CZ220399A3 - Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích - Google Patents

Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích Download PDF

Info

Publication number
CZ220399A3
CZ220399A3 CZ992203A CZ220399A CZ220399A3 CZ 220399 A3 CZ220399 A3 CZ 220399A3 CZ 992203 A CZ992203 A CZ 992203A CZ 220399 A CZ220399 A CZ 220399A CZ 220399 A3 CZ220399 A3 CZ 220399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
phenyl
methylpiperazin
benzenesulfonamide
chloro
Prior art date
Application number
CZ992203A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Mark Bromidge
Francis David King
Paul Adrian Wyman
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9626377.7A external-priority patent/GB9626377D0/en
Priority claimed from GBGB9700901.3A external-priority patent/GB9700901D0/en
Priority claimed from GBGB9722757.3A external-priority patent/GB9722757D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ220399A3 publication Critical patent/CZ220399A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin vykazujících farmakologickou účinnost, způsobu jejich přípravy, prostředků, které je obsahují a jejich použití při léčbě poruch centrální nervové soustavy.
Dosavadní stav techniky
Publikace EPA 0 021 580 a EPA 0 076 072 popisují sulfonamidové deriváty a jejich antiarytmickou aktivitu. Nyní byla objevena strukturně odlišená skupina sloučenin, pro které bylo zjištěno, že vykazují působení jako antagonisté receptorů 5HT . Uvažuje se, že antagonisté receptorů 5HT mohou mít potenciální použití při léčbě určitých poruch centrální nervové soustavy, jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsedantní nutkavé poruchy, migréna, pro zlepšování kognitivní paměti, například při léčbě Alzheimerovy choroby, při léčbě poruch spánku, poruch výživy, jako je anorexie a bulimie, panických ataků, abstinenčních příznaků při zneužívání látek, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, při léčbě schizofrenie a též jiných poruch spojených s poraněním páteře nebo s poškozením hlavy, jako je hydrocefalus. Očekává se též použitelnost sloučeniny podle tohoto vynálezu při určitých gastrointestinálnich poruchách, jako je dráždivý střevní syndrom.
Podstata vynálezu
Tento vynález tedy poskytuje ve svém prvním aspektu • · · · • ·
sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl
(I) ve které
*. *·
P je fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, kde každý uvažovaný heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry,
A je jednoduchá vazba, alkylenová skupina nebo
C β alkenylenová skupina,
R je atom halogenu, Ci_e alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, C3f_ cykloalkylová skupina, CO(C3_e alkylová skupina), C_í_<s alkoxyskupina, skupina OCF3 , hydroxylová skupina, hydroxy-(C;L_6 alkylová) skupina, hydroxy-(Ci_g alkoxyskupina), (Ci 6 alkoxy)-(Ca_ř_ alkoxyskupina), alkanoylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, _g alkylaminoskupina nebo di(Ca_G alkylaminoskupina), kyanoskupina nebo je R1 fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo je • · · ·
ΦΦΦ φ
• φ pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem a každý heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři atomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry, n je 0,1,2,3,4,5 nebo 6,
R2 je atom vodíku, Ci_s alkylová skupina nebo aryl-(Ci_6 alkylová) skupina,
R3 je skupina R5 nebo spolu se skupinou R5 vytváří skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O nebo se R3 spojuje s R2 s vytvořením skupiny (CH2)2 nebo (CH2)3,
R4 je skupina -X(CH ) -Re, kde X je jednoduchá vazba,
F>
skupina CH2, atom kyslíku, skupina NH nebo N-(C alkylová) skupina a p je 0 až 6 a R6 je případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry či kyslíku nebo R6 je NR7RS, kde Rv a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_g alkylová skupina nebo aryl-(Ci_6 alkylová) skupina a
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina,
C3_6 cykloalkylová skupina, CO-(Ci_6 alkylová) skupina, Ci_6 alkoxyskupina, hydroxylová skupina, hydroxy-(alkylová skupina), hydroxy-(C e alkoxyskupina), (<\_β alkoxy)-(Ci_e alkoxyskupina), Ci_e alkanoylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina nebo arylová skupina.
Ci_6 alkylové skupiny, ať už samotné nebo jako části jiné skupiny, mohou mít přímý či rozvětvený řetězec. Preferovanými alkylovými skupinami jsou obecně methylová skupina ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···· a ethylová skupina. Pojem arylová skupina tak, jak se zde používá, zahrnuje případně substituovanou fenylovou a naftylovou skupinu.
Je-li P bicyklický heterocyklický kruh, zahrnují vhodné příklady benzothiofenový, chinolinový nebo isochinolinový kruh. Je-li P pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, zahrnují vhodné příklady thionylový kruh, furylový kruh, pyrrolylový kruh, triazolylový kruh, diazolylový kruh, imidazolylový kruh, oxazolylový kruh, thiazolylový kruh, oxadiazolylový kruh, isothiazolylový kruh, isoxazolylový kruh, thiadiazolylový kruh, pyridylový kruh, pyrimidylový kruh, pyrrolidinylový kruh a pyrazinylový kruh. Heterocyklické kruhy se mohou připojovat ke zbytku molekuly vhodným atomem uhlíku nebo atomem dusíku, pokud je přítomný. Vhodné substituenty pro tyto kruhy zahrnují skupiny R5, jak se definují výše.
P je přednostně fenylová skupina, thiofenová skupina, benzothiofenová skupina nebo naftylová skupina.
A je přednostně jednoduchá vazba, ethylenová skupina nebo skupina -CH=CH-. Nejpreferovanějším případem A je jednoduchá vazba.
Je-li R1 heterocyklické skupina, jsou vhodné příklady ty, které se uvádějí výše. Přednostně je R1 atom halogenu nebo Ci_s alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, například methylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
n je přednostně 0, 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2.
• · · · • · • ·
Vhodným případem R2 je atom vodíku nebo C;l_6 alkylová skupina. Preferovaným příkladem R2 je atom vodíku.
Jsou-li skupiny R3/R5 spolu spojeny, je vhodné, aby tyto dvě skupiny byly připojené k přilehlým atomům fenylového kruhu. Přednostně je R3 skupina Rs, zejména atom vodíku.
Přednostně je R4 v poloze meta vzhledem k sulfonamidové vazbě. Přednostně je X vazba, p je 0 a R6 je případně substituovaný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh. Tyto heterocyklické kruhy se mohou připojovat na zbytek molekuly atomem uhlíku nebo atomem dusíku, pokud je tento atom dusíku přítomný. Případné substituenty pro tyto kruhy, které mohou být přítomné na atomech uhlíku a/nebo dusíku zahrnují Ci_e alkylovou skupinu, zejména methylovou skupinu. Preferovanějším případem R je N-piperazinová skupina případně substituovaná CT_6 alkylovou skupinou, zejména nesubstituovaná piperazinová skupina.
Přednostně je R5 Cie alkoxyskupina, nejlépe methoxyskupina. Přednostně je R5 v poloze para vzhledem k sulfonamidové vazbě.
Preferovaným případem P-A je benzo[b]thiofen-2-ylová skupina nebo benzo[b)thiofen-3-ylová skupina případně substituovaná jednou či dvěma skupinami R1, zejména
5-chlor-3-methyl-benzo[2]thiofen-2-ylová skupina.
Konkrétní sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
4-brom-N-t 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-5-(pyrid-2-yl)-2-thiofensulfonamid, 2,5-dichlor- 6
-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] -3-thiofensulfonamid, 4-brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 3-brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzylsulfonamid, 2-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 3-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid , 3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] -4-methylbenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]trans-styrensulfonamid, 3,4-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid , 3,5-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-[2,1,3]benzothiadiazol-4-sulfonamid, 5-chlor-N -[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methyl-2-benzothiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-trifluormethylbenzensulf onamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-3-trifluormethylbenzensulfonamid,
2,5-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid,
4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 4-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-ethyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-isopropyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, 4-terc.amyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid, • ·
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid, 4-n-butoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid, 5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-naftalensulf onamid , 5-(dimethylamino)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid, 4-brom-N-[7-(4-methoxypiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid, 4-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )fenyl]benzensulfonamid, 4-n-butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-amino-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid, 2-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid, 2,3,4-trichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,5-dimethylbenzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methylbenzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,3,5,6-tetramethylbenzensulfonamid, 5-chlor-2-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 3,4-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid, 4-chlor-N-[4- methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-nitro-benzensulfonamid, 3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methyl-benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-chinolinsulfonamid, N·· · ·♦· ·· ·· ·· · · ·· · · · · · ···· • · ···· ···· • · · · ·· ·· ··· ··· • · ···· · · ····· ·· ·· ·· ·· [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-fenylbenzensulfonamid, 3,4-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperaz in-1-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolsulfonamid, •
4-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulf onamid , 2,3-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-yl-yl) f enyl ] benzensulf onamid, 5-jod-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methylbenzensulfonamid,
3- jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, 3-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4- chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl ) f enyl ] amid kyseliny 7-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové, [4-methoxy-3-piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové, N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-3-trifluormethylbenzensulfonamid, 3-jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 3,5-dinjethy 1 i soxa zol -4 -sul f onové, 3,5 -di chl or-N- (4 -methoxy- 3 -piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-l-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, • · ···· • ·
• · · · • · · ·
2- chlor-4-fluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 3-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 3-chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové,
4-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
4- brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5- chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, (4-methoxy- 3- piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl) amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-chlornaftalen-l-sulfonové, 4-chlor-2,5-dimethyl-N-(4methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 2,4dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3-chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-4-methy1-benzensulfonamid, 2-trifluormethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, 4-jod-N-(4-methoxy-3-pipera z in-l-y1fenyl)benzensulfonamid, 4-terč.butyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny naftalen-l-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny thiofen-2-sulfonové,
17-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3- 10 «4 · · » · • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 ••4« · ·*
4«
1/ ··
4 * · · »
4 « · · · »4 ·«· 44» • » 9 9 •· 99 ·4
-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, [7-(-4methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 3-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, 4-chlor-2,5-dimethyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzof uran-5-yl ] amid kyseliny naftalen-2-sulfonové,
3- brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid, 3,5-dichlor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid,
4- terc.butyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, 2,5-dibrom-3,6-difluor-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, 4-chlor-2,5-dimethyl-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid, [3-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny
5- chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-benzyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-ethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl ) fenyl jamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-isopropoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl)amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [2-brom-5-(4-methylpiperazin-(yl)fenyljamid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)• · • ·
fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-brom-3-mehylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [l-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]amid kyseliny 2-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, l-(5-chlor-3-naftylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol, l-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6- (4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol, [4-methoxy-2-methy1-3-(4-methy lpiperazin-1-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
1—(5—chlor—3—methylbenzo[b]thiofen—2—sulfonyl)—5—methoxy—
-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolhydrochlorid, [3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
4-brom-N-[4-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenylJbenzensulfonamid, [4-methoxy-3-(l-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové a její farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučenina obecného vzorce I může vytvářet kyselé adiční soli s kyselinami, jako jsou konvenčně farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina mandlová, kyselina vinná a kyselí-
na methansulfonová.
