JP2002501055A - 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド誘導体 - Google Patents
中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は薬理学的活性を有する新規化合物、その製法、それを含む組成物および中枢神経系疾患の治療におけるその使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は薬理学活性を有する新規化合物、その製法、該化合物を含有する組成
物および中枢神経系疾患の治療におけるその使用に関する。
物および中枢神経系疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】 （背景技術） ＥＰＡ００２１５８０およびＥＰＡ００７６０７２は、抗不整脈活性を有する
と開示されるナフチルスルホンアミド誘導体を記載する。欧州特許出願ＥＰ０８
１５８６１は、５ＨＴ6レセプター活性を有すると言われている種々の中枢神経 系疾患の治療に有用な一連のアリルスルホンアミド化合物を開示する。今回、構
造的に異なる種類の化合物が発見され、それはまた５ＨＴ6レセプターアンタゴ ニスト活性を有することが見出された。
と開示されるナフチルスルホンアミド誘導体を記載する。欧州特許出願ＥＰ０８
１５８６１は、５ＨＴ6レセプター活性を有すると言われている種々の中枢神経 系疾患の治療に有用な一連のアリルスルホンアミド化合物を開示する。今回、構
造的に異なる種類の化合物が発見され、それはまた５ＨＴ6レセプターアンタゴ ニスト活性を有することが見出された。
【０００３】 （発明の開示） 従って、第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】 ［式中、基Ｄは以下の式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
【化７】 （式中、Ｐは環中に２０個までの炭素原子を含む単環式、二環式または三環式の
脂環式環であって； Ａは単結合、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン基であって； Ｒ1はハロゲン、所望により１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていて もよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣＦ3、ヒド
ロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコ キシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミノ、アルキルアミノまたはジア
ルキルアミノ、Ｒ11が水素またはＣ1-6アルキルであるＳＲ11であるか、または Ｒ1はアリール、アリールＣ1-6アルキル、二環式複素環であるか、各々が酸素、
窒素または硫黄から選択される１ないし４個の異種原子を含む５ないし７員の複
素環であって； ｎは０、１、２または３であって； Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シク
ロアルキルである） で示される基；または
脂環式環であって； Ａは単結合、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン基であって； Ｒ1はハロゲン、所望により１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されていて もよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣＦ3、ヒド
ロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコ キシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミノ、アルキルアミノまたはジア
ルキルアミノ、Ｒ11が水素またはＣ1-6アルキルであるＳＲ11であるか、または Ｒ1はアリール、アリールＣ1-6アルキル、二環式複素環であるか、各々が酸素、
窒素または硫黄から選択される１ないし４個の異種原子を含む５ないし７員の複
素環であって； ｎは０、１、２または３であって； Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シク
ロアルキルである） で示される基；または
【化８】 （式中、Ｒaは１ないし２０個の炭素原子を含むアルキル基であるか、アリール Ｃ1-6アルキル基であって、Ｒbは水素またはＣ1-6アルキルである）； で示される基；
【化９】 （式中、Ｑは隣接するのＳＯ2基に結合する窒素異種原子を含む単、二または三 環式基であるか、またはＱは隣接するのＳＯ2基に結合する窒素異種原子および さらに、窒素、酸素または硫黄から選択される１個の異種原子を含む５−７員複
素環であって、Ｒ1およびｎは前記定義の通りである）； で示される基から選択され、Ｒ3は基Ｒ5であるか、Ｒ5と一緒になって、所望に より１個またはそれ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい基（ＣＨ2） 2 Ｏまたは（ＣＨ2）3Ｏを形成し； Ｒ4は所望により置換されていてもよいピペラジン環であって； Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、所望により１ 個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6ア
ルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、トリフルオロメチルまたはアリールである] で示される化合物またはその塩を提供する。
素環であって、Ｒ1およびｎは前記定義の通りである）； で示される基から選択され、Ｒ3は基Ｒ5であるか、Ｒ5と一緒になって、所望に より１個またはそれ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい基（ＣＨ2） 2 Ｏまたは（ＣＨ2）3Ｏを形成し； Ｒ4は所望により置換されていてもよいピペラジン環であって； Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、所望により１ 個以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6ア
ルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、トリフルオロメチルまたはアリールである] で示される化合物またはその塩を提供する。
【０００４】 アルキル基は単独でも別の基の一部としてでも、直鎖であっても分岐鎖であっ
てもよい。「ハロゲン」なる語は、特に示さない限り、本明細書中、フッ素、塩 素、臭素またはヨウ素から選択される基を示すのに使用される。「アリール」な
る語は、特記しない限り、本明細書中、フェニルまたはナフチルのごとき基を示
すのに使用される。かかるアリール基は、所望により１個またはそれ以上のＣ1- 6 アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい。
