ES2203831T3 - Derivados de sulfonamida, procedimiento para su preparacion, y su uso como medicamentos. - Google Patents
Derivados de sulfonamida, procedimiento para su preparacion, y su uso como medicamentos.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN NUEVOS DERIVADOS DE LA SULFAMIDA QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC), PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION DE ESTOS NUEVOS COMPUESTOS ASI COMO SU USO COMO MEDICAMENTOS.
Description
Derivados de sulfonamida, procedimiento para su
preparación, y su uso como medicamentos.
Esta invención se refiere a compuestos que tienen
actividad farmacológica, procedimientos para su preparación, a
composiciones que los contienen y a su utilización en el
tratamiento de trastornos del SNC.
Los documentos de Patentes Europeas
EPA-0.021.580 y EPA-0.076.072
describen derivados de sulfonamida, de los que se dice que tienen
actividad antiarrítmica. Ahora se ha descubierto una clase
estructuralmente diferente de compuestos, que se ha encontrado que
tienen actividad antagonista de los receptores 5HT_{6}. Se cree
que los antagonistas de los receptores 5HT_{6} tienen utilidad
potencial en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, tales
como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos compulsivos
obsesivos, migrañas, potenciación de la memoria cognoscitiva, por
ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, tales como
anorexia y bulimia, ataques de pánico, abandono del consumo de
drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
esquizofrenia y también trastornos asociados con traumas de la
columna vertebral y/o lesiones de la cabeza, tales como
hidrocefalia. Se espera que los compuestos de la invención también
tengan utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos GI
(gastrointestinales), tales como el SII (síndrome del intestino
irritable)
Por lo tanto, la presente invención proporciona,
en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales:
en la
que:
P es fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico
bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros,
conteniendo cada uno de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno o azufre;
A es un enlace sencillo, un grupo alquileno
C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{1-6};
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3-6},
CO-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, nitro, amino, alquil
C_{1-6}-amino o
di-alquil
C_{1-6}-amino, ciano o R^{1} es
fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico bicíclico o es un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros, conteniendo cada uno de 1 a 4
hetero-átomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6};
R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5}
forma un grupo (CH_{2})_{2}O ó (CH_{2})_{3}O
ó R^{3} está enlazado a R^{2} para formar un grupo
(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
R^{4} es un anillo de
N-piperazina opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}; y
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3- 6},
CO-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, nitro, trifluorometilo, ciano o
arilo;
en donde arilo representa fenilo o naftilo.
Los grupos alquilo C_{1-6}, ya
sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o
ramificada. Los grupos alquilo preferidos son generalmente metilo y
etilo.
Cuando P es un anillo heterocíclico bicíclico,
ejemplos adecuados incluyen benzotiofeno, quinolina o isoquinolina.
Cuando P es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, ejemplos
adecuados incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo,
diazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo,
pirrolidinilo y pirazinilo. Los anillos heterocíclicos se pueden
enlazar al resto de la molécula vía cualquier átomo de carbono
adecuado o, cuando está presente, un átomo de nitrógeno.
Preferiblemente, P es fenilo, tiofeno,
benzotiofeno o naftilo.
Preferiblemente, A es un enlace sencillo, un
grupo etileno o un grupo -CH=CH-. Lo más preferiblemente A es un
enlace sencillo.
Cuando R^{1} es un grupo heterocíclico,
ejemplos adecuados incluyen aquellos enumerados anteriormente.
Preferiblemente, R^{1} es halógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno, por ejemplo, metilo o trifluorometilo.
Preferiblemente, n es 0, 1, 2 ó 3,
particularmente 1 ó 2.
Adecuadamente, R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}. Preferiblemente, R^{2} es
hidrógeno.
Se apreciará que cuando los grupos
R^{3}/R^{5} están enlazados uno con el otro, los dos grupos
deben estar unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de
fenilo. Preferiblemente, R^{3} es un grupo R^{5}, en particular
hidrógeno.
Preferiblemente, R^{4} está en posición meta
con respecto al enlace de sulfonamida. Sustituyentes opcionales
para estos anillos, que pueden estar presentes en los átomos de
carbono y/o nitrógeno, incluyen, en particular, metilo. Más
preferiblemente R^{4} es piperazina no sustituida.
Preferiblemente, R^{5} es alcoxi
C_{1-6}, lo más preferiblemente metoxi.
Preferiblemente, R^{5} está en posición para con respecto al
enlace de sulfonamida.
Un significado preferido para P-A
es
benzo[b]tiofen-2-ilo o
benzo[b]tiofen-3-ilo
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R^{1},
especialmente
5-cloro-3-metil-benzo[2]tiofen-2-ilo.
Compuestos particulares de la invención
incluyen:
4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-(piridin-2-il)-2-tiofenosulfonamida,
2,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-tiofenosulfonamida,
4-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofeno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofeno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencilsulfonamida,
2-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-etilbencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-trans-estirenosulfonamida,
3,4-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[2,1,3]benzotiadiazol-4-sulfonamida,
5-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-metil-2-benzotiofeno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-metil-5-nitrobencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-trifluorometilbencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-trifluorometilbencenosulfonamida,
2,5-Dimetoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Fluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Etil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-terc-Butil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Isopropil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-terc-Amil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-trifluorometoxibenceno-sulfonamida,
4-n-Butoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metilbencenosulfonamida,
5-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-naftalenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-naftalenosulfonamida,
5-(Dimetilamino)-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-naftaleno-sulfonamida,
4-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]-benceno-sulfonamida,
4-Metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-n-Butil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Amino-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
2-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
2,3,4-Tricloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1–il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,5-dimetilbenceno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-metil-bencenosulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)fenil]benceno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3,5,6-tetrametilbenceno-sulfonamida,
5-Cloro-2-metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benceno-sulfonamida,
3-Fluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3,4-Difluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]bencenosulfonamida,
4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-nitrobencenosulfonamida,
3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-metilbencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-8-quinolinasulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-fenilbencenosulfonamida,
3,4-Dimetoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida,
4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
2,3-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
5-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-metilbencenosulfonamida,
3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metilbencenosulfonamida,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloronaftaleno-2-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloronaftaleno-1-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
4-cloronaftaleno-1-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
7-cloronaftaleno-1-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-2-metilbenzo-[b]tiofeno-3-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
benzofuran-2-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
1-metil-1H-indol-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfónico,
N-(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)-3-trifluorometilbencenosulfonamida,
3-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico,
3,5-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)benceno-sulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
2-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
2-Cloro-4-fluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloronaftaleno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
4-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico,
4-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
1-metil-1H-indol-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
benzofuran-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloronaftaleno-1-sulfónico,
4-Cloro-2,5-dimetil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3,4-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)-4-metilbencenosulfonamida,
2-Trifluorometil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
4-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
4-terc-Butil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
naftaleno-1-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido tiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
5-cloro-tiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
4-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
3-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
4-Cloro-2,5-dimetil-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]-bencenosulfonamida,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido 5
-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
naftaleno-2-sulfónico,
3-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]benceno
-sulfonamida,
3,5-Dicloro-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5
-il]benceno-sulfonamida,
4-terc-Butil-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5
-il]benceno-sulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3
-dihidrobenzofuran-5-il]bencenosulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-(7-piperazin-1-il-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)
-bencenosulfonamida,
4-Cloro-2,5-dimetil-N-(7-piperazin-1-il-2,3-dihidrobenzofuran-5
-il)benceno-sulfonamida,
[4-Hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido 5-cloro-3
-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[4-Etoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido 5-cloro-3
-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[4-Isopropoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido 5-cloro-3
-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
[2-Bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido naftaleno-2 -sulfónico,
[4-Cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido 5-cloro-3
-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[4-Bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido naftaleno-2 -sulfónico,
1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)
-2,3-dihidro-1H-indol,
1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-metoxi-6-(4
-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol,
[4-Metoxi-2-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido 5-cloro-
3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
[2-(2-Hidroxietil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
Hidrocloruro de
1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-metoxi-4-
(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-
1H-indol,
1H-indol,
[3-Metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido 5-cloro-3-
metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales
de adición de ácido con ácidos tales como los ácidos convencionales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, maleico, clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico,
láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
formar solvatos tales como hidratos y la invención también abarca
estas formas. Cuando se menciona aquí la expresión 'compuesto de
fórmula (I)', se entiende que también incluye estas formas.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras, incluyendo diastereómeros y
enantiómeros y la invención abarca cada una de estas formas
estereoisómeras y sus mezclas, incluyendo los racematos. Las
diferentes formas estereoisómeras se pueden separar entre sí por
los métodos habituales, o se puede obtener cualquier isómero
determinado por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La
invención también abarca cualquier forma tautómera y sus
mezclas.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, procedimiento que
comprende someter a una reacción de acoplamiento un compuesto de
fórmula (II):
en la que R^{1}, n, P y A se definen como en la
fórmula (I) o sus derivados protegidos y L es un grupo saliente,
con un compuesto de fórmula
(III):
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen como en la fórmula (I) o sus derivados protegidos y,
después de esto,
opcionalmente:
\bullet separar todos los grupos
protectores,
\bullet interconvertir por alquilación
compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa
NH-piperazina en compuestos de fórmula (I) en la que
R^{4} representa N-alquil
C_{1-6}-piperazina,
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
Grupos salientes adecuados incluyen halógeno, en
particular cloro. La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y
(III) se lleva a cabo mezclando juntos los dos reactivos,
opcionalmente en un disolvente inerte tal como acetona. Tal
reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede
ser necesario proteger ciertos grupos. Los grupos protectores y
métodos adecuados para su unión y eliminación son convencionales en
la técnica de la química orgánica, tal como describe T.W. Greene en
'Protective groups in organic synthesis' New York, Wiley (1981).
Por ejemplo, grupos protectores adecuados para el grupo piperazina
incluyen BOC, COCl_{3}, COCF_{3} y metilo, el último de los
cuales se puede eliminar por tratamiento con cloroformiato de
1-cloroetilo de acuerdo con procedimientos
clásicos.
Las piperazinas N-sustituidas se
pueden preparar por acilación o alquilación del compuesto de
NH-piperazina apropiado de acuerdo con
procedimientos clásicos.
\newpage
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) están
disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con
métodos conocidos o análogos a métodos conocidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de
ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen actividad antagonista del
receptor 5HT_{6} y se cree que tienen utilidad potencial en el
tratamiento de ciertos tipos de trastornos del SNC tales como
ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos,
migrañas, enfermedad de Alzheimer (potenciación de la memoria
cognoscitiva), trastornos del sueño (incluyendo alteración del
Ritmo Circadiano), trastornos de la alimentación, tales como
anorexia y bulimia, ataques de pánico, abandono del consumo de
drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
esquizofrenia y también trastornos asociados con traumas de la
columna vertebral y/o lesiones de la cabeza, tales como
hidrocefalia. También se espera que los compuestos de la invención
tengan utilidad en el tratamiento de ciertos trastornos GI tales
como el SII.
Así, la invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para uso como una sustancia terapéutica, en particular
en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores.
La invención también proporciona un método de
tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores en los
mamíferos, tales como los seres humanos, que comprende administrar
al enfermo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona la
utilización de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de los trastornos
anteriores.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que
se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente
y presión atmosférica, está adaptada habitualmente para
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, granulados, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o
infusiones inyectables o infundibles o supositorios. Generalmente se
prefieren composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral pueden estar en forma de dosificación unitaria
y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, cargas, lubricantes para la formación de comprimidos,
disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se
pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica
farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes
o elixires, todos ellos acuosos o aceitosos, o pueden estar en
forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de
suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden
incluir aceites comestibles), agentes conservantes y, si se desea,
aromas o colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la
concentración utilizada, se puede suspender o disolver en el
vehículo. Para preparar disoluciones, el compuesto se puede disolver
para inyección y esterilizar por filtración antes de introducirlo
en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. Ventajosamente, en el
vehículo se disuelven coadyuvantes tales como un anestésico local,
agentes conservantes y tampones. Para potenciar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de introducirla en el vial y
el agua se separa a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se
suspende en el vehículo en lugar de disolverse y que la
esterilización no se puede llevar a cabo por filtración. El
compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno
antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se
incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para
facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto utilizado en el
tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados variará de
la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, el
peso del enfermo y otros factores similares. Sin embargo, como
norma general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a
1.000 mg, más adecuadamente de 0,05 a 20,0 mg, por ejemplo, de 0,2 a
5 mg; y tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez
al día, por ejemplo dos o tres veces al día, de modo que la dosis
diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 100 mg;
y tal terapia se puede alargar durante varias semanas o meses.
Cuando se administran de acuerdo con la
invención, no se esperan efectos toxicológicos inaceptables para los
compuestos de la invención.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de compuestos de la invención.
Descripción
1
Una solución de ácido sulfúrico 5 M (114 ml) se
añadió a lo largo de 0,3 h a
1-(2-metoxifenil)piperazina (110 g) a 0ºC con
agitación. A la suspensión agitada enfriada con hielo se añadió
después, a lo largo de 1,75 h, ácido sulfúrico concentrado (560 ml)
y la temperatura se mantuvo durante 1,5 h adicionales. Después se
añadió nitrato de potasio (71,5 g) en porciones durante 1,5 h a la
mezcla viscosa, fría y agitada, que después se dejó estar durante 18
h. La solución se decantó sobre hielo (2 kg) y la mezcla enfriada
resultante se llevó a pH 12 por adición de una solución al 40% de
hidróxido de sodio. La mezcla aceitosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 2 l) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua (3 l), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta
obtener un residuo, que se agitó con éter dietílico (700 ml) para
dar el compuesto del título (D1) como un sólido amarillo, p.f.
84-87ºC (95 g, 70%). MH^{+} 238.
Descripción
2
A una solución heterogénea agitada de
1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina
(D1) (99,2 g) en tetrahidrofurano (1,1 l) y agua (1,1 l), se añadió
una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (91,3 g) en
tetrahidrofurano (300 ml) a lo largo de 0,5 h. Después se añadió
carbonato de potasio (60,7 g) en porciones a lo largo de 0,5 h y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El conjunto se
concentró para eliminar el disolvente orgánico y la mezcla
resultante se extrajo con diclorometano (2 x 1 l). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta obtener un residuo, que
se agitó con éter dietílico (500 ml) y hexano (750 ml) para dar el
compuesto del título (D2) como un sólido amarillo, p.f.
136-7ºC (125 g, 89%). MH^{+} 338.
Descripción
3
Una suspensión de paladio al 10% sobre carbono
(10 g) en una solución de
4-terc-butoxicarbonil-1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina
(D2) (124,5 g) en etanol (3,5 l) y agua (50 ml) se agitó con
hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 18
h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para
dar el compuesto del título (D3) como una goma (112 g, 99%).
MH^{+} 308.
Descripciones
4-14
Una solución de
4-t-butoxicarbonil-1-(5-amino-2-metoxifenil)piperazina
(D3) (15,6 mmol), diisopropiletilamina (15,6 mmol) y el cloruro de
arilsulfonilo apropiado (15,6 mmol) en diclorometano (100 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró y
el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un
gradiente de diclorometano/metanol para dar los siguientes
productos del título, en estado puro.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Descripción
10
Se añadió piridina (60 ml) a una solución agitada
de
4-terc-butoxicarbonil-1-(5-amino-2-metoxifenil)piperazina
(D3) (112 g) en diclorometano (1 l) a temperatura ambiente en
argón. A esta solución, se añadió durante 0,75 h una solución de
cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
(102,5 g) en diclorometano (2,1 l) y la solución púrpura se agitó
durante 18 h. Después, la mezcla se lavó con una solución 1 M de
ácido clorhídrico (3 l), agua (3 l), se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró hasta que se obtuvo una espuma, que se agitó con
acetona (800 ml) y agua (800 ml) para dar el compuesto del título
(D10) como un sólido de color castaño, p.f.
100-103ºC (194,9 g, 97%). MH^{+} 552/554.
\newpage
Descripción
15
Una solución de
5-nitro-1-(2-metoxifenil)piperazina
(D1) (44 g) en diclorometano (300 ml) se añadió a una solución
agitada de cloruro de tricloroacetilo (32 ml) en diclorometano (200
ml a lo largo de 0,25 h. Después de 3 h, la mezcla de reacción se
concentró y el residuo se recristalizó en cloroformo para dar el
compuesto del título (D15) como un sólido amarillo (43 g, 61%).
MH^{+} encontrado 382/384.
Descripción
16
Una solución de cloruro estannoso dihidratado (27
g) en HCl concentrado (60 ml) se añadió lentamente a una suspensión
agitada de 1-(2-metoxi-5-
nitrofenil)-4-tricloroacetilpiperazina
(D15) (15 g) en HCl concentrado/etanol (1:2, 120 ml). Después de 24
h, la mezcla se filtró, se diluyó con diclorometano (600 ml) y se
alcalinizó con una solución de Na_{2}CO_{3}. Las capas se
separaron, la fase orgánica se secó, se concentró a 1/3 del volumen
y se aciduló con una solución etérea 1 M de HCl, para dar el
compuesto del título (D16) como un sólido verde (2,5 g, 15%).
MH^{+} encontrado 352.
Descripción
17
A una solución de
1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina
(500 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC en argón, se
añadió trietilamina (0,59 ml, 4,2 mmol) y cloruro de
ciclopropanocarbonilo (2,1 mmol). La agitación se continuó durante
12 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado y diclorometano. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio y concentró a vacío para dar el
compuesto del título (D17) con 90% de rendimiento. MH^{+}
encontrado 306.
Descripción
18
El compuesto del título se preparó con un 85% de
rendimiento, utilizando el procedimiento mencionado en D17
utilizando cloruro de benzoílo. MH^{+} encontrado 342.
Descripción
19
Una solución de
ciclopropil-[4-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazin-1-il]metanona
(D17) (1,8 mmol) en etanol se hidrogenó empleando como catalizador
paladio al 10% sobre carbón vegetal durante 2 h a temperatura
ambiente, para dar el compuesto del título con un 91% de
rendimiento. MH^{+} encontrado 276.
Descripción
20
El compuesto del título se preparó con un 95% de
rendimiento utilizando el procedimiento mencionado en D19. MH^{+}
encontrado 312.
Descripción
26
Una solución de
1-metil-4-(3-nitrofenil)piperazina
(documento de Patente Europea EP-0533267A) (1,0 g;
4,5 mmol) en ácido acético glacial (25 ml) se trató con bromo (0,23
ml; 1 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a 75º durante
una noche, después se enfrió y filtró, y el sólido pegajoso amarillo
se repartió entre carbonato de potasio (acuoso) y metanol al 2% en
diclorometano. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (D26)
como un aceite naranja viscoso (928 mg, 68%). MH^{+} =
300/302.
Descripción
27
Una suspensión de polvo de hierro (1,77 g, 31,6
mmol) en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (140 ml)
a 100ºC, se trató gota a gota con una solución de
1-(4-bromo-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina
(D26) (3,54 g, 11,8 mmol) en metanol (70 ml). La mezcla se mantuvo
a reflujo durante 1 h adicional, y después se enfrió y repartió
entre agua y metanol al 3% en diclorometano. La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el
producto bruto. Éste se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con metanol y diclorometano para dar el compuesto
del título (D27) como un sólido blanco (2,18 g, 68%). MH^{+} =
270/272.
Descripción
28
Una solución de
1-metoxi-3-metil-2-nitrobenceno
(15,04 g, 0,09 moles) en etanol (250 ml) se hidrogenó empleando
paladio al 10% sobre carbón vegetal (4 g) a presión atmosférica y
temperatura ambiente, durante 18 h. El catalizador se separó por
filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el
compuesto del título (D28) como un aceite ambarino, que se
cristalizó al dejarlo estar (11,18 g, 91%).
RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm):
6,75-6,65 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s ancho,
2H),2,19 (s, 3H).
Descripción
29
Una mezcla de
2-metoxi-6-metilfenilamina
(D28) (3,62 g, 26,4 mmol), hidrocloruro de mecloretamina (12,7 g,
66 mmol) y carbonato de potasio (15 g) en clorobenceno (90 ml) se
mantuvo a reflujo en argón durante 20 h. La mezcla se enfrió y se
filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el
compuesto del título (D29) como un aceite rojo, que cristalizó
lentamente al dejarlo estar (5,4 g, 93%). MH^{+} = 221.
Descripción
30
Una solución de
1-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-metilpiperazina
(D29) (6,2 g, 28 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) se
trató con nitrato de potasio en porciones (3,3 g, 33 mmol) a lo
largo de 5 min, manteniendo la temperatura a
25-30ºC. La mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente, después se añadió a hielo y se alcalinizó con
una solución al 40% de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con
diclorometano y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a presión reducida para dar el compuesto en estado bruto.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
metanol y diclorometano dio el compuesto del título (D30) (4,56 g,
61%). MH^{+} = 266.
Descripción
31
Una mezcla de
1-(6-metoxi-2-metil-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina
(D30) (360 mg, 1,36 mmol), dimetilsulfóxido (3 ml),
paraformaldehído (82 mg, 2,72 mmol) y terc-butóxido
de potasio (52 mg, 0,46 mmol) se calentó a 70-75ºC
durante 30 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre agua
y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con metanol y diclorometano, para dar el
compuesto del título (D31) como un sólido amarillo (152 mg, 38%).
MH^{+} = 296.
Descripción
32
El compuesto del título (D32) se preparó a partir
de
2-[3-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitrofenil]etanol
(D31) (142 mg, 0,48 milimoles), utilizando el método de la
Descripción 28, como un aceite claro que cristalizó al dejarlo
estar (94 mg, 74%). MH^{+} = 266.
Descripción
33
El compuesto del título (D33) se preparó a partir
de
1-(6-metoxi-2-metil-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina
(D30) (150 mg, 0,56 mmol), utilizando el método de la Descripción
28, como un polvo de color canela (78 mg, 59%). MH^{+} = 236.
Descripción
34
Una mezcla de N-metilpiperazina
(216 mg, 2,15 mmol),
2-bromo-5-nitroanisol
(1 g, 4,3 mmol), carbonato de potasio (447 mg, 3,23 mmol), bromuro
de cobre (I) (86,6 mg, 0,30 mmol) en piridina (0,5 ml) y tolueno (2
ml) se calentó a 100ºC durante una noche. Después de enfriar, la
mezcla se repartió entre agua y éter y la fase acuosa se extrajo
además con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, para
dar el producto en estado bruto. Éste se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con metanol y diclorometano, para dar
el compuesto del título (D34) como un aceite pardo/amarillento (80
mg, 15%). MH^{+} = 252.
Descripción
35
El compuesto del título (D35) se preparó a partir
de
1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina
(D34) (80 mg, 0,319 mmol) utilizando el método de la Descripción 28
(50 mg, 71%). MH^{+} = 222.
Descripción
40
Una solución de
1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina
(9,7 g) en
N-metil-pirrolidin-2-ona
(NMP) (150 ml) se calentó con resina de
clorometilpoliestireno-divinilbenceno (Merrifield,
malla 150-300) a 60ºC durante 24 h en argón.
Después, la resina se filtró, se lavó (NMP; gradiente de
diclorometano/metanol) y se secó para dar el compuesto del título
(6,9 g), que se utilizó directamente en la Descripción 41.
Descripción
41
Una solución de dihidrato de cloruro estannoso (9
g) en N,N-dimetil-formamida (DMF)
(120 ml) se agitó durante 72 h a temperatura ambiente en argón con
la resina de la Descripción 40 (6,9 g). La resina se filtró, se lavó
(DMF; gradiente de diclorometano/metanol) y se secó para dar el
compuesto del título (6,6 g), que se utilizó directamente en la
Descripción 42.
Descripción
42
Una solución de cloruro de arilsulfonilo (0,4
milimoles) y diisopropiletilamina (1 mmol) en diclorometano (3 ml)
se agitó durante 24 h a temperatura ambiente con la resina (0,1
milimoles) de la Descripción 41. Después, la resina se filtró, se
lavó (diclorometano; un gradiente de diclorometano/metanol;
metanol) para dar el compuesto del título que se utilizó
directamente en los Ejemplos 133-137.
Una solución de cloruro de
tiofeno-2-sulfonilo (82 mg; 0,45
mmol) en acetona (2 ml) se añadió a una solución de
4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina
(100 mg; 0,45 milimoles) en acetona (2 ml) y la mezcla se dejó
estar durante una noche a temperatura ambiente. El sólido
cristalino resultante se separó por filtración y se lavó con
acetona y luego con éter dietílico, para dar el compuesto del título
como la sal de hidrocloruro. (153 mg; 84%). EM: m/z = 368.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera
similar.
Estos compuestos se prepararon utilizando uno de
los tres métodos generales que se describen a continuación.
Los Ejemplos 68-75 se prepararon
por el siguiente método general a partir de los correspondientes
análogos de N-metilpiperazina:
Una solución de cloroformiato de
1-cloroetilo (1,7 mmol) y la
N-[4-metoxi-3-(4-metil-1-piperazinil)fenil]-arilsulfonamida
apropiada (0,34 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) se
mantuvo a reflujo durante 0,75 h, se enfrió, se diluyó con
diisopropiletilamina (1,7 mmol) y se mantuvo a reflujo durante 2,5 h
adicionales. La solución se concentró hasta obtener un residuo que
se redisolvió en metanol, se mantuvo a reflujo durante 1 horas y
después se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se
concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una
solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó,
se concentró hasta obtener un residuo y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando un
gradiente de metanol/diclorometano como disolvente. La sal de
hidrocloruro del producto se preparó disolviendo el material puro,
obtenido a partir de la cromatografía, en acetona/diclorometano y
acidulando con HCl etéreo.
Los Ejemplos 76-86 se prepararon
por el siguiente método general a partir del derivado de
N-Boc apropiado (D4-D14):
Una solución agitada del derivado de
N-Boc apropiado (D4-D14) (10,3 mmol)
en metanol (100 ml) y HCl etéreo 1 M (51,6 ml) se calentó a 60ºC
durante 1,5 h. Después, la mezcla se concentró y el residuo se
agitó con acetona para dar los siguientes compuestos del título
como las sales de hidrocloruro.
Una suspensión agitada de
[4-metoxi-3-(4-terc
-butoxicarbonil)piperazin-1-il]fenilamida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico
(D10) (193 g) en tetrahidrofurano (820 ml) y ácido clorhídrico
concentrado (180 ml) se calentó a reflujo durante 1,75 h, después
de las cuales se obtuvo una solución. La solución se concentró y el
residuo se disolvió en etanol caliente (600 ml). Después de enfriar,
precipitó un sólido que se filtró y se recristalizó (etanol/agua
1:1) para dar el compuesto del título (E83) como un sólido blanco,
p.f. 276-280ºC (con descomposición) (142 g, 83%).
\delta (250 MHz, DMSO-d6): 2,29 (3H, s), 2,90
(4H, s ancho), 3,01 (4H, s ancho), 3,55 (3H, s),
6,54-6,71 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85
(1H, s), 7,93(1H, d, J = 8,8 Hz), 9,03 (2H, s ancho), 10,3
(1H, s ancho). MH^{+} 452.
Los Ejemplos 87-94 se prepararon
por el método general siguiente:
Una solución del cloruro de arilsulfonilo
apropiado (0,47 milimoles) y la anilina obtenida en D16 (0,47
milimoles) en diclorometano (4 ml) y piridina (2,4 mmol) se agitó
durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con HCl
acuoso 1 M y después con agua. Las capas se separaron y a la capa
orgánica se añadió KOH acuoso 4,4 M (1,4 milimoles) con agitación
vigorosa durante 18 h. Después, a la mezcla heterogénea se añadió
un volumen igual de tampón fosfato al 10%. Las capas se separaron
de nuevo y la fase orgánica se secó y diluyó con HCl etéreo 1 M
para dar las sales de hidrocloruro de los siguientes compuestos como
un precipitado.
Ejemplos
95-108
El siguiente derivado de dihidrobenzofurano,
se preparó como se ha descrito previamente en el
documento de Patente WO 95/11243 (Glaxo) y se sometió a reacciones
de copulación con los cloruros de arilsulfonilo apropiados de la
manera descrita en el Ejemplo 1, para dar los siguientes
compuestos:
\newpage
Ejemplos
109-110
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
de los correspondientes análogos N-metilados por el
método general descrito para los Ejemplos 68-75:
A una suspensión del complejo formado por
tribromuro de boro y sulfuro de dimetilo (620 mg, 2 mmol) en
1,2-dicloroetano (30 ml) en argón, se añadió
[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico
(E17) (0,2 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 12 h, se enfrió, se detuvo la reacción por adición de agua
(20 ml) y se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y
diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice para dar el compuesto del título (E113). MH^{+}
encontrado 452/454.
Método general para la preparación de los
Ejemplos
115-116
Una solución de
[4-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico
(E113) (100 mg, 0,22 mmol) y
18-Corona-6 (58 mg, 0,22 mmol) en
DMF (0,5 ml), se añadió hidruro de potasio (una dispersión al 35%
en aceite mineral, 50 mg, 0,44 mol) a temperatura ambiente en
argón. Después de 10 minutos, se añadió una solución del agente
alquilante (0,22 mmol) en DMF (0,3 ml) y la agitación se continuó
durante 12 h. La reacción se detuvo por adición de agua a la mezcla
y después se concentró a vacío antes de repartirla entre
bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar
los siguientes compuestos finales alquilados.
Se preparó con un 28% de rendimiento utilizando
el procedimiento mencionado anteriormente, utilizando yoduro de
etilo. MH^{+} encontrado 480/482.
Se preparó con un 20% de rendimiento utilizando
el procedimiento mencionado anteriormente, utilizando
2-yodopropano. MH^{+} encontrado 494/496.
El compuesto del título (E118) se preparó a
partir de cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo (100 mg, 0,44
mmol) y
2-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina
(D27) (120 mg, 0,44 mmol) utilizando el método del Ejemplo 1 (85
mg, 35%). MH^{+} = 460/462.
El compuesto del título (E119) se preparó a
partir de
4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencenamina
(documento de Patente Europea EP-0533267A,
compuesto intermedio 42) (50 mg, 0,22 mmol) y cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]-tiofeno-2-sulfonilo
(62 mg, 0,22 mmol) utilizando el método del Ejemplo 1 (49 mg, 44%).
MH^{+} = 470/472.
El compuesto del título (E120) se preparó a
partir de
4-bromo-3-(4-metil-piperazin-1-il)bencenamina
(documento de Patente Europea EP 0533267A, compuesto intermedio 61)
(600 mg, 2,23 mmol) y cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo (504 mg, 2,23
mmol) utilizando el método del Ejemplo 1 (939 mg, 92%). MH^{+} =
460/462.
El compuesto del título (E123) se preparó a
partir de
6-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol
(preparado a partir de 3-nitroanilina, utilizando la
metodología descrita en el documento de Patente WO95/06637,
compuesto intermedio 3) (39 mg, 0,18 mmol) y cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
(50 mg; 0,18 mmol) utilizando el método del Ejemplo 1 (75 mg, 84%).
MH^{+} = 462/464.
El compuesto del título (E124) se preparó a
partir de
5-metoxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol
(documento de Patente WO95/06637, compuesto intermedio 3) (99 mg,
0,4 mmol) y cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
(113 mg, 0,4 mmol) utilizando el método del Ejemplo 1 (194 mg,
92%). MH^{+} = 492/494.
El compuesto del título (E125) se preparó a
partir de
4-metoxi-2-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina
(D33) (58 mg, 0,247 mmol) y
5-cloro-3-metilbenzo[b]-tiofeno-2-sulfonilo
(70 mg, 0,247 mmol) utilizando el método del Ejemplo 1 (103 mg,
81%). MH^{+} = 480/482.
El compuesto del título (E126) se preparó a
partir de
2-[6-amino-3-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etanol
(D32) (74 mg, 0,28 mmol) y
5-cloro-3-metilbenzo[b]-tiofeno-2-sulfonilo
(78 mg, 0,28 mmol) utilizando el método del Ejemplo 1 (18 mg, 13%).
MH^{+} = 510.
Una mezcla de
[2-(2-hidroxietil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-
il)fenil]amida del ácido
5-cloro-3-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico
(E126) (218 mg, 0,25 mmol) y trifenilfosfina (183 mg, 0,375 mmol)
en THF seco (5 ml) en argón, se trató con una solución de
azodicarboxilato de dietilo (110 mg, 0,375 mmol) en THF seco (5
ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió
entre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo. La capa ácida
se alcalinizó con hidróxido de sodio al 40% y se extrajo de nuevo
con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó a presión reducida para dar el producto en estado bruto,
que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol y diclorometano y se formó la sal de hidrocloruro (52 mg,
23%). MH^{+} = 492/494
Una solución de
3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina
(D35) (50 mg, 0,23 mmol) y cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
(64 mg, 0,23 mmol) en diclorometano (2 ml) se dejó estar a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano y se lavó con carbonato de potasio
(acuoso), que se extrajo de nuevo con diclorometano adicional. Las
fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida para dar un producto en estado bruto,
que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
metanol y diclorometano. Esto dio el compuesto del título (E128)
como un sólido blanquecino (36 mg, 34%). MH^{+} = 466.
El compuesto del título (E132) se preparó a
partir de 3-(4-metilpiperazin
-1-il)bencenamina y cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo de acuerdo con
el método del Ejemplo 1. MH^{+} = 382.
La resina de la Descripción 42 se agitó durante
24 h a temperatura ambiente con una solución de cloroformiato de
1-cloroetilo (1,1 mmol) en diclorometano (2 ml),
después se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se
concentró y el residuo se redisolvió en metanol (3 ml) y la solución
se mantuvo a reflujo durante 5 h. Después, la solución se concentró
para dar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos se prepararon como se
ha descrito anteriormente:
| Compuesto | MH^{+} |
| 2,3,4-Tricloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida (E133) | 450/452 |
| 2,3-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida (E134) | 416/418 |
| 3-Cloro-2-metil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida (E135) | 396/398 |
| 4-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida (E136) | 382/384 |
| (4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida del ácido 5-bromotiofeno-2-sulfónico (E137) | 432/434 |
Se preparó
2,3-dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benceno-
sulfonamida (E138), EM (MH^{+}) 430/
432, de acuerdo con el método general del Ejemplo 1.
432, de acuerdo con el método general del Ejemplo 1.
Ejemplos
139-141
Los siguientes compuestos se prepararon de una
manera análoga a los Ejemplos 68-75.
| EM (MH^{+}) | |
| 1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-fenil-6-piperazin-1-il-2,3- dihidro-1H-indol (E139) | 524/526 |
| 5-Cloro-1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-6-piperazin-1-il-2,3- dihidro-1H-indol (E140) | 482/484 |
| 1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-7-piperazin-1-il-1,2,3,4- tetrahidroquinolina (E141) | 462/464 |
El compuesto del título (E142) se preparó a
partir de cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
y
4-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencenamina de acuerdo con el método del Ejemplo 1. MH^{+} = 448/450.
4-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencenamina de acuerdo con el método del Ejemplo 1. MH^{+} = 448/450.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en
polietilenglicol:dimetilsulfóxido (1:1) a una concentración 1 ó 10
mM y se diluyeron hasta una concentración 0,1 mM utilizando tampón
Tris 5 mM (pH 7,7 a 25ºC). La disolución fue asistida por adición
de 0,02 ml de HCl 5 M más calentamiento a 40ºC y sonicación durante
10 minutos. Las diluciones seriadas de fármacos en el mismo tampón
se llevaron a cabo utilizando un instrumento TECAN 5052 o Biomek
2000 Workstation. Las muestras de los compuestos de ensayo diluidos
(0,05 ml) se mezclaron con 0,05 ml de radioligando
[^{3}H]-LSD preparado en el tampón de incubación y
0,4 ml de una suspensión de una preparación de las membranas
lavadas de células HeLa_5HT_{6} (adquiridas al Dr. D. Sibley,
NIH, Bethesda, véase Ref. 1) (véase Tabla 1), también en el tampón
de incubación. Loos detalles de las condicione de incubación para
cada ensayo se indican en la Tabla 2. El tampón de incubación era
Trizma 50 mM (Sigma, UK) pH 7,7 a 25ºC, MgCl_{2} 4 mM.
Después de incubar a 37ºC, las mezclas se
filtraron utilizando un dispositivo filtrante Packard Filtermate en
formato Packard TopCount. Los filtros se lavaron con 4 alícuotas de
1 ml de tampón de incubación enfriado con hielo. Los filtros se
secaron e impregnaron con 0,04 ml de Microscint 20 (Packard). Los
valores de CI_{50} se estimaron a partir de los recuentos por
minuto utilizando un ajuste de la curva logística de cuatro
parámetros, dentro de EXCEL (2). Los valores de K_{i} se
calcularon utilizando el método de Cheng y Prusoff (3). pCI_{50} y
pK_{i} son el log 10 cambiado de signo de la CI_{50} molar y de
K_{i}, respectivamente.
| Células de la 1ª | Espín/resuspensión | Incubación antes | Concentración de proteínas | Células/ml en |
| resuspensión/ ml | 1, 2, 3 | del espín final | en alícuotas almacenadas | alícuotas almacenadas |
| 7x107 | Sí | 20 min a 37ºC | 4 mg/ml | 1,0 x 108 |
| Proteína | Radioligando | Actividad específica | Definición no especifica | Kd (nM) |
| (\mug/muestra) | [^{3}H]-LSD (nM) | (Ci/milimol) | ||
| 40 | 2,0 | 83 | Metiotepina | 3,1 |
- 1.
- Monsma, F.J., Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M.W., Sibley, D.R., 1993. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol., 43, 320-327.
- 2.
- Bowen, W.P., Jerman, J.C., 1995. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417.
- 3.
- Cheng, Y.C., Prussof, W.H., 1973. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 92, 881-894.
Los compuestos de los Ejemplos 11, 15, 17, 61,
65, 70, 72, 77, 78, 79, 83, 84, 87 y 90 mostraron en su totalidad
una actividad antagonista, selectiva y particularmente buena, del
receptor 5-HT6, con valores de pKi de más de 8,0 en
receptores 5-HT6 clonados humanos.
Claims (16)
- 1.
- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales:
en la
que:
P es fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico
bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros,
conteniendo cada uno de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno o azufre;
A es un enlace sencillo, un grupo alquileno
C_{1-6} o un grupo alquenileno
C_{1-6};
R^{1} es halógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de halógeno, cicloalquilo C_{3-6},
CO-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
hidroxi-alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, nitro, amino, alquil
C_{1-6}-amino o
di-alquil-C_{1-6}-amino,
ciano o R^{1} es fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico
bicíclico o es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros,
conteniendo cada uno de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno o azufre;
n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6};
R^{3} es un grupo R^{5} o junto con R^{5}
forma un grupo (CH_{2})_{2}O o (CH_{2})_{3}O
o R^{3} está enlazado a R^{2} para formar un grupo
(CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
R^{4} es un anillo de
N-piperazina opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}; y
R^{5} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
CO-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, nitro, trifluorometilo, ciano o
arilo;
en donde arilo representa fenilo o naftilo.
- 2.
- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que P es fenilo, tiofeno, benzotiofeno o naftilo.
- 3.
- Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es halógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
- 4.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} es hidrógeno.
- 5.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es un anillo de piperazina no sustituido.
- 6.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{5} es alcoxi C_{1-6}.
- 7.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} está en posición para con respecto al enlace de la sulfonamida.
- 8.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que P-A es 5-cloro-3-metilbenzo[2]tiofen-2-ilo.
- 9.
- Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-5-(piridin-2-il)-2-tiofenosulfonamida,
2,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-tiofenosulfonamida,
4-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofeno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofeno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencilsulfonamida,
2-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metilbencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-trans-estirenosulfonamida,
3,4-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-[2,1,3]benzotiadiazol-4-sulfonamida,
5-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-metil-2-benzotiofeno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-metil-5-nitrobencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-trifluorometilbencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-trifluorometilbencenosulfonamida,
2,5-Dimetoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Fluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Etil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-terc-Butil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Isopropil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-terc-Amil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-trifluorometoxibenceno-sulfonamida,
4-n-Butoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metilbencenosulfonamida,
5-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-naftalenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-naftalenosulfonamida,
5-(Dimetilamino)-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-naftaleno-sulfonamida,
4-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]-benceno-sulfonamida,
4-Metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-n-Butil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Amino-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
2-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
2,3,4-Tricloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,5-dimetilbenceno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-metil-bencenosulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)fenil]benceno-sulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3,5,6-tetrametilbenceno-sulfonamida,
5-Cloro-2-metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benceno-sulfonamida,
3-Fluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3,4-Difluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]bencenosulfonamida,
4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-nitrobencenosulfonamida,
3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-metilbencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-8-quinolinasulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-fenilbencenosulfonamida,
3,4-Dimetoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida,
4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
2,3-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
5-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-metilbencenosulfonamida,
3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metilbencenosulfonamida,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloronaftaleno-2-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloronaftaleno-1-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
4-cloronaftaleno-1-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
7-cloronaftaleno-1-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-2-metilbenzo-[b]tiofeno-3-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
benzofuran-2-sulfónico,
[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
1-metil-1H-indol-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfónico,
N-(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)-3-trifluorometilbencenosulfonamida,
3-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico,
3,5-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)benceno-sulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
2-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
2-Cloro-4-fluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloronaftaleno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
4-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico,
4-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno-3-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
1-metil-1H-indol-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
benzofuran-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-cloronaftaleno-1-sulfónico,
4-Cloro-2,5-dimetil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3,4-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)-4-metilbencenosulfonamida,
2-Trifluorometil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
4-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
4-terc-Butil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido naftaleno-1-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido tiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
5-cloro-tiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
5-piridin-2-iltiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
2,5-diclorotiofeno-3-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
4-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
3-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfónico,
4-Cloro-2,5-dimetil-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]-bencenosulfonamida,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
[7-(4-Metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
3-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]benceno-sulfonamida,
3,5-Dicloro-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]benceno-sulfonamida,
4-terc-Butil-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]benceno-sulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]bencenosulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-(7-piperazin-1-il-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-bencenosulfonamida,
4-Cloro-2,5-dimetil-N-(7-piperazin-1-il-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)benceno-sulfonamida,
[4-Hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[4-Etoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[4-Isopropoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
[2-Bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
[4-Cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[4-Bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)
-2,3-dihidro-1H-indol,
1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-metoxi-6-(4
-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol,
[4-Metoxi-2-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido 5-cloro
-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
[2-(2-Hidroxietil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfónico,
Hidrocloruro de
1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-metoxi-4
-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-
1H-indol,
1H-indol,
[3-Metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo-[b]tiofeno-2-sulfónico,
[3-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
2,3,4-Tricloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
2,3-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
3-Cloro-2-metil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
4-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencenosulfonamida,
(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida
del ácido
5-bromotiofeno-2-sulfónico,
2,3-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencenosulfonamida,
1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-5-fenil-6-piperazin-1-il-2,3-dihidro-1H-indol,
5-Cloro-1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-6-piperazin-1-il-2,3-dihidro-1H-indol,
1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-7-piperazin-1-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina,
[4-Metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida
del ácido
5-cloro-3-metilbenzo[b]-tiofeno-2-sulfónico,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 10.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es hidrocloruro de (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)amida del ácido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfónico.
- 11.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapia.
- 12.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapia, en el que la actividad beneficiosa se produce por antagonismo de receptores 5-HT_{6}.
- 13.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y/o depresión.
- 14.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 15.
- Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y/o depresión.
- 16.
- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{1}, n, P y A se definen como en la
fórmula (I) o sus derivados protegidos y L es un grupo saliente, con
un compuesto de fórmula
(III):
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen como en la fórmula (I) o sus derivados protegidos y,
después de esto,
opcionalmente:
\bullet separar todos los grupos
protectores,
\bullet interconvertir por alquilación
compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa
NH-piperazina en compuestos de fórmula (I) en la que
R^{4} representa N-alquil
C_{1-6}-piperazina,
\bullet formar una sal farmacéuticamente
aceptable.
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