPI0915205A2 (pt) * | 2008-06-11 | 2017-03-21 | Dana Farber Cancer Inst Inc | compostos e composições úteis para o tratamento de malária |
| KR101308819B1 (ko) * | 2008-09-17 | 2013-09-13 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 아릴 술폰아미드 아민 화합물 및 5-ｈｔ6 리간드로서의 용도 |
| US8318725B2 (en) | 2008-09-17 | 2012-11-27 | Suven Life Sciences Limited | Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands |
| US9126946B2 (en) | 2008-10-28 | 2015-09-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto |
| UA100192C2 (en) | 2008-11-11 | 2012-11-26 | УАЙТ ЭлЭлСи | 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| KR101073703B1 (ko) | 2009-04-07 | 2011-10-14 | 한국화학연구원 | 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CA2759491A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
| US8362010B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-01-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor |
| SG175187A1 (en) | 2009-04-30 | 2011-11-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
| US8343959B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-01-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor |
| SG181992A1 (en) | 2010-01-05 | 2012-08-30 | Suven Life Sciences Ltd | Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands |
| CN103221410B (zh) | 2010-09-22 | 2017-09-15 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗 |
| WO2012059432A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor |
| WO2012059431A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor |
| ES2413911B1 (es) * | 2011-12-15 | 2014-05-14 | Universidad De Zaragoza | Agente inhibidor de la agregación del peptido beta amiloide. |
| EP2828238B1 (en) | 2012-03-20 | 2016-05-25 | Adamed Sp. z o.o. | Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases |
| ES2738493T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso |
| CN105531272B (zh) | 2013-07-25 | 2017-12-22 | 雅盖隆大学 | 作为5‑ht6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途 |
| WO2015158313A1 (en) | 2014-04-19 | 2015-10-22 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof |
| CN105367472B (zh) * | 2014-08-12 | 2020-04-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用 |
| CN105367473B (zh) * | 2014-08-12 | 2020-02-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用 |
| NZ734220A (en) | 2015-01-06 | 2022-01-28 | Arena Pharm Inc | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| EP4119141A1 (en) | 2015-06-12 | 2023-01-18 | Axovant Sciences GmbH | Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder |
| IL285890B (en) | 2015-06-22 | 2022-07-01 | Arena Pharm Inc | Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid |
| BR112018000728A2 (pt) | 2015-07-15 | 2018-09-04 | Axovant Sciences Gmbh | resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo |
| CN108926565A (zh) * | 2017-05-26 | 2018-12-04 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用 |
| WO2019180176A1 (en) | 2018-03-21 | 2019-09-26 | Spherium Biomed, S.L. | Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis |
| CA3103995A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE81861C (sk) | ||||
| NZ193654A (en) * | 1979-05-16 | 1984-08-24 | Wuelfing Johann A | Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions |
| US4315014A (en) * | 1980-09-24 | 1982-02-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0076072B1 (en) * | 1981-09-24 | 1987-05-13 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Sulphonamides |
| CN85106905A (zh) * | 1985-08-08 | 1987-02-04 | Fmc公司 | 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-***啉-5-酮类的除草剂及其制备方法 |
| JPH04503672A (ja) * | 1989-02-27 | 1992-07-02 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド |
| JPH04330057A (ja) * | 1991-05-01 | 1992-11-18 | Hiroyoshi Hidaka | アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩 |
| GB9119932D0 (en) * | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE4206531A1 (de) * | 1992-03-02 | 1993-09-09 | Bayer Ag | N-aryl-stickstoffheterocyclen |
| DE4303376A1 (de) * | 1993-02-05 | 1994-08-11 | Bayer Ag | Substituierte Triazolinone |
| DE69417427T2 (de) * | 1993-09-03 | 1999-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Indol- und indolin-derivate als 5ht1d rezeptor antagonisten |
| WO1995011243A1 (en) * | 1993-10-19 | 1995-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists |
| US5801170A (en) * | 1993-12-07 | 1998-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists |
| US5756496A (en) * | 1994-05-28 | 1998-05-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity |
| US5939451A (en) | 1996-06-28 | 1999-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of sulfonamides |
| DZ2376A1 (fr) * | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
-
1997
- 1997-12-07 DZ DZ970226A patent/DZ2376A1/xx active
- 1997-12-15 EP EP97954929A patent/EP0946539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 AP APAP/P/1999/001556A patent/AP1277A/en active
- 1997-12-15 CA CA002275492A patent/CA2275492A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-15 TR TR1999/01361T patent/TR199901361T2/xx unknown
- 1997-12-15 KR KR1019997005497A patent/KR20000069554A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 CN CN97181816A patent/CN1246116A/zh active Pending
- 1997-12-15 NZ NZ335970A patent/NZ335970A/en unknown
- 1997-12-15 WO PCT/EP1997/007159 patent/WO1998027081A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 BR BR9713734-0A patent/BR9713734A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 SK SK808-99A patent/SK80899A3/sk unknown
- 1997-12-15 CZ CZ992203A patent/CZ220399A3/cs unknown
- 1997-12-15 IL IL13029797A patent/IL130297A0/xx unknown
- 1997-12-15 DE DE69724142T patent/DE69724142T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 HU HU0000658A patent/HUP0000658A3/hu unknown
- 1997-12-15 PL PL97334337A patent/PL334337A1/xx unknown
- 1997-12-15 AT AT97954929T patent/ATE247099T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 EA EA199900561A patent/EA002351B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 AU AU60904/98A patent/AU729056B2/en not_active Ceased
- 1997-12-15 ES ES97954929T patent/ES2203831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 ID IDW990546A patent/ID22821A/id unknown
- 1997-12-15 JP JP52734798A patent/JP2001506646A/ja not_active Ceased
- 1997-12-17 MA MA24902A patent/MA24426A1/fr unknown
- 1997-12-17 AR ARP970105951A patent/AR010795A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 PE PE1997001126A patent/PE46899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 UY UY24819A patent/UY24819A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 TW TW086119136A patent/TW418205B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-18 NO NO993003A patent/NO993003L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 OA OA9900133A patent/OA11066A/en unknown
- 1999-06-25 BG BG103530A patent/BG103530A/bg unknown
-
2000
- 2000-08-21 US US09/643,200 patent/US6423717B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-29 US US10/157,258 patent/US6599904B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6423717B1 (en) | Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| US6316450B1 (en) | Compounds | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| US20050176705A1 (en) | Compounds useful in the treatment of cns disorders | |
| KR20090019894A (ko) | 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형 당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법 | |
| NO326497B1 (no) | Arylsulfonylderivater med 5-HT6 reseptor affinitet, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
| JP2007500165A (ja) | インドール−５スルホンアミド誘導体、それらの調製及び５−ｈｔ−６モジュレータとしてのそれらの使用 | |
| CA2274055A1 (en) | N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives | |
| US20040132742A1 (en) | Novel compounds | |
| EP1549639B1 (en) | Sulphonamide derivatives as antipsychotic agents | |
| MXPA99005900A (en) | Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments | |
| CZ200082A3 (cs) | Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy | |
| MXPA00000414A (en) | Novel compounds | |
| MXPA01000696A (en) | Biphenyl derivatives |