てもよい。「ハロゲン」なる語は、特に示さない限り、本明細書中、フッ素、塩 素、臭素またはヨウ素から選択される基を示すのに使用される。「アリール」な
る語は、特記しない限り、本明細書中、フェニルまたはナフチルのごとき基を示
すのに使用される。かかるアリール基は、所望により１個またはそれ以上のＣ1- 6 アルキルまたはハロゲンで置換されてもよい。
【０００５】 基Ｄの式（Ａ）の定義の範囲内にて： 基Ｐは飽和であっても不飽和であってもよく、飽和および／または不飽和環を含
む、架橋または架橋されていない二環式または三環式の脂環式環を含む。飽和お
よび不飽和環の両方を含む基Ｐの一例として、インダニルおよびテトラヒドロナ
フチルが挙げられる。このような例では、基Ａは不飽和環の炭素原子を介して基
Ｐと結合する。Ｐが単環である場合には、適当な例は、４ないし１０個の炭素原
子、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを含むシク
ロアルキル基を含む。二環式および三環式環は例えば、１０ないし２０個の炭素
原子を含むことができる。架橋される二環式基の例は、ビシクロ［２．２．１］
ヘプチルまたはボルン−２−イルを含み、架橋される三環式基の例はアダマンチ
ルを含む。好ましくはＰはシクロヘキシルである。
む、架橋または架橋されていない二環式または三環式の脂環式環を含む。飽和お
よび不飽和環の両方を含む基Ｐの一例として、インダニルおよびテトラヒドロナ
フチルが挙げられる。このような例では、基Ａは不飽和環の炭素原子を介して基
Ｐと結合する。Ｐが単環である場合には、適当な例は、４ないし１０個の炭素原
子、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを含むシク
ロアルキル基を含む。二環式および三環式環は例えば、１０ないし２０個の炭素
原子を含むことができる。架橋される二環式基の例は、ビシクロ［２．２．１］
ヘプチルまたはボルン−２−イルを含み、架橋される三環式基の例はアダマンチ
ルを含む。好ましくはＰはシクロヘキシルである。
【０００６】 Ｒ1が二環式複素環である場合、適当な例は、ベンゾチオフェン、インドール 、ベンズイミダゾール、キノリンまたはイソキノリンを含む。適当な５ないし７
員複素環は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、
チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニルおよびピラジニルを含む
。複素環はいずれか適当な炭素原子またはあるならば窒素原子を介して分子の残
り部分と連結できる。好ましくは、Ｒ1はメチルまたはエチルのごときＣ1-6アル
キル基である。好ましくは、ｎは０、１、または２である。 Ｒ2がＣ3-6シクロアルキル基である場合、好ましい例はシクロヘキシルである
。好ましくは、Ｒ2は水素あるいはメチル、エチルまたはイソプロピルのごとき Ｃ1-6アルキル基である。 適当にはＡは単結合、メチレンまたはエチレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−基であ
る。好ましくはＡは単結合またはメチレンである。
員複素環は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、
チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニルおよびピラジニルを含む
。複素環はいずれか適当な炭素原子またはあるならば窒素原子を介して分子の残
り部分と連結できる。好ましくは、Ｒ1はメチルまたはエチルのごときＣ1-6アル
キル基である。好ましくは、ｎは０、１、または２である。 Ｒ2がＣ3-6シクロアルキル基である場合、好ましい例はシクロヘキシルである
。好ましくは、Ｒ2は水素あるいはメチル、エチルまたはイソプロピルのごとき Ｃ1-6アルキル基である。 適当にはＡは単結合、メチレンまたはエチレン基または−ＣＨ＝ＣＨ−基であ
る。好ましくはＡは単結合またはメチレンである。
【０００７】 基Ｄ式（Ｂ）の定義の範囲内にて： アルキル基Ｒaは直鎖であっても分岐鎖であってもよい。好ましくはＲaはＣ1- 8 アルキル基を表す。 好ましくは、Ｒbは水素である。 基Ｄ式（Ｃ）の定義の範囲内にて Ｑが単一の窒素異種原子を含む単、二または三環式基である場合、適当な例と
して、飽和あるいは部分不飽和を含む不飽和な基、例えば、一方の環が飽和であ
り、他方の環が不飽和である二環式基が挙げられる。単環式基は、環中に好まし
くは、４ないし７個の原子、有利には６個の原子を含み、かかる単環式基の好ま
しい例はピペリジンである。架橋していてもいなくてもよい二環式基は、環中に
８ないし１２個の原子、有利には１０個の原子を含み、かかる二環式基の好まし
い例はデカヒドロキノリンまたはデカヒドロイソキノリンである。架橋していて
もいなくてもよい三環式基は、環中に６ないし１４個の原子を含む。Ｑがさらに
１個の異種原子を含む５−７員複素環である場合、適当な例はピペラジニル、モ
ルホリニルまたはチオモルホリニルを含む。
して、飽和あるいは部分不飽和を含む不飽和な基、例えば、一方の環が飽和であ
り、他方の環が不飽和である二環式基が挙げられる。単環式基は、環中に好まし
くは、４ないし７個の原子、有利には６個の原子を含み、かかる単環式基の好ま
しい例はピペリジンである。架橋していてもいなくてもよい二環式基は、環中に
８ないし１２個の原子、有利には１０個の原子を含み、かかる二環式基の好まし
い例はデカヒドロキノリンまたはデカヒドロイソキノリンである。架橋していて
もいなくてもよい三環式基は、環中に６ないし１４個の原子を含む。Ｑがさらに
１個の異種原子を含む５−７員複素環である場合、適当な例はピペラジニル、モ
ルホリニルまたはチオモルホリニルを含む。
【０００８】 Ｒ1が二環式複素環または５−７員複素環である場合、適当な例は、式（Ａ） の定義の範囲内にＲ1について列挙されている環を含む。好ましくは、Ｒ1はメチ
ルまたはエチルのごときＣ1-6アルキル基またはベンジルのごときアリルＣ1-6ア
ルキル基である。好ましくはｎは０、１または２である。 Ｒ3は基Ｒ5であるか、またはＲ5と一緒になって基（ＣＨ2）2Ｏまたは（ＣＨ2 ）3Ｏを形成する。Ｒ3／Ｒ5基が一緒に連結する場合、２個の基はフェニル環の 隣接するの炭素原子に結合しなければならない。好ましくはＲ3は基Ｒ5、特に水
素である。 好ましくは、Ｒ4はＳＯ2基に対してメタ位にある。炭素および／または窒素原
子上に存在しうるピペラジン環の任意の置換基はＣ1-6アルキル、特にメチルを 含む。最も好ましいＲ4は不飽和ピペラジンである。 適当には、Ｒ5はＣ1-6アルコキシである。好ましくはＲ5はＳＯ2基に対してパ
ラ位の関係にあるメトキシ基である。
ルまたはエチルのごときＣ1-6アルキル基またはベンジルのごときアリルＣ1-6ア
ルキル基である。好ましくはｎは０、１または２である。 Ｒ3は基Ｒ5であるか、またはＲ5と一緒になって基（ＣＨ2）2Ｏまたは（ＣＨ2 ）3Ｏを形成する。Ｒ3／Ｒ5基が一緒に連結する場合、２個の基はフェニル環の 隣接するの炭素原子に結合しなければならない。好ましくはＲ3は基Ｒ5、特に水
素である。 好ましくは、Ｒ4はＳＯ2基に対してメタ位にある。炭素および／または窒素原
