TW418205B - Sulphonamide derivatives having 5-HT6 receptor antagonist activity, their preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Sulphonamide derivatives having 5-HT6 receptor antagonist activity, their preparation and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

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Description

A7 B7 4 18 205 五、發明説明（/ ) 本發明係關於具有藥理活性之化合物，其製備方法 以及含彼之組成物與彼在治療CNS疾病之用途。 EPA 0 021 580及EPA 0 076 072揭示磺胺衍生物，其 中揭示彼等具有抗心律不整之活性，現在頃經發現—種不 同結構類型的化合物，並發現彼等具有5HT6受體的拮抗 活性，5HT6受體拮抗劑咸信在治療某些CNS疾病具有潛 在的用途，例如焦慮、憂鬱症、癲癇、強迫觀念性疾病、 偏頭痛、認知記憶增強例如供治療阿爾茲海莫氏症、睡眠 障礙、飲食障礙例如厭食症及貪食症、恐慌性攻擊、戒除 藥物濫用例如古柯鹼、酒精、尼古丁、及苯並二吖庚因、 精神***症及與脊髓創傷及/或頭部傷害例如水踢相關的 疾病，本發明化合物也預期可用於治療某些GI(胃腸 病例如IBS (應激性大腸徵候群）。 、 因此在第一方面，本發明提供一種式⑴化合物或其鹽 類： ' ^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製
其中 P為笨基、萘基、二環的雜環基或5至7員的雜環其中各含 本紙張歧適用f ( CNS ) ( 210x297^-1 ) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 418 205 A7 ____B7_ 五、發明说明（> ) 選自氧、氮或硫的1至4個雜原子； A為一個單鍵、Cu烯基或為(^.6炔基； R1為鹵素、視需要被一或多個鹵素原子取代之烷基、 Q}·6環院基、COCk烧基、烧氧基、〇CF3、經基、經 基*：“6烷基、羥基<^.6烷氧基、Cw烷氧基c,.6烷氧基、C|6 烷醯基、硝基、胺基、CVe燒胺基或二CN6烷胺基、氰基， 或R1為苯基、萘基、二環的雜環基或5至7員的雜環其中各 含選自氧、氮或硫的1至4個雜原子； η為0、 1、 2、 3、 4、 5或6 ; R2為氫、烧基或芳基烧基； R3為R5基或與R5—起形成(CH2)20或(CH2)30基團或R3連接 至R2並形成(CH2)2或(CH2)3 ; R4為-X(CH2)p-R6其中X為一個單鍵、CH2、Ο、NH或N-C,·6烷基且p為0至6, R6為視需要經取代的5·至7-員雜環其 t含選自氮、硫或氧的1至3個雜原子，或R6為NR7R8其中 R7及R8彼此獨立地為氩、烧基或芳基Cm烷基；且 R5為氫、鹵素、Cw烷基、匕6環烷基、COCw烷基、CK6 烷氧基、羥基、羥基烷基、羥基Cy烷氧基、CN6烷氧 基CU6烷氧基、CN6烷醯基、硝基、三氟甲基、氟基或芳 基。 不論是單獨或另一基困一部分的烷基可為直鏈或 枝鍵，較佳的烷基通常為甲基或乙基，在本文中所稱的芳 基包括視需要經取代之笨基及萘基》 當P為二環的雜環時，合適的實例包括苯並噻吩 本紙張尺度迫用中两國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） J裝-- (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 訂 4 18 20 5 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印装 Α7 Β7 β 五、發明説明（多） " ' 基、喳琳基或異喳啦基。當Ρ為5至7-員雜環時，合適的 實例包括"塞嗯基、呋喃基、吡咯基、***基、二唑基、咪 。坐基、坐基、雀坐基、二唾基、異。塞吐基、異吃岭 基、養二°坐基'吹咬基、嘴咬基、吹略咬基及Pit*#基，這 些雜環可經由任何合適的碳原子或如果存在的氮原子速接 至分子的其他部位’這些環的合適取代基包括上述定義之 R5基。 較佳的P為表基、*>塞吩基、苯並p塞吩基或蔡基β 較佳的Α為一個單鍵、乙烯基或-CH=CH-基，最佳的 A為一個單鍵。 當R1為雜環基時，合適的實例包括列在上述之基 團，較佳的R1為齒素或視需要經一或多個自素原子取代的 q.6烷基，例如甲基或三氟甲基。 較佳的η為0、1、2或3，尤其是1或2» 合適的R2為氫或Cy烷基，較佳的R2為氫。 當然當R3/R5基連接在一起時，兩個基團必須連接至 笨環上相鄰的碳原子，R3較宜為R5基，尤其是氫。 R4較宜在磺胺鍵結的相間位置，X較宜為一個鍵，p 為0且R6為視需要經取代的5-至7-員雜環，此雜環可經由 碳原子或如果存在的氮原子連接至分子的其他部位，這些 環視需要選用的取代基可存在於碳及/或氮原子上且包括 Cm烷基，尤其是甲基，R4更適宜為視需要經Ci6烷基取代 的N-六氩吡_基，尤其是未經取代的六氩吡啤基β R5較宜為炫氧基，最宜為甲氧基，R5較宜在確胺 本紙張尺度逋用申國國家#準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） ---------9^裝-- t铕先閱讀背面之注意事項存填寫本筲)
，1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4 i d i..:() A7 —_____B7 五、發明説明（私） 鍵結的相對位置。 P-A的較佳定義為視需要經一或兩個R1基取代的笨並 [b]遠吩-2-基或苯並[b]嘍吩-3·基，尤其是5-氣_3_甲基苯並 [2]魂吩-2-基。 本發明之具體化和物包括： 4_漠·N_[4·甲氧基-Η4·曱基六氫吡畊-1-基)苯基]苯確胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡基)苯基]·>塞吩項胺， Ν-[4-甲氧基-3-(4·甲基六氫吡啡基)笨基]_5十比咬_2_基)_ 2- 〇塞吩磺胺， 2,5-二氣-1^[4-甲氧基-3_(4_甲基六氫吡坤小基)苯基]_3•嘍 吩磺胺， 4-溪-5-氣-Ν-[4-甲氧基-3-(4甲基六氫吡坪小基)笨基]_2_雀 吩磺胺， Ν-[4·甲氧基-3-(4-甲基六氫p比哜基)苯基]苯確胺， 3- 溪-5-氣-N-[4-甲氡基-3-(4-曱基六氫吡啡小基)笨基]_2·嘍 吩磺胺， Ν-[4·甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1—基)苯基]苄基項胺， 2- 演-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡·ι_基)苯基]苯續胺， 3- 溴-N-[4-曱氧基-3-( ‘甲基六氫吡畊-1·基)苯基]苯磺胺， 3-氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡唯-1-基)笨基]-4-甲基苯 磺胺， Ν·[4·甲氧基-3-(4>甲基六氫吡《#-1-基)笨基]-反式-苯乙烯基 磺胺， 3,4-二氣-Ν-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡小基)苯基]苯磺 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS )从规格（210X297公羞} (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) "裝· 經濟部中央樣準局貝工消贽合作杜印製 4 I d 20 5 a? _B7_五、發明説明（夕） 胺， 3.5- 二氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡哜-1-基)笨基]苯磺 胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡哜-1-基)笨基]-[2,1,3]苯並噻 二唑-4-基磺胺， 5-氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氮t*比啡-1-基)笨基]-3-曱基-2· 苯並噻吩磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫晚啡-1-基)苯基]-2-甲基-5-硝基 笨磺胺， N-[4-甲氧基甲基六氫吡畊小基)苯基]-2-三氟甲基苯 磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)笨基]-3-三氟甲基-苯 磺胺， 2.5- 二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基] 笨磺胺， 4-氣-N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氣咐> 啡-1-基)苯基]苯續胺， 4-氣-N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)笨基]苯磺胺， 4-碘-N-[4-甲氧基·3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]苯磺胺， 4-乙基-Ν-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫峨啡-1-基)苯基]苯磺 胺， 4-第三丁基_N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]苯 磺胺， 4-異丙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫晚啡-1-基)苯基]笨磺 胺， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝. 訂 本紙铁尺度適用中國S家镖準（CNS ) A4*t格< 210X297公釐） 4 id 205五、發明説明（b ) Λ7 B7 經漪部中央標準局β：工消費合作社印製 4-第三戊基小Η4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡畊_ i-基)苯基]笨 磺胺， N-[4·甲氧基_3_(4_甲基六氫吡啩_卜基)苯基]·4三氟甲氧基 笨磺胺， 4-正丁氧基-Ν-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡併小基)笨基] 笨磺胺， N-[4-甲氧基·3-(4-甲基六氩吡，卜基)笨基]冬甲基苯續 胺， 5_氣-Ν·[4_甲氡基-Η4-甲基六氩吡啡小基)苯基]-2-，塞吩續 胺，Ν_[4·甲氣基-Η4·甲基六氫吡啡+基)笨基]+萘續胺， Ν-[4-甲氡基_3·(4*甲基六氫吡哜_丨·基)笨基】·2萘磺胺’5仁甲按基ΗΜ-[4-甲:氧基-Μ-甲基六氩吡命小基)苯基]· 卜萘續胺， 4·澳扎[7分甲基六氩吡啡-1-基)~2,3-二氩笨並吱喃-5-基 基]苯磺胺， 4_甲氣基·Ν-[4·甲氡基-Η4-甲基六氩吡併-1-基)笨基]笨續 胺， 4_正丁基甲氧基-3-(4-甲基六氩吡哜-1-基)苯基]苯磺 胺， 4-胺基-N-[4-甲氧基·3~(4-甲基六氩吡·η·基)苯基]苯續 胺， 2-氣-Ν·[4-甲氧基-3<4-甲基六氩吡啡小基)苯基]苯磺胺， 3_氯·Ν-[4~甲氧基-Η4·甲基六氬吡哨-1-基)苯基】苯續胺， 8 本紙張尺度適用+困國家揉準（CNS)A4i?^ ( 2j〇x29G^~ I----------- (請^間讀背面之注意事項再填巧本頁) 、n 經濟部中央梯率局負工消費合作社印製 4 i d 2 Ο 5 a? B7 五、發明説明（7 ) 2.3.4- 三氯-N-[4-f氧基-3-(4-甲基六氫吹啡-1-基)苯基]苯磺 胺， 4- 氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吨啡-1-基)苯基]-2,5-二甲 基苯磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫咕畊-1-基)苯基]-3-甲基苯磺 胺， 2,5-二溴-3,6-二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩峨啡-1-基)苯 基]苯磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡哜-1-基)笨基]-2,3,5,6-四甲基 笨磺胺， 5- 氣-2-甲氧1基-1^-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氮p比1井-1-基)苯基] 苯磺胺， 3- 氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]苯磺胺， 3.4- 二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]苯磺 胺， 4- 氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1 -基)笨基]-3-石肖基苯 磺胺， 3-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吼畊-1-基)苯基]-2-曱基苯 磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩叱啡-1-基)苯基]-8-»奎淋續胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫峨啡-1-基)苯基]-4-苯基苯磺 胺， 3.4- 二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)笨基] 笨績胺， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) ^裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS> A4规格（210X297公釐） 4 i 8 205 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印褽 B7 五、發明説明（ί) N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]-3,5·二曱基-4-異嘩唑磺胺， 4- 溴-Ν-[4-甲氧基·3 -(4-乙基六氫吡哜-1 -基)苯基]苯磺胺， 2,3_二氣-Ν-[4_甲氧基-3-(4_曱基六氩吡畊-1-基)苯基]笨磺 胺， 5- 蛾_Ν-[4-甲氧基-Μ4-甲基六氫吡啡-1-基)笨基]，2-甲基苯 磺胺， 3- 块·Ν-[4-甲氧基-Η4·曱基六氫吡哜-1-基)笨基]笨確胺， 3_碘_Ν-[4-甲氧基-3_(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]冬τ基苯 磺胺， 5-氣萘基-2-磺酸[4_甲氧基甲基六氫吡畊-1-基)苯基] 酿胺， 5-氣萘基-1_確酸[4-甲氧基-3-(4~甲基六氫咐•哨^-1-基)苯基] 醯胺， 4- 氣萘基-1-確酸[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啤_1_基)苯基] 酿胺， 7-氣萘基小項酸[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡阱小基)苯基] 醯胺， 5- 氣-2·甲基苯並[b]嘍吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡 哜-1-基)苯基]醯胺， 苯並味喃·2_項酸甲氧基_3-(冬甲基六氩咐·_-1-基)笨基] 酿胺， 1 ·甲基-1Η-咭哚-2-續酸[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡小基) 苯基]釀胺， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J裝.