Sloučenina obecného vzorce I může též vytvářet solvá ty, jako jsou hydráty, a vynález se též týká těchto forem. Při uváděni v tomto textu se rozumí, že termín sloučenina obecného vzroce I též zahrnuje tyto formy.
Určitá sloučenina obecného vzorce I je schopná existence ve stereoisomerních formách včetně diastereomerů a enantiomerů a tento vynález se též týká každé z těchto stereoisomerních forem a jejich směsí včetně racemických směsí. Různé stereoisomerní formy lze navzájem separovat obvyklými způsoby nebo lze kterýkoliv daný isomer obdržet stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou. Tento vynález se též týká kterýchkoliv tautomerních forem a jejich směsí.
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy sloučeni ny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje připojení sloučeniny obecného vzorce II
O
(II) ve kterém
R1, n, Pa A'jsou podle definice u obecného vzorce I nebo • · · · • · • »
jsou chráněné deriváty sloučeniny podle tohoto vzorce a
L je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce III
H
(ΠΙ)
R4
R (III) ve kterém
R’, R3, R“1 a Rr’ se definují u obecného vzorce I, nebo s chráněnými deriváty této sloučeniny a případně dále
- odstranění jakýchkoliv chránících skupin,
- vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
Vhodné odstupující skupiny zahrnují atom halogenu, zejména atom chloru.Reakce sloučenin obecných vzorců II a III se provádějí vzájemným smísením dvou činidel, obvykle v inertním rozpouštědle, jako je aceton. Tato reakce se může provádět za přítomnosti báze.
Ti, kteří mají zkušenost v oboru, si uvědomí, že může být nezbytné chránit některé skupiny. Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich připojení a odstranění jsou obvyklé v oboru organické chemie, jako jsou případy, které popisuje • · • ·
9
T. W. Green Protective groups in organic synthesis New York, Wiley (1981). Například pro piperazinovou skupinu zahrnují vhodné chránící skupiny BOC, COCC13, COCF3 a methylovou skupinu, z nichž poslední se může odstranit zpracováním
1-chlorethylchlorformiatem podle standardních způsobů.
N-substituované piperaziny lze připravit acylací či alkylací příslušné NH-piperazinové sloučeniny podle standardního způsobu.
Sloučeniny obecných vzorců II a III jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit známými způsoby nebo způsoby analogickými známým způsobům.
Farmaceuticky přijatelné soli lze připravit konvenčně reakcí s příslušnou kyselinou či derivátem kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli vykazují aktivitu antagonistů receptorů 5HTe a uvažuje se, že mohou být potenciálně použitelné pří léčbě určitých poruch centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsedantní kompulsivní poruchy, migréna, Alzheimerova choroba (pro zlepšení kognitivní paměti), poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu), poruchy stravování, jako je anorexie a bulimie, panické ataky, abstinenční příznaky po zneužívání drog, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie a též poruchy spojené s poraněním páteře nebo s poškozením hlavy, jako je hydrocephalus. Lze též očekávat použití sloučenin podle tohoto vynálezu při léčbě určitých gastrointestinálních poruch, jako je dráždivý střevní syndrom.
Tento vynález poskytuje též sloučeninu obecného vzor- 15 ce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro terapeutické použití, zejména při léčbě či profylaxi výše popsaných poruch.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčby či profylaxe výše popsaných poruch u savců včetně lidí založený na podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli tomu, kdo trpí těmito poruchami.
Ve svém dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčivé látky pro léčbu či profylaxi výše popsaných poruch. Tento vynález též poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu, který se může připravit přidáním, nejlépe při teplotě okolí a atmosférickém tlaku, se obvykle používá pro perorální, parenterální či rektální podávání a jako takový může být ve formě tablet, tobolek, perorálních kapalných přípravků, prášků, granulí, pastilek, rozpustných prášků, roztoků či suspenzí pro injekce a infuze nebo ve formě čípků. Obecně se dává přednost perorálně užívaným přípravkům.
Tablety a tobolky pro perorální podávání mohou být ve formě jednotkové dávky a mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla, tabletovací maziva, rozvolňovadla a přijatelná smáčedla. Tablety mohou být potahované podle způsobů dobře známých v běžné farmaceutické praxi .
• · ···· · ·· ·· ·· · • β
Perorální kapalné přípravky mohou být například ve formě vodné či olejové suspenze, roztoku, emulze, sirupu či elixíru nebo mohou být ve formě suchého přípravku pro rozpuštění ve vodě či jiném vhodném vehikulu před použitím. Tyto kapalné přípravky mohou obsahovat konvenční aditiva, jako jsou suspenzační prostředky, emulgační prostředky, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), konzervační prostředky a v případě požadavku konvenční příchutě či barvivá .
Pro parenterální podávání se kapalné dávkové formy připraví s použitím sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a sterilního vehikula. Sloučeninu lze v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci buď suspendovat či rozpustit ve vehikulu. Při přípravě roztoků lze sloučeninu rozpustit pro přípravu injekcí a sterilizačně filtrovat před plněním do vhodné lahvičky či ampule a zatavením. S výhodou se ve vehikulu rozpouštějí pomocné látky, jako jsou místní anestetika, konzervační prostředky a pufry. Pro zvýšení stability se může přípravek po plnění zmrazit do lahvičky a voda se může odstranit lyofilizací. Mateřské suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem kromě toho, že se sloučenina místo rozpuštění ve vehikulu suspenduje a sterilizaci nelze provést filtrací. Sloučeninu lze sterilizovat expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. S výhodou se do přípravku přidává povrchově aktivní látka či smáčedlo pro usnadnění jednotné distribuce sloučeniny.
Přípravek může obsahovat od 0,1 do 99 hmotnostních procent, přednostně od 10 do 60 hmotnostních procent účinné složky v závislosti na způsobu podávání.
• ·
Dávka sloučeniny použitá při léčbě výše popsaných poruch se bude běžně měnit v závislosti na závažnosti poruch, hmotnosti pacienta a dalších podobných faktorech. Avšak podle obecného vodítka mohou být vhodné jednotkové dávky 0,05 až 1000 mg, vhodněji 0,05 až 20 mg, například 0,2 až 5 mg, a tyto jednotkové dávky se mohou podávat častěji než jednou denně, například 2x nebo 3x denně, takže celková denní dávka je v rozmezí zhruba 0,5 až 100 mg a tato léčba může pokračovat po řadu týdnů či měsíců.
Při podávání v souladu s tímto vynálezem se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky související se sloučeninou podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující popisy a příklady ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu.
Popis 1 l-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)piperazin (Dl)
M roztok kyseliny sírové (114 ml) se přidává v průběhu 0,3 h při teplotě 0 °C za míchání k l-(2-methoxyfenyl)piperazinu (110 g). K ledově ochlazené míchané suspenzi se poté přidává v průběhu 1,75 h koncentrovaná kyselina sírová (560 ml) a teplota se udržuje po dobu dalších 1,5 h. Poté se po dílech přidává dusičnan draselný (71,5 g) v průběhu 1,5 h k míchané chladné viskózní směsi, která se dále ponechá stát po dobu 18 h. Roztok se vylije na led (2 kg) a pH výsledné ochlazené směsi se upraví na 12 přídavkem 40% ·· roztoku hydroxidu sodného. Olejovitá směs se extrahuje ethylacetatem (2x2 litry) a spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 litry), vysuší síranem sodným, odpaří na zbytek, který se míchá s diethyletherem (700 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (Dl) ve formě žluté tuhé látky o teplotě tání 84 až 87 °C (95 g, 70 %).
Hmotnostní spektrometrie MH^ 238.
Popis 2
4-terc.Butoxykarbonyl-1-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin (D2)
K míchanému heterogennímu roztoku l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (Dl) (99,2 g) v tetrahydroíuranu (1,1 litru) a vody (1,1 litru) se přidává roztok di-terc.butyl- dikarbonatu (91,3 g) v tetrahydroíuranu (300 ml) v průběhu 0,5 h. Poté se přidává po dílech uhličitan draselný (60,7 g) v průběhu 0,5 h a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 h. Výsledná směs se odpaří pro odstranění organického rozpouštědla a získaná směs se extrahuje dichlormethanem (2x1 litr). Spojené organické fáze se promyjí vodou (1 litr), vysuší síranem sodným a odpaří na zbytek, který se míchá s diethyletherem (500 ml) a hexanem (750 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D2) ve formě žluté tuhé látky s teplotou tání 136 až 137 °C (125 g, 89 %) .
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ-4· 338.
Popis 3 • · • · · ·
4-terc.Butoxykarbonyl-1-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazin (D3)
Suspenze 10% palladia na uhlíku (10 g) v roztoku 4-terc.butoxykarbonyl-1-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (D2) (124,5 g) v ethanolu (3,5 litru) a vodě (50 ml) se míchá s vodíkem při teplotě okolí a atmosférickém tlaku po dobu 18 h. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D3) ve formě gumovité látky (112 g, 99 %).
Hmotnostní spektrometrie MH+ 308.
Popis 4-14
Obecná příprava N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]arylsulfonamidů (D4-D14)
Roztok 4-terc. butoxykarbonyl-1- ( 5-am.ino-2-methoxyfenyl)piperazinu (D3) (15,6 mmol), diisopropylethylaminu (15,6 mmol) a příslušného arylsulfonylchloridu (15,6 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 h. Směs se odpaří a zbytek se dělí chromatografii na silikagelu elucí při gradientu dichlormethan/methanol s obdržením následujících čistých produktů podle nadpisu.
AíSOjNH
Hmot. spektr. [MH*)] • ·
2- Chlor-4-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl) fenyl ]benzensulf onamid (D4) *
3- Brom-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid (D5) *
3- Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl ) fenyl ]benzensulf onamid (D6) * [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové (D7) *
N-[4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové (D8) *
4- Brom-N-[4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid (D9) 526/528 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (D10) 552/554 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové (Dli) 552/554 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové (D12) 448 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-1-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 1-methyllH-indol-2-sulfonové (D13) 501 [4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové (D14) * * Meziprodukt se používá surový bez izolace
Popis 10
[4-Methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonyl-l-piperazinyl-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (D10)
Pyridin (60 ml) se přidává k míchanému roztoku
4-terc.butoxykarbonyl-1-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazinu (D3) (112 g) v dichlormethanu (1 litr) při teplotě okolí pod atmosférou argonu. K tomuto roztoku se přidává v průběhu 0,75 h roztok 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (102,5 g) v dichlormethanu (2,1 litru) a purpurový roztok se míchá po dobu 18 h. Směs se poté promyje 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (3 litry), vodou (3 litry), vysuší síranem sodným a odpaří na pěnu, která se míchá s acetonem (800 ml) a vodou (800 ml) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D10) ve formě kaštanově hnědé tuhé látky s teplotou tání 100 až 103 °C (194,9 g, 97 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 552/554.
Popis 15
1-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)-4-trichloracetylpiperazin (D15)
Roztok 5-nitro-l-(2-methoxyfenyl)piperazinu (Dl) (44
g) v dichlormethanu (300 ml) se přidává k míchanému roztoku trichloracetylchloridu (32 ml) v dichlormethanu (200 ml) v průběhu 0,25 h. Po 3 h se reakční směs odpaří a zbytek se překrystaluje z chloroformu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D15) ve formě žluté tuhé látky (43 g, 61 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 382/384.
