JP2007514745A - 5−ht6受容体関連疾患の予防または処置に用いられ得る新規ベンゾフラン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬組成物、それらの製造方法、ならびに5−HT6受容体関連疾患に対する医薬の製造のための該化合物の使用に関するものである。
肥満は、容認される標準値を超えた過剰の体重を生じる体内の脂肪含有量の増大により特徴付けられる状態である。肥満は、西欧諸国において最も重大な栄養障害であり、全ての先進工業国における主要な健康問題である。この疾患は、心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、癌、およびII型糖尿病のような疾患の発症率の増大に起因し、死亡率の増大を導く。体重を減少させる化合物の探索が数十年間続けられてきた。ある一連の研究は、セロトニン受容体サブタイプの直接の活性化またはセロトニン再取込みの阻害のいずれかによるセロトニン作動系の活性化である。しかしながら、必要とされる正確な受容体サブタイププロファイルはまだ分かっていない。
本発明の1つの対象は、式(I):
Pは、式(II)〜(VII):
x、yおよびjは、それぞれ独立して0、1、または2から選択され、
破線の結合は、PおよびR3が、それぞれ環Aまたは環Bのいずれかに置換を可能にする任意の炭素原子において結合してもよいこと(但し、PおよびR3の両方が同時に環Bに結合することはない)を示し;
R1は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(c)C3−6−アルケニル、
(d)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(e)ハロ−C1−6−アルキル、
(f)アリール、
(g)アリールカルボニルメチル、
(h)アリール−C3−6−アルケニル、
(i)アリール−C1−6−アルキル、
(j)C3−7−シクロアルキル、
(k)ヘテロアリール、
(l)4−ピペリジニル、
(m)N−置換4−ピペリジニル(ここで、置換基はC1−6−アルキルおよびアリール−C1−6−アルキルから選択される)、
(o)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、1以上の位置で:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−3−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH
から選択される置換基で置換されていてもよい(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい);
R2は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)−(CH2)m−CH2−F(式中、mは2〜4である)、
(f)3,3,3−トリフルオロプロピル、または
(g)C1−4−アルキルスルホニル(但し、Pは式(V)の置換基から選択される)
から選択され;
W1およびW2は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C1−6−アルキルチオ、
(g)C2−6−アルケニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−CONR9R9、
(s)−C(=O)R10、
(t)C1−6−アルコキシカルボニル、
(u)−SCF3、または
(v)−CHF=CH2
から選択され(但し、W1およびW2がフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、さらに、W1およびW2がメトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、W1およびW2の少なくとも1個は水素から選択される);
R3は、Pが式(II)(式中、R1はN−置換4−ピペリジニルである)の置換基であるとき、Hであるか、あるいはR3は:
R3はまた:
そしてさらに
ここに、
nは、0、1、2、または3であり、
rは、それぞれ独立して0、1、または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、それぞれ独立して1、または2であり、
sは、2または3であり、
tは、0または1であり、
t1は、1または2であり、
t2は、0または1であり、
fは、1、2、3または4であり、そして
f1は、1、2または4である(但し、t1およびpが同時に1であるとき、rは0ではない)
から選択される基であってもよく;
Xは、O、NR7およびSから選択され;
X1は、NR7およびSから選択され;
X2は、O、NR7、およびSから選択され(但し、t2が0のとき、X2はNR7およびSから選択される);
X3は、NR7およびSから選択され(但し、rが1のとき、X3はSから選択される);
X4は、O、NR7、およびSから選択され(但し、fが2、3、および4から選択されるとき、X4はSおよびNR7から選択される);
Qは、CH2、SO2、および酸素から選択され(但し、QがSO2または酸素であるとき、pは1である);
Zは、SO2および酸素から選択され;
Pが式(V)〜(VII)の置換基から選択される基であるとき、R3は、さらに、次の群:
ここに、
nは、0、1、2、または3であり、
rは、0、1または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、
sは、2または3であり、そして
fは、1、2、3または4であり;
R4は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)2−シアノエチル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)C3−6−アルケニル、
(f)C3−6−アルキニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(i)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル
(j)−C(=NH)−N−R11R11、
(k)−C(=O)−N−R11R11、
(l)−CH2−CO−N−R11R11、または
(m)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択される基であり;
R5は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシメチル、
(e)ハロ−C1−4−アルキル、
(f)−NR11R11、
(g)−CO−NR11R11、
(h)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(i)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)
から選択され;
R6は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(e)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、さらに、該複素環式環はオキソで置換されない)、
(f)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(g)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R7は、それぞれ独立して:
(a)水素(但し、R7は、rと同時に存在し、該rが1または2であるとき、水素ではない)、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、または
(d)メトキシ−C2−4−アルキル
から選択され;
R8は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル
から選択され、かつ
両方のR8が、同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは2個の基が同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成していてもよく;
R9は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、または
(c)C3−7−シクロアルキル
から選択され、ここで、2個のR9基は、結合している窒素と一体となって複素環式環を形成し(但し、2個のR9基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素はC1−4−アルキルで置換され、さらに、2個のR9基がピペリジン環を形成するとき、該ピペラジン環の任意の環の炭素原子はメチルで置換されていてもよい);
R10は:
(a)C1−6−アルキル、
(c)アリール、または
(d)ヘテロアリール
から選択され(ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)メチル、または
(c)エチル(但し、R11は、基R4または−CH2−CO−N−R11R11から選択されるR26に存在する)
から選択され;
R12は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)アリール、
(d)アリール−C1−6−アルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル、
(f)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(g)ヘテロアリール、または
(h)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、1以上の位置で:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−6−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH
から選択される置換基で置換されていてもよい(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルおよびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい));
R13は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C3−6−シクロアルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)アリール−C1−2−アルキル、または
(f)ヘテロアリール−C1−2−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R14は:
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)アリール−C1−3−アルキル、または
(d)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R15は:
(a)フッ素、または
(b)ヒドロキシ
から選択され;
R16は:
(a)水素(但し、rは0である)、
(b)アミノ、
(c)ジメチルアミノ、
(d)F、または
(e)OH
から選択され;
R17は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)
から選択され;
R18は:
(a)水素、または
(b)フッ素
から選択され;
R19は:
(a)水素、
(b)メチル、
(c)トリフルオロメチル、または
(d)C1−2−アルコキシメチル
から選択され(但し、R19およびR11の少なくとも1個は、それらが同時に存在するとき、非水素置換基から選択され、さらに、R19がトリフルオロメチルまたはC1−2−アルコキシメチルから選択されるとき、それぞれのR11は水素から選択される);
R20は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、t2が1のとき、R20はHである);
R21およびR22は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、同時にR11として存在するとき、R11、R21、およびR22の少なくとも2個が水素から選択される);
R23は:
(a)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(b)C1−4−アルコキシメチル、
(c)ハロ−C1−4−アルキル、または
(d)−CO−NR11R11(但し、R4は、−C(=NH)−N−R11R11、C(=O)−N−R11R11、およびCH2−CO−N−R11R11から選択されない)
から選択され;
R24は:
(a)ヒドロキシメチル、
(b)メトキシメチル、または
(c)フルオロメチル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、両方のR25が同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに1個のR25がヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のR25は水素を表す);そして
R26は:
(a)2−シアノエチル,
(b)C3−6−アルケニル、
(c)C3−6−アルキニル、
(d)C3−7−シクロアルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
但し、式(III)のR2およびR12は同時に水素から選択されず、さらに、該R2およびR12は一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、そしてR2およびR12が一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、C1−4−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく(ここで、該アリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);あるいは、R2およびR12は一体となって式(VIII):
のヘテロ芳香環を形成し、
さらにR15がヒドロキシから選択されるとき、R18は水素から選択される)
の置換基から選択される]
の化合物、それらの医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、およびプロドラッグ形態である。
Pは、式(II)〜(VII):
x、yおよびjは、それぞれ独立して0、1、または2から選択され;
破線の結合は、R3が、環Aまたは環Bのいずれかに置換を可能にする任意の炭素原子で結合してもよいことを示し;
R1は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)C3−6−アルケニル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)ハロ−C1−6−アルキル、
(f)アリール、
(g)アリールカルボニルメチル、
(h)アリール−C3−6−アルケニル、
(i)アリール−C1−6−アルキル、
(j)C3−7−シクロアルキル、
(k)ヘテロアリール、
(o)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、1以上の位置で
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−3−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH、
から選択される置換基で置換されていてもよい(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基は、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい));
R2は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)−(CH2)m−CH2−F(式中、mは2〜4である)、または
(g)C1−4−アルキルスルホニル(但し、Pは式(V)の置換基から選択される)
から選択され;
W1およびW2は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C1−6−アルキルチオ、
(g)C2−6−アルケニル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−CONR9R9、
(s)−C(=O)R10、
(t)C1−6−アルコキシカルボニル、
(u)−SCF3、または
(v)−CHF=CH2
から選択され(但し、W1およびW2が、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびハロゲンから選択されないとき、W1およびW2の少なくとも1個は、水素から選択される);
R3は:
ここに、
nは、0、1、2、または3であり、
rは、0、1、または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、
sは、2または3であり、
tは、0または1であり、
t2は、0または1であり、
fは、1、2、3または4であり、そして
f1は、1、2または4であり;
X1は、NR7およびSから選択され;
X2は、O、NR7、およびSから選択され(但し、t2が0であり、かつsが2のとき、X2はNR7、およびSから選択される);
X3は、NR7、およびSから選択され(但し、rが1のとき、X3はSから選択される);
X4は、O、NR7、およびSから選択され(但し、fが2、および3から選択され、R6が同時に水素、およびC1−4−アルキルから選択されるとき、X4はSおよびNR7から選択される)から選択され;
Pが式(V)〜(VII)の置換基から選択されるとき、R3はさらに、次の群:
ここに、
rは、0、1または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、それぞれ独立して1、または2であり、
sは、2または3であり、そして
fは、1、2、3または4であり;
R4は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)2−シアノエチル,
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)C3−6−アルケニル、
(f)C3−6−アルキニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(i)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(l)−CH2−CO−N−R11R11、または
(m)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
R5は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシメチル、
(e)ハロ−C1−4−アルキル、
(f)−NR11R11、
(h)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(i)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)
から選択され;
R6は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(e)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、
(f)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(g)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R7は、それぞれ独立して:
(a)水素(但し、R7は、rと同時に存在し、該rが1または2であるとき、水素ではない)、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、または
(d)メトキシ−C2−4−アルキル
から選択され;
R8は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル(但し、両方のR8が同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは2個の基が同じ炭素原子上に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成していてもよい)、
から選択され;
R9は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C3−7−シクロアルキル
から選択され、あるいは
2個のR9基は、それらが結合している窒素原子と一体となって複素環式環を形成し(但し、2個のR9基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素はC1−4−アルキルで置換されていてもよく;さらに、2個のR9基がピペリジン環を形成するとき、該ピペリジン環の任意の環の炭素原子はメチルで置換されていてもよい);
R10は、:
(a)C1−6−アルキル、
(c)アリール、または
(d)ヘテロアリール、
から選択され(ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)メチル、または
(c)エチル(但し、R11は、基R4または−CH2−CO−N−R11R11から選択されるR26に存在する)
から選択され;
R12は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)アリール、
(d)アリール−C1−6−アルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル、
(f)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(g)ヘテロアリール、または
(h)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、1以上の位置で
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−3−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH
から選択される置換基で置換されていてもよい(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、それらのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい));
R13は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C3−6−シクロアルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)アリール−C1−2−アルキル、または
(f)ヘテロアリール−C1−2−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R14は:
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)アリール−C1−3−アルキル、または
(d)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R20は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)メチル
から選択され(但し、t2が1のとき、R20はHである);
R21およびR22は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、R11と同時に存在するとき、R11、R21およびR22の少なくとも2個は水素から選択される);
R23は:
(a)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(b)C1−4−アルコキシメチル、または
(c)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、両方のR25が同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに、1個のR25がヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のR25は水素を表す);
R26は:
(a)2−シアノエチル、
(b)C3−6−アルケニル、
(c)C3−6−アルキニル、
(d)C3−7−シクロアルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
但し、式(III)のR2およびR12は同時に水素から選択されず、さらに、該R2およびR12は、一体となってピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成してもよく、R2およびR12が一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素はC1−4−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく(ここで、該アリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);あるいは、R2およびR12は、一体となって式(VIII):
から選択される]である。
Pは、式(II)〜(V):
R1は:
(f)アリール、
(i)アリール−C1−3−アルキル、
(k)ヘテロアリール、
(o)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、1以上の位置で
(b)ハロゲン、
(c)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4−アルコキシ、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(p)C1−2−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(q)ハロ−C1−3−アルキル、
(r)−NR9R9、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−3−アルコキシカルボニル、
(y)C1−3−アルキルチオ、または
(ab)メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもよい);
R2は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル
から選択され;
W1およびW2は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4−アルコキシ、
(f)C1−4−アルキルチオ、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−2−アルキル、
(p)C1−2−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(q)−CF3、
(r)−CONR9R9、
(s)アセチル、または
(t)C1−4−アルコキシカルボニル
から選択され(但し、W1およびW2が、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびハロゲンから選択されないとき、W1およびW2の少なくとも1個は水素から選択される);
R3は:
ここに、
nは、0、1、2、または3であり、
rは、0、1、または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、
sは、2または3であり、
tは、0または1であり、
t2は、0または1であり、そして
fは、1、2、3または4であり;
X1は、NR7およびSから選択され;
X2は、O、NR7、およびSから選択され(但し、tが0で、かつsが2のとき、X2はNR7およびSから選択される);
X3は、NR7、およびSから選択され(但し、rが1のとき、X3はSから選択される);
X4は、O、NR7、およびSから選択され(但し、fが2および3から選択され、R6が同時に水素およびC1−4−アルキルから選択されるとき、X4はSおよびNR7から選択される)]
の置換基から選択され;
あるいは;
Pは、式(V)
[式中、jは1であり、R3は、さらに、次の群;
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(g)C3−6−シクロアルキル、
(h)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(i)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル、
(m)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
R5は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシメチル、
(e)ハロ−C1−4−アルキル、
(f)−NR11R11、
(g)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(h)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)
から選択され;
R6は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(e)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、
(f)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(g)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R7は、それぞれ独立して:
(a)水素(但し、rと同時に存在し、該rが1または2であるとき、R7は水素ではない)、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、または
(d)メトキシ−C2−4−アルキル
から選択され;
R8は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル(但し、両方のR8が、同時に、C1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは2個の基が同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい)
から選択され;
R9は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル
から選択され、あるいは
2個のR9基は、それらが結合している窒素と一体となって、複素環式環を形成し(但し、2個のR9基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素はC1−4−アルキルで置換されていてもよい);
R10は:
(a)C1−6−アルキル、
(c)アリール、または
(d)ヘテロアリール
から選択され(ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)メチル、または
(c)エチル(但し、R11は、−CH2−CO−NR11R11から選択される基R26に存在する)
から選択され;
R12は:
(a)水素、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール−C1−3−アルキル、
(g)ヘテロアリール、または
(h)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、単独または別の基の一部として、独立して、1以上の位置で
(b)ハロゲン、
(c)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4−アルコキシ、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−3−アルキル、
(p)C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル、
(q)ハロ−C1−4−アルキル、
(r)−NR9R9、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−3−アルキルチオ、または
(ab)メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもよい);
R13は:
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)アリール−C1−2−アルキル、または
(f)ヘテロアリール−C1−2−アルキル
から選択され(任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R14は:
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)アリール−C1−3−アルキル、または
(d)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R20は:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、t2が1のとき、R20はHである);
R21およびR22は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、R11と同時に存在するとき、R11、R21およびR22の少なくとも2個は水素から選択される);
R23は:
(a)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(b)C1−4−アルコキシメチル、または
(c)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R25は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、両方のR25が、同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに、1個のR25が、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のR25は水素を表す);
R26は:
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
但し、式(III)のR2およびR12は、同時に水素から選択されず;さらに、該R2およびR12は、一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成してもよく、R2およびR12が、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、C1−4−アルキル、またはアリールで置換されていてもよく(ここで、該アリールは、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);あるいは、R2およびR12は、一体となって式(VIII):
のヘテロ芳香環を形成する)
の置換基から選択される]である。
Pは、式(II)〜(IV)の置換基から選択され;
xは2であり、yは0であり;
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素から選択され;
W1およびW2は、水素であり;
R3は、
pは、1または2であり、
R4は:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル
から選択され;
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル、
(c)エチル(但し、R11は、−CH2−CO−NR11R11から選択される基R26に存在する)
から選択され;
R12およびR13は、それぞれ独立して、アリール、およびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたは任意のアリール残基は、独立して、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、およびCF3から選択される置換基で置換されていてもよい);
R25は:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル
から選択され;
R26は:
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択される)]
のものである。
[Pが式(II)〜(IV):
(式中、
xは2であり、yは0であり;
R1、R12、およびR13は、それぞれ独立して、フェニル、または2−メトキシ−5−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、3,6−ジクロロ−2−メチルフェニル、および2−クロロ−5−フルオロフェニルから選択される置換フェニル;あるいはヘテロアリールまたは2−チエニル、5−クロロ−2−チエニル、5−クロロ−および1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択される置換ヘテロアリールから選択され;
R2は、水素から選択され;
W1およびW2は、水素であり;
R3は:
R4は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され;
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択される)の置換基から選択される]
のものである。
Pは式(II)〜(IV);
(式中、
xは2であり、yは0であり;
R1は、アリール、およびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、トリフルオロメトキシ、およびC1−4−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい);
R2は、水素から選択され;
W1およびW2は、水素であり;
R3は:
R4は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル(但し、両方のR25は、C1−4−アルキルを表し、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよい)から選択され;
R12およびR13は、それぞれ独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、およびC1−4−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい)の置換基から選択される]
のものである。
Pは、式(II):
(式中
R1は、2−メトキシ−5−メチルフェニルから選択され;
R2は、水素から選択され;
W1およびW2は、水素であり;
R3は、
R4は、それぞれ独立して:
a)水素、または
b)メチル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
a)水素、または
b)メチル
から選択される)の置換基から選択される]のものである。
N−(7−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジメトキシ−N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3,4−ジメトキシ−N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
4−フルオロ−N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3,4−ジメトキシ−N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(7−ピリジン−3−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピリジン−3−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
N−(7−ピラジン−2−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
N−(7−ピリミジン−5−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、および
N−[7−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−[4−(5−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチルアセトアミドハイドロクロライド、
N,N−ジエチル−2−[4−(5−{[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドハイドロクロライド、
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2,6−ジクロロ−N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[2(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−N(7−{[2−(ジメチルアミノ)}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(3−アミノピロリジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3−クロロ−4−メチル−N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3−クロロ−4−メチル−N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドハイドロクロライド、
5−クロロ−N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドハイドロクロライド、
5−クロロ−N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
5−クロロ−1,3−ジメチル−N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−{7−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[cis−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[cis−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3,6−ジクロロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−5−フルオロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミドハイドロクロライド、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−[(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−{(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル}−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−{(cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル}−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−{[trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メチル}−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
2−クロロ−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
2−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−クロロ−N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドジハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−メチル−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
2,5−ジクロロ−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}チオフェン−3−スルホンアミドジハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−クロロ−N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビストリフルオロアセテート、
2−メチル−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビストリフルオロアセテート、
2−クロロ−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビストリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−{[5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−イル]メチル}ピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート、
1−{[5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−イル]メチル}−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−2−メチルピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−3−メチルピペラジン,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−{[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]メチル}−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピロリジン−3−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペリジン−3−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテート、
3−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピロリジン,トリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−[5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−{5−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−7−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビス(トリフルオロアセテート)、
2−メトキシ−5−メチル−N−[5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテートである。
(a)4−ニトロフェノールのハロゲン化により、ジハロゲン化4−ニトロフェノールを得て、
(b)トリメチルシリルアセチレンを用いたジハロゲン化4−ニトロフェノールの閉環により、ハロゲン化ニトロベンゾフランを得て、
(c)ハロゲン化ニトロベンゾフランのアミンでの求核置換により、アミン−置換ニトロベンゾフランを得て、
(d)アミン−置換ベンゾフランのBOC−保護により、BOC−保護アミン−置換ニトロベンゾフランを得て、
(e)BOC−保護アミン−置換ニトロベンゾフランの還元により、BOC−保護アミン−置換アミノベンゾフランを得て、
(f)ハロゲン化ニトロベンゾフランのトリブチルスタンニル複素環、トリブチルスタンニルヘテロアリール化合物、またはヘテロアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸エステルとの結合により、複素環−置換またはヘテロアリール−置換ニトロベンゾフランを得て、
(g)複素環−置換またはアリール−置換ニトロベンゾフランの還元により、複素環−置換またはヘテロアリール−置換アミノベンゾフランを得て、
(h)複素環−置換またはヘテロアリール−置換アミノベンゾフランのアリールスルホニル化により、複素環−置換またはヘテロアリール−置換アリールスルホニルアミノベンゾフランを得て、
(i)BOC−保護アミン−置換アミノベンゾフランのアリールスルホニル化により、BOC−保護アミン−置換アリールスルホニルアミノベンゾフランを得て、
(j)BOC−保護アミン−置換アリールスルホニルアミノベンゾフランからBOC−保護基を除去し、
(k)BOC−保護アミン−置換アミノベンゾフランのベンジル化により、BOC−保護アミン−置換ベンジルアミノベンゾフランを得て、
(l)BOC−保護アミン−置換ベンジルアミノベンゾフランからBOC−保護基を除去し、
(m)BOC−保護アミン−置換アミノベンゾフランのベンゾイル化により、BOC−保護アミン−置換ベンゾイルアミノベンゾフランを得て、
(n)BOC−保護アミン−置換ベンゾイルアミノベンゾフランからBOC−保護基を除去し、
(o)BOC−保護アミン−置換アミノベンゾフランのアリールイソシアネートとの反応により、BOC−保護アミン−置換フェニルアミノカルボニルアミノベンゾフランを得て、次に
(p)BOC−保護アミン−置換フェニルアミノカルボニルアミノベンゾフランからBOC−保護基を除去する、
を含む。
次の定義は、明細書および添付の請求の範囲にわたり適用されるものとする。
別段に規定または示さない限り、用語「C1−6−アルキル」は、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。該C1−6−アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、および直鎖および分枝鎖ペンチルおよびヘキシルを含む。範囲「C1−6−アルキル」の部分について、その全てのサブグループは、例えば、C1−5−アルキル、C1−4−アルキル、C1−3−アルキル、C1−2−アルキル、C2−6−アルキル、C2−5−アルキル、C2−4−アルキル、C2−3−アルキル、C3−6−アルキル、C4−5−アルキルなどを意図するものである。「ハロ−C1−6−アルキル」は、1個以上のハロゲン原子により置換されたC1−6−アルキル基を意味する。該ハロ−C1−6−アルキルの例は、2−フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、および2,2,2−トリフルオロエチルを含む。同様に、「アリール−C1−6−アルキル」は、1個以上のアリール基により置換されたC1−6−アルキル基を意味する。
BINAPは、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)1−1’−ビナフチルを意味し、
BOCは、tert−ブチルオキシカルボニルを意味し、
CVは、変異係数を意味し、
DCMは、ジクロロメタンを意味し、
DMEは、1,2−ジメトキシエタンを意味し、
DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し、
EDTAは、エチレンジアミンテトラ酢酸を意味し、
EtOHは、エタノールを意味し、
EtOAcは、酢酸エチルを意味し、
EGTAは、エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢酸を意味し、
HEPESは、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸を意味し、
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーを意味し、
LSDは、リセルグ酸、ジエチルアミドを意味し、
MeCNは、アセトニトリルを意味し、
SPAは、シンチレーション近接アッセイを意味し、
t−BuOKは、カリウムtert−ブトキシドを意味し、
TEAは、トリエチルアミンを意味し、
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し、
THFは、テトラヒドロフランを意味し、そして
Xantphosは、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンを意味する。
1H核磁気共鳴(NMR)および13C NMRをBruker Advance DPX 400、Bruker DRX−500、JEOL JNM−EX 270またはVarian MERCURY plus 400 MHz分光計にて記録した。全てのスペクトルを残りの溶媒またはテトラメチルシラン(TMS)を内部標準として用いて記録した。イオンスプレー質量分光計(MS)スペクトルをPerkin−Elmer API 150EX質量分光計上で得た。調製用HPLC/MSを、系A:ACE 5 C8カラム(19×50mm)または系B:Xterra MS C18、5μmカラム(19×50mm)を備え付けたWaters/Micromass Platform ZQシステム上で行った。次に、HPLC設定はまた:系C:Gilson/YMC AQ C18;150×30mm;系D:Gilson Finnigan/YMC ODS AQ 5μmカラム(20×50mm);系E:Gyncotech HPLC−UV ”SYS−2”;Ace C8、5μmカラム(21×50mm)および系F:Gyncotech HPLC−UV ”SYS−2”;Ace C8、5μmカラム(30×150mm)を用いた。系Aについて、用いた溶剤はC−F:0.1% TFAを含むミリQ水中のMeCNであった。系Bについて、用いた溶剤はミリQ水、MeCN、およびNH4HCO3(100mM)であった。分析的HPLCを、Agilent 1100、カラム:ACE 3 C8(系A)またはカラム:YMC ODS−AQ(系B)またはカラム:Chromolith C18(50×4.6mm)(系C)、溶剤:ミリQ/0.1% TFAおよびMeCN上で行った。製造的フラッシュクロマトグラフィーをMerckシリカゲル60(230〜400メッシュ)にて行った。調節したマイクロ波エネルギー下での反応を、アルミニウムのふたおよび中隔を備えた0.5〜2mL、2〜5mL、または20mL Smith Process Vialを用いてPersonal Chemistry Smith Creatorで行った。
Halは、Cl、Br、またはIである。
Hetは、式(I)について定義したR3の範囲内にあるヘテロアリール基または複素環基である。例えば、ヘテロアリールまたは複素環基は、3−ピリジル、4−ピリジル、ピラジニル、5−ピリミジル、および1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−エン−2−イルから選択される。
R1は、式(I)について定義した通りである。
N,N’−ジメチル−N−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−プロピル−1,3−ジアミン
キシレン(10mL)中の7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(次の方法、Castro, C. E.;Stephens, R. D. J. Org. Chem. 1963, 28, 2163、およびDoad, G. J. S.;Barltrop, J. A.;Petty, C. M.;Owen, T. C. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1597-1598により製造したもの)(300mg、1.0mmol)、Xantphos(60mg、0.1mmol)、Pd2(dba)3(23mg、25mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(125mg、1.3mmol)の混合物に、N,N’−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(540μL、5mmol)を添加した。混合物を120℃で2時間攪拌し、冷却し、セライト(Celite)パッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗表題化合物を得た。MS m/z 264(M+H)+.
tert−ブチル3−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)(メチル)アミノ]プロピル(メチル)カルバメート
粗N,N’−ジメチル−N−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)プロピル−1,3−ジアミン(中間体1)をDCM(10mL)に溶解し、DCM(5mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(327mg、1.5mmol)を0℃にて添加した。混合物を0℃にて15分間攪拌し、次に氷浴を除去し、混合物を室温で2時間攪拌した。水を添加した。有機物質をクロロホルム(2×)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した。揮発物を蒸発させ、シリカゲルを通して濾過し、EtOAcで溶出し、黄色油状物を得た。揮発物を蒸発させ、tert−ブチルメチル[3−(メチル{5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル}アミノ)]プロピル]カルバメートの粗物質をEtOHに溶解し、EtOH(4mL)中の懸濁液のラネーニッケルを過剰量添加し、次にヒドラジン水和物(300μL、6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次に予め水で処理したセライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをMeOHで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物(250mg)を粗生成物として得た。これを次の工程に直接用いた。
tert−ブチルメチル[3−(メチル{5−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−7−イル}アミノ)プロピル]カルバメート
ベンゼンスルホニルクロライド(115μL、0.9mmol)を、DCM(2mL)中のtert−ブチル3−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)(メチル)アミノ]プロピル(メチル)カルバメート(中間体2;250mg、0.75mmol)混合物に添加し、次にピリジン(1mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。揮発物を減圧蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLC(Gilson/YMC AQ C18;150×30mm)を用いて精製し、表題化合物(202mg、4工程後43%)をベージュ色の油状物として得た。;HPLC 93%,RT:2.49分(系A);95%,RT:2.27分(系B);1H NMR(CDCl3) δ ppm 1.41(s, 9H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.93(s, 3H), 3.13-3.25(m, 2H), 3.42-3.53(m, 2H), 6.19-6.69(m, 2H), 6.87-7.06(m, 1H), 7.33-7.58(m, 4H), 7.71-7.79(m, 2H);MS m/z 474(M+H)+.
N−(7−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
DCM(2mL)中のtert−ブチルメチル[3−(メチル{5−[(フェニルスルホニル)アミノ]−1−ベンゾフラン−7−イル}アミノ)プロピル]カルバメート(中間体3;202mg、0.43mmol)を、TFA(2mL)で0℃にて10分間処理し、さらに30分間室温で攪拌した。減圧濃縮後、残渣をMeOHに再懸濁し、過剰量のジエチルエーテル中の1M HCLで処理した。溶媒を除去し、表題化合物(173mg、98%)を白色固形物として得た。;HPLC 100%,RT:1.65分(系A);100%,RT:0.630分(系B);1H NMR(メタノール-d4) δ ppm 1.85-2.00(m, 2H), 2.67(s, 3H), 3.04-3.17(m, 5H), 3.64-3.73(m, 2H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.95-6.98(m, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.43-7.60(m, 3H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.81-7.85(m, 1H);MS m/z 374(M+H)+.
