JP4754821B2 - 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物 - Google Patents

肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
（関連出願）
本出願は、2002年6月20日に出願されたスウェーデン国出願番号第0201925-5号、2002年10月1日に出願されたスウェーデン国出願番号第0202908-0号、2002年7月11日に出願されたスウェーデン国出願番号第0202181-4号、2003年2月10日に出願されたスウェーデン国出願番号第0300357-1号、2002年8月26日に出願された米国仮出願第60/406,120号、2002年12月17日に出願された米国仮出願第60/434,010号、および2003年4月23日に出願された米国仮出願第60/464,701号についての優先権を主張する。これらの内容は、参考文献として本明細書に組み込まれる。
本発明は、スルホン置換体およびスルホンアミド化合物に関し、これらの化合物を含有する医薬組成物に関し、および肥満症、II型糖尿病、および／または中枢神経系（CNS）障害に関連する病状を予防および治療するために、ならびに化粧品の用途のために、体重の減少および体重の増加を成し遂げるための化合物を使用することに関する。
肥満症とは、一般に認められた基準を超えて体重が過剰となる結果を招く、身体の脂肪含有量の増加を特徴とする状態である。肥満症は西洋世界における最も重要な栄養障害であり、およびすべての先進国における主要な健康問題の象徴である。この障害は、心疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、ガンおよびII型糖尿病などの疾患の発生率を高めることによって、死亡率の上昇を導く。数十年の間、体重を減少させる化合物の探索が続けられてきた。セロトニン受容体のサブタイプを直接活性化すること、またはセロトニン再取り込みを阻害することのいずれかによってセロトニン作動系を活性化するという、研究の一つの路線がある。しかしながら、必要とされる受容体サブタイプの正確なプロフィールは不明である。
セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン、すなわち5-HT）は末梢神経系および中枢神経系の重要な伝達物質であり、不安症、睡眠の調整、攻撃性、摂食およびうつ病を含む広範囲の生理的機能および病理学的機能を調節する。セロトニン受容体の複数のサブタイプが同定され、クローン化されている。それらのうちの一つの5-HT6受容体は、1993年にいくつかのグループによってクローン化された（Ruat, M.ら、（1993）Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276；Sebben, M.ら、（1994）NeuroReport 5: 2553-2557）。この受容体はアデニリルシクラーゼと積極的に結合し、およびクロザピンなどの抗うつ薬に対する親和性を示す。最近では、ラットにおける食物摂取量を減少させるという、5-HT6のアンタゴニストおよび5-HT6のアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている（Bentley, J. C.ら、（1999）Br J Pharmac. Suppl. 126, P66； Bentley, J. C.ら、（1997）J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255；Woolley M.L.ら、（2001）Neuropharmacology）。
5-HT6受容体に対する親和性および選択性が高められた化合物が同定されている（たとえば、WO 00/34242号において、およびIsaac, M.ら、2000年、「効果が強く選択的な新規5-HT6受容体アンタゴニストとしての6-ビシクロピペラジニル-1-アリールスルホニルインドール誘導体および6-ビシクロピペリジニル-1-アリールスルホニルインドール誘導体」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721（2000）において）。
（情報の開示）
J. Med. Chem. 1970, 13（4）, 592-598には、N-（4-｛［2-（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝-1-ナフチル）アミド；N-｛5,6,7,8-テトラヒドロ-4-［（3-ピペリジノプロピル）アミノ］-1-ナフチル｝アミドおよび関連するアミドならびにシストソミシドなどの尿素誘導体が記載されている。
WO 99/42465号には、5-HT6受容体と結合し、およびたとえば、不安症、うつ病、てんかん、強迫性障害、認知障害、ADHD、拒食症および過食症、統合失調症、薬物乱用などのCNS障害を治療するために使用することができるスルホンアミド誘導体が記載されている。
WO 01/32646 A1号には、5-HT6受容体と結合し、およびCNS障害を治療するために使用される化合物、とりわけ摂食障害を治療するために使用してもよい化合物が記載されている。
WO 99/37623 A2号には、5-HT6受容体と結合し、およびCNS障害を治療するために使用される化合物、とりわけ摂食障害を治療するために使用してもよい化合物が記載されている。
WO 99/42465 A3号には、5-HT6受容体と結合し、およびCNS障害を治療するために使用される化合物、とりわけ摂食障害を治療するために使用してもよい化合物が記載されている。
EP 0815861 A1号には、5-HT6受容体と結合し、およびCNS障害を治療するために使用される化合物が記載されている。
WO 99/02502 A2号には、5-HT6受容体と結合し、およびCNS障害を治療するために使用される化合物、とりわけ摂食障害を治療するために使用してもよい化合物が記載されている。
WO 98/27081 A1号には、5-HT6受容体と結合し、およびCNS障害を治療するために使用される化合物、とりわけ摂食障害を治療するために使用してもよい化合物が記載されている。
EP 0701819号には、5-HT1D受容体と結合し、およびCNS障害および肥満症を治療するために使用される化合物、とりわけ摂食障害を治療するために使用してもよい化合物が記載されている。
US 6,191,141号およびWO 01/12629号には、5-HT6受容体と結合し、およびCNS障害を治療するために使用される化合物、とりわけ摂食障害を治療するために使用してもよい化合物が記載されている。
（発明の開示）
驚くべきことに、化学式（I）の化合物は、5-HT6受容体に対するアンタゴニストとして、低ナノモル濃度の範囲にて親和性を示すことが分かった。本発明によるところの化合物および薬学的に許容され得るそれらの塩は、5-HT6受容体のアンタゴニスト活性、アゴニスト活性および部分アゴニスト活性を有し、およびこれらのものには、肥満症およびII型糖尿病の治療または予防に使用して体重の減少および体重の増加を成し遂げる可能性があること、ならびに不安症、うつ病、パニック発作、記憶障害、認知障害、睡眠障害、片頭痛、拒食症、過食症、食欲障害、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または統合失調症などの中枢神経系障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）、薬物乱用の治療または予防に使用して体重の減少および体重の増加を成し遂げる可能性があることが考えられている。とりわけ食物摂取量を減少させることによって、体重の減少および体重の増加（たとえば体重に関する障害を治療すること）が成し遂げられる。本明細書で使用されるような「体重に関する障害」という用語は、エネルギーの摂取量とエネルギーの消費量との間の不均衡によって引き起こされ、結果として異常な（たとえば過剰な）体重となる障害を表す。このような体重に関する障害には、肥満症が含まれる。
定義
他に明記または指示がない限り、「C1-6アルキル」（または「C2-6アルケニル」）という用語は、1〜6個の炭素原子（または2〜6の炭素原子）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を意味する。当該低級アルキルの具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルならびに直鎖および分岐鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。アルケニル基は、一以上の炭素−炭素二重結合を鎖内に有する。
他に明記または指示がない限り、「C1-6アルコキシ」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。当該低級アルコキシの具体例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシならびに直鎖および分岐鎖のペントキシおよびヘキソキシが挙げられる。
他に明記または指示がない限り、「C1-6アルコキシアルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシアルキル基を意味する。当該低級アルコキシアルキルの具体例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチル、t-ブトキシエチルならびに直鎖および分岐鎖のペントキシメチルが挙げられる。
本明細書で使用されるような「C2-6アルケニル」という表現は、2〜6個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖のアルケニル基を表す。典型例としては、ビニル基、アリル基、2,3-ジメチルアリル基、1-ブテニル基、1-ペンテニル基、および1-ヘキセニル基が挙げられる。
本明細書で使用されるような「C2-6アルキニル」という表現は、2〜6個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖のアルキニル基を表す。典型例としては、エチニル基、1-プロピニル基、1-ブチニル基、1-ペンチニル基、および1-ヘキシニル基が挙げられる。
他に明記または指示がない限り、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。
「ハロゲン化アルキル」という用語は、一以上のハロゲン基（たとえば、F、Cl、Br、I）による置換を伴うアルキル基を表す。
「C3-7のシクロアルキル」という用語は、C3〜C7の環のサイズを有する環状アルキル基を意味し、このものは飽和なものでも、または部分的に不飽和なものでもよい。当該シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
「C5-10のシクロアルケニル」という用語は、C5〜C10の環のサイズを有する環状アルケニル基を意味する。当該シクロアルケニルの具体例としては、1-シクロペンチル基、2-シクロペンテニル基、1-シクロヘキセニル基、1-シクロヘペンチル基、1-シクロオクテニル基、1-シクロノネニル基、および1-シクロデセニル基が挙げられる。
「ヘテロ環」という用語は、少なくとも一つのヘテロ原子（たとえば、S、N、またはO）を環の一部として有する四〜八員環を含む炭化水素環系を表す。このものには、飽和なもの、不飽和なもの、芳香族、および非芳香族のヘテロ環が含まれる。適切なヘテロ環基としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピペリジル基、アゼピニル基、モルホリニル基、ピラニル基、ジオキサニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、およびピペラジニル基が挙げられる。
他に明記または指示がない限り、「アリール」という用語は、少なくとも一つの芳香環を有する炭化水素環系を表す。アリール基の具体例としては、フェニル、シンナミル、ペンタレニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アントリルおよびフェナントリルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、O、N、またはSなどの少なくとも一つのヘテロ原子を含む少なくとも一つの芳香環を有する炭化水素環系を表す。ヘテロアリール基の具体例としては、フリル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、およびインドリル基が挙げられる。
化学式（I）の化合物
本発明の一つの目的は、一般式（I）：
Figure 0004754821
 式（I）

［式中：
環Bは
Figure 0004754821
 または

であって、Dは五員のヘテロ環もしくはヘテロアリール環であって、前記環は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される一原子もしくは二原子を含み、ただし、Dが酸素原子を一つ含む場合、Dはヘテロアリールであり；
環Aおよび環Bの両者におけるW基の-N-が3以下の場合、それぞれのWは独立して、-N-、-（CH）-、もしくは-C-であり；
Pは化学式（a）、（b）もしくは（c）
Figure 0004754821
 （a） （b） （c）

のいずれか一つであって、式中、x＝0、1、もしくは2であってy＝0、1、もしくは2であり；
ＰおよびＲ３は環Aおよび環Bのいずれか一つにおける置換を可能とするいずれかの炭素原子に結合することができるか、あるいは環Aが少なくとも一つの窒素を含み、Pが（c）の場合、Ｐは環Bにおける置換を可能とするいずれかの窒素に結合することもでき；
破線の結合は、PおよびR3がそれぞれ、環Aもしくは環Bのいずれに結合してもよいことを意味し；しかし、PもしくはR3のそれぞれは環Aおよび環Bの両者に同時に結合しなくてもよく；
R1は、
（a）C1-6アルキル、
（b）C1-6アルコキシアルキル、
（c）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6ヒドロキシアルキル、
（d）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6ハロゲン化アルキル、
（e）アリール＝カルボニルメチル、
（f）C3-7のシクロアルキルであって、所望により部分的に不飽和であってもよく、
（g）C3-7のシクロアルキル-C1-6アルキルであって、所望により環が部分的に不飽和であってもよく、もしくは
（h）Ar基
であり；
式中、Arは、
（a）フェニル、
（b）1-ナフチル、
（c）2-ナフチル、
（d）アリール-C1-6アルキル、
（e）シンナミル、
（f）所望により芳香族の、部分的に飽和もしくは完全に飽和な五員〜七員の単環式もしくは二環式のヘテロ環であって、それぞれが、酸素、硫黄、および窒素から選択される1〜4のヘテロ原子を含むもの、
（g）（f）によるところのヘテロ環を少なくとも一つと、Arとを含む二環系
であり、
ここにAr基の一つ以上の位置は、
（a）H、XもしくはY、もしくは
（b）所望により芳香族の、部分的に飽和なもしくは完全に飽和な五員〜七員のヘテロ環であって、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1〜4のヘテロ原子をそれぞれの環が含むヘテロ環で置換されており；
R2は、
（a）H、
（b）C1-6アルキル、
（c）C2-6アルコキシアルキル、
（d）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6ヒドロキシアルキル、もしくは
（e）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6ハロゲン化アルキル、
（f）Ar基
であるか；
あるいは、R1およびR2は結合して-CH2CH2OCH2CH2-基もしくは
Figure 0004754821
［式中、vは0〜2］を形成し、
XおよびYは独立して、
（a）H、
（b）ハロゲン、
（c）C1-6アルキル、
（d）CF3、
（e）ヒドロキシ、
（f）C1-6アルコキシ、
（g）C2-6アルケニル、
（h）フェニル、
（i）フェノキシ、
（j）ベンジルオキシ、
（k）ベンゾイル、
（l）-OCF3、
（m）-CN、
（n）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6ヒドロキシアルキル、
（o）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6ハロゲン化アルキル、
（p）-NH2、
（q）-NHR4、
（r）-NR4R5、
（s）-NO2、
（t）-CONR4R5、
（u）-NHSO2R4、
（v）-NR4COR5、
（x）-SO2NR4R5、
（z）-C（＝O）R4、
（aa）-CO2R4、もしくは
（ab）-S（O）nR4、式中、nは0、1、2もしくは3である、
（ac）-S-（C1-6）アルキル、もしくは
（ad）-SCF3
であり；
R4およびR5は独立して、
（a）H、
（b）C1-6アルキル、
（c）C3-7のシクロアルキル、もしくは
（d）R1について上記のように定義されたAr
であるか；
あるいは、R4およびR5は結合して、-CH2OCH2-基、-CH2CH2OCH2CH2-基もしくは（CH2）3-5基を形成し；
R3は、
Figure 0004754821
のいずれか一つから選択される基であって、所望によりR3は、Rq基による置換を可能とするそれぞれの炭素原子上で置換されてもよく、Rqは独立して、H、もしくは（C1-6）アルキルであり、および二つのRq基は同一の炭素原子上で同時に存在することができ、
q＝1、2、3、4、5もしくは6、
m＝1もしくは2、
n＝0、1もしくは2
であり；
R6は独立して、
（a）H、
（b）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6アルキル、
（c）ベンジル、
（d）-CH2-CH2-OH、もしくは
（e）-CH2-CH2-O-C1-6アルキル
であり；
PおよびR3は、同一のもしくは異なる環Aおよび環Bに結合することができ；
ただし、
Pが
Figure 0004754821
 （a） または （b）

であり、およびPおよびR3の両者が互いにメタもしくはパラの位置で環Aに結合する場合、R3は、
Figure 0004754821
のいずれか一つから選択され；
環Bが
Figure 0004754821
であり、およびPが
Figure 0004754821
 （a）

である場合、PおよびR3は同一の環Aもしくは環Bに同時に結合し；
環Bが
Figure 0004754821
であり、Pは
Figure 0004754821
であって、y＝0である場合、PおよびR3は異なる環Aおよび環Bに結合し；
環系A+Bがベンゾフランもしくはベンゾチオフェンであり、Pが
Figure 0004754821
 （c）

であって環系A+Bにおける3位に結合し、およびR3が
Figure 0004754821
のいずれか一つから選択される基であって環系A+Bにおける7位に結合する場合、y＝1もしくは2であり；
環系A+Bがインドールであり、およびPが
Figure 0004754821
 （c）

であり、およびPが環系A+Bにおける3位に結合し、およびR3が
Figure 0004754821

のいずれか一つから選択される基であり、R3が環系A+Bにおける5、6もしくは7位に結合する場合、y＝1もしくは2であり；あるいは
環Bが
Figure 0004754821
であり、R1＝Arであって部分的に飽和な、N原子を含む二環式のヘテロ環の場合、ArにおけるN原子はPにおけるS原子に結合することはできず；
ただし：
環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、およびPがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）もしくは（c）のいずれか一つの場合、R3は、ナフタレン環上の1位において置換されず；
ただし：
環Dがピロール環であり、およびPが化学式（c）の場合、R3は、ピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
ではない］
で示される化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩である。
ナフタレン環は次の位置番号を有する：
Figure 0004754821
式中、P1-P8はナフタレン環の位置を意味する。
環Aに結合するようなピロール環は、次の位置番号を有する：
Figure 0004754821
式中、P1-P3はピロール環上の位置を意味する。
次のものが好ましい：
R1が、
（a）C1-6アルキル、または
（e）Ar基
であり；
Arが、
（a）フェニル、
（b）1-ナフチル、
（c）2-ナフチル、または
（f）必要に応じて芳香族の、部分的に飽和なもしくは完全に飽和な五員〜七員のヘテロ環であって、酸素、窒素および硫黄から選択される1〜4のヘテロ原子を含むもの、
であり
ここに、Ar基の一つ以上の位置は、
（a）H、
（b）ハロゲン、
（c）C1-6アルキル、
（d）-CF3、
（f）C1-6アルコキシ、
（g）C2-6アルケニル（好ましくはC2-4アルケニル）、
（l）-OCF3、
（m）直鎖もしくは分岐鎖のC1-6のヒドロキシアルキル、
（n）フェニルオキシ、
（o）ベンジルオキシ、
（v）-NR4COR5、
（x）-SO2NR4R5、
（z）-C（＝O）R4、
（ab）-S（O）nR4、式中、nは0、1、2もしくは3である；
（ac）-S-（C1-6）アルキル、もしくは
（ad）-SCF3
で置換されており；
R2が、
（a）H、または
（b）C1-6アルキル
であるか；
あるいは、R1およびR2が結合して-CH2CH2OCH2CH2-基を形成し；
XおよびYがHであり；
R4およびR5がそれぞれ独立して、HまたはC1-3アルキルであり；
R3が、
Figure 0004754821
のいずれか一つから選択され、R3は、Rq基による置換を可能とするそれぞれの炭素原子上で置換されてもよく、Rqは独立して、H、またはC1-6アルキルであり、および二つのRq基が同一の炭素原子上で同時に存在することができ、ここに、
q＝1もしくは2、
m＝1もしくは2、
n＝0
であり、
R6が独立して、
（a）H、
（b）C1-6アルキル（好ましくはC1-3アルキル）、とりわけメチル、
（d）-CH2-CH2-OH、または
（e）-CH2-CH2-OCH3
である。
R3が、
Figure 0004754821
のいずれか一つから選択され、R3は、Rq基による置換を可能とするそれぞれの炭素原子上で置換されてもよく、Rqは独立して、H、またはC1-2アルキルであり、および二つのRq基は同一の炭素原子上で同時に存在することができ、ここに、
q＝1もしくは2、
m＝1もしくは2
であり；
R6が独立して、
（a）H、
（b）C1-3アルキル、
（d）-CH2-CH2-OH、もしくは
（e）-CH2-CH2-OCH3
であるものも好ましい。
R3が、
Figure 0004754821
のいずれか一つから選択され、R3は、Rq基による置換を可能とするそれぞれの炭素原子上で置換されてもよく、Rqは独立して、H、またはC1-6アルキルであり、および二つのRq基が同一の炭素原子上で同時に存在することができ、式中、
q＝1もしくは2、
m＝1もしくは2、
n＝0であり、
R6が独立して、
（a）H、
（b）C1-3アルキル、
（d）-CH2-CH2-OH、もしくは
（e）-CH2-CH2-OCH3
であるものも好ましい。
R3が、
Figure 0004754821
のいずれか一つから選択され、
R6が独立して、
（a）H、
（b）C1-3アルキル、
（d）-CH2-CH2-OH、または
（e）-CH2-CH2-OCH3
であるものも好ましい。
R6がHまたはメチルであることが好ましい。
R3が、ピペラジン；ホモピペラジン；2,6-ジメチルピペラジン；3,5-ジメチルピペラジン；2,5-ジメチルピペラジン；2-メチルピペラジン；3-メチルピペラジン；2,2-ジメチルピペラジン；3,3-ジメチルピペラジン；ピペリジン；1,2,3,6-テトラヒドロ-ピラジン；または4-ピロリジン-3-イルオキシであることも好ましい。
Y基およびX基がいずれかの非置換炭素原子に結合していることが好ましい。
Dはピロリル、チエニルまたはフラニルであることが好ましい。
Pが
Figure 0004754821
 （c）

であり、R1、x、およびyが請求項１のように定義されたものが好ましい。
Pが
Figure 0004754821
 （a） または （b）

であり、R1およびR2が請求項１のように定義されたものも好ましい。
R2がHであることが好ましい。
本発明の別の目的は、一般式（II）
Figure 0004754821
 （II）

の化合物であって、R1、x、y、X、およびYが請求項１のように定義され、およびR3が請求項２のように定義されたものである。
y＝0であり、およびx＝2のものが好ましい。
本発明の別の目的は、一般式（III）
Figure 0004754821
 （III）

の化合物であって、R1、x、y、X、およびYが請求項１のように定義され、およびR3が請求項２のように定義されたものである。
y＝0であり、およびx＝2のものが好ましい。
本発明の別の目的は、一般式（IV）
Figure 0004754821
 （IV）

の化合物であって、Pが化学式（c）であり、R1、x、y、X、およびYが請求項１のように定義され、およびR3が請求項２のように定義され、および
Dは五員のヘテロアリール環であって、当該環は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される一原子または二原子を含み；ヘテロアリール環が一つまたは二つの窒素原子を含む場合、R6基は置換を可能とするいずれかの窒素原子に結合している化合物である。
Dがチオフェンであり、およびPが環Dに結合しているものが好ましく、このものは、次のいずれかの骨格を与える：
Figure 0004754821
Dがピロールであり、およびPが環Dにおける窒素原子に結合しているものも好ましく、このものは、次のいずれかの骨格を与える：
Figure 0004754821
Dがフランであり、およびPが環Dに結合しているものも好ましく、このものは、次のいずれかの骨格を与える：
Figure 0004754821
本発明の別の目的は、一般式（V）
Figure 0004754821
 （V）

の化合物であって、Pが請求項１のように定義された化学式（c）であり、R1、x、y、X、Y、およびR3が請求項１のように定義され、
Dは五員のヘテロアリール環であって、当該ヘテロアリール環は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される一原子または二原子を含む；およびヘテロアリール環が一つまたは二つの窒素原子を含む場合、R6基は置換を可能とするいずれかの窒素原子に結合している化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（V）
Figure 0004754821
 （V）

の化合物であって、Pが請求項１のように定義された化学式（a）または（b）であり、好ましくはR2がHであって、X、Y、およびR3が請求項１のように定義され、
Dは五員のヘテロアリール環であって、当該ヘテロアリール環は窒素、硫黄および酸素からなる群より選択される一原子または二原子を含む；およびヘテロアリール環が一つまたは二つの窒素原子を含む場合、R6基は置換を可能とするいずれかの窒素原子に結合している化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（VI）
Figure 0004754821
 （VI）

の化合物であって、Pが請求項１のように定義された化学式（a）または（b）であり、好ましくはR2がHであって、XおよびYが請求項１のように定義され、およびR3が請求項２のように定義された化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（VII）
Figure 0004754821
 （VII）

の化合物であって、Pが請求項１のように定義された化学式（a）または（b）であり、好ましくはR2がHであって、XおよびYが請求項１のように定義され、およびR3が請求項４のように定義された化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（VIII）
Figure 0004754821
 （VIII）

の化合物であって、Pが請求項１のように定義された化学式（a）または（b）であり、好ましくはR2がHであって、X、Y、およびR3が請求項１のように定義された化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（IX）
Figure 0004754821
 （IX）

の化合物であって、化学式（IX）におけるR7が：
（a）H、
（b）C1-6アルキル、
（c）ベンジル、
（d）-CH2-CH2-OH、または
（e）CH2-CH2-O-CH3であり、
Pが請求項１のように定義された化学式（a）または（b）であり、好ましくはR2がHであって、X、Y、およびR3が請求項１のように定義された化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（X）
Figure 0004754821
 （X）

の化合物であって、Pが請求項１のように定義された化学式（a）または（b）であり、好ましくはR2がHであって、X、Y、およびR3が請求項１のように定義された化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（XI）
Figure 0004754821
 （XI）

の化合物であって、Pが請求項１のように定義された化学式（a）または（b）であり、好ましくはR2がHであって、XおよびYが請求項１のように定義され、およびR3が請求項４のように定義された化合物である。
本発明の別の目的は、一般式（XII）：
Figure 0004754821
 （XII）