子上に存在しうるピペラジン環の任意の置換基はＣ1-6アルキル、特にメチルを 含む。最も好ましいＲ4は不飽和ピペラジンである。 適当には、Ｒ5はＣ1-6アルコキシである。好ましくはＲ5はＳＯ2基に対してパ
ラ位の関係にあるメトキシ基である。
【０００９】 本発明の個々の化合物は： Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−インダン−１−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン
スルホンアミド、 Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘプチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 １−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキシフ
ェニル］ピペラジン、 Ｎ−ヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンア
ミド、 Ｎ−インダン−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン
スルホンアミド、 １−［５−（３，３−ジメチルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキ
シフェニル］ピペラジン、 １−［５−（２−エチルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキシフェ
ニル］ピペラジン、 ４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルブチル）−３−ピペラジン−１−イルベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−ｔｅＲｔ−ブチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス
ルホンアミド、 （Ｒ）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（１，７，７−トリ
メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４−ｔｅＲｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−
１−イルベンゼンスルホンアミド、 １−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）デカヒ
ドロキノリン、 ２−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）デカヒ
ドロイソキノリン、 Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−４−
メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−Ｎ−フェニル−３−ピペラジン−１−イ
ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−（１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（１−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１
−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）モルホ
リン、 ４−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）チオモ
ルホリン、 ４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）ベンゼンスルホンアミド、 およびその医薬上許容される塩を含む。
ホンアミド、 Ｎ−インダン−１−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン
スルホンアミド、 Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘプチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 １−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキシフ
ェニル］ピペラジン、 Ｎ−ヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンア
ミド、 Ｎ−インダン−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン
スルホンアミド、 １−［５−（３，３−ジメチルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキ
シフェニル］ピペラジン、 １−［５−（２−エチルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキシフェ
ニル］ピペラジン、 ４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルブチル）−３−ピペラジン−１−イルベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−ｔｅＲｔ−ブチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス
ルホンアミド、 （Ｒ）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（１，７，７−トリ
メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４−ｔｅＲｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−
１−イルベンゼンスルホンアミド、 １−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）デカヒ
ドロキノリン、 ２−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）デカヒ
ドロイソキノリン、 Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−４−
メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−Ｎ−フェニル−３−ピペラジン−１−イ
ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−（１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（１−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１
−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）モルホ
リン、 ４−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）チオモ