1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン
工程1.2−ブロモ−6−ヨード−4−ニトロフェノール アセトニトリル(500mL)中の4−ニトロフェノール(130g、0.96mol)溶液を0℃まで冷却した。温度を5℃より低く保ちながら、クロロスルホン酸(120g、1.03mol)を添加した。生じた混合物を0〜5℃にて30分間攪拌した。温度を8℃より下に保ちながら、N−ブロモスクシンイミド(181g、1.01mol)を少しずつ混合物に7時間添加した。次に、温度を20℃より下に保ちながら、反応を水(600mL)中のNaHSO3(250g、2.4mol)溶液の添加によりクエンチした。水相を除去し、残った有機相を蒸留にいより300mLまで濃縮した。残渣を酢酸(381mL、6.6mol)で希釈し、次に酢酸カリウム(212g、2.16mol)を添加した。温度を50℃に調節し、温度を50℃から80℃の間に維持しながらICl(152g、0.936mol)を添加した。添加完了後、生成物を水(1000mL)の添加により沈殿させた。10℃まで冷却した後、生成物を濾過により単離し、2−ブロモ−6−ヨード−4−ニトロフェノール200g(90%)を得た。1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 6.53(s, 1 H) 8.42(d, J=2.72 Hz, 1 H) 8.58(d, J=2.72 Hz, 1 H).
4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)モルホリン
モルホリンから出発して中間体4(工程3)の方法により製造した。収量:460mg(37%);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.40-3.45(m, 4 H), 3.94-3.98(m, 4 H), 6.90(d, 1 H), 7.64(d, 1 H), 7.74(d, 1 H), 8.15(d, 1 H);GC-MS(EI+) for C12H12N2O4 m/z 248(M)+.
7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン
1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン(630mg、2.56mmol;中間体4)をEtOAc(50mL)に溶解し、PtO2を添加し、混合物をH2下で36時間攪拌した。セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミンを得た。収量:540mg(98%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59-1.65(m, 2 H), 1.71-1.83(m, 4 H), 3.21-3.26(m, 4 H), 3.55(br s, 2 H), 6.19(d, 1 H), 6.45(d, 1 H), 6.56(d, 1 H), 7.51(d, 1 H);GC-MS(EI+) for C13H16N2O m/z 216 M+.
7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン
4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)モルホリン(中間体5)から出発して中間体6の方法により製造した。収量:520mg(98%);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.28-3.32(m, 4 H), 3.56(br s, 2 H), 3.91-3.95(m, 4 H), 6.17(d, 1 H), 6.50(d, 1 H), 6.58(d, 1 H), 7.50(d, 1 H);GC-MS(EI+) for C12H14N2O2 m/z 218(M)+.
N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
合成を7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(中間体6)から出発して中間体3の方法により行った。収量:70mg(39%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57-1.62(m, 2 H), 1.70-1.78(m, 4 H), 3.16(t, 4 H), 6.39(br s, 1 H), 6.41(d, 1 H), 6.63(d, 1 H), 6.83(d, 1 H), 7.37-7.43(m, 2 H), 7.49-7.54(m, 1 H), 7.57(d, 1 H), 7.68-7.72(m, 2 H); MS(ESI+) for C19H20N2O3S m/z 357(M+H)+;HPLC 97%(系A)。
4−フルオロ−N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
合成を7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(中間体6)から出発して中間体3の方法により行った。収量:55mg(29%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56-1.65(m, 2 H), 1.70-1.79(m, 4 H), 3.19(t, 4 H), 6.43(d, 1 H), 6.48(br s, 1 H), 6.63(d, 1 H), 6.81(d, 1 H), 7.04-7.10(m, 2 H), 7.58(d, 1 H), 7.68-7.74(m, 2 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 24.30, 25.88, 50.90, 107.00, 108.11, 108.42, 115.96, 116.19, 128.67, 130.01, 131.52, 134.89, 138.76, 144.80, 145.16, 163.85, 166.39; MS(ESI+) for C19H19FN2O3S m/z 375(M+H)+. HPLC 100%(系A)。
3,4−ジメトキシ−N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
合成を7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(中間体6)から出発して中間体3の方法により行った。収量:100mg(48%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52-1.57(m, 2 H), 1.62-1.66(m, 4 H), 3.09-3.15(m, 4 H), 3.69(s, 3 H), 3.75(s, 3 H), 6.50-6.55(m, 1 H), 6.82(d, 1 H), 6.88(d, 1 H), 7.01(d, 1 H), 7.20-7.26(m, 2 H), 7.87(d, 1 H), 9.80(br s, 1 H); MS(ESI+) for C21H24N2O5S m/z 417(M+H)+;HPLC 100%(系A)。
1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピロリジン
合成を中間体4(工程3)について記載のとおり行った。収率:26%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03-2.08(m, 4 H), 3.66-3.72(m, 4 H), 6.82(d, 1 H), 7.23(d, 1 H), 7.67(d, 1 H), 7.81(d, 1 H);GC-MS(EI+) for C12H12N2O3 m/z 232 M+.
7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン
合成を中間体6について記載のとおり行った。収率:48%。MS(ESI+) for C12H14N2O m/z 203(M+H)+.
3,4−ジメトキシ−N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(中間体9)から出発して中間体3の方法により製造した。収量:70mg(43%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.93(m, 4 H), 3.38-3.43(m, 4 H), 3.71(s, 3 H), 3.75(s, 3 H), 6.16(d, 1 H), 6.60(d, 1 H), 6.75(d, 1 H), 7.01(d, 1 H), 7.24−7.29(m, 2 H), 7.80(d, 1 H), 9.71(s, 1 H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 24.72, 48.82, 55.62, 55.71, 100.66, 101.57, 106.96, 109.54, 110.91, 120.58, 128.29, 131.10, 134.01, 134.58, 140.65, 145.37, 148.33, 151.89; MS(ESI+) for C20H22N2O5S m/z 403(M+H)+;HPLC 98%(系A)。
N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(中間体9)から出発して中間体3の方法により製造した。収量:30mg(22%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86-1.93(m, 4 H), 3.36-3.43(m, 4 H), 6.13(br s, 1 H), 6.59(br s, 1 H), 6.73(d, 1 H), 7.45-7.60(m, 3 H), 7.73(d, 2 H), 7.79(d, 1 H), 9.92(s, 1 H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 24.73, 48.79, 100.68, 101.51, 106.97, 126.74, 128.33, 129.05, 132.58, 133.70, 134.62, 139.67, 140.68, 145.40; MS(ESI+) for C18H18N2O3S m/z 343(M+H)+;HPLC 95%(系A)。
4−フルオロ−N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(中間体9)から出発して中間体3の方法により製造した。収量:65mg(41%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.87-1.94(m, 4 H), 3.38-3.44(m, 4 H), 6.13(d, 1 H), 6.58(d, 1 H), 6.75(d, 1 H), 7.34-7.40(m, 2 H), 7.74-7.80(m, 2 H), 7.81(d, 1H), 9.94(s, 1 H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 24.73, 48.85, 100.97, 101.73, 106.99, 116.13, 116.36, 128.38, 129.71, 1129.80, 133.51, 134.59, 135.99, 140.77, 145.48, 162.88, 165.38; MS(ESI+) for C18H17FN2O3S m/z 361.0(M+H)+;HPLC 98%。
4−フルオロ−N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を中間体7から出発して中間体3の方法により製造した。収量:100mg(53%);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08-3.14(m, 4 H), 3.72-3.78(m, 4 H), 6.47(d, 1 H), 6.83(d, 1 H), 6.88(d, 1 H), 7.32-7.40(m, 2 H), 7.74-7.78(m, 2 H), 7.88(d, 1 H), 10.07(s, 1 H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 49.31, 65.98, 105.45, 106.13, 107.14, 116.20, 116.43, 128.52, 129.85, 133.24, 135.70, 137.00, 143.09, 145.74, 162.96, 165.46; MS(ESI+) for C18H17FN2O4S m/z 377.2(M+H)+;HPLC 100%。
N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を中間体7から出発して中間体3の方法により製造した。収量:75mg(42%);1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.06-3.12(m, 4 H), 3.71-3.78(m, 4 H), 6.46(d, 1 H), 6.82(d, 1 H), 6.88(d, 1 H), 7.48-7.54(m, 2 H), 7.54-7.60(m, 1 H), 7.71(d, 2 H), 7.87(d, 1 H), 10.03(s, 1 H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 49.29, 65.98, 105.30, 105.90, 107.10, 126.75, 128.46, 129.11, 132.71, 133.40, 136.93, 139.37, 142.99, 145.67; MS(ESI+) for C18H18N2O4S m/z 359.2(M+H)+;HPLC 97%。
3,4−ジメトキシ−N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
表題化合物を中間体7から出発して中間体3の方法により製造した。収量:45mg(21%);1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.23-3.28(m, 4 H), 3.75(s, 3 H), 3.89(s, 3 H), 3.89-3.93(m, 4 H), 6.53(br s, 1 H), 6.65(d, 1 H), 6.76(br s, 1 H), 6.82(d, 1 H), 6.89(br s, 1 H), 7.18(d, 1 H), 7.35(dd, 1 H), 7.57(d, 1 H);MS(ESI+) for C20H22N2O6S m/z 419.0(M+H)+;HPLC 88%。
tert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート*(1g、2.9mmol)をTHF/EtOH(1:4)に溶解した。過剰量のラネーニッケル(エタノール中のスラリー)を添加し、次にヒドラジン水和物(0.58g、11.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過し、次に蒸発させ、表題生成物1.19gを得た。これをさらなに精製することなく次の工程において用いた。HPLC純度 93%,RT=1.71分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。*WO2002100822において既に記載。
アセトニトリル中のtert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.12g、0.378mmol;中間体10)のストック溶液を、K2CO3(52mg、0.378mmol)と共にそれぞれの臭化ベンジル(0.378mmol)に添加した。混合物を室温で3時間振盪した。反応の進行をLC−MSで検査した。後処理:濾過、および0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCによる精製。N−脱保護を実施例1の方法により行い、エーテル中の2M HClでの処理後、標的のハイドロクロライド塩を得た。
N−(3,5−ジメチルベンジル)−7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミンハイドロクロライド
1−(ブロモメチル)−3,5−ジメチルベンゼン(75mg、0.378mmol)から一般的方法Aにより製造した。収量:8mg(6%)。HPLC 93%,RT:1.240(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.30(s, 6 H) 3.47-3.64(m, 8 H) 4.52(s, 2 H) 6.86-6.95(m, 2 H) 7.08-7.09(m, 3 H) 7.32(s, 1 H) 7.93(s, 1 H). LC-MS 336(M+H)+.
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミンハイドロクロライド
4−(ブロモメチル)−1,2−ジフルオロベンゼン(78mg、0.378mmol)から一般的方法Aにより製造した。収量:6mg(5%)。HPLC 97%,RT:1.499(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.63(m, 8 H) 4.73(s, 2 H) 6.86-6.94(m, 2 H) 7.36(s, 1 H) 7.49-7.64(m, 2 H) 7.91-8.00(m, 2 H). LC-MS 344(M+H)+.
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミンハイドロクロライド
1−(ブロモメチル)−3,5−ジメトキシベンゼン(87mg、0.378mmol)から一般的方法Aにより製造した。収量:8mg(6%)。HPLC 93%,RT:1.355(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.47-3.65(m, 8 H) 3.76(s, 6H) 4.56(s, 2 H) 6.54(s, 1H) 6.64(s, 2H) 6.89(s, 1H) 6.95(s, 1H) 7.35(s, 1 H) 7.92(s, 1 H). LC-MS 368(M+H)+.
N−ベンジル−7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−アミンハイドロクロライド
アセトニトリル中のtert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.12g、0.378mmol;中間体10)ストック溶液をK2CO3(52mg、0.378mmol)と共に臭化ベンジル(65mg、0.378mmol)に添加した。混合物を室温で3時間振盪した。生成物をLC−MSで検査し、濾過し、0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製した。N−脱保護および塩酸塩への変換をエタノール中の2M HClでの処理により行った。収量:19mg(16.4%)。HPLC 92%,RT:1.240(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.56(d, 8 H) 4.65(s, 2 H) 6.94(s, 2 H) 7.43(s, 6 H) 7.92(s, 1 H). LC-MS 308(M+H)+.
DCM(2mL)中のピリジン(274μl、3.40mmol)およびtert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.12g、0.378mmol;中間体10)ストック溶液をそれぞれベンゾイルクロライド(0.454mmol)に添加した。混合物を室温で2時間振盪した。生成物をLC−MSで検査し、溶媒を蒸発させた。生成物の精製を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより行った。実施例1の方法によるN−脱保護、次にエーテル中の2M HClでの処理による対応する塩酸塩への変換後、最終生成物を得た。
N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアミドハイドロクロライド
tert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(64mg、0.454mmol;中間体10)から一般的方法Bにより製造した。収量:3mg(3%)。HPLC 94%,RT:1.534(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.61(m, 8 H) 6.85(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.28(d, J=1.24 Hz, 1 H) 7.52-7.59(m, 4 H) 7.78(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.95(d, J=6.68 Hz, 2 H). LC-MS 322(M+H)+.
4−メトキシ−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアミドハイドロクロライド
4−メトキシベンゾイルクロライド(77mg、0.454mmol)から一般的方法Bにより製造した。収量:2mg(1.5%)。HPLC 99%,RT:1.568(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.61(m, 8 H) 3.87(s, 2 H) 6.84(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.04(d, J=8.91 Hz, 2 H) 7.27(d, J=1.48 Hz, 1 H) 7.52(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.77(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.93(d, J=8.91 Hz, 2 H). LC-MS 352(M+H)+.
2−ブロモ−5−メトキシ−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアミドハイドロクロライド
2−ブロモ−5−メトキシベンゾイルクロライド(113mg、0.454mmol)からの一般的方法Bによる製造した。収量:10mg(6.2%)。HPLC 85%,RT:1.685(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.48(m, 4 H) 3.59-3.61(m, 4 H) 3.84(s, 3 H) 6.84(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.97(dd, J=8.66, 2.72 Hz, 1 H) 7.10(d, J=2.97 Hz, 1 H) 7.23(s, 1 H) 7.54-7.59(m, 2 H) 7.78(d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 430(M+H)+.
3−メチル−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアミドハイドロクロライド
3−メチルベンゾイルクロライド(70mg、0.454mmol)から一般的方法Bにより製造した。収量:14mg(11.1%)。HPLC 93%,RT:1.666(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.43(s, 3 H) 3.46-3.62(m, 8 H) 6.84(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.39(d, J=4.21 Hz, 2 H) 7.76(d, J=10.14 Hz, 3 H). LC-MS 336(M+H)+.
N−(7−ピペラジン-1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドハイドロクロライド
3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライド(95mg、0.454mmol)から一般的方法Bにより製造した。収量:12mg(8.2%)。HPLC 88%,RT:1.779(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.45-3.63(m, 8 H) 6.86(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.31(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.58(s, 1 H) 7.75-7.79(m, 2 H) 7.92(s, 1 H) 8.24(m, 2 H). LC-MS 390.1(M+H)+.
2,4−ジクロロ−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアミドハイドロクロライド
2,4−ジクロロベンゾイルクロライド(95mg、0.454mmol)から一般的方法Bにより製造した。収量:19mg(12.9%)。HPLC 93%,RT:1.803(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.47-3.62(m, 8 H) 6.84(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.21(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.44-7.78(m, 5 H). LC-MS 390(M+H)+.
3,5−ジメトキシ−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアミドハイドロクロライド
3,5−ジメトキシベンゾイルクロライド(91mg、0.454mmol)から一般的方法Bにより製造した。収量:18.3mg(12.7%)。HPLC 91%,RT:1.666(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.76-7.82(m, 8 H) 3.04(s, 6 H) 5.87(s, 1 H) 6.02(d, J=1.57 Hz, 1 H) 6.30(d, J=1.57 Hz, 2 H) 6.41-6.49(m, 1 H) 6.78-6.79(m, 1 H) 6.98-6.69(m, 1 H). LC-MS 382(M+H)+.
アセトニトリル(2mL)中のtert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.12g、0.378mmol;中間体10)ストック溶液およびピリジン(274μl、3.4mmol)をそれぞれアリールイソシアネート(0.416mmol)に添加した。混合物を室温で一晩振盪した。反応の進行をLC−MSで検査した。後処理:濾過、および0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCによる精製。実施例1の方法によるN−脱保護、次にエーテル中の2M HClでの処理による塩酸塩への変換後、最終生成物を得た。
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(7−ピペラジン−1−イル−ベンゾフラン−5−イル)ウレアハイドロクロライド
1−イソシアナート−3,5−ジメトキシベンゼン(75mg、0.416mmol)から一般的方法C(方法A)により製造した。収量:11mg(8%)。HPLC 100%,RT:1.673(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.46(m, 4 H) 3.56-3.57(m, 4 H) 3.75(s, 6 H) 6.78(d, J=1.98 Hz, 2 H) 7.03(s, 2 H) 7.27(d, J=1.48 Hz, 1 H) 7.72(d, J=1.98 Hz, 2 H). LC-MS 397(M+H)+.
N−(2,4−ジクロロフェニル)−N’−(7−ピペラジン−1−イル−ベンゾフラン−5−イル)ウレアハイドロクロライド
2,4−ジクロロ−1−イソシアナートベンゼン(78mg、0.416mmol)からの一般的方法C(方法A)により製造した。収量:9mg(6%)。HPLC 100%,RT:1.775(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.47(m, 4 H) 3.58-3.59(m, 4H) 6.80(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.06-7.07(m, 1 H) 7.26(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.29(d, J=2.47 Hz, 1 H) 7.46(d, J=2.47 Hz, 1 H) 7.74(d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.13(d, J=8.91 Hz, 1 H). LC-MS 405(M+H)+.
アセトニトリル中のtert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.12g、0.378mmol;中間体10)ストック溶液をトリエチルアミン(158μL、1.13mmol)と共にそれぞれイソシアネート(0.416mmol)に添加した。混合物を室温で一晩振盪した。反応の進行をLC−MSで検査した。後処理:濾過、および0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCによる精製。実施例1の方法によるN−脱保護、次にエーテル中の2M HClでの処理による対応する塩酸塩への変換後、最終生成物を得た。
N−(2−メトキシフェニル)−N’−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ウレアハイドロクロライド
1−イソシアナート−2−メトキシベンゼン(60mg、0.416mmol)から上記一般的方法(方法B)により製造した。収量:33mg(23.8%)。HPLC 93%,RT:1.673(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.60(m, 8 H) 3.92(s, 3 H) 6.79-6.99(m, 5 H) 7.12-7.21(m, 1 H) 7.73(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.05(d, J=7.67 Hz, 1 H). LC-MS 367.1(M+H)+.
N−フェニル−N’−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ウレアハイドロクロライド
イソシアナートベンゼン(50mg、0.416mmol)から上記一般的方法(方法B)により製造した。収量:31mg(24.4%)。HPLC 93%,RT:1.583(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.43-3.47(m, 4 H) 3.56-3.60(m, 4 H) 6.80(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.09-7.21(m, 2 H) 7.22-7.31(m, 3 H) 7.43(d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.74(d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 337(M+H)+.
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(7−ピペラジン−1−イル−ベンゾフラン−5−イル)ウレアハイドロクロライド
1−フルオロ−3−イソシアナートベンゼン(57mg、0.416mmol)から上記一般的方法(方法B)により製造した。収量:5mg(3.7%)。HPLC 93%,RT:1.700(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46-3.47(m, 4 H) 3.57-3.60(m, 4 H) 6.77-6.81(m, 2 H) 7.08-7.09(m, 2 H) 7.22-7.28(m, 2 H) 7.42-7.47(m, 1 H) 7.74(d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 355(M+H)+.
N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル−)−N’−[(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアハイドロクロライド
1−イソシアナート−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(78mg、0.416mmol)から上記一般的方法(方法B)により製造した。収量:27mg(17.7%)。HPLC 91%,RT:1.932(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.44-3.47(m, 4 H) 3.57-3.61(m, 4 H) 6.81(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.12-7.30(m, 3 H) 7.51(m, 2 H) 7.74(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.96(s, 1 H). LC-MS 405(M+H)+.
4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン
7−ヨード−5−ニトロベンゾフラン(2.00g、0.00692mol)、4−トリブチルスタンニルピリジン(2.80g、0.00761mol)、ヨウ化銅(I)(132mg、0.692mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(49mg、0.0692mmol)を50mLの試験管に加え、次にDMF(20mL)を添加した。混合物を100℃で一晩StemBlock中で加熱した。室温まで冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(2M;4mL)を添加し、溶液を15分間攪拌した。クロロホルム(20mL)を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。次に、水層をクロロホルム(3×)で抽出し、一緒にした有機相を蒸発させた。次に、残渣をエーテルと共に粉砕し、沈殿物を減圧下で一晩乾燥させ、薄茶色の固形物を得た。収量:686mg(41%);HPLC(系A)純度=99%,m/z = 241(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.98(m, 2 H) 8.38(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.50(d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.75(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.79(m, 2 H).
3−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン
表題化合物を3−トリブチルスタンニルピリジンを用いて中間体11について記載した方法により製造した。収量:145mg(35%);HLPC(系A)純度=97%,m/z = 241(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.63(dd, J=7.79, 4.82 Hz, 1 H) 8.33(m, 1 H) 8.36(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.44(d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.72(m, 2 H) 9.14(d, J=1.73 Hz, 1 H).
2−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン
表題化合物を2−トリブチルスタンニルピリジンを用いて中間体11について記載した方法により製造した。収量:282mg(42%);HPLC(系A)純度=98%,m/z = 241(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.53(m, 1 H) 8.06(m, 1 H) 8.41(m, 2 H) 8.72(d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.84(m, 1 H) 8.99(d, J=2.47 Hz, 1 H).
2−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピラジン
表題化合物を2−トリブチルスタンニルピラジンを用いて中間体11について記載した方法により製造した。収量:238mg(57%);HPLC(系A)純度=97%,m/z = 242(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.43(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.78(m, 2 H) 8.92(m, 2 H) 9.58(s, 1 H).
2−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリミジン
表題化合物を2−トリブチルスタンニルピリミジンを用いて中間体11について記載の方法により製造した。収量:219mg(52%);HPLC(系A)純度=97%,m/z = 242(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.61(t, J=4.95 Hz, 1 H) 8.40(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.81(d, J=2.47 Hz, 1 H) 9.07(m, 3 H).
4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン
4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン(125mg、0.520mmol;中間体11)を1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した。エタノール(20mL)、ラネーニッケル(エタノール中のスラリー;2mL)およびヒドラジン水和物(4mL)をさらに添加した後、混合物を室温で一晩攪拌した。生成物をセライトを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させた後、続く反応で直接用いた。
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン(55mg、0.260mmol;中間体16)および6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(69mg、0.312mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(73μL、0.520mmol)を添加し、混合物を2時間振盪した。濃縮後、残渣を冷却したアセトニトリルと共に粉砕し、沈殿物を回収し、減圧乾燥させた。収量:56mg(55%);HPLC(系A)純度=98%,m/z = 395(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21(s, 3 H) 3.87(s, 3 H) 7.09(m, 2 H) 7.35(dd, J=8.54, 2.10 Hz, 1 H) 7.56(m, 2 H) 8.14(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.25(d, J=6.68 Hz, 2 H) 8.98(d, J=6.68 Hz, 2 H) 10.13(s, 1 H).
N−(7−ピリジン−3−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン*を用いて実施例28について記載した方法により製造し、調製用HPLCにより精製した。収量:63mg(51%);HPLC(系A)純度=95%,m/z = 351(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.90(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.49(m, 5 H) 7.74(m, 2 H) 7.89(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.01(m, 1 H) 8.77(m, 2 H) 9.19(d, J=1.73 Hz, 1 H).*3−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン(中間体12)を用いて中間体16の方法により製造した。
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピリジン−3−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物を3−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン*を用いて実施例28について記載の方法により製造し、調製用HPLC(系D)により精製した。収量:67mg(50%);HPLC(系A)純度=97%,m/z = 395(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.17(s, 3 H) 3.95(s, 3 H) 6.88(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.01(d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.29(m, 1 H) 7.48(d, J=2.23 Hz, 2 H) 7.54(m, 1 H) 7.86(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.10(m, 1 H) 8.84(m, 2 H) 9.24(d, J=1.98 Hz, 1 H).*3−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン(中間体12)を用いて中間体16の方法により製造した。
N−(7−ピラジン−2−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物を2−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピラジン*を用いて実施例28について記載の方法により製造し、調製用HPLC(系D)により精製した。収量:20mg(17%),HPLC(系A)純度=98%,m/z = 352(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.53(m, 3 H) 7.76(m, 2 H) 7.91(d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.14(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.67(d, J=2.47 Hz, 1 H) 8.82(m, 1 H) 9.45(d, J=1.73 Hz, 1 H) 10.39(s, 1 H).*2−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピラジン(中間体14)を用いて中間体16の方法により製造した。
5−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリミジン
Pd(PPh3)4(240mg、209mmol)をDME(11mL)中の7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(1.00g、3.45mmol)に添加し、生じた混合物を10分間攪拌した。色がえんじ色からからし色に変化した。ピリミジン−5−ボロン酸(0.24g、0.21mmol)および1M Na2CO3(5mL)を添加し、反応混合物を100℃で2.5時間還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣を1M HCl(50mL)に溶解し、ジエチルエーテル(50mL)で洗浄した。水層をK2CO3の添加により塩基性(pH8)にし、次にクロロホルム(3×)で抽出した。一緒にした有機層をK2CO3で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して黄色固形物0.455g(55%)を得た。HPLC 100%,RT:1.870分(系A;3分間かけて10〜97%)。1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 7.06(d, J=2.47 Hz, 1 H) 7.90(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.45(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.63(d, J=2.23 Hz, 1 H) 9.28-9.31(m, 3 H). LC-MS 242(M+H)+.
7−ピリミジン−5−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン
ラネーニッケル(エタノール中のスラリー;2mL)およびヒドラジン(0.378g、7.55mmol)をエタノール/THF(100mL:25mL)中の5−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリミジン(0.455g、1.87mmol、中間体17)に添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮して、表題化合物0.317g(80%)を黄色固形物として得た。HPLC 100%,RT:0.957分(系A;3分間かけて10〜97%)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.77(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.05(q, J=2.23 Hz, 2 H) 7.76(d, J=2.23 Hz, 1 H) 9.14(s, 1 H) 9.26(s, 2 H). LC-MS 212(M+H)+.
N−(7−ピリミジン−5−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド(0.093g、0.524mmol)およびピリジン(347μL、430mmol)をジクロロメタン(2mL)中の7−ピリミジン−5−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(0.100g、0.473mmol;中間体18)に添加した。混合物を室温で1時間振盪し、溶媒を除去した。粗生成物を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製し、次にジエチルエーテル中の2M HClでの処理により塩酸塩に変換した。表題化合物0.071g(43%)を黄色固形物として得た。HPLC 97%,RT:1.863分(系A;3分間かけて10〜97%)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98(d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.34(d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.50-7.54(m, 3 H) 7.58-7.60(m, 1 H) 7.80-7.82(m, 1 H) 7.97(d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.10(s, 2 H) 9.20(s, 1 H) 9.87(s, 1 H). GC-MS 351(M+).
N−[7−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
3−トリブチルスタンナニル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン(2.14g、5.36mmol;Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 2837-2840により製造したもの)をDMF(10mL)中の7−ヨード−5−ニトロ−ベンゾフラン(0.52g、1.79mmol)、Pd(PPh3)4(0.206g、0.17mmol)混合物に添加した。混合物を160℃で10分間、密封した反応容器内で制御したマイクロ波エネルギーを用いて加熱した。反応混合物をCHCl3で希釈し、次にセライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。勾配での溶出(CHCl3→CHCl3+10% MeOH+0.4% NH3)、次にCHCl3+10% MeOH+0.4% NH3を用いたシリカ上の反復的クロマトグラフィーにより残渣を精製し、3−(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン 399.5mgを得た。この中間体をEtOH:THF(4:1;20mL)およびラネーニッケル(EtOH中の懸濁液〜1.0mL)の溶媒系に溶解し、次にヒドラジン一水和物(6等量)を添加した。混合物を勢いよく3時間攪拌し、次に予め水で処理したセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、次にトルエンを添加し、再蒸発させて、粗中間体の(7−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−ベンゾフラン−5−イルアミン) 340mgを得た。この物質のほとんど(325mg;1.35mmol)をDCM(5mL)に溶解した。ピリジン(1.05mL)、次に2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルクロライド(267mg、1.20mmol)を添加した。生じた混合物を室温で16時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣を勾配での溶出(CHCl3→CHCl3+10% MeOH+0.4 % NH3)を用いたシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基の表題化合物 230mgを得た。遊離塩基をMeOHおよびエーテル中の1M HClに溶解し、溶液に添加した。さらにエーテルを添加し、沈殿物を濾過して回収し、HCl塩 182mgを得た。生成物をCH3CN:MeOH(2:1)に溶解し、製造的逆相HPLCにより精製した。純粋なHPLC画分を集め、次に濃縮し、最終生成物のTFA塩を得た。TFA塩をHCl塩に変換した:N−[7−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライドの収量 100mg;1H NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57-1.76(m, 2H), 2.00-2.20(m, 3H), 2.21(s, 3H), 3.00-3.17(m, 2H), 3.27-3.66(m,溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 3H), 3.86(s, 3H), 6.99-7.09(m, 2H), 7.20-7.42(m, 4H), 7.53−7.60(m, 1H), 8.05-8.10(m, 1H), 9.98(m, s, 1H ); GC-MS(EI+) for C23H24N2O4S m/z 425(M)+.
tert−ブチル4−(5−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.59g、1.87mmol;中間体10)をDCMに溶解した。2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(0.59g、2.8mmol)、次にピリジン(0.45mL、5.6mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。シリカプラグを通して濾過し、表題生成物 0.66g(72%)を得た。HPLC純度 92%,RT=2.56分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48(s, 9 H) 3.07-3.21(m, 4 H) 3.51-3.65(m, 4 H) 6.51(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.62(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.93(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.00(s, 1 H) 7.18-7.31(m, 2 H) 7.36-7.47(m, 1 H) 7.47-7.57(m, 2 H) 7.90(dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H). MS(ESI+) m/z 492.2(M+H)+.
