JPH04330057A - アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明によって提供される新規な
アニリンアリールスルホン酸アミド類、換言すればアリ
ールスルホン酸アニリド誘導体、またはそれらの薬学的
に許容し得る酸付加塩は、血管平滑筋弛緩作用が強力で
あり、更に生体の酵素系に対する作用も見られることに
より、脳循環改善剤、血管拡張剤、降圧薬、その他狭心
症治療薬、血栓症の予防・治療剤として有用である。本
発明は、それら新規なアリールスルホン酸アニリド誘導
体またはそれらの許容し得る酸付加塩、及びそれらの製
造方法に関するものである。

【０００２】

【従来技術】従来より、血管平滑筋弛緩作用を有するア
リールスルホン酸アミド誘導体に関しては、ナフタレン
スルホン酸アミド誘導体が、特開昭６２−８７５８１号
公報において明らかにされ、またイソキノリンスルホン
酸アミド誘導体が、特開昭５８−１２１２７９号公報、
特開昭６０−８１１６８号公報、特公昭６３−４８８６
９号公報、特公平２−２７９９２号公報等によって、有
用な化合物として提案され、公知となっている。

【０００３】

【解決課題】しかしながら、上記の如き公報に提案され
ている化合物群は、その製造方法、薬理作用、また医薬
品として、その作用の臓器選択性及び安全性の点で、改
良の余地があることが認められている。

【０００４】そこで、本発明は、アリールスルホン酸ア
ニリド（アニリンアリールスルホン酸アミド）を母核と
して、更に種々の側鎖を導入することにより、医薬品と
しての薬効を高め、臓器選択性及び安全性において改善
された新規化合物を提供することを、その目的とする。

【０００５】

【解決手段】そして、本発明は、かかる課題解決のため
に、下記化１２：

【０００６】

【化１２】

【０００７】［但し、式中、Ｒ１　は、３−ピリジル基
、８−キノリニル基または７−（２−アセチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基；Ｒ２　は
、水素、２−ヒドロキシエチル基または２−アミノエチ
ル基；Ｘは、下記化１３：

【０００８】

【化１３】

【０００９】にて示される基、−Ｓ−ＣＨ２　ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−または−Ｎ（−Ｒ４　）−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−
（但し、Ｒ４　は水素、低級アルキル基、またはアリル
基を表わす）；Ｒ３　は、低級アルコキシ基；ｎは、０
〜３の整数を表わす］で示される化合物（アニリンアリ
ールスルホン酸アミド類乃至はアリールスルホン酸アニ
リド類）またはそれらの薬学的に許容され得る酸付加塩
を、その要旨とするものである。

【００１０】また、本発明にあっては、下記化１４：

【
００１１】

【化１４】

【００１２】［但し、式中、Ｒ３　、Ｘ及びｎは、それ
ぞれ前記と同様な意味を有する］で表わされる化合物を
ハロゲン化ニトロベンジルと反応させ、これを還元した
後、次の化１５：

【００１３】Ｒ１　−ＳＯ２　Ｃｌ

【００１４】［但し、式中、Ｒ１　は、前記と同様な意
味を有する］で表わされる化合物と反応させ、要すれば
更にアルキル化の後、還元または脱保護を行なって、そ
の後に塩と成すことを特徴とする、前記化１２で表わさ
れるアニリンアリールスルホン酸アミド類またはそれら
の無毒性塩の製造方法をも、その要旨とするものである
。

【００１５】さらに、本発明は、下記化１６：

【００１
６】

【化１６】

【００１７】［但し、式中、Ｒ１　は、前記と同様な意
味を有する；Ｒ５　は、水素、−ＣＨ２　ＣＯＯＥｔま
たは下記化１７：

【００１８】

【化１７】

【００１９】にて示される基；Ｒ６　は、水素またはヒ
ドロキシル基を表わす］で表わされる化合物のＲ６　を
ハロゲンまたはトルエンスルホニルオキシ基とした後、
前記化１４で表わされる化合物と反応させた後、要すれ
ば脱保護または還元を行ない、その後に塩と成すことを
特徴とする前記化１２で表わされるアニリンアリールス
ルホン酸アミド類の製造方法をも、その要旨とするもの
である。

【００２０】なお、この明細書において、低級アルキル
基等の「低級」とは、炭素が１〜４のものを意図し、ま
た「脱保護」とは、反応性の特性基を一次的に保護する
目的で導入された原子団たる保護基を取り除き、元の特
性基に戻すことを意味するものである。

【００２１】

【具体的構成】ところで、本発明に従う前記化１２にて
示される化合物に関して、具体的には、例えば、次の化
合物を挙げることが出来る。

【００２２】（１）８−［２−（３−フェニル−ｔｒａ
ｎｓ−２−プロペニル）チオメチルフェニル］アミノス
ルホニルキノリン （２）８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−［２−（
３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プロペニル）チオメチ
ルフェニル］アミノ｝スルホニルキノリン（３）８−［
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−メチル−２
−フェノキシエチルアミノ）メチルフェニルアミノ］ス
ルホニルキノリン （４）８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［Ｎ
−メチル−２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノリン
（５）１−［２−（８−キノリニル）スルホニルアミノ
フェニル］メチル−４−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−
２−プロペニル）ピペラジン （６）８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［Ｎ
−メチル−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノリン
（７）８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［Ｎ
−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ
）エチルアミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキ
ノリン （８）８−［Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（Ｎ−メ
チル−２−フェノキシエチルアミノ）メチルフェニルア
ミノ］スルホニルキノリン （９）３−［２−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プ
ロペニル）チオメチルフェニル］アミノスルホニルピリ
ジン （１０）８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［
Ｎ−メチル−２−（２，３，４−トリメトキシフェノキ
シ）エチルアミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニル
キノリン （１１）８−｛Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［Ｎ−
メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）
エチルアミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノ
リン （１２）１−｛２−［７−（２−アセチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリニル］スルホニルアミ
ノフェニル｝−４−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−
プロペニル）ピペラジン （１３）１−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プロペ
ニル）−４−［２−（３−ピリジル）スルホニルアミノ
フェニル］メチルピペラジン （１４）２−アセチル−７−［２−（３−フェニル−ｔ
ｒａｎｓ−２−プロペニル）チオメチルフェニル］アミ
ノスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン

【００２３】また、上記の如き化合物の薬学的に許容し
得る酸付加塩を与える酸としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、燐酸、硫酸等の無機酸、及び酢酸、クエン酸、コ
ハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸等の有機酸を挙げることが出来る。

【００２４】なお、本発明に係わる化合物は、ｏ−トル
イジンのアリールスルホンアミド化合物に、窒素、酸素
または硫黄を含む炭素鎖を介して芳香環を結合するよう
に設計し、合成したものであり、前記の目的を充分に達
成しており、全て新規化合物である。

【００２５】ここにおいて、本発明で提供される前記化
１２で示される化合物は、例えば次の化１８（但し、式
中、Ｘ、Ｒ１　、Ｒ２　、Ｒ３　、ｎは、前記と同じ意
味を表わす）に従って、合成することが出来る。

【００２６】

【化１８】

【００２７】すなわち、かかる化１８においては、先ず
、ｏ−ニトロベンジルクロリドと式（ＩＩ）で示される
化合物とを反応させることにより、式（Ｖ）で示される
化合物を得、更にこれを還元して、式（ＶＩ）　で示さ
れるアミノ体とした後、式（ＩＩＩ）で示されるアリー
ルスルホニルクロリドを反応させることにより、式（Ｉ
）（Ｒ２　＝Ｈ）で示されるアミド体を得ることが出来
るのである。なお、式（ＩＩ）で示される化合物として
は、例えばシンナミルメルカプタン、シンナミルピペラ
ジン、Ｎ−メチル−２−フェノキシエチルアミン、Ｎ−
メチル−２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル
アミン、Ｎ−メチル−２−（３，５−ジメトキシフェノ
キシ）エチルアミン、Ｎ−メチル−２−（３，４，５−
トリメトキシフェノキシ）エチルアミン、Ｎ−メチル−
２−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）エチルア
ミン、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−フ
ェノキシエチルアミン等を挙げることが出来る。

【００２８】この反応においては、酸受容体が存在して
いても良い。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムメチラートのようなアルカリ金属化合物、ピ
リジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエ
チレンジアミンのような有機第３級アミンが挙げられる
。また、反応溶媒としては、メタノール、エタノールの
ようなアルカノール類、ジクロルメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、ピ
リジンのような芳香族類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）等が使用される。

【００２９】なお、ｏ−ニトロベンジルクロライドに対
する化合物（ＩＩ）の使用量は、酸受容体の存在する場
合、１乃至１０倍モルの範囲が好ましく、更に好ましく
は１乃至３倍モルであり、一方、酸受容体が存在しない
場合、２乃至１０倍モルの範囲が好ましい。

【００３０】また、酸受容体を用いる場合、その使用量
は、ｏ−ニトロベンジルクロライドに対して１乃至１０
倍モルの範囲が好ましく、１乃至６倍モルが特に好まし
い。反応温度は、通常、−３０〜１５０℃で行なわれ、
０〜１２０℃の範囲が好ましく、０〜８０℃が特に好ま
しい。

【００３１】さらに、ニトロ化合物（Ｖ）の還元におい
ては、０．０００１〜１倍モルのパラジウムを含むパラ
ジウム炭素の存在下、１〜１０倍モルの水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて行ない、この場合、溶媒としては、メ
タノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等が使用される。なお、反応温度は
、通常、−３０〜１００℃で行なわれ、なかでも、−２
０〜５０℃の範囲が好ましい。

【００３２】また、この反応は、上記の水素化ホウ素ナ
トリウムに代えて、直接水素を用いて接触還元を行なっ
てもよく、このとき水素圧は、通常、１〜１０気圧で行
なわれ、反応温度は０〜５０℃が好ましい。

【００３３】さらに、別の還元法としては、ニトロ化合
物（Ｖ）に対し、３〜１０倍モルの塩化第一スズを用い
て、６〜５００倍モルの濃塩酸中で反応を行なってもよ
く、この場合、反応温度は０〜１００℃で行なうのが好
ましい。更に、反応溶媒として、メタノール、エタノー
ルのようなアルカノール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、アセトニトリル、酢酸エチ
ル等を使用することも出来る。

【００３４】そして、かかる還元によって得られるアミ
ノ体（ＶＩ）　を、式（ＩＩＩ）で示されるアリールス
ルホニルクロリドで酸アミド化することにより、化合物
（Ｉ）（Ｒ２　＝Ｈ）を得ることが出来る。

【００３５】この反応に用いられるアリールスルホニル
クロリド（ＩＩＩ）としては、例えばキノリン−８−ス
ルホニルクロリド、ピリジン−３−スルホニルクロリド
、ベンゼンスルホニルクロリド、２−アセチル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル
クロリド等を挙げることが出来る。

【００３６】また、この反応においては、酸受容体が存
在していても良い。酸受容体としては、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラートのようなア
ルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリエチレンジアミンのような有機第３
級アミンが挙げられる。反応溶媒としては、メタノール
、エタノールのようなアルカノール類、ジクロルメタン
、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン
、トルエン、ピリジンのような芳香族類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が
使用される。

【００３７】アミノ体（ＶＩ）に対する酸クロライド（
ＩＩＩ）の使用量は、１乃至１０倍モルの範囲が好まし
く、更に好ましくは１乃至３倍モルである。

【００３８】酸受容体を用いる場合、その使用量は、式
（ＶＩ）　で示されるアニリン誘導体に対して、１乃至
１０当量の範囲が好ましく、１乃至６当量が特に好まし
い。 反応温度は、通常、−３０〜１５０℃で行なわれ、０〜
１２０℃の範囲が好ましく、０〜８０℃が特に好ましい
。

【００３９】また、式（Ｉ）で示される化合物のうち、
Ｒ２　がＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨの化合物は、更に（Ｉ）
（Ｒ２　＝Ｈ）の化合物をブロム酢酸エチルまたはクロ
ロ酢酸エチルでアルキル化した後、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウム、または水素化アル
ミニウム等で還元して得られる。アルキル化反応におけ
る溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、エ
タノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が使用
され、酸受容体を存在させる場合には、例えば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン等が用いられ、その量は、アミド体（Ｉ）（Ｒ２
　＝Ｈ）に対して３倍モル以下が好ましい。

【００４０】かかるアルキル化により得られたエステル
体（ＶＩＩＩ）　の還元は、上記のような金属水素化物
をエステル体の０．５〜１０倍モル用いて行なうことが
出来、溶媒としてはエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、メ
タノール、エタノール等を用いることが出来る。更に、
反応温度は、−３０〜８０℃で行なうのが好ましい。

【００４１】また、式（Ｉ）（但し、Ｒ２　＝Ｈは除く
）で示される化合物は、次の反応化１９に従っても、合
成することが出来る。

【００４２】

【化１９】

【００４３】すなわち、反応化１８における式（ＶＩ）
　で表わされる化合物の式（ＶＩＩ）で表わされる化合
物［（Ｉ）においてＲ２　＝Ｈ］への反応と同様に、ｏ
−トルイジンをアリールスルホニルアミド化した後、先
の式（Ｉ）（Ｒ２　＝Ｈ）のアルキル化による式（ＶＩ
ＩＩ）　への反応と同様にしてアルキル化して、式（Ｉ
Ｘ）　で表わされる化合物とした後、これを、１〜１０
倍モルのＮ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）と、ベン
ゼンまたは四塩化炭素中で０℃〜還流温度で反応させ、
ブロム体（Ｘ）とした後、先のｏ−ニトロベンジルクロ
リドから（Ｖ）への反応と同様にして（ＶＩＩＩ）　と
し、更にこれは（Ｉ）（Ｒ２　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ
）とすることが出来る。

【００４４】また、化合物（ＩＸ）　から、次の反応化
２０に従って、（Ｉ）（Ｒ２　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＮＨ
２　）とすることも出来る。

【００４５】

【化２０】

【００４６】（ＩＸ）　から（ＸＩ）への反応は、反応
化１９における（ＶＩＩＩ）から（Ｉ）（Ｒ２　＝ＣＨ
２　ＣＨ２　ＯＨ）への反応と同様に行なうことが出来
る。（ＸＩ）は、１〜１０倍モルのｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドとクロロホルム、ジクロルメタン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン等の溶媒中で１〜１０００倍モルの水素化ナトリウ
ム、ピリジンまたはトリエチルアミン等の酸受容体の存
在下、−３０〜１００℃で反応させて、トシレート（Ｘ
ＩＩ）とすることが出来る。更にこれを、１〜１０倍モ
ルのフタルイミドカリウム（保護基付与化合物）と、ベ
ンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン等の溶媒中で５
０〜２００℃で反応させて、（ＸＩＩＩ）　を得ること
が出来る。（ＸＩＩＩ）から（ＸＩＶ）　を経て（ＸＶ
）への反応は、反応化１９における（ＩＸ）から（Ｘ）
を経て（ＶＩＩＩ）　への反応と同様に行なうことが出
来、更に（ＸＶ）はメタノール、エタノール、水、ＤＭ
Ｆ、ジオキサン、ＤＭＳＯ等の溶媒中でヒドラジン（ま
たはその水和物）を用いて０〜１００℃にて脱保護して
、（Ｉ）（Ｒ２　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＮＨ２　）とする
ことが出来る。

【００４７】さらに、化合物（Ｉ）（Ｒ２　＝Ｈ）は、
次の化２１に従って、合成することも出来る。

【００４８】

【化２１】

【００４９】ｏ−アミノベンジルアルコールに対してア
リールスルホニルクロライドを０．９〜１．２倍モル用
いること以外は、反応化１８における（ＶＩ）から（Ｖ
ＩＩ）への反応と同様にして（ＸＶＩ）を得、これを反
応化２０における（ＸＩ）から（ＸＩＩ）　への反応と
同様にしてトシレート（ＸＶＩＩ）とした後、反応化１
９における（Ｘ）から（ＶＩＩＩ）　への反応と同様に
して（Ｉ）（Ｒ２　＝Ｈ）を得ることが出来る。また、
（ＸＶＩ）は、溶媒としてＴＨＦ、ジオキサン、メタノ
ールまたはエタノール等を用いて、５〜２００倍モルの
塩化水素酸または臭化水素酸を用いて反応温度０〜５０
℃にて（ＸＶＩＩＩ）とした後、（ＸＶＩＩ）から（Ｉ
）（Ｒ２　＝Ｈ）への反応と同様にして、（Ｉ）（Ｒ２
　＝Ｈ）を得ることが出来る。

【００５０】さらに、（Ｉ）（Ｒ２　＝ＣＨ２　ＣＨ２
　ＯＨ）は、次化２２に従って合成することも出来る。

【００５１】

【化２２】

【００５２】反応化１８における（ＸＶＩ）　を、（Ｉ
）（Ｒ２　＝Ｈ）から（ＶＩＩＩ）　への反応と同様に
して、反応化２１における（ＸＩＸ）　とした後、（Ｘ
ＶＩ）　から（ＸＶＩＩ）への反応と同様に（ＸＸ）と
し、更に（ＸＶＩＩ）から（Ｉ）（Ｒ２　＝Ｈ）への反
応と同様にして（ＶＩＩＩ）　を得た後、還元を行なっ
て、（Ｉ）（Ｒ２　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ）を得るこ
とが出来る。また、（ＸＩＸ）は、反応化２１における
（ＸＶＩ）　から（ＸＶＩＩＩ）　への反応と同様にし
て（ＸＸＩ）　とし、その後（ＸＸ）から（ＶＩＩＩ）
への反応と同様にして、（ＶＩＩＩ）を得、これを還元
すれば、（Ｉ）（Ｒ２　＝ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ）が得
られる。

【００５３】

【実施例】以下に、本発明の幾つかの実施例を示し、本
発明を更に具体的に明らかにすることとするが、本発明
が、これら実施例の記載によって何等の制約をも受ける
ものでないことは、言うまでもないところである。

【００５４】〔製造方法〕 実施例　　１ ８−［２−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プロペニ
ル）チオメチルフェニル］アミノスルホニルキノリンシ
ンナミルメルカプタン：０．８ｇをトルエン１０ｍｌに
溶解し、２０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え
た後、攪拌しながら、ｏ−ニトロベンジルクロリド：１
．０ｇを加え、６０℃に加温して３０分間反応させた。 そして、放冷後、トルエン層を水で３回洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。これを濾過した後、溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、シンナミル−２−ニトロベンジルスルフィド
２．４ｇを淡黄色油状として得た。これをテトラヒドロ
フラン１０ｍｌに溶解し、塩化第一スズ：５．４ｇを濃
塩酸８ｍｌに溶解した液へ加えた後、そのまま１時間攪
拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し
、酢酸エチルを加えて抽出した後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、更に溶媒を減圧留去して、２−アミノベ
ンジルシンナミルスルフィド１．９ｇを得た。これを、
ピリジン１０ｍｌに溶解し、８−キノリンスルホニルク
ロリド：１．８ｇを加えて、６０℃にて３０分間加熱攪
拌した。その後、溶媒を減圧留去して、残渣にジクロル
メタンを加えて溶解し、そして水で３回洗浄して、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
物３．２ｇを淡黄色針状晶として得た（融点：１３７〜
１３８℃）。かかる目的物のＮＭＲ分析結果は、以下の
通りであった。

【００５５】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，−Ｓ−ＣＨ２　ＣＨ
＝ＣＨ−φ），３．５３（２Ｈ，ｓ，φ−ＣＨ２　−Ｓ
），６．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８　　ａｎｄ６
Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），６．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），
７．００−９．２３（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．７６−
８．９２（１Ｈ，ｂｒ，−ＮＨ）

【００５６】実施例　　２ 実施例１における８−キノリンスルホニルクロリドの代
わりに、３−ピリジンスルホニルクロリド：１．５ｇを
用いて、次の化合物２．６ｇを得た。この化合物のＮＭ
Ｒ分析結果は、以下の通りであった。 ３−［２−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プロペニ
ル）チオメチルフェニル］アミノスルホニルピリジン（
塩酸塩として融点６２〜７５℃、針状晶）

【００５７】
　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐｍ，ＴＭＳ） ３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，−Ｓ−ＣＨ２　ＣＨ
＝ＣＨ−φ），３．４３（２Ｈ，ｓ，φ−ＣＨ２　−Ｓ
），６．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８　　ａｎｄ６
Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），６．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），
７．００−９．００（１４Ｈ，ｍ，Ａｒ　　ａｎｄ−Ｎ
Ｈ）

【００５８】実施例　　３ 実施例１における８−キノリンスルホニルクロリドの代
わりに、２−アセチル−１，２，３，４，−テトラヒド
ロイソキノリン−７−スルホニルクロリド：２．５ｇを
用いて、次の化合物３．２ｇを無色無晶体として得た。 この化合物のＮＭＲ分析結果は、以下の通りであった。 ２−アセチル−７−［２−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ
−２−プロペニル）チオメチルフェニル］アミノスルホ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン

【０
０５９】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐｍ，
ＴＭＳ） ２．１７（３Ｈ，ｓ，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３　），２．
６８−３．１３（２Ｈ，ｍ，Ａｃ−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２
　−Ａｒ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，−
ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），３．５０−４．００（４Ｈ
，ｍ，Ａｃ−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ａｒ　　ａｎｄ　
　Ａｒ−ＣＨ２　−Ｓ），４．５０−４．９０（２Ｈ，
ｍ，Ａｃ−Ｎ−ＣＨ２　−Ａｒ），６．１７（１Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝６．４　　ａｎｄ　　１５．６Ｈｚ，−ＣＨ２
　ＣＨ＝ＣＨ−φ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
６Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），６．７３−７．
００（１Ｈ，ｍ，ＮＨ），７．００−７．９３（１２Ｈ
，ｍ，Ａｒ）

【００６０】実施例　　４ ８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−［２−（３−フ
ェニル−ｔｒａｎｓ−２−プロペニル）チオメチルフェ
ニル］アミノ｝スルホニルキノリン 実施例１で得た化合物１ｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、
６０％水素化ナトリウム：０．１ｇを加えて、３０分間
攪拌した。ブロモ酢酸エチル：０．５ｇを加えて、更に
３０分間そのまま攪拌し、その後、酢酸エチルを加えて
水で３回洗浄した。酢酸エチル層は、硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣にエタ
ノール２０ｍｌを加えて溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム：１０．３ｇを加えて１時間攪拌した。反応混合物に
ジクロルメタンを加え、水で３回洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮してシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、目的物０．５ｇを無
色無晶体として得た。この得られた目的物のＮＭＲ分析
結果は、以下の通りであった。

【００６１】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ３．１７−４．７９（９Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ２　−Ｓ−Ｃ
Ｈ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ　　ａｎｄ　　−Ｎ−ＣＨ２　Ｃ
Ｈ２ＯＨ），５．８９−９．２３（１７Ｈ，ｍ，Ａｒ　
　ａｎｄ　　−Ｓ−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ）

【００６２】実施例　　５ 実施例１におけるシンナミルメルカプタンの代わりに、
シンナミルピペラジン：１．１ｇを用いて、次の化合物
３．０ｇを得た。この化合物のＮＭＲ分析結果は、以下
の通りであった。 １−［２−（８−キノリニル）スルホニルアミノフェニ
ル］メチル−４−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プ
ロペニル）ピペラジン（融点１６８〜１７０℃、針状晶
）

【００６３】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．７３−３．６６（１０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２　×４　　
ｉｎ　　ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅａｎｄ　　φ−ＣＨ２　
−Ｎ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ２　
ＣＨ＝ＣＨ−φ），６．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６　
　ａｎｄ　　６Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），６
．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−φ），６．８３−９．２０（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ）

【００６４】実施例　　６ 実施例５における８−キノリンスルホニルクロリドの代
わりに、３−ピリジンスルホニルクロリド：１．５ｇを
用いて、次の化合物２．６ｇを得た。この化合物のＮＭ
Ｒ分析結果は、以下の通りであった。 １−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プロペニル）−
４−［２−（３−ピリジル）スルホニルアミノフェニル
］メチルピペラジン（融点１４９〜１５０℃、板状晶）

【００６５】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．３３−３．００（１８Ｈ，ｍ，−ＣＨ２　×４　　
ｉｎ　　ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ），３．１８（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），３．２８
（２Ｈ，ｓ，φ−ＣＨ２　−Ｎ），６．３５（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１６　　ａｎｄ　　６Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝
ＣＨ−φ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，−Ｃ
Ｈ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），６．９３−９．２０（１３Ｈ
，ｍ，Ａｒ），９．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ，−
ＮＨ）

【００６６】実施例　　７ １−｛２−［７−（２−アセチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリニル］スルホニルアミノフェニ
ル｝−４−（３−フェニル−ｔｒａｎｓ−２−プロペニ
ル）ピペラジン ｏ−アミノベンジルアルコール：１．３ｇをピリジン１
５ｍｌに溶解し、７−（２−アセチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンスルホニルクロリド：３
ｇを加えて、６０℃にて１時間加熱攪拌した。そして、
放冷後、ジクロルメタンを加え、１０％塩酸、次いで水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧
濃縮した後、テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、更
に４７％臭化水素酸２０ｍｌを加えて、５０℃にて１時
間加熱攪拌した。放冷後、ジクロルメタンを加えて、水
、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去した。 残渣をエタノール２０ｍｌに溶解して、シンナミルピペ
ラジン：１．５ｇを加えて１時間加熱還流した。放冷後
、エタノールを減圧留去し、ジクロルメタンに溶解した
後、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄し、有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物
１．９ｇを無色無晶体として得た（二塩酸塩として融点
１６０〜１７０℃、針状晶）。この化合物のＮＭＲ分析
結果は、以下の通りであった。

【００６７】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．１７（３Ｈ，ｓ，−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３　），２．
２３−３．１０（１０Ｈ，ｍ，−ＣＨ２　×４　　ｉｎ
　　ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅａｎｄ　　Ａｃ−Ｎ−ＣＨ２
　ＣＨ２　−Ａｒ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０
Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），３．２９（２Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＣＨ２　−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ），３．４
３−４．００（２Ｈ，ｍ，Ａｃ−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　
−Ａｒ），４．５３−４．８１（２Ｈ，ｍ，Ａｃ−Ｎ−
ＣＨ２　−Ａｒ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０
　　ａｎｄ　　１６．０Ｈｚ，−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−
φ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，−ＣＨ
２　ＣＨ＝ＣＨ−φ），６．９１−７．８３（１３Ｈ，
ｍ，Ａｒ　　ａｎｄ　　−ＮＨ）

【００６８】実施例　
　８ ８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［Ｎ−メチ
ル−２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノリン実施例
７と同様の操作により、ｏ−アミノベンジルアルコール
と８−キノリンスルホニルクロライドを反応させて得ら
れたスルホンアミド：３ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、
６０％水素化ナトリウム：４２０ｍｇを加えて３０分間
攪拌した。その後、ブロモ酢酸エチル：１．９ｇを加え
て２時間攪拌し、この反応混合物を減圧濃縮した後、酢
酸エチルに溶解し、水で洗浄した。そして、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去して、エー
テルを加えて結晶化し、粗結晶を２．８ｇ得た。これを
、ピリジン２０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホニル
クロリド：２．２ｇを加えて１６時間攪拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、ジクロルメタンを加えて溶解し、水
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃
縮した後、エーテルを加えて結晶化し、ｐ−トルエンス
ルホン酸エステル体を３．３ｇ得た。２−（３，５−ジ
メトキシフェノキシ）エチルメチルアミン：２ｇをＤＭ
Ｆ２０ｍｌに溶解した後、上記ｐ−トルエンスルホン酸
エステル体を加えて９０℃にて３０分間加熱攪拌した。 放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
た後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し
、そして溶媒を減圧留去した後、残渣を実施例４と同様
に操作して還元し、エタノール／石油エーテルより結晶
化して無色プリズム晶として目的物を１．４ｇ得た（融
点１１８〜１２０℃）。この化合物のＮＭＲ分析結果は
、以下の通りであった。

【００６９】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．３２（３Ｈ，ｓ，−Ｎ−ＣＨ３　），２．７６−３
．６９（６Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２
　−Ｏ　　ａｎｄ　　ＣＨ２　−ＣＨ２　ＯＨ　　ｏｒ
　　ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ），３．７８（６Ｈ，ｓ，−
ＯＣＨ３　×２），４．０７−４．４６（２Ｈ，ｔ　　
ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−
Ｏ−φ），４．７６−５．２８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２　
ＣＨ２　ＯＨ　　ｏｒ　　−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ），
６．０５−９．２７（１３Ｈ，ｍ，Ａｒ）

【００７０】
実施例　　９ 実施例８における２−（３，５−ジメトキシフェノキシ
）エチルメチルアミンの代わりに、２−（２，６ジメト
キシフェノキシ）エチルメチルアミン：２ｇを用いて、
次の化合物１．４ｇを得た。この化合物のＮＭＲ分析結
果は、以下の通りであった。 ８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［Ｎ−メチ
ル−２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノリン（融点
１４１〜１４２℃、プリズム晶）

【００７１】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．３８（３Ｈ，ｓ，−Ｎ−ＣＨ３　），２．８１−３
．７６（６Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２
　−Ｏ　　ａｎｄ　　ＣＨ２　−ＣＨ２　ＯＨ　　ｏｒ
　　ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ），３．８４（６Ｈ，ｓ，−
ＯＣＨ３　×２），４．０７−４．４６（２Ｈ，ｔ　　
ｌｉｋｅ，Ｊ＝７Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−
φ），４．７６−５．３６（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２　ＣＨ
２　ＯＨ　　ｏｒ　　−ＣＨ２ＣＨ２　ＯＨ），６．２
３−９．３０（１３Ｈ，ｍ，Ａｒ）

【００７２】実施例
　　１０ ８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［Ｎ−メチ
ル−２−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノリン
実施例１及び２と同様の操作により、ｏ−トルイジン：
１．３ｇを８−キノリンスルホニルクロリド：３．２ｇ
と反応させた後、ブロモ酢酸エチル：２．４ｇを反応さ
せ、得られたＮ−エトキシカルボニルメチル−ｏ−トル
イジン−８−キノリンスルホンアミド：３．６ｇとＮ−
ブロモスクシンイミド：２．５ｇを四塩化炭素５０ｍｌ
に加え、更に過酸化ベンゾイル：０．２ｇを加えた後に
、４時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、粗ブロモ
体：２．６ｇを得た。これを、トルエン５０ｍｌに溶解
し、Ｎ−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ノキシ）エチルアミン：２ｇとトリエチルアミン１ｇを
加えて、８０℃にて１時間加熱攪拌した。放冷後、水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、更に実施例２と同様の操作により、還元を行なった後
、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、これを
エタノール／石油エーテルより結晶化して、目的物１．
９ｇをプリズム晶として得た（融点１１３〜１１５℃）
。この化合物のＮＭＲ分析結果は、以下の通りであった
。

【００７３】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．３３（３Ｈ，ｓ，−Ｎ−ＣＨ３　），２．５３−５
．４０（１０Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ
２　−Ｏ　　ａｎｄ　　−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ），３
．８２（３Ｈ，ｓ，ｐ−ＯＣＨ３　），３．９０（６Ｈ
，ｓ，ｍ−ＯＣＨ３　×２），６．２９−９．２３（１
３Ｈ，ｍ，Ａｒ　　ａｎｄ　　−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ
）

【００７４】実施例　　１１ 実施例１０におけるＮ−メチル−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェノキシ）エチルアミンの代わりに、Ｎ−
メチル−２−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）
エチルアミン：２ｇを用いて、次の化合物１．８ｇを得
た。この化合物のＮＭＲ分析結果は、以下の通りであっ
た。 ８−｛Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［Ｎ−メチ
ル−２−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノリン
（融点１３２〜１３４℃、針状晶）。

【００７５】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．３３（３Ｈ，ｓ，−Ｎ−ＣＨ３　），２．８０−５
．３０（１９Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ
２　−Ｏ　　ａｎｄ　　−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ，−Ｏ
ＣＨ３　×３），６．２６−９．２３（１３Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ　　ａｎｄ　　−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ）

【００７６】実施例　　１２ ８−［Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（Ｎ−メチル−
２−フェノキシエチルアミノ）メチルフェニルアミノ］
スルホニルキノリン 実施例１０で得られたＮ−エトキシカルボニルメチル−
ｏ−トルイジン−８−キノリンスルホンアミド：４ｇを
実施例２と同様の操作で還元し、得られたＮ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ｏ−トルイジン−８−キノリンスル
ホンアミド：３．３ｇをピリジン：２０ｍｌに溶解し、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド：２．２ｇを加えて１
６時間攪拌した。そして、溶媒を減圧留去した後、ジク
ロルメタンを加えて溶かし、水で洗浄した。次いで、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、残渣をＤＭＦ３０
ｍｌに溶解し、フタルイミドカリウム：３．５ｇを加え
て、１００℃にて１時間加熱攪拌した。放冷後、溶媒を
減圧留去し、酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄して、
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、これ
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、得ら
れた結晶を実施例１０と同様の操作によりブロム化の後
、Ｎ−メチル−２−フェノキシエチルアミン：０．５ｇ
でアミノ化した。これをエタノール３０ｍｌに溶解し、
ヒドラジン水和物２０ｍｌを加えた後、２時間加熱還流
し、放冷後、溶媒を減圧留去して、残渣をジクロルメタ
ンに溶解した。そして、水で洗浄して、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、目的物を無色無晶体
として０．６５ｇ得た。更に、これをメタノール１０ｍ
ｌに溶解し、飽和塩化水素メタノール溶液１ｍｌを加え
た後、溶媒を減圧留去し、これをエタノールより結晶化
して、目的物の一塩酸塩を無色プリズム晶として得た（
融点２２８〜２４０℃）。この化合物のＮＭＲ分析結果
は、以下の通りであった。

【００７７】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） １．９２（２Ｈ，ｓ，−ＮＨ２　），２．１３（３Ｈ，
ｓ，−Ｎ−ＣＨ３　），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−φ　　ｏｒ　　−Ｎ
−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＮＨ２　），２．８４（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−φ　
　ｏｒ　　−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＮＨ２　），３．
０２−４．６２（６Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２
　ＣＨ２　−Ｏ　　ａｎｄ　　−Ｎ−ＣＨ２　−ＣＨ２
　−ＮＨ２　），６．４７−９．２４（１５Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ）

【００７８】実施例　　１３ 実施例１２におけるＮ−メチル−２−フェノキシエチル
アミンの代わりに、Ｎ−メチル−２−（３，４，５−ト
リメトキシフェノキシ）エチルアミン：０．８ｇを用い
て、次の化合物０．８１ｇを得た。この化合物のＮＭＲ
分析結果は、以下の通りであった。 ８−｛Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［Ｎ−メチル−
２−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）エチルア
ミノ］メチルフェニルアミノ｝スルホニルキノリン（二
塩酸塩として融点１７３〜１７５℃、プリズム晶）

【０
０７９】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐｍ，
ＴＭＳ） １．６０（２Ｈ，ｓ，−ＮＨ２　），２．２０（３Ｈ，
ｓ，−Ｎ−ＣＨ３　），２．５０−３．００（４Ｈ，ｍ
，−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−φ　　ａｎｄ　　−Ｎ
−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＮＨ２　），３．８１（３Ｈ，ｓ
，ｐ−ＯＣＨ３　），３．８６（６Ｈ，ｓ，ｍ−ＯＣＨ
３　×２），３．５０−４．５４（６Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ
２　−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ　　ａｎｄ　　−Ｎ−
ＣＨ２　−ＣＨ２　−ＮＨ２　），５．２０−９．２８
（１２Ｈ，ｍ，Ａｒ）

【００８０】実施例　　１４ ８−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（Ｎ−メチ
ル−２−フェノキシエチルアミノ）メチルフェニルアミ
ノ］スルホニルキノリン ｏ−ニトロベンジルクロライド：１．８ｇとメチル−（
２−フェノキシエチル）アミン：１．５ｇをトルエンに
溶解し、トリエチルアミン：１ｇを加えて５０℃にて３
０分間加熱攪拌した。放冷後、トルエンを加えて水で３
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、溶媒
を留去した。残渣にメタノール３０ｍｌを加えて溶解し
、１０％パラジウム炭素を加えた後、水素化ホウ素ナト
リウム５００ｍｇを少しずつ加え、そのまま３０分間攪
拌した。そして、濾過した後、溶媒を減圧留去して、残
渣をジクロルメタンに溶解し、水で３回洗浄して硫酸ナ
トリウムで乾燥した。次いで、溶媒を減圧留去し、残渣
をピリジンに溶解した。その後、実施例１及び２と同様
に操作して、無色無晶体として目的物２．４ｇを得た。 この化合物のＮＭＲ分析結果は、以下の通りであった。

【００８１】　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　，δ，ｐｐ
ｍ，ＴＭＳ） ２．３１（３Ｈ，ｓ，−Ｎ−ＣＨ３　），２．６６−３
．８７（６Ｈ，ｍ，φ−ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２
　−Ｏ　　ａｎｄ　　−ＣＨ２　−ＣＨ２　ＯＨ　　ｏ
ｒ　　−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ），４．２３（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ，−Ｎ−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−φ），４
．７４−５．３５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ
　　ｏｒ　　−ＣＨ２　ＣＨ２　ＯＨ）），６．６６−
９．２０（１５Ｈ，ｍ，Ａｒ）

【００８２】上記の実施
例において合成された化合物の有効性を判断するための
試験方法及びその結果は、下記の如くであった。

【００８３】〔ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）阻害
作用〕ニワトリ砂嚢平滑筋ミオシン軽鎖を基質として、
［γ−３２Ｐ］ＡＴＰから基質蛋白への放射活性を測定
する。２５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．０）、１００ｍ
Ｍ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウムをそれぞれ
２０μｌ、ミオシン軽鎖（ニワトリ砂嚢平滑筋よりミオ
シンを調整したもの）を４０μｇ、ミオシン軽鎖キナー
ゼ（ニワトリ砂嚢平滑筋より調整したもの）を４０μｇ
、カルモデュリン（ＴＣＡ法によってウシ脳から調製し
、カルモデュリン阻害剤Ｗ−７アフィニティーカラムに
より精製したもの）を８０ｎｇ、被験薬物（１０μＭ〜
１ｍＭの適宜濃度に調製）を２０μｌ、以上のものを試
験管中に混合し、蒸留水にて総量を２００μｌとする。

【００８４】上記溶液に１００μＭ［γ−３２Ｐ］ＡＴ
Ｐ（２．５μＣｉ／ｍｌ）２０μｌを添加して、３０℃
で１５分間処理した後、２０％ＴＣＡ０．５ｍｌを加え
て反応を停止させる。反応停止後、５％ＴＣＡ３ｍｌと
１ｍｇ／ｍｌアルブミン溶液を０．１ｍｌを加えて遠心
し、酸不溶性蛋白を試験管底に固定する。更に、上澄を
除き、５％ＴＣＡ３ｍｌを加えて遠心する。この操作を
２回繰り返し、沈澱蛋白質を１Ｎ−ＮａＯＨ２ｍｌで溶
解し、約１０ｍｌを含むバイヤルに入れ、これに乳化シ
ンチレーション液（ＡＣＳ−ＩＩ，アマシャム社製）１
０ｍｌを加えた後、液体シンチレーションカウンター（
ＬＳ７５００，ベックマン社製）によって溶出液中の［
γ−３２Ｐ］ＡＴＰによる放射活性を測定した。

【００８５】カルシウム存在下の酵素活性を１００％、
カルシウム非存在下の酵素活性を０％として、５０％阻
害を与える被験化合物のμＭ濃度をＩＣ５０値として算
出し、下記表１に示した。但し、被験化合物１００μＭ
で５０％抑制作用を示さないものは、作用なしと判定し
た。

【００８６】〔カルモデュリン依存性ホスホジエステラ
ーゼ（Ｃａ−ＰＤＥ）阻害作用〕５００ｍＭトリス塩酸
（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩
化カルシウム（または１０ｍＭＥＧＴＡ）、１ｍｇ／ｍ
ｌウシ血清アルブミン、カルモジュリン依存性ホスホジ
エステラーゼ（ラット脳よりＤＥＡＥ−セルロースカラ
ムにて部分精製したもの）をそれぞれ２０μｌずつ、カ
ルモデュリン（ＴＣＡ法によってウシ脳から調製し、カ
ルモデュリン阻害剤Ｗ−７アフィニティーカラムにより
精製したもの）を２００μｇ、及び被験薬物（１０μＭ
〜１ｍＭの適宜濃度に調製）を２０μｌ試験管中で混合
し、更に蒸留水にて総量を２００μｌに調製する。

【００８７】上記溶液に、４μＭ［　３Ｈ］−サイクリ
ックグアノシンモノホスフェート（２．５μＣｉ／ｍｌ
）２０μｌを添加して、３０℃で１５分間処理した後、
沸騰水浴中で３〜５分間加熱した。この反応液を氷水中
で冷却した後、５’−ヌクレオチダーゼ（シグマ社製，
ヘビ毒）２０μｇを加え、再び３０℃、１０分間処理し
た後、水約２ｍｌを加えてから、陽イオン交換樹脂（Ａ
Ｇ５０Ｗ−Ｘ４，バイオラッド社製）カラムに注ぎ、試
験管を洗浄した液も加えた後、約２０ｍｌの水でカラム
を洗浄した。このカラムに３Ｎアンモニア水３ｍｌを注
ぎ、溶出される液をバイアル瓶に受け、これに乳化シン
チレーション液（ＡＣＳ−ＩＩ，アマシャム社製）１０
ｍｌを加えた後、液体シンチレーションカウンター（Ｌ
Ｓ７５００，ベックマン社製）によって溶出液中の［　
３Ｈ］−グアノシンによる放射活性を測定した。

【００８８】カルモデュリン存在下の酵素活性を０％と
して、５０％阻害を与える被験化合物のμＭ濃度をＩＣ
５０値として算出し、下記表１に示した。但し、被験化
合物１００μＭで５０％抑制作用を示さないものは、作
用なしと判定した（ＥＧＴＡは、エチレンビスオキシエ
チレンニトリロテトラアセティックアシッド）。

【００８９】〔血管平滑筋弛緩作用〕日本白色種ウサギ
を放血致死させて開腹し、摘出した上腸管膜動脈を常法
に従って螺旋状切開し、条片標本とした後、５％の炭酸
ガスを含む酸素ガスを通気した３７±０．５℃のクレブ
ス−ヘンサレイト液中に張力を負荷して懸垂した。この
条片標本を２０ｍＭ塩化カリウムで収縮させ、一定の張
力を保った後、目的化合物を累積的に投与した。弛緩作
用は、塩化カリウムによる収縮張力を１００％として、
５０％弛緩される濃度を、下記表１に表示した。

【００９０】

【表１】

【００９１】〔血圧・血流量に対する作用〕室温２３±
１℃、湿度５５±５％の恒温恒湿飼育室を使用し、雄性
Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重２００〜３００ｇ）をペン
トバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｍｌネンブター
ル注射液；ダイナボット社製）を７５ｍｇ／ｍｌ腹腔内
投与し、麻酔した。動物を固定台に固定し、胸部から咽
頭部の正中線に沿って切開し、気管を分離露出する。露
出気管の甲状腺下部辺りに切り口を作り、ここに気管カ
ニューレを装着する。左右頸動脈を迷走神経を傷つけな
いように周囲組織から４〜５ｃｍそれぞれ剥離する。

【００９２】剥離した左頸動脈の上端を結紮し、最下端
を動脈クレンメで挟み、結紮点下端側に切り口を入れる
。ここに血圧測定用圧トランスジューサー（血圧トラン
スジューサーライフキット；日本光電社製）と連結し、
ヘパリン生理食塩水（２００ｕｎｉｔ／ｍｌヘパリン）
で満たした動脈カニューレを挿入し、外れないように二
重結紮する。カニューレ内に気泡があれば、これを除く
。血圧測定は、圧トランスジューサを介し、血圧測定用
アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ；日本光電社製）、サーマルア
イレコーダ（ＲＴＡ−１１００；日本光電社製）で記録
する。

【００９３】剥離した右頸動脈を血流量トランスジュー
サー（日本光電・ＦＩ−００５Ｔ・０．５ｍｍφ）に引
っかけ、血流量測定用アンプ（ＭＦ−２６；日本光電社
製）、直流アンプ（ＡＤ−６４１Ｇ；日本光電社製）を
介し、サーマルアイレコーダで記録する。

【００９４】薬物投与のためのカニューレを左大腿部の
皮膚を切開し、そこに露出した静脈に挿入する。被験化
合物は、塩酸塩のものを５％グルコースに溶解または２
％ポリソルベート８０溶液に懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和して、動物１００ｇに対し０．１ｍｌとなるよ
うに左大腿静脈から投与する。

【００９５】血圧下降作用の評価値は、血圧を３０ｍｍ
Ｈｇ低下させる用量を用量反応回帰直線より求めてＥＤ
３０値として表示する。また、血流量の評価値は、被験
化合物投与前の血流量に対する最大増加時の血流量の百
分率を算出し、表２に表示する。

【００９６】

【表２】

【００９７】〔急性毒性〕室温２３±１℃、湿度５５±
５％の恒温恒湿飼育室を使用し、雄性ｄｄＹ系マウス（
体重２２〜２８ｇ）を１群１０匹に分けて被験動物とし
、本発明による代表的化合物の内の数種を被験化合物と
して、これを２％ポリソルベート８０溶液に懸濁させ、
上記被験動物に経口投与して、その後１週間観察し、そ
の死亡率から急性毒性値を求め、表３に示した。

【００９８】

【表３】

【００９９】

【発明の効果】以上の結果より明らかなように、本発明
に係る化合物は、新規物質であって、平滑筋弛緩作用を
有し、ｉｎ　　ｖｉｖｏにおいて血圧下降作用を有する
こと、また急性毒性において低毒性であることが示され
たことから、降圧剤或いは血管拡張剤、脳循環改善剤な
どの医薬品として有用である。また、各種リン酸化酵素
の活性阻害作用を有することから、低毒性の抗腫瘍剤と
しても有用である。

【化６】

【化６】

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記化１： 【化１】 ［但し、式中、Ｒ１　は、３−ピリジル基、８−キノリ
   ニル基または７−（２−アセチル）−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリニル基；Ｒ２　は、水素、２−
   ヒドロキシエチル基または２−アミノエチル基；Ｘは、
   下記化２： 【化２】 にて示される基、−Ｓ−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−または−
   Ｎ（−Ｒ４）−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−（但し、Ｒ４　
   は水素、低級アルキル基またはアリル基を表わす）；Ｒ
   ３　は、低級アルコキシ基；ｎは、０〜３の整数を表わ
   す］で表わされる化合物及び薬剤として許容され得るそ
   の酸付加塩。
2. 【請求項２】　　下記化３： 【化３】 ［但し、式中、Ｘは、下記化４： 【化４】 にて示される基、−Ｓ−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−または−
   Ｎ（−Ｒ４）−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−（Ｒ４　は、水
   素、低級アルキル基、またはアリル基を表わす）；Ｒ３
   　は、低級アルコキシ基；ｎは、０〜３の整数を表わす
   ］で表わされる化合物をハロゲン化ニトロベンジルと反
   応させ、これを還元した後、次の化５： Ｒ１　−ＳＯ２　Ｃｌ ［但し、式中、Ｒ１　は、３−ピリジル基、８−キノリ
   ニル基または７−（２−アセチル）−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリニル基を表わす］で表わされる
   化合物と反応させ、要すれば更にアルキル化の後、還元
   または脱保護を行なって、その後に塩と成すことを特徴
   とする下記化６： 【化６】［但し、式中、Ｒ２　は、水素、２−ヒドロキ
   シエチル基または２−アミノエチル基であり、Ｒ１　、
   Ｒ３　、Ｒ４　、Ｘ及びｎは、それぞれ前記と同様な意
   味を有する］で表わされるアニリンアリールスルホン酸
   アミド類またはそれらの無毒性塩の製造方法。
3. 【請求項３】　　下記化７： 【化７】 ［但し、式中、Ｒ１　は、３−ピリジル基、８−キノリ
   ニル基または７−（２−アセチル）−１，２，３，４−
   テトラヒドロイソキノリニル基；Ｒ５　は、水素、−Ｃ
   Ｈ２　ＣＯＯＥｔまたは下記化８： 【化８】 にて示される基；Ｒ６　は、水素またはヒドロキシル基
   を表わす］で表わされる化合物のＲ６　をハロゲンまた
   はトルエンスルホニルオキシ基とした後、下記化９：【
   化９】 ［式中、Ｘは、下記化１０： 【化１０】 にて示される基、−Ｓ−ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ−または−
   Ｎ（−Ｒ４）−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−（但し、Ｒ４　
   は、水素、低級アルキル基、またはアリル基を表わす）
   ；Ｒ３　は、低級アルコキシ基；ｎは、０〜３の整数を
   表わす］で表わされる化合物と反応せしめ、更に要すれ
   ば脱保護または還元を行ない、その後に塩と成すことを
   特徴とする下記化１１： 【化１１】 ［但し、式中、Ｒ２　は、水素、２−ヒドロキシエチル
   基または２−アミノエチル基であり、Ｒ１　、Ｒ３　、
   Ｒ４　、Ｘ及びｎは、それぞれ前記と同様な意味を有す
   る］で表わされるアニリンアリールスルホン酸アミド類
   の製造方法。