EA002351B1 - Производные сульфонамида, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств - Google Patents

Производные сульфонамида, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA002351B1
EA002351B1 EA199900561A EA199900561A EA002351B1 EA 002351 B1 EA002351 B1 EA 002351B1 EA 199900561 A EA199900561 A EA 199900561A EA 199900561 A EA199900561 A EA 199900561A EA 002351 B1 EA002351 B1 EA 002351B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methoxy
phenyl
methylpiperazin
amide
chloro
Prior art date
Application number
EA199900561A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900561A1 (ru
Inventor
Стивен Марк Бромидж
Фрэнсис Дэвид Кинг
Пол Эдриан Ваймэн
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9626377.7A external-priority patent/GB9626377D0/en
Priority claimed from GBGB9700901.3A external-priority patent/GB9700901D0/en
Priority claimed from GBGB9722757.3A external-priority patent/GB9722757D0/en
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of EA199900561A1 publication Critical patent/EA199900561A1/ru
Publication of EA002351B1 publication Critical patent/EA002351B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Новые производные сульфонамида, обладающие активностью в отношении ЦНС, способы их получения и применения в качестве лекарственных средств.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, имеющим фармакологическую активность, способам их получения, композициям, содержащим их, и их использованию при лечении расстройств ЦНС (центральной нервной системы).
В ЕРА 0 021 580 и ЕРА 0 076 072 описаны производные сульфонамида, которые представлены, как имеющие антиаритмическое действие. В настоящее время открыт структурно определенный класс соединений, который, как было обнаружено, имеет антагонистическое действие в отношении 5НТ6 рецептора. Полагают, что антагонисты 5НТ6 рецептора могут быть полезны при лечении определенных расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, эпилепсия, навязчивые компульсивные расстройства, мигрень, приобретенное усиление когнитивной (подсознательной) памяти, например, для лечения болезни Альцгеймера, нарушений сна, расстройств питания, таких как анорексия и булимия, приступов паники, синдрома отмены при злоупотреблении наркотиков, таких как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, для лечения шизофрении, а также расстройств, связанных с травмами позвоночника и/или повреждениями головы, таких как гидроцефалия. Соединения данного изобретения также предположительно могут быть использованы при лечении определенных ЖК (желудочно-кишечных) расстройств, таких как синдром раздраженной толстой кишки (ΙΒ8).
Данное изобретение, в первом аспекте, представляет соединение формулы (I) или его соль:
где
Р означает фенил, нафтил, бициклическое гетероциклическое кольцо или является 5-7 членным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
А является простой связью, С1-6 алкиленом или С1-6 алкениленом;
К1 означает галоген, С1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С3-6 циклоалкил, СОС1-6 алкил, С1-6 алкокси, ОСЕ3, гидрокси, гидрокси С1-6 алкил, гидрокси С1-6 алкокси, С1-6 алкокси С1-6 алкокси, С1-6 алканоил, нитро, амино, С1-6 алкиламино или ди-С1-6 алкиламино, циано, или
К1 означает фенил, нафтил, бициклическое гетероциклическое кольцо или является 5-7 членным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
η равно 0, 1, 2, 3, 4 или 6,
К2 означает водород, С1-6 алкил или арилС1-6 алкил;
К3 представляет группу К5 или вместе с К5 образует группу (СН2)2О или (СН2)3О или К3 связан с К2 с образованием группы (СН2)2 или (СН2)3;
К4 представляет группу -Х(СН2)р-К6, где Х простая связь, СН2, О, ΝΗ или К-С1-6 алкил, и р принимает значение от 0 до 6, и К6 является необязательно замещенным 5-7 членным гетероциклическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, или К6 представляет ΝΕΕ8, где К7 и К8 независимо водород, С1-6 алкил или арил С1-6 алкил; и
К5 означает водород, галоген, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, СОС1-6 алкил, С1-6 алкокси, гидрокси, гидрокси С1-6 алкил, гидрокси С1-6 алкокси, С1-6 алкокси С1-6 алкокси, С1-6 алканоил, нитро, трифторметил, циано или арил.
С1-6 алкил, самостоятельно или как часть другой группы, может быть прямой или разветвленной цепью. Предпочтительными алкильными группами обычно являются метил и этил. В данном случае термин арил включает необязательно замещенный фенил и нафтил.
Если Р является бициклическим гетероциклическим кольцом, то примером его могут быть бензотиофен, хинолин или изохинолин. Если Р является 5-7 членным гетероциклическим кольцом, то примером его могут быть тиенил, фурил, пирролил, триазолил, диазолил, имидазолил, оксозолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксозолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пирролидинил и пиразинил. Гетероциклические кольца могут быть присоединены к остатку молекулы через любой подходящий атом углерода или, если присутствует, атом азота. Подходящие заместители для этих колец включают К5 группы, такие как определено выше.
Предпочтительно, Р является фенилом, тиофеном, бензотиофеном или нафтилом.
Предпочтительно А простая связь, этиленовая группа или группа -СН=СН-. Наиболее предпочтительно А простая связь.
Если К1 является гетероциклической группой, то примером его являются перечисленные выше. Предпочтительно К1 представляет галоген или С1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, например, метил или трифторметил.
Предпочтительно η равно 0, 1, 2 или 3, особенно 1 или 2.
Преимущественно К2 является водородом или С1-6 алкилом. Предпочтительно К2 является водородом.
Должно быть понятно, что если К3/К5 группы связаны вместе, две группы должны быть присоединены к соседним атомам углерода фенильного кольца.
Предпочтительно В3 представляет группу В5, в частности, водород.
Предпочтительно В4 находится в метаположении по отношению к сульфонамидной группе. Предпочтительно Х представляет связь, р равно 0 и В6 необязательно замещенное 5-7 членное гетероциклическое кольцо. Гетероциклические кольца могут быть присоединены к остатку молекулы через атом углерода или, если присутствует, атом азота. Необязательные заместители для этих колец, которые могут быть у атома углерода и/или азота, включают С1-6 алкил, в частности, метил. Более предпочтительно, В4 является Ν-пиперазином, необязательно замещенным С1-6 алкилом, особенно незамещенным пиперазином.
Предпочтительно В5 является С1-6 алкокси, наиболее предпочтительно метокси. Предпочтительно В5 находится в пара-положении по отношению к сульфонамидной группе.
Предпочтительным значением для Р-А является бензо [Ь]тиофен-2-ил или бензо [Ь]тиофен-
3-ил, необязательно замещенный одной или двумя В1 группами, особенно 5-хлор-3метилбензо[Ь]тиофен-2-ил.
Определенные соединения данного изобретения включают
4-бром-Л-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]бензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-2-тиофенсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-5-(пиридин-2-ил)-2-тиофенсульфонамид,
2,5-дихлор^ -[4-метокси-3-(4 -метилпипе разин-1 -ил)фенил] -3 -тиофенсульфонамид,
4- бром-5-хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-тиофенсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
3-бром-5 -хлор-№[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-тиофенсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]бензилсульфонамид,
2- бром-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
3- бром-№[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин- 1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
3-хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил] -4-метилбензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]транс-стиролсульфонамид,
3.4- дихлор-№[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
3.5- дихлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-[2,1,3]бензотиадиазол-4-сульфонамид,
5- хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-метил-2-бензотиофенсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил]-2-метил-5-нитробензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил]-2-трифторметилбензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил] -3 -трифторметилбензолсульфонамид,
2.5- диметокси-№[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)фенил] бензолсульфонамид,
4-фтор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
4-хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
4-йод-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
4-этил-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
4-трет-бутил-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
4-изопропил-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] бензолсульфонамид,
4-трет-амил-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] бензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-4-трифторметоксибензолсульфонамид,
4- Н-бутокси-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-4-метилбензолсульфонамид,
5- хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -2-тиофенсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-1-нафталинсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-2-нафталинсульфонамид,
5-(диметиламино)-Ы-[4-метокси-3 -(4метилпиперазин-1 -ил)фенил]-1 -нафталинсульфонамид,
4-бром-№ [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3дигидробензофуран-5 -ил] бензолсульфонамид,
4-метокси-Л-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
4-Н-бутил-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
4-амино -N-[4 -метокси-3 -(4 -метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
2- хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
3- хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-
-ил) фенил] бензолсульфонамид,
2,3,4-трихлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] бензолсульфонамид,
4- хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -2,5-диметилбензолсульфонамид,
Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил] -3 -метилбензолсульфонамид,
2.5- дибром-3,6-дифтор-№[4-метокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
Ν-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил) фенил] -2,3,5,6-тетраметилбензолсульфонамид,
5-хлор-2 - метокси-Ы-[4 -метокс и-3-(4метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
3- фтор-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
3.4- дифтор-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
4- хлор-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил] -3 -нитробензолсульфонамид,
3- хлор-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил] -2-метилбензолсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил] -8 -хинолинсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] -4 -фенилбензолсульфонамид,
3.4- диметокси-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]бензолсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-3,5-диметил-4-изоксозолсульфонамид,
4- бром-№[4-метокси-3 -(4-этилпиперазин1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
2,3-дихлор-Ы -[4-метокси-3-(4 -метилпипе разин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
5- йод-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-
-ил)фенил] -2-метилбензолсульфонамид,
3-йод-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1-ил)фенил]бензолсульфонамид,
3-йод-Ы-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил] -4-метилбензолсульфонамид, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 5-хлорнафталин-2-сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлорнафталин-1 -сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 4-хлорнафталин-1 -сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 7-хлорнафталин-1 -сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 5-хлор-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид бензофуран-2-сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 1 -метил- 1Н-индол-2 -сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфокислоты, №(4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)-3 трифторметилбензолсульфонамид,
3-йод-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
3,5-диметилизоксозол-4-сульфокислоты,
3.5- дихлор-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
2.5- дибром-3,6-дифтор-Ы-(4-метокси-3пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид нафталин-1 -сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид 2-бром-5-хлортиофен-2-сульфокислоты,
2- хлор-4-фтор-Ы-(4-метокси-3-пиперазин1-илфенил)бензолсульфонамид,
3- бром-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
3- хлор-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид 5-хлорнафталин-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
4- бром-5-хлортиофен-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
2,5-дихлортиофен-3-сульфокислоты,
4- бром-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
5- хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты, (4-метокси-3-пиперазин- 1-илфенил)амид 5-хлор-2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид 1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид бензофуран-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид нафталин-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид 5-хлорнафталин-1 -сульфокислоты,
4-хлор-2,5-диметил-Ы-(4-метокси-3пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид,
3,4-дихлор-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
3- хлор-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)-4-метилбензолсульфонамид,
2-трифторметил-Ы-(4-метокси-3 пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид,
4- йод-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
4-трет-бутил-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензо фуран-5 -ил] амид нафталин-1 -сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензофуран-5-ил]амид тиофен-2-сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро бензофуран-5-ил]амид 5-хлортиофен-2-сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензо фуран-5 -ил] амид 5 -пиридин-2 -илтио фен-2сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензофуран-5-ил]амид 2,5-дихлортиофен-3сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензофуран-5-ил]амид 4-бром-5-хлортиофен-2сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро бензофуран-5-ил]амид 3-бром-5-хлортиофен-2сульфокислоты,
4-хлор-2,5 -диметил-Ν - [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидробензофуран-5 -ил] бензолсульфонамид, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро бензофуран-5 -ил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь] тиофен-2-сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро бензо фуран-5 -ил] амид нафталин-2 -сульфо кис лоты,
3- бром-Ν -[7-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2,3дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид,
3.5- дихлор^ - [7-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -
2.3- дигидробензофуран-5 -ил] бензолсульфонамид,
4- трет-бутил^ - [7-(4-метилпиперазин-1 ил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид,
2.5- дибром-3,6-дифтор-№[7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидробензофуран-5 -ил] бензолсульфонамид,
2.5- дибром-З .б-дифтор-Ν -(7-пиперазин-1 ил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонамид,
4-хлор-2,5-диметил-№(7-пиперазин-1 -ил-
2.3- дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонамид, [3-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)4-метоксифенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь] тиофен-2-сульфокислоты, [3-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-4-метоксифенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [4-гидрокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [4-бензилокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен2-сульфокислоты, [4-этокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [4-изопропокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [4-метокси-3 -(1 -метилпирролидин-3 илокси)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [2-бром-5-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид нафталин-2-сульфокислоты, [4-хлор-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [4-бром-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид нафталин-2-сульфокислоты, [3-(2-диметиламиноэтокси)-4-йодфенил] амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [1-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-1Ниндол-6-ил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты,
1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфо нил) -6-(4 -метилпиперазин-1 -ил) -2,3дигидро-1Н-индол,
1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонил) -5 -метокси-6-(4 -метилпиперазин-1 -ил)-
2.3- дигидро - 1Н-индо л, [4-метокси-2-метил-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил]амид 5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [2-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 5-хлор-3 -метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты,
1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонил) -5 -метокси-4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)-
2.3- дигидро-1Н-индол гидрохлорид, [3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2 сульфокислоты,
4-бром-Ы-[4-метокси-3-(1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)фенил]бензолсульфонамид, [4-метокси-3 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [4-метокси-3 -(1 -метилпиперидин-4-ил) фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2 -сульфокислоты, [3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид нафталин-2-сульфокислоты и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I) могут образовывать кислотно-аддитивные соли с кислотами, такими как обычные фармацевтически приемлемые кислоты, например, малеиновая, соляная, бромисто-водородная, фосфорная, уксусная, фумаровая, салициловая, лимонная, молочная, миндальная, винная и метансульфокислота.
Соединения формулы (I) могут также образовывать сольваты, такие как гидраты, и данное изобретение, кроме того, распространяется и на такие формы. В данном случае понятно, что выражение «соединение формулы (I)» также включает его сольваты и гидраты.
Определенные соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах, включая диастереомеры и энантиомеры, причем данное изобретение распространяется на каждую из этих форм и их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть отделены одна от другой по обычным методикам, или любой данный изомер может быть получен стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси.
Данное изобретение также представляет способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, кото9 рый включает взаимодействие соединения формулы (II)
(П) в которой К1, η, Р и А такие, как определено для формулы (I), и к является удаляемой группой, или его защищенных производных с соединени
в которой К2, К3, К4 и К5 такие, как определено для формулы (I), или его защищенными производными, и с последующим необязательным удалением любых защитных групп;
образованием фармацевтически приемлемой соли.
Подходящие удаляемые группы включают галоген, в частности хлор. Взаимодействие соединений формул (II) и (III) осуществляют путем смешивания двух реагентов вместе, необязательно в инертном растворителе, таком как ацетон. Такая реакция может быть проведена в присутствии основания.
Специалисту в данной области будет понятно, что может быть необходима защита определенных групп. Подходящие защитные группы и методики их присоединения и удаления являются обычными в области органической химии, такими как описаны в Сгееп Т.^. Рго1еейуе дгоирз ΐη огдаше зупФезБ. Ием Уогк, ^Неу (1981). Например, подходящие защитные группы для группы пиперазина включают ВОС, СОСС13, СОСР3 и метил, последняя из которых может быть удалена обработкой 1хлорэтилхлорформиатом по стандартной методике.
Ν-замещенные пиперазины могут быть получены ацилированием или алкилированием соответствующего соединения ΝΗ-пиперазина по стандартной методике.
Соединения формул (II) и (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными методиками или аналогично известным методикам.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены общепринятым взаимодействием с соответствующей кислотой или ее производным.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают антагонистическим действием по отношению к 5НТ6 рецептору и предположительно используются при лечении определенных расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, эпилепсия, навязчивые компульсивные расстройства, мигрень, болезнь Альцгеймера (приобретенное усиление когнитивной памяти), нарушения сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройств питания, таких как анорексия и булимия, приступов паники, синдрома отмены при злоупотреблении наркотиков, таких как кокаин, этанол, никотин и бензолдиазепины, шизофрении, а также расстройств, связанных с травмами позвоночника и/или повреждениями головы, таких как гидро цефалия. Соединения данного изобретения также предположительно могут быть использованы при лечении определенных ЖК расстройств, таких как (ГВ8) синдром раздраженной кишки.
Таким образом, данное изобретение также представляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для использования в качестве терапевтического средства, в частности для лечения или профилактики перечисленных выше расстройств.
Данное изобретение далее представляет способ лечения или профилактики перечисленных выше расстройств у млекопитающих, включая человека, который предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому аспекту, данное изобретение представляет использование соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственных средств для лечения или профилактики перечисленных выше расстройств.
Данное изобретение также представляет фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтическая композиция данного изобретения, которая может быть приготовлена смешиванием, преимущественно при температуре окружающей среды и атмосферном давлении, обычно адаптирована для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть в виде таблеток, капсул, жидких препаративных форм для перорального введения, порошков, гранул, лепешек, восстанавливаемых порошков, растворов для инъекций, или вливаний, или суспензий, или суппозиториев. Обычно предпочтительны композиции для перорального введения.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в единичной дозированной форме и могут содержать обычные наполнители, такие как связывающие агенты, наполнители, смазывающие агенты для таблеток, дезинтеграторы и приемлемые увлажняющие агенты. Таблетки могут быть покрыты оболочкой по методикам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике.
Жидкие препаративные формы для перорального введения могут быть в виде, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в виде сухого продукта, который воссоздается водой или другими подходящими связую щими агентами перед использованием. Такие жидкие препаративные формы могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы, не водные связующие агенты (которые могут включать пищевые масла), консерванты и, при желании, обычные вкусовые агенты или красители.
Для парентерального введения жидкие единичные дозированные формы получают, используя соединение данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и стерильный носитель.
Соединение в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено для инъекций, стерильно отфильтровано перед вливанием в подходящие флаконы или ампулы и запаено. Предпочтительно, в носителе растворяют адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. Для повышения стабильности, композицию можно заморозить после вливания во флакон, а воду удалить в вакууме. Парентеральные суспензии получают практически тем же способом, за исключением того, что композицию суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не обязательно сопровождается фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано под действием этиленоксида до суспендирования в стерильном носителе. Преимущественно в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент, способствующий равномерному распределению соединения.
Композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% активного ингредиента в зависимости от способа введения.
Доза соединения, применяемая для лечения перечисленных выше расстройств, изменяется обычно в зависимости от серьезности расстройства, веса пациента и других подобных факторов. Однако в общем случае, подходящая единичная доза может составлять от 0,05 до 1000 мг, более подходяще от 0,05 до 20,0 мг, например, от 0,2 до 5 мг; и такая единичная дозированная форма может быть введена более чем один раз в день, например, два или три раза в день, таким образом, чтобы общая дневная доза составляла от 0,5 до 100 мг; и такое лечение может длиться в течение нескольких недель или месяцев.
При введении согласно методике данного изобретения, никаких неприемлемых токсикологических эффектов от применения соединения данного изобретения не ожидается.
Представленные ниже описания и примеры иллюстрируют получение соединений данного изобретения.
Описание 1. 1-(2-Метокси-5-нитрофенил) пиперазин (Ό1).
Раствор 5М серной кислоты (114 мл) добавляют в течение более 0,3 ч к 1-(2-метоксифенил)пиперазину (110 г) при температуре 0°С при перемешивании. К охлажденной на ледяной бане перемешиваемой суспензии затем добавляют в течение более 1,75 ч концентрированную серную кислоту (560 мл), и температуру поддерживают в течение еще 1,5 ч. Затем порциями добавляют нитрат калия (71,5 г) в течение свыше 1,5 ч к перемешиваемой холодной вязкой смеси, которую затем выстаивают в течение 18 ч. Раствор вливают в лед (2 кг) и полученную охлажденную смесь доводят до рН 12 добавлением 40% раствора гидроксида натрия. Маслянистую смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 2 л) и объединенные органические экстракты промывают водой (3 л), сушат (Ыа2804), концентрируют до остатка, который затем перемешивают с диэтиловым эфиром (700 мл) с получением соединения (Ό1) в виде желтого твердого вещества, т. пл. 84-87°С (95 г, 70%). МН+ 238.
Описание 2. 4-трет-Бутоксикарбонил-1-(2метокси-5 -нитрофенил)пиперазин (Ό2).
К перемешиваемому гетерогенному раствору 1-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазина (Ό1) (99,2 г) в тетрагидрофуране (1,1 л) и воде (1,1 л) добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (91,3 г) в тетрагидрофуране (300 мл) в течение более 0,5 ч. Затем порциями добавляют карбонат калия (60,7 г) в течение более 0,5 ч и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь концентрируют для удаления органического растворителя и полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (2 х 1 л). Объединенные органические фазы промывают водой (1 л), сушат (Ыа2804) и концентрируют до остатка, который перемешивают с диэтиловым эфиром (500 мл) и гексаном (750 мл) с получением целевого соединения (Ό2) в виде желтого твердого вещества, т. пл. 136-7°С (125 г, 89%). МН+ 338.
Описание 3. 4-трет-Бутоксикарбонил-1-(5амино -2-метоксифенил) пиперазин (Ό3).
Суспензию 10% палладий на угле (10 г) в растворе 4-трет-бутоксикарбонил-1 -(2-метокси-
5-нитрофенил)пиперазина (Ό2) (124,5 г) в этаноле (3,5 л) и воде (50 мл) перемешивают с водородом при температуре окружающей среды и атмосферном давлении в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением целевого соединения (Ό3) в виде смолы (112 г, 99%). МН+ 308.
Описание 4-14. Общая методика получения Ы-[4-метокси-3 -(4-трет-бутоксикарбонил-1 пиперазинил)фенил]арилсульфонамидов (Ό4Ό14).
Раствор 4-трет-бутоксикарбонил-1-(5-амино-2-метоксифенил)пиперазина (Ό3) (15,6 ммоль), диизопропилэтиламина (15,6 ммоль) и соответствующего арилсульфонилхлорида (15,6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч.
Смесь концентрируют и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом дихлорметан/метанол с получением следующих очищенных целевых продуктов.
2- Хлор-4-фтор-М~[4-метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1- пиперазинил)фенил]бензолсульфонамид (ϋ4)
3- Бром-Ν-[4-метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1- пиперазинил)фенил]бензолсульфонамид (Ώ5)
З-Хлор-Ν-[4-метокси-3-(4-трет~бутоксикарбонил-1пиперазинил)фенил]бензолсульфонамид (Бб) [4-Метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил) фенил]амид 4-бром-5-хлортиофен-2-сульфокислоты (07) [4-Метокси-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил) фенил]амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфокислоты (08)
4-ΒροΜ-Ν-[4-метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)фенил]бензолсульфонамид (ϋ9) [4-Метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)фенил]амид 5-хлор-З-метилбензо[Ь]тиофен-2сульфокислоты (ϋΙΟ) [4-Метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)фенил]амид 5-хлор-2-метилбензо[Ь]тиофен-3сульфокислоты (ϋΐ1) [4-Метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)фенил]амид бензофуран-2-сульфокислоты (Ό12) [4-Метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил) фенил]амид 1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты (Ώ13) [4-Метокси-З-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил) фенил]амид 5-хлорнафталин-2-сульфокислоты (014)
552/554
* Промежуточное соединение используют неочищенным без выделения
Описание 10. [4-Метокси-3-(4-третбутоксикарбонил-1 -пиперазинил)фенил]амид 5хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Ό10).
Пиридин (60 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 4-трет-бутоксикарбонил-1-(5амино-2-метоксифенил) пиперазина (Ό3) (112 г) в дихлорметане (1 л) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. К этому раствору добавляют в течение более 0,75 ч. раствор 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (102,5 г) в дихлорметане (2,1 л) и фиолетовый раствор перемешивают в течение 18 ч. Смесь затем промывают 1М раствором соляной кислоты (3 л), водой (3 л), сушат (Ыа28О4) и концентрируют с получением пены, которую перемешивают с ацетоном (800 мл) и водой (800 мл) с получением целевого соединения (Ό10) в виде бордового твердого вещества, т. пл. 100-103°С (194,9 г, 97%). МН+ 552/554.
Описание 15. 1-(2-Метокси-5-нитрофенил)-4-трихлорацетилпиперазин (Ό15).
Раствор 5-нитро-1-(2-метоксифенил) пиперазина (Ό1) (44 г) в дихлорметане (300 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трихлорацетилхлорида (32 мл) в дихлорметане (200 мл) в течение более 0,25 ч. Через 3 ч реакционную смесь концентрируют и остаток перекристаллизовывают из хлороформа с получением целевого соединения (Ό15) в виде желтого твердого вещества (43 г, 61%). Найдено МН+ 382/384.
Описание 16. 1-(5-Амино-2-метоксифенил)-4-трихлорацетилпиперазин (Ό16).
Раствор дигидрата дихлорида олова (27 г) в концентрированной НС1 (60 мл) медленно добавляют к перемешиваемой суспензии 1-(2метокси-5-нитрофенил)-4-трихлорацетилпиперазина (Ό15) (15 г) в смеси концентрированная НС1/этанол (1:2, 120 мл). Через 24 ч смесь фильтруют, разбавляют дихлорметаном (600 мл) и подщелачивают раствором Ыа2СО3. Слои разделяют, органическую фазу сушат, концентрируют до 1/3 объема и подкисляют 1М эфирным раствором НС1 с получением целевого соединения (Ό16) в виде зеленого твердого вещества (2,5 г, 15%). Найдено МН+ 352.
Описание 17. Циклопропил-[4-(2-метокси5-нитрофенил)пиперазин-1 -ил]метанон (Ό17).
К раствору 1-(2-метокси-5-нитрофенил) пиперазина (500 мг, 2,1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют триэтиламин (0,59 мл, 4,2 ммоль) и циклопропан карбонилхлорид (2,1 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и распределяют между насыщенным водным ЫаНСО3 и дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением целевого соединения (Ό17) с 90% выходом. Найдено МН+ 306.
Описание 18. [4-(2-Метокси-5-нитрофенил)пиперазин-1-ил] фенил метанон (Ό18).
Целевое соединение получают с 85% выходом по методике, описанной для Ό17, используя бензоилхлорид. Найдено МН+ 342.
Описание 19. [4-(5-Амино-2-метоксифенил)пиперазин- 1 -ил] циклопропил метанон (019).
Раствор циклопропил-4-(2-метокси-5 нитрофенил)пиперазин-1 -ил]метанона (Ό17) (1,8 ммоль) в этаноле гидрируют над катализатором, 10% палладий на угле, в течение 2 ч при комнатной температуре с получением целевого соединения с 91% выходом. Найдено МН+ 276.
Описание 20. [4-(5-Амино-2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил]фенилметанон (Ό20).
Целевое соединение получают с 95% выходом, используя методику, описанную для Ό19. Найдено МН+ 312.
Описание 21. 3-(4-Циклопропилметилпиперазин-1 -ил)-4-метоксифениламин (Ό21).
К раствору [4-(5-амино-2-метоксифенил) пиперазин-1 -ил] циклопропилметанона (Ό19) (1,6 ммоль) сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере аргона добавляют ЫА1Н4 (240 мг, 6,4 ммоль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждают перед гашением водой (0,25 мл), 10% водным ЫаОН (0,25 мл) и окончательно водой (0,75 мл). Фильтрация через целит и концентрирование в вакууме дают целевое соединение (Ό21) с 75% выходом. Найдено МН+ 262.
Описание 22. 3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)4-метоксифениламин (Ό22).
Целевое соединение получают с 76% выходом по методике, описанной для Ό21. Найдено МН+ 298.
Описание 23. 1-Метилпирролидин-3иловый эфир метансульфокислоты (Ό23).
К раствору 1-метилпирролидин-3-ола (2,0 г, 20 ммоль) и триэтиламина (3 мл, 22 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют метансульфонилхлорид (2,4 г, 21 ммоль). Перемешивание продолжают при температуре от 0°С до комнатной в течение 1 ч перед распределением между насыщенным водным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением неочищенного мезилата (3,6 г), который используют непосредственно на следующей стадии.
Описание 24. 3-(2-Метокси-5-нитрофенокси)-1-метилпирролидин (Ό24).
Раствор 2-метокси-5-нитрофенола (5,1 г, 30 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют к гидриду натрия (1,6 г, 66 ммоль) в атмосфере аргона. Через 1 ч добавляют раствор неочищенного мезилата (Ό23, 3,6 г, 20 ммоль) в ДМФ (10 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают, гасят водой и концентрируют в вакууме перед распределением между насыщенным водным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением целевого соединения (Ό24). Найдено Мн+ 253.
Описание 25. 4-Метокси-3-(1-метилпирролидин-3-илокси)фениламин (Ό25).
Раствор 3 -(2-метокси-5 -нитрофенокси) -1 метилпирролидина (3,0 г, 0,12 ммоль) в этаноле (50 мл) гидрируют над катализатором, 10% палладий на угле, в течение 2 ч с получением целевого соединения (Ό25). Найдено МН+ 223.
Описание 26. 1-(4-Бром-3-нитрофенил)-4метилпиперазин (Ό26).
Раствор 1-метил-4-(3-нитрофенил) пиперазина (ЕР 0533267 А) (1,0 г, 4,5 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (25 мл) обрабатывают бромом (0,23 мл, 1 эквивалент). Реакционную смесь перемешивают при температуре 75°С в течение ночи, затем охлаждают, фильтруют и желтое липкое твердое вещество распределяют между карбонатом калия (водным) и 2% метанолом в дихлорметане. Органическую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают при пониженном давлении с получением целевого соединения (Ό26) в виде вязкого оранжевого масла (928 мг, 68%) МН+ 300/302.
Описание 27. 2-Бром-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин (Ό27).
Суспензию порошка железа (1,77 г, 31,6 ммоль) в насыщенном водном растворе хлорида аммония (140 мл) при температуре 1 00°С обрабатывают по каплям раствором 1-(4-бром-3нитрофенил)-4-метилпиперазина (Ό26) (3,54 г, 11,8 ммоль) в метаноле (70 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают и распределяют между водой и 3% метанолом в дихлорметане. Органическую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом и дихлорметаном, с получением целевого соединения (Ό27) в виде белого твердого вещества (2,18 г, 68%) МН+ 270/272.
Описание 28. 2-Метокси-6-метилфениламин (Ό28).
Раствор 1 -метокси-3-метил-2-нитробензола (15,04 г, 0,09 ммоль) в этаноле (250 мл) гидрируют над катализатором, 10% палладий на угле (4 г), при атмосферном давлении при комнатной температуре в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением целевого соединения (Ό28) в виде янтарного масла, которое кристаллизуется при выстаивании (11,18 г, 91%).
!Н ЯМР (250 МГц, СОС13) δ (м.д.): 6,756,65 (м, 3Н) , 3,81 (с, 3Н) , 3,72 (шс, 2Н), 2,19 (с, 3Н).
Описание 29. 1-(2-Метокси-6-метилфенил)-4-метилпиперазин (Ό29).
Смесь 2-метокси-6-метилфениламина(О28) (3,62 г, 26,4 ммоль), мета-хлорэтамина гидрохлорида (12,7 г, 66 ммоль) и карбоната калия (15 г) в хлорбензоле (90 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь охлаждают и фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением целевого соединения (Ό29) в виде красного масла, которое медленно кристаллизуется при выстаивании (5,4 г, 93%) МН+ 221.
Описание 30. 1-(6-Метокси-2-метил-3нитрофенил)-4 -метилпиперазин (Ό30).
Раствор 1-(2-метокси-6-метилфенил)-4метилпиперазина (Ό29) (6,2 г, 28 ммоль) в концентрированной серной кислоте (50 мл) обрабатывают порциями нитратом калия (3,3 г, 33 ммоль) более 5 мин, поддерживая температуру 25-30°С. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляют в лед и подщелачивают 40% раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу сушат (Ыа28О4) и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом и дихлорметаном, дает целевое соединение (Ό30) (4,56 г, 61%) МН+=266.
Описание 31. 2-[3-Метокси-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6 -нитрофенил] этанол (031).
Смесь 1 -(6-метокси-2-метил-3 -нитрофенил)-4-метилпиперазина (Ό30) (360 мг, 1,36 ммоль), сухого диметилсульфоксида (3 мл), параформальдегида (82 мг, 2,72 ммоль) и третбутоксида калия (52 мг, 0,46 ммоль) нагревают до температуры 70-75°С в течение 30 ч. После охлаждения смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат (Ла28О4), упаривают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом и дихлорметаном, с получением целевого соединения (031) в виде желтого твердого вещества (152 мг, 38%) МН+=296.
Описание 32. 2-[6-Амино-3-метокси-2-(4метилпиперазин-1 -ил) фенил] этанол (032).
Целевое соединение (032) получают из 2[3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6 -нитро фенил]этанола (031) (142 мг, 0,48 ммоль), используя методику описания 28, в виде чистого масла, кристаллизующегося при выстаивании (94 мг, 74%) МН+=266.
Описание 33. 4-Метокси-2-метил-3-(4метилпиперазин-1 -ил) фе ниламин (033).
Целевое соединение (033) получают из 1(6-метокси-2-метил-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина (030) (150 мг, 0,56 ммоль), используя методику описания 28, в виде рыжеватокоричневого порошка (78 мг, 59%) МН+=236.
Описание 34. 1-(2-Метокси-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин (034).
Смесь Ν-метилпиперазина (216 мг, 2,15 ммоль) 2-бром-5-нитроанизола (1 г, 4,3 ммоль), карбоната калия (447 мг, 3,23 ммоль), бромида меди (I) (86,6 мг, 0,30 ммоль) в пиридине (0,5 мл) и толуоле (2 мл) нагревают до температуры 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь распределяет между водой и эфиром и водную фазу далее экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (№ь8О4) упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом и дихлорметаном, с получением целевого соединения (034) в виде желтого/коричневого масла (80 мг, 15%) МН+=252.
Описание 35. 3-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин (035).
Целевое соединение (035) получают из 1(2-метокси-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина (034) (80 мг, 0,319 ммоль), используя методику описания 28 (50 мг, 71%) МН+=222.
Описание 36. 4-(2-Метокси-5-нитрофенил) пиридин (036).
Перемешанную смесь 2-бром-4нитроанизола (7,6 г, 32,7 ммоль), 4пиридинбороновой кислоты (4,07 г, 33 ммоль) и порошкообразного карбоната натрия (13,8 г, 5 эквивалентов) в смеси 1:1 1,2-диметоксиэтан : вода (1,360 мл) дегазируют в течение 0,5 ч пропусканием потока аргона. Добавляют тетракистрифенилфосфин палладий (0) (1,35 г) и смесь охлаждают, растворители выпаривают при пониженном давлении до приблизительно половины объема и водный остаток подкисляют 5Ν соляной кислотой и промывают этилацетатом. Кислую фазу затем подщелачивают твердым карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат (№-ь8О4) и упаривают при пониженном давлении с получением целевого соединения (Ό36) в виде желтого твердого вещества (3,4 г, 45%).
Ή ЯМР (250 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8.7(д, 2Н) , 8.32 (д, 1Н), 8.29-8.25(м, 1Н), 7.47(д, 2Н), 7.09(д, 1Н) , 3.96(с, 3Н).
Описание 37. 4-(2-Метокси-5-нитрофенил)-1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (037).
Раствор 4-(2-метокси-5-нитрофенил) пиридина (036) (3,4 г, 14,8 ммоль) в ацетоне (150 мл) обрабатывают избытком йодметана (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осевшую четвертичную соль отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат с получением 5,02 г продукта, который растворяют в смеси 1:1 этанол : вода (230 мл) и обрабатывают порциями при комнатной температуре в атмосфере аргона боргидридом натрия (1,23 г, 32,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют карбонат калия (10 г) и органический слой отделяют от водной фазы, которую повторно экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и сушат (№-ь8О4) и упаривают при пониженном давлении с получением целевого соединения (037) в виде оранжевого масла, которое медленно кристаллизуется (3,05 г, 91%).
Ή ЯМР (250 МГц, СОС13) δ (м.д.): 8.15(д, 1Н) , 8.05(с, 1Н), 6.9(д, 1Н), 5.9-5.84(м, 1Н), 3.9(с, 1Н), 3.15-3.05(м, 2Н), 2.7-2.61(м, 2Н), 2.62.5(м, 2Н), 2.4(с, 3Н).
Описание 38. 4-Метокси-3-(1-метилпиперидин-1-ил)фениламин (038).
Раствор 4-(2-метокси-5-нитрофенил)-1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (037) (1,0 г, 4 ммоль) в этаноле (50 мл) и ледяной уксусной кислоте (5 мл) гидрируют над 10% палладием на угле при температуре 50°С и давлении 3,515 кг/см2 (50 пси) в течение 4 дней. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между карбонатом калия (водным) и дихлорметаном. Органическую фазу сушат (№-ь8О4) и упаривают при пониженном давлении с получением целевого соединения (Ό38) в виде коричневого масла, которое быстро кристаллизуется в светлый рыжевато-коричневый порошок (760 мг, 86%). МН+=221.
Описание 39. 4-Метокси-3-(1-метил-1,2,3,
6-тетрагидропиридин-4-ил)фениламин гидрохлорид(О39).
Раствор 4-(2-метокси-5-нитрофенил)-1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (037) (570 мг, 2 ммоль) в этаноле (35 мл) нагревают до температуры 60°С и обрабатывают по каплям раствором дихлорида олова (2 г) в концентрированной соляной кислоте (4 мл). Смесь нагревают в течение 2 ч после добавления и оставляют охлаждаться. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом с получением целевого соединения (Ό39) в виде бледно-желтого порошка (580 мг, 99%). МН+=219.
Общая методика получения гидрохлоридов арил-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин-1 -ил)бензолсульфонамида твердофазным методом.
Описание 40. Получение 1-(2-метокси-5нитрофенил)пиперазин-4-ила, связанное со смолой Меррифилда.
Раствор 1-(2-метокси-5-нитрофенил) пиперазина (9,7 г) в Ы-метилпирролидин-2-оне (ЫМП) (150 мл) нагревают с хлорметилполистиролдивинилбензольной смолой (Меррифилд, 150-300 меш) при температуре 60°С в течение 24 ч в атмосфере аргона. Смолу затем фильтруют, промывают (ЫМП; дихлорметан/метанол градиент) и сушат с получением целевого соединения (6,9 г), которое используют непосредственно в описании 41.
Описание 41. Получение 1-(5-амино-2метоксифенил)пиперазин-4-ила, связанное со смолой Меррифилда.
Раствор дигидрата дихлорида олова (9 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) (120 мл) перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона со смолой из описания 40 (6,9 г). Смолу фильтруют, промывают (ДМФ; дихлорметан/метанол градиент) и сушат с получением целевого соединения (6,6 г), которое используют непосредственно в описании 42.
Описание 42. Общая методика получения арил-Ы-[4-метокси-3 -(4-полимерилпиперазин-1 ил)]бензолсульфонамида, связанная со смолой Меррифилда.
Раствор арил сульфонилхлорида (0,4 ммоль) и диизопропилэтиламина (1 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре со смолой (0,1 ммоль) из описания 41. Смолу фильтруют, промывают (дихлорметан; дихлорметан/метанол градиент; метанол) с получением целевого соединения, которое используют непосредственно в примерах 133-137.
Описание 43. (8)-1-Метил-2-(2-метокси-5нитрофенокси)пирролидин (Ό43).
Раствор 2-метокси-3-нитрофенола (5,58 г, 0,033 моль), (8)-1-метил-2-гидроксиметилпирролидина (3,45 г, 0,03 моль) и трифенилфосфина (8.65 г, 0,033 моль) в сухом ТГФ (80 мл) охлаждают до температуры 5°С и обрабатывают ДЭАД (5,2 мл, 0,033 моль) в течение более 15 мин. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем упаривают в вакууме и распределяют между 5% ΝαΟΗ (вод.)/Е12О. Органическую фазу отделяют и экстрагируют 10% НС1 (водной). Водный экстракт промывают Εΐ2Ο, подщелачивают 40% ΝαΟΗ (водным) и экстрагируют Εΐ2Ο. Органические экстракты промывают Η2Ο, сушат над Να28Ο4 и упаривают в вакууме с получением целевого соединения (Ό43) (6,79 г, 85%)
МН+=267.
Описание 44. (8)-1-Метил-2-(2-метокси-5аминофенокси)пирролидин (Ό44).
Раствор (8)-1 -метил-2-(2-метокси-5-нитрофенокси)пирролидина (Ό43) (6,79 г, 0,0255 моль) в этаноле (200 мл) гидрируют в присутствии 5% Ρά/С (0,5 г добавляют в водную суспензию) при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через кизельгур и фильтрат упаривают в вакууме с получением целевого соединения (Ό44) (5,64 г, 93%) МН+=237.
Пример 1. №[4-Метокси-3-(4-метил-1пиперазинил)фенил]тиофен-2-илсульфонамид.
Раствор тиофен-2-сульфонилхлорида (82 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляют к раствору 4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)анилина (100 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (2 мл) и смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном, затем диэтиловым эфиром с получением целевого соединения в виде гидрохлорида. (153 мг, 84%). МС: ш//=368.
По той же методике получают следующие соединения.
МС(МН+)
4-ΒροΜ-Ν-[4-метокси-3-4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е2) 441
Ν-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2- тиофенсульфонамид (ЕЗ) 368
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5-пиридин- 2-ил)-2-тиофенсульфонамид (Е4) 445
2,Б-Дихлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-3-тиофенсульфонамид (Е5) 436/438
4-Бром-5-хлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-2-тиофенсульфонамид (Е6) 482
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е7) 362
3-Бром-5-хлор-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-2-тиофенсульфонамид (Е8) 480/482
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензилсульфонамид (Е9) 376
2-ΒροΜ-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (ЕЮ) 440/442
З-Бром-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е11) 440/442
З-Хлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4метилбензолсульфонамид (Е12) 410
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-трансстирол сульфонамид (Е13) 388
3, 4-Дихлор-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е14) 430
3,З-Дихлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е15) 430/432
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- [2,1,3]бензотиадиазол-4-сульфонамид (Е16) 420
5—Хлор—Ν—[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3- метил-2-бензотиофенсульфонамид (Е17) 466
М-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метил-5нитробензолсульфонамид (Е18) 421
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2трифторметилбензолсульфонамид (Е19) 430
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3- трифторметилбензолсульфонамид(Е2 0) 430
2,5-Диметокси-М-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е21) 422
4-Φτορ-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е22) 380
4-Хлор-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е23) 396
4-Йод-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е24) 488
4-Этил-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е25) 390
4-трет-Бутил-Ч-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е26) 418
4-Изопропил-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е27) 404
4-трет-Амил-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е28) 4 32
Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4- трифторметоксибензолсульфонамид (Е2 9) 446
4-Н-Бутокси-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (ЕЗО) 434
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4- метилбензолсульфонамид (Е31) 37 6
Ь-Хлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2- тиофенсульфонамид £Е32) 402
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1нафталинсульфонамид (ЕЗЗ) 412
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2- 412
нафталинсульфонамид (Е34)
5-(Диметиламино)-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-1-нафталинсульфонамид (Е35) 455
4-Бром-Н-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3- дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид (Е36) 452/454
4-Метокси-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е37) 392
4-н-Бутил-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е38) 418
4-Αμηηο-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е39) 377
2-Хлор-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е40) 396
З-Хлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е41) 396
2, 3,4-Трихлор-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е42) 464/466
4-Хлор-М-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]- 2,5-диметилбензолсульфонамид (Е43) 424
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3метилбензолсульфонамид (Е44) 376
2,5-Дибром-З,б-дифтор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин- 1-ил)фенил]бензолсульфонамид (Е45) 556
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2,3,5,6- тетраметилбензолсульфонамид (Е4 6) 418
5-Хлор-2-метокси->1- [ 4-метокси-З- (4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е47) 426
З-Φτορ-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е48) 380
3,4-Дифтор-М-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е49) 398
4-Χπορ-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3- нитробензолсульфонамид (Е50) 441
З-Хлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2метилбензолсульфонамид (Е51) 410
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-8хинолинсульфонамид (Е52) 413
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4фенилбензолсульфонамид (Е53) 438
3,4-Диметокси-Ы-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е54) 374
Ν-[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3,5- диметил-4-изоксазолсульфонамид (Е5 5) 381
4-Бром-Т1- [4-метокси-З- (4-этилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е56) 454/456
2, З-Дихлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е57) 430
Б-Йод-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-2- метилбензолсульфонамид (Е58) 502
З-Йод-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е59) 488
З-Йод-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4метилбензолсульфонамид (Е60) 502
[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амид 5хлорнафталин-2-сульфокислоты (Е61) 446
[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5- хлорнафталин-1-сульфокислоты (Е62) 446
[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 4- хлорнафталин-1-сульфокислоты (Е63) 446
[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид Ίхлорнафталин-1-сульфокислоты (Е64) 446
[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-хлор- 2-метилбензо[Ь]тиофен-3-сульфокислоты (Е65) 466
[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид бензофуран-2-сульфокислоты (Е66) 402
[4-Метокси-З-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил] амид 1- метил-1Н-индол-2-сульфокислоты (Е67) 415
2, З-Дихлор-Ν-[4-метокси-З-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]бензолсульфонамид (Е138) 430/432
Получение арил-Ы-(4-метокси-3 -пиперазин- 1 -илфенил) бензол сульфонамидов.
Эти соединения получают по трем общим методикам, представленным ниже.
Общая методика 1.
В примерах 68-75 соединения получают по следующей общей методике из соответствующих аналогов Ν-метил пиперазина.
Раствор 1-хлорэтилхлорформиата (1,7 ммоль) и соответствующего Ы-[4-метокси-3-(4метил-1 -пиперазинил)фенил] арилсульфонамида (0,34 ммоль) в 1,2-дихлорметане (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 0,75 ч, охлаждают, разбавляют диизопропилэтиламином (1,7 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение еще 2,5 ч. Раствор концентрируют до остатка, который повторно растворяют в метаноле, кипятят с обратным холодильником в течение 1ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат, концентрируют до остатка и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент растворителей метанол/дихлорметан. Хлористоводородную соль продукта получают растворением чистого материала после хроматографии в смеси ацетон/дихлорметан и подкислением эфирной НС1.
МС£МН+)
(4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 5-пиридин-2илтиофен-2-сульфокислоты (Е68)
Ν-(4-Метокси-З-пиперазин-1-илфенил)-3трифторметилбензолсульфонамид (Еб 9)
З-Иод-Ν-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензолсульфонамид (Е7 0) £4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 3,5диметилизоксазол-4-сульфокислоты (Е71)
3,Б-Дихлор-Ν-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензолсульфонамид (Е7 2)
2,5-Дибром-З,б-дифтор-Ν-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензолсульфонамид (Е73) (4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид нафталин-1сульфокислоты(Е7 4) (4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 2-бром-5хлортиофен-2-сульфокислоты (Е75)
431
416
474
367
416/418
542
398
466/468
Общая методика 2.
В примерах 76-86 соединения получают по следующей общей методике из соответствующих Ν-Вос производных (Ό4-Ό14).
Перемешиваемый раствор соответствующего Ν-Вос производного (Ό4-Ό14) (10,3 ммоль) в метаноле (100 мл) и 1М эфирной НС1 (51,6 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 1,5 ч. Смесь затем концентрируют и остаток перемешивают с ацетоном с получением следующих целевых соединений в виде хлористо-водородных солей.
2- Хлор-4-фтор-Ы-(4-метокси-З-пиперазин-1- илфенил)бензолсульфонамид (Е76)
3- Бром-Ν-£4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензолсульфонамид (Е77)
З-Хлор-Ν-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензолсульфонамид (Е78) (4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 5-хлорнафталин-2сульфокислоты (Е79) {4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 4-бром-5хлортиофен-2-сульфокислоты (Е8 0) £4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 2,5-дихлортиофен-
3-сулъфокислоты (Е81)
4-Бром-Ы-(4-метокси-3-пиперазин-1илфенил)бензолсульфонамид (Е82) (4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 5-хлор-Зметилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е83) (4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 5-хлор-2метилбензо[Ь]тиофен-3-сульфокислоты (Е84) ί4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 1-метил-1Н-индол-
2-сульфокислоты (Е85) (4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид бензофуран-2сульфокислоты (Е86)
400/402
426/428
382/384
432/434
466/468
422/424
Пример 83. Гидрохлорид (4-метокси-3пиперазин-1 -илфенил)амида 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е83).
Перемешиваемую суспензию 4-метокси-3(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1 -ил)фениламида 5-хлор-3 -метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Ό10) (193 г) в тетрагидрофуране (820 мл) и концентрированной соляной кислоте (180 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1,75 ч после чего получают раствор. Раствор концентрируют и остаток растворяют в горячем этаноле (600 мл). При охлаждении осаждается твердое вещество, которое фильтруют и перекристаллизовывают (этанол/вода 1:1) с получением целевого соединения (Е83) в виде белого твердого вещества, т. пл. 276-280°С (разл.) (142 г, 83%), 0н (250 МГц, О6-ДМСО) 2.29(3Н, с), 2.90(4Н, шс), 3.01(4Н, шс), 3.55(3Н, с), 6.546.71(3Н, м), 7,42(1Н, д, I 8.8 Гц), 7.85(1Н, с), 7.93(1Н, д, I 8.8 Гц), 9.03(2Н, шс). 10.3(1Н, шс), МН+ 452.
Общая методика 3.
В примерах 87-94 соединения получают по следующей общей методике.
Раствор соответствующего арилсульфонилхлорида (0,47 ммоль) и анилина из Ό16 (0,47 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и пиридине (2,4 ммоль) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь промывают 1М водной НС1, затем водой. Слои разделяют и к органическому слою добавляют 4,4 М водного КОН (1,4 ммоль) при энергичном перемешивании в течение 18 ч. Затем к гетерогенной смеси добавляют равный объем 10% фосфатного буфера. Слои снова разделяют и органическую фазу сушат и разбавляют 1М эфирной НС1 с получением хлористо-водородных солей следующих соединений в виде осадка.
МС£МН+)
(4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид нафталин-2- сульфокислоты (Е87) 398
£4-Метокси-3-пиперазин-1-илфенил)амид 5-хлорнафталин-1- сульфокислоты (Е88) 432/434
4-Хлор-2,Б-диметил-Ν-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензолсульфонамид £ Е8 9) 410/412
3, 4-Дихлор-Ы-(4-метокси-3-пиперазин-1- илфенил)бензолсульфонамид (Е90) 416/418
З-Хлор-Ν-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)-4- метилбензолсульфонамид (Е91) 396/398
2-Трифторметил-И-(4-метокси-3-пиперазин~1- илфенил)бензолсульфонамид (Е92) 416
4-Йод-Ν-£ 4-метокси-З-пиперазин-1- илфенил)бензолсульфонамид (Е93) 474
4-трет-Бутил-Ы-£4-метокси-З-пиперазин-1- илфенил)бензолсульфонамид (Е94) 404
Примеры 95-108. Производное дигидробензофурана, формулы
получают по методике, описанной ранее в ШО 95/11243 (О1ахо) и подвергают взаимодействию с соответствующими арилсульфонилхлоридами по методике, описанной в примере 1 с получением следующих соединений:
[7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,З-дигидробензофуран-5ил]амид нафталин-1-сульфокислоты (Е95) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,З-дигидробензофуран-5ил]амид тиофен-2-сульфокислоты (Е96) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,З-дигидробензофуран-5ил]амид 5-хлортиофен~2-сульфокислоты (Е97) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидробензофуран-5ил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфокислоты (Е98) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,З-дигидробензофуран-5ил]амид 2,5-дихлортиофен-З-сульфокислоты (Е99) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2, З-дигидробензофуран-5ил]амид 4-бром-5-хлортиофен-2-сульфокислоты (Е100) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,З-дигидробензофуран-5ил]амид 3-бром-5-хлортиофен-2-сульфокислоты (Е101)
4-Хлор-2,5-диметил-Ы-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид (Е102) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидробензофуран-5ил]амид 5-хлор-З-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е103) [7-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2,З-дигидробензофуран-5ил]амид нафталин-2-сульфокислоты (Е104)
3- Бром-Ν-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид (Е105)
3,Б-Дихлор-Ν-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид (Е106)
4- трет-Бутил-Ы-[7-(4-метилпиперазин-1~ил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид (Е107)
2,5-Дибром-3,б-дифтор-Ν-[7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид (Е108)
436
478
424
452/454
442/444
430
568
Примеры 109-110.
Следующие соединения получают из соответствующих Ν-метил аналогов по общей методике, описанной для примеров 68-75
О' МС (МН+)
2,5-Дибром-З,б-дифтор-Ν-(7-пиперазин-1-ил-2,3дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонамид (ЕЮ 9) 554
4-Хлор-2,З-диметил-Ν-(7-пиперазин-1-ил-2,3дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонамид (Е110) 422
Пример 111. [3-(4-Циклопропилметилпиперазин-1 -ил)-4-метоксифенил]амид 5-хлорЗ-метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е111).
К раствору 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-4метоксифениламина (Ό22) (1 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляют 5-хлор-3-метилбензотиофен-2сульфонилхлорид (1 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 14 ч. Гидрохлоридную соль сульфонамида собирают фильтрацией, растирают с диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с 42% выходом. Найдено МН+ 506/508.
Пример 112. [3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-
4-метоксифенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь] тиофен-2-сульфокислоты (Е11 2).
Целевое соединение получают с 32% выходом по методике, описанной для Е111 . Найдено МН+ 542/544.
Пример 113. [4-Г идрокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е113).
К суспензии комплекса диметилсульфида трибромида бора (620 мг, 2 ммоль) в 1,2дихлорэтане (30 мл) в атмосфере аргона добавляют [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2сульфокислоты (Е17) (0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждают, гасят добавлением воды (20 мл) и распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением целевого соединения (Е113). Найдено МН+ 452/454.
Примеры 114-116, общая методика получения.
Раствор [4-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-
1-ил)фенил]амида 5-хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфокислоты (Е113) (100 мг, 0,22 ммоль) и 18-краун-6 (58 мг, 0,22 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляют к гидриду калия (35% дисперсия в минеральном масле, 50 мг, 0,44 моль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 10 мин добавляют раствор алкилирующего агента (0,22 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) и перемешивание продолжают в течение 12 ч. Реакционную смесь гасят водой и затем концентрируют в вакууме перед распределением между насыщенным водным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением следующих алкилированных конечных соединений.
Пример 114. [4-Бензилокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е114).
Получают с 22% выходом, используя бензилбромид. Найдено МН+ 542/544.
Пример 115. [4-Этокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфокислоты (Е115).
Получают с 28% выходом, используя методику, описанную выше с использованием этилйодида. Найдено МН+ 480/482.
Пример 116. [4-Изопропокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е116).
Получают с 20% выходом по методике, описанной выше, с использованием 2йодпропана. Найдено МН+ 494/496.
Пример 117. [4-Метокси-3-(1-метилпирролидин-3-илокси)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е117).
Целевое соединение получают с 48% выходом из Ό25 и 5-хлор-3-метилбензотиофен-2сульфонилхлорида, как описано для Е111 . Найдено МН+ 467/469.
Пример 118. [2-бром-5-(4-метилпиперазин1-ил)фенил]амид нафталин-2-сульфокислоты (Е118).
Целевое соединение (Е118) получают из нафталин-2-сульфонилхлорида (100 мг, 0,44 ммоль) и 2-бром-5-(4-метилпиперазин-1-ил) фениламина (Ό27) (120 мг, 0,44 ммоль), исполь зуя методику примера 1 (85 мг, 35%) МН+ = 460/462.
Пример 119. [4-Хлор-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь] тиофен-2-сульфокислоты (Е119).
Целевое соединение (Е119) получают из 4хлор-3 -(4-метилпиперазин- 1 -ил)бензоламина (ЕР 0533267А, промежуточное соединение 42) (50 мг, 0,22 ммоль) и 5-хлор-3-метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (62 мг, 0,22 ммоль) по методике примера 1 (49 мг, 44%) МН6 = 470/472.
Пример 120. [4-Бром-3-(4-метилпиперазин-
1-ил)фенил]амид нафталин-2-сульфокислоты (Е120).
Целевое соединение (Е120) получают из 4бром-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)бензоламина (ЕР 0533267А, промежуточное соединение 61) (600 мг, 2,23 ммоль) и нафталин-2сульфонилхлорида (504 мг, 2,23 ммоль) по методике примера 1 (939 мг, 92%) МН+ = 460/462.
Пример 121. [3-(2-Диметиламиноэтокси)4-йодфенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е121 ).
Целевое соединение получают из 3-(2диметиламиноэтокси)-4-йоданилина (νθ
95/15954, описание 50) (109 мг, 0,36 ммоль) и 5хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (100 мг, 0,36 ммоль) по методике примера 1 (70 мг, 36%) МН+ = 551/553.
Пример 122. [1-(2-Диметиламиноэтил)-2,3дигидро-1Н-индол-6-ил]амид 5-хлор-3-метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е122).
Целевое соединение (Е122) получают из 1(2-диметиламиноэтил) -2,3-дигидро - 1Н -индо л-6иламина (νθ 95/32967, описание 4) (100 мг, 0,49 ммоль) и 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2сульфонилхлорида (137 мг, 0,49 ммоль) по методике примера 1 (40 мг, 18%) МН+=450/452.
Пример 123. 1-(5-Хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1ил)-2,3-дигидро-1Н-индол (Е123).
Целевое соединение (Е123) получают из 6(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3-дигидро - 1Н-индо ла (получен из 3-нитроанилина по методике, описанной в νθ 95/06637, промежуточное соединение 3) (39 мг, 0,18 ммоль) и 5-хлор-3метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (50 мг, 0,18 ммоль) по методике примера 1 (75 мг, 84%) МН+=462/464.
Пример 124. 1-(5-Хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфонил)-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол (Е124).
Целевое соединение (Е124) получают из 5метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-индола (νθ 95/06637, промежуточное соединение 3) (99 мг, 0,4 ммоль) и 5-хлор-3метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (113 мг, 0,4 ммоль) по методике примера 1 (194 мг, 92%) МН+=492/494.
Пример 125. [4-Метокси-2-метил-3-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амид 5-хлор-3метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е125).
Целевое соединение (Е125) получают из 4метокси-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фениламина (Ό33) (58 мг, 0,247 ммоль) и 5-хлор-3метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (70 мг, 0,247 ммоль) по методике примера 1 (103 мг, 81%) МН+=480/482.
Пример 126. [2-(2-Гидроксиэтил)-4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е126).
Целевое соединение (Е126) получают из 2[6-амино-3 -метокси-2-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]этанола (Ό32) 74 мг, 0,28 ммоль) и 5хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (78 мг, 0,28 ммоль) по методике примера 1 (18 мг, 13%) МН+=510.
Пример 127. 1-(5-хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфонил)-5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро- 1Н-индол гидрохлорид (Е127).
Смесь [2-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-3-(4метилпиперазин-1 -ил) фенил] амида 5 -хлор-3 метилбензо [Ь]тиофен-2 -сульфокислоты (Е126) (218 мг, 0,25 ммоль) и триэтилфосфина (183 мг, 0,375 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывают раствором диэтилазодикарбоксилата (110 мг, 0,375 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между разбавленной соляной кислотой и этилацетатом. Кислый слой подщелачивают 40% гидроксидом натрия и повторно экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат (Ыа2804) и выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом и дихлорметаном с получением гидрохлорида (52 мг, 23%) МН+ = 492/494.
Пример 128. [3-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-мл)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е128).
Раствор 3 -метокси-4-(4-метилпиперазин-1 ил)фениламина (Ό35) (50 мг, 0,23 ммоль) и 5хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (64 мг, 0,23 ммоль) в дихлорметане (2 мл) выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают карбонатом калия (водным), полученную смесь повторно экстрагируют дополнительным дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат (Ыа2804) и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом и дихлорметаном. Таким образом получают целевое соединение (Е128) в виде бесцветного твердого вещества (36 мг, 34%) МН+=466.
Пример 129. 4-Бром-И-[4-метокси-3-(1метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил] бензолсульфонамид (Е129).
Целевое соединение (Е129) получают из 4метокси-3 -(1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)фениламина (свободное основание Ό39) (107 мг, 0,49 ммоль) и 4-бромбензолсульфонилхлорида (125 мг, 0,9 ммоль) по методике примера 1 (179 мг, 77%) МН+= 437/439.
Пример 130. [4-Метокси-3 -(1 -метил-1,2,3, 6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]амид 5-хлор-
3- метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е130).
Целевое соединение (Е130) получают из 4метокси-3 -(1 -метил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-
4- ил)фениламина (свободное основание Ό39) (100 мг, 0,46 ммоль) и 5-хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфонилхлорида (129 мг, 0,46 ммоль) по методике примера 1 (177 мг, 77%). МН+=463/465.
Пример 131. [4-Метокси-3-(1 -метилпиперидин-4-ил)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфокислоты (Е1 31 ).
Целевое соединение (Е131) получают из 4метокси-3 -(1-метилпиперидин-1 -ил)фениламина (Ό38) (150 мг, 0,68 ммоль) и 5-хлор-3метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида (192 мг, 0,68 ммоль) по методике примера 1 (108 мг, 32%). МН+=465/467.
Пример 132. [3-(4-Метилпиперазин-1ил)фенил]амид нафталин-2-сульфокислоты (Е132).
Целевое соединение (Е1 32) получают из 3(4-метилпиперазин-1 -ил)бензоламина и нафталин-2-сульфонилхлорида по методике примера
1. МН+=382.
Примеры 133-137. Получение гидрохлоридов арил^-(4-метокси-3-пиперазин-1 -ил)бензолсульфонамида твердофазным методом.
Смолу из описания 42 перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре с раствором 1-хлорэтилхлорформиата (1,1 ммоль) в дихлорметане (2 мл), затем фильтруют и промывают дихлорметаном. Фильтрат концентрируют и остаток повторно растворяют в метаноле (3 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем раствор концентрируют с получением целевого соединения.
По этой методике получают следующие соединения:
Соединение
2,3, 4-Трихлор-ЬГ- (4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензолсульфонамид (Е133)
2,З-Дихлор-Ν-(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензолсульфонамид ( (Е134)
3- Хлор-2-метил-Ы-(4-метокси-3-пиперазин-1-ил- фенил)бензолсульфонамид (Е135)
4- Хлор-Ы- (4-метокси-3-пиперазин-1-ил фенил)бензолсульфонамид (Е13 6) (4-Метокси-3-пиперазин-1-ил-фенил)амид 5-бромтиофен-2
МН+
450/452
416/418
396/398
382/384
432/434 сульфокислоты (Е137)
Пример 138. 2,3-Дихлор-Ν-[4-метокси-3(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]бензолсульфо намид (Е138) МС(МН+) 430/432 получают по общей методике примера 1.
Примеры 139-141. Следующие соединения получают аналогично методике примеров 68-75:
МН+
1-(5-Хлор-З-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонил)-5-фенил-6пиперазин-1-ил-2,3-дигидро-1Н-индол (Е139) 524/526
5-Хлор-1-(5-хлор-З-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонил)-6пиперазин-1-и.п-2, 3-дигидро-1Н-индол (Е140) 482/484
1-(5-Хлор-З-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонил)-7пиперазин-1-ил~1,2,3,4-тетрагидрохинолин (Е141) 462/464
Пример 142. [4-Метил-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амид 5-хлор-3-метилбензо[Ь] тиофен-2-сульфокислоты (Е1 42).
Целевое соединение (Е1 42) получают из 5хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфонилхлорида и 4-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил) бензоламина по методике примера 1. МН+= 448/450.
Пример 143. (8)-[4-Метокси-3-(1-метилпирролидин-2-илметокси)фенил]амид 5-хлор-3метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты (Е1 43).
Раствор (8)-1 -метил-2-(2-метокси-5-аминофенокси)пирролидина (Ό44) (0,22 г, 9,3х10-4 моль) в ДХМ (10 мл), содержащий Ό^ΕΆ (0,162 мл 9,3х10-4 моль) обрабатывают 5-хлор-3метилбензол-2-сульфонилхлоридом (0,262 г, 9,3х10-4 моль) порциями. Перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем 8ер-Рак с 2% МеОН/ДХМ в качестве элюента с получением целевого соединения в виде чистой бесцветной смолы (0,14 г, 31%). Эту смолу превращают в гидрохлорид обработкой НС1 в Εΐ2Θ (0,31 мл 1,0М раствор) при растирании с получением соли целевого соединения (Е1 43) в виде белого кристаллического твердого вещества.
МН+=481/483.
Методика исследования антагонистического действия в отношении 5-НТ6.
Тестируемое соединение растворяют в смеси полиэтиленгликоль : диметилсульфоксид (1:1) при 1 или 10 мМ и разбавляют до 0,1 мМ, используя 5 мМ трио буфер (рН 7,7 @ 25°С). Растворение сопровождают добавлением 0,02 мл 5М НС1, нагреванием до 40°С и обработкой ультразвуком в течение 10 мин. Последовательное растворение препаратов в том же буфере проводят с использованием либо ТЕСАИ 5052, либо Вюшек 2000 ШогкНаПоп. Образцы разбавленных тестируемых соединений (0,05 мл) смешивают с 0.05 мл радиолиганда [3Н]-Б8Э, приготовленного в инкубационном буфере и 0,4 мл суспензии препарата промытых мембран НеБа5НТ6 клеток (полученных из Όγ. Ό. 81Ь1еу, ИТО, ВеШезба, см. ссылку 1) (см. таблицу 1), также в инкубационном буфере. Параметры инкубации для каждого исследования представлены в таблице 2. Инкубационный буфер представляет собой 50 мМ Ίϊί/та (81§ша, ИК) рН 7.7 @ 25°С, 4 мМ МдС12.
После инкубации при температуре 37°С смеси фильтруют, используя Раскагб Е111егша1е в формате Раскагб ТорСоипЕ Фильтры промывают 4 х 1 мл аликвот ледяным инкубационным буфером. Фильтры сушат и пропитывают 0,04 мл М1сго8С1п! 20 (Раскагз). Значения 1С50 определяют исходя из значений в минуту, используя логистическую кривую с четырьмя параметрами, построенную в программе ЕХСЕЬ (2). Значения К] рассчитывают по методике СЬепд апб РгизоГГ(3). р1С50 и рК, являются отрицательными 1од10 молярных 1С50 и К] соответственно.
Таблица 1. Параметры методик, используемых для получения мембран с целью исследования связывания
1 пересуспен- дирование клеток/мл Центрифугирование/ пересу спендирование 1,2,3 Инкубация до конечного центрифугирования Конц, белка в аккумулированных аликвотах Клетки/мл в аккумулированных аликвотах
7 х 10' ДА 2 0 мин при 37°С 4 мг/мл 1.0 х 10в
Таблица 2. Условия исследования на связывание рецептора
Белок (уг/образец) Радио-лиганд [3Н]-ЬЗО (нМ) Удельная активность (Сх/ммоль) Не характер- ное определе- Κά (пМ)
40 2.0 63 Метиотедин 3.1
Литература
1. Μ0Ν8ΜΑ ЕД., 8ΗΕΝ Υ., АЛКЕ К.Р., ΗΑΜΒΕΙΝ М.А., 8ΙΒΕΕΥ Ό.Κ.1993, С1опт§ апб ехргезыоп оГ а поуе1 зего1опт гесер!ог АФ Ιιίθΐι а Пипку Гог ШсусНс рзусйоЛорю бгидз. Мо1. РЕагшасо1., 43, 320-327.
2. Β0ΑΕΝ А.Р., ΙΕΚΜΑΝ ЕС. 1995. Νθη1теаг гедгезыоп иыпд зргеабзйее!^. Тгепбз ΐπ РЕагшасо1. 8ск, 16, 413-417.
3. ί.ΊΙΕΝ6 ΥΌ., РКИ880Е А.Н. 1973. Ке1а1юпзЫр ЬеЕуееп тЫЫИоп соп81ап! (К1) апб Фе сопсеп1га!юп оГ тЫЬНог \\'1нс11 саизез 50% тЫЬШоп (1С50) оГ ап еп/утаПс геасбоп. ВюсЬеш. РЕагшасо1., 92, 881-894.
Все соединения примеров 11, 15, 17, 61, 65, 70, 72, 77, 78, 79, 83, 84, 87 и 90 показали особенно хорошее селективное антагонистическое действие в отношении рецептора 5-НТ6, имея значения рК, выше 8.0 для клонированных 5НТ6 рецепторов человека.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль где
    Р означает фенил, нафтил, тиофенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиофенил, хинолинил, изоксазолил, бензофуранил или индолил;
    А является простой связью, С1-6 алкиленом или С1-6 алкениленом;
    К1 означает галоген, С1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С3-6 циклоалкил, С0С1-6 алкил, С1-6 алкокси, ОСЕ3, гидрокси, гидрокси С1-6 алкил, гидрокси С1-6 алкокси, С1-6 алкокси С1-6 алкокси, нитро, амино, алкиламино или диалкиламино, циано или К1 представляет фенил, нафтил или пиридил;
    η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
    К2 означает водород, С1-6 алкил или арилС1-6 алкил;
    К3 представляет группу К5 или вместе с К5 образует группу (СН2)2О или (СН2)3О или К3 связан с К2 с образованием группы (СН2)2 или (СН2)3;
    К4 представляет Ν-пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-6 алкилом,
    К5 означает водород, галоген, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил, С0С1-6 алкил, С1-6 алкокси, гидрокси, гидрокси С1-6 алкил, гидрокси С1-6 алкокси, С1-6 алкокси С1-6 алкокси, нитро, трифторметил, циано или арил.
  2. 2. Соединение по п.1, где Р является фенилом, тиофеном, бензотиофеном или нафтилом.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К1 является галогеном или С1-6 алкилом, необязательно замещенным одним или более атомами галогена.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К2 является водородом.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К4 является незамещенным пиперазиновым кольцом.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К5 является С1-6 алкокси.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К5 находится в пара-положении относительно сульфонамидной связи.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где РА является 5-хлор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2илом.
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой
    4-бром^-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]бензолсульфонамид, №[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-2-тиофенсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]-5-(пиридин-2-ил)-2-тиофенсульфонамид,
    2,5-дихлор^-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]-3 -тиофенсульфонамид,
    4-бром-5-хлор^-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -2-тиофенсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]бензолсульфонамид,
    3-бром-5-хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -2-тиофенсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]бензилсульфонамид,
    2- бром^-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]бензолсульфонамид,
    3- бром - [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]бензолсульфонамид,
    3-хлор-М-[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил] -4-метилбензолсульфонамид,
    Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 ил)фенил]транс-стиролсульфонамид,
    3.4- дихлор-Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин- 1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
    3, э-дихлор-Ν - [4-метокси-3-(4 -метилпипе разин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
    Ы-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил- [2,1,3] бензотиадиазол-4-сульфонамид,
    5-хлор-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -3 -метил-2-бензотиофенсульфонамид,
    Ν-| 4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]-2 -метил-5 -нитробензолсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]-2-трифторметилбензолсульфонамид, №[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] -3 -трифторметилбензолсульфонамид,
    2,3-дихлор^ -[4-метокси-3-(4 -метилпипе разин-1 -ил) фенил] бензолсульфонамид,
    5-йод-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил] -2-метилбензолсульфонамид,
    3-йод-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин-
    1- ил)фенил]бензолсульфонамид,
    3-йод-№[4-метокси-3-(4-метилпиперазин1 -ил)фенил] -4-метилбензолсульфонамид, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]амид 5-хлорнафталин-2-сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 5 -хлорнафталин-1 -сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]амид 4-хлорнафталин-1 -сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 7-хлорнафталин-1 -сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]амид 5 -хлор-2-метилбензо [Ь]тиофен-3 сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил]амид бензофуран-2-сульфокислоты, [4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 1 -метил- 1Н-индол-2 -сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфокислоты, №(4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)-3 трифторметилбензолсульфонамид,
    3-йод^-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)-бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    3,5-диметилизоксозол-4-сульфокислоты,
    3.5- дихлор-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
    2.5- дибром-3,6-дифтор-№(4-метокси-3пиперазин-1-илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид нафталин-1 -сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    2- бром-5-хлортиофен-2-сульфокислоты,
    2- хлор-4-фтор-№(4-метокси-3-пиперазин-
    1 -илфенил)бензолсульфонамид,
    3- бром-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид,
    3- хлор^-(4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид 5-хлорнафталин-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    4- бром-5-хлортиофен-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    2,5-дихлортиофен-3-сульфокислоты,
    4- бром-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    5- хлор-3-метил-бензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    5-хлор-2-метил-бензо [Ь]тиофен-3 -сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    1 -метил- 1Н-индол-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид бензофуран-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид нафталин-2-сульфокислоты, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид 5-хлорнафталин-1 -сульфокислоты,
    4-хлор-2,5 -диметил-Ν-(4-метокси-3пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид,
    3,4-дихлор-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
    3- хлор-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)-4-метилбензолсульфонамид,
    2-трифторметил-№(4-метокси-3 пиперазин-1 -илфенил)бензолсульфонамид,
    4- йод-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
    4-трет-бутил-№(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензофуран-5 -ил]амид нафталин-1 -сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидро бензофуран-5-ил]амид тиофен-2-сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензофуран-5 -ил] амид 5 -хлортиофен-2 -сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензо фуран-5 -ил] амид 5 -пиридин-2 -илтиофен-2сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензо фуран-5 -ил] амид 2,5-дихлортио фен-3сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензофуран-5-ил]амид 4-бром-5-хлортиофен-2сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил) -2,3 -дигидро бензофуран-5-ил]амид 3-бром-5-хлортиофен-2сульфокислоты,
    4 -хлор-2,5-ди метил-Ν - [7-(4-метилпипе разин-1 -ил) -2,3 -дигидробензофуран-5 -ил] бензолсульфонамид, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидробензофуран-5 -ил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь] тиофен-2-сульфокислоты, [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидробензофуран-5 -ил] амид нафталин-2-сульфокислоты,
    3- бром-Ν-Ρ-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид,
    3.5- дихлорА - [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-
    2,3-дигидробензофуран-5 -ил] бензолсульфонамид,
    4- трет-бутил-^[7-(4-метилпиперазин-1 ил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил]бензолсульфонамид,
    2.5- дибром-З, б-дифтор-Ν - [7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил] бензолсульфонамид,
    2,5-дибром-З, б-дифтор-Ν -(7-пиперазин-1 ил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)бензолсульфонамид,
    4-хлор-2,3-диметил-№(7 -пиперазин-1 -ил-
    2,3-дигидробензофуран-5 -ил)бензолсульфонамид, [3-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)4-метоксифенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь] тиофен-2-сульфокислоты, [3-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-4-метоксифенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [4-гидрокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [4-бензилокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [4-этокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [4-изопропокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [2-бром-5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид нафталин-2-сульфокислоты, [4-хлор-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [4-бром-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид нафталин-2-сульфокислоты,
    1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидро1 Н-индол,
    1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфонил)-5 -метокси-6-(4-метилпиперазин-1 ил)-2,3-дигидро-1Н-индол, [4-метокси-2 -метил-3 - (4 -метилпиперазин1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты, [2-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты,
    1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфонил)-5-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-
    2,3-дигидро- 1Н-индол гидрохлорид, [3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [4-метокси-3 -(1 -метилпиперидин-4-ил) фенил] амид 5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфокислоты, [3-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид нафталин-2-сульфокислоты
    2,3,4-трихлор^-(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
    2.3- дихлорА -(4-метокси-3 -пиперазин-1 илфенил)бензолсульфонамид,
    3- хлор-2-метил-^(4-метокси-3 -пиперазин1 -илфенил)бензолсульфонамид,
    4- Хлор-^(4-метокси-3-пиперазин-1-илфенил)бензолсульфонамид, (4-метокси-3 -пиперазин-1 -илфенил)амид
    5-бромтиофен-2-сульфокислоты,
    2.3- дихлор-Ν - [4 -метокси-3 -(4 -метилпиперазин-1 -ил)фенил]бензолсульфонамид,
    1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфонил)-5 -фенил-б-пиперазин-1 -ил-2,3дигидро-1Н-индол,
    5- хлор-1 -(5 -хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-
    2- сульфонил)-6-пиперазин-1 -ил-2,3-дигидро1 Н-индол,
    1-(5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2сульфонил)-7 -пиперазин-1 -ил-1,2,3,4тетрагидрохинолин, [4-метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] амид 5-хлор-3 -метилбензо [Ь]тиофен-2-сульфокислоты, и их фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Соединение по любому из пп. 1-8, представляющее собой гидрохлорид (4-метокси-
    3- пиперазин-1 -илфенил)амида 5 -хлор-3 -метилбензо[Ь]тиофен-2-сульфокислоты.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-10 в терапевтических целях в качестве антагониста в отношении 5-НТ6 рецепторов.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 при лечении шизофрении, болезни Альцгеймера и/или депрессии.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
  14. 14. Способ получения соединения формулы (I) или его соли где
    Р означает фенил, нафтил, тиофенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиофенил, хинолинил, изоксазолил, бензофуранил или индолил;
    3Ί
    А является простой связью, С1-6 алкиленом или С1_6 алкениленом;
    К1 означает галоген, С1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, С3-6 циклоалкил, СОСр6 алкил, С1-6 алкокси, ОСР3, гидрокси, гидрокси С1-6 алкил, гидрокси С1_6 алкокси, С1_6 алкокси С1-6 алкокси, нитро, амино, алкиламино или диалкиламино, циано или К1 представляет фенил, нафтил или пиридил;
    η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
    К2 означает водород, С1-6 алкил или арилС1_6 алкил;
    К3 представляет группу К5 или вместе с К5 образует группу (СН2)2О или (СН2)3О или К3 связан с К2 с образованием группы (СН2)2 или (СН2)3;
    К4 представляет группу Ν-пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1.6 алкилом; и
    К5 означает водород, галоген, С1.6 алкил, С3-6 циклоалкил, СОСр6 алкил, С1.6 алкокси, гидрокси, гидрокси С1-6 алкил, гидрокси С1-6 алкокси, С1-6 алкокси С1-6 алкокси, нитро, трифторметил, циано или арил;
    где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (II) о
    (II) в которой К1, η, Р и А такие, как определено для формулы (I), и Ь является удаляемой группой, или его защищенных производных с соединением формулы (III) н3 (III) в которой К2, К3, К4 и К5 такие, как определено для формулы (I), или его защищенными производными, и в случае необходимости далее
    - удаление любых защитных групп,
    - образование фармацевтически приемлемой соли.
EA199900561A 1996-12-19 1997-12-15 Производные сульфонамида, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств EA002351B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9626377.7A GB9626377D0 (en) 1996-12-19 1996-12-19 Novel compounds
GBGB9700901.3A GB9700901D0 (en) 1997-01-17 1997-01-17 Novel compounds
GBGB9722757.3A GB9722757D0 (en) 1997-10-27 1997-10-27 Novel compounds
PCT/EP1997/007159 WO1998027081A1 (en) 1996-12-19 1997-12-15 Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900561A1 EA199900561A1 (ru) 2000-02-28
EA002351B1 true EA002351B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=27268644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900561A EA002351B1 (ru) 1996-12-19 1997-12-15 Производные сульфонамида, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6423717B1 (ru)
EP (1) EP0946539B1 (ru)
JP (1) JP2001506646A (ru)
KR (1) KR20000069554A (ru)
CN (1) CN1246116A (ru)
AP (1) AP1277A (ru)
AR (1) AR010795A1 (ru)
AT (1) ATE247099T1 (ru)
AU (1) AU729056B2 (ru)
BG (1) BG103530A (ru)
BR (1) BR9713734A (ru)
CA (1) CA2275492A1 (ru)
CZ (1) CZ220399A3 (ru)
DE (1) DE69724142T2 (ru)
DZ (1) DZ2376A1 (ru)
EA (1) EA002351B1 (ru)
ES (1) ES2203831T3 (ru)
HU (1) HUP0000658A3 (ru)
ID (1) ID22821A (ru)
IL (1) IL130297A0 (ru)
MA (1) MA24426A1 (ru)
NO (1) NO993003L (ru)
NZ (1) NZ335970A (ru)
OA (1) OA11066A (ru)
PE (1) PE46899A1 (ru)
PL (1) PL334337A1 (ru)
SK (1) SK80899A3 (ru)
TR (1) TR199901361T2 (ru)
TW (1) TW418205B (ru)
UY (1) UY24819A1 (ru)
WO (1) WO1998027081A1 (ru)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
JP2002511097A (ja) * 1997-07-11 2002-04-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ▲下６▼レセプターアンタゴニストであるスルホンアミド誘導体およびその製造方法
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
GB9803411D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
GB9818914D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2001045694A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists
SE9904723D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
SE0002739D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New use
US6818639B2 (en) 2000-07-21 2004-11-16 Biovitrum Ab Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
SE0002754D0 (sv) * 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
US6399617B1 (en) 2000-07-21 2002-06-04 Biovitrum Ab Use
DE60142914D1 (de) * 2000-09-18 2010-10-07 Toa Eiyo Ltd N-substituierte benzothiophensulfonamid-derivate
US7071220B2 (en) 2000-09-18 2006-07-04 Toa Eiyo Ltd. N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US7034029B2 (en) 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1341783A1 (en) 2000-11-21 2003-09-10 Smithkline Beecham Plc Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
CN1289072C (zh) 2000-12-22 2006-12-13 石原产业株式会社 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂
AU2002256418A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
JP2004529164A (ja) * 2001-05-07 2004-09-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション スルホンアミド
WO2002089785A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AR033879A1 (es) 2001-05-07 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuesto sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar dicha composicion y procedimiento para la obtencion de dicho compuesto
EP1385830A4 (en) * 2001-05-07 2005-08-17 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
US6743796B2 (en) * 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
EP1385495A4 (en) * 2001-05-07 2005-12-21 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
GB0111186D0 (en) * 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7718650B2 (en) 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
RS88803A (en) * 2001-05-11 2007-02-05 Biovitrum Ab., Novel-arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity type ii diabetes and cns-disorders
CA2443724C (en) * 2001-05-11 2009-11-03 Patrizia Caldirola Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
ES2280546T3 (es) 2001-06-07 2007-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
KR100888906B1 (ko) 2001-06-11 2009-03-16 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 치환 술폰아미드 화합물, ｃｎｓ 장애, 비만 및 ⅱ 형당뇨병 치료용 약제로서의 이들의 사용 방법
DE60212841T2 (de) 2001-06-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
US6727264B1 (en) 2001-07-05 2004-04-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
US20040242589A1 (en) * 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
AU2002340804B2 (en) 2001-08-10 2008-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity
ATE380028T1 (de) 2001-09-05 2007-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd Mittel zur anregung des appetits und mittel zur behandlung von anorexie
SE0103644D0 (sv) * 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
DE60232173D1 (de) * 2001-11-09 2009-06-10 Biovitrum Ab Publ Verwendung von sulfonamid-derivaten bei der behandlung von adipositas oder zur verringerung der nahrungsaufnahme
RS44204A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
RS44304A (en) 2001-11-22 2007-06-04 Biovitrum Ab., Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
CN1321115C (zh) * 2001-11-30 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为哮喘治疗中的ccr－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物
MXPA04007612A (es) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk As Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas.
AU2003244452A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-02 Glaxo Group Limited Method of promoting neuronal growth
CN1630642A (zh) * 2002-02-13 2005-06-22 葛兰素集团有限公司 苯磺酰胺衍生物
WO2003068751A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-21 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
AU2003218660A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds
JP4455064B2 (ja) 2002-03-27 2010-04-21 グラクソ グループ リミテッド キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
US20040142948A1 (en) * 2002-05-07 2004-07-22 Dashyant Dhanak Sulfonamides
DE60303376T2 (de) * 2002-05-13 2006-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen
EP1897881A3 (en) 2002-06-20 2009-03-18 Biovitrum AB (publ) Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
WO2004000828A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Biovitrum Ab New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
US7943639B2 (en) * 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
KR20050073560A (ko) 2002-10-18 2005-07-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 갖는 4-피페라진일 벤젠설폰일인돌
AU2003291262A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
AU2003295408A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
GEP20084540B (en) 2003-01-14 2008-11-25 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7153858B2 (en) 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
US20060257613A1 (en) * 2003-02-13 2006-11-16 Horst Berneth Metal complexes as light-absorbing compounds in the information layer of optical data carriers
JP5008025B2 (ja) * 2003-02-20 2012-08-22 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド フェニレンジアミンウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬およびｃｃｒ−９拮抗薬
TWI289141B (en) * 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
US7262197B2 (en) * 2003-03-31 2007-08-28 Janssen Pharmaceutica, N.V Phospholipase C inhibitors for use in treating inflammatory disorders
US6946466B2 (en) * 2003-04-10 2005-09-20 Schering Ag Aromatic sulfonamides as peroxynitrite-rearrangement catalysts
US20040204422A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
EA009732B1 (ru) 2003-07-22 2008-02-28 Арена Фармасьютикалз, Инк. Диарильные и арилгетероарильные производные мочевины в качестве модуляторов 5-ht-рецептора серотонина, пригодные для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний
GB0320320D0 (en) * 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
AU2004299438A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-30 Biovitrum Ab Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-HT6 receptor-related disorder
US7381728B2 (en) * 2004-07-28 2008-06-03 Glaxo Group Limited Piperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2301625B1 (en) 2004-09-30 2017-07-19 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods for treating cognitive disorders
BRPI0515998A (pt) 2004-10-14 2008-08-19 Abbott Gmbh & Co Kg compostos heterocìclicos adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor d3 de dopamina
JP4754570B2 (ja) 2004-10-14 2011-08-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアザビシクロヘプチル化合物
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
EP1676841A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments
KR100931928B1 (ko) * 2005-01-12 2009-12-15 인제대학교 산학협력단 P25/cdk5 저해 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및치료용 약학 조성물
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
EP1919896B1 (en) 2005-08-12 2009-12-23 Suven Life Sciences Limited Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands.
US7923566B2 (en) 2005-08-16 2011-04-12 Suven Life Sciences Limited Alternative process for the preparation of losartan
WO2007076875A2 (en) * 2006-01-06 2007-07-12 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
TW200808709A (en) 2006-03-31 2008-02-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR060526A1 (es) 2006-04-19 2008-06-25 Abbott Gmbh Compuestos heterociclicos para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5ht6
WO2007118900A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor
US8318927B2 (en) 2006-05-23 2012-11-27 High Point Pharmaceuticals, Llc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2′-methyl-[3, 4′]-bipyridine and its uses as a medicament
SI2079732T1 (sl) 2006-05-29 2012-03-30 High Point Pharmaceuticals Llc benzodioksol il ciklopropilpiperazin il piridazin njegove soli in solvati in njegova uporaba kot antagonist histaminskega receptorja H
WO2008052190A2 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Flynn Gary A Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance
CA2670717C (en) 2007-01-08 2012-01-10 Suven Life Sciences Limited 5-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
CA2674644A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide derivatives as chymase inhibitors
MX2009010242A (es) 2007-03-23 2009-12-14 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azetidina adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6.
DK2155674T3 (da) 2007-05-03 2011-09-26 Suven Life Sciences Ltd Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidforbindelser og anvendelse heraf som 5-HT6-ligander
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
DE602007012683D1 (de) * 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
BRPI0816571A2 (pt) 2007-10-26 2015-12-22 Suven Life Sciences Ltd "composto, processo para preparação do composto, composição farmacêutica, agente e método para o tratamento de uma doença ou uma desordem do sistema nervoso central relacionada à ou afetada pelo recptor 5-ht6"
PA8802201A1 (es) * 2007-11-02 2009-06-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de bencensulfonalida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de serotonina 5-ht6
WO2009074607A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
BRPI0915205A2 (pt) * 2008-06-11 2017-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos e composições úteis para o tratamento de malária
KR101308819B1 (ko) * 2008-09-17 2013-09-13 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 아릴 술폰아미드 아민 화합물 및 5-ｈｔ6 리간드로서의 용도
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
UA100192C2 (en) 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR101073703B1 (ko) 2009-04-07 2011-10-14 한국화학연구원 피페라진 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA2759491A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg. Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8362010B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
SG175187A1 (en) 2009-04-30 2011-11-28 Abbott Gmbh & Co Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
SG181992A1 (en) 2010-01-05 2012-08-30 Suven Life Sciences Ltd Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
ES2413911B1 (es) * 2011-12-15 2014-05-14 Universidad De Zaragoza Agente inhibidor de la agregación del peptido beta amiloide.
EP2828238B1 (en) 2012-03-20 2016-05-25 Adamed Sp. z o.o. Sulphonamide derivatives of benzylamine for the treatment of cns diseases
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
CN105531272B (zh) 2013-07-25 2017-12-22 雅盖隆大学 作为5‑ht6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途
WO2015158313A1 (en) 2014-04-19 2015-10-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
CN105367472B (zh) * 2014-08-12 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367473B (zh) * 2014-08-12 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo
CN108926565A (zh) * 2017-05-26 2018-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 五羟色胺受体亚型6小分子激活剂及拮抗剂在防治阿尔茨海默症中的应用
WO2019180176A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Spherium Biomed, S.L. Composition for the treatment of schizophrenia and/or psychosis
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0021580A1 (en) * 1979-05-16 1981-01-07 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
US4315014A (en) * 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP0076072A2 (en) * 1981-09-24 1983-04-06 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
WO1987003782A1 (en) * 1985-12-20 1987-07-02 Fmc Corporation Herbicidal aryl triazolinones
WO1990009787A1 (en) * 1989-02-27 1990-09-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel sulfonamides as radiosensitizers
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
EP0558999A2 (de) * 1992-03-02 1993-09-08 Bayer Ag N-Aryl-Pyrazolderivative als Herbizide
EP0609734A1 (de) * 1993-02-05 1994-08-10 Bayer Ag Substituierte Triazolinone sowie ihre Verwendung als Herbizide
WO1995006637A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
WO1995015954A1 (en) * 1993-12-07 1995-06-15 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5ht1d antagonists
WO1995032967A1 (en) * 1994-05-28 1995-12-07 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE81861C (ru)
JPH04330057A (ja) * 1991-05-01 1992-11-18 Hiroyoshi Hidaka アニリンアリールスルホン酸アミド類及び薬剤として許容され得るその酸付加塩
US5939451A (en) 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0021580A1 (en) * 1979-05-16 1981-01-07 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines
US4315014A (en) * 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP0076072A2 (en) * 1981-09-24 1983-04-06 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
WO1987003782A1 (en) * 1985-12-20 1987-07-02 Fmc Corporation Herbicidal aryl triazolinones
WO1990009787A1 (en) * 1989-02-27 1990-09-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Novel sulfonamides as radiosensitizers
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
EP0558999A2 (de) * 1992-03-02 1993-09-08 Bayer Ag N-Aryl-Pyrazolderivative als Herbizide
EP0609734A1 (de) * 1993-02-05 1994-08-10 Bayer Ag Substituierte Triazolinone sowie ihre Verwendung als Herbizide
WO1995006637A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
WO1995015954A1 (en) * 1993-12-07 1995-06-15 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic biphenylylamides useful as 5ht1d antagonists
WO1995032967A1 (en) * 1994-05-28 1995-12-07 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. SAYO ET AL.: CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 25, no. 4, 1977, pages 640-6, XP002064436 see page 643, compound VIII *

Also Published As

Publication number Publication date
AR010795A1 (es) 2000-07-12
TR199901361T2 (xx) 1999-08-23
JP2001506646A (ja) 2001-05-22
NO993003D0 (no) 1999-06-18
PL334337A1 (en) 2000-02-28
AU6090498A (en) 1998-07-15
EA199900561A1 (ru) 2000-02-28
DE69724142D1 (de) 2003-09-18
AP1277A (en) 2004-05-05
BG103530A (bg) 2000-01-31
CA2275492A1 (en) 1998-06-25
EP0946539B1 (en) 2003-08-13
HUP0000658A3 (en) 2001-03-28
CN1246116A (zh) 2000-03-01
UY24819A1 (es) 2001-08-27
WO1998027081A1 (en) 1998-06-25
HUP0000658A2 (hu) 2001-02-28
ES2203831T3 (es) 2004-04-16
NZ335970A (en) 2001-10-26
KR20000069554A (ko) 2000-11-25
OA11066A (en) 2003-03-10
ID22821A (id) 1999-12-09
US6423717B1 (en) 2002-07-23
US20030069233A1 (en) 2003-04-10
ATE247099T1 (de) 2003-08-15
TW418205B (en) 2001-01-11
DE69724142T2 (de) 2004-06-03
BR9713734A (pt) 2000-03-28
US6599904B2 (en) 2003-07-29
AP9901556A0 (en) 1999-06-30
AU729056B2 (en) 2001-01-25
CZ220399A3 (cs) 1999-11-17
SK80899A3 (en) 2000-02-14
PE46899A1 (es) 1999-06-24
MA24426A1 (fr) 1998-07-01
EP0946539A1 (en) 1999-10-06
DZ2376A1 (fr) 2002-12-28
NO993003L (no) 1999-06-18
IL130297A0 (en) 2000-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002351B1 (ru) Производные сульфонамида, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств
US6316450B1 (en) Compounds
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
US20030158202A1 (en) New compounds
WO2005113539A1 (en) 3-arylsulfonyl-quinolines as 5-ht6 receptor antagonists for the treatment of cns disorders
AU2002309435A1 (en) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
KR20040010709A (ko) 5-ｈｔ6 수용체 친화력을 갖는 4-피페라지닐인돌 유도체
KR20010070997A (ko) 비페닐 유도체
JP2007504114A (ja) ８−（１−ピペラジニル）キノリン誘導体およびｃｎｓ疾患の治療におけるそれらの使用
EP0946551A2 (en) N-piperazin-1-ylphenyl-benzamide derivatives
US20040132742A1 (en) Novel compounds
EA024767B1 (ru) Сульфонамидные производные бензиламина для лечения заболеваний цнс
WO2008146064A1 (en) New benzofuran derivatives as selective 5ht7 receptor inhibitors and process for their preparation
MXPA99005900A (en) Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments
CZ200082A3 (cs) Sulfonamidové derváty, antagonisté receptoru 5- HT6, a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU