JP4904277B2 - ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な複素環化合物 - Google Patents

ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な複素環化合物 Download PDF

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Description

本発明は、新規な複素環化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有する化合物は、多様な場合で先行技術に記載されており、例えばＷＯ９５／０４７１３、ＷＯ９６／２３７６０、ＷＯ９７／４５５０３、ＷＯ９８／２７０８１およびＷＯ９９／５８４９９に記載されている。これら化合物のうちの一部は、ドーパミンＤ３受容体に対して中等度のアフィニティおよび／または選択性を有する。従ってそれらは、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。これら刊行物に記載の化合物の中には、ピロリジニルフェニル構造を有するものがある。残念ながら、それらのＤ３受容体に対するアフィニティおよび選択性またはそれらの薬理プロファイルは、満足できるものではない。その結果、高アフィニティおよび改善された選択性を有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。その化合物はまた、良好な薬理プロファイル、例えば高い脳血漿比、高い生物学的利用能、良好な代謝安定性または低いミトコンドリア呼吸阻害を有するものでなければならない。
本発明は、より選択性の高いドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用する化合物を提供するという目的に基づくものである。驚くべきことに、この目的は下記式Ｉの化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩によって達成される。
Figure 0004904277
 式中、
ｎは、０、１または２であり；
Ｇは、ＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ａは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラニジレン、ピリダニジレンまたはチオフェニレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｅは、ＮＲ５またはＣＨ２であり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有し；Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり；前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（前記３個の最後に言及された基における前記フェニル基は、未置換であることができるか、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、Ｎとともに４、５もしくは６員飽和または不飽和環を形成していてもよく、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＲ８について示した意味のいずれかを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環であり；前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。
従って本発明は、一般式Ｉの化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉの化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
本発明はさらに、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉの化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
本発明によれば、少なくとも１種類の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いる。ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異体として存在し得る場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋な式Ｉの化合物および／またはそれの塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
特に、基Ａを有する窒素含有環の炭素原子は、（Ｓ）または（Ｒ）配置を有することができる。しかしながら、（Ｓ）配置が好ましい。
さらに、基Ａは、置換基Ｒ２、Ｒ３またはＲ４（それらのうちの少なくとも一つが水素以外である。）のいずれかに対してシスまたはトランス位置にあることができる。しかしながら、シス位置が好ましい。
式Ｉの化合物の生理的に許容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
可変要素の上記定義で言及した有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々の基の構成員についての個別の列記に関しての総称である。接頭語のＣｎ〜Ｃｍは各場合で、その基における炭素原子の可能な数を示す。
ハロゲンという用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指し、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルがある。Ｃ１〜Ｃ２アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルにはさらに、ｎ−プロピルまたはイソプロピルがある。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例には、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルならびにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどでのように、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であって、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級もしくは３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルである。例には、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、２−ペンチル、２−ヘキシル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル１−メチル−１−エチルプロピルがある。
フッ素化分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキルは、少なくとも１個が２級または３級炭素原子である３〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素原子を介して結合している１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシは、１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基であって、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているものである。
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルでの場合のように、水素原子のうちの１個がヒドロキシ基によって置き換わっている、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピルなどでの場合のように、水素原子のうちの１個がＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、２−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシなどでの場合のように、水素原子のうちの１個がＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルは、アセチルおよびプロピオニルなどでの場合のように、水素原子のうちの１個がカルボニル基（ＣＯ）によって置き換わっている、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルは、トリフルオロアセチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルなどでの場合のように、水素原子のうちの１個がカルボニル基（ＣＯ）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば、その水素原子のうちの１、２、３もしくは４個がフッ素原子によって置き換わっている、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、アセトアミド（ＣＨ３ＣＯＮＨ−）およびプロピオンアミド（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−）などでの場合のように、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっている、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、トリフルオロアセチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルなどでの場合のように、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば、その水素原子のうちの１、２、３もしくは４個がフッ素原子によって置き換わっている、１〜６個、特別には１〜４個の炭素原子、特には１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される）（または、それぞれＣ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルもしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル）は、アルキル基におけるいずれかの結合箇所で、硫黄原子（あるいはそれぞれ、アルキルスルフィニルの場合にはＳ（Ｏ）Ｏ、またはアルキルスルホニルの場合にはＳ（Ｏ）２Ｏ）を介して分子の残りの部分に結合している、１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオについての例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびｎ−ブチルチオなどがある。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルフィニルについての例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびｎ−ブチルスルフィニルなどがある。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルについての例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｎ−ブチルスルホニルなどがある。
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される）は、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルチオ基である。フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルスルフィニル基である。フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルスルホニル基である。
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。そのシクロアルキル基は、未置換であることができるか、１、２、３もしくは４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。１個のアルキル基は好ましくは、１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルでの場合のように、シクロアルキル基の１位にある。
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでの場合のように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３〜６個のＣ原子を有するシクロ脂肪族基である。
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５もしくは６個のＣ−原子を有する単不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル１−フルオロ−２−プロペニルなどでの場合のように、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている２、３、４、５もしくは６個のＣ−原子を有する単不飽和炭化水素基である。
Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンは、メチレン、エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、１，４−ブチレンなどのような、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する炭化水素架橋基である。
５もしくは６員ヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−または５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−または５−［１，２，３］オキサジアゾリル、３−または５−［１，２，４］オキサジアゾリル、２−または５−［１，３，４］チアジアゾリル、２−または５−［１，３，４］チアジアゾリル、４−または５−［１，２，３］チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］チアジアゾリル１Ｈ−、２Ｈ−または３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−または４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２もしくは３個の上記基Ｒａを有することができる。
飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環または複素環に縮合したフェニル環の例には、インデニル、インダニル、ナフチル、１，２−または２，３−ジヒドロナフチル、テトラリン、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロメニル、クロマニルなどなどがあり、それらは未置換であることができるか、１、２もしくは３個の上記基Ｒａを有することができる。この縮合系は、フェニル部分の炭素原子を介して、またはフェニルに縮合している環の環原子（Ｃ−またはＮ−原子）を介して、分子の残りの部分（より正確にはスルホニル基）に結合していても良い。
飽和もしくは不飽和３〜７員複素環（基Ｒａとして）についての例には、飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族複素環などがある。従って例としては、上記で定義の５もしくは６員複素芳香族基は別として、アジリジル、ジアジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、アゼチニル、ジおよびテトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどがある。
Ｒ６およびＲ７がＮと一体となって４、５もしくは６員環を形成している場合、この種の基の例には、環員として少なくとも１個のＮ原子を有する上記で定義の５もしくは６員ヘテロ芳香族基は別として、アゼチジニル、アゼチニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどがある。
ある具体的な実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基、および飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり；前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、その環状基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＮ、アセチル、カルボキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、Ｎとともに、４、５もしくは６員飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）、および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができる。
式Ｉの化合物において、ｎは好ましくは０または１であり、すなわち前記窒素含有環がアゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり、特にはｎは１であり、それは特に好ましい実施形態において、窒素含有環がピロリジニル環であることを意味している。
好ましくは、基Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルもしくはヒドロキシによって置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ２〜Ｃ４−アルケニルから選択される。より好ましいものは、Ｈ、プロピル、シクロプロピルメチレン、フッ素化エチル（例えば２−フルオロエチル）、フッ素化プロピル（例えば３−フルオロプロピル）、ヒドロキシプロピル（例えば３−ヒドロキシプロピル）、プロピオニルおよびアリルである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、プロピル、シクロプロピルメチレン、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよびアリルから選択される。特に好ましい実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルまたはアリル、特にはｎ−プロピルである。
別の実施形態において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ２〜Ｃ４−アルケニルから選択される。より好ましいものは、Ｈ、プロピル、シクロプロピルメチレン、フッ素化エチル（例えば２−フルオロエチル）、フッ素化プロピル（例えば３−フルオロプロピル）およびアリルである。特に好ましい実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルまたはアリルであり、特にはｎ−プロピルである。
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨである。
基Ａは好ましくは、フェニレン、ピリジレンまたはピリミジレンである。より好ましい実施形態において、Ａは、１，４−フェニレン、１，２−フェニレン、２，５−ピリジレン３，６−ピリジレンまたは２，５−ピリミジレンであり、Ａは上記のように置換されていても良い。さらにより好ましい実施形態では、Ａは、１，４−フェニレン、１，２−フェニレン、３，６−ピリジレンまたは２，５−ピリミジレンである。Ａが置換されている場合、好ましい置換基はハロゲン、特にはフッ素およびメトキシから選択される。例としては、２−フルオロ−１，４−フェニレン、３−フルオロ−１，４−フェニレン、２−メトキシ−１，４−フェニレンおよび３−メトキシ−１，４−フェニレンなどがある。ある具体的な実施形態では、Ａは未置換である。特には、Ａは１，４−フェニレンである。
基Ｅは、好ましくはＮＲ５、より好ましくはＮＨまたはＮＣＨ３、特にはＮＨである。
基Ａｒの好ましい環状基は、フェニル、２−または３−チエニル（特には３−チエニル）、イミダゾリル（特には４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（特には４−イソオキサゾリル）、チアゾリル（特には２−チアゾリル）、トリアゾリル（特には３−［１，２，４］トリアゾリル）、チアジアゾリル（特には３−および５−［１，２，４］チアジアゾリルおよび２−［１，３，４］チアジアゾリル）、２−、３−または４−ピリジル、２−および５−ピリミジニル、１−、２−、３−、４−または５−インダニル、２−、３−、４−または５−ベンゾフラニル、キノリニル（特には８−キノリニル）、イソキノリニル（特には５−イソキノリニル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（特には７−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）、ベンゾチエニル（特には２−ベンゾチエニル）、ベンゾチアゾリル（特には６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（特には４−［２，１，３］ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾチアジアゾリル（特には４−［２，１，３］ベンゾチアジアゾリル）、ベンゾオキサジンおよびジヒドロベンゾオキサジンである。数字は、Ａｒがスルホニル基に結合している位置を示している。より好ましい基Ａｒは、フェニル、２−チエニル、３−ピリジル、５−ピリジル、５−インダニル、２−ベンゾフラニルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルである。さらにより好ましい基Ａｒは、フェニル、２−チエニル、５−インダニル、ベンゾフラン−２−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルである。特定的には、Ａｒはフェニルである。
別の実施形態において、基Ａｒの好ましい環状基は、フェニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、１−、２−、３−、４−または５−インダニル、２−、３−、４−または５−ベンゾフラニル、特には２−チエニル、２−または３−ピリジニル、５−インダニル、５−ベンゾフラニル、特別にはフェニルである。
好ましくは、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ＣＮ、ニトロ、アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアミド、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。）および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＲ８について示した意味のいずれかを有する）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環からなる群から選択され；前記３〜７員複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。
好ましくは、前記飽和もしくは不飽和３〜７員複素環は、アゼチジン−１−イル、２−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、２−および３−フルオロピロリジン−１−イル、２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−および３−メチルピロリジン−１−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−および３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、１−メチルピロール−２−イル、１−メチルピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−プロピルチオフェン−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、４−メチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２−メチル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル、［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−メチルテトラゾール−５−イル、１−メチルテトラゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イルから選択される。より好ましくは、前記飽和もしくは不飽和３〜７員複素環は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−フラニル、５−プロピルチエン−２−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、４−［１，２，３］チアジアゾリルから選択される。さらにより好ましくは、前記飽和もしくは不飽和３〜７員複素環は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、フラン−２−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、４−［１，２，３］チアジアゾリルから選択される。
好ましい実施形態において、前記環状基Ａｒは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。）、ウレイド（ＮＨＣＯＮＨ２）Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ベンゾキシ、メチルスルファニル、フルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニルおよび上記の飽和もしくは不飽和３〜７員複素環のいずれかからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａによって置換されている。より好ましい実施形態において、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ウレイド、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、シアノ、ベンゾキシ、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−フラニル、５−プロピルチエン−２−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−エチルピラゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イルおよび４−［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、ウレイド、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、ベンゾキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、フラン−２−イル、ピラゾール−１−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イルおよび４−［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択される。
Ａｒがヘテロ芳香族環である場合、この場合のＲａは特には、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択される。Ａｒが縮合系である場合、それは優先的には未置換である。
別の実施形態において、前記環状基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２のように、Ｎとともに４、５もしくは６員飽和もしくは不飽和環を形成していても良い。）、ハロゲンによって置換されていても良いＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アセチルまたはカルボキシルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａによって置換されている。より好ましい実施形態において、Ａｒは、１、２もしくは３個の置換基からなる群から選択されハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。）、ハロゲンによって置換されていても良いＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、アセチルまたはカルボキシルによって置換されているフェニルであるか、あるいはＡｒは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルケニルによって置換されていても良いチエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである。より好ましくは、Ａｒは、フッ素または臭素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（特別にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ジメチルプロピル、特にはイソプロピル）、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（特別にはＣＦ３またはフッ素化イソプロピル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（特別には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ）、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、イソプロペニル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（特別には、シクロペンチル）、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（特別には、２，２−ジフルオロシクロプロピル）、アセチルまたはカルボキシルから選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａによって置換されたフェニルである。あるいはＡｒは、ハロゲン（特別には塩素）およびＣ１〜Ｃ４−アルケニル（特別にはイソプロペニル）から選択される１、２もしくは３個の置換基を有するチエニルまたはピリジルであるか、またはＡｒはベンゾフラニルまたはインダニルである。
上記５員ヘテロ芳香族基において、Ａｒは好ましくは、５位（ＳＯ２−基の２位に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜にハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択される１個もしくは２個の別の基を有する。
フェニルおよび上記６員ヘテロ芳香族基Ａｒは好ましくは、４位（ＳＯ２−基の１位に関して）に１個の基Ｒａおよび適宜にハロゲン、特にはフッ素もしくは臭素から選択される１個もしくは２個の別の基を有する。
本発明の非常に好ましい実施形態においてＡｒは、フェニル環の４位に１個の基Ｒａおよび適宜に１個もしくは２個のハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素から選択されるハロゲン原子を有するフェニルである。
さらに好ましい実施形態において、Ａｒは好ましくは、下記式Ｒａ′を有する１個の基Ｒａを有する。
Figure 0004904277
 式中、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル（特にはメチル）、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキル（特にはフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）から選択され、ただしＹがＣＨまたはＣＦである場合には、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素またはフッ素であることもできるか、または
Ｒａ１およびＲａ２が、基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その式中において水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素によって置き換わっていても良く、ｍは２、３もしくは４であり、特にはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２ＣＦ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２である。
Ｒａ１およびＲａ２が互いに異なる場合、上記式Ｒａの基は、Ｙ部分に関して（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。
式Ｒａ′の好ましい基の例には、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチルシクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピルなどがある。
式Ｒａ′の基の中で、１、２、３または４個、特には１、２または３個のフッ素原子を有するものが好ましい。
特に好ましい実施形態において、基Ｒａはフェニル環の４位にある。
Ａｒの好ましい例には特には、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、４−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル、４−ビニルフェニル、４−イソプロペニルフェニル、４−フルオロフェニル、Ａ−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−（フルオロメチル）フェニル、３−（フルオロメチル）フェニル、２−（フルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメチル）フェニル、３−（ジフルオロメチル）フェニル、２−（ジフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１−フルオロエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−フェニル、４−（２−フルオロエチル）−フェニル、４−（１，１−ジフルオロエチル）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−フェニル、４−（３−フルオロプロピル）−フェニル、４−（２−フルオロプロピル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−フルオロプロピル）−フェニル、Ａ−（３，３−ジフルオロプロピル）−フェニル、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−フェニル、４−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２−フルオロ−１−フルオロメチルエチル）−フェニル、４−（１−ジフルオロメチル−２，２−ジフルオロエチル）−フェニル、４−（１，１−ジメチル−２−フルオロエチル）−フェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−（フルオロメトキシ）−フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）−フェニル、Ａ−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル、４−（２−フルオロエトキシ）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−シクロブチルフェニル、４−シクロペンチルフェニル、４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−フェニル、４−アセチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−シアノフェニル、Ａ−ヒドロキシフェニル、４−（Ｏ−ベンジル）−フェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、４−（ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）−フェニル、４−（ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２）−フェニル、４−（メチルスルファニル）−フェニル、４−（フルオロメチルスルファニル）−フェニル、４−（ジフルオロメチルスルファニル）−フェニル、４−（トリフルオロメチルスルファニル）−フェニル、４−（メチルスルホニル）−フェニル、４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミノ）−フェニル、４−（メトキシアミノ）−フェニル、４−（エトキシアミノ）−フェニル、４−（Ｎ−メチルアミノオキシ）−フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノオキシ）−フェニル、４−（アゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−メチルアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２，２−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル、４−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニル、４−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−３−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（（Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル）−フェニル、４−（ピペラジン−１−イル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、４−（チオモルホリン−４−イル）−フェニル、４−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル、４−（ピロール−１−イル）−フェニル、４−（ピロール−２−イル）−フェニル、４−（ピロール−３−イル）−フェニル、４−（１−メチルピロール−２−イル）−フェニル、Ａ−（１−メチルピロール−３−イル）−フェニル、４−（フラン−２−イル）−フェニル、４−（フラン−３−イル）−フェニル、４−（チオフェン−２−イル）−フェニル、４−（チオフェン−３−イル）−フェニル、４−（５−プロピルチエン−２−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−１−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−３−イル）−フェニル、４−（ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル、４−（イミダゾール−１−イル）−フェニル、４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−フェニル、４−（オキサゾール−２−イル）−フェニル、４−（オキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−３−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−４−イル）−フェニル、４−（イソオキサゾール−５−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−トリアゾール−１−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル、４−（４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、４−（２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、４−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−フェニル、４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−フェニル、４−（［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−フェニル、４−（［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−オキサジアゾール−４−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル、４−（［１，２，３］−チアジアゾール−４−イル）−フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−（テトラゾール−１−イル）−フェニル、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル、４−フラザン−３−イル−フェニル、４−（ピリド−２−イル）−フェニル、４−（ピリド−３−イル）−フェニル、４−（ピリド−４−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−２−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−４−イル）−フェニル、４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル、５−イソプロピルチオフェン−２−イル、２−クロロチオフェン−５−イル、２，５−ジクロロチオフェン−４−イル、２，３−ジクロロチオフェン−５−イル、２−クロロ−３−ニトロチオフェン−５−イル、２−（フェニルスルホニル）−チオフェン−５−イル、２−（ピリジン−２−イル）チオフェン−５−イル、２−（５−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−５−イル、２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−チオフェン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、５−メチルチアゾール−２−イル、５−イソプロピルチアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４
］トリアゾール−３−イル、５−イソプロピル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、３−ブロモ−２−クロロピリド−５−イル、２−（４−モルホリノ）−ピリド−５−イル、２−フェノキシピリド−５−イル、（２−イソプロピル）−ピリミジン−５−イル、（５−イソプロピル）−ピリミジン−２−イル、８−キノリル、５−イソキノリル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、５−クロロ−３−メチルベンゾチオフェン−２−イル、３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−イル、５−クロロベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−イル、７−クロロベンゾ［２，１，３］オキサジアゾール−４−イルおよびベンゾ［２，１，３］チアジアゾール−４−イルがある。
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ１およびＡｒが上記で定義の意味を有する下記式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｄ、Ｉ．ｅ、Ｉ．ｆ、Ｉ．ｇ、Ｉ．ｈ、Ｉ．ｉ、Ｉ．ｋ、Ｉ．ｌ、Ｉ．ｍ、Ｉ．ｎ、Ｉ．ｏ、Ｉ．ｐ、Ｉ．ｑ、Ｉ．ｒ、Ｉ．ｓおよびＩ．ｔのものである。Ｒ１およびＡｒの好ましい意味は、上記で定義の通りである。
Figure 0004904277
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式Ｉ．ａ、Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｄ、Ｉ．ｅ、Ｉ．ｆ、Ｉ．ｇ、Ｉ．ｈ、Ｉ．ｉ、Ｉ．ｋ、Ｉ．ｌ、Ｉ．ｍ、Ｉ．ｎ、Ｉ．ｏ、Ｉ．ｐ、Ｉ．ｑ、Ｉ．ｒ、Ｉ．ｓおよびＩ．ｔによて表される好ましい化合物の例には、可変要素ＡｒおよびＲ１が表Ａの一つの列に示した意味を有する上記で挙げた個々の化合物である。
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本発明の化合物Ｉは、下記の合成経路Ａ、ＢおよびＣに示した方法に従って合成することができる。
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図式１において、Ａ、Ａｒ、Ｇ、ｎ、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りである。Ｒ′は、Ｒ１であるか、またはＲ１の前駆体である。
経路Ａ
経路Ａでは、アミノ化合物（ＩＩ−１）を、好適なスルホン酸誘導体と反応させて、スルホンアミド（Ｉ−１）（Ｅ＝ＮＨ）を得る。好適なスルホン酸誘導体は例えば、スルホニルクロライドＡｒ−ＳＯ２Ｃｌである。そのスルホン化反応は好ましくは、当業界で標準的な手順に従って、塩基存在下に行う。上記図式１に示した反応では、そのスルホン化は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを製造する上で一般的であり、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 page 444ffおよびそこで引用の文献、European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108、Tetrahedron 2001 , 57 (27) pp. 5885-5895、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838およびSynthesis 2000 (1), pp. 103-108）に記載されている反応条件下で行う。その反応は一般的に、例えばエーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）、ハロ炭化水素（塩化メチレンなど）、脂肪族もしくはシクロ脂肪族炭化水素（ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなど）または芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、クメンなど）などの不活性溶媒中または上記溶媒の混合物中で行う。Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒとの反応は一般的に、補助塩基の存在下に行う。好適な塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ならびに例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類またはピリジン、ルチジンなどのピリジン化合物などの有機塩基である。後者の化合物は、同時に溶媒として用いることができる。補助塩基は一般的に、アミン化合物（ＩＩ−１）に基づいて少なくとも等モル量で使用する。
スルホン化反応に先立って、基ＮＨ２をＮＲ５′基に変換することができ、Ｒ５′はＲ５について具体的に説明した水素とは異なる意味を有する（図式１では不図示）。
得られたスルホンアミド（Ｉ′−１）においてＲ′が所望の基Ｒ１ではなくそれの前駆体である場合、その化合物を下記に示したように修飾して、所望の置換基Ｒ１を得ることができる。前駆体は、容易に脱離可能であって所望の基Ｒ１によって置き換えることが可能である基、または修飾してＲ１を得ることができる基である。その前駆体はＮ−保護基であることもできる。
Ｒ′がアリルである場合、そのアリル基を開裂させて、Ｒ′が水素である化合物を得ることができる。アリル基の開裂は、触媒量のパラジウム（０）化合物または反応条件下でパラジウム（０）化合物を形成することができるパラジウム化合物（例えば、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））の存在下に、有利にはトリアリールホスフィン類（トリフェニルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン類（トリブチルホスフィンなど）およびシクロアルキルホスフィン類（トリシクロヘキシルホスフィンなど）などのホスフィン配位子と、特には２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのホスフィンキレート配位子と組み合わせて、文献から公知の方法（メルカプト安息香酸存在下でのＮ−アリルの脱離に関しては、ＷＯ９４／２４０８８参照；１，３−ジメチルバルビツール酸存在下での脱離に関しては、J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 (28), pp. 6801-6808およびJ. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723参照。）を用いて、例えば化合物（Ｉ′−１）［Ｒ′＝アリル］をメルカプト安息香酸または１，３−ジメチルバルビツール酸などのアリル捕捉剤と反応させることで行う。あるいは、Ｎ−アリルの開裂は、文献で公知の方法を用いて（J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104およびTetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391参照）、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）などのロジウム化合物の存在下に反応させることで行うこともできる。
Ｒ′がベンジルである場合、この置換基を開裂させて、Ｒ′がＨである化合物（Ｉ′−１）を得ることもできる。その開裂の反応条件は当業界で公知である。代表的には、Ｐｄ／炭素または水酸化パラジウムなどの好適なＰｄ触媒の存在下での水素化反応によって、ベンジル基を脱離させる。
Ｒ′は保護基であることもできる。その保護基を脱離させて、Ｒ′がＨである化合物（Ｉ′−１）を得ることができる。好適な保護基は当業界で公知であり、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｔ）およびニトロベンゼンスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。好ましい保護基はｂｏｃである。その保護基は、ＨＣｌもしくはＨＢｒなどのハロゲン酸またはトリフルオロ酢酸のような酸による保護アミンの処理、または適宜にＰｄ触媒存在下での水素化などの公知の方法によって脱離させることができる。
次に、得られた化合物（Ｒ′＝Ｈ）を、公知の方法で、アルキル化の意味において、化合物Ｒ１−Ｘと反応させることができる。この化合物において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｘは例えばハロゲン、トリフルオロ酢酸エステル、アルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなどの求核置換可能な脱離基である。そのアルキル化に必要な反応条件は、文献（例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446および2002, 12(5), pp. 1917-1919）に十分に開示されている。
そのアルキル化は、還元的アミノ化の意味において、還元剤の存在下、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどのホウ水素化物の存在下に、Ｒ′＝Ｈである化合物（Ｉ′−１）を好適なケトンまたはアルデヒドと反応させることで行うこともできる。当業者であれば、例えば文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798および12(7) pp. 1269-1273）から、還元的アミノ化に必要な反応条件については熟知している。
Ｒ′が水素である場合、得られたスルホンアミド（Ｉ′−１）をアシルハライドとさらに反応させて、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルである式Ｉの化合物を得ることができる。これら化合物におけるカルボニル基を、ジボランで還元して、Ｒ１がＣ２〜Ｃ４−アルキルである一般式Ｉの化合物を得ることができる。そのカルボニル基をフッ素化剤と反応させて、Ｒ１が１，１−ジフルオロアルキルである化合物を得ることもできる。アシル化および還元は、マーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373（アシル化）およびp.1099f）ならびにその刊行物で引用されている文献（アシル化に関してはSynth. Commun. 1986, 16, p. 267も参照し、還元に関してはJ. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525も参照する。）に記載されている標準的な方法によって行うことができる。
経路Ｂ
経路Ｂでは、ブロモ置換化合物（ＩＩ−２）を適切なスルホンアミドＡｒＳＯ２ＮＨＲ５と反応させて、スルホンアミド（Ｉ′−２）を得る。その反応は、活性化条件下、例えばマイクロ波条件下で行う。Ｐｄ、特にはＰｄ（０）またはＣｕ触媒をカップリングに用いることもできる（例えば、Org. Lett. 2000, 2, 1101；J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043；Org. Lett. 2003, 5, 4373；Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385参照。）。好適なＰｄ（０）触媒の例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０））があり、 それらは一般的には、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンまたはキサントホスなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）などのトリ（置換）ホスフィンの存在下に用いられる。この経路は、相当するスルホニルクロライドが入手できない場合に特に有用である。
あるいは、文献（例えば、J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276、J. Org. Chem. 2000, 65, 2612参照。）に記載の方法に従って、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）化合物存在下、トリ（置換）ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン（トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィンなど）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン（トリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンまたはトリス（シクロヘキシルホスフィン）など）の存在下に、好ましくは水素化ナトリウムなどの塩基存在下に、ベンゾフェノンイミンまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させることで、ブロモ置換基をアミノ置換基によって置き換えることができる。次に、得られたアミノ化合物について、経路Ａのスルホン化反応を行うことができる。
経路Ｃ
経路Ｃでは、水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシドなどの塩基の存在下にメルカプト化合物ＨＳ−Ａｒと、またはそれのアルカリ金属塩と化合物（ＩＩ−３）を反応させることで、チオエーテル化合物を得る。次に、例えばオキソンによってチオエーテル部分を酸化してスルホン部分として、スルホン（Ｉ′−２）を得る。
置換基Ａｒは、各種スルホニルクロライドを用いることで、または公知の方法によってスルホニルアミド（Ｉ′−１）を形成した後に環状基Ａｒの置換基を修飾することで変えることができる。例えば、Ａｒ基の臭素置換基は、文献（Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831）に記載の手順に従ってＮ−結合ピロリジニル基によって置き換えることができる。Ａｒの臭素置換基は、適切なＰｄカップリング触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下にブロモ化合物をスズ酸アルケニルトリブチルと反応させるスティルカップリングに従って、イソプロペニル基によって置き換えることができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照。）。次に、そのイソプロペニル基を、公知の水素化法によってイソプロピル基に変換することができる。
式（ＩＩ）（ＩＩ−１、ＩＩ−２およびＩＩ−３）の化合物は、下記に示した方法に従って合成することができる。
１．化合物（ＩＩ−１）の合成
Figure 0004904277
図式２において、Ａ、Ｇ、ｎおよびＲ′は上記で定義の通りである。
酸（ＩＩＩ）のそれのメチルエステル（ＩＶ）への変換は、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 348ff）に記載の標準的な技術によって行う。例えば、酸をＳＯＣｌ２と反応させることで、その酸を相当する酸クロライドに変換する。そのクロライドを次に、メタノールとの反応によってエステルに変換する。
段階（ｉｉ）での還元は好適には、カルボン酸のアルコールへの変換に関する標準的な条件下で行う。適切な反応条件および還元剤は、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page1093ff）に記載されている。代表的な還元剤は、金属水素化物および複合水素化物である。好適な金属水素化物の例には、好適にはテトラヒドロフランおよびジエチルエーテルなどの錯形成溶媒存在下でのＢＨ３、９−ＢＢＮ、ＡｌＨ３およびＡｌＨ（ｔ−Ｂｕ）２（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などがある。複合水素化物は例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４およびＬｉＡｌＨ（ＯＲ）３であり、Ｒはメチル、エチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜Ｃ４−アルキルである。好ましい還元剤はＬｉＡｌＨ４である。その還元は好適には、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテルおよびメチルブチルエーテルなどの鎖式および環状エーテルのような錯形成溶媒中で行う。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。
メシル化段階（ｉｉｉ）において、アルコール官能基を、より良好な脱離基に変換する。そのメシル化は、例えば塩基存在下にアルコールをメタンスルホニルクロライドと反応させる等の標準的な条件下で行う。好適な塩基は特には、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミンなどのアルキルアミン類である。この段階では、トリフルオロ酢酸エステル、他のアルキルスルホン酸エステル、アリールスルホン酸エステル（例えばトシル酸エステル）、アルキル硫酸エステルおよび類似のトシル酸エステルなどの良好な脱離基を代表する他の官能基を、メタンスルホニル基に代えて導入することが可能である。
環化段階（ｉｖ）では、化合物（ＶＩ）またはそれの好適な誘導体を、１級アミンＮＨ２Ｒ′と反応させる。１級アミンが液体である場合、それを溶媒として用いることも可能であり、それ以上溶媒は必要ない。アミンが粘稠性であるか固体である場合、その反応は有利には、好適な溶媒中で行う。
段階（ｖ）の反応は、芳香族基上のニトロ化反応について一般的で、文献（例えば、Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 468ff；Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252；J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686；Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599）に記載の反応条件下で行う。例えば、化合物（ＶＩＩ）を、濃硫酸の存在下に濃硝酸または硝酸カリウムもしくはナトリウムなどの硝酸塩と反応させる。得られる生成物（ＶＩＩＩ）は、異なる位置異性体（例えば、Ａがでニルまたは６員ヘタリールの場合は、オルト、パラおよびメタ）の形態となり得る。Ａがフェニルまたは６員ヘタリールである場合、通常はパラ−ニトロ化合物が支配的である。しかしながら、いくらかのオルト生成物が得られる場合があり、メタ生成物は全く生成しないか、無視できる量でのみ生成する。オルトおよびパラ生成物を分離することにより、図式２に示した反応経路によって、Ａが１，４−結合アリールまたはヘタリールである式Ｉの化合物ならびにＡが１，２−結合アリールまたはヘタリールである化合物Ｉを得ることができる。
段階（ｖｉ）では、（ＶＩＩＩ）におけるニトロ基を還元してＮＨ２基とする。次に、そのＮＨ２基を−ＮＲ５′基（Ｒ５′はＲ５について具体的に挙げた水素とは異なる意味を有する。）に変換することができる。段階（ｖｉ）に必要な反応条件は、文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183およびこの文献で引用の文献参照）に広範囲に記載されている芳香族ニトロ基の還元のための一般的な条件に相当する。その還元は、例えば酸性反応条件下で鉄、亜鉛またはスズなどの金属とニトロ化合物ＶＩＩを反応させることで、すなわち発生期水素を用いるか、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（フェニル）３）２またはＣｏＣｌ２などのニッケルまたはコバルトの遷移金属化合物存在下に水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化物を用いて（Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480参照。）またはＮａＢＨ２Ｓ３（Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971 , p. 2990参照）を用いて行い、これらの還元は、所定の試薬に応じて、実質的にまたは溶媒もしくは希釈剤中にて行うことが可能である。あるいは、その還元は、遷移金属触媒の存在下に水素で、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム系の触媒の存在下に水素を用いて行うことができる。その触媒は、遷移金属を元素の形で、または遷移金属の錯化合物、塩もしくは酸化物の形態で含むことができ、活性を変える目的で、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィン類またはホスファイト類などの有機ホスフィン化合物のような従来の共配位子を用いることが可能である。触媒は従来のように、触媒金属として計算して、ニトロ化合物１モル当たり０．００１〜１モルの量で用いる。好ましい変形態様では、その還元は、文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688）に記載の方法と同様にして塩化スズ（ＩＩ）を用いて行う。ＶＩＩの塩化スズ（ＩＩ）との反応は好ましくは、不活性有機溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行う。
ｎが１であり、Ａがフェニレンである化合物（すなわち、（Ｉ）がＮ−（ピロリジン−３−イル）−フェニル−スルホンアミドである。）の場合、原料化合物（ＩＩＩ）は例えば、市販の（Ｓ）または（Ｒ）フェニル−コハク酸またはそれらのラセミ混合物である。エナンチオマー的に純粋な（Ｓ）−または（Ｒ）−化合物（ＩＩＩ）を原料とすることで、純粋な（Ｓ）または（Ｒ）を得ることができる。
ａ）（Ｓ）異性体
Figure 0004904277
段階（ｉ）では、市販の（Ｓ）−フェニルコハク酸（ＩＩ−Ｓ）をメチルエステル（ＩＩＩ）に変換する。これを還元してアルコール（ＩＶ）とし、それをメチルスルホニルクロライドと反応させる。１級アミンとの環化によって、フェニルピロリジン（ＶＩ）を得る。そのフェニル基を最初にニトロ化し、次にニトロ基を還元してアミノ官能基とし、それをスルホニルクロライドと反応させて、所望のスルホニルアミド（Ｉ′−Ｓ）を得る。
ａ）（Ｒ）異性体
（Ｒ）−異性体は、市販の（Ｒ）−フェニルコハク酸（ＩＩＩ−Ｒ）を原料として、同様にして得ることができる。
Figure 0004904277
ｃ）異性体混合物
化合物Ｉ′−ＳおよびＩ′−Ｒの異性体混合物を、ラセミＩＩＩを原料として、またはＩＩＩ−ＳおよびＩＩＩ−Ｒの混合物から得ることができる。例えば対応して置換された化合物（ＩＩＩ）を原料とすることで、図式２に記載の合成が、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨとは異なる化合物（ＩＩ）および結果的に化合物（Ｉ）の製造にも好適であることは、当業者には明らかであろう。同じことが、相当するエナンチオマー（ＩＩＩ）を原料とすることで合成可能なエナンチオマー的に純粋な（Ｉ）の合成に適用される。
２．化合物（ＩＩ−２）の合成
式（ＩＩ−２）の化合物は、図式２の段階（ｖ）で、ニトロ化に代えてハロゲン化を行うことで合成可能である。アリールおよびヘタリール基のハロゲン化反応は、広く行われている標準的な方法であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition page 476 ff）に記載されている。
３．化合物（ＩＩ−３）の合成
これら化合物の合成も、標準的な反応方法に属するものであり、メチル置換アリールまたはヘタリール化合物のメチル基のモノハロゲン化によって行うことができる。
４．具体的な合成
４．１：ｎが５である化合物（ピロリジニルスルホン誘導体）の合成
４．１．１
Figure 0004904277
図式３において、ＡおよびＲ３は上記で定義の通りである。そのピロリジン環は、非安定化アゾメチンイリドの１−アルケニルアリールまたはヘタリール誘導体（ＩＸ）（例えば、ビニルベンゼン、Ｒ３＝Ｈ）への［３＋２］双極性環状付加によって得ることもできる。この手順は文献（J. Org. Chem 1987, 52, 235）に記載されている。イリドの前駆体であるアミンＮ（ＣＨ２Ｒｂ（ＣＨ２ＳｉＭｅ３）（ＣＨ２ＯＣＨ３）（Ｘ）は市販されているか、メタノールの存在下にＮＨ２（ＣＨ２Ｒ６）、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣｌおよびＨＣＨＯから合成することができる。
１−アルケニル−（ヘテロ）芳香族化合物（ＩＸ）は、例えば、適切なＰｄカップリング触媒、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下にブロモ化合物をスズ酸ビニルもしくはイソブテニルトリブチルなどの相当するスズ酸アルケニルトリブチルとブロモベンゼンなどのハロゲノベンゼンを反応させるスティルカップリングによって合成することができる（例えば、Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545およびBioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665参照。）。特別なスティル異性体（例えば、スズ酸シス−またはトランス−イソブテニルトリブチル）を選択することで、それぞれ相当するシスまたはトランスアルキルフェニルピロリジンを製造することができる。
あるいは、１−アルケニル−（ヘテロ）芳香族化合物（ＩＸ）は、ＰＰｈ３＝ＣＨＲ（Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルである。）などのウィティッヒ試薬とアリールアルデヒドのウィティッヒ反応によって合成可能である。そのウィティッヒ反応の条件は当業界では公知であり、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff）に記載されている。
有利には、１−（ヘテロ）アルケニル−芳香族化合物（ＩＸ）はさらに、ニトロ基または別のハロゲノ置換基（Ｘ＝ＮＯ２またはハロゲン）を有する。この場合、次の反応段階を経路ＡまたはＢに示した方法に従って行うことができる。Ｘ＝Ｈである場合、図式２段階（ｖ）に記載の方法に従ってＡ環を最初にニトロ化し、次に図式２段階（ｖｉ）および図式１経路Ａの反応を行うことができるか、または環Ａをハロゲン化してから、経路Ｂの手順を行うことができる。
前駆体アミンの基ＣＨ２Ｒｂは有利には、最終化合物Ｉの所望の基Ｒ１に相当するか、あるいは脱離してＮ−未置換ピロリジンを与えることができるベンジルなどの開裂可能な基である。後者については次に、上記の方法に従って官能化することができる（経路Ａ参照）。
ヘタリールピロリジン類の合成は、Ａがピリジレンである場合について文献（例えば、Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66；J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005；J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044；Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10；Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541）に記載されている。ビニル−置換チオフェンおよびチアゾールの合成は、文献（例えば、Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665）に記載されている。
４．１．２
Figure 0004904277
フェニルピロリジン類も、非安定化アゾメチンイリドの１−アルキニルベンゼン（ＸＩＩ）への［３＋２］双極性環状付加によって製造することができる（例えば、Tetrahedron 1996, 52, 59）。次に、得られたピロリン（ＸＩＩＩ）または最終生成物（Ｉ′）を水素化して、相当するピロリジン（ＸＩ）とする。例えばキラル触媒を用いることで、水素化をキラル条件下で行うと、エナンチオマー的に純粋なフェニルピロリジン化合物を得ることができる。キラル水素化触媒は当業界で公知である。次の所望のスルホンアミドへの変換は、経路ＡおよびＢに記載の方法に従って行うことができる。
４．１．３
あるいは、有機亜鉛ピロリジン化合物とのＰｄ介在交差カップリングを行って、ヘタリールハライドからヘタリールピロリジニル化合物を製造することができる。この方法については、下記にて経路Ｆでさらに詳細に説明する。この別法でも、ヘタリールハライドは有利にはニトロ基を有する。この場合、所望のスルホンアミドへの変換は、経路Ａに記載の方法に従って行うことができる。あるいは、ヘタリールハライドはハロゲン原子を有する。この場合、所望のスルホンアミドへの変換は、経路Ｂに記載の方法に従って行うことができる。
４．１．４
ｎが１であり、ＧがＣＨ２であり、Ａが１，３−結合アリーレンまたはヘタアリーレンであり、ＥがＮＨである化合物Ｉを、適切なスルホニルクロライドと反応させて、３−アミノアリールまたはヘタリール−ピロリジンから、１，４−結合化合物と比較して同様の方法で製造することができる。有利には、ピロリジン環のＮ原子を、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）のようなウレタン系保護基によって保護する。この基は、塩酸などの酸で化合物を処理することで酸基を脱離させ、次に経路Ａに記載の方法に従って所望の置換基を導入することで、所望の置換基Ｒ１によって置き換えることができる。
３−アミノアリールまたはヘタリール−ピロリジンは、ヘック反応によって製造することができ、保護ピロリンを代表的なヘック条件下に１−ヨード−３−ニトロベンゼンと反応させる。ピロリン二重結合の接触水素化および図式２に記載の手順に従ったニトロ基の還元によって、所望の生成物を得る。
４．２：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−スルホンアミド類の合成
ｎが０である化合物Ｉ（アゼチジン化合物）を下記の方法に従って合成することができる。
Figure 0004904277
図式５において、ＡｒおよびＲ１は上記で定義の通りである。ＸおよびＹは互いに独立に、ＣＨまたはＮである。
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オールを原料として、アミンのＰｄ介在脱保護 （Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870）、カーバメート形成およびそれに続くハロゲン化によって中間体を形成し、それについてＺｎ挿入を行う（Tetrahedron 1987, 43, 2203- 2212；J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392）。そうして得られた有機亜鉛種を、適切な２−ハロ−ニトロ−環と反応させて（Synlett 1998, 4, 379-380；J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530）、ニトロ−アリール−アゼチジン核を得ることができる。２−ハロ−ハロ−環を利用する場合は、アリール−アゼチジンハライドと適切なスルホンアミドとの間の直接カップリングを実現する可能性もある（Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104；J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048；Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376；Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386）。カーバメートの開裂（例えば、Ｂｏｃカーバメートの場合にはトリフルオロ酢酸を用いて）によってアミンを再生し、次にそれを適切なアシルクロライドとの反応によってアミドに変換することができる。塩化スズまたは接触水素化（例えば、Ｐｄ−Ｃ）によってニトロ基を還元してアミンとし、次にピリジンなどの塩基存在下に適切なスルホニルクロライドと反応させることで、所望のスルホンアミドに変換することができる。ハイドロボレーションによるアミドの最終的な還元によって、最終化合物を得る。
当然のことながら、その反応は、アゼチジン基に結合した（ヘテロ）芳香環が５員複素環基、例えばチエニルである化合物にも適用される。
４．３：Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−スルホンアミド類の合成
上記の合成（経路Ａ、ＢおよびＣ）以外に、市販の３−アリールまたは３−ヘタリールピペリジンを原料とすることで、ｎが２であり、ＥがＮＲ５である化合物Ｉ（ピペリジン−３−イルスルホンアミド類）を製造することができる。これらの原料化合物を、アミノ−置換またはハロゲン化誘導体に変換して、それについて経路ＡまたはＢの合成経路を行うことができる。
当業者であれば、官能基相互変換によって構造的に類似の化合物から式Ｉの化合物を得ることも可能であることは容易に理解できよう。特に、塩基の存在下に、好ましくはブッフバルト・ハートウィッグ反応に関してはパラジウム触媒の存在下にて、相当するハロゲン化合物、すなわちＲａに代えてハロゲン原子、特には臭素またはヨウ素原子を有する式Ｉの化合物を１級または２級アミンと反応させることで、Ｎ−結合基Ｒａを式Ｉの化合物に導入することができる。
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
スルホニルクロライドＣｌ−ＳＯ２−Ａｒは市販されているか、標準的な合成方法に従って製造することができる。フッ素化基Ｒａを含むスルホニルクロライドは、好適なヒドロキシまたはオキソ前駆体（例：ヒドロキシ基またはオキソ置換基を有する化合物Ｃｌ−ＳＯ２−Ａｒ）をＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などのフッ素化試薬と反応させる等の各種合成経路によって製造することができる。より簡便には、ヒドロキシ置換基を有するがクロロスルホニル基は持たない芳香族化合物のヒドロキシ基を脱離基に変換し、次にそれをフッ素化物イオンによって置き換える（J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21）。次に行うクロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）または最初にスルホン酸誘導体を製造し、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）などによって、所望のスルホニルクロライドを得る（Tetrahedron Letters, 1991 , 33,50 7787-7788）。スルホニルクロライドは、酸性条件下での好適なアミン前駆体Ａｒ−ＮＨ２の亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化および酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（図式（ｉｉｉ）；J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオールＨＳ−Ａｒまたはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテルＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓ−Ａｒを塩素で酸化して（Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）、直接相当するスルホニルクロライドとすることで製造することもできる。さらに別のものが当業界で知られており、標準的な方法によって製造することができる。例えば、メルカプトピリミジン類またはピリミジニル−ベンジルチオエーテル前駆体は、例えば文献に従って製造することができる（Chemische Berichte, 1960, 1208-11；Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235；Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671；Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30；Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7；Tetrahedron, 2002, 58, 887-890；Synthesis, 1983, 641-645）。
下記図式６〜８には、フッ素化プロピル基を有するベンゼンスルホニルクロライドを製造する上で好適ないくつかの経路を示してある。
Figure 0004904277
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、市販の２−フェニルプロパン酸から製造することができる。最初の段階ａ）では、２−フェニルプロパン酸を酸触媒作用（例えば、ＨＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ２）下にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）でエステル化することで、アルキルエステルに変換する。そのエステルを、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）などの還元剤によって相当する２−フェニルプロパナールに還元することができる。ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、モルホリン−ＤＡＳＴ、デオキソ−フルオル（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）、イシカワ試薬（Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）アミン；Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377）などの好適なフッ素化試薬と反応させることで、アルデヒドを１，１−ジフルオロ−２−プロピル誘導体に変換する（段階ｂ）。そうして得られた１，１−ジフルオロ−２−フェニルプロパンを、クロロスルホン酸による直接クロロスルホニル化（Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803；J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406）（段階ｃ）または最初にスルホン酸誘導体を製造し（段階ｄ）、次にそれを例えばクロロスルホン酸、五塩化リンなどでスルホニルクロライドに変換する（段階ｅ）２段階法（Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828）によって；酸性条件下での亜硝酸ナトリウムによる好適なアミン前駆体のジアゾ化と、酢酸中での二酸化硫黄との反応によって（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）；好適なヘテロアリール−チオール類またはヘテロアリール−ベンジル−チオエーテル類の塩素による（Synthesis, 1998, 36-38；J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92）相当するスルホニルクロライド類への直接酸化によって、４−（１，１−ジフルオロ−２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドに変換することができる。
図式６に示した合成を、（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸をそれぞれ用いて行って、相当するキラル４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを得ることもできる。
Figure 0004904277
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド中間体は、図式７に示した合成経路によって、市販の２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノンから製造することができる。そのケトンを、メチレン−トリフェニルホスファン（メチルトリフェニルホスホニウムハライドおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の反応によって製造）などの好適なイリドとのウィティッヒ反応によって、またはホーナー−エモンズ反応に従ってケトンをジエチルメチルホスホネートなどの好適なホスホネートおよびリチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基と反応させることで、３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンに変換することができる。そうして得られた３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロペンを接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）とそれに続く図式６に記載の方法によるスルホニルクロライドへの変換によって還元して、飽和アルカンとすることができる。
図式７の合成をアルケン水素化用のキラル触媒を用いて行って、相当するキラル４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを製造することもできる。
Figure 0004904277
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、図式８に示した４段階手順によって、市販の１−フェニル−エタノンから製造することもできる。そのケトンは、トリメチル−トリフルオロメチル−シランとの反応によってトリフルオロメチルヒドロキシル中間体に変換することができ（Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246）、それを次にトリフルオロメチルブロマイドに変換することができる（Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4）。接触水素化（例：Ｐｄ−Ｃ）による脱ハロゲンを行ってから、上記の方法によってスルホニルクロライドに変換することができる。
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類がある。
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、さらにはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、さらにはブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノールまたはプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。
式Ｉの本発明による化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ない驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。本発明の化合物は、部分作働薬活性を含むドーパミンＤ３受容体作働薬または部分的拮抗薬活性を含むドーパミンＤ３受容体拮抗薬であることができる。
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、特には５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでの受容体結合定数（Ｋｉ（Ｄ３）値）で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
本発明による化合物の選択性、すなわち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）は、通常は少なくとも５０、好ましくは少なくとも１００、さらには１５０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
この化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する（またはそれぞれドーパミンＤ３受容体リガンドでの治療に感受性である）疾患の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常、すなわち症候群である可能性もある。
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意障害（注意力欠如障害）、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
耽溺障害には、医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢***性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
組成物を製造する場合、本発明による化合物を適宜に１以上の賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
化合物は、別段の断りがない限り、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
製造例
Ｉ．中間体の製造
ａ．：スルホニルクロライド類の製造
ａ．１：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｓ）−（−）−２−フェニル−１−プロパノール２０ｇの塩化メチレン（２４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８ｇ（１４６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌後、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物４３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、４．０〜４．１（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
ａ．１．２：（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステル９．６２ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ）をポリエチレングリコール４００ ８０ｍＬに溶かした。フッ化カリウム９．６２ｇ（１６５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３日間、５５〜７０℃でさらに２日間撹拌した。反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｍＬで処理し、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル１５％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。脱離副生成物約２５％を含む所望の生成物２．８５ｇを単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
ａ．１．３：４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン３．５ｇ（２５．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン２０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１１．８１ｇ（１０１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間、３０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した。ジエチルエーテル１５０ｍＬを残留物に加え、水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
ａ．２：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．２．１：トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステル
（Ｒ）−２−フェニル−１−プロパノールを用いた以外は、トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルの合成において用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
ａ．２．２（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン
トルエン−４−スルホン酸（Ｓ）−２−フェニル−プロピルエステルに代えてトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−２−フェニル−プロピルエステルを用いた以外は、（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンの合成について前述した方法に従って、標題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．３〜４．６（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）．１．３（ｍ、３Ｈ）。
ａ．２．３：４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼン１．３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．１ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で２０分間撹拌し、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした五塩化リン２．１５ｇの溶液に加えた。反応混合物を０〜５℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１００ｍＬを加え、混合物を水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．２６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
ａ．３：４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
段階ａ．３．１で２−フェニル−１−プロパノールを原料とした以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、３Ｈ）。
ａ．４：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．４．１：（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼン
３−フェニルグルタル酸４ｇ（１９．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３５０ｍＬに懸濁させた。室温で、二フッ化キセノン６．５ｇ（３８．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。有機相を６％炭酸水素ナトリウム水溶液９７５ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残った残留物を浴温１２３℃で２１ｍｍにて蒸留して、標題化合物０．７８ｇを得たが、それは約５０％の４−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンを含んでいた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２〜７．４（ｍ、５Ｈ）、４．６〜４．８（ｄｄ、４Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）。
ａ．４．２：４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
５当量のクロロスルホン酸を用いた以外は、４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物０．１２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）。
ａ．５：４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
上記の４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（３，３，３−トリフルオロプロピル）−ベンゼンから２．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．０（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。
ａ．６：４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
文献（J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26）に記載の手順に従って、市販の（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゼンから生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、３．５（ｑ、２Ｈ）。
ａ．７：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．７．１：（３−フルオロプロピル）−ベンゼン
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１５．６ｇ（ＤＡＳＴ、９６．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３０ｍＬに溶かした３−フェニル−１−プロパノール１２ｇ（８８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬを加えた後、氷水１００ｍＬの上に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、浴温１０６℃で２０ｍｍにて蒸留することによって精製して、標題化合物７．４ｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
ａ．７．２：４−（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼン４．１ｇ（２９．６７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン４０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン１０ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸６．９１ｇ（５９．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、塩化メチレン５０ｍＬに溶かした五塩化リン６．８ｇ（３２．６３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を５〜１０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加え、氷水１５０ｍＬで１回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液としてｎ−ヘプタン−塩化メチレン（１１：９）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｄｔ、２Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
ａ．８：４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド
五塩化リン１．１当量のみを用いた以外は、（３−フルオロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、市販の（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−ベンゼンから２．０７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）。
ａ．９：３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
１−ブロモ−２−（トリフルオロ−メトキシ）ベンゼン２．０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、塩化メチレン３ｍＬに溶かしたクロロスルホン酸１．０６ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。追加の５．５当量のクロロスルホン酸の塩化メチレン溶液を加えて、反応を完結させた。標準的な後処理に従い、ｎ−ヘプタン−塩化メチレン（６：４）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題化合物２．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．３（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）。
ａ．１０：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１０．１：（２−フルオロエチル）−ベンゼン
（３−フルオロプロピル）−ベンゼンの合成に用いた手順に従って、市販の２−フェニル−エタノールから、標題化合物６．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１〜７．３（ｍ、５Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）。
ａ．１０．２：４−（２−フルオロエチル）−ベンゼンスルホニルクロライド
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライドの合成に用いた手順に従って、３．５５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｔ、２Ｈ）、３．０５〜３．２（ｄｔ、２Ｈ）。
ａ．１１：５−プロピルチオフェン−２−スルホニルクロライド
五塩化リンを１当量のみ使用した以外は、（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドの製造に用いたものと同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
ａ．１２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
ａ．１２．１：１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−フェニルマロンアルデヒド１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍＬに溶かした。Ｎ−メチル−ヒドラジン０．３６ｍＬ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に４時間撹拌し、減圧下に溶媒留去して、生成物１．０９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
ａ．１２．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニルクロライド
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）をジ−クロロメタン２０ｍＬに溶かした。０℃で、クロロスルホン酸０．２３２ｍＬを加え、反応混合物を氷冷下に１時間撹拌した。追加のクロロスルホン酸０．７ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間、次に５０℃で９０分間撹拌した。２相を分離し、下層を氷上に置き、ジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物０．４９６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
ａ．１３：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド
図式７に示した手順に従って、１４ｇの量で製造した。２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）。
２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ａ．１４：４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライドおよび２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
図式６に示した手順に従って、１１ｇの量で製造した。２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドは、その反応の副生成物である。
４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロライド：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、５．８８（ｄｔ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４６．４３、１４３．５４、１２９．７７、１２７．２８、１１７．０６（ｔ）、４３．７６、１３．７８。
２−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド：
１１０ｍｇの量でクロマトグラフィーによって単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１４３．４５、１３８．６３、１３５．５３、１３０．９３、１２９．０４、１２８．１７、１１６．６１（ｔ）、３８．３８、１３．６８。
ｂ．トルエン−４−スルホン酸３−フルオロ−プロピルエステルの製造
３−フルオロ−プロパノール５ｇ（６４．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１８ｍＬ（１２９．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。０〜５℃で、トルエン−４−スルホニルクロライド１２．９ｇ（６７．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。標準的な後処理によって、トルエン−４−スルホン酸３−フルオロ−プロピルエステル１３．７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＩＩ．化合物Ｉの製造
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１．１：（Ｓ）−２−フェニル−コハク酸ジメチルエステル
（Ｓ）−２−フェニルコハク酸５ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに溶かした。４℃で、塩化チオニル４．７ｍＬ（６４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残った残留物をジエチルエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、ジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、所望の生成物５．８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．２：（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール
水素化リチウムアルミニウム２．５４ｇ（６６．９５ｍｍｏｌ）を氷冷下に、テトラヒドロフラン２５ｍＬに懸濁させた。テトラヒドロフラン２５ｍＬに溶かした（Ｓ）−２−フェニルコハク酸ジメチルエステル５．８ｇ（２５．７５ｍｍｏｌ）を、５〜１０℃でゆっくり加えた。撹拌を１５分間続け、テトラヒドロフラン／水（１：１）１５ｍＬを滴下した。懸濁液を濃塩酸で調節してｐＨ３〜４とし、濾過し、フィルターを塩化メチレンで洗浄した。濾液を溶媒留去して乾固させ、ジエチルエーテルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、ジオール４．２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１８９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．２５〜７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、３Ｈ）、４．２〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．１〜２．３（ｍ、３Ｈ）。
１．３：メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル
（Ｓ）−２−フェニル−ブタン−１，４−ジオール４．１９ｇ（２５．２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍＬに溶かした。トリエチルアミン１０．５３ｍＬ（７５．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にメタンスルホニルクロライド５ｍＬ（６４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１５分間続け、水４０ｍＬを加えた。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物８．３７ｇを得た。
１．４：（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン
メタンスルホン酸（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−３−フェニル−ブチルエステル２．０ｇ（５．５１ｍｍｏｌ）をｎ−プロピルアミン５ｍＬ（６０．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ジエチルエーテルを加え、有機相を水で２回洗浄した。水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、生成物１．０９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．５：（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン
アルゴン下および氷冷下にて、（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジン０．３ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を濃硫酸２ｍＬに溶かした。硝酸カリウム１６５．１６ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷冷下に１５分間、室温で１５時間撹拌し、砕氷上に注いだ。その水溶液を２５％水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ジエチルエーテルで３回抽出し、水相をジエチルエーテルで１回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、褐色様油状物０．３２６ｇを得た。２回目の反応によって、追加の所望生成物０．９１９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．６（ｍ、４Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
１．６：（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．９０７ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、二塩化スズ７．０ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に１時間撹拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム６０ｍＬおよび塩化メチレンを加え、強く撹拌した後に相を分離した。水相を塩化メチレンで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗アミノ化合物０．７４４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］６．９（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｓ、広い、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４〜１．５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
１．７：４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジン０．４ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−フェニルスルホニルクロライド０．４０７ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした。トリエチルアミン０．８２ｍＬ（５．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性ｐＨに調節した。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を溶離液として酢酸エチル／メタノール（２．５％から３％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物０．２２５ｇを得た。この取得物をジエチルエーテル１５ｍＬおよび塩化メチレン１ｍＬに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル０．６１ｍＬを加え、沈澱生成後に、得られた懸濁液を減圧下に溶媒留去して、白色沈澱０．２３５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３および１１．１（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．８（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．８５〜３．１５（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−（１，１−ジメチル−プロピル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−（１，１−ジメチル−プロピル）ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従って、所望の生成物０．２１９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３および１１．１（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．３（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．８（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．８５〜３．１５（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．７５（いくつかのｍ、４Ｈ）、１．２（ｓ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）、０．５５（ｍ、３Ｈ）。
４−（イソプロピル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
３．１：（Ｓ）−１−アリル−３−フェニル−ピロリジン
アリルアミンを用い、（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピロリジンについて記載のものと同じ合成手順に従って、所望の生成物１．３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３．２：（Ｓ）−１−アリル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジンについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物１．２７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、５．８５〜６．０（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）。
３．３：（Ｓ）−１−アリル−３−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジンについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物１．０１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３．４：４−（イソプロピル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１８４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．８および１１．５（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８（２Ｈ）、３．３〜３．７（いくつかのｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．１（いくつかのｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。
４−（イソプロピル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４．１：（Ｒ）−１−アリル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン
（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジンについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物２．１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、５．８５〜６．０（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）。
４．２：（Ｒ）−１−アリル−３−（４−アミノ−フェニル）−ピロリジン
（Ｓ）−１−アリル−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピロリジンについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物１．１２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］。
４．３：４−（イソプロピル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１３８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．６５および１１．４５（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、５．４〜５．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８（２Ｈ）、３．３〜３．７（いくつかのｍ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．１（いくつかのｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。
４−（イソプロピル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−（イソプロピル）−Ｎ−［４−（（Ｒ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．５２５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍＬに溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．０７５ｇを加え、昇温させて８０℃とし、水７．５ｍＬに溶かしたギ酸アンモニウム０．８６１ｇ（１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、触媒を濾去し、水および塩化メチレンで洗浄した。水相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で調節してｐＨ９とし、塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させることで、Ｎ−プロピル−およびＮ−脱アルキル化生成物の混合物０．５５ｇを得た。この混合物を塩化メチレン２５ｍＬに溶かし、プロピオンアルデヒド０．１１６ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）、酢酸０．１４ｍＬ（２．３９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．５０８ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を溶媒留去して乾固させ、水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調節してｐＨ９とした。水層をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（１７．５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、残留物をアルカリ性（ｐＨ９〜１０）水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、次にエチルエーテルでの２回目の抽出および酢酸エチルで１回の抽出を行った。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、精製生成物０．２１ｇを得た。その取得物をジエチルエーテル１０ｍＬに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル０．２８５ｍＬを加えた。生成した懸濁液を減圧下に溶媒留去して乾固させて、生成物０．２０１ｇを塩酸塩として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．４および１１．３（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．８（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．８５〜３．１５（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−エチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−エチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０９６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３５および１１．１５（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．３（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、３Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０６７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．２５および１１．０５（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０（ｍ、広い、４Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３および１１．１（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．５５（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１２５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｄ、２Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、６Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｔ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−メチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．３１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．６（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
市販の６−クロロ−ピリジン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１６３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−メトキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−メトキシ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１５４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４〜２．６（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−クロロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−クロロ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１７５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、４Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
市販の２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．２０７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．５〜７．６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．２８９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．０／４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
主要なパラ生成物の精製時に、オルト生成物０．０２ｇを分離することができた。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．０／４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．５〜７．７（ｍ、３Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ、１Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ、２Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．３８７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．０／４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．５１５ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、アルゴン下にてトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）０．０４９ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）および１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン０．０２３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加え、次に２−メルカプト安息香酸０．２２７ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に溶媒留去し、１Ｎ塩酸含有水を加えて、ｐＨを酸性値に調節した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性ｐＨに調節し、ジエチルエーテルで２回、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、２級アミン０．２１５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−４−イソプロペニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−４−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、トリブチル−イソプロペニル−スタンナン１．０５ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．０２６ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かし、マイクロ波（ＣＥＭ）下に１５０℃で４０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（２０％）、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（１５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、標題生成物０．１７６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、３Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
３−フルオロ−４−イソプロペニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−フルオロ−４−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを原料として、２−フルオロ−４−イソプロペニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、３−フルオロ−４−イソプロペニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得て、所望物０．１７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．３〜７．５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．３（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｓ、３Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．７（ｍ、３Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、４Ｈ）。
２−フルオロ−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２−フルオロ−４−イソプロペニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．１６１ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、スパーテル先端分の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を５０℃で３時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（１０％）を用いるクロマボンド（chromabond）カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、標題生成物０．１１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋＜１＞Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｍ、１Ｈ）、６．９〜７．２（いくつかのｍ、６Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
３−フルオロ−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３−フルオロ−４−イソプロペニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを原料として、２−フルオロ−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、３−フルオロ−４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．１２２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、３Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−イソプロポキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−イソプロポキシ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０８３ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３および１１．１（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．２（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜７．１（ｍ、４Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
インダン−５−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販のインダン−５−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３および１１．１（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．８（いくつかのｍ、４Ｈ）、２．８〜３．１（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−ブロモ−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３および１１．０５（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−アセチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−アセチル−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１５９ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、２Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−シクロプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．３ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸０．０７９ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム０．５２６ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン０．０２ｇを、トルエン４ｍＬおよび水２ｍＬの混合物に溶かした。酢酸パラジウム（ＩＩ）０．００８ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をマイクロ波（ＣＥＭ）下に１００℃で１時間撹拌した。溶液を傾斜法で分け、残った触媒を含む懸濁液を酢酸エチルで再度洗浄し、合わせた溶媒抽出液を溶媒留去して乾固させ、酢酸エチルに再度溶かし、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで１回再度抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、塩化メチレン、塩化メチレン−メタノール（５．５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を除去して、標題生成物０．０６６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、６．９５〜７．１５（ｍ、６Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）、０．７（ｍ、１Ｈ）。
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
市販の５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、標題生成物０．０５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．２および１１．０（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．４（いくつかのｍ、４Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
５−イソプロペニル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミドを原料として、２−フルオロ−４−イソプロペニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、標題生成物０．１５４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、５．４（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−プロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−プロピル−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、標題生成物０．０３７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．８（いくつかのｍ、７Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）、０．８（ｍ、３Ｈ）。
Ｎ−［６−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド
３１．１：５−ニトロ−２−ビニル−ピリジン
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン０．５ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）、トリブチル−ビニル−スタンナン１．２ｇ（３．７８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）０．０３６ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．０２４ｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶かし、還流下に２時間撹拌した。冷却して室温としてから、水１０ｍＬを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、所望の生成物０．５２８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：１５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｑ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．７（ｍ、１Ｈ）。
３１．２：２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン
５−ニトロ−２−ビニル−ピリジン０．１５ｇを塩化メチレン２．５ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．１４９ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン０．９２８ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。撹拌を室温で１時間続けてから、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を塩化メチレンで再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、所望の生成物０．１８６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］９．２５（ｍ、１Ｈ）、８．３（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ、５Ｈ）、３．６（ｄ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）。
３１．３：２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−５−アミノ−ピリジン
２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−５−ニトロ−ピリジン０．１８１ｇをメタノール１０ｍＬに溶かし、二塩化スズＳｎＣｌ２１．１５ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。還流条件下に撹拌を１時間続けた。溶媒を留去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで処理し、濾過した。その２相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗アミノ生成物０．１９１ｇを得て、それをそれ以上の精製を行わずに次に反応で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１．４：Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド
市販の４−プロピル−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１２ｇを得た。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用いるクロマボンドカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１．５：Ｎ−［６−（ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド
Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド０．１２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、スパーテル先端量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を室温で２時間、５０℃で４時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させて、所望の脱ベンジル化合物０．０８８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１．６：Ｎ−［６−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド
Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド０．０８８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶かした。プロピオニルアルデヒド０．０２２ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸０．０２３ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシナトリウム０．０８１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１０に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、塩化メチレン／メタノール２０％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、生成物０．０２６ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
３２．１：４−ホルミル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ホルミル−ベンゼン−スルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．５８４ｇを得た。その生成物を、それ以上の精製を行わずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３２．２：４−ジメチルアミノメチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−ホルミル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．３ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かし、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液０．６ｍＬ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸０．０７ｍＬおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．２５６ｇを加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨをアルカリ性条件に調節し、水層をジ−エチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、メタノール／水／０．１％酢酸を用いる４０ｍｍデルタパックカラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去し、アルカリ性水層の抽出後に生成物を単離した（０．０５１ｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−ｓｅｃ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロライド（ART-Chem）を用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．０８２ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブロモ−３，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１３１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５９．０／４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｓ、非常に広い、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、３Ｈ）。
４−イソブチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
市販の４−イソブチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩について記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１６４ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．３および１１．１（２ｓ、広い、１Ｈ）、１０．３（ｍ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．８（いくつかのｍ、９Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）、０．８（ｍ、６Ｈ）。
４−カルボキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−カルボキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１０５ｇを得た。しかしながら、濾過、メタノールとの撹拌、再度の濾過および乾燥によって、生成物を水層から沈澱として最終的に単離した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．６（ｓ、広い、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．７〜７．８（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、３．０〜３．９（いくつかの広いｍ、７Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
４−シクロペンチル−Ｎ−［４−（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．２７８ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かした。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２０．０２７ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ０．００８ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、市販の０．５Ｍシクロペンチル亜鉛ブロマイドのテトラヒドロフラン溶液２ｍＬを滴下した。室温で１５時間撹拌し、シクロペンチル亜鉛ブロマイドをさらに加えた後、反応混合物を酢酸エチルで処理し、水で洗浄し、有機層をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をメタノール／水／０．１％酢酸を溶離液として用いる分取ＨＰＬＣ（デルタパックカラム、直径４０ｍｍ）によって精製した。生成物を含む分画を合わせ、メタノールを除去し、１Ｎ塩酸０．２ｍＬを加えた後、水層を凍結乾燥して、生成物０．０１０７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］１２．４および１２．３（２ｓ、広い、１Ｈ）、７．７〜７．９（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、３Ｈ）、４．０（ｍ、広い、２Ｈ）、３．７５（ｍ、広い、１Ｈ）、２．５〜３．０（いくつかのｍ、広い、６Ｈ）、２．３５（ｍ、広い、１Ｈ）、１．５〜２．１（いくつかのｍ、広い、１０Ｈ）、１．０（ｍ、広い、３Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．２１５ｇ（０．０．６２ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸３−フルオロ−プロピルエステル０．１６ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．４３ｍＬを加え、反応液を５０℃で１時間撹拌した。追加のトルエン−４−スルホン酸３−フルオロ−プロピルエステルおよびトリエチルアミンを加えて、反応を進めることで完結させた。室温で１５時間撹拌後、溶媒を留去し、残留物を塩化メチレンに再度溶かし、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレンで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール０％から３％を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（クロマボンドカラム）によって精製した。生成物を含む分画を回収し、溶媒留去して、所望の生成物０．１１５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．５〜２．７（いくつかのｍ、３Ｈ）、２，４５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜２．０（いくつかのｍ、３Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）。
３−トリフルオロメチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物０．１１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−ブチルオキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
市販の４−ブチルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、５．６（ｓ、広い、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５（ｍ、４Ｈ）、０．９６（ｍ、６Ｈ）。
４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホニルクロライドを用い、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載のものと同じ合成手順に従い、所望の生成物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．６５（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［３−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４２．１：３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
３−（３−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１０℃で、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温とし、１６時間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（１ｇ、９９％）。
４２．２：Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（８Ｍ、１３７．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を還流下に４８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ＮａＯＨ（２Ｍ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（２００ｍｇ、４６％）。
４２．３：Ｎ−［３−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（２０ｍＬ）中で室温にて３０分間撹拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１５℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水／塩化メチレン（１／１）に投入し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール−２％、３％、４％、６％）によって精製して、褐色油状物を得た。この油状物のジエチルエーテル溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ）を加え、混合物を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色泡状物として得て、それを真空乾燥した（５５ｍｇ、２３％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１１．０〜１１．２（ｍ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、３．３５〜３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９０〜１．００（ｍ、３Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［３−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４３．１：３−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
３−（３−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１０℃で、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルクロライド（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温とし、１６時間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（１ｇ、１００％）。
４３．２：４−イソプロピル−Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
３−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル（９００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（８Ｍ、２７３．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を４８時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ＮａＯＨ（２Ｍ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色油状物として得た（１００ｍｇ、１３％）。
４３．３：４−イソプロピル−Ｎ−［３−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸（２０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（１６．８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（２０ｍＬ）中で室温にて３０分間撹拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／塩化メチレン（１／１）に投入し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール−２％、４％、６％）によって精製した。精製生成物のジ−エチルエーテル溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ）を加え、混合物を減圧下に溶媒留去して、生成物を白色泡状物として得て、それを真空乾燥した（５５ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．９５〜９．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜３．０（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、１．１２〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．９〜１．０２（ｍ、３Ｈ）。
Ｎ−［３−（１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸（２０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボアルデヒド（２０．３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を塩化メチレン（２０ｍＬ）中で室温にて３０分間撹拌してから、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／塩化メチレン（１／１）に投入し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール−２％、４％、６％）によって精製した。精製生成物のジエチルエーテル溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ）を加え、混合物を減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色泡状物として得て、それを真空乾燥した（５０ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］９．０５〜９．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、３．６９〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜３．２５（ｍ、５Ｈ）、２．０〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、１．１〜１．３（ｍ、７Ｈ）、０．６〜０．８（ｍ、２Ｈ）、０．４７〜０．５（ｍ、２Ｈ）。
Ｎ−［３−（１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド・ＨＣｌ
４−イソプロピル−Ｎ−（３−ピロリジン−３−イル￣フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール−２％、４％、６％）によって精製した。精製生成物の塩化メチレン溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１Ｍ）を加え、混合物を減圧下に溶媒留去して、生成物を褐色泡状物として得て、それを真空乾燥した（２５ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．７９〜８．９５〜（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、６．８５〜７．３０（ｍ、６Ｈ）、６．０５〜６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．４３〜５．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．９５（ｍ、６Ｈ）、２．８０〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．２５（ｍ、６Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［６−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４６．１：３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール（４．７５ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（メタノール）（１５０ｍＬ）溶液を脱気したものに、ギ酸アンモニウム（８．７６ｇ、１３８．９１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）（１３ｇ、５９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＮ２下に１時間加熱還流した。それを冷却して室温とし、短いセライト層で濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、水で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。粗取得物質について、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル（酢酸エチル）、１：１）を行って、標題化合物（３．３０ｇ、９６％）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１１８．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）。
４６．２：３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３５ｇ、１９．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を、イミダゾール（３．９５ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスフィン（１０．１４ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）およびＩ２（７．３６ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却して室温としてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に投入した。Ｉ２の着色が有機層で消えなくなるまでヨウ素を加えることで、過剰のトリフェニルホスフィンを分解した。後者を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、２：１）によって精製することで、標題化合物（５．１９ｇ、９５％）を明黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２７．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４４（ｓ、９Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
４６．３：３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｚｎ末（５２０ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を、窒素下にＴＨＦ（２ｍＬ）中で高撹拌し、１，２−ジブロモエタン（８４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃で８分間加熱してから、放冷して室温とした。トリメチルシリルクロライド（１１５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物をさらに室温で４５分間撹拌した。３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、その溶液に１５分間かけて滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰ（２−フリル）３（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次に２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．３７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５５℃で３時間加熱し、冷却して室温とし、飽和水溶液ＮａＣｌで反応停止した。ＣＨ２Ｃｌ２での抽出、有機相の脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒留去によって粗取得物を得て、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、３：１）によって精製して、標題化合物（１．２２ｇ、７１％）を明黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
４６．４：１−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−プロパン−１−オン
３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。濃縮後、生混合物をＣＨ２Ｃｌ２中で消化させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。次に、粗取得物をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。次に、プロピオニルクロライド（４６０μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３５μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に到達させ、さらに１２時間撹拌した。次にそれを、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、４９：１）を行って、標題化合物（８８０ｍｇ、２段階で８５％）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）。
４６．５：４−イソプロピル−Ｎ−［６−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
１−［３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル］−プロパン−１−オン（３４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）（２５ｍＬ）に溶かし、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．６３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８時間還流させてから、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２回）および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト層で濾過し、溶媒留去した。粗取得物の半量をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびピリジン（１１５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）に溶かし、次に４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（１９０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル、１：３）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物（１５０ｍｇ、２段階で５４％）を明黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
４６．６：４−イソプロピル−Ｎ−［６−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ￣［６−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（３．８ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を注意深く加えることでそれを反応停止し、得られた溶液を４時間加熱還流した。次に、溶液を冷却して室温とし、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ約８に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層の分離、有機相の脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒留去によって粗取得物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）によって精製して、標題化合物（９５ｍｇ、６６％）を明黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｎ−［６−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
４７．１：Ｎ−［６−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
上記と同じ手順に従って、４６．５で得た粗アミノピリジンの第２の半量を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中にてピリジン（１１５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（１８０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、１：２）による粗生成物の精製によって、標題化合物（１３０ｍｇ、２段階で４２％）を明黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
４７．２：Ｎ−［６−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例４６．６に記載のものと同じ手順に従って、Ｎ−［６−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（３ｍＬ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（７５ｍｇ、６０％）を明黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４８．１：３−（４−ニトロ−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４６．３に記載のものと同じ手順に従って、３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（５２０ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロライド（１１５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて有機亜鉛種を調製した。それを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰ（２−フリル）３（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（１．２４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、４：１）による粗生成物の精製によって、標題化合物（８８０ｍｇ、５２％）を明黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２３．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
４８．２：１−［３−（４−ニトロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−プロパン−１−オン
４６．４に記載のものと同じ手順を用いて、３−（４−ニトロ−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中にてＴＦＡ（１５ｍＬ）で脱保護し、得られたアミンをプロピオニルクロライド（２９０μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、１：１）による粗生成物の精製によって、標題化合物（５７０ｍｇ、２段階で８７％）を褐色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
４８．３：４−イソプロピル−Ｎ−［４−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４６．５に記載のものと同じ手順に従って、１−［３−（４−ニトロ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−プロパン−１−オン（４８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．２５ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）で処理し、得られたアニリンの半量のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液をピリジン（１４０μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（２３０μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、１：１）による粗生成物の精製によって、標題化合物（１４０ｍｇ、２段階で３６％）を淡黄色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４８．４：４−イソプロピル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例４６．６に記載のものと同じ手順に従って、４−イソプロピル−Ｎ−［４−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（３．６ｍＬ）で処理した。粗取得物についてクロマトグラフィー（酢酸エチル）を行って、標題化合物（９０ｍｇ、６７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）δ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ。２Ｈ）。
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
４９．１：Ｎ−［４−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
上記と同じ手順に従って、４８．３から得られたアニリンの第２の半量を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中にてピリジン（１４０μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（２１５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル、２：１）による粗生成物の精製によって、標題化合物（１７０ｍｇ、２段階で４０％）を淡黄色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４９．３：Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
実施例４７．２に記載のものと同じ手順に従って、Ｎ−［４−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（３．９ｍＬ）で処理した。粗取得物をクロマトグラフィー精製して（酢酸エチル）、標題化合物（８６ｍｇ、５２％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
４−ブロモ−Ｎ−［２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
５０．１：５−ブロモ−２−ビニル−ピリミジン
５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（９．１５ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．８５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、次にトリブチル−ビニル−スタンナン（９．３８ｍＬ、３２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射下に１４０℃で２０分間加熱し、次にセライト層で濾過し、濃縮した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。層の分離、有機相の脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒留去によって粗取得物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物（４．０５ｇ、６８％）を４℃で結晶化する揮発性黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）。
５０．２：５−ブロモ−２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン
５−ブロモ−２−ビニル−ピリミジン（２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２１０μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液を冷却して０℃としたものに、メトキシメチル−プロピル−トリメチルシラニルメチル−アミン（１４．１３ｇ、７４．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９７：３）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物（１．０３ｇ、３４％）を褐色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０．３：２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルアミン
乾燥フラスコに、５−ブロモ−２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトネート）ジパラジウム（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ））、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル）（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）を入れた。それを排気し、窒素を流し、混合物をマイクロ波照射下に８０℃で３時間加熱した。セライト層で濾過後、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４５分間撹拌し、次に有機溶媒を減圧下に除去した。得られた水相を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で調節してｐＨ約９とし、ヘプタン：酢酸エチル、２：１（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗アミンを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０．４：４−ブロモ−Ｎ−［２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
粗２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（約１．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン、９：１（５０ｍＬ）に溶かし、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（５６６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗取得物をＥｔＯＮａ（４００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に溶かし、得られた溶液を還流下に１時間加熱した。次に、混合物にシリカゲル（１ｇ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９：１）によって、標題化合物（１００ｍｇ、４段階で２１％）を黄色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：回転異性体δ（ｐｐｍ）０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０〜７．７５（２ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）。
Ｎ−［２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例５０．４に記載のものと同じ手順に従って、上記プロトコールによって得た粗２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（約０．７４ｍｍｏｌ）を４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（２５０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン、９：１（５０ｍＬ）溶液で処理した。次に、ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨで処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９：１）による粗生成物の精製を行って、標題化合物（４４ｍｇ、４段階で１４％）を黄色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：回転異性体δ（ｐｐｍ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９３〜７．９７（２ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５０．４に記載のものと同じ手順に従って、上記プロトコールによって得た粗２−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルアミン（約０．１３ｍｍｏｌ）を４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロライド（５６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン、９：１（５０ｍＬ）溶液で処理した。次に、ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨで処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、８５：１５）による粗生成物の精製を行って、標題化合物（２６ｍｇ、４段階で５０％）を黄色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：回転異性体δ（ｐｐｍ）０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１〜１．２３（２ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．７６〜７．８１（２ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、２Ｈ）。
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
５３．１：酢酸３−｛（Ｓ）−３−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピルエステル
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．２１ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かした。ヨウ化ナトリウム０．００１９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１３ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）を加え、次に３−アセトキシ−１−ブロモ−プロパン０．１３６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で１５時間続けてから、反応混合物を砕氷５０ｍＬ上に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、粗生成物０．２６ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５３．２：Ｎ−｛４−［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
酢酸３−｛（Ｓ）−３−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−プロピルエステル０．２６ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶かした。水４ｍＬに溶かした水酸化リチウム０．０２１ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物室温で１５時間撹拌した。追加当量の水酸化リチウムを加え、撹拌を２４時間続けてから、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、生成物０．１５７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ、４Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．３（広い、７Ｈ）。
４−シクロブチル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例３７について記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
５５．１：４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン
１−（３−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オン（３．１６ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１５．２０ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８時間還流させ、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を酢酸エチルに溶かし、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２回）および水の順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト層で濾過し、溶媒留去した。粗１−［３−（４−アミノ−フェニル）−アゼチジン−１−イル］−プロパン−１−オンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン溶液（１９．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を０℃にてＴＨＦ／Ｈ２Ｏ９：１（２０ｍＬ）で注意深く反応停止し、セライト層で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。粗４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミンを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５５．２：４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
粗４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９：１（１０ｍＬ）に溶かし、４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニルクロライド（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水の順で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去した。残留物について、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物（３０ｍｇ、３６％）を白色非晶質固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
４−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９：１（１２ｍＬ）溶液を４−（２−フルオロ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１１７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。逆相シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％酢酸：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％酢酸、７５：２５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（１１ｍｇ、６％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン１：１（１２ｍＬ）溶液を４−（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１６１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。逆相シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％酢酸：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％酢酸、７５：２５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（４０ｍｇ、２０％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
４−ブロモ−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９：１（５０ｍＬ）溶液を、４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．３４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（１．１ｇ、５１％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、６．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン１：１（１２ｍＬ）溶液を４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（２４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。逆相シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％酢酸：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％酢酸、７５：２５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（１５ｍｇ、５％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、５Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン￣３−イル）−フェニルアミン（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン１：１（１２ｍＬ）溶液を４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（５０ｍｇ、２２％）をガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９：１（１２ｍＬ）溶液を４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホニルクロライド（２１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（２６ｍｇ、１１％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜４．２０（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９：１（１０ｍＬ）溶液を４−（３，３，３−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（６５ｍｇ、３０％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜４．７５（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン９：１（１５ｍＬ）溶液を４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（４０ｍｇ、１８％）を淡黄色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜４．７０（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同じ手順に従って、４−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−フェニルアミン（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン１：１（１２ｍＬ）溶液を４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホニルクロライド（３２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、９５：５）による粗生成物の精製によって、標題化合物（４０ｍｇ、１８％）を無色ガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜４．６５（ｍ、５Ｈ）、５．７６（ｔｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。収率：７５ｍｇ（５２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−［２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。収率：１５ｍｇ（１０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−ピロリジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例２５で得られた４−ブロモ−Ｎ［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドを原料として、実施例５０（ピロリジン、ＢＩＮＡＰ、ｔｅｒｔ−ＮａＯＣ４Ｈ９、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１４０℃ＭＷ（マイクロ波））と同様の手順に従い、標題化合物を得た。クロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２−メタノール９：１。収率：３６ｍｇ（１４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、６Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼンスルホンアミド
４−（（Ｓ）−１−プロピルピロリジン−３−イル）フェニラミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、カリウムヘキサメチルジシラジド（１４６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゼン−１−スルホニルフルオリド（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜にて室温に到達させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルとＮａＯＨ（２Ｍ）との間で分配した。有機抽出液を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、生成物を得た（９７ｍｇ、収率８９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。標題化合物２ｍｇ（３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。標題化合物１４８ｍｇ（収率８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
４−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。標題化合物１１ｍｇ（収率６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。標題化合物８６ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、５Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
４−フラン−２−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例２５で得られた４−ブロモ−Ｎ［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドを原料として、実施例１９と同様の手順に従い、標題化合物（９２ｍｇ（収率７６％））を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．７３（ｓ、４Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、３．９５〜３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−ピロール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。標題化合物８６ｍｇ（収率６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
４−アゼチジン−１−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例６７に記載の手順と同様にして標題化合物を製造した。標題化合物９ｍｇ（収率１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例６７に記載の手順と同様にして標題化合物を製造した。標題化合物７ｍｇ（収率１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。クロマトグラフィー酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２１：１による精製によって、標題化合物３６ｍｇ（収率１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。標題化合物５７ｍｇ（収率４３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ベンゾフラン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従うことで、スルホンアミドカップリングを行った。クロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノールを使用）１％から５０％を行って、標題化合物５２ｍｇ（収率２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］１０．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
５−イソオキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。次に、ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および５−（５−イソオキサジル）チオフェン−２−スルホニルクロライド（１５９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水および酢酸エチルで処理した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン／メタノール（１００：０から９６：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、精製生成物（６７ｍｇ、３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
５−イソオキサゾール−３−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
実施例８０に記載のものと同様の手順に従うことでスルホンアミドカップリングを行った。標題化合物を６６ｍｇの量で得た。収率３２％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
実施例８０に記載のものと同様の手順に従うことでスルホンアミドカップリングを行った。標題化合物を１１０ｍｇの量で得た（収率５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｎ−（４−アゼチジン−３−イル−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
段階１：実施例５５で用いたものと同様の手順に従っての４−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドを用いるスルホンアミドカップリング。標題化合物９０ｍｇ（２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：実施例４６で用いたものと同様の手順に従ってのｂｏｃ脱保護。標題化合物４．７７ｍｇ（１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
４−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド０．３ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍＬに溶かした。酢酸０．０７ｍＬ、アセトアルデヒド０．０７３ｍＬ（１．３１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム０．２７７ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨをｐＨ８〜９に調節した。水相をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、溶離液として塩化メチレン、塩化メチレン／メタノール４％を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（クロマボンドカラム）によって精製して、標題化合物６４ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．１（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
カルボニル試薬用の原料としてホルムアルデヒド水溶液を用いた以外は、実施例８４に記載の方法に従って４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．０（ｓ、広い、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）。
上記の実施例に従って、実施例８６〜９３を製造した。それらの化合物は、下記の物理データによって特性決定される。
４−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．４［ＭＨ−Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、３．８〜３．２（ｍ、５Ｈ）、３．１５〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。

４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．７（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、３Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．６（いくつかのｍ、６Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
５−プロピル−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｒ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．０（ｂｓ、１Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．３（ｂｓ、１Ｈ）、４．４（ｄｔ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
カルボニル試薬としてシクロプロピルカルボアルデヒドを用いた以外は、実施例８４で４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドについて記載の方法に従って、Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドを製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．２５（Ｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｄ、２Ｈ）、０．１（ｄ、２Ｈ）。
上記の実施例に従って、実施例９５〜１１９を製造した。これらの化合物は、下記の物理データによって特性決定される。
４−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．５（ｔ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．７〜３．０（いくつかのｍ、５Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．１（ｍ、３Ｈ）、４．０（ｍ、０．５Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、０．５Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（７重線、１Ｈ）、２．８（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｔ、１Ｈ）、７．４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．３（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｂｄ、１Ｈ）、１０．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．７５（いくつかのｍ、５Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．７（ｂｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５〜２．７（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、５．１（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．４〜２．６（いくつかのｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（３−フルオロ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−フルオロ−プロピル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．６（ｂｓ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）。
４−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜３．３５（いくつかのｍ、６Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（酢酸−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｒ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、５．１（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｄ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−アリル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、５．１（ｄ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｄ、３Ｈ）。
Ｎ−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ）、４．４（ｔ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）。
４−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．２（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−ウレイド−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−シアノ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．０（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、４，２５（ｂｓ、１Ｈ）、４．１（ｑ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４〜２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｔ、３Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン０．０７ｇ（ＢＩＮＡＰ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０４３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、４−ブロモ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド０．２５ｇ（実施例２５から（０．５９ｍｍｏｌ））、モルホリン０．０７８ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブチレート０．１０４ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を５．５時間還流させ、追加のモルホリン０．０４ｍＬを加えてからさらに２時間還流させた。溶媒留去後、残留物を水で処理し、ジエチルエーテルおよび塩化メチレンでそれぞれ２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。そうして得られた粗生成物を、塩化メチレン／メタノール０％から１２％の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２５（ｄ、広い、１Ｈ）、１０．０５（ｍ、１Ｈ）、９．４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ、５Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
上記の実施例に従って、実施例１２１〜１３２を製造した。それら化合物は、下記の物理データによって特性決定される。
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．３〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−ビニル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｑ、１Ｈ）、５．８（ｄ、１Ｈ）、５．４（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｂｓ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−ビニル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．０５〜７．２（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｑ、１Ｈ）、５．８（ｄ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、５．０（ｂｓ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．８（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−フルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２５（ｂｄ、１Ｈ）、１０．４（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．８（ｍ、５Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２５（ｂｄ、１Ｈ）、１０．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｍ、２Ｈ）、３．２〜３．８（ｍ、５Ｈ）、２．９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
１２８．１：２−フルオロ−４−ニトロ−１−ビニル−ベンゼン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．９（ｄｄ、１Ｈ）、６．０（ｍ、１Ｈ）、５．６（ｍ、１Ｈ）。
１２８．２：１−ベンジル−３−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２８．３：１−ベンジル−３−（２−フルオロ−４−アミノ−フェニル）−ピロリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１２８．４：Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：４５３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の実施例に従って、実施例１２９〜１３１を製造した。これらの化合物は、下記の物理データによって特性決定される。
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８５〜３．２（ｍ、４Ｈ）、３．１５〜２．９（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
（−）−Ｎ−［６−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド
ラセミ化合物であるＮ−［６−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミドについて、溶離液としてｎ−ヘキサン／エタノール／トリエチルアミン（８５：１５：１）を用いる分取キラセル（CHIRACEL）ＡＤカラムでのキラルクロマトグラフィーを行った。所望のエナンチオマーのみを含む分画を、分析キラルＨＰＬＣによって分析し、合わせた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
［α］Ｄ：−１８．１［°］。
（＋）−Ｎ−［６−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミド塩酸塩
ラセミ化合物であるＮ−［６−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−ベンゼン−スルホンアミドについて、溶離液としてｎ−ヘキサン／エタノール／トリエチルアミン（８５：１５：１）を用いる分取キラセルＡＤカラムでのキラルクロマトグラフィーを行った。所望のエナンチオマーのみを含む分画を、分析キラルＨＰＬＣによって分析し、合わせた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
［α］Ｄ：＋１７．２［°］。
Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１３３．１：（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピペリジン
市販の（Ｓ）−３−フェニルピペリジン１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレンおよび酢酸０．３７ｍＬ（６．５１ｍｍｏｌ）に溶かした。プロパナール０．５ｍＬ（６．９３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．９７ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、（Ｓ）−３−フェニル−１−プロピル−ピペリジン１．１ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３３．２：（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
１３３．３：（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン
ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３３．４：Ｎ−［４−（（Ｓ）−１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例５５．２に記載のものと同様の手順に従って、スルホンアミドカップリングを行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、７．０（ｄ、２Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１３４．１：２−フルオロ−１−ニトロ−４−ビニル−ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（６９１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、トリブチル−ビニル−スタンナン（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶かし、５時間還流撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物（１．８ｇ）を得た。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０％から５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、油状物（３６０ｍｇ、６９％）を得た。
１３４．２：１−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン
２−フルオロ−１−ニトロ−４−ビニル−ベンゼン（３６０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（７０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（６３３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。撹拌を室温で２時間続けた。追加のＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物（９００ｍｇ）を得た。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０％から２５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、油状物を得た（５５０ｍｇ、８５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３４．３：４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン
１−ベンジル−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン（５５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、二塩化スズ（３．１２５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流撹拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）および酢酸エチルを加え、撹拌を続けた。スズ塩を濾去し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た（４００ｍｇ）。
ＥＳＩ−ＭＳ：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３４．４：Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニルアミン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−フェニルスルホニルクロライド（３２４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し（変換率１０％）、次に４時間還流させた（変換率３０％）。少量の４−イソプロピル−フェニルスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンを加え、反応混合物をマイクロ波（ＣＥＭ）下にて１５０℃で１５分間撹拌した。この手順を、変換完了が観察されるまで繰り返した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、わずかに酸性の水で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た（１７０ｍｇ、２１％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３４．５：Ｎ−（２−フルオロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中混合物を、終夜水素化した（変換率２０％）。反応混合物を赤外線ランプで３時間照射した（完全な変換）。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、油状物を得た（４５ｍｇ、６４％純度、２６％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３４．６：Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−（２−フルオロ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（４．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。酢酸（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をその順で反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、油状物を得た（４５ｍｇ）。残留物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／エーテルを加え、終夜撹拌した。溶媒を傾斜法によって除去し、残留物にＨ２Ｏ３ｍＬを加えた。この溶液を凍結乾燥して、純粋な生成物を得た（３２ｍｇ、９１％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２〜２．９（ｍ、４Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド酢酸塩
１３５．１：４−ブロモ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメタノレート（３０％メタノール溶液）（１．６４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、結晶固体を得た（２．１ｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）。
１３５．２：２−メトキシ−１−ニトロ−４−ビニル−ベンゼン
４−ブロモ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（６９１ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、トリブチル−ビニル−スタンナン（１．２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶かし、５時間還流撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物を得た（２．０ｇ）。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０％から２５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、油状物を得た（４３５ｍｇ、７２％）。
１３５．３：１−ベンジル−３−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン
２−メトキシ−１−ニトロ−４−ビニル−ベンゼン（４３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（７１５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。撹拌を室温で２時間続けた。追加のＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−トリメチルシリルメチルアミン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに３０分間続けた。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た（９７０ｍｇ）。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０％から５０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、油状物を得た（３２０ｍｇ、４６％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３５．４：４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン
１−ベンジル−３−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−ピロリジン（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、二塩化スズ（１．９１２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流撹拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチルを加え、撹拌を続けた。スズ塩を濾去し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た（２２０ｍｇ、７０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３５．５：Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニルアミン（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルフェニルスルホニルクロライド（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し（変換率１０％）、次に４時間還流させた（変換率７０％）。１回の少量の４−イソプロピルフェニルスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンを加え、反応混合物をマイクロ波（ＣＥＭ）下に１５０℃で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理し、わずかに酸性の水で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、油状物を得た（４７０ｍｇ）。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（勾配０％から１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、油状物を得た（１４３ｍｇ、４０％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３５．６：４−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド酢酸塩
Ｎ−［４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）中混合物を、室温で４時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得た（１００ｍｇ、７１％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、６Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［２−メトキシ−４−（１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド酢酸塩（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（５．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした。酢酸（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をその順で反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に溶かし、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、油状物を得た（３０ｍｇ）。残留物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／エーテルを加え、終夜撹拌した。溶媒を傾斜法で除去し、残留物にＨ２Ｏ３ｍＬを加えた。この溶液を凍結乾燥して、純粋な生成物を得た（２３ｍｇ、４８％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、３．５（ｍ、５Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．９（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（１−アリル−ピロリジン−３−イル）−２−メトキシ−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−４−ピロリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド酢酸塩（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、臭化アリル（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、油状物を得た（３６ｍｇ）。残留物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／エーテルを加え、終夜撹拌した。溶媒を傾斜法で除去し、残留物にＨ２Ｏ３ｍＬを加えた。この溶液を凍結乾燥して、純粋な生成物を得た（１７ｍｇ、３７％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ［ｐｐｍ］７．６（ｄ、２Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、６．７（ｓ、１Ｈ）、５．９（ｍ、１Ｈ）、５．３（ｄ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．０〜２．９（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１３８．１：３−フェニル−１−プロピル−ピペリジン
３−フェニル−ピペリジン（４．０ｇ、２４．８１ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（１．８ｍＬ、２４．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした。酢酸（２．１４ｍＬ、３７．２１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（１０．５１５ｇ、４９．６１ｍｍｏｌ）をその順で反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶かした。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（４．６ｇ、８７％純度）。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３８．２：３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン
氷冷した３−フェニル−１−プロピル−ピペリジン（４．６ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）およびＫＮＯ３（２．２５４ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに３０分間撹拌した。その反応混合物に、氷を注意深く加え、次にｐＨを調節して９〜１０とした。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（５．２ｇ、８１％純度）。
ＥＳＩ−ＭＳ：２４９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３８．３：４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミン
３−（４−ニトロ−フェニル）−１−プロピル−ピペリジン（５．２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶かし、二塩化スズ（３．７８ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流撹拌し、室温で終夜撹拌した。メタノールを留去し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）および酢酸エチルを加え、撹拌を続けた。スズ塩を濾去し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た（４５０ｍｇ、９０％純度）。
１３８．４：４−イソプロピル−Ｎ−［４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニルアミン（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−フェニルスルホニルクロライド（３９７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（７６０μＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理し、水で３回抽出した（３０ｍＬで３回）。有機相を１Ｍ ＨＣｌ溶液で処理した。得られた酸性水溶液をＮａＯＨ溶液でｐＨ９〜１０のアルカリ性とし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物を得た（５８０ｍｇ）。粗生成物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して純粋な生成物を得て、それを１Ｎ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えることで塩酸塩に変換した。沈澱を濾過し、真空乾燥して、純粋な生成物を得た（２８３ｍｇ、３９％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．８（ｍ、６Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
実施例１３８．４と同様の手順に従って、実施例１３９〜１４２の化合物を製造した。それら化合物は、下記の物理データによって特性決定される。
Ｎ−［４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１〜２．８（ｍ、５Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−［４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｔ、Ｊ＝７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．８（ｍ、５Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−［４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４４１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．８（ｑ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．８（ｍ、５Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−Ｎ−［４−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜２．８（ｍ、５Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
Ｎ−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
１４３．１：３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（３−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした。４−トリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロライド（５１９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。３−（３−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが完全に消費されてビス−スルホニル化生成物が得られるまで、追加量のトリフルオロメトキシフェニルスルホニルクロライドを加えた。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。不活性雰囲気で、残留物をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、金属ナトリウムのいくつかの小片を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で処理した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗生成物（３８５ｍｇ）を得た。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（勾配１００：０から９７：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、純粋な生成物を得た（３４０ｍｇ、３６％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．０５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
１４３．２：Ｎ−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させた。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、純粋な生成物を得た（２５０ｍｇ、収率９５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
１４４．１：３−［３−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１４３．１に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．１５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）３］＋。
１４４．２：４−イソプロピル−Ｎ−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１４４．１に記載の手順と同様にして、標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３５９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
Ｎ−［３−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−（３−ピペリジン−３−イル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（１１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。酢酸（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリスアセトキシナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の順で反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶かした。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗生成物を得た（６２ｍｇ）。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（勾配１００：０から７５：２５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒留去して、純粋な生成物（４２ｍｇ）を得て、それを塩酸塩に変換した（４５ｍｇ、６３％）。
ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１〜２．８５（ｍ、６Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
４−イソプロピル−Ｎ−［３−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
実施例１４５に記載のものと同様の手順で、標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．０（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０５〜２．８５（ｍ、６Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。
ＩＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
実施例８の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
Ｂ）糖衣錠
実施例８の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
ドーパミンＤ ３ 受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
ドーパミンＤ ２Ｌ 受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
受容体結合試験の結果は、本明細書で前述し、表６に示したように、それぞれ受容体結合定数Ｋｉ（Ｄ２）およびＫｉ（Ｄ３）として表してある。
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜５０ｎＭ、または＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
結合試験の結果を下記表６に示した。
Figure 0004904277
Figure 0004904277
Figure 0004904277
Figure 0004904277

Claims (24)

  1. 下記式Ｉの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
    Figure 0004904277
     ［式中、
    ｎは、０、１または２であり；
    Ｇは、ＣＨ２またはＣＨＲ３であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ａは、１，４−フェニレン、１，２−フェニレン、２，５−ピリジレン、３，６−ピリジレンまたは２，５−ピリミジレンであり、それらはハロゲン、メチル、メトキシおよびＣＦ３から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
    Ｅは、ＮＲ５またはＣＨ２であり、ここでＲ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；
    Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基ならびに飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、ここで前記複素環は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子および／またはそれぞれ独立にＮＲ８から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有し、ここでＲ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルであり、ならびにここで前記環状基Ａｒは１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができ；
    Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシ（前記３個の最後に言及された基における前記フェニル基は、未置換であることができるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびハロゲンから選択される１から３個の置換基を有することができる。）、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、またはＮとともに４、５もしくは６員飽和または不飽和環を形成していてもよい。）、または環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子および／またはＮＲ９（Ｒ９はＲ８について示した意味のいずれかを有する。）、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子含有基を有する飽和もしくは不飽和３〜７員複素環であり、ここで前記複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−アルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができる。］
  2. 請求項１に記載の化合物。
    Figure 0004904277
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルによって置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、ホルミル、アセチルまたはプロピオニルであり；および
    Ａｒは、フェニル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員ヘテロ芳香族基および飽和もしくは不飽和５もしくは６員炭素環もしくは複素環に縮合したフェニル環からなる群から選択される環状基であり、ここで前記複素環は環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有し、およびここで前記環状基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＣＮ、アセチル、カルボキシ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、またはＮとともに４、５もしくは６員飽和もしくは不飽和環および環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和５もしくは６員複素環を形成していても良い。）、からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒａを有することができる。］
  3. ｎが０または１である請求項１から２の一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−ヒドロキシプロピル、シクロ−プロピルメチルまたはアリルである請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１がｎ−プロピルまたはアリルである請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨである請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ａが、未置換であるかまたはハロゲンで置換されている請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. ＥがＮＨである請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ａｒが、請求項１に定義されるように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルまたはインダニルである請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ａｒが、フェニル、２−もしくは３−チエニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、１−、２−、３−、４−もしくは５−インダニルまたは２−、３−、４−もしくは５−ベンゾフラニルである請求項９に記載の化合物。
  11. Ａｒが請求項２に定義されるように置換されていても良いフェニル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである請求項９に記載の化合物。
  12. Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル（ハロゲン、アセチルまたはカルボキシルによって置換されていても良い）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有するフェニルであるか、またはＡｒが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルケニルによって置換されていても良いチエニル、ピリジル、ベンゾフラニルまたはインダニルである請求項９から１１に記載の化合物。
  13. Ａｒが下記式Ｒａ′の１個の基Ｒａを有する請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
    Figure 0004904277
     ［式中、
    Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＦであり；
    Ｒａ１およびＲａ２は互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２−アルキルおよびＣ１〜Ｃ２−アルキルから選択され；ただし、ＹがＣＨまたはＣＦである場合、基Ｒａ１またはＲａ２のうちの一方が水素もしくはフッ素であることもでき、または
    Ｒａ１およびＲａ２が一体となって基（ＣＨ２）ｍを形成しており、その場合に水素原子のうちの１個もしくは２個がフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ２−アルコキシによって置き換わっていても良く、１個のＣＨ２部分がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲｃによって置き換わっていても良く、ＲｃはＨもしくはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、およびｍは２、３、４、５もしくは６である。］
  14. 前記基Ｒａ′が、イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピルから選択される請求項１３に記載の化合物。
  15. 基Ｒａ′が１、２、３もしくは４個のフッ素原子を有する請求項１３または１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ａｒが、フェニル環の４位に基Ｒａを有するフェニルである請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
  17. 基Ａを有する炭素原子での絶対立体配置が（Ｓ）である請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ａｒが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルから選択される５もしくは６員複素環基によって置換されたフェニルであり、ここで前記複素環基が未置換または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびヒドロキシから選択される１から３個の置換基を有することができる請求項１から１０、１６または１７に記載の化合物。
  19. Ａｒが、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソ−オキサゾリジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアジアゾリルから選択される５もしくは６員複素環基によって置換されたフェニルであり、ここで前記複素環基が、未置換または、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１から３個の置換基を有することができる請求項１８に記載の化合物。
  20. 少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質と組み合わせても良い、少なくとも１種類の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  21. ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害を治療するための医薬組成物であって、少なくとも１種類の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の有効量を含む、前記医薬組成物。
  22. 医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. ドーパミンＤ３受容体リガンドによる治療に感受性の医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
  24. 医学的障害が、中枢神経系の疾患である請求項２３に記載の使用。
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