の化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩であって、PおよびR3は同一のもしくは異なる環Aおよび環Bに結合し、A、B、Y、P、およびR3が請求項１のように定義されたものである。
化学式（II）の化合物のうちの好ましいものは、
6-ベンゼンスルホニル-4-ピペラジン-1-イル-キノリン塩酸塩；
6-［（2-フルオロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-（1-ナフチルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（3,5-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（2-クロロ-6-メチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（4-クロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（2-メチル,4-tert-ブチル-フェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（3,4-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（2,3-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
6-［（4-イソプロピルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
（4-ピペラジン-1-イル-6-｛［4-（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝キノリン塩酸塩；
6-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）キノリン塩酸塩；および
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-6-［（4-イソプロピルフェニル）スルホニル］キノリン塩酸塩である。
化学式（III）のうちの好ましいものは、
7-（2-クロロ-6-メチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
7-（2-t-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
7-（3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
7-（2,4-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
7-（2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
7-（p-クロロ-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
7-ベンゼンスルホニル-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル-イソキノリン、塩酸塩；
7-（4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン、塩酸塩；
7-（2-クロロ-6-メチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
7-（3,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
7-（3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
7-（4-クロロ-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
7-（3,4-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
7-（2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
7-ベンゼンスルホニル-1-ピペラジン-イル-イソキノリン塩酸塩；および
7-（4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル-1-ピペラジン-イル-イソキノリン塩酸塩である。
化学式（IV）のうちの好ましいものは、
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-（フェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［4-tert-ブチルフェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［4-tert-ブチルフェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［3,4-ジメチルフェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（4-ブロモフェニル）スルホニル］-4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-（フェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-（3-メトキシ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-（4-メトキシ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-2-｛［4-トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［［2-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
2-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-（1-ナフチルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（3-フルオロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
2-（メシチルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（2-メトキシフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（2,4-ジメトキシフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（2,4-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（2,5-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（2-エチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-（ピペラジニル）-2-（3-メトキシベンジル-スルホニル）-チエノピリジン塩酸塩；
2-（ベンジルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（3-ブロモベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（2,3-ジフルオロベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（4-ブロモベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-｛［2,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（4-メチルベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-｛［5-クロロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（3,5-ジメトキシベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
2-［（2-ナフチルメチル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-2-｛［4-（1,2,3-チアジアゾール-4-イル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-（4-ピロリジン-1-イルフェニル）-2-［（4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］エタノン塩酸塩；および
1-［4-（ジエチルアミノ）フェニル］-2-［（4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］エタノン塩酸塩である。
さらに、化学式（IV）のうちの好ましいものは、
1-（4-メチルフェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-（3-クロロ-2-メチルフェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-（3,4-ジメトキシフェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
4-（4-ピペラジン-1-イル-ピロロ［3,2-c］ピリジン-1-スルホニル）-ベンゾニトリル塩酸塩；
1-（4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-（2-クロロ-4-フルオロフェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-フェニルメタンスルホニル-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-（5-クロロ-チオフェン-2-スルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-（4-ブチル-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ（3,2-c）ピリジン塩酸塩；
1-（4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ（3,2-c）ピリジン塩酸塩；
1-（フェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-［（4-クロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-［（4-メトキシフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；
1-［（2-メトキシ-5-メチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩；および
4-ピペラジン-1-イル-1-｛［2-（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩である。
化学式（VI）のうちの好ましいものは、
N-（4-メチルフェニル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
2-ブロモ-4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホン酸p-トリルアミド塩酸塩；
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-n-フェニルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-クロロ-フェニル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-イソプロピル-フェニル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸p-トリルアミド塩酸塩；
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（2-シクロヘキス-1-エン-1-イルエチル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
2-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-イルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩；
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-［1-（1-ナフチル）エチル］チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（4-ヘキシルフェニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（3-クロロベンジル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド；
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-［1-（4-フルオロフェニル）エチル］チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（2,3-ジフルオロベンジル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
2-ブロモ-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（2-シクロヘキス-1-エン-1-イルエチル）チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩；
2-ブロモ-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-［（1S）-1-（2-ナフチル）エチル］チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩；
2-ブロモ-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-［1-（4-フルオロフェニル）エチル］チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩；
2-ブロモ-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（2,4,5-トリメトキシフェニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド；
N-（3,4-ジクロロフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（2,4-ジフルオロフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-N-［-3-（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（3-エチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（3,4-ジメトキシフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（4-ブロモ-2-メチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
2-（4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（2-チオフェン-2-イル-エチル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-クロロ-2,5-ジメトキシ-フェニル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸フェネチル-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（2,6-ジエチル-フェニル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3-フェニル-プロピル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3,3-ジフェニル-プロピル）-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸［2-（5-メトキシ-1H-インドール-3-イル）-エチル］-アミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸ベンジル-エチル-アミド塩酸塩；
N-（3-エチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩；
N-（4-イソプロピルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩；
N-（4-メチルフェニル）-4-（ピロリジン-3-イルオキシ）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（4-メチルフェニル）-4-（ピペリジン-4-イルオキシ）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（2,3-ジフルオロベンジル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-（3-クロロベンジル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸フェニルアミド塩酸塩；
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-tert-ブチル-フェニル）-アミド塩酸塩；
4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸フェニルアミド塩酸塩；
4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3-クロロ-フェニル）-アミド塩酸塩；
2-ブロモ-4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホン酸フェニルアミド塩酸塩；
4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホン酸（4-メチルフェニル）-アミド塩酸塩；および
N-フェニル-7-ピペラジン-1-イルチエノ［2,3-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩である。
化学式（VII）のうちの好ましいものは、
N-（4-メチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルフロ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-フェニル-4-ピペラジン-1-イルフロ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；および
N-フェニル-7-ピペラジン-1-イルフロ［2,3-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩である。
化学式（VIII）のうちの好ましいものは、
4-ピペラジン-1-イル-チアゾロ［4,5-c］ピリジン-2-スルホン酸フェニルアミド塩酸塩である。
化学式（IX）のうちの好ましいものは、
N-（4-メチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；
N-フェニル-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩；および
N-フェニル-7-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［2,3-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩である。
化学式（X）のうちの好ましいものは、
4-クロロ-N-［4-（ピロリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
4-メトキシ-N-［4-（ピロリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
5-クロロ-N-［4-（ピロリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］チオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-クロロ-N-［4-（ピペリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
4-メトキシ-N-［4-（ピペリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
5-フルオロ-2-メチル-N-［4-（ピペリジン-4-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
5-クロロ-N-［4-（ピペリジン-4-イルオキシ）-1-ナフチル］チオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩；
4-クロロ-N-｛4-［（3S）-ピロリジン-3-イルオキシ］-1-ナフチル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；および
4-クロロ-N-｛4-［（3R）-ピロリジン-3-イルオキシ］-1-ナフチル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩である。
本発明の別の目的は、上記の化合物を調製するための方法であって、次の工程を含む当該方法である：
（a）boc-保護化3-ヒドロキシピロリジンまたはboc-保護化4-ヒドロキシピペリジンと、4-ニトロ-1-ナフトールとのミツノブ反応を行う工程；
（b）工程（a）において得られたニトロナフタレンにおけるニトロ基を還元して、アミノナフタレン誘導体を形成させる工程；および
（c）工程（b）において得られたアミノナフタレンを適切なスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミドを合成する工程。
本発明の別の目的は、上記の化合物を調製するための方法であって、
Pが
Figure 0004754821
であり、次の工程を含む当該方法：五員のヘテロ芳香環が縮合したハロゲン置換ピリジンを調製し、芳香族ニトロ基を還元する工程；ジアゾ中間体を介してチオールにより芳香族求核置換反応を行う工程；チオール誘導体を酸化させてスルホンとする工程；求電子芳香族置換反応によってハロゲン原子を導入する工程；ジアミンによってハロゲンの芳香族求核置換反応を行う工程。
本発明の別の目的は、上記の化合物を調製するための方法であって、
Pが
Figure 0004754821
であり、次の工程を含む当該方法：五員のヘテロ芳香環が縮合したピリジンを調製する工程；カルボキシル基の部分を導入する工程；クルチウス転位によってカルボキシル基の部分をアミンに変換する工程；アミン基をスルホニルクロリドと反応させる工程。
本発明の別の目的は、上記の化合物を調製するための方法であって、
Pが
Figure 0004754821
であり、次の工程を含む当該方法：五員のヘテロ芳香環が縮合したピリジンを調製する工程；求核付加反応によってスルホニルクロリドの部分を導入する工程；スルホニルクロリドの部分をアニリンと反応させてスルホンアミドを得る工程；ジアミンによりクロロの芳香族求核置換反応を行う工程。
考えられるすべてのジアステレオ異性体（純粋な光学異性体、互変異性体、ラセミ混合物および二種の光学異性体の不均等な混合物）は、本発明の範囲内のものである。シス体またはトランス体の異性体、E型またはZ型の二重結合の異性体としても、このような化合物を得ることができる。すべての異性体が企図される。
たとえば、または好ましくは、薬理学的に許容され得るそれらの塩（酸付加塩または塩基付加塩）として、化学式（I）〜（XII）の化合物を使用してもよい。上記の薬理学的に許容され得る付加塩は、生成することが可能な塩であって、治療上有効な非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形のものを包含する意味である。塩基の形のものを適切な酸で処理することによって、塩基性の性質を有する化合物を、薬学的に許容され得るそれらの付加塩に変換することができる。酸の具体例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸；および酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩の形のものの具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩と、たとえばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの薬学的に許容され得るアミン、ならびに、たとえばアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩である。本明細書で使用されるような付加塩という用語は、化合物およびそれらの塩が形成し得る溶媒和物、たとえば水和物、アルコラートなども包含する。
臨床で使用するために、本発明の化合物を製剤化して、経口用、経腸用、注射用またはその他の投与形態用の医薬製剤とする。通常、活性物質または薬学的に許容され得るそれらの塩を、従来の医薬用の賦形剤と共に混合することによって医薬製剤を調製する。たとえば、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの公知の方法によって、製剤をさらに調製することもできる。従来の方法によって、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ剤、懸濁剤、座薬または注射剤の剤形に製剤を調製してもよい。活性物質を水またはその他の適切な媒体に溶解または懸濁させることによって、液剤を調製してもよい。錠剤および顆粒を従来のやり方でコーティングしてもよい。
本発明の別の目的は、治療に使用するための、上記の化合物である。
本発明の別の目的は、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての上記の化合物であって、5-HT6受容体に関連する障害−−たとえば、肥満症、II型糖尿病、および／または中枢神経系障害−−の治療または予防に使用して体重の減少および体重の増加を成し遂げるための化合物である。
本発明の別の目的は、中枢神経系障害の治療または予防に使用するための上記の化合物である。
本発明の別の目的は、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての、ならびに環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3が、ピロール環上の3位において化学式
Figure 0004754821
で置換された場合についての上記の化合物であって、II型糖尿病の治療または予防に使用するための化合物である。
本発明の別の目的は、環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3がピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
の場合についての上記の化合物であって、肥満症の治療または予防に使用して体重の減少および体重の増加を成し遂げるための化合物である。
本発明の別の目的は、薬学的に許容され得る希釈剤または担体と併用して、上記の化合物を有効成分として含む医薬製剤である。
本発明の別の目的は、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての上記の化合物を有効成分として含む医薬製剤であって、5-HT6受容体に関連する障害、たとえば、肥満症、II型糖尿病、および／または中枢神経系障害の治療または予防に使用して体重の減少および体重の増加を成し遂げるための医薬製剤である。
本発明の別の目的は、中枢神経系障害の治療または予防に使用するための、上記の化合物を有効成分として含む医薬製剤である。
本発明の別の目的は、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての、ならびに環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3がピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
の場合についての上記の化合物であって、II型糖尿病の治療または予防に使用するための化合物を有効成分として含む医薬製剤である。
本発明の別の目的は、環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3がピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
の場合についての上記の化合物であって、肥満症の治療または予防に使用して体重の減少および体重の増加を成し遂げるための化合物を有効成分として含む医薬製剤である。
本発明の別の目的は、5-HT6受容体に関連する障害、たとえば、肥満症、II型糖尿病、および／または中枢神経系障害を治療または予防して、体重の減少および体重の増加を成し遂げるための方法であって、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、もしくはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の有効量を、このような治療が必要な対象（たとえば、哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌ、もしくはネコ）に投与する工程を含む方法である。
本発明の別の目的は、中枢神経系障害を治療または予防するための方法であって、上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、またはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の有効量を、このような治療が必要な対象に投与する工程を含む方法である。
本発明の別の目的は、II型糖尿病を治療または予防するための方法であって、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての、ならびに環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3がピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
の場合についての上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、もしくはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の有効量を、このような治療が必要な対象に投与する工程を含む方法である。
本発明の別の目的は、肥満症を治療または予防するための方法であって、環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3がピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
の場合についての上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、もしくはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の有効量を、このような治療が必要な対象に投与する工程を含む方法である。
本発明の別の目的は、5-HT6受容体活性を調節するための方法であって、上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、またはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の有効量を、それが必要な対象に投与する工程を含む方法である。
本発明の別の目的は、5-HT6受容体に関連する障害、たとえば、肥満症、II型糖尿病、および／または中枢神経系障害を治療または予防して、体重の減少および体重の増加を成し遂げるために使用する薬剤を製造するための、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、もしくはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の使用である。
本発明の別の目的は、中枢神経系障害の治療または予防に使用する薬剤を製造するための、上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、またはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の使用である。
本発明の別の目的は、II型糖尿病の治療または予防に使用する薬剤を製造するための、環Aおよび環Bの両者がフェニルであり、Pがナフタレン環上の7位において置換された化学式（a）または（c）のいずれかであり、およびR3がナフタレン環上の1位において置換された場合についての、ならびに環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3がピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
の場合についての上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、もしくはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の使用である。
本発明の別の目的は、環Dがピロール環であり、Pが化学式（c）であり、およびR3がピロール環上の3位において置換された化学式
Figure 0004754821
の場合についての上記のいずれかの化学式の一以上の化合物、それらの塩の形のもの、もしくはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物であって、肥満症の治療または予防に使用して体重の減少および体重の増加を成し遂げるための薬剤を製造するための使用である。
本明細書で説明される方法は、肥満症、II型糖尿病、または中枢神経系障害の治療が必要な対象、すなわち体重の減少および体重の増加が必要な対象を特定する工程を含んでもよい。
本発明はさらに、体重を減少させるための、本明細書に記載のいずれかの化学式の一以上の化合物の化粧品への使用、ならびにそのような化合物を含有する化粧料組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の身体の状態を改善する非治療的方法であって、本明細書に記載のいずれかの化学式の一以上の化合物を、当該哺乳動物に経口投与する工程を含む方法にも関する。
「有効量」とは、治療対象に治療効果を及ぼす化合物の量を表す。治療効果は客観的なもの（すなわち、いくつかのテストもしくはマーカーによって測定可能なもの）でもよく、または主観的なもの（すなわち、対象が示す効果の兆候もしくは雰囲気）でもよい。
臨床で使用するためには、本発明の化合物を製剤化して、経口用、経腸用、注射用またはその他の投与形態用の医薬製剤とする。活性化合物の量は、通常は製剤の0.1〜95重量％の間であり、注射用製剤の0.2〜20重量％が好ましく、および経口用製剤の1〜50重量％の間が好ましい。
活性物質の典型的な一日量は広範囲で変化し、および種々の因子、たとえば、それぞれの患者に個別に必要なものや投与経路などに左右されることとなる。一般的に、活性物質の経口投与量および注射投与量は、一日あたり5〜1000mgの範囲であり、一日あたり50〜150mgが好ましい。
調製方法
さらなる態様において、本発明は、本明細書に描写されたいずれかの工程を含む工程であって、本明細書に描写された化学式の一以上の化合物のいずれかを反応させる工程を含む、本明細書に記載のいずれかの化学式の化合物を作製する方法に関する。従来の方法によって、すなわち従来の方法と同様に上記の化学式の化合物を調製してもよく、とりわけ次の方法に従って、すなわち次の方法と同様に調製してもよい。
上記の合成経路にて使用される薬品には、たとえば、溶媒、試薬、触媒、保護基用の試薬および脱保護基用の試薬が含まれ得る。本明細書に具体的に記載された工程の前後のいずれかにおいて、上記のいずれかの化学式の化合物、それらの塩の形のもの、またはその化合物もしくはそれらの塩の形のものを含有する組成物の合成を最終的に可能とする適切な保護基を付加または除去するための工程を、上記の方法がさらに含んでもよい。さらに、種々の合成工程の順序または順番を交互に実施して所望の化合物を得てもよい。適切な化合物を合成するのに有用な合成化学の変形および保護基の方法論（保護および脱保護）は、本技術分野において公知であり、およびたとえば、R. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers（1989）；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第二版、John Wiley and Sons（1991）；L. FieserおよびM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1994）；ならびにL. Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons（1995）およびその続版に記載されたものを含む。
下記の具体的な実施例は、単に例示として解釈すべきであり、あらゆる意味において、これから開示されるのを何ら制限するものではない。さらなる詳述がなくても、当業者であれば、本明細書の開示に基づいて本発明を最大限活用できると考えられる。本明細書に列挙されたすべての刊行物は、引用することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
方法
Bruker Advance DPX 400分光計を用いて、1H核磁気共鳴（NMR）および13C NMRをそれぞれ400.1MHzおよび100.6MHzにて記録した。残留溶媒またはテトラメチルシラン（TMS）を内部標準として用いて、すべてのスペクトルを記録した。Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR分光光度計を用いて、IRスペクトルを記録した。Perkin-Elmer API 150EX質量分析装置を用いて、イオンスプレー質量分析（MS）スペクトルを得た。Micromass LCTデュアルプローブを用いて正確な質量を測定した。システムA：ACE 5 C8カラム（19×50mm）、溶離剤：MilliQ水、MeCNおよびMilliQ/MeCN/0.1％TFAならびにシステムB：Xterra MS C18、5μmカラム（19×50mm）、溶離剤：MilliQ水、MeCNおよびNH4HCO3（100mM）を備えるWaters/Micromass Platform ZQシステムにて、調製用HPLC/MSを実施した。Agilent 1100、カラム：ACE 3 C8（システムA）またはカラム：YMC-Pack（システムB）、溶離剤：MilliQ/0.1％TFAおよびMeCNにて、分析用HPLCを実施した。Vario El装置を用いて元素分析を実施した。Merckシリカゲル60（230〜400メッシュ）を用いて調製用フラッシュクロマトグラフィーを実施した。
Figure 0004754821
Figure 0004754821
Figure 0004754821
スキーム１
Figure 0004754821
スキーム１の説明：i）水素ガス、Pd/C、メタノール；ii）亜硝酸ナトリウム、硫酸、種々のチオール類（R1-SH）、3時間；iii）メタ-クロロペルオキシ安息香酸（m-CPBA）、ジクロロメタン（CH2Cl2）、一晩；iv）オキシ塩化リン（POCl3）、アセトニトリル（CH3CN）、80℃、2時間；v）脂肪族環状アミン（R2）、80℃、CH3CN；vi）ジエチルエーテル中にHCl。
方法
標準的な分光学的方法および元素分析および／または高分解能MSによって、割り当てられた構造を確認した。
Bruker 500MHz分光計またはJEOL 270MHz分光計を用いて、25℃でのNMRスペクトルを得、および化学シフト値を百万あたりの割合（δ）として報告する。Platform LCZ（Micromass）を備える2690 Separation Module（Waters）を用いて、MSスペクトルを得た。シリカゲル60（Merck）またはLiChroprep RP-18（Merck）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。GROM-SIL 100 ODS-0 ABカラム、4.6×50mmを備えるHP Series1100を用いて、HPLC分析を達成した。YMC CombiプレODS-AQカラム、56×20mm、Gilsonポンプ、Dynamax UV-1検出器およびFinnigan質量検出器を利用する調製用HPLC／質量システムを用いて、HPLC精製を実施した。使用した溶離剤はH2OとCH3CNであり、両者は0.1％TFAを含んでいた。HPLCによって化合物の純度を決定した。ストックホルムにあるBiovitrum AB社のStructural Chemistry Departmentにて、元素分析を実施した。融点がある場合、Buchi融点装置またはGallenkamp融点装置で融点を得たが、この融点は補正されていない。
中間体１
6-アミノ-キノリンの合成
6-ニトロ-キノリン（8.7g、5mmol）、活性炭担持パラジウム（10％）（0.1g）のメタノール（0.2L）懸濁液を、24の間撹拌して室温で水素化した。触媒をろ過し、および溶媒を蒸発させて黄色の固体を得た。酢酸エチルから結晶化して、標記の純粋な化合物を黄白色の固体として得た（3.3g、46％）。MS m/z：145［M+H+］。1H NMR (270 MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.89 (s, 2 H) 6.87 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.64 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.44, 4.22 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=7.92, 1.58 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=4.22, 1.58 Hz, 1 H).
中間体２
6-フェニルスルファニル-キノリンの合成
亜硝酸ナトリウム（1g、14mmol）の水（6mL）溶液を、撹拌中の6-アミノ-キノリン（1.44g、10mmol）の硫酸（50％）（8mL）溶液に徐々に添加した。添加中の温度を5℃以下に維持した。水酸化カリウム（9g、16mmol）およびチオフェノール（1mL、9mmol）の水（30mL）溶液に、反応混合物を注いだ。反応混合物を3時間還流し、冷却してジエチルエーテルを用いて抽出した。ろ過によって不溶性物質を除去した。ろ過の間に、不溶性物質のほとんどが固相内に捕らえられた。ろ液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル：ヘキサン、1:2）によって残留物を精製して無色の油を得た（100mg、4％PS：ろ過処理の間に物質を失ったせいで収率が低い）。MS m/z:238［M+H+］。1H NMR (270 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.34 (m, 4 H) 7.42 (m, 2 H) 7.57 (dd, J=8.97, 2.11 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 7.99 (m, 2 H) 8.84 (dd, J=4.22, 1.58 Hz, 1 H).
中間体３
6-ベンゼンスルホニル-キノリン1-オキシドの合成
m-クロロ過安息香酸（1g、5.8mmol）のDCM（10mL）溶液を、撹拌中の6-フェニルスルファニル-キノリン（0.25g、1mmol）およびNaHCO3（0.5g）のDCM（10mL）溶液に添加した。一晩撹拌しながら反応物を放置し、水、NaHCO3溶液で洗浄して蒸発させた。ジエチルエーテル中で残留物を粉砕し、標記の純粋な生成物を淡い黄色の固体として得た（0.14g、30％）。MS m/z:287［M+H+］。
中間体４
6-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-キノリンの合成
6-ベンゼンスルホニル-キノリン1-オキシド（135mg、0.47mmol）のPOCl3（4mL）溶液を90℃で2時間加熱した。その後、溶液を氷上に注ぎ、水酸化アンモニウムを添加してDCMを用いて抽出した。有機相を乾燥させ（NaSO4）、揮発物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル：石油エーテル、1:1）によって残留物を精製して、白色の固体を得た（39mg、27％）。MS m/z:305［M+H+］。
実施例１
6-ベンゼンスルホニル-4-ピペラジン-1-イル-キノリン塩酸塩の合成
6-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-キノリン（35mg、0.11mmol）およびピペラジン（0.5g、2.5mmol）のアセトニトリル（2mL）溶液を、80℃で一晩加熱した。トルエンおよび水を用いて混合物を抽出した。シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって有機相を精製し、NH3（気体）が飽和したCHCl3で溶出した。純粋な生成物を酢酸エチルに溶解させ、およびジエチルエーテル中のHCl（気体）を添加した。得られた油状の残留物をメタノール・酢酸エチルに溶解させ、および蒸発させて白色の固体を得た（24mg、77％）。MS m/z:354［M+H+］。1H NMR (270 MHz, CH3OH-D4) δ ppm 3.52 (m, 4 H) 4.13 (m, 4 H) 7.36 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.57 (m, 3 H) 8.01 (m, J=12.25, 8.54 Hz, 3 H) 8.28 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=6.68 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H).
スキーム２
Figure 0004754821
スキーム２の説明：i）NatBuO、Pd（PPh3）4、n-BuOH、BOC-保護化ジアミン；ii）tert-ブチル=ピペラジン-1-カルボキシラートまたはtert-ブチル=1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート、トリエチルアミンまたはK2CO3、DMSO、チオール類；iv）TFA、H2O2、NaOH；iv）HCl。
方法A
チオール誘導体の精製
tert-ブチル=4-（6-ブロモキノリン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.5g、1.23mmol）を、チオール（1当量）、NaOtBu（2当量）、Pd（PPh3）4（0.05当量）およびn-BuOH（5mL）と反応管内で混合した。N2（g）を混合物内に30分間流入させた。反応混合物を120℃で一晩加熱した。沈殿をろ過し、および減圧して反応混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、H2Oで洗浄し、（MgSO4で）乾燥させ、蒸発させた。DCM:MeOH 98:2を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製で標記の生成物を得て、さらに精製せずに次工程に使用した。
方法B
チオール誘導体のスルホン誘導体への酸化
