KR101073703B1 - 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101073703B1
KR101073703B1 KR1020090029969A KR20090029969A KR101073703B1 KR 101073703 B1 KR101073703 B1 KR 101073703B1 KR 1020090029969 A KR1020090029969 A KR 1020090029969A KR 20090029969 A KR20090029969 A KR 20090029969A KR 101073703 B1 KR101073703 B1 KR 101073703B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
formula
piperazin
compound
Prior art date
Application number
KR1020090029969A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100111508A (ko
Inventor
성철민
박철민
김소영
박우규
박노상
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020090029969A priority Critical patent/KR101073703B1/ko
Publication of KR20100111508A publication Critical patent/KR20100111508A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101073703B1 publication Critical patent/KR101073703B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피페라진 유도체는 5-HT2C 수용체에 대한 친화도가 높을 뿐만 아니라, 5-HT2C 수용체와 5-HT6 수용체에 대하여 길항제로 작용하므로, 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112009020914133-pat00001
피페라진 유도체, 세로토닌 길항제, 중추신경계 질환

Description

피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Piperazine derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of central nervous system diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
중추신경계 질환은 일종의 신경질환 약물에 의해 유발될 수도 있고; 유전적 소질, 감염 또는 외상에 기인할 수도 있고; 또는 원인불명의 병인론 때문일 수도 있다. 중추신경계 질환으로는 신경정신 질환, 신경 질환 및 정신병 등이 있으며; 신경퇴행성 질환, 거동 장애, 인지 장애 및 인지 정서 장애가 포함된다. 비교적 흔 히 발생하는 중추신경계 장애로는 초로성 치매(젊을 때 발병하는 알츠하이머 질환), 노인성 치매(알츠하이머형의 치매), 파킨슨씨병을 포함하는 파킨슨 질환, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍 장애, 불안증, 실독증, 정신분열증 및 투렛 증후군이 있다.
정신분열증은 인류의 대략 1%에 영향을 주는 특히 파괴적인 신경정신 질환으로, 현실과의 접촉 상실, 환각, 망상, 비정상적 사고, 단조로운 감정, 저하된 동기부여 및 작업 및 사회적 기능 장애를 특징으로 하는 정신장애이다. 정신분열증의 진단 및 치료에 소모되는 전체적인 재정적 비용 및 이 질병을 가지는 개개인의 사회적 생산성 손실은 미국 국민 총생산(gross national product, GNP)의 2%를 초과하는 것으로 추정되고 있다. 정신분열증의 치료법으로는 항정신병성 제제(antipsychotics)로 알려진 일군의 약제를 이용하는 약물 요법(pharmacotherapy)이 있다. 항정신병성 제제는 양성 증후(positive symptom)(예를 들면, 환각증 및 망상증)를 개선시키는 데에 있어서는 유효하나, 음성 증후(negative symptom)(예를 들면, 사회적 및 감정적 허탈, 무관심 및 화술 부족)를 개선시키는 데에 있어서는 그리 효과적이지 못하다.
현재에는, 9개의 주요군의 항정신병성 제제를 처방하여 정신병 증후를 치료하고 있다. 그러나, 이러한 화합물의 사용은 그 부작용 프로파일로 인해 제한적이다. 거의 모든 통상적인 또는 기존 세대의 화합물들은 인간의 운동 기능에 대해 상당한 부정적 효과를 나타낸다. 인간의 조절성 운동 시스템에 대한 부정적인 작용으 로 인해 이러한 효과는 점진적 할증형(extrapyramidal) 부작용이라 일컬어지게 되었으며, 이러한 부작용은 급성(예를 들어, 근육긴장 반응, 거의 드물기는 하나 잠재적으로 생명을 위협하는 신경이완제 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome)) 및 만성(예를 들어, 정좌불능증(akathisia), 진전(tremor) 및 지발성 운동이상증(tardive dyskinesia))일 수 있다. 따라서, 약물 개발에 대한 노력은 이러한 부정적인 효과가 없는 보다 새로운 비정형(atypical) 제제에 집중되어 왔다.
비정형 항정신병약은 지난 10년 동안 치료의 중심이었던, 통상적인 항정신병약에 비해 여러 가지 임상적 이점을 제공한다. 비정형 약제의 많은 임상적 이점의 기초가 되는 기본 메카니즘은 항정신 효과와 추체외로 부작용(extrapyramidal side effect, EPS)을 분리하는 그 능력이다. 통상적인 항정신병성 제제에 대한 명백한 이점으로는 음성 및 인지 증상의 보다 큰 개선, 보다 우수한 항우울제 및 기분 안정 효과, 파킨슨 부작용 및 지발성 운동장애의 보다 낮은 위험성 및 난치 또는 치료-내성 환자에서의 보다 큰 효과가 포함된다.
항정신병성 약물은 도파민성 수용체(dopaminergic receptor), 세로토닌성 수용체(serotonergic receptor), 아드레날린성 수용체(adrenergic receptor), 무스카린성 수용체(muscarinic receptor), 및 히스타민성 수용체(histaminergic receptor)를 포함하는 많은 중심 모노아민성 신경전달물질 수용체들과 상호 작용하는 것으로 밝혀져 있다. 대부분의 항정신병성 약물들은 도파민 수용체 특히 D2 수용체와 D1 수용체를 차단함으로써 약효를 나타낸다. 현재까지 밝혀져 있는 대표적인 항정신병성 약물로는 1952년에 최초로 개발된 클로프로마진(Chlorpromazine)이 있다. 처음에는 항히스타민제로 사용하기 위해 개발되었다가 동물실험 도중 클로프로마진이 암페타민(amphetamine)과 같은 약물의 억제 효과가 있음이 밝혀지면서 다수의 도파민 길항제들이 개발되었다. 대부분의 항정신병성 약물들은 중추 시냅스(synapse)와 아드레날 싸이클라제(adrenal cyclase)에 의한 cAMP생성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이들 약물이 갖고 있는 도파민 차단능력으로 인해 파킨슨병 질환과 같은 추체외로계 부작용(extrapyramidal side effect)을 포함하여 성욕감퇴, 기립성 저혈압, 내분비계통 장애, 체중증가와 같은 부작용을 초래하고 있어 사용에 제약을 받아왔다. 더욱이 이들 약물은 정신 분열증의 망상, 환각 등의 양성적 증상을 개선시킬 수는 있었으나 무감동, 위축감 등의 음성적 증상 및 인지능력의 손상은 전혀 회복시키지 못하고 있다. 이외에도 현재 임상에 이용되는 우울증 및 수면장애 치료제들은 약효나 부작용 측면에서 완전하지 못하기 때문에 종래의 치료제가 가지는 문제점들을 보완할 수 있는 새로운 계열의 약물 개발이 시급하다.
우울증은 특히 선진국에서 가장 중요한 건강 관리 문제의 하나이다. 일생에 있어 자주, 인구의 약 5-10%가 주우울증을 겪고 인구의 25% 이상이 부우울증을 겪는다. 세계 보건 기구는 우울증이 다른 어떤 병보다 더 세계적인 재앙을 초래할 것으로 추정하고 있다. 우울증의 주증상은 기분 감정의 침체이지만, 사고력의 저하나 비관적이고 자책적으로 되는 사고 장애, 일상적인 활동성의 감퇴, 의욕의 저하, 불안·초조감 등의 정신 증상, 나아가서는 자율 신경계의 이상에 의한 신체 증상 등 도 보이며, 다른 병, 특히 심장혈관질환과 관련되어 있다.
우울증은 세 가지 주요 화합물군 중의 하나에서 선택된 항우울제의 조합에 의해 통상적으로 최근 치료되어 왔다. 이들은 트리사이클릭 및 테트라사이클릭 항우울제 및 관련 화합물(트리사이클릭스), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs) 및 선택적 또는 부분 선택적 세로토닌 섭취 억제제(SRIs)이다. 트리사이클릭스는 많은 복잡한 작용기작을 가지며 심장혈관 부작용 및 자살시도에 사용될 수 있는 독성을 포함하는 많은 부작용과 관련된다. 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs)는 카테콜아민의 분해에 관계된 주효소의 하나를 억제하며 또한 많은 부작용을 가질 수 있다. 트리사이클릭스 및 모노아민 옥시다제 억제제 모두 심장혈관 질환을 가진 환자에서 매우 주의깊게 사용되어야 한다. 선택적 또는 부분 선택적 세로토닌 섭취 억제제는 신경 말단에 의한 세로토닌의 재섭취 억제에 상대적으로 더욱 선택적으로 작용하고 통상 다른 집단보다 더 적은 부작용을 가진다. 하지만, 신규 SRI 항우울제에 관하여 구 트리사이클릭 약제로 했을 때와 거의 동수의 환자들이 부작용에 기인하여 임상연구에서 탈락한다(KR Abrams, British Medical Journal, 1998; 316: 1183-1184).
불안이란, 광범위하게 매우 불쾌한, 그리고 막연히 불안한 느낌으로, 관련된 신체 증상(가슴 두근거림, 진땀 등)과 행동 증상 (과민성, 서성댐 등)을 동반하는 것이다(Robert F. Scmidt., Human Physiology, 366; 민성길, 최신 정신 의학, 238-240; Argyropoulos S.V, et al., Pharmacol. Ther. 2000; 88: 213-227). 우울증 또 는 불안증으로 병원에서 전문적인 정신과 상담치료를 받는 환자도 늘어나고 있으며, 2002년에는 항불안제의 매출도 약 200% 정도 늘어났다고 한다.
불안은 인체를 보호하기 위한 방어시스템으로 자율신경계를 흥분시키고, 불안감이 너무 잦으면 피로해지고 또한, 스트레스와 과로 등으로 교감신경이 과잉 활성화되면 늘 불안해 생활에 지장 초래 및 불안장애로 발전한다. 불안이 지속되거나심해지면 불안장애로 발전하게 되는데, 불안장애로는 공황장애, 강박장애, 스트레스 장애, 사회공포증, 범 불안장애 등이 있다.
현재 상용되는 대표적 항불안제는 벤조디아제핀(benzodiazepine), 디아제팜(diazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 헬라제팜(helazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등이 있으며, 이들 약물들은 주로 진정 및 수면유도의 목적으로도 사용된다(윤도준, 정신과 약물의 부작용, 대한의사협회지, 1995: 38(10): 1196-1202). 벤조디아제핀은 가장 흔히 사용하는 항불안제로, 이 약물의 작용기전이 중추신경계에서 대표적 억제성 신경전달물질인 GABA 수용체의 친화력을 증가시켜 인접한 Cl- 통로를 더 자주 열어 Cl- 이온의 투과성을 상승시킨다고 밝혀져 있다. 이 벤조디아제핀은 효과가 즉각 나타나지만 습관성과 중독성이 단점으로 전문의의 치료에 따라 약을 사용하지 않으면 증상이 재발하거나 금단증상이 나타나며, 다른 부작용으로 졸음, 운동실조, 기립성 저혈압, 호흡억제, 두통, 만성수면장애, 간질환 등이 나타난다고 보고된 바 있으므로(Mary J. Mycek, et al., Pharmacology 2nd edition, Lipincott Williams & Wilkins, 2000; 89-93), 부작용이 적고, 습관성과 중독성이 없는 새로운 구조의 약물의 개발이 요구되고 있다.
세로토닌 또는 5-하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine, 5-HT)은 포유류 신체의 기능에 있어 중요한 역할을 담당한다. 중추신경계 내에서, 5-HT는 수면, 식사, 운동, 통증 지각, 학습 및 기억, 성적 행위, 체온 및 혈압의 조절 등과 같은 다양한 행동 및 반응에 관여하는 중요한 신경 전달 물질(neurotransmitter)이자 신경 조절 물질(neuromodulator)이다. 척주(spinal column) 내에서, 세로토닌은 구심성 말초 통각 수용체(afferent peripheral nociceptor)의 조절 시스템에서 중요한 역할을 담당하며(Moulignier, Rev. Neurol. 1994; 150: 3-15), 심장 혈관계, 혈액계(hematological system) 및 위장관계(gastrointestinal system, GI) 내에서의 말초 기능 역시 5-HT에 의한 것이다. 5-HT는 혈관 및 비혈관의 평활 근육 수축 작용 및 혈소판 응집을 포함하는 각종 수축, 분비 및 전기생리학적 작용 (electrophysiologic effect)을 매개하는 것으로 알려져 있다(Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities 1978; 1: 316; Barchas, et al., Serotonin and Behavior, 1973).
체내에서의 세로토닌의 광범위한 분포가 확인된 점으로부터, 세로토닌 시스템에 영향을 주는 약제에 대한 관심이 지대해지게 되었다(Gershon, et al., The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 1989; 246; Saxena, et al., J. Cardiovascular Pharmacol. 1990; 15: Supp.7). 세로토닌 수용체는 세포간 상호 작 용의 변환자(transducer)로서 기능하는 막간 단백질(membrane-spanning protein)의 거대한 인간 유전자 패밀리의 일원이다. 세로토닌은 신경세포(neuron) 및 혈소판을 포함하는 다양한 세포 타입의 표면 상에 존재하며, 이들은 그들의 내생(endogenous) 리간드 세로토닌 또는 외부로부터 투여된 약물에 의해 활성화되는 경우, 배위 구조(conformational structure)를 변화시키고, 이어서 세포 신호화(cellular signaling)의 다운스트림(downstream) 매개자(mediator)와 상호작용한다.
적어도 15개의 유전적으로 상이한 5-HT 수용체 서브타입이 동정되어, 7개의 패밀리(5-HT1-7) 중 하나로 지정되어 있다. 각각의 서브타입은 독특한 분포, 다양한 리간드에 대한 선호도 및 기능적 상관관계(들)를 나타낸다.
최근의 연구 보고에 따르면, 5-HT2 수용체 서브타입은 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관 경련(vasospasm), 허혈(ischemia), 우울증, 불안증(anxiety), 정신병, 정신분열증, 수면 장애(sleep disorder) 및 식욕 장애(appetite disorder)와 같은 의학적 상태의 병인(etiology)과 관련이 있음이 강하게 제기되고 있다.
세로토닌 수용체 서브타입 중 하나인 5-HT2C는 식욕조절과 연관된 시상하부 구조에서 전사 및 발현된다. 5-HT2C 수용체에 대해 선호도를 갖는 5-HT2C 작용제(agonist) m-클로로페닐피페라진(mCPP)이 정상의 5-HT2C 수용체를 발현하는 마우 스들에서 식품 섭취를 감소시키는 한편, 5-HT2C 수용체의 돌연변이된 불활성화형을 발현하는 마우스들에서는 활성이 없음이 증명되어 왔다(Nature, 1995; 374: 542-546). 최근의 임상 연구에서 비만인 대상에 mCPP를 2주 처리한 후, 지속된 체중감소가 일어났다(Pyschopharmacology, 1997; 133: 309-312). 또한, 5-HT2C 수용체는 우울증 및 불안과 같은 중추신경계(CNS) 질환에 관련되는 것으로 제안되어 왔으며(IDrugs, 1999; 2; 109-120), 요실금과 같은 비뇨기 질환에 관련되는 것으로 제안되어 왔다(IDrugs 1998; 1: 456-470).