-«T 本紙張尺度逋用中«Β家樣车（CNS > A4规格ί 2〗〇X297公* > 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 4 \ΰ Z〇b A7 B7五、發明説明（f ) 5-ρ比咬-2-基11 塞吩-2-續酸(4-甲氧基-3-六風p比哨^-1-基苯基)酿 胺， N-(4-甲氧基-3-六風吹啡-1-基苯基)-3-二氣甲基苯確胺， 3-碘-N-(4-曱氧基-3-六氫晚啡-1-基苯基)苯磺胺， 3.5- 二甲基異喝唑-4-磺酸(4-曱氧基-3-六氫吡啡小基苯基） 醯胺， 3.5- 二氣-N-(4-甲氧基-3-六氫吡阱-1-基苯基)苯磺胺， 2.5- 二溴-3,6-二氟-N-(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基笨基)笨磺 胺， 萘-1-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡汫-1-基苯基)醯胺， 2-演-5-氣〃塞吩-2-績酸(4-曱氧基-3-六氮<*比哨^-1-基苯基)酿 胺， 2- 氣-4-氟-N-(4-甲氧基-3-六氫吡啩-1-基笨基)苯磺胺， 3- >臭~N~(4-甲氧基-3-六氮1基苯基)苯確胺， 3- 氣~N-(4-甲氧基-3-六氮晚喷-1-基苯基)苯續胺， 5-氯萘-2·磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡哜-1 -基苯基)酿胺， 4- 溴-5-氣嘍吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基苯基)醯 胺， 2.5- 二氣》塞吩-3-績酸(4-曱氧基-3-六氮1*^吨-1-基笨基)酿 胺， 4- ^~N-(4-甲氧基-3-六氮仗哨^1-基苯基)苯罐胺， 5- 氣-3-甲基苯並[b]喹吩-2-罐酸(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基 苯基)醯胺， 5-氣-2-甲基苯並[b]噻吩-3-磺跋(4-甲氧基-3-六氩吡畊-1-基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) "裝· 訂 ~11〜 本纸張尺度逍用中國躅家揉準（CNS ) A4规格< 2I0X297公釐> 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 A \6Z0b A7 B7五、發明说明（/〇) 苯基)醯胺， 1- 甲基-1Η-ρ引噪-2-績酸(4-甲氧基-3-六鼠11 比讲-1-基笨基)酿 胺， 本並味喃-2-確酸(4-甲氧基-3-六風p比讲-1-基苯基)酿胺， 茶-2-項酸(4-曱氧基-3-六風p比讲-1-基苯基)酿胺， 5-氣萘-1-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吹畊-1-基笨基)醯胺， 4-氣-2,5-二甲基-N-(4- f氧基-3-六氫吡啡-1-基苯基)苯磺 胺， 3.4- 二氣-N-(4-甲氧基-3-六氮>*比喷-1-基苯基)苯績胺， 3- 氯-N-(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基苯基)-4-甲基苯磺胺， 2- 三氟甲基-N-(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基苯基)苯磺胺， 4- 峨-N-(4-甲氧基-3-六氫11比喷-1-基苯基)苯續胺， 4- 第二丁基-N-(4-甲氧基-3-六氮吹命-1-基苯基)苯續胺， 萘-1-磺酸[M4-甲基六氫吡啡-1-基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]醯胺， 噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氩吡畊-1-基)-2,3-二氫苯並呋喃- 5- 基]醯胺， 5-氣嘍吩-2-磺酸ΓΚ4-甲基六氫吡咩-1-基)-2,3-二氫苯並呋 喃-5-基]醢胺， 5-吡啶-2-基，塞吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氫吡哜-1-基)-2,3-二氫 苯並味鳴-5-基]酿胺， 2.5- 二氣嘍吩-3-碟酸[7-(4-甲基六氫吡啡-1-基)-2,3-二氫笨 並呋喃-5-基]酿胺， 4-溴-5-氯雀吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氫咕畊-1-基)-2,3-二氫苯 〜12〜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公羡） 4 16 205 at B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（"） 並呋喃-5-基]醯胺， 3- 溴-5-氮噻吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氫"比讲―1'基)-2,3-二氫苯 並呋喃-5-基]醢胺， 4- 氣-2,5-二甲基-N-[7-(4-甲基六氩咕啡-卜基)_2,3-二氫苯並 呋喃-5-基]苯磺胺， 5- 氣-3-甲基苯並[b]噻吩-2-確酸[7_(4·甲基六氣吡啡-1-基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]醯胺， 萘-2-磺酸[7<4-甲基六氫吡讲小基)_2,3_二氩笨並呋喃-5-基]醯胺， 3- 溴-N-[7-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-2>二氫苯並呋喃：基] 苯磺胺， 3.5- 二氣-N-[7<4-甲基六氫吡嘈小基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]苯磺胺， 4- 第三丁基-N-[7-(4-甲基六氫吡4-1 -基)~2,3-二氫苯並呋喃 _5-基]笨確胺， 2.5- 二溴-3,6-二氟-N-[7-(4-甲基六氩吡阱-1-基)-2,3-二氫笨 並呋喃-5-基]苯磺胺， 2.5- 二漠-3,6-二氟-N-(7-六氫》比讲-1-基-2,3-二氫苯並嗓味- 5- 基)苯磺胺， 4- 氣-2,5-二甲基-N-(7-六氩吹喷小基-2,3-二氫苯並味皆5-基)苯磺胺， 5- 氣：甲基苯並[b]雀吩-2-績酸[3<4·環丙基甲基六氫吡啤_ 1-基M_甲氡基苯基]醯胺， 5-氫-3-T基苯並[b]嘍吩-2-項酸P-(4-苄基六氩吡阱小基)- ~13~ 本紙張尺度適用中國β家橾芈{ CNS ) A狀I格（210X2?7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "装' -* 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 4 18 205 A7 B7 五、發明説明（ 4- 甲氧基苯基]醯胺， 5- 氣-3-甲基苯並[吵塞吩-2-續酸[4-羥基各(4-曱基六氫吡畊 -1-基)-苯基]酿胺， 5-氣-3-甲基苯並[b>塞吩·2-績酸[4-苄氧基-M4-甲基六氫晚 啤-1·基)-笨基]酿胺， 5-氣-3-曱基苯並[b]雀吩-2-橫酸[4-乙氧基_3-(4-甲基六氫吨 啡-1-基 > 笨基]醯胺， 5-氣-3-甲基苯並[b]嘧吩-2-磺酸[4-異丙氧基各(4-甲基六氫 吡畊-1-基)-笨基]醢胺， 5-氣-3-曱基苯並[b]噻吩-2-讀酸[4-甲氧基-3-(1_甲基吡咯啶 -3-氣基)-苯基]酿胺， 萘-2·磺酸[2-溴-5-(4-甲基六氫吡十1_基> 苯基]酿胺， 5-氯-3-甲基笨並[b>塞吩-2-磺酸[4_氣_3-(4_甲基六氫吼呼小 基)-名基]酿胺， 蔡-2-續酸[4·溴·3~(4-甲基六氫峨讲小基 > 苯基]酿胺， 5-氣-3-甲基苯並[b]杳吩-2-磺酸[3-(2-二甲胺基乙氧基)-4_ 碘苯基]醮胺， 5-氯-3-甲基苯並[b>塞吩-2-磺酸[卜(2-二甲胺基乙基>2,3-二 氫-1H-吲哚各基]醢胺， H5-氣-3-甲基苯並[b]嘍吩-2-磺醯基>6·(4·甲基六氫吡畊-1-基)-2,3-二氫-11{-»5丨咳， 1-(5·氣-3-甲基苯並[b]噻吩·2-確醢基)~5-甲氧基各(4_甲基 六氫吡啡-1-基>2,3-二氩-lH-a哚， 5-氣-3·甲基苯並[15>塞吩-2-磺酸[4-甲氧基·2_甲基-3-(冬甲基 —14- 本紙張尺度遙用中國_家標率（〇'«>八4規#格（210>：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "裝- 訂 經濟部中央揉準局肩工消費合作社印製 4 16205 A7 ~_______B7^____ 五、發明説明（β) 六氫p比脅-1-基)苯基]酿胺， 5-氣-3-甲基苯並[b]嘍吩-2-磺酸[2-(2-羥基乙基>4-甲氧基-3'(4_甲基六氩吡畊-1-基)苯基]醯胺， 1-(5·氣-3-甲基苯並[b]雀吩-2-續醢基)-5-甲氧基-4-(4-甲基 六氫吡啡小基)-2,3-二氫-1H-吲嗓鹽酸鹽， 5-氣-3-甲基苯並[b]嘍吩-2-續酸[3-曱氧基-4-(4-甲基六氫吡 啡小基)苯基]醯胺， 4- 漠-N-[4-甲氧基·3·(1-甲基_ι,2,3,6-四氫吡啶斗基)苯基] 求確胺， 5- 氣-3-甲基苯並[吵塞吩-2-磺狻[4-甲氧基_3-(1-甲基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]醯胺， 氣-3-甲基笨並[b]雀吩續酸[4-甲氧基-3-(l-甲基六氫吡 啡-4-基)苯基]醯胺， 萘-2-磺酸[3-(4-甲基六氫吡咩-1-基)苯基]醯胺， 及其藥學上可被接受之鹽類。 式(I)化合物可與酸形成酸加成鹽，例如與藥學上可 被接受的酸類，例如順式丁烯二睃、氫氣酸、氫溴酸、磷 酸、醋酸、反式丁烯二酸、水揚酸、檸檬酸、乳酸、扁桃 酸、酒石酸、及甲磺酸。 式(I)化合物也可形成溶劑化物例如水合物，且本發 明也包括這些形式，當在本文中提到時，必須了解，，式⑴ 化合物”也包括這些形式。 部份的式⑴化合物可存在為包括非對掌異構物及對 掌異構物的立艘異構物形式，且本發明包括各個這些立體 本紙張尺度速用中國«家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐} ^裝— (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 4 18 205 A7 B7 五、發明説明（从 異構物形式及其混合物與外消旋物，不同的立體異構物形 式可用習知的方法使其彼此分離，或用立體特異性或非對 稱的合成法得到任何特定的異構物，本發明也包括任何的 互變異構物及其混合物。 本發明也提供一種製備式(I)化合物或其藥學上可被 接受之鹽類的方法，此方法包括使式化合物
A—s — L (II) 其中R〗、η、P及A相同於式(I)或其經保護的衍生物之定義 且L為釋離基，與式(in)化合物偶合： R4 R5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 R3 m 經濟部中央標準局貝工消费合作社印笨 其中R2、R3、R4及R5相同於式(I)或其經保護的衍生物之定 義，且隨後視需要： •去除任何的保護基， •形成藥學上可被接受之鹽類》 合適的釋離基包括鹵素，尤其是氣，進行式(II)與(III) 化合物的反應可經由將兩種試劑混合在一起，視需要在惰 本紙掁尺度逋用中«國家榡率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局工消费合作杜印製 < 418205 A7 ______B7 五、發明説明（AT) 性溶劑例如丙輞中進行，此反應可在鹼存在下進行。 熟諳此藝者將了解可能需要保護某些基團，合適的 保護基及其連結與去除方法習知於有機化學的技藝中例 如 Greene T_W. ‘Protective groups in organic synthesis，New Y〇fk，Wiley(1981)之揭示，舉例來說，六氩吡哜基的合適 保護基包括BOC、C0CC13、COCF3及甲基，其中後者可 根據標準步驟，經由使用氣甲酸^氣乙酯處理而去除。 製備N-經取代的六氯吡哜化合物，可根據標準步驟 將適當的NH-六氩吡啡化合物醯基化或烷基化。 式(II)及(III)化合物可得自商業化供應或根據已知的 方法或類似於已知的方法製備。 藥學上可被接受之鹽類可經由與適當的酸或酸衍生 物反應而製備。 式(I)化合物及其藥學上可被接受之鹽類具有5汗16受 體拮抗活性，咸信在治療某些CNS疾病具有潛在的用途， 例如焦慮、抑鬱、癲癇、強迫觀念性疾病、偏頭痛、阿爾 兹海莫氏症(認知記愧增強)、睡眠障礙(包括Circadian Rythym干擾)、飲食障礙例如厭食症及貪食症、恐慌性攻 擊、戒除藥物濫用例如古柯鹼、酒精、尼古丁、及苯並二 吖庚因、精神***症及與脊髓創傷及/或頭部傷害例如水 腦相關的疾病，本發明化合物也預期可用於治療某些GI 疾病例如ffiS。 因此，本發明也提供式(I)化合物或其藥學上可被接 受的鹽類，作為治療物質使用，尤其是治療或預防上述之 〜17〜 本紙依尺度適用中國B家揉準{ CNS > A4規格（210X297公羞} ---------^1^! (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂 4 )8 205 A7 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ 疾病。 本發明還提供一種在包括人類的哺乳動物上治療或 預防上述疾病之方法，其中包括將有效治療劑量的式⑴化 合物或其藥學上可被接受的鹽類用藥至患者。 在另一方面，本發明提供式①化合物或其藥學上可 被接受的鹽類製造治療上述疾病之藥劑的用途β 本發明也提供一種藥學組成物，其中含式(1)化合物 或其藥學上可被接受的鹽類，以及藥學上可被接受的載 劑。 適合在環境溫度及大氣壓力下用摻混法製備的本發 明藥學組成物，通常調製成供口服、非經腸道或直腸方式 用藥，據此可調製成片劑、膠囊、口服液製劑、粉劑、顆 粒劑、錠劑、可再重組的粉劑、可注射或灌流的溶液或懸 浮液或栓劑的形式，一般以口服用藥的組成物較適宜。 供口服用藥的片劑或膠囊可為單位劑量形式且可 含習知的賦形劑，例如黏著劑、填充劑、片劑潤滑劑、分 解劑及可被接受的濕化劑，可根據在正常製藥實務中習知 的方法將片劑包衣》 口服液體製劑可為例如水性或油性懸浮液、溶液、 乳化液、糖漿或酏劑的形式，或可為乾式產物的形式並在 使用前用水或其他合適的媒劑再組成，此類液體製劑可含 習知的添加剤例如懸浮劑、乳化劑、非水性的媒劑(其中 可含食用油類)、防腐劑、及必要時的習知矯味劑或色 素0 本紙張尺度逋用中國國家揉隼（CNS > Α4规格（210X297公釐） A7 4 18205 B7 ------------ ~~ ' -- -—- - 五、發明説明（/7) 對於非經腸道用藥，可使用本發明的化合物或其藥 學上可被接受的鹽類及無菌媒劑製備液體單位劑量的形 式，此化合物決定於使用的媒劑及濃度，可以是懸浮或溶 解在媒劑中，在製備溶液時，可將化合物溶解並在填入合 適的小玻璃瓶或瓿前先無菌過濾，密封供注射使用，較宜 將佐藥例如局部麻醉劑、防腐劑及緩衝劑溶解在媒劑令， 為了增加安定性，填入小玻璃瓶後可將組成物冷凍並在真 空下將水份去除，不經腸道的懸浮液基本上是用相同的方 法製備，除了化合物是懸浮而不是溶解在媒劑中，且不能 經由過濾法達到殺菌的作用，懸浮在無菌的媒劑前，可將 化合物暴露在環氧乙烧下殺菌，較宜將表面活性劑或濕化 劑包含在組成物中，以便促進化合物的均勻分佈。 組成物中可含0.1至99重量％的活性物質，以1〇至6〇 重量％較佳，由用藥方法決定。 在治療上述疾病中使用的化合物劑量，一般隨著疾 病的嚴重性、患者的體重、及其他類似的因素變化，但是 原則上合適的單位劑量為0·05至1000毫克，更適宜為〇〇5 至20.0毫克，例如0.2至5毫克；且此單位劑量每天可用藥 超過一次，例如每天二或三次，所以總每日劑量範圍為約 0.5至100毫克；此種治療可持續數週或數月。 ' 當根據本發明用藥時，本發明化合物預期不會 能接受的毒性效應。 下列敘述及實例說明本發明化合物之製備。 〜19〜 本紙張尺度遑用中國Η家標準（CNS > Α4洗格（2丨0X297公釐） --------j裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 鋰濟部中央棣车局員工消费合作社印黎 4 18 205
經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Λ7 _ Η 7 五、發明説明（/5?) 敘述1 1 甲氧基-5-硝基笨基)六氫吡讲(D1) 將5莫耳濃度硫酸(114毫升)在Ot：及攪拌下添加至!_ (2-甲氧基苯基)六氩吡哜(110克)歷時0.3小時，然後在冰冷 的攪拌稠漿中加入濃硫酸(560毫升)歷時1.75小時並繼續保 持此溫度1.5小時，然後將硝酸鉀(71.5克)逐份添加至攪拌 並冷卻的黏性混合物歷時1.5小時，然後放置18小時，將 溶液倒入冰(2公斤）中，經由添加40%氩氧化鈉溶液將所得 的冰冷混合物調整至pH丨2，用醋酸乙酯(2x2升)萃取油性 混合物，合併的有機萃取液用水(3升)清洗、乾燥 (Na2S04)、並濃缩，殘留物與6醚(700毫升)一起扰拌後得 到標題化合物(D1)之黃色固體，熔點84-87°C(95克， 70%)，ΜΗ"238 · ·: 敘述2 第二丁氧叛基-1-(2-甲氧基-5-确基苯基)六氫咕呼(D2) 以0.5小時之時間’將二碳酸二-第三-丁基联(913g)於四 氩呋喃(300ml)中之溶液加至1·(2-甲氧基-5-硝基苯基)六氫 吡畊(Dl)(99.2g)於四氩呋喃(1.1L)與水(1.1L)中之不均勻溶 液中，然後再以0.5小時之時閟，分部加入碳酸鉀(60.7g)， 並於室溫下將浥合物攪拌18小時·濃縮浞合物之整艎， 以將有機溶劑移除*再以二氯甲烷(2 X 1L)萃取所形成之 混合物•以水(1L)清洗結合之有機相，將其乾燥(Na2S04)， 並濃缩之，然後將所形成之殘留物與二6«(5〇〇ml)及己烷 (750ml)—起攪拌，以得到為黃色固Λ之標的化合物(D2)， 熔點 136-7lC(125g，89%)，ΜΪΓ338 · -20- (对先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) m » ，ΐτ. > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇><297公着） A7 Η 7 [12.2¾ 年Λ ο 修 五、發明説明（/^) ~二.卜乏‘ • t 敘述3 4-第三丁氧羰基-1-(5·胺基·2-甲氧苯基)六氩吡畊(D3) 於室溫及大氣壓力下，將10%於碳（10g)上之鈀於4_第 二丁氧擬基-1-(2-甲氡基-5-確基苯基）六氩<*比_ (D2)(124.5g)於乙酵(3.5L)舆水(50ml)中之溶液中所形成 之漿狀物舆氫一起攙拌18小時，過濾反應混合物，濃/ 縮濾液，以得到為膠狀物之標的化合物（D3)(112g， 99%) » ΜΙΓ308 · 敘述4-14 N-[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧羰基-1-六氩吡畊基）苯基]芳 基磺》胺(D4-D14) 將4-第三丁氧羧基-ΐ_(5·按基·2_甲氧基苯基)六氬吡啡 (D3X15.6毫莫耳)、二異丙基乙基胺(15.6毫莫耳)及適當的 、芳基磺醯氯(15.6毫莫耳)在二氯甲炫(1〇〇毫升)中的溶液在 室溫下攪拌18小時，將浞合物滚縮並在矽耀：上層析殘留 物》用二氯甲烷/甲酵样度溶離而得到下列純的揉題產 物。 ----------- (讳先閱讀背而之;i-意事項再填巧本頁) 訂 經漪部中央標準局另工消费合作社印聚 -20-1- 冰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ297公着） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印t 4 Id kiOi) A7 B7 五、發明説明（/f) 〇又。七 \A〇.ch, —jJ MS(MH+) 2-氣-4-氟-N-[4-甲氧基-3·(4-第三丁氧羰基-1-六氫吹畊基)苯基]苯磺胺(D4) 3-溴-Ν-[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧羰基-1-六氫 p比啡基)苯基]苯磺胺(D5) 3_氣-Ν-[4·曱氧基-3-(4-第三丁氧幾基-1-六氮 晚啡基)苯基]苯磺胺(D6) 氺 4· >臭·5_氣》»塞吩-2·績酸[4-甲氧基-3-(4-第三丁 氡羰基-1-六氩吡啡基)笨基]醯胺(D7) 2,5-二氣塞吩-3-續酸[4·曱氧基·3-(4-第三丁 氧羰基-1-六氫吹畊基)苯基]酿胺(D8) 4-溴-Ν-[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧羰基-1-六氫 吼畊基)苯基]苯磺胺(D9) 526/528 5-氮-3-甲基苯並[b>塞吩-2-磺酸[4-曱氧基-3-(4-第三丁氧羰基-1-六氩吡啡基)笨基]醯胺 (D10) 552/554 5-氣-2-甲基苯並[吵塞吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧羰基-1-六氫吡畊基)苯基]醯胺 (D11) 552/554 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^裝· -* 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐> 418205 五 經满部中央標隼局負工消費合作社印製 發明説明（扣〉 8Ί). VJ. 本並決喊-2-項酸[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧幾 基-1-六氩吡讲基)笨基]醯胺(D12) 488 1-甲基-1H-吲哚冬磺酸[4-甲氧基-3-(4-第三 丁氡羰基-1-六氫吡讲基)笨基]醯胺(D13) 501 5-氣萘-2-項酸[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧羰基_ 1-六氩吹畊基)苯基]趄胺(D14) 本 *沒有分離而作為粗的中問物使用 敘述10 (a) 5_氯·3·甲基笨並Π>】在吩-2·磧酸丨4·甲氧基-3-(4-第三丁氧 擬基-1-六氩吡哜基)年基〗醯胺(D10> 在環境溢度友&氣麼下，將吹咬(60毫升)添加至4-第 三丁氧羰基-H5-按基-2-甲氧基笨基)六氫吡讲①从^克) 在二氣甲烧(1升)的授拌溶液t,在此溶液中加入5-氣-3-甲基笨並[b]雀吩-2-續醮基氯(102.5克)在二氣甲烧(2.1升） 的溶液歷時0.75小時，將紫色的溶液攪拌18小時，然後用 1莫耳濃度氩氣酸溶液(3升)、水(3升)清洗浞合物，乾燥 (Na2S04)並濃縮成泡錦饉，使其與丙酮(800毫升)及水(800 毫升)一起攪拌而得到標題化合物(D10)之栗色固體，熔點 100-103*C(194.9克，97%)，ΜΪΤ552/554* -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> (計先閱請背而之注意事項再"-{'"本頁) 、n 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 4 t 0 Ο A7 B7 五、發明説明（>/) 敘述15 H2-甲氡基-5-确基苯基)-4-三氯乙聽基六氩吹啤(D15) 將5-1 肖基-1-(2-甲氧基苯基)六氮p比啡(Dl)(44克)在二 氣甲烧(300毫升)的溶液添加至三氣乙醯基氣(32毫升)在二 氣曱炫(200毫升)的溶液歷時0.25小時，經3小時後，將反 應混合物濃縮並使殘留物從氣仿中再結晶而得到標題化合 物(D15)之黃色固體(43克，61%)，實驗值ΜΗ^382/384。 敘述16 1-(5-联基-2-甲氧基苯基)~4_三氣乙it基六氩吹 將氣化錫二水合物(27克)在濃HC1(60毫升)的溶液緩 慢添加至1 -(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-三氣乙酿基六氫峨啤 (D15)(15克)在濃HC1/乙醇(1:2, 120毫升)的攪拌懸浮液 中，經24小時後，將混合物過濾，用二氣甲烧(600毫升） 稀釋並用Na2C03溶液將其鹼化，將液層分離，乾燥有機 層並濃縮成1/3的體積，用1莫耳濃度***的HC1溶液將其 酸化而得到標題化合物(D16)之綠色固體(2_5克，15%)， 實驗值MH+352。 敘述17 環丙基-丨4-(2·甲氧基-5-硝基苯基> 六氩吡啡-1-基】甲基酮 (D17) 在〇°C及氬氣壓下，於1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-六氫 吹啩(500毫克，2.1毫莫耳)在二氣甲炫(50毫升)的溶液 本紙張尺度適用中两國家標準（CNS > A4规格（210X297公着） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央梯準扃員工消費合作社印聚 4 18205 A7 __B7 五、發明説明（>>) 中，加入三乙胺(0_59毫升，4.2毫莫耳)及環丙烷羰基氣 (2.1毫莫耳)，繼續攪拌12小時，在真空下將反應混合物濃 縮，並分佈在飽和的水性NaHC03及二氣曱烧中，有機層 經由硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮後，在9〇%產量下得到標 題化合物(D17)，實驗值MH+306。 敘述18 [4-(2-甲氧基-5-确基苯基>•六氩咕喷小基】苯基甲基網(D18) 根據在D17說明的步驟，使用笨甲醯基氣在85%產率 下製備標題化合物，實驗值MH+342。 敘述19 [4~(5·胺基-2-甲氣基苯基)-六氬吡哜—i•基】環丙基甲基酮 (D19) 將環丙基-[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-六氫峨啡_1_基] 甲基明(D17X1.8毫莫耳)在乙醇中的溶液，在室溫下經由 10% Pd/C觸媒氫化2小時，在91%產率下得到標題化合 物，實驗值MH+276。 敘述20 [4·(5-胺基-2-甲氡基苯基)六氩吡畊小基〗苯基甲基酮(D2〇) 根據在D19說明的步驟，在95%產率下製備標題化合 物，實驗值ΜΗ+312。 本紙依尺度逋用中ββ家橾率< CNS > Α4规格< 210X297公釐> (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本I)
A7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印聚 4 18 205 B7 五、發明説明（ >令） 敘述21 3-(4-環丙基甲基-六氩吡畊-1-基>4-甲氧基笨基胺(D21) 在氩氣壓下，在丨4-(5-胺基-2-曱氧基笨基)·六氫吡喷· 1-基]環丙基甲基嗣(D19)(1.6毫莫耳)在無水THF(10毫升)的 溶液中加入LiAlH4(240毫克，6.4毫莫耳)，所得的混合物 在迴流下加熱12小時，冷卻後用水(0.25毫升)、10%水性 NaOH(0.25毫升)及最後用水(0.75毫升)使反應停止，經由 矽藻土過濾並在真空下濃縮後，在75°/。產率下得到標題化 合物(D21)，實驗值ΜΡΓ262。 敘述22 3-(4-苄基·六氩吹讲-1-基)-4-甲氡基苯基胺(D22) 根據在D21說明的步禅，在76%產率下製備標題化合 物，實驗值ΜίΤ298。 敘述23 甲烷磺酸1-甲基吡咯啶-3-基酯(D23> 在〇°C及氩氣壓下，在1-甲基吡咯咬-3-醇(2.0克，20毫莫 耳)及三乙胺(3毫升，22毫莫耳)在二氣甲炫(25毫升)的溶 液中，加入甲烧確酿基氯(2.4克，21毫莫耳)，在〇。〇至室 溫下持續授拌卜!、時，使其分佈在飽和的水性碳酸氫鈉及 二氣甲烷中，使有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮， 得到粗的曱磺醯81(3.6克)，直接用在下一步驟。 ~25· 本紙張尺度逋用中«β家橾率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
4 18 205 A? B7 五、發明説明（从） 敘述243-(2-甲氧基-5-項基苯氧基)~1~甲基吹略咬(D24) 將2-甲氧基-5-硕基紛(5.1克，30毫莫耳)在DMF(10毫 升)的溶液在氣氣壓下加入氫化納(1.6克，66毫莫耳)，經1 小時後，加入粗的甲磺醯酯(D23, 3.6克，20毫莫耳)在 DMF(10毫升)的溶液，使反應混合物溫熱至5〇°c歷時48小 時，使反應冷卻，用水停止反應並在真空下濃縮，使其分 佈在飽和的水性碳酸氩鈉及二氱甲烷中，使有機層經由硫 酸鈉乾燥並在真空下濃縮，在矽膠上層析純化殘留物後得 到標題化合物(D24)，實驗值ΜΙΓ253。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 敘述25 4_甲氧基〇-(l-甲基吡咯唆-3-氡基)苯基胺(D25> 將3_(2_甲氧基-5-硝基苯氧基)-1-甲基吹咯啶(3.〇克， 0.12毫莫耳)在己醇(50毫升)中的溶液，經由l〇%pd/C觸媒 氫化2小時後得到標題化合物(D25),實驗值ΜίΤ223。 敘述26 1-(冬溴-3-硝基苯基)-4-甲基六氩吹啡(D26) 將1-甲基-4-(3-硝基苯基)六氫吡啡(EP0533267A)(1.0 克，4.5毫莫耳)在冰醋酸(25毫升)中的溶液用溴(0.23毫 升，1當量)處理，使反應混合物在75°C下攪拌過夜，然後 冷卻、過濾，使黃色黏性固體分佈在碳酸鉀(水溶液)及在 二氣甲烷中的2%曱醇，將有機層乾燥(Na2S04)並在減壓下 〜26^ 本紙張尺度適用中Ββ家榡準（CNS ) A4规格（210x297公釐） 丁 A7 B7 4 18 205 五、發明説明（>i：) 蒸發後，留下標題化合物(D26)之黏性橙色油(928毫克， 68%), ΜΗ+=300/302 = 敘述27 2-溴-5-(4-甲基六氩吡哜-1-基)苯基胺(D27) 將鐵粉(1.77克，31.6毫莫耳)在飽和的水性氣化銨溶 液(140毫升)中的懸浮液，在l〇〇°C下逐滴加入1-(4-溴-3-硝 基苯基)-4-甲基六氫吡啡(D26)(3.54克，11.8毫莫耳)在甲醇 (70毫升)的溶液，使混合物再迴流1小時，然後冷卻並分 佈在水及在二氣甲烷中的3%甲醇，將有機層乾燥(Na2S〇4) 並在減壓下蒸發後得到粗產物，在矽膠上層析純化，用甲 醇及二氣甲烷溶離後得到標題化合物(D27)之白色固體 (2_18克，68%)，ΜίΤ=270/272。 敘述28 2-甲氡基·6-甲基苯基胺(D28> 將1-甲氧基-3-甲基-2·頌基苯(15·04克，0.09莫耳)在 乙醇(250毫升)令的溶液，在大氣壓及室溫下經由1〇% Pd/C(4克)氩化18小時後，經由過濾將觸媒去除，使過遽 液在減壓下蒸發後留下標題化合物(D28)之琥珀色油，其 在放置後結晶化(11.18克，91%)。 】H NMR(250MHz，CDC13) δ (ppm):6.75-6.65 (m，3H)，3,81 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H)- 〜27〜 本紙張尺度逍財H家榡準（CNS)A4*UM 210X297公釐) ------- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝- 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印黎 A7 ________B7 五、發明説明（^ ) 敘述29 1-(2·甲氧基-6-甲基苯基>4-甲基六氩吡哜(D29) 將2·甲氧基-6-甲基苯基胺(D28)(3.62克，26.4毫莫 耳)、氣乙胺鹽酸鹽(12_7克，66毫莫耳)及碳酸奸(15克)在 氯苯(90毫升)中的混合物，在氬氣壓下迴流2〇小時，使混 合物冷卻並過濾，在減壓下蒸發過濾液後，留下標題化合 物(D29)之紅色油，其在放置後形成結晶化(5.4克， 93%), MH+=221 〇 敘述30 甲氧基-2-甲基-3-硝基苯基>4-甲基六氩吡哜(D30) 將1-(2·甲氡基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡啡(D29)(6.2 克，28毫莫耳)在濃硫酸(50毫升)中的溶液，逐份加入硝酸 鉀(3_3克，33毫莫耳)歷時5分鐘，使溫度保持在25-30。。， 在室溫下將混合物攪拌過夜，然後添加至冰中，用40%氩 氧化鈉溶液將其鹼化，用二氣甲烷萃取混合物，將有機層 乾燥(Na2S04)並在減壓下蒸發後得到粗的化合物，在矽膠 上層析純化，用甲酵及二氣甲烷溶離後得到標題化合物 (D30)(4‘56克，61%)，ΜΙΤ=266。 敘述31 H3-甲氧基-2-(4-甲基六氩吡哜小基)》6_硝基苯基】乙酵 (D3I) 將1-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝基笨基)·4·甲基六氫吡讲 〜28^ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格< 2丨ΟΧΜ7公漦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) :裝. -9 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 4 18 205 A7 ________B7 五、發明説明（>7) (D30)(360毫克，1.36毫莫耳)、無水二甲亞颯(3毫升)、對 甲醛(82毫克，2.72毫莫耳)及第三丁醇鉀(52毫克，〇46毫 莫耳)的混合物在70-75°C下加熱3〇小時，冷卻後，使混合 物分佈在水及醋酸乙酯中，將有機層乾燥(Na2S〇4)並在減 壓下蒸發，在矽膠上層析純化，用甲醇及二氣甲烷溶離後 得到標題化合物(D31)之黃色固趙52毫克，38%)， MIT=296。 敘述32 2-[6-胺基-3·甲氡基·2·(4_甲基六氩晚啤小基)苯基丨乙酵 (D32) 根據敘述28說明的方法，從2-[3-甲氧基-2-(4-甲基六 氫吡啡-1_基)-6-硝基苯基]己醇(D31)(l42毫克，0.48毫莫耳) 製備標題化合物(D32)之無色油，其在放置後結晶化(94毫 克，74%)，ΜΗ"=266。 敘述33 4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氩吡哜小基)苯基胺(D33) 根據敘述28說明的方法，從1-(6-甲氧基-2-甲基-3-硝 基苯基)·4-甲基六氫吡啤(D30)(l50毫克，0.56毫莫耳)製備 標題化合物(D33)之褐色粉末(78毫克，59%), ΜΙΓ=236 β 救述34 1·(2·甲氡基>4-硝基苯基)·‘甲基六氫吡_(D34) ~29~ 本紙乐尺度逍用中國國家梯準（CNS > μ規格（210XW7公釐） (請先聞讀背面之注意事項再壤寫本頁} -訂 18 205 A7 B7 五、發明説明（>〇 經濟部中央樣率局員工消费合作社印製 將N-曱基六氫吡畊(216毫克，2.15毫莫耳)、2-溴-5-硝基茴香醚(1克，4.3毫莫耳)、碳酸鉀(447毫克，3.23毫莫 耳)、溴化銅(1)(86.6毫克，0.30毫莫耳)在吡咬(0.5毫升)及 甲苯(2毫升)中的混合物在100°C下加熱過夜，冷卻後，使 混合物分佈在水及6醚中，再度用醋酸乙酯萃取水層，將 合併的有機層乾燥(Na2S04)並在減壓下蒸發後得到粗的產 物，在矽膠上層析純化，用甲醇及二氣甲烷溶離後得到標 題化合物(D34)之黃/棕色油(80毫克，15°/。)，MH+=252。敘述35 甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嵴-1-基)苯基胺(D35) 根據敘述28說明的方法，從1-(2-甲氧基-4·硝基苯 基)-4-甲基六氫吡呼(D34)(80毫克，0.319毫莫耳)製備標題 化合物(035)(50毫克，71%)，ΜΙΤ=222。敘述36 ‘(2-甲氡基-孓硝基苯基)吡啶(D3❸ 將2-ί臭-4-蛾基苗香謎(7_6克，32.7毫莫耳)、4-ρ比咬棚 酸(4.07克，33毫莫耳)及粉碎的碳酸納(13.8克，5當量)在 1:1的1，2-二甲氧基乙院水(1，360毫升)中的攪拌混合物， 經由通過氬氣流而排氣歷時0.5小時，加入肆三苯基麟把 (0)(1.35克)，使混合物冷卻，在減壓下將溶劑蒸發至約一 半體積，用5當量濃度氩氣酸將水性殘流物酸化，並用醋 酸乙酯清洗，然後用固體碳酸鉀將酸相鹼化，並萃取至醋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 4 18 205 A7 B7 五、發明説明（>/ ) 醆乙酯中，將有機層乾燥(Na2S04)並在減壓下蒸發後得到 標題化合物(D36)之淡黃色固體(3.4克，45%)。 ]H NMR(250MHz, CDC13) δ (ppm):8.7 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 3.96 (s, 3H)= 敘述37 4-(2-甲氧基-5-确基苯基)-1-甲基-lj2»3,6-四氣*Λ咬(D37) 在4-(2-甲氧基·5-硝基苯基)吡啶(D36)(3.4克，14.8毫 莫耳)於丙酮(150毫升)的溶液中，加入過量的甲基碘(5毫 升)並將混合物在室溫下攪拌過夜，將沈澱的四級鹽過渡 去除，用丙酮清洗並乾燥後得到5.02克，將其溶解在1:1的 乙醇:水(230毫升)中，在室溫及氬氣壓下逐份加入氩硼化 鈉(1.23克，32.4毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌1小時， 然後加入碳酸鉀(10克)並使有機層與水層分離，再度用醋 酸乙酯萃取水房，將有機層合併並乾燥(Na2S04),在減壓 下蒸發後得到標題化合物(D37)之撥色油，其緩慢結晶化 (3,05克，91%)。 *H NMR(250MHz, CDCI3) δ (ppm):8.15 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 5.9-5.84 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.7-2.61 (m，2H), 2‘6-2·5 (m，2H), 2.4 (s，3H)。 敘述38 4-甲氡基-3-(1-甲基六氫吡啶-1-基)苯基胺(D38) 將4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-1，2,3,6-四氣吡啶 本紙張尺度逍用中S國家樣率（CNS > A4规格（2l〇X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 18 205 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印笨 A7 B7 五、發明説明（分） (D3*7) (1.0克，4毫莫耳)在乙醇(5〇毫升)及冰醋酸(5毫升)中 的溶液，在50°C及5〇psi下經由l〇%Pd/C氫化4天後，經由 過濾將觸媒去除，在減壓下將過濾液蒸發，使殘留物分佈 在碳酸鉀(水溶液)及二氣甲烷中，將有機層乾燥(ν%8〇4) 並在減壓下蒸發後得到標題化合物(D38)之棕色油，其快 速結晶化成淡褐色粉末(760毫克，86%)，ΜΗ+=221。 敘述39 冬甲氧基-3-(1-甲基-1，2,3,6·四氩吡啶-4-基)苯基胺鹽酸鹽 (D39) 將4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-ΐ，2,3,6-四氫吡啶 (D37)(570毫克，2毫莫耳)在乙醇(35毫升)中的溶液溫熱至 60°C，逐滴加入氣化錫(2克)在濃鹽酸(4毫升)中的溶液， 添加後使混合物繼續加熱2小時，然後使其冷卻，過濾去 除沈澱物並用乙酵清洗後得到標題化合物(D39)之淡黃色 粉末(580毫克，99°/。)，MH+=219。 一般性製備在囲相上的芳基-N<4·甲氧基-3-六氩吡《#-1-基)苯磺胺鹽酸曼 敘述40 1-(2-甲氧基冬硝基苯基)六氩吡畊-本基連接至Merrifield 樹脂的製備 將1-(2-甲氧基-S-硝基苯基)六氫吡畊(9.7克)在N·曱基 〜32〜 本紙铁尺度遑i中两两家揉率{ CNS ) A4«t格Υΐϊ〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
A7 B7 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 五、發明説明U/) 吡咯啶-2-酮(NMP)(150毫升)中的溶液，與氣甲基聚笨乙 烯-二乙烯基笨樹脂(Merrifield，150-300篩目）在60°C及氬氣 壓下加熱24小時，然後將樹脂過濾，清洗(nmp;二氣甲 烧/曱醇梯度)及乾燥後得到標題化合物(6.9克)，其直接在 敘述41中使用。敘述411-(5-胰基-2-甲氡基苯基)六氩吡啼-4-基連接至Merrifield 樹脂的製僙 將氣化錫二水合物(9克)在Ν,Ν-二甲基甲醯胺(DMF) (120毫升)中的溶液，與敘述40的樹脂(6.9克)在室溫及氬 氣壓下攪拌72小時，然後將樹脂過濾，清洗(DMF;二氣 甲燒/甲醇梯度)及乾燥後得到標題化合物(6.6克)，其直接 在敘述42中使用。敌述42芳基-Ν·(4-甲氡基-3-(4-聚甲基六氩咕呼-1-基> 苯磺胺連接 至Merrifie丨d樹脂的製備 將芳基磺醢基氯(0.4毫莫耳)及二異丙基乙基胺(1毫莫 耳)在二氣曱烧(3毫升)中的溶液，與敘述41的樹脂(0.1毫 莫耳)在室溫下攪拌24小時，然後將樹脂過濾，清洗(二氣 甲烷；二氣甲炫/甲醇梯度；曱醇)後得到標題化合物，其 直接在實例133-137中使用。 {請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中國國家棟率（CNS ) A4*t格（210X297公藿） 418205 A7 _____Β7 五、發明説明（>) 敘述43 (S)-l-甲基-2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基 > 吡咯啶(D43) 將2-曱氧基_5~确基紛(5_58克，0_〇33莫耳)、（S)-l-甲 基-2-羥基曱基》比咯啶(3.45克，0·03莫耳)及三苯基膦(8.65 克，0.033莫耳)在無水THF (80毫升)中的溶液冷卻至π 並加入0£^\0(5‘2毫升，0_033莫耳)歷時15分鐘，使反應 混合物在室溢下放置16小時，然後在真空下蒸發並分佈在 5%NaOH(水溶液)/EbO，將有機層分離並用1〇% HC1(水 溶液)萃取，水性萃取液用Et20清洗，用40%NaOH(水溶 液)將其鹼化並用EtjO萃取，有機萃取液用Et20清洗，經 由Na2S04乾燥並在真空下蒸發後得到標題化合物(D43) (6.79克，85°/。)，ΜΗ"=267 » 敘述44 ⑼小甲基-2·(2-甲氧基-5-胺基苯氡基)吡咯啶(D44) 將(s)-l-甲基·2-(2-甲氧基-5-硝基笨氧基)吡咯啶(D43) (6·79克，0.0255莫耳)在乙醇(200毫升)中的溶液，在大氣 壓力及RT下用10%Pd/C觸媒(0.5克，以水性稠漿加入)氫 化16小時，經由矽藻土過濾將觸媒去除，在真空下將過濾 液蒸發後得到標題化合物(D44)(5.64克，93%)， ΜΗ"=237 » 經濟部中央梯準局負工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲)
本紙張尺度適用中®國家橾準（CNS〉八4規格（210X297公釐） 鲤濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 ^ ^8 205 at _ B7 五、發明説明（衫） 實例1 Ν-Ϊ4-甲氧基-3-(4-甲基-1_六氩吡啩基)苯基】雀吩_2_基磺胺 將雀吩-2-績酿基氣(82毫克，0.45毫莫耳)在丙酮(2毫 升)中的溶液添加至4-尹氧基-3-(4-甲基六氩p比味_1_基)苯胺 (100毫克，0.45毫莫耳)在丙酮(2毫升)中的溶液，使混合 物在室溫下放置過夜，過濾所得的結晶態固體並用丙嗣及 ***清洗，得到標題化合物之鹽酸鹽(153亳克，840/〇)， MS:m/z=368 0 下列化合物是用類似的方法製備》 57 MS(MH+) 4-溴-Ν-[4·甲氧基·3-(4>甲基六氫·》比畊基)苯 基]苯磺胺(Ε2) 441 Ν-[4-甲氧基-3-(4·甲基六氩吡啡-1-基)笨基]_2_ 嘍吩磺胺(Ε3) 36B Ν·[4_甲氧基_3-(4_甲基六氫吡哜-1-基)笨基]_5_ (晚啶-2-基)-2-嘍吩續胺(Ε4) 445 二氣-N-[4·甲氧基·3·(4·甲基六氫吼味-i_基) 笨基]-3-嘍吩磺胺(Ε5) 436/438 4-溴-5-氣-Ν-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡畊-1-基)笨基]-2-雀吩磺胺(E6) 482 ~35~ 本紙張尺度適用争®國家榡丰{ CNS ) A4规格（2丨0X297公釐_) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 4 18 205 A7 A7 B7 五、發明説明（说) Ν-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡啡-1 ·基)笨基]苯 磺胺(E7) 362 3-ί臭-5-氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫ν»比喷_ι_ 基)苯基]-2-嘍吩磺胺(E8) 480/482 N-[4-甲氧基各(4_甲基六氫吡啡小基)笨基]苯 磺胺(E9) 376 2_溴-N-[4·甲氧基-3·(4-甲基六氫吡啡+基)笨 基]苯磺胺(Ε10) 440/442 3_漢-Ν-[4·甲氧基_3-(4·甲基六氫Ρ比喷小基)笨 基]苯磺胺(Ε11) 440/442 3_氣·Ν-[4-甲氡基-Μ4-甲基六氫吡汫-ΐ_基)苯 基]-4-甲基苯磺胺(Ε12) 410 Ν-[4·甲氧基-3-(4-甲基六氫吡哜-l-基)笨基]-反 式-苯乙烯磺胺(E13) 388 3,4-二氣-1^-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩晚啡-1-基) 笨基]苯磺胺(E14) 430 3,5-二氣-从[4·甲氧基-3·(4-甲基六氫吡畊-1-基) 苯基]笨磺胺(Ε15) 430/432 Ν-[4-甲氧基_3·(4·甲基六氫吡啡小基)苯基]-[2，1，3]苯並雀二唑-4-績胺(Ε16) 420 5-氣-Ν-[4_甲氧基·3_(4·甲基六氫吡畊小基)苯 綦]_3-甲基-2-苯並噻吩磺胺(Ε17) 466 〜36^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 本紙張尺度逋用中ΗΙΗ家揉準（CNS )从狀（21〇χ297公瘦） 4 丨8 20 5 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（芄） N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫祉啡-1-基)苯基]-2-甲基-5-硝基-苯磺胺(E18) 421 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]-2-三氟甲基苯磺胺(E19) 430 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡哜-1-基)苯基]-3-三氟甲基笨磺胺(E20) 430 2,5-二甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吹啡-1-基)苯基]笨磺胺(E21) 422 4-氟-Ν-[4·甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)笨 基]苯磺胺(E22) 380 4-氣-N_[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吹汫-1-基)苯 基]笨磺胺(E23) 396 4-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯 基]苯磺胺(E24) 488 4-乙基-N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡哜-1-基） 笨基]苯磺胺(E25) 390 4-第二丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六風**比啡-1-基)苯基]苯磺胺(E26) 418 4-異丙基-Ν·[4-甲氧基·3-(4·甲基六氮*1比喷·1_ 基)苯基]苯磺胺(Ε27) 404 4·第二戍基·Ν-[4-甲氧基-3*(4·甲基六乳咕啤-1· 基)笨基]笨磺胺(Ε28) 432 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 本紙張尺度逋用中®國家標率（CNS ) A4规格（210XW7公着） A7 B7五、發明説明（V) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫晚啤-1-基)苯基]-4 三氟曱氧基苯磺胺(E29) 446 4-正丁氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六鼠叱讲，1_ 基)苯基]笨磺胺(E30) 434 N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氮1:1比讲-1-基)苯基]-4· 甲基苯磺胺(E31) 376 5-氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吹畊-1 -基)苯 基]-2-嘍吩橫胺(E32) 402 N-[4_甲氧基-3-(4-甲基六氫咕啡-1-基)苯基]-1-萘磺胺(E33) 412 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]-2-萘磺胺(E34) 412 5-(二甲胺基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩吡啡-1-基)苯基]-1-萘磺胺(E35) 455 4-溴-N-[7-(4-甲基六氫晚讲-1-基)-2,3-二氫笨並 呋喃-5-基]苯磺胺(E36) 452/454 4-甲氧基·Ν-[4·曱氧基-3*(4_甲基六氨*1比哨 基)苯基]苯磺胺(E37) 392 4-正丁基·Ν·[4-甲氧基-3-(4-甲基六氮p比啡-I· 基)苯基]苯磺胺(E38) 418 4-胺基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氮1f*比啤-l-基） 苯基]苯磺胺(E39) 377 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（π ) 經旖部中央揉率局員工消費合作社印家 2-氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫咕喷-1-基)苯 基]笨磺胺(E40) 396 3-氣-N-[4-曱氧基-3-(4-曱基六氫咕啡-1-基)苯 基]苯磺胺(E41) 396 2,3,4-三氣->1-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]笨磺胺(E42) 464/466 4-氣-N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡啡-1-基)笨 基]-2,5-二甲基-笨磺胺(E43) 424 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)笨基]-3-甲基苯磺胺(E44) 376 2,5-二溴-3,6-二氟以-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫 晚畊-1-基)笨基]-苯磺胺(E45) 556 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]-2,3,5,6-四甲基·苯磺胺(E46) 418 5-氣-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩吡啡 -1-基)笨基]-苯磺胺(E47) 426 3-氣-Ν·[4-甲氧基-3-(4-甲基六氮咐*啤-1-基)苯 基]苯磺胺(E48) 380 3,4·二氣·Ν-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氮1*比喷-1-基) 苯基]笨磺胺(E49) 398 4-氣_N-[4-甲氧基-3·(4-甲基六氫吹畊-1-基)苯 基]-3-硝基苯磺胺(Ε50) 441 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中®國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ^ iS2〇5 A? B7五、發明説明（从） 經濟部中央梯準局貞工消费合作社印製 3-氣-Ν-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫晚畊-1-基)苯 基]-2-甲基-苯磺胺(E51) 410 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)笨基]-8-喹啉磺胺(E52) 413 N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]-4-笨基苯磺胺(E53) 438 3,4-二曱氧基-N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡_-1-基)笨基]-苯磺胺(E54) 374 N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫咕畊-1-基)苯基 3,5-二甲基-4-異呤唑磺胺(E55) 381 4-漠·Ν-[4-甲氧基-3-(4-乙基六氮咐(讲-1-基)苯 基]苯磺胺(E56) 454/456 2,3-二氣-N-[4-甲氡基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基) 苯基]-苯磺胺(E57) 430 5-蛾·Ν·[4-曱氧基-3-(4·甲基六氮p比喷-1-基)笨 基]-2-甲基-笨項胺(E58) 502 3-碘-N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡嗦-l-基)苯 基]苯磺胺(E59) 488 3·峨-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氮咐》呀-1-基)笨 基]-4-甲基-笨磺胺(E60) 502 5-氣茶-2_項酸[4_甲氧基·3·(4-甲基六氮咐》哨^·1_ 基)苯基]醯胺(Ε61) 446 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度速用中國®家標準{ CNS ) A4规格（2丨〇Χ25>7公嫠） 4 18 205 Α7 Β7 五、發明説明（开） 5-氣萘-1-磺酸[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡畊-1-基)苯基]醯胺(E62) 446 4-氣蔡小續酸[4·甲氧基-3-(4·甲基六氫吹啤·1_ 基)苯基]醯胺(Ε63) 446 7-氣萘-1-績酸[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吼喷·ι胃 基)苯基]醯胺(Ε64) 446 5-氣-2-甲基苯並[b]嘧吩-3-磺酸[4-甲氧基-3-(冬 甲基六氫吡啡-1-基)苯基]醯胺(E65) 466 笨並呋喃·2-確酸[4-甲氧基-3-(4^甲基六氫吡啡_ 1-基)苯基]醢胺(E66) 402 1-甲基-1H-吲哚·2-磺酸[4-甲氧基-3K4-甲基六 氩吡啡-1-基)苯基]醢胺(Ε67) 415 2,3-二氯·Ν-[4-甲氡基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基) 笨基]-苯磺胺(E138) 430/432 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 製備芳基氧基六氩吡峤-1-基)苯磺联類化合物 這些化合物係使用列在下文的三種通則方法之其中 一種製備。 通則方法1 實例68-75係根據下列的通則方法從相對應的Ν-甲基 六氫吡啡類似物製備： 本紙張尺度遙用中两11家樣牟（CNS > Α<规格（210Χ297公漦） 4 18 205 A7 _______B7 五、發明説明（办） '' 將氣曱酸1-氣乙酯(1.7毫莫耳)及適當的]^_[4_甲氧基 3-(4_甲基-1-六氫吡啡基)苯基]_芳基確胺(ο%毫莫耳)在 1，2-二氣乙院(4毫升)中的溶液迴流〇75小時後冷卻，用二 異丙基乙基胺(1.7毫莫耳)稀釋並繼續再迴流2 5小時，將 溶液濃縮成殘留物並使其再度溶解在甲醇中，迴流丨’小時 後在室溫下攪拌24小時，將混合物濃縮並使殘留物分佈 在醋酸乙酯及水性碳酸氫鈉溶液中，將有機層乾燥，濃縮 成殘留物並在矽膠上經由管柱層析法純化，用甲醇/二氣 甲院溶劑梯度溶離，經由將得自層析法的純物質溶解在丙 酮/二氣甲烷中，並用乙瞇的HC〖溶液酸化而製備產物之鹽 酸鹽。 --I ^^1 m m .^n (靖先网讀背面之注意事项再填寫本頁) 經濟部中央梂準局員工消费合作杜印犁 MS(MH+) 5-吡啶-2-基嘍吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基苯基)醢胺(E68) 431 N-(4-甲氡基-3-六氩吡畊-1-基笨基)-3-三氟甲基 苯磺胺(E69) 416 3-碘·Ν-(4,甲氧基-3-六氣吡畊-1-基苯基)-笨磺 胺(Ε70) 474 3,5-二甲基異吟唑-4·磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡 畊-1-基苯基)醯胺(Ε71) 367 、va 本紙锒尺度適用中困國家棣準（CNS 规格（2丨0X297公釐） A7 B7 2〇5 五、發明説明U/) 3,5-二氣-N-(4-甲氡基_3·六氫吡啡-1-基苯基)苯 _續胺(E72) 416/418 2,5-一邊-3,6-二氟-Ν-(4·甲氧基-3-六氫p比喷-1-基苯基)苯磺胺(Ε73) 542 萘-1-項酸(4-甲氧基·3-六氫吡畊-1-基笨基)醯胺 迗74) 398 2-溴-5_氣嘍吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡畊小 基苯基)醯胺(Ε75) 466/468 通則方法2 實例76-86係根據下列的通則方法從適當的N-Boc衍 生物(D4-DM)製備： 將適當的N-Boc衍生物(D4-D14)(10.3毫莫耳)在甲醇 (1 〇〇毫升)及1莫耳濃度在乙蜮中的HC1(51 ·6毫升)之攪拌溶 液在6〇t下加熱1.5小時，然後將混合物濃縮並使殘留物 與丙酮一起挽拌而得到下列標題化合物之鹽酸鹽。 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮牟局貝工消费合作社印製 MS(MH+) 2-氣-4·氣-Ν-(4·甲氣基-3-六氮峨啡-1_基笨基） 笨磺胺(E76) 400/402 % 本紙张尺度速用中B國家標準（CNS 规格（2丨0X297公嫠） 418205 A7 B7 五 '發明説明（《Λ·) 3-溴-N-(4-甲氧基_3_六氫吡畊-1-基苯基)苯磺胺 (E77) 426/428 I 3-氣-N-(4-甲氧基_3_六氫吡畊_1·基苯基)笨磺胺 (E78) 382/384 5-氯萘-2-磺酸(4-甲氧基·3·六氫峨畊-1-基笨基） 醯胺(E79) 432/434 4-溴-5-氣查吩-2-碟後(4-甲氧基-3·六氩nt味-1 -基苯基)醯胺(E80) 466/468 2,5-二氣嘍吩-3-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基笨基)醢胺(E81) 422/424 4-漢-N-(4-甲氧基-3-六氫咐^牛-l-基苯基)苯確胺 (E82) 426 5-氯-3-甲基苯並[b]嘧吩-2-靖酸(4-甲氧基-3-六 氩吡-基苯基)醯胺(E83) 452 5-氣-2-甲基苯並[b]雀吩-3-確酸(4-甲氧基-3-六 氫吡啡-1 -基笨基)醢胺(E84) 452 1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基笨基)醯胺(E85) 401 苯並呋喃-2-項酸(4-甲氧基-3-六氫晚汫小基苯 基)醯胺(E86) 388 將5-氣-3-甲基苯並[b>塞吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-(4-第 三丁氧羰基六氫吡喷-1-基)苯基醴胺(D10)(193克)在四氫吱 經濟部中央#準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國圉家橾A ( CNS > A4洗格（210X297公釐> 經濟部中央樣準局負工消费合作社印衷 ^— -- ^ 五、發明説明（妇） °南(820毫升)及濃氫氯酸(180毫升）中的攪拌懸浮液在迴流 下加熱1.75小時後得到溶液，將此溶液濃縮並將殘留物溶 解在熱乙醇(600毫升)甲，冷卻後，得到固體沈澱物，過 濾並再結晶（乙酵/水1:1)後得到標題化合物(E83)之白色固 趙，熔點276-280。(：(分解)(142克，83%), δΗ(250ΜΗζ， D6-dms〇)： 2.29 (3H, s), 2.90(4H, br s), 3.01 (4H, br s), 3.55 (3H, s), 6.54-6.71 (3H, m), 7.42 (1H, d, Ι=8.8Ηζ), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.8Hz), 9.03 (2H, br s), 10.3 (1H, br s)； ΜίΓ=452 - 通則方法3 實例87-94係根據下列的通則方法製備： 將適當的芳基績醯基氣(0·47毫莫耳)及從d 16之苯胺 (0 ·47毫莫耳)在二氣甲烷(4毫升)及I»比啶(2.4毫莫耳)中的溶 液在室溫下攪拌18小時，用1莫耳濃度水性HC1及水清洗 混合物，將液層分離並在有機層中加入4.4莫耳漢度水性 ΚΟΗ(1.4毫莫耳)並激烈挽拌18小時，然後在不均句的混 合物中加入等體積的10%峨酸鹽緩衝液，將液層再度分離 並將有機層乾燥，用1莫耳濃度***的HC1溶液稀釋後得 到下列化合物之鹽酸鹽沈溉。 ~45 本舐珉尺遙用中國國家棋準（CNS >六4規格（2丨0X297公釐} A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4 18 205 B7 五、發明説明（你） rf -〇J MS(MH+) 蔡-2-確Sl(4-甲氧基-3-六n/tb啡-1-基苯基)酿胺 (E87) 398 5-氣萘-1-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基苯基） 醯胺(E88) 432/434 4-氣_2,5-二节基-?^-(4-甲氧基-3-六氮11比呼-1-基 苯基)苯磺胺(E89) 410-412 3,4-二氣-N-(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基苯基)笨 磺胺(E90) 416-418 3-氣-Ν·(4-甲氧基-3-六風ρ比讲-1-基苯基)，4_曱 基苯磺胺(Ε91) 396/398 2-三氟甲基-Ν-(4-甲氧基-3-六氫晚啩-1-基苯基) 笨磺胺(Ε92) 416 4-峡-Ν·(4*曱氧基-3-六氣**比讲-1-基苯基)苯續胺 (Ε93) 474 4-第三丁基-Ν-(4-曱氧基-3-六氫晚哜-1-基苯基) 苯磺胺(Ε94) 404 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） 4 18 205 A7 B7 發明説明（#) 實例95»108 下式的二氫笨並呋喃衍生物:
HjN.
cr 係根據先前W〇95m243(Glaxo)的揭示製備，並根據實例 1敘述的方法與適當的芳基磺釀基氣偶合而得到下列的化 合物： (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 广Θ U 1始-魟制营 MS(MH+) 萘-1-續酸[7·(4·甲基六氫吐哜-1_基)-2,3-二氫苯 並呋喃-5-基]釀胺(Ε95) 424 雀吩-2-碟酸[7-(4-甲基六氩吡畊小基>2,3-二氫 苯並呋喃_5_基]酿胺(E96) 380 5-氣嘍吩，2-磺酸[7-(4·甲基六氫吡汫-1-基)-2,3· 二氫苯並呋喃-5-基]醯胺(E97) 414/416 5-吡啶-2-基雀吩-2-續酸[7-(4-甲基六氫吡啡_1_ 基)-2,3-二氩笨並呋喃-5-基]醯胺(E98) 457 2,5-二氣喹吩·3-橫酸[7-(4-甲基六氫吡畊-1-基)_ 2,3-二氫笨並呋喃-5-基]醯胺(E99) 448/450 丁 本紙張尺度適用中《«家棣率（CNS >A4规格（210X297公釐) 4 18 2 0 5 a7 B7 五、發明説明) 4-溴-5-氣嘍吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氫吡哜-1-基)-2,3-二氫笨並呋喃-5-基]醯胺(E100) 492/494 3->臭-5-氣p塞吩-2-績酸[7-(4-甲基六氮p比1Ί1· 基)·2,3-二氩笨並呋喃-5-基]醯胺(E101), 492/494 4-氣-2,5_二曱基-Ν-[7*(4-甲基六氮17比讲-1-基)· 2,3-二氫苯並呋喃-5-基]苯磺胺(Ε102) 436 5-氣-3-曱基苯並[b]嘍吩-2-磺酸[7-(4-曱基六氩 吡啡-1-基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]醯胺(E103) 478 备-2·確酸[7-(4-甲基六氮咕啡-1-基)-2,3-二氮苯 並呋喃-5-基]醯胺(E104) 424 3-溴-N-[7-(4-曱基六氫吡啡-1-基)-2,3-二氫苯並 呋喃-5-基]苯磺胺(E105) 452/454 3,5-二氣-N-[7>(4-甲基六氫吡讲-1-基)-2,3-二氫 苯並呋喃-5-基]苯磺胺(E106) 442/444 4-第二丁基-Ν·[7·(4*甲基六氮咐*啤-1·基)-2,3·二 氫笨並呋喃-5-基]苯磺胺(ΕΙ07) 430 2,5-二>臭-3,6-二氣-1^-[7-(4-甲基六氮咐1味-1-基)· 2>二氫笨並呋喃-5-基]苯磺胺(Ε108) 568 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度遘用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 4 18 205 A7 B7 五、發明説明（ 貧例 109-110 下列化合物係根據實例68-75揭示的通則方法從相對 應的N-甲基類似物製備： fΗ MS(MH+) ^ 你乎軺舲]f· 2,5-二漢-3,6-二氣-N-(7-六氫吹 _-l-基-2,3-二 氩笨並呋喃-5-基)苯磺胺(E109) 554 4-氣-2,5-二甲基-N-(7-六氫p比 4-1-基-2,3-二氫 笨並呋喃基)苯磺胺(E110) 422 (对先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 實例111 S-氯-3-甲基苯並丨b】雀吩-2-磺酸丨3-(4-環丙基甲基六氩吡喷 -1 -基H-甲氧基苯基】醮胺(E111) 在3-(4-苄基六氩吡啡· 1 -基)-4-甲氧基笨基胺(D22)( 1 毫莫耳)於丙酮(5毫升)的溶液中加入5-氣-3-甲基苯並雀吩-2-磺醢基氣(1毫莫耳)，在室溫下持續攪拌14小時，經由過 濾收集磺胺的鹽酸鹽，用***碾製並在真空下乾燥後得到 42%產量，實驗值ΜΪΤ506/508。 實例112 S·氣-3-甲基苯並【叫雀吩-2-磺酸【3-(冬苄基甲基六氩吡啡-1·基)-4_甲氧基苯基】釀胺珥112) 本紙張尺度遑用中國Β家榡芈（CNS > Μ規格（210Χ297公兼） ^ 經濟部中央標準局黑工消費合作社印裝 4 18 205 A7 B7 五、發明説明（钟） ^ "—' 使用在Ε111中說明之步驟，在32%產量下製備 化合物，實驗值MFT542/544。 實例113 S·氣_3-甲基苯並[b丨雀吩·2·確酸[4_羥基·3·(4_甲基六氩吡 »#-1-基)-苯基】速按(£113) 在三演化蝴二甲硫錯合物(62〇毫克，2毫莫耳)於12_ 二氣乙規(30毫升)的懸浮液中，在氬氣壓下加入5氣_3甲 基笨並[b]嘍吩-2-確酸[4-甲氧基_3-(4-甲基六氫吡畊_! _基)_ 本基]醯胺(E 17)(0.2毫莫耳)，使反應混合物在迴流下加熱 12小時後冷卻，加入水(20毫升)使反應停止，使其分佈在 飽和的水性碳酸氫鈉及二氣甲烷中，有機層經由硫酸鈉乾 燥並在真空下濃縮，在;6夕膠上經由層析法純化殘留物後得 到標題化合物(E113),實驗值MH+452/454 〇 製債實例114-116的通則方法 將5-氣-3-甲基苯並[b]嘍吩-2-磺酸[4-羥基-3-(4-甲基 六氫吡啡小基)·苯基]醯胺(E113)(100毫克，0.22毫莫耳)及 18-冠-6(58毫克，0.22毫莫耳)在DMF(0_5毫升)令的溶液， 在室溫及氩氣壓下，添加至氫化鉀(在礦物油中的35%分 散液，50毫克，0.44莫耳)，經10分鐘後，加入烷化劑 (0.22毫莫耳)在DMF(0.3毫升)中的溶液並持續攪拌12小 時，用水使反應混合物停止反應，在真空下濃縮後使其分 佈在飽和的水性碳酸氫鈉及二氣甲烷中，有機層經由硫酸 ~50~ 本紙張尺度逋用中國B家標率（CNS ) A4规格U]〇X297公* ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --a ^ 4 18 20 5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（<) 鈉乾燥並在真空下濃縮，在矽膠上經由層析法純化殘留物 後得到下列的烷化最終化合物。 實例114 5-氣-3-甲基笨並【b]雀吩-2-磺酸[4-苄氧基-3·(4-甲基六氩 吡啡-1-基)-苯基】醯胺(Ε114) 使用苄基溴製備，產率22。/。，實驗值ΜΗ+542/544。 實例115 5-氯-3·甲基苯並【b】雀吩-2-績酸[4-乙氧基·3-(4-甲基六氫 吡啡-1-基)-苯基】醮胺(Ε115) 使用乙基蛾並根據上文說明之步驟製備，產率 28°/〇，實驗值 1^480/482。 實例116 5-氯-3-甲基苯並丨b】雀吩>2-確酸【4-異丙氧基·3-<4-甲基六 氩吡哜-1-基 > 笨基】醢按(Ε116) 使用2-碘丙烷並根據上文說明之步驟製備，產率 20°/。，實驗值 1^494/496 0 實例117 5·氯各甲基苯並丨b丨雀吩-2-續酸丨4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯 啶氧基)-苯基】醯胺(E117) ~51〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中β國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 4 18 205 A7 B7 經濟部中央棵隼局貝工消费合作社印製 五、發明説明（办） 根據供EU1之說明，從D25及5_氣-3_甲基苯並嘧吩_ 2-績醯基氣製備標題化合物，產率48%，實驗值 MH+467/469。實例118 萘_2_磺睃【2U-(4·甲基六氩吡哜小基)_苯基】醢胺(E118) 使用實例1之方法，從茶-2-績酿基氣(1〇〇毫克，0.44 毫莫耳)及2-';臭-5-(4-甲基六氫吡呼_ι·基)苯基胺(D27) (120 毫克，〇_44毫莫耳)製備標題化合物出118)(85毫克， 35°/。)，實驗值MIT460/462。實例1195-氣-3·甲基苯並【b]雀吩確酸丨4»氣-3-(本甲基六氩吡喷_ 1-基)苯基】醢胺(E119) 使用實例1之方法，從4-氣-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基） 苯基胺(EP0533267A，中間物42X50毫克，0.22毫莫耳)及 5-氣-3-甲基苯並[b>塞吩-2-確醢基氣(62毫克，0.22毫莫耳) 製備標題化合物(E119) (49毫克，44%)，實驗值 MH+470/472 〇實例120 萘-2-橫酸丨4»溴-3-(4-甲基六氩吡啡-1-基)-苯基]醢胺(E120) 使用實例1之方法，從4-溴-3-(4-甲基六氫吡哜-1 -基） 苯基胺(£?0533267入，中間物61)(600毫克，2.23毫莫耳） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國困家揉丰（CNS > A4规格（2丨0Χ«7公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 4 18 205 A7 A7 B7 五、發明说明（ir/) 及萘-2-磺醯基氣(504毫克，2.23毫莫耳)製備標題化合物 (E120)(939毫克，92%)，實驗值MH+460/462。 實例121 氣-3-甲基笨並丨b]雀吩-2-磺酸【3-(2-二甲胺基乙氧基)-4· 块苯基】醯胺(E121) 使用實例1之方法，從3-(2-二曱胺基乙氡基)-4-碘笨 胺(W095/15954，敘述50)(109毫克，0.36毫莫耳)及5-氣-3-曱基苯並[b]嘍吩-2-績醯基氣(100毫克，0.36毫莫耳)製 備標題化合物（70毫克，36%)，實驗值ΜΙΓ551/553。 實例122 5-氣-3-甲基苯並[b]杳吩-2-磺酸丨1-(2-二甲胺基乙基)-2,3-二氳-1H-啕哚·6_基】醢胺(E122) 使用實例1之方法，從1-(2-二甲胺基乙基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基胺(WO 95/32967，敘述4)(100毫克，0.49毫 莫耳)及5.氣-3-甲基苯並[b]嘧吩-2-磺醯基氣(137毫克， 0.49毫莫耳)製備標題化合物(E122) (40毫克，18%)，實驗 值NOT450/452。 實例123 H5-氣-3-甲基苯並问喳吩-2-读醯基)-6-(4-甲基六氩吡听-1-基 >>23-二氫-ΙΗ-吲嗓(Ε123> 使用實例1之方法，從6-(4-甲基六氫吡啡-1 -基)-2,3- 本紙張尺度遗用中固( CNS ) AAiUM { 210X297^·* ) _f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 4 18 205 kl ———_____ B7 五、發明説明（{>) 一 二氬-1H-♦朵(使用购95/〇6637中間物城方法從 苯胺製備X39毫克，0.18毫莫耳)及5_氣·3甲基苯並_吩 •2-績醯基氣(50毫克，0.18毫莫耳)製備標題化合物(ei23) (75毫克，84%)，實驗值mj^+462/464。實例124 H5-氣-3-甲基苯並【bj在吩士袖基^甲氧基邻甲基 六氩吡《#-1-基)-23-二氩-1H_吲哚(E124) 使用實例1之方法，從5_甲氧基冬(4_甲基六氫吹啡_ 1-基)-2,3-二氫-1H-吲哚(WO 95/06637 中間物 3)(99 毫克， 0.4毫莫耳)及5-氯-3-甲基苯並作]喹吩·2·磺醯基氣(113毫 克，0.4毫莫耳)製備標題化合物(Ε1Ζ4)(194毫克，92。〆。)， 實驗值ΜΙΤ492/494。 ’實例1255·氯-3-甲基苯並丨b】雀吩_2_碰酸丨4»甲氧基-2-甲基-3-(4-甲 基六氩吡啡小基)苯基】醢按(E125) 使用實例1之方法，從4-曱氡基-2-甲基-3-(4-甲基六 氫吹啤-1-基)苯基胺(〇33)(58毫克，0·247毫莫耳)及5_氣_3_ 甲基苯並[b]，塞吩-2-續醢基氣(70毫克，0.247毫莫耳)製備 標題化合物(E125)(103毫克，81%)，實驗值 MH+480/482 » .54- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4规格（2丨OXW7公釐） I - II— I I 1 i {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1T 1- 4 18 205 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明Ui)實例126 5-氣-3-甲基苯並丨b】喹吩-2-磺酸丨2-(2-羥基乙基)-4-甲氡基_ 3-(4-甲基六氩吡啡小基)苯基】醮胺(El26) 使用實例1之方法，從2-[6-胺基-3-甲氧基-2-(4-甲基 六氫吡畊-1，基)苯基]乙醇(〇32)(74毫克，0.28毫莫耳)及5_ 氣-3-甲基苯並[b]嘧吩-2-磺醯基氣(78毫克，0·28毫莫耳)製 備標題化合物(Ε126)(18毫克，13%)，實驗值ΜΗ+=51〇。實例127 HS-氣-3-甲基苯並丨b】雀吩-2-磺釀基)各甲氡基-f基 六氩吡啡-1-基)-2,3-二氩-1H-今丨哚鹽酸盪(E127) 將5-氣-3-甲基苯並[b]噻吩-2-磺酸[2-(2-羥基乙基)_4_ 甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)笨基]醯胺(E126)(218毫 克，0.25毫莫耳)及三苯基膦(183毫克，0·375毫莫耳)在無 水THF(5毫升)中的混合物，在氩氣壓下加入偶氮二羧酸二 乙酯(110毫克，0_375毫莫耳)在無水THF(5毫升)令的溶 液，使混合物在室溫下攪拌過夜，在減壓下將溶劑蒸發， 使殘留物分佈於稀鹽酸及醋酸乙酯中，用40%氩氧化鈉將 酸層鹼化並用醋酸乙酯再度萃取，將有機層乾燥(Na2S04) 並在減壓下蒸發後得到粗產物，在矽膠上經由層析法將其 純化，用甲酵及二氣甲烷溶離，並形成鹽酸鹽(52毫克， 23%)，MIT=492M94。 本紙張尺度適用中國_家梂率（CNS )八4规格（2丨OXM7公釐} f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 訂_ 418 205 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印黎 五、發明説明（你） 實例128 S-氯-3-甲基苯並间雀吩-2-磺酸丨3-甲氧基-4-(4-甲基六氩 吡啡-1-基)苯基]醢胺(E128) 將3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]醢胺 (D35)(50毫克，0·23毫莫耳)及5-氣-3-甲基苯並[b]噻吩-2· 磺醯基氣(64毫克，0.23毫莫耳)在二氣甲炫(2毫升)中的溶 液在室溫下放置過夜，用二氣甲烷稀釋反應混合物並用碳 酸鉀(水溶液)清洗，再用二氣甲烷萃取，將合併的有機層 乾燥(Na2S04)並在減壓下蒸發後得到粗產物，在矽膠上經 由層析法將其純化，用甲醇及二氣甲烷溶離，得到標題化 合物(E128)之灰色固體(36毫克，34%)，MH+=466。 實例1294- 溪-N-[4_甲氧基·3_(ΐ-甲基-lj，3,6-四氳吡咬_4·基)苯基j 笨磺胺(Ε129) 使用實例1之方法，從4-甲氧基-3-( 1 -甲基-1，2,3,6-四 氫吡啶-4-基)苯基胺(D39之自由態鹼)(1〇7毫克，0.49毫莫 耳)及4-溴苯靖酿基氣(125毫克，0.49毫莫耳)製備標題化 合物(El29)(179毫克，77%)，實驗值ΜΉ+=437/439。 實例1305- 氯-3·甲基苯並丨b丨在吩-2-續酸丨4»甲氧基·3·(ι_甲基一 1，2,3,6-四氫吡啶"4~基)苯基]醮按(£130> 使用實例1之方法，從4·甲氧基甲基-丨二^孓四 〜56"- 本紙張尺度適用中國«家揉率{ CNS ) Α4规樁（210X297公着) {讀先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 丁 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 418 205 A7 ___B7 五、發明説明（灯） 氫吹。定-4-基)笨基胺(D39之自由態驗)(1〇〇毫克，0.46毫莫 耳)及5·氣-3-甲基笨並[b]，塞吩-2-續醒基氣(129毫克，0.46 毫莫耳)製備標題化合物(E130)(177毫克，77%)，實驗值 MH+=463/465 〇 實例131 氣-3-甲基苯並丨b】杳吩-2-磺酸丨4_甲氡基甲基六氩 咏啶>4-基)苯基】釀胺(E131) 使用實例1之方法，從4-甲氧基-3-(1-甲基六氫吡咬— 1-基)苯基胺(D38)(l50毫克，0.68毫莫耳)及5-氣-3-甲基笨 並[b]嘍吩-2-項醯基氣(192毫克，0拙毫莫耳)製備標題化 合物(E131)(108毫克，32%)，實驗值MH+=465/467。 實例132 萘-2·確酸【3-(4-甲基六氩吡哜-1·基)苯基】醢胺(E132) 使用實例1之方法，從3-(4-甲基六氫吡汫-l-基)苯基 胺及萘-2-磺醯基氣製備標題化合物(E132)，實驗值 MH+=382。 製備在固相上的芳基-ΝΗ4»甲氧基-3-六氫吡阱小基> 笨項 胺鹽酸置(實例133-137) 從敘述42之樹脂與氣甲酸1-氣乙酯(1.1毫莫耳)在二氣 甲烷(2毫升)中的溶液在室溫下攪拌24小時，然後過濾並 用二氣甲烷清洗，將過濾液濃缩並使殘留物再度溶解在甲 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS } A4洗格（2丨OX2!»7公漦） (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 18 205 A7 B7 五、發明说明（衫） 醇(3毫升）中，使溶液迴流5小時，然後將溶液濃縮而得到 標題化合物。 下列化合物係根據上述製備： 化合物 MS(MH+) 2,3,4-三氣-N-(4-甲氧基-3-六氫吹喷-1-基苯基） 苯磺胺(E133) 450/452 2,3·二氣-N-(4_甲氧基_3_六氫吡啡-1-基苯基)苯 磺胺(E134) 416/418 3-氣-2-甲基-N-(4-甲氧基-3-六氫吡啡小基笨 基)苯磺胺(E135) 396/398 4-氣-N-(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基苯基)笨績胺 (E136) 382/384 5-溴-嘍吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氩吡畊小基苯 |基)醯胺(E137) 432/434 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 實例138 2,3-二氣-Ν-【4·甲氧基-3-(4-甲基六氩吡_-1-基)苯基]苯磺 胺(E138) 根據實例1之通則方法製備，實驗值MS(MH+) 430/432 〇實例 139-141 下列化合物係根據類似於實例68-75的方法製備·· 本紙張尺度遙用中國瞩家標隼（CNS > ΑΛ规格（210X297公釐） ^-
五、發明说明（4：7) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 4 )8 205 A7 B7 化合物 MS(MH+) 1 -(5·氣-3-甲基笨並[b>塞吩：磺醯基)-5-苯基-6-六氫吡啡-1-基-2,3-二氫-1H-吲哚(E139) 524/526 5-氣-1-(5-氣-3-甲基苯並〇>塞吩-2-磺醯基ΜΑ 氫吡啡-1-基-2,3-二氫-1H· 吲哚 (E140) 482/484 1-(5-氣-3-甲基苯並[b]嘍吩-2-績醯基)-7-六氫吡 口井小基-1，2,3,4-四氩口奎咖(£141) 462/464 實例142 S-氣-3-甲基苯並间雀吩-2-磺酸[4-甲基-3-(4-甲基六氩吡 _-1-基)苯基】醢銨(E142) 根據實例1之方法，從5-氯-3-曱基苯並[b]嘧吩-2-磺 酿基氣及4·甲基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基胺製備標題 化合物(E142)，實驗值MH+=448/450。 實例143 (S)-5>氣-3-甲基苯並丨b】雀吩-2-磺酸【4·甲氧基-3-(1-甲基吡 咯啶-2-基甲氧基)苯基】醯胲(E143> 在(S)~l-甲基-2~(2-甲氧基-5-胺基苯氧基)吹略咬(D44) (0.22克，9,3x1ο·4莫耳)於DCM(10毫升)中並含DIEPA (0.162毫升，9·3χ10·4莫耳)的溶液中，逐份加入5-氣-3·曱 基苯-2-續酿基氣(0.262，9.3Χ10"4莫耳)，在室溫下授拌18 小時，然後在真空下蒸發，經由Sep-Paki夕膠管柱層析法 純化殘留物，用2%MeOH/DCM作為溶離液，得到標題化 本紙張尺度適用中國«家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (諳先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
4 丨8205 A7 B7 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 五、發明説明（对） 合物之透明無色膠體(0.14克，31%)，用在Et20中的HC1 (0.31毫升的1.0莫耳濃度溶液)將其轉化成鹽酸鹽，碾製後 得到標題化合物(E143)的鹽類之白色結晶態固體(0.13 克)，ΜΗ"=481/483 » 評定5-ΗΤ6拮抗活性之方法 在1或10毫莫耳濃度下將測試化合物溶解在聚乙二醇+· 二甲亞现(1:1)中，並用5毫莫耳濃度三羥曱基胺基甲炫緩 衝液(pH7.7@25°C)稀釋成0.1毫莫耳濃度，經由添加0.02 毫升5莫耳濃度HC1並在40°C下加熱及超音波10分鐘以促 進溶解，使用 TECAN 5052或Biomek; 2000 Workstation進 行藥劑在相同緩衝液中的序列稀釋，稀釋的測試化合物之 樣品(0.05毫升)與在培養緩衝液中製備的〇.〇5毫升放射性 配位基[3H]-LSD及HeLa_5HT6細胞(得自 Dr. D, Sibley，NIH， Bethesda,參見參考文獻1)(參見表1)清洗後的細胞膜在培 養緩衝液中製備的0.4毫升懸浮液混合，此評定法的詳細 情形列在表2，培養緩衝液為50毫莫耳濃度的Trizma (Sigma，UK) pH 7.7@25〇C及4毫莫耳濃度的MgCl2。 在 37°C 下培養後，使用 Packard Filtermate 在 Packard TopCount format中過濾混合物，用4x1毫升的冰冷培養緩 衝液清洗據紙，將遽紙乾燥並注入0.04毫升的Microscint 20 (Pavkard)，使用符合EXCEL的四個參數計算曲線從每 分錢的數目估計IC50值(2)，使用Cheng與Prusoff的方法計 算Kj值(3)，pIC5G及pKj分別為克分子IC5〇及&的1(^10之負 〜60^ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 1β2〇5 Α7 Β7 五、發明説明（矽） 數 熒轉/再懸浮 1,2,3 表1 備供結合評定法的細胞膜之詳細方法 最終旋轉前的培 養 在儲存部份中 的蛋白質濃度 細胞/每毫升的 儲存部份 在37°C下20分鐘 4毫克/毫升 1.0x10* 一是 第一次再懸浮 細胞/毫升 7x107 表2受體結合評定愔fl 多之摘要 蛋白質 (微克/樣品) 放射性配位基[»H]_LSD (毫黴莫耳濃度1 比活性 (居里/毫莫耳> 非專一性定義 Kd (毫微莫耳濃度） 40 2.0 83 Methiothepin 3.1 經濟部中央樣率局負工消費合作杜印製 參考文獻 1. MONSMA, F.J., SHEN, Y., WARD, R.P., HAMBLIN, M.W., SIBLEY, D.R., 1993, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs, Mol PhzrmcoL, 43,320-327. 2. BOWEN, W.P., JERMAN, J.C., 1995, Nonlinear regression using spreadsheets. Trends inPhzrmcol. ScL, 16,413-417. 3. CHENG, Y.C., PRUSSOF, W.H., 1973, Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. PharmcoL, 92, 881-894. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中國蜀家標準（CNS > 规格< 2i°x297公釐） 4 18 205 A7 B7 五、發明説明（“） 實例 11、15、17、61、65、70、72、77、78、79、 83、84、87及90的化合物全都顯示特別優良的選擇性5-HT6受體拮抗活性，在人類無性繁殖系的5-11丁6受體中其 pKi值大於8.0。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 經濟部中央標準扃負工消费合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS>A4规格_( 210X297公着）

Claims (1)

  1. 公告未 418205 A8B8C8D8 IK ,νί t
    i正克 六、申請專利範圍 專利申請案第86119136號 ROC Patent Appln. No.86119136 $正之申請專利範团中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Encl.(I) 況國S9年4月％日送呈) (Submitted on April 2000) 丨-—種式(I)的化合物或其登類:
    ίϊ f R3 (I) ----------1111¾^ i — {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    其中 p為笨基、萘基、二環的雜環基或5至7員的雜環其中各含選自 氧、IL或硫的1至4個雜原子； A為一個單鍵、Cw烯基或為炔基； R1為鹵素、視需要被一或多個鹵素原子取代之^烷基、環 烷基、COC^烷基、烷氧基、〇CF3、羥基、羥炫 基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、醯基、硝基、胺 基、烷胺基或二烷胺基、氪基，或R1為笨基、萘基、二環的. 雜環基或5至7-員的雜環其中各含選自氧、氮或硫的個雜 原子： η為〇、 1、 2、 3、 4、 5或6 ; R為氣、烧基或苯基烧基； R3為R5基或與圮一起或(CH2)3〇基困或y連接至 並形成(CH2)2或(CH2)3 ; R4為-X(CH2)p-R6其中X為一個單鍵、ch2、〇、&院 基且p為0至6, R6為視需要經取代的&至7•員雜環其中含^自 63 *· -SJ· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 χ 297公釐） 418205 8 008^ 六、申請專利範圍 齊 讨 t § 肖 .卞 ί Ψ 氮、硫或氧的1至3個雜原子，或R6為NR7R8其中fR7及Rs彼此獨 立地為氫' C,.6烷基或笨基Cu烷基：且 R5為氫、鹵素' c,_6烷基、c3.6環烷基：coc,.6烷基、（：,.6烷氧 基、經基、羥基Ct.6烷基'羥基C,.6烷氧基、烷氧基<^.6烷氧 基、醯基、硝基、三氟甲基、氰基或苯基。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中p為苯基、 噻吩基、苯並噻吩基或萘基。 3.根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中R1為 鹵素或視需要被一或多個彘素原子取代之Ck烷基》 4·根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R2為氩。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R4為視需 要經取代之六氩吡畊環。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R4為未經 取代之六氫吡_環。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R5為Cl.6 烧氧基β 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R5在續胺 連结處之相對位置。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽 氯-3-曱基笨並[2]噻吩-2-基。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽 4·ϊ臭-Ν-[4-甲氧基·3_(4_甲基六氫吡味小基)苯基]笨項胺， Ν-[4-甲氧基-3_(4_甲基六氩吡畊-丨·基)笨基]·2((塞吩磺胺， 甲氧基〇·(4-甲基六氫吹啤.基)笨基]·5々比〇基}2_嘧 其中P-A為5· 其係為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂. 64 本紙張尺度適用令困國家楳準（CNS>A4规格（210 X 297公釐） D8六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吩確胺， 2,5-二氣-N-[伞曱氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]-3.-嘧吩磺 胺， · 4-溴-5-氣-N-[4-曱氡基-3-(4-曱基六氫吡啡-1-基)苯基]-2—塞吩磺 胺， N-[4-曱氡基-M4-甲基六氫吡哜-1-基)辇基]笨磺胺， 臭-5-氣~N-[4-甲乳基-3-(4-曱基六鼠叱啡-1-基)本基]-2-^塞吩石黃 胺， N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吹畊-1-基)苯基]苄基磺胺， 2- 溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯棊]苯磺胺， 3- 溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩吡啡-1-基)笨基]笨項胺， 3- 氣-N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)笨基]-4-甲基笨磺胺， ·.: N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氮<比併-l-基)本基]-反式苯乙歸·基石黃 胺， .、 3.4- 二氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]苯磺胺， 3.5- 二氣-N-[4-甲氡基-3-(4-甲基六氫吡讲小基)笨基]苯磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吐4-1-基)苯基H2,1,3]苯並喳二唑- 4- 基靖胺， 5- 氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]-3-甲基-2-笨並 塞吩績胺， N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫，比畊-1-基)笨基]-2-甲基-5-硝基笨磺 胺， ，- N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吹畊-1-基)苯基]-2-三氟曱基苯磺 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I. id. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSJA4規格（210 X 297公釐） A0CD Δ18205 六、申請專利範圍 胺， N-[4_甲氣基-3-(4-甲基六氮吡畊-1 -基）笨基]-3-三氟曱基-笨磺 胺， ： 二曱氡基曱氧基-3-(4-曱基六氫吡畊-1 -基)苯基]笨磺 胺， 4-ΙΝ-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫咕讲-1-基)苯基]笨磺胺， 4-氣-N-[4-曱氧基-3-(4-曱基六氫吡啡小基)苯基]苯磺胺， 4-碘-N-[4-甲氡基-3-(4-曱基六氩吡啡-1-基)苯基]苯磺胺， 4-乙基-N-[4-甲氧基·3-(4-甲基六氫说啡-1-基)笨基]笨磺胺， 4-第三丁基-Ν-[4-曱氧基-3-(4-曱基六氫吡啡-1 -基)笨基]苯磺 胺， 4-異丙基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1 -基)笨棊]苯磺胺， 4-第三戊基-N-[4:甲氧’墓-3-(4-甲基六氫吡啡小基)苯基]苯磺 胺， N-[4-曱氧基-3-(4·甲基六氩吡啡小基)苯基]-4-三氟曱氧基笨磺 胺， 4- 正丁氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩吡畊-1-基)苯基]笨磺 胺， :N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)苯基]冬曱基笨磺胺， 5- 氣-N-[4-甲氡基-3-(4-曱基六氫吡啼-1-基)苯基]-2-噻吩磺胺， N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫也啡-1-基)苯基]-卜萘磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡畊小基)苯基]-2-萘磺胺， 5-(二曱胺基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)笨基]-卜萘 續胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） --------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟邹智慧財產笱員工消費合泎；d印製 Δβ4 18 205 ξι D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-溴-Ν-[7-(4-曱基六氩吡喵小基)-2,3-二氫笨並呋喃巧-基基]笨 墙胺， . 4_曱氡基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡小基)笨基]苯磺胺， 4-正丁基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1 -基)笨基]苯磺胺， 4- 胺基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吹啡-1-基)苯基]笨磺胺， 2- 氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吹啡-1-基)苯基]笨磺胺， 3- 氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫咕哜-1 -基)笨基]笨磺胺， 2.3.4- 三氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1 -基)苯基]苯磺 胺， 4_氣-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡啡-1-基)苯基]-2,5-二曱基苯 項胺’ N-[4-曱氧基-3-(4-曱基六氫吡讲-卜基)笨基]-3-曱基苯磺胺， 二溴-3,6_二氟-N-[4-甲氧基-3-(4-曱基六氫吡啡小基)苯基] 苯磺胺， N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩吡啡-1-基)苯基]-2,3,5,6-四曱基笨磺 胺， 5- 氣-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡畊-1 -基)笨基]苯磺 胺， 3- 氟-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩吡啡-1-基)苯基]苯磺胺， 3.4- 二氟-N-[4-曱氧基-3-(4-甲基六氫吡》牛小基)笨基]苯磺胺， 4- 氣曱氧基-3-(4-甲基六氩吹哜-1 -基)苯基]-3-硝基苯磺 胺， 3-氣-N-[4-曱氡基-3-(4-曱基六氩，比峤小基)苯基]-2-甲基苯磺 胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） -I ------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . A]Q2〇5 D8 六、申請專利範園 N-[4-甲氣基-3-(4-甲基六氫吡哜-卜基)笨基]-8-咬啉磺胺， 队[4-甲氣基冬(‘甲基六氩吼畊小基)笨基]-4-笨基笨磺胺， 3,4-二甲氧基-N-[4-甲氧基·3-(4~甲基六氫吡讲-I-基)笨基]笨碚 胺， Ν-[4-曱氡基各(‘甲基六氫•比畊-1-基)笨基]-3,5-二甲基n” 唑磺胺， 4_漠-Ν-[4_甲氧基_3-(4-乙基六氫吡啡-1 -基)苯基]笨磺胺， 2,3-二氣―Ν-[4-甲氧基-3—(心甲基六氩吡啡-1 -基)笨基]笨續胺 5_碘-Ν-[4-甲氧基-Η4·甲基六氫吡啡-1-基)笨基]1曱基 胺， 丸 3-碘-Ν-[4-甲氧基士(4·甲基六氫吡啤]_基)苯基]笨續胺 3-碘-Ν-[4_甲氧基-Η4·甲基六氫吡畊小基)笨基；j_4_甲基二石 胺’ . ：土本磺 5-氣萘基_2-靖酸[4-曱氧基_3-(4_甲基六氫吡啡-1-基)笨基]酿 胺， s-氣萘基-1-項酸甲氧基甲基六氫吡啩-1-基)笨基如 胺， ^ 4- 氣萘基-1-磺酸甲氧基·3-(4-甲基六氫吡味·1-基)笨基]隨 胺》 7-氣萘基小靖酸ί4·甲氧基·Μ4-甲基六氫吡啡-1-基)笨基]臨 胺， 5- 氣-2-甲基笨並[b>塞吩-3-磺酸[4-甲氡基-3-(小·甲基六氣哎啡 1-基)笨基]醯胺， 笨並呋喃-2-磺酸[4-甲氧基-3-(4-甲基六氩吡啩-i_基)笨基]酿 &«- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 * 297公釐） A 18 205 g ΠΒ六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺， I -甲基-1H-吲哚·2-石黃崞[4·曱氡基-3-(4-甲基六氫吡啡小基)笨基] 醯胺， · 5-p比°定-2-基v塞吩-2-崎酸(4_甲乳基-3-六鼠p比17牛-1-基笨基)隨 胺， N-(4-曱氧基-3-六氫吡畊-1-基苯基)-3-三氟曱基笨磺胺， 3-埃-N-(4-甲氣基-3,六氮p比11片-1-基本基)本黃胺， 3.5- 二甲基異气唑-4-磺酸(4-甲氡基-3-六氫吡畊-1-基苯基)醯 胺， 3.5- 二氣-Ν-(4-甲氧基-3-六氫吡哜-1-基苯基)苯磺胺， 2.5- 二溴-3,6-二氟-Ν-(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基苯基)苯磺胺， 萘-1-磺駿(4-曱氡基-3-六氫吡讲-1-基笨基)醯胺， 2-溴-5-氣雀吩-2-磺酸甲氧基-3-六氫吡啡-1-基笨基)醯胺， 2- 氣-4-氟-N-(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基苯基)笨磺胺， 3- 溴-N-(4-甲氡基-3-六氫吡畊小基苯基)笨磺胺， 3- 氣-N-(4-甲氧基-3-六氩吡畊-1-基苯基)苯項胺， 5-氣萘-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基苯基)醯胺， 4- 溴-5-氣雀吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡哜-1-基笨基)醯胺， 2.5- —氣**塞吩-3-·*黃酸(4-甲氧基-3-六氮**比β牛-1-基苯基胺， 4- 溴-Ν-(4-甲氧基-3-六氫吡哜-1-基苯基)笨磺胺， 5- 氯-3-曱基笨並[bh塞吩-2-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基笨基) 醯胺， 5-氣-2-甲基苯並[b]嘧吩-3-磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基笨基) 醯胺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） ---------I----裝 i I (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁) -V 4 18 205 §s8 C8 D8 六、申請專利範圍 1- 甲基-1H-吲哚-2-磺酸(4-甲氣基-3-六氫吡啡-U基苯基)醯胺， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨並呋喃-2-磺酸(4-曱氡基-3-六氮吡哜-卜基苯基)酿胺， 萘-2-磺酸(4-曱氧基-.3-六氫吡啡-1-基苯基)醯胺， 5-氣萘-1-磺酸(4-甲氡基-3-六氩吡畊-1-基笨基)酿胺， 4-氣-2,5-二曱基-N-(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1-基苯基)苯磺胺， 3,4-二鼠-仏(4-曱氧1基-3-六氮11比11片-1-基苯基)笨靖胺， 3- κ-Ν-(4-甲乳基-3-六氮ρ比11牛-1-基笨基)-4-甲基苯·ί黃胺， 2- 三氟甲基-Ν-(4-甲氡基冬六氬吡哜-1-基笨基)笨磺胺， 4- 碘-Ν-(4-甲氡基-3-六氫-比畊-1-基笨基)笨磺胺， 4- 第三丁基-Ν-(4-甲氧基-3-六氫吡啡-1 -基笨基)苯磺胺， 萘-l·磺酸[7-(4-甲基六氩吡喷-1-基)-2,3-二氫笨並呋喃-5-基]醯 胺， 嘧吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氩吡哚-1-基)-2,3-二氩笨並呋喃-5-基] 醯胺， 5- 氣μ塞吩-2-靖酸[7-(4-曱基六氮》>比嘴-I-基)-2,3-二氮笨並1^喃-弓-基]臨胺， 5-吡啶-2-基喳吩-2-靖酸[7-(4-甲基六氫吡啡-1-基)-2,3-二氫笨並 吃喃-5-基]酿胺， | 二氣雀吩-3-磺酸[7-(4-曱基六氧吡畊-1-基)-2,3-二氩苯並呋： 喃-5-基]醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-溴-5-氣v塞吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氮吡啡-1-基)-2,3-二氫笨並呋 喊-5-基]酿胺， 3- 溴-5-氣嘍吩-2-磺酸[7-(4-甲基六氫吡讲-i-基)-2,3-二氫苯並呋 喃-5-基]酿胺’ 一 70 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 4 18205 A8B8C8S 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -氣-2,5-二甲基-N-[7-(4-甲基六鼠(*比〇片· 1 -基)-2,3-二氣笨並吹喃 -5-基]本靖胺， . 5-氣-3-曱基苯並[bhi吩-2-項酸[7-(4-甲基六氫吡畊小基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-基]Si胺， 察-2-靖酸[7-(4-甲基六氫p比啤-1-基)-2,3-二氫笨並味喃-5-基]臨， 胺， 3- 溴-N-[7-(4-甲基六氫吡啡小基)-2,3-二氫笨並呋喃-5-基]笨磺 胺， 3.5- 二氣-N-[7-(4-甲基六氫吡<#-1-基)-2,3-二氫笨並呋喃-5-基] 笨石黃胺， 4_第三丁基-N-[7-(4-曱基六氫p比啤-1-基)-2,3-二^氫苯並嗓<-5-基]笨靖胺， 2.5- 二溴-3,6-二氧-N-[\(4-甲基六氫吡讲-1-基)-2,3-二氫苯並呋 喃-5-基]笨磺胺， 2.5- 二溴-3,6-二氟-N-(7-六氫吡啡-1-基-2,3-二氫苯並呋喃_5-基） 笨項胺， 4- 氣-2,5-二甲基-N-(7-六氫吡哺小基-2,3-二氩笨並呋喃-5-基)苯 項胺， 5- 氯-3_曱奉苯並[b>塞吩-2_磺酸[3-(4-環丙基甲基六氫吡哜小 基)-4-曱氧基笨基]醯胺， 5-氣-3-甲棊苯並[b]»塞吩-2-項酸[3-(4-节基六氩《•比”牛-1-基)-4-甲 氡基苯基]SS胺， 5-氣-3-甲基苯並[b]〃塞吩-2-靖酸[4-經基-3-(4-甲基六氫p比"片-1-基)-笨基]醯胺， -71 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 緯. 本紙張尺度通用中0國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 4 18 205 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-3-曱基笨並[b]嘧吩-2-磺酸[4-苄氣基-3-(4- f基六氫吡哜-1-基)-本基]酿胺， ： 5-氣冬曱基苯並[b]4吩-2-磺酸[4_乙.氧基-3-(4_甲基六氫吡啡-1-基)-笨基]醯胺， 5-氣-3-曱基苯並[b]嘍吩-2-磺酸[4-異丙氧基-3-(4-曱基六氫吡啡 -1-基)-笨基]臨胺， 5-氣-3-曱基苯並[b>塞吩-2-磺酸[4-曱氧基-3-(1-曱基吡咯啶-3-氧基)-笨基]醯胺， 蔡-2-項酸[2->臭-5-(4-甲基六氮p比啡-1-基)-苯基]臨胺， 5-氣-3-甲基本並[b]»塞吩-2-靖酸[4-氣-3-(4-甲基六氧《·比讲-1-基)_ 苯基]醯胺， 萘-2-磺酸[4-溴-3-(4-甲基六氫吡畊-1-基)-笨基]醯胺， 5-氣-3-曱基苯並磺酸[3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-碘笨 基]酿胺， 5-氣-3-甲基苯並[b]喳吩-2-磺酸[1-(2-二甲胺基乙基)-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]醯胺， 1-(5-氣-3-甲基苯並[b]，塞吩-2-磺醯基)-6-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-2,3-二氫-1H-吲哚， 1-(5-氣-3-曱基苯並[b>塞吩-2-磺醯基)-5-曱氧基-6-(4-曱基六氫 吡畊·1-基)-2,3~二氫-1H-吲哚， 5-氣-3-曱基苯並[b>塞吩-2-續酸[4-甲氧基-2-甲基-3-(4-曱基六 氫吡畊-1-基)苯基]醯胺， 5-氣-3-曱基苯並[b>塞吩-2-磺酸[2-(2-羥基乙基)-4-甲氡基-3-(4-曱基六氩咕》序-1-基)苯基]S&胺， -72僅 (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) έί· -轉. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4规格（210 X 297公釐） ASSCD 4 18 205 六、申請專利範圍 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜(5-氣-3-甲基笨並[b]雀吩-2-磺醢基)-5-甲氧基-4-(4-曱基六氬 吡哜-1-基:h2,3-二氫-丨H-吲哚鹽酸鹽， 5-氣-3-甲基笨並[b]4吩-2_磺酸[3-曱氧基-4-(4-曱基六氫吡啡-卜基)笨基]醯胺， 4- 溴-N-[4-甲氧基-3-0甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)笨基]笨磺 胺， 5- 氣-3-甲基笨並[b]屢吩-2-靖酸[4-曱氧基-3-(1-曱基-1,2,3,6-四 氣p比咬-4-基)本基]酿胺， 5-氣-3-甲基笨並[b>塞吩-2-磺酸[4-曱氧基-3-(1-曱基六氫吡畊-4-基)苯基]醯胺， 萘-2-磺酸[3-(4-甲基六氫吡讲-1-基)-苯基]醯胺， 2,3,4-三氣-N-(4-曱氧基-3-六氫咕啩-1-基-苯基)苯磺胺， 2.3- 二氣-N-(4-甲氧基」3:-六氩吡哜-1-基-笨基)苯磺胺， 3- 氣-2-甲基-Ν-(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基-苯基)笨磺胺’ 4- 氣-Ν-(4-曱氡基-3-六氩吡啡小基-苯基)苯磺胺， 5- 演塞吩-2-靖酸(4-甲氧基-3-六氫吹啡-1-基-笨基)酿胺， 2.3- 二氣-Ν-[4-甲氧基-3-(4-甲基六氫吡讲小基)苯基]苯磺胺， 卜(5-氣-3-甲基笨並[b]嘍吩-2-磺醯基)-5-甲基-6-六氫吡讲-l-基- 2.3- 二氫-1H-吲哚， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-K5-氣-3-甲基笨並[b]杳吩-2-磺醯基)-6-六氫吡畊-1-基- 2.3- 二氮-1H-叫卜朵， 1-0氣-3-曱基笨並[b[塞吩-2-磺醯基)-7-六氩吡畊-1-基-1,2,3,4-四氫峻V林， ‘ 5-氣-3-甲基苯並[b]嘧吩-2-磺酸[4-曱基-3-(4-甲基六氫吡畊-1 - * 73 — 本紙張尺度適用中國困家摞準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 A8 B8 C8 D8
    R5 (I) 4 18 205 六、申請專利範圍 基）笨基]醢胺， (S)-5-氣-3-甲基笨並巾>塞吩-2-靖酸[4-甲氧基-3-(卜甲基吡咯啶-2-基甲氡基)笨基]k胺， 及其藥學上可被接受之鹽類。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係為5_氣_3_ 曱基笨並[b]噻吩_2_磺酸(4-甲氧基-3-六氫吡畊-1-基苯基） 醯胺鹽酸鹽。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係用於治 療’其中進行的有益活性是對5-HT6受體之拮抗性。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係用於治療 精神***症、阿爾茲海莫氏症及/或憂鬱症。 14. 一種供治療CNS疾病之藥學組成物’其係含有根據申請專 利範圍第1項之化合物或其鹽做為活性成份及藥學上可被 接受之載劑或賦形劑。 15. —種製備式(I)化合物或其鹽類的方法， ------------W裝-----1---訂---------结 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其中： -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格<21〇 χ 297公« ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 418205 滢 D8 六、申請專利範圍 P為笨基、萘基、二環的雜環基或5至7-員的雜環其中各含選:自 氧、氮或硫的I至4個雜原子： 八為~個單鍵、烯基或為<^6炔基； Rl為南素、視需要被一或多個鹵素原子取代之C|6烷基、C3_6環. 坑基、COCk烧基、（^^烧氧基、〇cf3、經基'經基校 基、經基C“6坑氧基、ct.6烷氧基(:“烷氧基、醯基、硝基、胺 基'炊胺基或二坑胺基、II基，或R1為笨基、菩基、二環的 雜環基或5至7-員的雜環其中各含選自氧、氮或硫的〖至4個雜 原子： η為0、 1、 2、 3、 4、 5或6 : R2為氫、Cy烷基或苯基烷基； R3為R5基或與R5—起形成(CH2)20或(CH2)30基團或R3連接至R2 並形成(CH2)2 或(CH2)3·; R4為-X(CH2)p-R6其中X為一個單鍵、CH2' Ο、NH或N-Cm烷 基且p為0至6, R6為視需要經取代的5-至7-員雜環其中含選自 氮、硫或氧的1至3個雜原子，或R6為NR7R8其中R7及R8彼此獨 立地為氩、Cy烷基或笨基烷基；且 R5為氫、鹵素、C,.6烷基' Cw環览基、COCM烷基、Cy烷氧 基、經基、經基Ck炫基、經基cl>6烧氧基、：C“炫氧基Cy燒氣 基、醯基、硝基、三氟甲基、氰基或苯基， 此方法包括使式(II)化合物：
    (Π) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） --I-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 言 4?
    418205 六、申請專利範圍 其中R1、η、P及A相同於式(I)或其經保護的衍生，物之定義且L 為釋離基，與式(ΠΙ)化合物偶合：
    ⑽ 其中R2' R3、R4及R5相同於式(I)或其經保護的衍生物之定義, 且隨後視需要： -若存在，去除保護基： •形成藥學上可被接受之鹽類》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂· 經濟部智慧財產曷員工消費合作li印製 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)A4规袼（210 X 297公;^ > μ- 專利申請案第861191 ROC Patent Appln. No. 86 年 fl u 36 4·9136------------- 案號 八 f| 切L Amended t文說明書修正頁-A|%件(三） Pages of the Chinese Speeification- Enel, (ffl) j —別 fAmeni t氏因87平12月22曰送呈） ed & Submitted on December zZ , 1998) .七 (以上各棚由本局填註） 4 18 205 f I專利説明書 發明 新型 名稱 _發明 創作 人 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 具有5-HT6受艎拮抗活性之磺胺衍生物，其製法以及含其之 藥學組成物 Sulphonamide derivatives having 5-HT6 receptor antagonist activity, their preparation and pharmaceutical composition containing the same rallaultev (F(p(s 西羅芬 凡保帝 金韋柏 1*013 ge) 111 dKwyBr avianark 5D.dnM 1.-3.皆英國籍 1.-3.皆同址 英商史密斯克萊美占醫藥品公司 英$伊塞克斯哈洛區新方科學公团南第三大道 SmithKine Beecham Pharmaceuticals, New Frontiers Science Park South, Third Avenue, Harlow Essex, CM19 SAW, United Kingdom 英商史密斯克萊美占有限公司 SmithKine Beecham p.l.c. I ..^- 装 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 線 圔 籍 住、居所 (树所） 代表人 姓 名 英國 英國米德塞白福德城新水平院 t New Horizons Court, Brraitford, Middlesex TW8 9EP, England 羅大為（David Roberts) 本纸張尺度適用中國固家棣準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 4 18 205
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Λ7 _ Η 7 五、發明説明（/5?) 敘述1 1 甲氧基-5-硝基笨基)六氫吡讲(D1) 將5莫耳濃度硫酸(114毫升)在Ot：及攪拌下添加至!_ (2-甲氧基苯基)六氩吡哜(110克)歷時0.3小時，然後在冰冷 的攪拌稠漿中加入濃硫酸(560毫升)歷時1.75小時並繼續保 持此溫度1.5小時，然後將硝酸鉀(71.5克)逐份添加至攪拌 並冷卻的黏性混合物歷時1.5小時，然後放置18小時，將 溶液倒入冰(2公斤）中，經由添加40%氩氧化鈉溶液將所得 的冰冷混合物調整至pH丨2，用醋酸乙酯(2x2升)萃取油性 混合物，合併的有機萃取液用水(3升)清洗、乾燥 (Na2S04)、並濃缩，殘留物與6醚(700毫升)一起扰拌後得 到標題化合物(D1)之黃色固體，熔點84-87°C(95克， 70%)，ΜΗ"238 · ·: 敘述2 第二丁氧叛基-1-(2-甲氧基-5-确基苯基)六氫咕呼(D2) 以0.5小時之時間’將二碳酸二-第三-丁基联(913g)於四 氩呋喃(300ml)中之溶液加至1·(2-甲氧基-5-硝基苯基)六氫 吡畊(Dl)(99.2g)於四氩呋喃(1.1L)與水(1.1L)中之不均勻溶 液中，然後再以0.5小時之時閟，分部加入碳酸鉀(60.7g)， 並於室溫下將浥合物攪拌18小時·濃縮浞合物之整艎， 以將有機溶劑移除*再以二氯甲烷(2 X 1L)萃取所形成之 混合物•以水(1L)清洗結合之有機相，將其乾燥(Na2S04)， 並濃缩之，然後將所形成之殘留物與二6«(5〇〇ml)及己烷 (750ml)—起攪拌，以得到為黃色固Λ之標的化合物(D2)， 熔點 136-7lC(125g，89%)，ΜΪΓ338 · -20- (对先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) m » ，ΐτ. > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨〇><297公着） A7 Η 7 [12.2¾ 年Λ ο 修 五、發明説明（/^) ~二.卜乏‘ • t 敘述3 4-第三丁氧羰基-1-(5·胺基·2-甲氧苯基)六氩吡畊(D3) 於室溫及大氣壓力下，將10%於碳（10g)上之鈀於4_第 二丁氧擬基-1-(2-甲氡基-5-確基苯基）六氩<*比_ (D2)(124.5g)於乙酵(3.5L)舆水(50ml)中之溶液中所形成 之漿狀物舆氫一起攙拌18小時，過濾反應混合物，濃/ 縮濾液，以得到為膠狀物之標的化合物（D3)(112g， 99%) » ΜΙΓ308 · 敘述4-14 N-[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧羰基-1-六氩吡畊基）苯基]芳 基磺》胺(D4-D14) 將4-第三丁氧羧基-ΐ_(5·按基·2_甲氧基苯基)六氬吡啡 (D3X15.6毫莫耳)、二異丙基乙基胺(15.6毫莫耳)及適當的 、芳基磺醯氯(15.6毫莫耳)在二氯甲炫(1〇〇毫升)中的溶液在 室溫下攪拌18小時，將浞合物滚縮並在矽耀：上層析殘留 物》用二氯甲烷/甲酵样度溶離而得到下列純的揉題產 物。 ----------- (讳先閱讀背而之;i-意事項再填巧本頁) 訂 經漪部中央標準局另工消费合作社印聚 -20-1- 冰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ297公着） 418205 五 經满部中央標隼局負工消費合作社印製 發明説明（扣〉 8Ί). VJ. 本並決喊-2-項酸[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧幾 基-1-六氩吡讲基)笨基]醯胺(D12) 488 1-甲基-1H-吲哚冬磺酸[4-甲氧基-3-(4-第三 丁氡羰基-1-六氫吡讲基)笨基]醯胺(D13) 501 5-氣萘-2-項酸[4-甲氧基-3-(4-第三丁氧羰基_ 1-六氩吹畊基)苯基]趄胺(D14) 本 *沒有分離而作為粗的中問物使用 敘述10 (a) 5_氯·3·甲基笨並Π>】在吩-2·磧酸丨4·甲氧基-3-(4-第三丁氧 擬基-1-六氩吡哜基)年基〗醯胺(D10> 在環境溢度友&氣麼下，將吹咬(60毫升)添加至4-第 三丁氧羰基-H5-按基-2-甲氧基笨基)六氫吡讲①从^克) 在二氣甲烧(1升)的授拌溶液t,在此溶液中加入5-氣-3-甲基笨並[b]雀吩-2-續醮基氯(102.5克)在二氣甲烧(2.1升） 的溶液歷時0.75小時，將紫色的溶液攪拌18小時，然後用 1莫耳濃度氩氣酸溶液(3升)、水(3升)清洗浞合物，乾燥 (Na2S04)並濃縮成泡錦饉，使其與丙酮(800毫升)及水(800 毫升)一起攪拌而得到標題化合物(D10)之栗色固體，熔點 100-103*C(194.9克，97%)，ΜΪΤ552/554* -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> (計先閱請背而之注意事項再"-{'"本頁) 、n 4 16 205 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱 具有5-HT6受體拮抗活性之磺 其製法以及含其之藥學组成物 L-vTl- i C1 本發明揭示具有CNS活性之新穎磺胺衍生物，其製備 方法，以及其作為藥劑之用途。 英文發明搞要（發明之名稱：Sulphonamlde derivatives having 5-HT6 receptor) antagonist activity, their preparation and pharmaceutical composition containing the same Novel sulphonamide derivatives having CNS activity, processes for their preparation and their use as medicaments. ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各棚) 訂 ^吃 經濟部中央標率局員工消費合作社印策 r一 本紙張尺度逋用中•國家梯率（CNS ) Α4ίΜΜ 210X297公釐） 公告未 418205 A8B8C8D8 IK ,νί t
    i正克 六、申請專利範圍 專利申請案第86119136號 ROC Patent Appln. No.86119136 $正之申請專利範团中文本-附件㈠ Amended Claims in Chinese - Encl.(I) 況國S9年4月％日送呈) (Submitted on April 2000) 丨-—種式(I)的化合物或其登類:
    ίϊ f R3 (I) ----------1111¾^ i — {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    其中 p為笨基、萘基、二環的雜環基或5至7員的雜環其中各含選自 氧、IL或硫的1至4個雜原子； A為一個單鍵、Cw烯基或為炔基； R1為鹵素、視需要被一或多個鹵素原子取代之^烷基、環 烷基、COC^烷基、烷氧基、〇CF3、羥基、羥炫 基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、醯基、硝基、胺 基、烷胺基或二烷胺基、氪基，或R1為笨基、萘基、二環的. 雜環基或5至7-員的雜環其中各含選自氧、氮或硫的個雜 原子： η為〇、 1、 2、 3、 4、 5或6 ; R為氣、烧基或苯基烧基； R3為R5基或與圮一起或(CH2)3〇基困或y連接至 並形成(CH2)2或(CH2)3 ; R4為-X(CH2)p-R6其中X為一個單鍵、ch2、〇、&院 基且p為0至6, R6為視需要經取代的&至7•員雜環其中含^自 63 *· -SJ· -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 χ 297公釐）
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