適切なチオフェノール誘導体をTFA（5mL）に溶解させ、および15分間室温で撹拌する。H2O2（2mL）を添加し、および一晩撹拌しながら反応物を放置した。反応混合物を蒸発させ、および残留物をジエチルエーテルと水との間で分配する。層を分割し、ジエチルエーテルを用いて水層を抽出し、および1MのNaOHを添加して塩基性にした。DCMを用いて抽出し、MgSO4で乾燥させ、および蒸発させて、MeOHに溶解する生成物の遊離塩基を得る。過剰のHCl／エーテル（2M）を添加し、溶媒を蒸発させた。10分間を超える10〜40％のMeCN-水グラジエント（0.1％HOAcを含有する）を利用する調製用HPLC/MS（Xterra MS C18、 5μmカラム）を用いて、残留物を精製する。純品の画分を集めて凍結乾燥する。残留物をMeOHに溶解させ、および過剰のHCl／エーテル（2M）で処理する。溶媒を蒸発させた後に固体が得られ、およびジエチルエーテルを用いて粉砕し、HCl塩として所望の生成物を得た。
中間体５
tert-ブチル＝4-（6-ブロモキノリン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
6-ブロモ-4-クロロキノリン（5.0g、20.6mmol）、tert-ブチル-1-ピペラジン（4.1g、22mmol）、トリエチルアミン（3mL、22mmol）およびDMSO（20mL）を混合し、、油浴にて100℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈して水で5回洗浄し、MgSO4で乾燥させて蒸発させた。シリカの短いカラムを通過させて、2.5〜5％のMeOH・CH2Cl2にて残留物をろ過し、蒸発させた。収量は8.02g（97％）であり、褐色の液体であった。HPLCは98％、RT＝3.01であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 3.12-3.17 (m, 4 H) 3.69-3.75 (m, 4 H) 6.86 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=9.0, 2.26 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=5.0 Hz, 1 H). MS (ESI+) for C18H22BrN3O2 m/z 392.2 (M+H+)。C18HC22BrNC3OC2についてのMS（ESI+）はm/z 392.2（M+H+）
実施例２
6-［（2-フルオロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
総量が2.25mmolの適切なチオフェノールを用いて、反応を8時間延長した。室温にて24時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、調製用HPLCによってさらに精製される遊離アミンを得た。収量は15mg（4％）であり、黄色の固体であった。HPLCは95％、RT＝2.33であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30-3.42 (m, 4 H) 3.51-3.62 (m, 4 H) 7.28 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=10.29, 8.78 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.77-7.84 (m, 1 H) 8.04-8.21 (m, 3 H) 8.62 (s, 1 H) 8.87 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.82 (br s, 2 H)。C19H18FN3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 372.0（M+H+）。C19H18FN3O2SについてのHRMS：理論値は371.1104；実測値は371.1102。
実施例３
6-（1-ナフチルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
総量が2.25mmolの適切なチオフェノールを用いて、反応を8時間延長した。室温にて24時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される遊離アミンを得た。収量は14mg（4％）であり、灰色の固体であった。HPLCは95％、RT＝2.54であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.33 (s, 4 H) 4.06 (s, 4 H) 7.38 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.69-7.75 (m, 1 H) 7.82 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.21-8.30 (m, 2 H) 8.38 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.56 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 8.74-8.79 (m, 2 H) 10.05 (s, 2 H)。C23H21N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 404.4（M+H+）、C23H21N3O2SについてのHRMS：理論値は403.1354；実測値は403.1365。
実施例４
6-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
総量が2.25mmolの適切なチオフェノールを用いて、反応を8時間延長した。室温にて24時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される黄色の固体の遊離アミンを得た。収量は15mg（3％）であり、黄色の固体であった。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3.35-3.41 (m, 4 H) 4.06-4.15 (m, 4 H) 7.40 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.36-8.42 (m, 1 H) 8.73 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 9.86 (s, 2 H)。C19H17Cl2N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 422.2（M+H+）。C19H17Cl2N3O2SについてのHRMS：理論値は421.0419；実測値は421.0422。HPLCは95％、RT＝2.69（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）
実施例５
6-［（3,5-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
室温にて2時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される灰色の固体の遊離アミンを得た。収量は0.007g（2％）であり、黄色の固体であった。HPLCは90％、RT＝2.57であった（システムA1、3分で0〜97％のMeCN）。C21H23FN3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 382.2。C21H23FN3O2SについてのHRMS：理論値は381.1511；実測値は381.1521。
実施例６
6-［（2-クロロ-6-メチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
総量が2.25mmolの適切なチオフェノールを用いて、反応を8時間延長した。さらにH2O2（1mL）を添加し、反応混合物を50℃で別に48時間撹拌した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される遊離アミンを得た。収量は33mg（7.5％）であり、白色の固体であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 2.98 (s, 4 H) 3.72 (s, 4 H) 7.06 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=11.54, 8.03 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.94-8.00 (m, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.45 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 9.68 (s, 2 H)。C20H20ClN3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 402.2（M+H+）。C20H20ClN3O2SについてのHRMS：理論値は401.965；実測値は401.967。HPLCは95％、RT＝2.55であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例７
6-［（4-クロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
総量が2.25mmolの適切なチオフェノールを用いて、反応を8時間延長した。室温にて24時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される遊離アミンを得た。収量は14mg（3％）であり、黄色の固体であった。HPLCは95％、RT＝2.66であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。C19H18ClN3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 388.2（M+H+）。C19H18ClN3O2SについてのHRMSの理論値は387.0808；実測値は387.0821。
実施例８
6-［（2-メチル,4-tert-ブチル-フェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
室温にて2時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される灰色の固体の遊離アミンを得た。収量は17mg（4％）であった。HPLCは95％、RT＝2.81であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。C24H29N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 424.2（M+H+）。C24H29N3O2SについてのHRMS：理論値は423.1980；実測値は423.1969。
実施例９
6-［（3,4-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
室温にて2時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される遊離アミンを得た。収量は33mg（8％）であり、黄色の固体であった。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.27 (d, J=6.27 Hz, 6 H) 3.34 (s, 4 H) 4.12 (s, 4 H) 7.39 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.32 (s, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 8.78 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 10.18 (s, 2 H)。C21H23N3O2SについてのMS（ESI+）は m/z 382.2（M+H+）。C21H23N3O2SについてのHRMS：理論値は381.1511；実測値は381.1519。HPLCは95％、RT＝2.54であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例１０
6-［（2,3-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
総量が2.25mmolの適切なチオフェノールを用いて、反応を8時間延長した。室温にて24時間後に酸化工程を完了した。DCM中の10〜20％MeOHでのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、HCl塩に変換される遊離アミンを得た。収量は15mg（3％）であり、黄色の固体であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.36 (m, 4 H) 4.10 (m, 4 H) 7.42 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 8.33 (dd, J=13.93, 8.41 Hz, 2 H) 8.70 (s, 1 H) 8.82 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 10.00 (s, 2 H)。C19H17Cl2N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 422.2（M+H+）。C19H17Cl2N3O2SについてのHRMS：理論値は421.0419；実測値は421.0408。HPLCは95％、RT＝2.50であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例１１
6-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
tert-ブチル＝4-｛6-［（4-tert-ブチルフェニル）チオ］キノリン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート（0.60g、1.3mmol）をTFA（12mL）に溶解させ、H2O2（0.65mL、6.3mmol）を添加する前に、30分間撹拌した。混合物を2時間撹拌し、水（5mL）を添加した。混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解させ、ジエチルエーテルで2回洗浄した。1NのNaOHを用いて水性相のpHを10に調整し、CH2Cl2を用いて混合物を2回抽出し、MgSO4で乾燥させて蒸発させた。残留物をCH2Cl2で希釈し、激しく撹拌しながらジエチルエーテル中の2NのHClの1.3mLを添加し、混合物を蒸発させてジエチルエーテルで（2回）洗浄して乾燥させた。収量：0.40g（69％）であり、灰色の固体であった。HPLCは95％、RT＝2.77であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 3.38 (s, 4 H) 4.08 (s, 4 H) 7.39 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.30-8.36 (m, 1 H) 8.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 9.85 (br. s, 2 H)。C23H27N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 410.4（M+H+）。
実施例１２
6-［（4-イソプロピルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩
4-イソプロピルチオフェノール（0.152g、1.0mmol）を、tert-ブチル＝4-（6-ブロモ-キノリン-4-イル）-ピペラジン-1-カルボキシラート（0.2g、0.51mmol）、Na-t-ブトキシド（0.192g、2.0mmol）およびPd［P（Ph）3］4（0.030g、0.025mmol）の90℃のエタノール（3mL）懸濁液に滴下し、混合物を18時間撹拌した。混合物をTHFで希釈し、シリカの栓を通過させてろ過して蒸発させた。粗生成物をTFA（5mL）に溶解させ、30％のH2O2（1mL）を添加する前に、15分間撹拌した。混合物を2時間撹拌し、蒸発させた。残留物を水に溶解させ、CH2Cl2で2回洗浄し、pHが10になるまで2NのNaOHを添加し、CH2Cl2を用いて混合物を3回抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。m/z 395.2で収集した粗生成物を、5〜95の水／アセトニトリルでの調製用HPLCによって精製した。蒸発させた後、遊離アミンをCH2Cl2に溶解させて、過剰のジエチルエーテル中のHClを添加し、混合物を蒸発させた。収量は0.015g（7％）であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 2.90-3.02 (m, 1 H) 3.34-3.42 (m, 4 H) 4.03-4.12 (m, 4 H) 7.39 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.26 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.29-8.36 (m, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.80 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 9.85-9.97 (m, 2 H)。HPLCは95％、RT＝2.65であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例１３
4-ピペラジン-1-イル-6-｛［4-（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝キノリン塩酸塩
4-トリフルオロメチルチオフェノール（0.178g、1.0mmol）を、tert-ブチル＝4-（6-ブロモ-キノリン-4-イル）-ピペラジン-1-カルボキシラート（0.2g、0.51mmol）、ナトリウム-t-ブトキシド（0.192g、2.0mmol）およびPd［P（Ph）3］4（0.030g、0.025mmol）の90℃のエタノール（3mL）懸濁液に滴下し、混合物を18時間撹拌した。混合物をTHFで希釈し、シリカの栓を通過させてろ過して蒸発させた。粗生成物をTFA（5mL）に溶解させ、30％のH2O2（1mL）を添加する前に、15分間撹拌した。混合物を2時間撹拌し、蒸発させた。残留物を水に溶解させ、CH2Cl2で2回洗浄し、pHが10に達するまで2NのNaOHを添加し、CH2Cl2を用いて混合物を3回抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。m/z 421.1で収集した粗生成物を、5〜95の水／アセトニトリルでの調製用HPLCによって精製した。蒸発させた後、遊離アミンをCH2Cl2に溶解させて、過剰のジエチルエーテル中のHClを添加し、混合物を蒸発させた。収量は0.024g（10％）であり、黄色の油であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.33-3.40 (m, 4 H) 4.13-4.21 (m, 4 H) 7.42 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.25-8.35 (m, 3 H) 8.37-8.53 (m, 1 H) 8.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 9.95-10.05 (m, 2 H)。HPLCは95％、RT＝2.66であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体６
tert-ブチル＝4-（6-ブロモキノリン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
6-ブロモ-4-クロロキノリン（3.5g、14.5mmol）を、tert-ブチル＝1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（3.7g、18.8mmol）およびK2CO3（4g、29mmol）と、100℃のDMSOにおいて一晩反応させた。冷却後、混合物を水に注ぎ、DCMを用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて蒸発させた。EtOAc：ヘキサンの1:1〜2:1のグラジエントを利用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、2.1g（36％）の黄色の油を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (d, J=5.5 Hz, 9 H) 2.08-2.16 (m, 2 H) 3.35-3.44 (m, 4 H) 3.60-3-73 (m, 4 H) 6.87 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1 H)。C19H24BrN3O2についてのMS（ESI+）はm/z 406.4（M+H）+。C19H24BrN3について計算されたHRMS（EI）：405.1052、実測値は405.1045。
中間体７
tert-ブチル-4｛3-［（4-tert-ブチルフェニル）チオ］キノリン-5-イル｝-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（一般的方法A）
tert-ブチル＝4-（6-ブロモキノリン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.5g、1.23mmol）およびp-tert-ブチルベンゼンチオール（0.2g、1.23mmol）から、化合物を調製した。標記の化合物の収量：0.27g（44％）であった。HPLCは89％、RT：3.76分であった（3分で0.1％TFAを含む5〜99％のMeCN）。
中間体８
tert-ブチル-4｛3-［（4-イソプロピルフェニル）チオ］キノリン-5-イル｝-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（一般的方法A）
tert-ブチル＝4-（6-ブロモキノリン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.5g、1.23mmol）および4-イソプロピルベンゼンチオール（0.19g、1.23mmol）から、化合物を調製した。収量：次の工程において用いる、さらなる精製が不要な標記の化合物は0.27g（46％）であった。HPLCは89％、RT：3.67分であった（3分で0.1％TFAを含む5〜99％のMeCN）；C28H35N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 478.2（M+H）+。
実施例１４
6-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）キノリン塩酸塩（一般的方法B）
tert-ブチル-4｛3-［（4-tert-ブチルフェニル）チオ］キノリン-5-イル｝-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.27g、0.55mmol）から、化合物を合成した。標記の化合物の収量：20mg（8％）；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H) 2.31 (br s, 2 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.49 (br s, 2 H) 4.11 br s, 2 H) 4.26 (br s, 2 H) 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.7 1 H) 8.62 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.65 (br s, 2 H)；C24H29N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 424.2（M+H）+。HPLCは93％、RT：2.79分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
実施例１５
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-6-［（4-イソプロピルフェニル）スルホニル］キノリン塩酸塩（一般的方法B）
tert-ブチル-4｛3-［（4-イソプロピルフェニル）チオ］キノリン-5-イル｝-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.27g、0.57mmol）から、化合物を調製した。標記の化合物の収量：15mg（6％）；1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=6.9 Hz, 6 H) 2.31 (br s, 2 H) 2.96 (m, 1 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.49 (br s, 2 H) 4.11 (br s, 2 H) 4.26 (br s, 2 H) 7.16 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 9.62 (br s, 2 H)；C23H27N3O2SについてのMS（ESI+）はm/z 410.4（M+H）+。HPLCは93％、RT：2.70分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
Figure 0004754821
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スキーム３
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スキーム３の説明：i）POCl3；ii）K2CO3、DMF、BOC-ジアミン；iii）Nat-BuO、チオフェノール類、Pd（PPh3）4；n-BuOH；iv）TFA、H2O2；v）ジエチルエーテル中のHCl。
中間体９
7-ブロモ-1-クロロイソキノリン
室温で、オキシ塩化リン（46.6mL、0.5mol）に、7-ブロモ-1-ヒドロキシイソキノリン（11.2g、0.05mol）を数回に分けて添加した。混合物を激しく撹拌しながら、100℃で90分間加熱した。室温にまで冷却した時点で、混合物を氷／水（200mL）上に慎重に注いだ。アンモニア水を滴下してpHを8に上昇させ、得られた沈殿をろ過によって集め、冷水で洗浄した。この固体を減圧下で45℃にて12時間乾燥させた。単離された固体は13.86g（115％）であった。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1 H), 8.34-8.38 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.03-8.07 (m, 2 H), 7.91-7.96 (d, J = 6 Hz, 1 H)；HPLC：96％；LCMS：242、244、246。
塩素の求核置換
中間体１０
4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
7-ブロモ-1-クロロイソキノリン（3.14g、13mmol）のDMSO（20mL）懸濁液に、カルボン酸＝tert-ブチル（BOC）ピペラジン（7.23g、38.8mmol）またはBOC-ホモピペラジン（7.77g、38.8mmol）のいずれかを室温で添加し、次いで炭酸カリウム（5.36g、39mmol）を添加した。混合物を110℃で24時間加熱した。冷却した時点で、混合物を氷／水（50mL）上に注ぎ、酢酸エチル（3×50mL）を用いて抽出した。一つにまとめた有機相を50mLの水および塩水（50mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる前であった。減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得た。ろ過用漏斗内のシリカの栓に粗生成物を添加することによって精製を実施し、ヘプタン／酢酸エチル（2:1）を用いて溶出して、2.73g（54％）の黄色の油を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.20-8.22 (m, 1 H), 8.13-8.18 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.65-7-71 (dd, J = 12, 3 Hz, 1 H), 7.59-7.65 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 3.64-3.73 (m, 4 H), 7.27-7.36 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；LCMS：392、394、395。
中間体１１
4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
2.75g（52％）の黄色の油が単離された。1H NMR (CDCl3) δ 8.19-8.24 (m, 1 H), 8.06-8.12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.54-7.68 (m, 2 H), 7.11 (m, 1 H), 3.47-3.74 (m, 8 H), 1.98-2.16 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)；LCMS：406、407、408。
パラジウムの触媒作用によるアリールチオールカップリング
ブタン-1-オール（20mL）中の7-ブロモ-1-クロロイソキノリン（1mmol）に、室温でナトリウム＝tert-ブトキシド（481mg、5mmol）、チオール（1.5mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（60mg、触媒）を添加した。混合物を120℃で16時間加熱した。室温に冷却した時点で、シリカを通過させて混合物をろ過して、THFで溶出した。減圧下で溶媒を除去して、次の工程において用いる、さらなる精製が不要な粗生成物を得た。
中間体１２
4-［7-（2-クロロ-6-メチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
nBuOH（10mL）中の4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.5g、1.3mmol）、2-クロロ-6-メチル-チオフェノール（0.206g、1.3mmol）、NatBuO（0.44g、4.5mmol）、Pd（PPh3）4（74mg、0.065mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（50mL×3）で洗浄し、分離してMgSO4で乾燥させてろ過した。揮発物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、n-ヘプタン：酢酸エチルは8:2）によって残留物を精製して、530mgの標記の化合物を無色の油として得た（収率は86.4％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 3.26-3.40 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
中間体１３
4-［7-（2-t-ブチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
n-BuOH（10mL）中の4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.5g、1.3mmol）、2-t-ブチル-チオフェノール（0.216g、1.3mmol）、Nat-BuO（0.44g、4.5mmol）、Pd（PPh3）4（74mg、0.065mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（50mL×3）で洗浄し、分離してMgSO4で乾燥させてろ過した。揮発物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、n-ヘプタン：酢酸エチルは8:2）によって残留物を精製して、440mgの標記の化合物を無色の油として得た（収率は71％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.00-8.10 (m, 2H), 7.15-7.65 (m, 7H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)。
中間体１４
4-［7-（3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
n-BuOH（10mL）中の4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.5g、1.3mmol）、3,4-ジクロロ-チオフェノール（165uL、1.3mmol）、NatBuO（0.44g、4.5mmol）、Pd（PPh3）4（74mg、0.065mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（50mL×3）で洗浄し、分離してMgSO4で乾燥させてろ過した。揮発物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、n-ペンタン：酢酸エチルは9.5:0.5→8:2）によって残留物を精製して、230mgの標記の化合物を無色の油として得た（収率は36％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.10-8.20 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.10-7.55 (m, 3H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
中間体１５
4-［7-（3,4-ジメチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
n-BuOH（10mL）中の4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.5g、1.3mmol）、3,4-ジメチル-チオフェノール（175uL、1.3mmol）、NatBuO（0.44g、4.5mmol）、Pd（PPh3）4（74mg、0.065mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（50mL×3）で洗浄し、分離してMgSO4で乾燥させてろ過した。揮発物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、n-ペンタン：酢酸エチルは9.5:0.5→8:2）によって残留物を精製して、260mgの標記の化合物を無色の油として得た（収率は44％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.00-8.10 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
中間体１６
4-［7-（3,5-ジメチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
nBuOH（10mL）中の4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.5g、1.3mmol）、3,5-ジメチル-チオフェノール（180mg、1.3mmol）、NatBuO（0.44g,4.5mmol）、Pd（PPh3）4（74mg、0.065mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（50mL×3）で洗浄し、分離してMgSO4で乾燥させてろ過した。揮発物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、n-ペンタン：酢酸エチルは9.8:0.2→8:2）によって残留物を精製して、380の標記の化合物を無色の油として得た（収率は65％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.05-8.10 (m, 1H), 7.80-7.85 (m. 1H), 7.60-7.75 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.10 (bs, 2H), 7.00 (bs, 1H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 2.25 (bs, 6H), 1.50 (s, 9H)。
中間体１７
4-［7-（p-クロロ-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
nBuOH（10mL）中の4-（7-ブロモ-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.5g、1.3mmol）、p-クロロ-チオフェノール（188mg、1.3mmol）、NatBuO（0.44g、4.5mmol）、Pd（PPh3）4（74mg、0.065mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（50mL×3）で洗浄し、分離してMgSO4で乾燥させてろ過した。揮発物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、n-ペンタン：酢酸エチルは9.5:0.5→8:2）によって残留物を精製して、300mgの標記の化合物を無色の油として得た（収率は50％）。1H NMR (CDCl3) δ 8.05-8.15 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
中間体１８
4-（7-フェニルスルファニル-イソキノリン-1-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
LCMS：422、423。
中間体１９
4-［7-（4-tert-ブチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
LCMS：478、479。
中間体２０
4-（7-フェニルスルファニル-イソキノリン-1-イル）-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
MS：368、369、370。
中間体２１
4-［7-（4-tert-ブチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
MS：424、425、426。
中間体２２
4-［7-（2-クロロ-6-メチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
MS：416、417、418。
中間体２３
4-［7-（3,4-ジメチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
MS：396、397、398。
中間体２４
4-［7-（3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
MS：436、437438。
中間体２５
4-［7-（4-クロロ-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
MS：402、404。
中間体２６
4-［7-（3,4-ジメチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
LCMS：464、465、466。
中間体２７
4-［7-（2-tert-ブチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-［1,4］ジアゼパン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル
LCMS：492、493、494。
BOCの脱保護およびチオールのスルホン誘導体への酸化
それぞれのチオール（0.2〜1.14mmol）を0℃のトリフルオロ酢酸（1.5mL）に溶解させ、この温度にて15分間撹拌した。このものに、33％の過酸化水素水溶液（5〜100mL）を添加した。得られた混合物を室温で90分間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム溶液（1M、25mL）で処理した。この混合物を酢酸エチル（3×50mL）で抽出し、次いで一つにまとめた有機層を塩水（50mL）で洗浄した。有機性の抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を調製用LCMSによって精製した。精製された物質をHCl／エーテル（1M、1mL）で処理して、最終生成物を白色の固体として得た。
実施例１６
7-（2-クロロ-6-メチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩
4-［7-（2-クロロ-6-メチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（160mg、0.340mmol）、H2O2（30％の水溶液、200uL）、トリフルオロ酢酸（2mL）の混合物を50℃で2時間加熱した。NaOH水溶液（1N）を添加し（pH＝14）、酢酸エチルを添加して有機相を分離し、（MgSO4で）乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン：メタノールは8:2）によって残留物を精製して、77mgの産出される化合物を遊離塩基として得た（収率は56％）。ジエチルエーテル中のHClを用いて、この遊離塩基を塩酸塩に変換した。1H NMR (CH3OH-d4) δ 8.88 (bs, 1H), 8.05-8.20 (m. 3H), 7.65 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.00-3.15 (m, 4H), 2.95 (s, 3H)。
実施例１７
7-（2-t-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩
4-［7-（2-t-ブチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（273mg、0.571mmol）、H2O2（30％の水溶液、1mL）、トリフルオロ酢酸（3mL）の混合物を50℃で2時間加熱した。反応を35℃で一晩続けた。NaOH水溶液（1N）を添加し（pH＝14）、酢酸エチルを添加して有機相を分離し、MgSO4で乾燥させてろ過した。ろ過されたものを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン：メタノールは8:2）によって残留物を精製し、50mgの標記の化合物を遊離塩基として得た（収率は56％）。ジエチルエーテル中のHClを用いて、この遊離塩基を塩酸塩に変換した。1H NMR (CH3OH-d4) δ 8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95-8.10 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 4H), 1.55 (s, 9H)。
実施例１８
7-（3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩
4-［7-（3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（230mg、0.47mmol）、H2O2（30％の水溶液、0.5mL）、トリフルオロ酢酸（1.5mL）の混合物を50℃で2時間加熱した。反応を35℃で一晩続けた。NaOH水溶液（1N）を添加し（pH＝14）、酢酸エチルを添加して有機相を分離し、MgSO4で乾燥させてろ過した。ろ過されたものを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン：メタノールは9:1）によって残留物を精製した。ジエチルエーテル中のHClで処理してこの遊離塩基を塩酸塩に変換して、45mgの標記の化合物を得た。1H NMR (CH3OH-d4) δ 8.75-8.85 (m, 1H), 8.10-8.30 (m, 4H), 7.90-8.00 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 4H)。
実施例１９
7-（3,4-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩
4-［7-（3,4-ジメチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（260mg、0.58mmol）、H2O2（30％の水溶液、0.5mL）、トリフルオロ酢酸（1.5mL）の混合物を50℃で2時間加熱した。反応を35℃で一晩続けた。NaOH水溶液（1N）を添加し（pH＝14）、酢酸エチルを添加して有機相を分離し、（MgSO4で）乾燥させてろ過した。ろ過されたものを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン：メタノールは9:1）によって残留物を精製した。ジエチルエーテル中のHClで処理してこの遊離塩基を塩酸塩に変換して、20mgの標記の化合物を得た。1H NMR (CH3OH-d4) δ 8.75-8.80 (m, 1H), 8.10-8.25 (m, 3H), 7.70-7.85 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 2.35 (bs, 6H)。
実施例２０
7-（2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩
4-［7-（2,5-ジメチル-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（380mg、0.846mmol）、H2O2（30％の水溶液、0.5mL）、トリフルオロ酢酸（3mL）の混合物を50℃で2時間加熱した。反応を35℃で一晩続けた。NaOH水溶液（1N）を添加し（pH＝14）、酢酸エチルを添加して有機相を分離し、MgSO4で乾燥させてろ過した。ろ過されたものを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン：メタノールは9.8:0.2→9.5:0.5）によって残留物を精製した。ジエチルエーテル中のHClで処理してこの遊離塩基を塩酸塩に変換して、120mgの標記の化合物を得た。1H NMR (CH3OH-d4) δ 8.75-8.80 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 4H), 2.30-1.35 (bs, 6H)。
実施例２１
7-（p-クロロ-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩
4-［7-（p-クロロ-フェニルスルファニル）-イソキノリン-1-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（297mg、0.65mmol）、H2O2（30％の水溶液、0.5mL）、トリフルオロ酢酸（3mL）の混合物を50℃で2時間加熱した。反応を35℃で一晩続けた。NaOH水溶液（1N）を添加し（pH＝14）、酢酸エチルを添加して有機相を分離し、MgSO4で乾燥させてろ過した。ろ過されたものを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン：メタノールは9.5:0.5→9.0:1.0）によって残留物を精製した。ジエチルエーテル中のHClで処理してこの遊離塩基を塩酸塩に変換して、70mgの標記の化合物を得た。1H NMR (CH3OH-d4) δ 8.75-8.85 (m, 2H), 8.10-8.25 (m, 3H), 8.00-8.08 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H)。
実施例２２
7-ベンゼンスルホニル-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル-イソキノリン塩酸塩