5-HT2C 수용체 길항제에 대한 종래기술을 살펴보면 다음과 같다. 미국 공개특허 제3,253,989호에서는 식욕감퇴제로서의 mCPP의 용도를 개시하였다. 유럽 공개특허 제863 136호는 항우울 활성을 갖는 선택적인 5-HT2C 수용체 길항제이고, 섭식 장애 및 불안을 포함한 세로토닌 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 아제티딘 및 피롤리딘 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제87/04928호는 신경병증 치료제로서의 2-(1-피페라지닐)피리미딘을 개시하였다. 유럽 공개특허 제226842호는 2-(3-브로모페닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘을 포함하는 항알러지 및 항천식제로서의 1,4-나프탈렌디온 헤테로사이클릭 유도체를 개시하였다. 유럽 공개특허 제657 426호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 트리시클릭 피롤 유도체를 개시하였다. 유럽 공개특허 제655 440호는 5-HT2C 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 1-아미노엔틸인돌을 개시하였다. 유럽 공개특허 제572 863호는 5-HT2C 수용체에 대한 활 성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 파라지노인돌을 개시하였다. 국제공개특허 제00/012475호는 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체 리간드로서, 특히 비만 치료를 위한 인돌 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제00/012510호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 비만 치료를 위한 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌을 개시하였다. 국제공개특허 제00/012482호는 선택적인 직접 활성 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 인다졸 유도체를 개시하였다. 국제공개특허 제00/012502호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 피롤로퀴놀린을 개시하였다. 국제공개특허 제00/035922호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 2,3,4,4,α-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-α]퀴녹살린-5(6H)온을 개시하였다. 국제공개특허 제00/044737호는 5-HT2C 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 아미노알킬벤조푸란을 개시하였다. 그러나 5-HT2C 수용체에 대한 선택성이 더 높은 5-HT2C 수용체 길항제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
세로토닌 수용체 서브타입 중 하나인 5-HT6는 440개의 아미노산 폴리펩타이드로 이루어졌으며 2차 신호전달체인 아데닐레이즈의 활성을 증가시킨다(Kohen, R. et al., J. Neurochem. 1996; 66: 47-56). 5-HT6 m-RNA는 선조체(striatum), 편도(amygdala), 중격의지핵(nucleus accumbens), 해마(hippocampus), 피질(cortex) 및 후각결절(olfactory tubercle)에 존재하지만, 말초기관에서는 발견된 바가 없다.
삼중고리구조의 항정신병제 및 일부 항우울제는 상당히 높은 친화도로 5-HT6 수용체와 결합한다. 대표적인 예로는 페노싸이아진(phenothiazine), 클로로프로마진(chloropromazine), 싸이오잔틴(thioxanthene), 클로로프로싸이진 (chlorprothixene), 다이페닐부틸피페리딘 피모자이드(diphenylbutylpiperidine pimozide), 헤테로고리 항정신병제인 록사핀(loxapine) 및 클로자핀(clozapine) 등이 있다(Roth, B. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 268: 1403-1410). 이러한 결과는 5-HT6 수용체가 특정 종류의 정신병과 관련이 있고, 특히, 비전형 항정신병약을 위한 표적물질이 될 수 있을 것이라는 가능성을 보여준다. 또한, 5-HT6 수용체의 인식 및 학습과의 관련성을 나타내는 증거, 경련 장애 및 식용의 제어와의 연관성을 보여주는 많은 증거들이 계속적으로 보고되고 있다. 따라서, 종래의 약물에 비하여 선택성이 뛰어난 새로운 5-HT6 길항제의 개발에 많은 노력이 기울여지고 있으며 5-HT6 수용체 리간드의 중추신경계 질환 치료제로서의 잠재성은 매우 크다.
이에 본 발명자들은 5-HT2C 수용체에 대한 선택성이 우수한 중추신경계 질환의 치료제를 개발하기 위해 연구하던 중, 신규한 피페라진 유도체 화합물들이 5-HT2C 수용체에 대해 친화도가 높을 뿐만 아니라 5-HT2C 수용체 및 5-HT6 수용체에 대하여 동시에 길항제로 작용하여 치매, 치매로 인하여 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 알아내 고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 피페라진 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 유도체 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009020914133-pat00002
(상기 화학식 1에서, 상기 R1, R2 및 R3는 본 명세서 내에 정의한 바와 같다).
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 피페라진 유도체는 5-HT2C 수용체에 대한 친화도가 높을 뿐만 아니라, 5-HT2C 수용체와 5-HT6 수용체에 대하여 길항제로 작용하므로, 상기 유도체는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009020914133-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 비치환 또는 C3-C5의 시클로알킬 및 C5-C6의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 벤질이고,
R2는
Figure 112009020914133-pat00004
이고,
R3는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 페닐; C5-C6의 아릴로 치환된 아미노기 또는 비치환된 나프틸이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 화합물에 있어서,
상기 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-에틸-프로필, sec-부틸, 펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 피리딘-3-일메틸 또는 벤질이고;
R2는
Figure 112009020914133-pat00005
이고,
R3는 페닐, 4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 페닐아미노 및 나프틸렌-1-일, 나프틸렌-2-일이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체는,
(1) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(2) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드;
(3) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드;
(4) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드;
(5) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
(6) 벤질-이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민;
(7) 나프탈렌-1-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(8) 1-이소프로필-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-페닐-요소;
(9) 나프탈렌-1-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(10) N-이소프로필-4-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드;
(11) 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드;
(12) 나프탈렌-2-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]- 아미드;
(13) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-니트로-벤젠설폰아미드;
(14) 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
(15) 나프탈렌-2-설폰산(1-에틸-프로필)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(16) 나프탈렌-2-설폰산 메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(17) 나프탈렌-2-설폰산-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로필-아미드;
(18) 나프탈렌-2-설폰산 에틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(19) 나프탈렌-2-설폰산 시클로프로필메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(20) 나프탈렌-2-설폰산 시클로펜틸메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(21) 나프탈렌-2-설폰산 sec-부틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드;
(22) 나프탈렌-2-설폰산 벤질-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드; 및
(23)나프탈렌-2-설폰산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일-메틸-아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄 올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체의 제조방법을 제공한다.
제법 1:
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 N-메틸 피페라진과 반응시켜 화학식 4의 화 합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 얻은 화학식 6의 화합물의 아민기에
Figure 112009020914133-pat00006
로 표시되는 치환기를 추가적으로 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009020914133-pat00007
(상기 반응식 1에서 R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 1을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 2의 화합물을 과량의 N-메틸 피페라진과 친핵성 치환반응시켜 피페라지닐기가 도입된 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 치환반응은 피리딘과 같은 염기성 용매, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 비양자성 용매 또는 환류온도의 니트조건(neat condition)에서 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민을 염기로 사용하여 75-85 ℃에서 수행될 수 있다.
또한, 상기 피레라지닐기의 도입은 Buchwald 유형의 팔라듐-촉매 교차-짝지음(cross-coupling) 반응에 의해 수행될 수 있다. 상기 촉매로는 Pd2dba3, 1,1'-비스(디페닐프로피노)페로신을 사용할 수 있고, 염기로서 Na-O-t-Bu를 사용할 수 있으며, 용매로서 1,4-다이옥산을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 55-75 ℃에서 1-3시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 피페라지닐기가 도입된 화학식 4의 화 합물을 에탄올 내에서 염화제일주석(SnCl2·H2O)과 반응시켜 환원시킴으로써 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 1,2-디클로로에탄을 용매로 사용하고, 아세트산과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)3)의 존재하에 치환기 R1이 도입될 수 있는 카보닐기를 포함하는 화합물을 반응시키고 이들의 카보닐기를 환원시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 상온에서 7-8시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기 단계 4는 상기 화학식 6의 화합물의 아민기에
Figure 112009020914133-pat00008
로 표시되는 치환기를 추가적으로 도입하여 본 발명에 따른 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계이다.
도입되는 치환기
Figure 112009020914133-pat00009
는 상기 화학식 6의 화합물을 산 염화물(acid chloride), 설포닐 클로라이드(sulphonyl chloride), 이소시아네티트(isocyanate), 알킬 할라이드(alkyl halide) 등과 상온에서 반응시킴으로써 도입될 수 있다.
예를 들면, 산 염화물을 트리에틸아민 및 디클로로메탄과 함께 사용하여 반 응시킴으로써 상기 화학식 1a의 R2가
Figure 112009020914133-pat00010
인 치환기를 도입할 수 있고, 설포닐 클로라이드를 트리에틸아민 및 디클로로메탄과 함께 사용하여 반응시킴으로써 상기 화학식 1a의 R2가
Figure 112009020914133-pat00011
인 치환기를 도입할 수 있다. 이소시아네이트를 피리딘, 디클로로메탄과 함께 사용하여 반응시킴으로써 상기 화학식 1a의 R2가
Figure 112009020914133-pat00012
인 치환기의 도입이 가능하며, 알킬 할라이드를 수소화나트륨, t-부틸암모늄 아이오다이드 및 DMF와 함께 사용하여 반응시킴으로써 상기 화학식 1a의 R2가
Figure 112009020914133-pat00013
인 치환기를 도입할 수 있다.
제법 2:
또한, 본 발명은 화학식 1의 유도체를 제조하는 다른 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 하기의 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 N-메틸 피페라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 A);
상기 단계 A에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 B);
상기 단계 B에서 얻은 화학식 5의 화합물을 나프탈렌설포닐클로라이드와 반 응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 C); 및
상기 단계 C에서 얻은 화학식 7의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하는 단계(단계 D)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009020914133-pat00014
(상기 반응식 1에서 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b는 화학식 1의 유도체이다).
이하 본 발명에 따른 상기 제법 2를 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 A 및 단계 B는 화학식 2의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 얻는 단계로서, 상기 제법 1의 단계 1 및 단계 2와 동일하게 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 C는 상기 단계 B에서 얻은 화학식 5의 화합물을 나프탈렌설포닐클로라이드와 반응시켜 나프탈렌설포닐기가 도입된 화학식 7의 화합물을 얻는 단계이다.
상기 나프탈렌설포닐클로라이드로는 설포닐클로라이드기가 나프탈렌의 1번 탄소 또는 2번 탄소에 치환된 것을 사용할 수 있다. 상기 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 용매로 사용하여 상온에서 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 D는 상기 단계 C에서 얻은 화학식 7의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하는 단계이다.