ルホリン、 ４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）ベンゼンスルホンアミド、 およびその医薬上許容される塩を含む。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物は慣用的な医薬上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル
酸、酒石酸および／またはメタスルホン酸のごとき酸と酸付加塩を形成できる。 式（Ｉ）の化合物はまた、水和物のごとき溶媒和物を形成でき、本発明はまた
、これら形態にも及ぶものである。本明細書中にて言及する場合は、「式（Ｉ） の化合物」なる語はまたこれら形態も含むと理解される。 式（Ｉ）のある化合物はジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異
性体形態でも存在でき、本発明はこれら立体異性体形態各々およびラセミ体を含
むその混合物にも及ぶ。異なる立体異性体は常法によって互いに分離できるか、
あるいはいずれか所定の異性体は立体特異的または非対称合成によって得ること
ができる。本発明はいずれの互変異性体および／またはその混合物にも及ぶ。
臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル
酸、酒石酸および／またはメタスルホン酸のごとき酸と酸付加塩を形成できる。 式（Ｉ）の化合物はまた、水和物のごとき溶媒和物を形成でき、本発明はまた
、これら形態にも及ぶものである。本明細書中にて言及する場合は、「式（Ｉ） の化合物」なる語はまたこれら形態も含むと理解される。 式（Ｉ）のある化合物はジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異
性体形態でも存在でき、本発明はこれら立体異性体形態各々およびラセミ体を含
むその混合物にも及ぶ。異なる立体異性体は常法によって互いに分離できるか、
あるいはいずれか所定の異性体は立体特異的または非対称合成によって得ること
ができる。本発明はいずれの互変異性体および／またはその混合物にも及ぶ。
【００１１】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であっ
て、 Ｄ−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｄは式（Ｉ）に定義される通りであるか、その保護された誘導体である
］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
て、 Ｄ−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｄは式（Ｉ）に定義される通りであるか、その保護された誘導体である
］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１０】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）に定義された通りであるか、その保護さ れた誘導体であって、Ｌは脱離基である］ で示される化合物とカップリングさせ、その後、所望により、 ・ いずれかの保護基を除去すること、 ・ 医薬上許容される塩を形成すること。 を含む方法を提供する。
【００１２】 適当な脱離基はハロゲン、特に塩素を含む。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化
合物の反応は、所望によりジクロロメタンのごとき不活性溶媒中で、トリエチル
アミンのごとき適当な塩基を添加したり、しなかったりして２種の試薬を一緒に
混合することによって行われる。 当業者は特定の基を保護する必要があると認識するであろう。結合および除去
に適当な保護基および方法は、Greene T. W. Protective groups in organic sy
ntheses' New York, Wiley(1981)に記載されるもののごとく、有機合成の分野で
は慣用的である。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手できるか、既知の方法ま
たは既知の方法の類似方法によって調製できる。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に調
製できる。
合物の反応は、所望によりジクロロメタンのごとき不活性溶媒中で、トリエチル
アミンのごとき適当な塩基を添加したり、しなかったりして２種の試薬を一緒に
混合することによって行われる。 当業者は特定の基を保護する必要があると認識するであろう。結合および除去
に適当な保護基および方法は、Greene T. W. Protective groups in organic sy
ntheses' New York, Wiley(1981)に記載されるもののごとく、有機合成の分野で
は慣用的である。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は商業的に入手できるか、既知の方法ま
たは既知の方法の類似方法によって調製できる。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に調
製できる。
【００１３】 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、５ＨＴ6レセプターアン タゴニスト活性を有し、不安、うつ病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、アルツ
ハイマー病、パーキンソン病のごとき認識記憶障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／
過活動症候群）、睡眠障害（日周期リズムの障害を含む）、食欲不振および過食
症のごとき摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベ
ンゾジアゼピンのごとき薬物乱用からの禁断症状、精神***病および、脊髄損傷
および／または水頭症ごとき頭部損傷に伴う疾患のごとき特定の中枢神経系疾患
の治療において有用である可能性があると考えられる。本発明の化合物はまた、
ＩＢＳ（過敏症大腸症候群）のごとき特定のＧＩ（胃腸）疾患の治療においても
有用であると考えられる。 従って、本発明はまた、特に前記疾患の治療または予防において、治療物質と
して用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する
。
ハイマー病、パーキンソン病のごとき認識記憶障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥障害／
過活動症候群）、睡眠障害（日周期リズムの障害を含む）、食欲不振および過食
症のごとき摂食障害、パニック発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベ
ンゾジアゼピンのごとき薬物乱用からの禁断症状、精神***病および、脊髄損傷
および／または水頭症ごとき頭部損傷に伴う疾患のごとき特定の中枢神経系疾患
の治療において有用である可能性があると考えられる。本発明の化合物はまた、
ＩＢＳ（過敏症大腸症候群）のごとき特定のＧＩ（胃腸）疾患の治療においても