30mg。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.3 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.26-8.30 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.1-8.13 (m, 2 H), 8.01-8.06 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.6-7.76 (m, 3 H), 7.53-7.58 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.70-3.90 (m, 4H) 3.58-3.66 (m, 2 H), 3.29-3.40 (m, 2H)；LCMS：368、369、HPLC：98％。
実施例２３
7-（4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩
69mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.2 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.09-8.15 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.03-8.08 (d, J = 15 Hz, 1 H), 7.89-7.96 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.60-7.67 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.33-7.38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.01-4.09 (m, 2 H), 3.83-3.91 (m, 2 H), 3.43-3.52 (m, 2 H), 3.23-3.33 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H)；LCMS：424、425、HPLC：97％。
実施例２４
7-（2-クロロ-6-メチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩
27mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1 H), 8.28 (m, 1 H), 8.10-8.18 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.94-8.08 (m, 2 H), 7.45-7.62 (m, 3 H), 7.36-7.42 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.75-3.86 (m, 2 H), 3.41-3.51 (m, 2 H), 3.18-3.32 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.14-2.19(m 2 H)；LCMS：416、418、HPLC：98％。
実施例２５
7-（3,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩
62mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1 H), 8.67 (m, 1 H), 8.00-8.18 (m, 3 H), 7.58-7.69 (m, 2 H), 7.45-7.41 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.30-7.35 (m, 1 H), 4.06-4.14 (m, 2 H), 3.86-3.97 (m, 2 H), 3.42-3.52 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 2.33 (s, 6 H) 2.23-2.25 (m 2 H)；LCMS：436、438、HPLC：95％。
実施例２６
7-（3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン、塩酸塩
11mgが単離された。1H NMR (CD3OD) δ 8.88 (m, 1 H), 8.23-8.29 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.13-8.16 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.04-8.10 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.88-7.94 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.79-7.84 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.67-7.73 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.42-7.46 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.28-4.35 (m, 2 H), 4.09-4.16 (m, 2 H), 3.69-3.75 (m, 2 H), 2.33-2.46 (m, 2 H)；LCMS：368、369；HPLC：97％。
実施例２７
7-（4-クロロ-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン、塩酸塩
41mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 7.99-8.17 (m, 5 H), 7.66-7.75 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.33-7.39 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4.03-4.11 (m, 2 H), 3,83-3.93 (m, 2 H), 3.43-3.53 (m, 2 H), 3.23-3.32 (m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H)；LCMS：402、404；HPLC：98％。
実施例２８
7-（3,4-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン、塩酸塩
10mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.00-8.16 (m, 3 H), 7.76-7.82 (m, 1 H), 7.68-7.77 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.32-7.42 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.99-4.40 (m, 4 H), 3.49 (m, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)；LCMS：396,397；HPLC：92％。
実施例２９
7-（2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン、塩酸塩
5mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.06-8.16 (m, 2 H), 7.97-7.97 (m, 2 H), 7.72-7.78 (m, 1 H), 7.61-7.70 (m, 1 H), 7.40-7.45 (d, J = 9 Hz, 2 H), 3.69-3.99 (m, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 2.05-2.26(m, 2 H);1.52 (s, 9 H)；LCMS：424、425；HPLC：90％。
実施例３０
7-ベンゼンスルホニル-1-ピペラジン-イル-イソキノリン、塩酸塩
10mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.12-8.16 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.98-8.05 (m, 5 H), 7.58-7.72 (m, 2 H), 7.32-7.36 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.98-4.04 (m, 4 H), 3.80-3.86 (m, 4 H)；LCMS：354、355；HPLC：98％。
実施例３１
7-（4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル-1-ピペラジン-イル-イソキノリン、塩酸塩
10mgが単離された。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.24-8.29 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.11 (m, 2 H), 7.91-7.97 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.60-7.66 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.52-7.57 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.59-3.68 (m, 4 H), 3.29-3.40 (m, 4 H), 1.24 (s, 9 H)；LCMS：410、411、HPLC：90％。
Figure 0004754821
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スキーム４
Figure 0004754821
スキーム４の説明：（i）tert-ブチル＝3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートまたはtert-ブチル＝4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、PPh3、DEAD、THF；（ii）H2（g）、Pd/C、MeOH；（iii）R1-SO2-Cl、ピリジン、CH2Cl2；（iv）ジエチルエーテル中のHCl
一般的方法C
boc-保護化3-ヒドロキシピロリジンおよびboc-保護化4-ヒドロキシピペリジンによる、4-ニトロ-1-ナフトールの光延反応。4-ニトロ-1-ナフトール（1当量）をTHF（3mL/mmol）に溶解させ、tert-ブチル＝3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（2当量）、次いでPPh3（2当量）を添加した。N2雰囲気下で溶液を維持し、氷浴で冷却した。ジエチル＝アゾジカルボキシラート（DEAD；2当量）を滴下した。10分後に氷浴を取り去り、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcに再溶解させた。形成された沈殿をろ過で集めた。減圧して溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc：イソヘキサンは2:8→EtOAc）によって精製した。
一般的方法D
ニトロナフタレン誘導体の還元
（一般的方法Aによって調製される）対応するニトロナフタレン（1当量）のMeOH（2mL/mmol）溶液にPd/C（10％）を添加し、反応混合物を（1気圧の）水素下で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧してろ液を濃縮し、対応するアミノナフタレン誘導体を得た。
一般的方法E
スルホニルクロリドによるアミノナフタレン誘導体の還元
アミノナフタレン誘導体（1当量）のCH2Cl2（8mL/mmol）溶液に、ピリジン（3当量）、次いで対応するスルホニルクロリド（1.2当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、HCl（1M）（2mL）で洗浄し、（MgSO4で）乾燥させた。減圧下で揮発物を除去し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、EtOAc：イソヘキサンは1:4）で精製することによって、所望のスルホンアミドが得られた。
一般的方法F
boc-基の脱保護
（一般的方法Cによって調製される）スルホンアミド誘導体を少量のMeOHに溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰のHCl（1M）で処理した。室温で一晩撹拌することによって沈殿を生じさせ、ろ過にてこの沈殿を集めて標記の化合物をその塩酸塩として得た。
一般的方法G
3-ヒドロキシピロリジン（1当量）をMeOH（1mL/mmol）に溶解させ、氷浴上で冷却した。（BOC）2O（1.1当量）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。ピリジン／水（10/10mL）を添加し、その混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共に蒸発させることで、所望のboc-保護化3-ヒドロキシピロリジンが与えられた。
中間体２８
tert-ブチル＝3-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法C）
粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。4-ニトロ-1-ナフトール（2.85g、15.1mmol）から化合物を調製した。このようにして得られたこの物質を少量のEtOAcに溶解させ、イソヘキサンを添加した。形成された固体をろ過によって集め、MeOHと共に粉砕して標記の純粋な化合物を4.6g（85％）得た。HPLCは99％、RT＝2.70であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=7.03 Hz, 9 H) 2.26-2.38 (m, 2 H) 3.60-3.81 (m, 4 H) 5.20 (br s, 1 H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.73 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 8.34 (dd, J=20.33, 8.78 Hz, 2 H) 8.75 (d, J=9.04 Hz, 1 H)。C19H22N2O5についてのMS（ESI+）m/z 376.2（M+NH）+、359.2（M+H）+、303.2（M-tBu）+。HPLCは99％、RT＝2.78分（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
中間体２９
tert-ブチル＝3-［（4-アミノ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法D）
中間体１（2.6g、7.2mmol）から化合物を調製した。収量：紫色の固体として標記の化合物は2.1g（87％）であった。HPLCは96％、RT＝1.768分（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。HPLCは95％、RT＝1.604分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J=22.59 Hz, 9 H) 2.12 (s, 2 H) 3.43-3.46 (m, 4 H) 4.96 (s, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 6.63 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=6.02, 3.01 Hz, 2 H) 7.94-8.01 (m, 2 H)。C19H24N2O3についてのMS（ESI+）m/z 329.2（M+H）+、273.2（M-tBu）+。229.2（M-Boc）+。
中間体３０
tert-ブチル＝3-［（4-｛［（4-クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
中間体２（0.2g、0.61mmol）から化合物を調製した。粗生成物をCH3CNと共に粉砕して、0.14g（46％）の標記の化合物を淡いピンク色の固体として得た。HPLCは97％、RT＝2.703分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=4.02 Hz, 9 H) 2.18-2.30 (m, 2 H) 3.54-3.76 (m, 4 H) 5.05 (br s, 1 H) 6.62-6.65 (m, 1 H) 6.74-6.76 (m, 1 H) 7.17-7.23 (m, 1 H) 7.32 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.39-7.45 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.68-7.72 (m, 1 H) 8.16-8.19 (m, 1 H)。C25H27ClN2O5SについてのMS（ESI+）m/z 520.2（M+NH4）+、447.0（M-tBu）+。HPLCは98％、RT＝2.738分（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
中間体３１
tert-ブチル＝3-［（4-｛［（4-メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
中間体２（0.2g、0.61mmol）から化合物を調製した。収量：ピンク色の油としての標記の化合物は0.2g（66％）であった。HPLCは98％、RT＝2.617分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, J=5.02 Hz, 9 H) 2.14-2.31 (m, 2 H) 3.54-3.76 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 5.04 (br s, 1 H) 6.60-6.65 (m, 2 H) 6.81 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.15-7.24 (m, 1H) 7.38-7.44 (m, 2 H) 7.60-7.64 (m, 2 H) 7.71-7.76 (m, 1 H) 8.14-8.18 (m, 1 H)。C26H30N2O6SについてのMS（ESI+）はm/z 516.4（M+NH4）+、443.0（M-tBu）+、399.2（M-Boc）+。
中間体３２
tert-ブチル＝3-［（4-｛［（5-クロロ-2-チエニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
中間体２（0.2g、0.61mmol）から化合物を調製した。収量：黄色の固体としての標記の化合物は0.21g（68％）であった。HPLCは99％、RT＝2.777分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=6.02 Hz, 9 H) 2.16-2.30 (m, 2 H) 3.55-3.74 (m, 4 H) 5.07 (br s, 1 H) 6.67-6.70 (m, 1 H) 6.75 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 6.77 (br s, 1 H) 7.13 (br s, 1 H) 7.28-7.35 (m, 1 H) 7.46-7.48 (m, 2 H) 7.75-7.79 (m, 1 H) 8.19-8.22 (m, 1 H)。C23H25ClN2O5S2についてのMS（ESI+）はm/z 526.2（M+NH4）+、453.0（M-tBu）+、409.2（M-Boc）+。HPLCは99％、RT＝2.767分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体３３
tert-ブチル＝4-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（一般的方法C）
4-ニトロ-1-ナフトール（2g、10.6mmol）から化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィーの後に得られた物質は、NMRによれば純品ではなかった。EtOAc/イソヘキサンからの再結晶によって、標記の化合物を黄色の固体として2.3g（62％）得た。HPLCは98％、RT＝2.842分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 1.99 (m, 4 H) 3.54 (m, 2 H) 3.70 (m, 2 H) 4.87 (m, 1 H) 6.82 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.59 (m, 1 H) 7.74 (m, 1 H) 8.38 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.77 (d, J=8.53 Hz, 1 H)。C20H24N2O5についてのMS（ESI+）はm/z 373.0（M+H）+、390.2（M+NH4）+、317.0（M-tBu）+。HPLCは98％、RT＝2.973分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
中間体３４
tert-ブチル＝4-［（4-アミノ-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（一般的方法C）
中間体６（2.3g、7.0mmol）から化合物を調製した。収量：ピンク色の油として2g（95％）であった。HPLCは94％、RT＝2.885分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.80-1.98 (m, 4 H) 3.35-3.41 (m, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 3.69-3.75 (m, 2 H) 3.88 (br s, 1 H) 4.50-4.54 (m, 1 H) 7.45-7.50 (m, 2 H) 7.79-7.81 (m, 1 H) 8.22-8.24 (m, 1 H)。C20H26N2O3についてのMS（ESI+）はm/z 343.2（M+H）+。HPLCは94％、RT＝2.735分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体３５
tert-ブチル＝4-［（4-｛［（4-クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
中間体７（0.25g、0.73mmol）から化合物を調製した。収量：0.29g（77％）であった。HPLCは98％、RT＝2.906分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.88 (m, 2 H) 1.98 (m, 2 H) 3.47 (m, 2 H) 3.68 (m, 2 H) 4.69 (m, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.70 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.32 (m, 2 H) 7.43 (m, 2 H) 7.62 (m, 2 H) 7.70 (m, 1 H)。C26H29ClN2O5SについてのMS（ESI+）はm/z 534.0（M+NH4）+、461.2（M-tBu）+。HPLCは98％、RT＝2.843分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
中間体３６
tert-ブチル＝4-［（4-｛［（4-メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
中間体７（0.25g、0.73mmol）から化合物を調製した。収量：ピンク色の固体としての標記の化合物は0.21g（56％）であった。HPLCは100％、RT＝2.755分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.86-2.01 (m, 4 H) 3.43-3.49 (m, 2 H) 3.65-3.71 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.65-4.70 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.69 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.83-6.79 (m, 2 H) 7.17 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39-7.44 (m, 2 H) 7.61-7.64 (m, 2 H) 7.75-7.77 (m, 1 H) 8.21-8.24 (m, 1 H)。C27H32N2O6SについてのMS（ESI+）はm/z 530.2（M+NH4）+、457.2（M-tBu）+、413.4（M-Boc）+。HPLCは99％、RT＝2.668分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
中間体３７
tert-ブチル＝4-［（4-｛［（5-フルオロ-2-メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
tert-ブチル＝4-［（4-アミノ-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（0.25g、0.73mmol）から化合物を調製した。収量：ピンク色の固体としての標記の化合物は0.24g（64％）であった。HPLCは99％、RT＝2.809分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.83-1.98 (m, 4 H) 2.54 (s, 3 H) 3.42-3.48 (m, 2 H) 3.63-3.69 (m, 2 H) 4.64-4.68 (m, 1 H) 6.64-6.68 (m, 2 H) 7.03 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.53, 5.02 Hz, 1 H) 7.44-7.48 (m, 2 H) 7.55 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.83-7.86 (m, 1 H) 8.24 (m, 1 H)。C27H31FN2O5SについてのMS（ESI+）はm/z 532.2（M+NH4）+、459.2（M-tBu）+、415.2（M-Boc）+。HPLCは100％、RT＝2.877分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体３８
tert-ブチル＝4-［（4-｛［（5-クロロ-2-チエニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
tert-ブチル＝4-［（4-アミノ-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（0.25g、0.73mmol）から化合物を調製した。収量：ピンク色の固体としての標記の化合物は0.25g（65％）であった。HPLCは98％、RT＝2.827分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.86-2.03 (m, 4 H) 3.45-3.51 (m, 2 H) 3.66-3.72 (m, 2 H) 4.69-4.74 (m, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.74-6.76 (m, 2 H) 7.14 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.45-7.50 (m, 2 H) 7.76-7.79 (m, 1 H) 8.25-8.28 (m, 1 H)。C24H27ClN2O5S2ついてのMS（ESI+）はm/z 540.4（M+NH4）+、467.2（M-tBu）+。HPLCは99％、RT＝2.910分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体３９
tert-ブチル＝（3R）-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法G）
（3R）-3-ヒドロキシピロリジン（5g、57.4mmol）から化合物を調製した。収量：標記の化合物は9.6g（90％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 1.90-1.98 (m, 2 H) 3.27-3.47 (m, 4H) 4.40 (br s, 1H)。
中間体４０
tert-ブチル＝（3S）-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法G）
（3S）-3-ヒドロキシピロリジン（5g、57.4mmol）から化合物を調製した。収量：標記の化合物は8g（86％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.86-1.91 (m, 2 H) 3.24-3.42 (m, 4H) 4.36 (br s, 1H)。
中間体４１
tert-ブチル＝（3S）-3-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法C）
tert-ブチル＝（3R）-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（3.56g、19mmol）および4-ニトロ-1-ナフトール（3g、15.9mmol）から化合物を調製した。収量：黄色の油としての標記の化合物は5g（88％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (d, J=7.03 Hz, 9 H) 2.22-2.38 (m, 2 H) 3.54-3.83 (m, 4 H) 5.18 (br s, 1 H) 6.74 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=8.53 Hz, 1 H)。C19H22N2O5についてのMS（ESI+）はm/z 376.2（M+NH4）+、303.2（M-tBu）+。HPLCは100％、RT＝2.768分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体４２
tert-ブチル＝（3R）-3-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法C）
tert-ブチル＝（3S）-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート（3.56g、19mmol）および4-ニトロ-1-ナフトール（3g、15.9mmol）から化合物を調製した。収量：黄色の油としての標記の化合物は2.8g（49％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=7.03 Hz, 9 H) 2.26-2.38 (m, 2 H) 3.55-3.81 (m, 4 H) 5.20 (br s, 1 H) 6.77 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.72-7.76 (m, 1 H) 8.32 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=8.53 Hz, 1 H)。HPLCは95％、RT＝2.775分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体４３
tert-ブチル＝（3S）-3-［（4-アミノ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法D）
tert-ブチル＝（3S）-3-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（5g、14mmol）から化合物を調製した。収量：暗いピンク色の固体としての標記の化合物は3.5g（76％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=14.56 Hz, 9 H) 2.08-2.13 (m, 1 H) 2.27-2.30 (m, J=13.05 Hz, 1 H) 3.54-3.77 (m, 4 H) 3.88 (br s, 2 H) 4.96 (br s, 1 H) 6.65-6.70 (m, 2 H) 7.45-7.51 (m, 2 H) 7.79-7.81 (m, 1 H) 8.15-8.19 (m, 1H)。C19H24N2O3についてのMS（ESI+）はm/z 329.2（M+H）+、273.2（M-tBu）+、229.2（M-Boc）+。HPLCは95％、RT＝1.854分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体４４
tert-ブチル＝（3R）-3-［（4-アミノ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法D）
tert-ブチル＝（3R）-3-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（2.8g、7.8mmol）から化合物を調製した。収量：暗いピンク色の固体としての標記の化合物は1.8g（72％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=14.56 Hz, 9 H) 2.07-2.14 (m, 1 H) 2.27-2.30 (m, 1 H) 3.54-3.77 (m, 4 H) 3.93 (br s, 2 H) 4.96 (br s, 1 H) 6.65-6.70 (m, 2 H) 7.45-7.51 (m, 2 H) 7.79-7.81 (m, 1 H) 8.16-8.18 (m, 1H)。C19H24N2O3についてのMS（ESI+）はm/z 329.2（M+H）+、273.2（M-tBu）+、229.2（M-Boc）+。HPLCは94％、RT＝1.751分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体４５
tert-ブチル＝（3S）-3-［（4-｛［（4-クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
tert-ブチル＝（3S）-3-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（0.3g、0.9mmol）および4-クロロ-フェニルスルホニル＝クロリド（0.23g、1.1mmol）から化合物を調製した。収量：標記の化合物は0.23g（50％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=4.52 Hz, 9 H) 2.15-2-34 (m, 2 H) 3.54-3.74 (m, 4 H) 5.05 (br s, 1 H) 6.62-6.71 (m, 2 H) 7.17-7.23 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.39-7.43 (m, 2 H) 7.62-7.64 (m, 2 H) 7.65-7.70 (m, J=6.02 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H)。C25H27ClN2O5SについてのMS（ESI+）はm/z 520.2（M+NH4）+、447.0（M-tBu）+。HPLCは100％、RT＝2.772分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
中間体４６
tert-ブチル＝（3R）-3-［（4-｛［（4-クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（一般的方法E）
tert-ブチル＝（3R）-3-［（4-ニトロ-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（0.3g、0.9mmol）および4-クロロ-フェニルスルホニル＝クロリド（0.23g、1.1mmol）から化合物を調製した。収量：標記の化合物は0.4g（87％）であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (d, J=4.52 Hz, 9 H) 2.15-2-34 (m, 2 H) 3.54-3.74 (m, 4 H) 5.05 (br s, 1 H) 6.60-6.66 (m, 2 H) 7.17-7.23 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.39-7.43 (m, 2 H) 7.62-7.64 (m, 2 H) 7.65-7.70 (m, J=6.02 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H)。C25H27ClN2O5SについてのMS（ESI+）はm/z 520.2（M+NH4）+、447.0（M-tBu）+。HPLCは100％、RT＝2.769分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例３２
4-クロロ-N-［4-（ピロリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
中間体３（0.13g、0.26mmol）から化合物を調製した。さらにこの固体をジエチルエーテルと共に粉砕することで精製して、標記の化合物を白色の固体として0.11g（95％）得た。HPLCは98％、RT＝1.810分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21-2.26 (m, 2 H) 3.32-3.37 (m, 2 H) 3.48-3.50 (m, 2 H) 5.28 (br s, 1 H) 6.91-6.98 (m, 2 H) 7.44-7.50 (m, 2 H) 7.56-7.64 (m, 4 H) 7.88-7.90 (m, 1 H) 8.20-8.23 (m, 1 H)。C20H19ClN2O3SについてのMS（ESI+）はm/z 401.2（M+H）+。HPLCは98％、RT＝1.651分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
実施例３３
4-メトキシ-N-［4-（ピロリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
中間体４（0.18g、0.36mmol）から化合物を調製した。収量：白色の固体としての標記の化合物は0.12g（76％）であった。HPLCは100％、RT＝1.490分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20-2.25 (m, 2 H) 3.31-3.53 (m, 4 H) 3.78 (s, 3 H) 5.27 (br s, 1 H) 6.90-6.97 (m, 2 H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.43-7.48 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.93-7.96 (m, 1 H) 8.19-8.22 (m, 1 H) 9.63 (br s, 2 H)。C21H22N2O4SについてのMS（ESI+）はm/z 409.2（M+H）+。HPLCは100％、RT＝1.639分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例３４
5-クロロ-N-［4-（ピロリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］チオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
中間体５（0.20g、0.39mmol）から化合物を調製した。収量：淡い白色の固体としての標記の化合物は0.14g（80％）であった。HPLCは99％、RT＝1.651分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23-2.26 (m, 2 H) 3.28-3.39 (m, 2 H) 3.40-3.56 (m, 2 H) 5.32 (br s, 1 H) 6.99 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.48-7.52 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=6.53, 3.01 Hz, 1 H) 8.25 (dd, J=6.53, 3.01 Hz, 1 H) 9.60 (s, 1 H)。C18H17ClN2O3S2についてのMS（ESI+）はm/z 409.2（M+H）+。HPLCは99％、RT＝1.818分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例３５
4-クロロ-N-［4-（ピペリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
中間体８（0.26g、0.50mmol）から化合物を調製した。収量：白色の固体としての標記の化合物は0.12g（53％）であった。HPLCは100％、RT＝1.872分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H) 2.14-2.19 (m, 2 H) 3.11 (br s, 2 H) 3.26 (br s, 2 H) 4.84 (br s, 1 H) 6.92-6.99 (m, 2 H) 7.44-7.51 (m, 2 H) 7.57-7.65 (m, 4 H) 7.91 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.94 (br s, 1 H) 9.05 (br s, 1 H) 10.11 (s, 1 H)。C21H21ClN2O3SについてのMS（ESI+）はm/z 415.2（M+H）+。HPLCは99％、RT＝1.657分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
実施例３６
4-メトキシ-N-［4-（ピペリジン-3-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
中間体９（0.19g、0.37mmol）から化合物を調製した。収量：白色の固体としての標記の化合物は0.15g（90％）であった。HPLCは97％、RT＝1.508分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (m, 2 H) 2.16 (m, 2 H) 3.10 (m, 2 H) 3.26 (m, J=6.02 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.82 (m, 1 H) 6.95 (q, J=8.20 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.47 (m, 2 H) 7.57 (m, 2 H) 7.96 (m, 1 H) 8.16 (m, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H)。C22H24N2O4SについてのMS（ESI+）はm/z 413.4（M+H）+。HPLCは97％、RT＝1.713分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例３７
5-フルオロ-2-メチル-N-［4-（ピペリジン-4-イルオキシ）-1-ナフチル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
中間体１０（0.24g、0.47mmol）から化合物を調製した。収量：灰色がかった白色の固体としての標記の化合物は0.21g（99％）であった。HPLCは100％、RT＝1.823分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 2.13 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.18 (m, 2 H) 3.37 (m, 2 H) 4.83 (m, 1 H) 6.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.10 (m, 1 H) 7.24 (m, J=8.53, 5.52 Hz, 1 H) 7.35 (m, 3 H) 7.83 (m, 1 H)。C22H23FN2O3SについてのMS（ESI+）はm/z 415.2（M+H）+。HPLCは96％、RT＝1.628分であった（システムB1、3分で10〜90％のMeCN）。
実施例３８
5-クロロ-N-［4-（ピペリジン-4-イルオキシ）-1-ナフチル］チオフェン-2-スルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
tert-ブチル＝4-［（4-｛［（5-フルオロ-2メチルフェニル）-スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピペリジン-1-カルボキシラート（0.24g、0.46mmol）から化合物を調製した。収量：白色の固体としての標記の化合物は0.16g（76％）であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96-2.03 (m, 2 H) 2.16-2.22 (m, 2 H) 3.09-3.14 (m, 2 H) 3.25-3.31 (m, 2 H) 4.86-4.89 (m, 1 H) 7.04-7.11 (m, 2 H) 7.16 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 7.48-7.53 (m, 2 H) 7.92-7.94 (m, 1 H) 8.19-8.21 (m, 1 H) 9.06 (br s, 1 H) 10.36 (br s, 1 H)。C19H19ClN2O3S2についてのMS（ESI+）はm/z 423.0（M+H）+。HPLCは99％、RT＝1.861分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例３９
4-クロロ-N-｛4-［（3S）-ピロリジン-3-イルオキシ］-1-ナフチル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
tert-ブチル＝（3S）-3-［（4-｛［（4-クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（0.22g、0.44mmol）から化合物を調製した。収量：黄色の固体としての標記の化合物は0.15g（78％）であった。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 2.37-2.49 (m, 2 H) 3.52-3.56 (m, 2 H) 3.61-3.71 (m, 2 H) 5.37 (br s, 1 H) 6.87 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.38-7.47 (m, 4 H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H)。C20H19ClN2O3SについてのMS（ESI+）はm/z 403.2（M+H）+。HPLCは100％、RT＝1.826分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
実施例４０
4-クロロ-N-｛4-［（3R）-ピロリジン-3-イルオキシ］-1-ナフチル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（一般的方法F）
tert-ブチル＝（3R）-3-［（4-｛［（4-クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝-1-ナフチル）オキシ］ピロリジン-1-カルボキシラート（0.37g、0.74mmol）から化合物を調製した。収量：灰色がかった白色の固体としての標記の化合物は0.27g（82％）であった。



1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 2.37-2.49 (m, 2 H) 3.52-3.56 (m, 2 H) 3.61-3.71 (m, 2 H) 5.37 (br s, 1 H) 6.88 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39-7.47 (m, 4 H) 7.60-7.62 (m, 2 H) 7.83 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H)。C20H19ClN2O3SについてのMS（ESI+）はm/z 403.2（M+H）+。HPLCは100％、RT＝1.815分であった（システムA1、3分で10〜97％のMeCN）。
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スキーム５
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スキーム５の説明：i）マロン酸、ピリジン、ピペリジン、加熱；ii）クロロギ酸エチル、アセトン、NaN3、-10℃；iii）ジフェニルエーテル、220℃；iv）POCl3、加熱；v）気体のSO2、n-BuLi、N-クロロスクシンイミド、CH2Cl2；vi）R1-NH2、ピリジン；vii）HR3、K2CO3、DMSO、加熱。
中間体４７
（2E）-3-（5-ブロモチエン-2-イル）アクリル酸
5-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒド（50g、261.7mmol）、ピペリジン（2.84mL）およびピリジン（150mL）の混合物に、マロン酸（44.40g、426.7mmol）を添加した。この混合物を80℃で1時間還流し、次いで100℃で一晩還流した。揮発物を蒸発させ、残留物を水に溶解させて塩酸を用いて酸性にした（pH2）。粗生成物をエタノール中で結晶化させた。収量：55.24g（90.5％）であった。
1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 6.14 (d, J=15.83 Hz, 1 H) 7.11-7.16 (m, 2 H) 7.68 (d, J=16.36 Hz, 1H)；MS 233.1（M-H）+；純度（HPLC）94％。
中間体４８
（2E）-3-（5-ブロモチエン-2-イル）アクリロイルアジド
（2E）-3-（5-ブロモチエン-2-イル）アクリル酸（1.04g、4.46mmol）のクロロホルム（20mL）溶液に塩化チオニル（1.04mL）を添加し、この混合物を75℃で2時間還流し、その後に次の工程に使用した。アジ化ナトリウム（0.58g、8.93mmol）、ジオキサン（3mL）および水（3mL）の懸濁液を氷浴中で撹拌しながら、ここに上記の溶液を滴下した。10分後、ろ別され水で洗浄される沈殿が現れた。この残留物をジクロロメタンに溶解させ、MgSO4で乾燥させ、ろ過して溶媒を除去して次のものを得た：0.96g（83.4％）。1H NMR (270 MHz CH3OH-d4) δ ppm 6.20 (d, J=15.57 Hz, 1 H) 7.15-7.25 (m, 2 H) 7.80 (d, J=15.57 Hz, 1 H)；MS 258.1（M-H）+；純度（HPLC）65％。
中間体４９
2-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4（5H）-オン
ジクロロメタン（100mL）に溶解させた（2E）-3-（5-ブロモチエン-2-イル）アクリロイルアジド（18.00g、69.7mmol）の溶液を、150℃のジフェニルエーテル（90mL）に滴下した。温度を1時間、220℃に高めた。混合物を室温に冷却し、次いでエーテルを添加した。固体を沈殿させ、ろ別した。収量：13.58g（84.6％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.82 (d, J=7.13 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=6.86 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H)；MS 230.1（M-H）+；純度（HPLC）92％。
中間体５０
2-ブロモ-4-クロロ-チエノ［3,2-c］ピリジン
オキシ塩化リン（4.08g、26.6mmol）を、0℃の2-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4（5H）-オン（2.04g、8.87mmol）に滴下した。混合物を135℃で2.5時間加熱し、次いで氷水上に慎重に注いだ。沈殿したものをろ過によって集め、乾燥させて1.78g（80.7％）の標記の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 7.67 (d, 1 H) 7.88 (dddd, J=6.33 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=5.54 Hz, 1 H)；MS 248.0（M-H）+；純度（HPLC）100％。
中間体５１および中間体５２
4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホニル＝クロリドおよび2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホニル＝クロリド
乾燥THF（15mL）に溶解させた2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン（0.5g、2mmol）に、n-ブチルリチウム（1.5mL、2.4mmol）を、窒素下-78℃にて添加した。混合物を40分間撹拌した。SO2（気体）が飽和した乾燥エーテルに上記の溶液を-78℃にて添加した。混合物を室温にまで暖め、次いでエーテルを添加した。沈殿をろ別した。標記の二つの生成物を得、次のように、さらなる精製を行うことなく次の工程に送った：ジクロロメタン（150mL）中の［（4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］リチウムおよび［（2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-3-イル）スルホニル］リチウムに、N-クロロスクシンイミド（2.07g、10.3mmol）を0℃にて添加した。混合物を60℃で2時間加熱し、水（3×50mL）を用いて抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧蒸留によって揮発物を除去した。さらなる精製を行うことなく、この粗生成物を次の工程に使用した。
中間体５３および中間体５４
4-クロロ-2-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸p-トリルアミドおよび2-ブロモ-4-クロロ-チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホン酸p-トリルアミド
4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホニル＝クロリドおよび2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホニル＝クロリド（0.07g、0.26mmol）のジクロロメタン・ピリジン（0.19mL）溶液に、p-トルジン（30mg、2.87mmol）を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、さらなる精製を行うことなく、粗混合物を次の工程に送った。
実施例４１および４２
4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸p-トリルアミド塩酸塩および2-ブロモ-4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホン酸p-トリルアミド塩酸塩
DMSO（2mL）、1-メチルピペラジン（0.344mL、3.1mmol）およびK2CO3（28.5mg、0.21mmol）中の、4-クロロ-2-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸p-トリルアミドおよび2-ブロモ-4-クロロ-チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホン酸p-トリルアミド（70mg、0.21mmol）の混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を水に溶解させ、酢酸エチル（3×10mL）を用いて抽出した。有機層を集めて溶媒を除去した。生成物をHPLCによって精製して、1.9mgの4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸p-トリルアミドを得た。エーテル中のHClを用いて処理することによって、その遊離塩基を塩酸塩に変換した：1H NMR (270 MHz, Methanol-d4) δ ppm 2.26 (s, 3H) 2.98 (s, 3 H) 3.40-3.55 (m, 8 H) 7.02-7.10 (m, 6 H) 7.55 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.13 (d, J=5.81 Hz, 1 H)；LC-MS 403（M+H）+；純度（LC-MS）92％、2-ブロモ-4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホン酸p-トリルアミドは3.8であった。エーテル中のHClを用いて処理することによって、その遊離塩基を塩酸塩に変換した：1H NMR (270 MHz, Methanol-d4) δ ppm 2.21 (s, 1H) 3.00 (d, 3H) 3.50-3.77 (m, 8 H) 7.00-7.10 (m, 6 H) 7.63 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=5.81 Hz, 1 H)；LC-MS 481（M+H）+；純度（LC-MS）98％。
スルホニルクロリドのアミン類との反応（方法H）
アミン（1.3当量）およびピリジン（8当量）のDCM溶液にスルホニルクロリド（1当量）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。Trisamine（商標）（約2当量）を添加後、さらに3時間、混合物をゆるやかに振盪した。次いで懸濁液を短いシリカの栓を通過させ、DCMと酢酸エチルとを用いてろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに溶解させて1Mの塩酸で（2回）洗浄した。一つにまとめた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去してスルホンアミドの生成物を得た。物質の純度が低い場合、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってその生成物を精製した。この生成物を次の工程（処理B）に使用する。
芳香族アミンとのカップリング（方法I）
方法Hからの、DMSO（2mL）中に溶解した反応混合物に、アミン（15当量）およびK2CO3（1当量）を添加する。反応物を100℃で24の間撹拌し、次いで濃縮する。この生成物をLC-MSによって精製する。減圧下で溶媒をSpeedVacによって除去し、調製用LC/MSによって精製する。0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水のグラジエントを利用する調製用クロマトグラフィーによって、十分な程度に純粋ではない生成物（純度が≦90％）を精製した。HPLC分析後、90％以上純粋な画分を集めて濃縮した。最初にその物質をメタノールに溶解させ、1MのHCl/エーテルの一部を添加することによって、ピペラジンにおけるアミンの脱保護を実施した。反応物をTLCによって分析する。SpeedVacによって減圧下で溶媒を濃縮する。
BOC基の脱保護（方法L）
（方法HおよびIによって調製される）スルホンまたはスルホンアミド誘導体を、少量のMeOH/DCMが1:1のものに溶解させ、ジエチルエーテル中の過剰の1MのHClで処理した。室温で一晩撹拌することによって沈殿を生じさせ、ろ過にてこの沈殿を集めて、生成物をそれらに対応する塩酸塩として得た。
実施例４３
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-フェニルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：8.1mg（33.8％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.13 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.54 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.55-7.53 (m, 5H) 2.97 (s, 3 H)（溶媒シグナルによって4Hは不明瞭）；LC-MS 389（M-H）+；純度（HPLC）100％。
実施例４４
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド塩酸塩
4-［2-（3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.235mmol、1当量）を、方法H〜Lにおけるチエノピリジンとして使用した。収量：25.7mg、HPLC：tR＝3.395（システム：3分間で5％〜50％のACN、C8）、純度：100％、LC/MS：tR＝1.375（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、Hypersil BDS）、純度：99％。MS：461（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.47 (m, 4 H) 3.53 (s, 1 H) 3.87 (m, 4 H) 7.21 (m, 1 H) 7.29 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.66 (d, J=6.33 Hz, 1 H)。
実施例４５
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-クロロ-フェニル）-アミド塩酸塩
4-クロロ-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル）-アミド（0.208mmol、1当量）を、方法H〜Lにおけるチエノピリジンとして使用した。収量：7.2mg、HPLC：tR＝3.039（システム：3分間で5％〜50％のACN、C8）、純度：100％、LC/MS：tR＝0.905（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、Hypersil BDS）、純度：97％。MS：409（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.50 (m, 4 H) 3.91 (m, 4 H) 7.25 (m, 4 H) 7.71 (dd, J=6.33, 0.53 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=0.79 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=6.33 Hz, 1 H)。
実施例４６
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-イソプロピル-フェニル）-アミド塩酸塩
4-クロロ-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-イソプロピル-フェニル）-アミド（0.201mmol、1当量）を、方法H〜Lにおけるチエノピリジンとして使用した。収量：6.9mg、HPLC：tR＝3.255（システム：3分間で5％〜50％のACN、C8）、純度：95％、LC/MS：tR＝1.255（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、Hypersil BDS）、純度：98％。MS：417（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.18 (d, J=6.86 Hz, 6 H) 2.83 (m, 2 H) 3.52 (m, 4 H) 4.00 (m, 4 H) 7.14 (m, 3 H) 7.75 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.02 (m, 1 H)。
実施例４７
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸p-トリルアミド塩酸塩
4-クロロ-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホニル＝クロリド（0.640g、2.39mmol）のDCM（20mL）溶液にピリジン（1.9mL、23.9mmol）を添加し、次いでp-トリルアミン（0.307g、2.86mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、DMSO（10mL）に再溶解させ、ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（1.34g、7.17mmol）とK2CO3（0.989g、7.17mmol）とを添加した。混合物を100℃で16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗反応混合物をEtOAc（100mL）に溶解させ、塩水（2×50mL）で洗浄した。有機相を（Na2SO4で）乾燥させ、濃縮した。EtOAc／n-ペンタン（1:1）を溶離剤として利用するシリカを用いるカラムクロマトグラフィーによって、粗中間体を精製した。中間体をEtOAc/MeOHに溶解させ、HCl（g）が飽和したジエチルエーテルを添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。ろ過によって沈殿を集め、ジエチルエーテル／n-ペンタンで洗浄して0.475gの粗生成物を得た。調製用逆相HPLCによる精製によって、0.133gの純粋な生成物を得た：1H NMR (DMSO-d6, 25 ℃, 270.17 MHz) δ 10.61 (br s, 1H), 9.23 (br s, 2H), 8.13 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H); 7.67 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 4H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.33-3.22 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); m/z (posESI) 399 (M+H)。
実施例４８
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（2-シクロヘキス-1-エン-1-イルエチル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：25.6mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49-10.48 (m, 1H) 8.23-7.95 (m, 3H) 7.72-7.71 (m, 1H) 5.34-5.33 (m, 1H) 4.14-4.11 (m, 2H) 3.53-3.51 (m, 2H) 3.29-3.25 (m, 2H) 2.98-2.97 (m, 2H) 2.85 (s, 3H) 2.04-1.81 (m, 4H) 1.57-1.15 (m, 8H)；LC-MS 420.17（M-H）+；純度（LC-MS）97％。
実施例４９
2-（4-（4-メチルピペラジン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-イルスルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：15.5mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49-10.48 (m, 1H) 8.17-8.15 (m, 1H) 7.86-7.85 (m, 1H) 7.70-7.65 (m, 2H) 7.28-7.12 (m, 3H) 3.97-3.94 (m, 2H) 3.87-3.85 (m, 2H) 3.25-3.18 (m, 2H) 2.84 (s, 3H) 1.67-1.65 (m, 2H) 3.51-3.34（溶媒シグナルによって6Hは不明瞭）；LC-MS 428.13（M-H）+；純度（LC-MS）99％。
実施例５０
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（2-チエン-2-イルエチル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：29.5mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28-10.27 (m, 1H) 8.34-8.33 (m, 1H) 8.19-8.17 (m, 1H) 8.01-8.00 (m, 1H) 7.71-7.69 (m, 1H) 7.31-7.30 (m, 1H) 6.91-6.87 (m, 1H) 4.13-4.10 (m, 2H) 3.53-3.51 (m, 2H) 3.29-3.25 (m, 2H) 3.17-3.16 (m, 2H) 2.99-2.95 (m 4H) 2.86 (s, 3H)；LC-MS 422.09（M-H）+；純度（LC-MS）99％。
実施例５１
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-［1-（1-ナフチル）エチル］チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。20.1mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28-10.27 (m, 1H) 8.85-8.84 (m, 1H) 8.02-8.01 (m, 1H) 7.67-7.60 (m, 4H) 7.53-7.50 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 4.72-4.70 (m, 1H) 3.87-3.84 (m, 1H) 3.72-3.70 (m, 1H) 3.23-3.13 (m, 4H) 2.84 (s, 3H) 1.42-1.40 (m 3H)；LC-MS 466.15（M-H）+；純度（LC-MS）99％。
実施例５２
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（4-ヘキシルフェニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。8.0mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39-10.38 (m, 1H) 8.16-8.15 (m, 1H) 7.90-7.89 (m, 1H) 7.66-7.65 (m, 1H) 7.09-7.08 (m, 4H) 4.00-3.98 (m, 2H) 3.51-3.48 (m, 2H) 3.26-3.22 (m, 2H) 2.85 (s, 3H) 2.49-2.45 (m, 2H) 1.48-1.46 (m, 2H) 1.24-1.22 (m, 8H) 0.82-0.81 (m, 3H)；LC-MS 472.20（M-H）+；純度（LC-MS）98％。
実施例５３
N-（3-クロロベンジル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。30.7mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25-10.24 (m, 1H) 8.78-8.77 (m, 1H) 8.18-8.17 (m, 1H) 7.91-7.90 (m, 1H) 7.68-7.67 (m, 1H) 7.26-7.19 (m, 3H) 4.21-4.20 (m, 2H) 4.08-4.05 (m, 2H) 3.54-3.51 (m, 2H) 3.28-3-23 (m, 2H) 2.87 (s, 3H) 2.84-2.60（溶媒シグナルによって2Hは不明瞭）；LC-MS 436.08（M-H）+；純度（LC-MS）94％。
実施例５４
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-［1-（4-フルオロフェニル）エチル］チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。32.9mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16-10.15 (m, 1H) 8.75-8.73 (m, 1H) 7.63-7.62 (m, 2H) 7.25-7.24 (m, 2H) 6.91-6.88 (m, 2H) 4.58-4.55 (m, 1H) 4.02-3.95 (m, 2H) 3.55-3.53 (m, 2H) 3.25-3-21 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 1.31-1.30 (m, 3H) 2.70-2.64（溶媒シグナルによって2Hは不明瞭）；LC-MS 434.12（M-H）+；純度（LC-MS）92％。
実施例５５
N-（2,3-ジフルオロベンジル）-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。26.7mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36-10.35 (m, 1H) 8.82-8.81 (m, 1H) 7.96-7.95 (m, 1H) 7.69-7.68 (m, 1H) 7.27-7.10 (m, 2H) 4.26-4.25 (m, 2H) 4.11-4.08 (m, 2H) 3.54-3.52 (m, 2H) 3.28-3-24 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 2.86-2.60（溶媒シグナルによって2Hは不明瞭）；LC-MS 438.10（M-H）+；純度（LC-MS）93％。
実施例５６
4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。14.6mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27-10.26 (m, 1H) 10.14-10.13 (m, 1H) 8.18-8.17 (m, 1H) 7.83-7.82 (m, 1H) 7.69-7.68 (m, 1H) 7.09-7.07 (m, 2H) 4.00 (s 2H) 3.76-3.75 (m, 2H) 3.51-3.48 (m, 2H) 3.24-3.22 (m, 2H) 2.85 (s, 3H)；LC-MS 482.08（M-H）+；純度（LC-MS）95％。
実施例５７
2-ブロモ-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（2-シクロヘキス-1-エン-1-イルエチル）チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。4.6mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30-10.29 (m, 1H) 8.31-8.27 (m, 2H) 7.89-7.88 (m, 1H) 5.27-5.26 (m, 1H) 3.68-3.52 (m, 4H) 3.05-3.04 (m, 2H) 2.88-2.87 (m, 3H) 2.04-2.03 (m, 2H) 2.77-1.81 (m, 2H) 1.54-1.15 (m, 10H)；LC-MS 498.08（M-H）+；純度（LC-MS）93％。
実施例５８
2-［2-ブロモ-4-（4-メチル-ピペラジン-1-イル）-ベンゾ［b］チオフェン-3-スルホニル］-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：3.7mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30-10.29 (m, 1H) 9.24-9.22 (m, 1H) 8.09-8.08 (m, 1H) 7.67-7.35 (m, 7H) 4.69-4.66 (m, 1H) 2.86-2.85 (m, 3H) 1.50-1.48 (m, 3H) 3.23-2.51（溶媒シグナルによって8Hは不明瞭）；LC-MS 544.06（M-H）+；純度（LC-MS）92％。
実施例５９
2-ブロモ-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-［1-（4-フルオロフェニル）エチ-2-イル］チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：4.3mg。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35-10.34 (m, 1H) 9.16-9.14 (m, 1H) 8.23-8.22 (m, 1H) 7.80-7.79 (m, 1H) 7.26-7.25 (m, 1H) 4.55-4.52 (m, 1H) 3.54-3.52 (m, 2H) 2.88-2.87 (m, 3H) 1.38-1.36 (m, 3H) 3.17-2.83（溶媒シグナルによって6Hは不明瞭）；LC-MS 512.04（M-H）+；純度（LC-MS）93％。
実施例６０
2-ブロモ-4-（4-メチルピペラジン-1-イル）-N-（4-クロロ）-（2,5-ジメトキシフェニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：0.7mg、LC-MS 561.91（M-H）+；純度（LC-MS）95％。
実施例６１
N-（3,4-ジクロロフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
アセトニトリル（1mL）およびピリジン（0.440mL、4.03mmol）に溶解させた3,4-ジクロロアニリン（0.49mmol）を、アセトニトリル（1mL）に溶解させた4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホニル＝クロリド（0.445mmol）の溶液に添加した。この反応物を1時間振盪し、HPLCで制御し、溶媒を除去した。さらなる精製を行うことなく、この粗生成物を次の工程に使用した。前工程からの、DMSO（1mL）に溶解した反応混合物に、ピペラジン（15当量）およびK2CO3（1当量）を添加した。反応物を濃縮するよりも、100℃で24の間撹拌した。LC-MSによって生成物を精製し、5.8mg（2.6％）の標記の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.07-8.05 (m, 2 H) 7.73 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.46-7.41 (m, 2 H) 7.16 (dd, J=8.71, 2.38 Hz, 1 H) 3.94-3.90 (m, 4 H) 3.92 (m, 4 H) 3.53-3.50 (m, 4 H)；LC-MS 443（M-H）+；純度（HPLC）95％。
実施例６２
N-（2,4-ジフルオロフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：4.3mg（2.1％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.22 (s, 1 H) 8.07-8.01 (m, 2H) 7.79-7.72 (m, 1H) 7.55-7.47 (m, 1H) 7.04-6.94 (m, 2H) 4.00-3.96 8m, 4H) 3.53-3.43 (m, 4H) 2.66 (s, 1H)；LC-MS 411（M-H）+；純度（HPLC）98％。
実施例６３
4-ピペラジン-1-イル-N-［-3-（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：2.6mg（1.2％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.05 (d, J=6.60 Hz, 2 H) 7.81-7.60 (m, 3H) 7.50-7.47 (m, 2H) 3.94-3.90 (m, 4H) 3.56-3.49 (m, 4H)；LC-MS 443（M-H）+；純度（HPLC）99％。
実施例６４
N-（3-エチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：1.4mg（0.7％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.35 (s, 1H) 7.58-6.92 (m, 7H) 3.54-3.44 (m, 2H) 3.01-2.95 (m, 4H) 2.66 (s, 1H) 2.18-2.01 (m, 3H)；LC-MS403（M-H）+；純度（HPLC）100％。
実施例６５
N-（3,4-ジメトキシフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：7.7mg（3.6％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.04 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.77-7.75 /m, 2H) 6.85-6.83 (m, 2H) 6.68-6.83 (m, 1H) 3.87-3.85 (m, 4H) 3.77-3.75 (m, 6H) 3.49-3.45 (m, 4H) 2.65 (s, 1H)；LC-MS 435（M-H）+；純度（HPLC）98％。
実施例６６
N-（4-ブロモ-2-メチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：12.2mg（5.3％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.07 (d, J=6.33 Hz, 1 H) 7.86-7.79 (m, 2H) 7.40 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 7.30-7.29 (m, 1H) 7.08 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 3.96-3.92 (m, 4H) 3.53-3.51 (4H) 2.66 (s, 1H) 2.11 (s, 3H)；LC-MS 467（M-H）+；純度（HPLC）90％。
実施例６７
2-（4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホニル）-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
4-［2-（3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.235mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：4.0mg。LC/MS：tR＝0.801（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、Hypersil BDS）、純度：92％。MS：415（M+1）。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.30 (s, 4 H) 4.43 (s, 2 H) 7.15 (m, 4 H) 7.70 (d, J=5.54 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.18 (d, J=5.54 Hz, 1H)。スペクトルにおける水のピークによって、6つの脂肪族プロトンが不明瞭であった。そのためにそれらを分析することはできなかった。
実施例６８
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（2-チオフェン-2-イル-エチル）-アミド塩酸塩
4-［2-（2-チオフェン-2-イル-エチルスルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.235mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：8.7mg。LC/MS：tR＝0.430（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、Hypersil BDS）、純度：93％。MS：409（M+1）。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 1 H) 2.75 (s, 1 H) 2.96 (t, J=6.99 Hz, 1 H) 3.16 (q, J=6.51 Hz, 1 H) 3.31 (s, 4 H) 3.70 (s, 4 H) 6.90 (m, 1 H) 7.32 (t, J=5.54 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.85 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=5.54 Hz, 1 H) 8.36 (m, 1 H) 9.05 (s, 1 H)。
実施例６９
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（4-クロロ-2,5-ジメトキシ-フェニル）-アミド塩酸塩
方法Cにおけるチエノピリジンとして使用される4-［2-（4-クロロ-2,5-ジメトキシ-フェニルスルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：14.7mg。LC/MS：tR＝0.610（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：92％。MS：469（M+1）。1H NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3.17 (s, 1 H) 3.27 (s, 4 H) 3.38 (s, 3 H) 3.58 (d, J=4.22 Hz, 4 H) 3.77 (s, 3 H) 7.08 (s, 1 H) 7.69 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.16 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.17 (s, 1 H)。
実施例７０
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸フェネチル-アミド塩酸塩
4-（2-フェネチルスルファモイル-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：3.8mg。LC/MS：tR＝0.410（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：91％。MS：403（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.44 (d, J=7.13 Hz, 2 H) 3.51 (d, J=4.75 Hz, 4 H) 3.54 (s, 2 H) 3.94 (m, 4 H) 7.05 (m, 4 H) 7.16 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.72 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=6.60 Hz, 1 H)。
実施例７１
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（2,6-ジエチル-フェニル）-アミド塩酸塩
4-［2-（2,6-デチル-フェニルスルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：9.0mg。LC/MS：tR＝0.830（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：92％。MS：431（M+1）。1H NMR (270 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.96 (t, J=7.52 Hz, 6 H) 2.25 (m, 1 H) 2.43 (s, 2 H) 2.75 (t, J=1.72 Hz, 1 H) 3.26 (s, 4 H) 3.62 (s, 4 H) 7.09 (s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.23 (m, 1 H) 7.73 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.19 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.95 (s, 1 H)。
実施例７２
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3-フェニル-プロピル）-アミド塩酸塩
4-［2-（3-フェニル-プロピルスルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：13.0mg。LC/MS：tR＝0.726（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：91％。MS：417（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.82 (m, 2 H) 2.63 (m, 2 H) 3.04 (t, J=6.86 Hz, 2 H) 3.55 (s, 4 H) 4.09 (s, 4 H) 7.16 (m, 4 H) 7.82 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=6.33 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H)。
実施例７３
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸（3,3-ジフェニル-プロピル）-アミド塩酸
4-［2-（3,3-ジフェニル-プロピルスルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：14.4mg。LC/MS：tR＝1.109（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：93％。MS：493（M+1）。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (m, 2 H) 2.80 (m, 2 H) 3.29 (s, 4 H) 3.67 (d, J=5.01 Hz, 4 H) 4.01 (m, 1 H) 7.14 (m, 8 H) 7.71 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.18 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 8.27 (m, 2 H) 9.13 (s, 2 H)。
実施例７４
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸［2-（5-メトキシ-1H-インドール-3-イル）-エチル］-アミド塩酸塩
4-｛2-［2-（5-メトキシ-1H-インドール-3-イル）-エチルスルファモイル］-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：6.1mg。LC/MS：tR＝0.364（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：91％。MS：472（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 2.85 (t, J=6.20 Hz, 2 H) 3.48 (t, J=6.20 Hz, 2 H) 3.55 (m, 4 H) 3.80 (s, 3 H) 4.02 (m, 4 H) 6.44 (dd, J=8.71, 2.37 Hz, 1 H) 6.80 (m, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.97 (d, J=6.60 Hz, 1 H)。
実施例７５
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド塩酸塩
方法Cにおけるチエノピリジンとして使用される4-［2-（4-トリフルオロメチル-ベンジルスルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：1.9mg。LC/MS：tR＝0.771（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：91％。MS：457（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.54 (m, 4 H) 3.98 (m, 4 H) 4.36 (s, 2 H) 7.49 (m, 4 H) 7.74 (d, J=6.86 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.07 (d, J=6.60 Hz, 1 H)。
実施例７６
4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホン酸ベンジル-エチル-アミド塩酸塩
4-［2-（ベンジル-エチル-スルファモイル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステル（0.112mmol、1当量）から、基本的には方法H〜Lに記載されたように、合成を実施した。収量：6.4mg。LC/MS：tR＝0.930（システム：1.5分間で30％〜60％のACN、YMC）、純度：95％。MS：417（M+1）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.03 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 3.37 (m, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 3.75 (m, 2 H) 4.11 (s, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 5.80 (s, 1 H) 7.32 (m, 5 H) 7.84 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H)。
中間体５５
tert-ブチル-4-（3-｛［（3-エチルフェニル）アミノ］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル＝4-［3-（クロロスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート（90.0mg、0.215mmol）および3-エチルアニリン（33.9mg、0.28mmol）から調製して、標記の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（82.7mg、76％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.47 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.003.53 (m, 6 H), 4.024.44 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H)。MS（ESI+）m/z 503.2（M+H）+。HPLCは97％、RT：3.93分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
実施例７７
N-（3-エチルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩
白色の固体（38.0mg、54％）としての19mg（98％）の生成物を生じさせるtert-ブチル＝4-（3-｛［（3-エチルフェニル）アミノ］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（81.1mg、0.161mmol）から調製した。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.51 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.59 (br.s, 8 H), 6.896.92 (m, 3 H), 7.127.14 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H)。MS（ESI+）m/z 403.2（M+H）+。HPLCは95％、RT：3.02分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
中間体５６
tert-ブチル＝4-（3-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
DMSO（45mL）中の3-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン（729mg、2.93mmol）、tert-ブチル＝ピペラジン-1-カルボキシラート（1.64g、8.80mmol）およびK2CO3（811mg、5.87mmol）の混合物を、100℃で5日間撹拌した。H2Oおよび酢酸エチルを添加した後、その層を分離した。酢酸エチルを用いて水相を二回抽出し、一つにまとめた有機相を水および塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥させた。ろ過と溶媒を除去した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル、8:2）によって残留物を精製し、生成物を白色の粉末として得た（398mg、34％）。HPLCは99％、RT：3.27分間（3分で5〜99％のMeCN）。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.48 (s, 9 H), 3.21 (br.s, 4 H), 3.71 (s br., 4 H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)。MS（ESI+）m/z 398.2（M+H）+。
中間体５７
｛4-［4-（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン-1-イル］チエノ［3,2-c］ピリジン-3-イル｝スルホニル）リチウム
tert-ブチル＝4-（3-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（4.055g、10.18mmol）のジエチルエーテル（30mL）懸濁液に、1.6Mのn-BuLiのヘキサン（9.5mL、15.2mmol）溶液をN2雰囲気下-78℃にて滴下した。1時間の撹拌後、-78℃にて、カニューレを介してSO2の飽和THF（25mL）溶液を混合物に送った。一晩かけて、反応物を室温にまで徐々に高くすることができた。溶媒を蒸発させ、残留物を数回に分けたジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、66％の標記の化合物と副生成物としての34％の（n-ブチルスルホニル）リチウムとからなる4.094gの灰色がかった白色の固体を得た。いかなる精製をもさらに行うことなく、この混合物を次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.48 (s, 9 H), 3.22 (br.s, 4 H), 3.72 (s br., 4 H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。MS（ESI+）m/z 384.0（M+H）+。HPLC、RT：2.62分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
中間体５８
tert-ブチル-4-［3-（クロロスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート
（｛4-［4-（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン-1-イル］チエノ［3,2-c］ピリジン-3-イル｝スルホニル）リチウム（2.751g、7.06mmol（粗生成物の混合物の3.126g））のDCM（40mL）懸濁液に、N-クロロスクシンイミド（1.338g、10.0mmol）を0℃で添加した。20分後に、温度を室温にまで上昇させ、反応混合物をさらに2.5時間撹拌した。得られた生成物の溶液を水で洗浄し、DCMを用いて水相を抽出した。一つにまとめた有機性の抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過と溶媒の蒸発を行った後、いくつかに分割したペンタンで残留物を洗浄して、生成物を灰色がかった白色の固体として得た（2.024g、69％）。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.47 (s, 9 H), 3.11 (br.s, 4 H), 3.24.3 (s br., 4 H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H)。MS（ESI+）m/z 418.2（M+H）+。HPLCは92％、RT：3.76分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
中間体５９
tert-ブチル-4-（3-｛［（4-イソプロピルフェニル）アミノ］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル＝4-［3-（クロロスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート（90.0mg、0.215mmol）および4-イソプロピルアニリン（37.9mg、0.28mmol）から調製して、灰色がかった白色の固体（58.3mg、52％）として標記の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.47 (s, 9 H), 2.76 (sept., J = 6.9 Hz, 2 H), 3.013.53 (m, 6 H), 4.044.41 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 9.90 (s, 1 H)。MS（ESI+）m/z 517.2（M+H）+。HPLCは97％、RT：4.01分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
実施例７８
N-（4-イソプロピルフェニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-3-スルホンアミド塩酸塩
方法H〜Lに従って、白色の固体（25.8mg、49％）としての19mg（98％）の生成物を生じさせるtert-ブチル＝4-（3-｛［（4-イソプロピルフェニル）アミノ］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（60.0mg、0.116mmol）から調製した。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 2.81 (sept., J = 6.8 Hz, 1 H), 3.59 (s, br., 8 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.07 (s, br., 1 H), 8.37 (s, br., 1 H), 8.50 (s, 1 H)。MS（ESI+）m/z 417.2（M+H）+。HPLCは94％、RT：3.14分であった（3分で5〜99％のMeCN）。