2−クロロ−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
tert−ブチル4−(5−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.66g、1.34mmol;中間体19)をDCM(5mL)に溶解し、次にTFAを添加し(DCM中の30% TFA溶液;5mL)、混合物を30分間攪拌した、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、pH8に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物0.41g(80%)を得て、これをさらなに精製することなく次の工程にて用いた。HPLC純度93%,RT=1.61分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。
1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン
tert−ブチル4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート*中のN−t−BOC基の除去を中間体20の方法により行い、表題化合物2.3g(80%)を黄色固形物として得た。HPLC純度 94%,RT=1.37分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。*WO2002100822にて既に記載。
N,N−ジエチル−2−[4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド
DMF中のK2CO3(0.45g、3.2mmol)存在下の1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン(0.4g、1.6mmol;中間体21)および2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(0.48g、3.2mmol)の混合物を、制御したマイクロ波エネルギーを用いて225℃で5分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeCNと共に粉砕し、表題化合物 0.31g(54%)を黄色固形物として得た。HPLC純度 80%,RT=1.63分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02(t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.14(t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.58-2.77(m, 4 H) 3.14-3.50(m, 10 H) 7.14(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.53(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.18(dd, J=12.5, 2.3 Hz, 2 H).
2−[4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチルアセトアミド
N,N−ジエチル−2−[4−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]アセトアミド(0.3g、0.83mmol;中間体22)中のニトロ基の除去を中間体10の方法により行った。収量:0.19g(70%)。この物質をさらに精製することなく次の工程において用いた。MS(ESI+) m/z 331.2(M+H)+.
2−[4−(5−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチルアセトアミドハイドロクロライド
2−[4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチルアセトアミド(0.095g、0.29mmol;中間体23)を2−クロロベンゼンスルホニルクロライドと中間体19の方法により反応させた。調製用HPLC(系E;20〜50% MeCN)による精製後の収量:0.06g(41%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08(t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.15(t, J=6.9 Hz, 3 H) 3.09-3.43(m, 7 H) 3.55-3.65(m, 2 H) 3.67-3.76(m, 2 H) 4.39(s, 2 H) 6.62(d, J=1.0 Hz, 1 H) 6.86(d, J=1.3 Hz, 1 H) 6.93(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.47(t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.60(q, J=7.7 Hz, 2 H) 7.91(d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.01(d, J=7.8 Hz, 1 H) 10.08(s, 1 H) 10.46(s, 1 H).HPLC純度 92%,RT=1.85分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) m/z 505.2(M+H)+.
N,N−ジエチル−2−[4−(5−{[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドハイドロクロライド
2−[4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチルアセトアミド(0.095g、0.29mmol;中間体23)を2−メトキシ−5−メチルフェニルスルホニルクロライドと中間体19の方法により反応させた。調製用HPLC(系F;10〜50% MeCN)後の収量:0.05g(33%)。HPLC純度93%,RT=1.87分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08(t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.16(t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.20(s, 3 H) 3.08-3.45(m, 7 H) 3.58-3.73(m, 4 H) 3.87(s, 3 H) 4.40(s, 2 H) 6.61(d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.85(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.93(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.04(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.32(dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.52(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.89(d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.75(s, 1 H) 10.07(s, 1 H) MS(ESI+) m/z 515.4(M+H)+.
3−(7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−イル)キヌクリジン−3−オール
工程1.3−[(トリメチルシリル)エチニル]キヌクリジン−3−オール
水(500mL)中の3−キヌクリジノンハイドロクロライド(24.12g、0.149mol)およびNa2CO3(27g、0.25mol)の混合物をジクロロメタン(500mL)で抽出した。有機相を蒸発させて乾燥させた。残渣をTHF(200g)に溶解し、THF(200g)中のTMS−Li−アセチリド(1.1等量)溶液にゆっくり0〜5℃で添加した。添加完了後、水(500mL)中のNaHCO3溶液を添加した。有機相をさらなる水(500mL)で洗浄し、蒸発させて乾燥させ、表題化合物 20.89g(63%)を白色固形物として得た。1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 0.15(s, 9 H) 1.27-1.46(m, 1 H) 1.47-1.73(m, 1 H) 1.80-2.14(m, 3 H) 2.61-3.02(m, 5 H) 3.17(dd, J=13.86, 1.73 Hz, 1 H) 4.14(br s, 1 H).
2,6−ジブロモニトロフェノール(3.0g、0.0119mol)、3−[(トリメチルシリル)エチニル]キヌクリジン−3−オール(2.66g、0.0119mol;工程1にて得られたもの)、Cu2O(1.70g、0.0119mol)およびピリジン(200mL)を丸底フラスコに加えた。生じた混合物を一晩還流し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させた。酢酸エチル(250mL)およびメタノール(500mL)を溶出剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより残渣を精製した。メタノール画分を蒸発させ、表題化合物 1.12g(29%)を得た。HPLC純度=90%,m/z = 322(M+H)+.
3−(7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン
3−(7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−イル)キヌクリジン−3−オール(600mg、1.86mmol;中間体24、工程2)をメタノール(2mL)およびギ酸(40mL)に溶解し、フラスコに加えた。生じた混合物を一晩還流した。減圧濃縮し、表題生成物 562mg(99%)を得た。HPLC純度=90%,m/z = 305(M+H)+.
[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]アミン
3−(7−ブロモ−1−ベンゾフラン−2−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン(300mg、0.986mmol;中間体25)をメタノール(2mL)に溶解した。濃縮したアンモニア水溶液(25%;10mL)およびCuCl2(15mg)溶液を添加し、生じた混合物を120℃で48時間加熱した。混合物をシリカプラグを通し、溶出剤としてメタノール/アンモニア溶液(9:1)を用いた。減圧濃縮し、粗表題生成物 236mgを得た。この物質を次の実験で直接用いた。
N−[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]アミン(118mg、0.493mmol;中間体26)、ベンゼンスルホニルクロライド(104mg、0.592mmol)およびトリエチルアミン(137μl、0.986mol)をエタノール(5mL)に溶解した。混合物を2時間振盪した。精製を調製用HPLC(20〜90% アセトニトリル/TFA−水勾配)により行った。蒸発させ、TFA塩 47mgを得、これをHCl/エーテル中で攪拌することでHCl塩に変換した。収量:37mg(18%),HPLC純度=99%,m/z = 381(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.74-1.91(m, 2 H) 2.10-2.26(m, 2 H) 3.15-3.29(m, 2 H) 3.49-3.57(m, 1 H) 3.64-3.78(m, 2 H) 6.97-7.01(m, 1 H) 7.13-7.28(m, 3 H) 7.38-7.57(m, 4 H) 7.70-7.76(m, 2 H).
N−[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例36と同じ方法により製造した。収量:56mg(25%),HPLC純度=99%,m/z = 425(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77-1.96(m, 2 H) 2.06-2.20(m, 2 H) 2.22(s, 3 H) 3.14-3.32(m, 2 H) 3.39-3.48(m, 1 H) 3.55-3.71(m, 2 H) 3.97(s, 3 H) 6.89-6.95(m, 2 H) 7.06-7.29(m, 5 H) 7.41(dd, J=7.92, 0.99 Hz, 1 H).
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
工程1.3−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]キヌクリジン
7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(1.00g、3.46mmol)、キヌクリジン−3−オール(1.10g、8.65mmol)、1,10−フェナントロリン(0.25g、1.38mmol)、CuI(0.13g、0.69mmol)およびトルエン(20mL)を混合し、140℃で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出:ヘキサンおよびクロロホルム:MeOH:トリエチルアミン;9:0.9:0.1)により精製し、3−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]キヌクリジン(3.46mmol)を得た。
3−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]キヌクリジン(1.38g、4.79mmol;工程1で得たもの)をエタノール:THF(100mL:25mL)に溶解し、次にラネーニッケル(エタノール中のスラリー;6mL)およびヒドラジン(891μL、0.18mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次にセライトを通して濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー[溶出:DCM:メタノール(6:1)およびクロロホルム:MeOH:トリエチルアミン(9:1:0.1)]により精製し、7−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−アミン(500mg;40%)を得た。
ベンゼンスルホニルクロライド(30μL、0.232mmol)およびピリジン(141μL、1.74mmol)をDCM(2mL)中の7−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−アミン(0.50g、0.194mmol;工程2で得たもの)に添加した。混合物を室温で2時間振盪し、次に溶媒を減圧除去した。生成物の精製を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより行った。得られたTFA塩をエーテル中の2M HClでの処理により塩酸塩に変換した。収量:11.0mg(11.8%)。HPLC 100%,RT:1.680(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.91(t, J=7.05 Hz, 1 H) 1.31(m, 1 H) 1.89-2.36(m, 5 H) 3.32-3.46(m, 4 H) 3.77-3.87(m, 1 H) 6.68-6.74(m, 2 H) 6.94(s, 1 H) 7.43-7.56(m, 3 H) 7.68-7.73(m, 3 H). LC-MS 399(M+H)+.
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を7−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−アミン(実施例38の工程2において得られたもの)および2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(0.49g、0.232mmol)から出発して実施例38、工程3の方法により製造した。収量:55mg(54%)。HPLC 100%,RT:1.760(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.80-2.35(m, 5 H) 2.18(d, J=7.42 Hz, 1 H) 2.25(s, 1 H) 3.29-3.30(m, 2 H) 3.41(t, J=8.04 Hz, 2 H) 3.83(dd, J=13.61, 7.92 Hz, 1 H) 3.97(s, 1 H) 6.73-6.76(m, 2 H) 6.99-7.05(m, 2 H) 7.33-7.36(m, 1 H) 7.50-7.54(m, 1 H) 7.70(t, J=2.60 Hz, 1 H) 7.96(d, J=7.67 Hz, 1 H). LC-MS 433(M+H)+.
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を7−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−アミン(実施例38の工程2にて得られたもの)および2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.51g、0.232mmol)から出発して実施例38の工程3の方法により製造した。収量:80mg(77%)。HPLC 100%,RT:1.794(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.92(d, J=7.92 Hz, 1 H) 1.28-1.37(m, 1 H) 1.99(d, J=11.13 Hz, 3 H) 2.21(s, 3 H) 2.36(s, 1 H) 3.46-3.48(m, 4 H) 3.85(d, J=7.18 Hz, 1 H) 3.96(s, 3 H) 5.02-5.04(m, 1 H) 6.73-6.77(m, 2 H) 6.96(s, 1 H) 7.03(d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.32(d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.49(s, 1 H) 7.70(d, J=1.48 Hz, 1 H). LC-MS 443(M+H)+.
(2−モルホリン−4−イルエチル)(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン
7−ヨード−5−ニトロベンゾフラン(1.00g、3.46mmol)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.54g、4.15mmol)、NaOt−Bu(0.47g、0.00484mol)、Xantphos(0.20g、0.346mmol)およびPd2dba3(80mg、0.0865mol)をキシレン中、120℃にて1.5時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカプラグを通し、ジクロロメタン(DCM)、次にDCM/MeOH/NH3(25% 水溶液)の90:9:1混合物を溶出剤として用いた。画分を含有する生成物を濃縮し、表題化合物0.978g(97%)を暗黄色油状物として得た。HPLC純度=97%,m/z = 292(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44-2.61(m, 4 H) 2.75(t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.31-3.43(m, 2 H) 3.69-3.82(m, 4 H) 6.85(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.36(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.70(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.90(d, J=2.23 Hz, 1 H).
N7−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミン
(2−モルホリン−4−イルエチル)(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン(450mg、1.545mmol;中間体27)をTHF(5mL)に溶解した。エタノール(100mL)、ラネーニッケル(少量)およびヒドラジン水和物(2mL)を添加した後、混合物を室温で2時間攪拌した。生成物をセライトを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させた後、続く反応で直接用いた。
4−{2−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]エチル}モルホリン
試験管に7−ヨード−5−ニトロベンゾフラン(1.0g、0.00346mol)、4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(0.91g、0.00692mol)、炭酸セシウム(2.25g、0.00692mol)、1,10−フェナントロリン(0.25g、0.00138mol)およびCuI(130mg、0.692mmol)を加えた。トルエン(15mL)を添加し、溶液をStemBlockにて72時間加熱した。セライトを通して濾過した後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/DCM;1:1)により精製した。収量:32%,HPLC純度=90%,m/z = 293(M+H)+.
[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]アミン
表題化合物を中間体29から出発して中間体28と同じ方法により製造した。生成物を次の反応(実施例45)に直接用いた。
N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ジクロロメタン(2mL)中のN7−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミン(58mg、0.221mmol;中間体28)にトリエチルアミン(62μL、0.442mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(39mg、0.221mmol)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、蒸発させた。残渣を調製用HPLC(系D)により精製し、純粋な画分を蒸発させ、生じたTFA塩をHCl塩に変換した。収量:32%,HPLC純度=100%,m/z = 402(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.43(t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.40-3.61(m, J=6.06, 6.06 Hz, 4 H) 3.68(t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.75-4.14(m, 4 H) 6.48-6.55(m, 2 H) 6.64(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.41-7.59(m, 3 H) 7.65-7.74(m, 3 H).
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例41の方法により製造した。収量:37%,HPLC純度=100%,m/z = 446(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.18-2.24(s, 3 H) 3.35-3.60(m, 4 H) 3.43(t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.67(t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.74-4.07(m, 4 H) 3.94-3.99(m, 3 H) 6.51(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.63(dd, J=4.08, 2.10 Hz, 2 H) 7.03(d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.32(dd, J=8.78, 2.60 Hz, 1 H) 7.49(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.64(d, J=2.23 Hz, 1 H).
N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例41の方法により製造した。収量:38%,HPLC純度=100%,m/z = 470(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.15-3.63(m, 4 H) 3.43(t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.67(t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.72-4.14(m, 4 H) 6.49(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.64(dd, J=7.42, 1.98 Hz, 2 H) 7.60-7.75(m, 3 H) 7.88-7.94(m, 1 H) 8.00-8.04(m, 1 H).
2,6−ジクロロ−N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例41の方法により製造した。収量:19%,HPLC純度=100%,m/z = 470(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.22-3.60(m, 4 H) 3.45(t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.69(t, J=5.94 Hz, 2 H) 3.72-4.13(m, 4 H) 6.58(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.67(dd, J=9.65, 1.98 Hz, 2 H) 7.33-7.41(m, 1 H) 7.45-7.52(m, 2 H) 7.66(d, J=1.98 Hz, 1 H).
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]アミン(中間体30)から出発して実施例41の方法により製造した。収量:32%,HPLC純度=99%,m/z = 447(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20(s, 3 H) 3.26-3.74(m, 4 H) 3.66-3.72(m, 2 H) 3.75-4.15(m, 4 H) 3.96(s, 3 H) 4.49-4.57(m, 2 H) 6.73(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.85(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.96(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.99-7.04(m, 1 H) 7.27-7.34(m, 1 H) 7.51(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.70(d, J=2.23 Hz, 1 H).
3−メチル−N−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]アミン(中間体30)から出発して実施例41の方法により製造した。収量:28%,HPLC純度=98%,m/z = 417(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.28-2.36(m, 3 H) 3.24-3.69(m, 4 H) 3.67-3.73(m, 2 H) 3.76-4.17(m, 4 H) 4.51-4.59(m, 2 H) 6.74(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.82(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.89(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.27-7.40(m, 2 H) 7.46-7.57(m, 2 H) 7.73(d, J=2.23 Hz, 1 H).
3−クロロ−4−メチル−N−[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を[7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]アミン(中間体30)から出発して実施例41の方法により製造した。収量:11%,HPLC純度=99%,m/z = 451(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.36-2.39(m, 3 H) 3.31-3.71(m, 4 H) 3.68-3.74(m, 2 H) 3.75-4.22(m, 4 H) 4.54-4.61(m, 2 H) 6.77(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.87(q, J=1.98 Hz, 2 H) 7.35-7.40(m, 1 H) 7.48-7.54(m, 1 H) 7.66(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.75(d, J=1.98 Hz, 1 H).
[2−(ジメチルアミノ)エチル](5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン
キシレン(75mL)を7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(1.00g、3.46mmol)、N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.37g、4.15mmol)、Pd2(dba)3(0.08g、0.87mmol)、Xantphos(0.20g、0.35mmol)およびCs2CO3(1.59g、4.84mmol)に添加した。混合物を120℃にて一晩攪拌し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー[溶出:DCM:MeOH(6:1)およびDCM:MeOH:Et3N(9:1:0.1)]により精製し、表題化合物0.378g(44%)を得た。HPLC 90%,RT:1.430(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.44(d, J=3.22 Hz, 6 H) 2.81(t, J=6.56 Hz, 2 H) 3.52(t, J=6.56 Hz, 2 H) 6.97(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.40(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.89(t, J=1.98 Hz, 2 H). LC-MS 250(M+H)+.
N−(7−{[2(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−ベンゼンスルホンアミド
工程1.N7−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミン
ラネーニッケル(エタノール中のスラリー;2mL)およびヒドラジン(295μL、6.08mmol)をエタノール(100mL)およびTHF(25mL)混合物中の[2−(ジメチルアミノ)エチル](5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン(0.378g、1.52mmol;中間体31)に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。さらにラネーニッケル(エタノール中のスラリー;2mL)およびヒドラジン(295μL、6.08mmol)を添加し、一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.145g、0.657mmol)およびピリジン(398μL、4.93mmol)をDCM(1mL)中のN7−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミン(0.120g、0.547mmol;工程1由来のもの)に添加した。混合物を室温で1時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に生成物を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製した。得られたTFA塩をエーテル中の2M HClでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物 13.3mg(6%)を得た。HPLC 99%,RT:1.692(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.21(s, 3 H) 2.94(s, 6 H) 3.40(t, J=5.69 Hz, 2 H) 3.60-3.64(m, 2 H) 3.97(s, 3 H) 6.52(s, 1 H) 6.64(t, J=2.10 Hz, 1 H) 7.03(d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.32(d, J=6.19 Hz, 1 H) 7.50(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.65(d, J=2.23 Hz, 2 H). LC-MS 404(M+H)+.
2−クロロ−N−(7−{[2−(ジメチルアミノ)}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(0.139g、0.657mmol)およびピリジン(398μL、4.93mmol)をDCM(1mL)中のN7−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミン(0.120g、0.547mmol;実施例48、工程1)に添加した。混合物を室温で1時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に生成物を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製した。得られたTFA塩をエーテル中の2M HClでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物22.8mg(10%)を得た。HPLC 99%,RT:1.651(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.94(s, 6 H) 3.40(s, 2 H) 3.65(d, J=1.48 Hz, 2 H) 6.65(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.36(t, J=7.18 Hz, 2 H) 7.50-7.56(m, 3 H) 7.66(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.97(d, J=7.67 Hz, 1 H). LC-MS 394(M+H)+.
N−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−4−イル−アミン
キシレン(200mL)中の7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(1.00g、3.46mmol)、4−アミノピリジン(0.39g、4.15mmol)、Xantphos(0.20g、0.36mmol)、Pd2(dba)3(0.08g、0.09mmol)、NaOtBu(0.47g、4.84mmol)の混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、黄色沈殿物を形成させ、これを濾過して回収し、表題生成物0.52g(60%)を得た。HPLC 96%,RT:1.344(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.91-7.12(m, 4 H) 8.00(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.15-8.24(m, 2 H) 8.37(d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 256(M+H)+.
5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−4−イル−アミン
ラネーニッケル(エタノール中のスラリー;2mL)およびヒドラジン(404μL、8.33mmol)をエタノール(40mL)およびTHF(10mL)中のN−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−4−イル−アミン(0.52g、2.08mmol;中間体32)に添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去し、表題生成物 0.27g(53%)を得た。HPLC 96%,RT:0.964(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.69(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.72(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.77(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.83(dd, J=4.95, 1.48 Hz, 2 H) 7.62(d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.08-8.10(m, 2 H). LC-MS 226(M+H)+.
N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド(65μL、0.48mmol)およびピリジン(289μL、3.58mmol)をDCM(2mL)中の(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−4−イル−アミン(90mg、0.40mmol;中間体33)に添加した。混合物を40℃で10分間加熱し、室温で1時間振盪し、次に溶媒を減圧除去した。残渣を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製した。得られたTFA塩をエーテル中の2M HClでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物78.7mg(45%)を得た。HPLC 100%,RT:1.560(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.91(s, 1 H) 7.04(d, J=2.23 Hz, 2 H) 7.36(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.51-7.65(m, 3 H) 7.74-7.77(m, 2 H) 8.03(d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.32(d, J=6.93 Hz, 2 H) 10.43(s, 1 H) 10.84(s, 1 H). LC-MS 366(M+H)+.
2−クロロ−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(101mg、0.48mmol)からN−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド(実施例50)についてのものと同じ方法により製造した。これにより、2−クロロ−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド 60.3mg(32%)を得た。HPLC 100%,RT:1.639(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.92(s, 1 H) 7.03(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.09(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.36(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.48-7.53(m, 1 H) 7.60-7.68(m, 2 H) 8.02-8.06(m, 2 H) 8.33(d, J=7.18 Hz, 2 H) 10.74(s, 1 H) 10.86(s, 1 H). LC-MS 400(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホニルクロライド(105mg、0.48mmol)からN−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド(実施例50)についてのものと同じ方法により製造した。これにより、2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド 50.9mg(26%)を得た。HPLC 100%,RT:1.692(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.21(s, 3 H) 3.86(s, 3 H) 6.91(s, 1 H) 7.02-7.09(m, 3 H) 7.33-7.38(m, 2 H) 7.55(d, J=1.73 Hz, 1 H) 8.00(d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.32(d, J=6.93 Hz, 2 H) 10.04(s, 1 H) 10.78(s, 1 H). LC-MS 410(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
工程1.7−ブロモ−2−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−5−イルアミン
7−ブロモ−5−ニトロ−2−トリメチルシリルベンゾフラン(5.0g、15.9mmol;中間体4、工程2)をEtOAc(100mL)中のPtO2(363mg、1.6mmol)で2.5bar H2下で一晩還元した。生じた混合物をセライトを通して濾過し、7−ブロモ−2−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−5−イルアミン 4.5g(定量)を得た。
ピリジンを塩基(3.2mL、40mmol)として用いた工程1由来のアミン(4.5g、15.9mmol)のジクロロメタン(200mL)中の2−メトキシ−5−メチルフェニルスルホニルクロライド(3.5g、15.9mmol)との結合には、周囲温度で2.5時間必要であった。生じた混合物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、N−(7−ブロモ−2−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミド 7.4g(100%)を濃いオレンジ色の固形物として得た。
Heckカルボニ化を、制御したマイクロ波加熱下、150℃/15分間、工程2由来の上記臭化物(168mg、0.36mmol)、(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(134mg、0.72mmol)、Mo(CO)6(48mg、0.18mmol)、trans−ジ(アセタト)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(ハーマン触媒、36mg、0.04mmol)、K2CO3水溶液(4M;300μL、1.3mmol)、およびジグリム(1mL)を混合して行った。これにより、生成物の約50%としてTMSの残留した(4−[5−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−7−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル)、および生成物の約7%であるTMSを含まないもの、すなわち、表題生成物を得た。両方の生成物を、調製用HPLC(Gilson;勾配30〜70% MeCNを用いて)により純粋なものに単離した。収量 TMS生成物:53mg(24%)黄色油状物。HPLC 100% RT=2.06(系C;2分かけて2〜95% MeCN)。TMS基を、THF(3mL)中のt−BuN+F−(0.5mL、THF中1M)にて周囲温度で1時間20分攪拌して除去した。調製用HPLC(30〜70% MeCNの勾配)を用いた精製により、さらなる物質である表題生成物を黄色油状物として得た。
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
THF中の4−[5−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−7−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(94mg、0.16mmol;実施例53、工程3で得たもの)溶液に、LiAlH4(22mg、0.56mmol)を添加し、80℃で一晩攪拌した(3時間後、50%のみt−BOC−およびTMS−脱保護ビスアミン生成物に変化)。溶液を1M HCl水溶液の添加により中和し、酢酸エチルで抽出したが、有機相に生成物はほとんどなかった。それゆえ、得られた水相を酸性化し、次に濃縮した。調製用HPLC(Gilson;20〜50% MeCNの勾配)による精製により、純粋な生成物14mgをTFA塩として得た。HCl塩への変換を6M HCl水溶液で行った。濃縮して、最終生成物を白色固形物として得た。収量:15mg。HPLC 100% RT=2.51分(系A;3分かけて30〜80% MeCN), 0.94 min(系C;2分かけて2〜95% MeCN). 1H NMR(400 Mz, MeOH-d4) δ ppm 2.14(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.66(br m, 9H), 4.69(s, 2H), 6.80(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.38(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.2 Hz, 1H). MS(ESI) for C21H25N3O4S m/z 416(M+H).
N−{7−[(3−アミノピロリジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
THF中の{1−[5−(2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−2−トリメチルシラニル−ベンゾフラン−7−カルボニル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル*(84mg、0.14mmol)溶液に、LiAlH4(22mg、0.56mmol)を添加し、生じた混合物を80℃で4時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を1M HCl水溶液で洗浄し、次に水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、モノboc−保護ジアミン(HPLCにより、34%がフラン環で還元されたもの)37mgを得た。調製用HPLC(Gilson;40〜80% MeCNの勾配)による精製により、純粋なboc−保護ジアミンを得た。N−脱保護を、6M HCl水溶液中で一晩手際よく行い(HCl/エーテルで60℃にて一晩試み、たった25%の生成物、いくつかの副生成物を得た)、蒸発させた後、生成物を黄色固形物として得た。収量:16mg。HPLC 92% RT=1.30分(系A;3分かけて30〜80% MeCN),1.03分(系C;2分かけて2〜95% MeCN)。プロトンNMRスペクトルにおけるピークは、ピロリジン環の立体配座の屈折率に起因して平たんなものである。1H NMR(400 Mz, メタノール-d4) δ ppm 1.44(br s, 1H), 2.17(s, 3H), 2.38(br s, 1H), 3.37-3.83(br m, 4H), 3.97(s, 3H), 4.08-4.73(br m, 3H), 6.82(br s, 1H), 7.03(m, 1H), 7.22-7.34(br m, 5H), 7.48(m, 3H), 7.81(br s, 1H). MS(ESI) for C21H25N3O4S m/z 416(M+H).*ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルから実施例53(工程3)により製造。
オクタヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン6,6−ジオキシド*
ジオキサン(40mL)中のcis−3,4−ジクロロテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(5.0g、26.0mmol)をジオキサン(25mL)中のエタン−1,2−ジアミン(10.4g、173.0mmol)に0℃で滴下した。混合物を100℃で3時間加熱し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。2つの層に分離させ、エチレンジアミンおよびアミン塩を含有する下層をジオキサンで2回洗浄した。ジオキサン層を一緒にし、次に溶媒を減圧除去した。粗生成物をトルエンから再結晶し、表題化合物2.7g(59%)を白色結晶として得た。HPLC 98%,RT:0.292(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.67-2.76(m, 2 H) 2.86-2.96(m, 2 H) 3.13-3.20(m, 2 H) 3.33-3.44(m, 2 H) 3.63-3.70(m, 2 H). LC-MS 177(M+H)+.*米国特許第3,882,122号に既に記載。
1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オクタヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン6,6−ジオキシド
キシレン(150mL)を、7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(1.00g、3.46mmol)、オクタヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン6,6−ジオキシド(0.73g、4.15mmol;中間体34)、Pd2(dba)3(0.08g、0.87mmol)、Xantphos(0.20g、0.35mmol)、およびCs2CO3(1.59g、4.84mmol)に添加した。生じた混合物を120℃で一晩攪拌し、セライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー[溶出:DCMおよびDCM:MeOH(1:1)]により精製し、次にMeOHから再結晶し、表題生成物0.354g(8%)を得た。HPLC 90%,RT:1.390(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 2.85(dd, J=12.62, 7.42 Hz, 1 H) 3.16-3-49(m, 6 H) 3.71(t, J=11.63 Hz, 1 H) 4.02-4.05(m, 1 H) 5.17-5.25(m, 1 H) 6.93(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.62(t, J=2.72 Hz, 1 H) 7.77(d, J=1.98 Hz, 1 H) 8.19(d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 338(M+H)+.
7−(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン
ラネーニッケル(エタノール中のスラリー;2mL)およびヒドラジン(204mL、4.20mmol)をTHF(20mL)およびEtOH(80mL)中の1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オクタヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン6,6−ジオキシド(0.354g、1.05mmol;中間体35)混合物に添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次にラネーニッケル(エタノール中のスラリー;2mL)およびヒドラジン(204mL、4.20mmol)を添加し、一晩攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、次に溶媒を減圧除去し、0.338g(定量)のものを得た。HPLC 90%,RT:0.782(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) d ppm 2.79(dd, J=12.49, 7.30 Hz, 1 H) 2.90-3.25(m, 4 H) 3.43-3.64(m, 3 H) 3.91-3.94(m, 1 H) 5.01-5.07(m, 1 H) 6.33(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.61(dd, J=12.99, 2.10 Hz, 2 H) 7.62(d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 308(M+H)+.
N−[7(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.094g、0.428mmol)およびピリジン(259μL、3.21mmol)を、DCM(1mL)中の7−(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(0.110g、0.357mmol;中間体36)に添加した。混合物を室温で1時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより残渣を精製した。得られたTFA塩をエーテル中の2M HCLでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物20.0mg(11%)を得た。HPLC 98%,RT:1.483(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.08-3.12(m, 2 H) 3.37-3.79(m, 6 H) 3.96(s, 3 H) 4.55(d, J=3.96 Hz, 1 H) 6.77(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.84(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.03(d, J=8.41 Hz, 1 H) 7.12(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.31(dd, J=8.78, 1.86 Hz, 1 H) 7.51(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.74(d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 492(M+H)+.
N−[7(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド(0.076g、0.428mmol)およびピリジン(259mL、3.21mmol)を、DCM(1mL)中の7−(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル−1−ベンゾフラン−5−アミン(0.110g、0.357mmol;中間体36)に添加した。混合物を室温で1時間振盪し、溶媒を減圧除去し、次に0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより残渣を精製した。得られたTFA塩をエーテル中の2M HClでの処理により塩酸塩に変換し、表題生成物27.0mg(17%)を得た。HPLC 99%,RT:1.556(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.17(d, J=6.68 Hz, 2 H) 3.47-3.85(m, 6 H) 4.52-4.56(m, 1 H) 4.95-4.99(m, 1 H) 6.77-6.79(m, 2 H) 7.07(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.42-7.54(m, 3 H) 7.69-7.77(m, 3 H). LC-MS 448(M+H)+.
N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド(42mg、0.235mmol)を含有する試験管にジクロロメタン(3mL)中のN7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミン*(48mg、0.195mmol)溶液を添加した。トリエチルアミン(55μl、0.391mmol)を添加した後、混合物を1時間振盪し、次に濃縮した。残渣を調製用HPLCにより精製した。生じたTFA−塩をHCl/エーテルで処理し、蒸発させ、表題化合物を得た。収量:5%,HPLC純度=99%,m/z = 386(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.95-2.26(m, 4 H) 3.03-3.24(m, 2 H) 3.38-3.47(m, 2 H) 3.58-3.65(m, 2 H) 3.64-3.77(m, 2 H) 6.45-6.48(m, 1 H) 6.55-6.57(m, 1 H) 6.65(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.40-7.59(m, 3 H) 7.67(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.68-7.73(m, 2 H).*2工程、2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン:i)から出発して、中間体31の方法により7−ヨード−5−ニトロ−ベンゾフランのPd触媒のアミノ化により(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミンおよびii)を得て、実施例48(工程1)の方法による(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミンのニトロ基の還元によりN7−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを得る、において製造。
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例58について記載した方法により製造した。収量:18%, HPLC純度=98%,m/z = 430(M+H)+, 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81-1.92(m, 2 H) 1.96-2.08(m, 2 H) 2.18-2.22(m, 3 H) 3.00-3.12(m, 2 H) 3.31-3.37(m, 2 H) 3.39-3.45(m, 2 H) 3.55-3.63(m, 2 H) 3.87-3.90(m, 3 H) 6.34-6.37(m, 1 H) 6.59-6.63(m, 1 H) 6.77(d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.03-7.07(m, 1 H) 7.32(m, 1 H) 7.48-7.50(m, 1 H) 7.83(d, J=1.88 Hz, 1 H).
N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例58について記載した方法により製造した。収量:31%,HPLC純度=99%,m/z = 454(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.92-2.26(m, 4 H) 3.07-3.22(m, 2 H) 3.39-3.48(m, 2 H) 3.56-3.64(m, 2 H) 3.61-3.75(m, 2 H) 6.49(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.63(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.66(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.60-7.76(m, 3 H) 7.88-7.95(m, 1 H) 7.99-8.05(m, 1 H).
3−クロロ−4−メチル−N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を実施例58について記載した方法により製造した。収量:32%,HPLC純度=99%,m/z = 433(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.93-2.25(m, 4 H) 2.35-2.40(m, 3 H) 3.11-3.24(m, 2 H) 3.42-3.50(m, 2 H) 3.61-3.68(m, 2 H) 3.65-3.76(m, 2 H) 6.47-6.50(m, 1 H) 6.56-6.60(m, 1 H) 6.67(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.35-7.40(m, 1 H) 7.48-7.54(m, 1 H) 7.67(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.68(d, J=1.98 Hz, 1 H).
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例58について記載した方法により製造した。*収量:5%,HPLC純度=98%,m/z = 460(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.99-2.15(m, 2 H) 2.18-2.27(m, 3 H) 3.17-3.40(m, 6 H) 3.61-4.05(m, 6 H) 3.94-3.98(m, 3 H) 6.46(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.53-6.57(m, 1 H) 6.61(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.99-7.06(m, 1 H) 7.27-7.34(m, 1 H) 7.47-7.52(m, 1 H) 7.60(d, J=2.23 Hz, 1 H).*2工程、3−モルホリン−4−イル−プロピルアミン:i)から出発して、中間体31の方法による7−ヨード−5−ニトロ−ベンゾフランのPd触媒のアミノ化により、(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−アミンおよびii)を得て、実施例48(工程1)の方法により、(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−アミンのニトロ基の還元により、N7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを得る、において製造。
N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例58について記載した方法により製造した。収量:13%,HPLC純度=99%,m/z = 484(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.99-2.15(m, 2 H) 3.03-3.38(m, 6 H) 3.38-3.57(m, 2 H) 3.62-3.85(m, 2 H) 3.89-4.14(m, 2 H) 6.44(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.53(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.62(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.60-7.75(m, 3 H) 7.89-7.94(m, 1 H) 7.99-8.05(m, 1 H).
3−クロロ−4−メチル−N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例58について記載した方法により製造した。収量:15%,HPLC純度=99%,m/z = 464(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.04-2.18(m, 2 H) 2.35-2.40(m, 3 H) 3.06-3.24(m, 2 H) 3.27-3.41(m, 4 H) 3.44-3.57(m, 2 H) 3.65-3.81(m, 2 H) 3.98-4.13(m, 2 H) 6.43-6.49(m, 2 H) 6.63(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.34-7.40(m, 1 H) 7.47-7.52(m, 1 H) 7.65(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.66(d, J=1.98 Hz, 1 H).
{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン
表題化合物を(R)−2−アミノメチル−1−エチルピロリジンを用いて中間体27について記載した方法により製造した。収量:100%,HPLC純度=90%,m/z = 290(M+H)+.
N7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミン
表題化合物を{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン(中間体37)を用いて中間体28について記載した方法により製造した。得られた生成物を続く反応に直接用いた。
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例41の方法により製造した。収量:7mg(8%),HPLC純度=95%,m/z = 400(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29(t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.83-2.39(m, 4 H) 3.05-3.28(m, 2 H) 3.37-3.54(m, 1 H) 3.54-3.61(m, J=6.06, 3.34 Hz, 2 H) 3.63-3.77(m, 2 H) 6.47(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.57(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.65(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.39-7.59(m, 3 H) 7.65-7.73(m, 3 H).
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例41の方法により製造した。収量:16mg(17%),HPLC純度=97%,m/z = 444(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.27(t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.85-2.20(m, 2 H) 2.19-2.23(s, 3 H) 2.24-2.42(m, 1 H) 3.01-3.28(m, 3 H) 3.38-3.53(m, 1 H) 3.54-3.60(m, 2 H) 3.63-3.81(m, 2 H) 3.94-3.98(s, 3 H) 6.53(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.64(dd, J=3.84, 1.86 Hz, 2 H) 7.00-7.06(m, 1 H) 7.28-7.35(m, 1 H) 7.45-7.51(m, 1 H) 7.64(d, J=1.98 Hz, 1 H).
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例41の方法により製造した。収量:21mg(21%),HPLC純度=99%,m/z = 468(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29(t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.82-2.39(m, 4 H) 3.05-3.28(m, 2 H) 3.40-3.53(m, 1 H) 3.53-3.61(m, 2 H) 3.63-3.78(m, 2 H) 6.50(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.66(dd, J=5.57, 2.10 Hz, 2 H) 7.58-7.77(m, 3 H) 7.88-7.95(m, 1 H) 7.97-8.05(m, 1 H).
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例41の方法により製造した。収量:15mg(16%),HPLC純度=96%,m/z = 414(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29(t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.81-2.38(m, 4 H) 2.30-2.34(s, 3 H) 3.02-3.27(m, 2 H) 3.39-3.54(m, 1 H) 3.54-3.61(m, 2 H) 3.64-3.79(m, 2 H) 6.47(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.57(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.66(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.26-7.41(m, 2 H) 7.44-7.55(m, 2 H) 7.67(d, J=1.98 Hz, 3 H).
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例41の方法により製造した。収量:17mg(19%),HPLC純度=99%,m/z = 406(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.30(t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.82-2.42(m, 4 H) 3.02-3.28(m, 2 H) 3.39-3.57(m, 1 H) 3.57-3.64(m, 2 H) 3.64-3.82(m, 2 H) 6.49-6.54(m, J=1.98 Hz, 1 H) 6.64(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.69(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.04(dd, J=4.95, 3.71 Hz, 1 H) 7.43(dd, J=3.71, 1.24 Hz, 1 H) 7.63-7.72(m, 2 H).
5−クロロ−N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例41の方法により製造した。収量:5mg(5%),HPLC純度=99%,m/z = 440(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32(t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.84-2.42(m, 4 H) 3.06-3.28(m, 2 H) 3.44-3.58(m, 1 H) 3.59-3.65(m, 2 H) 3.65-3.82(m, 2 H) 6.52(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.68(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.73(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.95-6.99(m, 1 H) 7.22-7.26(m, 1 H) 7.72(d, J=2.23 Hz, 1 H).
5−クロロ−N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−{[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例41の方法により製造した。収量:12mg(12%),HPLC純度=98%,m/z = 452(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33(t, J=7.30 Hz, 3 H) 1.87-2.41(m, 4 H) 2.17-2.20(m, 3 H) 3.07-3.28(m, 2 H) 3.44-3.65(m, 3 H) 3.66-3.82(m, 2 H) 3.70-3.73(m, 3 H) 6.53(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.64(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.70(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.70(d, J=2.23 Hz, 1 H).
N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例58について記載の方法により製造した。*収量:9%,HPLC純度=97%,m/z = 428(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29(d, J=6.43 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 1.32(d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.45-2.17(m, 8 H) 2.91-3.07(m, 1 H) 3.13-3.27(m, 3 H) 3.35(t, J=6.43 Hz, 2 H) 3.39-3.56(m, 1 H) 6.43-6.49(m, 2 H) 6.61(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.40-7.58(m, 3 H) 7.63(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.68-7.74(m, 2 H).*2工程、3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピルアミン:i)から出発して、中間体31の方法による7−ヨード−5−ニトロ−ベンゾフランのPd触媒のアミノ化により、[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−アミン、およびii)を得て、実施例48(工程1)の方法による(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−アミンのニトロ基の還元により、N7−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを得る、において製造。
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例58について記載の方法により製造した。収率:7%,HPLC純度=98%,m/z = 472(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29(d, J=6.43 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 1.31(d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.48-2.16(m, 8 H) 2.18-2.22(m, 3 H) 2.88-3.05(m, 1 H) 3.11-3.27(m, 3 H) 3.31-3.39(m, 2 H) 3.38-3.55(m, 1 H) 3.94-3.98(m, 3 H) 6.46-6.49(m, 1 H) 6.58(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.61(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.99-7.05(m, 1 H) 7.27-7.34(m, 1 H) 7.48-7.52(m, 1 H) 7.60(d, J=1.98 Hz, 1 H).
N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例58について記載の方法により製造した。収率:1%,HPLC純度=97%,m/z = 496(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29(d, J=6.43 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 1.33(d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.45-2.20(m, 8 H) 2.94-3.08(m, 1 H) 3.12-3.28(m, 3 H) 3.32-3.39(m, 2 H) 3.44-3.59(m, 1 H) 6.46-6.49(m, 1 H) 6.53(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.63(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.60-7.76(m, 3 H) 7.88-7.94(m, 1 H) 7.99-8.06(m, 1 H).
5−クロロ−1,3−ジメチル−N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をN7−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピル]−ベンゾフラン−5,7−ジアミンを用いて実施例58について記載の方法により製造した。収量:10%,HPLC純度=97%,m/z = 480(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.30(d, J=6.43 Hz, 0.4 H, 回転異性体) 1.35(d, J=6.43 Hz, 3 H) 1.50-2.16(m, 8 H) 2.17-2.21(m, 3 H) 2.93-3.08(m, 1 H) 3.15-3.27(m, 3 H) 3.38(t, J=6.43 Hz, 2 H) 3.41-3.58(m, 1 H) 3.70-3.73(m, 3 H) 6.46-6.49(m, 1 H) 6.56(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.66(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.66(d, J=1.98 Hz, 1 H).
5−(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−ピリジン−2−イルアミン
7−ヨード−5−ニトロベンゾフラン(289mg、1.0mmol)、ピナコールボラン(192mg、1.5mmol)およびPdCl2(dppf)・DCMをジオキサン(4mL)と共に試験管に加えた。トリエチルアミン(304mg、3.0mmol)を溶液に注意深く添加し、次に混合物をStemBlock中で70℃にて一晩加熱し、5−ニトロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフランをそのままで形成させた。次に2−アミノ−5−ヨードピリジン(220mg、1.0mmol)および水酸化バリウム水溶液(1mL;2M)を添加した。生じた混合物を70℃で一晩攪拌し、次にセライトを通して濾過し、蒸発させた。残渣をクロロホルム/水で抽出し、蒸発させて、表題生成物を得た。収率:82%,HPLC純度=82%,m/z = 256(M+H)+.
5−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−アミン
表題化合物を5−(5−ニトロ−ベンゾフラン−7−イル)−ピリジン−2−イルアミン(中間体39)から中間体28の方法により製造した。生成物を続く反応に直接用いた。
N−[7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物を5−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピリジン−2−アミン(中間体40)から実施例41の方法により製造し、精製工程はフラッシュクロマトグラフィー(溶出:ヘキサン中の30% EtOAc)を用いた。収率:7%,HPLC純度=93%,m/z = 410(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20(s, 3 H) 3.96(s, 3 H) 6.84(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.99-7.05(m, J=8.41 Hz, 1 H) 7.10-7.17(m, J=9.90 Hz, 1 H) 7.27-7.36(m, 3 H) 7.51-7.55(m, 1 H) 7.82(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.27-8.34(m, 2 H).
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド
tert−ブチル4−(5−{[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート*(1.5g、2.99mmol)を中間体20の方法により反応させ、生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。収量:1.2g(100%)。HPLC純度 99%,RT=1.60分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。*tert−ブチル4−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(中間体10)から中間体19の方法により製造した。
N−{7−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
シクロプロパンカルバルデヒド(0.087g、1.25mmol)を、メタノール中の2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.25mmol;中間体41)溶液に添加した。室温で5分間攪拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.156g、2.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物から沈殿物を濾過して回収し、遊離塩基の表題化合物(0.063g;55%)を得た。遊離塩基をMeOHに溶解し、HCl/1M エーテルで処理し、表題化合物を得た。収量:0.029g(43%)。HPLC 100%,RT=1.82分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.37-0.48(m, 2 H) 0.59-0.72(m, 2 H) 1.09-1.22(m, 1 H) 2.20(s, 3 H) 3.03(dd, J=6.7, 5.4 Hz, 2 H) 3.12-3.26(m, 4 H) 3.59-3.75(m, 4 H) 3.87(s, 3 H) 6.59(d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.85(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.95(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.03(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.32(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 7.51(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.89(d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.74(s, 1 H). MS(ESI+) for C24H29N3O4S m/z 456.2(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を、2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピペラジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(0.1g、0.25mmol;中間体41)および3,3,3−トリフルオロプロパナールから実施例77の方法により製造した。反応混合物から沈殿物を濾過して回収し、遊離塩基の表題化合物(0.075g;60%)を得た。遊離塩基をMeOHに溶解し、HCl/1M エーテルで処理し、表題化合物を得た。収量:0.078g(96%)。HPLC 98%,RT=1.84分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20(s, 3 H) 2.93-3.10(m, 2 H) 3.15(s, 2 H) 3.16-3.30(m, 4 H) 3.36-3.50(m, 2 H) 3.60-3.77(m, 3 H) 3.87(s, 3 H) 6.58(d, J=1.8 Hz, 1 H) 6.85(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.95(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.03(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.25(s, 2 H) 7.31(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.38(s, 2 H) 7.51(s, 3 H) 7.89(d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.74(s, 1 H). MS(ESI+) for C23H26F3N3O4S m/z 498.2(M+H)+.
3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン*
1,1,1−トリフルオロプロパノン(50.0g、446.2mmol)を濃硫酸(250g)に溶解した。Br2(81.69g、510.1mmol)を室温で2時間かけて滴下し、混合物を一晩攪拌した。この後、さらにBr2(40.85g、255.6mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。そのままにして分離した2相を形成させ、下層を蒸留して、3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトンを黄色油状物(10.37g、8.6%)として得た。1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 6.23(s, 1 H).*Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノール*
3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(10.37g、38.43mmol;中間体42)を水(51.85g)に溶解した。NaOAc(12.61g、153.72mmol)を添加し、生じた混合物を100℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、溶媒を有機相から蒸発させた。残渣をEtOAc(20mL)に溶解し、濾過して、3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノール(1.35g、24%)を得た。*Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
1−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン*
DMF(10mL)中の3,3,3−トリフルオロ−2−オキソプロパノール(0.31g、2.3mmol;中間体43)溶液を0℃まで冷却し、DMF(10mL)中のN−ベンジルエタン−1,2−ジアミン(0.37g、2.72mmol)を添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣をTHF(5mL)およびクエン酸緩衝液(5.3mL;0.4M)に溶解し、次にNaBH3CN(0.31g、4.9mmol)を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をNaOH溶液(8mL;1M)で塩基性(pH8)にし、水層をDCM(15mL)で2回抽出した。一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残渣をLC−MSにより精製し、1−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン(66mg、12%)を得た。HPLC 94%,RT=1.25分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ ppm 2.77(s, 2 H) 3.17-3.31(m, 1 H) 3.32-3.64(m, 3 H) 3.83-4.02(m, 1 H) 4.13-4.31(m, 2 H) 6.68(s, 1 H) 7.30-7.55(m, 5 H). MS(ESI+) m/z 245.*Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
2−(トリフルオロメチル)ピペラジン*
1−ベンジル−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン(0.74g、3.0mmol;中間体44)を酢酸(70mL)および水(5mL)に溶解した。5% パラジウム炭素(0.074g)を添加し、水素化を3bar下、70℃にて一晩行った。反応混合物をセライトを通して濾過し、パッドを水(5mL)で洗浄した。溶媒を減圧除去し、トルエン(20mL)を残渣に添加し、次に減圧下で再濃縮し、残りの水を除去した。蒸発器上で昇華させた所望の生成物0.15g(32%)を白色粉末として得た。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.67-2.87(m, 3 H) 2.91-3.05(m, 2 H) 3.12-3.21(m, 1 H). MS(ESI+) m/z 155.*Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1995, 114, 97-102に既に記載。
1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン
7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(231.4mg、0.08mmol)に、次のXantphos(92.6mg、0.16mmol)、Pd2dba3(36.6mg、0.04mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(215.4mg、2.24mmol)、2−(トリフルオロメチル)ピペラジン(148.1mg、0.96mmol;中間体45)およびキシレン(23mL)を添加した。生じた混合物を100℃で3日間攪拌した。セライトを通して濾過し、EtOAc:ヘプタン(1:1)を溶出剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン(112mg、収率44%)を得た。HPLC 90%,RT=1.648分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),MS(ESI+) m/z 316(M+H)+.
7−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−アミン
1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピペラジン(96.6mg、0.31mmol;中間体46)をTHF(6mL)およびEtOH(25mL)に溶解した。ラネーニッケル(エタノール中のスラリー;1mL)およびH2NNH2(61.4mg、1.23mmol)を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。セライトを通して濾過し、濃縮して、7−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−アミン(55mg、63%)を得た。この物質をさらに精製することなく次の反応工程で用いた。
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
DCM(2mL)中の7−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−アミン(59mg、0.19mmol;中間体47)、ピリジン(155μL、1.93mmol)および6−メトキシ−m−トルエン−スルホニルクロライド(42.6mg、0.19mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を減圧除去した。残渣をMeOH(1.5mL)に溶解し、溶液を濾過した。MeOH(100μL)、エーテル中のHCl(500μL)およびエーテル(500μL)を添加し、次に溶媒を減圧除去し、2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライドを褐色油状物(44.1mg、47%)として得た。HPLC 100%,RT=1.861分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.23(s, 3 H) 2.28(s, 1 H) 2.98-3.24(m, 1 H) 3.46-3.71(m, 2 H) 3.85(s, 1 H) 3.96(s, 3 H) 4.09-4.19(m, 1 H) 4.56-4.70(m, 1 H) 6.75(d, J=1.98 Hz, 2 H) 6.98(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.02(s, 1 H) 7.05(s, 1 H) 7.33(dd, J=8.04, 2.60 Hz, 1 H) 7.52(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.73(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.10-8.19(m, 1 H) 8.64-8.74(m, 1 H) 8.90(d, J=5.20 Hz, 1 H). MS(ESI+) m/z 470(M+H)+.
tert−ブチル[1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
キシレン(200mL)を7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(2.78g、9.61mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(2.31g、12.0mmol)、Pd2(dba)3(0.22g、0.24mmol)、Xantphos(0.56g、0.96mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.29g、13.0mmol)に添加した。混合物を攪拌しながら120℃で16時間加熱した。反応混合物を室温までそのままにし、セライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をDCMを溶出剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物1.03g(84%)を得た。HPLC 94%,RT:2.770(系B;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.45(s, 9 H) 1.62-1.72(m, 2 H) 1.75-2.03(m, 2 H) 2.94-3.02(m, 2 H) 3.55-3.57(m, 1 H) 3.88-3.93(m, 2 H) 7.01(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.64(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.93(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.13(d, J=2.23 Hz, 1 H). LC-MS 362(M+H)+.
tert−ブチル[1−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
ヒドラジン(1.038mL、28mmol)およびラネーニッケル(エタノール中のスラリー;10mL)をTHF(50mL)およびエタノール(150mL)の混合物中のtert−ブチル[1−(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(1.03g、2.85mmol;中間体48)に添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、表題生成物1.02g(定量的)を得た。HPLC 95%,RT:1.746(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.45(s, 9 H) 1.65-1.69(m, 2 H) 1.72-1.96(m, 2 H) 2.76-2.85(m, 2 H) 3.50-3.54(m, 1 H) 3.76(d, J=12.62 Hz, 2 H) 6.33(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.54(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.60(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.59(d, J=1.98 Hz, 1 H). LC-MS 332(M+H)+.
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライド(89.0mg、0.36mmol)およびピリジン(219mL)をDCM(1mL)中のtert−ブチル[1−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(100.0mg、0.30mmol;中間体49)に添加した。混合物を室温で1時間振盪し、溶媒を減圧除去し、残渣を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製した。N−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の2M HClでの処理により行った。表題生成物76.1mg(57%)を得た。HPLC 100%,RT:1.834(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.72(m, 2 H) 2.00-2.02(m, 2 H) 2.78(t, J=11.30 Hz, 2 H) 3.21(s, 1 H) 3.71(d, J=12.56 Hz, 2 H) 6.60(d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.83(d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.85-6.91(m, J=1.88 Hz, 1 H) 7.80-7.81(m, 2 H) 7.88-7.89(m, 1 H) 7.96-7.98(m, 1 H) 8.08-8.10(m, 4 H) 10.40(s, 1 H). LC-MS 440(M+H)+.
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ベンゼンスルホニルクロライド(64.0mg、0.36mmol)およびピリジン(219μL)をDCM(1mL)中のtert−ブチル[1−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(100.0mg、0.30mmol;中間体49)に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、次に残渣を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製した。N−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の2M HClでの処理により行った。これにより、表題生成物31.3mg(28%)を得た。HPLC 100%,RT:1.612(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69-1.70(m, 2 H) 2.00-2.01(m, 2 H) 2.76(t, J=11.30 Hz, 2 H) 3.18-3.26(m, 1 H) 6.54(d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.82(d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.86(d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.52(t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.57-7.68(m, 1 H) 7.71-7.72(m, 2 H) 7.88(d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.14(s, 3 H) 10.03(s, 1 H). LC-MS 372(M+H)+.
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(76.0mg、0.36mmol)およびピリジン(219mL)をDCM(1mL)中のtert−ブチル[1−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(100.0mg、0.30mmol;中間体49)に添加した。混合物を室温で1時間振盪し、溶媒を減圧除去し、残渣を0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル−水勾配を用いた調製用HPLCにより精製した。N−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の2M HClでの処理により行った。これにより表題生成物60.6mg(50%)を得た。HPLC 100%,RT:1.702(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69-1.72(m, 2 H) 2.01-2.02(m, 2 H) 2.76(t, J=11.62 Hz, 2 H) 3.21(s, 1 H) 3.68(d, J=12.56 Hz, 2 H) 6.58(s, 1 H) 6.82(d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.88(s, 1 H) 7.47(t, J=7.54 Hz, 1 H) 7.62-7.63(m, 2 H) 7.87(d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.99(d, J=7.54 Hz, 1 H) 8.23(s, 3 H) 10.33(s, 1 H). LC-MS 406(M+H)+.
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホニルクロライド(80.0mg、0.36mmol)およびピリジン(219mL)をDCM(1mL)中のtert−ブチル[1−(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート(100.0mg、0.30mmol;中間体49)に添加した。混合物を室温にて1時間振盪し、溶媒を減圧除去し、残渣を0.1% トリフルオロ酢酸アセトニトリル−水勾配を用いて調製用HPLCにより精製した。N−脱保護、および塩酸塩への変換をエーテル中の2M HClでの処理により行った。これにより表題生成物59.0mg(47%)を得た。HPLC 100%,RT:1.731(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.76(m, 2 H) 2.05(d, J=10.05 Hz, 2 H) 2.20(s, 3 H) 2.76(t, J=11.46 Hz, 2 H) 3.19-3.21(m, 1 H) 3.65(d, J=12.56 Hz, 2 H) 3.87(s, 3 H) 6.58(d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.81(d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.89(d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.04(d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.32(dd, J=8.48, 2.20 Hz, 1 H) 7.51(d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.86(d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.35(d, J=3.45 Hz, 3 H) 9.65(s, 1 H). LC-MS 416(M+H)+.
tert−ブチルcis−3−フルオロ−4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
および
中間体51
tert−ブチルtrans−3−フルオロ−4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート
7−ヨード−5−ニトロベンゾフラン(2.0g、6.9mmol)、tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート*(3.8g、17.3mmol;cis/trans異性体混合物)、1,10−フェナントロリン(0.50g、2.8mmol)、CuI(0.26g、1.4mmol)およびCs2CO3(4.5g、13.8mmol)をトルエン(20mL)中、120℃で72時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させた。生じたジアステレオマーをヘプタン/EtOAc[[4:1]→(2:1)]を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、cis−異性体255mgおよびtrans−異性体919mgを得た。
cis−異性体(中間体50):収率:10%,HPLC純度=70%,m/z = 381(M+H)+.
trans−異性体(中間体51):収率:35%,HPLC純度=94%,m/z = 381(M+H)+.*WO2001085728に記載の方法により製造。
tert−ブチルcis−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
THF(10mL)およびエタノール(40mL)に溶解したtert−ブチルcis−3−フルオロ−4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.526mmol;中間体50)溶液にラネーニッケル(エタノール中のスラリーとして)およびヒドラジン水和物(0.2mL)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次にセライトを通して濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンに再溶解し、再び蒸発させた。この物質を続く実験で直接用いた。
tert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート
表題化合物を中間体51から中間体52の方法により製造し、次の実験に直接用いた。
N−(7−{[cis−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
ジクロロメタン(3mL)中のtert−ブチルcis−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(92mg、0.263mmol;中間体52)溶液に6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(70mg、0.315mmol)およびトリエチルアミン(73μl、0.525mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間振盪し、次に蒸発させた。調製用HPLC(勾配TFA/水中50〜85% MeCN)により精製した。残渣をメタノール(0.5mL)およびHCl/エーテル(2mL)に溶解した。溶液を2時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。収量:25mg(20%),HPLC純度=95%,m/z = 435(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.90-2.37(m, 2 H) 2.16-2.26(m, 3 H) 3.14-3.46(m, 2 H) 3.48-3.74(m, 2 H) 3.92-3.98(m, 3 H) 4.73-4.88(m, 1 H) 4.89-5.12(m, 1 H) 6.72(d, J=2.23 Hz, 0.2 H, 回転異性体) 6.75(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.80(d, J=1.98 Hz, 0.2 H, 回転異性体) 6.87(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.95(d, J=1.98 Hz, 0.2 H, 回転異性体) 6.98-7.05(m, 2 H) 7.27-7.35(m, 1 H) 7.50-7.53(m, 1 H) 7.72(d, J=2.23 Hz, 1 H).
N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(中間体53)および6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライドから出発して実施例84と同じ方法により製造した。収量:8mg(5%)、HPLC純度=92%、m/z = 435(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.12-2.30(m, 2 H) 2.21(s, 3 H) 3.14-3.34(m, 2 H) 3.37-3.53(m, 1 H) 3.63-3.79(m, 1 H) 3.95(s, 3 H) 4.72-4.83(m, 1 H) 4.95-5.20(m, 1 H) 6.73(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.84(d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.99(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.00-7.05(m, 1 H) 7.28-7.35(m, 1 H) 7.50(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.70(d, J=1.98 Hz, 1 H).
N−(7−{[cis−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物を2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライドを用いて実施例84について記載した方法により製造した。収量:27mg(21%),HPLC純度=100%,m/z = 459(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.94-2.37(m, 2 H) 3.14-3.49(m, 3 H) 3.53-3.70(m, 1 H) 4.78-5.16(m, 2 H) 6.74(d, J=2.23 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 6.77(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.79(d, J=1.98 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 6.87(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.95(d, J=1.98 Hz, 0.3 H, 回転異性体) 7.02(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.61-7.74(m, 3 H) 7.75(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.88-7.95(m, 1 H) 7.98-8.06(m, 1 H).
N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(中間体53)および2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例84について記載の方法により製造した。収量:49mg(25%),HPLC純度=100%,m/z = 459(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.13-2.31(m, 2 H) 3.15-3.56(m, 3 H) 3.64-3.79(m, 1 H) 4.77-4.97(m, 1 H) 5.00-5.24(m, 1 H) 6.75(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.81-6.84(m, 1 H) 6.99(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.60-7.77(m, 3 H) 7.87-7.95(m, 1 H) 7.98-8.05(m, 1 H).
2−クロロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(中間体53)および2−クロロベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例84について記載した方法により製造した。収量:40mg(22%),HPLC 純度=100%,m/z = 425(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.09-2.35(m, 2 H) 3.10-3.57(m, 3 H) 3.62-3.79(m, 1 H) 4.73-4.96(m, 1 H) 4.97-5.23(m, 1 H) 6.74(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.85(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.05(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.31-7.40(m, 1 H) 7.45-7.58(m, 2 H) 7.71(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.96(dd, J=7.79, 1.61 Hz, 1 H).
N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(中間体53)および3−メチルベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例84について記載した方法により製造した。収量:47mg(27%),HPLC純度=100%,m/z = 405(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.12-2.34(m, 2 H) 2.28-2.34(m, 3 H) 3.15-3.57(m, 3 H) 3.64-3.78(m, 1 H) 4.73-4.97(m, 1 H) 4.98-5.21(m, 1 H) 6.71-6.79(m, 2 H) 7.25-7.57(m, 4 H) 7.70-7.74(m, 1 H).
3,6−ジクロロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(中間体53)および3,6−ジクロロ−2−メチルベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例84について記載の方法により製造した。収量:39mg(19%),HPLC純度=98%,m/z = 473(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.11-2.34(m, 2 H) 2.47-2.54(m, 3 H) 3.14-3.56(m, 3 H) 3.63-3.79(m, 1 H) 4.76-4.97(m, 1 H) 4.97-5.22(m, 1 H) 6.77(d, J=1.98 Hz, 1 H) 6.83(d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.06(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.26(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.50(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.74(d, J=2.23 Hz, 1 H).
2−クロロ−5−フルオロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)オキシ]−3−フルオロピペリジン−1−カルボキシレート(中間体53)および2−クロロ−5−フルオロベンゼンスルホニルクロライドから出発して実施例84について記載の方法により製造した。収量:34mg(18%),HPLC純度=100%,m/z = 443(M+H)+, 1H NMR(270 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.11-2.36(m, 2 H) 3.15-3.58(m, 3 H) 3.63-3.81(m, 1 H) 4.77-4.98(m, 1 H) 5.00-5.24(m, 1 H) 6.75(d, J=2.23 Hz, 1 H) 6.85(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.05(d, J=1.98 Hz, 1 H) 7.09-7.20(m, 1 H) 7.42(dd, J=8.66, 2.47 Hz, 1 H) 7.72(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.97-8.06(m, 1 H).
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルクロライド
DCM(10mL)中のクロロスルホン酸(43.4g、0.366mol)をDCM(200mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン(20g、0.166mol)の***液(5℃)に添加した。添加後、攪拌しながら室温にて一晩反応させた。反応混合物を10℃より低い温度に保ちながら水(150mL)でクエンチした。有機相を分離させ、NaHCO3水溶液(13.9gを水150mLに溶解したもの)で洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、表題化合物3.3g(23%)を固形状残渣として得た。1H NMR 270 MHz(CDCl3) δ ppm 3.32(t, J=8.91 Hz, 2 H) 4.75(t, J=8.91 Hz, 2 H) 6.90(d, J=9.15 Hz, 1 H) 7.78-7.90(m, 2 H)
7−ヨード−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルクロライド
DCM(100mL)中のICl(7.7g、47mmol)溶液にDCM(100mL)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルクロライド(5g、23mmol;中間体54)溶液に還流温度、窒素雰囲気下で滴下した。反応物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル(50mL)を添加した。生じた混合物をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、有機相を分離させ、次に減圧下で揮発物を蒸発させて、茶色油状物8gを得た。これをさらに精製することなく、次の工程に用いた。1H NMR 270 MHz(CDCl3) δ ppm 3.45(t, J=8.91 Hz, 2 H) 4.82(t, J=8.91 Hz, 2 H) 7.79(d, J=1.48 Hz, 1 H) 8.16(d, J=1.98 Hz, 1 H).
7−ヨード−ベンゾフラン−5−スルホニルクロライド
AIBN(270mg、1.3mmol)およびNBS(2.5g、14mmol)をクロロベンゼン(30mL)中の7−ヨード−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホニルクロライド(4.4g、13mmol;中間体55)に70℃にて添加した。添加後、1時間加熱した。アセトニトリル(30mL)を添加し、有機相を水中の亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離させ、揮発物を蒸発させ、表題化合物4g(90%)を黄色結晶として得た。1H NMR 270 MHz(CDCl3) δ ppm 7.07(d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.90(d, J=2.23 Hz, 1 H) 8.29-8.37(m, 1 H).
7−ヨード−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド
ジクロロメタン(200mL)中の7−ヨード−1−ベンゾフラン−5−スルホニルクロライド(10.75g、31mmol;中間体56)溶液に5−メチル−2−メトキシアニリン(4.25g、31mmol)およびピリジン(7.4mL、93mmol)を添加し、周囲温度で一晩攪拌した。えんじ色溶液を水で洗浄し、分離させ、乾燥させ、次にシリカパッドを通して濾過し、赤色の不純物をほぼ除去し、最後に濃縮した。収量:13.51g(99%) 赤色固形物。HPLC 90% RT=2.58分(系A;3分かけて30〜80% MeCN),1.75分(系C;2分かけて2〜95% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23(m, 3 H) 3.52(s, 3 H) 6.54(d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.79(dd, J=8.42, 1.59 Hz, 1 H) 6.86(d, J=2.20 Hz, 1 H) 6.96(s, 1 H) 7.31(d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.71(d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.95(d, J=1.71 Hz, 1 H) 8.04(d, J=1.71 Hz, 1 H). MS(ESI) for C16H14INO4S m/z 444(M+H).
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミドハイドロクロライド
工程1.7−(3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンゾフラン−5−スルホン酸(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド
7−ヨード−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(100mg、0.23mmol;中間体57)にジグリム(3mL)中の2−メチルピペラジン(45mg、0.46mmol)、ハーマン触媒(25mg、0.02mmol)、Mo(CO)6(30mg、0.12mmol)およびK2CO3(112mg、0.81mmol)を添加し、StemBlock中、120℃で加熱した。20分後、混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次に水で洗浄した。濃縮後、粗混合物を調製用HPLC(Gilson;勾配30〜70% MeCN)により精製し、NaOHで塩基性にした後、水で洗浄し、表題アミド生成物を得た。収量:36mg(36%)。HPLC 88% RT=1.09(系C;2分かけて2〜95% MeCN)。MS(ESI) for C22H25N3O5S m/z 444(M+H).
得られた7−(3−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンゾフラン−5−スルホン酸(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド(30mg、0.07mmol;工程1)に乾燥THF(4mL)中のLiAlH4(9.0mg、0.24mmol)を添加し、混合物を還流した。1時間後、HPLC分析は、15% 生成物および残存する不純物を示した。混合物を2M HClに添加し、濃縮し、次に調製用HPLC(Gilson;30−70% MeCNの勾配)により精製した。純粋な画分を分け、HCl/エーテルを添加し、濃縮して、表題化合物を無色固形物として得た。収量:1.3mg(5%)。HPLC 90% RT=1.17分(系A;3分かけて30〜80% MeCN)。1.13分(系C;2分かけて2〜95% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.29(d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.21(s, 3 H) 2.72(m, 1 H) 2.86(m, 1 H) 3.38(s, 4 H) 3.43-3.64(m, 4 H) 4.30(d, J=6.59 Hz, 2 H) 6.62(d, J=8.30 Hz, 1 H) 6.81-6.88(m, 1 H) 6.99(d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.25(d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.76(br s, 1 H) 7.94(d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.08(d, J=1.71 Hz, 1 H). MS(ESI) for C22H27N3O4S m/z 430(M+H).
7−ヨード−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド
7−ヨード−1−ベンゾフラン−5−スルホニルクロライド(10g、29.2mmol;中間体56)および2−メチルアニリン(3.43mL、32.1mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解し、ピリジン(3.53mL、43.8mmol)を添加した。溶液を一晩攪拌し、1M HCl(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。メタノールから再結晶し、粗固形状生成物を得た。収量:ベージュ色の固形物5.32g(44%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05(s, 3 H) 6.36(s, 1 H) 6.95(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.11-7.19(m, 3 H) 7.28(d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.81(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.99(d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.08(d, J=1.8 Hz, 1 H).
N−(2−メチルフェニル)−7−ビニル−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド
7−ヨード−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(0.41g、1mmol;中間体58)、トリブチルビニルスズ(0.32mL、1.1mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジアセテート(10mg)およびアセトニトリル(3mL)をマイクロ波照射下で180℃まで5分間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、蒸発させた。生じた油状物をヘキサン(2×50mL)で洗浄し、ジエチルエーテル(50mL)に溶解し、濾過し、蒸発させた。エタノール:水(3:1)から再結晶して、粗生成物を得た。収量 オフホワイトの固形物 0.19g(61%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93(s, 3 H) 5.57(dd, J=11.3, 1.0 Hz, 1 H) 6.12(dd, J=17.8, 1.0 Hz, 1 H) 6.84-7.07(m, 6 H) 7.62(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.84(d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.14(d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.43(s, 1 H).
7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド
N−(2−メチルフェニル)−7−ビニル−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(1.03g、3.3mmol;中間体59)をジオキサン(30mL)および2,6−ルチジン(0.8mL)に溶解した。四酸化オスミウム(84mg、0.33mmol)、次に水(10mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(2.82g、13.2mmol)を攪拌しながら添加した。90分間攪拌した後、1M HCl(40mL)、次に水(200mL)を添加した。沈殿した生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、次に減圧乾燥させた。収量:オフホワイトの固形物 0.95g(91%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05(s, 3 H) 6.38(s, 1 H) 6.95(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.11(dd, J=5.1, 1.1 Hz, 2 H) 7.13-7.19(m, 2 H) 7.91(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25(dd, J=15.8, 1.8 Hz, 2 H) 10.42(s, 1 H).
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(20mg、0.06mmol;中間体60)、N−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(13mg、0.07mmol)、酢酸(36μL、0.63mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(27mg、0.13mmol)を乾燥THF(3mL)と一緒にし、マイクロ波照射下、130℃まで5分間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール(3mL)に溶解し、濃塩酸(0.3mL)で処理した。溶液をマイクロ波照射下、100℃まで5分間加熱した。溶媒を蒸発させ、調製用HPLC(ACE 5 C8カラム(30×150mm)を備えたGilsonシステム、流速:35mL/分。溶出:勾配ミリQ水中1% TFA中の15〜40% MeCN)により精製し、粗生成物を得た。収量:16mg(50%)。分析的HPLCをAgilent 1100、カラム:ACE 3 C8(系A)またはカラム:YMC−Pack(系B)、溶剤:ミリQ/0.1% TFAおよびMeCNにて行った。HPLC 99% RT=1.48(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 99% RT=1.31(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C20H23N3O3S m/z 386(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.89(s, 3 H) 2.65-2.72(m, 4 H) 3.10-3.17(m, 4 H) 3.95(s, 2 H) 6.92(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96-6.99(m, 2 H) 6.99-7.02(m, J=3.2, 1.8, 1.8 Hz, 2 H) 7.51(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.87(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.96(d, J=1.8 Hz, 1 H).
7−[(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(40mg、0.12mmol;中間体60)および3,5−ジメチルピペラジン(16mg、0.14mmol)を用いて実施例93について記載の方法により製造した[HCl脱保護工程がないことに注意されたい]。収量:21.5mg(40%)。HPLC 97% RT=1.57(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。99% RT=1.39(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C22H27N3O3S m/z 414(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.19(d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.91(s, 3 H) 2.11(dd, J=12.7, 11.4 Hz, 2 H) 2.96(dd, J=12.9, 2.4 Hz, 2 H) 3.27(ddd, J=11.1, 6.7, 3.3 Hz, 2 H) 3.91(s, 2 H) 6.90(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.95-7.03(m, 4 H) 7.57(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.86(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.91(d, J=1.8 Hz, 1 H).
N−(2−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(40mg、0.12mmol;中間体60)および2−メチルピペラジン(14mg、0.14mmol)を用いて実施例93について記載の方法により製造した[HCl脱保護工程がないことに注意されたい]。収量:31.6mg(59%)。HPLC 99% RT=1.50(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 99% RT=1.33(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C21H25N3O3S m/z 400(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.20(d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.90(s, 3 H) 2.33(dd, J=12.7, 10.7 Hz, 1 H) 2.47(td, J=12.4, 3.1 Hz, 1 H) 2.87-2.94(m, J=12.8 Hz, 1 H) 3.00-3.09(m, 2 H) 3.26-3.34(m, J=10.0, 6.8, 6.8, 3.0 Hz, 2 H) 3.94-4.04(m, 2 H) 6.92(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97(dt, J=5.0, 2.2 Hz, 2 H) 7.01(td, J=3.6, 2.0 Hz, 2 H) 7.55(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.87(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.95(d, J=1.8 Hz, 1 H).
7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(40mg、0.12mmol;中間体60)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)ホモピペラジン(28mg、0.14mmol)を用いて実施例93について記載の方法により製造した。収量:21.0mg(31%)。HPLC 99% RT=1.34(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 99% RT=1.18(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C21H25N3O3S m/z 400(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.94(s, 3 H) 2.10-2.17(m, 2 H) 3.28-3.35(m, 4 H) 3.49-3.59(m, 4 H) 4.60(s, 2 H) 6.92-7.04(m, 5 H) 7.72(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.94(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.09(d, J=1.8 Hz, 1 H).
7−{(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル}−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(80mg、0.24mmol;中間体60)およびtrans−2,5−ジメチルピペラジン(58mg、0.48mmol)を用いて実施例93について記載の方法により製造した。[HCl脱保護工程がないことに注意されたい]。収量:32.2mg(30%)。HPLC 99% RT=1.58(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 99% RT=1.40(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C22H27N3O3S m/z 414(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.12(d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.22(d, J=5.8 Hz, 3 H) 1.91(s, 3 H) 2.23(dd, J=13.1, 11.3 Hz, 1 H) 2.75-2.86(m, 3 H) 3.14-3.21(m, 1 H) 3.27(dd, J=12.2, 2.4 Hz, 1 H) 3.72(d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.37(d, J=14.3 Hz, 1 H) 6.91(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97-7.03(m, 4 H) 7.58(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.86(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.91(d, J=1.8 Hz, 1 H).
N−(2−メチルフェニル)−7−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(40mg、0.12mmol;中間体60)および(3R)−3−メチル−1−トリチルピペラジン(48mg、0.14mmol)を用いて実施例93について記載の方法により製造した。収量:22.8mg(35%)。HPLC 96% RT=1.49(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 96% RT=1.31(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C21H25N3O3S m/z 400(M+1).
1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32(d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.90(s, 3 H) 2.58-2.66(m, 1 H) 2.87-2.97(m, 2 H) 2.99-3.08(m, 2 H) 3.24-3.27(m, 1 H) 3.33(dt, J=11.9, 1.8 Hz, 1 H) 3.91(d, J=14.1 Hz, 1 H) 4.50(d, J=14.1 Hz, 1 H) 6.94(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96-6.99(m, 2 H) 7.01(dd, J=4.0, 2.8 Hz, 2 H) 7.56(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.88(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.99(d, J=1.8 Hz, 1 H).
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−ビニル−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド
アセトニトリル(3mL)中のN−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−ヨード−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(443mg、1.0mmol;中間体57)、トリブチル(ビニル)スズ(350mg、1.1mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジアセテート(15mg、0.02mmol)混合物からなる5種類のバッチそれぞれを、Smith Creatorマイクロ波オーブンにて180℃まで5分間加熱した。一緒にした反応混合物を濾過し、濃縮して、結晶粗物質2.0gを得た。これをSiO2カラムを通し、EtOAc/ヘキサン(勾配5:95→25:75)を溶剤として用い、オフホワイトの結晶生成物1.3g(75%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.26(s, 3 H), 3.53(s, 3 H), 5.56(dd, 1 H), 6.16(dd, 1 H), 6.57(d, 1 H), 6.79-6.98(m, 4 H), 7.38(d, 1 H), 7.71-7.74(m, 2 H), 7.94(d, 1 H); MS(ESI+) for C18H17NO4S m/z 344(M+H)+.
7−ホルミル−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド
四酸化オスミウム(84mg、0.33mmol)をジオキサン(30mL)中のN−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−ビニル−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(1.25g、3.3mmol;中間体61)およびルチジン(0.71g、6.6mmol)溶液に添加した。水(10mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム(2.82g、13.2mmol)溶液を攪拌しながら添加した。90分後、HCl水溶液(2M;40mL)を添加し、透明溶液を得た。水(200mL)の添加により、沈殿物を得、これを濾過により回収した。この物質を水で洗浄し、乾燥させて、表題生成物1.12g(88%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3 H), 3.55(s, 3 H), 6.57(d, 1 H), 6.80-6.85(m, 1 H), 6.92(d, 1 H), 7.02(br s, 1 H), 7.38(d, 1 H), 7.85(d, 1 H), 8.22(d, 1 H), 8.28(d, 1 H), 10.38(s, 1 H).
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
1,2−ジクロロエタン(3mL)中の7−ホルミル−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(100mg、0,29mmol;中間体62)、2−メチルピペラジン(32mg、0,32mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(245mg、1,16mmol)溶液を一晩攪拌した。濾過、次に濃縮して、粗物質100mgを得、これを調製用HPLCにより精製し、濃縮し、表題生成物30mg(19%)を得た。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 1.27(d, 3 H), 2.24(s, 3 H), 2.33-2.40(m, 1 H), 2.46-2.55(m, 1 H), 2.91-2.98(m, 1 H), 3.05-3.17(m, 2 H), 3.32-3.38(m, 1 H), 3.39(s, 3 H), 3.96-4.08(m, 2 H), 6.64(d, 1 H), 6.87(dd, 1 H), 6.97(d, 1 H), 7.28(d, 1 H), 7.66(d, 1 H), 7.91(d, 1 H), 8.04(d, 1 H); MS(ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430(M+H)+;HPLC 99%,RT=1.66分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99% RT=1.46(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。
表題生成物を実施例99の方法により製造した。収量:55mg(69%)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 2.16-2.23(m, 2 H), 2.23(s, 3 H), 3.35-3.42(m, 4 H), 3.39(s, 3 H), 3.58-3.67(m, 4 H), 4.66(s, 2 H), 6.64(d, 1 H), 6.88(dd, 1 H), 7.05(d, 1 H), 7.28(d, 1 H), 7.84(d, 1 H), 7.98(d, 1 H), 8.18(d, 1 H); MS(ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430(M+H)+;HPLC 99%,RT=1.50分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99% RT=1.33(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例99の方法により製造した。収量:26mg(34%)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 2.24(s, 3 H), 2.91-2.96(m, 4 H), 3.26-3.32(m, 4 H), 3.38(s, 3 H), 4.17(s, 2 H), 6.63(d, 1 H), 6.87(dd, 1 H), 6.99(d, 1 H), 7.28(d, 1 H), 7.68(d, 1 H), 7.92(d, 1 H), 8.08(d, 1 H); MS(ESI+) for C21H25N3O4S m/z 416(M+H)+;HPLC 99%,RT=1.58分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99% RT=1.39(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。
7−{(cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル}−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例99の方法により製造した。収量:39mg(48%)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 1.26(d, 6 H), 2.20-2.28(m, 2 H), 2.23(s, 3 H), 3.03−3.08(m, 2 H), 3.32−3.39(m, 2 H), 3.41(s, 3 H), 4.01(s, 2 H), 6.65(d, 1 H), 6.86(dd, 1 H), 6.96(d, 1 H), 7.27(d, 1 H), 7.69(d, 1 H), 7.90(d, 1 H), 8.02(d, 1 H); MS(ESI+) for C23H29N3O4S m/z 444(M+H)+;HPLC 99%,RT=1.70分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99% RT=1.50(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。
7−{[trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メチル}−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例99の方法により製造した。収量:11mg(13%)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ 1.17(d, 3 H), 1.26(d, 3 H), 2.16-2.24(m, 1 H), 2.24(s, 3 H), 2.72-2.78(m, 1 H), 2.82-2.91(m, 2 H), 3.19-3.25(m, 1 H), 3.30-3.35(m, 1 H), 3.41(s, 3 H), 3.71(d, 1 H), 4.36(d, 1 H), 6.66(d, 1 H), 6.87(dd, 1 H), 6.97(d, 1 H), 7.29(d, 1 H), 7.67(d, 1 H), 7.91(d, 1 H), 8.02(d, 1 H); MS(ESI+) for C23H29N3O4S m/z 444(M+H)+;HPLC 99%,RT=1.70分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99% RT=1.49(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。
7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例99の方法により製造した。収量:46mg(73%)。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.20(d, 1 H), 2.23(s, 3 H), 2.54(d, 1 H), 3.38(s, 3 H), 3.44−3.50(m, 2 H), 3.56(dd, 1 H), 3.78(dd, 1 H), 4.28(br s, 1 H), 4.54(br s, 1 H), 4.61(d, 1 H), 4.71(d, 1 H), 6.64(d, 1 H), 6.88(dd, 1 H), 7.04(d, 1 H), 7.28(d, 1 H), 7.83(d, 1 H), 7.97(d, 1 H), 8.16(d, 1 H); MS(ESI+) for C22H25N3O4S m/z 428(M+H)+;HPLC 99%,RT=1.50分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99% RT=1.32(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題生成物を実施例99の方法により製造した。収量:31mg(49%)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) d 1.35(d, 3 H), 2.24(s, 3 H), 2.56-2.65(m, 1 H), 2.87−3.11(overlapping m, 4 H), 3.25-3.28(m, 1 H), 3.33-3.37(m, 1 H), 3.38(s, 3 H), 3.88(d, 1 H), 3.48(d, 1 H), 6.64(d, 1 H), 6.87(dd, 1 H), 6.98(d, 1 H), 7.29(d, 1 H), 7.66(d, 1 H), 7.92(d, 1 H), 8.07(d, 1 H);MS(ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430(M+H)+;HPLC 99%,RT=1.58分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99% RT=1.40(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。
7−メチル−5−ニトロ−1−ベンゾフラン
7−ヨード−5−ニトロ−ベンゾフラン(6.5g、22.1mmol)、Pd(OAc)2(1g、3.9mmol)、P(o−トリル)3(5.5g、18.2mmol)、Me4Sn(8.05g、42mmol)、およびEt3N(3.16mL、20.4mmol)をDMF(40mL)に溶解し、13本の試験管に分配し、制御したマイクロ波エネルギーを用いて100℃でそれぞれ10分間加熱した。反応混合物を一緒にし、濾過し、次に溶媒を蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(イソヘキサン−イソヘキサン中の10% EtOAcの勾配を用いた)を用いて精製した。収量:7−メチル−5−ニトロ−1−ベンゾフラン2.82g(70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51-2.64(m, 3 H) 6.90(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.77(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.04(d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.37(d, J=2.3 Hz, 1 H);HPLC 96% Rt=2.31分(系A;ACRカラム中3分かけて10〜97%)。MS(ESI+) for C9H7NO3 m/z 178(M+H)+.
7−(ブロモメチル)−5−ニトロ−ベンゾフラン
7−メチル−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(2.1g、12mmol;中間体63)をCCl4に溶解し、80℃まで加熱した。ベンゾイルペルオキシド(0.43g、1,6mmol)を添加し、次にNBS(2.1g、12mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を一晩攪拌しながら還流した。さらにベンゾイルペルオキシド(0.08mmol)およびNBS(0.2mmol)を添加し、反応混合物をさらに一晩攪拌した。この後、混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機溶媒を乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。残渣を勾配45〜70% MeCNを有する調製用HPLCにより精製した。これにより、7−(ブロモメチル)−5−ニトロ−ベンゾフラン0.7g(22%)を固形物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.78(s, 2 H) 6.96(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.84(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.28(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.49(d, J=2.3 Hz, 1 H). HPLC Rt=1.9分(系A;ACEカラム中3分かけて30〜80% MeCN)。
2−クロロ−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
工程1:tert−ブチル4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
7−(ブロモメチル)−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(145mg、純度 70mol%、0.44mmol;中間体64)、K2CO3(181mg、1.31mmol)および1−boc−ピペラジン(98mg、0.53mmol)を乾燥MeCN(5mL)に混合し、攪拌しながら80℃で2時間StemBlockを用いて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水とDCM(×2)で分離させた。有機層を一緒にし、乾燥(Na2SO4)させ、フラッシュチューブ(DCM中の10% MeOH)を用いて精製した。これにより、表題生成物(123mg、78%)を淡黄色固形物として得た。HPLC 98%,RT=1.70分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99%,RT=1.55分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) for C18H23N3O5 m/z 362(M+H)+.
ラネーニッケル(エタノール中のスラリー)およびヒドラジン水和物(66μL、1.36mmol)をエタノール:THF(4:1;10mL)中のtert−ブチル4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(123mg、0.34mmol;工程1で得たもの)に添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。無反応の出発物質が依然存在し、さらなるラネーニッケルおよびヒドラジン水和物(33μL、0.68mmol)を添加し、1時間攪拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過し、エタノールで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、表題アミン119mg(定量)を緑色粘着性油状物として得、これを次の工程で直接用いた。
乾燥ピリジン(20μL、0.24mmol)および2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(25μL、0.18mmol)を乾燥DCM:THF(2:1;3mL)混合物中の4−(5−アミノ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg、0,12mmol;工程2で得たもの)溶液に添加した。生じた混合物を3時間攪拌し、次に揮発物を蒸発させた。生成物をフラッシュチューブ(DCM中の15% MeOH)を用いて精製した。残渣をTFA:水(9:1;2mL)に溶解し、混合物を室温で30分間攪拌し、N−t−BOC基の除去を完了した。反応混合物を飽和Na2CO3(pH8〜9)の添加により塩基性にし、DCM(×2)で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥(Na2SO4)させて濃縮した。粗生成物を調製用HPLC(系A;10〜40% MeCN)で精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮した。得られたTFA塩をMeOHおよびエーテル中の1M HClに添加し、次に濃縮して、表題化合物(10mg、18%)を淡黄色固形物として得た。HPLC 100%,RT=1.38分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.23分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.86-2.92(m, 4 H) 3.25-3.28(m, 4 H) 4.04-4.08(m, 2 H) 6.73(d, J= 2.26 Hz, 1 H) 7.15(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.26-7.31(m, 1 H) 7.32(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.42-7.47(m, 1 H) 7.47-7.52(m, 1 H) 7.70(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.90(dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C19H20ClN3O3S m/z 406(M+H).
2−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
表題化合物を4−(5−アミノ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg、0,12mmol;実施例106、工程2で得たもの)および2−メチルベンゼンスルホニルクロライド(26μL、0.18mmol)から出発して実施例106、工程3の方法により製造した。粗生成物を調製用HPLC(系B;10〜40% MeCN)で精製した。表題化合物(10mg、19%)を無色固形物として得た。HPLC 99%,RT=1.41分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99%,RT=1.26分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.66(s, 3 H) 3.50-3.65(m, 8 H) 4.67(s, 2 H) 6.86(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.22-7.29(m, 1 H) 7.30-7.37(m, 2 H) 7.40-7.48(m, 2 H) 7.81-7.90(m, 2 H). MS(ESI+) for C20H23N3O3S m/z 386(M+H)+.
N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミド,ジハイドロクロライド
表題化合物を4−(5−アミノ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40mg、0.12mmol;実施例106、工程2で得たもの)および2−チオフェンスルホニルクロライド(33mg、0.18mmol)から出発して実施例106、工程3の方法により製造した。さらに2−チオフェンスルホニルクロライド(10mg、0.05mmol)を添加し、続けて1時間攪拌した。粗生成物を調製用HPLC(系B;10〜40% MeCN)で精製した。表題化合物(3mg、6%)を無色固形物として得た。HPLC 95%,RT=1.25分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),95%,RT=1.11分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.43-3.49(m, 4 H) 3.50-3.57(m, 4 H) 4.59(s, 2 H) 6.90(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.05(dd, J=5.02, 3.76 Hz, 1 H) 7.35(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.45-7.50(m, 2 H) 7.70(dd, J=5.02, 1.51 Hz, 1 H) 7.88(d, J=2.26 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C17H19N3O3S2 m/z 378(M+H)+.
2−クロロ−N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
工程1:tert−ブチル4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート
淡黄色固形物として得られた表題生成物を1−boc−ホモピペラジン(103μL、0.53mmol)から出発して、実施例106、工程1の方法により製造した。収量:109mg(66%)。HPLC 98%,RT=1.73分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.57分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) for C19H25N3O5 m/z 376(M+H)+.
表題化合物をtert−ブチル4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(工程1で得たもの)から出発して実施例106、工程2の方法により製造した。
表題化合物を4−(5−アミノ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1,4−ジアゼパンe−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(36mg、0.10mmol;工程2で得たもの)および2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(21μL、0.16mmol)から出発して実施例106、工程3の方法により製造した。粗物質を調製用HPLC(系B;10〜40% MeCN)で精製した。表題化合物(16mg、33%)を無色固形物として得た。HPLC 95%,RT=1.31分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),96%,RT=1.17分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.25-2.37(m, 2 H) 3.41-3.48(m, 2 H) 3.48-3.59(m, J=4.52 Hz, 2 H) 3.69-3.75(m, J=3.51 Hz, 2 H) 3.74-3.83(m, 2 H) 4.70(s, 2 H) 6.86(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.36-7.41(m, 1 H) 7.42(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51-7.59(m, 3 H) 7.85(d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.00-8.04(m, J=7.91, 1.13 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C20H22ClN3O3S m/z 420(M+H)+.
N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
表題化合物を4−(5−アミノ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1,4−ジアゼパンe−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(36mg、0.10mmol;実施例109、工程2で得たもの)および2−メチルベンゼンスルホニルクロライド(23μL、0.16mmol)から出発して実施例106、工程3の方法により製造した。表題化合物(13mg,28%)を無色固形物として得た。HPLC 99%,RT=1.35分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.22分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.26-2.32(m, 2 H) 2.66(s, 3 H) 3.40-3.60(m, 4 H) 3.69-3.83(m, 4 H) 4.69(s, 2 H) 6.86(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23-7.29(m, 1 H) 7.32-7.38(m, 2 H) 7.41-7.46(m, 1 H) 7.47(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.84-7.90(m, 2 H). MS(ESI+) for C21H25N3O3S m/z 400(M+H)+.
N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドジハイドロクロライド
表題化合物を4−(5−アミノ−ベンゾフラン−7−イルメチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(36mg、0.10mmol;実施例109、工程2で得たもの)および2−チオフェンスルホニルクロライド(29mg、0.16mmol)から出発して実施例106の方法により製造した。さらに2−チオフェンスルホニルクロライド(10mg、0.06mmol)を添加し、続けて1時間攪拌した。表題化合物(10mg、22%)を無色固形物として得た。HPLC 100%,RT=1.20分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.06分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20-2.29(m, 2 H) 3.34-3.41(m, 2 H) 3.41-3.55(m, 2 H) 3.63-3.69(m, 2 H) 3.69-3.77(m, 2 H) 4.66(s, 2 H) 6.84(d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.98(dd, J=5.02, 3.76 Hz, 1 H) 7.32(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.42(dd, J=3.76, 1.25 Hz, 1 H) 7.47(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.63(dd, J=5.02, 1.25 Hz, 1 H) 7.82(d, J=2.26 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C18H21N3O3S2 m/z 392(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
工程1:tert−ブチル3−メチル−4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
乾燥MeCN(5mL)中の7−(ブロモメチル)−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(120mg、70mol%、0.39mmol;中間体64)、K2CO3(162mg、1.17mmol)およびtert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(94mg、0.47mmol)混合物を攪拌しながら80℃で1時間45分間StemBlockを用いて加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水とDCM間(×2)で分離させた。有機層を一緒にし、乾燥(Na2SO4)させ、フラッシュチューブ(10% DCM中のMeOH)を用いて精製した。これにより、表題生成物(115mg、78%)を淡黄色粘着性油状物として得た。HPLC 99%,RT=2.47分(系A;3分かけて5〜60% MeCN),99%,RT=2.27分(系B;3分かけて5〜60% MeCN)。MS(ESI+) for C19H25N3O5 m/z 376(M+H)+.
ラネーニッケル(エタノール中のスラリー)およびヒドラジン水和物(97mL、2.0mmol)をエタノール:THF(4:1;5mL)中のtert−ブチル3−メチル−4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(115mg、0.31mmol;工程1で得たもの)に添加した。生じた混合物を室温で1.5時間攪拌し、次にセライトを通して濾過した。セライトパッドをエタノールで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物(136mg)を薄緑色固形物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。HPLC 98%,RT=1.77分(系A;3分かけて5〜60% MeCN),100%,RT=1.50分(系B;3分かけて5〜60% MeCN)。 MS(ESI+) for C19H27N3O3 m/z 346(M+H)+.
ピリジン(17mL、0.20mmol)および6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(34mg、0.15mmol)を乾燥DCM:THF(2:1;3mL)中のtert−ブチル4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(45mg 粗物質、0.10mmol;工程2で得たもの)溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次にフラッシュチューブ(15% DCM中のMeOH)により精製した。残渣をTFA:水(9:1;4.5mL)に溶解し、混合物を室温で1時間攪拌し、N−t−BOC基を除去した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液をpH8〜9(〜15mL)に達するまで添加した。「相分離」フィルターを用いて相に分離させ、次に有機相を濃縮した。粗生成物を調製用HPLC(系B;10〜40% MeCN)により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、生成物を遊離塩基として得た。これをMeOHおよびエーテル中の1M HCl(200mL、0.2mmol)に溶解した。溶媒を蒸発させ、表題化合物(19mg,38%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 99%,RT=1.46分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.29分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.72(d, J=6.53 Hz, 3 H) 2.20(s, 3 H) 3.39-3.62(m, 5 H) 3.67-3.74(m, 1 H) 3.87-3.96(m, 1 H) 3.98(s, 3 H) 4.60(d, J=13.55 Hz, 1 H) 4.93(d, J=13.80 Hz, 1 H) 6.87(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.04(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28-7.37(m, 2 H) 7.52(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.54(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.85(d, J=2.01 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430(M+H)+.
2−メチル−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド
表題生成物をtert−ブチル4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(45mg 粗物質、0.10mmol;実施例112、工程2で得たもの)およびo−トルエンスルホニルクロライド(22mL、0.15mmol)から出発して実施例112、工程3の方法により製造した。表題化合物(17mg、35%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 99%,RT=1.42分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.26分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.69-1.74(m, 3 H) 2.67(s, 3 H) 3.37-3.62(m, 5 H) 3.67-3.75(m, 1 H) 3.84-3.95(m, 1 H) 4.57-4.65(m, 1 H) 4.90-4.97(m, J=13.55 Hz, 1 H) 6.86(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23-7.29(m, J=7.65, 7.65 Hz, 1 H) 7.31(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32-7.36(m, 1 H) 7.40-7.46(m, 1 H) 7.50(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.85-7.90(m, 2 H). MS(ESI+) for C21H25N3O3S m/z 400(M+H)+.
2,5−ジクロロ−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}チオフェン−3−スルホンアミドジハイドロクロライド
表題生成物をtert−ブチル4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(45mg 粗物質、0.10mmol;実施例112、工程2で得たもの)および2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニルクロライド(38mg、0.15mmol)から出発して実施例112、工程3の方法により製造した。表題化合物(23mg、43%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 98%,RT=1.61分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.43分(系B;3分かけて10〜100% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.53(d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.87-3.02(m, 1 H) 3.14-3.27(m, 2 H) 3.39-3.47(m, 1 H) 3.47-3.54(m, 1 H) 4.12-4.24(m, 1 H) 4.62-4.71(m, 1 H) 6.89(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.13(s, 1 H) 7.30-7.32(m, J=1.76 Hz, 1 H) 7.45(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.85(d, J=2.26 Hz, 1 H). *2個の水素は、スペクトルにおいて認識できない。おそらく、H2O−およびMeOHシグナルの後に「隠れている」のであろう。MS(ESI+) for C18H19Cl2N3O3S2 m/z 460(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
工程1:3−メチル−1−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン
表題化合物を7−(ブロモメチル)−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(120mg、70mol%、0.39 mmol;中間体64)および2−メチルピペラジン(196mg、1.95mmol)から出発して実施例112、工程1の方法により製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出:4% MeOH、DCM中の1% NEt3)により精製した。表題化合物(102mg、87%)を淡黄色の粘着性油状物として得た。HPLC 99%,RT=1.60分(系A;3分かけて5〜60% MeCN),100%,RT=1.40分(系B;3分かけて5〜60% MeCN)。MS(ESI+) for C14H17N3O3 m/z 276(M+H)+.
乾燥DCM(2mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(89mg、0.41mmol)をシリンジでN2下で乾燥DCM(5mL)中の3−メチル−1−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン(102mg、0.37mmol;工程1で得たもの)およびNEt3(77mL、0.77mmol)に0℃で添加した。生じた混合物を室温に達するまでそのままにし、次に1.5時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次に飽和Na2CO3水溶液を添加した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、次にフラッシュクロマトグラフィー(溶出:1.5% DCM中のMeOH)により精製した。これにより、表題化合物(124mg、89%)を白色泡沫として得た。HPLC 90%,RT=2.53分(系A;3分かけて5〜60% MeCN),90%,RT=2.35分(系B;3分かけて5〜60% MeCN)。MS(ESI+) for C19H25N3O5 m/z 376(M+H)+.
表題化合物をtert−ブチル2−メチル−4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(124mg、0.33mmol;工程2で得たもの)を用いて実施例112、工程2の方法により製造した。粗表題化合物(124mg)を薄緑色の固形物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。HPLC 100%,RT=1.82分(系A;3分かけて5〜60% MeCN),100%,RT=1.57分(系B;3分かけて5〜60% MeCN)。MS(ESI+) for C19H27N3O3 m/z 346(M+H)+.
tert−ブチル4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(41mg 粗出発物質、0.11mmol;工程3で得たもの)を乾燥DCM:THF(2:1;3mL)に溶解した。ピリジン(18mL、0.22mmol)および6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(36mg、0.17mmol)を添加した。生じた混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュチューブ(DCM中の11% MeOH)により精製した。残渣をTFA:水(9:1;4.5mL)に溶解し、混合物を室温で1時間攪拌し、N−t−BOC基を除去した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液をpH8〜9(〜15mL)に達するまで添加した。「相分離」フィルターを用いて相に分離させ、次に有機相を濃縮した。粗生成物を調製用HPLC(系B;10〜40% MeCN)により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮し、生成物を遊離塩基として得た。これを、MeOH、およびエーテル(200mL、0.2mmol)中の1M HClに溶解した。溶媒を蒸発させ、表題化合物(16mg、29%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 99%,RT=1.48分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.30分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.38-1.45(m, J=6.53 Hz, 3 H) 2.20(s, 3 H) 3.34-3.42(m, J=13.30 Hz, 1 H) 3.46-3.78(m, 5 H) 3.79-3.91(m, 1 H) 3.98(s, 3 H) 4.71(s, 2 H) 6.87(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.04(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.29-7.34(m, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.37(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.51-7.53(m, J=2.01 Hz, 1 H) 7.54(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.85(d, J=2.01 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430(M+H)+.
N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチル4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(41mg 粗出発物質、0.11mmol;実施例115、工程3で得たもの)および2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライド(25μL、0.17mmol)から出発して実施例115、工程4の方法により製造した。表題化合物(24mg、44%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 98%,RT=1.56分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),97%,RT=1.37分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1.41(d, J=6.53 Hz, 3 H) 3.36-3.44(m, J=13.30, 12.05 Hz, 1 H) 3.47-3.78(m, 5 H) 3.81-3.94(m, 1 H) 4.74(s, 2 H) 6.88(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.41(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.53(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.68-7.76(m, 2 H) 7.88(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.90-7.95(m, J=6.90, 2.13 Hz, 1 H) 8.09-8.13(m, 1 H). MS(ESI+) for C21H22F3N3O3S m/z 454(M+H)+.
2−クロロ−N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチル4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(41mg 粗出発物質、0.11mmol;実施例115、工程3で得たもの)および2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(22μL、0.17mmol)から出発して実施例115、工程4の方法により製造した。表題化合物(21mg、39%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 100%,RT=1.42分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.26分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.41(d, J=6.53 Hz, 3 H) 3.32-3.37(m, 1 H) 3.45-3.59(m, 2 H) 3.63-3.76(m, 3 H) 3.78-3.89(m, 1 H) 4.70(s, 2 H) 6.86(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.36-7.41(m, 1 H) 7.42(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.49-7.54(m, 1 H) 7.54-7.58(m, 2 H) 7.86(d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.02(dd, J=7.91, 1.63 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C20H22ClN3O3S m/z 420(M+H)+.
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
工程1:tert−ブチル(1S,4S)−5−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート
表題化合物を7−(ブロモメチル)−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(120mg、70mol%、0.39mmol;中間体64)およびtert−ブチル(1S,4S)−(−)−2,5−ジアザビシクロ−(2.2.1)ヘプタン−2−カルボキシレート(93mg、0.47mmol)から出発して実施例112、工程1の方法により製造した。表題化合物(115mg、79%)を淡黄色の粘着性油状物として得た。HPLC 99%,RT=2.34分(系A;3分かけて5〜60% MeCN),99%,RT=2.15分(系B;3分かけて5〜60% MeCN)。MS(ESI+) for C19H23N3O5 m/z 374(M+H)+.
表題化合物をtert−ブチル(1S,4S)−5−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(116mg、0.31mmol;工程1で得たもの)を用いて実施例112、工程2の方法により製造した。表題化合物(133mg)を薄い緑色の固形物として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程において用いた。HPLC 99%,RT=1.69分(系A;3分かけて5〜60% MeCN),100%,RT=1.45分(系B;3分かけて5〜60% MeCN)。MS(ESI+) for C19H25N3O3 m/z 344(M+H)+.
表題化合物をtert−ブチル(1S,4S)−5−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(44mg 粗出発物質、0.10mmol;工程2で得たもの)および6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(34mg、0.15mmol)から出発して実施例112、工程3の方法により製造した。表題化合物(11mg、20%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 100%,RT=1.39分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.24分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.20(s, 3 H) 2.28-2.34(m, J=12.80 Hz, 1 H) 2.61-2.70(m, 1 H) 3.52-3.58(m, J=13.80, 2.76 Hz, 1 H) 3.64-3.72(m, J=13.30, 2.51 Hz, 1 H) 3.85-3.93(m, 1 H) 3.98(s, 3 H) 4.48(s, 1 H) 4.65(s, 1 H) 4.70-4.76(m, 1 H) 4.77-4.82(m, 2 H) 6.87(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.04(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.30-7.34(m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.41(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.50(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51-7.53(m, J=2.26 Hz, 1 H) 7.85(d, J=2.26 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C22H25N3O4S m/z 428(M+H)+.
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチル(1S,4S)−5−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(44mg 粗出発物質、0.10mmol;実施例118、工程2で得たもの)および2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライド(24μL、0.15mmol)から出発して実施例112、工程3の方法により製造した。表題化合物(18mg,34%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 99%,RT=1.46分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.29分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.31-2.37(m, J=13.05 Hz, 1 H) 2.65-2.78(m, J=6.27 Hz, 1 H) 3.53-3.60(m, J=13.43, 2.89 Hz, 1 H) 3.67-3.76(m, 1 H) 3.88-3.96(m, J=12.80 Hz, 1 H) 4.51(s, 1 H) 4.66(s, 1 H) 4.72-4.79(m, 1 H) 4.84(d, 2 H) 6.88(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.46(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.68-7.75(m, 2 H) 7.88(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.89-7.94(m, 1 H) 8.09-8.13(m, 1 H). MS(ESI+) for C21H20F3N3O3S m/z 452(M+H)+.
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド
表題化合物をtert−ブチル(1S,4S)−5−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(44mg 粗出発物質、0.10mmol;実施例118、工程2で得たもの)およびo−トルエンスルホニルクロライド(22μL、0.15mmol)から出発して実施例112、工程3の方法により製造した。表題化合物(15mg、31%)をオフホワイトの固形物として得た。HPLC 98%,RT=1.37分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),97%,RT=1.21分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.28-2.34(m, 1 H) 2.66(s, 3 H) 2.67-2.72(m, 1 H) 3.52-3.59(m, J=13.68, 2.64 Hz, 1 H) 3.63-3.76(m, 1 H) 3.85-3.93(m, J=12.80 Hz, 1 H) 4.45-4.51(m, 1 H) 4.65(s, 1 H) 4.69-4.78(m, 1 H) 4.78-4.83(m, 2 H) 6.86(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.23-7.29(m, 1 H) 7.31-7.36(m, J=7.53 Hz, 1 H) 7.37-7.46(m, 2 H) 7.48(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.84-7.88(m, 2 H). MS(ESI+) for C21H23N3O3S m/z 398(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビス(トリフルオロアセテート)
工程1:trans−2,5−ジメチル−1−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン
表題化合物を7−(ブロモメチル)−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(0.16g、0.6mmol)およびtrans−2,5−ジメチルピペラジン(0.36g、3.1mmol)から出発して実施例112、工程1の方法により製造した。これにより表題生成物(0.11g、60%)を淡黄色固形物として得た。HPLC 98% RT=1.26分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93(d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.17(d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.48(br s, 1H) 1.79(dd, J=11.0, 10.3 Hz, 1 H) 2.29-2.41(m, 1 H) 2.63-2.75(m, 2 H) 2.80-2.89(m, 1 H) 2.93(dd, J=12.0, 3.3 Hz, 1 H) 3.61(d, J=14.6 Hz, 1 H) 4.28(d, J=14.3 Hz, 1 H) 6.91(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.76(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.29(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.41(d, J=2.3 Hz, 1 H). MS(ESI+) m/z 290.1(M+H)+.
trans−2,5−ジメチル−1−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン(0.11g、0.4mmol;工程1で得たもの)をMeOHに溶解した。Boc−無水物(0.114g、0.5mmol)を添加し、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、クエン酸で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて、表題生成物0.135g(91%)を得た。HPLC 96% Rt=1.79分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07(d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.27(d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.46(s, 9 H) 2.18-2.27(m, 1 H) 2.82(dd, J=11.5, 4.3 Hz, 1 H) 2.98-3.06(m, 1 H) 3.37(dd, J=13.1, 3.5 Hz, 1 H) 3.65-3.75(d, J=13.1 Hz, 1 H) 3.83-3.95(m, 2 H) 4.16-4.27(m, 1 H) 6.91(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.76(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.25-8.55(m, 2 H). MS(ESI+) m/z 390.2(M+H)+.
tert−ブチルtrans−2,5−ジメチル−4−[(5−ニトロ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.14g、0.35mmol;工程2で得たもの)をTHF/EtOH(4:1;5mL)に溶解した。過剰量のラネーニッケル(EtOH中のスラリー)、次にヒドラジン水和物(0.07g、1.39mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。濾過後、溶媒を蒸発させ、粗油状物(0.11g、87%)を得た。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。HPLC 86% RT=1.15分(系B;3分かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) m/z 360.2(M+H)+.
tert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.037g、0.1mmol;工程3で得たもの)をDCMに溶解し、2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.045g、0.2mmol)およびピリジン(0.024g、0.3mmol)と一晩反応させた。混合物を1M HClで洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュチューブ(DCM中の10% MeOH)を用いて精製し、表題生成物(0.026g、48%)を得た。HPLC 93% RT=2.01分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),93% RT=1.85分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) m/z 544.2(M+H)+.
TFA:水(9:1)中のtert−ブチルtrans−4−[(5−{[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.026g、0.047mmol;工程4で得たもの)溶液を周囲温度で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用HPLC(系A;20〜40% MeCN)により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、表題化合物を無色TFA塩(0.020mg,63%)として得た。HPLC 100%,RT=1.52分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.25分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.24(d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.48(d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.20(s, 3 H) 2.61(dd, J=13.30, 11.54 Hz, 1 H) 3.05-3.23(m, 3 H) 3.39-3.47(m, 1 H) 3.50(dd, J=12.92, 2.64 Hz, 1 H) 3.97(s, 3 H) 4.07(d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.60(d, J=13.80 Hz, 1 H) 6.80(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.03(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.24(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.29-7.33(m, J=8.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.35(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.48-7.51(m, J=1.51 Hz, 1 H) 7.76(d, J=2.01 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C23H29N3O4S m/z 444(M+H)+.
2−メチル−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビス(トリフルオロアセテート)
工程1:tert−ブチルtrans−2,5−ジメチル−4−[(5−{[(2−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート
表題生成物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例121、工程3で得たもの)および2−メチルベンゼンスルホニルクロライド(0.039g、0.2mmol)から出発して実施例121、工程4の方法により製造した。収量:0.022g(43%)。HPLC 95% RT=1.99分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),93% RT=1.85分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) m/z 514.2(M+H)+.
表題生成物をtert−ブチルtrans−2,5−ジメチル−4−[(5−{[(2−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.022g、0.043mmol;工程1で得たもの)から出発して実施例121、工程5の方法により製造した。収量:0.017g(62%)。HPLC 100%,RT=1.49分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.22分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.20-1.27(m, 3 H) 1.43-1.51(m, 3 H) 2.51-2.65(m, 1 H) 2.63(s, 3 H) 3.02-3.25(m, 3 H) 3.38-3.45(m, 1 H) 3.45-3.53(m, 1 H) 4.00-4.11(m, 1 H) 4.53-4.64(m, 1 H) 6.79(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.15-7.35(m, 4 H) 7.40-7.46(m, 1 H) 7.75-7.80(m, 1 H) 7.82-7.87(m, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C22H27N3O3S m/z 414(M+H)+.
2−クロロ−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビス(トリフルオロアセテート)
工程1:tert−ブチルtrans−4−[(5−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート
表題生成物をtert−ブチルtrans−4−[(5−アミノ−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(実施例121、工程3で得たもの)および2−クロロベンゼンスルホニルクロライド(0.043g、0.2mmol)から出発して実施例121、工程4の方法により製造した。収量:0.017g(26%)。HPLC 94% RT=2.01分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),98% RT=1.85分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) m/z 534.2(M+H)+.
表題化合物をtert−ブチルtrans−4−[(5−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)メチル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.017g、0.032mmol;工程1で得たもの)から出発して実施例121、工程5の方法により製造した。収量:0.016g(76%)。HPLC 99%,RT=1.47分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),100%,RT=1.20分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.23(d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.43(d, J=5.77 Hz, 3 H) 2.48(dd, J=13.18, 11.42 Hz, 1 H) 3.00-3.06(m, 2 H) 3.10(dd, J=13.30, 3.26 Hz, 1 H) 3.34-3.42(m, 1 H) 3.42-3.47(m, 1 H) 3.96(d, J=14.05 Hz, 1 H) 4.51(d, J=14.05 Hz, 1 H) 6.79(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.24(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.33-7.39(m, 2 H) 7.47-7.53(m, 1 H) 7.53-7.57(m, 1 H) 7.76(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.94-7.99(m, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C21H24ClN3O3S m/z 434(M+H)+.
メチル2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート
2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸(8g、48.7mmol)をメタノール(39.6mL、975mmol)に溶解し、次に濃硫酸(2.6mL、48.7mmol)をゆっくり添加した。混合物を80℃で17時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、表題化合物をベージュ色固形物として得た。収量:8.6g(99%)。HPLC純度 93%,RT=1.72分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);96%,RT=1.67分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) for C10H10O3 m/z 179(M+H)+.
メチル5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート
メチル2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(1g、5.6mmol;中間体65)に2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホン酸(1.13g、5.6mmol)およびリンペンタオキシドメタンスルホン酸溶液(1:10;13.5mL)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。さらに2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホン酸(0.56g、2.8mmol)を添加し、反応混合物を50℃で15時間攪拌した。混合物を水/氷上に注ぎ、形成した沈殿を濾取し、DCMに溶解し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出:イソヘキサン:EtOAc 1:1)を用いて精製し、表題化合物を得た。収量:1.07g(53%)。MS(ESI+) for C18H18O6S m/z 363(M+H)+.
メチル5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート
メチル5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(879mg、2.4mmol;中間体66)をクロロベンゼン(6mL)に溶解した。N−ブロモスクシンイミド(432mg、2.4mmol)およびベンゾイルペルオキシド(58mg、0.24mmol)を添加し、混合物を100℃で17時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層を濃縮した。調製用HPLC(系F;40〜60% MeCN)による精製後の収量:405mg(46%)。MS(ESI+) for C18H16O6S m/z 361(M+H)+.
{5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メタノール
メチル5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(400mg、1.1mmol;中間体67)を乾燥THF(3mL)に溶解し、THF(0.3mL)中の1M アルミニウム水素化リチウムをゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。この後、水(0.15mL)を添加し、攪拌を10分間続け、次に2M NaOH(0.15mL)水溶液および水(0.45mL)を添加した。形成した沈殿を濾取し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI+) for C17H16O5S m/z 333(M+H)+.
7−(クロロメチル)−5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン
塩化オキサリル(0.1ml、1.1mmol)を乾燥DCM(2ml)に溶解し、次にDMF(0.9ml、1.1mmol)を添加した(激しい発熱反応)。{5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メタノール(370mg、1.1mmol;中間体68)を添加し、生じた混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を2M NaOH(2×)で洗浄し、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。MS(ESI+) for C17H15ClO4S m/z 351(M+H)+.
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート
7−(クロロメチル)−5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン(35mg、0.1mmol;中間体69)をエタノール(2mL)に溶解し、次にN−t−Boc−ピペラジン(28mg、0.1mmol)および重炭酸ナトリウム(13mg、0.1mmol)を添加した。混合物を80℃でStemBlock中で一晩加熱した。混合物をクロロホルム(×2)で抽出し、クロロホルム層を蒸発させた。精製を調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)により行った。表題化合物の得られたN−t−BOC誘導体をDCM(1mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)による精製後の収量:11mg(27%)。HPLC純度 98%,RT=1.50分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);99%,RT=1.30分(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35(s, 3 H) 3.26-3.46(m, 8 H) 3.70(s, 3 H) 4.34(s, 2 H) 6.78(d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.90(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32(dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H) 7.75(d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.89-7.98(m, 2 H) 8.30(d, J=1.25 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C21H24N2O4S m/z 401(M+H)+.
1−{[5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−イル]メチル}ピペラジン,トリフルオロアセテート
工程1:メチル5−(フェニルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート
表題化合物をメチル2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(1g、5.6mmol;中間体65)およびベンゼンスルホン酸(0.89g、5.6mmol)から出発して中間体66の方法により製造した。収量:882mg(49%)。MS(ESI+) for C16H14O5S m/z 319(M+H)+.
表題化合物をメチル5−(フェニルスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(198mg、0.6mmol;工程1で得たもの)から出発して中間体67の方法により製造した。調製用HPLC(系F;40〜70% MeCN)による精製後の収量:80mg(41%)。MS(ESI+) for C16H14O5S m/z 317(M+H)+.
表題化合物をメチル5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(80mg、0.25mmol;工程2で得たもの)から出発して中間体68の方法により製造した。粗物質を直接次の反応に用いた。MS(ESI+) for C15H12O4S m/z 289(M+H)+.
表題化合物を[5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−イル]メタノール(73mg、0.3mmol;工程3で得たもの)から出発して中間体69の方法により製造した。粗物質を直接次の反応に用いた。MS(ESI+) for C15H11ClO3S m/z 307(M+H)+.
N−t−BOC−ピペラジン(24mg、0.13mmol)および重炭酸ナトリウム(11mg、0.13mmol)をエタノール(2mL)中の7−(クロロメチル)−5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン(26mg、0.08mmol;工程4で得たもの)溶液に添加した。混合物をSTEM−block中、80℃で一晩攪拌し、次に溶媒を蒸発させた。得られた表題化合物のN−t−BOC誘導体をDCM(1mL)に溶解し、次にTFA(1mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)による精製後の収量:6.1mg(12%)。HPLC純度 99%,RT=1.39分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);96%,RT=1.16分(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.10-3.17(m, 4 H) 3.34-3.39(m, 4 H) 4.20(s, 2 H) 6.87-6.92(m, 1 H) 7.46-7.58(m, 3 H) 7.75(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.92-7.97(m, 3 H) 8.26(d, J=1.76 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C19H20N2O3S m/z 357(M+H)+.
1−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート
工程1:メチル5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート
表題化合物をメチル2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(1g、5.6mmol;中間体65)および4−メチルベンゼンスルホン酸(0.97g、5.6mmol)から出発して中間体66の方法により製造した。収量:405mg(22%)。MS(ESI+) for C17H16O5S m/z 333(M+H)+.
表題化合物をメチル5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(117mg、0.4mmol;工程1で得たもの)から出発して中間体67の方法により製造した。調製用HPLC(系F;40〜60% MeCN)による精製後の収量:62mg(53%)。MS(ESI+) for C17H16O5S m/z 331(M+H)+.
表題化合物をメチル5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−カルボキシレート(62mg、0.19mmol;工程2で得たもの)から出発して中間体68の方法により製造した。MS(ESI+) for C16H14O4S m/z 303(M+H)+.
表題化合物を{5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メタノール(57mg、0.2mmol;工程3で得たもの)から出発して中間体69の方法により製造した。MS(ESI+) for C16H13ClO3S m/z 321(M+H)+.
表題化合物を7−(クロロメチル)−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン(20mg、0.06mmol;工程4で得たもの)から出発して実施例125、工程5の方法により製造した。調製用HPLC/MS(系A;5〜20% MeCN)による精製後の収量:5.8mg(15%)。HPLC純度 99%,RT=1.52分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);99%,RT=1.28分(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.37(s, 3 H) 3.33-3.37(m, 4 H) 3.44-3.50(m, 4 H) 4.37(s, 2 H) 6.90(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.28(d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.75(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.81(d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.97(d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.26(d, J=1.76 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C20H22N2O3S m/z 371(M+H)+.
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート
7−(クロロメチル)−5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン(66mg、0.19mmol;中間体69)をエタノール(2mL)および1−boc−ホモピペラジン(57mg、0.28mmol)に溶解し、次に重炭酸ナトリウム(24mg、0.28mmol)を添加した。混合物をStemBlock中、80℃で一晩加熱した。混合物をクロロホルム(×2)で抽出し、クロロホルム層を蒸発させた。得られた表題化合物のN−t−BOC誘導体をDCM(1mL)に溶解し、次にTFA(1mL)を添加した。室温で2時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得た。調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)による精製後の収量:39mg(32%)。HPLC純度 99%,RT=1.41分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);99%,RT=1.19分(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16(bs, 2 H) 2.24(s, 3 H) 3.30(bs, 2 H) 3.39(bs, 2 H) 3.54(bs, 2 H) 3.57-3.67(m, 5 H) 4.50(s, 2 H) 6.69(d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.81(d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.23(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.66(s, 1 H) 7.81(s, 1 H) 7.94(s, 1 H) 8.22(s, 1 H). MS(ESI+) for C22H26N2O4S m/z 415(M+H)+.
1−{[5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−イル]メチル}−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−(クロロメチル)−5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン(37mg、0.12mmol;実施例125、工程4で得たもの)から出発して実施例127の方法により製造した。調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)よる精製後の収量:9.4mg(13%)。HPLC純度 99%,RT=1.29分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);99%,RT=1.16分(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.28-2.35(m, 2 H) 3.42-3.52(m, 4 H) 3.65-3.77(m, 4 H) 4.60(s, 2 H) 6.93(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.46-7.53(m, 2 H) 7.53-7.59(m, 1 H) 7.77(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.92-7.97(m, 2 H) 8.09(d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.32(d, J=1.76 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C20H22N2O3S m/z 371(M+H)+.
1−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−(クロロメチル)−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン(32mg、0.10mmol;実施例126、工程4で得たもの)から出発して実施例127の方法により製造した。調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)による精製後の収量:8.1mg(13%);99%,RT=2.94分(系B;3分間かけて10〜90% MeCN). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31(bs, 2 H) 2.37(s, 3 H) 3.41-3.54(m, 4 H) 3.66-3.79(m, 4 H) 4.61(s, 2 H) 6.91(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.26-7.31(m, 2 H) 7.75(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.81(d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.07(d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.29(d, J=1.76 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C21H24N2O3S m/z 385(M+H)+.
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−2−メチルピペラジン,トリフルオロアセテート
7−(クロロメチル)−5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン(60mg、0.17mmol;中間体69)をエタノール(2mL)に溶解し、tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(41mg、0.21mmol)および重炭酸ナトリウム(22mg、0.26mmol)を添加した。生じた混合物を80℃、StemBlock中で一晩加熱した。混合物をクロロホルム(×2)で抽出し、クロロホルム層を濃縮した。得られた表題化合物のN−t−BOC誘導体をDCM(1mL)に溶解し、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)による精製後の収量:33mg(36%)。HPLC純度99%,RT=1.55分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);99%,RT=1.37分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65(d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.34(s, 3 H) 3.35-3.61(m, 6 H) 3.68(s, 3 H) 3.90-3.99(m, 1 H) 4.46(d, J=13.55 Hz, 1 H) 4.82(d, J=13.55 Hz, 1 H) 6.77(d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.92(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.32(dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H) 7.75(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.87(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.97(d, J=1.25 Hz, 1 H) 8.34(d, J=1.51 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C22H26N2O4S m/z 414(M+H)+.
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−3−メチルピペラジン,トリフルオロアセテート
7−(クロロメチル)−5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン(60mg、0.17mmol;中間体69)をエタノール(2mL)に溶解し、2−メチルピペラジン(21mg、0.21mmol)および重炭酸ナトリウム(22mg、0.26mmol)を添加した。混合物を80℃、StemBlock中で一晩加熱した。混合物をクロロホルム(×2)で抽出し、クロロホルム層を蒸発させた。得られた表題化合物のN−t−BOC誘導体をDCM(1mL)に溶解し、次にTFA(1mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。調製用HPLC/MS(系A;10〜40% MeCN)による精製後の収量:28mg(31%)。HPLC純度 99%,RT=1.57分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);99%,RT=1.35分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80-0.90(m, 2 H) 1.30(d, J=6.27 Hz, 3 H) 2.35(s, 3 H) 3.14(t, J=12.05 Hz, 1 H) 3.27-3.45(m, 4 H) 3.70(s, 3 H) 4.40(s, 2 H) 6.78(d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.91(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.32(dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 7.76(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.88-7.99(m, 2 H) 8.32(d, J=1.51 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C22H26N2O4S m/z 414(M+H)+.
(5−ブロモ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン
工程1:エチル5−ブロモ−7−ニトロ−1−ベンゾフラン−3−カルボキシレート
ブタノン(50mL)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(8.9g、36.2mmol)、ブロモマロン酸ジエチル(6.3mL、37.3mmol)および炭酸カリウム(4.6g)混合物を4時間還流した。混合物を冷却し、濾過して、蒸発させた。エタノールから再結晶させて、粗生成物を得た。収量:黄白色固形物 6.6g(58%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29(t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.35(q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.83(s, 1 H) 8.39(d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.43(d, J=2.0 Hz, 1 H).
エチル5−ブロモ−7−ニトロ−1−ベンゾフラン−3−カルボキシレート(5.5g、17.5mmol;工程1で得たもの)をエタノール(20mL)に懸濁した。2M NaOH(20mL)を添加し、混合物を2時間還流した。エタノールを蒸発させて除去し、残存する溶液を濃HCl(4mL)で酸性化し、水で希釈した。生成物を濾過して回収し、水で洗浄し、減圧乾燥させた。収量:4.65g(93%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43(s, 1 H) 8.26(d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.34(d, J=2.0 Hz, 1 H).
5−ブロモ−7−ニトロ−1−ベンゾフラン−3−カルボン酸(4.65g、16mmol;工程2で得たもの)をキノリン(25mL)に懸濁し、CuO 0.1gを添加し、次に混合物を190℃まで30分間加熱した。温反応混合物を温トルエン(100mL)で希釈し、濾過し、濾過ケーキを温トルエン(計400mL)で洗浄した。一緒にしたトルエン抽出物を1M HCl(2×100mL)および塩水で洗浄し、蒸発させて、固形状生成物をヘキサンで洗浄し、濾過により回収し、乾燥させた。収量:1.9g(48%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.13(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.20(d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.32(d, J=2.0 Hz, 1 H).
5−ブロモ−7−ニトロ−1−ベンゾフラン(1.9g、7.9mmol;工程3で得たもの)、鉄粉(2.3g)、メタノール(20mL)、1,4−ジオキサン(20mL)および塩化アンモニウム(2.3g 水10mL中に溶解したもの)の混合物を一晩還流した。温混合物を湿セライトを通して濾過し、温メタノールでさらに洗浄し、次に溶媒を蒸発させた。粗生成物を温エタノール/水(100mL)に溶解し、次に水を添加して、結晶を開始させて生成物を得た。生成物を濾過して回収し、水で洗浄して、減圧乾燥させた。収量:1.1g(65%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.63(s, 2 H) 6.68(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.81(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.92(d, J=2.3 Hz, 1 H).
2−メトキシ−5−メチル−N−[5−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド,ビス(トリフルオロアセテート)
工程1:N−(5−ブロモ−1−ベンゾフラン−7−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド
乾燥DCM(20mL)中の(5−ブロモ−1−ベンゾフラン−7−イル)アミン(500mg、2.4mmol;中間体70、工程4)、ピリジン(0.38mL、4.7mmol)および6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(0,78g、3.5mmol)混合物を室温で2.5時間攪拌した。さらに6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(0,26g、1.2mmol)を添加し、続いて一晩攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で抽出した。有機層を濃縮した。生成物をDCM/イソヘキサン/MeOH(80:20:20)の混合物から沈殿させ、濾過して回収し、表題化合物 580mg(61%)を薄茶色固形物として得た。HPLC 94%,RT=2.32分(系A;3分かけて30〜80% MeCN)。MS(ESI+) for C16H14BrNO4S m/z 396(モノアイソトピックmass+H)+.
Pd(PPh3)2OAc2(189mg、0.25mmol)およびビニルトリブチルスズ(295μL、1.01mmol)を乾燥トルエン中のN−(5−ブロモ−1−ベンゾフラン−7−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド(200mg、0.51mmol;工程1で得たもの)にアルゴン下で添加した。混合物を110℃で週末の間(62時間)攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗混合物をヘキサンで10分間攪拌した。イソヘキサンをデカントで除去し、残渣を減圧乾燥させた。アルケン中間体をジオキサン(6mL)およびルチジン(120μL、1.0mmol)に溶解した。四酸化オスミウム(26mg、0.10mmol)を添加し、薄茶色から暗褐色/黒色への色の変化を観察した。過ヨウ素酸ナトリウム(432mg、2.02mmol)を水(1.5mL、溶解のため温めたもの)に攪拌しながら添加した。1時間後、薄茶色の沈殿物が形成された。混合物を2時間攪拌し、2M HCl水溶液とDCMの間で分配させた。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、次に濃縮して粗アルデヒドを黒色固形物として得た。物質の半分を乾燥THF(4mL)に溶解し、N−t−BOC−ピペラジン(50mg、0.27mmol)、酢酸(140μL、2.5mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(104mg、0.49mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波を用いて30秒間130℃で照射した。混合物を濾過し、MeOH(2mL)および濃HCl(0.5mL)に溶解し、マイクロ波を用いて30秒間100℃で照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHに溶解し、調製用HPLC(系A;19〜40% MeCN)により精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、表題化合物(31mg、20%)を茶色粘性物として得た。HPLC 100%,RT=1.35分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),99%,RT=1.15分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.22(s, 3 H) 3.30-3.36(m, 4 H) 3.43-3.50(m, 4 H) 3.81(s, 3 H) 4.29(s, 2 H) 6.82(d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.95(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28-7.33(m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.43(d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.48(d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.56-7.59(m, J=2.26 Hz, 1 H) 7.77(d, J=2.26 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C21H25N3O4S m/z 416(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−{5−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−7−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビス(トリフルオロアセテート)
表題化合物を2−メチルピペラジン(27mg、0.27mmol)を用いて実施例132、工程2の方法により製造した。表題化合物(18mg、11%)を茶色粘性物として得た。HPLC 97%,RT=1.38分(系A;3分かけて10〜97% MeCN),98%,RT=1.18分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33(d, J=6.53 Hz, 3 H) 2.22(s, 3 H) 2.82(dd, J=13.18, 11.42 Hz, 1 H) 2.94-3.04(m, 1 H) 3.31-3.44(m, 2 H) 3.51-3.59(m, 2 H) 3.79-3.87(m, 1 H) 3.81(s, 3 H) 4.18(s, 2 H) 6.81(d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.95(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.27-7.32(m, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.41(d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.45(d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.55-7.58(m, J=1.51 Hz, 1 H) 7.75(d, J=2.26 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C22H27N3O4S m/z 430(M+H)+.
N−(2−メチルフェニル)−7−{[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]メチル}−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物を7−ホルミル−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(80mg、0.24mmol;中間体60)および(R)−(+)−3−アミノピロリジン(50mg、0.6mmol)から出発して実施例93の方法により製造した[HCl脱保護工程がないことに注意されたい]。収量:17.8mg(28%)。HPLC 97% RT=1.39(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 98% RT=1.22(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C20H23N3O3S m/z 386(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.94(s, 3 H) 2.02-2.12(m, 1 H) 2.44-2.54(m, 1 H) 3.24-3.31(m, 1 H) 3.40-3.52(m, 2 H) 3.72(dd, J=12.8, 8.3 Hz, 1 H) 4.04(tt, J=8.3, 5.5 Hz, 1 H) 4.68(d, J=2.5 Hz, 2 H) 6.92-7.03(m, 5 H) 7.73(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.94(d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.08(d, J=1.8 Hz, 1 H).
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
9−ボラビシクロ[3.3.1]−ノナン(9−BBN;THF中の0.5M、2.2mL、2.2mmol)を乾燥THF(2mL)中の1−(4−メチリデンピペリジノ)エタン−1−オン(Maybridge Chemical Company,140mg、1mmol)溶液に窒素雰囲気下、0℃で添加した。0℃で1時間攪拌した後、溶液を室温まで3時間温めた。次に、マイクロ波反応チューブを7−ヨード−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(40mg、0.1mmol;中間体58)、ハルマン触媒(5mg)、乾燥THF(3mL)、4M NaOH水溶液(0.1mL)および上記の製造した1−[4−(9−boraビシクロ[3.3.1]ノン−9−イルメチル)−ピペリジン−1−イル]−エタノン溶液(0.75mL、0.17mmol)で充填した。混合物をマイクロ波照射下で140℃まで5分間加熱した。この反応混合物および3回の同様の混合物を一緒にし、濾過し、蒸発させた。残渣をDCM(20mL)に溶解し、1M HClで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、表題生成物の粗アセチル化誘導体を調製用HPLC−MS(系A 30〜60% MeCN 0.1% TFA)により精製した。精製した物質を、メタノール(3mL)に溶解し、濃HCl水溶液(1mL)を添加し、次にマイクロ波照射下で120℃まで1時間加熱して、N脱保護した。最終生成物を調製用HPLC−MS(系A 30〜60% MeCN 0.1% TFA)により精製し、表題化合物5.9mg(3%)を得た。HPLC 95% RT=1.75(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。95% RT=1.58(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C21H24N2O3S m/z 385(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26-1.38(m, 2 H) 1.60-1.71(m, J=14.1 Hz, 2 H) 1.87(s, 2 H) 1.89-1.97(m, 2 H) 2.76-2.85(m, 4 H) 3.11-3.19(m, 1 H) 3.26-3.30(m, 2 H) 6.88(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.96-7.03(m, 4 H) 7.27(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.83(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.86(d, J=1.8 Hz, 1 H).
tert−ブチル4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート*
THF(20mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.69g、7.5mmol)溶液にヘキサン中のn−ブチルリチウム(1.8M;4.2mL、7.5mmol)を−78℃でゆっくり添加した。混合物を1時間攪拌した。この後、THF(10mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1g、5.0mmol)溶液を混合物に滴下した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、イソヘキサン(×3)で抽出した。一緒にしたイソヘキサン層を蒸発させ、シリカプラグを通して濾過した。粗生成物をDCMを溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物0.58g(59%)を得た。HPLC 純度 91%,RT=2.47分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);86%,RT=2.43分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46(s, 9 H) 2.12-2.22(m, 4 H) 3.35-3.46(m, 4 H) 4.73(s, 2 H). MS(ESI+) for C11H19NO2 m/z 142(M−C4H8)+.*J. Med. Chem. 2002, 45, 3143-3160既に記載。
tert−ブチル3−メチレンピロリジン−1−カルボキシレート*
表題化合物をtert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート(0.8g、4.3mmol)、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.31g、6.5mmol)およびn−BuLi(1.8M;2.4mL、6.5mmol)から出発して中間体71の方法により製造した。DCMを溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の収量:0.23g(29%)。HPLC純度 99%,RT=2.28分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);99%,RT=2.21分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.40(m, 9 H) 2.42(t, J=6.78 Hz, 2 H) 3.31(t, J=7.40 Hz, 2 H) 3.71-3.85(m, 2 H) 4.74-4.91(m, 2 H). MS(ESI+) for C10H17NO2 m/z 128(M−C4H8)+.*Tetrahedron 1997, 53, 539-556に既に記載。
tert−ブチル3−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート
表題化合物を、tert−ブチル3−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1g、5.0mmol)、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.69g、7.5mmol)、およびn−BuLi(1.8M;4.2mL、7.5mmol)から出発して中間体71の方法により製造した。希釈剤としてDCM中の10% イソヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後の収量:0.28g(28%)。HPLC純度95%、RT=2.43分(系A;3分かけて10〜97% MeCN);90%、RT=2.38分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41-1.48(m, 9 H) 1.56-1.65(m, 2 H) 2.20-2.30(m, 2 H) 3.38-3.47(m, 2 H) 3.86(s, 2 H) 4.74(s, 1 H) 4.80(s, 1 H). MS(ESI+) for C11H19NO2 m/z 142(M−C4H8)+.*Tetrahedron 2002, 58, 7165-7175に既に記載。
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピロリジン−3−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
9 BBN(THF中0.5 M;1.5mL、0.75mmol)を乾燥THF(1mL)中のtert−ブチル3−メチレンピロリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.6mmol;中間体72)溶液に窒素雰囲気下0℃で添加した。0℃で1時間攪拌した後、溶液を室温まで3時間温めた。マイクロ波反応チューブを7−ヨード−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(90mg、0.2mmol;中間体58)、ハーマン触媒(10mg)、乾燥THF(2.5mL)、4 M NaOH溶液(0.2mL)および上記製造した3−(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノン−9−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル溶液(1.1mL、0.3mmol)で充填した。混合物をマイクロ波照射下140℃で5分間加熱した。この反応混合物、および同様の混合物を一緒にし、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール(3mL)に溶解し、濃HCl(0.5mL)を添加し、混合物をマイクロ波照射下100℃にて5分間加熱し、N−t−BOC基の脱保護を行った。調製用HPLC(系F 20〜45% MeCN 0.1% TFA)により精製し、表題化合物31mg(13%)を得た。HPLC 98% RT=1.69(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 98% RT=1.53(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C20H22N2O3S m/z 371(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.57(dq, J=13.3, 8.8 Hz, 1 H) 1.87(s, 3 H) 1.88-1.95(m, 1 H) 2.58-2.70(m, 1 H) 2.81(dd, J=11.4, 8.9 Hz, 1 H) 2.96(ddd, J=18.1, 14.0, 7.5 Hz, 2 H) 3.10-3.21(m, 2 H) 3.30(ddd, J=11.9, 8.2, 4.3 Hz, 1 H) 6.89(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.97-7.02(m, 4 H) 7.32(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.85(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.87(d, J=1.8 Hz, 1 H).
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペリジン−3−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物をtert−ブチル3−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.6mmol;中間体73)および7−ヨード−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド(180mg、0.4mmol;中間体58)から出発して実施例136の方法により製造した。収量:40mg(21%)。HPLC 99% RT=1.74(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。100% RT=1.58(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C21H24N2O3S m/z 385(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.60-1.72(m, 3 H) 1.85-1.95(m, 2 H) 1.99(s, 3 H) 2.15-2.26(m, J=11.3, 7.6, 7.6, 3.8, 3.8 Hz, 1 H) 2.73(t, J=12.3 Hz, 1 H) 2.86-2.97(m, 3 H) 3.24(dd, J=12.5, 3.5 Hz, 1 H) 3.34-3.37(m, 1 H) 6.98(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.05-7.09(m, 2 H) 7.09-7.12(m, 2 H) 7.41(d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.94(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.96(d, J=1.8 Hz, 1 H).
7−ヨード−1−ベンゾフラン−5−アミン
7−ヨード−5−ニトロ−1−ベンゾフラン(2.5g、8.6mmol)および鉄(2.51g、45.0mmol)を、丸底フラスコに加えた。水(50mL)に溶解したメタノール(25mL)、1,4−ジオキサン(25mL)、および塩化アンモニウム(2.5g、46.7mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、揮発物を蒸発させた。残渣をメタノール(10mL)およびDCM(90mL)の混合物に溶解した。この混合物をシリカプラグを通して濾過し、次に溶媒を蒸発させ、表題化合物2.22g(99%)を褐色油状物として得た。HPL純度 70%,RT=1.26分(系A;3分かけて10〜97% MeCN)。MS(ESI+) for C8H6INO m/z 260(M+H)+.
N−(7−ヨード−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド
乾燥DCM/THF(5:1;50mL、出発物質を一部溶解したもの)中の7−ヨード−1−ベンゾフラン−5−アミン(2.22g、8.6mmol;中間体74)混合物に、ピリジン(1.43mL、17.1mmol)および6−メトキシ−m−トルエンスルホニルクロライド(2.64g、12.8mmol)を添加した。生じた混合物を周囲温度で21時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出:20% DCM中のイソヘキサン)を用いて精製した。純粋な画分を一緒にし、濃縮して、生成物(1.62g、42%)を薄茶色綿状固形物として得た。HPLC 81%,RT=2.26分(系A;3分かけて30〜80% MeCN),86%,RT=2.27分(系B;3分間かけて10〜97% MeCN)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22(s, 3 H) 4.04(s, 3 H) 6.77(d, J=2.01 Hz, 1 H) 6.92(d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.25-7.29(m, 1 H) 7.32(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.36(d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.53-7.55(m, J=2.26 Hz, 1 H) 7.62(d, J=2.26 Hz, 1 H). MS(ESI+) for C16H14INO4 m/z 444(M+H)+.
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物をtert−ブチル4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.6mmol;中間体71)およびN−(7−ヨード−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド(180mg、0.42mmol;中間体75)から出発して実施例136の方法により製造した。収量:69mg(33%)。HPLC 96% RT=1.75(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 99% RT=1.58(系B;3分間かけて10〜90% MeCN)。MS(ESI+) for C22H26N2O4S m/z 415(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.22-1.34(m, 2 H) 1.61(d, J=13.6 Hz, 2 H) 1.80-1.91(m, J=11.3, 7.6, 7.6, 3.6, 3.6 Hz, 1 H) 2.10(s, 3 H) 2.69(d, J=7.3 Hz, 2 H) 2.78(td, J=12.9, 2.6 Hz, 2 H) 3.24(d, J=2.0 Hz, 2 H) 3.87(s, 3 H) 6.62(d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.79(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.93(d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.10(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21(dd, 1 H) 7.38(d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.58(d, J=2.3 Hz, 1 H).
2−(2,6−ジブロモフェノキシ)エチルブロマイド*
水中2,6−ジブロモフェノール(10.2g、40mmol)、1,2−ジブロモエタン(7.6g、40mmol)およびNaOH(1.76g、44mmol)混合物を攪拌しながら一晩還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。抽出物をNaOH水溶液、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、生成物を淡黄色油状物として得た。収量:10.0g(70%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.73(t, 2 H), 4.31(t, 2 H), 6.88(t, 1 H), 7.50(d, 2 H).*Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219-2222に既に記載。
7−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン*
THF(12mL)およびヘキサン(3mL)混合物中の2−(2,6−ジブロモフェノキシ)エチルブロマイド(1.08g、3mmol;中間体76)溶液をエタノール/乾燥氷浴にて30分間冷却した。ヘキサン(1.5M 溶液 2mL)中のn−BuLiを15分かけて滴下した。反応混合物を−78℃でさらに30分間攪拌し、次に、槽を0℃までゆっくりあたためた。混合物を水の上に注ぎ、ジエチルエーテル(2×100mL)で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ、濃縮して、約25% 2,3−ジヒドロベンゾフランの混合した生成物を含有する薄茶色の油状物(0.5g)を得た。この物質それ自体をさらなる合成に用いたが、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィー[溶出:ヘキサン→EtOAc/ヘキサン(5:95)]により精製してもよい。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.30(t, 2 H), 4.65(t, 2 H), 6.71(t, 1 H), 7.11(dd, 1 H), 7.25(dd, 1 H).*Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219-2222で既に報告。
7−ブロモ−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン
7−ブロモ−1,2−ジヒドロベンゾフラン(64mg、0.3mmol;中間体77)およびパラ−トルエンスルホン酸1水和物(62mg、0.3mmol)を混合し、次にメタンスルホン酸および五酸化リン(1mL)の1:10混合物(重量)を添加した。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次に氷/水に注いだ。得られた結晶を濾取し、乾燥させ、表題生成物120mgを得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.40(s, 3 H), 3.33(t, 2 H), 4.73(t, 2 H), 7.29(d, 2 H), 7.65(d, 1 H), 7.79(d, 2 H), 7.89(d, 1 H); GC-MS(EI+) for C15H13BrSO3 m/z 354(M+H)+.
7−ブロモ−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン
四塩化炭素(20mL)中の7−ブロモ−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(353mg、1mmol;中間体78)、NBS(178mg、1mmol)およびジベンゾイルペルオキシド(24mg、0.1mmol)混合物を80℃まで2時間加熱した。TEA(2mL)を添加し、混合物をさらに2時間加熱した。EtOAc/ヘキサン10:90→25:75を溶出剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、表題生成物を白色結晶物として得た。収量: 130 mg(37%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.39(s, 3 H), 6.93(d, 1 H), 7.30(d, 2 H), 7.78(d, 1 H), 7.84(d, 2 H), 8.02(d, 1 H), 8.19(d, 1 H).
3−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピロリジン,トリフルオロアセテート
表題化合物をtert−ブチル3−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.3mmol;中間体73)および7−ブロモ−5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン(70mg、0.21mmol;中間体79)から出発して実施例136の方法により製造した。収量:3mg(3%)。HPLC 97%RT=1.79(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 97% RT=1.61(系B;3分間かけて10〜90% MeCN). MS(ESI+) for C21H23NO3S m/z 356(M+1).
2−メトキシ−5−メチル−N−[5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテート
表題化合物をtert−ブチル4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.6mmol;中間体71)およびN−(5−ブロモ−1−ベンゾフラン−7−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド(150mg、0.42mmol;実施例132の工程1で得られたもの)から出発して実施例136の方法により製造した。収量:27mg(12%)。HPLC 97%RT=1.68(系A;3分かけて10〜97% MeCN) 97% RT=1.52(系B;3分間かけて10〜90% MeCN). MS(ESI+) for C22H26N2O4S m/z 415(M+1). 1H NMR(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.22-1.33(m, 2 H) 1.62-1.73(m, 3 H) 2.13(s, 3 H) 2.51(d, J=7.0 Hz, 2 H) 2.80(td, J=12.7, 2.4 Hz, 2 H) 3.24-3.28(m, 2 H) 3.77(s, 3 H) 6.63(d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.87(d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.98(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.05(d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.21(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.46(d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.59(d, J=2.3 Hz, 1 H).
本発明による化合物のヒト5−HT6受容体と結合し、医薬上有用である能力は、当該技術分野で知られたインビボおよびインビトロアッセイを用いて決定され得る。
5−HT6受容体に対する結合親和性実験を、ヒト5−HT6受容体をトランスフェクトしたHEK293細胞において、[3H]−LSDを標識リガンドとして用いて、Boess F.G et al. Neuropharmacology 36(4/5) 713-720, 1997に記載されるような一般的な方法により行う。
細胞培養
ヒト5−HT6受容体をトランスフェクトしたHEK293細胞を、5% 透析ウシ胎児血清(Gibco BRL 10106-169)、0.5mM ピルビン酸ナトリウムおよび400μg/mL Geneticin(G−418)(Gibco BRL10131-019)含有ダルベッコ変法イーグル培地にて培養した。細胞を1週間に2回、1:10で継代した。
放射性リガンド[3H]LSD 60−240 Ci/mmolをAmersham Pharmacia Biotech,(Buckinghamshire, England)より購入し、エタノール中、−20℃で保管した。化合物を100% DMSOに溶解し、結合バッファーで希釈した。
化合物を、Costar 96ウェル V底ポリプロピレンプレート(Corning Inc. Costar, NY, USA)にて希釈した。試料をPackard Optiplate(Packard Instruments B.V., Groningen, The Netherlands)にてインキュベーションした。添加した放射性リガンドの総量をPackard24ウェルBarexプレート(Packard Instruments B.V., Groningen, The Nehterlands)Microscint[登録商標]20シンチレーション溶液(Packard Bioscience, Meriden, CT, USA)の存在下で測定した。
結合バッファーは、20mM HEPES、150mM NaCl、10mM MgCl2および1mM EDTA、pH7.4からなるものであった。
膜調製
細胞を、24.5×24.5mm 培養ディッシュ上約90% 集密度まで成長させた。培地をアスピレーションし、氷冷PBSで洗浄後、細胞を25mL Trisバッファー(50mM Tris−HCl、1mM EDTA、1mM EGTA、pH7.4)およびウィンドウスクレーパーを用いて掻き取った。次に、細胞をPolytronホモジナイザーで破壊し、残存する粒子状物を1000×gにて5分間の低速遠心により除去した。最後に、膜を高速遠心(20000×g)により回収し、結合バッファーに懸濁し、分配し、−70℃にて凍結した。
凍結細胞膜を解凍し、直ちにPolytronホモジナイザーでホモジナイズし、次に、チューブを振盪しながら、SPA小麦胚芽ビーズ(Amersham Life Sciences, Cardiff, England)に30分間結合させた。結合後、ビーズを1000gで10分間遠心し、次に、96ウェルプレート当たり結合バッファー20mLに懸濁した。次に、放射性リガンドおよび試験化合物をビーズ膜懸濁液に添加して、反応を開始した。室温にてインキュベーションした後、アッセイプレートをシンチレーション計測に付した。
タンパク質濃度をBioRadタンパク質アッセイ(Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976;72:248-54)で決定した。ウシ血清アルブミンを標準として用いた。
放射活性を、Packard TopCount[登録商標]シンチレーションカウンター(Packard Instruments, Meriden, CT, USA)にてカウント効率約20%で測定した。カウント効率は、別の実験セットで決定したものであった。
少なくとも6種の濃度のデュプリケートの放射性リガンド(0.1〜20nM [3H]−LSD)を飽和実験において用いた。特異的な結合を、総結合と非特異的結合間の差として計算し、5μM リスリド存在下での放射性リガンドの結合として決定した。Bmaxおよび解離定数Kdを、方程式1を用いて非直線回帰分析から決定した。Luは放射性リガンドの非結合濃度であり、yは結合量である。
放射性リガンドの総結合および非特異的結合をそれぞれ8回繰り返して決定した。試験化合物含有試料を11種の濃度にてデュプリケートで行った。室温で3時間インキュベーションした。IC50値、すなわち、放射性リガンドの特異的結合の50%を阻害する試験化合物の濃度を、非直線回帰分析を用いて決定し、Ki値を方程式2を用いて計算した[Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]。
5−HT6受容体に対するアンタゴニストを、ヒト5−HT6受容体発現HEK293細胞におけるcAMPでの5−HT誘発性増大の阻害を測定することにより特徴付けた(Boess et al.(1997) Neuropharmacology 36: 713-720参照)。簡単に言うと、HEK293/5−HT6細胞を、ポリリシンコート96ウェルプレートに密度25000/ウェルにて播種し、5% 透析ウシ胎児血清含有DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)(フェノールレッド不含)にて37℃で5% CO2インキュベーター内で成長させた。培地をアスピレーションし、アッセイ培地(20mM HEPES、1.5mM イソブチルメチルキサンチン、および1mg/mL ウシ血清アルブミン含有ハンクス平衡塩溶液)0.1mLで置き換えた。アッセイ培地に溶解した試験化合物50μlを添加した後、細胞を37℃、5% CO2インキュベーター内で10分間インキュベーションした。培地を再びアスピレーションし、cAMP含有量を放射性cAMPキット(Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559)を用いて決定した。式fKi=IC50/(1+[5HT]/EC50)を用いてcAMPの増大を惹起する([5−HT]=EC50の8倍にて)5−HTの50%阻害を引き起こす濃度を決定することにより、アンタゴニストの効力を定量した。
セロトニンおよび食物摂取のレビューについては、Blundell, J.E. and Halford, J.C.G.(1998) Serotonin and Appetite Regulationを参照されたい。Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495参照。
Claims (27)
- 式(I):
Pは式(II)〜(VII):
x、yおよびjは、それぞれ独立して、0、1、または2から選択され;
破線の結合は、PおよびR3が、それぞれ環Aまたは環Bのいずれかに、置換可能な任意の炭素原子において結合してもよいことを示し(但し、PおよびR3の両方が同時に環Bに結合することはない);
R1は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(c)C3−6−アルケニル、
(d)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(e)ハロ−C1−6−アルキル、
(f)アリール、
(g)アリールカルボニルメチル、
(h)アリール−C3−6−アルケニル、
(i)アリール−C1−6−アルキル、
(j)C3−7−シクロアルキル、
(k)ヘテロアリール、
(l)4−ピペリジニル、
(m)N−置換4−ピペリジニル(ここで、置換基はC1−6−アルキルおよびアリール−C1−6−アルキルから選択される)、
(o)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され(ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して1以上の位置で:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−3−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH
から選択される置換基で置換されていてもよく(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基がフェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルおよびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい));
R2は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)−(CH2)m−CH2−F(式中、mは2〜4である)、
(f)3,3,3−トリフルオロプロピル、または
(g)C1−4−アルキルスルホニル(但し、Pは式(V)の置換基から選択される)
から選択され;
W1およびW2はそれぞれ独立して:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C1−6−アルキルチオ、
(g)C2−6−アルケニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−CONR9R9、
(s)−C(=O)R10、
(t)C1−6−アルコキシカルボニル、
(u)−SCF3、または
(v)−CHF=CH2
から選択され(但し、W1およびW2が、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシ、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、さらに、W1およびW2が、メトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、少なくとも1個のW1およびW2は水素から選択される);
Pが式(II)(式中、R1はN−置換4−ピペリジニルであるか、あるいはR3は:
R3はまた:
ここに、
nは0、1、2、または3であり、
rは、それぞれ独立して、0、1、または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、それぞれ独立して、1、または2であり、
sは、2または3であり、
tは、0または1であり、
t1は、1または2であり、
t2は、0または1であり、
fは、1、2、3または4であり、そして
f1は、1、2または4であり
(但し、t1およびpが同時に1であるとき、rは0ではない)から選択される基であってもよく;
Xは、O、NR7およびSから選択され;
X1は、NR7およびSから選択され;
X2は、O、NR7、およびSから選択され(但し、t2が0のとき、X2はNR7およびSから選択される);
X3は、NR7およびSから選択され(但し、rが1のとき、X3はSから選択される);
X4は、O、NR7およびSから選択され(但し、fが2、3、および4から選択されるとき、X4はSおよびNR7から選択される);
Qは、CH2、SO2および酸素から選択され(但し、pが1であるとき、QはSO2または酸素から選択される);
Zは、SO2および酸素から選択され;
Pが、式(V)〜(V))の置換基から選択される基であるとき、R3はさらに、次の群:
ここに、
nは、0、1、2、または3であり、
rは、0、1または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1または2であり、
sは、2または3であり、そして
fは、1、2、3または4であり;
R4は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)2−シアノエチル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)C3−6−アルケニル、
(f)C3−6−アルキニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(i)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(j)−C(=NH)−N−R11R11、
(k)−C(=O)−N−R11R11、
(l)−CH2−CO−N−R11R11、または
(m)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
R5は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシメチル、
(e)ハロ−C1−4−アルキル、
(f)−NR11R11、
(g)−CO−NR11R11、
(h)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、
(i)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、
から選択され;
R6は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(e)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合せず、さらに該複素環式環はオキソで置換されない)、
(f)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(g)ハロ−C1−4−アルキル、
から選択され;
R7は、それぞれ独立して:
(a)水素(但し、R7は、rと同時に存在し、該rが1または2であるとき、水素ではない)、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、または
(d)メトキシ−C2−4−アルキル
から選択され;
R8は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル(両方のR8が、同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは2個の基が、同じ炭素原子上に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい)
から選択され;
R9は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル
(c)C3−7−シクロアルキル
から選択されるか、あるいは
2個のR9基は、結合している窒素原子と一体となって、複素環式環を形成し(但し、2個のR9基がピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素は、C1−4−アルキルで置換されてもよく、さらに2個のR9基がピペリジン環を形成するとき、該ピペリジン環の任意の環の炭素原子は、メチルで置換されていてもよい);
R10は:
(a)C1−6−アルキル、
(c)アリール、または
(d)ヘテロアリール
から選択され(ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、1以上の位置でハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)メチル、または
(c)エチル(但し、R11は、基R4または−CH2−CO−N−R11R11から選択されるR26に存在する)
から選択され;
R12は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)アリール、
(d)アリール−C1−6−アルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル、
(f)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(g)ヘテロアリール、または
(h)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され(ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−6−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH
から選択される置換基で置換されていてもよく(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい);
R13は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C3−6−シクロアルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)アリール−C1−2−アルキル、または
(f)ヘテロアリール−C1−2−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R14は:
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)アリール−C1−3−アルキル、または
(d)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R15は:
(a)フッ素、または
(b)ヒドロキシ、
から選択され;
R16は:
(a)水素(但し、rは0である)、
(b)アミノ、
(c)ジメチルアミノ、
(d)F、または
(e)OH
から選択され;
R17は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)
から選択され;
R18は:
(a)水素、または
(b)フッ素;
から選択され;
R19は:
(a)水素、
(b)メチル、
(c)トリフルオロメチル、または
(d)C1−2−アルコキシメチル
から選択され(但し、少なくとも1個のR19およびR11は、同時に存在するとき、水素ではない置換基から選択され、さらにR19が、トリフルオロメチルまたはC1−2−アルコキシメチルから選択されるとき、それぞれのR11は水素から選択される);
R20は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、t2が1のとき、R20はHである);
R21およびR22は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、同時にR11として存在するとき、R11、R21およびR22の少なくとも2個は水素から選択される);
R23は:
(a)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(b)C1−4−アルコキシメチル、
(c)ハロ−C1−4−アルキル、または
(d)−CO−NR11R11(但し、R4は、−C(=NH)−N−R11R11、−C(=O)−N−R11R11、および−CH2−CO−N−R11R11から選択されない)から選択され;
R24は:
(a)ヒドロキシメチル、
(b)メトキシメチル、または
(c)フルオロメチル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、両方のR25が、同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに1個のR25が、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のR25は水素を表す);そして
R26は:
(a)2−シアノエチル、
(b)C3−6−アルケニル、
(c)C3−6−アルキニル、
(d)C3−7−シクロアルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
但し、式(III)のR2およびR12は、同時に水素から選択されず;さらに該R2およびR12は、一体となって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、かつR2およびR12が、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、C1−4−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく(ここで、該アリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);あるいはR2およびR12は、一体となって式(VIII):
のヘテロ芳香環を形成し;そして
R15がヒドロキシから選択されるとき、R18は水素から選択される)
の置換基から選択される]
の化合物、および医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体、およびそれらのプロドラッグ形態。 - 一般式(1b)
Pは式(II)〜(VII):
x、yおよびjは、それぞれ独立して、0、1、または2から選択され;
破線の結合は、R3が環Aまたは環Bのいずれかに置換を可能にする任意の炭素原子で結合してもよいことを示し;
R1は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(c)C3−6−アルケニル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)ハロ−C1−6−アルキル、
(f)アリール、
(g)アリールカルボニルメチル、
(h)アリール−C3−6−アルケニル、
(i)アリール−C1−6−アルキル、
(j)C3−7−シクロアルキル、
(k)ヘテロアリール、
(o)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され、ここに、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で:
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−3−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH
から選択される置換基で置換されていてもよく(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルキルチオ、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい);
R2は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)−(CH2)m−CH2−F(ここで、mは2から4である)、または
(g)C1−4−アルキルスルホニル(但し、Pは式(V)の置換基から選択される)、
から選択され;
W1およびW2は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C1−6−アルキルチオ、
(g)C2−6−アルケニル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−CONR9R9、
(s)−C(=O)R10、
(t)C1−6−アルコキシカルボニル、
(u)−SCF3、または
(v)−CHF=CH2
から選択され(但し、W1およびW2が、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、W1およびW2の少なくとも1個は水素から選択される);
R3は:
ここに、
nは、0、1、2、または3であり、
rは、0、1、または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1、または2であり、
sは、2、または3であり、
tは、0、または1であり、
t2は、0、または1であり、
fは、1、2、3、または4であり、そして
f1は、1、2、または4であり;
X1は、NR7、およびSから選択され;
X2は、O、NR7、およびSから選択され(但し、t2が0であり、sが2のとき、X2はNR7およびSから選択される);
X3は、NR7、およびSから選択され(但し、rが1のとき、X3はSから選択される);
X4は、O、NR7、およびSから選択され(但し、fが2および3から選択されるとき、X4はSおよびNR7から選択され、かつR6は同時に水素およびC1−4−アルキルから選択される);
Pが式(V)〜(VII)の置換基から選択されるとき、R3は、さらに次の群:
ここに、
rは、0、1、または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、それぞれ独立して、1、または2であり、
sは、2、または3であり、そして
fは、1、2、3、または4であり;
R4は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)2−シアノエチル、
(d)ヒドロキシ−C2−6−アルキル、
(e)C3−6−アルケニル、
(f)C3−6−アルキニル、
(g)C3−7−シクロアルキル、
(h)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(i)C1−6−アルコキシ−C2−6−アルキル、
(l)−CH2−CO−N−R11R11、または
(m)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
R5は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシメチル、
(e)ハロ−C1−4−アルキル、
(f)−NR11R11、
(h)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(i)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)
から選択され;
R6は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(e)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、
(f)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(g)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R7は、それぞれ独立して:
(a)水素(但し、R7は、rと同時に存在し、該rが1または2のとき、水素ではない)、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、または
(d)メトキシ−C2−4−アルキル
から選択され;
R8は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル(但し、両方のR8が同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、あるいは2個の基が同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい)
から選択され;
R9は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル
(c)C3−7−シクロアルキル
から選択されるか、あるいは
2個のR9基は、結合する窒素原子と一体となって複素環式環を形成し(但し、2個のR9基が、ピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素は、C1−4−アルキルで置換されていてもよく;さらに2個のR9基が、ピペリジン環を形成するとき、該ピペリジン環の任意の炭素原子はメチルで置換されていてもよい);
R10は:
(a)C1−6−アルキル、
(c)アリール、または
(d)ヘテロアリール
から選択され(ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)メチル、または
(c)エチル(但し、R11は、基R4または−CH2−CO−N−R11R11から選択されるR26に存在する)
から選択され;
R12は:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル、
(c)アリール、
(d)アリール−C1−6−アルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル、
(f)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(g)ヘテロアリール、または
(h)ヘテロアリール−C1−6−アルキル
から選択され(ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で:
(b)ハロゲン、
(c)C1−6−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−6−アルコキシ、
(f)C2−6−アルケニル、
(g)C2−3−アルキニル、
(h)フェニル、
(i)フェノキシ、
(j)ベンジルオキシ、
(k)ベンゾイル、
(l)ベンジル、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
(p)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
(q)ハロ−C1−6−アルキル、
(r)−NR9R9、
(s)−NO2、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−6−アルコキシカルボニル、
(y)C1−6−アルキルチオ、
(z)−SCF3、
(aa)−CHF=CH2、
(ab)メチルスルホニル、または
(ac)−COOH
から選択される置換基で置換されていてもよい(但し、該アリールまたはヘテロアリール残基上の置換基が、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、およびベンジルから選択されるとき、そのフェニル環は、1個以上のハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、またはトリフルオロメチルで置換されていてもよい);
R13は:
(a)C1−6−アルキル、
(b)C3−6−シクロアルキル、
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)アリール−C1−2−アルキル、または
(f)ヘテロアリール−C1−2−アルキル
から選択され(任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R14は:
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)アリール−C1−3−アルキル、または
(d)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R20は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、t2が1のとき、R20は水素である);
R21およびR22は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、R11と同時に存在するとき、R11、R21およびR22の少なくとも2個は水素から選択される);
R23は:
(a)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(b)C1−4−アルコキシメチル、または
(c)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、両方のR25が、同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに1個のR25が、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のR25は水素を表す);
R26は:
(a)2−シアノエチル、
(b)C3−6−アルケニル、
(c)C3−6−アルキニル、
(d)C3−7−シクロアルキル、
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
但し、式(III)のR2およびR12は、同時に水素から選択されず;さらに該R2およびR12は、一体となってピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、かつR2およびR12は、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、C1−4−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく(該アリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);あるいはR2およびR12は、一体となって式(VIII):
のヘテロ芳香環を形成する)
の置換基から選択される]
の化合物である、請求項1記載の化合物。 - Pが、式(II)〜(V)
R1は:
(f)アリール、
(i)アリール−C1−3−アルキル、
(k)ヘテロアリール、
(o)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で:
(b)ハロゲン、
(c)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4−アルコキシ、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(p)C1−2−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(q)ハロ−C1−3−アルキル、
(r)−NR9R9、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−3−アルコキシカルボニル、
(y)C1−3−アルキルチオ、または
(ab)メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもよい);
R2は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
から選択され;
W1およびW2は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4−アルコキシ、
(f)C1−4−アルキルチオ、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−2−アルキル、
(p)C1−2−アルコキシ−C1−2−アルキル、
(q)−CF3、
(r)−CONR9R9、
(s)アセチル、または
(t)C1−4−アルコキシカルボニル
から選択され(但し、W1およびW2が、メトキシ、メチル、およびハロゲンから選択されないとき、W1およびW2の少なくとも1個が水素から選択される);
R3は
ここに、
nは、0、1、2、または3であり、
rは、0、1、または2であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1、または2であり、
sは、2、または3であり、
tは、0、または1であり、
t2は、0、または1であり、そして
fは、1、2、3、または4であり;
X1は、NR7、およびSから選択され;
X2は、O、NR7、およびSから選択され(但し、tが0であり、sが2のとき、X2はNR7およびSから選択される);
X3は、NR7、およびSから選択され(但し、rが1のとき、X3はSから選択される);
X4は、O、NR7、およびSから選択され(但し、fが2および3から選択されるとき、X4はSおよびNR7から選択され、R6は、同時に水素およびC1−4アルキルから選択される);あるいは
Pが、式(V)(式中、jは1である)から選択される基であるとき、R3は、さらに次の群:
R4は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、
(g)C3−6−シクロアルキル、
(h)C3−6−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(i)C1−4−アルコキシ−C2−4−アルキル
(m)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
R5は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシメチル、
(e)ハロ−C1−4−アルキル、
(f)−NR11R11、
(g)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(h)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)
から選択され;
R6は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、
(e)ヒドロキシ(但し、該ヒドロキシ基は、複素環式環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、
(f)フッ素(但し、該フッ素原子は、環の窒素原子に隣接する炭素原子に結合しない)、または
(g)ハロ−C1−4−アルキル
から選択され;
R7は、それぞれ独立して:
(a)水素(但し、R7は、rと同時に存在し、該rが1または2のとき、水素ではない)、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C2−4−アルキル、または
(d)メトキシ−C2−4−アルキル
から選択され;
R8は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル(但し、両方のR8が、同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合してもよいか、あるいは2個の基が、同じ炭素原子に存在するとき、それらは一体となってシクロプロパン環を形成してもよい)
から選択され;
R9は、それぞれ独立して:
(a)水素、
(b)C1−6−アルキル
から選択され、あるいは
2個のR9基は、結合している窒素原子と一体となって複素環式環を形成し(但し、2個のR9基が、ピペラジン環を形成するとき、置換を可能にする該ピペラジン環の窒素は、C1−4−アルキルで置換されていてもよい);
R10は:
(a)C1−6−アルキル、
(c)アリール、または
(d)ヘテロアリール
から選択され(ここで、ヘテロアリールまたはアリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもい);
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル、
(c)エチル(但し、R11は、−CH2−CO−NR11R11から選択される基R26に存在する)
から選択され;
R12は:
(a)水素、
(c)アリール、
(d)アリール−C1−3−アルキル、
(g)ヘテロアリール、または
(h)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、単独または別の基の一部としての任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で:
(b)ハロゲン、
(c)C1−4−アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4−アルコキシ、
(m)−OCF3、
(n)−CN、
(o)ヒドロキシ−C1−3−アルキル、
(p)C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキル、
(q)ハロ−C1−4−アルキル、
(r)−NR9R9、
(t)−CONR9R9、
(u)−NR7COR10、
(v)−C(=O)R10、
(x)C1−3−アルキルチオ、または
(ab)メチルスルホニル
から選択される置換基で置換されていてもい);
R13は:
(c)アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)アリール−C1−2−アルキル、または
(f)ヘテロアリール−C1−2−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびアセチルから選択される置換基で置換されていてもい);
R14は:
(a)アリール、
(b)ヘテロアリール、
(c)アリール−C1−3−アルキル、または
(d)ヘテロアリール−C1−3−アルキル
から選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもい);
R21およびR22は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル
から選択され(但し、R11と同時に存在するとき、R11、R21およびR22の少なくとも2個が水素から選択される);
R23は:
(a)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(b)C1−4−アルコキシメチル、または
(c)ハロ−C1−4−アルキル;
から選択され;
R25は:
(a)水素、
(b)C1−4−アルキル、
(c)ヒドロキシ−C1−4−アルキル、
(d)C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、または
(e)フルオロメチル
から選択され(但し、両方のR25が、同時にC1−4−アルキルから選択されるとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよく、さらに1個のR25が、ヒドロキシ−C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキル、およびフルオロメチルから選択されるとき、他のR25は水素を表す);
R26は:
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択され;
但し、式(III)のR2およびR12は、同時に水素から選択され;さらに該R2およびR12は、一体となってピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンチオモルホリンから選択される複素環式環を形成していてもよく、かつR2およびR12が、一体となってピペラジン環を形成するとき、遠位のピペラジン窒素は、C1−4−アルキルまたはアリールで置換されていてもよく(ここで、該アリールは、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されてもよい);あるいは、R2およびR12は、一体となって式(VIII):
のヘテロ芳香環を形成する]
の置換基から選択される、請求項1または2記載の化合物。 - Pが、式(II)〜(IV)
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい);
R2は、水素から選択され;
W1およびW2は、水素であり;
R3は:
から選択される基であり;
R4は:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル
から選択され;
R11は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)メチル、
(c)エチル(但し、R11は、−CH2−CO−NR11R11から選択される基R26に存在する)から選択され;
R12およびR13は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、およびCF3から選択される置換基で置換されていてもよい);
R25は:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル
から選択され;
R26は:
(e)C3−7−シクロアルキル−C1−4−アルキル、
(f)−CH2−CO−NR11R11、または
(g)3,3,3−トリフルオロプロピル
から選択される]
の置換基から選択される、請求項4記載の化合物。 - R1、R12およびR13が、それぞれ独立して、フェニルまたは2−メトキシ−5−メチルフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2−クロロフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、3−メチルフェニル、3,6−ジクロロ−2−メチルフェニル、および2−クロロ−5−フルオロフェニルから選択される置換フェニル;あるいはヘテロアリールまたは2−チエニル、5−クロロ−2−チエニル、5−クロロ−および1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルから選択される置換ヘテロアリールから選択され;そして
R2が水素から選択される、請求項5記載の化合物。 - R4が、
(a)水素、
(b)メチル、または
(c)エチル
から選択されるものである、請求項5記載の化合物。 - R4またはR11が、水素から選択されるものである、請求項5から8のいずれか1項記載の化合物。
- Pが、式(II)〜(IV)
R1は、アリールおよびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、トリフルオロメトキシ、およびC1−4−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい);
R2は、水素から選択され;
W1およびW2は、水素であり;
R3は、
R4は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル
から選択され;
R25は、それぞれ独立して:
(a)水素、または
(b)C1−4−アルキル(但し、両方のR25がC1−4−アルキルを表すとき、該C1−4−アルキルは、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合していてもよい)から選択される)
R12およびR13は、それぞれ独立して、アリールおよびヘテロアリールから選択され(ここで、任意のヘテロアリールまたはアリール残基は、独立して、1以上の位置で、ハロゲン、C1−4−アルキル、トリフルオロメチル、およびC1−4−アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい)
の置換基から選択されるものである、請求項10記載の化合物。 - N−(7−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
3,4−ジメトキシ−N−(7−ピペリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3,4−ジメトキシ−N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
4−フルオロ−N−(7−ピロリジン−1−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
4−フルオロ−N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3,4−ジメトキシ−N−(7−モルホリン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピリジン−4−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−(7−ピリジン−3−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−ピリジン−3−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
N−(7−ピラジン−2−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート、
N−(7−ピリミジン−5−イル−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、および
N−[7−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−2−エン−3−イル)−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチル−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−[4−(5−{[(2−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジエチルアセトアミドハイドロクロライド、
N,N−ジエチル−2−[4−(5−{[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}−1−ベンゾフラン−7−イル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドハイドロクロライド、
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イルオキシ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2,6−ジクロロ−N−{7−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[2(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)− 2−メトキシ−5−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−N(7−{[2−(ジメチルアミノ)}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(3−アミノピロリジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7(6,6−ジオキシドヘキサヒドロチエノ[3,4−b]ピラジン−1(2H)−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3−クロロ−4−メチル−N−{7−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3−クロロ−4−メチル−N−{7−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−3−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドハイドロクロライド、
5−クロロ−N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミドハイドロクロライド、
5−クロロ−N−[7−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−1−ベンゾフラン−5−イル]−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
5−クロロ−1,3−ジメチル−N−(7−{[3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロピル]アミノ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−1H−ピラゾール−4−スルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド、
N−{7−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[3−(トリフルオロメチル)ピペラジン−1−イル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−クロロベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−[7−(アミノピペリジン−1−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[cis−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[cis−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−3−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
3,6−ジクロロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
2−クロロ−5−フルオロ−N−(7−{[trans−3−フルオロピペリジン−4−イル]オキシ}−1−ベンゾフラン−5−イル)ベンゼンスルホンアミドハイドロクロライド、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミドハイドロクロライド、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−[(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−{(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル}−N−(2−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−{[(2R)−2−メチルピペラジン−1−イル]メチル}−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−{(cis−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル}−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−{[trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メチル}−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
2−クロロ−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミドジハイドロクロライド、
2−メチル−N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−[7−(ピペラジン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−クロロ−N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]−2−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−[7−(1,4−ジアゼパン−1−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]チオフェン−2−スルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−メチル−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2,5−ジクロロ−N−{7−[(2−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}チオフェン−3−スルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−クロロ−N−{7−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メトキシ−5−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
N−{7−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルメチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}−2−メチルベンゼンスルホンアミド,ジハイドロクロライド、
2−メトキシ−5−メチル−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビストリフルオロアセテート、
2−メチル−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビストリフルオロアセテート、
2−クロロ−N−{7−[(trans−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビストリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−{[5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−イル]メチル}ピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート、
1−{[5−(フェニルスルホニル)−1−ベンゾフラン−7−イル]メチル}−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−1,4−ジアゼパン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−2−メチルピペラジン,トリフルオロアセテート、
1−({5−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)−3−メチルピペラジン,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−{[(3R)−ピロリジン−3−イルアミノ]メチル}−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピロリジン−3−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
N−(2−メチルフェニル)−7−(ピペリジン−3−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−スルホンアミド,トリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−[7−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテート、
3−({5−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1−ベンゾフラン−7−イル}メチル)ピロリジン、トリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−[5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテート、
2−メトキシ−5−メチル−N−{5−[(3−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1−ベンゾフラン−7−イル}ベンゼンスルホンアミド,ビス(トリフルオロアセテート)、
2−メトキシ−5−メチル−N−[5−(ピペリジン−4−イルメチル)−1−ベンゾフラン−7−イル]ベンゼンスルホンアミド,トリフルオロアセテート
から選択されるものである、請求項1から12のいずれか1項記載の化合物。 - 治療において使用するための請求項1から13のいずれか1項記載の化合物。
- 体重または体重増加の低減を達成するために5−HT6受容体関連疾患の処置または予防において用いられる、請求項1から13のいずれか1項記載の化合物。
- 疾患が、肥満;II型糖尿病;不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項15記載の化合物。
- 請求項1から13のいずれか1項記載の化合物を有効成分として、医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬製剤。
- 体重および体重増加の低減を達成するために5−HT6受容体関連疾患の予防または処置において用いるための請求項17記載の医薬製剤。
- 疾患が、不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項17または18のいずれか1項記載の医薬製剤。
- 体重および体重増加の低減を達成するために5−HT6受容体関連疾患を予防または処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に請求項1から13のいずれか1項記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
- 疾患が、肥満;II型糖尿病;不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の変性により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項20記載の方法。
- 5−HT6受容体活性を調節する方法であって、かかる処置を必要とする対象に請求項1から13のいずれか1項記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
- 体重および体重増加の低減を達成するために5−HT6受容体関連疾患の予防または処置において用いるための医薬を製造するための請求項1から13のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 疾患が、肥満;II型糖尿病;不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項21記載の使用。
- 請求項1から13のいずれか1項記載の化合物を有効成分として、化粧用として許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む、化粧用組成物。
- 体重および体重増加の低減を達成するために5−HT6受容体関連疾患の予防または処置において用いるための請求項25記載の化粧用組成物。
- 疾患が、肥満;II型糖尿病;不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、食欲不振、過食症、むちゃ食い障害、強迫神経症、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、注意欠陥多動性障害、薬物乱用からの離脱、神経成長の障害により特徴付けられる神経変性疾患、および疼痛のような中枢神経系の疾患から選択されるものである、請求項26記載の化粧用組成物。
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