상기 반응은 DMF 또는 아세톤 용매 내에서 탄산칼륨을 염기로 사용하여 상온에서 수행될 수 있다. 치환기 R1을 도입시킬 수 있는 화합물로는 치환기 R1을 포함하는 다양한 종류의 알킬 할라이드 화합물을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 중추신경계 질환으로는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체는 5-HT2C 수용체와의 결합 실험 결과로부터 종래 5-HT2C 수용체와 대비하여 매우 우수한 IC50 값을 나타냄을 알 수 있다(실험예 1 및 표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체는 수용체 선택성 실험에서 5-HT2C 수용체와 5-HT6 수용체 이외의 유사 수용체(5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7, D2, D3 및 D4)에서는 높은 IC50 값을 가짐으로써 거의 결합하지 않고, 5-HT2C 수용체와 5-HT6 수용체에만 선택적으로 결합함을 알 수 있다(실험예 2 및 표 4 참조).
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 유도체는 in vitro 실험에서 세포 내 세로토닌(5-HT)-유도 GTP 수준 증가를 억제하고, 5-HT2C 수용체 길항제로서 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있으며(도 1 참조), 세포 내 세로토닌(5-HT)에 의한 cAMP의 농도 증가를 억제하고, 5-HT6 수용체 길항제로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다(도 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증 등의 중추신경계 질환을 유발하는 5-HT2C 수용체 및 5-HT6 수용체와 동시에 결합함으로써 이들 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 유도체는 사람을 포함하는 포유동물에 대해서 하루 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다,
단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 나프탈렌-2- 설폰산 이소프로필-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00015
단계 1 : 1- 메틸 -4-(2-니트로- 페닐 )-피페라진의 합성
상온의 N-메틸피페라진(4 ㎖)에 1-요오드-2-니트로벤젠(2.00 g, 8.03 mmol)을 넣고, 120 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)를 수행하여 노란색 기름의 1-메틸-4-(2-니트로-페닐)-피페라진(1.75 g, 7.91 mmol)을 수득하였다.
단계 2 : 2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아민의 합성
상온의 에탄올(80 ㎖)과 진한 염산(20 ㎖)에 상기 단계 1에서 얻은 1-메틸-4-(2-니트로-페닐)-피페라진(5.0 g, 23.00 mmol)과 염화제일주석(12.85 g, 67.80 mmol)을 넣고 80 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 6N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후에, 유기 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수의 황화나트륨 하에서 탈수하여 노란색 고체의 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(4.50 g, 23.00 mmol)을 얻었다.
단계 3 : 이소프로필-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 아민의 합성
상온의 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)에 상기 단계 2에서 얻은 2-(4-메틸-피페라 진-1-일)-페닐아민(1.00 g, 5.22 mmol)과 아세톤(0.38 ㎖, 5.22 mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(1.40 g, 6.80 mmol)와 아세트산(0.30 ㎖, 5.22 mmol)을 넣고, 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨으로 반응을 종결시키고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황화마그네슘에서 탈수한 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 액체의 이소프로필-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.60 g, 2.61 mmol)을 수득하였다.
단계 4 : 나프탈렌-2- 설폰산 이소프로필-[2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 합성
상기 단계 3에서 얻은 이소프로필-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.10 g, 0.42 mmol)과 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(0.10 g, 0.51 mmol)를 디클로로메탄(10.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.07 ㎖, 0.51 mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 하얀색 기름의 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.10 g, 34%)를 수득하였다.
< 실시예 2> 나프탈렌-2- 설폰산 이소프로필-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일) 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00016
단계 1 : 1- 메틸 -4-(3-니트로- 페닐 )-피페라진의 합성
상온의 1,4-다이옥산(10 ㎖)에 3-요오드-1-니트로벤젠(1.00 g, 4.02 mmol)과 Pd2dba3(0.37 g, 0.40 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.67 g, 1.21 mmol)과 Na-O-t-Bu(0.54 g, 5.62 mmol)과 N-메틸피페라진(2.20 ㎖, 20.10 mmol)을 넣고, 60 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 붉은색 기름의 1-메틸-4-(3-니트로-페닐)-피페라진(0.92 g, 3.22 mmol)을 수득하였다.
단계 2 : 3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아민의 합성
상온의 에탄올(20 ㎖)과 진한 염산(7 ㎖)에 상기 단계 1에서 얻은 1-메틸-4-(3-니트로-페닐)-피페라진(0.92 g, 4.16 mmol)과 염화제일주석(3.30 g, 14.60 mmol)을 넣고 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 6N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후에, 유기 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수의 황화나트륨 하에서 탈수하여 갈색 액체의 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(0.78 g, 4.08 mmol)을 얻었 다.
단계 3 : 이소프로필-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 아민의 합성
상온의 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 상기 단계 2에서 얻은 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(0.38 g, 2.01 mmol)과 아세톤(0.15 ㎖, 2.01 mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(0.63 g, 2.81 mmol)를 넣고, 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 1N 수산화나트륨으로 반응을 종결시키고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황화마그네슘에서 탈수한 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 갈색 기름의 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.30 g, 1.29 mmol)을 수득하였다.
단계 4 : 나프탈렌-2- 설폰산 이소프로필-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일) 페닐 ]-아미드의 합성
상기 단계 3에서 얻은 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(82 ㎎, 0.35 mmol)과 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(96 ㎎, 0.42 mmol)를 디클로로메탄(3.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.07 ㎖, 0.44 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 하얀색 고체의 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드(43 ㎎, 29%)를 수득하였다.
< 실시예 3> 나프탈렌-2- 설폰산 이소프로필-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일) 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00017
상기 실시예 1의 단계 1에서 1-요오드-2-니트로벤젠 대신 1-클로로-4-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드(0.13 g, 21%)를 수득하였다.
< 실시예 4> N-이소프로필-N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00018
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3- (4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(30 ㎎, 0.13 mmol)과 벤젠설포닐 클로라이드(27 ㎎, 0.15 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.02 ㎖, 0.15 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)를 수행하여 노란색 기름의 N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(42 ㎎, 86%)를 수득하였다.
< 실시예 5> N-이소프로필-N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 벤즈아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00019
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(30 ㎎, 0.13 mmol)과 벤조일 클로라이드(22 ㎎, 0.15 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.02 ㎖, 0.15 mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)를 수행하여 노 란색 기름의 N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드(18 ㎎, 41%)를 수득하였다.
< 실시예 6> 벤질-이소프로필-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 아민의 제조
Figure 112009020914133-pat00020
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.10 g, 0.43 mmol)을 DMF(2.0 ㎖)에 넣고 NaH(0.01 g, 0.51 mmol)와 벤질 브로마이드(80 ㎎, 0.47 mmol)와 촉매량의 t-부틸암모늄 아이오다이드를 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 벤질-이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.10 g, 72%)을 수득하였다.
< 실시예 7> 나프탈렌-1-카르복시산 이소프로필-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00021
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(40 ㎎, 0.17 mmol)과 1-나프토일 클로라이드(30 ㎎, 0.17 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.03 ㎖, 0.21 mmol)을 첨가한 후 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 나프탈렌-1-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(25 ㎎, 40%)를 수득하였다.
< 실시예 8> 1-이소프로필-1-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3- 페닐 -요소의 제조
Figure 112009020914133-pat00022
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(70 ㎎, 0.30 mmol)과 피리딘(0.12 ㎖, 1.50 mmol)을 디클로로메탄(3.0 ㎖)에 넣고, 페닐이소시아네이트(0.04 ㎖, 0.33 mmol)를 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 1-이소프로필-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-페닐-요소(37 ㎎, 35%)를 수득하였다.
< 실시예 9> 나프탈렌-1- 설폰산 이소프로필-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00023
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(36 ㎎, 0.15 mmol)과 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(42 ㎎, 0.19 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.03 ㎖, 0.19 mmol)을 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 갈색 고체의 나프탈렌-1-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(40 ㎎, 63%)를 수득하였다.
< 실시예 10> N-이소프로필-4- 메틸 -N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00024
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(50 ㎎, 0.26 mmol)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드(42 ㎎, 0.19 mmol)를 디클로로메탄(2.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.04 ㎖, 0.26 mmol)을 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 N-이소프로필-4-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(60 ㎎, 60 %)를 수득하였다.
< 실시예 11> 4- 클로로 -N-이소프로필-N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 벤젠설폰아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00025
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(50 ㎎, 0.26 mmol)과 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(40 ㎎, 0.21 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.03 ㎖, 0.21 mmol)을 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(60 ㎎, 70%)를 수득하였다.
< 실시예 12> 나프탈렌-2-카르복시산 이소프로필-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00026
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(50 ㎎, 0.28 mmol)을 DMF(2.0 ㎖)에 넣고, NaH (7 ㎎, 0.28 mmol)과 2-나프토일 클로라이드(50 ㎎, 0.26 mmol)를 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 나프탈렌-2-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(5 ㎎, 5%)를 수득하였다.
< 실시예 13> N-이소프로필-N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-4-니트로- 벤젠설폰아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00027
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(50 ㎎, 0.26 mmol)과 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(60 ㎎, 0.26 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.03 ㎖, 0.26 mmol)을 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 고체의 N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-니트로-벤젠설폰아미드(60 ㎎, 70%)를 수득하였다.
< 실시예 14> 4- 클로로 -N-이소프로필-N-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 벤즈아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00028
상기 실시예 2의 단계 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(50 ㎎, 0.26 mmol)과 4-클로로벤조일 클로라이드(45 ㎎, 0.26 mmol)를 디클로로메탄(1.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.04 ㎖, 0.29 mmol)을 첨가한 후 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 하얀색 기름의 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드(20 ㎎, 21%)를 수득하였다.
< 실시예 15> 나프탈렌-2- 설폰산 (1-에틸-프로필)-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00029
단계 3 : (1-에틸-프로필)-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 아민의 합성
상온의 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 실시예 2의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 합성한 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(0.40 g, 2.09 mmol)과 3-펜타논(0.22 ㎖, 2.09 mmol)과 아세트산(0.12 ㎖, 2.09 mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(0.65 g, 2.93 mmol)를 넣고, 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응을 종결시키고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황화마그네슘에서 탈수한 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 갈색 기름의 (1-에틸-프로필)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.36 g, 1.36 mmol)을 수득하였다.
단계 4 : 나프탈렌-2- 설폰산 (1-에틸-프로필)-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페 닐]-아미드의 합성
상기 단계 3에서 얻은 (1-에틸-프로필)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(114 ㎎, 0.44 mmol)과 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(119 ㎎, 0.52 mmol)를 디클 로로메탄(4.0 ㎖)에 넣고, 트리에틸아민(0.07 ㎖, 0.44 mmol)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 갈색 고체의 나프탈렌-2-설폰산(1-에틸-프로필)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(85 ㎎, 43%)를 수득하였다.
< 실시예 16> 나프탈렌-2- 설폰산 메틸 -[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00030
단계 A : 1- 메틸 -4-(2-니트로- 페닐 )-피페라진의 합성
상온의 N-메틸피페라진(4 ㎖)에 1-요오드-2-니트로벤젠(2.00 g, 8.03 mmol)을 넣고, 120 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)를 수행하여 노란색 기름의 1-메틸-4-(2-니트로-페닐)-피페라진(1.75 g, 7.91 mmol)을 수득하였다.
단계 B : 2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐아민의 합성
상온의 에탄올(80 ㎖)과 진한 염산(20 ㎖)에 상기 단계 A에서 얻은 1-메틸-4-(2-니트로-페닐)-피페라진(5.0 g, 23.00 mmol)과 염화제일주석(12.85 g, 67.80 mmol)을 넣고 80 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 6N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후에, 유기 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수의 황화나트륨 하에서 탈수하여 노란색 고체의 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(4.50 g, 23.00 mmol)을 얻었다.
단계 C : 나프탈렌-2- 설폰산 [3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 합성
상온의 피리딘(3 ㎖)에 상기 단계 B에서 얻은 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(0.30 g, 1.57 mmol)과 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(0.35 g, 1.57 mmol)를 넣고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황화나트륨에서 탈수한 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:15)를 수행하여 흰색 고체의 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.48 g, 1.24 mmol)를 수득하였다.
단계 D : 나프탈렌-2- 설폰산 메틸 -[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 합성
상기 단계 C에서 얻은 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(20 ㎎, 0.05 mmol)를 DMF(2.0 ㎖)에 넣고, 요오드메탄(8.9 ㎕, 0.06 mmol) 과 탄산칼륨(36 ㎎, 0.26 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:15)를 수행하여 노란색 기름의 나프탈렌-2-설폰산 메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(5 ㎎, 25%)를 수득하였다.
< 실시예 17> 나프탈렌-2- 설폰산 -[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-프로필-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00031
상기 실시예 16의 단계 A, B 및 C와 동일한 방법으로 합성한 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.10 g, 0.26 mmol)를 DMF(2.0 ㎖)에 넣고, 요오드프로판(0.05 g, 0.31 mmol)과 탄산칼륨(110 ㎎, 0.79 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 나프탈렌-2-설폰산-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로필-아미드(0.06 g, 54 %)를 수득하였다.
< 실시예 18> 나프탈렌-2- 설폰산 에틸-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00032
상기 실시예 16의 단계 A, B 및 C와 동일한 방법으로 합성한 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.10 g, 0.26 mmol)를 DMF(2.0 ㎖)에 넣고, 요오드에탄(0.06 g, 0.31 mmol)과 탄산칼륨(0.10 g, 0.78 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 나프탈렌-2-설폰산 에틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.06 g, 56%)를 수득하였다.
< 실시예 19> 나프탈렌-2- 설폰산 시클로프로필메틸 -[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00033
상기 실시예 16의 단계 A, B 및 C와 동일한 방법으로 합성한 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.10 g, 0.26 mmol)를 아세톤(2.0 ㎖)에 넣고, 브로모 메틸시클로프로판(0.04 g, 0.26 mmol)과 탄산칼륨(0.10 g, 0.78 mmol)을 첨가한 후, 50 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 나프탈렌-2-설폰산 시클로프로필메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.10 g, 88%)를 수득하였다.
< 실시예 20> 나프탈렌-2- 설폰산 시클로로펜틸메틸 -[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00034
단계 3 : 시클로펜틸메틸 -[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]- 아민의 합성
상온의 1,2-디클로로에탄(2.0 ㎖)에 상기 실시예 1, 2 및 3과 동일한 방법으로 합성한 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민(0.10 g, 0.52 mmol)과 시클로펜탄 카바알데히드(0.05 g, 0.52 mmol)와 아세트산(0.03 ㎖, 0.52 mmol)과 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(0.10 g, 0.63 mmol)을 넣고, 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응을 종결시키고, 유기층을 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황화마그네슘에서 탈수한 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 옅은 노란색 기름의 시클로펜틸메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.05 g, 0.18 mmol)을 수득하였다.
단계 4 : 나프탈렌-2- 설폰산 시클로로펜틸메틸 -[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-페닐]-아미드의 합성
상기의 시클로펜틸메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(0.05 g, 0.18 mmol)과 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(0.04 g, 0.18 mmol)를 피리딘(1.0 ㎖)에 넣 고, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 기름의 나프탈렌-2-설폰산 시클로로펜틸메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.05 g, 60%)를 수득하였다.
< 실시예 21> 나프탈렌-2- 설폰산 sec -부틸-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00035
상기 실시예 20의 단계 3에서 시클로펜탄 카바알데히드 대신 메틸에틸케톤으을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 나프탈렌-2-설폰산 sec-부틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(10 ㎎, 4%)를 수득하였다.
< 실시예 22> 나프탈렌-2- 설폰산 벤질-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00036
상기 실시예 16의 단계 A, B 및 C와 동일한 방법으로 합성한 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.10 g, 0.26 mmol)를 아세톤(2.0 ㎖)에 넣고, 벤질브로마이드(0.05 g, 0.31 mmol)와 탄산칼륨(0.18 g, 1.31 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 고체의 나프탈렌-2-설폰산 벤질-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.05 g, 41%)를 수득하였다.
< 실시예 23> 나프탈렌-2- 설폰산 [3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-피리딘-3-일- 메틸 -아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00037
상기 실시예 16의 단계 A, B 및 C와 동일한 방법으로 합성한 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(0.10 g, 0.26 mmol)를 아세톤(2.0 ㎖)에 넣고, 3-(브로모메틸)피리딘·붕산염(0.06 g, 0.26 mmol)과 탄산칼륨(0.18 g, 1.31 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)를 수행하여 노란색 고체의 나프탈렌-2-설폰산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일-메틸-아미드(24%)를 수득하였다.
< 비교예 > 나프탈렌-2-설폰산[3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미드의 제조
Figure 112009020914133-pat00038
WO 98/27081에 기재된 5-HT2C 수용체 길항제인 나프탈렌-2-설폰산[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미드를 제조하였다.
성상 : 흰색 고체
mp : 173-175 ℃
MS(EI) : m/e 472.2 [M]+
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.32 (s. 3H, NCH3), 2.50 (t, J = 3.4 Hz, NCH2 × 2), 3.10 (t, J = 3.4 Hz, NCH2 × 2), 6.46 (d, J = 4.4 Hz, ArH), 6.62-6.69 (m, 2H, ArH), 7.05 (m, 1H, ArH), 7.55-7.65 (m, 2H, ArH), 7.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H, ArH), 7.88 (m, 3H, ArH), 8.36 (s, 1H, ArH)
본 발명의 실시예의 제조방법에 따라 얻어진 상기 화학식 1로 표시되는 피레라진 유도체의 성상, 녹는점 및 1H NMR 데이타를 하기 표 1에 나타내었다.
구분 성상 mp(℃) MS(EI) 1H NMR 데이타



실시예 1


하얀색 기름


-


m/e 424.12 [M+1]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, NCH3), 2.62 (t, J = 3.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 2.76 (t, J = 3.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 4.37 (Se, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 6.94-7.08 (m, 2H, ArH), 7.26 (m, 2H, ArH), 7.58-7.70 (m, 2H, ArH), 7.92-8.03 (m, 4H, ArH), 8.49 (s, 1H, ArH)



실시예 2


하얀색 고체


69-70

m/e 423 [M]+, 408, 379		 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.46 (m, 4H, CH2 × 2), 3.04 (m, 4H, CH2 × 2), 4.68 (m, 1H, CH), 6.51 (m, 2H, ArH), 6.89 (m, 1H, ArH), 7.18 (m, 1H, ArH), 7.62 (m, 2H, ArH), 7.89 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H, ArH), 7.91 (m, 2H, ArH), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H, ArH)



실시예 3


노란색 기름


-


m/e 424.09 [M+1]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05 (d, J = 4.0 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.56 (t, J = 1.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.23 (t, J = 1.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 4.66 (Se, J = 5.3 Hz, 1H, CH), 6.79-6.93 (m, 4H, ArH), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.59-7.92 (m, 5H, ArH), 8.28 (s, 1H, ArH)




실시예 4



노란색 기름



-



m/e 373.1 [M]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.05 (s, 3H, CH3), 1.07 (s, 3H, CH3), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.54 (t, J = 5.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.13 (t, J = 5.0 Hz, 4H, NCH2 × 2 ), 4.61 (Se, J = 6.8 Hz, 1H, CH ) 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 6.53 (s, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H, ArH), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H, ArH), 7.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H, ArH)



실시예 5


노란색 기름


-


m/e 337.2 [M]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.36 (s, 3H, NCH3), 2.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H, NCH2 × 2), 5.07 (Se, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 6.48 (s, 1H, ArH) 6.57 (d, J =7. 6 Hz, 1H, ArH), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.06-7.15 (m, 4H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.28 (s, 1H, ArH)




실시예 6



노란색 기름



-



m/e 323.2 [M]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H, CH3 × 2), 3.19 (t, J = 11.0 Hz, 2H, CH2), 3.40 (d, J = 12.6 Hz, 2H, CH2), 3.67 (t, J = 10.0 Hz, 2H, CH2), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H, CH2), 4.23 (Se, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 6.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.43 (d, J = 4.5 Hz, 2H, ArH), 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H, ArH)



실시예 7


노란색 기름


-


m/e 388.13 [M+1]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.25 (s, 3H, NCH3), 2.31 (s, 4H, NCH2 × 2), 2.63 (s, 4H, NCH2 × 2), 6.35 (s, 1H, ArH), 6.54 (s, 2H, ArH), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ArH), 7.40-7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH)


실시예 8

노란색 기름

-
m/e 353 [M+1]+, 260		 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.59 (m, 4H, CH2 × 2), 3.24 (m, 4H, CH2 × 2), 4.93 (m, 1H, CH), 6.00 (s, 1H, NH), 6.74 (m, 2H, ArH), 6.97 (m, 2H, ArH), 7.24 (m, 5H, ArH)





실시예 9




갈색
고체




79-83




m/e 424.09 [M+1]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, NCH2 × 2), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, NCH2 × 2), 4.72 (Se, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 6.40 (s, 1H, ArH), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.63 (m, 2H, ArH), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H, ArH)




실시예 10



노란색 기름



-



m/e 388.12 [M+1]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.08 (d, J = 7.6 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.35 (s, 3H, ArCH3), 2.41(s, 3H, NCH3), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.13 (t, J = 5.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 4.58 (Se, J = 6.6 Hz, 1H, CH), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.55 (s, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H, ArH), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH)




실시예 11



노란색 기름



-



m/e 408.06 [M+1]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.55 (t, J = 5.4 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.14 (t, J = 5.1 Hz, 4H, NCH2 × 2), 4.59 (Se, J = 6.9 Hz, 1H, CH), 6.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H, ArH), 6.54 (t, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 6.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H, ArH), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH)





실시예 12




노란색 기름




-




m/e 388.13 [M+1]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.07 (d, J = 4.4 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.44 (broad s, 4H, NCH2 × 2), 2.87 (broad s, 4H, NCH2 × 2), 4.65 (Se, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 6.37 (s, 1H, ArH), 6.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.42 (t, J = 12.0 Hz, 2H, ArH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.0 (d, J = 12.0 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH)




실시예 13



노란색 고체



131-142



m/e 420.14 [M+1]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.09 (d, J = 4.6 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.35 (s, 3H, NCH3), 2.55 (t, J = 3.4 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.16 (t, J = 3.4 Hz, 4H, NCH2 × 2), 4.65 (Se, J = 4.4 Hz, 1H, CH), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H, ArH), 6.59 (t, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 6.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H, ArH), 7.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H, ArH), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ArH), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH)



실시예 14


하얀색 기름


-


m/e 372.17 [M+1]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, J = 4.6 Hz, 6H, CH3 × 2), 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.52 (t, J = 3.3 Hz, NCH2 × 2), 3.07 (t, J = 3.4 Hz, NCH2 × 2), 5.04 (s, 1H, CH), 6.45 (s, 1H, CH), 6.45 (s, 1H, ArH), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H, ArH), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 3H, ArH), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H, ArH)



실시예 15


갈색
고체


55-56


m/e 452 [M+1]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 6H, CH3 × 2), 1.35 (m, 4H, CH2 × 2), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.44 (m, 4H, CH2 × 2), 3.00 (m, 4H, CH2 × 2), 4.12 (m, 1H, NCH), 6.51 (m, 2H, ArH), 6.89 (m, 1H, ArH), 7.16 (m, 1H, ArH), 7.60 (m, 2H, ArH), 7.74 (m, 1H, ArH), 7.90 (m, 3H, ArH), 8.23 (s, 1H, ArH)



실시예 16


노란색 기름


-


m/e 395 [M]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.34 (s, 3H, NCH3), 2.51 (t, J = 3.4 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.11 (t, J = 3.3 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.20 (s, 3H, CH3), 6.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H, ArH), 6.71 (t, J = 1.5 Hz, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 3.8 Hz, 1H, ArH), 7.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.53-7.67 (t, J = 4.5 Hz, 3H, ArH), 8.2 (s, 1H, ArH)




실시예 17



노란색 기름



-



m/e 423.2 [M]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.47 (Se, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.31 (s, 1H, NCH3), 2.46 (t, J = 5.1 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 6.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H, ArH), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 6.0 aHz, 1H, ArH), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.58-7.65 (m, 3H, ArH), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 3H, ArH), 8.19 (s, 1H, ArH)




실시예 18



노란색 기름



-



m/e 409.1 [M]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.63 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.58 (s, 1H, ArH), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 7.14 (t, J = 9.4 Hz, 1H, ArH), 7.61-7.67 (m, 3H, ArH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 3H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH)




실시예 19



노란색 기름



-



m/e 435.2 [M]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.15 (d, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 0.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH3), 0.90 (m, 1H, CH), 2.30 (s, 3H, NCH3), 2.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H, CH2), 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H, ArH), 6.61 (s, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 6.3 Hz, 1H, ArH), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.55-7.67 (m, 3H, ArH), 7.88 (t, J = 8.4 Hz, 3H, ArH), 8.20 (s, 1H, ArH)




실시예 20



노란색 기름



-



m/e 463.2 [M]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.85-1.65 (m, 9H, cycloppentane H), 2.31 (s, 3H, NCH3), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.10 (t, J = 5.0 Hz, 4H, NCH2 × 2), 3.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH2), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H, ArH), 6.56 (s, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H, ArH), 6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H, ArH), 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.61 (m, 3H, ArH), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 3H, ArH), 8.19 (s, 1H, ArH)



실시예 21


노란색 기름


-


m/e 437.2 [M]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0.95-2.04 (m, 8H, CHCH3), 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.55 (s, 4H, NCH2 × 2), 3.1 (s, 4H, NCH2 × 2), 4.40 (q, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.50 (d, J = 12.0 Hz, 2H, ArH), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.60-8.00 (m, 7H, ArH)



실시예 22


노란색 고체


82-83


m/e 471.2 [M]+ 		1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H, NCH2 × 2), 2.95 (t, J = 5.1 Hz, 4H, NCH2 × 2), 6.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 6.47 (s, 1H, ArH), 6.74 (s, 1H, ArH), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.17-7.26 (m, 5H, ArH), 7.58-7.71 (m, 3H, ArH), 7.90-7.95 (m, 3H, ArH), 8.26 (s, 1H, ArH)