実施例７９
N-（4-メチルフェニル）-4-（ピロリジン-3-イルオキシ）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
乾燥DMF（1mL）中の4-クロロ-N-（4-メチルフェニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド（60.0mg、0.17mmol）およびNaH（5.1mg、0.21mmol）を、ピロリジン-3-オール（18.5mg、0.21mmol）に窒素下で添加した。混合物をマイクロ波によって200℃で5分間加熱した。調製用HPLCによって生成物を調製した。収量：29.9mg（43.4％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H) 7.71 (d, J=6.93 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=6.93 Hz, 1 H) 7.47-7.44 (m, 4H) 4.67 (d, J=3.22 Hz, 1 H) 3.97 (s, 2 H) 2.26 (s, 3H)。LC-MS 390（M-H）+；純度（HPLC）99％。
実施例８０
N-（4-メチルフェニル）-4-（ピペリジン-4-イルオキシ）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
基本的には、化合物のN-（4-メチルフェニル）-4-（ピロリジン-3-イルオキシ）チエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩について記載されたように、合成を実施した。収量：16.2mg（22.7％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 7.81-7.78 (m, 2H) 7.62 (d, J=6.93 Hz, 1 H) 7.13-7.04 (m, 4H) 4.05-3.94 (m, 1H) 3.90-3.88 (m, 2H) 3.63-3.58 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) 2.06-2.03 (m, 2H) 2.01-1.71 (m, 2H)。；LC-MS 404（M-H）+；純度（HPLC）99％。
実施例８１
N-（2,3-ジフルオロベンジル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
収量：74.4mg（39.2％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.10-8.03 (m, 2H) 7.81 (d, J=6.68 Hz, 1 H) 7.16-7.05 (m, 3H) 4.37 (s, 2 H) 4.11-4.07 (m, 4H) 3.59-3.53 (m, 4H)。；LC-MS 425（M-H）+；純度（HPLC）90％。
実施例８２
N-（3-クロロベンジル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
収量：74.4mg（44.7％）であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.04-8.01 7.85 (d, J=6.93 Hz, 1 H) 7.22-7.15 (m, 4H) 4.30 (s, 2 H) 4.14-4.10 (m, 4H) 3.60-3.54 (m, 4H)。；LC-MS 423（M-H）+；純度（HPLC）90％。
Figure 0004754821
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スキーム６
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スキーム６の説明：i）BOC保護化アミン類（R4）、K2CO3、DMSO；ii）チオフェノール類（R1-SH）、Cu2（I）O、DMF；iii）NaOAc、oxone、水；iv）a.TFA、b.HCl、メタノール
中間体６０
tert-ブチル＝4-（2-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン（5.0g、20.24mmol）およびK2CO3（13.97g、101.2mmol）をDMSO（20mL）中で撹拌し、次いでtert-ブチル＝ピペラジン-1-カルボキシラート（4.14g、22.26mmol）を添加した。反応混合物を100℃で6日間撹拌した。反応混合物をろ過して炭酸塩を除去し、水（50mL）とその次にエチルを添加した。複数の相を分離して、酢酸エチルを用いて水性相を抽出した。一つにまとめた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（2/8）を利用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、2gの所望の生成物を得た。収率は25％で、純度は99％。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 7.22 (dd, J= 5.4, 1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。m/z＝398.91（M+H）、臭化物のパターン。
中間体６１
tert-ブチル＝4-（2-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
同じ処理にて、上記の中間体を用いて、DMSO（30mL）中の2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン（7.5g、30.45mmol）、K2CO3（6.7g、33.5mmol）およびtert-ブチル＝1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（21.0g、152.2mmol）から開始した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、3.04gの標記の化合物（収率25％）を得た。HPLC純度92％；1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 4.5 H), 1.43 (s, 4.5 H), 1.96-2.11 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.65-3.87 (m, 6H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.94 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。m/z＝411.97（M+H）。
チオフェノール類とのカップリング（方法M）
中間体６２
tert-ブチル＝4-（2-フェニルチオ）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
ベンゼンチオール（.016g、1.5mmol）のDMF（1mL）溶液を添加する前に、tert-ブチル＝4-（2-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.31g、0.752mmol）、粉砕したKOH（0.084g、1.5mmol）およびCu2（I）O（0.1g、0.75mmol）をDMF（1mL）と共に混合した。反応混合物を120℃で15時間加熱した。反応混合物をシリカの栓に注ぎ、クロロホルムで溶出して粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（2/8）を利用するフラッシュクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製して0.21gの所望の生成物を得た。収率64％、純度90％。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5 H), 1.97-2.10 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.78-3.96 (m, 4H), 7.05 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.97 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。m/z＝442.15（M+H）。
チオ誘導体の酸化（方法N）
中間体６３
tert-ブチル＝4-（2-フェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
tert-ブチル＝4-（2-フェニルチオ）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.21g、0.48mmol）およびNaOAc（0.5g）のエタノール（10mL）溶液（pHは約5）に、次いで水（1mL）に溶解したOxone（0.64g、1.04mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらに水（1mL）中のOxone（0.32g）を添加した。8時間後に、SMのすべてが変換したものを得た。水（50mL）およびクロロホルム（30mL）を添加した。複数の相を分離して、クロロホルムを用いて水性相を抽出した。一つにまとめた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、このものを逆相クロマトグラフィー（10→90）で精製して、0.191gの所望の生成物を黄色の油（収率86％）、純度98％として得た。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 4.5 H), 1.38 (s, 4.5 H), 1.99-2.03 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 4H), 7.02 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.48-7.61 (m, 3H), 7.76-8.01 (m, 3H), 8.06-8.08 (m, 1H)。m/z＝474.01（M+H）。
実施例８３
t-ブチル-カルボキシラート保護基の除去（方法O）
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-（フェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
tert-ブチル＝4-（2-フェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.165g、0.348mmol）をDCM（2mL）に溶解させ、TFA（1mL）を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。エーテル中のメタノールおよびHClを（3回）添加して、0.118gの所望のHCl塩を得た。収率85％、純度98％。1H NMR (270 MHz, CHOH-d4) δ 2.45-2.52 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 5H), 7.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 5.4, 1 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1 Hz, 1H)。m/z＝374.09（M+H-HCl）。
中間体６４
tert-ブチル＝4-［2-（4-tert-ブチルフェニル）チオ］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
方法Mに従って生成物を調製した。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（2/8）を利用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.035gの純度99％のものを得た。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 1.38 (s, 4.5 H), 1.43 (s, 4.5 H), 1.98-2.03 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.77-3.93 (4H), 7.04 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.95 (d, J= 5.4 Hz, 1H). m/z = 498.0 (M+H)。m/z＝498.0（M+H）。
中間体６５
tert-ブチル＝4-［2-（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
EtOH（2mL）中のtert-ブチル＝4-［2-（4-tert-ブチルフェニル）チオ］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.035g、0.070mmol）、Oxone（0.17g、0.28mmol）、NaOAc（0.5g）から処理Bを行い、次いで逆相クロマトグラフィー（40→70）によって、6mgの生成物を得た。収率17％、純度98％。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.75-4.13 (m, 6H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.58 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.8 Hz, 1H)。m/z＝530.0（M+H）。
中間体６６
tert-ブチル＝4-［2-（3,4-ジメチルフェニル）チオ］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
方法Mに従って、標記の化合物を得た。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（2/8）を利用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.022gの純度95％のものを得た。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 4.5 H), 1.43 (s, 4.5 H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.77-3.95 (m, 4H), 7.01-7.12 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 5.4, 1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。m/z＝470.3（M+H）。
中間体６７
tert-ブチル＝4-［2-（3,4-ジメチルフェニル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
EtOH（2mL）中のtert-ブチル＝4-［2-（3,4-ジメチルフェニル）チオ］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.022g、0.047mmol）；OXONE（0.11g、0.19mmol）；NaOAc（0.5g）から処理Bを行い、次いで逆相クロマトグラフィー（40→70）によって、9mgの生成物を得た。収率38％、純度92％。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 8.02 (d, J= 5.4 Hz, 1H)。m/z＝502.21（M+H）。
中間体６８
tert-ブチル＝4-［2-（1-ナフチル）チオ］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
方法Mに従って、標記の化合物を得た。溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（2/8）を利用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.055gのものを得た。HPLC純度99％；1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 4.5 H), 1.43 (s, 4.5 H), 1.89-2.20 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.60.3.90 (m, 6H), 6.99 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.1, 1 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 5H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.92 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H)。m/z＝498.26（M+H）。
中間体６９
tert-ブチル＝4-［2-（1-ナフチル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート
EtOH（2mL）中のtert-ブチル＝4-［2-（1-ナフチル）チオ］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（0.055g、0.112mmol）；Oxone（0.27g、0.448mmol）；NaOAc（0.5g）から処理Bを行い、次いで逆相クロマトグラフィー（40→70）によって、15mgの生成物を得た。収率26％、純度93％。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 2.06-2.10 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.95-4.16 (m, 4H), 7.19-7.31 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.18 (m, J= 8.1 Hz, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H)。m/z＝524.22（M+H）；
実施例８４
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
上記の一般的な処理Aおよび処理Bを適用することによって、3,4-ジクロロチオフェノール（60mg、15％）から、tert-ブチル＝4-｛2-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラートを、ベージュ色の固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.27-8.14 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 4H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)；MS m/z 542（M+1）。上記の一般的な処理Cを適用することによって、標記の化合物（50mg、95％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 4.4.41-4.34 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H)；MS m/z 442（M+1）。
実施例８５
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［1-ナフチルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法Oに従って、tert-ブチル＝4-［2-（1-ナフチル）スルホニル］チエノ-［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（15mg、0.029mmol）から、標記の化合物を得た。得られた12mgの所望の生成物は収率90％、純度95％であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ 2.40-2.50 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.06-4.26 (m, 2H), 4.27-4.46 (m, 2H), 7.58-7.80 (m, 4H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53-8.56 (m, 1H), 8.83-8.86 (m, 1)。m/z＝424.06（M+H-HCl）。
実施例８６
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［4-tert-ブチルフェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法Oに従って、tert-ブチル＝4-［2-（4-tert-ブチルフェニル）-スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（6mg、11.3mmol）から、標記の化合物を得た。得られた4mgの所望の生成物は収率76％、純度88％であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ 1.33 (s, 9H), 2.41-2.47 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.90 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.37 (s, 1H)。m/z＝430.06（M+H-
実施例８７
4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-2-［3,4-ジメチルフェニルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法Oに従って、tert-ブチル＝4-［2-（3,4ジメチルフェニル）-スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（6mg、0.012mmol）から、標記の化合物を得た。得られた6mgの所望の生成物は収率88％、純度89％であった。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ 2.34 (s, 6H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.36 (s, 1H)。m/z＝402.07（M+H-HCl）。
実施例８８
2-［（4-ブロモフェニル）スルホニル］-4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
tert-ブチル＝4-｛2-［（4-ブロモフェニル）チオ］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシラート（26mg,0.047mmol）のCH2Cl2溶液に、トリフルオロ酢酸（1mL）を0℃にて徐々に添加した。反応混合物を放置して室温に達するようにし、40分間撹拌し、次いで減圧して濃縮した。残留物をMeOHに二回再溶解させ、減圧して濃縮した。残留物を再度MeOHに溶解させ、ジエチルエーテル（4mL）中の過剰の1MのHClを徐々にその溶液に添加した。減圧して溶媒を除去し、標記の化合物（21mg、91％）を黄色っぽい固体として得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.92 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H)；MS m/z 452（M+1）。
実施例８９
2-（フェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
tert-ブチル＝4-［2-（フェニルチオ）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート（350mg、0.819mmol）のエタノール溶液を撹拌しながら、この溶液にoxoneの水溶液を添加した。反応をLCMSによってモニターした。すべての出発物質が消費された時、クロマトグラムは二つの主要なピーク、生成物とN-オキシドを示した。調製用HPLCによって精製した後、得られたBoc-物質をエーテル中のHClで処理した。この溶液を遠心分離に付し、上清を除去した。エーテルを添加し、次いで遠心分離に付して上清を移し（三回繰り返した）て過剰のHClを除去した。残りのエーテルを最終的にSpeedVac濃縮装置で蒸発させた。収率18％、HPLC純度＝98％、m/z＝360.0（M+H）。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.56 (m, 4 H) 4.08 (m, 4 H) 7.68 (m, 4 H) 7.77 (dd, J=6.60, 0.79 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=6.33 Hz, 1 H) 8.12 (m, 2 H) 8.39 (d, J=0.79 Hz, 1 H)。
実施例９０
2-（3-メトキシ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
上記の一般的方法Mを適用することによって、3-メトキシチオフェノール（130mL、1mmol）およびtert-ブチル＝4-（2-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（215mg、0.52mmol）から、4-［2-（3-メトキシ-フェニルスルファニル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステルを得た。120mg、50％が得られた。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 3.42-3.51 (m, 4 H), 3.58-3.67 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 6.76 (dd, J=8.18, 2.38 Hz, 1 H), 6.84-6.92 (m, 2 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 8.04 (d, J=5.81 Hz, 1 H)；MS m/z 458（M+1）。上記の一般的な処理Bおよび処理Cを適用することによって、4-［2-（3-メトキシ-フェニルスルファニル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（7mg、7％）から、その結果、標記の化合物をジエチルエーテルと共に粉砕した後にベージュ色の固体として得た。1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 4H)；MS m/z 390（M+1）。
実施例９１
2-（4-メトキシ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
4-メトキシチオフェノール（130ul、1mmol）およびtert-ブチル＝4-（2-ブロモチエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（215mg、0.52mmol）から、4-［2-（4-メトキシ-フェニルスルファニル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステルを得た。上記の一般的方法Mを適用することによって、100mgで42％のものが単離された。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 3.40-3.47 (m, 4 H), 3.58-3.65 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.83-6.89 (m, 2 H), 7.15 (d, J=5.54 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2 H), 7.99 (d, J=5.81 Hz, 1 H)；MS m/z 458（M+1）。
上記の一般的な処理Bを適用することによって、4-［2-（4-メトキシ-フェニルスルファニル）-チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］-ピペラジン-1-カルボン酸のtert-ブチルエステルを、透明の液体として得た（25mg、23％）。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 3.67-3.91 (m, 11 H), 7.01 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 8.01-8.19 (m, 2H)；MS m/z 490（M+1）。従って、処理Cによって標記の化合物を得た）：1H NMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.09-7.89 (m, 3H), 7.69 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 4H); MS m/z 390 (M+1)；MS m/z 390（M+1）。
実施例９２
4-ピペラジン-1-イル-2-｛［4-トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
2-｛［4-（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン（0.42mmol）を0℃のTFA（1.5mL）に溶解させ、15分間撹拌してH2O2（100mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。NaOH（2M）を添加し、酢酸エチルを用いて（3回）抽出し、塩水で洗浄して、NaSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、調製用HPLCによって生成物を精製して154.7mg（86.2％）を得た。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H) 8.56 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 8.12-8.05 (m, 3H) 7.79 (d, J=6.33 Hz, 1 H) 3.98-3.96 (m, 4H) 3.32-3.31 (m, 4H)；LC-MS 428（M-H）+；純度（HPLC）95％
実施例９３
2-［［2-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：10.6mg（6.3％）の2-［［2-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.57 (s, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.26-8.22 (m, 1H) 8.06-8.04 (m, 1H) 7.68-7.55 (m, 4H) 3.87-3.86 (m, 4H) 3.34-3.33 (m, 4H) 1.51-1.43 (m, 9H)；LC-MS 400（M-H）+；純度（HPLC）90％。
実施例９４
2-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：47.9mg（22.9％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.38 (d, J=2.11 Hz, 1 H 8.06-7.94 (m, 3H) 7.70-7.68 (m, 1H) 3.81-3.77 (m, 4H) 3.31-3.29 (m, 4H)；LC-MS 427（M-H）+；純度（HPLC）95％。
実施例９５
2-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
水（4mL）中のOxone（0.52g、0.84mmol）を酢酸酸化ナトリウムでpHを約6に緩衝化し、このものをエタノール（30mL）中の2-［（4-tert-ブチルフェニル）チオ］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン（0.42mmol）に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、さらにoxone（0.52g、0.84mmol）を追加した。反応物を一晩撹拌した。混合物に水を添加し、ジクロロメタン（2×20mL）を用いて抽出し、溶媒を除去した。調製用HPLCで生成物を精製した。収量：41.9mg（22.0％）であった。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.38 (s, 1 H) 8.05-8.01 (m, 3H) 7.80 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.71-7.69 (m, 2H) 4.15-4.13 (m, 4H) 3.59-3.57 (4H) 1.37-1.33 (m, 9H)；LC-MS 416（M-H）+；純度（HPLC）95％。
実施例９６
2-（1-ナフチルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：3.4mg（0.2％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.26-8.06 (m, 5H) 7.79-7.65 (m, 3H) 3.79-3.78 (m, 4H) 3.32-3.30 (m, 4H)；LC-MS 410（M-H）+；純度（HPLC）95％。
実施例９７
2-［（3-フルオロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルホンアミド塩酸塩
DMF（1mL）中の2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン（190mg、0.50mmol）を、DMF（1mL）中の3-フルオロベンゼンチオール（95.5mg、1.0mmol）、KOH（56mg、0.2mmol）およびCu2O（71mg、0.5mmol）に添加した。反応物を120℃で一晩加熱した。混合物をシリカの栓を通過させてろ過し、溶媒を除去した。生成物を0℃のTFA（1.5mL）に溶解させ、溶液を15分間撹拌し、H2O2（100mL）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。2MのNaOHを添加して、酢酸エチルを用いて抽出し、塩水で洗浄し、溶媒を除去した。調製用HPLCによって生成物を精製した。収量：30.1mg（16.1％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.16 (d, J=5.69 Hz, 1 H) 7.97-7.93 (m, 2H) 7.76-7.62 (m, 3H) 3.30 (s, 4 H)（溶媒シグナルによって4Hは不明瞭）；LC-MS 378（M-H）+；純度（HPLC）99％。
実施例９８
2-（メシチルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：32.0mg（16.1％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (s, 1 H) 8.20-8.14 (m, 2H) 7.66 (d, J=5.69 Hz, 1 H) 7.14 (s, 2 H) 3.29 (s, 4 H) 2.65 (s, 6H) 2.28 (s, 3H)（溶媒シグナルによって4Hは不明瞭）；LC-MS 402（M-H）+；純度（HPLC）95％。
実施例９９
2-［（2-メトキシフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：14.7mg（7.6％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.15 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=7.92, 1.48 Hz, 1 H) 7.77-7.68 (m, 2H) 7.28-7.18 (m, 2H) 3.30 (s, 4H)（溶媒シグナルによって7Hは不明瞭）；LC-MS 390（M-H）+純度（HPLC）99％。
実施例１００
2-［（2,4-ジメトキシフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：42.7mg（20.5％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.13 (d, J=5.69 Hz, 1 H) 7.68-7.66 (m, 2H) 7.54 (d, J=2.23 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 3.29 (s, 4 H)（溶媒シグナルによって10Hは不明瞭）；LC-MS 420（M-H）+；純度（HPLC）98％。
実施例１０１
2-［（2,4-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：17.8mg（9.3％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (s, 1H) 8.27 (s, 1 H) 8.15 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.17 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 7.35-7.26 (m, 2H) 3.29 (s, 4H) 2.34 (s, 3H)（溶媒シグナルによって7Hは不明瞭）；LC-MS 388（M-H）+純度（HPLC）98％。
実施例１０２
2-［（2,5-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：16.9mg（8.8％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.18-18.15 (m, 1H) 7.94 (s, 1 H) 7.66 (d, J=5.69 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 3.29 (s, 2 H) 2.42 (s, 3 H)（溶媒シグナルによって7Hは不明瞭）；LC-MS 388（M-H）+；純度（HPLC）99％。
実施例１０３
2-［（2-エチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法M〜Oに従って、標記の化合物を調製した。収量：22.6mg（11.2％）であった。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.17 (d, J=5.69 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 7.73-7.66 (m, 2H) 7.52 (t, J=7.67 Hz, 2 H) 3.29 (s, 4 H) 3.00 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 1.10 (m, 3 H)（溶媒シグナルによって4Hは不明瞭）；LC-MS 388（M-H）+；純度（HPLC）100％。
スキーム７
Figure 0004754821
スキーム７の説明：i）nBuLi、ジエチルエーテル；ii）気体のSO2；iii）ベンジル臭素（類）、DMF、加熱；iv）ジアミン（類）、K2CO3、DMF、加熱；v）HCl、ジエチルエーテル。
中間体７０
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート
2-ブロモ-4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン（5.00g、20.1mmol）を乾燥エーテル（100mL）に懸濁させ、混合物をN2雰囲気下で-78℃に冷却した。n-BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、15mL）を添加し、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物中にSO2（g）を1時間バブリングした。気体のバブリングを停止した後、反応混合物をさらに1時間-78℃で撹拌し、次いで放置して室温にまで暖めた。形成されていた沈殿をろ過し、エーテルで洗浄してスルホン酸のリチウム塩（3.59g、74％）を得た。さらなる精製を行うことなく、このものを次の工程にて使用した。1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 (s, 1 H) 7.99 (d, J=5.54 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=5.54 Hz, 1 H)。MS（M-Li+1）234。
スルフィン酸塩のベンジル化（方法P）
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（100mg、0.42mmol）の乾燥DMF（2mL）懸濁液に、ベンジルブロミド（0.83mmol、2当量）を添加し、混合物を撹拌しながら110℃で16時間加熱した。LCMSによる分析によって、所望の生成物があり、出発物質が残っていないことが示された。混合物をポリスチレン-チオフェノール（200mg）で処理し、16時間回転させた。この懸濁液をろ過し、さらにDMF（2mL）で洗浄した。さらなる精製を行うことなく、この物質を反応させた。
塩素の求核置換反応（方法Q）
ベンジルスルホンのDMF（4mL）の未精製の溶液に、炭酸カリウム（172mg、1.25mmol）およびtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラート（155mg、0.84mmol）を添加する。得られた混合物を110℃で16時間加熱する。LCMSから、所望の化合物があり、出発物質がないことが示される。反応混合物をろ過し、次いで、減圧下で溶媒を除去する。調製用HPLCの後で、純粋な所望の化合物が単離される。
BOCの脱保護（方法R）
BOC N-保護化ピペラジン誘導体を室温のHCl／ジエチルエーテル（1mL、1.0M）に溶解させ、16時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去して、粗塩酸塩を得た。アセトニトリルと共に粉砕して、所望の化合物を白色の固体として得る。
中間体７１
tert-ブチル-4-［2-（ベンジルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにしてベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで、方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.009g（二工程で7％）であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=5.5 Hz 1 H), 7.27-7.40 (m, 5 H), 7.15-7.21 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.50-3.56 (m, 4 H), 3.40-3.45 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C23 H27 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 474（M+H）+。HPLCは77％、RT3.93分（ACE3 C8 50×4mm、3分間で5〜50％のアセトニトリル）。
中間体７２
tert-ブチル-4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして4-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで、方法QFに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.02g（二工程で16％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=6 Hz1 H), 7.53-7.61 (d, J= 9 Hz 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.26-7.36 (m, 4 H), 4.51 (s, 2 H), 3.49-3.60 (m, 4 H), 3.36-3.49 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C24 H26 F3 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 542（M+H）+。HPLCは71％、RT4.07分（ACE3 C8 50×4mm、3分間で5〜50％のアセトニトリル）。
中間体７３
tert-ブチル-4-｛2-［（3-ブロモベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして3-ブロモベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.023g（二工程で10％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=6 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2 H), 7.32-7.40 (m, 2 H), 7.10-7.24 (m, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 3.61-3.73 (m, 8 H), 1.50 (s, 9 H)；C23 H26 Br N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 554（M+H）+。HPLCは77％、RT4.07分（ACE3 C8 50×4.6mm、3分間で5〜50％のアセトニトリル）。
中間体７４
tert-ブチル-4-（2-｛［3-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして3-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.023g（二工程で10％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.85-7.91 (m, 1 H), 7.61-7.72 (m, 2 H), 7.50-7.60 (m, 1 H), 7.12-7.31 (m, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.52-3.71 (m, 8 H), 1.50 (s, 9 H)；C24 H26 F3 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 542（M+H）+。HPLCは85％、RT2.13分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
中間体７５
tert-ブチル-4-（2-｛［2,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして2,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.01g（二工程で4％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J= 5.8 Hz1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74-7.85 (m, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 3.56-3.64 (m, 4 H), 3.47-3.56 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C25 H25 F6 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 610（M+H）+。HPLCは73％、RT2.36分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
中間体７６
tert-ブチル＝4-｛2-［（4-メチルベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして4-メチルベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.005g（二工程で3％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J= 6 Hz 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.00-7.16 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 3.46-3.60 (m, 4 H), 3.37-3.46 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H)；C24 H29 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 488（M+H）+。HPLCは69％、RT2.06分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
中間体７７
tert-ブチル＝4-（2-｛［5-クロロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして5-クロロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.019g（二工程で7.5％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.14 (m, 1 H), 7.80-7.88 (m, 2 H), 7.47-7.66 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.74-3.83 (m, 4 H), 3.63-3.72 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C24 H25 Cl F3 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 576（M+H）+。HPLCは74％、RT2.30分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
中間体７８
tert-ブチル＝4-｛2-［（3,4-ジフルオロベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして3,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.014g（二工程で6％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.21 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.07-7.39 (m, 4 H), 4.59 (s, 2 H), 3.55-3.68 (m, 8 H), 1.49 (s, 9 H)；C23 H25 F2 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 510（M+H）+。HPLCは64％、RT2.02分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
中間体７９
tert-ブチル＝4-｛2-［（3,5-ジメトキシベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして3,5-ジメトキシベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.02g（二工程で10％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.18 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.40-6.45 (m, 1 H), 6.26-6.34 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.54-3.72 (m, 14 H), 1.50 (s, 9 H)；C25 H31 N3 O6 S2 についてのMS（ESI+）はm/z 534（M+H）+。HPLCは69％、RT1.99分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
実施例１０４
4-（ピペラジンイル）-2-（3-メトキシベンジル-スルホニル）-チエノピリジン
DMF（5mL）中のリチウム＝4-クロロ-チエノピリジン-2-スルフィナート（0.176g、0.734mmol）と2-メトキシベンジルブロミド（0.295g、1.47mmol）の1:1混合物を100℃で2時間加熱した。Boc-ピペラジン（546mg、2.94mmol）をこの混合物に添加し、反応物を110℃で1.5時間加熱した。溶媒を除去し、調製用HPLCによって粗生成物を精製して17.4mgの4-（4-t-ブチル-オキシ-カルボニル-ピペラジニル）-2-（3-メトキシベンジル-スルホニル）-チエノピリジンを得た。boc-保護化生成物を2mLのMeOHに溶解させ、4mLのHCl／エーテルを添加して21.9mgの4-（ピペラジニル）-2-（3-メトキシベンジル-スルホニル）-チエノピリジンを得た。1HNMR (CD3OD/D2O 1:1) δ 6.42-6.38 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 2H)；MS（ESI）404（M+H）+；純度（HPLC、カラムYMC）94％。
中間体８０
tert-ブチル-4-［2-（ベンジルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにしてベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.00g（二工程で7％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=5.5 Hz 1 H), 7.27-7.40 (m, 5 H), 7.15-7.21 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 3.50-3.56 (m, 4 H), 3.40-3.45 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C23 H27 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 474（M+H）+。HPLCは77％、RT3.93分（ACE3 C8 50×4mm、3分間で5〜50％のアセトニトリル）。
実施例１０５
2-（ベンジルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
tert-ブチル＝4-［2-（ベンジルスルホニル）チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート（0.01g、0.02mmol）を方法Rに記載のようにして処理し、所望の生成物を白色の固体として得た。収量0.009g、（100％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1 H), 8.13-8.20 (d, J=8 Hz1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.64-7.71 (m, 1 H), 7.18-7.35 (m, 5 H), 4.93 (s, 2 H), 3.60-3.70 (m, 4 H), 3.22.3.34 (m, 4 H)；C18 H19 N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 374（M+H）+。HPLCは90％、RT2.91分（ACE3 C8 50×4.6mm、3分間で5〜50％のアセトニトリル）。
中間体８１
