MXPA04007612A - Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas. - Google Patents

Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a aril- y heteroarilpiperazinas novedosas, al uso de estos compuestos como composiciones farmaceuticas, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y a un metodo de tratamiento que emplea estos compuestos y composiciones. Los compuestos muestran una afinidad de union alta y selectiva hacia el receptor de histamina H3, lo que indica una actividad antagonista, agonista inversa o agonista del receptor de histamina H3. Como resultado, los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con el receptor de histamina H3.

Description

ARIL- Y HETEROARILPIPERAZINAS NOVEDOSAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a aril- y heteroarilpiperazinas novedosas, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a un método de tratamiento que emplea estos compuestos y composiciones. Los presentes compuestos muestran una afinidad de unión alta y selectiva hacia el receptor de histamina H3 , lo que indica una actividad antagonista, agonista inversa o agonista del receptor de histamina H3. Como resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con el receptor de histamina H3. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La existencia del receptor de histamina H3 ha sido conocida durante varios años y el receptor es de interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos. Recientemente, el receptor de histamina H3 de humano ha sido clonado. El receptor de histamina H3 es un autorreceptor presináptico localizado en el sistema nervioso tanto central como periférico, la piel y en órganos tales como el pulmón, el intestino, preferiblemente el bazo y el tracto gastrointestinal. La evidencia reciente sugiere que el receptor H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in REF: 157143 vitro así como también in vivo (es decir, es activo en ausencia de un antagonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor de histamina H3 regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmi sores , tales como serotonina y acetilcolina . Por lo tanto, se esperaría que un antagonista o agonista inverso del receptor de histamina H3 incremente la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Un agonista del receptor de histamina H3 , por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesís de histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores, tales como serotonina y acetilcolina. Estos descubrimientos sugieren que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3 podrían ser mediadores importantes de la actividad neuronal. Por consiguiente, el receptor de histamina H3 es un objetivo importante para los nuevos agentes terapéuticos. Los compuestos similares a los compuestos de la presente invención han sido descritos previamente, véase, J. Med. Chem. 1999, 42, 336, J. Med. Chem. 1992, 35, 2369, DE 2804096, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, Bull . Soc . Chim. Fr. 1969, 319, O 00/66578, O 99/21845 y J. Med. Chem. 1968, 11(6') , 1144-1150. Sin embargo, estas referencias ni describen ni sugieren que estos compuestos pueden tener una actividad antagonista o agonista para el receptor de histamina H3.
Varias publicaciones describen la preparación y el uso de agonistas y antagonistas de histamina H3. La mayoría de estos son derivados de imidazol . Sin embargo, recientemente se han descrito algunos ligandos libres de imidazol del receptor de histamina H3 (véase, por ejemplo, Linney y colaboradores, J. Med. Che . 2000, 43, 2362-2370; patente norteamericana No. 6,316,475, O 01/66534 y O 01/74810) . Sin embargo, estos compuestos difieren estructuralmente de los presentes compuestos. En vista del interés en el campo por agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3 , los compuestos novedosos que interactúan con el receptor de histamina H3 serían una contribución altamente deseable para el campo. La presente invención proporciona esta contribución al campo que se basa en el descubrimiento que una clase novedosa de aril- y heteroarilpiperazinas tiene una afinidad alta y específica .hacía el receptor de histamina H3. Debido a su interacción con el receptor de histamina H3 , los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de un amplio rango de condiciones y trastornos en los cuales es benéfica una interacción con el receptor de histamina H3. De esta manera, los conpuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, sistema nervioso periférico, sistema cardiovascular, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal y sistema endocrinologico.
DEFINICIONES En las fórmulas estructurales proporcionadas en este texto y por toda la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término 4>halógeno" significa F, Cl , Br o I . El término "alquilo" , como se utiliza en este texto, representa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. De esta manera, el término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" , "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utilizan en este texto, representan grupos hidrocarburo saturados, de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono y de 1 a 10 átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" , como se utiliza en este texto, representa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un enlace doble. De es manera, los términos "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono" y "alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono", como se utilizan en este texto, representan un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y de 2 a 10 átomos de carbono, respectivamente, y al menos un enlace doble. Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, iso-propenilo, 1 , 3 -butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2-decenilo y similares. El término "alquinilo", como se utiliza en este texto, representa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos un enlace triple. De esta manera, el término "alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, representa un grupo hidrocarburo de cadena ramificada o recta que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-b.utinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 2-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo y similares . El término "alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada", como se utiliza en este texto, representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena ramificada, que tiene de 4 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, típicos incluyen, pero no están limitados a, 1 -metilpropilo, tere-butilo, 1-etilpropilo, 1 , 1 - (dimetil } propilo , isopentil-l-etilbutilo, 1 , 1- (dimetil) butilo, 1 , 1- (dimetil) pentilo, 1-etilpentilo, 1 , 1- (dimetil ) hexilo, 1-etilhexilo y similares. El término "alquenilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada", como se utiliza en este texto, representa un grupo hidrocarburo de cadena ramificada que tiene de 4 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los grupos alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, típicos incluyen, pero no están limitados a, 1-etilprop-2 -enilo, 1 , 1 - (dimetil ) rop-2 -enilo, l-etilbut-3-enilo, 1 , 1- (dimetil) but-2 -enilo, 1 , 1- (dimetil ) pent-3 -enilo, 1-etilpent-2 -enilo, 1, 1- (dimetil) pent-3-enilo, 1,1- (dimetil) hex-3-enilo, 1 -etilhex-4 -enilo y similares. El término "alquinilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada", como se utiliza en este texto, representa un grupo hidrocarburo de cadena ramificada que tiene de 4 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los grupos alquinilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, típicos incluyen, pero no están limitados a, l-etilprop-2-inilo, 1, 1- (dimetil)prop-2-inilo, l-etilbut-3-inilo, 1,1-(dimetil) but-2-inilo, 1 , 1 - (dimetil ) pent - 3 - inilo, 1-etilpent- 2- inilo, 1, 1- (dimetil)pent-3-inilo, 1 , 1- (dimetil) hex-3-inilo, 1 -etilhex-4 - inilo y similares. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en este texto, se refiere al radical -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares. El término "alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono" , como se utiliza en este texto, se refiere al radical C(=0) alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 9 átomos de carbono representa grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturados que tienen de 1 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos representativos son acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo y similares. El término "alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 6 átomos . de carbono es como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos son metilamino, etilamino, i sopropi lamino, n-propilamino , butilamino, pentilamino, hexilamino y similares. El término "di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -N (alquilo-Ci-C6) 2 , en donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es como se definiera anteriormente. Se debe entender que los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono pueden ser los mismos o diferentes. Los ejemplos representativos son dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, diisopropilamino, di -n-propilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino y similares. El término "cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, representa un grupo carbocíclico, monocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos representativos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares. De la misma manera, los términos "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" y "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utilizan en este texto, representan grupos carbocíclicos , monocíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono y de 3 a 8 átomos de carbono, respectivamente. El término "cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, representa un grupo no aromático, carbocíclico, monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos representativos son ciclopropenilo, ciclobutenilo , ciclopentenilo y similares. De la misma manera, el término "cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono", representa un grupo no aromático, carbocíclico, monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. El término "cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -alquil-Ci-C3-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono donde cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono son como se definiera anteriormente. El término "cicloalquenil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -alquil-'Ci-C3-cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono donde cicloalquenilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono son como se definiera anteriormente . El término "cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -O-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, donde cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi , ciclooctiloxi y similares. El término "cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -C (=0) -cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, donde cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos son ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo y similares .
El término "alquilsul fonilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -S (=0) 2-a.lquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos son metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-propilsulfonilo, butilsulfonilo , pentilsulfonilo y similares. El término "alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos son metilsulfañilo , etilsulfañilo, isopropilsulfañilo, n-propilsulfañilo, butilsulfañilo, pentilsulfañilo y similares. El término "heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en este texto, se refiere a un anillo monocíclico de 3 a.8 miembros, saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos representativos son aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetra-hidrofuranilo y similares. El término "heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono" , como se utiliza en este texto, se refiere al radical -C (=0) -heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono, donde heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono es como se definiera anteriormente. Los ejertplos representativos son aziridinilcarbonilo, pirrolidini1carbonilo, piperidinilcarbonilo, irorfolinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo y similares. El término "arilo", como se utiliza en este texto, se propone para incluir sistemas de anillos aromáticos, carbocíclicos , tales como fenilo, bifenililo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo y similares. Arilo también se propone para incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados anteriormente. Los ejemplos no limitantes de estos derivados parcialmente hidrogenados son 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo , 1 , 4 -dihidronaftilo y similares. El término "ariloxi" , como se utiliza en este texto, se refiere al radical -O-arilo, en donde arilo es como se definiera anteriormente. Los ejemplos no limitantes son fenoxi, naftoxi, antraceniloxi , fenantreniloxi , fluoreniloxi , indeniloxi y similares. El término "aroilo" , como se utiliza en este texto, se refiere al radical -C (=0) -arilo, en donde arilo es como se definiera anteriormente. Los ejemplos no limitantes son benzoilo, naftoilo, antracenilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo, fluorenilcarbonilo, indenilcarbonilo y similares. El término "arilamino" , como se utiliza en este texto, se refiere al radical -NH-arilo, en donde arilo es como se definiera anteriormente. Los ejemplos no limitantes son fenilamino, naftilamino, antracenilamino, fenantrenilamino , fluorenilamino , indenilamino y similares. El término "heteroarilo", como se utiliza en este texto, se propone para incluir sistemas de anillos aromáticos, heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isot iazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 2 , 3 - triazinilo, 1,2,4-tri-azinilo, 1 , 3 , 5 -triazinilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1 , 2 , - tiadiazolilo, 1 , 2 , 5- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo; tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo , indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo , benzisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo , quinolinilo, , isoquinolinilo, quinoxalinilo, naf iridinilo , pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, di-azepinilo, acridinilo y similares. El término heteroarilo también se propone para incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas heterocíclicos enumerados anteriormente. Los ejemplos no limitantes de estos derivados parcialmente hidrogenados son 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, pirrolinilo, pirazolinilo, indanilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo y similares. El término "heteroariloxi" , como se utiliza en este texto, se refiere al radical -O-heteroarilo, en donde heteroarilo es como se definiera anteriormente. El término "heteroaroilo", como se utiliza en este texto, se refiere al radical -C (=0) -heteroarilo, en donde heteroarilo es como se definiera anteriormente. El término "heteroarilamino" , como se utiliza en este texto, se refiere al radical -NH-heteroarilo, en donde heteroarilo es como se definiera anteriormente. Ciertos de los términos definidos anteriormente se pueden encontrar más de una vez en las fórmulas estructurales y con esta ocurrencia cada término debe ser definido independientemente entre si. "Aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", "aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", etcétera significan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono como se definiera anteriormente, sustituido por arilo como se definiera anteriormente, por ejemplo: El término "sustituido opcionalmente" , como se utiliza en este texto, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o no sustituidos por uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos por más de un sustituyente , los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. El término tratamiento como se utiliza en este texto, significa el manejo y el cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término se propone para incluir el retardo del progreso de la enfermedad, trastorno o condición, el alivio o mejoramiento de los síntomas y complicaciones y/o la curación o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, un particular un ser humano. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general en donde (i) R1 representa • alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada o alquinilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, • cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes de halógeno, y A representa (íi) R1 representa etilo, n-propilo o isopropilo, y A representa W representa -N= o -CR3=, Y representa -N= o -CR4=, R2a, R2b, R3 y R4 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, al qui 1 sul f ani 1 o de 1 a 6 átomos de carbono, al qui 1 sul f oni 1 o de 1 a 6 átomos de carbono o - C ( =0 ) NR4aR4b , en donde R4a y R b son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aril- alquilo de 1 a ß átomos de carbono, • alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, c ic loal canoi lo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicl ilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente en cualquier posición por uno o más susti tuyentes seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, t ri f 1 uorome i 1 o , tri f luorometoxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono , aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril- 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opc ionalraent e por uno o más sus t i t uyent e s seleccionados de halógeno, hidroxi, r fluorometilo, tr f luorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, d -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, • aroilo, heteroaroilo , ariloxi, heteroariloxi , arilamino o heteroarilamino, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sust ituyentes seleccionados de arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, tri f luorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi , • o dos de R2a, R2b, R3 y R4 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, ondición que el compuesto no debe ser así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo que incluye mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En una modalidad, R1 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o c ic loal qui 1 - C3 - C6 - al qui 1 o de 1 a 3 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sus t i t uyent es de halógeno . En otra modalidad, R1 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o cic loal qui 1 - C3 - C6 - al qui lo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es 1,1- ( dime t i 1 ) propi lo , 1 - et i lpropi lo , c i cl opropi lme t i lo , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-ciclopropil-1- me t i let i lo . En otra modalidad, R1 es 1 - et i lpropi lo , c ic 1 opropi lme t i 1 o , ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno . En otra modalidad, R1 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono. En otra modalidad, R1 es 1 -etilpropilo, ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es isopropilo. en donde Ra, R2b, R3 y R4 son como se definiera para la fórmula (I) . En otra modalidad, A es en donde R2a, R3 y R4 son como se definiera para la fórmula (I) . En otra modalidad, A es en donde R2a, R3 y R4 son como se definiera para la fórmul (I) - En otra modalidad, A es en donde R2a, R2b, R3 y R4 son como se definiera para la fórmula (I) . En otra modalidad, R2a, R2b, R3 y R4 se seleccionan independientemente de • hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, o • aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aroilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente como se definiera para la fórmula (I) . En otra modalidad, R2a, R2b, R3 y R4 se seleccionan independientemente de • hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, • fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o benzoilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados halógeno y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R' R2b y R4 son hidrógeno y R3 es diferente de hidrógeno. En otra modalidad, R3 es halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi . En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (In) : en donde A es como se definiera para la fórmula (I) o en cualquiera de las modalidades anteriores. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I2) : en donde A es como se definiera para la fórmula (I) o en cualquiera de las modalidades anteriores. En otra modalidad la invención se refiere a la fórmula general (I3) : en donde R1 es • alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada o alquinilo .de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, • cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil -C3 -C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil -C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes de halógeno, • etilo n-propilo o isopropilo, R2a, R2b, R3 y R4 son como se definiera para la fórmula (I) . En otra modalidad, la presente invención, se refiere a un compuesto seleccionado de 4- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) fenol, 1-ciclopentil-4- [4- (4-fluorobenciloxi) fenil ] piperazina , 1- (3-clorofenil) -4 -ciclopentilpiperazina, 1- [4- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) fenil] etanona, 1- (3 , 4 -diclorofenil ) -4- ( 1 -etilpropil ) piperazina, { 4 - [4 - (1 -etilpropil ) iperazin- 1 - il ] fenil } fenilmetanona , 1- (4-bencilfenil) -4- ( 1-etilpropil) piperazina, ciclopropil - {4 - [4- ( 1 -etilpropil ) piperazin- 1 -il] fenil }metanona , (2 -clorofenil ) - {4 - [ -4 - ( 1 -etilpropil) piperazin- 1-il] fenil }metanona, {4- [4- (1-etilpropil) piperazin- 1-il] fenil } - (4-fluorofenil ) metanona, 1 -ciclopentil -4 - ( 6-trifluorometilpiridin-2 - il ) piperazina, 1 -ciclopentil -4 - ( 5-trifluorometilpiridin-2 - il ) piperazina , l-ciclopentil-4- ( 3 -trifluorometilpiridin-2 - il ) piperazina , 2- [4- ( 1 -et ilpropil ) piperazin-1- il] quinolina , 7 -cloro-4 - [4 - ( 1 -etilpropil) iperazin- 1- il] quinolina, [4- (4 -ciclopentiIpiperazin- 1-il) fenil] - (3,4-dimetoxifenil) metanona, [4- (4 -ciclopentiIpiperazin- 1-il) -3,5-difluorofenil] fenilmetanona , 2- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) quinoxalina, 2 - (4 -ciclopropilmetiIpiperazin- 1-il) quinoxalina, [6 - (4 -ciclopentiIpiperazin- l-il)piridin-3-il] iperidin- 1 -il-metanona, 2 - (4 -ciclopentiIpiperazin- 1 - il ) quinolina, 2- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) -7-metoxi-3- (4-metoxifenil) quinolina, {6- [4- (l-ciclopropil-l-metiletil)piperazin-l-il]piridin-3-il } fenilmetanona, {4- [4- (1-ciclopropil-l-metiletil) piperazin-l-il] -3,5-difluorofenil } fenilmetanona , {4- [4- ( 1 -ciclopropil - 1 -metiletil) iperazin-l-il -3 , 5-difluorofenil } fenilmetanol [4- (4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il) -3 , 5 -difluorofenil] - (4-fluorofenil ) metanona, {4- [4- ( 1 -etilpropil ) piperazin-l-il] -3 , 5 -difluorofenil } - (4-fluorofenil ) metanona, 2 - [4 - ( 1 -etilpropil ) piperazin-l-il] -6 , 7-dimetoxiquinolina , 2- [4- (1-etilpropil) piperazin-l-il] -4-trifluorometilquinolina, 2- (4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il) -6-metoxi-4-trifluorometilquinolina, [4 - ( -ciclopropilme ilpiperazin- 1 -il ) -3,5-difluorofenil] fenilmetanona, [4- (4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il) -3 , 5-difluorofenil] - (3-fluoro-4 -metoxifenil) -metanona, {6- [4- (1-etilpropil) iperazin-Í-il-piridin-3-il } fenilmetanona, {2- [4- ( 1-etilpropil ) piperazin- 1- il] piridin 4 -il } fenilmetanona, {4- [4- ( 1 -etilpropil ) piperazin- 1 il] fenil } - ( -hidroxifenil ) metanona, {6- [4- (l-etilpropil)piperazin-l-il]piridin-3-il}piperidin-l-il -metanona , N-bencil-6- [4- ( 1 -etilpropil ) piperazin- 1 - il] -N-metilnicotinamida , 2- [4- (1-etilpropil ) piperazin- 1- il] -6-metoxiquinolina, 6- [4- ( 1 -etilpropil ) piperazin- 1 - il] -IV-metil -N-fenilnicotinamida, { 6 - [4- (1-etilpropil ) iperazin-l-il] piridin-3 -il } - (4 -fluorofenil ) metanona , 2- [4- ( 1 -etilpropil ) piperazin- 1 - il] -4-metilquinolina, 2- [4- (1-etilpropil) piperazin-l-il] -5,6,7,8-tetrahidroquinol ina , 2- (4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il) -6-metoxiquinolina, 2- (4 -isopropilpiperazin-l-il) -6-metoxiquinolina, 2- [4- (1-etilpropil) piperazin-l-il] -6-fluoro-4 -metilquinolina, 2- (4 -ciclopropilpiperazin-l-il) -6-trifluorometilquinolina, 2- (4 -ciclopropilpiperazin-l-il) -6-propilquinolina, 2 - (4 -etilpiperazin- 1 -il ) quinolina, así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica de los mismos, que incluyen mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto, . la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I") : en donde R1 representa • alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, alquenilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada o alquinilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, · cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil -C3-C3-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno y A representa Z y X representan independientemente -N=, -CH=, -CF= o -C(CF3) =, W representa -N= o -CR3=, Y representa -N= o -CR4=, R2, R3 y R4 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono o ciano, o • alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono o cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o · aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi , ¦arilamino o heteroarilamino, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno., trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi , ondición que el compuesto no debe ser así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo, que incluye mezclas de estos y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, R1 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C3-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno. En otra modalidad, R1 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como 1 , 1- (dimetil ) propilo , 1 -etilpropilo, ciclopropilmetilo , ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, 1-etilpropilo, ciclopropilmetilo o ciclopentilo. Aún en otra modalidad, R1 es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, tales como alquilo de 4 a 8 átomos de carbono de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, 1-etilpropilo o ciclopentilo. En otra modalidad, A es en donde R2, R3 y R4 son como se definiera para la fórmula (I") En otra modalidad, en donde R2 , R3 y R4 son como se definiera para la fórmul (I") . - En una modalidad adicional, A es en donde R2 , R3 y R4 son como se definiera para la fórmula (I") . En una modalidad, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de · hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono o cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono o • aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o aroilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente como se definiera para la fórmula (I") . En otra modalidad, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de • hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono o cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, • fenil -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o benzoilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados halógeno y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Todavía en otra modalidad, R2 y R4 son ambos hidrógeno y R3 es diferente de hidrógeno. Aún en otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (??) : en donde A es como se definiera para la fórmula (I") o en cualquiera de las modalidades anteriores. Todavía en otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I2) : en donde A es como se definiera para la fórmula (I") o en cualquiera de las modalidades anteriores. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I) así como también cualquier diastereómero y enantiómero o forma tautomérica del mismo, que incluye mezclas de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como una composición farmacéutica. invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula (I) o cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo, que incluye mezclas de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general (?') : en donde representa • alquilo de 1 a. 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, • cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono cicloalquil -C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, A representa Z y X representan independientemente -N=, -CH=, -CF= o C(CF3)=, W representa -N= o -CR3=, Y representa -N= o -CR4=, R2a, R2b, R3 y R4 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o -C (=0) NR4aR4b, en donde Ra y R4b son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o • alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente en cualquier posición por uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, eteroarilo , cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o • aroilo, heteroaroilo , ariloxi, heteroariloxi , arilamino o heteroarilamino , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi, • o dos de R2a, R2b, R3 y R4 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo, que incluye mezclas de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (II) : en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (i) R1 representa • alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, alquenilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o alquinilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, con la condición que R1 no sea isobutilo, • cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, • R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, y enta o (ii) R1 representa • etilo, n-propilo o isopropilo, • R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, y A representa R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z y X representan independientemente -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(C1)=, -C(CN)= o -C(CF3)=, W representa -N= o -C(R10)=, Y representa -N= o -C(R1:L)=, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , . -SCF3 amino, ciano, nitro o C (=0)NR14R: • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos carbono, cicloalquil-C3-C8-alcoxi de 1 a 6 átomos carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril- alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi , arilamino o heteroarilamino , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, • o dos de R5 , R6 , R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-C6-0- , R14 y R1S son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R14 y R15 pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, R16 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR19R20 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R18 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono. e hidroxi, R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R19 y R20 pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, con la condición que el compuesto no debe ser así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo que incluye mezclas de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, R1 es alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con la condición que R1 no sea isobutilo. En otro aspecto de la invención, R1 es 1,1- (dimetil ) propilo , 1 -etilpropilo , ciclopropilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-ciclopropil-l-metiletilo . En otro aspecto de la invención, R1 1 -etilpropilo , ciclopropilmetilo, ciclopropilo o ciclopentilo. En otro aspecto de la invención, R1 es alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono con la condición que R1 no sea isobutilo. En otro aspecto de la invención, R1 es 1-etilpropilo, ciclopropilo o ciclopentilo . En otro aspecto de la invención, Z es -C(H) = , -N= o -C(F)=. En otro aspecto de la invención , Z es -C(H)= o -N=. En ot o aspecto de la invención, Z es -C(H) =. En otro aspecto de la invención, Z es -N=. En otro aspecto de la invención, X es -C(H) = =, -N= o -C(F) = . En otro aspecto de la invención, Z es -C (H) = O -N= . En otro aspecto de la invención, Z es -C(H) = . En otro aspecto de la invención , Z es -N=. En otro aspecto de la invención, W es -N=. En otro aspecto de la invención, W es -C(R10) =. En otro aspecto de la invención, Y es -N= . En otro aspecto de la invención, Y es -CÍR11) = . En otro aspecto de la invención, R2 es hidrógeno . En otro aspecto de la invención, R 2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R2 es metilo o etilo. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula general (III) en donde A y R3 son como se definiera para los compuestos de la fórmula general (II) . En otro aspecto de la invención, R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano o nitro. En otro aspecto de la invención, R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o nitro. En otro aspecto de la invención, R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano. En otro aspecto de la invención, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R3 es hidrógeno o metilo. En otro aspecto de la invención, R4, R5, R6 , R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , -SCF3, amino o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, R6, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-Ce-0- . En otro aspecto de la invención, R , R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , -SCF3 o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, Rs, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -O-alquilen-Ci-Cg-0- . En otro aspecto de la invención, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, Rs, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-C6-0- . En otro aspecto de la invención, R4, Rs, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • metilo, etilo, propilo, isopropilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, R6, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-C!-C6-0- . En otro aspecto de la invención, R4 , R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, metoxi, etoxi o propoxi , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, R6 , R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -O-alquilen-C^-Cs-O- . En otro aspecto de la invención, R4, R5, R6 , R7 , R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o metoxi , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, Rs, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -O-alquilen-Cx-Ce-O- . En otro aspecto de la invención, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16 , • fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, Rs, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-C3-0- . En otro aspecto de la invención, R , R5, R6 , R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R1S, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • -C (=0) -fenilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, R6, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-C6-0- . En otro aspecto de la invención, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo u -O-fenilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, R6, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-C6-0- . En otro aspecto de la invención, R1 es etilo o isopropilo . En otro aspecto de la invención, R1 es isopropilo. En otro aspecto de la invención, R1 es etilo. En otro aspecto de la invención, R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 4 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi , trifluorometilo , trifluorometoxi , ciano o -C ( =0) NR14R15 , • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o -C ( =0) NR14R15 , • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o C(=0)NR14R15, • alquilo de 1 a, 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono o heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o C (=0)NR14R15, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, · arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o C (=0)NR14R15, · metilo, etilo, propilo o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -C(=0)NR14R15, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, piperidin- alcanoilo o pirrolidin-alcanoilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sus ituyentes seleccionados de R16 , • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, · aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, trifluorotnetilo o C(=0)NR14R15, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R1S, • fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R14 y R15 son independientemente metilo, etilo o bencilo. En otro aspecto de la invención, R16 es halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto . de la invención, R17 es halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano. En otro aspecto de la invención, R17 es halógeno, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto de la invención, R18 es alquilo de 1 a' 10 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino e hidroxi . En otro aspecto de la invención, R18 es halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) o (III) como una composición farmacéutica. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender, como ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) o (III) junto con uno o más portadores o excipientes "farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención proporciona esta composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria, que comprende de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto de acuerdo con la fórmula (II) o (III) . En otro aspecto, .la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II") : en donde R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, representa • alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, • cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil - C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno, • R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, A representa R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulf onilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z y X representan independientemente -N=, -C(H)=, -C(F)=, C(C1)=, -C(CN)= o -C(CF3)=, W representa -N= o -C(R10)=, Y representa -N= o -C(RX1)=, R4 , R5, R6, R7 , R8 , R9 , R10, R11 , R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trif luorometilo , trif luorometoxi , -SCF3, amino, ciano, nitro o C (=0)NR14R15, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil -C3-C8-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi , arilamino o heteroarilamino, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, • o dos de R5, R6 , R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-C6-0- , R14 y R15 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R14 y R15 pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, R16 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo , t ifluorometoxi , NR19R20 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R17 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R18 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo , trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi, R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R19 y R2o pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 ¦ átomos de carbono, así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo, que incluye mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3. . En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II'); como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales una inhibición del receptor de histamina H3 tiene un efecto benéfico. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad antagonista de histamina H3 o actividad agonista inversa de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para la reducción del peso. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II')/ como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso u obesidad. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión del apetito o para la inducción de saciedad. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con el sobrepeso u obesidad. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II'), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos alimenticios, tales como bulimia y alimentación en exceso.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ) , como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la- fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el retardo o prevención del progreso de IGT a diabetes tipo 2. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el retardo o prevención del progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales tendría un efecto benéfico la estimulación del receptor de histamina H3.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad agonista de histamina H3. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la rinitis alérgica, úlcera o anorexia . En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastornos de déficit de atención. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con el receptor de histamina H3 , el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general (II' ), como se definiera anteriormente, o una composición farmacéutica que comprende este compuesto. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con el receptor de histamina H3 , en donde la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (II' ), como se definiera anteriormente, está en el rango de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg al día. Aún en otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con el receptor de histamina H3 , el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo, que incluye mezclas de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende el mismo. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos con actividad antagonista o actividad agonista inversa del receptor de histamina H3 , los cuales pueden ser útiles, por consiguiente, en el tratamiento de un amplio rango de condiciones y trastornos en los cuales es benéfico el bloqueo del receptor de histamina H3. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos con actividad agonista del receptor de histamina H3 y los cuales pueden ser útiles, por consiguiente, en el tratamiento de un amplio rango de condiciones y trastornos en los cuales es benéfica la activación del receptor de histamina H3.
En una modalidad preferida de la invención, los presentes compuestos son útiles para la preparación de una composición farmacéutica para la reducción del peso. En una modalidad preferida de la invención, los presentes compuestos se utilizan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso u obesidad . En una modalidad preferida de la invención, los presentes compuestos se utilizan para la preparación de una composición farmacéutica para la suspensión del apetito o la inducción de saciedad. En una modalidad preferida, adicional de la invención, los presentes compuestos se utilizan para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos y enfermedades relacionados con el sobrepeso y obesidad, tales como aterosclerosis , hipertensión, tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT, por sus siglas en inglés) , diabetes, especialmente diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) ) dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis y varios tipos de cáncer, tales como cáncer del endometrio, pecho, próstata y colon. Aún en una modalidad preferida, adicional de la invención, los presentes compuestos se utilizan para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos de alimentación, tales como bulimia y alimentación en exceso. En una modalidad preferida, adicional de la invención, los presentes compuestos se utilizan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT. En una modalidad preferida, adicional de la invención, los presentes compuestos se utilizan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes tipos 2. Este tratamiento incluye Ínter alia un tratamiento con el propósito del retardo o prevención del progreso de IGT a diabetes tipo 2, así como también el retardo o prevención del progreso de diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos de las vías aéreas, tales como asma, como fármacos anti-diarreicos y para la modulación de la secreción de ácido gástrico. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades asociadas con la regulación del sueño en insomnio y para el tratamiento de nocolepsia y trastornos de déficit de atención. Además, los compuestos de la invención se pueden utilizar como estimulantes del CNS o como sedantes. Los presentes compuestos también se pueden utilizar para el tratamiento de condiciones asociadas con la epilepsia. Adicionalmente , los presentes compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de cinetosis y vértigo. Además, estos pueden ser útiles como reguladores de la secreción hipot lamo-hipofisiaria, anti-depresivos, moduladores de la circulación cerebral y en el tratamiento del síndrome de intestino irritable. Además, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de la demencia y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de renitis alérgica, úlcera o anorexia. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles además para el tratamiento de la migraña, véase, McLeod y colaboradores, The Journal of Phar acology and Experimental Therapeutics 287 (1998) , 43-50, y para el tratamiento del infarto cardíaco, véase Mackins y colaboradores, Expert Cpinion on Investigational Drugs 9 (2000) , 2537-2542. En un aspecto adicional de la invención, el tratamiento de un paciente con los presentes compuestos se combina con dieta y/o ejercicio. En un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con una o más sustancias activas adicionales en cualquier relación adecuada. Estos agentes activos adicionales se pueden seleccionar de agentes anti-obesidad, anti -diabéticos , agentes anti -dislipidemicos, agentes anti-hipertensores, agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de o asociadas con la diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados con la obesidad. De esta manera, en un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con uno o más agentes anti-obesidad o agentes reguladores del apetito. Estos agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste de antagonistas de la transcripción regulada por cocaína y anfetaminas (CART, por sus siglas en inglés) , antagonistas del neuropéptido Y (NPY, por sus siglas en inglés), agonistas de melanocortina 4 (MC4 , por sus siglas en inglés), agonistas de melanocortina (MC3 , por sus siglas en inglés) , antagonistas de orexina, agonistas del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) , agonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF, por sus siglas en inglés) , antagonistas de la proteína de unión del factor de liberación de corticotropina (CRF BP, por sus siglas en inglés) , agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos de ß3 , tales como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas de la hormona estimuladora de melanocitos (MSH, por sus siglas en inglés) , antagonistas de la hormona concentradora de melanocitos ( CH, por sus siglas en inglés) , agonistas de colecistoquinina (CCK, por sus siglas en inglés) , inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, seroxat o citalopram, inhibidores de la re-captación de serotonina y noradrenalina, compuestos mezclados de serotonina y noradrenérgicos , agonistas de serótina (5HT) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, factores de crecimiento, tales como prolactina o lactógeno placentario, compuestos para liberar la hormona del crecimiento, agonistas de la hormona para liberar tireotropina (TRH, por sus siglas en inglés) , modulares de la proteína desacopladora 2 o 3 (UCP 2 o 3, por sus siglas en inglés) , agonistas de leptina, agonistas de bromocriptina , doprexina (DA, por sus siglas en inglés) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores del receptor activado-proliferador de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés) , moduladores del receptor retinoide X (RXR, por sus siglas en inglés) , agonistas de TR ß, inhibidores de la proteína relacionada con el gen Agouti (AGRP, por sus siglas en inglés) , antagonistas opiodes (tales como naltrexona) , exendina-4, GLP-1 y factor neurotrófico ciliar. En una modalidad de la invención, el agente antiobesidad es leptina. En otra modalidad, el agente anti-obesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otra modalidad, el agente anti -obesidad es fenfluramina o dexfenfluramina . Aún en otra modalidad, el agente anti -obesidad es sibutramina . Aún en otra modalidad, el agente anti-obesidad es orlistat . En otra modalidad, el agente anti-obesidad es mazindol o fentermina. Aún en otra modalidad, el agente anti-obesidad es fendimetrazina , dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato o ecopipam. Todavía en un aspecto adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con uno o más agentes antidiabéticos. Los agentes antidiabéticos relevantes incluyen insulina, análogos de insulina y derivados tales como aquellos descritos en EP 0 792 290 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo insulina humana N6829-tetradecanoil des (B30) , EP 0 214 826 y EP 0 705 275 (Novo Nordisk A/S) , por ejemplo insulina humana AspB28, patente norteamericana No. 5,504,188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana Lys Pro , patente EP 0 368 187 (Aventis) , por ejemplo LantusMR, todas las cuales son incorporadas en este texto a manera de referencia, derivados de GLP-1 tales como aquellos descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S) , la cual es incorporada en este texto a manera de referencia, así como también agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos comprenden preferiblemente imidazolinas , sulfonilureas , biguanidas, meglitinidas , oxadiazolidindionas , tiazolidindionas , sensibilizadores a la insulina, inhibidores de a-glucosidasa , agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, abridores del canal de potasio tales como aquellos descritos en WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) , las cuales son incorporadas en este texto a manera de referencia, o mitiglinida, o un bloqueador del canal de potasio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon tales como aquellos descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), las cuales son incorporadas en este texto a manera de referencia, agonistas de GLP-Í tales como aquellos descritos en WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceu icals, Inc.), las cuales son incorporadas en este texto a manera de referencia, inhibidores de dipeptidil -peptidasa- IV (DPP-IV, por sus siglas en inglés) , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa (PTPasa, por sus siglas en inglés), inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, inhibidores de glicógeno sintasa-cinasa-3 (GSK-3, por sus siglas en inglés), compuestos que modifican el metabolismo de lípidos, tales como agentes anti - lipidémicos , compuestos que disminuyen la captación de alimentos, agonistas del receptor activador-proliferador de peroxisoma (PPA ) y el receptor retinoide X (RXR) , tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En una modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como la insulina humana NEB29-tetradecanoil des (B30) , insulina humana AspB28, insulina humana Lys B2R ProR29 , LantusMR o una preparaci¦ó-*n die mezcla que comprende una o más de estas. En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida , glipizida, glimepirida, glicazida o gliburida. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina. Aún en otra modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, por ejemplo repaglinida o nateglinida. Aún en otra modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un sensibilizador a la insulina de tiazolidindiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona , rosiglitazona, isaglitazona , darglitazona, englitazona, CS-011/C1-1037 o T 174 o los compuestos descritos en las patentes WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), las cuales se incorporan en este texto a manera de referencia. Aún en otra modalidad de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con un sensibilizador a la insulina, por ejemplo tal como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336 ; AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en las patentes WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) , las cuales se incorporan en este texto a manera de referencia. En una modalidad adicional de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de -glucosidasa , por ejemplo voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En otra modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida , glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida. Aún en otra modalidad de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con nateglinida . Aún en otra modalidad, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidemico o agente antilipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina , simvastatina , probucol o dextrotiroxina . Aún en otra modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antilipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina. En otro aspecto, de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo en combinación con metformina y una sulfonilurea, tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etcétera.
Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes anti-hipertensores . Los ejemplos de agentes anti-hipertensores son ß-bloqueadores , tales como alprenolol, atenolol , timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de enzimas para convertir angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de canales de calcio, tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil y a-bloqueadores , tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Se puede hacer referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Se debe entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más , de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una o más de otras sustancias activas se considera que está dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales y se propone que cualquier enantiómero, como enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los mismos se incluyan dentro del alcance de la invención.
Además, cuando un enlace doble o un sistema de anillos completa o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida está presente en la molécula se pueden formar diastereómeros . Se propone que cualquier diastereómero , como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos sean incluidos dentro del alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se propone que cualquier forma tautomérica, que los compuestos son capaces de formar, se incluya dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Estas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como también ácido orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos, adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílcico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos adicionales de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci . 1977, 66, 2, la cual se incorpora en este texto a manera de referencia. Los ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y similares. También están propuestos como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables los hidratos, que son capaces de formar los presentes compuestos. Las sales de adición de ácido se pueden obtener como los productos directos de la síntesis del compuesto. En una alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contiene el ácido apropiado y la sal aislada mediante la evaporación del solvente o de otra manera la separación de la sal y el solvente.
Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de bajo peso molecular, estándar utilizando métodos bien conocidos para las personas expertas en el campo. Estos solvatos también están contemplados como que están dentro del alcance de la presente invención. La invención también incluye profármacos de los presentes compuestos, los cuales con la administración se someten a la conversión química mediante procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas, activas. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la fórmula (I) . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard; Elsevier, 1985. La invención también incluye metabolitos activos de los .presentes compuestos. Los compuestos de la presente invención interactúan con el receptor de histamina H3 y por consiguiente son útiles para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos en los cuales son benéficas las interacciones con el receptor de histamina H3. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación . con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis ya sea individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como también cualquier otro adyuvante o excipiente conocido de acuerdo con las técnicas convencionales, tales como aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por medio de cualquier ruta adecuada, tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal , intraperitoneal , vaginal y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , la ruta oral es la más preferida. Se apreciará que la ruta preferida dependerá de la condición general y la edad del sujeto a tratarse, la naturaleza de la condición a tratarse y el ingrediente activo seleccionado. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, tabletas, grageas, pildoras, pastillas, polvos y gránulos. Donde sea apropiado, éstas se pueden preparar con revestimientos, tales como revestimientos entéricos o se pueden formular para proporcionar una liberación controlada del ingrediente activo, tal como la liberación sostenida o prolongada de acuerdo con los métodos bien conocidos en el campo. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables, estériles ya sea acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como también polvos estériles para ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables, estériles antes del uso. Las formulaciones inyectables de depósito también están contempladas como que se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, pulverizaciones, ungüentos, cremas, geles, productos inhalables, parches dérmicos, implantes, etcétera. Una dosificación, orál típica está en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrado en una o más dosificaciones, tal como 1 o 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, edad, peso y condición general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la condición tratada y cualquier enfermedad concomitante que sea tratada y otros factores evidentes para aquellas personas expertas en el campo. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria por métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Una forma de dosificación unitaria típica para la administración oral una o más veces al día, tal como 1 a 3 veces al día, puede contener de 0.05 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg. Para las rutas parenterales , tales como la administración intravenosa, intratecal , intramuscular y similares, las dosis típicas están en el orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral. Los . compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene una base- libre, estas sales se preparan de manera convencional mediante el tratamiento de una solución o suspensión de una base libre de la fórmula (I) con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos representativos se mencionan anteriormente. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxilo incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como un ión de sodio o amonio. Para la administración parenteral , se pueden emplear soluciones de los compuestos novedosos de la fórmula (I) en una solución acuosa, estéril, propilenglicol acuoso o aceite de ajonjolí o cacahuate. Estas soluciones acuosas deben ser amortiguadas de manera adecuada, si es necesario, y el diluyente líquido debe volverse primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . Los medios acuosos, estériles que se emplean son todos fácilmente disponibles por medio de técnicas estándar conocidas para aquellas personas expertas .en el campo. Los portadores farmacéuticos, adecuados incluyen diluyentes o sustancias de relleno sólidos, inertes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o éteres alquílicos inferiores de celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolípidos , ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno o agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en el campo, tal como monoestearato de glicerilo y diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas mediante la combinación de los compuestos novedosos de la fórmula (I) y los portadores farmacéuticamente aceptables luego se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación que son adecuadas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria por métodos conocidos en el campo de la farmacia. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas o tabletas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo y la cual puede incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden estar en la forma de polvo o granulos, como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite. Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser en forma de tableta, se puede colocar en una cápsula de gelatina dura en polvo o forma de pelotilla o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero será usualmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, líquido inyectable, estéril tal como una suspensión o solución líquida, acuosa o no acuosa. Una tableta típica, la cual se puede preparar por medio de técnicas de formación de tabletas convencionales, puede contener: Núcleo : Compuesto activo 5.0 mg (como compuesto libre o sal del mismo) Lactosa Ph. Eur . 67.8 mg Celulosa, microcristalina (Avicel) 31.4 mg Amberlite MR IR88* 1.0 mg Estearato de magnesio Ph. Eur. c . s .
Revestimiento : Hidroxipropilmetilcelulosa approx . 9 mg y acett 9-40 T** approx . 0.9 mg * Polacrillin Potasium NF, desintegrante de tabletas, Rohm and Haas . ** Monogl icérido acilado utilizado como plastificante para el revestimiento de película.
Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de la fórmula (I) en combinación con sustancias farmacéuticamente activas, adicionales, tales como aquellas descritas anteriormente. EJEMPLOS En los ejemplos, se propone que los siguientes términos tengan los siguientes significados generales: DIPEA : diisopropiletilamina DMSO: sulfóxido de dimetilo THF: tetrahidrofurano CLAR (Método A) Los espectros de M se registraron en instrumentos Bruker de 300 MHz y 400 MHz. La CLAR-EM se realizó en un instrumento Perkin Elmer (API 100) . La columna utilizada fue X-Terra C18, 5 µta, 50 x 30 mm, y la elución se hizo a 1.5 ml/minuto a temperatura ambiente con un gradiente de 5% a 90% de acetonitrilo en agua con 0.01% de ácido trifluoroacético dentro de 7.5 minutos. CLAR (Método B) El análisis de fase inversa se realizó utilizando detecciones de luz UV a 214 y 254 nm en una columna de sílice C18 218TP54 de 4.6 mm x 150 mm, la cual se eluyó en 1 ml/minuto a 42 °C. La columna se equilibró con 5% de acetonitrilo, 85% de agua y 10% de una solución de 0.5% de ácido trifluoroacético en agua y se eluyó por medio de un gradiente lineal de 5% de acetonitrilo, 85% de agua y 10% de una solución de 0.5% de ácido trifluoroacético a 90% de acetonitrilo y 10% de una solución de 0.5% de ácido trifluoroacético durante 15 minutos. CIAR (Método C) Los análisis de RP se realizaron utilizando un sistema Alliance Waters 2695 equipado con un detector de doble banda Waters 2487. Las detecciones de luz UV se colectaron utilizando una columna Symmetry C18, 3.5 pm, de 3.0 mm x 100 mm. La elución se hace con un gradiente lineal de' 5-90% de acetonitrilo, 90-0% de agua y 5% de ácido trifluoroacético (1.0%) en agua durante 8 minutos a una velocidad de flujo de 1.0 minuto/minuto. Procedimiento general (?) El procedimiento general (A) se puede utilizar para la preparación de los compuestos de la fórmula general (la): en donde —CH (R R ) representa etilo, isopropilo, alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, alquenilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, alquinilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el cual se puede sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes de halógeno. A una mezcla de piperazina monosustituida (15.2 mmol) en un solvente adecuado como tal y THF se adicionan una cetona o un aldehido (22.6 mmol), agua, ácido acético (45.0 mmol) y luego NaCNBH3 (18 mmol) . La mezcla se agita a 55°C durante 5.5 horas (cetonas) o a temperatura ambiente durante toda la noche (aldehidos) y luego se concentra bajo presión reducida. Se adiciona una solución acuosa, saturada de NaHC03 (100 mi) y la mezcla se extrae con un solvente, tal como acetato de etilo (3 x 40 mi) . Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se puede convertir en una sal apropiada, tal como la sal de clorhidrato mediante la co-evaporación con un ácido, tal como ácido clorhídrico acuoso .1 molar, etanol y tolueno y el residuo luego se purifica mediante la cristalización. Procedimiento general (B) Los compuestos de la fórmula general (I) se puede preparar mediante el procedimiento general (B) : Hal ) Una mezcla de una piperazina monosustituida (2.00 mmol) , DMSO (1.0 mi), un haluro de arilo o heteroarilo adecuado (2.00 mmol) y una base, tal como DIPEA (0.20 mi) se agita durante una hora a 100°C y luego durante 18 horas a 120°C. Se adicionan agua y carbonato de potasio y la mezcla se extrae con un solvente, tal como acetato de etilo (3 x 20 mi) . El aislamiento y la purificación se hacen como en el procedimiento general (A) . Las 2-cloroquinolinas sustituidas no comercialmente disponibles se prepararon como se describe en la bibliografía: F. Effenberger, W. Hartmann, Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267. Procedimiento general (C) Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar mediante el procedimiento general (C) : (i) Un compuesto de la fórmula I se puede preparar a partir de una piperazina monosustituida, estable y un bromuro de arilo adecuado en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo tris (dibencilidenacetona ) dipaladio en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada entre 0°C y 150°C.
Ejemplo 1 4- ( 4-Ciclopentilpiperazin-l-il ) fenol A una suspensión de 1- ( 4-hidroxifenil ) piperazina (2.70 g, 15.2 mmol) en THE (28 mi) se adicionaron ciclopentanona (1.90 mi, 22.6 mmol), agua (0.15 mi), ácido acético (2.70 mi, 45.0 mmol), y luego NaCNBH3 (18 mi, 1 molar en THF, 18 mmol). La mezcla se agitó a 55°C durante 5.5 horas y luego se concentró bajo presión reducida. Se adicionaron una solución acuosa, saturada de Na-HC03 (100 mi) y acetato de etilo (40 mi) y la mezcla se filtró. El sólido resultante se suspendió nuevamente en metanol (30 mi), se calentó a reflujo y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración y el' secado bajo presión reducida produjeron el compuesto del titulo (1.82 g, 49%) como un sólido. RMN XH (DMSO-d6) d 1.34 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 2.43 (m, 1H) , 2.51 (m, 4H) , 2.92 (m, 4H) , 6.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H) ; CLAR-EM: m/z 247 (MH+) ; Rf : 2.70 minutos.
Ejemplo 2 l-Ciclopentil-4- [4- (4-fluorobenciloxi) fenil] piperazina A una suspensión de hidróxido de potasio (0.165 g, 2.95 mmol) en etanol (4 mi) se adicionó 4- (4-ciclopentilpiperazin-l-il ) fenol (0.25 g, 1.02 mmol). Después de 10 minutos, se adicionó cloruro de 4-fluorobencilo (0.18 mi, 0.22 g, 1.51 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 5 horas. Se adicionó una solución acuosa, saturada de aHC03 (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La recristalización de metanol (4 mi) produjo 0.125 g (35%) del compuesto del titulo. RMN 1H (DMSO-d6) d 1.34 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.62 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H), 2.45 (m, 1H) , 2.51 (m, 4H) , 2.99 (m, 4H) , 5.00 (s, 2H), 6.87 (m, 4H) , 7.19 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7.46 (m, 2H) CLAR-EM: m/z 355 (MH+) ; Rf : 4.73 minutos.
Ejemplo 3 1- ( 3-Clorofenil ) -4 -ciclopentilpiperazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 1, iniciando a partir de 1- ( 3-clorofenil ) -piperazina . RMN 1H (DMSO-d6) d 1.34 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H) , 2.51 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) , 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H) , 7.19 (t, J = 8 Hz, 1H) ; CLAR-EM: m/z 265 (MH+) ; Rf : 3.88 minutos. Ejemplo 4 1- [4- ( 4-Ciclopentilpiperazin-l-il ) fenil] etanona Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 1, iniciando a partir de 1- (4-acetilfenil) - piperazina. RMN :H (DMSO-d6) d 1.30-1.88 (m, 8H) , 2.45 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.51 (m, 4H) , 3.31 (m, 4H) , 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H) ; CLAR-EM: m/z 213 (MH+) ; Rf : 3.25 minutos.
Ejemplo 5 1- (3, 4-Diclorofenil) -4- (1-etilpropil) piperazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 1, iniciando a partir de 1- (3, -dicloro-fenil ) piperazina y 3-pentanona. R N 1ti (DMSO-d6) d 0.88 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.28 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 2.19 (m, 1H) , 2.56 (s amplio, 4H) , 3.12 (s amplio, 4H) , 6.91 (m, 1H) , 7.09 (s amplio, 1H) , 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H) ; CLAR-E : m/z 301 (MH+) ; Rf : 4.25 minutos. Ejemplo 6 Clorhidrato de { 4- [ 4 -( 1-etilpropil ) piperazin-l-il ] fenil } -fenilmetanona Una mezcla de 1- ( 3-pentil ) piperazina (0.31 g, 2.00 mmol), DMSO (1.0 mi), 4-fluoro-benzofenona (0.40 g, 2.00 mmol) y DI PEA (0.20 mi) se agitó durante una hora a 100°C y luego durante 18 horas a 120°C. Se adicionaron agua (50 mi) y carbonato de potasio (2 g) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió nuevamente en .etanol (10 mi) y HC1 acuoso 1 molar (4 mi) y la solución se concentró bajo presión reducida. Después de la co-evaporación con etanol y tolueno, el residuo se solidificó y se recristalizó de acetonitrilo (100 mi). Se obtuvieron 0.20 g (27%) del compuesto del titulo. RMN XH (DMSO-de) d 0.95 (m, 6H) , 1.62 (m, 2H) , 1.89 (mr 2H) , 3.04-3.27 (m, 3H) , 3.48 (m, 4H) , 4.05 (m, 2H) , 7.08 (m, 2H) , 7.51 (m, 2H) , 7.65 (m, 5H) , 10.75 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 337 (MH+) ; Rf: 4.27 minutos. Ejemplo 7 Clorhidrato de 1- ( 4 -bencilfenil ) - - ( 1-etilpropil ) iperazina etilpropil ) piperazin-l-il ] fenil } fenilmetanona (77 mg, 0.21 mmol), ácido trifluoroacético (2.0 mi) y trietilsilano (0.5 mi) se agitó a 60°C durante 20 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se mezcló con agua y carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió nuevamente en etanol y HC1 acuoso 1 molar y la solución se concentró bajo presión reducida. Después de la co-evaporación con etanol y tolueno, el residuo se solidificó. Se obtuvieron 45 mg (61%) del compuesto del titulo. RMN 1tt (DMSO-d6) d 0.98 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.64 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 5H) , 3.48 (m, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 3.85 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.10-7.30 (m, 7H) , 10.05 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 323 (MH+) ; Rf : 4.93 minutos. Ejemplo 8 Clorhidrato de ciclopropil- { 4 -[ 4- ( 1-etilpropil ) piperazin-1-il] fenil }metanona Este compuesto se preparó como se describe ejemplo 6, iniciando a partir de -fluorofenil (ciclopropil ) cetona . RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 0.98 (m, 10H) , 1.64 (m, 2H) , 1.89.(m, 2H) , 2.82 (s amplio, 1H) , 3.04-3.23 (m, 3H) , 3.49 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.96 (d, J 10.95 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 301 (MH minutos . Ejemplo 9 Clorhidrato de ( 2-clorofenil )-{ 4- [ 4 -( 1-etilpropil ) pipera 1-il] fenil } metanona Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 4-fluorofenil- (2-clorofenil ) cetona . RMN *H (DMSO-d6) : d 0.98 (t., J = 7 Hz, 6H), 1.64 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 3H) , 3.50 (m, 4H) , 4.06 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H) , 7.50-7.61 (m, 4H) , 10.85 (s amplio, ImCLAR-EM: m/z 371 (MH+) ; Rf : 4.43 minutos .
Ejemplo 10 Clorhidrato de { 4- [4- ( 1-etilpropil ) piperazin-l-il] fenil } -fluorofenil) metanona Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de , 4 ' -difluorobenzo-fenona .
RMN H (DMSO-de) : 0.98 (t; J = 1 Hz, 6H) , 1.66 (m, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 3.08-3.25 (m, 3H) , 3.41-3.53 (m, 4H) , 4.05 (m, 2H) , 7.09 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H) , 7.69 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.76 (m, 2H) , 10.80 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 355 ( H+) ; Rf : 4.37 minutos. Ejemplo 11 l-Ciclopentil-4- ( 6-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 1, iniciando a partir de 1- ( 6-trifluorometil-piridin-2-il) piperazina .
RMN *H (DMSO-ds) ? 1.34 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 5H) , 3.52 (m, 4H) , 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.71 (t, J = 8 Hz, 1H) ; CLAR-EM: m/z 300 (MH+) ; Rf: 4.10 minutos. Ejemplo 12 l-Ciclopentil-4- ( 5-trifluorometilpiridin-2-il ) piperazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 1, iniciando a partir de 1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazina . RMN 1ti (DMSO-dg) : 5 1.36 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.60 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 2.45-2.52 (m, 5H) , 3.58 (m, 4H) , 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d amplio, J = 8 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) ; CLAR-EM: m/z 300 (MH+) ; Rf : 3.87 minutos. Ejemplo 13 l-Ciclopentil-4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il ) piperazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo \, iniciando a partir de 1- (3-trifluorometil- piridin-2-il) piperazina . RMN 2H (DMSO-d6) : Í 1.29-1.65 (m, 6H) , 1.80 (m, 2H) , 2.45 (m, 1H), 2.52 (m, 4H) , 3.18 (m, 4H) , 7.16 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H), 8.49 (m, 1H) ; CLAR-EM: m/z 300 (MH+) ; Rf : 3.70 minutos. Ejemplo 14 Clorhidrato de 2- [4- (l-etilpropil)piperazin-l-il] quinolina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 2-cloroquinolina . RMN 1H (DMSO-d6) : ¿ 0.99 (t, J = l Hz, 6H) , 1.65 (ra, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 3.12 (s amplio, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 4.83 (m, 2H) , 7.44-7.58 (m, 2H) , 7.76 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.25 (s amplio, 1H) , 8.42 (m, 1H) , 11.20 (s amplio, H) ; CLAR-EM: m/z 284 (MH+); Rf: 3.03 minutos. Ejemplo 15 Clorhidrato de 7-cloro-4- [4- (1-etilpropil) piperazin-1- Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de , 7-dicloroquinolina .
RMN XH (DMSO-d6) : d 1.00 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.67 (m, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 3.15 (s amplio, 1H) , 3.30-3.70 (m, 4H) , 4.05 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 8.28 (m, 2H) , 8.83 (m, 1H) , 11.35 (s amplio, H) ; CLAR-EM: m/z 318 (MH+) ; Rf: 3.13 minutos. Ejemplo 16 Clorhidrato de [4 - ( -ciclopentilpiperazin- 1 - il ) fenil] - (3 , 4 -dimetoxifenil ) metanona Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 4 ' - fluoro-3 , 4 -dimetoxibenzofenona . RMN ? (DMSO-d6) : ¿ 1.55 (m, 2H) , 1.65-1.90 (m, 4H) , 2.02 (m, 2H) , 3.05-3.40 (m, 4H) , 3.55 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 4.08 (m, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 7.29 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H) , 10.78 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM : m/z 395 (MH+) ; Rf : 3.03 minutos.
Ejemplo 17 Clorhidrato de [ 4 - ( 4 -ciclopentilpiperazin- 1-il ) -3 , 5-difluorofenil ] fenxlmetanona Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 3 , 4 , 5-trifluorobenzofenona .
RMN 2H (DMSO-cfe) : d 1.55 (m, 2H) , 1.65-1.90 (m, 4H) , 2.02 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H), 3.50-3.71 (m, 7H) , 7.42 (m, 2H) , 7.58 (mr 2H) , 7.68-7.78 (m, 3H), 10.90 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 371 (MH+) ; Rf: 2.77 minutos. Ejemplo 18 Clorhidrato de 2- ( 4 -ciclopentilpiperazin-l-il ) quinoxalina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 2-cloroquinoxalina y utilizando propionitrilo como solvente. RMN XH (DMSO-d6) : d 1.55 (m, 2H) , 1.64-1.90 (m, 4H) , 2.02 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.42-3.65 (m, 5H) , 4.71 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.88 (d amplio, J = 8 Hz, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 10.92 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 283 (MH+) ; Rf: 1.70 minutos.
Ejemplo 19 Clorhidrato de 2- ( 4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il ) quinoxalina RMN 1H (DMSO-d6) : «5 0. 1 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.18 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H), 3.13 (ra, 2H) , 3.52-3.69 (m, 4H) , 4.71 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.90 (s, 1H), 11.17 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 269 (MH+) ; Rf : 1.73 minutos. Ejemplo 20 Clorhidrato de [ 6- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) piridin-3-il] piperidin-l-ilmetanona RMN XH (DMSO-d5): d 1.45-2,.08 ' (m, 14H) , 3.06 (m, 2H) , 3.38-3.61 (m, 9H) , 4.44 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 1 Hz, 1H) ; CLAR-EM: m/z (MH+) . Este compuesto se preparó como el ejemplo 6 (Procedimiento General B) , utilizando l-(6-cloro-nicotinoil ) piperidina (Thunus, Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 197) .
Ejemplo 21 Clorhidrato de 2- ( -ciclopentilpiperazin-l-il ) quinolina RMN ½ (DMSO-d6) : d 1.62 (ra, 2H) , 1.82 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H), 3.25 (m, 2H) , 3.55-3.70 (m, 5H) , 4.83 (m, 2H) , 7.46-7.60 (m, 2H) , 7.80 (m, 1H) , 7.94 (m, 1H) , 8.13 (ra, 1H) , 8.42 (m, 1H) , 11.52 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 282 (MH+) ; Rf: 0.34 minutos. Este compuesto se preparó como el ejemplo 6, iniciando a partir de 2-cloroquinolina . Ejemplo 22 Clorhidrato de 2- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) -7-metoxi-3- (4-metoxifenil) quinolina RMN 1H (DMSO-dg) : ¿ 1.53 (m, 2H) , 1.63-1.86 (m, 4H) , 1.98 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) , 3.33-3.52 (m, 5H) , 3.75 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.13 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.49 (s amplio, 1H) , 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 11.29 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 418 ( H+) ; Rf : 3.40 minutos. Ejemplo 23 Clorhidrato de { 6- [4- (1-ciclopropil-l-metiletil) piperazin-1-il ] piridin-3-il } fenilmetanona RMN XH (DMSO-d6) : d 0.48-0.62 (m, 4H) , 1.22-1.39 (m, 7H), 3.14 (m, 2H), 3.69 (m, 4H) , 4.64 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.55 (m, 2H), 7.61-7.72 (m, 3H) , 8.00 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H) , 8.52 (d, J = 1 Hz, 1H) , 11.27 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 350 (MH+) ; Rf : 3.03 minutos. Este compuesto se preparó como el ejemplo 6, iniciando a partir de 2-cloro-5-benzoilpiridina (T.D. Penning y colaboradores, J. Med. Chem. 2000, 43, 721-735) . Ejemplo 24 Clorhidrato de { 4- [4- ( 1-ciclopropil-l-metiletil) piperazin-1-il]-3,5-difluorofenil} fenilmetanona RMN XH (DMSO-de) : d 0.48-0.63 (m, 4H) , 1.23-1.40 (m, 7H) , 3.18 (m, 2H), 3.56 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H), 7.58 (m, 2H) , 7.66-7.76 (m, 3H) , 10.90 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 385 (MH+) ; Rf : 3.73 minutos. Ejemplo 25 Clorhidrato de { 4 - [ 4- ( 1-Ciclopropil-l-metiletil ) piperazin-1-il] -3, 5-difluorofenil} fenilmetanol RMN 1H (DMSO-d6) : 5 0.47-0.61 (m, 4H) , 1.23-1.34 (m, 7H) , 3.12 (m, 2H), 3.29 (m, 2H) , 3.65 (m, 4H) , 5.66 (ra, 1H) , 6.08 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 5H) , 10.40 (s amplio, 1H); CLAR- EM: m/z 387 (MH+) ; Rf : 3.40 minutos. Este compuesto se preparó mediante la reducción con borohidruro de sodio del ejemplo 24. Ejemplo 26 Clorhidrato de [ 4- ( 4 -ciclopropilmet ilpiperazin-l-il ) -3 , 5-difluorofenil ] - ( 4-fluorofenil) metanona RMN 1H (DMSO-d5) : ¿ 0.40 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.13 (m, 1H) , 3.02-3.23 (m, 5H), 3.52-3.68 (m, 5H) , 7.40 (m, 4H) , 7.82 (m, 2H) , 10.55 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 375 (MH÷) ; Rf : 2.78 minutos . Este compuesto se preparó como el ejemplo 6, utilizando 3 , 4 , 5 , ' -tetrafluorobenzofenona . Esta última se preparó mediante la acilación de Friedel Crafts de fluorobenceno con cloruro de 3 , 4 , 5-trifluorobenzoilo . Ejemplo 27 Clorhidrato de { 4- [4- (1-etilpropil) piperazin-l-il] -3, 5-difluorofenil } - ( 4-fluorofenil } metanona RMN XH (DMSO-ds) : ¿ 0.97 (t, J = l Hz, 6H) , 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.06-3.26 (m, 3H) , 3.52 (m, 4H) , 3.75 (m, 2H) , 7.41 (m, 4H), 7.82 (m, 2H) , 10.31 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 391 (MH+) ; Rf: 3.00 minutos. Ejemplo 28 Clorhidrato de 2- [ 4 -( 1-etilpropil ) piperazin-l-il ] -6, 7-dimetoxiqui olina R N 1H (DMSO-d6) : ¿ 0.99 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.66 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 3.29 (m, 2H) , 3.56 (m, 4H) , 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.72 (m, 2H) , 7.31-7.43 (m, 2H) , 7.82 (s amplio, 1H), 8.30 (s amplio, 1H) , 10.95 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 344 (MH+) ; Rf : 2.00 minutos. Este compuesto se preparó como el ejemplo 6 a partir de 2-cloro- 6 , 7-dimetoxiquinolina (Pettit, Can. J. Chem. 1964, 42, 1764) . Ejemplo 29 Clorhidrato de 2- [ 4 -( 1-etilpropil ) piperazin-l-il ] -4-trifluorometilquinolina RMN JH (DMSO-d5) d 0.99 (t„ J = 7 Hz, 6H) , 1.65 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 3.08 (m, 1H) , 3.19 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H), 4.77 (m, 2H) , 7.48 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7.72 (m, 2H) , 7.88 (m, 2H), 11.19 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 352 (MH+) ; Rf : 3.70 minutos . Este compuesto se preparó a partir de 2-cloro-4-trifluorometilquinolina . Esta última se preparó como se describe en la bibliografía: R. D. Westland y colaboradores J. Med. Chem. 1973, 16, 319-327.
Ejemplo 30 Clorhidrato de 2- ( -ciclopropilmetilpiperazin-l-il ) -6-metoxi- 4 -trifluoromet ilquinolina RMN 1H (DMSO-d6) : 5 0.40 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) , 1.14 (m, 1H) 3.01-3.16 (m, 4H) , 3.46 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) 4.66 (m, 2H) , 7.16 (s amplio, 1H) , 7.43 (dd, J = 7 Hz, 1 Hz 1H), 7.68 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7 Hz, 1H) , 10.70 (s amplio 1H) ; CLAR-EM: m/z 366 (MH+) ; Rf: 3.63 minutos.
Ejemplo 31 Clorhidrato de [ 4- ( 4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il ) -3 , 5- difluorofenil ] fenilmetanona RMN 1H (DMSO-dg) : < 0.40 (m, 2H), 0.67 (m, 2H) , 1.14 (m, 1H) , 3.03-3.20 (m, 4H) , 3.60 (m, 6H) , 7.40 (m, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 7.70 (m, 3H), 10.60 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 357 (MH+) ; Rf : 3.53 minutos.
Ejemplo 32 Clorhidrato de [ 4 - ( 4 -ciclopropilmetilpiperazin- 1-il ) -3 , 5-difluorofenil] - ( 3-fluoro-4-metoxifenil) -metanona RMN XH (DMSO-d6) : í 0.41 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) , 1.15 (m, 1H) , 3.06 (m, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 3.50-3.70 (m, 6H) , 3.95 (s, 3H) , 7.33 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.41 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 10.79 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 405 (MH+) ; Rf: 3.67 minutos.
Ejemplo 33 Clorhidrato de { 6- [ 4- ( 1-etilpropil ) piperazin-l-il ] piridin-il } fenilmetanona RMN XH (DMSO-d6) : £ 0.97 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.65 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H) , 3.02-3.22 (m, 3H) , 3.49-3.69 (m, 4H) , 4.60 (m, 2H) , 7.08 (d, ,7 = 8 Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.68 (m, 3H) , 7.99 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1 Hz, 1H) , 10.90 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 338 (MH+) ; Rf : 3.00 minutos.
Ejemplo 34 Clorhidrato de { 2- [ 4 -( 1-etilpropil ) piperazin-l-il ] piridin-4-il } fenilmetanona RMN XH (DMSO-dg) : ¿ 0.97 (t, J = 1 Hz, 6H) , 1.63 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H), 3.12 (m, 3H) , 3.47 (m, 4H) , 4.43 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7.70-7.84 (m, 3H) , 8.33 (d, J = 6 Hz, 1H) , 10.43 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 338 ( H+) ; Rf: 2.97 minutos. Este compuesto se preparó a partir de 2-cloro-4-benzoilpiridina, la cual se preparó mediante la acilación de Friedel-Crafts de benceno con 2-cloro-4-clorocarbonil-piridina . Ejemplo 35 Clorhidrato de { - [ 4- ( 1-etilpropil) piperazin-l-il ] fenil }- (4-hidroxifenil ) metanona RMN XVL (DMSO-d6) : ^ 0.97 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.65 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 3H) , 3.35-3.55 (m, 4H) , 4.02 (m, 2H) , 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.59 (d, J 8 Hz, 2H) , 7.63 (d, J = 8 Hz, 2H) , 10.36 (s, 1H) , 10.60 ( amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 353 (MH+) ; Rf : 2.13 minutos. Ejemplo 36 Clorhidrato de { 6- [ 4- ( 1-etilpropil ) piperazin-l-il ] piridin-3 il }piperidin-l-il-metanona RMN 1H (DMSO-d6) : ¿ 0.97 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.50 (m, 4H) , 1.63 (m, 4H), 1.89 (m, 2H) , 3.05- 3.20 (m, 3H) , 3.50 (m, 8H) , 4.46 (m, 2H), 7.04 (m, 1H) , 7.70 (m, 1H) , 8.18 (s amplio, 1H) , 10.90 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 345 (MH+) ; Rf: 2.27 minutos. Ejemplo 37 Clorhidrato de N-bencil-6-,[4- (1-etilpropil) piperazin-l-il] -N- etilnicotinamida RMN ?? (DMSO-dg) : d 0.97 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.63 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H), 2.89 (s, 3H) , 3.09 (m, 3H) , 3.50 (m, 4H) , 4.45 (m, 2H), 4.62 (s amplio, 2H) , 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.25-7.41 (m, 5H), 7.78 (m, 1H) , 8.28 (s amplio, 1H) , 10.78 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 381 ( H+) ; Rf : 3.10 minutos. Ejemplo 38 Clorhidrato de 2- [4 - ( 1-etilpropil ) piperazin-l-il]-6-metoxiquinolina RMN 1 (DMSO-d6) d 0.98 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.66 (m, 2H), 1.92 (m, 2H) , 3.11 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.74 (m, 2H) , 7.41 (s amplio, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 8.12 (s amplio, 1H) , 8.34 (s amplio, 1H) , 10.95 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 314 (MH+) ; Rf: 2.17 minutos. Ejemplo 39 Clorhidrato de 6- [4- (1-etilpropil) piperazin-l-il] -N-metil-N-fenilnicotinamida RMN *H (DMSO-de) : ¿ 0.95 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.62 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 3.05 (m, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.43 (m, 4H) , 4.35 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.21 (m, 3H) , 7.31 (m, 2H) , 7.42 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 1 Hz, 1H) , 10.54 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 367 (MH+) ; Rf : 2.90 minutos.
Ejemplo 40 Clorhidrato de { 6- [4- ( 1-etilpropil) piperazin-l-il ] piridin-3-il}- (4-fluorofenil) metanona RMN XH (DMS0-d6) : ¿ 0.95 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.62 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H) , 3.10 (m, 3H) , 3.45-3.65 (m, 4H) , 4.55 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.78 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 2H) , 7.96 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1 Hz, 1H) , 10.85 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 356 (MH+) ; Rf: 2.40 minutos.
Ejemplo 41 Clorhidrato de 2- {4- ( 1-etilpropil) piperazin-l-il ] -4-metilquinolina RMN XH (DMSO-de) : ¿ 0.98 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.64 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 3.12 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.94 (m, 2?) , 4.86 (m, 2?) , 7.53 (s amplio, 2H) , 7.80 (m, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 8.32 (s amplio, 1H) , 11.20 (s amplio, 1H) CLAR-EM: m/z 298 (MH+) ; Rf : 1.26 minutos. Ejemplo 42 Clorhidrato de 2- [ 4 - ( 1-etilpropil ) pipera zin-l-il ] -5 , 6, 7 , 8-tetrahidroquinolina RMN XH (D SO-dg) : ¿ 0.98 (t, J = l Hz, 6H) , 1.50-2.03 (m, 8H) , 2.63 (m, 2H), 2.90 (m, 2H) , 3.00-3.33 (m, 3H) , 3.50 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H), 4.48 (m, 2H) , 7.13 (s amplio, 1H) , 7.75 (s amplio, 1H) , 11.10 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 288 (MH+) ; Rf: 1.83 minutos. Este compuesto se preparó a partir de 2-cloro- 5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina (S.C. Zimmerman, Z. Zeng, J. Org. Chem. 1990, 55, 4789-5791). Ejemplo 43 Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il) -6-metoxiquinolina RMN XH (DMSO-d6) d 0.41 (m, 2H) , 0.66 (m, 2H) , 1.18 (m, 1H) , 3.02 (m, 2H) , 3.13 (m, 2H) , 3.52-3.69 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) 4.71 (m, 2H), 7.41 (s amplio, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 8.12 ( amplio, 1H), 8.34 (s amplio, 1H) , 11.38 (s amplio, 1H) ; CLAR EM: m/z 298 ( H+) ; Rf : 1.87 minutos. Ejemplo 44 Clorhidrato de 2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) -6-metoxi quinolina RMN 1H (DMSO-de) : ¿ 1.32 (d, J = l Hz, 6H) , 3.28 (m, 2H) , 3.53 (m, 3H) , 3.80 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 4.85 (m, 2H) , 7.43 (s amplio, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.27 (s amplio, 1H) , 8.34 (s amplio, 1H) , 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.60 (s amplio, 1H); CLAR-EM: m/z 286 (MH+) ; Rf: 1.77 minutos. Ejemplo 45 Clorhidrato de 2- [ 4- ( 1-etilpropil) piperazin-l-il] -6-fluoro-4-met ilquinolina RMN VL (DMSO-dg) d 0.98 (t, J = 7 Hz, 6H) , 1.64 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H), 2.67 (s, 3H) , 3.12 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.57-4.00 (m, 4H) , 4.85 (m, 2H) , 7.57 (s amplio, 2H) , 7.68 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 8.33 (s amplio, 1H) , 11.10 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM : m/z 316 (MH+) ; Rf : 1.92 minutos. Este compuesto se preparó a partir de 2-cloro-6-fluoro-4-metilquinolina, la cual se preparó mediante la acetoacet ilación de 4-fluoroanilina, seguido por un cierre de anillo mediado por ácido y la conversión del carboestirilo resultante en la cloroquinolina mediante el tratamiento con oxicloruro de fósforo. Ejemplo 46 Clorhidrato de 2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina RMN 1H (DMSO-de) : ¿ 1.31 (d., J = 7 Hz, 6H) , 3.19 (m, 2H) , 3.52 (m, 3H) , 3.72 (m, 2H) , 4.79 (m, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.68 (m, 1H) 7.86 (m, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 8.31 (m, 1H) , 11.45 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 256 ( H+) ; Rf: 1.47 minutos.
Ejemplo 47 Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il ) -6-metoxiquinolina RMN XH (DMSO-d6) ¿ 0.81 (m, 2H) , 1.20 (s amplio, 2H) , 2.86 (s amplio, 1H) , 3.25-3.75 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 4.09 (m, 2H) , 4.73 (m, 2H), 7.41 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 11.51 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 284 (MH+) ; Rf : 1.80 minutos.
Ejemplo 48 Clorhidrato de 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -6-trifluorometoxiquinolina RMN XH (DMSO-de) : ¿ 1.31 (d, J = 7 ??, 6H) , 3.17 (m, 2H) , 3.52 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.79 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.68 (d amplio, J = 7 Hz, 1H) , 7.91 (s amplio, 1H) , 8.04 (s amplio, 1H) , 8.35 (d amplio, J = 1 Hz, 1H) , 11.28 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 340 (MH+) ; Rf : 3.04 minutos.
Ejemplo 49 Clorhidrato de 6-cloro-2- ( 4-ciclopropil-piperazin-l-il ) -quinolina RMN 1U (DMSO-d6) d 0.81 (m, 2H) , 1.14 (s amplio, 2H) , 2.88 (s amplio, 1H), 3.25-3.70 (m, 6H) , 4.67 (m, 2H) , 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.91 (s amplio, 1H) , 8.18 (d amplio, J = 8 Hz, 1H) , 10.75 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 288 (MH+) ; Rf: 1.77 minutos.
Ejemplo 50 Clorhidrato de 2- ( 4-ciclopropil-piperazin-trifluorometoxiquinolina RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 0.81 (m, 2H), 1.15 (s amplio, 2H), 2.88 (s amplio, 1H) , 3.20-3.70 (m, 6H) , 4.68 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.59 (d amplio, J = 8 Hz, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 8.27 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10.89 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 338 (MH+) ; Rf: 2.24 minutos.
Ejemplo 51 Clorhidrato de 2- (4-isopropil-piperazin-l-il) -8-trifluorometilquinolina R N *H (DMSO-dg) d 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.10 (m, 2H) , 3.51 (m, 5H) , 4.72 (m, 2H) , 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.95 (d amplio, J = 7 Hz, 1H) , 8.05 (d amplio, J = 7 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10.66 (s amplio, 1H) ; CLAR- EM: m/z 324 (MH+) ; Rf: 3.08 minutos.
Ejemplo 52 Clorhidrato de 2- ( 4-isopropil-piperazin-l-il) -6-trifluorometilquinolina RMN xti (DMSO-d6) : ¿ 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H) , 3.50-3.68 (m, 5H) , 4.78 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 8.26 (s amplio, 1H) , 8 36 (d, J = 7 Hz, 1H) , 10.95 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 324 ( H+) ; Rf: 2.11 minutos.
Ejemplo 53 Clorhidrato de 2- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -6-propilquinolina RMN XH (DMSO-de) : <J 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.66 (sexteto, J = 7 Hz, 2H) , 2.70 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.23 (m, 2H), 3.48-3.90 (m, 5H) , 4.81 (m, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.63 (m, 1H), 7.70 (s amplio, 1H) , 8.09 (s amplio, 1H) , 8.34 (s amplio, 1H) , 11.35 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 298 (MH+) ; Rf : 1.97 minutos . Ejemplo 54 Clorhidrato de 6, 8-difluoro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il ) quinolina RMN XH (DMSO-d5) d 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.09 (m, 2H) , 3.51 (m, 5H) , 4.66 (m, 2H) , 7.45-7.58 (m, 3H) , 8.18 (d, J = 7 Hz, 1H) , 10.92 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 55 Clorhidrato de 8-fluoro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina R N XH (DMSO-de) : 5 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.09 (m, 2H) , 3.52 (m, 5H), 4.70 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.59 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 7 Hz, 1H) , 10.84 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 56 Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6-trifluorometilquinolina RMN XH (DMSO-d5) : 50.81 (m, 2H) , 1.19 (s amplio, 2H) , 2.88 (s amplio, 1H) , 3.20-3.70 (m, 6H) , 4.73 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 8.26 (s amplio, 1H) , 8.33 (d, J - 8 Hz, 1H), 11.12 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 322 (MH+) ; Rf: 2.41 minutos.
Ejemplo 57 Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6-propilquinolina RMN XH (DMSO-d6) d 0.82 (m, 2H) , 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.18 (s amplio, 2H) , 1.66 (sexteto, J = 7 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.85 (s amplio, 1H) , 3.30-3.75 (m, 6H) , 4.72 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 1H) , 7.69 (s amplio, 1H) , 7.97 (s amplio, 1H) , 8.33 (s amplio, 1H) , 11.20 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 296 (MH+) ; Rf : 1.97 minutos. Ejemplo 58 Clorhidrato de 2- ( 4-etilpiperazin-l-il ) quinolina También se puede hacer referencia a S. Cacchi y colaboradores, SynLett 1997, 1400-1402. RMN H (DMSO-dg) : d 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3.15 (m, 4H) , 3.55-3.85 (m, 4H) , 4.81 (m, 2H) , 7.47 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.13 (s amplio, 1H) , 8.40 (s amplio, 1H) , 11.34 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 242 (MH+) ; Rf: 1.04 minutos.
Ejemplo 59 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 3- ( -isopropil-piperazin-l-il ) -6-fenil-piridazina Este compuesto se preparó de acuerdo con procedimiento general (B) , iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6-fenilpiridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978). RMN 2H (DMS0-d6) : d 1.46 (d, 6H) ; 3.28 (m, 2H) ; 3.48 (m, 2H) ; 3.64- 3.84 (m, 3H) ; 4.57 (m, 2H) ; 7.63-7.72 (na, 4H) ; 7.90 (m, 2H) ; 8.12 (d, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 283.2 (M+l) ; Tr = 1.52 minutos. Ejemplo 60 (Procedimiento general (B) ) 3- ( -Ciclopentil-piperazin-l-il) -6- ( 4 -metanosulfonil-fenil ) -piridazina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general (B) , iniciando a partir de 1-ciclopentilpiperazina y 3-cloro-6- (4-metanosulfonil-fenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978) . RMN *H (CDC13) : d 1.38-1.80 (m, 6H) , 1.92 (m, 2H) ; 2.56 (quinteto, 1H) ; 2.66 (dd, 4H) ; 3.10 (s, 3H) ; 3.97 (dd, 4H) ; 6.99 (d, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 8.03 (d, 2H) ; 8.20 (d, 2H) ; CLAR-E : m/z =387.0 (M+l); Rt= 2.20 minutos. E emplo 61 (Procedimiento general (B) ) 3- ( 4-Ciclopropilmetil-piperazin-l-il) -6- (4-metanosulfonil-fenil) -piridazina Este compuesto se preparó de acuerdo con procedimiento general (B) , iniciando a partir de 1-ciclopentilpiperazina y 3-cloro-6- (4-metanosulfonil-fenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl.
Chem. , 15, 881 (1978) . RMN :H (CDC13) : d 0.15 (q, 2H) ; 0.57 (m, 2H) ; 0.92 (m, 1H) ; 2.34 (d, 2H); 2.69 (dd, 4H) ; 3.10 (s, 3H) ; 3.80 (dd, 4H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.70 (d, 1H).; 8.03 (d, 2H) ; 8.21 (d, 2H) ; CLAR- EM: m/z = 373.4 (M+l); Tr = 2.04 minutos. Ejemplo 62 (Procedimiento general (B) ) 3- (4-Isopropil-piperazin-l-il) -6- (4-metanosulfonil-fenil) -piridazina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general (B) , iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6- (4-metanosulfonil-fenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978). R N 1ti (DMSO-d5) : 51.01 (d, 6H) ; 2.57 (m, 4H) ; 2.71 (m, 1H) ; 3.26 (s, 3H); 3.67 (m, 4H) ; 7.39 (d, 1H) 8.02 (d, 2H) ; 8.06 (d, 1H) ; 8.30 (d, 2H) ; CLAR-EM: m/z = 360.8 (M+l); Tr = 1.43 minutos. Ejemplo 63 (Procedimiento general (B) ) Diclorhidrato de 3- ( -Cloro-fenil ) -6- (4-isopropil-piperazin-1-il) -4-metil-piridazina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general (B) , iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina y 6-cloro-3- ( -cloro-fenil ) -4-metil-piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978) . RMN XH (D20) : S 1.08 (d, 6H) ; 2.10 (s, 1H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.23 (m, 2H) ; 3.28-3.44 (m, 3H) ; 4.31 (d amplio, 2H) ; 7.27 (d, 2H) ; 7.34 (d, 2H) ; 7.58 (s, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 331.1 (M+l); Tr = 3.1 minutos . C18 H23 N4 Cl, 2 HC1 Calculado: C 53.54 H 6.24 N 13.88 Encontrado: C 53.34 H 6.31 N 13.70.
Ejemplo 64 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 3- ( 4-cloro-fenil) -6- ( 4-ciclopentil-piperazin-1-il) -4-metil-piridazina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general (B) , iniciando a partir de 1-ciclopentilpiperazina y 6-cloro-3- (4-cloro-fenil ) -4-metil-piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978) . RMN *H (D20) : d 1.29-1.60 (m, 6H) ; 1.91 (m, 2H); 2.12 (s, 3H) ; 3.00 (m, 2H); 3.24 (m, 2H) ; 3.36 (m, 1H) ; 3.51 (d amplio, 2H) ; 4.29 (d amplio, 2H) ; 7.29 (d, 2H) ; 7.36 (d, 2H) ; 7.60 (s, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 357.1 "(M+l); Tr = 3.25 minutos. C20 H25 N4 Cl, 2 HC1 Calculado: C 55.89 H 6.33 N 13.04 Encontrado: C 55.83 H 6.47 N 12.93. Ejemplo 65 (Procedimiento general (B) ) 3- ( 4-Clorofenil) -6- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-ciclopentilpiperazina y 3-cloro-6- (4-clorofenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN XH (CDC13) : S 1.39-1.81 (m, 6?),· 1.91 (m, 2H) , 2.56 (q, 1H) , 2.66 (dd, 4H) , 3.74 (dd, 4H) , 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; CLAR-EM (Método #): m/z = 343 (M+l); Tr = 2. 3 minutos . Ejemplo 66 (Procedimiento general (B) ) Diclorhidrato de 3- (4-ciclopentilpiperazin-l-il) -6- (3-fluoro- -metoxifenil ) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-ciclopentilpiperazina y 3-cloro-6- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). RMN 1ti (DMSO-d6) : £ 1.45-2.15 (m, 8H) , 3.17 (m, 2H), 3.40-3.77 (m, 5H), 3.92 (s, 3H) , 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 9.8Hz, 1H) , 7.85-8.05 (m, 2H) , 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 11.75 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 357 (M+l); Tr = 2.47 minutos.
Ejemplo 67 (Procedimiento general 3- (4-Ciclopentilpiperazin-l-il) -6- (3, 4-dimetoxifenil) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe ejemplo 6, iniciando a partir de 1-ciclopentilpiperazina y 3-cloro-6- (3, -dimetoxifenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN 1ti (CDC13) : £ 1.40-1.65 (m, 4H) , 1.73 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 2.55 (q, 1H), 2.66 (t, 4H) , 3.72 (t, 4H) , 3.93 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 6.93 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.86 (d, 1H) ; CIAR-EM: m/z = 370 (M+l); Tr = 1.90 minutos. Ejemplo 68 (Procedimiento general (B) ) 3- ( 4-Clorofenil ) -6- ( 4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il ) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe ejemplo 6, iniciando a partir de 1-ciclopropilmetilpiperazina y 3-cloro-6- (4-clorofenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre.
RMN *H (CDC13) : d 0.46 (m, 2H) , 0.88 (m, 2H) , 1.33 (m, 1H) , 2.90 (d, 2H), 3.1-3.5 (m, 4H) , 4.1-4.35 (m, 4H) , 7.05 (d, 1H) , 7.46 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H) ; CLAR-EM: m/z = 329 (M+l); Tr = 2.11 minutos. Ejemplo 69 (Procedimiento general (B) ) 3- ( 4-ciclopentilpiperazin-l-il) -6- ( 4-trifluorofenil ) -piperazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-ciclopentilpiperazina y 3-cloro-6- ( -trifluorometilfenil ) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN XH (CDC13) : d 1.40-1.65 (m, 4H) , 1.65-1.80 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 2.55 (q, 1H) , 2.65 (t, 4H) , 3.76 (t, 4H) , 6.99 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.12 (d, 2H) ; CLAR-EM): m/z = 377 (M+l); Tr = 2.68 minutos. Ejemplo 70 (Procedimiento general (B) ) 3- ( 4-Isopropilpiperazin-l-il) -6- (4-trifluorometilfenil ) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6- (4-trifluorometilfenil ) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN XH (DMSO-d6) : d 1.20 (d, 6H) , 2.8-4.2 (m, 9H) , 7.47 (d, 1H) , 7.85 (d, 2H) , 8.12 (d, 1H) , 8.28 (d, 2H) ; CLAR-EM: m/z = 351 (M+l); Tr = 2.51 minutos. Ejemplo 71 (Procedimiento general (B) ) 3- ( 4-Ciclopropilmetilpiperazin-l-il) -6- (4-trifluorometilfenil ) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-ciclopropilmetilpiperazina y 3-cloro-6- (4-trifluorometilfenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN 1H (CDC13) : S 0.15 (m, 2H) , 0.57 (m, 2H) , 0.92 (m, 1H) , 2.33 (d, 2H), 2.69 (t, 4H) , 3.79 (t, 4H) , 7.00 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.72 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) ; CLAR-EM: m/z = 363 (M+l); Tr = 2.65 minutos.
Ejemplo 72 (Procedimiento general (B) ) 3- ( -Clorofenil ) -6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6- (4-clorofenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN XH (CDC13) : d 1.10 (d, 6H) , 2.68 (t, 4H) , 2.75 (q, 1H), 3.73 (t, 4H) , 6.97 (d, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.61 (d, 1H), 7.94 (d, 2H) ; CLAR-E : m/z = 317 (M+l); Tr = 2.03 minutos. Ejemplo 73 (Procedimiento general (B) ) 3- ( 4-Ciclopropilmetilpiperazin-l-il ) -6- (3-fluoro-4-metoxifenil ) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-ciclopropilmetilpiperazina y 3-cloro-6- ( 3-fluoro-4-metoxifenil ) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN 1H (D SO-d6) : ¿ 0.40 (m, 2H) , 0.65 (m, 2H) , 1.15 (m, 1H) , 2.8-3.7 (m, 10H) , 3.90 (s, 3H) , 7.29 (t, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 343 (M+l) ; Tr = 1.90 minutos. Ejemplo 74 (Procedimiento general (B) ) 3- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -6- (4-isopropilpiperazin-l-il) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-ß- (3-fluoro-4-metoxifenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978). El compuesto del titulo se obtuvo como la base libre. RMN XH (CDC13) : d 1.11 (d, 6H) , 2.70 (m, 4H) , 2.80 (q, 1H) , 3.74 (m, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 6.96 (d, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 331 (M+l); Tr = 1.57 minutos. Ejemplo 75 (Procedimiento general (B) ) Diclorhidrato de 3- ( 3 , 4 -dimetoxifenil ) -6- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) -piridazina Este compuesto se preparó como se describe en el ejemplo 6, iniciando a partir de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6- (3, -dimetoxifenil) -piridazina, preparadas como se describe en J. Heterocycl. Chem. , 15, 881 (1978) . RMN *H (DMSO-d6) : d 1.32 (d, 6H) , 3.17 (q, 1H) , 3.3-4.1 (m, 6H), 3.84 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.56 (d, 2H) , 7.09 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.68-7.73 (m, 2H) , 8.23 (d, 1H) , 11.35 (s, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 343 (M+l); Tr = 1.50 minutos. Ejemplo 76 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato ( 9a-R) -2- ( 6-trifluorometoxiquinolin-2-il ) octahidropirido [l,2-a]pirazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de {9a-R)~ octahidropirido [ 1 , 2-a] pirazina y 2-cloro-6-trifluorometoxiquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.65-2.08 (m, 5H) , 2.93 (m, 1H) , 3.18 (m, 1H) , 3.25- 3.55 (m, 4H) , 3.71 (m, 1H) , 4.85 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 8.19 (s amplio, 1H) , 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.60 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 352 (MH+) ; Tr = 2.67 minutos.
Ejemplo 77 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 7-fluoro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -6-metilquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-7-flúoro-6-metilquinolina . RMN 1H (DMSO-dg) : 51.32 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2.36 (s, 3H) , 3.26 (m, 2H), 3.54 (m, 3H) , 3.83 (m, 2H) , 4.88 (s amplio, 2H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.09 (s amplio, 1H) , 8.35 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.57 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 287 (MH+) ; Tr = 1.47 minutos. Ejemplo 78 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 7-cloro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2, 7-dicloroquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : 51.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.23 (m, 2H) , 3.53 (m, 3H), 3.79 (m, 2H) , 4.87 (s amplio, 2H) , 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.26 (s amplio, 1H) , 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.50 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 289 (MH+) ; Tr = 1.61 minutos. Ejemplo 79 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6-fluoro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-6-fluoroquinolina . RMN lH (DMSO-d6) : d ?.31 (d, J = 1 Hz, 6H) , 3.22 (m, 2H) , 3.53 (m, 3H) , 3.79 (m, 2H) , 4.85 (s amplio, 2H) , 7.55-7.70 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (s amplio, 1H) , 8.36 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.52 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 21 (MH+) ; Tr = 1.21 minutos. Ejemplo 80 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4-cic.lop opilpiperazin-l-il) -7-fluoro-6-metilquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-7-fluoro-6-metilquinolina .
RMN H (DMSO-d6) : ¿ 0.82 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.87 (m, 1H), 3.25-4.15 (m, 6H) , 4.74 (s amplio, 2H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.80 (m, 2H) , 8.28 (d, J = 8 Hz, 1?·) , 11.36 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 287 (MH+) ; Tr = 1.47 minutos . Ejemplo 81 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il ) -7-fluoro-6-metoxiquinolina Este compuesto se preparo utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2 -cloro-7-fluoro-6-metoxiquinolina . RMN XH (DMSO-c4) : ¿0.82 (m, 2H) , 1.18 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.25-4.10 (m, 6H), 3.93 (s, 3H) , 4.64 (s amplio, 2H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73- .(s amplio, 1H) , 8.24 (d, J - 8 Hz, 1H) , 11.11 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 301 (MH+) ; Tr = 1.37 minutos. Ejemplo 82 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 7-fluoro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -6-metoxiquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-7-fluoro- 6-metoxiquinolina . RMN 1ti (DMSO-d6) : d 1.31 (d, 0 = 1 Hz, 6H) , 3.16 (m, 2H) , 3.45-4.05 (m, 5H) , 3.93 (s, 3H) , 4.72 (m, 2H) , 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.83 (s amplio, 1H) , 8.25 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.13 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 303 (MH+) ; Tr = 1.41 minutos.
Ejemplo 83 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( 9a-R) -2- ( 7-fluoro-6-metoxiquinolin-2-il) octahidropirido [1, 2-a]pirazina Este procedimiento ' se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de (9a-R)-octahidropirido [1, 2-a]pirazina y 2-cloro-7-fluoro-6-metoxiquinolina . RMN 1H (DMSO-d6) : ¿ 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.65-2.08 (m, 5H) , 2.93 (m, 1H), 3.20 (m, 1H) , 3.25-3.55 (m, 4H) , 3.73 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.13 (s amplio, 1H) , 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.59 (s amplio, 1H) CLAR-EM: m/z 315 (MH+) ; Tr = 1.41 minutos.
Ejemplo 84 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( 9a-R) -2- ( 6-trifluorometilquinolin-2- il) octahidropirido [1, 2-]pirazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de (9a-i?)- octahidropirido [ 1 , 2-a] pirazina y 2-cloro-6- trifluorometilquinolina . RMN *H (DMSO-d6) : ¿ 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.65-2.05 (m, 5H) , 2.92 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.30-3.55 (m, 4H) , 3.70 (m, 1H) , 4.88 (ra, 2H) , 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.15 (s amplio, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.60 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 335 (MH+) ; Tr = 2.27 minutos. Ejemplo 85 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 7-fluoro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina' Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-7-fluoroquinolina . RMN 1W (DMSO-d6) : d 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.19 (m, 2H) , 3.45-4.20 (m, 5H) , 4.84 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.83 (s amplio, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 11.35 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 274 ( H+) ; Tr = 1.31 minutos. Ejemplo 86 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6-cloro-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2, 6-dicloroquinolina . RMN aH (DMSO-d6) : í 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.19 (m, 2H) , 3.45-3.80 (m, 5H) , 4.82 (m, 2H) , 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 8.07 (s amplio, 1H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.38 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 290 (MH+) Tr = 1.64 minutos. Ejemplo 87 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6-isopropil-2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-6-isopropilquinolina .
RMN 1H (D SO-dg): d 1.27 (d, J= 7 Hz, 6H) , 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.05 (septeto, J = 7 Hz, 1H) , 3.26 (m, 2H) , 3.40-3.95 (m, 5H) , 4.86 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 8.21 (s amplio, 1H) , 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.55 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 298 (MH+) ; Tr = 1.87 minutos. Ejemplo 88 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il ) -6-isopropilquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6-isopropilquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 0.83 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2.86 (s amplio, 1H) , 3.04 (septeto, J - 7 Hz, 1H) , 3.25-3.85 (m, 5H), 4.15 (s amplio, 1H) , 4.74 (m, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.70 (d, J = 8, Hz, 1H), 7.75 (s, 1H) , 8.06 (s amplio, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 11.41 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z (MH+) ; Tr = minutos. Ejemplo 89 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4 -ciclopropilpiperazin-l-il ) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloroquinolina . RMN JH (DMSO-dg) : d 0.83 (m, 2H) , 1.19 (m, 2H) , 2.87 (s amplio, 1H) , 3.30-3.80 (m, 6H) , 4.74 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H) , 7.52 (d, ,7 = 8 Hz, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.02 (s amplio, 1H) , 8.38 (m, 1H) , 11.22 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z (MH+) ; Tr = minutos. Ejemplo 90 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( -ciclopropilpiperazin-l-il ) -6, 7-dimetoxiquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6, 7 -dimetoxiquinolina . RMN 1H (DMSO-d6) : S 0.82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 2.87 (s amplio, 1H), 3.25-3.75 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.66 (m, 2H), 7.25-7.50 (m, 3H), 8.24 (s amplio, 1H), 11.38 (s amplio, 1H); CLAR- EM : m/z 314 (MH+) ; Tr = 1.27 minutos.
Ejemplo 91 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( -isopropilpiperazin-l-il ) - 6, 7 -dimetoxiquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : d 1.32 (d, J = 1 Hz, 6H) , 3.25 (m, 2H) , 3.45-4.00 (m, 5H) , 3.87 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.80 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.96 (s amplio, 1H) , 8.34 (s amplio, 1H) , 11.50 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 316 (MH+) Tr = 1.27 minutos. E emplo 92 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -7-fluoroquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-7-fluoroquinolina . RMN ?? (DMSO-d6) : d 0.82 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H) , 2.87 (s amplio. 1H), 3.30-3.80 (m, 6H) , 4.79 (m, 2H) , 7.34 (m, 1H) , 7.47 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.85 (s amplio, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 11.55 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 271 (MH+) ; Tr = 1.24 minutos. Ejemplo 93 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) 6, 8-difluoroquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6, 8-difluoroquinolina . RMN lH (DMSO-C ) : ¿ 0.82 (m, 2H) , 1.19 (m, 2H) , 2.87 (s amplio, 1H) , 3.20-3.70 (m, 6H) , 4.63 (m, 2H) , 7.48 (m, 3H) , 8.19 (d, J= 8 Hz, 1H) , 11.11 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 290 (MH+) ; Tr = 2.27 minutos. Ejemplo 94 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6-fluoroquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de l-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6-fluoroquinolina . RMN XH (DMSO-de) : d 0.82 (m, 2H) , 1.21 (m, 2H) , 2.87 (s amplio, 1H) , 3.30-3.80 (m, 6H) , 4.73 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H) , 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.09 (s amplio, 1H) , 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.42 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 272 (MH+) ; Tr = 1.27 minutos. Ejemplo 95 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 7-cloro-2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2 , 7-dicloroquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : d 0.82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H) , 2.87 (s amplio, 1H) , 3.25-3.75 (m, 6H) , 4.72 (m, 2H) , 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.94 (s amplio, 1H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.29 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 288 (MH+) ; Tr = 1.71 minutos. Ejemplo 96 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de (9a-R) -2-quinolin-2-il-octahidropirido[l, 2-a] pirazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de (9a-í?)-octahidropirido [ 1, 2-a] pirazina y 2-cloroquinolina . RMN *H (DMSO-de) : ¿ 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.65-2.10 (m, 5H) , 2.92 (m, 1H), 3.25 (m, 1H) , 3.35-3.90 (m, 5H) , 4.90 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.32 (s amplio, 1H) , 8.46 (m, 1H) , 11.69 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 268 (MH+) ; Tr = 1.07 minutos. Ejemplo 97 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( 9a-R) -2- ( 6-cloroquinolin-2-il ) octahidropirido [ 1 , 2-a ] pirazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de (9a-i?)-octahidropirido [ 1 , 2-a] pirazina y 2 , 6-dicloroquinolina . RMN 2H (DMSO-d6) : ¿ 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.65-2.05 (m, 5H) , 2.93 (m, 1H), 3.18 (m, 1H) , 3.25- 3.55 (m, 4H) , 3.68 (m, 1H) , 4.90 (m, 2H) , 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.07 (s amplio, 1H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.47 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM : m/z 302 (MH+) ; Tr = 1.81 minutos. Ejemplo 98 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( a-R) -2- (7-fluoro- 6-metilquinolin-2-il ) octahidropirido [ 1 , 2-a] pirazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de {9a-R)~ octahidropirido [ 1 , 2-a ] pirazina y 2-cloro-7-fluoro-6-metilquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : d 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.65-2.10 (m, 5H) , 2.36 (s, 3H) , 2.92 (m, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 3.30- 3.60 (m, 4H) , 3.80 (m, 1H) , 4.87 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.13 (s amplio, 1H) , 8.36 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.77 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 300 (MH+) ; Tr = 1.54 minutos. Ejemplo 99 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( 9a-R) -2- ( 6-propilquinolin-2-il ) octahidropirido [l,2-a]pirazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de (9a-R)-octahidropirido [1, 2-a]pirazina y 2 -c loro - 6-propilquinolina . RMN 1R (DMSO-d6) : d 0.91 (t J = 1 Hz, 3H) , 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.60-2.10 (m, 7H) 2.70 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2.92 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H 3.30-3.85 (m, 5H) , 4.88 (m, 2H) , 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 8.28 (s amplio, 1H) , 8.41 (m, 1H) , 11.69 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 309 (MH+) ; Tr = 2.27 minutos.
Ejemplo 100 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( -isopropilpiperazin-l-il ) quinoxalina Este compuesto se preparo utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloroquinoxalina . RMN XH (DMSO-d6) : d 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.13 (m, 2H) , 3.45-3.65 (m, 5H) , 4.75 (m, 2H) , 7.48 ( , 1H), 7.66 (m, 2H) , 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 11.15 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 257 (MH+) ; Tr = 1.25 minutos. Ejemplo 101 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [4- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) fenil] fenilmetanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y -fluorobenzofenona . RMN *H (DMSO-de) : d 0.82 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H) , 2.92 (s amplio, 1H) , 3.30-3.40 (m, 4H) , 3.56 (s amplio, 2H) , 4.09 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.60-7.75 (m, 5H), 10.82 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 307 ( H+) ; Tr = 2.00 minutos. Ejemplo 102 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [4- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -3, 5-difluorofenil] fenilmetanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 3, 4 , 5-trifluorobenzofenona . RMN XH (DMSO-dg) : d 0.82 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H) , 2.96 (s amplio, 1H) , 3.30-3.75 (m, 3H) , 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.65-7.78 (m, 3H) , 10.90 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 343 (MH+) Tr .= 2. '29 minutos. Ejemplo 103 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( -isopropilpiperazin-l-il ) -5 , 6, 7-trimetoxiquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-5, 6, 7-trimetoxiquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : d 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.21 (m, 2H) , 3.45-3.85 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 3H) , 4.78 (m, 2H) , 7.31 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 11.36 (s amplio, 1H); CLAR-EM: m/z 346 (MH+) ; Tr = 1.22 minutos. Ejemplo 104 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4-ciclopropílpiperazin-1-il) -5, 6, 7-trimetoxiquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ci el opropi lp ipe a z ina y 2 -c lo r o- 5 , 6 , 7 -trimetoxiquinolina . RMN 1H (DMSO-d6) : d 0.82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H) , 2.87 (s amplio, 1H) , 3.30-4.10 (m, 6H) , 3.83 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H), 4.76 (m, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 7.65 (s amplio, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 11.62 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 344 (MH+) ; Tr = 1.46 minutos.
Ejemplo 105 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6-tri fluorometilsulfanilquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2 -cloro- 6-trifluorometilsulfanilquinolina . RMN XH (DMSO-dg) : d 0.82 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 2.86 (s amplio, 1H) , 3.20-3.70 (m, 6H) , 4.75 (m, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.86 (m, 2H), 8.20-8.40 (m, 2H) , 11.28 (s amplio, 1H) ; CLAR- E : m/z 354 (MH+) ; Tr = 2.61 minutos. Ejemplo 106 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 7-cloro-2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6-metoxiquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a. partir de l-ciclopropilpiperazina y 2, 7-dicloro-6-metoxiquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 0.82 (m, 2H) , 1.16 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.25-3.70 (m, 6H) , 3.94 (s, 3H) , 4.62 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.96 (s amplio, 1H) , 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10.98 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 318 (MH÷) ; Tr = 1.80 minutos. Ejemplo 107 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 5 , 7 -dicloro-2- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il ) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de l-ciclopropilpiperazina y 2 , 5 , 7-tricloroquinolina . RMN XH (DMSO-ds) : ¿ 0.82 (m, 2H)", 1.19 (m, 2H) , 2.86 (m, 1H) , 3.20-3.65 (m, 6H) , 4.69 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H), 7.68 (s, 1H) , 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.24 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 322 ( H+) ; Tr = 2.78 minutos. Ejemplo 108 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de l-ciclopropil-4- [5- (4-trifluorometilfenil) -piridin-2-il ] piperazina La 2-cloro-5- ( 4-trifluorofenil) piridina requerida se preparó como se describe por R. Church, R. Trust, J. D.
Albright y D. Powell, J. Org. Chem. 1995, 60, 3750-3758, de la siguiente manera: A una solución del reactivo Vilsmeier preparado a partir de dimetilformamida (5.98 g, 0.082 mol) y oxicloruro de fósforo (22.5 g, 0.146 mol) a 10°C, se adicionó ácido 4- (trifluorometil ) fenil -acético (6.64 g, 0.033 mol) . La mezcla se agitó a 70°C durante 8 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se adicionó lentamente a una mezcla de hielo y agua (la temperatura fue < 10°C) y luego la solución de Na2C03 se adicionó lentamente hasta se alcanzó el pH 11. Se adicionó tolueno (125 mi) a la mezcla alcalina y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la capa de agua separada se extrajo con tolueno (100 mi) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó a partir .de una mezcla de diclorometano y heptano para producir 6.98 g (87%) de 3 -dimetilamino-2- (4-trifluorometilfenil ) propenal como cristales de color amarillo, p.f. 97°C. Especto de RMN XH (CDC13) : d 9.10 (s, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 2.85 (s, 6H) ; RF (Si02, cloroformo/metanol 95:5) 0.34. A una solución de metóxido de sodio (3.64 g, 0.068 mol) en metanol (68 mi) se adicionaron cianoacetamida (6.95 g, 0.082 mol) y el producto anterior (6.98 g, 0.029 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se calentó a reflujo durante 8 horas. Durante este tiempo se precipitó un sólido de color amarillo. La mezcla de reacción se diluyó con agua (75 mi) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso al 10%. El sólido de color amarillo se filtró, se lavó con agua, etanol, éter dietílico y luego con hexano. Esto dio 2-hidroxi-5- (4-trifluorometilfenil) nicotinonitrilo (6.66 g, 87%) como un sólido de color amarillo, p.f . 235-242°C. RMN XH (D SO-de) : ¿ 8.42 (m, 1H) , 7.91 (m, 1H) , 7.66 (m, 4H) ; RF (Si02, cloroformo/metanol 95:5) 0.18. El producto anterior (6.66 g, 0.025 mol) se adicionó a una mezcla de ácido acético (100 mi) y ácido clorhídrico concentrado (70 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, se diluyó con agua (200 mi) y se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras que se agitaba. El sólido se filtró,' se lavó con agua y luego con etanol acuoso al 50%, para producir 5.42 g (77%) del ácido 2-hidroxi - 5 -( 4 -trifluorometilfenil ) nicotínico como un sólido de color gris claro, p.f. 305-315°C. RMN XH (DMSO-ds) : ¿ 8.71 (d, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 7.96 (m, 2H) , 7.81 (m, 2H) ,· RF (Si02, cloroformo/metanol 95:5): 0.13. Una mezcla del producto anterior (5.42 g, 0.019 mol) y quinolina recientemente destilada (50 mi) se agitó a 215°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó heptano (250 mi) . El sólido se filtró, se lavó con heptano y se recristalizó de una mezcla de dicloromstano y heptano para producir 3.92 g (86%) of 2-hidroxi-5- (4-trifluorometilfenil)piridina, p.f. 178-182°C. RMN XH (CDC13) : d 7.79 (dd, 2H) , 7.68 (d, 3H) , 7.52 (d, 2H) , 6.73 (d, 1H) ; RF (Si02, cloroformo/metanol 95:5) 0.23. Una mezcla de oxicloruro de fósforo (27.6 g, 0.18 mol) y el producto anterior (3.92 g, 0.016 mol) se agitó a 105 °C durante 10 horas. El oxicloruro de fósforo en exceso se evaporó bajo presión reducida y el residuo se eliminó una vez con tolueno (75 mi ) . Se adicionaron agua (75 mi) y diclorometano (75 mi) al residuo, la capa de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, luego con una solución de carbonato ácido de sodio, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida, para producir 2.95 g (72%) de 2-rdoro-5- (4-trifluorometilfenil) -piridina como cristales de color café claro, p.f. 98-101°C. RMN 1H (CDCI3) : ¿8.62 (dd, 1H) , 7.86 (dd, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) ; RF (Si02, cloroformo/metanol 95:5) 0.94. Este producto se trató con 1-ciclopropilpiperazina como se describe en el procedimiento general (B) para producir el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-dg) : d 0.83 (m, 2H) , 1.13 (m, 2H) , 2.85 (m, 1H) , 3.25-3.75 (m, 6H) , 4.51 (m, 2H) , 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.05 (m, 1H) , 8.59 (m, 1H) , 10.56 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 348 (MH+) ; Tr = 2.77 minutos. Ejemplo 109 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 3- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6- (4-trifluorometilfenil ) piridazina Este compuesto se preparo utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 3-cloro-6- ( 4-trifluorometilfenil ) piridazina . RMN ^ (DMSO-d6) : ¿ 0.83 (m, 2H), 1.19 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 3.30-3.70 (ra, 6H), 4.61 (m, 2H) , 7.61 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 2H) , 11.11 (s amplio, 1H); CLAR-EM: m/z 349 (MH+) ; Tr = 2.40 minutos. Ejemplo 110 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6- ( -ciclopropilpiperazin-l-il )-[ 1 , 3 ] dioxolo [ 4 , 5-g] quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 6-cloro[l,3] dioxolo [ 4 , 5-g] quinolina .
RMN XH (DMSO-cfc): d 0.83 (m, 2H) , 1.15 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.20-3.70 (m, 6H), 4.59 (m, 2H) , 6.17 (s, 2H) , 7.29 (m, 3H) , 8.13 (m, 1H) , 10.80 (s amplio, 1H) ; CLAR-E : m/z 298 (MH+) ; Tr = 0.68 minutos. Ejemplo 111 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6-ciclohexil-2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il ) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6-ciclohexilquinolina . RMN :H (DMSO-d6) : <50.83 (m, 2H) , 1.10-1.55 (m, 8H) , 1.70-1.93 (m, 4H), 2.65 (m, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 3.30-3.70 (m, 6H) , 4.72 (m, 2H), 7.50 (m, 1H) , 7.66 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.99 (s amplio, 1H) , 8.35 (s amplio, 1H) , 11.29 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 336 (MH+) ; Tr = 2.55 minutos. Ejemplo 112 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6-ciclohexil-2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il ) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de l-isopropilpiperazina y 2-cloro-6-ciclohexilquinolina . RMN ?? (DMSO-d6) : ¿ 1.10-1.55 (m, 8H) , 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1.70-1.93 (m, 4H) , 2.65 (ra, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 3.50-3.85 (m, 3H), 4.80 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.73 (m, 1H), 8.08 (s amplio, 1H) , 8.36 (s amplio, 1H) , 11.31 (s amplio, 1H); CLAR-EM: m/z 338 (MH+) ; Tr = 2.50 minutos. Ejemplo 113 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4 -ciclopropilpipera zin-l-il ) -6, 7-dimetoxi- 3-metilquinolina La 2-cloro-6, 7-dimetoxi-3-metilquinolina requerida se preparó de acuerdo con el procedimiento publicado en Tetrahedron Letters 1979, 4885, de la siguiente manera: A una solución of 3, -dimetoxianilina (4.70 g, 30.7 mmol) en diclorometano (50 mi) se adicionaron piridina (8.0 mi, 3 equivalentes) y luego gota a gota cloruro de propionilo (3.5 mi, 40.5 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y 500 minutos, la mezcla se vertió en una mezcla de agua (200 mi) y ácido clorhídrico concentrado (8 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con diclorometano. El lavado de las fases orgánicas, combinadas con salmuera, el secado con sulfato de magnesio y la concentración produjeron 6.89 g de un aceite el cual se cristalizó después de algunos minutos. La recristalización de una mezcla de acetato de etilo y heptano produjo 3.60 g (49%) de N-(3,4-dimetoxifenil) -propionamida como cristales oscuros. Esta anilida (2.1 g, 10.0 mrnol) se mezcló con DMF (1.1 mi, 15 mmol) y a esta mezcla se adicionó gota a gota POCI3 (6.5 mi, 70 mmol) a temperatura ambiente. Cuando se terminó la adición, la mezcla se agitó a 75 °C durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua helada (100 mi), se agitó durante 30 minutos y se filtró. El sólido se eliminó con tolueno y acetonitrilo para producir 1.60 g (67%) de 2-cloro-6, 7-dimetoxi-3-metilguinolina como un sólido. Este producto se trató con 1-ciclopropilpiperazina como se describe en el procedimiento general (B) para producir el compuesto del titulo. RMN XH (DMSO-cfe) : d 0.83 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.94 (m, 1H), 3.40-4.50 (m, 8H) , 3.88 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 7.29 (s, 1H) , 7.48 (s amplio, 1H), 8.12 (s amplio, 1H) , 11.24 (s amplio, 1H) ; CL¾R-E : m/z 328 (Mtf); Tr = 1.63 minutos. Ejemplo 114 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6- (4-isopropilpiperazin-l-il)-[1,3] dioxolo[4, 5-g]quinolina Este compuesto se preparo utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 6-cloro[l,3] dioxolo [ , 5-g] quinolina . RMN 1H (DMSO-d6) : d 1.31 (d, J = 1 Hz, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.45-4.00 (m, 5H), 4.72 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.62 (s amplio, 1H), 8.21 (m, 1H), 11.12 (s amplio, 1H); CLAR-EM: m/z 300 (MH+); Tr = 0.65 minutos . Ejemplo 115 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [ 3 , 5-difluoro-4- { 4-isopropil-piperazin-l-il ) -fenil] -piperidin-l-il-metanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B.) mediante la reacción de 1-isopropilpiperazina con piperidida de ácido 3,4,5-trifluorobenzóico . Esta reacción dio por resultado dos productos, específicamente el ejemplo actual y el ejemplo 121. RMN 2H (DMSO-de) : í 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1.40-1.62 (m, 6H) , 3.09 (m, 2H), 3.20-3.65 (m, 11H) , 7.12 (m, 2H) , 10.42 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 352 (MH+) ; Tr = 3.75 minutos.
Ejemplo 116 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( 9a-R) -2- ( 6, 7-dimetoxiquinolin-2-il ) octahidropirido [l,2-a]pi azina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de (9a-i -octahidropirido [ 1 , 2-a ] pirazina y 2-cloro-6,7-dimetoxiquinolina . RMN H (DMSO-d6) : ¿ 1.40-1.55 (m, 1H) , 1.65-2.05 (m, 5H) , 2.93 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.25-3.60 (m, 4H) , 3.65-4.20 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 4.79 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 8.00 (s amplio, 1H) , 8.33 (s amplio, 1H) , 11.55 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 328 (MH+) ; Tr = 0.97 minutos. Ejemplo 117 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( -ciclopropilpiperazin-l-il ) -5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolina.
RMN JH (DMSO-d6) : ¿ 0.81 (m, 2H) , 1.17 (m, 2H) , 1.67-1.82 4H) , 2.62 (m, 2H), 2.75-2.95 (m, 3H) , 3.20-3.65 (m, 6H) , 4 (m, 2H), 7.02 (s amplio, 1H) , 7.63 (s amplio, 1H) , 11.10 amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 258 ( H+) ; Tr = 0.62 minutos. Ejemplo 118 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [5-cloro-6- (4-ciclopropilpiperazin-l- piridin-3-il] piperidin-l-ilmetanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y piperidida del ácido 5 , 6-dicloronicotinico . RMN 1H (DMSO-d6): ¿ 0.82 (m, 2H) , 1.12 (m, 2H) , 1.45-1.65 (m, 6H) , 2.96 (m, 1H), 3.30-3.60 (m, 10H) , 3.96 (m, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H), 10.68 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 349 (MH+) ; Tr = 1.50 minutos. Ejemplo 119 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( a-R) - [ 6- (octahidropirido [1 , 2-a] pirazin-2-il) piridin-3-il] piperidin-l-ilmetanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de ( 9a-i¾) -octahidropirido [1, 2-a] pirazina y piperidida del ácido 6-cloronicotinico .
RMN H (D SO-dg): ¿ 1.51 (m, 3H) , 1-60 (m, 2H) , 1.78-1.98 (m, 3H) , 2.90-3.25 (m, 4H) , 3.30-3.50 (m, 5H) , 3.74 (m, 6H) , 4.50 (m, 2H) , 7.02 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 10.86 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 32-9 (MH+) ; Tr = 1.31 minutos. Ejemplo 120 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [ 6- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il) piridin-3-il ] piperidin-l-ilmetanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y piperidida del ácido 6-cloronicotinico . RMN l (DMSO-d6) : ¿ 0.81 (m, 2H) , 1.17 (m, 2H) , 1.51 (m, 4H) , 1.60 (m, 2H), 2.87 (m, 1H) , 3.20-3.60 (m, 10H) , 4.47 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 11.04 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 315 (MH+) / Tr = 1.22 minutos . Ejemplo 121 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [ 3, -difluoro-5- ( 4-isopropil-piperazin-l-il ) -fenil] -piperidin-l-il-metanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) mediante la reacción de 1-isopropilpiperazina con piperidida de ácido 3,4,5-trifluorobenzoico . Esta reacción dio por resultado dos productos, específicamente el ejemplo actual y el ejemplo 115. RMN 1H (DMSO-ds) : d 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1.40-1.65 (ra, 6H) , 3.12-3.62 (ra, 13H) , 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 11.09 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 352 (MH+) ; Tr = 3.95 minutos. Ejemplo 122 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [4- (4-isopropil-piperazin-l-il) -3-trifluoro-metil-fenil] -piperidin- 1-il -metanona Este compuesto. se preparó utilizando el procedimiento general (B) mediante la reacción de 1-isopropilpiperazina con piperidida del ácido 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoico . RMN ¾ (DMSO-d6) : S 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1.40-1.65 (m, 6H) , 3.05 (m, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 3.28 (m, 8H) , 3.52 (m, 3H) , 7.57 (d amplio, J = 8 Hz, 1H) , 7.68 (s amplio, 1H) , 7.71 (d amplio, J = 8 Hz, 1H) , 10.39 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 384 (MH+) ; Tr = 4.21 minutos.
Ejemplo 123 Clorhidrato de 2- (4-ciclopropil-3-metil-piperazin-l-il) -6, 7-dimetoxi-quinolina Este compuesto se preparó mediante la cicloprop.ilación reductiva de 6 , 7-dimetoxi-2- ( 3-metilpiperazin-l-il ) quinolina como se describe por Gillaspy, M. L.; Lefker, B. A.; Hada, W. A.; y Hoover, D. J. en Tetrahedron Lett. 1995, 36 (41), 7399-7402. RMN 2H (DMSO-d6) : ¿ 0.82 (m, 1H) , 0.99 (m, 2H) , 1.40 (m, 1H) , 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H) , 2.76 (m, 1H), 3.30-3.80 (m, 5H) , 3.87 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 4.65-4.83 (m, 2H) , 7.38 (s amplio, 2H) , 7.82 (s amplio, 1H) , 8.31 (s amplio, 1H) , 11.30 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 328 ( H+) ; Tr = 3.09 minutos. Ejemplo 124 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de [ 6- ( 4 -ciclopropilpiperazin-l-il ) piridin-3-il ] pirrolidin-l-il-metanona Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y pirrolidida del ácido 6-cloronicotinico . RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 0.81 (m, 2H) , 1.15 (m, 2H) , 1.84 (m, 4H), 2.88 (m, 1H) , 3.15-3.60 (m, 10H) , 4.49 (ra, 2H) , 7.00 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 10.91 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 301 ( H+) ; Tr = 1.22 minutos. Ejemplo 125 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( -isopropilpiperazin-l-il ) quinolina-6-carbonitrilo A una mezcla de 3 , 3-dietoxipropionato de etilo (62 g, 326 mmol) y agua (100 mi) se adicionó NaOH (16.0 g) mientras que se agitaba. Agitando a 110°C (matraz abierto). Después de 40 minutos, la mezcla se hizo homogénea, el calentamiento se interrumpió y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó (aproximadamente 35 mi de HC1 concentrado, pH 3-2) y se extrajo (4 x diclorometano) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 x 50 mi), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron, se obtuvieron 48 g de un aceite. Al aceite se adicionó gota a gota cloruro de tienilo (80 mi) . La mezcla se agitó a reflujo (80°C) durante 1 hora 30 minutos. Después de la concentración cuidadosa, el residuo pesó 48 g (el peso teórico debió ser 43 g) . El cloruro de ácido se mantuvo durante toda la noche a -20 °C. Este producto se mezcla con diclorometano (70 mi) y /7 de esta solución (aproximadamente 230 mmol) se adicionó a una solución de 4-bromoanilina (34.5 g, 201 mmol) y piridina (50 mi) en diclorometano (150 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y el sólido resultante se lavó con diclorometano y se secó para producir 21 g de i\í-(4-bromófenil) -3-etoxiacrilamida como un sólido incoloro. Al producto filtrado se adicionó una mezcla de agua (700 mi) y ácido clorhídrico concentrado (50 mi) . Un sólido se precipitó con agitación y se filtró, se lavó con diclorometano y AcOEt y se secó. Se obtuvieron 14.4 g adicionales del producto. Los productos filtrados se extrajeron (3 x diclorometano) , se lavaron una vez con salmuera, se secaron y se concentraron. Resultaron 18 g adicionales del producto. Rendimiento total: 53.4 g. Este producto (58.8 g; 218 mmol) se mezcló con ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo (390 mi) y la mezcla se agitó primero a 0°C durante 15 minutos (hasta que se había disuelto casi toda la acrilamida) y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla luego se vertió en agua helada (3 1) y se dejó reposar durante toda la noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se transfirió en un matraz con la ayuda de acetonitrilo, etanol y diclorometano y la suspensión se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió nuevamente en acetonitrilo (300 mi) , se calentó a reflujo y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración y el secado del sólido bajo presión reducida produjeron 31.3 g (64%) de 6-bromo-2-quinolona como un sólido de color amarillo. Esta quinolona (6.28 g, 28.0 mmol) se mezcló con cianuro de cobre (I) (5.02 g, 56.1 mmol) y NMP (15 mi) y la mezcla se agitó bajo reflujo (202°C) durante 6 horas y luego a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó agua (150 mi) , la mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se suspendió nuevamente en ácido clorhídrico 1N (200 mi) y se adicionó hexahidrato de cloruro de hierro (III) (17.8 g) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 d, se filtró y el sólido se lavó una vez con agua, se eliminó con etanol y se secó bajo presión reducida, para producir 4.33 g (91%) de 6-ciano-2-quinolona como un sólido de color gris. El tratamiento del producto con POCI3 y luego con 1-isopropilpiperazina como se describe en el procedimiento general (B) produjo el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6) : ¿ 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.10 (m, 2H) , 3.52 (m, 5H) , 4.79 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 10.73 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 281 (MH+) ; Tr = 1.62 minutos . Ejemplo 126 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 3- ( 4 -ciclopropilpiperazin-l-il) -6- fenilpiridazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 3-cloro-6-fenilpiridazina . R N lH (DMSO-de) : d 0.82 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H) , 2.88 (s amplio, 1H), 3.37 (m, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 4.57 (m, 2H) , 7.53 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.47 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 281 (MH+) ; Tr = 1.43 minutos. Ejemplo 127 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 3- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6- (3, 4- dimetoxifenil ) piridazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 3-cloro-6- (3, 4-dimetoxifenil) piridazina.
RMN H (DMSO-d6) : d 0.83 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H), 2.88 (s amplio, 1H) , 3.36 (m, 2H) , 3.60 (m, 4H) , 3.84 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.53 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H) , 7.86 (d, J 8 Hz, 1H) , 8.37 (d, J = 8 Hz, 1H) , 11.43 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 341 (MH+) ; Tr = 1.45 minutos. Ejemplo 128 (Procedimiento general (B) ) 7- (4-Isopropilpiperazin-l-il) -2, 3-dihidro- [1,4] dioxino [2, 3-g] quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 7-cloro-2, 3-dihidro [ 1 , 4 , ] dioxino [ 2 , 3-g] quinolina . RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 1.00 (d, J = 7 Hz, 6H) , 2.67 (hepteto, J = 1 Hz, 1H) , 3.33 (s, 4H) , 3.56 (m, 4H) , 4.29 (m, 4H) , 6.95 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H) ; CLAR-EM: m/z 314 (MH+) ; Tr = 1.14 minutos. Ejemplo 129 Clorhidrato de 2- ( 4-ciclopropil-3-metilpiperazin-l-il ) quinolina Este compuesto se preparo mediante la ciclopropilación reductiva de 2- (3-metilpiperazin-l-il)quinolina como se describe por Gillaspy, M. L. ; Lefker, B. A.; Hada, W. A.; y Hoover, D. J. en Tetrahedron Lett. 1995, 36 (41), 7399-7402. RMN XH (DMSO-d6) : S 0.82 (m, 1H) , 1.00 (m, 2H) , 1.41 (m, 1H), 1.56 (d, J = l Hz, 3H), 2.76 (m, 1H) , 3.25-3.80 (m, 5H) , 4.81 (m, 2H), 7.44 (s amplio, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.72 (m, 1H), 7.88 (m, 1H) , 8.11 (s amplio, 1H) , 8.37 (s amplio, 1H) , 11.40 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 268 (MH+) ; Tr = 1.18 minutos. Ejemplo 130 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 6-ciclopropilmetoxi-2- ( 4-ciclopropilpiperazin- 1-il) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-6- (ciclopropilmetildxi) quinolina . La 2-cloro-6- (ciclopropilmetiloxi) quinolina requerida se preparó mediante el tratamiento de 6- (ciclopropilmetiloxi ) -2-quinolona con POCI3. La 6- ( ciclopropilmetiloxi } -2-quinolona se preparó a partir de la 6-hidroxiquinolona correspondiente mediante el tratamiento con (bromometil ) ciclopropano y carbonato de potasio en dimetilformamida en presencia de cantidades catalíticas de yoduro de sodio.
RMN XH (DMSO-de) : ¿ 0.35 (m, 2H), 0.60 (ra, 2H) , 0.82 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.28 (m, 1H) , 2.87 (s amplio, 1H), 3.25-4.20 (m, 6H) , 3.92 (d, J = 1 Hz, 2H) , 4.70 (m, 2H) , 7.30-7.60 (m, 3H), 8.08 (s amplio, 1H) , 8.32 (s amplio, 1H) , 11.37 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 324 (MH+) ; Tr = 1.94 minutos. Ejemplo 131 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- (4-isopropilpiperazin-l-il) -6-pirazol-l-ilquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-6- ( 1-pirazolil ) quinolina requerida. La 2-cloro-6- ( 1-pirazolil ) quinolina se preparó mediante el tratamiento de 6- (1-pirazolil) -2-quinolona .con P0C13. La 6- ( 1-pirazolil ) -2-quinolona se preparó de la siguiente manera: Una mezcla de 6-bromo-2-quinolona (3.58 g, 16.0 mmol), DMF (15 mi), pirazol (1.66 g, 24.4 mmol) , carbonato de potasio (3.33 g, 24.1 mmol) y yoduro de cobre(I) (0.76 g, 3.99 mmol) se agitó a 160°C durante 22 horas. Se adicionó agua (300 mi) y después de la trituración completa, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se eliminó con EtOH, se suspendió nuevamente en una mezcla de acetonitrilo y etanol (100 mi, 1:1), se calentó a reflujo y se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración, el lavado con un poco de acetonitrilo y el secado bajo presión reducida produjeron 1.7 g (50%) de 6-(l-pirazolil ) -2-quinolona como un sólido de color verde metálico . RMN XH (DMSO-de) : ¿ 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.10-3.70 (m, 7H) , 4.81 (m, 2H), 6.60 (m, 1H) , 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.09 (m, 1H), 8.22 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H) , 11.11 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 322 (MH+) ; Rt= 1.67 minutos. Ejemplo 132 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolin-6-ol Este compuesto. se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 2-cloro-6-hidroxiquinolina . RMN XH (DMSO-de): ¿ 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.15-3.90 (m, 7H) , 4.79 (m, 2H), 7.22 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.13 (s amplio, 1H) , 8.35 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10.17 (s amplio, 1H) , 11.41 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 272 (MH+) ; Tr = 0.40 minutos.
Ejemplo 133 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4 -ciclopropilpiperazin- 1-il ) quinolin- 6-carbonitrilo Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6-cianoquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : d 0.83 (m, 2H) , 1.15 (m, 2H) , 2.87 (s amplio, 1H) , 3.20-3.65 (m, 6H) , 4.74 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H), 10.88 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 279 (MH+) ; Tr = 1.43 minutos. Ejemplo 134 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ( 9a-R) -2- (Octahidropirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-il) quinolin-6-carbonitrilo .
Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de (9a-f?)-octahidropirido [ 1 , 2-a ] pirazina y 2-cloro-6-cianoquinolina . RMN 1ti (DMSO-d6) : d 1.40-1.60 (m, 1H) , 1.65-2.00 (m, 5H) , 2.85-3.65 (m, 7H) , 4.80 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 8'Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.37 (s, 1H)., 11.31 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 293 (MH+) ; Tr = 1.72 minutos. Ejemplo 135 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 4-cloro-6- ( 4 -isopropilpiperazin-l-il ) -3-fenilpiridazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 4, 6-dicloro-3-fenilpiridazina . RMN 1ti (DMSO-d6) : d 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.13 (m, 2H) , 3.40-3.65 (m, 5H) , 4.63 (m, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 7.63 (m, 2H) , 7.78 (s, 1H), 11.01 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 317 (MH+) ; Tr = 2.11 minutos. Ejemplo 136 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 3- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6- ( 3-trifluorometilfenil ) piridazina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 3-eloro-6- (3-trifluorometilfenil) pi idazina. RMN 1H (DMSO-de) : S 0.83 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H) , 2.89 (s amplio, 1H) , 3.35 (m, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 4.63 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.77 (m, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 8.32 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.40 (m, 2H) , 11.40 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 349 (MH+) ; Tr = 2.43 minutos. Ejemplo 137 Clorhidrato de 1- [2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolin-6-iljetanona Este producto se preparó mediante el tratamiento de 2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina-6-carbonitrilo con un exceso de bromuro de metilmagnesio en tetrahidrofurano . RMN XH (DMSO-dg) : ¿ 1.31 (d, J = l Hz, 6H) , 2.65 (s, 3H) , 3.18 (m, 2H), 3.40-3.80 (m, 5H) , 4.82 (m, 2H) , 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s amplio, 1H) , 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) , 11.16 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 298 (MH+) ; Tr = 1.47 minutos.
Ejemplo 138 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 3- (4-isopropilpiperazin-l-il) -6- fen lpiridazin-4-carbonitrilo Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6-fenilpiridazin-4 -carbonitrilo . RMN XH (DMSO-d6) : d 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H) , 3.23 (m, 2H) , 3.50-3.75 (m, 5H) , 4.46 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 8.13 (d, J = 7 Hz, 2H) , 8.72 (s, 1H) , 10.67 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 308 (MH+) ; Tr = 2.16 minutos. Ejemplo 139 (Procedimiento general (B) ) 6-Bromo-2- (4-isopropilpiperazin-l-il) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-isopropilpiperazina y 6-bromo-2-cloroquinolina . RMN *H (DMSO-d6) : ¿ 1.00 (d, J = 1 Hz, 6H) , 2.52 (m, 4H) , 2.69 (septeto, J = 1 Hz, 1H) , 3.68 (m, 4H) , 7.28 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.60 (dd, J = 1 Hz, 8 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8 Hz, 1H) . Ejemplo 140 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- ( 4 -ciclopropilpiperazin-l-il ) -6-pirazol-l-ilquinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6-pirazol-l-ilquinolina . RMN XH (DMSO-d6) : S 0.83 (m, 2H) , 1.22 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.30-3.80 (m, 6H) , 4.79 (m, 2H) , 6.61 (m, 1H) , 7.59 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 8.10-8.30 (m, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) , 11.47 (s amplio, 1H) ; CLAR- EM: m/z 320 (MH+) ; Tr = 1.64 minutos. Ejemplo 141 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 7-cloro-2- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il ) quinolin-6-ol Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2 , 7-dicloro-6-hidroxiquinolina . La 2 , 7-dicloro-6-hidroxiquinolina requerida se preparó mediante la desmetilación con tribromuro de boro en diclorometano de 2,7-dicloro-6-metoxiquinolina, la cual se preparó a partir de 3-cloro-4-metoxianilina como se describe por F. Effenberger y W. Hartmann en Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267. RMN XH (DMSO-de) : ¿ 0.83 (m, 2H) , 1.14 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.20-3.80 (m, 6H), 4.61 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H), 7.42 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 10.65 (s amplio, 1H) , 10.84 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 304 (MH+) ; Tr = 1.06 minutos. Ejemplo 142 Clorhidrato de [2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) quinolin-6-il ] - ( 4-fluorofenil ) metanona Este producto se preparó mediante el tratamiento de 2- ( 4 -ciclopropilpiperazin-l-il ) quinolin-6-carbonitrilo con un exceso de bromuro de ( 4-fluorofenil ) magnesio en tetrahidrofurano . RMN XH (DMSO-d6) : ¿ 0.84 (m, 2H) , 1.14 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H) , 3.25-3.90 (m, 6H) , 4.77 (m, 2H) , 7.44 (m, 3H) , 7.76 (m, 1H) , 7.86 (m, 2H), 7.98 (m, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H) , 10.65 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 376 (MH+) ; Tr = 2.61 minutos. Ejemplo 143 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de ciclopropil- [2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) quinolin-6-il ] metanona Este producto se preparó mediante el tratamiento de 2- ( 4-ciclopropilpiperazin-l-il ) quinolin-6-carbonitrilo con un exceso de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano . RMN 1H (DMSO-d6) : ¿ 0.83 (m, 2H) , 1.07 (m, 4H) , 1.18 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 3.00 (quinteto, J = 1 Hz, 1H) , 3.30-3.70 (m, 6H), 4.76 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.82 (s amplio, 1H) , 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 11.05 (s amplio, 1H); CLAR-EM:_ m/z 322 (MH+) ; Tr = 1.98 minutos. Ejemplo 144 (Procedimiento general (B) ) Clorhidrato de 2- (4-ciclopropilpiperazin-l-il) -6- (4-fluorobenciloxi ) quinolina Este compuesto se preparó utilizando el procedimiento general (B) a partir de 1-ciclopropilpiperazina y 2-cloro-6- ( -fluorobenciloxi ) quinolina . RMN :H (DMSO-d6) : ¿ 0.83 (m, 2H) , 1-20 (m, 2H), 2.87 (m, 1H) , 3.30-3.80 (m, 6H) , 4.70 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 7.25 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (m, 5H) , 8.08 (s amplio, 1H) , 8.33 (m, 1H) , 11.34 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 378 (MH+) ; Tr = 2.53 minutos . Ejemplo 145 Clorhidrato de 6-ciclohex-l-enil-2- ( 4 -isopropilpiperazin-1-il) quinolina Este producto se preparó mediante el tratamiento de 6-bromo-2- ( -isopropilpiperazin-l-il ) quinolina con butil-litio y luego con ciclohexanona . Con la preparación ácida, el alcohol terciario se sometió a la eliminación para producir el compuesto del titulo. RMN XH (DMSO-d6) : 51.31 (d, J = 7 Hz, 6H) , 1.60-1.80 (m, 4H) , 2.22 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 3.45-4.00 (m, 5H) , 4.78 (m, 2H), 6.34 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.86 (m, 2H) , 7.98 (s amplio, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 11.06 (s amplio, 1H) ; CLAR-EM: m/z 336 (MH+) ; Tr = 2.50 minutos.
Ejemplo 146 (Procedimiento general 1- (Bifenil-3-il) -4- (ciclopentil ) pipe raz ina Una mezcla de 3-bromobifenilo (300 mg, 1.28 mmol) , 1-ciclopentilpiperazina (238 mg, 1.54 mmol), terc-butóxido de sodio (173 mg, 1.8 mmol), tris (dibencilidenacetona ) dipaladio (12 mg, 0.01 mmol) y 2 , 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' binaftilo racémico (24 mg, 0.04 mmol) en tolueno (11 mi) se mezcló bajo nitrógeno en un recipiente de reacción cerrado. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 días en un recipiente de reacción cerrado. Se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas, combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 mi) . Los extractos acuosos, combinados se hicieron básicos con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y se extrajeron con éter terc-butilmetí lico (3 x 20 mi) . Las capas de éter terc-butilmetí lico se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió in vacuo para proporcionar 220 mg del compuesto del titulo. RMN-1?! (CDCI3, dos conjuntos de señales, señales amplias) d 1.35-1.85 (m, 6 H) ; 1.95 (m, 2 H) ; 2.55 (m, 1H) ; 2.70 (m, 4 H) ; 3.30 (m, 4 H) ; 6.95 (d, 1H) ; 7.05 (d, 1H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.35 (t, 2 H) ; 7.45 (t, 2 H) ; 7.60 (d, 2 H) . CLAR método B: elución en 10.45 minutos. El compuesto del titulo se transfirió en su sal de clorhidrato, al disolverlo en acetato de etilo (5 mi) . Se adicionó una solución 3.2 M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (5 mi). El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (50 mi) . El solvente se removió in vacuo. Ejemplo 147 (Procedimiento general (C) ) l-Ciclopentil-4- [4 - (2- (pirrolidin-l-il) etoxi) fenil] piperazina sintetizaron 86 mg del compuesto del titulo como se describe para 1- (bifenil-3-il ) -4- (ciclopentil) piperazina, utilizando 1- ( 2- ( 4-bromofenoxi ) etil ) pirrolidina en lugar de 3-bromobifenilo . RMN 1H (DMSO-d6) : d 1.55 (m, 2 H) ; 1.75 (m, 2 H); 1-85 (m, 4 H) ; 2.00 (m, 4 H) ; 3.10 (m, 6 H) ; 3.40-3.70 (m, 9 H) ; 4.30 (t, 2 H) ; 7.00 (AB, 4 H) ; 10.80 (amplio, 1H) ; 11.10 (amplio, 1H) . CLAR método C: elución en 2.24 minutos. EM: calculado para [M+H]+: 344; encontrado: 344. El compuesto del titulo se transfirió en su sal de clorhidrato al disolverlo en acetato de etilo (5 mi) . Se adicionó una solución 3.2 M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (5 mi) . El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (50 mi) . El solvente se removió in vacuo. Ejemplo 148 (Procedimiento general (C) ) l-(Bifenil-4-il)-4- (ciclopentil ) piperazina Se sintetizaron 180 mg del compuesto del titulo como se describe para 1- (bifenil-3-il ) -4- (ciclopentil) piperazina, utilizando 4-bromobifenilo en lugar de 3-bromobifenilo . RMN 1ti (CDC13) : d 1.80-2.00 (m, 8 H) ; 2.55 (m, 1H) ; 2.70 (m, 4 H) ; 3.20 (m, 4 H) ; 7.00 (d, 2 H) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.40 (t, 2 H) ; y 7.55 (m, con untamente 4 H) . CLAR método C: elución en .52 minutos . El compuesto del . titulo se transfirió en su sal de clorhidrato, al disolverlo en acetato de etilo (5 mi). Se adicionó una solución 3.2 M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (5 mi) . El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (50 mi) . El solvente se removió in vacuo.
Ejemplo 149 (Procedimiento general (C) ) [3- (4- (Ciclopentil) piperazin-l-il ) fenil] - (4-fluorofenil ) metanona Se sintetizaron 300 mg del compuesto del titulo como se describe para 1- (bifenil-3-il ) -4- ( ciclopentil ) piperazina, utilizando 3-bromo-4'-fluorobenzofenona en lugar de 3-bromobifenilo . R N lti (CDC13) : í 1.45 (m, 2 H) ; 1.60 (m, 2 H) ; 1.75 (m, 2 H) ; 1.90 (m, 2 H); 2.55 (quinteto, 1H) ; 2.70 (m, 4 H) ; 3.30 (m, 4 H) ; 7.15 (m, 4 H) ; 7.35 (m, 2 H) ; 7.85 (m, 2 H) . CLAR método C: elución en 4.22 minutos. EM: calculado para [M+H] + : 353; encontrado: 353. El compuesto del titulo se transfirió en su sal de clorhidrato, al disolverlo en acetato de etilo (5 mi). Se adicionó una solución 3.2 M de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (5 mi) . El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (50 mi) . El solvente se removió in vacuo. Los siguientes compuestos también están dentro del alcance de la presente invención: ?? MÉTODOS FARMACOLÓGICOS La capacidad de los compuestos para interactuar con el receptor de histamina H3 se puede determinar por medio de los siguientes ensayos de unión in vitro. Ensayo de unión I La corteza cerebral de rata es homogenizada en K-Hepes enfriado con hielo, amortiguador a pH 7.1 de MgCl2 5 mM. Después de dos centrifugaciones diferenciales, la última pelotilla se resuspende en amortiguador Hepes fresco que contiene 1 mg/ml de bacitracina. Las alícuotas de la suspensión de membrana (400' µg/ml) se incuban durante 60 minutos a 25°C con 30 pM [ 1251 ] -yodoproxifano, un antagonista del receptor de histamina H3 conocido, y el compuesto, de prueba en diversas concentraciones. La incubación se detiene por la dilución con medio enfriado con hielo, seguido por la filtración rápida a través de filtros hatman GF/B tratados previamente durante 1 hora con polietilenimina al 0.5%. la radioactividad retenida en los filtros se cuenta utilizando un contador gamma automático Cobra II. La radioactividad de los filtros es indirectamente proporcional a la afinidad de unión del compuesto sometido a prueba. Los resultados se analizan mediante el análisis de regresión no lineal. Ensayo de unión II El ligando agonista del receptor H3 R-a-metil [3H] histamina (RAMHA) es incubado con membranas de células de corteza de rata aislada a 25°C durante 1 hora, seguido por una filtración del producto incubado a través de filtros Whatman GF/B. La radioactividad retenida en los filtros se mide utilizando un contador beta. Las ratas macho Wistar (150-200 g) son decapitadas y la corteza cerebral es disectada rápidamente y congelada inmediatamente en hielo seco. El tejido se mantiene a -80°C hasta la preparación de la membrana. Durante la preparación de la membrana, el tejido se mantiene sobre hielo todo el tiempo. La corteza cerebral de rata es homogenizada en 10 volúmenes de amortiguador Hepes enfriado con hielo (p/p) (Hepes 20 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.1 (KOH) + 1 mg/ml de bacitracina) utilizando un homogenizador Ultra-Turrax durante 30 segundos. El producto homogenado es centrifugado a 140 g en 10 minutos. El sobrenadante se transfiere a un nuevo tubo de ensayo y es centrifugado durante 30 minutos a 23 000 g. La pelotilla es resuspendida en amortiguador Hepes 5-10 mi, es homogenizada y centrifugada durante 10 minutos a 23 000 g. Este paso de centrifugación corto se repite dos veces. Después de la última centrifugación, la pelotilla es resuspendida en amortiguador Hepes 2-4 mi y se determina la concentración proteína. Las membranas son diluidas en una concentración de proteína de 5 mg/ml utilizando amortiguador Hepes, se producen alícuotas y se almacenan a -80°C hasta el uso. 50 µ? del compuesto de prueba, 100 µ? de la membrana (200 µg/ml), 300 µ? de amortiguador Hepes y 50 µ? de R-cc-metil [3H] histamina (1 nM) se mezclan en un tubo de ensayo. Los compuestos a someterse a prueba son disueltos en D SO y diluidos adicionalmente en H20 a las concentraciones deseadas. El radioligando . y las membranas son diluidos en amortiguador Hepes + 1 mg/ml de bacitracina. La mezcla se incuba durante 60 minutos a 25 °C. La incubación termina por la adición de 5 mi de NaCl al 0.9% enfriado con hielo, seguido por la filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B tratados previamente durante 1 hora con polietilenimina al 0.5%. Los filtros se lavan con 2 x 5 mi de NaCl enfriado con hielo. A cada filtro se adiciona un cóctel de centelleo 3 mi y la radioactividad retenida se mide con un contador beta Packard Tri-Carb. Los valores IC50 se calculan por el análisis de regresión no lineal de las curvas de unión (mínimo 6 puntos) utilizando el programa para windows"" GraphPad Prism, GraphPad software, EUA. Ensayo de unión III El receptor H3 de humano es clonado mediante la PCR y subclonado en el vector de expresión pcDNA3. Las células que expresan establemente el receptor H3 son generadas al transfectar los vectores de expresión de H3 en células HEK 293 y utilizando G418 para seleccionar los clones de H3. Los clones de H3-HEK 293 de humano se cultivan en DMEM (GIBCO-BRL) con glutamax, suero bovino fetal al 10%, penicilina al 1%/estreptavidina y 1 mg/ml de G 418 a 37°C y C02 al 5%. Antes de la recolección, las células confluentes se enjuagan con PBS y se incuban con VerseneMR (proteinasa, GIBCO-BRL) durante aproximadamente 5 minutos. Las células son inundadas con PBS y DMEM y la suspensión de células se colecta en un tubo y se centrifuga durante 5-10 minutos a 1500 rpm en un dispositivo Heraeus Sepatech Megafuge 1.0. La pelotilla es resuspendida en 10-20 volúmenes de amortiguador Hepes (Hepes 20 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.1 (KOH) ) y es homogenizada durante 10-20 segundos utilizando un homogenizador Ultra-Turrax. El producto homogenado es centrifugado durante 30 minutos a 23 000 g. La pelotilla es resuspendida en 5-10 mi de amortiguador Hepes, es homogenizada durante 5-10 segundos con el homogenizador Ultra-Turrax y es centrifugado durante 10 minutos a 23 000 g. Después de este paso de centrifugación, la pelotilla de la membrana es resuspendida en 2-4 mi de amortiguador Hepes, es homogenizada con una jeringa o un homogenizador de teflón y se determina la concentración de proteína. Las membranas son diluidas a una concentración de proteína de 1-5 mg/ml en amortiguador Hepes, se forman alícuotas y se mantienen a -80°C hasta el uso. Las alícuotas de la suspensión de membrana son incubadas durante 60 minutos a 25°C con 30 pM [1251] -yodoproxifan, un compuesto conocido con alta afinidad por el receptor H3 y el compuesto de prueba en varias concentraciones. La incubación se detiene por la dilución con medio enfriado con hielo, seguido por la filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B tratados previamente durante 1 hora con polietilenimina al 0.5%. La radioactividad retenida en los filtros se cuenta utilizando un contador gamma automático Cobra II. La radioactividad de los filtros es indirectamente proporcional a la afinidad de unión del compuesto sometido a prueba. Los resultados son analizados mediante el análisis de regresión no lineal. Cuando se someten a prueba, los presentes compuestos de la fórmula (I) muestran generalmente una afinidad de unión alta por el receptor de histamina H3. Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor IC50 determinado por uno o más de los ensayos menor que 10 µ?, más preferiblemente menor que 1 µ?, y aún más preferiblemente menor que 500 nM, tal como menor que 100 nM. Ensayo funcional I La capacidad de los compuestos para interactuar con el receptor de histamina H3 como agonistas, agonistas inversos y/o antagonistas se determina por un ensayo funcional in vitro utilizando membranas de células HEK 293 que expresan los receptores H3 de humano. El receptor H3 es clonado mediante la PCR y subclonado en el vector de expresión pcDNA3. Las células que expresan de manera estable el receptor H3 son generadas al transfectar los vectores de expresión H3 en células HEK 293 y utilizando G418 para seleccionar los clones de H3. Los clones H3-HEK 293 de humano son cultivados en DMEM con glutamax, suero bovino fetal al 10%, penicilina al 1%/estreptavidina y 1 mg/ml de G418 a 37°C y C02 al 5%. Las células que . expresan el receptor H3 se lavan una vez con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y se recolectan utilizando VerseneMR (GIBCO-BRL) . El PBS se adiciona y las células son centrifugadas durante 5 minutos a 188 g. La pelotilla de células es resuspendida en amortiguador de estimulación a una concentración de 1 X 106 células/ml. La acumulación de cAMP se mide utilizando el ensayo Flash Píate1* cAMP (NENf Life Science Products) . El ensayo se realiza generalmente como se describe por el fabricante.
En resumen, se adicionan 50 µ? de suspensión de células a cada pocilio de FlashplateMR, la cual también contenía 25 µ? de isoprenalina 40 µ?, para estimular la generación de cAMP y 25 µ? del compuesto de prueba (ya sea agonistas o agonistas inversos solos, o agonista y antagonista en combinación) . El ensayo se puede llevar a cabo en "modo agonista" , lo cual significa que el compuesto de prueba se adiciona, en una concentración creciente, independientemente, a las células y se mide la cAMP. Si aumenta la cAMP, es un agonista inverso; si la cAMP no cambia, es un antagonista neutro y la si la cAMP desciende, es un agonista. El ensayo también se puede llevar a cabo en el "modo antagonista" , lo cual significa que se adiciona un compuesto de prueba, en concentraciones crecientes, junto con concentraciones crecientes de un agonista de 3H conocido, (por ejemplo RAMHA) . Si el compuesto es un antagonista, las concentraciones crecientes, de este causan un cambio a la derecha en las curvas de respuesta a la dosis del agonista de H3. El volumen final en cada pocilio es 100 µ? . Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO y se diluyen en H20. La mezcla se agita durante 5 minutos y se deja reposar durante 25 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene con 100 µ? de "mezcla de detención" por pocilio. Las placas luego se sellan con plástico, se agitan durante 30 minutos, se dejan reposar durante toda la noche y, finalmente, la radioactividad se cuenta en el contador gamma automático Cobra II. Los valores EC5o se calculan mediante el análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta a la dosis (mínimo 6 puntos) utilizando GraphPad Prism. Los valores Kb se calculan mediante el análisis de transferencia Schild. Ensayo funcional II La capacidad de los compuestos para unirse e interactuar con el receptor de H3 humano como agonistas, agonistas inversos y/o antagonistas se determina por medio de un ensayo funcional, denominado ensayo [35S]GTPyS. El ensayo mide la activación de proteínas G al catalizar el intercambio de 5' -difosfato de guanosina (GDP) por 5 ' -trifosfato de guanosina (GTP) a la a-subunidad. Las proteínas G unidas a GTP se disocian en dos subunidades, GCIGTP y ?ß?, las cuales a su vez regulan las enzimas intracelulares y los canales de iones. El GTP es hidrolizado rápidamente por la subunidad Ga (GTPasas) y la proteína G es desactivada y está lista para un nuevo ciclo de intercambio de GTP. Para estudiar la función de la activación del receptor acoplado a la proteína G inducida por un ligandos (GPCR) mediante un incremento en el intercambio de guanina-nucleósido en las proteínas G, se determina la unión de [35S] -guanosin-5' -0- (3-tio) trifosfato [35S] GTPyS , un análogo no hidrolizado de GTP. Este proceso puede supervisarse in vitro mediante la incubación de membranas celulares que contienen el receptor H3 acoplado a proteínas G con GDP y [35S]GTPyS. Las membranas celulares se obtienen de células CHO que expresan de manera estable el receptor H3 de humano. Las células se lavan dos veces en PBS, se recolectan con PBS+EDTA 1 mM, pH 7.4 y se centrifugan a 1000 rpm durante 5 minutos. La pelotilla de células es homogenizada en amortiguador Hepes enfriado con hielo 10 mi (Hepes 20 mM, EDTA 10 mM, pH 7.4 (NaOH) ) utilizando un homogenizador Ultra-Turrax durante 30 segundos y se centrífuga durante 15 minutos a 20,000 rpm. Después del paso de centrifugación, la pelotilla de membrana es resuspendida en amortiguador Hepes enfriado con hielo 10 mi (Hepes 20 mM, EDTA 0.1 mM, pH 7.4 (NaOH)) y es homogeneizada como se describe anteriormente. Este procedimiento se repite dos veces excepto por el último paso de homogeneízación, la concentración de proteína se determina y las membranas son diluidas a una concentración de proteína a 2 mg/ml, se preparan alícuotas y se mantienen a -80°C hasta el uso. A fin de estudiar la presencia y la potencia de un agonista inverso/antagonista, se adiciona el ligando agonista del receptor H3 , R-a-metil -histamina (RAMHA) . La capacidad del compuesto de prueba para contrarrestar el efecto de RAMHA se mide. Cuando se estudia el efecto de un agonista, no se adiciona RAMHA al medio del ensayo. El compuesto de prueba se diluye en el amortiguador de ensayo (Hepes 20 mM, NaCl 120 m , MgCl2 10 m , pH 7.4 (NaOH) ) a varias concentraciones después de la adición de RAMHA 10"8 nM (solo en el caso donde se examina un agonista inverso/antagonista) , GDP 3 µ?, membranas 2.5 µg, perlas de SPA 0.5 mg y [35S]GTPyS 0.1 nM y se incuba durante 2 horas mediante la agitación ligera a temperatura ambiente. Las placas son centrifugadas a 1500 rpm durante 10 minutos y la radioactividad se mide utilizando un contador Top . Los resultados se analizan mediante la regresión no lineal y se determina el valor IC50. RAMHA y otros agonistas de H3 estimulan la unión de [35S]GTPyS a las membranas que expresan el receptor H3. En la prueba de agonistas/agonistas inversos, se mide la capacidad de cantidades crecientes del compuesto de prueba para inhibir la unión incrementada de [35S]GTPyS por RAMHA 10~8 M como una disminución en la señal de radioactividad. El valor IC50 determinado por un antagonista es la capacidad de este compuesto para inhibir el efecto de RAMHA 10~8 M al 50%.. En la prueba del agonista, la capacidad de cantidades crecientes del compuesto de prueba se mide como un incremento en la señal de radioactividad. El valor IC50 determinado para un agonista es la capacidad de este compuesto para incrementar la señal por 50% de la señal máxima que se obtiene por RAMHA 10"5 M. Preferiblemente, los antagonistas y agonistas de acuerdo con la invención tienen un valor IC5o/EC5o determinado por uno o más de los ensayos menor que 10 /M , más preferiblemente menor que 1 /M y aún más preferiblemente menor que 500 nM, tal como menor que 100 nM . Modelo de rata con alimentación programada en jaula abierta La capacidad de los presentes compuestos para reducir el peso se determina utilizando el modelo de ratas con alimentación programada en jaula abierta in vivo. Las ratas macho Sprague-Dawley (SD) con una edad de aproximadamente 1 ½ a 2 meses y un peso de aproximadamente 200-250 g se adquirieron de M0lleGárd Breeding and Research Centre A/S (Dinamarca) . Al llegar, se permitieron algunos días de aclimatización antes de ser colocadas en jaulas de plástico abiertas, individuales. Estas se habituaron a la presencia de alimento (alimento para ratas en pelotillas AltrominMR) en su jaula casera únicamente durante 7 horas en la mañana de 07.30 a 14.30 todos los días de la semana. El agua está presente ad libitum. Cuando el consumo de alimento se había establecido después de 7 a 9 días, los animales están listan listos para el uso. Cada animal se utiliza solo una vez para evitar efectos de continuidad entre los tratamientos. Durante las sesiones de prueba, el compuesto de prueba se administra en intraperitonealmente u oralmente 30 minutos antes del inicio de las sesiones. A un grupo de animales se les administra el compuesto de prueba en diferentes dosis y a un grupo de control de animales se les administra un vehículo. La captación de agua y alimento se supervisa a l, 2 y 3 horas después de la administración. Cualquier efecto secundario puede ser descubierto rápidamente (vuelta alrededor del eje longitudinal, pelaje grueso, etcétera) puesto que los animales se mantienen en jaulas de plástico transparente para hacer posible la supervisión continua. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (74)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general (II) : caracterizado porque R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (i) R1 representa • alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, alquenilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o alquinilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, con la condición que R1 no sea isobutilo, • cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono , • R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, y A representa (ii) R1 representa • etilo, n-propilo o isopropilo, • R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, y A representa
  2. R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, tri fluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, Z y X representan independientemente -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(C1)=, -C(CN)= O -C(CF3)=, representa -N= o -C(R10) = , Y representa -N= o -C(R1:L)=, R4 , R5, R6 , R7, R8, R9 , R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , -SCF3, amino, ciano, nitro o -C(=0)NR14R15, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, c icloalqui 1 - C3 - C8 - al coxi de 1 a 6 átomos de carbono , alquilamino de 1 a 6 átomos de c arbono , di -alquilamino de 1 a 6 átomos de c a rbono , cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono , alqui lsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono , alq ilsul fonilo de 1 a 6 átomos de c arbono , alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono , cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono , he t eroc ic 1 i lo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi , arilamino o heteroarilamino, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, • o dos de R5, R6 , R8, R9, R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -O-alquilen-Ci-C6-0- , R14 y R15 son independientemente hidrógeno, alquilo de l a 6 átomos de carbono, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R14 y R15 pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, R16 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR19R2C y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R17 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R18 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi, R19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ri9 y R2o pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, con la condición que el compuesto no debe ser 205 206 así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo que incluye mezclas de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o cicloalquil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con la condición que R1 no sea isobutilo.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es 1, 1- (dimetiDpropilo, 1-etilpropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-ciclopropil-l-metiletilo.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es 1 -etilpropilo , ciclopropilmetilo, ciclopropilo o ciclopentilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo de 4 a 6 átomos de carbono de cadena ramificada o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono con la condición que R1 no sea isobutilo.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es 1-etilpropilo, ciclopropilo o ciclopentilo.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Z es -C(H)=, -N= o -C(F)=.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Z es -C (H) = o -N= .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Z es -C(H)=.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Z es -N= .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque X es -C(H)=, -N= o -C(F)=.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Z es -C(H)= o -N=.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es -C(H)=.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Z es -N= .
  15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque W es -N=.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque W es -C(R10) = .
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque Y es -N=.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque Y es -C(R11) = .
  19. 19. Un conpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R2 es alquilo de 1.a 4 átomos de carbono.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R2 es metilo o etilo.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general (III) caracter zado porque A y R3 son como se definiera en la reivindicación 1.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano o nitro.
  24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o nitro.
  25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano.
  26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R3 es hidrógeno o metilo .
  28. 28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , -SCF3, amino o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi , los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, R6, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-Ce-0- .
  29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , -SCF3 o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de Rls, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R1B, o dos de R5, R6, R7, R8 y R9 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -O-alquilen-Ci-C6-0- .
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R4 , R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente • hidrógeno, halógeno o ciano, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo o ariloxi, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R5, R6, R7, R8 y Rs en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -0-alquilen-Ci-C6-0- .
  31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque alquilo de 1 a 10 átomos de carbono representa metilo, etilo, propilo o isopropilo.
  32. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono representa metoxi, etoxi o propoxi .
  33. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono representa metoxi.
  34. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque arilo representa fenilo .
  35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque aroilo representa -C (=0) -fenilo.
  36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque ariloxi representa -0-fenilo .
  37. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es etilo o isopropilo.
  38. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R1 es isopropilo.
  39. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R1 es etilo.
  40. 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 4 átomos de carbono.
  41. 41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40, caracterizado porque R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano o -C ( =0) NR14R15 , • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
  42. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , ciano o -C ( =0) NR14R15 , • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
  43. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -C(=0)NR14R15( • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono o heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
  44. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -C (=0)NR14R15, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R1S, • arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, o dos de R10, R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
  45. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque alquilo de 1 a 10 átomos de carbono representa metilo, etilo o propilo.
  46. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono representa piperidin-alcanoilo o pirrolidin-alcanoilo .
  47. 47. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 44 , caracterizado porque arilo representa fenilo.
  48. 48. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, caracterizado porque R14 y R15 son independientemente metilo, etilo o bencilo.
  49. 49. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizado porque R16 es halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .
  50. 50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, caracterizado porque R17 es halógeno, hidroxi , trifluorometilo , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano.
  51. 51. Un compuesto- de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R17 es halógeno, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  52. 52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, caracterizado porque R18 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino e hidroxi .
  53. 53. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R18 es halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi.
  54. 54. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 53 como una composición farmacéutica.
  55. 55. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  56. 56. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55 en forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53.
  57. 57. El uso de un compuesto de la fórmula general (II' ): es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R1 representa • alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno , • cicloalquilo .de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil -C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cicloalquenil-C3-C6-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes de halógeno , • R1 y R2 juntos forman un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, A representa R3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono , Z y X representan independientemente -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(C1)=, -C(C )= o -C(CF3)=, W representa -N= o -C(R10)=, Y representa -N= o -C(R1:L)=, R , Rs, R6 , R7, R8, R9, R10, R11, R12 y R13 representan independientemente • hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , -SCF3, amino, ciano, nitro o -C (=0)NR14R15, • alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-C3-C8-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 8 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterociclilo de 3 a 8 átomos de carbono o heterocicloalcanoilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalcoxi de 4 a 9 átomos de carbono, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R16, • arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril -alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroarilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R17, • aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi , arilamino o heteroarilamino, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de R18, • o dos de R5, R6, R7( R8 , R9, R10 , R11, R12 y R13 en posiciones adyacentes juntos forman un puente de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un puente de -O-alquilen-Ci-Cg-O- , R14 y R1S son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R14 y R15 pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, R16 se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , NR19R20 y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R17 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, arilo, heteroarilo y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R1B se selecciona independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di -alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi, 19 y R20 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ri9 y R2o pueden formar juntos un puente de alquileno de 3 a 6 átomos de carbono, así como también cualquier diastereómero o enantiómero o forma tautomérica del mismo, que incluye mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y. enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3.
  58. 58. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales una inhibición del receptor de histamina H3 tiene un efecto benéfico.
  59. 59. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad antagonista de histamina H3 o actividad agonista inversa de histamina H3.
  60. 60. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para la reducción del peso.
  61. 61. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso u obesidad.
  62. 62. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión del apetito o para la inducción de saciedad.
  63. 63. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con el sobrepeso u obesidad.
  64. 64. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos alimenticios, tales como bulimia y alimentación en exceso.
  65. 65. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de IGT.
  66. 66. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
  67. 67. El uso de . un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el retardo o prevención del progreso de IGT a diabetes tipo 2.
  68. 68. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el retardo o prevención del progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina.
  69. 69. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales tendría un efecto benéfico la estimulación del receptor de histamina H3.
  70. 70. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad agonista de histamina H3.
  71. 71. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la rinitis alérgica, úlcera o anorexia.
  72. 72. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastornos de déficit de atención.
  73. 73. Un método para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con el receptor de histamina H3 , caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 57 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55 o 56.
  74. 74. El método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto está en el rango de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg al día.
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