有用であると考えられる。 従って、本発明はまた、特に前記疾患の治療または予防において、治療物質と
して用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する
。
【００１４】 本発明は、さらに、患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される塩を投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物における前記疾患の
治療または予防の方法を提供する。 もう一つの態様において、本発明は、前記疾患の治療または予防のための医薬
品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提
供する。
許容される塩を投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物における前記疾患の
治療または予防の方法を提供する。 もう一つの態様において、本発明は、前記疾患の治療または予防のための医薬
品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提
供する。
【００１５】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬
上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。 本発明の医薬組成物は、適当には外界温度および大気圧にて混合することによ
って調製でき、通常、経口、非経口または直腸投与に適当であり、それ自体、錠
剤、カプセル剤、経口液剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射可
能なまたは点滴可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経
口投与可能な組成物が一般に好ましい。
上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。 本発明の医薬組成物は、適当には外界温度および大気圧にて混合することによ
って調製でき、通常、経口、非経口または直腸投与に適当であり、それ自体、錠
剤、カプセル剤、経口液剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射可
能なまたは点滴可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経
口投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００１６】 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってもよく、結合剤
、賦形剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤化剤のごとき慣用的賦形
剤を含んでもよい。錠剤は通常の製薬業務上周知の方法によって被覆することが
できる。
、賦形剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤化剤のごとき慣用的賦形
剤を含んでもよい。錠剤は通常の製薬業務上周知の方法によって被覆することが
できる。
【００１７】 経口液剤は、例えば、水溶性または油状懸濁剤、溶液、エマルジョン、シロッ
プ剤またはエリキシル剤の形態でもよく、使用前に水または他の適当な担体を用
いて復元可能な乾燥製品の形態でもよい。かかる液剤は、懸濁化剤、乳化剤、非
水溶性担体（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および所望であれば、慣用
的な矯味矯臭剤または着色剤を含んでもよい。
プ剤またはエリキシル剤の形態でもよく、使用前に水または他の適当な担体を用
いて復元可能な乾燥製品の形態でもよい。かかる液剤は、懸濁化剤、乳化剤、非
水溶性担体（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および所望であれば、慣用
的な矯味矯臭剤または着色剤を含んでもよい。
【００１８】 非経口投与用の液体単位剤型は、本発明の化合物またはその医薬上許容される
塩および滅菌担体を利用して調製される。使用される担体および濃度に依存して
、化合物は担体中に懸濁できるか、溶解できる。溶液の調製において、化合物は
注射用に溶解でき、適当なバイアルまたはアンプルに充填され、密封される前に
、濾過滅菌できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュ
バンドが担体に溶解される。安定性を向上させるために、バイアルに充鎮後に組
成物を凍結させ、真空下で水を除去できる。非経口用懸濁剤は、化合物が溶解さ
れるかわりに担体に懸濁され、滅菌が濾過によって行えないということ以外は実
質的に同様に調製される。化合物は滅菌担体に懸濁される前にエチレンオキシド
への暴露によって滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤化剤を組成物に
配合し、化合物の均一な分配を促進する。
塩および滅菌担体を利用して調製される。使用される担体および濃度に依存して
、化合物は担体中に懸濁できるか、溶解できる。溶液の調製において、化合物は
注射用に溶解でき、適当なバイアルまたはアンプルに充填され、密封される前に
、濾過滅菌できる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュ
バンドが担体に溶解される。安定性を向上させるために、バイアルに充鎮後に組
成物を凍結させ、真空下で水を除去できる。非経口用懸濁剤は、化合物が溶解さ
れるかわりに担体に懸濁され、滅菌が濾過によって行えないということ以外は実
質的に同様に調製される。化合物は滅菌担体に懸濁される前にエチレンオキシド
への暴露によって滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤化剤を組成物に
配合し、化合物の均一な分配を促進する。
【００１９】 組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１
０ないし６０重量％の有効成分を含んでもよい。 前記記載の疾患の治療において使用される化合物の用量は、通例、疾患の重篤
度、患者の体重および他の同様の因子で変化する。しかしながら、一般的基準と
して、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５な
いし２０．０ｍｇ、例えば、０．２ないし５ｍｇであり；かかる単位用量は日に
１回より多く、例えば、日に２または３回投与できるので、総日用量は約０．５
ないし１００ｍｇの範囲であり；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよ
い。 本発明に従って投与した場合、本発明の化合物では許容されない毒物学的効果
は考えられない。 以下の記載例および実施例は本発明の化合物の調製を説明するものである。
０ないし６０重量％の有効成分を含んでもよい。 前記記載の疾患の治療において使用される化合物の用量は、通例、疾患の重篤
