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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 4-Piperazinylindolderivate
mit 5-HT6-Rezeptoraffinität,
und damit in Verbindung stehende pharmazeutische Zusammensetzungen,
Verfahren zur Verwendung als Therapeutika und Verfahren zu deren
Herstellung.
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Die
Wirkungen des Neurotransmitters 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein
Hauptmodulatorneurotransmitter im Gehirn werden durch eine Vielzahl
von Rezeptorfamilien vermittelt, die 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5,
5-HT6 und 5-HT7 genannt werden. Basierend auf einem hohen Niveau
der 5-HT6-Rezeptor-mRNA im Gehirn ist angeführt worden, daß der 5-HT6-Rezeptor
bei der Pathologie und Behandlung von Erkrankungen des zentralen
Nervensystems eine Rolle spielen kann. Insbesondere sind die 5-HT6-Rezeptor-selektiven
Liganden bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen als
möglicherweise
nützlich
identifiziert worden, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst,
Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive
Störungen,
Migräne,
Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen,
Ernänrungsstörungen,
wie Appetitlosigkeit und Bulimie, Panikattacken, Aufmerksamkeits-
und Hyperaktivitätsstörung (ADHD),
Aufmerksamkeitsschwäche
(ADD), Entzug nach Drogenmißbrauch,
wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie
und ebenso Störungen,
die mit Wirbelsäulentrauma
und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus.
Es wird ebenso erwartet, daß diese
Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie
funktionelles Darmsyndrom, verwendet werden. (Siehe beispielsweise
B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, Seiten 1403–14120 (1994),
D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 43, 320–327 (1993), A. J. Sleight et
al., Neurotransmission, 11, 1–5
(1995), und A. J. Sleight et al. Serotonin ID Research Alert, 1997,
2 (3), 115–8).
Außerdem
ist von der Wirkung von 5-HT6-Antagonisten- und 5-HT6-Antisense-Oligonukleotiden
zur Verringerung der Nahrungsaufnahme bei Ratten berichtet worden
(Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, Seite 66 und J Psychopharmacol Suppl
A64 1997, Seite 255).
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WO
02/41889, WO 02/36562, WO 02/32863, WO 02/08178 offenbarten bereits
eine große
Vielzahl an 4-Piperazinylindolderivaten mit 5-HT6-Rezeptoraffinität, aber
jedoch ohne die speziellen Verbindungen der Erfindung zu offenbaren
oder vorzuschlagen.
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Diese
Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Formel
I, worin
R
1 aus Wasserstoff,
Halogen, C
1-6-Halogenalkyl und C
1-6-Alkyl ausgewählt ist;
R
2 aus
Wasserstoff, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkoxy
und C
1-6-Alkylthio ausgewählt ist;
R
3 -SO
2-Ar ist, und
Ar Phenyl ist, das mit einem Aminosulfonyl substituiert ist;
R
4 aus Wasserstoff, Halogen, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkylthio,
Trifluormethyl, Cyano und Acyl ausgewählt ist; und
R
5 aus Wasserstoff, Benzyl und C
1-6-Alkyl
ausgewählt
ist;
oder einzelne Isomere, racemische oder nicht-racemische
Gemische aus Isomeren, Prodrugs oder pharmazeutisch akzeptable Salze
oder Solvate davon.
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In
einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische
Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge
von mindestens einer Verbindung der Formel I, oder einzelne Isomere,
racemische oder nicht-racemische Gemische von Isomeren oder pharmazeutisch
akzeptable Salze oder Solvate davon in Beimischung mit mindestens
einem geeigneten Träger.
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In
einem anderen Aspekt bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren
zur Behandlung einer Krankheit bei einem Säuger, der durch Verabreichung
einer Verbindung der Formel I mit einer selektiven Affinität für den 5-HT6-Rezeptor behandelbar
ist, insbesondere ein Verfahren zu Behandlung eines Patienten mit
einem Krankheitszustand, umfassend Alzheimer-Krankheit, Erkrankungen
des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise Psychosen, Schizophrenie,
manische Depressionen, neurologische Erkrankungen, Parkinson-Krankheit,
amyotrophe Lateralsklerose und Huntington-Krankheit. Andere Krankheitszustände, die
durch 5-HT6-Agonisten gelindert und dadurch durch die Verbindungen
der Formel I gelindert werden, sind Magen-Darm-Erkrankungen, umfassend
Reizdarmsyndrom (IBS) und Fettleibigkeit.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
bezieht sich die Erfindung außerdem
auf ein Verfahren, umfassend:
die Behandlung einer Verbindung
der Formel f
Formel
f worin P eine Schutzgruppe ist und R
1,
R
2 und R
4 wie hierin
definiert sind,
mit einem Arylsulfonylhalogenid der Formel
Ar-SO
2-Hal, worin Hal Halogen ist,
gefolgt
von der Entschützung,
wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
Formel
I bereitgestellt wird.
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Wenn
nicht anders angegeben, weisen die folgenden Ausdrücke, die
in dieser Anmeldung, einschließlich
der Beschreibung und den Ansprüchen,
verwendet werden, die nachstehend angegebenen Definitionen auf.
Es muß angemerkt
werden, daß,
wie in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet, die
Einzahlformen „ein", „eine" und „der/die/das" Mehrzahlformen umfassen,
wenn nicht im Kontext deutlich anders angegeben.
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„Alkyl" bedeutet einen einwertigen
linearen oder verzweigten gesättigten
Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff-
und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich zwölf Kohlenstoffatomen, wenn
nicht anders angegeben. Beispiele von Alkylresten umfassen Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl,
n-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen, sind aber nicht darauf
beschränkt. „Alkyl" bedeutet ebenso
eine cyclische Verbindung oder eine Kombination aus linearem oder
verzweigtem und cyclischem gesättigtem
Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff-
und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich zwölf Kohlenstoffatomen, wenn
nicht anders angegeben. Beispiele von solchen Alkylresten umfassen
Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexyl, Cyclopropylethyl und dergleichen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
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„Niederalkyl" bedeutet einen einwertigen,
linearen oder verzweigten gesättigten
Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff-
und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen,
wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Niederalkylresten umfassen
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Butyl,
n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
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„Alkylen" bedeutete einen
zweiwertigen, linearen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest, ausschließlich bestehend
aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, mit ein bis einschließlich sechs
Kohlenstoffen, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von Alkylenresten
umfassen Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen,
2-Ethylbutylen und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
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„Alkoxy" bedeutet einen Rest
-O-R, worin R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele
von Alkoxyresten umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
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„Alkylthio" oder „Alkylsulfanyl" bedeutet einen Rest
-SR, worin R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele
von Alkylthioresten umfassen Methylthio, Butylthio und dergleichen,
sind aber nicht darauf beschränkt. „Alkylsulfinyl" bedeutet einen Rest
-SOR, worin R ein Niederalkylrest ist, wie hierin definiert. Beispiele von
Alkylsulfinylresten umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und dergleichen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
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„Alkylsulfonyl" bedeutet einen Rest
-SO2R, worin R ein Niederalkylrest ist,
wie hierin definiert. Beispiele von Alkylsulfonylresten umfassen
Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und dergleichen, sind aber nicht darauf
beschränkt.
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„Aryl" bedeutet einen einwertigen,
cyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus einem
oder mehreren anellierten Ringen, bei denen mindestens ein Ring
aromatisch ist, der gegebenenfalls mit Hydroxy, Cyano, Niederalkyl,
Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Nitro,
Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl,
Carbonylamino, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl und/oder Sulfonylamino
substituiert sein kann, wenn nicht anders angegeben. Beispiele von
Arylresten umfassen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl, Anthrachinolyl,
Dichlorphenyl, Bromphenyl, Fluorphenyl und dergleichen, sind aber
nicht darauf beschränkt.
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„Halo" oder „Halogen" bedeutet den Rest
Fluor, Brom, Chlor und/oder Iod.
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„Halogenalkyl" bedeutet einen Niederalkylrest,
wie hierin definiert, der in irgendeiner Stellung mit einem oder
mehreren Halogenatomen substituiert ist, wie hierin definiert. Beispiele
von Halogenalkylresten umfassen 1,2-Difluorpropyl, 1,2-Dichlorpropyl,
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
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„Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen,
aromatischen carbocyclischen Rest mit einem oder mehreren Ringen,
enthaltend ein, zwei, drei oder vier Heteroatome innerhalb des Rings
(ausgewählt
aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel), der gegebenenfalls mit
Hydroxy, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl,
Hydroxyalkyl, Nitro, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino,
Aminocarbonyl, Carbonylamino, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl und/oder
Sulfonylamino substituiert sein kann, wenn nicht anders angegeben.
Beispiele von Heteroarylresten umfassen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Pyrazinyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridinyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl,
Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Indazolyl, Indolyl,
Isoindolyl, Naphthyridinyl und dergleichen, sind aber nicht darauf
beschränkt.
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„Austrittsgruppe" bedeutet eine Gruppe
mit der Bedeutung, die konventionell damit in der synthetischen
organischen Chemie verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe,
das/die unter Alkylierungsbedingungen verdrängbar ist. Beispiele von Austrittsgruppen
umfassen Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy,
Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy,
Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy,
Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
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„Aminoschutzgruppe" bedeutet die Schutzgruppe,
die sich auf die organischen Gruppen bezieht, die das Stickstoffatom
gegen unerwünschte
Reaktionen während
der Syntheseverfahren schützten
sollen, und umfassen Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy,
CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl
(BOC), Trifluoracetyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Es
ist bevorzugt, entweder BOC oder CBZ als die Aminoschutzgruppe zu
verwenden, aufgrund der relativ leichten Entfernung, beispielsweise
durch milde Säuren
in dem Fall von BOC, beispielsweise Trifluoressigsäure oder
Salzsäure
in Ethylacetat; oder durch katalytische Hydrierung in dem Fall von
CBZ.
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„Optional" oder „gegebenenfalls" bedeutet, daß der anschließend beschriebene
Fall oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Beispiele
umfaßt,
wo der Fall oder Umstand auftritt, und Beispiele, bei denen er nicht
auftritt. Beispielsweise bedeutet „optionale Bindung", daß die Bindung
vorliegen kann oder nicht, und daß die Beschreibung Einzel-,
Doppel- oder Dreifachbindungen umfaßt.
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„Schutzgruppe" oder „schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe,
die selektiv eine reaktive Stelle in einer polyfunktionellen Verbindung
blockiert, so daß eine
chemische Reaktion selektiv an einer anderen nicht geschützten reaktiven
Stelle in der Bedeutung, die konventionell damit in der synthetischen
Chemie verbunden ist, durchgeführt
werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung verlassen sich
auf die Schutzgruppen zur Blockierung der reaktiven Stickstoff-
und/oder Sauerstoffatome, die in den Reaktanten vorliegen. Akzeptable
Schutzgruppen für
alkoholische oder phenolische Hydroxylgruppen, die nacheinander
und selektiv entfernt werden können
und umfassen Gruppen, die als Acetate, Halogenalkylcarbonate, Benzylether,
Alkylsilylether, Heterocyclylether und Methyl- oder Alkylether und
dergleichen geschützt
sind. Schutz- oder Blockiergruppen für Carboxylgruppen sind ähnlich denen,
die für
Hydroxylgruppen beschrieben sind, bevorzugt tert-Butyl-, Benzyl-
oder Methylester.
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„Inertes
organisches Lösungsmittel" oder „inertes
Lösungsmittel" bedeutet, daß das Lösungsmittel
unter den Reaktionsbedingungen, die im Zusammenhang damit beschrieben
werden, inert ist, einschließlich
beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid,
Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether,
Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol,
Isopropanol, tert-Butanol,
Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nichts Gegensätzliches
angegeben ist, sind die in den erfindungsgemäßen Reaktionen verwendeten
Lösungsmittel
inerte Lösungsmittel.
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„Pharmazeutisch
akzeptabel" bedeutet,
daß es
beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist,
d. h. im allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch
noch anderweitig unerwünscht
ist, und umfaßt
das, welches zur veterinären
sowie humanen pharmazeutischen Verwendung akzeptabel ist.
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„Pharmazeutisch
akzeptable Salze" einer
Verbindung bedeuten Salze, die pharmazeutisch akzeptabel sind, wie
hierin definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung
aufweisen. Diese Salze umfassen:
- (1) Säureadditionssalze,
gebildet mit anorganischen Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und
dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxynaphtoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und
dergleichen; oder
- (2) Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung
vorliegt, entweder durch ein Metallion, beispielsweise ein Alkalimetallion,
ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion ausgetauscht wird, oder
mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Akzeptable
organische Basen umfassen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin,
Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen. Akzeptable anorganische
Basen umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Natriumcarbonat und Natriumhydroxid.
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Die
bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze, die
aus Essigsäure,
Trifluoressigsäure,
Salzsäure,
Schwefelsäure,
Methansulfonsäure,
Maleinsäure,
Phosphorsäure,
Weinsäure,
Zitronensäure,
Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium gebildet werden.
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Es
ist zu verstehen, daß alle
Verweise auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen
(Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Verbindungen), wie hierin
definiert, desselben Säureadditionssalzes
umfassen.
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„Solvate" bedeuten Lösungsmitteladditionsformen,
die entweder stöchiometrische
oder nicht-stöchiometrische
Mengen an Lösungsmittel
enthalten. Einige Verbindungen haben die Tendenz, ein fixiertes
Molverhältnis
von Lösungsmittelmolekülen in dem
kristallinen Feststoffzustand festzuhalten, wodurch ein Solvat gebildet
wird. Wenn das Lösungsmittel
Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat; wenn das Lösungsmittel Alkohol
ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch
die Kombination von einem oder mehreren Wassermolekülen mit
einer der Substanzen, in denen das Wasser seinen molekularen Zustand
als H2O behält, gebildet, wobei eine solche
Kombination ein oder mehrere Hydrate bilden kann.
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„Prodrug" bedeutet eine pharmakologisch
inaktive Form einer Verbindung, die in vivo, beispielsweise durch
biologische Fluide oder Enzyme, von einem Patienten nach der Verabreichung
in einer pharmakologisch aktiven Form der Verbindung verstoffwechselt
werden muß,
um die gewünschte
pharmakologische Wirkung herzustellen. Das Prodrug kann vor der
Absorption, während
der Absorption, nach der Absorption oder an einer spezifischen Stelle
verstoffwechselt werden. Obwohl der Stoffwechsel für viele
Verbindungen primär
in der Leber stattfindet, sind beinah alle anderen Gewebe und Organe,
speziell die Lunge, fähig,
verschiedene Stoffwechselgrade durchzuführen. Prodrugformen von Verbindungen
können
beispielsweise genutzt werden, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, die
Patientenannehmbarkeit zu verbessern, wie durch Maskieren oder Verringern
unangenehmer Eigenschaften, wie bitterer Geschmack oder Magen-Darm-Reizbarkeit,
die Löslichkeit,
wie zur intravenösen
Verwendung, zu verändern,
verlängerte
oder nachhaltige Freisetzung oder Abgabe bereitzustellen, Leichtigkeit
der Formulierung zu verbessern, oder ortspezifi sche Abgabe der Verbindung
bereitzustellen. Der Verweis auf eine Verbindung hierin umfaßt die Prodrugformen
einer Verbindung.
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„Patient" bedeutet Säuger oder
Nicht-Säuger.
Säuger
bedeuten jedes Mitglied der Säugerklasse,
einschließlich
Menschen; nicht zur menschlichen Rasse gehörige Primaten, wie Schimpansen
oder andere Affen und Affenspezies; landwirtschaftliche Nutztiere,
wie Vieh, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen,
Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie Ratten,
Mäuse und
Meerschweinchen, und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele
von Nicht-Säugern
umfassen Vögel
und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck „Patient" gibt kein spezielles
Alter oder Geschlecht an.
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„Therapeutisch
wirksame Menge" bedeutet
eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Patienten zur Behandlung
eines Krankheitszustandes verabreicht wird, ausreichend ist, um
diese Behandlung des Krankheitszustandes zu bewirken. Die „therapeutisch
wirksame Menge" wird
in Abhängigkeit
der Verbindung, des zu behandelnden Krankheitszustandes, der Schwere
der zu behandelnden Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit
des Patienten, der Verabreichungsweise und -form, des Urteilsvermögens des
behandelnden Arztes oder Tierarztes und anderen Faktoren variieren.
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„Krankheitszustand" bedeutete jegliche
Krankheit, Zustand, Symptom oder Indikation.
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Durch
die Anmeldung hindurch werden die folgenden Abkürzungen mit der folgenden Bedeutung
verwendet:
- Alk
- Alkylgruppe
- Bn
- Benzylgruppe
- Boc
- N-tert-Butoxycarbonyl
- m-CPBA
- m-Chlorperbenzoesäure
- DMF
- N,N-Dimethylformamid
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- Hal
- Halogen
- L
- Austrittsgruppe
- OxoneTM
- Kaliumperoxymonosulfat
- P oder P'
- Schutzgruppe
- THF
- Tetrahydrofuran
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Die
Benennung und Bezifferung der Verbindungen dieser Erfindung wird
nachstehend dargestellt:
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Im
allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet
wird, auf AUTONOMTM v. 4.0, ein computerisiertes
System des Beilstein Institutes zur Erzeugung der systematischen
IUPAC-Nomenklatur. Da jedoch eine strikte Einhaltung dieser Anforderungen
zu den Namen führen
würde,
die sich wesentlich ändern
würden,
wenn nur ein einziger Substituent verändert wird, sind die Verbindungen
in einer Weise benannt worden, die die Konsistenz der Nomenklatur
für die
Grundstruktur des Moleküls
erhält.
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Beispielsweise
wird eine Verbindung der Formel I, worin R1,
R2, R4 und R5 Wasserstoff sind, und R3 Naphthalinyl-1-sulfonyl
ist, 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol genannt.
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Die
folgenden Verbindungen der Formel I oder einzelne Isomere, racemische
oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren, oder pharmazeutisch
akzeptable Salze oder Solvate davon sind bevorzugt:
R1 ist unabhängig bei jedem Auftreten bevorzugt
Wasserstoff, Halogen, C1-6-Halogenalkyl
oder Alkyl; bevorzugt Wasserstoff oder Halogen;
R2 ist
unabhängig
bei jedem Auftreten bevorzugt Wasserstoff, C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkylthio;
stärker bevorzugt
Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; und stärker bevorzugt
Wasserstoff;
R3 ist unabhängig bei
jedem Auftreten bevorzugt -SO2-Ar, worin
Ar Phenyl ist;
R4 ist unabhängig ausgewählt aus
Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio,
Trifluormethyl, Cyano und Acyl; und
R5 ist
bevorzugt Wasserstoff oder Alkyl.
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Exemplarisch
besonders bevorzugte Verbindungen oder einzelne Isomere, racemische
oder nicht-racemische Gemische aus Isomeren, oder pharmazeutisch
akzeptable Salze oder Solvate davon umfassen:
1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Brom-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
4-Piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1H-indol;
4-Piperazin-1-yl-1-(thiophen-2-sulfonyl)-1H-indol;
1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol;
1-(4-tert-Butyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2,5-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Brom-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
N,N-Dimethyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid;
N-Cyclopropyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid;
1-(2-Fluor-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
3-(4-Piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzonitril;
1-(2-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-[3-(2-Methyl-propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(3-Ethansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
4-Piperazin-1-yl-1-[3-(propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-1H-indol;
1-(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-(2,6-Difluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol;
1-Benzolsulfonyl-2-methyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol
und
4-Piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethansulfonyl-benzolsulfonyl)-1H-indol.
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Es
ist gezeigt worden, daß die
Verbindungen der Formel I eine gute Affinität für den 5-HT6-Rezeptor aufweisen.
Die bevorzugten Verbindungen zeigen einen pKi > 8,0.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Verfahren hergestellt
werden, die in den illustrativen gezeigten und nachstehend beschriebenen
Synthesereaktionsschemen dargestellt werden.
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Die
Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die bei der Herstellung dieser
Verbindungen verwendet werden, sind im allgemeinen entweder von
kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich, oder
werden durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gemäß den Verfahrensweisen
hergestellt, die in den Verweisen dargestellt sind, wie Fieser and
Fieser's Reagents
for Organic Synthesis; Wiley & Sons:
New York, 1991, Bände
1–15;
Rodd's Chemistry
of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 und Supplementals;
und Organic Reactions, Wiley & Sons:
New York, 1991, Bände
1–40.
Die folgenden Synthesereaktionsschemen sind lediglich für einige
Verfahren beispielhaft, durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen
synthetisiert werden können,
und verschiedene Modifikationen von diesen Synthesereaktionsschemen
können
gemacht werden, und werden einem Fachmann mit Bezug auf die Offenbarung,
die in dieser Anmeldung enthalten ist, vorgeschlagen.
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Die
Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemen
können,
wenn gewünscht,
unter Verwendung konventioneller Techniken isoliert und gereinigt
werden, einschließlich
Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
Diese Materialien können
unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer
Konstanten und Spektraldaten, gekennzeichnet werden.
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Wenn
nichts Gegensätzliches
angegeben ist, finden die hierin beschriebenen Reaktionen vorzugsweise
bei Atmosphärendruck über einem
Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa
150°C, stärker bevorzugt etwa
0°C bis
etwa 125°C
und am stärksten
bevorzugt und günstigerweise
bei etwa Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur), beispielsweise
etwa 20°C,
statt.
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Im
allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I gemäß dem Verfahren
hergestellt, daß in
den Schemen A, B oder C beschrieben ist.
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1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindole
der Formel c können
durch Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt
werden, beispielsweise aus 4-Nitroindol der Formel a durch Behandlung
mit Arylsulfonylhalogenid, bevorzugt Arylsulfonylchlorid, gefolgt
von der Reduktion, die ein 4-Aminoindol der allgemeinen Formel b
ergeben kann, das dann mit Bis-chlorethylamin oder einem geeigneten
Derivat davon behandelt werden kann.
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Ein
1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol der Formel c kann durch Entfernung
der Schutzgruppe P aus 1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol g unter
Standardbedingungen, wie hierin beschrieben, hergestellt werden. Das
Arylsulfonylindol der Formel g kann durch Behandlung des Indols
der Formel f, worin P die Schutzgruppe ist, mit einem Arylsulfonylhalogenid,
bevorzugt Arylsulfonylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Das Indol der allgemeinen
Formel f kann durch unterschiedliche Verfahren, wie Verfahren A
und Verfahren B, hergestellt werden, ist aber nicht darauf beschränkt.
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In
Verfahren A kann das Piperazinindol der Formel f aus dem Aminoindol
der Formel d durch die Umsetzung der Aminogruppe mit Bis-dichlorethylamin
oder einem geeignet geschützten
Derivat davon, wie es in der Technik allgemein bekannt ist, hergestellt
werden, wie beispielsweise in Mewshaw, R. et al. Bioorg. Med. Chem.
Lett.; 8; 19; 1998; 2675–2680
beschrieben.
-
In
Verfahren B kann das Piperazinindol der Formel f aus einem geschützten 4-Halogenindolderivat
e, worin P' eine
Schutzgruppe ist, bevorzugt ein Triisopropylsilanyl-geschütztes 4-Bromindol
durch Palladium-katalysierte Kupplung mit einem geeignet geschütztem Piperazin
wie Boc-Piperazin (Buchwald-Reaktion) oder einem Benzylpiperazin
hergestellt werden. Die Entfernung der Indol-Schutzgruppe durch
in der Technik allgemein bekannte Verfahren kann das Indol der Formel
f ergeben.
-
-
Ein
1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol der Formel c kann durch Entfernen
der Schutzgruppe P aus einem 1-Arylsulfonyl-4-piperazinylindol der
Formel h in einem Lösungsmittel,
wie Toluol, und in Gegenwart von beispielsweise Hydrogenchloridgas
hergestellt werden. Das Arylsulfonylindol der Formel h kann seinerseits durch
Behandeln bei etwa 90°C
eines Arylsulfonyl-halogen-tetrahydroindolons der Formel i, wie
ein Arylsulfonyl-chlor-tetrahydroindolon, mit einem geschützten Piperazin,
wie Boc-Piperazin, in Gegenwart eines Katalysators, wie Titantetrachlorid,
und in einem Lösungsmittel,
wie Toluol, hergestellt werden. Das Arylsulfonyl-halogen-tetrahydroindolon
der Formel i kann seinerseits durch Halogenierung des entsprechenden
Arylsulfonyltetrahydroindolons der Formel m in beispielsweise Essigsäure/Wasser
1 : 1 und in Gegenwart von beispielsweise Cu(Hal)2,
bevorzugt CuCl2, erhalten werden. Das Arylsulfonyltetrahydroindolon
der Formel m kann schließlich
durch Behandeln von 1,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-on (Formel p) mit
beispielsweise Arylsulfonylchlorid in Gegenwart von beispielsweise
Natriumhydrid erhalten werden, wobei die Reaktion bei etwa 0°C und in einem
Lösungsmittel
wie NMP oder DMF stattfindet.
-
1,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-on
(Formel p) kann schließlich
aus 1,3-Cyclohexan-dion (Formel q) erhalten werden, wie in Beispiel
4 (alternativ) beschrieben.
-
Wenn
gewünscht,
kann die Verbindung der allgemeinen Formel c in eine Verbindung
der allgemeinen Formel c1 durch Alkylieren
des Piperidinrestes mittels beispielsweise R5-Hal
und eines konventionellen Lewis- und/oder Brönsted-Säure-Katalysators umgewandelt
werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
weisen selektive 5-HT6-Rezeptoraffinität auf, und es wird erwartet,
daß sie
als solche bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen nützlich sind,
wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression,
manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen,
Migräne,
Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen,
Ernährungsstörungen,
wie Appetitlosigkeit und Bulimie, Panikattacken, Aufmerksamkeits- und
Hyperaktivitätsstörung (ADHD),
Aufmerksamkeitsschwäche
(ADD), Schizophrenie, Störungen,
die mit Wirbelsäulentrauma
und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus,
und Entzug nach Drogenmißbrauch,
wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen. Es wird ebenso
erwartet, daß diese Verbindungen
bei der Behandlung von bestimmten GI-Störungen (Magen-Darm-Störungen),
wie funktionelles Darmsyndrom oder Reizdarmsyndrom (IBS) sowie für die Behandlung
von Fettleibigkeit verwendet werden.
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Die
Pharmakologie der erfindungsgemäßen Verbindungen
wurde durch in der Technik anerkannte Verfahrensweisen bestimmt.
Die in-vitro-Techniken zur Bestimmung der Affinitäten der
Testverbindungen zu dem 5-HT6-Rezeptor
in Radioliganden-Bindungs- und funktionellen Assays werden in Beispiel
14 beschrieben.
-
Die
vorliegende Erfindung umfaßt
pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung
oder ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch aus
Isomeren oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon,
zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, und
gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen.
-
Im
allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch
wirksamen Menge durch irgendeine akzeptierte Verabreichungsweise
für Mittel,
die ähnlichen
Nutzen bringen, verabreicht. Geeignete Dosierungen liegen typischerweise
zwischen 1 und 500 mg täglich,
vorzugsweise 1 und 100 mg täglich
und am stärksten
bevorzugt 1 bis 30 mg täglich
in Abhängigkeit
der zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der Krankheit, die behandelt
werden soll, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten,
der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise
und -form, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet
ist, und den Vorzügen
und Erfahrungen des behandelnden Arztes. Der Fachmann, der diese
Krankheiten behandelt, wird in der Lage sein, ohne übermäßige Experimente
und in Abhängigkeit
des persönlichen
Wissens und der Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch
wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen
für eine
gegebene Krankheit zu bestimmen.
-
Im
allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische
Formulierungen, einschließlich
derer, die zur oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen),
rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen
(einschließlich
intramuskulär,
intraarteriell, intrathekal, subkutan und intravenös) Verabreichung
geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation
oder Insufflation geeignet sind, verabreicht. Die bevorzugte Verabreichungsweise
ist im allgemeinen unter Verwendung eines geeigneten täglichen
Dosisregimes, welches gemäß dem Krankheitsgrad
eingestellt werden kann, oral.
-
Eine
Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann/können zusammen
mit einem oder mehreren konventionellen Hilfsmitteln, Trägern oder
Verdünnungsmitteln
in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldosierungen
gebracht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldosierungsformen
können
aus konventionellen Inhaltsstoffen in konventionellen Anteilen mit oder
ohne zusätzliche
aktive Verbindungen oder Grundinhaltsstoffen bestehen, und die Einzeldosierungsformen
können
irgendeine geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend
des beabsichtigten täglichen
Dosierungsbereiches, der eingesetzt werden soll, enthalten. Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten
oder gefüllte
Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit nachhaltiger
Freisetzung, oder Flüssigkeiten,
wie Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung,
oder in Form von Zäpfchen
zur rektalen oder vaginalen Verabreichung, oder in Form von sterilen
Injektionslösungen
zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Formulierungen, die
etwa ein (1) Milligramm Wirkstoff oder weitgehend etwa 0,01 bis
etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete
beispielhafte Einzeldosierungsformen.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
in einer breiten Vielzahl an oralen Verabreichungsdosierungsformen
formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen
können
eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder
pharmazeutisch akzeptable Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die
pharmazeutisch akzeptablen Träger
können
entweder fest oder flüssig
sein. Feststoffpräparate
umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und
dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann ein oder mehrere Substanzen
sein, die ebenso als Verdünnungsmittel,
Aromastoffe, Löslichmacher,
Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel,
Tablettenauflösungsmittel
oder ein Einkapselungsmaterial dienen. In Pulvern ist der Träger im allgemeinen
ein feindisperser Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein verteilten
Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit dem
Träger
mit der nötigen
Bindungskapazität
in geeigneten Anteilen gemischt und in die gewünschte Form und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa ein (1) bis
etwa siebzig (70) Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen
Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin,
Dextrin, Stärke,
Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein
niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen, sind aber
nicht darauf beschränkt.
Der Ausdruck „Präparat" soll die Formulierung
der aktiven Verbindung mit dem Einkapselungsmaterial als Träger umfassen,
was eine Kapsel bereitstellt, in der der Wirkstoff mit oder ohne
Träger
von einer Kapsel umgeben ist, die damit in Verbindung steht. Ebenso
sind Cachets und Pastillen einbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln,
Pillen, Cachets und Pastillen können
als feste Formen zur oralen Verabreichung geeignet sein.
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Andere
Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, umfassen Flüssigpräparate,
einschließlich
Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige
Lösungen,
wässerige
Suspensionen oder Feststoffpräparate,
die kurz vor der Verwendung in Flüssigpräparate umgewandelt werden können. Emulsionen
können
in Lösungen, beispielsweise
in wässerigen
Propylenglykollösungen,
hergestellt werden, oder können
Emulgatoren, wie beispielsweise Lezithin, Sorbitanmonooleat oder
Akazie, enthalten. Wässerige
Lösungen
können
durch Lösen des
Wirkstoffs in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbstoffen, Aromastoffen,
Stabilisatoren und Verdickungsmitteln, hergestellt werden. Wässerige
Suspensionen können
durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit
viskosem Material, wie natürliche
oder synthetische Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden. Feststoffpräparate umfassen
Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, und können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbstoffe,
Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel,
Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen
umfassen.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur parenteralen Verabreichung formuliert werden (beispielsweise
durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche
Infusion) und können
in Einzeldosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen
mit geringem Volumen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit
einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen
können diese
Formen, wie Suspensionen, Lösungen
oder Emulsionen in öligen
oder wässerigen
Vehikeln, beispielsweise Lösungen
in wässerigem
Polyethylenglykol, annehmen. Beispiele von öligen oder nicht-wässerigen
Trägern,
Verdünnungsmitteln,
Lösungsmitteln
oder Vehikeln umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle (beispielsweise
Olivenöl)
und injizierbare organische Ester (beispielsweise Ethyloleat), und
können Formulierungsmittel,
wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren oder Suspendiermittel,
Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann
der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, der durch aseptische Isolation
des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus Lösung zur
Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise
sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, erhalten wird.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur topischen Verabreichung auf die Haut als Salben, Cremes oder
Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben
und Cremes können
beispielsweise mit einer wässerigen
oder öligen
Base unter Zugabe eines geeigneten Verdickungsmittels und/oder Gelierungsmittels
formuliert werden. Lotionen können
mit einer wässerigen
oder öligen
Base formuliert werden und werden im allgemeinen ebenso ein oder
mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel,
Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Formulierungen, die
zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen
Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Base, normalerweise
Saccharose und Akazie oder Traganth; Pastillen, umfassend den Wirkstoff
in einer inerten Base, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose
und Akazie; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten
flüssigen
Träger.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur Verabreichung als Zäpfchen
formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch
aus Fettsäureglyceriden
oder Kakaobutter, wird zunächst
geschmolzen und der Wirkstoff wird homogen beispielsweise unter
Rühren
dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen
mit geeigneter Größe gegossen,
kann abkühlen
und verfestigt sich.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessarien, Tampons,
Cremes, Gele, Pasten, Schaum oder Sprays, die zusätzlich zu
dem Wirkstoff diese Träger enthalten,
sind als geeignet in der Technik bekannt.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder
Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel,
beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray,
aufgetragen. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosierungsform
bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall eines Tropfers oder
einer Pipette kann dies durch den Patienten erreicht werden, der
ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension einnimmt.
In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise mittels einer
dosierenden Zerstäubungssprühpumpe erreicht
werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
zur Aerosolverabreichung, speziell in die Atemwege, und intranasalen
Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen
eine kleine Teilchengröße beispielsweise
von der Größenordnung
von fünf
(5) Mikrometern oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann
durch Mittel, die in der Technik bekannt sind, beispielsweise durch
Mikronisation, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter
Druck gesetzten Verpackung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Fluorchlorkohlenwasserstoff
(FCKW), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan
oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen
geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann geeigneterweise
ebenso ein oberflächenaktives
Mittel, wie Lezithin, enthalten. Die Dosis an Arzneimittel kann durch
ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die
Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers bereitgestellt werden, beispielsweise
eine Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Trockenpulvergrundlage,
wie Laktose, Stärke,
Stärkederivate,
wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP).
Der Pulverträger
wird in der Nasenhöhle
ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einzeldosierungsform,
beispielsweise in Kapseln oder Patronen von beispielsweise Gelatine
oder Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mittels eines
Inhalators verabreicht werden kann.
-
Wenn
gewünscht,
können
die Formulierungen mit Schutzhüllen
hergestellt werden, die für
die Verabreichung des Wirkstoffes mit nachhaltiger oder kontrollierter
Freisetzung angepaßt
sind. Beispielsweise können
die erfindungsgemäßen Verbindungen
in transdermale oder subkutane Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert
werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die nachhaltige
Freisetzung der Verbindung notwendig ist, und wenn die Patientenmitarbeit
mit einem Behandlungsregime kritisch ist. Die Verbindungen in transdermalen
Abgabesystemen sind häufig
an einem hauthaftenden Feststoffträger angebracht. Die Verbindung
von Interesse kann ebenso mit einem Penetrationsenhancer, beispielsweise
Azone (1-Dodecylazacycloheptan-2-on) kombiniert werden. Abgabesysteme
mit nachhaltiger Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht
durch Chirurgie oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate
kapseln die Verbindung in eine lipidlösliche Membran, beispielsweise
Silikongummi, oder ein biologisch abbaubares Polymer, beispielsweise
Polymilchsäure,
ein.
-
Die
pharmazeutischen Präparate
liegen vorzugsweise in Einzeldosierungsformen vor. In einer solchen Form
wird das Präparat
in Einzeldosierungen unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs
enthalten. Die Einzeldosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein,
wobei die Verpackung einzelne Mengen des Präparats enthält, wie verpackte Tabletten,
Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einzeldosierungsform
ein(e) Kapsel, Tablette, Cachet oder Pastille selbst sein, oder
kann die geeignete Anzahl von einer von diesen in verpackter Form
sein.
-
Andere
geeignete pharmazeutische Träger
und ihre Formulierungen werden in Remington: The Science and Practice
of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing
Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative
pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung
enthalten, werden in den Beispielen 7 bis 13 beschrieben.
-
BEISPIELE
-
Die
folgenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, damit sie
für den
Fachmann deutlicher verständlich
sind, und er die vorliegende Erfindung anwenden kann. Sie sollen
den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken, sondern
nur illustrativ und repräsentativ
dafür sein.
-
BEISPIEL
1 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(1)
-
Schritt
1: 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-nitro-1H-indol
-
Zu
einer Suspension aus 370 mg (2,3 mmol) 4-Nitro-1H-indol in 10 ml
Toluol wurden 5 ml 4 M Natriumhydroxid und 50 mg Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat
zugegeben. Festes Naphthalin-1-sulfonylchlorid (533 mg, 2,35 mmol)
wurde in einem Teil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,25 h
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylether
extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem
Natriumchlorid gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter
reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert,
wodurch 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-nitro-1H-indol als hellgelbe
Kristalle, 779 mg, Smp. 156–157°C bereitgestellt
wurde.
-
Schritt
2: 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-1H-indol-4-ylamin
-
Ein
Gemisch aus 722 mg (1,97 mmol) 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-nitro-1H-indol
und 100 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff in 15 ml Ethanol und 5
ml Methanol wurde unter 40 psi Wasserstoff bei Raumtemperatur für 4 h geschüttelt. Der
Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde
unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde aus Ether/Hexan
umkristallisiert, wodurch 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-1H-indol-4-ylamin
als hellgelbe – grüne Kristalle,
480 mg, Smp. 133–134°C bereitgestellt
wurde.
-
Schritt
3: 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
-
Ein
Gemisch aus 461 mg (1,43 mmol) 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-1H-indol-4-ylamin,
255 mg (1,43 mmol) Bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid und 0,5 ml
Diisopropylethylamin in 5 ml Chlorbenzol wurde unter Rückfluß erhitzt.
Nach 4 Stunden wurden 0,25 ml Diisopropylethylamin zugegeben, und
das Erhitzen unter Rückfluß wurde
für 15
Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde zwischen 25 ml Ethylacetat
und 10 ml 5%igem Natriumhydroxid verteilt. Die organische Phase
wurde mit 5 ml gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck
konzentriert. Der Rest wurde der Niederdrucksäulenchromatographie über Kieselgel
230–400
Mesh unter Elution mit 8% Methanol in Chloroform unterzogen. 1-(Naphthalin-1-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(1) wurde als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat/Ether isoliert,
54 mg, M + H = 392.
-
BEISPIEL
2 1-(3,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(2)
-
Schritt
1: 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol Verfahren
A
-
Ein
Gemisch aus 500 mg (3,78 mmol) 1H-Indol-4-yl-amin, 993 mg (3,78
mmol) N-Benzyl-bis(2-chlorethyl)aminhydrochlorid und 1,32 ml (7,6
mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml Chlorbenzol wurde bei 130°C für 24 Stunden
erhitzt. Weitere 0,66 ml (3,8 mmol) Diisopropylethylamin wurden
zugegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C für weitere 5 Stunden erhitzt.
Das Gemisch wurde zwischen 25 ml Ethylacetat und 10 ml 5%igem Natriumhydroxid
verteilt. Die organische Phase wurde mit 10 ml 3 N Salzsäure extrahiert.
Die wässerige
Phase wurde mit 15 ml Ethylether gewaschen, dann mit 50%igem Natriumhydroxid
basisch gemacht. Das Produkt wurde mit 25 ml Dichlormethan extrahiert,
die organische Phase wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet
(Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol (274
mg) wurde als das Hydrochloridsalz aus Ethylether isoliert.
-
-
Ein
Gemisch aus 1,0 g (2,8 mmol) 4-Brom-triisopropylsilanyl-1H-indol,
0,54 ml (3,1 mmol) N-Benzylpiperazin, 31 mg (0,14 mmol) Palladium(II)acetat,
28 mg (0,14 mmol) Tri-t-butylphosphin und 403 mg Natrium-t-butoxid in 5 ml
Xylol wurde bei 120°C
für 15
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 50%igem Ether-hexan
verdünnt
und durch ein Pad aus Kieselgel 230–400 Mesh filtriert. Das Filtrat
wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 1-Triisopropylsilanyl-4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
als ein Halbfeststoff erhalten wurde, 1,2 g, M + H = 448.
-
Zu
einer Lösung
aus 1,2 g (2,68 mmol) 1-Triisopropylsilanyl-4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 3 ml (3 mmol) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung unter
reduziertem Druck konzentriert, und der Rest wurde zwischen 25 ml Ethylether
und 10 ml 10%igem Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase
wurde mit 3 × 10
ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert.
4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol wurde als das weiße Hydrochloridsalz
aus Ethylether isoliert, 604 mg, Smp. 233–234°C.
-
Schritt
2: 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-1H-indol
-
4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
(274 mg, 0,94 mmol) und 50 mg Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat
wurden in einem Gemisch aus 10 ml Toluol und 5 ml 4 N Natriumhydroxid
gerührt.
Festes 3,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (246 mg, 1,0 mmol) wurde
in einem Teil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
für 6 Stunden
gerührt,
dann wurde es mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 ml gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Die Umkristallisierung
aus Dichlormethan stellte 473 mg 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(3,5-dichlor-benzolsulfonyl)-1H-indol bereit,
Smp. 201–203°C.
-
Ebenso
wurden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:
4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-1H-indol,
Smp. 162–163°C;
4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-1H-indol,
Smp. 151–152°C.
-
Schritt
3: 1-(3,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(2)
-
Eine
Lösung
aus 0,1 g (0,2 mmol) 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(3,5-dichlorbenzolsulfonyl)-1H-indol und
0,05 ml (0,46 mmol) 1-Chlorethylchlorformiat in 10 ml 1,2-Dichlorethan
wurde unter Rückfluß für 0,5 Stunden
erhitzt. Die Lösung
wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rest wurde in
6 ml Methanol gelöst.
Die Lösung
wurde unter Rückfluß für 1 Stunde
erhitzt, dann wurde sie konzentriert. 1-(3,5-Dichlorbenzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (2)
wurde als das Hydrochloridsalz aus Methanol/Ethylether isoliert,
74 mg, M + H = 410, Smp. 156–157°C.
-
BEISPIEL
3 1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(3)
-
Ein
Gemisch aus 250 mg (0,54 mmol) 4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-1-(4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-indol,
500 mg (8 mmol) Ammoniumformiat und 50 mg 10% Pd-C in 20 ml Ethanol
wurde unter Rückfluß für 2 Stunden
erhitzt. Das Gemisch wurde durch Whatman GF/B filtriert, und das
Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde
zwischen 10 ml 10%igem Natriumcarbonat und 25 ml Ethylacetat verteilt. Die
organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen,
getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Das 1-(4-Methoxybenzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol (3) wurde
als das Hydrochloridsalz aus Methanol-Ethylacetat-Ether isoliert,
128 mg; Smp. 209–210°C.
-
Ebenso
wurde die folgende Verbindung aus dem Zwischenprodukt in Beispiel
2, Schritt 2 hergestellt:
1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(4), Smp. 203–204°C als Dihydrochloridsalz.
-
BEISPIEL
4 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(5)
-
Schritt
1: 4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
-
Ein
Gemisch aus 165 mg (0,55 mmol) 4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester,
25 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0,08 ml (0,6 mmol) Benzolsulfonylchlorid
in 2 ml 4 M Natriumhydroxid und 5 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur
für 2 Stunden
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem Natriumchlorid
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. 4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester wurde
durch Umkristallisierung aus Ether/Hexan isoliert, 223 mg, Smp.
143–144°C.
-
Schritt
2: 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol
-
Eine
Lösung
aus 125 mg (0,28 mmol) 4-(1-Benzolsulfonyl-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
in 2 ml Trifluoressigsäure
wurde bei Raumtemperatur für
10 Minuten gelagert. Die Lösung wurde
unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rest wurde zwischen
3 ml 10%igem Natriumcarbonat und 20 ml Ethylacetat verteilt. Die
organische Phase wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat)
und konzentriert. 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indol (5)
wurde als das Hydrochloridsalz aus Ethylacetat-Ethylether isoliert,
73 mg, M + H = 342; Smp. 294–295°C.
-
Ebenso
wurden gemäß der Verfahrensweise
von Beispiel 4 die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(3-Brom-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(6), M + H = 420; Smp. 158–159°C, als Hydrochloridsalz;
4-Piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-1H-indol
(7), M + H = 410; Smp. 256–257°C, als Hydrochloridsalz;
4-Piperazin-1-yl-1-(thiophen-2-sulfonyl)-1H-indol
(8), Smp. 208–209°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(4-tert-Butyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(9), Smp. 231–232°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
1-(4-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(10), Smp. 234–235°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
1-(2,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(11), Smp. 237–238°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(12), Smp. 227–228°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
1-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(13), Smp. 193–194°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(2,5-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(14), Smp. 245–246°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(15), Smp. 221°C
(Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(16), Smp. 234–235°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(17), Smp. 202–203°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Brom-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(18), Smp. 181–182°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(5-Brom-6-chlor-pyridin-3-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(19), Smp. 199–200°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
1-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(20), Smp. 231–232°C (Zers.);
N,N-Dimethyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid
(21), M+ = 449;
N-Cyclopropyl-3-(4-piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzolsulfonamid
(22), M+ = 461;
1-(2-Fluor-5-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(23), Smp. 172–173°C (Zers.),
als Trifluoracetatsalz;
3-(4-Piperazin-1-yl-indol-1-sulfonyl)-benzonitril
(24), Smp. 238°C
(Zers.), als Trifluoracetatsalz;
1-(2-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(25), Smp. 171°C,
als Trifluoracetatsalz;
1-[3-(2-Methyl-propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(26), Smp. 220–222°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(3-Ethansulfonyl-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(27), Smp. 166–167°C, als Hydrochloridsalz;
4-Piperazin-1-yl-1-[3-(propan-1-sulfonyl)-benzolsulfonyl]-1H-indol
(28), Smp. 173–174°C, als Trifluoracetatsalz;
1-(2,6-Difluor-benzolsulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(29), Smp. 223–224°C, als Trifluoracetatsalz
und
1-(1-Methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-4-piperazin-1-yl-1H-indol
(30), Smp. 230–231°C, als Trifluoracetatsalz.
-
-
Zu
einem Gemisch aus Natriumbicarbonat (10,0 g, 0,12 mol) in Wasser
(80 ml), abgekühlt
in einem Eisbad, wurde eine 45%ige wässerige Chloracetaldehydlösung (17,7
ml, 0,122 mol) zugegeben. Eine Lösung aus
1,3-Cyclohexandion (11,2 g, 0,1 mol) in Wasser (90 ml) wurde dann über etwa
4 Stunden zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur
erwärmen
und wurde über
Nacht gerührt.
Nach der Probennahme für
HPLC wurde die Reaktion mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Der
pH wurde auf etwa 1,2 mit 50%iger Schwefelsäure (30 ml) eingestellt. Nach
dem Rühren
für 1 Stunden
bei Raumtemperatur wurde die wässerige Phase
abgetrennt. Die organische Phase wurde mit einem Gemisch aus 50%iger
Schwefelsäure
(25 ml) und Wasser (50 ml), gefolgt von gesättigter Natriumcarbonatlösung (50
ml) gewaschen. Die wässerigen
Phasen wurden nacheinander mit Ethylacetat rückgewaschen. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden filtriert und zur Trockne eingedampft,
wodurch rotes Öl
(11 g) erhalten wurde. Der Rest wurde in Methylenchlorid (25 ml)
und Hexan (25 ml) aufgenommen und mit Kieselgel (20 g) gerührt. Nach
2 Stunden wurde das Kieselgel abfiltriert und mit 50%igem Methylenchlorid/Hexan
(50 ml) gewaschen. Die Eindampfung zur Trockne ergab ein Öl (9,25
g, 68% Ausbeute).
NMR: 7,32 2H d, 6,67 2H d, 2,89 2H t, 2,51
2H t, 2,18 2H m.
-
-
Ein
Gemisch aus 6,7-Dihydro-5H-benzofuran-4-on (9,25 g, 67,9 mmol),
30%iger Ammoniaklösung
(60 ml, 940 mmol) und Reagensalkohol (25 ml) wurde in einem verschlossenen
Gefäß in einem Ölbad bei
140 bis 150°C
für 17
Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde von dem Gemisch für
HPLC ein Probe genommen und mit Reagensalkohol (25 ml) verdünnt.
-
Ein
aliquoter Teil von 10 ml wurde zur Trockne eingedampft, mit 5%igem
Isopropylalkohol/Methylenchlorid (20 ml) verdünnt und auf ein Kieselgelpad
(2,0 g) aufgetragen. Die Elution mit 5%igem Isopropylalkohol/Methylenchlorid
(80 ml insgesamt) und die Eindampfung zur Trockne ergaben 0,73 g
eines gelben Feststoffes.
-
Ein
weiterer aliquoter Teil von 10 ml wurde mit Darco KB Aktivkohle
(0,5 g) für
2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Der Kohlenstoff wurde abfiltriert
und mit 50%igem wässerigem
Alkohol (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf etwa 3 g konzentriert,
mit Wasser (10 ml) verdünnt,
unter Rückfluß erhitzt
und abgekühlt,
woraufhin das Produkt kristallisierte. Das 1,5,6,7-Tetrahydroindol-4-on
wurde abfiltriert, mit Wasser (1 ml) gewaschen und unter Vakuum
bei etwa 70°C
getrocknet, wodurch 0,46 g eines gelbbraunen Feststoffes erhalten
wurden.
NMR: 8,74 1H br, 6,68 2H dd, 6,56 2H dd, 2,83 2H t,
2,49 2H t, 2,16 2H m.
-
-
Ein
Gemisch aus 1,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-on (25,3 g, 184 mmol) und
DMF (125 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und auf 5 bis 6°C abgekühlt. Dieses
Gemisch wurde mit NaH behandelt (8,1 g, 202,4 mmol einer 60%igen
Dispersion in Mineralöl)
und konnte sich auf Raumtemperatur über etwa 1 Stunden erwärmen. Das
Gemisch wurde wieder auf 5 bis 6°C
abgekühlt
und mit Benzolsulfonylchlorid (33 g, 194 mmol) behandelt. Das Gemisch
wurde auf Raumtemperatur über
etwa 1 Stunden erwärmt
und tropfenweise mit Wasser (200 ml) unter kräftigem Rühren behandelt. Der so ausgefällte Feststoff
wurde durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser (200
ml), gefolgt von Hexanen (100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde
luftgetrocknet und in einen Vakuumofen für 14 Stunden bei 50 bis 55°C unter Stickstoffbelüftung gegeben.
Insgesamt wurden 47,24 g des festen 1-Benzolsulfonyl-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-ons gewonnen.
-
-
Ein
Gemisch aus 1-Benzolsulfonyl-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-on (56,55
g, 200 mmol), CuCl2-2H2O (77,12
g, 450 mmol) wurde unter Vakuum/Stickstoffspülung entgast und in einem 1
: 1 HOAc/H2O-Lösungsmittelgemisch (1.000 ml
insgesamt) gerührt,
das ebenso unter Vakuum/Stickstoffspülung entgast wurde. Dieses Gemisch
wurde bei 100–101°C für 18 Stunden
gerührt.
Es wurde dann auf 5 bis 6°C
abgekühlt,
gerührt
und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Dieser Feststoff wurde
von dem Filter mit heißem
(> 70°C) Ethylacetat (700
ml) abdigeriert, um das Produkt zu lösen. Die Lösung wurde klarfiltriert und
im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von etwa 200 ml konzentriert. Das
Feststoffprodukt wurde durch Filtration gesammelt, mit Hexanen (300
ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch 41,03 g 1-Benzolsulfonyl-5-chlor-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-on
erhalten wurden.
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Titantetrachlorid
(8 ml, 13,77 g), gelöst
in Toluol (65 ml), wurde zu Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (48 g),
gelöst
in Toluol (363 ml), bei 0 bis 5°C über etwa
10 Minuten zugegeben. Das grüne
Reaktionsgemisch wurde für
10 Minuten gerührt.
1-Benzolsulfonyl-5-chlor-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-on (14,52 g,
46,28 mM) wurde in warmem Toluol (400 ml) gelöst und dann zu dem Reaktionsgemisch über etwa
15 Minuten unter 15°C
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 90°C für 2 Stunden erhitzt. Die Analyse
durch DC (30% Ethylacetat/Hexan) zeigte, daß die Reaktion beendet war.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 20°C
abgekühlt und
durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel
wurde auf ein kleines Volumen destilliert (~300 ml), und das restliche
Lösungsmittel
mit Methanol 500 ml ersetzt. Hydrogenchloridgas (29 g) wurde in
die Reaktionslösung
geführt
und das Reaktionsgemisch auf etwa 250 ml unter Vakuum über etwa
eine halbe Stunde konzentriert. Das Reaktionsgemisch wurde in einem
Eisbad auf 0 bis 5°C
abgekühlt.
Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum unter
Stickstoffbelüftung
getrocknet. Die Ausbeute von 1-Benzolsulfonyl-4-piperazin-1-yl-1H-indolhydrochlorid
betrug 14,12 g, Smp.: 275,6–285,6°C.
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BEISPIEL
5 1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol
-
Schritt
1 4-(3-Brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
-
Zu
einer eisgekühlten
Lösung
aus 0,4 g (1,32 mmol) 4-(1H-Indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
in 10 ml THF wurden 0,83 ml (1,65 mmol) 2 M n-Butyllithium in Cyclohexan
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 min gerührt und dann auf –70°C abgekühlt. Eine
Lösung
aus 0,26 g (1,44 mmol) N-Bromsuccinimid in 6 ml THF wurde zugegeben
und das Gemisch wurde bei 0°C
für 0,5
h gerührt.
Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ether extrahiert.
Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, getrocknet
(Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der
Rest wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel
unter Elution mit Hexan/Chloroform/Ethylacetat (50 : 48 : 2) unterzogen,
wodurch 4-(3-Brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als Schaum
erhalten wurde, 0,46 g. NMR (Deuteriochloroform) ppm δ: 1,50 (s,
9H), 3,08 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H), 7,14 (m, 3H), 8,42
(br s, 1H).
-
Schritt
2 4-(1-Benzolsulfonyl-3-brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
-
Zu
einer Lösung
aus 0,35 g (0,92 mmol) 4-(3-Brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
in 10 ml Benzol wurden 0,106 g (1,1 mmol) Natrium-t-butoxid und
0,19 g (1,1 mmol) Benzolsulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Raumtemperatur für
16 h gerührt.
Das Gemisch wurde mit 2 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat)
und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde aus Ethylacetat/Hexan
umkristallisiert, wodurch (1,42 g 4-(1-Benzolsulfonyl-3-brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
erhalten wurde, Smp. 188–189°C.
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Schritt
3 1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol
-
Zu
einer Suspension aus 0,102 g (0,2 mmol) 4-(1-Benzolsulfonyl-3-brom-1H-indol-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
in 3 ml Ethanol wurden 2 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch
wurde unter Rückfluß erhitzt,
bis der gesamte Feststoff gelöst
war. Das Gemisch wurde zur Trockne unter reduziertem Druck konzentriert
und der Rest wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, wodurch
0,082 g 1-Benzolsulfonyl-3-brom-4-piperazin-1-yl-1H-indol (31), Smp. 304–305°C, als Hydrochloridsalz
erhalten wurden.
-
BEISPIEL
6 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
-
Schritt
1 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indoldihydrochlorid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,85 g (2,28 mmol) 1-Triisopropylsilanyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
in 25 ml THF wurden 2,3 ml (2,3 mmol) 1,0 M Tetra-n-butylammoniumfluorid
in THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
für 2 h
gerührt.
Die Lösung
wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde zwi schen
5 ml 10%igem Natriumcarbonat und 25 ml Ethylacetat verteilt. Die
organische Phase wurde mit 5 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen,
getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck konzentriert.
Das Dihydrochloridsalz wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert,
wodurch 0,465 g 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indoldihydrochlorid
erhalten wurden, Smp. 268–269°C (Zers.).
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Schritt
2: 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
-
Ein
Gemisch aus 0,2 g (0,79 mmol) 4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indoldihydrochlorid,
0,2 g (1,03 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid und 0,025 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat
in 5 ml 4 M Natriumhydroxid und 15 ml Toluol wurde bei Raumtemperatur
für 24
h gerührt.
Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 25 ml Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigtem Natriumchlorid
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck
konzentriert. Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethylacetat/Ether umkristallisiert,
wodurch 0,208 g 1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-indol
(32) erhalten wurde, Smp. 151–152°C.
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BEISPIEL
7 Zusammensetzung
zur oralen Verabreichung
-
Die
Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Kapseln dispensiert, die jeweils
etwa 100 mg enthielten; eine Kapsel würde einer gesamten täglichen
Dosis nahe kommen.
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BEISPIEL
8 Zusammensetzung
zur oralen Verabreichung
-
Die
Inhaltsstoffe werden vereinigt und unter Verwendung eines Lösungsmittels,
wie Methanol, granuliert. Die Formulierung wird dann getrocknet
und zu Tabletten (enthaltend etwa 20 mg aktive Verbindung) mit einer
geeigneten Tablettiermaschine geformt.
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BEISPIEL
9 Zusammensetzung
zur oralen Verabreichung
-
Die
Inhaltsstoffe werden unter Bildung einer Suspension zur oralen Verabreichung
gemischt.
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BEISPIEL
10 Parenterale
Formulierung (IV)
-
Der
Wirkstoff wird in einem Teil des Wassers für die Injektion gelöst. Eine
ausreichende Menge an Natriumchlorid wird dann unter Rühren zugegeben,
um die Lösung
isotonisch zu machen. Die Lösung
wurde mit dem Rest an Wasser für
die Injektion auf das Gewicht aufgefüllt, durch einen 0,2-μm-Membranfilter
filtriert und unter sterilen Bedingungen verpackt.
-
BEISPIEL
11 Zäpfchenformulierung
-
Die
Inhaltsstoffe werden gemeinsam geschmolzen und auf einem Dampfbad
gemischt, und in Formen gegossen, die 2,5 g Gesamtgewicht enthalten.
-
BEISPIEL
12 Topische
Formulierung
-
Alle
Inhaltsstoffe, außer
Wasser, wurden vereinigt und auf etwa 60°C unter Rühren erhitzt. Eine ausreichende
Menge an Wasser bei etwa 60°C
wurde dann unter kräftigem
Rühren
zugegeben, um die Inhaltsstoffe zu emulgieren, und Wasser wurde
dann q.s. zugegeben, etwa 100 g.
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BEISPIEL 13
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Nasensprayformulierungen
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Mehrere
wässerige
Suspensionen, enthaltend etwa 0,025 bis 0,5% aktive Verbindung,
werden als Nasensprayformulierungen hergestellt. Die Formulierungen
enthalten gegebenenfalls inaktive Inhaltsstoffe, wie beispielsweise
mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose
und dergleichen. Salzsäure
kann zugegeben wer den, um den pH einzustellen. Die Nasensprayformulierungen
können über eine
Nasenspraydosierpumpe verabreicht werden, die typischerweise etwa
50 bis 100 ml der Formulierung pro Betätigung abgibt. Ein typischer
Dosierungsplan beträgt
2 bis 4 Sprühungen
alle 4 bis 12 Stunden.
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BEISPIEL 14
-
Radioliganden-Bindungs-Studien
-
Die
Bindungsaktivität
der erfindungsgemäßen Verbindungen
in vitro wurde folgendermaßen
bestimmt.
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Doppelte
Bestimmungen der Ligandenaffinität
werden durch Konkurrenz für
die Bindung von [3H]LSD in Zellmembranen
durchgeführt,
die aus HEK293-Zellen stammen, welche einen rekombinanten menschlichen 5-HT6-Rezeptor stabil exprimieren.
-
Alle
Bestimmungen wurden in Assaypuffer, die 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH
7,4 bei 37°C
enthält,
in einem Reaktionsvolumen von 250 μl durchgeführt. Assayröhrchen, enthaltend [3H]LSD (5 nM), Konkurrenzligand und Membran,
wurden in einem Schüttelwasserbad
für 60
min bei 37°C
inkubiert, auf Packard-GF-B-Platten (vorgetränkt mit 0,3% PEI) unter Verwendung
eines Packard-96-Loch-Zellharvesters filtriert und dreimal in eiskalter
50 mM Tris-HCl gewaschen. Gebundenes [3H]LSD wurde
als radioaktive Zählungen
pro Minute unter Verwendung von Packard TopCount bestimmt.
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Die
Verdrängung
von [
3H]LSD von den Bindungsstellen wurde
durch Anpassen der Konzentrations-Bindungs-Daten an eine logische 4-Parameter-Gleichung
quantitativ bestimmt:
worin Hill der Hill-Anstieg
ist, [Ligand] die Konzentration des konkurrierenden Radioliganden
ist und IC
50 die Konzentration des Radioliganden
ist, die die halbmaximale spezifische Bindung des Radioliganden
erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist die Differenz zwischen
Bmax und den Basisparametern.
-
Unter
Verwendung der Verfahrensweise von Beispiel 14 wurden die Verbindungen
der Formel I getestet und es wurde festgestellt, daß die selektive
5-HT6-Antagonisten sind.