실시예 23



노란색 기름



-



m/e 472.2 [M]+ 		1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.30 (s, 3H, NCH3), 2.43 (t, J = 4.8 Hz, 4H, NCH2 × 2), 2.97 (t, J = 4.4 Hz, 4H, NCH2 × 2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H, ArH), 6.46 (s, 1H, ArH), 6.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H, ArH), 7.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.64-7.70 (m, 4H, ArH), 7.93 (m, 4H, ArH), 8.28 (s, 1H, ArH), 8.38 (s, 1H, ArH), 8.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H, ArH)
< 실험예 1> 세로토닌 5- HT2C 수용체 결합 실험
본 발명에 따른 유도체의 세로토닌 5-HT2C 수용체와의 결합 정도를 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
수용체로는 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT2C 수용체를 유로스크린사(Euroscreen, Belgium)로부터 구입하여 사용하였고, 방사성 동위원소로는 [3H]메설러진(Mesulergine)(Amersham Bioscience, UK)을 사용하였다.
실시예 1-23의 화합물 또는 비교예의 화합물, [3H]메설러진 1 nM, 5-HT2C 수용체 막(4 ㎍/well), 0.1% 아스코르브산(ascorbic acid) 및 10 μM 파르길린(pargyline)을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.7) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 만들고 이를 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 1% BSA에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 μM 미안세린(Mianserin)의 존재 하에 측정하였다. 상기 실시예 1-23의 화합물 또는 비교예의 화합물의 IC50 값은 7-8 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 3회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법(GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다. IC50 값이 낮을수록 상기 5-HT2C 수용체와의 친화도가 높음을 나타낸다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 IC50(nM)
실시예 1 4638
실시예 2 3.5
실시예 3 1715
실시예 4 20.6
실시예 5 4164
실시예 6 〉10000
실시예 7 96.8
실시예 8 〉10000
실시예 9 100
실시예 10 106
실시예 11 243
실시예 12 420
실시예 13 462
실시예 14 7702
실시예 15 159
실시예 16 36
실시예 17 7.2
실시예 18 16
실시예 19 6.3
실시예 20 10.9
실시예 21 168
실시예 22 32
실시예 23 34
비교예 5147
상기 표 2를 참조하면, 본 발명에 따른 화합물은 종래의 5-HT2C 수용체 길항제(비교예)와 비교할 때, 매우 낮은 우수한 IC50 값을 갖는 것을 확인하였다. 특히 실시예 2, 4, 7, 16-19, 20, 22 및 23의 경우에는 수 내지 수십 nM의 IC50 값을 나타냄으로써 비교예보다 현저히 낮은 IC50 값을 갖는 것을 알 수 있다. 이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 5-HT2C 수용체에 대한 친화도가 높아 상대적으로 세로토닌이 5-HT2C 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 상기 세로토닌이 5-HT2C 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 2> 세로토닌 수용체 선택성 실험
2-1 : 5- HT6 수용체 결합 실험
본 발명에 따른 유도체가 세로토닌 5-HT2C 및 5-HT6 수용체에 선택적으로 결합하는지를 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
수용체로는 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT6 수용체를 유로스크린사(Euroscreen, Belgium)로부터 구입하여 사용하였고, 방사성 동위원소로는 [3H]LSD(lysergic acid diethylamide)를 사용하였다.
약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물, 복제된 수용체 막(9 ㎍/well), [3H]LSD 1.87 nM, 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 등을 가하여 최종부피 0.25 ㎖의 반응 혼합물을 만들고, 이를 37 ℃에서 60분간 배양하였다. 약물 스크리닝을 위하여, 본 발명의 화합물을 1.87 nM [3H]LSD를 포함하는 반응 혼합물에서 상기와 같이 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 0.5% PEI에 미리 적신 Wallac GF/C 유리섬유필터(Wallac, Finland)를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터를 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 7-8 단계 농도의 본 발명의 화합물을 준비하여 2개의 시험관에서 경쟁 결합 연구를 수행하고, 3회 반복실험에 의한 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, USA), IC50 값을 계산하였다. 비특이적 결합은 10 μM 메티오테핀(Methiothepin)의 존재 하에 측정하였다. 결합 분석을 위하여 시험에 사용된 모든 화합물은 DMSO에 녹여 다양한 농도로 희석하여 사용하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
2-2: 5- HT 수용체 패밀리에 대한 결합 실험
5-HT 수용체 패밀리 5-HT1A, 5-HT2A 및 5-HT7에 대한 결합 분석은 수용체 막의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(Euroscreen/BioSignal Packard Inc.).
상세한 분석 조건은 하기 표 3에 나타내었으며, 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
5-HT1A 5-HT2A 5-HT7
기원 인간 재조합 수용체를 발현하는 안정한 CHO-K1 세포주(Euroscreen/BioSignal)
결합완충액 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)
10 mM MgSO4
0.5 mM EDTA
0.1% 아스코르브산		 50 mM Tris-HCl(pH 7.4) 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)
10 mM MgSO4
0.5 mM EDTA
최종부피 250㎕ 250㎕ 250㎕
막 함량 40㎍ 15㎍ 10㎍
방사능 리간드 [3H]8-OH-DPAT
0.5 nM		 [3H]케탄세린
1 nM		 [3H] LSD
3 nM
비특이적 결합 메티오테핀
0.5 μM		 미안세린(mianserin)
1 μM		 메티오테핀
10 μM
배양 27℃, 60 min 37℃, 15 min 27℃, 120 min
여과 GF/C, 0.3% PEI GF/C, 0.05% Brij GF/C, 0.3% PEI
2-3: 도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 실험
도파민 수용체 패밀리에 대한 결합 분석은 수용체 단백질의 공급자에 의해 제공된 시험방법에 따라서 방사능 리간드 결합 조사를 수행하였다(BioSignal Packard Inc., Montreal, Canada). 방사능 리간드로서 [3H] 스피페론 (hD2L 및 hD3 수용체, 1 nM) 및 [3H] YM-09151-2(hD4 수용체, 0.06 nM)을 사용하였다. 간단하게 설명하면, D2 및 D3 수용체 결합 분석을 위해서 사용된 완충용액은 각각 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 또는 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 120 mM NaCl이었다. [3H] YM-09151-2 수용체 결합분석에서는 완충용액으로 50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 5 mM EDTA, 5 mM KCl 및 1.5 mM CaCl2를 사용하였다. 비특이적 결합측정에는 D2 및 D3에 대해서는 할로페리돌(haloperidol, 10 μM)을, D4 수용체에 대해서는 클로자핀 (clozapine, 10 μM)을 각각 사용하였다.
본 발명의 화합물을 7-8 단계의 농도로 준비하여 이중 시험관에서 경쟁 결합 조사를 수행하고, 3회 반복실험으로부터 얻은 등온선을 컴퓨터에 의한 비직선형 회귀 분석에 의하여 계산하여(GraphPad Prism Program, San Diego, Canada), IC50 값을 얻었다.
본 발명의 화합물의 도파민 및 세로토닌 수용체 아형에 대한 선택성 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
구분 5-HT2C 5-HT1A 5-HT2A 5-HT6 5-HT7 D2 D3 D4
실시예 2 4 〉1000 118 3 NR 〉10000 248 〉10000
실시예 4 20.6 3399 172 644 1006 〉10000 2893 〉10000
실시예 9 100 298 122 15.6 2874 〉10000 1195 〉10000
실시예 16 36.2 95 1423 7.0 4425 〉10000 2416 〉10000
실시예 17 7 3756 389 4.3 3865 〉10000 2508 〉10000
실시예 18 16 485 218 3.4 2059 〉10000 1171 〉10000
실시예 19 6 672 88 5.7 3038 〉10000 1426 〉10000
실시예 20 10.9 101 268 7.3 4310 〉10000 2094 〉10000
실시예 21 168 116 545 7.2 3158 〉10000 1334 〉10000
실시예 22 32 280 50 2.7 2044 〉10000 943 〉10000
실시예 23 34 182 568 12.5 2710 〉10000 3865 〉10000
비교예 5147 57 1616 13.3 1582 〉10000 2102 〉10000
상기 표 4를 참조하면, 본 발명에 따른 유도체는 5-HT2C와 5-HT6에서 높은 친화도를 나타내나, 그 외의 수용체(5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7, D2, D3 및 D4)에서는 높은 IC50 값을 가짐으로써 거의 결합하지 않음을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 유도체는 5-HT2C와 5-HT6 수용체에 동시에 결합함으로써 세로토닌이 5-HT2C 수용체 또는 5-HT6 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 3> In vitro 실험
본 발명에 따른 유도체가 5-HT2C 수용체에 결합된 G단백질에 대한 길항제 활성을 나타내는지 확인하기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
실험은 MDSPS(MDS 파마 서비스 PT# 1110036)를 이용하여 문헌(Adlersberg M et al., J Neurosci Res. 2000, 61(6):674-685, Cussac D et al., Mol. Pharmacol. 2002, 62(3):578-589)에 공지된 방법으로 수행되었으며, 인간 5-HT2C 수용체가 형질 전환된 CHO 세포에서의 [35S]GTPγS활성을 측정하였다.
구체적으로, 인간 CHO 세포를 0.4% DMSO에 현탁시킨 후, 20 mM HEPES(pH 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA으로 이루어진 배양 완충용액에 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 다양한 농도의 실시예 2의 화합물과 상기 현탁액을 넣고 30 ℃에서 45분 동안 배양시켰다. 배양시킨 후, 결합된 [35S]GTPγS 농도를 측정하여 세로토닌(5-HT)-유도 [35S]GTPγS 증가작용의 억제율을 계산하였으며, 계산 결과에 따라 세로토닌(5-HT)-유도 [35S]GTPγS 증가작용을 50% 이상 억제하는 화합물을 길항제로 분류하였다. 이때, 5-HT2C의 길항제 SB242084를 비교군으로 사용하였다.
그 결과를 도 1 및 표 5에 나타내었다.
농도(μM) 억제율(%)
0.001 -2
0.01 0
0.1 54
1 91
10 105
도 1 및 표 5에 나타난 바와 같이, 인간 5-HT2C 수용체는 5-HT 농도 의존적인 [35S]GTPγS 농도 수준 증가를 나타내었고, 상기 [35S]GTPγS의 증가는 실시예 2 또는 5-HT2C 길항제인 SB242084에 의해서 억제되었다. 특히 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물은 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 농도에서 세로토닌(5-HT)-유도 GTP 수준 증가를 각 -2, 0, 54, 91 및 105%로 억제하였고, 실시예 2의 화합물의 IC50 값은 0.0936 μM로 나타나 유의한 길항제 활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 유도체는 인간 5-HT2C 수용체에 유의한 길항제 활성을 나타냄으로써 세로토닌이 5-HT2C 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 유도체의 5-HT6 수용체에 대한 길항제 활성을 나타내는지 확인하기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
MDSPS(MDS 파마 서비스 PT# 1110036)를 이용하여 문헌(Routledge C et al., 2000, Br J Pharmacol. 130:1605-1612)에 공지된 방법으로 인간 5-HT6 수용체가 선택적으로 발현된 HeLa 세포에서 아데닐릴 사이클라제 활성을 측정하였다.
구체적으로, 세포 배양액은 HBSS(Hanks' balanced salt solution, pH 7.4), 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 100 μM 1-메틸-3-아이소부틸잔틴(IBMX)으로 구성되었으며, 효소 및 본 발명의 실시예 2의 화합물을 다양한 농도로 첨가하여 배양을 시작하였다. 37 ℃에서 20분간 배양한 후 EIA(enzyme-immunoassay)로 세포 내 cAMP 농도를 측정하였으며, 효능약인 세로토닌(5-HT)으로 유도되는 cAMP 증가 작용을 50% 이상 억제하는 화합물을 길항제로 분류하였다. 이때, 5-HT6의 길항제로 알려져 있는 메티오테핀(methiothepin)을 비교군으로 사용하였다.
그 결과를 도 2 및 표 6에 나타내었다.
농도(μM) 억제율(%)
0.001 103
0.01 101
0.1 87
1 30
10 -18
도 2 및 표 6에 나타낸 바와 같이, 5-HT6 수용체가 선택적으로 발현된 HeLa 세포에서 효능약인 세로토닌(5-HT)은 cAMP 분비를 증가시켰으나, 실시예 2 및 메티오테핀은 세로토닌으로 유도된 cAMP 증가작용을 농도 의존적으로 억제하였다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 2의 화합물은 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 농도에서 세로토닌(5-HT) 유도된 cAMP 증가 작용을 각각 100, 101, 87, 30 및 -18%로 억제하였고, 실시예 2의 화합물의 IC50 값은 0.0207 μM로 나타나 유의한 길항제 활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 유도체는 인간 5-HT6 수용체에 유의한 길항제 활성을 나타냄으로써 세로토닌이 5-HT6 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 유도체는 5-HT2C와 5-HT6 수용체에 동시에 결합함으로써 세로토닌이 5-HT2C 수용체 또는 5-HT6 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증과 같은 중추신경계 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 정제(직접 가압)
화학식 1의 피페라진 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 2> 정제(습식 조립)
화학식 1의 피페라진 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
< 제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 ㎎을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 ㎎, Na2HPO4·12H2O 26 ㎎ 및 증류수 2974 ㎎를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 유도체의 농도에 따른 5-HT2C 수용체에 결합된 G단백질의 활성 억제율을 나타내는 그래프이고(●:실시예 2, ■:SB242084);
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 및 메티오테핀의 인간 Hela 세포에서의 5-HT6 수용체 매개된 cAMP 축적 억제 효과를 나타내는 그래프이다(●:실시예 2, ■:메티오테핀).

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112011014567234-pat00039
    (상기 화학식 1에서,
    R1은 비치환 또는 C3-C5의 시클로알킬 및 C5-C6의 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 C1-C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 벤질이고,
    R2는
    Figure 112011014567234-pat00040
    이고,
    R3는 비치환 또는 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 페닐; C5-C6의 아릴로 치환된 아미노기 또는 비치환된 나프틸이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-에틸-프로필, sec-부틸, 펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 피리딘-3-일메틸 또는 벤질이고;
    R2는
    Figure 112011014567234-pat00041
    이고,
    R3는 페닐, 4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로페닐, 페닐아미노 및 나프틸렌-1-일, 나프틸렌-2-일인 것을 특징으로 하는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 유도체는
    (1) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 1);
    (2) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드(실시예 2);
    (3) 나프탈렌-2-설폰산 이소프로필-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)페닐]-아미드(실시예 3);
    (4) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 4);
    (5) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드(실시예 5)
    (6) 벤질-이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민(실시예 6);
    (7) 나프탈렌-1-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 7);
    (8) 1-이소프로필-1-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-페닐-요소(실시예 8);
    (9) 나프탈렌-1-설폰산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 9);
    (10) N-이소프로필-4-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 10);
    (11) 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 11);
    (12) 나프탈렌-2-카르복시산 이소프로필-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 12);
    (13) N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-니트로-벤젠설폰아미드(실시예 13);
    (14) 4-클로로-N-이소프로필-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드(실시예 14);
    (15) 나프탈렌-2-설폰산(1-에틸-프로필)-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 15);
    (16) 나프탈렌-2-설폰산 메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 16);
    (17) 나프탈렌-2-설폰산-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로필-아미드(실시예 17);
    (18) 나프탈렌-2-설폰산 에틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 18);
    (19) 나프탈렌-2-설폰산 시클로프로필메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 19);
    (20) 나프탈렌-2-설폰산 시클로펜틸메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 20);
    (21) 나프탈렌-2-설폰산 sec-부틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 21);
    (22) 나프탈렌-2-설폰산 벤질-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미드(실시예 22); 및
    (23)나프탈렌-2-설폰산 [3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일-메틸-아미드(실시예 23)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 N-메틸 피페라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 얻은 화학식 5의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 얻은 화학식 6의 화합물의 아민기에
    Figure 112009020914133-pat00042
    로 표시되는 치환기를 추가적으로 도입하는 단계(단계 4)를 포함하여 이루어지는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009020914133-pat00043
    (상기 반응식 1에서 R1, R2 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 이 방법으로 만든 R1은, 이소프로필, 1-에틸-프로필, 시클로펜틸메틸 및 sec-부틸이며, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체이다).
  5. 제4항에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2의 화합물을 Buchwald 유형의 팔라듐-촉매 교차-짝지음 반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 단계 4는 화학식 6의 화합물의 아민기에 산 염화물, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트 및 알킬 할라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나를 이용하여 치환기 R1을 도입하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법.
  8. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 N-메틸 피페라진과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 A);
    상기 단계 A에서 얻은 화학식 4의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 B);
    상기 단계 B에서 얻은 화학식 5의 화합물을 나프탈렌설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 얻는 단계(단계 C); 및
    상기 단계 C에서 얻은 화학식 7의 화합물의 아민기에 치환기 R1을 도입하는 단계(단계 D)를 포함하여 이루어지는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112009020914133-pat00044
    (상기 반응식 1에서 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b는 화학식 1의 유도체이다).
  9. 제8항에 있어서, 상기 단계 A는 화학식 2의 화합물을 친핵성 치환반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방 법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 단계 A는 화학식 2의 화합물을 Buchwald 유형의 팔라듐-촉매 교차-짝지음 반응시켜 피페라지닐기를 도입하는 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 단계 C의 반응에서 용매는 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제1항의 피페라진 유도체의 제조방법.
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매, 치매로 인해 유발되는 정신분열증, 우울증 및 불안증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020090029969A 2009-04-07 2009-04-07 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101073703B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090029969A KR101073703B1 (ko) 2009-04-07 2009-04-07 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090029969A KR101073703B1 (ko) 2009-04-07 2009-04-07 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100111508A KR20100111508A (ko) 2010-10-15
KR101073703B1 true KR101073703B1 (ko) 2011-10-14

Family

ID=43131745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090029969A KR101073703B1 (ko) 2009-04-07 2009-04-07 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101073703B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027081A1 (en) 1996-12-19 1998-06-25 Smithkline Beecham Plc Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027081A1 (en) 1996-12-19 1998-06-25 Smithkline Beecham Plc Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100111508A (ko) 2010-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Devi et al. Medicinal attributes of imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives: an update
CA2779105C (en) Kinase inhibitors
CN104470902B (zh) N‑(3‑杂芳基芳基)‑4‑芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
EP3564217B1 (en) P2x4 receptor antagonist
CN107074854B (zh) 咪唑并[4，5-c]吡啶衍生的SSAO抑制剂
JP6114820B2 (ja) プテリジノン誘導体およびｅｇｆｒ、ｂｌｋ、ｆｌｔ３の阻害剤としての応用
AU2001282734B2 (en) New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation
CN108026101A (zh) 稠合嘧啶化合物或其盐
JP2011516599A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７のモジュレーターとしてのインドール類
CN105392788B (zh) 用作沉默调节蛋白调节剂的取代的桥连脲类似物
EP1436291A2 (en) Indolizines as kinase protein inhibitors
MX2007001851A (es) Dihidropteridinonas para el tratamiento de enfermedades oncologicas.
AU2002337142A1 (en) Indolizines as kinase protein inhibitors
CN101443325A (zh) 作为细胞周期激酶抑制剂的2，4-二氨基嘧啶
EP2010185A1 (de) Dihydrothienopyrimidine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
CN101820950A (zh) 作为刺猬蛋白信号通路调节剂的联苯基甲酰胺类化合物
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
Grychowska et al. Dual 5-HT6 and D3 Receptor Antagonists in a Group of 1 H-Pyrrolo [3, 2-c] quinolines with Neuroprotective and Procognitive Activity
CA3003554C (en) Pyrropyrimidine compounds as mnks inhibitors
Wurz et al. Part 2: Structure–activity relationship (SAR) investigations of fused pyrazoles as potent, selective and orally available inhibitors of p38α mitogen-activated protein kinase
Männel et al. β-Arrestin biased dopamine D2 receptor partial agonists: Synthesis and pharmacological evaluation
Zajdel et al. Structure-based design and optimization of FPPQ, a dual-acting 5-HT3 and 5-HT6 receptor antagonist with antipsychotic and procognitive properties
Canale et al. A dual-acting 5-HT6 receptor inverse agonist/MAO-B inhibitor displays glioprotective and pro-cognitive properties
Kucwaj-Brysz et al. An exit beyond the pharmacophore model for 5-HT6R agents-a new strategy to gain dual 5-HT6/5-HT2A action for triazine derivatives with procognitive potential
Drop et al. 2-Phenyl-1 H-Pyrrole-3-Carboxamide as a New Scaffold for Developing 5-HT6 Receptor Inverse Agonists with Cognition-Enhancing Activity

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140922

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151001

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161004

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee