CN1246116A - 磺胺类衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

具有中枢神经***活性的新磺胺类衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途。

Description

磺胺类衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途
本发明涉及具有药理活性的化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的组合物以及它们在治疗CNS疾病方面的用途。
EPA0 021 580和EPA0 076 072描述磺胺类衍生物，公开这些衍生物具有抗心律不齐的活性。目前我们发现了一类结构上显著不同的化合物，发现它们具有5HT6受体拮抗剂的活性。人们确信，5HT6受体拮抗剂在治疗某些CNS疾病中具有潜的能力，这些疾病如焦虑、抑郁症、癫痫、强迫观念与行为疾病、偏头痛、识别记忆增强，例如用于治疗早老性痴呆，睡眠障碍，进食障碍如厌食以及食欲过盛、恐慌发作、戒除由药物如***、酒精、尼古丁、以及苯并二氮类引起的戒断症状，精神***症以及与脊柱创伤或头部创伤有关的疾病如脑积水。预期本发明的化合物也可以用于治疗某些GI(胃肠)疾病，如可用于治疗IBS(过敏性肠综合征)。
因此，在第一个方面本发明提供式(I)的化合物及其盐：其中：P为苯基、萘基、双环杂环或5-7元杂环，每个环含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子；A为单键、C1-6亚烷基或为C1-6亚链烯基；R1为卤素、被一个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、硝基、氨基、C1-6烷氨基或二C1-6烷氨基、氰基，或者R1为苯基、萘基、双环杂环或5-7元杂环，每个环含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子；n为0、1、2、3、4、5或6；R2为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R3为R5或与R5一起形成(CH2)2O或(CH2)3O基团，或者R3与R2连接形成(CH2)2或(CH2)3基团；R4为-X(CH2)p-R6其中X是单键、CH2、O、NH或N-C1-6烷基，而p为0-6，且R6为任选取代的5-7元杂环，该杂环含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子，或者R6为NR7R8，其中R7和R8独立为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；和R5为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、硝基、三氟甲基、氰基或芳基。
单独的或为其它基团的一部分的C1-6烷基均可以是直链的或支链的。优选的烷基通常是甲基和乙基。如在此所用芳基包括任选被取代的苯基和萘基。
当P为双环杂环时，适当的实例包括苯并噻吩、喹啉或异喹啉。当P为5-7元杂环时，适当的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、***基、二唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基，异噁唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基和吡嗪基。杂环可以通过任何适宜的碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。这些环的适宜取代基包括上述R5基团中定义的那些。
优选P为苯基、噻吩、苯并噻吩或萘基。
优选A为单键、亚乙基或-CH＝CH-基团。最优选A为单键。
当R1为杂环基团时，适宜的实例包括前述的那些基团。优选R1为卤素或被一个或多个卤原子所取代的C1-6烷基，例如甲基或三氟甲基。
优选n为0、1、2或3，特别是1或2。
适宜的R2为氢或C1-6烷基。优选R2为氢。
可以理解当R3/R5基团连接在一起时，这两个基团必须结合在苯环的两个相邻的碳原子上。优选的R3为R5基团，特别是氢。
优选R4为与磺酰胺键呈间位。优选X为单键，p为0而R6为被任选取代的5-7元杂环。该杂环可以通过碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。可以存在于碳和/或氮原子上的这些环的任选的取代基包括C1-6烷基，特别是甲基。更优选R4为被任选的C1-6烷基所取代的N-哌嗪基，特别是未取代的哌嗪。
优选R5为C1-6烷氧基，最优选为甲氧基。优选R5与磺酰胺键呈对位。
优选的P-A为被一个或两个R1基团所取代的苯并[b]噻吩基-2或苯并[b]噻吩基-3，尤其是5-氯-3-甲基苯并[2]噻吩基-2。
本发明特别的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐：4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-(吡啶-2-基)-2-噻吩磺酰胺，2，5-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-噻吩磺酰胺，4-溴-5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-溴-5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苄磺酰胺，2-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-反式-苯乙烯磺酰胺，3，4-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，5-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-[2，1，3]-苯并噻二唑-4-磺酰胺，5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-三氟甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-三氟甲基苯磺酰胺，2，5-二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-乙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-异丙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-叔戊基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，4-正丁氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-萘磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-萘磺酰胺，5-二甲氨基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-萘磺酰胺，4-溴-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，4-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-正丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2，3，4-三氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2，5-二甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺，5-氯-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，4-二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-硝基苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-喹啉磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-苯基苯磺酰胺，3，4-二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰胺，4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，5-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺，3-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，5-氯萘-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，7-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，苯并呋喃-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯基)酰胺，N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]-3-三氟甲基苯磺酰胺，3-碘-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，5-二甲基异噁唑-4-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，3，5-二氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2-氯-4-氟-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-溴-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯萘-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-溴-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，苯并呋喃-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，2-三氟甲基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-碘-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，萘-1-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，5-氯噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，5-(吡啶-2)噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，3-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，萘-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，3-溴-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，3，5-二氯-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-[7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-苄氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-异丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[4-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-碘苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]酰胺，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-羟乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-溴-N-[4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺。
式(I)化合物可以与常规的药学上可接受的酸形成盐，所述酸如：马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、苯乙醇酸、酒石酸以及甲磺酸。
式(I)化合物也可以形成溶剂化物如水合物，而且本发明也包括这些形式。因此可以理解在这里所指的术语“式(I)化合物”也包括这些形式。
式(I)的某些化合物可以存在立体异构体形式，包括非对映体和对映体，并且本发明包括这些立体异构体中的每一个以及它们的混合物包括外消旋体。不同的立体异构体可以通过常规方法分离，也可以通过立体有择合成或不对称合成得到所需同分异构体。本发明也包括互变异构体以及它们的混合物。
本发明也提供了式(I)化合物及其药学上可以接受的盐的制备方法，该方法包括使式(II)化合物：
Figure A9718181600211
其中R1、n、P和A在式(I)化合物或它们的保护的衍生物中已经定义，而L为离去基团，与式(III)的化合物偶合：
Figure A9718181600212
其中R2、R3、R4和R5在式(I)或它们的保护的衍生物中已经定义，此后可任选：
·移去任意保护基，
·形成药学上可以接受的盐。
适当的离去基团包括卤素，尤其是氯。式(II)和(III)化合物的反应可以通过将该两种试剂任选在惰性溶剂如丙酮中混合进行。此反应可以在碱的存在下进行。
本领域技术人员可以理解可能需要保护某些基团。正如GreeneT.W.在《有机合成中的保护基团》(New York，Wiley(1981))中所述，适宜的保护基以及它们的连接和移去方法在有机合成领域中是常规的。例如，对于哌嗪基团而言，适宜的保护基团包括BOC、COCCl3、COCF3以及甲基，后者可以按照标准方法通过用1-氯乙基氯甲酸酯处理移去。
按照标准方法，通过对合适的NH-哌嗪化合物进行酰化或烷基化可以制备N-取代的哌嗪。
式(II)和(III)的化合物可以购自商业，或者可以通过已知的方法或类似已知的方法来进行制备。
通过与合适的酸或酸的衍生物进行反应可以方便地制备药学上可以接受的盐。
式(I)化合物及其药学上可以接受的盐具有5HT6受体拮抗剂的活性，因此我们相信可以用于治疗某些中枢神经***疾病，如焦虑、抑郁症、癫痫、强迫观念与行为疾病、偏头痛、早老性痴呆(识别记忆增强)、睡眠障碍(包括生理节奏的失调)、进食障碍如厌食以及食欲过盛、恐慌发作，由药物如***、乙醇、尼古丁以及苯并二氮类滥用引起的戒断症状，治疗精神***症，以及与脊柱创伤或头部创伤有关的疾病如脑积水。预期本发明的化合物也可以治疗某些胃肠病，如过敏性肠综合征。
因此，本发明也提供式(I)的化合物或其药学上可以接受的盐作为治疗药物尤其在治疗和预防上述疾病方面的用途。
本发明进一步提供治疗或预防哺乳动物(包括人类)上述疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可以接受的盐。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可以接受的盐在生产治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明也提供了药用组合物，该组合物含有式(I)化合物或其药学上可以接受的盐以及一种药学上可以接受的载体。
本发明的药用组合物可以在室温及常压下进行混合制备，该药用组合物常规上可以口服、胃肠外给药或直肠给药，因此，可以制备成片剂、胶囊剂、口服液制剂、粉剂、颗粒剂，锭剂、可复制粉剂、可注射或输注的溶液或悬浮液或者栓剂。通常优选口服给药的组合物。
口服给药的片剂和胶囊剂可以为单位剂型，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂以及可以接受的润湿剂。可以按照常规药物生产中熟知的方法对片剂进行包衣。
口服液制剂可以为如水或油的悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂。或者可以制备成在使用前用水或其他适宜的溶媒复制的干燥产品形式。。这类液体制剂可以含有常规的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水溶媒(可以包括食用油)、防腐剂，并且如果需要可含有常规的矫味剂或着色剂。
胃肠外给药时，液体单位剂型可以用本发明的化合物或其药学上可以接受的盐与一种无菌的溶媒制备。根据溶媒的性质以及所使用的化合物的浓度，可以将化合物悬浮于或者溶解于溶媒中。在制备溶液时，可以将化合物溶解用于注射，并且在装入适宜的管制瓶或安瓿之前要过滤除菌并密封。最好将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂以及缓冲剂皆溶解在溶媒中。为了增加稳定性，组合物在装入管制瓶之后真空冷冻并除去水分。胃肠外给药的悬浮液基本上是以相同的方法制备，但是所述化合物是悬浮而不是溶解在溶媒中，而且不能通过过滤除菌。可以在将化合物悬浮于无菌的溶媒前，通过暴露于环氧乙烷进行灭菌。最好组合物中包括表面活性剂或润湿剂使得化合物均匀分散。
根据给药的方式，组合物中所含活性物质的量为0.1％到99％(w/w)，优选的含量为10％到60％(w/w)。
在治疗前面提到的疾病时，所使用的化合物的剂量将根据疾病的严重性、患者的体重以及其它类似的因素而发生变化。可是作为常规的指导原则适当的单位剂量是0.05到1000mg，更适当的剂量是0.05到20.0mg，例如0.2mg到5mg，并且这样的单位剂量每天给药可以不止一次，例如一天2次或3次，以便使全天的剂量大约在0.5mg到100mg的范围内，这样的治疗可以延续数周或数月。
当按照本发明给药时，预期本发明的化合物无不能接受的毒性作用。
下面的描述和实施例描述了本发明化合物的制备方法
描述1
1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(D1)
在0℃、搅拌下，用0.3小时将5M硫酸溶液(114ml)加到1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(110g)中。然后用1.75小时向冰冷却的搅拌淤浆中加入浓硫酸(560毫升)，继续维持该温度1.5小时。接着用1.5小时向搅拌的冷粘混合物中分批加入硝酸钾(71.5g)，然后放置18小时。将溶液倾入冰(2kg)中，得到的冷却混合物用40％的氢氧化钠溶液调节pH到12。该油性混合物用乙酸乙酯萃取(2×2升)，合并的有机萃取物用水洗(3升)，脱水(用Na2SO4)然后浓缩为残留物，将其在***(700毫升)中搅拌，得到标题化合物(D1)，为黄色固体，m.p 84-87℃(95g，70％)。MH+238。
描述2
4-叔丁氧基羰基-1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(D2)
用0.5小时向1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(D1)(99.2g)的四氢呋喃(1.1升)及水(1.1升)的非均相搅拌溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(91.3g)的四氢呋喃(300毫升)溶液。然后用0.5小时分批加入碳酸钾(60.7g)，在室温下将该混合物搅拌18小时。浓缩总混合液除去有机溶剂，剩余部分用二氯甲烷萃取(2×1升)。，用水(1升)洗涤合并的有机相，脱水(用Na2SO4)，然后浓缩得到残留物，将其在***(500毫升)和己烷(750毫升)中搅拌，得到标题化合物(D2)，为黄色的固体，m.p 136-7℃(125g，89％)。MH+338。
描述3
4-叔丁氧基羰基-1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪(D3)
于室温、常压下，将在4-叔丁氧基羰基-1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(D2)(124.5g)的乙醇(3.5升)及水(50毫升)溶液中的10g的10％钯炭淤浆与氢气一起搅拌18小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到标题化合物(D3)，为胶状物(112g，99％)。MH+308。
描述4-14
N-[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]芳基磺酰胺类(D4～D14)的通用制备方法
在室温下，将4-叔丁氧基羰基-1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪(D3)(15.6mmol)、二异丙基乙胺(15.6mmol)以及适宜的芳基磺酰氯(15.6mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液搅拌18小时。浓缩该混合物，残留物经硅胶柱层析，用二氯甲烷/甲醇进行梯度洗脱，得到下列纯的标题化合物
苯磺酰胺(D6)
4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基碳基-1-哌嗪基)苯基]酰胺(D7)     *
2，5-二氯噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]酰胺(D8)     *
4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺(D9)     526/528
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]酰胺(D10)     552/554
5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]酰胺(D11)     552/554
苯并呋喃-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]酰胺(D12)     488
1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]酰胺(D13)     501
5-氯萘-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯基]酰胺(D114)     *
*中间体未经纯化以粗品使用
描述10
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(D10)
在室温及氩下，向4-叔丁氧基羰基-1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪(D3)(112g)的二氯甲烷(1升)搅拌溶液中加入吡啶(60毫升)，用0.75小时向该溶液中加入5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(102.5g)的二氯甲烷(2.1升)溶液，搅拌该紫色溶液18小时。然后用1M盐酸溶液(3升)以及水(3升)洗涤混合物，脱水(用Na2SO4)，浓缩至泡沫状物，将其与丙酮(800毫升)和水(800毫升)一起搅拌，得到标题化合物(D10)，为褐红色的固体，m.p 100-103℃(194.9g，97％)。MH+552/554。
描述15
1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-三氯乙酰基哌嗪(D15)
用0.25小时将5-硝基-1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(D1)(44g)的二氯甲烷(300毫升)溶液加入到三氯乙酰氯(32毫升)的二氯甲烷(200毫升)搅拌溶液中。3小时后，浓缩反应混合物，残留物用氯仿重结晶，得到标题化合物(D15)，为黄色的固体(43g，61％)。MH+实测值382/384。
描述16
1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-4-三氯乙酰基哌嗪(D16)
将氯化亚锡二水合物(27g)的浓盐酸(60毫升)溶液缓慢加入到1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-三氯乙酰基哌嗪(D15)(15g)的浓盐酸/乙醇(1∶2，120毫升)的搅拌悬浮液中。24小时后，过滤该混合物，用二氯甲烷(600毫升)稀释并且用碳酸钠溶液碱化。分离各层，干燥有机层，浓缩至原体积的1/3，用1M的醚制HCl溶液酸化，得到标题化合物(D16)，为绿色的固体(2.5g，15％)。MH+实测值352。
描述17
环丙基-[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-哌嗪-1-基]甲酮(D17)
在0℃、氩气下，向1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-哌嗪(500mg，2.1mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(0.59ml，4.2mmol)和环丙烷碳酰氯(2.1mmol)。继续搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，使其分配于饱和的碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。有机层用硫酸钠脱水，然后真空浓缩，得到标题化合物(D17)，收率90％。实测值MH+306。
描述18
[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-哌嗪-1-基]苯甲酮(D18)
通过D17中描述的方法，用苯甲酰氯制备标题化合物，产率为85％。实测值MH+342。
描述19
[4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]环丙基甲酮(D19)
在室温下，将环丙基-[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-哌嗪-1-基]甲酮(D17)(1.8mmol)的乙醇溶液用10％的钯炭作为催化剂，还原2小时，得到标题化合物，产率为91％。实测值MH+276。
描述20
[4-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]苯基甲酮(D20)
通过D19中所描述的方法制备标题化合物，产率为95％。实测值MH+312。
描述21
3-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯胺(D21)
在氩气环境中，向[4-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]环丙基甲酮(D19)(1.6mmol)的无水THF(10ml)的溶液中加入LiAlH4(240mg，6.4mmol)。产生的混合物加热至回流12小时，冷却，用水(0.25ml)、10％的氢氧化钠水溶液(0.25ml)和水(0.75ml)骤冷。通过硅藻土过滤，真空浓缩，得到标题化合物(D21)，产率为75％。实测值MH+262。
描述22
3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯胺(D22)
利用与制备D21相同的方法制备标题化合物，产率为76％。实测值MH+298。
描述23
甲磺酸1-甲基吡咯烷-3-基酯(D23)
在0℃、氩气环境中，向1-甲基吡咯-3-醇(2.0g，20mmol)以及三乙胺(3ml，22mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入甲磺酰氯(2.4g，21mmol)。在0℃-室温下继续搅拌1小时，然后使其分配于饱和的碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。有机层用硫酸钠脱水并真空浓缩，得到粗制的甲磺酸酯(3.6g)，可直接用于下一步骤。
描述24
3-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-1-甲基-吡咯烷(D24)
在氩气下，将2-甲氧基-5-硝基苯酚(5.1g，30mmol)的DMF(10ml)溶液加到氢化钠(1.6g，66mmol)中。1小时后，加入粗制的甲磺酸酯(D23，3.6g，20mmol)的DMF(10ml)溶液，并且使反应混合物温热至50℃ 48小时。冷却反应物，用水骤冷，真空浓缩，然后使其分配于饱和的碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。有机层用硫酸钠脱水，真空浓缩。残留物通过硅胶层析纯化，得到标题化合物(D24)。实测值MH+253。
描述25
4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯胺(D25)
用10％的钯炭作催化剂，将3-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-1-甲基-吡咯烷(3.0g，0.12mmol)的乙醇(50ml)溶液氢化2小时，得到标题化合物(D25)。实测值MH+223。
描述26
1-(4-溴-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(D26)
将1-甲基-4-(3-硝基苯基)哌嗪(EP0533267A)(1.0g，4.5mmol)的冰乙酸(25ml)溶液用溴(0.23ml，1当量)处理。在75℃将该反应混合物搅拌过夜，然后冷却，过滤得到黄色的粘性固体，使其分配于碳酸钾水溶液及二氯甲烷溶液(含2％的甲醇)之间。有机层脱水(硫酸钠)并且减压蒸发，最后得到标题化合物(D26)，为粘性的橙黄色油状物(928mg，68％)，MH+300/302。
描述27
2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(D27)
于100℃，将铁粉(1.77g，31.6mmol)的氯化铵饱和水溶液(140ml)的悬浮液通过滴加1-(4-溴-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(D26)(3.54g，11.8mmol)的甲醇(70ml)溶液处理。将该混合物进一步回流1小时，然后冷却，使其分配于水和二氯甲烷(含3％的甲醇)之间。有机层用硫酸钠脱水，减压蒸发，得到粗制品。通过硅胶层析纯化该粗品产物，以甲醇和二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(D27)，为白色的固体(2.18g，68％)，MH+＝270/272.
描述28
2-甲氧基-6-甲基苯胺(D28)
在常温、常压下，用10％的钯炭4g作催化剂，将1-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯(15.04g，0.09mol)的乙醇(250ml)溶液氢化18小时。过滤除去催化剂，滤液减压蒸发，得到标题化合物(D28)，为琥珀色油状物，放置结晶(11.18g，91％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.75-6.65(m，3H)，3.81(s，3H)，3.72(br s，2H)，2.19(s，3H)。
描述29
1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(D29)
在氩气环境中，将2-甲氧基-6-甲基苯胺(D28)(3.62g，26.4mmol)、甲基二氯乙基胺盐酸盐(12.7g，66mmol)以及碳酸钾(15g)在氯苯(90ml)中的混合物回流20小时。冷却该混合物并过滤，滤液减压蒸发，得到标题化合物(D29)，为红色油状物，放置缓慢结晶(5.4g，93％)，MH+＝221。
描述30
1-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(D30)
保持温度在25-30℃的范围内，用5分钟，分批加入硝酸钾(3.3g，33mmol)处理1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(D29)(6.2g，28mmol)的浓硫酸(50ml)溶液。在室温下将混合物搅拌过夜，然后加到冰中，并且用40％的氢氧化钠溶液碱化。用二氯甲烷萃取该混合物，有机相用硫酸钠脱水，减压蒸发得到粗品化合物。通过硅胶层析纯化，以甲醇和二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(D30)(4.56g，61％)，MH+＝266。
描述31
2-[3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-硝基苯基]乙醇(D31)
在70-75℃，将1-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(D30)(360mg，1.36mmol)、无水二甲基亚砜(3ml)、多聚甲醛(82mg，2.72mmol)以及叔丁醇钾(52mg，0.46mmol)的混合物加热30小时。冷却后，使其混合物分配于水和乙酸乙酯之间。有机相用硫酸钠脱水，减压蒸发，然后通过硅胶层析纯化，以甲醇和二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(D31)，为黄色固体(152mg，38％)，MH+＝296。
描述32
2-[6-氨基-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙醇(D32)
通过描述D28中的方法，用2-[3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-硝基苯基]乙醇(D31)(142mg，0.48mmol)制备标题化合物(D32)，为澄清的油状物，放置结晶(94mg，74％)，MH+＝266。
描述33
4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(D33)
通过描述D28中的方法，用1-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(D30)(150mg，0.56mmol)制备标题化合物(D33)，为褐色粉末(78mg，59％)，MH+＝236。
描述34
1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(D34)
在100℃，将N-甲基哌嗪(216mg，2.15mmol)、2-溴-5-硝基苯甲醚(1g，4.3mmol)、碳酸钾(447mg，3.23mmol)以及溴化铜(I)(86.6mg，0.30mmol)的吡啶(0.5ml)和甲苯(2ml)混合物加热过夜。冷却后，使该混合物分配于水和***之间，水相进一步用乙酸乙酯萃取。，合并的有机层用硫酸钠脱水，减压蒸发，得到粗品产物。通过硅胶层析将其纯化，以甲醇和二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(D34)，为黄棕色的油状物(80mg，15％)，MH+＝252。
描述35
3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(D35)
通过描述D28中的方法，用1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(D34)(80mg，0.319mmol)制备标题化合物(D35)(50mg，71％)，MH+＝222。
描述36
4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶(D36)
通过通入氩气流使2-溴-4-硝基苯甲醚(7.6g，32.7mmol)、4-吡啶硼酸(4.07g，33mmol)以及粉状碳酸钠(13.8g，5当量)的1，2-二甲氧基乙烷∶水(1∶1)(1,360ml)混合液脱气0.5小时。，加入四三苯膦钯(0)(1.35g)，然后将混合物冷却，减压蒸发溶剂至约原体积的一半，用5N盐酸酸化水溶性残留物，并用乙酸乙酯洗涤。然后用固体碳酸钾碱化酸相，并用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠脱水，减压蒸发，得到标题化合物(D36)，为浅黄色的固体(3.4g，45％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.7(d，2H)，8.32(d，1H)，8.29-8.25(m，1H)，7.47(d，2H)，7.09(d，1H)，3.96(s，3H)。
描述37
4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(D37)
用过量的碘甲烷(5ml)处理4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶(D36)(3.4g，14.8mmol)的丙酮(150ml)溶液，并，在室温下将该混合物搅拌过夜。过滤沉淀的季铵盐，用丙酮洗涤并且干燥，得到5.02g产物。将其溶解于1∶1的乙醇∶水(230ml)中，在室温、氩气环境中分批加入硼氢化钠(1.23g，32.4mmol)处理。在室温下将该混合物搅拌1小时，然后加入碳酸钾(10g)，分离有机层和水层，再用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠脱水，减压蒸发得到标题化合物(D37)，为橙色油状物，缓慢地结晶(3.05g，91％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.15(d，1H)，8.05(s，1H)，6.9(d，1H)，5.9-5.84(m，1H)，3.9(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.7-2.61(m，2H)，2.6-2.5(m，2H)，2.4(s，3H)。
描述38
4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-1-基)苯胺(D38)
在50℃、50psi下，用10％的钯炭作催化剂，将4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(D37)(1.0g，4mmol)的乙醇(50ml)和冰乙酸(5ml)溶液氢化4天。过滤除去催化剂，减压蒸发滤液，使残留物分配于碳酸钾水溶液和二氯甲烷之间。，有机层用硫酸钠脱水，减压蒸发，得到标题化合物(D38)，为棕色的油状物，该油状物迅速结晶成为淡褐色粉末(760mg，86％)，MH+＝221。
描述39
4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-)苯胺盐酸盐(D39)
将4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(D37)(570mg，2mmol)的乙醇(35ml)溶液加热至60℃，并滴入氯化亚锡(2g)的浓盐酸(4ml)溶液处理。加入后将该混合物再加热2小时，然后冷却。过滤沉淀，用乙醇洗涤，得到标题化合物(D39)，为浅黄色的粉末(580mg，99％)，MH+＝219。
固相芳基-N-(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐的通用制备方法
描述40
与Merrifield树脂结合的1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪-4-基-的制备方法
于60℃、氩气下，将1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(9.7g)的N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)(150ml)溶液与氯甲基聚苯乙烯-二乙烯基苯树脂(Merrifeld，150～300目)，一起加热24小时。然后过滤树脂，洗涤(NMP；二氯甲烷/甲醇梯度洗涤)，干燥，得到标题化合物(6.9g)，将其直接用于描述41。
描述41
与Merrifeld树脂结合的1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)哌嗪-4-基-的制备方法
在室温下、氩环境中，将氯化亚锡二水合物(9g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(120ml)溶液与描述40中得到的树脂(6.9g)一起搅拌72小时。过滤树脂，洗涤(DMF；二氯甲烷/甲醇梯度洗涤)，然后干燥，得到标题化合物(6.6g)，将其直接用于描述42。
描述42
与Merrifield树脂结合的芳基-N-(4-甲氧基-3-(4-polymeryl哌嗪-1-基)苯磺酰胺的通用制备方法
在室温下，将芳基磺酰氯(0.4mmol)与二异丙基乙胺(1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液与描述41中得到的树脂(0.1mmol)一起搅拌24小时。然后过滤树脂，洗涤(二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇梯度；甲醇)，最后得到标题化合物，将其直接用于实施例133-137。
描述43
(S)-1-甲基-2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)-吡咯烷(D43)
将2-甲氧基-5-硝基苯酚(5.58g，0.033mol)、(S)-1-甲基-2-羟甲基吡咯烷(3.45g，0.03mol)以及三苯膦(8.65g，0.033mol)的无水THF(80ml)溶液冷却到5℃，然后用DEAD(5.2ml，0.033mol)处理15分钟。于室温下将该反应放置16小时，然后真空蒸发，并使其分配于5％的氢氧化钠水溶液与***之间。分离有机相，用10％的盐酸水溶液萃取。水层萃取物用***洗涤，然后用40％的氢氧化钠水溶液碱化，最后用***萃取。有机层萃取物用水洗，用硫酸钠脱水，真空蒸发，得到标题化合物(D43)(6.79g，85％)，MH+＝267。
描述44
(S)-1-甲基-2-(2-甲氧基-5-氨基苯氧基)吡咯烷(D44)
于常压、室温下，在5％Pd/C作催化剂(加0.5g成为水溶性淤浆)存在下，将(S)-1-甲基-2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)吡咯烷(D43)(6.79g，0.0255mol)的乙醇(200ml)溶液，氢化16小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到标题化合物(D44)(5.64g，93％)，MH+＝237。
实施例1
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]噻吩-2-基-磺酰胺
将噻吩-2-磺酰氯(82mg，0.45mmol)的丙酮(2ml)溶液加入到4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(100mg，0.45mmol)的丙酮(2ml)溶液中，将该混合物在室温放置过夜。过滤反应产生的结晶固体，先用丙酮后用***洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(153mg，84％)，MS：m/z＝368。
用类似的方法制备下列化合物
(E15)
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-[2，1，3]苯并噻二唑-4-磺酰胺(E16)     420
5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺(E17)     466
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基-5-硝基-苯磺酰胺(E18)     421
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-三氟甲基苯磺酰胺(E19)     430
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-三氟甲基苯磺酰胺(E20)     430
2，5-二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-苯磺酰胺(E21)     422
4-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E22)     380
4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E23)     396
4-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E24)     488
4-乙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E25)     390
4-叔丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E26)     418
4-异丙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E27)     404
4-叔戊基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E28)     432
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(E29)     446
4-正丁氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E30)     434
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(E31)     376
5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺(E32)     402
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-萘磺酰胺(E33)     412
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-萘磺酰胺(E34)     412
5-二甲氨基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-萘磺酰胺(E35)     455
4-溴-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺(E36)   452/454
4-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E37)     392
4-正丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E38)     418
4-氨基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E39)     377
2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E40)     396
3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E41)     396
2，3，4-三氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E42)   464/466
4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2，5-二甲基-苯磺酰胺(E43)     424
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基苯磺酰胺(E44)     376
2，5-二溴-3，6-二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-苯磺酰胺(E45)     556
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺(E46)     418
5-氯-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-苯磺酰胺(E47)     426
3-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E48)     380
3，4-二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E49)     398
4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-硝基苯磺酰胺(E50)     441
3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺(E51)     410
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-喹啉磺酰胺(E52)     413
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-苯基苯磺酰胺(E53)     438
3，4-二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E54)     374
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰胺(E55)     381
4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E56)   454/456
2，3-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E57)     430
5-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基-苯磺酰胺(E58)     502
3-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E59)     488
3-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(E60)     502
5-氯萘-2-磺酸-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E61)     446
5-氯萘-1-磺酸-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E62)     446
4-氯萘-1-磺酸-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E63)     446
7-氯萘-1-磺酸-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E64)     446
5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E65)     466
苯并呋喃-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E66)     402
1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E67)     415
2，3-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E138)   430/432
芳基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺类化合物的制备
通过下列三种通用制备方法之一，制备这些化合物
通用制备方法1
通过下面的通用制备方法，由N-甲基哌嗪类似物制备实施例68-75的化合物：
将1-氯乙基氯甲酸酯(1.7mmol)和适宜的N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-芳基磺酰胺(0.34mmol)的1，2-二氯乙烷(4ml)溶液回流0.75小时，冷却，用二异丙基乙胺(1.7mmol)稀释，再回流2.5小时。浓缩反应物得到残留物，再将其溶解于甲醇中，回流1小时，并在室温下搅拌24小时。浓缩反应混合物，使残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液中分配。将有机层脱水，浓缩为残留物并经硅胶柱层析进行纯化，用甲醇/二氯甲烷溶剂梯度洗脱。将层析后得到的纯物质溶解在丙酮/二氯甲烷中，并且用醚制HCl酸化，得到该产物的盐酸盐。
Figure A9718181600401
通用方法2
通过下面的通用方法，用适宜的N-Boc衍生物(D4-D14)制备实施例76-86的化合物：
于60℃，将适宜的N-Boc衍生物(D4-D14)(10.3mmol)的甲醇(100ml)和1M醚制HCl(51.6ml)搅拌溶液加热1.5小时。然后浓缩该混合物，将残留物与丙酮一起搅拌，得到下列标题化合物的盐酸盐。
Figure A9718181600411
实施例83
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺盐酸盐(E83)
于回流下，将5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基酰胺(D10)(193g)的四氢呋喃(820ml)和浓盐酸(180ml)搅拌悬浮液加热1.75小时，此后得到溶液。浓缩该溶液，残留物用热乙醇(600ml)溶解。冷却后，析出固体，过滤并重结晶(乙醇/水1∶1)，得到标题化合物(E83)，为白色的固体m.p.276-280℃(分解)(142g，83％)。δH(250MHz，D6-dmso)2.29(3H，s)，2.90(4H，brs)，3.01(4H，brs)，3.55(3H，s)，6.54-6.71(3H，m)，7.42(1H，d，J8.8Hz)，7.85(1H，s)，7.93(1H，d，J 8.8Hz)，9.03(2H，brs)，10.03(1H，brs)。MH+452。
通用制备方法3
通过下面的通用制备方法制备实施例87-94的化合物
在室温下，将适宜的芳基磺酰氯(0.47mmol)和由D16得到的苯胺(0.47mmol)的二氯甲烷(4ml)和吡啶(2.4mmol)溶液搅拌18小时。混合物先用1M的盐酸水溶液后用水洗。分离各层，在有机层中加入4.4M的氢氧化钾水溶液(1.4mmol)，剧烈搅动18小时。向该非均相混合物中加入等体积的10％磷酸盐缓冲液。再次分离各层，有机层脱水，并用1M醚制HCl溶液稀释，得到下列化合物的盐酸盐沉淀。
Figure A9718181600421
实施例95-108
Figure A9718181600422
按照前面WO95/11243(Glaxo)中所描述的方法，制备上式的二氢苯并呋喃衍生物，并且用实施例1中所描述的方法，使其与适宜的芳基磺酰氯偶合，得到下列化合物：
Figure A9718181600431
3，5-二氯-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺(E106)   442/444
4-叔丁基-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺(E107)     430
2，5-二溴-3，6-二氟-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺(E108)     568
实施例109-110
按照实施例68-75中所描述的通用制备方法，由相应的N-甲基类似物制备下列化合物：
Figure A9718181600441
实施例111
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯基]酰胺(E111)
向3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯胺(D22)(1mmol)的丙酮(5ml)溶液中加入5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-磺酰氯(1mmol)。在室温下继续搅拌14小时。过滤收集磺酰胺的盐酸盐，加***研磨，真空干燥，产率为42％，实测值MH+506/508。
实施例112
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-甲氧基-苯基]酰胺(E112)
用E111中所描述的方法制备标题化合物，产率为32％，实测值MH+542/544。
实施例113
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E113)
于氩气下，向三溴化硼二甲硫的配合物(620mg，2mmol)的1，2-二氯乙烷(30ml)悬浮液中加入5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E17)(0.2mmol)。将反应混合物加热至回流12小时，冷却，加入20ml水骤冷，并且使其分配于饱和的碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。，有机层用硫酸钠脱水，然后真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，得到标题化合物(E113)。实测值MH+452/454。
实施例114-116化合物的通用制备方法
在室温、氩气环境下，将5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E113)(100mg，0.22mmol)和18-冠醚-6(58mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入氢化钾(35％的矿物油分散液，50mg，0.44mol)中。十分钟后加入烷化剂(0.22mmol)的DMF(0.3ml)溶液，并继续搅拌12小时。加水骤冷该反应混合物，然后在真空下浓缩，随后使其分配于饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间。用硫酸钠对有机相进行脱水，在真空下浓缩。残留物通过硅胶层析纯化，得到下列烷基化的终产物。
实施例114
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-苄氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-酰胺(E114)
用苄基溴作为原料进行制备，产率为22％，实测值MH+542/544。
实施例115
5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E115)
通过上面所描述的方法，用乙基碘作为原料制备，产率为28％，实测值MH+480/482。
实施例116
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-异丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E116)
通过上面所描述的方法，用2-碘丙烷制备标题化合物，产率为20％，实测值MH+494/496。
实施例117
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]酰胺(E117)
通过E111中所描述的方法，用D25和5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-磺酰氯制备标题化合物，产率为48％，实测值MH+467/469。
实施例118
萘-2-磺酸[2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E118)
通过实施例1中所描述的方法，用萘-2-磺酰氯(100mg，0.44mmol)和2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(D27)(120mg，0.44mmol)制备标题化合物(E118)(85mg，35％)，MH+＝460/462。
实施例119
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E119)
通过实施例1中所描述的方法，用4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(EP0533267A，中间体42)(50mg，0.22mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(62mg，0.22mmol)制备标题化合物(E119)(49mg，44％)，MH+＝470/472。
实施例120
萘-2-磺酸[4-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E120)
通过实施例1中所描述的方法，用4-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(EP 0533267A，中间体61)(600mg，2.23mmol)和萘-2-磺酰氯(504mg，2.23mmol)制备标题化合物(E120)(939mg，92％)，MH+＝460/462。
实施例121
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-碘苯基]酰胺(E121)
通过实施例1中所描述的方法，用3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-碘苯胺(WO95/15954，描述50)(109mg，0.36mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(100mg，0.36mmol)制备标题化合物(70mg，36％)，MH+＝551/553。
实施例122
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚基-6]酰胺(E122)
通过实施例1中所描述的方法，用1-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基-胺(WO95/32967描述4)(100mg，0.49mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(137mg，0.49mmol)制备标题化合物(E122)(40g，18％)，MH+＝450/452。
实施例123
1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E123)
通过实施例1中所描述的方法，用6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(通过WO95/06637中间体3的工艺，用3-硝基苯胺制备)(39mg，0.18mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(50mg，0.18mmol)，制备标题化合物(E123)(75mg，84％)，MH+＝462/464。
实施例124
1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E124)
通过实施例1中所描述的方法，用5-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(WO95/06637中间体3)(99mg，0.4mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(113mg，0.4mmol)，制备标题化合物(E124)(194mg，92％)，MH+＝492/494。
实施例125
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E125)
通过实施例1中所描述的方法，用4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(D33)(58mg，0.247mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(70mg，0.247mmol)，制备标题化合物(E125)(103mg，81％)，MH+＝480/482。
实施例126
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-羟乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E126)
通过实施例1中所描述的方法，用2-[6-氨基-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙醇(D32)(74mg，0.28mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(78mg，0.28mmol)，制备标题化合物(E126)(18mg，13％)，MH+＝510。
实施例127
1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐(E127)
在氩气环境中，将5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-羟乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E126)(218mg，0.25mmol)和三苯膦(183mg，0.375mmol)的无水THF(5ml)混合液用偶氮二羧酸二乙酯(110mg，0.375mmol)的无水THF(5ml)溶液处理。在室温下将该混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，使残留物分配于用稀盐酸和乙酸乙酯之间。酸水层用40％的氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠对有机层脱水并减压蒸发，得到粗品产物，通过硅胶层析将其纯化，以甲醇和二氯甲烷洗脱，得到盐酸盐(52mg，23％)，MH+＝492/494。
实施例128
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E128)
将3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(D35)(50mg，0.23mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(64mg，0.23mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液在室温放置过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，并且用碳酸钾水溶液洗涤，进一步用二氯甲烷萃取。，合并的有机层用硫酸钠脱水，减压蒸发得到粗品产物，通过硅胶层析将其纯化，以甲醇和二氯甲烷洗脱。得到标题化合物(E128)，为灰白色的固体(36mg，34％)，MH+＝466。
实施例129
4-溴-N-[4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-)苯基]苯磺酰胺(E129)
通过实施例1中所描述的方法，用4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺(D39的游离碱)(107mg，0.49mmol)和4-溴苯磺酰氯(125mg，0.49mmol)，制备标题化合物(E129)(179mg，77％)，MH+＝437/439。
实施例130
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]酰胺(E130)
通过实施例1中所描述的方法，用4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺(D39的游离碱)(100mg，0.46mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(129mg，0.46mmol)，制备标题化合物(E130)(177mg，77％)，MH+＝463/465。
实施例131
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]酰胺(E131)
通过实施例1中所描述的方法，用4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(D38)(150mg，0.68mmol)和5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(192mg，0.68mmol)，制备标题化合物(E131)(108mg，32％)，MH+＝465/467。
实施例132
萘-2-磺酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E132)
按照实施例1中所描述的方法，用3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和萘-2-磺酰氯，制备标题化合物(E132)，MH+＝382。
固相芳基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)]苯磺酰胺盐酸盐制备(实施例133-137)
在室温下，将描述42制备的树脂与1-氯乙基氯甲酸酯(1.1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液搅拌24小时，然后过滤并且用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，残留物用甲醇(3ml)溶解，并将该溶液回流5小时。然后浓缩该溶液，得到标题化合物。
按照上述方法制备了下列化合物：
                             化合物     MH+
2，3，4-三氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E133)   450/452
2，3-二氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E134)   416/418
3-氯-2-甲基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E135)   396/398
4-氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E136)   382/384
5-溴-噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E137)   432/434
实施例138
按照实施例1中的通用制备方法，制备2，3-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺(E138)，MS(MH)+430/432。
实施例139-141
用实施例68-75的类似制备方法制备下列化合物
                             化合物   MS(MH+)
1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-苯基-6-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚(E139)   524/526
5-氯-1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-6-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-引哚(E140)   482/484
1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-7-哌嗪-1-基，2，3，4-四氢喹啉(E141)   462/464
实施例142
5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺(E142)
按照实施例1中的方法，用5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯和4-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，制备标题化合物(E142)。MH+＝448/450。
实施例143
(S)-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]酰胺(E143)
将含有DIPEA(0.162ml，9.3×10-4mol)的(S)-1-甲基-2-(2-甲氧基-5-氨基苯氧基)吡咯烷(D44)(0.22g，9.3×10-4mol)的DCM(10ml)溶液通过，分批加入5-氯-3-甲基苯-2-磺酰氯(0.262，9.3×10-4mol)处理。于室温搅拌18小时，然后真空蒸发，残留物通过Sep-Pak硅胶柱层析纯化，以2％甲醇/DCM作为洗脱剂，得到标题化合物(0.14g，31％)，为澄清无色的胶状物。用醚制HCl溶液(0.31ml的1.0M溶液)研磨将其转化成盐酸盐，得到标题化合物(E143)(0.13g)，为白色的结晶性固体，MH+＝481/483。
5-HT6拮抗活性的测定方法：
将受试化合物溶解于聚乙二醇∶二甲基亚砜(1∶1)的溶液中，浓度为1或10mM，然后用5mM的tris缓冲液(25℃时pH为7.7)将浓度稀释至0.1mM。通过加入0.02ml 5M HCl、加热至40℃并超声10分钟帮助溶解。将在相同缓冲溶液中的一系列药物稀释液用TECAN5052或Biomek 2000 Workstation进行测定。将稀释的受试化合物的样品(0.05ml)与在孵育缓冲液中制备的0.05ml放射性配体[3H]-LSD溶液以及0.4ml海拉-5HT6细胞(由Bethesda的国立卫生研究院的Dr.D.Sibley提供，见查考文献1)(见表1)洗涤的膜制备物悬浮液(也在孵育缓冲液中)。该测定孵育的详细条件见表2。孵育缓冲液为50mMTrizma(Sigma，UK)pH7.7，25℃，4mM MgCl2。
在37℃孵育后，用Packard Filtermate在Packard TopCount中过滤混合物。用4×1ml冰冷的孵育缓冲液洗涤滤膜。干燥滤膜，用0.04ml的Microscint 20(Packard)浸渗。用电子制表软件(EXCEL)中的四参数对数曲线计算IC50(2)。Ki值可以用Cheng和Prusoff的方法(3)来进行计算。pIC50和pKI分别是IC50和KI的负对数。
表1用于制备结合测定所用膜的方法的详细资料
   第一次悬浮液细胞/ml   离心/再悬浮1，2，3  最后离心前孵育  储存时蛋白质浓度  储存时细胞数/ml
   7×107     是  20分钟37℃    4mg/ml   1.0×108
表2受体结合测定条件摘要
   蛋白质(微克/样品)   放射性配体-[3H]-LSD(nM)   比活性(Ci/mmol)   非特异性定义   Kd(nM)
     40      2.0     83   Methiothepin    3.1
参考文献
1.MONSMA，F.J.，SHEN，Y.，WARD，R.P.，HAMBLIN，M.W.，SIBLEY，D.R..1993。对三环亲精神药物具有高亲和力的新的5-羟色胺受体的克隆和表达。Mol.Pharmacol.，43，320-327。
2.BOWEN，W.P.，JERMAN，J.C..1995。用电子制表软件进行非线形回归。Trends in Pharmacol.Sci.，16，413-417。
3.CHENG，Y.C.，PRUSSOF，W.H..1973。抑制常数(Ki)与引起酶反应抑制50％(IC50)的抑制剂浓度之间的相关性。Biochem.Pharmacol.，92，881-894.
实施例11、15、17、61、65、70、72、77、78、79、83、84、87以及90中的化合物都具有特别好的5-HT6受体拮抗剂活性，对于人克隆的5-HT6受体pKI值在8.0以上。

Claims (16)

1.式(I)的化合物及其盐：其中：P为苯基、萘基、双环杂环或5-7元杂环，每个环含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子；A为单键、C1-6亚烷基或为C1-6亚链烯基；R1为卤素、被一个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、氨基、烷氨基或二烷氨基、氰基，或者R1为苯基、萘基、双环杂环或5-7元杂环，每个环含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子；n为0、1、2、3、4、5或6；R2为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R3为R5或与R5一起形成(CH2)2O或(CH2)3O基团，或者R3与R2连接形成(CH2)2或(CH2)3基团；R4为-X(CH2)p-R6其中X是单键、CH2、O、NH或N-C1-6烷基，而p为0-6，且R6为任选取代的5-7元杂环，该杂环含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子，或者R6为NR7R8，其中R7和R8独立为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；和R5为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基、氰基或芳基。
2.权利要求1的化合物，其中P为苯基、噻吩、苯并噻吩或萘基
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为卤素或被一个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4为任选取代的哌嗪环。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4为未被取代的哌嗪环。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R5为C1-6烷氧基
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5与磺酰胺键呈对位。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中P-A为5-氯-3-甲基-苯并[2]噻吩-2基。
10.权利要求1的化合物为下列化合物及其药学上可以接受的盐为：4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-(吡啶-2-基)-2-噻吩磺酰胺，2，5-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-噻吩磺酰胺，4-溴-5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-溴-5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苄磺酰胺，2-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-反式-苯乙烯磺酰胺，3，4-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，5-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-[2，1，3]-苯并噻二唑-4-磺酰胺，5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基-2-苯并噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基-5-硝基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-三氟甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-三氟甲基苯磺酰胺，2，5-二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-乙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-异丙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-叔戊基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺，4-正丁氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，5-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-噻吩磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-萘磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-萘磺酰胺，5-二甲氨基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-萘磺酰胺，4-溴-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，4-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-正丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氨基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2，3，4-三氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2，5-二甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-甲基苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2，3，5，6-四甲基苯磺酰胺，5-氯-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，4-二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-硝基苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-喹啉磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-苯基苯磺酰胺，3，4-二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰胺，4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2，3-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，5-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺，3-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，5-氯萘-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，7-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，苯并呋喃-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-哌嗪-1-基苯基)酰胺，N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]-3-三氟甲基苯磺酰胺，3-碘-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，5-二甲基异噁唑-4-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，3，5-二氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2-氯-4-氟-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-溴-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯萘-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-溴-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-2-甲基苯并[b]噻吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，苯并呋喃-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，4-二氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3-氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺，2-三氟甲基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-碘-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，萘-1-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，5-氯噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，5-(吡啶-2)噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，2，5-二氯噻吩-3-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，3-溴-5-氯噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，萘-2-磺酸[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]酰胺，3-溴-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，3，5-二氯-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，2，5-二溴-3，6-二氟-N-[7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，4-氯-2，5-二甲基-N-[7-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(4-环丙基甲基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(4-苄基哌嗪-1-基)-4-甲氧基苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-苄氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-异丙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[2-溴-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[4-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(2-二甲氨基乙氧基)-4-碘苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(2-二甲氨基乙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]酰胺，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-羟乙基)-4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吲哚盐酸盐，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，4-溴-N-[4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]苯磺酰胺，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]酰胺，萘-2-磺酸[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2，3，4-三氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，2，3，-二氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，3，-氯-2-甲基-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，4-氯-N-[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，5-溴噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺，2，3，-二氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苯磺酰胺，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-5-苯基-6-(哌嗪-1-基)-2，3-二二氢-1H-吲哚，5-氯-1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-6-(哌嗪-1-基)-2，3-二二氢-1H-吲哚，1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-7-(哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉，5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲基-3-(4-甲基哌嗪-4-基)苯基]酰胺，(S)-5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]酰胺。
11.权利要求1-9中任何一项的化合物为5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基]酰胺盐酸盐。
12.权利要求1-11中任何一项的化合物用于治疗。
13.权利要求1-11中任何一项的化合物用于治疗，其有益的活性是通过拮抗5-HT6受体。
14.权利要求1-11中任何一项的化合物可用于治疗精神***症、早老性痴呆和/或抑郁症。
15.药用组合物，它含有权利要求1-11中任何一项的化合物以及药学上可以接受的载体或赋形剂。
16.式(I)的化合物及其盐的制备方法：
Figure A9718181600101
其中：P为苯基、萘基、双环杂环或5-7元杂环，每个环含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子；A为单键、C1-6亚烷基或为C1-6亚链烯基；R1为卤素、被一个或多个卤原子任选取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、硝基、氨基、烷氨基或二烷氨基、氰基，或者R1为苯基、萘基、双环杂环或5-7元杂环，每个环含有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子；n为0、1、2、3、4、5或6；R2为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R3为R5或与R5一起形成(CH2)2O或(CH2)3O基团，或者R3与R2连接形成(CH2)2或(CH2)3基团；R4为-X(CH2)p-R6其中X是单键、CH2、O、NH或N-C1-6烷基，而p为0-6，且R6为任选取代的5-7元杂环，该杂环含有1-3个选自氮、硫或氧的杂原子，或者R6为NR7R8，其中R7和R8独立为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；和R5为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、COC1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、酰基、硝基、三氟甲基、氰基或芳基该方法包括使式(II)化合物：
Figure A9718181600111
其中R1、n、P和A在式(I)化合物或它们的保护的衍生物中已经定义，而L为离去基团，与式(III)的化合物偶合：
Figure A9718181600112
其中R2、R3、R4和R5在式(I)或它们的保护的衍生物中已经定义，此后可任选：
·移去任意保护基，
·形成药学上可以接受的盐。
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TW (1) TW418205B (zh)
UY (1) UY24819A1 (zh)
WO (1) WO1998027081A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100455570C (zh) * 2003-03-11 2009-01-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途
CN102159564A (zh) * 2008-09-17 2011-08-17 苏文生命科学有限公司 芳基磺酰胺胺化合物及它们作为5-ht6配体的用途
CN102459199A (zh) * 2009-04-30 2012-05-16 雅培股份有限两合公司 适于治疗响应于5-羟色胺5-ht6受体调节的病症的苯磺酰苯胺化合物
CN102459200A (zh) * 2009-04-30 2012-05-16 雅培股份有限两合公司 适用于治疗响应于调节血清素5-ht6受体的疾病的苯磺酰基苯胺化合物
CN101039904B (zh) * 2004-10-14 2014-09-24 Abbvie德国有限责任两合公司 适于治疗对于多巴胺d3受体调节有反应的病症的杂环化合物
CN105367472A (zh) * 2014-08-12 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367473A (zh) * 2014-08-12 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP2002511097A (ja) * 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
GB9803411D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
GB9818914D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001045694A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
SE0002739D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New use
US6818639B2 (en) 2000-07-21 2004-11-16 Biovitrum Ab Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
US6399617B1 (en) 2000-07-21 2002-06-04 Biovitrum Ab Use
DE60142914D1 (de) * 2000-09-18 2010-10-07 Toa Eiyo Ltd N-substituierte benzothiophensulfonamid-derivate
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US7034029B2 (en) 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1341783A1 (en) 2000-11-21 2003-09-10 Smithkline Beecham Plc Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
AU2002256418A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
JP2004529164A (ja) * 2001-05-07 2004-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション スルホンアミド
WO2002089785A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AR033879A1 (es) 2001-05-07 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto
EP1385830A4 (en) * 2001-05-07 2005-08-17 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
US6743796B2 (en) * 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
EP1385495A4 (en) * 2001-05-07 2005-12-21 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
GB0111186D0 (en) * 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
RS88803A (en) * 2001-05-11 2007-02-05 Biovitrum Ab., Novel-arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity type ii diabetes and cns-disorders
CA2443724C (en) * 2001-05-11 2009-11-03 Patrizia Caldirola Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
ES2280546T3 (es) 2001-06-07 2007-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
KR100888906B1 (ko) 2001-06-11 2009-03-16 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
DE60212841T2 (de) 2001-06-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US20040242589A1 (en) * 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
AU2002340804B2 (en) 2001-08-10 2008-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity
ATE380028T1 (de) 2001-09-05 2007-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd Mittel zur anregung des appetits und mittel zur behandlung von anorexie
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
DE60232173D1 (de) * 2001-11-09 2009-06-10 Biovitrum Ab Publ Verwendung von sulfonamid-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur verringerung der nahrungsaufnahme
RS44204A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CN1321115C (zh) * 2001-11-30 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为哮喘治疗中的ccr－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物
MXPA04007612A (es) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk As Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas.
AU2003244452A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-02 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
CN1630642A (zh) * 2002-02-13 2005-06-22 葛兰素集团有限公司 苯磺酰胺衍生物
WO2003068751A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
AU2003218660A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
US20040142948A1 (en) * 2002-05-07 2004-07-22 Dashyant Dhanak Sulfonamides
DE60303376T2 (de) * 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
EP1897881A3 (en) 2002-06-20 2009-03-18 Biovitrum AB (publ) Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
WO2004000828A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Biovitrum Ab New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
US7943639B2 (en) * 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
KR20050073560A (ko) 2002-10-18 2005-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4-피페라진일 벤젠설폰일인돌
AU2003291262A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AU2003295408A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7153858B2 (en) 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
US20060257613A1 (en) * 2003-02-13 2006-11-16 Horst Berneth Metal complexes as light-absorbing compounds in the information layer of optical data carriers
JP5008025B2 (ja) * 2003-02-20 2012-08-22 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド フェニレンジアミンウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬およびｃｃｒ−９拮抗薬
US7262197B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
US6946466B2 (en) * 2003-04-10 2005-09-20 Schering Ag Aromatic sulfonamides as peroxynitrite-rearrangement catalysts
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
EA009732B1 (ru) 2003-07-22 2008-02-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Диарильные и арилгетероарильные производные мочевины в качестве модуляторов 5-ht-рецептора серотонина, пригодные для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний
GB0320320D0 (en) * 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
AU2004299438A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Biovitrum Ab Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-HT6 receptor-related disorder
US7381728B2 (en) * 2004-07-28 2008-06-03 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2301625B1 (en) 2004-09-30 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for treating cognitive disorders
JP4754570B2 (ja) 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
EP1676841A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments
KR100931928B1 (ko) * 2005-01-12 2009-12-15 인제대학교 산학협력단 P25/cdk5 저해 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및치료용 약학 조성물
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
EP1919896B1 (en) 2005-08-12 2009-12-23 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.
US7923566B2 (en) 2005-08-16 2011-04-12 Suven Life Sciences Limited Alternative process for the preparation of losartan
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
TW200808709A (en) 2006-03-31 2008-02-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR060526A1 (es) 2006-04-19 2008-06-25 Abbott Gmbh Compuestos heterociclicos para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5ht6
WO2007118900A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor
US8318927B2 (en) 2006-05-23 2012-11-27 High Point Pharmaceuticals, Llc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
SI2079732T1 (sl) 2006-05-29 2012-03-30 High Point Pharmaceuticals Llc benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H
WO2008052190A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Flynn Gary A Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
CA2670717C (en) 2007-01-08 2012-01-10 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2674644A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide derivatives as chymase inhibitors
MX2009010242A (es) 2007-03-23 2009-12-14 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azetidina adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
DK2155674T3 (da) 2007-05-03 2011-09-26 Suven Life Sciences Ltd Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidforbindelser og anvendelse heraf som 5-HT6-ligander
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
DE602007012683D1 (de) * 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
BRPI0816571A2 (pt) 2007-10-26 2015-12-22 Suven Life Sciences Ltd "composto, processo para preparação do composto, composição farmacêutica, agente e método para o tratamento de uma doença ou uma desordem do sistema nervoso central relacionada à ou afetada pelo recptor 5-ht6"
PA8802201A1 (es) * 2007-11-02 2009-06-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de bencensulfonalida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
BRPI0915205A2 (pt) * 2008-06-11 2017-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos e composições úteis para o tratamento de malária
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
UA100192C2 (en) 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR101073703B1 (ko) 2009-04-07 2011-10-14 한국화학연구원 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SG175187A1 (en) 2009-04-30 2011-11-28 Abbott Gmbh & Co Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
SG181992A1 (en) 2010-01-05 2012-08-30 Suven Life Sciences Ltd Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
ES2413911B1 (es) * 2011-12-15 2014-05-14 Universidad De Zaragoza Agente inhibidor de la agregación del peptido beta amiloide.
EP2828238B1 (en) 2012-03-20 2016-05-25 Adamed Sp. z o.o. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
CN105531272B (zh) 2013-07-25 2017-12-22 雅盖隆大学 作为5‑ht6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途
WO2015158313A1 (en) 2014-04-19 2015-10-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
CN108926565A (zh) * 2017-05-26 2018-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE81861C (zh)
NZ193654A (en) * 1979-05-16 1984-08-24 Wuelfing Johann A Naphthalene sulphonamido-alkyl-piperidines,pyrrolidines or piperazines and pharmaceutical compositions
US4315014A (en) * 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
CN85106905A (zh) * 1985-08-08 1987-02-04 Fmc公司 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-***啉-5-酮类的除草剂及其制备方法
JPH04503672A (ja) * 1989-02-27 1992-07-02 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド
JPH04330057A (ja) * 1991-05-01 1992-11-18 Hiroyoshi Hidaka アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE4206531A1 (de) * 1992-03-02 1993-09-09 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE4303376A1 (de) * 1993-02-05 1994-08-11 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
DE69417427T2 (de) * 1993-09-03 1999-11-25 Smithkline Beecham Plc Indol- und indolin-derivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
US5801170A (en) * 1993-12-07 1998-09-01 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5HT1D antagonists
US5756496A (en) * 1994-05-28 1998-05-26 Smithkline Beecham P.L.C. Amide derivatives having 5HT1D-antagonist activity
US5939451A (en) 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100455570C (zh) * 2003-03-11 2009-01-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途
CN101039904B (zh) * 2004-10-14 2014-09-24 Abbvie德国有限责任两合公司 适于治疗对于多巴胺d3受体调节有反应的病症的杂环化合物
CN102159564A (zh) * 2008-09-17 2011-08-17 苏文生命科学有限公司 芳基磺酰胺胺化合物及它们作为5-ht6配体的用途
CN102159564B (zh) * 2008-09-17 2014-06-18 苏文生命科学有限公司 芳基磺酰胺胺化合物及它们作为5-ht6配体的用途
CN102459199A (zh) * 2009-04-30 2012-05-16 雅培股份有限两合公司 适于治疗响应于5-羟色胺5-ht6受体调节的病症的苯磺酰苯胺化合物
CN102459200A (zh) * 2009-04-30 2012-05-16 雅培股份有限两合公司 适用于治疗响应于调节血清素5-ht6受体的疾病的苯磺酰基苯胺化合物
CN105367472A (zh) * 2014-08-12 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367473A (zh) * 2014-08-12 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367473B (zh) * 2014-08-12 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367472B (zh) * 2014-08-12 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用

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