度、患者の体重および他の同様の因子で変化する。しかしながら、一般的基準と
して、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５な
いし２０．０ｍｇ、例えば、０．２ないし５ｍｇであり；かかる単位用量は日に
１回より多く、例えば、日に２または３回投与できるので、総日用量は約０．５
ないし１００ｍｇの範囲であり；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよ
い。 本発明に従って投与した場合、本発明の化合物では許容されない毒物学的効果
は考えられない。 以下の記載例および実施例は本発明の化合物の調製を説明するものである。
【００２０】
記載例１ ２−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）アニソール（Ｄ１） １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン(7.0g)のジクロロメタン（３０ｍｌ）
中溶液を室温にて、アルゴン下、トリクロロアセチルクロリド(4.06ml)のジクロ
ロメタン(40ml)中撹拌溶液に１５分間にわたって添加した。ついで、ジイソプロ
ピルエチルアミン(5.95ml)を添加し、全体を１８時間撹拌した。反応混合物を水
で洗浄し(2x100ml)、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、油状物質として標記化 合物（Ｄ１）が得られた(11.2g、91%)、ＭＨ+３３７／３３９。
中溶液を室温にて、アルゴン下、トリクロロアセチルクロリド(4.06ml)のジクロ
ロメタン(40ml)中撹拌溶液に１５分間にわたって添加した。ついで、ジイソプロ
ピルエチルアミン(5.95ml)を添加し、全体を１８時間撹拌した。反応混合物を水
で洗浄し(2x100ml)、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、油状物質として標記化 合物（Ｄ１）が得られた(11.2g、91%)、ＭＨ+３３７／３３９。
【００２１】 記載例２ ３−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼン
スルホニルクロリド（Ｄ２） ２−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）アニソール（Ｄ１）(10g
)のジクロロメタン(115ml)中溶液を氷冷クロロスルホン酸(52ml)に０.３時間に わたって添加した。０℃にて０.５時間、ついで室温にて１時間後、溶液を氷水(
500g)およびジクロロメタン(500ml)の混合物上に素早く撹拌しながら注いだ。層
が分離し、有機層を水で洗浄し(2x800ml)、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、泡
沫物質として標記化合物（Ｄ２）が得られた(6.0g、46%)。ＭＨ+４３５／４３７ 。
スルホニルクロリド（Ｄ２） ２−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）アニソール（Ｄ１）(10g
)のジクロロメタン(115ml)中溶液を氷冷クロロスルホン酸(52ml)に０.３時間に わたって添加した。０℃にて０.５時間、ついで室温にて１時間後、溶液を氷水(
500g)およびジクロロメタン(500ml)の混合物上に素早く撹拌しながら注いだ。層
が分離し、有機層を水で洗浄し(2x800ml)、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、泡
沫物質として標記化合物（Ｄ２）が得られた(6.0g、46%)。ＭＨ+４３５／４３７ 。
【００２２】 実施例１ Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホ
ンアミド塩酸塩（Ｅ１） シクロヘキシルアミン(91mg)のジクロロメタン(1ml)中溶液を、３−（４−トリ クロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リド（Ｄ２）(200mg)のジクロロメタン(2ml)中撹拌溶液にゆっくりと添加した。
混合物を一晩撹拌し、ついで１ＭＨＣｌ(4ml)および水(4ml)で洗浄し、乾燥させ
、固体になるまで、濃縮した。固体をテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキ
サン(5ml)に溶解し、その溶液に、０．１５Ｍ水酸化カリウム溶液(5ml)を添加し
、全体を外界温度にて８時間撹拌した。溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、水性
残査をジクロロメタンで抽出した(2x20ml)。合した抽出物を乾燥し、１Ｍエーテ
ル性塩酸(1ml)で酸性化し、油状物質となるまで濃縮し、アセトン／ジエチルエ ーテルで撹拌し、標記化合物（Ｅ１）が得られた(28mg、21%)。δH(250MHz、d6-DM
SO) 1.10(5H, br, s)、1.56(5H, br, s)、2.86(1H, br, s)、3.21(8H, br, s)、3.87
(3H, s)、7.13(1H, d, J=8.0Hz)、7.33(1H, s)、7.46-7.52(2H, m)、9.19(2H, br, s
)。MH+354。
ンアミド塩酸塩（Ｅ１） シクロヘキシルアミン(91mg)のジクロロメタン(1ml)中溶液を、３−（４−トリ クロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホニルクロ
リド（Ｄ２）(200mg)のジクロロメタン(2ml)中撹拌溶液にゆっくりと添加した。
混合物を一晩撹拌し、ついで１ＭＨＣｌ(4ml)および水(4ml)で洗浄し、乾燥させ
、固体になるまで、濃縮した。固体をテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキ
サン(5ml)に溶解し、その溶液に、０．１５Ｍ水酸化カリウム溶液(5ml)を添加し
、全体を外界温度にて８時間撹拌した。溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、水性
残査をジクロロメタンで抽出した(2x20ml)。合した抽出物を乾燥し、１Ｍエーテ
ル性塩酸(1ml)で酸性化し、油状物質となるまで濃縮し、アセトン／ジエチルエ ーテルで撹拌し、標記化合物（Ｅ１）が得られた(28mg、21%)。δH(250MHz、d6-DM
SO) 1.10(5H, br, s)、1.56(5H, br, s)、2.86(1H, br, s)、3.21(8H, br, s)、3.87
(3H, s)、7.13(1H, d, J=8.0Hz)、7.33(1H, s)、7.46-7.52(2H, m)、9.19(2H, br, s
)。MH+354。
【００２３】 実施例２ Ｎ−インダン−１−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス
ルホンアミド塩酸塩（Ｅ２） ３−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼン
スルホニルクロリド(0.46mmol)のジクロロメタン(2ml)中撹拌溶液に、アミン(1m
mol)のジクロロメタン(1ml)中溶液を添加した。混合物を外界温度にて一晩撹拌 し、ついでジクロロメタン(4ml)を添加し、得られた溶液を１ＭＨＣｌ(4ml)およ
び水(4ml)で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、固体になるまで濃縮した。固体を １,４−ジオキサン(9ml)または１，４−ジオキサン：テトラヒドロフラン(5:4,v
/v,9ml）に溶解し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液(1ml)を添加し、反応物を外界温 度にて１７時間撹拌した。溶媒を部分的に除去し、水を添加し(5ml)、溶液をジ クロロメタンで抽出した(2x10ml)。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発
乾固させた。残査をジクロロメタン(2ml)に再溶解し、ジエチルエーテル(1ml)中１
Ｍ塩酸(1ml)で酸性化し、濃縮して、固体物質として標記化合物（Ｅ２）が得られ た(177mg、91%)。MH+388。
ルホンアミド塩酸塩（Ｅ２） ３−（４−トリクロロアセチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシベンゼン
スルホニルクロリド(0.46mmol)のジクロロメタン(2ml)中撹拌溶液に、アミン(1m
mol)のジクロロメタン(1ml)中溶液を添加した。混合物を外界温度にて一晩撹拌 し、ついでジクロロメタン(4ml)を添加し、得られた溶液を１ＭＨＣｌ(4ml)およ
び水(4ml)で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、固体になるまで濃縮した。固体を １,４−ジオキサン(9ml)または１，４−ジオキサン：テトラヒドロフラン(5:4,v
/v,9ml）に溶解し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液(1ml)を添加し、反応物を外界温 度にて１７時間撹拌した。溶媒を部分的に除去し、水を添加し(5ml)、溶液をジ クロロメタンで抽出した(2x10ml)。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発
乾固させた。残査をジクロロメタン(2ml)に再溶解し、ジエチルエーテル(1ml)中１
Ｍ塩酸(1ml)で酸性化し、濃縮して、固体物質として標記化合物（Ｅ２）が得られ た(177mg、91%)。MH+388。
【００２４】 適当なアミンを用いて、実施例２に記載の方法と同様な方法によって、以下の
化合物を調製した。全てのアミンは、商業的に入手できるか、文献の方法によっ
て調製できる。
化合物を調製した。全てのアミンは、商業的に入手できるか、文献の方法によっ
て調製できる。
【表１】
【表２】
【００２５】 薬理学的データ 化合物はＷＯ９８／２７０８１に概説された方法に従って試験することができる
。試験された化合物全てが、５−ＨＴ6レセプターに対して良好な親和性を示し 、ヒトクローン化された５−ＨＴ6レセプターでｐＫｉ値７.４−８.８を有した 。特に好ましい化合物は、ｐＫｉ＞７.９を示し１００倍より大きな選択性を示 した。かかる化合物の例は： Ｅ１、Ｅ３−７、Ｅ１７−２２、Ｅ２７、Ｅ３０−３１を含む。
。試験された化合物全てが、５−ＨＴ6レセプターに対して良好な親和性を示し 、ヒトクローン化された５−ＨＴ6レセプターでｐＫｉ値７.４−８.８を有した 。特に好ましい化合物は、ｐＫｉ＞７.９を示し１００倍より大きな選択性を示 した。かかる化合物の例は： Ｅ１、Ｅ３−７、Ｅ１７−２２、Ｅ２７、Ｅ３０−３１を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 Ｃ０７Ｄ 215/58 Ｃ０７Ｄ 215/58 217/08 217/08 295/08 295/08 Ａ 295/22 295/22 Ｚ (72)発明者 スティーブン・マーク・ブロミッジ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 スティーブン・フレデリック・モス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C031 QA01 4C054 AA02 CC08 DD01 EE01 FF05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA06 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA16 ZA18
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、基Ｄは以下の式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）： 【化２】 （式中、Ｐは、環中に２０個までの炭素原子を含む単環式、二環式または三環
式の脂環式環であり； Ａは単結合、Ｃ1-6アルキレンまたはＣ2-6アルケニレン基であり； Ｒ1はハロゲン、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されてもよいＣ1-6アル
キル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシ、ヒドロ キシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルコ
キシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、 Ｒ11が水素、またはＣ1-6アルキルであるＳＲ11であるか、あるいはＲ1はアリー
ル、アリールＣ1-6アルキル、二環式複素環であるか、各々が酸素、窒素または 硫黄から選択される１ないし４個の異種原子を含む５ないし７員の複素環であっ
て； ｎは０、１、２または３であって； Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、アリールＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シク
ロアルキルである） で示される基；または 【化３】 （式中、Ｒaは１ないし２０個の炭素原子を含むアルキル基であるか、またはア リールＣ1-6アルキル基であって、Ｒbは水素またはＣ1-6アルキルである） で示される基；または 【化４】 （式中、Ｑは隣接するＳＯ2基に結合する窒素異種原子を含む単、二または三環 式基であるか、あるいはＱは隣接するＳＯ2基に結合する窒素異種原子およびさ らに、窒素、酸素または硫黄から選択される１個の異種原子を含む５−７員複素
環であって、Ｒ1およびｎが前記定義の通りである） で示される基より選択され； Ｒ3は基Ｒ5であるか、またはＲ5と一緒になって、１個またはそれ以上のＣ1-6ア
ルキル基で置換されていてもよい基（ＣＨ2）2Ｏまたは（ＣＨ2）3Ｏを形成し； Ｒ4は置換されていてもよいピペラジン環であって； Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、１個またはそ れ以上のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6ア
ルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、トリフルオロメチルまたはアリール] で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】 Ｐがシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｑがピペリジンである請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ1がＣ1-6アルキルである請求項１ないし３いずれか１項に
記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ4が置換されていないピペラジン環である請求項１ないし ４いずれか１項に記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｒ5がメトキシである請求項１ないし５いずれか１項に記載 の化合物。
- 【請求項７】 Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−インダン−１−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン
スルホンアミド、 Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アダマンタン−１−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘプチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−アダマンタン−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベン
ゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスル
ホンアミド、 １−［５−（４−ベンジルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキシフ
ェニル］ピペラジン、 Ｎ−ヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンア
ミド、 Ｎ−インダン−２−イル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼン
スルホンアミド、 １−［５−（３，３−ジメチルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキ
シフェニル］ピペラジン、 １−［５−（２−エチルピペリジン−１−スルホニル）］−２−メトキシフェ
ニル］ピペラジン、 ４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルブチル）−３−ピペラジン−１−イルベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−ｔｅＲｔ−ブチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンス
ルホンアミド、 （Ｒ）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（１，７，７−トリ
メチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（４−ｔｅＲｔ−ブチルシクロヘキシル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 ４−メトキシ−Ｎ−（４−メチルシクロヘキシル） −３−ピペラジン−１−
イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−
１−イルベンゼンスルホンアミド、 １−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）デカヒ
ドロキノリン、 ２−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）デカヒ
ドロイソキノリン、 Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル］−４−
メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イ
ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−４−メトキシ−Ｎ−フェニル−３−ピペラジン−１−イ
ルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ−（１−（Ｒ）−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−（１−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−３−ピペラジ
ン−１−イルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル
ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１
−イルベンゼンスルホンアミド、 ４−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）モルホ
リン、 ４−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホニル）チオモ
ルホリン、 ４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）ベンゼンスルホンアミド、 である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 治療における使用のための請求項１ないし７のいずれか１項
に記載の化合物。 - 【請求項９】 アルツハイマー病、パーキンソン病、精神***病および／ま
たはうつ病の治療における使用のための請求項１ないし７いずれか１項に記載の
化合物。 - 【請求項１０】 請求項１ないし７ずれか１項に記載の化合物およびその医
薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。 - 【請求項１１】 式（ＩＩ）： Ｄ−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｄは式（Ｉ）に定義される通りであるか、またはその保護された誘導体
である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： 【化５】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）に定義された通りであるか、またはその 保護された誘導体であり、Ｌは脱離基を意味する］ で示される化合物とカップリングさせ、その後、いずれかの保護基を除去し、医
薬に許容される塩を形成してもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩の製法。
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