tert-ブチル-4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして4-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.02g（二工程で16％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=6 Hz1 H), 7.53-7.61 (d, J= 9 Hz 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.26-7.36 (m, 4 H), 4.51 (s, 2 H), 3.49-3.60 (m, 4 H), 3.36-3.49 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C24 H26 F3 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 542（M+H）+。HPLCは71％、RT4.07分（ACE3 C8 50×4mm、3分間で5〜50 ％のアセトニトリル）。
実施例１０６
4-ピペラジン-1-イル-2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
tert-ブチル＝4-（2-｛［4-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（0.02g、0.03mmol）を方法Rに記載のようにして処理し、所望の生成物を白色の固体として得た。収量0.014g（100％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1 H), 8.12-8.22 (m, 2 H), 7.66-7.77 (m, 4 H), 7.41-7.52 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.22-3.35 (m, 4 H)；C19 H18 F3 N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 442（M+H）+。HPLCは90％、RT3.53分（ACE3 C8 50×4.6mm、3分間で5〜50％のアセトニトリル）。
中間体８２
tert-ブチル-4-｛2-［（3-ブロモベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして3-ブロモベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.023g（二工程で10％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J=6 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2 H), 7.32-7.40 (m, 2 H), 7.10-7.24 (m, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 3.61-3.73 (m, 8 H), 1.50 (s, 9 H)；C23 H26 Br N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 554（M+H）+。HPLCは77％、RT4.07分（ACE3 C8 50×4.6mm、3分間で5〜50 ％のアセトニトリル）。
実施例１０７
2-［（3-ブロモベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
tert-ブチル＝4-｛2-［（3-ブロモベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート（0.023g、0.04mmol）を方法Rに記載のようにして処理し、所望の生成物を白色の固体として得た。収量0.013g（67％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1 H), 8.18 (d, J= 6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.70 (d, J= 6 Hz, 1 H), 7.53-7.58 (m, 1 H), 7.43-7.45 (m, 1 H), 7.19-7.32 (m, 2 H), 4.98 (s, 2 H), 3.24-3.35 (m, 4 H)；C18 H18 Br N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 452（M+H）+。HPLCは90％、RT3.30分（ACE3 C8 50×4.6mm、3分間で5〜50％のアセトニトリル）。
中間体８３
tert-ブチル＝4-｛2-［（3,4-ジフルオロベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして3,4-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.014g（二工程で6％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.21 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.07-7.39 (m, 4 H), 4.59 (s, 2 H), 3.55-3.68 (m, 8 H), 1.49 (s, 9 H)；C23 H25 F2 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 510（M+H）+。HPLCは64％、RT2.02分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
実施例１０８
2-［（2,3-ジフルオロベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法Rを利用して、tert-ブチル＝4-｛2-［（3,4-ジフルオロベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラートからBOC基を除去した。収量0.068g（100％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.18 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.26-7.35 (m, 1 H), 7.15-7.22 (m, 1 H), 7.05-7.14 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 3.34-3.42 (m, 4 H), 3.25-3.34 (m, 4 H)；C18 H17 F2 N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 410（M+H）+。HPLCは90％、RT1.07分（YMC ODS AQ、33×3mm、1.5分間で20-50％のアセトニトリル）。
実施例１０９
2-［（4-ブロモベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.42mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして4-ブロモベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。方法Rを利用してBOC保護基を除去した。収量0.024g（三工程で12％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1 H), 8.18 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.69 (d, J= 5.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2 H), 3.62-3.68 (m, 4 H), 3.27-3.32 (m, 4 H)；C18 H18 Br N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 454（M+H）+。HPLCは90％、RT1.24分（YMC ODS AQ、33×3mm、1.5分間で20-50％のアセトニトリル）。
中間体８４
tert-ブチル-4-（2-｛［2,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして2,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.01g（二工程で4％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J= 5.8 Hz1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.74-7.85 (m, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 3.56-3.64 (m, 4 H), 3.47-3.56 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C25 H25 F6 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 610（M+H）+。HPLCは73％、RT2.36分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
実施例１１０
2-｛［2,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法Rを利用して、tert-ブチル＝4-（2-｛［2,5-（トリフルオロメチル）-ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートからBOC基を除去した。収量0.024g（100％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.00-8.07 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.24-3.33 (m, 4 H)；C20 H17 F6 N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 510（M+H）+。HPLCは90％、RT1.08分（YMC ODS AQ、33×3mm、1.5分間で30-60％のアセトニトリル）。
中間体８５
tert-ブチル＝4-｛2-［（4-メチルベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして4-メチルベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.005g（二工程で3％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J= 6 Hz 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.00-7.16 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 3.46-3.60 (m, 4 H), 3.37-3.46 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H)；C24 H29 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 488（M+H）+。HPLCは69％、RT2.06分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90 ％のアセトニトリル）。
実施例１１１
2-［（4-メチルベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法Rを利用して、tert-ブチル＝4-｛2-［（4-メチルベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラートからBOC基を除去した。収量0.05g（75％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1 H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.86 (s, 2 H)；C19 H21 N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 388（M+H）+。HPLCは90％、RT1.65分（ACE3 C8 50×3.0mm、3分間で10〜97％のアセトニトリル）。
中間体８６
tert-ブチル＝4-（2-｛［5-クロロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして5-クロロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.019g（二工程で7.5％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.14 (m, 1 H), 7.80-7.88 (m, 2 H), 7.47-7.66 (m, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.74-3.83 (m, 4 H), 3.63-3.72 (m, 4 H), 1.49 (s, 9 H)；C24 H25 Cl F3 N3 O4 S2についてのMS（ESI+）はm/z 576（M+H）+。HPLCは74％、RT2.30分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
実施例１１２
2-｛［5-クロロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法rを利用して、tert-ブチル＝4-（2-｛［5-クロロ-2-（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートからBOC基を除去した。収量0.012g（92％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1 H), 8.18-8.23 (m, 2 H), 7.78-7.83 (m, 1 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.62-7.65 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.65-3.72 (m, 4 H), 7.25-7.34 (m, 4 H)；C19 H17 Cl F3 N3 O2 S2. Cl HについてのMS（ESI+）はm/z 476（M+H）+。HPLCは90％、RT1.65分（ACE3 C8 50×3.0mm、3分間で10〜97％のアセトニトリル）。
中間体８７
tert-ブチル＝4-｛2-［（3,5-ジメトキシベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
リチウム＝4-クロロチエノ［3,2-c］ピリジン-2-スルフィナート（0.44mmol）を、上記の方法Pに記載のようにして3、5-ジメトキシベンジルブロミド（0.59mmol）で処理し、次いで方法Qに記載のようにしてtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシラートとさらに反応させた。収量0.02g（二工程で10％）であり、ベージュ色の固体であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.18 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 6.40-6.45 (m, 1 H), 6.26-6.34 (m, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 3.54-3.72 (m, 14 H), 1.50 (s, 9 H)；C25 H31 N3 O6 S2についてのMS（ESI+）はm/z 534（M+H）+。HPLCは69％、RT1.99分（YMC ODS AQ、33×3mm、3分間で10〜90％のアセトニトリル）。
実施例１１３
2-［（3,5-ジメトキシベンジル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法Rを利用して、tert-ブチル＝4-｛2-［（3,5-ジメトキシベンジル）スルホニル］チエノ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラートからBOC基を除去した。収量0.01g（62％）であり、白色の固体であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1 H), 8.18 (d, J= 6.7 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.69 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.45-6.48 (m, 1 H), 6.35-6.38 (m, 2 H), 4.84 (s, 2H), 3.61-3.67 (m, 4H), 3.58 (s, 6H), 3.24-3.33 (m, 4H)。C20H22N3O4S2についてのMS（ESI+）はm/z 434（M+H）+。HPLCは90％、RT1.60分（ACE3 C8 50×3.0mm、3分間で10〜97％のアセトニトリル）。
実施例１１４
2-［（2-ナフチルメチル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法P〜Rに従って、2-（ブロモメチル）ナフタレンを使用して、12.4mgの所望の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm (obscured by CH3OH, 4H) 3.70-3.79 (m, 4 H) 4.95 (s, 2 H) 7.36-7.58 (m, 3 H) 7.70-7.91 (m, 6 H) 8.02 (d, J=6.60 Hz, 1 H)。MS（M+1）424。
実施例１１５
4-ピペラジン-1-イル-2-｛［4-（1,2,3-チアジアゾール-4-イル）ベンジル］スルホニル｝チエノ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
方法P〜Rに従って、4-［4-（ブロモメチル）フェニル］-1,2,3-チアジアゾールを使用して、4.8mgの所望の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.41-3.50 (m, 4 H) 3.54 (s, 2 H) 3.89-3.98 (m, 4 H) 7.45 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=6.33 Hz, 1 H) 7.96-8.13 (m, 4 H) 9.31 (s, 1 H)。MS（M+1）458。
実施例１１６
1-（4-ピロリジン-1-イルフェニル）-2-［（4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］エタノン塩酸塩
方法P〜Rに従って、2-ブロモ-1-（4-ピロリジン-1-イルフェニル）エタノンを使用して、19.6mgの所望の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 2.02-2.12 (m, 4 H) 2.69 (s, 1 H) 3.37 (t, J=6.73 Hz, 4 H) 3.54 (s, 1 H) 3.56.3.64 (m, 4 H) 4.12-4.22 (m, 4 H) 6.55 (d, J=8.97 Hz, 2 H) 7.78-7.90 (m, 3 H) 8.03 (d, J=6.86 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H)。MS（M+1）471。
実施例１１７
1-［4-（ジエチルアミノ）フェニル］-2-［（4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］エタノン塩酸塩
方法P〜Rに従って、2-ブロモ-1-［4-（ジエチルアミノ）フェニル］エタノン＝エタノンを使用して、9.0mgの所望の生成物を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.16 (t, J=7.06 Hz, 6 H) 3.49-3.66 (m, 10 H) 4.14-4.27 (m, 4 H) 7.13 (br.s, 2 H) 7.85 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)。MS（M+1）473。
実施例１１８
1-（4-ブロモフェニル）-2-［（4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］エタノン
方法Aに従って、2-ブロモ-1-（4-ブロモフェニル）エタノンを使用して、3.4mgの所望の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.55 (s, 2 H) 3.56-3.67 (m, 4 H) 4.08-4.26 (m, 4 H) 7.68 (d, J=8.44 Hz, 2 H) 7.79-7.98 (m, 3 H) 8.06 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)。MS（M+1）481。
実施例１１９
1-（3-メトキシフェニル）-2-［（4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］エタノン
方法Aに従って、2-ブロモ-1-（3-メトキシフェニル）エタノンを使用して、1.0mgの所望の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.54 (s, 2 H) 3.55-6.62 (m, J=10.03 Hz, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 4.06-4.18 (m, 4 H) 7.20 (dd, J=8.05, 2.24 Hz, 1 H) 7.34-7.49 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H)。MS（M+1）432。
実施例１２０
1-フェニル-2-［（4-ピペラジン-1-イルチエノ［3,2-c］ピリジン-2-イル）スルホニル］エタノン
方法Aに従って、2-ブロモ-1-フェニルエタノンを使用して、1.2mgの所望の生成物を得た。1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.55 (s, 2 H) 3.57-3.66 (m, 4 H) 4.10-4.24 (m, 4 H) 7.46-4.57 (m, 2 H) 7.66 (t, J=7.39 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=14.12, 6.99 Hz, 3 H) 8.46 (s, 1 H)。MS（M+1）402。
Figure 0004754821
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スキーム８
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スキーム８の説明：i）クロロギ酸エチル、TEA、アセトン、NaN3；ii）Bu3N、DCMおよびジフェニルエーテル；iii）POCl3、NaOH；iv）BOC保護化アミン類（R4）、K2CO3、DMSO；v）気体のNH3、Na、NH4Cl、THFvi）スルホニルクロリド（R1）、NaH、THF；vii）HCl／ジエチルエーテル、メタノール。
中間体８８
（2E）-3-（1-ベンジル-1H-ピロール-2-イル）アクリロイルアジド
アセトン（300mL）中の1-ベンジル-1H-ピロール-2-カルバルデヒド（28.4g、0.125mol）およびTEA（13.5mL、0.187mol）の混合物に、クロロギ酸エチル（17.9mL、0.87mol）を滴下した。反応物を1.5時間撹拌し、その後にH2O（100mL）中のNaN3（13g、0.200mol）を添加した。2時間後、反応物を水で希釈し、一晩放置した。アセトンを除去して生成物をろ別し、21.4gの淡い褐色の固体を得た。この化合物を次の工程に送った。
中間体８９
C. Ducrocq； E. Bisangi； J-M, Lhoste； J. Mispelter； Tetrahedron, Vol 32, pp 773-780,（1976）によるところの文献の処理に従って、1-ベンジル-1,5-ジヒドロ-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オンを調製した。
195℃に加熱したn-トリブチルアミン（30mL）のジフェニルエーテル（150mL）溶液を撹拌しながら、このものに、アシルアジドをDCM（150mL）に溶解させた溶液を30分間かけて徐々に添加した。反応混合物を195℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ペンタン（1.0L）およびエーテル（1.0L）を反応混合物に添加し、沈殿をろ過によって集めた。純品ではないこの固体をエーテルと一緒に粉砕して、6.89g（81％）の純粋な生成物を得た。純度はHPLCで＞95％；MS（ESI）m/z 225（m+H）；1H NMR (DMSO-d6, 25 ℃, 270.16) δ 10.84 (br s, 1 H), 7.43-7.14 (m, 6 H), 7.00 (d, J = 7.12 Hz, 1 H), 6.57-6.49 (m, 2 H), 5.83 (s, 2 H)。
中間体９０
1-ベンジル-4-クロロ-1H-インドール
POCl3（3.11mL、33.4mmol）を1-ベンジル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-オン（3.75g、16.7mmol）に添加し、反応物を120℃で2時間撹拌した。NaOH（1M）を添加し、DCMを用いて混合物を三回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／ヘプタン／MeOHが4:15:1）によって、1.17g（29％）の生成物を得た。この生成物を次の工程に送った。
中間体９１
tert-ブチル＝4-（1-ベンジル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
DMSO（75mL）中の1-ベンジル-4-クロロ-1H-インドール（1.17g、4.82mmol）、K2CO3（2.0g、mmol）およびBoc-ピペラジン（1.79g、9.64mmol）の混合物を120℃で48時間撹拌した。追加のBoc-ピペラジン（4当量）を添加し、反応をさらに48時間続けた。反応物を酢酸エチル（200mL）で希釈し、混合物を数分割した水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（DCM／MeOH／ヘプタンが4:1:15）によって、0.51gの出発物質と0.38gの生成物を得た。1HNMR (CD3OD) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 8H), 1.47 (s, 9H)。；MS（ESI）393（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）95％
中間体９２
tert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル＝4-（1-ベンジル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（383mg、0.488mmol）を、30mLのバイアル内のTHF（6mL）と液体アンモニア（10mL）に溶解させた。Na（67mg、2.93mmol）を分割して添加すると、反応物がスミレ色に変色した。30分後にNH4Cl（sat）を添加し、反応物を室温で放置した。THFを除去し、DCMを用いて残留物を抽出した。再結晶（DCM／ヘプタン）によって、白色の固体を112mg得た。1HNMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 5.80 Hz), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 8H), 1.48 (s, 9H)；MS（ESI）303（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）95％。
スルホニル化のための方法S：tert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート（合計1.391mmol、1当量）をTHF（14mL）に溶解させ、ねじ込み式の蓋が付いた10mLのバイアル内に分配した。NaH（0.1488mmol、1.5当量）のTHF（15mL）懸濁液を、tert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートの溶液を含むバイアルに均一に分配し、約15分間撹拌した。異なるスルホニルクロリドをTHF（2mL）のそれぞれに溶解させ、反応混合物に滴下した。MeOH（100mL）で反応を停止させ、PS-Trisamine（3当量）をそれぞれのバイアルに添加して2時間振盪した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。0.1％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル−水のグラジエントを利用する調製用クロマトグラフィーによって、十分な程度に純粋ではない生成物（純度<90％）を精製した。HPLC分析後、90％以上純粋な画分を集めて濃縮した。
方法TのBOC脱保護；Boc-保護化化合物をMeOH（2mL）に溶解させ、HCL／エーテル（2mL）を添加した。45分後に溶媒を除去した。
中間体９３
tert-ブチル-4-［1-（フェニルスルホニル）-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル］ピペラジン-1-カルボキシラート
Boc-脱保護化後の再結晶による精製にて、16mg（56％）を得た。1HNMR (CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 5H), 6.67-6.64 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 8H), 1.47 (s, 9H)；MS (ESI) 443 (M + H)+; Purity (HPLC, column ACE) 95%。
中間体９４
tert-ブチル-4-｛1-［（4-クロロフェニル）スルホニル］-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
Boc-脱保護化後の調製用HPLCによる精製にて、4mg（11％）を得た。1HNMR (CDCl3) δ 8.03-7.51 (m, 7H), 6.89-6.87 (m, 1H), 3.91-3.66 (m, 8H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) 377 (M + H)+; Purity (HPLC, column ACE) 95%。
中間体９５
tert-ブチル-4-｛1-［（4-メトキシフェニル）スルホニル］-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
boc-脱保護化後の再結晶（MeOH/エーテル）による精製にて、21mg（67％）を得た。1HNMR (CDCl3) δ 8.02-8.00 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 8H), 1.48 (s, 9H)；MS（ESI）473（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）95％。
中間体９６
tert-ブチル＝4-（1-｛［2-（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラート
boc-脱保護化後の調製用HPLCによる精製にて、8.6mg（25％）を得た。1HNMR (CDCl3) δ 8.14-8.11 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.89-7.72 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)；MS（ESI）511（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）95％。
中間体９７
tert-ブチル＝4-｛1-［（2-メトキシ-5-メチルフェニル）スルホニル］-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル｝ピペラジン-1-カルボキシラート
boc-脱保護化後の調製用HPLCによる精製にて、10.3mg（32％）を得た。1HNMR (CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)；MS（ESI）487（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）95％。
実施例１２１
4-ピペラジン-1-イル-1-（トルエン-4-スルホニル）-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
p-トウレンスルホニル＝クロリド（24.6mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（4.3mg）。LC/MS RT：1.374（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度は91％。MS：357（M+1）。1HNMR (CD3OD) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.48 (m, 4 H) 4.06 (m, 4 H) 7.22 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.95 (m, 5 H)。
実施例１２２
1-（3-クロロ-2-メチル-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホニル＝クロリド（29.0mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（6.3mg）。LC/MS RT：1.563（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度は96％。MS：392（M+1）。
実施例１２３
1-（3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
3,4-ジメトキシベンゼヌルホニル＝クロリド（30.5mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（8.5mg）。LC/MS RT：1.284（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度92％。MS：404（M+1）。1HNMR (CD3OD) δ ppm 3.50 (m, J=4.21 Hz, 2 H) 3.85 (d, J=3.22 Hz, 4 H) 4.10 (m, J=3.96 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.46 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.54, 1.86 Hz, 1 H) 7.92 (s, 2 H) 8.07 (d, J=3.46 Hz, 1 H)。
実施例１２４
4-（4-ピペラジン-1-イル-ピロロ［3,2-c］ピリジン-1-スルホニル）-ベンゾニトリル塩酸塩
4-シアノベンゼンスルホニル＝クロリド（26.0mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（9.1mg）。LC/MS RT：1.150（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度93％。MS：369（M+1）。1HNMR (CD3OD) δ ppm 3.50 (m, 4 H) 4.08 (m, 4 H) 7.29 (d, J=3.71 Hz, 2 H) 7.98 (m, 4 H) 8.29 (d, J=8.66 Hz, 2 H)。
実施例１２５
1-（4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
4,5-ジクロロ-チオフェン-2-スルホニル＝クロリド（32.4mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（0.3mg）。LC/MS RT：1.119（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度92％。MS：418（M+1）。
実施例１２６
1-（2-クロロ-4-フルオロ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
2-クロロ-4-フロウロベンゼンスルホニル＝クロリド（29.5mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（2.4mg）。LC/MS RT：1.361（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度90％。MS：396（M+1）。1HNMR (CD3OD) δ ppm 3.51 (m, 4 H) 4.08 (m, 4 H) 7.23 (dd, J=3.96, 0.49 Hz, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 7.55 (dd, J=8.41, 2.47 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=6.93 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=3.96 Hz, 1 H)。
実施例１２７
1-フェニルメタンスルホニル-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
フェニル-メタンスルホニル＝クロリド（24.6mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（0.2mg）。LC/MS RT：1.007（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度90％。MS：357（M+1）。
実施例１２８
1-（5-クロロ-チオフェン-2-スルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
5-クロロチオフェン-2-スルホニル＝クロリド（28.0mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（7.2mg）。LC/MS RT：1.381（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度97％。MS：483（M+1）。
実施例１２９
1-（4-ブチル-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ（3,2-c）ピリジン塩酸塩
4-N-ブチルベンゼンスルホニル＝クロリド（30.0mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（11.9mg）。LC/MS RT：1.904（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度95％。MS：400（M+1）。1HNMR (CD3OD) δ ppm 0.90 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.31 (m, 2 H) 1.55 (m, 2 H) 2.67 (m, 2 H) 3.50 (m, 4 H) 4.09 (m, J=3.96 Hz, 4 H) 7.25 (d, J=3.71 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.91 (m, 2 H) 8.02 (m, 2 H)。
実施例１３０
1-（4-フェノキシ-ベンゼンスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ（3,2-c）ピリジン塩酸塩
（4-フェノキシ）ベンゼン）スルホニル＝クロリド（34.7mg）をtert-ブチル＝4-（1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン-4-イル）ピペラジン-1-カルボキシラートに添加した。標記の化合物（12.8mg）。LC/MS RT：1.839（システム、1.5分で10〜40％のMeCN、ACE C8）、純度95％。MS：436（M+1）。1HNMR (CD3OD) δ ppm 3.50 (m, J=3.96 Hz, 4 H) 4.09 (m, J=4.45 Hz, 4 H) 7.05 (dd, J=8.16, 6.43 Hz, 2 H) 7.26 (m, 2 H) 7.44 (t, J=7.79 Hz, 2 H) 7.90 (m, 3 H) 8.01 (d, J=3.71 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=8.91 Hz, 2 H)。
実施例１３１
1-（フェニルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
Boc-脱保護化後の再結晶による精製にて、16mg（56％）を得た。MS（ESI）343.1（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）94％。
実施例１３２
1-［（4-クロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
Boc-脱保護の後の調製用HPLCによる精製にて、4mg（11％）を得た。MS（ESI）377（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）96％。
実施例１３３
1-［（4-メトキシフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
Boc-脱保護化後の再結晶（MeOH/エーテル）による精製にて、21mg（67％）を得た。MS（ESI）373（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）92％
実施例１３４
1-［（2-メトキシ-5-メチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
Boc-脱保護化後の調製用HPLCによる精製にて、10.3mg（32％）を得た。MS（ESI）387（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）95％。
実施例１３５
4-ピペラジン-1-イル-1-｛［2-（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝-1H-ピロロ［3,2-c］ピリジン塩酸塩
Boc-脱保護化後の調製用HPLCによる精製にて、8.6mg（25％）を得た。MS（ESI）411（M+H）+；純度（HPLC、カラムACE）94％。
生物学的試験
本発明によるところの化合物の、5-HT6受容体と結合する能力、および薬学的に有用なものとしての能力を、本技術分野において公知のインビボおよびインビトロでのアッセイを使用して求めることができる。
（a）5-HT6結合アッセイ
5-HT6受容体についての結合親和性実験を、5-HT6受容体が形質移入されたHEK293細胞において、標識化リガンドとして（3H）-LSDを用いて、Boess F.Gら、Neuropharmacology vol. 36（4/5）713-720, 1997によって記述されたような一般的方法に従って実施する。
材料
細胞培養
5-HT6受容体が形質移入されたHEK-293細胞系を、5％の透析済仔ウシ血清（Gibco BRL 10106-169）、0.5mMのピルビン酸ナトリウムおよび400μg/mLのGeneticin（G-418）（Gibco BRL10131-019）を含むダルベッコ変法イーグル培地で培養した。これらの細胞を一週間に二回、1:10に継代した。
薬品
Amersham Pharmacia Biotech（バッキンガムシャー州、英国）から購入した放射性リガンドの［3H］LSDの60〜240Ci/mmolのものをエタノール中に入れ、-20℃で保存した。異なる選択性のプロフィールを代表する標識化されていないリガンドを、表１に示す。これらの化合物を100％のDMSOに溶解させ、結合緩衝液で希釈した。
使い捨て
Costar96穴V底ポリプロピレンプレート（Corning Inc.コスター、ニューヨーク州、米国）内で、化合物を希釈した。Packard Optiplate（Packard Instruments B.V.、フローニンゲン、オランダ）内でサンプルをインキュベートした。Microscint（商標）20シンチレーション用流体（Packard Bioscience、メリデン、コネチカット州、米国）が存在した状態で、Packard24穴Barexプレート（Packard Instruments B.V.、フローニンゲン、オランダ）内で、添加した放射性リガンドの総量を測定した。
緩衝液
結合緩衝液は、20mMのHEPES、150mMのNaCl、10mMのMgCl2、および1mMのEDTAからなるpH7.4のものであった。
方法
膜の調製
24.5×24.5のNUNC培養皿上で、約90％のコンフルエンスにまで細胞を生育させた。培地を吸引し、氷冷PBSで洗浄した後、25mLのトリス緩衝液（50mMのトリス-HCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、pH7.4）と窓用のスクレーパとを用いて細胞をこすり落とした。次いで、Polytronホモジナイザーを用いて細胞を破壊し、残りの粒子状物質を低速の遠心分離、1000×gで5分間に付して除去した。最後に、高速の遠心分離（20000×g）によって膜を集め結合緩衝液に懸濁させ、アリコートに分けて-70℃で凍結した。
放射性リガンドの結合
凍結細胞膜を解凍し、直ちにPolytronホモジナイザーを用いて再度ホモジナイズを行い、30分間連続で管を振盪させながら、SPAコムギ胚芽凝集素のビーズ（Amersham Life Sciences、カージフ,英国）にカップリングさせた。カップリング後、ビーズを1000gで10分間の遠心分離にかけ、続いて96-穴プレートごとに20mLの結合緩衝液で懸濁した。次いで、放射性リガンドと試験化合物とをビーズ−膜懸濁液に添加することによって、結合反応を開始した。室温でインキュベートした後、アッセイプレートをシンチレーション計測に付した。HeLa細胞（Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW、HeLa細胞の膜で発現されるヒト5-HT6受容体の確認：結合飽和の研究、標準的なCNS試薬の薬理学的なプロフィールおよびSPAの開発。The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995；12月27日）から調製された膜に代えて、ヒト5-HT6受容体を発現するHEK293細胞から調製された膜を用いたこと以外は、本来のSPA法に従った。［3H］LSDの特異的な結合は飽和可能であったのに対して、非特異的結合は添加される放射性リガンドの濃度に対して直線的に増加した。［3H］LSDは5-HT6受容体に対して高い親和性をもって結合した。四回の別個の実験に基づいて、Kd値は2.6±0.2nMと推定された。
競合実験で用いられた放射性リガンド濃度である、［3H］LSDが3nMでの総結合量は、典型的には6000dpmであった。そして特異的結合は70％を超えていた。二種の異なる膜調製物を試験した時、5-HTは、全体の平均Ki値が236nMという［3H］LSD結合を、濃度依存的に阻害した。三回を超える実験でのアッセイ間の可変性から、10％のCVが173nM（SD30）の平均のKi値を持つこと、および0.94（SD0.09）という高い係数を持つことが示された。アッセイ内での可変性は3％（n＝4）であった。5-HT6受容体に対する結合親和性が報告されている参照化合物の制限されたセットについてのKi値を、表７に示す。有効性が異なるのにもかかわらず、標識化されていないすべてのリガンドが、濃度依存的な様式での［3H］LSDの特異的結合を示した。化合物についての有効性の順位は、メチオテピン（2nM）＞ミアンセリン（190nM）≒5-HT（236nM）＞メチセルギド（482nM）＞メスレルギド（1970nM）であった。
タンパク質の測定
BioRad Protein Assay（Bradford MM.タンパク質-色素結合の原理を利用する、マイクログラムの量のタンパク質を定量するための迅速かつ鋭敏な方法。Anal Biochem 1976；72:248-54）を用いてタンパク質濃度を測定した。ウシ血清アルブミンを標準として使用した。
シンチレーション計測
Packard TopCount（商標）シンチレーション計測装置（Packard Instruments、メリデン、コネチカット州、米国）で、約20％の計測効率にて放射能を測定した。別個の実験のセットにおいて、計測効率を定めた。
飽和実験
飽和実験においては、少なくとも6種の濃度の放射性リガンド（0.1〜20nMの［3H］LSD）を二組使用した。結合の総量と非特異的結合との間に違いがあるので、特異的結合を計算した。これは、5μMのリスリドの存在下での放射性リガンドの結合として定められた。方程式１を用いる非線形回帰分析から、Bmaxおよび解離定数、Kdを求めた。Luは結合しなかった放射性リガンドの濃度であり、yは結合量である。
Figure 0004754821
競合実験
放射性リガンドの結合の総量と非特異的な結合を、それぞれ八回繰り返して定義した。試験化合物を含むサンプルを11種の濃度について二組実施した。インキュベートを室温で3時間行った。IC50値、すなわち放射性リガンドの特異的結合の50％を阻害した試験化合物の濃度を非線形回帰分析によって定め、［Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22、3099-3108、1973S］方程式２の方法を用いてKi値を計算した。
Figure 0004754821
L＝放射性リガンドの濃度
Kd＝放射性リガンドの親和性
（b）5-HT6の固有活性のアッセイ
ヒト5-HT6受容体を発現するHEK293細胞において5-HTが誘導するcAMPの増加が阻害されることを測定することによって、5-HT6受容体に対するアンタゴニストを特徴付けた（Boessら、（1997）Neuropharmacology 36: 713-720を参照すること）。簡単に言えば、HEK293/5-HT6細胞をポリリジンコーティング96穴プレートに25,000／ウェルの密度で播種し、5％の透析済仔ウシ血清を含むDMEM（ダルベッコ変法イーグル培地）（フェノールレッドは含まれない）で37℃にて48時間、5％のCO2インキュベーター内で培養した。次いで培地を吸引し、0.1mLのアッセイ培地（20mMのHEPES、1.5mMのイソブチルメチルキサンチンおよび1mg/mLのウシ血清アルブミンを含むハンクス平衡塩溶液）に交換した。試験物質を添加した後、50μLをアッセイ培地に溶解させ、37℃で10分間、5％のCO2インキュベーター内で細胞をインキュベートした。培地を再度吸引し、放射性cAMPキット（Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559）を用いてcAMP含有量を求めた。cAMPの増加を引き起こす5-HT（［5-HT］＝EC50の8倍）を50％阻害を生じさせる濃度を、IC50,corr＝IC50/（1+［5HT］/EC50）の式を用いて求めることによって、アンタゴニストの有効性を定量した。
本発明によるところの化合物は、5-HT6受容体に対して、KiおよびIC50,corr値が0.5nM〜5mMの間という選択的な親和性を有する。すなわち、50nMにおける［3H］LSDの阻害が20％以上であることを示し、それらは5-HT6のアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストのいずれかである。このような化合物は、5-HT1a、5-HT2a、5-HT2a、5-HT2b、5-HT2cにわたって良好な選択性を示す。
（c）食物摂取量の減少のインビトロアッセイ
セロトニンおよび食物摂取量について再考するためには、Blundell, J.E.およびHalford, J.C.G.（1998）「セロトニンおよび食欲の制御。肥満症の薬理的治療についての意味合い」CNS Drugs 9:473-495を参照すること。
スクリーニングのための最初の動物モデルとして肥満（ob/ob）マウスが選択される。というのは、このミュータントマウスは多量の食餌を摂取し、その結果信号対雑音比が大きいからである。有効性のデータをさらに実証し比較するために、化合物が食餌の消費に及ぼす影響について、野生型（C57BL/6J）マウスにおいても研究する。化合物を注入してから15時間の食餌の消費量を記録する。
すべての研究において、平均の体重が50g（肥満）および25g（やせ）である、8〜9週齢のオスのマウス（肥満のC57BL/6JBom-Lepobおよびやせた野生型C57B1/6JBom；ボムホルツガード、デンマーク）を用いる。これらの動物は、23±1℃、40〜60％の湿度のケージ内で一匹ずつ飼育し、水および標準的な実験用飼料に自由に接近可能とする。12時間／12時間の明／暗サイクルを設定し、午後5時に消灯する。研究を開始する少なくとも一週間前から、これらの動物の状態を整える。
試験化合物を、それぞれの特定の化合物に適した溶媒に溶解させる。たとえば、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、生理食塩水など。新鮮な溶液をそれぞれの研究前に作製する。体重1kg・1日あたり30mg、50mgおよび100mgの投与量で使用する。試験化合物の純度は分析用のグレードである。
研究の開始時に動物の体重を測定し、体重に基づいて無作為化する。Alzet浸透圧ミニポンプ（Model 2001D；注入速度は8mL/時）を用いて、基本的にAlzetの技術情報マニュアル（Alza Scientific Products, 1997； Theeuwes, F.およびYam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4（4），343-353, 1976）に推奨されたようにして取り付ける。皮下への連続的な注入を24時間行う。ミニポンプは、媒体に溶解した異なる濃度の試験化合物で満たされているか、または媒体溶液のみで満たされており、媒体を予め暖められた37℃（約1時間）に維持する。このミニポンプを、短時間作用する麻酔（メトファン／エンフルレン）の下、首／背後の領域の皮下に埋め込む。この外科的処置は約5分続く。化合物が安定した状態に送達されるには約3時間を要する。
二日前（ベースライン）に、食餌のペレットの重さを午後5時と午後8時に測定し、その次の日に浸透圧ミニポンプを移植する。コンピュータが支援するMettler Toledo PR 5002天秤を用いて計量を行う。時々生じる取りこぼしを補正する。研究の終りに、首を脱臼させて動物を殺し、血漿の薬剤濃度を後に分析するために、胴体の血液のサンプルをとる。
血漿サンプルのタンパク質をメタノールで沈殿させ、遠心分離に付して上清をHPLC用のバイアルに移す。そして液体クロマトグラフィー／質量分析システム内に注入する。質量分析装置を、エレクトロスプレー陽イオンモードと複数反応のモニタリングに設定する。オリジナルのものに強制させられた標準の線形回帰分析を利用して、未知のサンプルの濃度を算出する。
連続する三日間について15時間の食餌の消費を測定する。そして基本レベル値のパーセントは、それぞれの動物についての処理前および処理後に由来する。これらの値は、投与群あたりの八匹からの平均±SDおよび平均±SEMで表される。基本値の％を利用するクラスカル・ワリスの一元分散分析による統計計算を行う。統計的有意性がp<0.05のレベルにまで達するならば、対照群と処理群との間の統計的な比較のためのマン・ホイットニーU検定を行う。
本発明によるところの化合物は、5〜200mg/kgの範囲で効果を示す。
Figure 0004754821
Figure 0004754821
*Ob/obマウスに50mg/kg/dにて単回投与した際の、安定した状態にて測定された食物摂取量の減少に及ぼす効果

Claims (4)

  1. 化学式（II）または（III）：
    Figure 0004754821
    ［式中：
    R1 はAr基であって、ここで、Arは、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチルであり、ここで、Ar基は一つ以上の位置で、H、ハロゲン、C1-6アルキル、-CF3、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、-OCF3 、-S-（C1-6）アルキルまたは-SCF3で置換され；
    R3は、以下：
    Figure 0004754821
    のいずれか一つから選択され、ここで、m＝1もしくは2であり、およびR6が独立して、H、C1-3アルキル、-CH2-CH2-OHもしくは-CH2-CH2-OCH3である］
    で示される化合物または薬学的に許容され得るそれらの塩。
  2. 6-ベンゼンスルホニル-4-ピペラジン-1-イル-キノリン塩酸塩；
    6-［（2-フルオロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-（1-ナフチルスルホニル）-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（3,4-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（3,5-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（2-クロロ-6-メチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（4-クロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（2-メチル,4-tert-ブチル-フェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（3,4-ジメチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（2,3-ジクロロフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    6-［（4-イソプロピルフェニル）スルホニル］-4-ピペラジン-1-イルキノリン塩酸塩；
    （4-ピペラジン-1-イル-6-｛［4-（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝キノリン塩酸塩；
    6-［（4-tert-ブチルフェニル）スルホニル］-4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）キノリン塩酸塩；または
    4-（1,4-ジアゼパン-1-イル）-6-［（4-イソプロピルフェニル）スルホニル］キノリン塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 7-（2-クロロ-6-メチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
    7-（2-t-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
    7-（3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
    7-（2,4-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
    7-（2,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
    7-（p-クロロ-ベンゼンスルホニル）-1-ピペラジン-1-イル-イソキノリン塩酸塩；
    7-ベンゼンスルホニル-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル-イソキノリン、塩酸塩；
    7-（4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン、塩酸塩；
    7-（2-クロロ-6-メチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
    7-（3,5-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
    7-（3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
    7-（4-クロロ-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
    7-（3,4-ジメチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
    7-（2-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル）-1-［1,4］ジアゼパン-1-イル］-イソキノリン塩酸塩；
    7-ベンゼンスルホニル-1-ピペラジン-イル-イソキノリン塩酸塩；または
    7-（4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル-1-ピペラジン-イル-イソキノリン塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 薬学的に許容され得る希釈剤または担体と併用して、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含む医薬製剤。
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