• *
Popis 16 l-(5-Amino-2-methoxyfenyl)-4-trichloracetylpiperazin (D16)
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (27 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (60 ml) se pomalu přidává k míchané suspenzi l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-4-trichloracetylpiperazinu (D15) (15 g) v koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu (1:2, 120 ml). Po 24 h se směs zfiltruje, zředí dichlormethanem (600 ml) a alkalizuje roztokem uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí, organická fáze se vysuší, odpaří na 1/3 objemu a okyselí 1 M etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D16) ve formě zelené tuhé látky (2,5 g, 15 %).
Hmotnostní spektrometrie MH+ 352.
Popis 17
Cyklopropyl-[4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl]methanon (Dl7)
K roztoku l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (500 mg, 2,1 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0 °C se přidává pod atmosférou argonu triethylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) a cyklopropankarbonylchlorid (2,1 mmol). Míchání pokračuje po dobu 12 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D17) s 90% výtěžkem.
Hmotnostní spektrometrie MH^ 306.
Popis 18 [4-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl]fenylmethanon (D18)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s 85% výtěžkem pomocí způsobu popsaného pro D17 s použitím benzoylchloridu.
Hmotnostní spektrometrie MH* 342.
Popis 19 [4-(5-Amino-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yljcyklopropyl— methanon (Dl9)
Roztok cyklopropyl[4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl ]methanonu (D17) (1,8 mmol) v ethanolu se hydrogenuje nad 10% palladiem na aktivním uhlí po dobu 2 h při teplotě místnosti s obdržením sloučeniny podle nadpisu s výtěžkem 91 %.
Hmotnostní spektrometrie MH^ 276.
Popis 20 [4-(5-Amino-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]fenylmethanon (D20)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s výtěžkem 95 % s použitím způsobu popsaného pro D19.
Hmotnostní spektrometrie MH^ 312.
• ·
- 24 Popis 21 [3-(4-Cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxy]fenylamin (D21)
K roztoku [4-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]cyklopropylmetanonu (D19) (1,6 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) se pod atmosférou argonu přidává lithium-aluminiumhydrid (240 mg, 6,4 mmol). Výsledná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h a ochladí se před ukončením reakce vodou (0,25 ml), 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (0,25 ml) a nakonec vodou (0,75 ml). Filtrace celitem a odpaření ve vakuu poskytuje sloučeninu podle nadpisu (D21) výtěžkem 75 %.
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ”· 262.
Popis 22 [3-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxy]fenylamin (D22)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s výtěžkem 76 % s použitím způsobu popsaného pro D21.
Hmotnostní spektrometrie MH1 298.
Popis 23 l-Methylpyrrolidin-3-ylester kyseliny methansulfonové (D22)
K roztoku l-methylpyrrolidin-3-olu (2,0 g, 20 mmol) a triethylaminu (3 ml, 22 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se při 0 °C přidává pod atmosférou argonu methansulfonylchlorid ·· ···· • · (2,4 g, 21 mrnol). Míchání pokračuje při 0 °C až k teplotě místnosti po dobu 1 h před rozdělením mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením suro vého mesylatu (3,6 g), který se používá přímo v dalším kroku.
Popis 24 [3-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)-1-methyl]pyrrolidin (D24)
Roztok 2-methoxy-5-nitrofenolu (5,1 g, 30 mrnol) v di methylformamidu (10 ml) se přidává pod atmosférou argonu k hydridu sodnému (1,6 g, 66 mrnol). Po 1 h se přidá roztok surového mesylatu (D23, 3,6 g, 20 mrnol) v dimethylformamidu (10 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 48 h. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a směs se odpa ří ve vakuu před rozdělením mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdrženímn sloučeniny podle nadpisu (D24).
Hmotnostní spektrometrie MH1- 253.
Popis 25
4-Methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenylamin (D25)
Roztok 3-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)-l-methylpyrrolidinu (3,0 g, 0,12 mrnol) v ethanolu (50 ml) se katalyticky hydrogenuje na 10% palladiu na aktivním uhlí po dobu 2 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu D25.
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 223.
Popis 26
1- (4-Brom-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazin (D26)
Roztok l-methyl-4-(3-nitrofenyl)piperazinu (EPO533267A) (1,0 g, 4,5 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml) se zpracuje bromem (0,23 ml, 1 ekvivalent). Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C přes noc, poté se ochladí, zfiltruje a žlutá lepivá tuhá látka se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a 2% methanol v dichlormethanu. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D26) ve formě viskózní oranžové olejovité kapaliny (928 mg, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 300/302.
Popis 27
2- Brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamin (D27)
Suspenze práškového železa (1,77 g, 31,6 mmol) v nasyceném vodném roztoku chloridu amonného (140 ml) se při 100 °C zpracuje po kapkách roztokem l-(4-brom-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu (D26) (3,54 g, 11,8 mmol) v methanolu (70 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu lha poté se ochladí a rozdělí mezi vodu a 3% roztok methanolu v dichlormethanu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surového produktu. Ten se vyčistí chromatografii na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem s obdržením ·· ···· sloučeniny podle nadpisu (D27) ve formě bílé tuhé látky (2,18 g, 68 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 270/272.
Popis 28
2-Methoxy-6-methylfenylamin (D28)
Roztok l-methoxy-3-methyl-2-nitrobenzenu (15,04 g, 0,09 mol) v ethanolu (250 ml) se hydrogenuje nad 10% palladiem na aktivním uhlí (4 g) při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti po dobu 18 h. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D28) ve formě jantarově zbarvené olejovíté kapaliny, která krystalizuje stáním (11,18 g, 91 %).
XH NMR (250 MHZ, CDC13) δ (ppm): 6,75-6,65 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (široký s, 2H), 2,19 (s, 3H).
Popis 29
1-(2-Methoxy-6-methylfeny1)-4-methylpipera z in (D2 9)
Směs 2-methoxy-6-methylfenylaminu (D28) (3,62 g,
26,4 mmol), mechlorethaminhydrochloridu (12,7 g, 66 mmol) a uhličitanu draselného (15 g) v chlorbenzenu (90 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 20 h. Směs se ochladí a zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D29) ve formě červené olejovíté kapaliny, která pomalu krystaluje stáním (5,4 g, 93 %).
·· ··♦· • ·
- 28 ·· 91 • «·<·· · · · · « · * ·· · · · · * ·· 1 · ·« « « · ·« · • · · · · · · * «Φ ·· *· ··
Hmotnostní spektrometrie MH* 221.
Popis 30
1- (6-Methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazin (D30)
Roztok 1—(2-methoxy-6-methylfenyl)-4-methylpiperazinu (D29) (6,2 g, 28 mmol) v koncentrované kyselině sírové (50 ml) se zpracuje po dílech dusičnanem draselným (3,3 g, 33 mmol) v průběhu 5 min s udržováním teploty na 25 až 30 °C. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se nalije na led a zalkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surové sloučeniny. Chromatografické vyčištění na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem poskytuje sloučeninu podle nadpisu (D30) (4,56 g, 61 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 266.
Popis 31
2- [3-Methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-6-nitrofenyl]ethanol (D31)
Směs l-(6-methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu (D30) (360 mg, 1,36 mmol), suchého dimethylsulfoxidu (3 ml), paraformaldehydu (82 mg, 2,72 mmol) a kalium-terc.butoxidu (52 mg, 0,46 mmol) se zahřívá na 70 až 75 °C po dobu 30 h. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetat. Organická fáze se vysuší síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku a vyčistí chromatografií na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem s obdržením sloue · • · · · • · čeniny podle nadpisu (D31) ve formě žluté tuhé látky (152 mg, 38 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* = 296.
Popis 32
2-[6-Amino-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]ethanol (D32)
Sloučenina podle nadpisu (D32) se připraví z 2- [3-nethoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-6-nitrofenyl]ethanolu (D31) (142 mg, 0,48 mmol) s použitím způsobu podle popisu 28 ve formě čiré olejovíté kapaliny, která krystaluje stáním (94 mg, 74 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 266.
Popis 33
4-Methoxy-2-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamin (D33)
Sloučenina podle nadpisu (D33) se připraví z 1-(6-methoxy-2-methyl-3-nitrofenyl)-4-methylpiperazinu (D30) (150 mg, 0,56 mmol) s použitím způsobu podle popisu 28 ve formě hnědého prášku (78 mg, 59 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* = 236.
Popis 34
1-(2-Methoxy-4-nitrofenyl)-4-methylpiperazin (D34) • · · · » · • ·
Směs N-methylpiperazinu (216 mg, 2,15 mmol),
2- brom-5-nitroanisolu (1 g, 4,3 mmol), uhličitanu draselného (447 mg, 3,23 mmol), bromidu měďného (86,6 mg, 0,30 mmol) v pyridinu (0,5 ml) a toluenu (2 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C přes noc. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a ether a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetatem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surového produktu. Ten se vyčistí chromatografii na silikagelu, elucí s methanolem a dichlormethanem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D34) ve formě žlutohnědé olejovité kapaliny (80 mg, 15 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* = 252.
Popis 35
3- Methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-ylJfenylamin (D35)
Sloučenina podle nadpisu (D35) se připraví z l-(2-methoxy-4-nitrofenyl)-4-methylpiprazinu (D34) (80 mg, 0,319 mmol) s použitím způsobu podle popisu 28 (50 mg, 71 %).
Hmotnostní spektrometrie MH+ 222.
Popis 36
4- (2-Methoxy-5-nitrofenyl)pyridin (D36)
Míchaná směs 2-brom-4-nitroanisolu (7,6 g, 32,7 mmol), kyseliny pyridinborité (4,07 g, 33 mmol) a práškového uhličitanu sodného (13,8 g, 5 ekvivalentů) ve směsi
1,2-dimethoxyethan:voda 1:1 (1,360 ml) se zbaví vzduchu pro• · · ·
- 31 mýváním proudem argonu po dobu 0,5 h. Přidá se tetrakistrifenylfosfinpalladium (1,35 g) a směs se ochladí, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku zhruba na poloviční objem a vodný zbytek se okyselí 5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a promyje ethylacetátem. Vodná fáze se poté zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D36) ve formě bledě žluté tuhé látky (3,4 g, 45 %).
ΣΗ NMR (250 MHz, CDCla) δ (ppm): 8,7 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,09 (d, 1H),
3,96 (s, 3H).
Popis 37
4-(2-Methoxy-5-nitrofenyl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (D37)
Roztok 4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)pyridinu (D36) (3,4 g, 14,8 mmol) v acetonu (150 ml) se zpracuje přebytkem jodmethanu (5 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážená kvarterní sůl se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší s obdržením zbyteku 5,02 g. Ten se rozpustí ve směsi ethanol:voda 1:1 (230 ml) a zpracuje po částech při teplotě místnosti pod atmosférou argonu natriumborohydridem (1,23 g, 32,4 mmol). Směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti, poté se přidá uhličitan draselný (10 g) a organická vrstva se oddělí od vodné fáze, která se reextrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí a vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D37) ve formě oranžové olejovíté kapaliny, která pomalu krystaluje (3,05 g, 91 %).
• · • 0 λ 0
ΧΗ NMR (250 MHz, CDCIJ 5 (ppm): 8,15 (d, IH), 8,05 (s, IH), 6,9 (d, IH), 5,9-5,84 (m, IH), 3,9 (s, 3H) ,
3,15-3,05 (m, 2H), 2,7-2,61 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 2H) , 2,4 (s, 3H).
Popis 38
4-Methoxy-3-(1-methylpiperidin-l-yl)fenylamin (D3 8)
Roztok 4-(2-methoxy-5-nitrofenyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (D37) (1,0 g, 4 mmol) v ethanolu (50 ml) a ledové kyselině octové (5 ml) se hydrogenuje nad 10% palladiem na aktivním uhlí při teplotě 50 °C a tlaku 345 kPa (50 psi) po dobu 4 d. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok uhličitanu draselného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D38) ve formě hnědé olejovité kapaliny, která rychle krystaluje na světle žlutý prášek (760 mg, 86 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 221.
Popis 39
4-Methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenylaminhydrochlorid (D39)
Roztok 4—(2-methoxy-5-nitrofenyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (D37) (570 mg, 2 mmol) v ethanolu (35 ml) se ohřeje na 60 CTC a zpracuje se po kapkách roztokem chloridu cínatého (2 g) v koncentrované kyselině chlorovodí• · · · kové (4 ml). Směs se zahřívá po dobu dalších 2 h po přidání a ponechá se ochladit. Sraženina se odfiltruje a promyje ethanolem s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D39) ve formě bledě žlutého prášku (580 mg, 99 %).
Hmotnostní spektrometrie MH“*~ 219.
Obecná příprava hydrochloridů aryl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl)benzensulfonamidů na pevné fázi
Popis 40
Příprava l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazin-4-ylu vázaného na Merrifieldovu pryskyřici
Roztok l-(2-methoxy-5-nitrofenyl)piperazinu (9,7 g) v N-methylpyrrolidin-2-onu (NMP) (150 ml) se zahřívá s chlormethylpolystyren-divinylbenzenovou pryskyřicí (Merrifield, 150 až 300 mesh - 0,04 až 0,1 mm) při teplotě 60 °C po dobu 24 h pod atmosférou argonu. Pryskyřice se poté zfiltruje, promyje (gradient N-methylpyrrolidin-2-on, dichlormethan/methanol) a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (6,9 g), která se používá přímo podle popisu 41.
Popis 41
Příprava l-(5-amino-2-methoxyfenyl)piperazin-4-ylu vázaného na Merrifieldovu pryskyřici
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (9 g) v N,N-dimet hylformamidu (DMF) (120 ml) se míchá po dobu 72 h při teplotě místnosti pod atmosférou argonu s pryskyřicí z popisu 40 • · • · · · • · * 9 9 9·· 9999 • 9 99 99 99 999999
9 · 9 9 9 9 9
99999 99 99 99 99 (6,9 g). Pryskyřice se filtruje, promyje (gradient dimethylformamid, dichlormethan[methanol) a vysuší s obdržením sloučeniny podle nadpisu (6,6 g), která se použije přímo podle popisu 42.
Popis 42
Obecná příprava aryl-N-(4-methoxy-3-(4-polymerylpiperazin-1-yl)benzensulfonamidů vázaných na Merrifieldovu pryskyřici
Roztok arylsulfonylchloridu (0,4 mrnol) a diisopropylethylaminu (1 mrnol) v dichlormethanu (3 ml) se třepe po dobu 24 h při teplotě místnosti s pryskyřicí (0,1 mrnol) z popisu 41. Pryskyřice se poté odfiltruje, promyje (gradient dichlormethan, dichlormethan/methanol, methanol) s obdržením sloučeniny podle nadpisu, která se používá přímo v příkladech 133 až 137.
Popis 43 (S)-l-Methyl-2-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)pyrrolidin (D43)
Roztok 2-methoxy-5-nitrofenolu (5,58 g, 0,033 mrnol), (S)-l-methyl-2-hydroxymethylpyrrolidinu (3,45 g, 0,03 mol) a trifenylfosfinu (8,65 g, 0,033 mol) v suchém tetrahydrofuranu (80 ml) se ochladí na teplotu 5 °C a zpracuje DEAD (5,2 ml, 0,033 mol) v průběhu 15 min. Reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 h, poté se odpaří ve vakuu a rozdělí mezi 5% vodný roztok hydroxidu sodného a diethylether. Organická fáze se oddělí a extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodný extrakt se promyje diethyletherem, zalkalizuje 40% vodným roztokem hy• · · · droxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D43) (6,79 g,
%) .
Hmotnostní spektrometrie MH* 267.
Popis 44 (S)-l-Methyl-2-(2-methoxy-5-aminofenoxy)pyrrolidin (D44)
Roztok (S)-l-methyl-2-(2-methoxy-5-nitrofenoxy)pyrrolidinu (D43) (6,79 g, 0,0255 mol) v ethanolu (200 ml) se hydrogenuje za přítomnosti 5% palladiového katalyzátoru na uhlíku (přidá se 0,5 g jako vodná suspenze) za atmoférického tlaku a při teplotě místnosti po dobu 16 h. Katalyzátor se odstraní filtrací filtrem kieselguhr a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (D44) (5,64 g, 93 %) .
Hmotnostní spektrometrie MH* 237.
Příklad 1
N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-l-piperaziny1)fenyl]thiofen-2-ylsulfonamid
Roztok thiofen-2-sulfonylchloridu (82 mg, 0,45 mmol) v acetonu (2 ml) se přidá k roztoku 4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)anilinu (100 mg, 0,45 mmol) v acetonu (2 ml) a směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Výsledná krystalická tuhá látka se odfiltruje a promyje acetonem a poté diethyletherem s obdržením sloučeniny podle nad- 36 • » · · · · · · • · · · · · 9 • · ···· ···· • 9 9 9 9 9 9 9 999999 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 pisu ve formě hydrochloridu (153 mg, 84 %).
Hmotnostní spektrometrie m/z = 368.
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem.
XíSO^H
Hmot.
spektr.
[MH*]
4-Brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E2) 441
N—[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid (E3) 368
N—[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-5-(pyrid-2-yl)-2-thiofensulfonamid (E4) 445
2,5-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-3-thiofensulfonamid (E5) 436/438
4-Brom-5-chlor-N-[ 4-methoxy-3-( 4-methylpiperazin-1-yl)fenylj-2-thiofensulfonamid (E6) 482
N—[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E7) 362
3-Brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid (E8) 480/482
N-| 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]37 ··· «··· · · . » • ···· « · · · · ·· · • · · · · « · ···· ··· · · · «·«··· » · ·
-¾ benzylsulfonamid (E9) 376
2- Brom-N-[ 4-methoxy-3 - (4-metbylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E10) 440/442
3- Brom-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (Eli) 440/442
3-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid (E12) 410
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-transstyrensulfonamid (E13) 388
3.4- Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyljbenzensulfonamid (E14) 430
3.5- Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyljbenzensulfonamid (E15) 430/432
N—[ 4—Methoxy—3 —(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-[2,1,3]benzothiadiazol-4-sulfonamid (E16) 420
5-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methyl-2-benzothiofensulfonamid (E17) 466
N-[ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-l-naftalensulfonamid (E33) 412
N-[ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJ-2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid (E18) 421
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]• 999 »9 · 9
- 38 • · 9 • · 9 » 9 9 9 · 9
9 »9 9 9
-2-trifluormethylbenzensulfonamid (E19)
430
N-[ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl J-3-trifluormethylbenzensulfonamid (E20)
430
2,5-Dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E21)
422
4-Fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenylJbenzensulfonamid (E22)
380
4-Chlor-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) · fenylJbenzensulfonamid (E23)
396
4-Jod-N- [ 4-methoxy-3-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenylJbenzensulfonamid (E24)
488
4-Ethyl-N-[4-rnethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenylJbenzensulfonamid (E25)
390
4-terč.Buty1-N-[4-rnethoxy-3-(4-methylpipera z in-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E26)
418
4-Isopropyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E27)
404
4-terc.Amyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E28)
432
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid (E29)
446
4-n-Butoxy-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin39
-1-yl)fenyljbenzensulfonamid (E30)
434
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl] -4-methylbenzensulfonamid (E31)
376
5-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid (E32)
402
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-naftalensulfonamid (E34)
412
5-(Dimethylamino)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid (E35)
455
4-Brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E36)
452/454
4-Methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) · fenyl]benzensulfonamid (E37)
392
4-n-Butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E38)
418
4-Amino-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E39)
377
2-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)· fenyljbenzensulfonamid (E40)
396
3-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyljbenzensulfonamid (E41)
396
2,3,4-Trichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin• · · · • · · · · · · ·· · · · · · ··· • · « · · • · · 4» · · ·
-1-yl)fenylJbenzensulfonamid (E42)
4- Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,5-dimethylbenzensulfonamid (E43)
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methylbenzensulfonamid (E44)
2,5-Dibrom-3,6-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )fenylJbenzensulfonamid (E45)
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,3,5,6-tetramethylbenzensulfonamid (E46)
5- Chlor-2-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl )fenyl]benzensulfonamid (E47)
3-Fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E48)
464/466
424
376
556
418
426
380
3,4-Difluor-N—[4—methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E49)
4-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-nitrobenzensulfonamid (E50)
3-Chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methylbenzensulfonamid (E51)
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-chinolinsulfonamid (E52)
398
441
410
413 » · · · · ·
- 41 N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-fenylbenzensulfonamid (E53)
438
3,4-Dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E54)
374
N-[4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]3,5-dimethyl-4-isoxazolsulfonamid (E55)
381
4-Brom-N-[4-methoxy-3-(4-ethylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E56)
454/456
2,3-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid (E57)
430
5-Jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl) fenyl]-2-methylbenzensulfonamid (E58)
502
3-Jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E59)
488
3-Jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid (E60)
502 [4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové (E61)
446 [4-Methoxy-3-(4-methylpyperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové (E62) [4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 4-chlornaftalen-l-sulfonové (E63)
446
446 • ·
[4-Methoxy-3-(4-methylpipera z in-1-y1)fenyl]amid kyseliny 7-chlornaftalen-l-sulfonové (E64) 446 [ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové (E65) 466 [4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové (E66) 402 [ 4-Methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové 415
2,3-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljbenzensulfonamid (El38) 430/432
Příprava aryl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamidů
Tyto sloučeniny se připraví jedním ze tří obecných způsobů, jak se popisuje níže.
Obecný způsob 1
Příklady 68 až 75 se provedou následujícím obecným způsobem přípravou z odpovídajících N-methylpiperazinových analogů:
Roztok 1-chlorethylchlorformiatu (1,7 mmol) a příslušného N-[4-methoxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]arylsulfonamidu (0,34 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 0,75 h, ochladí se, zředí se diisopropylethylaminem (1,7 mmol) a vaří se pod zpětným » φ φφφφ
chladičem po dobu dalších 2,5 h. Roztok se odpaří rta zbytek, který se znovu rozpustí v methanolu, vaří se pod zpětným chladičem po dobu lha poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří na zbytek a •vyčistí sloupcovou chromatografii na silikagelu s použitím gradientu rozpouštědel methanol/dichlormethan. Hydrochlorid produktu se připraví rozpuštěním čisté látky z chromatografie ve směsi aceton/dichlormethan a okyselením etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Hmot. spektr, r mh' i (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové (E68) 431
N-(4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-3-trifluormethylbenzensulfonamid (E69) 416
3-Jod-N—(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E70) 474 ( 4-Methoxy-3-piperazin-2-ylfenyl)amid kyseliny
3.5- dimethylisoxazol—4—sulfonové (E71) 367
3.5- Dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E72) 416/418
2.5- Dibrom-3,6-difluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylf enyl)benzensulfonamid (E73) 542 • · • · (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-l-sulfonové (E74)
98 (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové
466/468
Obecná metoda 2
Příklady 76 až 86 se provedou následujícím obecným způsobem, přípravou z příslušného derivátu N-Boc (D4-D14).
Míchaný roztok příslušného derivátu N-Boc (D4 až D14) (10,3 mmol) v methanolu (100 ml) a 1 M etherovém roztoku kyseliny chlorovodíkové (51,6 ml) se zahřívá na tepolotu 60 C po dobu 1,5 h. Směs se poté odpaří a zbytek se míchá s acetonem s obdržením následujících sloučenin podle nadpisu ve formě hydrochloridů.
Hmot. spektr. r mh* i
2-Chlor-4-fluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylfenyl)benzensulfonamid (E76)
400/402
3-Brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E77)
426/428
3-Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E78)
382/384 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny • · • ···
- 45 5-chlornaftalen-2-sulfonové (E79)
432/434 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové (E80)
466/468 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové (E81)
422/424
4-Brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E82)
426 (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenz o[b]thi ofen-2-sulfonové
452 (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové (E84)
452 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové
401 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové (E86)
388
Příklad 83 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E83)
Míchaná suspenze (4-methoxy-3-(4-terc.butoxykarbonylpiperazin-l-yl)fenylamidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (D10) (193 g) v tetrahydrofuranu (820 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (180 ml) se • ·
vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,75 h a poté se obdrží roztok. Tento roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v horkém ethanolu (600 ml). Při ochlazení se vysráží tuhá látka, která se zfiltruje a překrystaluje (ethanol/voda 1:1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (E83) ve formě bílé tuhé látky s teplotou tání 276 až 280 °C (s rozkladem) (142 g, 83 %).
NMR: (250 MHz, D6-dmso) 2,29 (3H, s), 2,90 (4H, široký S), 3,01 (4H, Široký S), 3,55 (3H, S), 6,54-6,71 (3H, m), 7,42 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,93 (1H, d, J 8,8 Hz), 9,03 (2H, široký s), 10,3 (1H, široký s).
Hmotnostní spektrometrie MH* 452.
Obecný způsob 3
Příklady 87 až 94 se provedou následujícím způsobem.
Roztok příslušného arylsulfonylchloridu (0,47 xnmol) a anilinu z D16 (0„47 mrnol) v dichlormethanu (4 ml) a pyridinu (2,4 mrnol) se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti. Směs se promyje 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a poté vodou. Vrstvy se oddělí a k organické vrstvě se přidá
4,4 M vodný roztok hydroxidu draselného (1,4 mrnol) za energického míchání po dobu 18 h. K heterogenní směsi se poté přidá stejný objem 10% fosfátového pufru. Vrstvy se opět oddělí a organická vrstva se vysuší a zředí 1 M etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové s obdržením hydrochloridů následujících sloučenin ve formě sraženiny.
Hmot. spektr. [MH*]
0 0 0 0 0 ·· 0 0000 0 • 0 0000 0000
- 47 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E87)
398 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové
432/434
4-Chlor-2,5-dimethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylfenyl)benzensulfonamid (E89)
410/412
3,4-Dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E90)
416/418
3-Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-4-methylbenzensulfonamid (E91)
396/398
2-Trifluormethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E92)
416
4-Jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl) benzensulfonamid (E93)
474
4-terč.Butyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E94)
404
Příklad 95 až 108
Níže znázorněný dihydrobenzofuranový derivát se připraví podle dřívějšího popisu v publikaci WO 95/11243 (Glaxo) a spojí se s příslušnými arylsulfonylchloridy způsobem popsaným v příkladu 1 s obdržením následujících sloučenin • · · · · ·
Hmot. spektr. [MH*] lydrobenzoL-sulfonové lihydrobenzo-sulfonové lydrobenzo424
380 [7—(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-di: furan-5-yl]amid kyseliny naftalen(E95 ) [7-(4-methylenpiperazin-l-yl)-2,3furan-5-yl]amid kyseliny thiofen-2 (E96 ) [7—(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-di furan-5-yl]amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-sulfonové (E97) 414/416 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové (E98) 457 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové (E99) 448/450 [ /-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové •4 4444 • 4 4« 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 444 444
4 4 4 4 (E100) 492/494 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 3-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové (E101) 492/494
4-Chlor-2,5-dimethyl-N-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E102) 436 [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E103) 478 [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E104) 424
3- Brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E105) 452/454
3.5- Dichlor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E106) 442/444
4- terc.Butyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E107) 430
2.5- Dibrom-3,6-difluor-N-[7-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid (E108) 568
Příklady 109 až 110 *· ·♦·· ·· ·· ·· ·· • · · · · * · ···· * · · · ·· · · · • 9 · · ·· · · ·«· ·*· • · · · · » · « • 999 9 «» »· ·· «·
Následující sloučeniny se připraví z odpovídajících N-methylových analogů obecným způsobem popsaným pro příklady 68 až 75.
Hmot. spektr. [MH*]
2,5-Dibrom-3,6-difluor-N-(7-piperazin-l-yl—2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzensulfonamid (E109) 554
4-Chlor-2,5-dimethyl-N-(7-piperazin-l-yl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)benzensulfonamid (E110) 422
Příklad 111 [ 3-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenylamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (Elll)
K roztoku 3-(4—benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenylaminu (D22) (1 mmol) v acetonu (5 ml) se přidá 5-chlor-3-methylbenzothiofen-2-sulfonylchlorid (1 mmol). Míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 14 h. Hydrochloridová sůl sulfonamidu se odděluje filtrací, trituruje diethyletherem a suší ve vakuu s výtěžkem 42 %.
Hmot. spektrometrie MH* 506/508.
Příklad 112 • · · · • · · 9 9 9 9 9 999 ··· r- Ί · < 9 9 9 9 ·· □ _L — 9999 V 99 ft· 99 *9 [3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenylamid] kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E112)
Sloučenina podle nadpisu se připraví s výtěžkem 32 % s použitím způsobu popsaného pro Elll.
Hmotnostní spektrometrie MH“1“ 542/544
Příklad 113 [ 4-Hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonové (Eli3)
K suspenzi komplexu bromidu boritého a dimethylsulfidu (620 mg, 2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (30 ml) se přidává pod atmosférou argonu [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E17) (0,2 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 h, ochladí se, přidá se voda (20 ml) a směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromátografií na silikagelu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (E113).
Hmotnostní spektrometrie MH* 452/454
Obecný způsob přípravy sloučenin příkladů 114 až 116
Roztok [4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amidu kyseliny 5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonové (E113) (100 mg, 0,22 mmol) a 18-Crown-6 (58 mg, 0,22 mmol) • · • · v dimethylformamidu (0,5 ml) se přidává k hydridu draselnému (35% disperze v minerálním oleji, 50 mg, 0,44 mmol) při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Po 10 min se přidá roztok alkylačního činidla (0,22 mmol) v dimethylformamidu (0,3 ml) a míchání pokračuje po dobu 12 h. Do reakční směsi se přidá voda a poté se směs odpaří ve vakuu před rozdělením mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu s obdržením následujících alkylovaných konečných sloučenin.
Příklad 114 [4-Benzyloxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonové E114)
Připraví se s 22% výtěžkem s použitím benzylbromidu.
Hmotnostní spektrometrie MH* 542/544.
Příklad 115 [4-Ethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thi ofen-2-sulfonové
Připraví se s 28% výtěžkem způsobem popsaným výše s použitím ethyljodidu.
Hmotnostní spektrometrie MH~ 480/482.
Příklad 116 • · · ·
[4-Isopropoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Připraví se s 20% výtěžkem způsobem popsaným výše s použitím 2-jodpropanu.
Hmotnostní spektrometrie MH* 494/496.
Příklad 117 [4-Methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-3-yloxy)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Sloučenina podle nadpisu se připraví s 48% výtěžkem z D25 a 5-chlor-3-methylbenzothiofen-2-sulfonylchloridu, jak se popisuje pro Elll.
Hmotnostní spektrometrie MH* 467/469.
Přiklad 118 [ 2-Brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E118)
Sloučenina podle nadpisu (E118) se připraví z naftalen-2-sulfonylchloridu (100 mg, 0,44 mmol) a
2-brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylaminu (D27) (120 mg, 0,44 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (85 mg, 35 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 460/462.
Příklad 119 • · « · · · • ·
e> · *♦ • · · · • · « · · · · 4 · t* · r [4-Chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Sloučenina podle nadpisu (E119) se připraví z
4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu (EP 0533267A, meziprodukt 42) (50 mg, 0,22 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (62 mg, 0,22 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (49 mg, 44 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 470/472.
Příklad 120 [4-Brom-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E120)
Sloučenina podle nadpisu (E120) se připraví z 4-brom-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu (EP 0533267A, meziprodukt 61) (600 mg, 2,23 mmol) a naftalen-2-sulfonylchloridu (504 mg, 2,23 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (939 mg, 92 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 460/462.
Příklad 121 [3—(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodfenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (El21)
Sloučenina podle nadpisu se připraví z
3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodanilinu (WO95/15954, popis 50) (109 mg, 0,36 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (100 mg, 0,36 mmol) způsobem popsaným • · · · ·
• · • · v příkladu 1 (70 mg, 36 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 551/553.
Příklad 122 [ 1-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E122)
Sloučenina podle nadpisu (E122) se připraví z l-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-ylaminu (WO95/32967, popis 4) (100 mg, 0,49 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (137 mg, 0,49 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (40 g, 18 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 450/452.
Příklad 123
1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)—6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol (E123)
Sloučenina podle nadpisu (E123) se připraví z 6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolu (připraveného z 3-nitroanilinu, způsobem popsaným v publikaci WO95/06637, meziprodukt 3) (39 mg, 0,18 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (50 mg, 0,18 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 1 (75 mg, 84 %) .
Hmotnostní spektrometrie MH* 462/464.
Příklad 124 • · · · • ·
1-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6- (4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol (E124)
Sloučenina podle nadpisu (E124) se připraví z 5-methoxy-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolu (W095/06637, meziprodukt 3) (99 mg, 0,4 mmol) a
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (113 mg, 0,4 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 1 (194 mg, 92 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 492/494.
Příklad 125 [ 4-Methoxy-2-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E125)
Sloučenina podle nadpisu (E125) se připraví z
4-methoxy-2-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylaminu (D33) (58 mg, 0,247 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (70 mg, 0,247 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (103 mg, 81 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 480/482.
Příklad 126 [2—(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E126)
Sloučenina podle nadpisu (E126) se připraví z
2-[6-amino-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]ethanolu (D32) (74 mg, 0,28 mmol) a 5-chlor-3-methy1benzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (78 mg, 0,28 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (18 mg, 13 %).
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 510.
Příklad 127 l-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolhydrochlorid (E127)
Směs [2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E126) (218 mg, 0,25 mmol) a trifenylfosfinu (183 mg, 0,375 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se zpracuje pod atmosférou argonu roztokem diethylazodikarboxylatu (110 mg, 0,375 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetat. Kyselá vrstva se zalkalizuje 40% roztokem hydroxidu sodného a reextrahuje ethylacetatem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku s obdržením surového produktu, který se čistí chromatografií na silikagelu eluci s methanolem a dichlormethanem a obdrží se hydrochlorid (52 mg, 23 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 492/494.
Příklad 128 φφφφ • · • · φ · · · • φ ΦΦ·· · · · · • φ «φ φφ φ · ΦΦΦΦΦΦ φ φ φφφφ · φ • ΦΦΦΦ φφ · φ φ φ φ· [3-Methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2~sulfonové (E128)
Roztok 3-methoxy-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylaminu (D35) (50 mg, 0,23 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (64 mg, 0,23 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje vodným roztokem uhličitanu draselného, který se reextrahuje dalším dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením surového produktu, který se vyčistí chromatografii na silikagelu elucí s methanolem a dichlormethanem. Ta poskytne sloučeninu podle nadpisu (E128) ve formě bělavé tuhé látky (36 mg, 34 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 466.
Příklad 129
4-Brom-N-[4-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyljbenzensulfonamid (E129)
Sloučenina podle nadpisu (E129) se připraví z 4-methoxy-3-(l-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenylaminu (volná báze D39) (107 mg, 0,49 mmol) a 4-brombenzensulfonylchloridu (125 mg, 0,49 mmol) způsobem popsaným v příkladu 1 (179 mg, 77 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 437/439.
Příklad 130 [4-Methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenyl]• · · · • · • · • · · · · · ···· • · · · · « 9 9 999 9 9 9
9 9 9 9 9 · · • · · ♦ 9 9 9 9 9 9 9 Λ 9 amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E130)
Sloučenina podle nadpisu (E130) se připraví z 4-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl)fenylaminu (voná báze D39) (100 mg, 0,46 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (129 mg, 0,46 mmol) s použitím způsobu popsaném v příkladu 1 (177 mg, 77
Hmotnostní spektrometrie MH4 463/465.
Příklad 131 [4-Methoxy-3-(l-methylpiperidin-4-yl)fenyl]amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E131)
Sloučenina podle nadpisu (E131) se připraví z 4-methoxy-3-(1-methyl-l-methylpiperidin-l-yl)fenylamidu (D38) (150 mg, 0,68 mmol) a 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu (192 mg, 0,68 mmol) s použitím způsobu popsaného v příkladu 1 (108 mg, 32 %).
Hmotnostní spektrometrie MH* 465/467.
Příklad 132 [3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové (E132)
Sloučenina podle nadpisu (E132) se připraví z
3,4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu a naftalen-2-sulfonylchloridu způsobem popsaného v příkladu 1.
• 9 • ·
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 382.
Příprava aryl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-yl)benzensulfonamidhydrochloridů na pevné fázi (Příklady 133 až 137)
Pryskyřice z popisu 42 se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti s roztokem 1-chlorethylchlorformiatu (1,1 mmol) v dichlořmethanu (2 ml) a poté se zfiltruje a promyje dichlormethanem. Filtrát se odpaří, zbytek se znovu rozpustí v methanolu (3 ml) a roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Poté se roztok odpaří s obdržením sloučeniny podle nadpisu.
Následující sloučeniny se připraví podle popisu výše.
sloučenina
Hmot. spektr. MH*
2,3,4-Trichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E135) 450/452
2,3-Dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E134) 416/418
3- Chlor-2-methyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E135) 396/398
4- Chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid (E136) 382/384 (4-Methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny • * • · 9 9 9 9 «999 • · 9 9 · · · · ··· ··· • · · 9 9 · 9 9 • 999 « «9 9 · 9« 99
5-brom-thiofen-2-sulfonové (E137)
432/434
Příklad 138
2,3-Dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (E138) se připraví podle obecného způsobu příkladu 1.
Hmotnostní spektrometrie MH* 430/432.
Příklady 139 až 141
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým příkladům 68 až 75
Hmot. spektr. (řflT) l-(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-fenyl-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-lH-indol (E139) 524/526
5-Chlor-l-(5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-lH-indol 482/484 (E140) l—(5—Chlor—3—methylbenzo[b]thiofen—2—sulfonyl)-7-piperazinyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (E141) 462/464 • 9 • · · · · · · 9 « · · 9 9 99 99 999 999
9 99·· · ·
9···· 99 99 99 99
Příklad 142 [4-Methyl-3-(4-methylpipera z in-1-y1)feny1]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové
Sloučenina podle nadpisu (E142) se připraví z
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonylchloridu a 4-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)benzenaminu podle způsobu příkladu 1.
Hmotnostní spektrometrie MH* 448/450.
Příklad 143 [ 4-Methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy) fenyl ] amid kyseliny (S)-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové (E143)
Roztok (S)-l-methyl-2-(2-methoxy-5-arainofenoxy)pyrrolidinu (D44) (0,22 g, 9,3 x 10-4 mol) v DCM (10 ml) obsahující diisopropylethylamin (0,162 ml, 9,3 x 10-4 mol) se zpracuje po částech 5-chlor-3-methylbenzen-2-sulfonylchloridem (0,262, 9,3 x 10-4 mol). Míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 h, poté se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii na sloupci gelu Sep-Pak Silica elucí 2% směsí methanol/DCM s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě čiré bezbarvé gumovité látky (0,14 g, 31 %). Ta se převede na hydrochlorid kyselinou chlorovodíkovou v diethyletheru (0,31 ml 1,0 M roztoku) s triturací poskytující sloučeninu podle nadpisu (E143) ve formě soli -jako bílé krystalické tuhé látky (0,13 g).
• · · · • · • · • · «0 ·· ♦· ··· ··· • · · · · · · ·
00··· ·· · · ·· · ·
Hmotnostní spektrometrie ΜΗ* 481/483.
Způsob rozboru antagonistického působení na receptory 5-HT6
Zkoušené látky se rozpustí ve směsi polyethylenglykol:dimethylsulfoxid (1:1) v koncentraci 1 mM nebo 10 mM a zředí se na koncentraci 0,1 mM s použitím pufru tris 5 mM (pH 7,7 při 25 °C). Rozpuštění se usnadní přídavkem 0,02 ml 5 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a zahřátím na 40 °C a působením ultrazvuku po dobu 10 min. Sériová ředění léků ve stejném pufru se provedou s použitím buď TECAN 5052 nebo Biomek 2000 Workstation. Vzorky zředěných zkoušených látek (0,05 ml) se smísí s 0,05 ml radioaktivního ligandu [3H]-LSD připraveného v inkubačním pufru a 0,4 ml suspenze přípravku promytých membrán buněk HeLa-5HT6 (získaných od Dr. D. Sibbleye, NIH, Bethesda, viz odkaz 1) (viz tabulku 1), rovněž v inkubačním pufru. Podrobnosti o inkubačních podmínkách pro rozbor jsou shrnuty v tabulce 2. Inkubační pufr byl 50 mM Trizma (Sigma, UK) pH 7,7 při 25 °C, 4 mM chloridu hořečnatého.
Po inkubaci při 37 ”C se směsi filtrují pomocí Packard Filtermate ve formátu Packard TopCount. Filtry se promyjí alikvóty 4 x 1 ml ledově chladného inkubačnlho pufru. Vysuší se a impregnují 0,04 ml Microscint 20 (Packard). Hodnoty ICso se určí z počtu impulsů za minutu s použitím proložení čtyřparametrové logistické křivky pomocí EXCEL (2). Hodnoty K± se vypočítají metodou Chenga a Prusoffa (3). pICso a pK± jsou záporné logaritmy 10 molárnich hodnot IC__o respektive
Tabulka 1 • · • · · ·
9 99·· ···· • · ·· ·· · · ··· 999 • · · 9 · 9 · 9 •9999 ·· ·· 99 ··
Podrobnosti způsobů použitých pro přípravu membrán pro rozbor vazby
Buňky první resuspenze/ml odstř./resu- inkubace spenze před ko1,2,3 nečným odstř.
koncentrace proteinu v uložených alikvótech buněk/ml v uložených alikvótech x 107 ano min 4 mg/ml 1,0 x 10a při 37 °C
Tabulka 2
Souhrn údajů o podmínkách rozboru vazby na receptory
protein (M9/ vzorek) radioaktivní ligand [3H]- LSD (nM) specifická aktivita (Ci/mmol) nespecifická definice Kd (nM)
40 2,0 83 Methiothepin 3,1
Literární odkazy
1. Monsma, F. J., Shen, Y., Ward, R.P., Hamblin, M. W., Sibley, D. R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol., 43, 320-327 (1993).
2. Bowen, W.P., Jerman, J. C. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413-417 (1995).
• ·
3. Cheng, Y. C. , Prussof, W. H. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 92, 881-894 (1973).
Sloučeniny příkladů 11, 15, 17, 61, 65, 70, 72, 77, 78, 79, 83, 84, 87 a 90 vesměs vykazuji zvláště dobré selektivní antagonistické působení na receptory 5-HT6 s hodnotou pKi nad 8,0 pro lidské klonované receptory 5-HT6.

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I (I) ve kterém
P je fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, kde každý uvažovaný heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry,
A je jednoduchá vazba, C1-6 alkylenová skupina nebo
C1-6 alkenylenová skupina,
R1 je atom halogenu, alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, C3_g cykloalkylová skupina, ΟΟ(Ο1-6 alkylová) skupina, C1-6 alkoxyskupina, skupina OCF3, hydroxylová skupina, hydroxy-(C^-g alkylová) skupina, hydroxy-(C^_g alkoxyskupina), (Ci_5 alkoxy)-(C^g alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kyanoskupina nebo je R1 fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo je pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem • · • · · 4
4 4 a každý heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené jako atomy kyslíku, dusíku či síry, n jeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
R2 je atom vodíku, alkylová skupina nebo aryl-ÍC^g alkylová) skupina,
R3 je skupina R5 nebo spolu se skupinou R5 vytváří skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O nebo se R3 spojuje s R2 s vytvořením skupiny (CH2)2 nebo (CH2)3,
R4 je skupina -X(CH2)p-R6, kde X je jednoduchá vazba, skupina CH2, atom kyslíku, skupina NH nebo N-(C-j__6 alkylová) skupina a p je 0 až 6 a R6 je případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry či kyslíku nebo R6 je NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina nebo aryl-fC-^.g alkylová) skupina a
R je atom vodíku, atom halogenu, alkylova skupina, c3-6 cykloalkylová skupina, CO-(C1_6 alkylová) skupina), C^_g alkoxyskupina, hydroxylová skupina, hydroxy-(alkylová skupina), hydroxy-(C1-6 alkoxyskupina), (C1-6 alkoxy)-(alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina nebo arylová skupina, nebo její sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které P je fenylová skupina, thiofenová skupina, benzothiofenová skupina nebo ·· · · naftylová skupina.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které R1 je atom halogenu nebo alkylová skupina případně substituovaná jedním atomem či více atomy halogenu.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, ve které R2 je atom vodíku.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve které RA je případně substituovaný piperazinový kruh.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, ve které R4 je nesubstituovaný piperazinový kruh.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve které Rs je Cx_s alkoxyskupina.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, které Rs je v poloze para vzhledem k sulfonamidové vazbě.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve které P-A je 5-chlor-3-methylbenzo[2]thiofen-2-yl.
10. Sloučenina podle nároku 1, která je 4-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulf onamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpi pera z iη-1-y1)feny1]-5-(pyri d-2-yl)-2-thiofensulfonamid, • · · · · · • · • ·
2,5-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]3- thiofensulfonamid,
4- brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid ,
3-brom-5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl ]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzylsulfonamid,
2- brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3- brom-N- [ 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) fenyl ] benzensulfonamid,
3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]trans-styrensulfonamid,
3.4- dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3.5- dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, • · ····
9 9
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-[2,1,3 ] benzothiadiazol-4-sulfonamid,
5-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methyl-2-benzothiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methyl-5-nitrobenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-trifluormethylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-trifluormethylbenzensulfonamid,
2,5-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-ethyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-terc.butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, • 4 ·· 4444 • 4 ·· • 4 4 4 4 4 ·
4 44 4 4 4 4
44 44 444 444
4 4 4 · 4
44 44 44 44
4-isopropyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-terc.amyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-trifluormethoxybenzensulfonamid,
4- n-butoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methylbenzensulfonamid,
5- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-thiofensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-naftalensulfonamid,
5-(dimethylamino)-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-1-naftalensulfonamid,
4-brom-N-[7-(4-methoxypiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid,
4-methoxy-N-[ 4-methoxy-3-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenyl ]benzensulfonamid, •4 ··«· • · · · • 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 99 ·* ·· 9»
99 · ··· • · • β ··
99 · ···
4-n-butyl-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-amino-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
2- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
3- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
2,3,4-trichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4- chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,5-dimethylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-methylbenzensulfonamid,
2,5-dibrom-3,6-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2,3,5,6-tetramethylbenzensulfonamid,
5- chlor-2-methoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylJbenzensulfonamid,
3-fluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, c · • · · · · « ·
3,4-difluor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
4-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3-nitrobenzensulfonamid,
3-chlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methylbenzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-8-chinolinsulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-fenylbenzensulfonamid,
3,4-dimethoxy-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-3,5-dimethyl-4-isoxazolsulfonamid,
4-brom-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulf onamid,
2,3-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
5-jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-methyl-benzensulfonamid,
3—jod-N—[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, » · · » · · ···
3- jod-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-4-methyl-benzensulfonamid, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny
4- chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 7-chlornaftalen-l-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny l-methyl-lH-indol-2-sulfonové, [4-methoxy-3-piperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové,
N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfeny1)-3-tri fluormethy1benzensulfonamid,
3-jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 3,5-di- 75 methylisoxazol-4-sulfonové,
3.5- dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulf onamid ,
2.5- dibrom-3,6-difluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-1-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
2-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové,
2-chlor-4-fluor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid ,
3-chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové,
4-brom-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
- 76 ♦ · • * · * • · 9 · 9 9
9 9 9
199 ·· (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny
5-chlor-3-methylbenzo[b]thiof en-2-sulf onové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-3-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 1-methyl-lH-indol-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny benzofuran-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amid kyseliny 5-chlornaftalen-l-sulfonové,
4-chlor-2,5-dimethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3,4-dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazín-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
3- chlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)-4-methy1-benzensulfonamid,
2-trifluormethyl-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
4- jod-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulfonamid,
4-terc. butyl-N- (4-methoxy-3-piperazin-l-ylf enyl) benzensulfonamid, [ 7—( 4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny naftalen-l-sulfonové, [ 7- ( 4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny thiofen-2-sulfonové, [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-chlorthiofen-2-sulfonové, [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 5-pyrid-2-ylthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 2,5-dichlorthiofen-3-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl) — 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]amid kyseliny 4-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 3-brom-5-chlorthiofen-2-sulfonové,
4-chlor-2,5-dimethyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]benzensulfonamid, [7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [ 7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylj amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, • 9 • · · · • ·
3- brom-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
3.5- dichlor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
4- terč.butyl-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
2.5- dibrom-3,6-difluor-N-[7-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
2.5- dibrom-3,6-difluor-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-díhydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
4-chlor-2,5-dimethyl-N-(7-piperazin-l-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yljbenzensulfonamid,
13-(4-cyklopropylmethylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [3-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methoxyfenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-hydroxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-benzyloxy-3-(4-methyl-piperazin-l-yl)-fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-sulfonové, [4-ethoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyljamid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, * · • · [ 4-isopropoxy-3-( 4-methylpiperazin-l-yl)fenyl) amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [ 4 -methoxy-3 - (1 -methylpyrro 1 idin- 3 -yloxy) f enyl ] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [2-brom-5-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [ 4-chlor-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor- 3 -methy lbenzo [ b ] thiof en- 2-sulf onové, [4-brom-3-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové, [3-(2-dimethylaminoethoxy)-4-jodfenyl]amid kyseliny
5-chlor- 3 -methy lbenzo [ b ] thiof en-2-sulf onové, [l-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-lH-indol-6-yl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
1- (5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-64-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol,
1- (5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indol, [ 4-methoxy- 2-me thyl-3-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [ 2-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2• 9 • · • · · 9
9 9 9 9 • 9 9 · • * « · 9 9 9
9 ·
99 9 9
-sulfonové,
1—( 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-methoxy-4-( 4-methylpiperazin-l-yl)-2,3-dihydro-lH-indolhydrochlorid, [3-methoxy-4-( 4-methylpiperazin-l-yl) fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové,
4- brom-N- [ 4-methoxy-3- (1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)fenyljbenzensulfonamid, [ 4-methoxy-3-( 1-methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyrid-4-yl) fenyl] amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [4-methoxy-3-(l-methylpiperidin-4-yl)fenyl]amid kyseliny
5- chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny naftalen-2-sulfonové,
2,3,4-trichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)benzensulf onamid ,
2,3-dichlor-N-(4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyljbenzensulf onamid,
3 -chlor-2-methy1-N-(4-rnethoxy-3-pipera z in-1-ylfeny1)benzensulf onamid ,
4-chlor-N-( 4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl jbenzensulf onamid, • · (4-methoxy-3-piperazin-l-yl)fenyl)amid kyseliny
5-brom-thiofen-2-sulfonové,
2,3-dichlor-N-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]benzensulfonamid,
1- (5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-5-fenyl-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-lH-indol,
5-chlor-1-(5-chloř-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-6-piperazin-l-yl-2,3-dihydro-IH-indol,
1-( 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-7-piperazin-1-yl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin, [ 4-methyl-3-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amid kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové, [ 4-methoxy-3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethoxy)fenyl])amid kyseliny (S)-5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, která je hydrochlorid (4-methoxy-3-piperazin-l-ylfenyl)amidu kyseliny 5-chlor-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonové.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v terapii.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v terapii tím, že se prospěšná aktivita uplatňuje antagonismem vůči receptorům 5-HT6.
• ·· ·
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití v léčbě schizofrenie, Alzheimerovy choroby a/nebo deprese.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a farmaceuticky přijatelný nosič či pomocnou látku.
její soli
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo (i) ve které
P je fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, kde každý uvažovaný heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry,
A je jednoduchá vazba, C alkylenová skupina nebo
C alkenylenová skupina, • · · • · ··
R1 je atom halogenu, alkylová skupina případně substituovaná jedním či více atomy halogenu, C3_6 cykloalkylová skupina, 00(01-6 alkylová) skupina, alkoxyskupina, skupina OCF3 , hydroxylová skupina, hydroxy-(C1-6 alkylová) skupina, hydroxy-(alkoxyskupina), (0-|__6 alkoxy)-(0-]__6 alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, kyanoskupina nebo je R1 fenylová skupina, naftylová skupina, bicyklický heterocyklický kruh nebo je pětičlenným až sedmičlenným heterocyklickým kruhem a každý heterocyklický kruh obsahuje jeden až čtyři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku či síry, n jeO, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, o
R je atom vodíku, alkylova skupina nebo aryl-(C1_6 alkylová) skupina,
R3 je skupina R5 nebo spolu se skupinou R5 vytváří skupinu (CH2)2O nebo (CH2)3O nebo se R3 spojuje s R2 s vytvořením skupiny (CH2)2 nebo (CH2)3,
R4 je skupina -X(CH2)p-R6, kde X je jednoduchá vazba, skupina CH2, atom kyslíku, skupina NH nebo N-ÍC-j^g z?
alkylová) skupina apje0až6aRje případně substituovaný pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, síry či kyslíku nebo R6 je NR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, C3_g alkylová skupina nebo aryl-ÍC-^.g alkylová skupina) a • 9 · · • · · ·
9 · · ··· · · ·
9 · • 9 ··
R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, c3-6 cykloalkylová skupina, CO-(C-j__6 alkylová) skupina, C1-6 alkoxyskupina, hydroxylová skupina, hydroxy-(C-j__6 alkylová skupina), hydroxy-(C^g alkoxyskupina), alkoxy)-(01-6 alkoxyskupina), acylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová ***<*·. skupina, kyanoskupina nebo arylová skupina, vyznačující se tím, že se sloučenina * obecného vzorce II ve kterém R1, η, P a A jsou podle definice u obecného vzorce I nebo její chráněný derivát a L je odstupující skupina, se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém R2, R3, R4 a R5 se definují u vzorce I, nebo s jejím chráněným derivátem, s případným následným
- odstraněním všech chránících skupin,
- vytvořením farmaceuticky přijatelné soli.
CZ992203A 1996-12-19 1997-12-15 Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích CZ220399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9626377.7A GB9626377D0 (en) 1996-12-19 1996-12-19 Novel compounds
GBGB9700901.3A GB9700901D0 (en) 1997-01-17 1997-01-17 Novel compounds
GBGB9722757.3A GB9722757D0 (en) 1997-10-27 1997-10-27 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ220399A3 true CZ220399A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=27268644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ992203A CZ220399A3 (cs) 1996-12-19 1997-12-15 Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6423717B1 (cs)
EP (1) EP0946539B1 (cs)
JP (1) JP2001506646A (cs)
KR (1) KR20000069554A (cs)
CN (1) CN1246116A (cs)
AP (1) AP1277A (cs)
AR (1) AR010795A1 (cs)
AT (1) ATE247099T1 (cs)
AU (1) AU729056B2 (cs)
BG (1) BG103530A (cs)
BR (1) BR9713734A (cs)
CA (1) CA2275492A1 (cs)
CZ (1) CZ220399A3 (cs)
DE (1) DE69724142T2 (cs)
DZ (1) DZ2376A1 (cs)
EA (1) EA002351B1 (cs)
ES (1) ES2203831T3 (cs)
HU (1) HUP0000658A3 (cs)
ID (1) ID22821A (cs)
IL (1) IL130297A0 (cs)
MA (1) MA24426A1 (cs)
NO (1) NO993003L (cs)
NZ (1) NZ335970A (cs)
OA (1) OA11066A (cs)
PE (1) PE46899A1 (cs)
PL (1) PL334337A1 (cs)
SK (1) SK80899A3 (cs)
TR (1) TR199901361T2 (cs)
TW (1) TW418205B (cs)
UY (1) UY24819A1 (cs)
WO (1) WO1998027081A1 (cs)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP2002511097A (ja) * 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
GB9803411D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
GB9818914D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001045694A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
SE0002739D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New use
US6818639B2 (en) 2000-07-21 2004-11-16 Biovitrum Ab Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
US6399617B1 (en) 2000-07-21 2002-06-04 Biovitrum Ab Use
DE60142914D1 (de) * 2000-09-18 2010-10-07 Toa Eiyo Ltd N-substituierte benzothiophensulfonamid-derivate
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US7034029B2 (en) 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1341783A1 (en) 2000-11-21 2003-09-10 Smithkline Beecham Plc Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
AU2002256418A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
JP2004529164A (ja) * 2001-05-07 2004-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション スルホンアミド
WO2002089785A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AR033879A1 (es) 2001-05-07 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto
EP1385830A4 (en) * 2001-05-07 2005-08-17 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
US6743796B2 (en) * 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
EP1385495A4 (en) * 2001-05-07 2005-12-21 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
GB0111186D0 (en) * 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
RS88803A (en) * 2001-05-11 2007-02-05 Biovitrum Ab., Novel-arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity type ii diabetes and cns-disorders
CA2443724C (en) * 2001-05-11 2009-11-03 Patrizia Caldirola Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
ES2280546T3 (es) 2001-06-07 2007-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
KR100888906B1 (ko) 2001-06-11 2009-03-16 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
DE60212841T2 (de) 2001-06-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US20040242589A1 (en) * 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
AU2002340804B2 (en) 2001-08-10 2008-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity
ATE380028T1 (de) 2001-09-05 2007-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd Mittel zur anregung des appetits und mittel zur behandlung von anorexie
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
DE60232173D1 (de) * 2001-11-09 2009-06-10 Biovitrum Ab Publ Verwendung von sulfonamid-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur verringerung der nahrungsaufnahme
RS44204A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CN1321115C (zh) * 2001-11-30 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为哮喘治疗中的ccr－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物
MXPA04007612A (es) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk As Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas.
AU2003244452A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-02 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
CN1630642A (zh) * 2002-02-13 2005-06-22 葛兰素集团有限公司 苯磺酰胺衍生物
WO2003068751A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
AU2003218660A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
US20040142948A1 (en) * 2002-05-07 2004-07-22 Dashyant Dhanak Sulfonamides
DE60303376T2 (de) * 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
EP1897881A3 (en) 2002-06-20 2009-03-18 Biovitrum AB (publ) Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
WO2004000828A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Biovitrum Ab New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
US7943639B2 (en) * 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
KR20050073560A (ko) 2002-10-18 2005-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4-피페라진일 벤젠설폰일인돌
AU2003291262A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AU2003295408A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7153858B2 (en) 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
US20060257613A1 (en) * 2003-02-13 2006-11-16 Horst Berneth Metal complexes as light-absorbing compounds in the information layer of optical data carriers
JP5008025B2 (ja) * 2003-02-20 2012-08-22 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド フェニレンジアミンウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬およびｃｃｒ−９拮抗薬
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
US7262197B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
US6946466B2 (en) * 2003-04-10 2005-09-20 Schering Ag Aromatic sulfonamides as peroxynitrite-rearrangement catalysts
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
EA009732B1 (ru) 2003-07-22 2008-02-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Диарильные и арилгетероарильные производные мочевины в качестве модуляторов 5-ht-рецептора серотонина, пригодные для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний
GB0320320D0 (en) * 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
AU2004299438A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Biovitrum Ab Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-HT6 receptor-related disorder
US7381728B2 (en) * 2004-07-28 2008-06-03 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2301625B1 (en) 2004-09-30 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for treating cognitive disorders
BRPI0515998A (pt) 2004-10-14 2008-08-19 Abbott Gmbh & Co Kg compostos heterocìclicos adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor d3 de dopamina
JP4754570B2 (ja) 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
EP1676841A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments
KR100931928B1 (ko) * 2005-01-12 2009-12-15 인제대학교 산학협력단 P25/cdk5 저해 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및치료용 약학 조성물
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
EP1919896B1 (en) 2005-08-12 2009-12-23 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.
US7923566B2 (en) 2005-08-16 2011-04-12 Suven Life Sciences Limited Alternative process for the preparation of losartan
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
TW200808709A (en) 2006-03-31 2008-02-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR060526A1 (es) 2006-04-19 2008-06-25 Abbott Gmbh Compuestos heterociclicos para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5ht6
WO2007118900A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor
US8318927B2 (en) 2006-05-23 2012-11-27 High Point Pharmaceuticals, Llc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
SI2079732T1 (sl) 2006-05-29 2012-03-30 High Point Pharmaceuticals Llc benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H
WO2008052190A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Flynn Gary A Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
CA2670717C (en) 2007-01-08 2012-01-10 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2674644A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide derivatives as chymase inhibitors
MX2009010242A (es) 2007-03-23 2009-12-14 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azetidina adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
DK2155674T3 (da) 2007-05-03 2011-09-26 Suven Life Sciences Ltd Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidforbindelser og anvendelse heraf som 5-HT6-ligander
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
DE602007012683D1 (de) * 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
BRPI0816571A2 (pt) 2007-10-26 2015-12-22 Suven Life Sciences Ltd "composto, processo para preparação do composto, composição farmacêutica, agente e método para o tratamento de uma doença ou uma desordem do sistema nervoso central relacionada à ou afetada pelo recptor 5-ht6"
PA8802201A1 (es) * 2007-11-02 2009-06-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de bencensulfonalida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
BRPI0915205A2 (pt) * 2008-06-11 2017-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos e composições úteis para o tratamento de malária
KR101308819B1 (ko) * 2008-09-17 2013-09-13 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 아릴 술폰아미드 아민 화합물 및 5-ｈｔ6 리간드로서의 용도
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
UA100192C2 (en) 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR101073703B1 (ko) 2009-04-07 2011-10-14 한국화학연구원 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA2759491A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg. Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8362010B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
SG175187A1 (en) 2009-04-30 2011-11-28 Abbott Gmbh & Co Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
SG181992A1 (en) 2010-01-05 2012-08-30 Suven Life Sciences Ltd Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
ES2413911B1 (es) * 2011-12-15 2014-05-14 Universidad De Zaragoza Agente inhibidor de la agregación del peptido beta amiloide.
EP2828238B1 (en) 2012-03-20 2016-05-25 Adamed Sp. z o.o. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
CN105531272B (zh) 2013-07-25 2017-12-22 雅盖隆大学 作为5‑ht6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途
WO2015158313A1 (en) 2014-04-19 2015-10-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
CN105367472B (zh) * 2014-08-12 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367473B (zh) * 2014-08-12 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
CN108926565A (zh) * 2017-05-26 2018-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE81861C (cs)
NZ193654A (en) * 1979-05-16 1984-08-24 Wuelfing Johann A Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions
US4315014A (en) * 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Sulphonamides
CN85106905A (zh) * 1985-08-08 1987-02-04 Fmc公司 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-***啉-5-酮类的除草剂及其制备方法
JPH04503672A (ja) * 1989-02-27 1992-07-02 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド
JPH04330057A (ja) * 1991-05-01 1992-11-18 Hiroyoshi Hidaka アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4206531A1 (de) * 1992-03-02 1993-09-09 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE4303376A1 (de) * 1993-02-05 1994-08-11 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
DE69417427T2 (de) * 1993-09-03 1999-11-25 Smithkline Beecham Plc Indol- und indolin-derivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
US5801170A (en) * 1993-12-07 1998-09-01 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists
US5756496A (en) * 1994-05-28 1998-05-26 Smithkline Beecham P.L.C. Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity
US5939451A (en) 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.

Also Published As

Publication number Publication date
AR010795A1 (es) 2000-07-12
TR199901361T2 (xx) 1999-08-23
JP2001506646A (ja) 2001-05-22
NO993003D0 (no) 1999-06-18
PL334337A1 (en) 2000-02-28
AU6090498A (en) 1998-07-15
EA199900561A1 (ru) 2000-02-28
DE69724142D1 (de) 2003-09-18
AP1277A (en) 2004-05-05
BG103530A (bg) 2000-01-31
CA2275492A1 (en) 1998-06-25
EP0946539B1 (en) 2003-08-13
HUP0000658A3 (en) 2001-03-28
CN1246116A (zh) 2000-03-01
UY24819A1 (es) 2001-08-27
EA002351B1 (ru) 2002-04-25
WO1998027081A1 (en) 1998-06-25
HUP0000658A2 (hu) 2001-02-28
ES2203831T3 (es) 2004-04-16
NZ335970A (en) 2001-10-26
KR20000069554A (ko) 2000-11-25
OA11066A (en) 2003-03-10
ID22821A (id) 1999-12-09
US6423717B1 (en) 2002-07-23
US20030069233A1 (en) 2003-04-10
ATE247099T1 (de) 2003-08-15
TW418205B (en) 2001-01-11
DE69724142T2 (de) 2004-06-03
BR9713734A (pt) 2000-03-28
US6599904B2 (en) 2003-07-29
AP9901556A0 (en) 1999-06-30
AU729056B2 (en) 2001-01-25
SK80899A3 (en) 2000-02-14
PE46899A1 (es) 1999-06-24
MA24426A1 (fr) 1998-07-01
EP0946539A1 (en) 1999-10-06
DZ2376A1 (fr) 2002-12-28
NO993003L (no) 1999-06-18
IL130297A0 (en) 2000-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ220399A3 (cs) Sulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivých prostředcích
US6316450B1 (en) Compounds
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
KR100888906B1 (ko) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
WO2002041889A2 (en) Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders
JP2003513085A (ja) 新規化合物
NO326497B1 (no) Arylsulfonylderivater med 5-HT6 reseptor affinitet, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
US20010051719A1 (en) Novel compounds
EP0946551A2 (en) N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives
MXPA99005900A (en) Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments
CZ200082A3 (cs) Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy
IE57841B1 (en) 1-phenylalkyl-4-(mercapto and carbamylthio)alkyl-piperazines and-homopiperazines and their use in the treatment of allergic diseases
MXPA00000414A (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic