JP2000512645A - スルホンアミド誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

スルホンアミド誘導体およびｃｎｓ障害の治療におけるそれらの使用

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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 薬理学的活性を有する式（Ｉ）［式中、Ａｒは、置換されていてもよい単もしくは二環式芳香族または複素環式芳香族環であり；Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５ないし７員複素環式環を形成し、そのさらなる窒素原子は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロＣ3-7アルキル、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはアリールＣ1-6アルキル基で置換されており；Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｘは酸素、硫黄または結合であり；ｎは２または３であり；ｍは１または２である］で示されるスルホンアミド化合物またはその塩、それらの製法、それらを含んでなる組成物およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】 スルホンアミド誘導体およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用 本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製法、それらを含有する組 成物およびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。 ＥＰＡ ０ ０２１ ５８０およびＥＰＡ ０ ０７６ ０７２は、抗不整脈活性を 有するとして開示されたスルホンアミド誘導体を記載している。この度、構造的 に異なる一連の化合物が見い出され、その化合物が５ＨＴ7レセプターアンタゴ ニスト活性を有することが判明した。５ＨＴ7レセプターアンタゴニストは、不 安、鬱病、睡眠障害および精神***症のごとき特定のＣＮＳ障害の治療における 使用の可能性があると考えられている。 従って、本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）： ［式中、 Ａｒは、置換されていてもよい単もしくは二環式芳香族または複素環式芳香族 環であり； Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルである か、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄または 酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい置換されていても よい５ないし７員複素環式環を形成し、そのさらなる窒素原子は、水素、Ｃ1-6 アルキル、シクロＣ3-7アルキル、または置換されていてもよいアリール、ヘテ ロアリールもしくはアリールＣ1-6アルキル基で置換されており； Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｘは酸素、硫黄または結合であり； ｎは２または３であり； ｍは１または２である］ で示される化合物またはその塩を提供する。 Ｃ1-6アルキル基は、単独かまたは別の基の一部として、直鎖または分枝して いてもよい。 芳香族および複素環式芳香族基の任意の置換基は、ＮＲ7Ｒ8によって置換され ていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキ ルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8 、ＮＲ7ＣＯＲ8、Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、ＣＨＯ、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＯＲ9、Ｃ Ｈ2ＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9またはＯＲ9（ここに、ｐは１または２であって、Ｒ7、Ｒ8 およびＲ9は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリールまた は置換されていてもよいアリールＣ1-6アルキルである）を包含する。１より多 くの置換基が存在することができ、複数の置換基の場合、これらは同一であるか または異なっていてもよい。 適当には、Ａｒは、単もしくは二環式芳香族または複素環式芳香族環である。 好ましくは、Ａｒは、置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニル 基である。もっとも好ましくは、Ａｒは、１以上のハロゲンで置換されているナ フチル、フェニルまたはチエニル、特に２，３−ジ−ブロモチエニルである。 Ｒ1およびＲ2において、複素環式環の任意の置換基は、Ｃ1-6アルキルを包含 する。好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、置換されていてもよい５ないし７員複素環 式環、特に置換されていてもよい６員環を形成する。もっとも好ましくは、Ｒ1 およびＲ2は、１または２個のメチル基によって置換されていてもよいピペリジ ン環を形成するか、あるいはＲ1およびＲ2は、置換されていてもよいアリール環 で窒素が置換されているピペラジン環を形成する。 好ましくは、Ｒ3は水素である。 好ましくは、Ｘは結合である。 好ましくは、ｎおよびｍは、ｘと一緒になって５または６員環の一部を形成す るような値を有する。 本発明の特定の化合物は： （±）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−［１−（ピペリジニル）エチル ］ピペリジン、 （±）−Ｎ−［（４，５−ジブロモ）−チエニル−２−スルホニル］−２−［１ −（ピペリジニル）エチル］ピペリジン、 １−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−ピリダ−２−イルピペラジン、 １−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−フェニルピペラジン、 （Ｒ）−４−メチル−１−（２−（１−（３−メチルフェニルスルホニル）−ピ ロリジン−２−イル）−エチル）−ピペリジン およびその医薬上許容される塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩 酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マン デル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸と酸付加塩を形成することが できる。 式（Ｉ）の化合物はまた、水和物のごとき溶媒和物を形成してもよく、本発明 はまた、これらの形態にまで及ぶ。本明細書に言及するならば、「式（Ｉ）の化 合物」なる語もまたこれらの形態を包含することが理解される。 式（Ｉ）のある特定の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包 含する立体異性形態で存在可能であり、本発明は、これらの各立体異性形態およ びラセミ化合物を包含するその混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は、常法 によって他から分離されたものであってもよく、あるいはいずれかの与えられた 異性体は立体特異的または不斉合成によって得られてもよい。本発明はまた、い ずれかの互変異性体およびその混合物にまで及ぶ。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であっ て、 （ａ）式（ＩＩ）： ＡｒＳＯ2Ｌ （ＩＩ） （ここに、Ａｒは式（Ｉ）の通りであって、Ｌは離脱基である）で示される化合 物と式（ＩＩＩ）： （ここに、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の通りである）で示され る化合物のカップリング； または（ｂ）式（ＩＶ）： （ここに、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＸおよびＲ3は式（Ｉ）の通りであって、Ｌ1は離脱基 である）で示される化合物と式（Ｖ）： ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ） で示される化合物のカップリング、および（ａ）または（ｂ）の後に、 ・医薬上許容される塩を形成させてもよいこと からなる方法を提供する。 適当な離脱基ＬおよびＬ1は、ハロゲン、特にクロロを包含する。式（ＩＩ） と（ＩＩＩ）の化合物の反応は、好ましくは、トリエチルアミンのごとき塩基の 存在下であってもよいジクロロメタンのごとき不活性溶媒中で行う。 式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、あるいは既知方法ま たは既知方法に類似の方法によって調製してもよい。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に調 製してもよい。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５ＨＴ7レセプター アンタゴニスト活性を有し、例えば、日周期リズムおよび精神***症を包めて、 不安、鬱病、睡眠障害のごときＣＮＳ障害の治療または予防における使用の可能 性があると考えられている。 従って、本発明はまた、特に前記の障害の治療または予防において、治療物質 としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供す る。 さらに本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における前記の障害の治療または予 防の方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され る塩を患者に投与することからなる方法を提供する。 別の態様において、本発明は、前記の障害の治療または予防用薬剤の製造にお ける式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上 許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。 適当には周囲の温度および気圧にて、混合によって調製してもよい本発明の医 薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適応し、それ自体は、錠剤、 カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射も しくは注入可能な液剤または懸濁液剤あるいは坐剤の形態であり得る。経口的に 投与可能な組成物が一般に好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、慣用的な賦 形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤成形潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤 剤を含有してもよい。通常の製剤の慣例においてよく知られた方法によって、錠 剤を被覆してもよい。 経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、 シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他 の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体 製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、防腐 剤、および、もし所望ならば、慣用的なフレーバーまたは着色料のごとき慣用的 な添加物を含有してもよい。 非経口投与の場合、流体単位投薬形態は、本発明の化合物またはその医薬上許 容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。化合物は、使用されるビ ヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクルに懸濁するかまたは溶解することができ る。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、フィルター滅菌した後、適 当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。有利なことには 、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のごとき佐剤をビヒクルに溶解する。安定性 を高めるために、バイアルに充填後に組成物を冷凍し、真空下で水分を除去する ことができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁す ること、および滅菌をろ過によって行うことはできないことを除いて実質的に同 じ方法で調製される。化合物をエチレンオキシドに曝露することによって滅菌し た後、滅菌ビヒクルに懸濁することができる。有利なことには、化合物の均一な 分散を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。 組成物は、投与方法に依存して、０．１から９９重量％、好ましくは１０ない し６０重量％の有効物質を含有し得る。 前記の障害の治療において使用される化合物の投与量は、常法において、障害 の重篤度、患者の体重および他の同様な因子によって変化するであろう。しかし ながら、一般的な基準に従って、適当な単位投与量は、０．０５ないし１０００ ｍｇ、より適当には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば０．２ないし５ｍｇで あり；１日の総投薬量が約０．５ないし１００ｍｇの範囲であるように、かかる 単位投与量を１日に１回より多く、例えば１日に２または３回投与してもよく； かかる治療は、数週または数ヶ月にわたってもよい。 本発明に従って投与するとき、本発明の化合物に伴う許容されない毒物学上の 効果は予想されない。 以下の記載および実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものである。 記載例１ ２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン（ Ｄ１） １−ナフタレンスルホニルクロリド（２６．６４ｇ）のトルエン（３００ ｍｌ）中溶液に２−ピペリジンエタノール（８．９９ｇ）およびジイソプロピル エチルアミン（２６．８ｍｌ）を加えた。混合物を一晩、熱還流した。室温まで 冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、 ５０％酢酸エチルおよび石油エーテル（ｂｐ６０−８０）で溶出した。標記化合 物を油状物として単離し、静置して凝固させた（１２．５ｇ、５３％）。 ＭＨ+３３８ より極性な産物である２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジ ン−２−イル］エタノールを油状物として単離した（９．８ｇ、４４％）。 記載例２ （Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル（Ｄ２） （Ｒ）−２−ピロリジンメタノール（０．１９モル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブ チルジカルボネート（０．２モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）および水（２００ｍ ｌ）中溶液に、溶液が塩基性（ｐＨ９）になるまで炭酸カリウムを加えた。反応 混合物を室温で一晩攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間に分配した。有機層を 乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した（３ ２．５ｇ、８４％）。ＭＨ+２０２ 記載例３ （Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸， ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３） （Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ ルエステル（Ｄ２）（０．３２ミリモル）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）中溶 液に０℃にて、トリエチルアミン（０．３６モル）およびメタンスルホニルクロ リド（０．４９モル）を加えた。０℃ないし室温で攪拌を１時間続けた。反応混 合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の間に分配した。有機層を乾燥、濃 縮して、標記化合物（９０ｇ、１００％）を得た。ＭＨ+２８０ 記載例４ （Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエス テル（Ｄ４） （Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ３）（９０ｇ、０．３２モル）のＤＭＦ（１２ ００ｍｌ）中溶液にシアン化ナトリウム（２４ｇ、０．４９モル）を加えた。一 晩で６０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、水とエーテルの間に分配した。 有機層を乾燥、濃縮して、標記化合物（１８ｇ、３０％）を得た。 （Ｍ−Ｂｏｃ）１１０ 記載例５ （Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジン −１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５） （Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル（Ｄ４）（０．０６２モル）および４−メチルピペリジン（０．１２モル ）のエタノール（１８０ｍｌ）中溶液を３５℃、３．４４ｘ１０5Ｎｍ-2にてＰ ｔＯ2で３日間水素化した。反応混合物をろ過および濃縮し、残渣をシリカゲル 上のクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８．６ｇ、４７％）を 得た。ＭＨ+２９７ 記載例６ （Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジン （Ｄ６） 保護されたアミンである（Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１− イル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５ ）（３．０ｇ、１０ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）およびジクロロ メタン（５０ｍｌ）中溶液を１８時間熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を ＣＨ2Ｃｌ2と飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液の間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し て、標記化合物（２．０ｇ、ｑ）を得た。ＭＨ+１９７ 記載例７ （Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンアセトニトリル（Ｄ７） ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用い て、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンメタノール（１０ｇ、５２ミリモル ）をそのメシラート誘導体に変換した。ＤＭＦ中のシアン化ナトリウムで処理し て、標記化合物（８．９ｇ、８５％）を得た。ＭＨ+２０１ 記載例８ （Ｓ）−エチル−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノエート（Ｄ８） エタノール中の塩化水素での処理によって、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロ リジンアセトニトリル（Ｄ７）（４．９ｇ、２４ミリモル）をそのエチルエステ ルに変換した。（５．５ｇ、９０％）ＭＨ+２４８ 記載例９ （Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノール（Ｄ９） （Ｓ）−エチル−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノエート（Ｄ８）（５． ５ｇ、２２ミリモル）を水素化アルミニウムリチウムで処理して、標記化合物（ ４．９ｇ、１００％）を得た。ＭＨ+２０６ 記載例１０ （Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル ）ピロリジン（Ｄ１０） ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンを用い て、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ピロリジンエタノール（Ｄ９）（４．９ｇ、２ ２ミリモル）をそのメシラートに変換した。４−メチルピペリジンで処理して、 標記化合物（１．１ｇ、１７％）を得た。ＭＨ+２８７ 記載例１１ （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（Ｄ１１） 還流での濃ＨＣｌでの処理によって、（Ｒ）−２−シアノメチルピロリジン− １−カルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４）を（Ｒ）−ピロリジン−２ −イル−酢酸に変換した。続いて、水素化アルミニウムリチウムで還元して、標 記化合物を得た。 記載例１２ ３−メチルフェニルスルホン酸２−［１−（３−メチルフェニルスルホニル）ピ ロリジン−２−イル］−エチルエステル（Ｄ１２） （Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（Ｄ１１）（５３０ｍｇ、 ４．６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中溶液に０℃にて、ジイソプロピル エチルアミン（１３．８ミリモル）、次いで３−メチルフェニルスルホニルクロ リド（１３．８ミリモル）を加えた。攪拌を続けて、２４時間で溶液を室温にし た。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有 機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上 のクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（５３０ｍｇ、２７％）を 得た。ＭＨ+４２４ 記載例１３ ２−アゼパン−２−イルエタノール（Ｄ１３） 標記化合物をＵＳ５１７５１５７に概説された手法に従って調製した。 記載例１４ ２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）−アゼペン（ Ｄ１４） ２−アゼペン−２−イルエタノールおよび１−ナフタレンスルホニルクロリド を用いてＤ１に概説した手法に従って、標記化合物を５６％収量で調製した。 ＭＨ+３５２ 記載例１５ ３−（２−クロロエチル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）チオモルホリ ン（Ｄ１５） ３−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリンおよび１−ナフタレンスルホニ ルクロリドを用いてＤ１に概説した手法に従って、標記化合物（３００ｍｇ、７ ０％）を調製した。 実施例１ （±）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−［１−（ピペリジニル）エチル ］ピペリジン（Ｅ１） 氷浴で冷却した２−［１−（ピペリジニル）エチル］ピペリジン（１９６ｍｇ 、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１ミリモル）のジクロ ロメタン（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、１−ナフタレンスルホニルクロリド（２２ ６ｍｇ、１ミリモル）のジクロロメタン中溶液を滴下した。攪拌を続けて、溶液 を２４時間で室温にした。溶液を１０％ＮａＯＨおよびブラインで完全に洗浄し 、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮して淡黄色の油状物（２２５ｍｇ、５８ ％）を得た。Ｍ+＝３８７ 実施例２ （±）−Ｎ−［（４，５−ジブロモ）−チエニル−２−スルホニル］−２−［１ −（ピペリジニル）エチル］ピペリジン（Ｅ２） 氷浴で冷却した２−［１−（ピペリジニル）エチル］ビペリジン（２９０ｍｇ 、１．４７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ）１． ４７ミリモル）のジクロロメタン中溶液に、４，５−ジブロモチオフェン−２− スルホニルクロリド（５０２ｍｇ、１．４７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍ ｌ）中溶液を滴下した。溶液を一晩で室温まで温め、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ3 、ブライン）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣を２％メタノール／ジク ロロメタンまでのジクロロメタンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによ って精製して、黄色油状物（３７０ｍｇ、５０％）を得た。 Ｍ+＝４９９，５０１，５０３ 実施例３ １−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−ピリダ−２−イルピペラジン（Ｅ３） ２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピペリジン （Ｄ１）（２５０ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液に、ヨウ化ナトリ ウム（１２ｍｇ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ）および１−（２−ピリジル）ピ ペラジン（１４３μｌ）を加えた。混合物を一晩、熱還流した。室温まで冷却後 、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５％メタノ ールで溶出して、標記化合物を油状物（３０１ｍｇ、８７％）として得た。ジエ チルエーテルでトリチュレートして泡沫を得た。ＭＨ+４６５ 実施例４ １−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］− エチル）−４−フェニルピペラジン（Ｅ４） 実施例３に概説した手法に従って、標記化合物（１５１ｍｇ、４４％）を調製 した。ＭＨ+４６４ 実施例Ｅ５−４４もまた、２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン−１ −スルホニル）ピペリジンおよび適当なアミンを用いて実施例３に概説した手法 に従って調製した。 実施例４５ （Ｒ）−２−[２−（４−メチルーピペリジン−１−イル）エチル]−１−（ナフ タレン−１−スルホニル）ピロリジン（Ｅ４５） （Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジ ン（Ｄ６）（１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１ミリモル）の ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃にて、１−ナフタレンスルホニルクロ リドを加えた。室温で１２時間、攪拌を続けた。溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液お よびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラ フィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＨ+３８７ （Ｒ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］ピロリジ ン（Ｄ６）および適当なアリールスルホニルクロリドを用いて実施例４５に概説 した手法に従って、実施例Ｅ４６−８７を調製した。 実施例８８ （Ｓ）−２−［（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１−（ナフタレ ン−１−スルホニル）ピロリジン（Ｅ８８） 水酸化パラジウムでの（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−（４−メチルピペリ ジン−１−イル）エチル）ピロリジン（Ｄ１０、３００ｍｇ、１．０５ミリモル ）の水素化および１−ナフタレンスルホニルクロリドでの脱ベンジル化産物の処 理によって、標記化合物（８０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＨ+３８７ 以下の一般的手法によって実施例８９−１０２を調製した。 ３−メチルフェニルスルホン酸２−［１−（３−メチルフェニルスルホニル） ピロリジン−２−イル］−エチルエステル（Ｄ１２）（１ミリモル）、炭酸カリ ウム（１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（０．１ミリモル）のアセトン（２ ０ｍｌ）中懸濁液に、アミン（１ミリモル）のアセトン（１ｍｌ）中溶液を加え た。反応混合物を１４時間熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し 、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。 実施例１０３ ２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）エチル］−１−（ナフタレン −１−スルホニル）−アゼペン（Ｅ１０３） ４−メチルピペリジンおよび２−（２−クロロエチル）−１−（ナフタレン− １−スルホニル）−アゼペン（Ｄ１４）を用いて実施例５−４４に概説した手法 に従って、標記化合物を７７％収量で調製した。ＭＨ+４１５ 実施例１０４ ２−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−アゼペン−２−イル］エチ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｅ１０４） １，２，３，４テトラヒドロイソキノリンおよび２−（２−クロロエチル）− １−（ナフタレン−１−スルホニル）−アゼペン（Ｄ１４）を用いて実施例５− ４４に概説した手法に従って、標記化合物を５７％収量で調製した。 ＭＨ+４４９ 実施例１０５ ３−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−４−（ナフタレン− １−スルホニル）チオモルホリン（Ｅ１０５） ３−（２−クロロエチル）−４−（ナフタレン−１−スルホニル）チオモルホ リンおよび４−メチルピペリジンを用いて実施例５−４４に概説した手法に従っ て、標記化合物（２５０ｍｇ、６３％）を調製した。ＭＨ+４１９ 薬理学的データ イン・ビトロで２９３細胞に発現したヒト５−ＨＴ7レセプタークローンに対す る［3Ｈ］−５−カルボキサミドトリプタミン結合 ２９３細胞に発現した５−ＨＴ7レセプタークローンから［3Ｈ］−５−カルボ キサミドトリプタミンを置換する能力を評価することによって、５−ＨＴ7レセ プター結合部位に対する試験薬物のアフィニティーを測定することができる（To ら、1995およびSleightら、1995）。 細胞懸濁液（４００μｌ）をトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中の［3Ｈ］ −５−カルボキサミドトリプタミン（０．５ｎＭ）と３７℃で４５分間インキュ ベートした。非特異的結合を５−ヒドロキシトリプタミン（１０-6Ｍ）の存在下 で測定した。１０段階の濃度の試験薬物（１０-11ないし１０-5Ｍ最終濃度）を ５０μｌの容量で加えた。全アッセイ容量は５００μｌであつた。トムテック・ セル・ハーベスター（Tomtec cell harvester）を用いる急速ろ過によってイン キュベーションを終了させ、パッカード・トップカウント（Packard Topcount） でのシンチレーションカウンティングによって放射能を測定した。ＥＸＣＥＬに 基づく非線形反復曲線適合プログラム、ＩＮＦＬＥＸＩＯＮによってＩＣ50値お よびｐＫｉ値を計算した（BowenおよびJerman、1994）。 Bowen，W.およびJerman，J．(1994)．Br．J．Pharmacol.，112，440P．Sleight ，A．J.，Carolo，C.，Petit，N.，Zweingelstein，C.およびBourson，A．(1995 )．Mol．Pharmacol.，47，99． To，Z．P.，Bonhaus，D．W.，Eglen，R．M.およびJakeman，L．B．(1995)．Br． J．Pharmacol.，15，107． 実施例１ないし１０５の全ての化合物は、前記の試験において活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/4535 ６１３ 31/454 ６１４ 31/4545 ６１５ 31/46 31/46 31/4709 31/47 ６０３ 31/4725 ６０５ 31/495 31/495 31/496 ６０１ 31/501 31/50 ６０１ 31/535 31/535 31/5377 ６０６ 31/54 31/54 31/541 ６０１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 211/96 Ｃ０７Ｄ 211/96 401/06 401/06 401/12 401/12 403/06 403/06 409/12 409/12 409/14 409/14 417/06 417/06 451/02 451/02 451/06 451/06 451/14 451/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キング，フランシス・デイビッド イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ラーマン，シャーリー・キャサリン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ａｒは、置換されていてもよい単もしくは二環式芳香族または複素環式 芳香族環であり； Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、 硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい 置換されていてもよい５ないし７員複素環式環を形成し、そのさらなる窒 素原子は、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロＣ3-7アルキル、または置換され ていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくはアリールＣ1-6アルキル基 で置換されており； Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｘは酸素、硫黄または結合であり； ｎは２または３であり； ｍは１または２である］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ａｒが置換されていてもよいナフチル、フェニルまたはチエニルである請 求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1およびＲ2が置換されていてもよい５ないし７員複素環式環を形成する 請求項１または２のいずれか１項記載の化合物。 ４．Ｘが結合である請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。 ５．（±）−Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−２−［１−（ピペリジニル） エチル］ピペリジン、 （±）−Ｎ−［（４，５−ジブロモ）−チエニル−２−スルホニル］−２ −［１−（ピペリジニル）エチル］ピペリジン、 １−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イ ル］−エチル）−４−ピリダ−２−イルピペラジン、 １−（２−［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−２−イ ル］−エチル）−４−フェニルピペラジン、 （Ｒ）−４−メチル−１−（２−（１−（３−メチルフェニルスルホニ ル）−ピロリジン−２−イル）−エチル）−ピペリジン およびその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ６．治療に使用するための請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。 ７．請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担 体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。 ８．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって： （ａ）式（ＩＩ）： ＡｒＳＯ2Ｌ （ＩＩ） （ここに、Ａｒは式（Ｉ）の通りであって、Ｌは離脱基である）で示され る化合物と式（ＩＩＩ）： （ここに、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の通りである）で示 される化合物のカップリング； または（ｂ）式（ＩＶ）： （ここに、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＸおよびＲ3は式（Ｉ）の通りであって、Ｌ1は 離脱基である）で示される化合物と式（Ｖ）： ＨＮＲ1Ｒ2 （Ｖ） のカップリング、および（ａ）または（ｂ）の後に、医薬上許容される塩 を形成させてもよいこと からなる方法。 ９．不安または鬱病の治療用薬剤の製造のための請求項１ないし５のいずれか １項記載の化合物の使用。
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