JP2003525897A - 治 療 - Google Patents

治 療

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JP2003525897A
JP2003525897A JP2001564752A JP2001564752A JP2003525897A JP 2003525897 A JP2003525897 A JP 2003525897A JP 2001564752 A JP2001564752 A JP 2001564752A JP 2001564752 A JP2001564752 A JP 2001564752A JP 2003525897 A JP2003525897 A JP 2003525897A
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pyrrolidin
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amino
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エネキン，ローレン・フランソワ・アンドレ
クロウリー，グラハム・チャールズ
マクカーレシャー，ダレン
プレ，パトリック
ポイサー，ジェフリー・フィリップ
ランバート，クリスティーヌ・マリー・ポール
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトなどの温血動物において血管新生阻害及び／または血管透過性減少作用を生じさせるために使用する薬剤の製造における、式(I)のキナゾリン誘導体： 【化１】 [式中、Q1は、たとえばハロゲノ、トリフルオロメチル及びシアノなどの基、または式：Q3-X1-の基[式中、X1は直接結合及びOを含み、Q3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルを含む]で場合により置換されたキナゾリン環を含み；R2及びR3はそれぞれ水素または(1-6C)アルキルであり；ZはO、S及びNHを含み；及びQ2はアリール及びアリール-(1-3C)アルキルを含む]またはその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、血管新生及び／または血管透過性増加(increased vascular perm
eability)に関連する症状の処置における特定のキナゾリン誘導体の新規使用、
ヒトなどの温血動物において血管新生阻害及び／または血管透過性減少作用を生
じさせるのに使用する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒及び女性生殖機能の幾つかの構成要素を
含む種々のプロセスで重要な役割を果たす。不都合なまたは異常な血管新生は、
糖尿病性網膜症、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫及び血
管腫などの症状に関連している(Fanら、1995年、Trends Phramacol.Sci.16巻：
57-66頁；Folkman、1995年、Nature Medicine１巻：27-31頁)。血管透過性が変
化すると、正常及び異常の両方の生理学的プロセスに影響を与えると考えられて
いる(Cullinan-Boveら、1993年、Endocrinology133巻、829-827頁；Sengerら、1
993年、Cancer and Metastasis Reviews、12巻：303-324頁)。酸性及び塩基
性の線維芽細胞増殖因子(aFGF及びbFGF)及び血管内皮増殖因子(VEGF)を含む、in
-vitro内皮細胞増殖促進活性をもつ数種のポリペプチドが同定されている。その
受容体の発現が限られているため、FGFとは対照的に、VEGFの増殖因子活性は比
較的、内皮細胞に対して特異的である。近年の文献による証拠では、VEGFは、正
常及び異常いずれもの血管新生(Jakemanら、1993年、Endocrinology、133巻：84
8-859頁；Kolchら、1995年、Breast Cancer Research and Treatment、36巻
：139-155頁)及び血管透過性(Connollyら、1989年、J.Biol.Chem.264巻：20017-
20024頁)の重要な刺激要因であることが示されている。VEGFの抗体での補足によ
るVEGF作用の拮抗作用により、腫瘍増殖が阻害されることがある(Kimら、1993年
、Nature 362巻：841-844頁)。
【０００３】 受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞の細胞膜を横切る生化学シグナルの伝
達において重要である。これらの膜貫通分子は、特徴的に、細胞膜のセグメント
を通して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合した細胞外結合ドメインからな
る。受容体にリガンドが結合すると、受容体に関連したチロシンキナーゼ活性を
刺激し、受容体及び他の細胞内分子のいずれにおいてもチロシン残基のリン酸化
を引き起こす。チロシンリン酸化でのこれらの変化により、シグナル伝達カスケ
ードが開始して、種々の細胞応答を引き起こす。今日まで、アミノ酸配列ホモロ
ジーによって定義された、少なくとも19種類のRTKサブファミリーが同定された
。これらのサブファミリーの一つは、現在、fms-様チロシンキナーゼ受容体、Fl
tまたはFlt1、キナーゼインサートドメイン含有受容体、KDR(Flk-1ともいう)、
及びもう一種のfms-様チロシンキナーゼ受容体、Flt4により構成されている。こ
れらの関連するRTK、Flt及びKDRのうち２種類は、高い親和性でVEGFに結合する
ことが知見された(De Vriesら、1992年、Science 255巻：989-991頁；Terman
ら、1992年、Biochem.Biophys.Res.Commn.1992年、187巻：1579-1586頁)。異種
細胞で発現されたこれらの受容体にVEGFが結合することは、細胞のタンパク質及
びカルシウムフラックスのチロシンリン酸化状態における変化と関連している。
【０００４】 PCT国際公開第WO2001/004102号は、たとえば、非受容体チロシンキナーゼp56l ck チロシンキナーゼの阻害を目的として、T細胞活性化のモジュレーターとして
の本発明の化合物を記載しているが、VEGF、VEGF受容体チロシンキナーゼ、血管
新生または血管透過性についてはどこにも述べられていない。
【０００５】 本発明の化合物は、たとえば癌、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉
腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシー、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾
患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子宮内膜症、機能不全性不正子宮出血並
びに網膜血管増殖を伴う眼の疾患などの血管新生及び／または血管透過性増加に
関連する症状の処置で重要である。
【０００６】 本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して優れた活性を持ち、
同時にEGF受容体チロシンキナーゼに対しても幾らか活性を持つ。さらに本発明
の化合物の幾つかは、EGF受容体チロシンキナーゼやFGF R1受容体チロシンキナ
ーゼよりもVEGF受容体チロシンキナーゼに対して実質的に高い効力を持つ。特に
理論的根拠はないが、かかる化合物は、VEGFに関連する腫瘍、特に増殖に関して
VEGFに依存する腫瘍の処置において重要である。
【０００７】 本発明の一側面では、式I：
【０００８】
【化６】
【０００９】 ｛式中、Q1は、式Ia、IbまたはIcの基：
【００１０】
【化７】
【００１１】 などのキナゾリン様の環であり、ここで、 Y1は、それが結合している炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む5-または6-員の芳香族環または一部不飽和の環を
形成し、但し、このようにして形成した式Ibの基はプリン環ではなく； Y2は、それが結合している炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む5-または6-員の芳香族環または一部不飽和の環を
形成し； ｍは０、１、２、３または４であり； R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル
、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アル
キニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ
、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニ
ル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカ
ルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモ
イル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ
、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモ
イル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルア
ミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CO
N(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2及びN(R4)C(R4)2から
選択され、ここでR4は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール、ア
リール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)
アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される]から選択され、 または(R1)mは(1-3C)アルキレンジオキシであり、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、
CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することによって場合により分
離され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであり、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)ア
ルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル
]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキ
ル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、CO及びN(R6)COから選択され、ここでR6は、水
素または(1-6C)アルキルであり、及びQ4はアリール、アリール-(1-6C)アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、１個以上のハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、ア
ミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)
アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6
C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル
、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-
6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(
1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、 N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及
びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CO
N(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S及びN(R7)C(R7)2から
選択され、ここでR7は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ5はアリール、ア
リール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)
アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8
C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニル
オキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルス
ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコ
キシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カ
ルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノ
イルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル
スルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンス
ルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、
または式：-X4-R8の基 [式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R9)から選択され、ここでR9は水
素または(1-6C)アルキルであり、及びR8はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキ
シ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキ
ル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[
(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)ア
ルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]から、
または式：-X5-Q6の基 [式中、X5は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は
水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ6はアリール、アリール-(1-6C)アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまた
はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、全てのQ6基は、ハロゲノ、(1-6C)
アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていても良い
、１または２個の置換基を場合により保持する]から選択される、同一でも異な
っていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し； R2は水素若しくは(1-6C)アルキルであり、及びR3は水素若しくは(1-6C)アルキ
ルであるか、またはR2とR3は一緒になってCH2、(CH2)2若しくは(CH2)3基を形成
し； ZはO、S、N(C≡N)またはN(R11)であり、ここで、R11は、水素または(1-6C)ア
ルキルであり；及び Q2は、アリール、アリール-(1-3C)アルキル、アリール-(3-7C)シクロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール-(3-7
C)シクロアルキルであり、ここでアリール基はそれぞれフェニルまたはナフチル
であり、ヘテロアリール基はそれぞれ、１若しくは２個の窒素ヘテロ原子を含有
し、且つ場合により窒素、酸素及び硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含
有する5-若しくは6-員の単環式または9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール
環であり、及び Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ
、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アル
キニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ
、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニ
ル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカ
ルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモ
イル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ
、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモ
イル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルア
ミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、 または式：-X6-R12の基 [式中、X6は、直接結合であるか、またはO及びN(R13)から選択され、ここでR13
は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR12は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒ
ドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)
アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまた
はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]から、 または式：-X7-Q7の基 [式中、X7は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、
CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、C(R14)2O、C(R14)2S及びC(R14)2N
(R14)から選択され、ここでR14はそれぞれ水素または(1-6C)アルキルであり、及
びQ7はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-
(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルで
ある]から選択される、同一または異なっていても良い、１、２、３または４個
の置換基で場合により置換され、またはQ2は、場合により１個の(1-3C)アルキレ
ンジオキシ基で置換されており、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8
C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニル
オキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルス
ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコ
キシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カ
ルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノ
イルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル
スルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンス
ルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、
または式：-X8-R15の基 [式中、X8は直接結合であるか、またはO及びN(R16)から選択され、ここでR16は
水素または(1-6C)アルキルであり、及びR15は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒド
ロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)ア
ルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたは
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]から選択される、同一また
は異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、Q2上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、１または２個のオキ
ソまたはチオキソ置換基を場合により保持する｝のキナゾリン誘導体またはその
医薬的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、血管新生及び／または血管
透過性増加に関連する症状を処置する方法を提供する。
【００１２】 本発明のもう１つの態様では、式I：
【００１３】
【化８】
【００１４】 ｛式中、Q1は、式Ia、IbまたはIcの基：
【００１５】
【化９】
【００１６】 などのキナゾリン様の環であり、ここで、 Y1は、それが結合している炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む5-または6-員の芳香族環または一部不飽和の環を
形成し、但し、このようにして形成した式Ibの基はプリン環ではなく； Y2は、それが結合している炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む5-または6-員の芳香族環または一部不飽和の環を
形成し； ｍは０、１、２、３または４であり； R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル
、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アル
キニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ
、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニ
ル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカ
ルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモ
イル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ
、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモ
イル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルア
ミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CO
N(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2及びN(R4)C(R4)2から
選択され、ここでR4は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール、ア
リール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)
アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される]から選択され、 または(R1)mは(1-3C)アルキレンジオキシであり、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、
CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することによって場合により分
離され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであり、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)ア
ルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル
]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキ
ル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、CO及びN(R6)COから選択され、ここでR6は、水
素または(1-6C)アルキルであり、及びQ4はアリール、アリール-(1-6C)アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、１個以上のハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、ア
ミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)
アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6
C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル
、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-
6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(
1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、 N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及
びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CO
N(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S及びN(R7)C(R7)2から
選択され、ここでR7は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ5はアリール、ア
リール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)
アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8
C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニル
オキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルス
ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコ
キシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カ
ルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノ
イルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル
スルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンス
ルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、
または式：-X4-R8の基 [式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R9)から選択され、ここでR9は水
素または(1-6C)アルキルであり、及びR8はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキ
シ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキ
ル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[
(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]から、 または式：-X5-Q6の基 [式中、X5は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は
水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ6はアリール、アリール-(1-6C)アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまた
はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択される、同一でも異なって
いても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し； R2は水素若しくは(1-6C)アルキルであり、及びR3は水素若しくは(1-6C)アルキ
ルであるか、またはR2とR3は一緒になってCH2、(CH2)2若しくは(CH2)3基を形成
し； ZはO、S、N(C≡N)またはN(R11)であり、ここで、R11は、水素または(1-6C)ア
ルキルであり；及び Q2は、アリール、アリール-(1-3C)アルキル、アリール-(3-7C)シクロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール-(3-7
C)シクロアルキルであり、ここでアリール基はそれぞれフェニルまたはナフチル
であり、ヘテロアリール基はそれぞれ、１若しくは２個の窒素ヘテロ原子を含有
し、且つ場合により窒素、酸素及び硫黄から選択されるさらなる１個のヘテロ原
子を含有する5-若しくは6-員の単環式または9-若しくは10-員の二環式ヘテロア
リール環であり、及び Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ
、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アル
キニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ
、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニ
ル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカ
ルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモ
イル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルア
ミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミ
ノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ
、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモ
イル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルア
ミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、 または式：-X6-R12の基 [式中、X6は、直接結合であるか、またはO及びN(R13)から選択され、ここでR13
は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR12は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒ
ドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)
アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまた
はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]から、 または式：-X7-Q7の基 [式中、X7は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、
CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、C(R14)2O、C(R14)2S及びC(R14)2N
(R14)から選択され、ここでR14はそれぞれ水素または(1-6C)アルキルであり、及
びQ7はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-
(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルで
ある]から選択される、同一または異なっていても良い、１、２、３または４個
の置換基で場合により置換され、 またはQ2は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基で置換されており、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8
C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニル
オキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルス
ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコ
キシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カ
ルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノ
イルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル
スルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンス
ルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、
または式：-X8-R15の基 [式中、X8は直接結合であるか、またはO及びN(R16)から選択され、ここでR16は
水素または(1-6C)アルキルであり、及びR15は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒド
ロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)ア
ルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたは
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]から選択される、同一また
は異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、Q2上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、１または２個のオキ
ソまたはチオキソ置換基を場合により保持する｝のキナゾリン誘導体または医薬
的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、血管新生及び／または血管透過
性増加に関連する症状を処置する方法を提供する。
【００１７】 本発明のもう１つの側面では、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩の有効量を温血動物に投与することを含む、血管新生阻害及び／または血管透
過性減少作用の必要な温血動物で血管新生阻害及び／または血管透過性減少作用
を生じさせる方法に関する。
【００１８】 本発明のもう１つの側面では、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩の有効量を温血動物に投与することを含む、血管新生阻害及び／または血管透
過性減少作用の必要な温血動物において、単独でまたは一部VEGF受容体チロシン
キナーゼにより媒介された血管新生阻害及び／または血管透過性減少作用を生じ
させる方法に関する。
【００１９】 本発明のもう１つの側面では、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な
塩の有効量を温血動物に投与することを含む、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害
作用の必要な温血動物において、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害作用を生じさ
せる方法に関する。
【００２０】 本発明のさらにもう１つの側面では、式(I)の化合物またはその医薬的に許容
可能な塩の有効量を温血動物に投与することを含む、温血動物において、単独で
または一部VEGF受容体チロシンキナーゼにより媒介された疾病または症状を処置
する方法に関する。
【００２１】 本発明のさらにもう１つの側面では、温血動物において血管新生及び／または
血管透過性増加に関連する症状を処置する薬剤の製造における、式(I)の化合物
またはその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２２】 本発明のさらにもう１つの側面では、温血動物において血管新生阻害及び／ま
たは血管透過性減少作用を生じさせる際に使用する薬剤の製造における、式(I)
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２３】 本発明のさらにもう１つの側面では、温血動物において単独でまたは一部VEGF
受容体チロシンキナーゼにより媒介された血管新生阻害及び／または血管透過性
減少作用を生じさせる際に使用する薬剤の製造における、式(I)の化合物または
その医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２４】 本発明のさらにもう１つの側面では、温血動物においてVEGF受容体チロシンキ
ナーゼ阻害作用を生じさせる為の薬剤の製造における、式(I)の化合物またはそ
の医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００２５】 本発明のさらにもう１つの側面では、温血動物において、単独でまたは一部VE
GF受容体チロシンキナーゼにより媒介された疾患または症状を処置するための薬
剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用に関
する。
【００２６】 特に、上記温血動物はヒトである。 本明細書において、「アルキル」なる総称は、直鎖及び分岐鎖のアルキル基の
いずれをも含む。しかしながら「プロピル」などの個々のアルキル基について言
及する場合には、直鎖形のみをいい、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アル
キルについて言及する場合には、分岐鎖形のみをいう。他の総称に対して同様の
慣例を適用する。
【００２７】 上記定義の式Iの特定の化合物が一つ以上の不斉炭素原子により光学活性形ま
たはラセミ形で存在し得る限り、本発明は上記活性をもつそのような全ての光学
活性形またはラセミ形を本発明の定義中に含むものと理解すべきである。光学的
活性形の合成は、たとえば光学活性の出発物質から合成することにより、または
ラセミ形の分割により、当業界で公知の有機化学の標準方法により実施すること
ができる。同様に、上記活性は、以後参照する標準的なラボラトリー方法を使用
して評価することができる。
【００２８】 式Ia、Ib及びIcの部分構造のそれぞれにおいて2-位置に示されている水素原子
は、その位置がR1基によりまったく置換されていない状態であることを示すと理
解すべきである。
【００２９】 上記の総称的な基の好適なものとしては、以下のものが挙げられる。 アリールであるときの「Q」基(Q2〜Q7)のいずれか一つに関してまたは「Q」基
の中のアリール基に関しての好適なものは、フェニルまたはナフチルであり、好
ましくはフェニルである。
【００３０】 Q2の中の(3-7C)シクロアルキル基に関してまたは(3-7C)シクロアルキルである
時のQ3若しくはQ4に関しての好適なものは、たとえばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ[2.2.1
]ヘプチルであり、(3-7C)シクロアルケニルであるときのQ3若しくはQ4に関して
の好適なものは、たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ルまたはシクロヘプテニルである。
【００３１】 １または２個のヘテロ原子を含有し、且つ窒素、酸素及び硫黄から選択される
さらなるヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員の単環式ヘテロアリール環または
9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であるときのQ2に関しての好適なも
のは、たとえばピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ト
リアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリ
アゼニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルであり、好ましくは
イソキサゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリニ
ルまたはキナゾリニルである。
【００３２】 ヘテロアリールであるときの「Ｑ」基、Q3〜Q7のいずれか一つに関して、また
は「Q」基の中のヘテロアリール基に関しての好適なものは、たとえば酸素、窒
素及び硫黄から選択される５個以下の環ヘテロ原子をもつ芳香族5-若しくは6-員
の単環式環または9-若しくは10-員の二環式環、たとえばフリル、ピロリル、チ
エニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリア
ゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キ
ノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナ
フチリジニルであり、好ましくはチエニル、1,2,3-トリアゾリル、ピリジル、キ
ノリル、キナゾリニルまたはキノキサリニルである。
【００３３】 ヘテロサイクリルであるときの「Ｑ」基、Q3〜Q7のいずれか一つに関して、ま
たは「Q」基の中のヘテロサイクリル基に関しての好適なものは、たとえば酸素
、窒素及び硫黄から選択される５個以下のヘテロ原子をもつ、非芳香族の飽和ま
たは一部飽和の３〜10-員の単環式または二環式環であり、たとえばオキシラニ
ル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル
、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソ
テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニ
ル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒド
ロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニルであり、好ましくはピロリジン
-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-
チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ホモ
ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イルであり、
より好ましくはピペリジン-4-イルである。１または２個のオキソまたはチオキ
ソ置換基を保持する基の好適なものとしては、たとえば2-オキソピロリジニル、
2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジ
ニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダ
ゾリジニル、または2,6-ジオキソピペリジニルがある。
【００３４】 ヘテロアリール-(1-6C)アルキルであるときの「Q」基の好適なものとしては、
たとえばヘテロアリールメチル、2-ヘテロアリールエチル及び3-ヘテロアリール
プロピルがある。たとえばヘテロアリール-(1-6C)アルキル基ではなく、むしろ
アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シク
ロアルケニル-(1-6C)アルキルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基が存在
するとき、本発明は「Q」基に関する対応する好適なものを含む。
【００３５】 上記定義の如く、それが結合している炭素原子と一緒になってY1がO、N及びS
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の芳香族若しくは一
部不飽和の環を形成するとき(但し、このようにして形成した式Ibの基はプリン
環ではない)、環Y1は、好適には不飽和または一部不飽和であり、ここで-CH2-基
は場合により-CO-基により置換されることができ、環窒素原子は場合により(1-6
C)アルキル基を保持してもよい。好適な融合Y1環の二端遊離基(diradical)とし
ては、チエンジイル、フランジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、
イソキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、1,2,3-オキ
サジアゾールジイル、1,2,3-トリアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジン
ジイル、ピラジンジイル、ピリダジンジイル及び1,3,4-トリアジンジイルが挙げ
られる。環Y1の隣接するピリミジン環への融合により形成した式Ibの好適な二環
式環の例としては、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニ
ル、ピロリノピリミジニル、オキソピロリノピリミジニル、オキサゾロピリミジ
ニル、オキサゾリノピリミジニル、オキソオキサゾリノピリミジニル、イソキサ
ゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾリノピリミジニル、オキソチ
アゾリノピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、オキソイミダゾリノピリミ
ジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリノピリミジニル、オキソピラゾリノピ
リミジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル及びプテリジニルが挙
げられる。好ましくは、式Ibの二環式環は、フロ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[2,
3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、
ピロロ[3,2-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、オキサゾロ[5,4-d]
ピリミジニル、オキサゾロ[4,5-d]ピリミジニル、チアゾロ[5,4-d]ピリミジニル
、チアゾロ[4,5-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]
ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリ
ミド[4,5-d]ピリミジニル、ピリミド[5,6-d]ピリミジニル、またはプテリジニル
である。より具体的には、式Ibの二環式環は、6-オキソピロリノ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-イル、6-オキソピロリノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、2-オキソオキサゾ
リノ[5,4-d]ピリミジン-7-イル、2-オキソチアゾリノ[5,4-d]ピリミジン-7-イル
、2-オキソオキサゾリノ[4,5-d]ピリミジン-7-イル、2-オキソチアゾリノ[4,5-d
]ピリミジン-7-イル、2-オキソイミダゾリノ[4,5-d]ピリミジン-7-イル、3-オキ
ソピラゾリノ[3,4-d]ピリミジン-4-イルまたは3-オキソピラゾリノ[4,3-d]ピリ
ミジン-7-イルである。式Ibのさらに好ましい二環式環としては、チエノ[3,2-d]
ピリミジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チアゾロ[5,4-d]ピリミジニル、ピ
リド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミ
ジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル及びプテリジニルがあり、より具体的には
、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、チアゾ
ロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル、ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,4-d
]ピリミジン-4-イル、ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,2-d]ピリミ
ジン-4-イル及びプテリジン-4-イルがある。
【００３６】 上記定義の如く、それが結合している炭素原子と一緒になってY2がO、N及びS
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む5-若しくは6-員の芳香族または一部
不飽和の環を形成するとき、環Y2は、好適には不飽和または一部不飽和であり、
ここで-CH2-基は場合により-CO-基により置換されることができ、環窒素原子は
場合により(1-6C)アルキル基を保持することができる。好適な融合Y2環の二端遊
離基としては、チエンジイル、フランジイル、イミダゾールジイル、ピラゾール
ジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソ
チアゾールジイル、1,2,3-オキサジアゾールジイル、1,2,3-トリアゾールジイル
、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピリダジンジイル及び
1,3,4-トリアジンジイルが挙げられる。環Y2の隣接するキナゾリン環への融合に
より形成した式Icの好適な三環式環の例としては、イミダゾキナゾリニル、オキ
サゾロキナゾリニル、チアゾロキナゾリニル、[1,2,3]チアゾロキナゾリニル、
ピラゾロキナゾリニル、ピロロキナゾリニル、オキソイミダゾリノキナゾリニル
、オキソオキサゾリノキナゾリニル、オキソチアゾリノキナゾリニル及びオキソ
ピラゾリノキナゾリニルが挙げられる。好ましくは式Icの三環式環は、3H-イミ
ダゾ[4,5-g]キナゾリニル、オキサゾロ[4,5-g]キナゾリニル、チアゾロ[4,5-g]
キナゾリニル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-g]キナゾリニル、1H-ピラゾロ[3,4-g
]キナゾリニル、6H-ピロロ[2,3-g]キナゾリニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イ
ミダゾ[4,5-g]キナゾリニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロオキサゾロ[4,5-g]キナゾ
リニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロチアゾロ[4,5-g]キナゾリニル、3-オキソ-2,3-
ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キナゾリニル、ピリド[2,3-g]キナゾリニル、ピリ
ミジノ[4,5-g]シンノリニル、ピリミジノ[4,5-g]キナゾリニル、ピラジノ[2,3-g
]キナゾリニル、7-オキソ-6,7-ジヒドロピリド[2,3-g]キナゾリニル、ピラジノ[
2,3-g]キナゾリニル及び8-オキソ-8,9-ジヒドロピラジノ[2,3-g]キナゾリニルで
ある。より具体的には、式Icの三環式環は、3H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-8-
イル、オキサゾロ[4,5-g]キナゾリン-8-イル、チアゾロ[4,5-g]キナゾリン-8-イ
ル、3H-[1,2,3]チアゾロ[4,5-g]キナゾリン-8-イル、1H-ピラゾロ[3,4-g]キナゾ
リン-8-イル、6H-ピロロ[2,3-g]キナゾリン-4-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H -イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-8-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロオキサゾロ[4,5-g
]キナゾリン-8-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロチアゾロ[4,5-g]キナゾリン-8-イ
ル、3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キナゾリン-8-イル、ピリド[2,
3-g]キナゾリン-4-イル、ピリミジノ[4,5-g]シンノリン-9-イル、ピリミジノ[4,
5-g]キナゾリン-4-イル、ピラジノ[2,3-g]キナゾリン-4-イル、7-オキソ-6,7-ジ
ヒドロピリド[2,3-g]キナゾリン-4-イル、ピラジノ[2,3-g]キナゾリン-4-イルま
たは8-オキソ-8,9-ジヒドロピラジノ[2,3-g]キナゾリン-4-イルである。式Icの
さらに好ましい三環式環は、3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-8-イル、
3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-g]キナゾリン-8-イル、3-メチル-2-オキソ
-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-8-イル、ピラジノ[2,3-g]キナゾ
リン-4-イル及び9-メチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロピラジノ[2,3-g]キナゾリン-4
-イルである。
【００３７】 R1置換基の中、またはQ2上の置換基の中の種々の基、または「R」基(R1〜R16)
のいずれかに関する好適なものとしては、 ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード； (1-6C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びte
rt-ブチル； (2-8C)アルケニルに関しては、ビニル、アリル及びブト-2-エニル； (2-8C)アルキニルに関しては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニル； (1-6C)アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ及びブトキシ； (2-6C)アルケニルオキシに関しては、ビニルオキシ及びアリルオキシ； (2-6C)アルキニルオキシに関しては、エチニルオキシ及び2-プロピニルオキシ
； (1-6C)アルキルチオに関しては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ； (1-6C)アルキルスルフィニルに関しては、メチルスルフィニル及びエチルスル
フィニル； (1-6C)アルキルスルホニルに関しては、メチルスルホニル及びエチルスルホニ
ル； (1-6C)アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N -エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ； (1-6C)アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル； N-(1-6C)アルキルカルバモイルに関しては、N-メチルカルバモイル、N-エチル
カルバモイル及びN-プロピルカルバモイル； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイ
ル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル； (2-6C)アルカノイルに関しては、アセチル及びプロピオニル； (2-6C)アルカノイルオキシに関しては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ； (2-6C)アルカノイルアミノに関しては、アセトアミド及びプロピオンアミド； N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、N-メチルアセトア
ミド及びN-メチルプロピオンアミド； N-(1-6C)アルキルスルファモイルに関しては、N-メチルスルファモイル及びN-
エチルスルファモイル； N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに関しては、N,N-ジメチルスルファ
モイル； (1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、メタンスルホニルアミノ及びエ
タンスルホニルアミノ； N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、N-メチルメ
タンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノ； (3-6C)アルケノイルアミノに関しては、アクリルアミド、メタクリルアミド及
びクロトンアミド； N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノに関しては、N-メチルアクリル
アミド及びN-メチルクロトンアミド； (3-6C)アルキノイルアミノに関しては、プロピオールアミド； N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノに関しては、N-メチルプロピオ
ールアミド； アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミ
ノエチル及び3-アミノプロピル； (1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルア
ミノエチル及び3-メチルアミノプロピル； ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル
及び3-ジメチルアミノプロピル； ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、クロロメチル、2-クロロエチル、1-ク
ロロエチル及び3-クロロプロピル； ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエ
チル、１-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル； (1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメ
チル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシ
プロピル； シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シア
ノエチル及び3-シアノプロピル； (2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アセトアミドメチル
、プロピオンアミドメチル及び2-アセトアミドエチル；並びに (1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカ
ルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカル
ボニルアミノメチル及び2-メトキシカルボニルアミノエチル が挙げられる。
【００３８】 (1-3C)アルキレンジオキシである時のQ2上の置換基に関してまたは(R1)mに関
して好適なものとしては、たとえば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ
があり、その酸素原子は環に隣接する位置を占める。
【００３９】 上記定義の如く、R1基が式：Q3-X1-の基を形成し、且つたとえば、X1がOC(R4) 2 結合基であるとき、式Iaの環などのキナゾリン様の環に結合するのは、そのOC(
R4)2結合基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子はQ3基に結合する
。同様に、R1置換基の中のCH3基が式：-X3-Q5の基を保持し、且つたとえば、X3
がC(R7)2O結合基であるとき、CH3基に結合するのは、そのC(R7)2O結合基の炭素
原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子はQ5基に結合する。同様の慣例を、
式：Q4-X2-及び-X7-Q7の基の結合部分に適用する。
【００４０】 上記定義の如く、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素
原子は、場合によりO、CON(R5)またはC≡Cなどの基をその鎖の中に挿入すること
によって分離することができる。たとえば、C≡C基を2-モルホリノエトキシ基の
中のエチレン基に挿入すると、4-モルホリノブト-2-イニルオキシ基を生じ、た
とえば、CONH基を3-メトキシプロポキシ基のエチレン鎖に挿入すると、たとえば
2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基が生じる。
【００４１】 上記定義の如く、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末
端CH2=またはHC≡の位置に、式：Q4-X2-[式中、X2は、たとえばNHCOであり、Q4
はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基である]の基などの置換基を場合により保
持するとき、そのようにして形成した好適なR1置換基としては、たとえばN-[ヘ
テロサイクリル-(1-6C)アルキル]カルバモイルビニル基、たとえばN-(2-ピロリ
ジン-1-イルエチル)カルバモイルビニルまたはN-[ヘテロサイクリル-(1-6C)アル
キル]カルバモイルエチニル基、たとえばN-(2-ピロリジン-1-イルエチル)カルバ
モイルエチニルが挙げられる。
【００４２】 上記定義の如く、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基が、前記CH2またはC
H3基にそれぞれ場合により一つ以上のハロゲノ置換基を保持するとき、前記CH2
基にはそれぞれ、好適には１または２個のハロゲノ置換基が存在し、前記CH3基
にはそれぞれ、好適には１、２または３個のハロゲノ置換基が存在する。
【００４３】 上記定義の如く、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基が、前記CH2またはC
H3基にそれぞれ場合により上記定義の置換基を保持するとき、そのようにして形
成した好適なR1置換基としては、たとえば、ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル-(
1-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロポキシ及び2-ヒド
ロキシ-3-モルホリノプロポキシ、ヒドロキシ置換アミノ-(2-6C)アルコキシ基、
たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換(1-6C)アルキルア
ミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ、
ヒドロキシ置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-ジ
メチルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換ヘテロサイクリル-(1-6
C)アルキルアミノ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロピルアミノ及び2
-ヒドロキシ-3-モルホリノプロピルアミノ、ヒドロキシ置換アミノ-(2-6C)アル
キルアミノ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシ置
換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メ
チルアミノプロピルアミノ、ヒドロキシ置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)
アルキルアミノ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、
ヒドロキシ置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシエトキシ、(1-6C)ア
ルコキシ-置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-メトキシエトキシ及び3-エトキ
シプロポキシ、(1-6C)アルキルスルホニル-置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2
-メチルスルホニルエトキシ及びヘテロサイクリル-置換(1-6C)アルキルアミノ-(
1-6C)アルキル基、たとえば2-モルホリノエチルアミノメチル、2-ピペラジン-1-
イルエチルアミノメチル及び3-モルホリノプロピルアミノメチルが挙げられる。
【００４４】 式Iの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば、式Iの化合物の酸付
加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマ
レイン酸などの無機酸または有機酸との酸付加塩；あるいは、十分に酸性である
式Iの化合物の塩、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、たとえばカ
ルシウム若しくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、あるいは有機塩基、
たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モル
ホリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００４５】 式Iの特別な化合物としては、たとえば、 (i) 式II：
【００４６】
【化１０】
【００４７】 [式中、ｍ、R1、R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ、上記定義のいずれかの意味をもつ
]のキナゾリン誘導体； (ii) 式III：
【００４８】
【化１１】
【００４９】 [式中、ｍ、R1、Y1、R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ、上記定義のいずれかの意味を
持つ]のピリミジン誘導体；及び (iii) 式IV：
【００５０】
【化１２】
【００５１】 [式中、ｍ、R1、Y2、R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ、上記定義のいずれかの意味を
持つ]のキナゾリン誘導体が挙げられる。 式Iの化合物は、好ましくは式IIのキナゾリン誘導体または式IIIのピリミジン
誘導体であり、特に式IIのキナゾリン誘導体である。
【００５２】 上記定義の但し書きに従って、式Iの特定のさらなる化合物としては、式IIの
キナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられ、ここで他に記
載しない限り、ｍ、R1、R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ、上記定義または以下の段
落(a)〜(o)のいずれかを意味する。
【００５３】 (a) ｍは１、２または３であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていても
よく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1
-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6
C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
ル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-
6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ及びN-(1-6C)
アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノから、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO及びOC(R4)2 から選択され、ここでR4は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール
、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール
、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-
(1-6C)アルキルである]から選択され、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入す
ることによって場合により分離され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであ
り、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりカルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、 N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキ
ルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから
、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、COまたはN(R6)COであり、ここでR6は、水素ま
たは(1-6C)アルキルであり、及びQ4はヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)
アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]か
ら選択される置換基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルス
ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、N(R7)、CON(R7)、N(R7)CO及びC(R7)2O
から選択され、ここでR7は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ5はヘテロア
リール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイ
クリル-(1-6C)アルキルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモ
イル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N, N -ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキル
アミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)
アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1
-6C)アルキルから選択される、同一でも異なっていても良い、１、２または３個
の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソ置換基を保持する。
【００５４】 (b) ｍは１、２または３であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていても
よく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1
-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6
C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
ル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-
6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ及びN-(1-6C)
アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO及びOC(R4)2 から選択され、ここでR4は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール
、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル
、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択さ
れ、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入す
ることによって場合により分離され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであ
り、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりカルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、 N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキ
ルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから
、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、COまたはN(R6)COであり、ここでR6は、水素ま
たは(1-6C)アルキルであり、及びQ4はヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)
アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]か
ら選択される置換基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルス
ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、N(R7)、CON(R7)、N(R7)CO及びC(R7)2O
から選択され、ここでR7は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ5はヘテロア
リール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイ
クリル-(1-6C)アルキルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)ア
ルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１
、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソ置換基を保持する。
【００５５】 (c) ｍは１、２または３であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていても
よく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモ
イル、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバ
モイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド及びプロピオールア
ミド、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びOCH2から選択され
、及びQ3はフェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、チエニル、1-イミダゾ
リル、1,2,3-トリアゾリル、ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミ
ダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾ
リル)プロピル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル、ピ
ロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ
-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イ
ル、ホモピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、2-
ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イル
メチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホ
リノエチル、3-モルホリノプロピル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チ
アジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル
)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメ
チル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4
-イルエチル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロ
ピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、2-ホモピペ
ラジン-1-イルエチルまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルである]から選択
され、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、NH、CONH、NHCO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することに
よって場合により分離され、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりカルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチル
カルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アミノメ
チル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、メチルアミノメチ
ル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、
ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピルま
たは4-ジメチルアミノブチルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、CO、NHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4はピリ
ジル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-
イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペ
ラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピ
ロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメ
チル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノ
メチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピ
ペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブ
チル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-
イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラ
ジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピルまたは4-ピペラジン-1-イル
ブチルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチル
アミノ及びジメチルアミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びCH2Oから選択され
、及びQ5はピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル
、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジ
ン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロ
リジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロ
ピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピ
ペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピ
ペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエ
チルまたは3-ピペラジン-1-プロピルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、アミノメチル、メチルアミノメチル
、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチ
ル、エトキシカルボニルアミノメチル及びtert-ブトキシカルボニルアミノメチ
ルから選択される、同一でも異なっていても良い、１、２または３個の置換基を
場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソ置換基を保持する。
【００５６】 (d) mは１、２または３であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよ
く、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイ
ル、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモ
イル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド及びプロピオールアミ
ド、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びOCH2から選択され
、及びQ3はフェニル、ベンジル、チエニル、1,2,3-トリアゾリル、ピリジル、2-
(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、ピリジルメチ
ル、2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-
2-イル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピ
ペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ホモピペリジン-1-イル、
ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-
ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イル
エチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプ
ロピル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-トリアジン-4-イル)エチル、3-(
1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエ
チル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イル
エチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ホモピペリ
ジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イル
エチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、2-ホモピペラジン-1-イルエチルまたは
3-ホモピペラジン-1-イルプロピルである]から選択され、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、NH、CONH、NHCO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することに
よって場合により分離され、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりカルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチル
カルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アミノメ
チル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、ジメチル
アミノメチルまたは2-ジメチルアミノエチルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、CO、NHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4はピリ
ジル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-
イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペ
ラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、
ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イル
プロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、
3-ピペリジオンプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチ
ル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-
イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルである]から選択される置換基を
保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチル
アミノ及びジメチルアミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びCH2Oから選択され
、及びQ5はピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル
、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジ
ン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロ
リジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロ
ピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピ
ペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピ
ペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエ
チルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルである]から選択される置換基を保持し
、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
メチル、エチル及びメトキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１
、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソ置換基を保持する。
【００５７】 (e) ｍは１または２であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく
、6-及び／または7-位置に配置され、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プ
ロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンア
ミド、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエト
キシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エト
キシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピ
リド-3-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2
-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポ
キシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イル
プロポキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリ
ジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ
、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-
イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポ
キシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルオ
キシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3
-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2
-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピ
ペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン
-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イル
エチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ
、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロ
リジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロ
ピルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルア
ミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ
、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、ピペリジン-3-イ
ルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペ
リジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4
-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン
-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-
イルプロピルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノまたは3-ホモピペ
ラジン-1-イルプロピルアミノから選択され、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することによって場合に
より分離され、 R1がビニルまたはエチニル基であるとき、R1置換基は、その末端のCH2=または
HC≡の位置で、場合によりN-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイル、N-(3-ジ
メチルアミノプロピル)カルバモイル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエ
チル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル
、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル及び4-ジメチルアミノブ
チルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、NHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4はイミダゾ
リルメチル、2-イミダゾリルエチル、3-イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル
、2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロ
リジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブ
チル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2
-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピ
ル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジ
ノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-
イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジ
ン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル
または4-ピペラジン-1-イルブチルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチル
アミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのフェニル、ピリジルまたはヘテロサイクリ
ル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバ
モイル、メチル、エチル、メトキシ、アミノメチル、アセトアミドメチル及びte rt -ブトキシカルボニルアミノメチルから選択される、同一でも異なっていても
良い、１または２個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、１または２個のオキ
ソ置換基を場合により保持する。
【００５８】 (f) ｍは１または２であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく
、6-及び／または7-位置に配置され、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プ
ロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンア
ミド、ベンジルオキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-ト
リアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキ
シ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエ
トキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4
-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポ
キシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2
-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モ
ルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)
エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ
、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルオキシ
、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イ
ルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホ
モピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラ
ジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-
イルエトキシまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することによって場合に
より分離され、 ここでR1がビニルまたはエチニル基であるとき、R1置換基は、その末端のCH2=
またはHC≡の位置で、場合によりN-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルまた
はN-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、NHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4はイミダゾリルメチル、2-イミ
ダゾリルエチル、3-イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル
、3-ピリジルプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロ
ピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2
-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエ
チル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イル
エチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン
-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルである]から選択される置換
基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチル
アミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのフェニル、ピリジルまたはヘテロサイクリ
ル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル
、エチル及びメトキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１または
２個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソ置換基を保持する。
【００５９】 (g) R2及びR3はそれぞれ水素またはメチルである。 (h) R2及びR3はそれぞれ水素である。 (i) ZはO、SまたはN(R11)であり、ここでR11は水素または(1-6C)アルキルで
ある。
【００６０】 (j) ZはO、SまたはN(R11)であり、ここでR11は水素、メチル、エチルまたは
プロピルである。 (k) ZはOである。
【００６１】 (l) Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル
、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(
1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)ア
ルカノイルアミノから、 または式：-X6-R12の基 [式中、X6は、直接結合であるか、またはO及びN(R13)から選択され、ここでR13
は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR12は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルア
ミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]
から、 または式：-X7-Q7の基 [式中、X7は直接結合であるか、またはO、N(R14)、CO、CON(R14)、N(R14)CO及び
C(R14)2Oから選択され、ここでR14はそれぞれ水素または(1-6C)アルキルであり
、及びQ7はフェニル、ベンジル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-(1-6C)
アルキルである]から選択される、同一または異なっていても良い、１、２また
は３個の置換基で場合により置換されたフェニル、ベンジル、α-メチルベンジ
ル、フェネチル、ナフチル、1-(1-ナフチル)エチルまたは2-フェニルシクロプロ
ピルであり、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのフェニルまたはヘテロアリール基も、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)ア
ルコキシから選択される、同一または異なっていても良い、１、２または３個の
置換基を場合により保持する。
【００６２】 (m) Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、ビニル、エチニル
及びメトキシから、 または式：-X7-Q7の基 [式中、X7は直接結合であるか、またはO及びCOから選択され、及びQ7はフェニル
、ベンジル、ピリジルまたはピリジルメチルである]から選択される、同一また
は異なっていても良い、１、２または３個の置換基で場合により置換されたフェ
ニル、ベンジル、α-メチルベンジルまたはフェネチルであり、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのフェニルまたはピリジル基も、フルオロ、
クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル及びメトキシから選
択される、同一または異なっていても良い、１または２個の置換基を場合により
保持する。
【００６３】 (n) Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、ビニル、エチニル
及びメトキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１、２または３個
の置換基で置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、但し、少な
くとも１個の置換基はオルト位置に配置される(たとえばフェニル基の2-位置)。
【００６４】 (o) Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、ビニル、エチニル
及びメトキシから選択される、同一でも異なっていても良い、２または３個の置
換基で置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、但し、２個の置
換基はオルト位置に配置される(たとえばフェニル基の2-及び6-位置)。
【００６５】 本発明のもう１つの側面に従って、及び上記記載の但し書きに従って、式Iの
さらに特別な化合物としては、たとえば式IIのキナゾリン誘導体、またはその医
薬的に許容可能な塩であり、式中、他に記載しない限り、ｍ、R1、R2、R3、Z及
びQ2はそれぞれ、上記定義または以下の段落(aa)〜(hh)のいずれかの意味である
。
【００６６】 (aa) ｍは１、２または３であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていても
よく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1
-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6
C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイ
ル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-
6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)
アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ及びN-(1-6C)
アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO及びOC(R4)2 から選択され、ここでR4は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール
、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル
、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択さ
れ、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入す
ることによって場合により分離され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであ
り、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりカルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、 N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキ
ルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから
、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、COまたはN(R6)COであり、ここでR6は、水素ま
たは(1-6C)アルキルであり、及びQ4はヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)
アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]か
ら選択される置換基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルス
ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、N(R7)、CON(R7)、N(R7)CO及びC(R7)2O
から選択され、ここでR7は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ5はヘテロア
リール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイ
クリル-(1-6C)アルキルである]から選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)ア
ルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１
、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソ置換基を保持する。
【００６７】 (bb) ｍは１、２または３であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていても
よく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモ
イル、メチル、エチル、プロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバ
モイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド及びプロピオールア
ミドから、 または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びOCH2から選択され
、及びQ3はフェニル、ベンジル、チエニル、1,2,3-トリアゾリル、ピリジル、2-
(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、ピリジルメチ
ル、2-ピリジルエチル、3-ピリジルプロピル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-
2-イル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピ
ペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ホモピペリジン-1-イル、
ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-
ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イル
エチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプ
ロピル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,
1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチ
ル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエ
チル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ホモピペリジ
ン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエ
チル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、2-ホモピペラジン-1-イルエチルまたは3-
ホモピペラジン-1-イルプロピルである]から選択され、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、NH、CONH、NHCO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することに
よって場合により分離され、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
たはHC≡の位置で、場合によりカルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチル
カルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アミノメ
チル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、ジメチル
アミノメチルまたは2-ジメチルアミノエチルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、CO、NHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4はピリ
ジル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-
イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペ
ラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、
ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イル
プロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、
3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル
、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イ
ルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルである]選択される置換基を保持し
、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチル
アミノ及びジメチルアミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びCH2Oから選択され
、及びQ5はピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル
、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジ
ン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロ
リジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロ
ピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピ
ペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピ
ペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエ
チルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルである]から選択される置換基を保持し
、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
イクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、
メチル、エチル及びメトキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１
、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
２個のオキソ置換基を保持する。
【００６８】 (cc) ｍは１または２であり、R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく
、6-及び／または7-位置に配置され、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プ
ロピル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンア
ミド、ベンジルオキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-ト
リアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキ
シ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエ
トキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4
-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポ
キシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2
-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モ
ルホリノプロポキシ、2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ、2-(1,1-ジオキソテ
トラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-
4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプ
ロポキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3
-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2
-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペ
リジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イ
ルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシまたは3-ホモピペラジン-1-イ
ルプロポキシから選択され、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することによって場合に
より分離され、 R1がビニルまたはエチニル基であるとき、R1置換基は、その末端のCH2=または
HC≡の位置で、場合によりN-(2-ジメチルアミノエチル)カルバモイルまたはN-(3
-ジメチルアミノプロピル)カルバモイルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、NHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4はイミダゾリルメチル、2-イミ
ダゾリルエチル、3-イミダゾリルプロピル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル
、3-ピリジルプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロ
ピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2
-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエ
チル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イル
エチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン
-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルである]から選択される置換
基を保持し、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
CH2またはCH3基に、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチル
アミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、 式中、R1上の置換基の中のいずれのフェニル、ピリジルまたはヘテロサイクリ
ル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル
、エチル及びメトキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１または
２個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、１または２個のオキ
ソ置換基を場合により保持する。
【００６９】 (dd) R2及びR3はそれぞれ水素またはメチルである。 (ee) ZはOである。 (ff) Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル
、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(
1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)ア
ルカノイルアミノから、 または式：-X6-R12の基 [式中、X6は、直接結合であるか、またはO及びN(R13)から選択され、ここでR13
は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR12は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルア
ミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]
から、 または式：-X7-Q7の基 [式中、X7は直接結合であるか、またはO、N(R14)、CO、CON(R14)、N(R14)CO及び
C(R14)2Oから選択され、ここでR14はそれぞれ水素または(1-6C)アルキルであり
、及びQ7はフェニル、ベンジル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-(1-6C)
アルキルである]から選択される、同一または異なっていても良い、１、２また
は３個の置換基で場合により置換されたフェニル、ベンジル、α-メチルベンジ
ル、フェネチル、ナフチル、1-(1-ナフチル)エチルまたは2-フェニルシクロプロ
ピルであり、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのフェニルまたはヘテロアリール基も、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)ア
ルコキシから選択される、同一または異なっていても良い、１、２または３個の
置換基を場合により保持する。
【００７０】 (gg) Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、ビニル、エチニル
及びメトキシから、 または式：-X7-Q7の基 [式中、X7は直接結合であるか、またはO及びCOから選択され、及びQ7はフェニル
、ベンジル、ピリジルまたはピリジルメチルである]から選択される、同一また
は異なっていても良い、１、２または３個の置換基で場合により置換されたフェ
ニル、ベンジル、α-メチルベンジルまたはフェネチルであり、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのフェニルまたはピリジル基も、フルオロ、
クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル及びメトキシから選
択される、同一または異なっていても良い、１または２個の置換基を場合により
保持する。
【００７１】 (hh) Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、ビニル、エチニル
及びメトキシから選択される、同一でも異なっていても良い、１、２または３個
の置換基で置換されたフェニル、ベンジルまたはフェネチルであり、但し、少な
くとも１個の置換基はオルト位置に配置される(たとえばフェニル基の2-位置)。
【００７２】 式Iのさらに特別な化合物としては、たとえば式IIIのピリミジン誘導体、また
はその医薬的に許容可能な塩が挙げられ、式中、他に記載しない限り、ｍ、R1、
R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ、上記定義または直前に定義した段落(a)〜(o)若し
くは(aa)〜(hh)のいずれかを意味し、Y1は、上記定義または以下の段落(a)〜(c)
のいずれかを意味する。
【００７３】 (a) 環Y1の隣接するピリミジン環への融合により形成した二環式環としては
、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、チアゾ
ロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル、ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,4-d
]ピリミジン-4-イル、ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル及びピリド[3,2-d]ピリ
ミジン-4-イルが挙げられる。
【００７４】 (b) 環Y1の隣接するピリミジン環への融合により形成した二環式環としては
、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル、ピリド
[4,3-d]ピリミジン-4-イル及びピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルが挙げられる。
【００７５】 (c) 環Y1の隣接するピリミジン環への融合により形成した二環式環は、チエ
ノ[3,2-d]ピリミジン-4-イルである。 式Iのさらに特別な化合物としては、式IVのキナゾリン誘導体、またはその医
薬的に許容可能な塩が挙げられ、式中、他に記載しない限り、ｍ、R1、R2、R3、
Z及びQ2はそれぞれ、上記定義または直前に定義した段落(a)〜(o)若しくは(aa)
〜(hh)のいずれかを意味し、Y2は、上記定義または以下の段落(a)〜(b)のいずれ
かを意味する。
【００７６】 (a) 環Y2の隣接するキナゾリン環への融合により形成した三環式環としては
、3H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-8-イル及び2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-イミダ
ゾ[4,5-g]キナゾリン-8-イルが挙げられる。
【００７７】 (b) 環Y2の隣接するキナゾリン環への融合により形成した三環式環としては
、3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-8-イル及び3-メチル-2-オキソ-1,2-
ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-8-イルが挙げられる。
【００７８】 本発明の好ましい化合物は、式II｛式中、ｍは１であり、R1基は6-または7-位
置に配置され且つメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-アミ
ノエチルアミノ、3-メトキシプロピルアミノ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジ
エチルアミノエトキシ、3-ジメチルアミノプロポキシ、3-ジエチルアミノプロポ
キシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イ
ル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、2-ピリド-2-
イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド
-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ
、N-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]カルバモイル、2-ピロリジン-1-イルエ
トキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、3-ピロリジン-1-イルプロピル、3-(
ピロリジン-1-イル)-1-プロペニル、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリ
ジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、N-メチルピロリジン-2-イル
メトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エト
キシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、3-(N-メチルピロリジン-2-イル)プロポ
キシ、4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ、2-(2-オキソイミダゾ
リジン-1-イル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-
(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキ
ソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、
3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ
、N-メチルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピ
ペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリ
ジン-3-イル)エトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イ
ルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エ
トキシ、3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-tert-ブトキ
シカルボニルアミノピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-tert-ブトキシカルボ
ニルアミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ、4-tert-ブトキシカルボニル
ピペラジン-1-イル、3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペ
ラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペラ
ジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、N-[3-(4-
メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバモイル、4-モルホリノブト-2-エン-1
-イルオキシ、4-モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ、2-(2-モルホリノエトキ
シ)エトキシ、3-モルホリノプロピルカルバモイル、2-メチルスルホニルエトキ
シ、3-メチルスルホニルプロポキシ、N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-メチルア
ミノ、2-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]エトキシ、3-[N-(2-メトキシ
エチル)-N-メチルアミノ]プロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、3-メ
チルアミノ-1-プロピニル、3-ジメチルアミノ-1-プロピニル、3-ジエチルアミノ
-1-プロピニル、6-メチルアミノ-1-ヘキシニル、6-ジメチルアミノ-1-ヘキシニ
ル、3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピニル、3-(ピペリジノ)-1-プロピニル、3-(
モルホリノ)-1-プロピニル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-プロピニル、6-
(2-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ヘキシニル、6-(ピロリジン-1-イル)-1-ヘキ
シニル、6-(ピペリジノ)-1-ヘキシニル、6-(モルホリノ)-1-ヘキシニル、6-(4-
メチルピペラジン-1-イル)-1-ヘキシニル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラ
ジン-1-イル、3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプ
ロピルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ及び
3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシル
から選択されるか、あるいは ｍは２であり、且つR1基は6-及び7-位置に配置され、一方のR1基は6-または7-
位置に配置され且つ直前に定義の基から選択され、他方のR1基はメトキシ基であ
り； R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはO、S、NHまたはN(Et)であり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、エ
チル及びメトキシから選択される、同一または異なっていても良い、１、２また
は３個の置換基を場合により保持するフェニル、ベンジルまたはフェネチルであ
り、但し、少なくとも１個の置換基はオルト位置に配置される｝のキナゾリン誘
導体またはその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００７９】 本発明の好ましい化合物は、式II｛式中、ｍは１であり、R1基は6-または7-位
置に配置され且つメトキシ、シクロプロピルメトキシ、2-アミノエチルアミノ、
2-ジメチルアミノエトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-ピ
リド-4-イルエトキシ、N-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]カルバモイル、2-
ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、3-ピロリジン-1
-イルプロピル、3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロペニル、4-(ピロリジン-1-イル)
ブト-2-エン-1-イルオキシ、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エトキシ、2-
モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-
4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプ
ロポキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメ
トキシ、3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-tert-ブトキ
シカルボニルアミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ、4-tert-ブトキシカ
ルボニルピペラジン-1-イル、3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)プロポキシ
、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プ
ロポキシ、N-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバモイル、4-モル
ホリノブト-2-エン-1-イルオキシ、4-モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ、3-
メチルスルホニルプロポキシ、N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-メチルアミノ、2
-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エ
トキシ、6-メチルアミノ-1-ヘキシニル、3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピニル
、6-(2-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ヘキシニル、6-(モルホリノ)-1-ヘキシ
ニル、4-メチルピペラジン-1-イル、3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ、3-
モルホリノプロピルアミノ及び6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシルから選
択されるか、あるいは ｍは２であり、且つR1基は6-及び7-位置に配置され、一方のR1基は6-または7-
位置に配置され且つ直前に定義の基から選択され、他方のR1基はメトキシ基であ
り； R2は水素であり； R3は水素であり； ZはO、S、NHまたはN(Et)であり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択される、同一ま
たは異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持するフェ
ニル、ベンジルまたはフェネチルであり、但し、少なくとも１個の置換基はオル
ト位置に配置される｝のキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な酸付
加塩である。
【００８０】 本発明の好ましい化合物は、式II｛式中、ｍは１または２であり、R1基は、同
一でも異なっていてもよく、6-及び／または7-位置に配置され且つメトキシ、ベ
ンジルオキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾー
ル-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、2-ピ
リド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3
-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロ
ポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、ピロ
リジン-3-イルオキシ、1-メチルピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イル
メトキシ、1-メチルピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ
、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、
3-(1-メチルピロリジン-2-イル)プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホ
リノプロポキシ、2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラ
ヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1
,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポ
キシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、1-メチルピペリジ
ン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、1-メチルピペリジン-3-イルメ
トキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(1-メチルピペリジン-3-イル)エトキ
シ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペ
リジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、2-ピペラジ
ン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-
1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-モルホリノブ
ト-2-エン-1-イルオキシ、4-モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ、2-メチルス
ルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-[N-(2-メトキシエチル)- N -メチルアミノ]エトキシ及び3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]プロポ
キシから選択され； R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはOであり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルから選択さ
れる、同一または異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により
保持するフェニル、ベンジルまたはフェネチルである｝のキナゾリン誘導体、そ
の医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８１】 本発明のさらに好ましい化合物は、式II｛式中、ｍは１または２であり、R1基
は7-位置に配置され且つメトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ
、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、3-モルホリノプ
ロポキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ
、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、N-メチルピペリジン-4-イ
ルメトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-モルホリノブト-2-
エン-1-イルオキシ、4-モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ、2-(2-モルホリノ
エトキシ)エトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-[N-(2-メトキシエチ
ル)-N-メチルアミノ]エトキシから選択され； R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはOであり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから選択される、同
一または異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持する
フェニルであり、但し、少なくとも１個の置換基はオルト位置に配置される｝の
キナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８２】 本発明の特に好ましい化合物は、たとえば、1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[7-
(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-イル]ウレア及び1-(2,6-ジクロロフェ
ニル)-3-[7-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキ
シ]キナゾリン-4-イル]ウレアから選択される、式IIのキナゾリン誘導体；また
はその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８３】 本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば、1-ベンジル-3-[6-メトキシ-7-(
1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]ウレア及び1-フェネチ
ル-3-[6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]
ウレアから選択される、式IIのキナゾリン誘導体；またはその医薬的に許容可能
な酸付加塩である。
【００８４】 本発明のさらに好ましい化合物は、1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[6-メトキシ
-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]ウレア及び1-(2,6
-ジフルオロフェニル)-3-[6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)
キナゾリン-4-イル]ウレアから選択される、式IIのキナゾリン誘導体；またはそ
の医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８５】 本発明の特に好ましい化合物は、たとえば、実施例：1、2.1、2.3、2.4、2.5
、2.6、2.8、2.9、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2
.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.31、2.32、2.34、2.35、2.36、2.37、2
.38、2.39、2.40、2.41、2.42、2.43、2.45、2.48、2.50、2.51、2.52、2.53、2
.55、2.56、2.57、2.58、2.59、2.60、2.61、2.62、2.63、2.64、2.65、2.66、2
.67、2.68、2.69、2.70、2.72、2.74、2.75、2.77、2.78、2.80、2.81、2.82、2
.83、2.84、2.85、2.86、2.87、2.89、2.90、2.91、2.92、2.94、2.95、2.96、2
.98、2.99、2.100、2.101、2.102、2.104、2.105、2.106、2.108、2.109、2.110
、2.111、2.112、2.113、2.114、2.115、2.116、2.117、2.119、2.122、2.123、
2.129、2.134、2.136、2.137、2.139、2.140、2.141、2.142、2.143、2.144、2.
145、2.146、2.147、2.149、2.151、2.152、4、11、12、13.1、13.4、20.1、20.
2、20.3、20.4、21、22、23、24、25.2、25.4、25.11、26、27、28.1、28.2、28
.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、28.10、28.11、28.12、28.13、28.1
4、28.15、28.16、29、30.2、30.3、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、30.10、30
.11、30.12、30.13、33、34.1及び34.4のいずれか一つから選択される式IIのキ
ナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８６】 本発明のさらに好ましい化合物は、式III｛式中、環Y1の隣接するピリミジン
環への融合によりチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル基が形成し； mは０であるか、ｍは１であり、R1基は、6-位置に配置され、且つカルボキシ
、カルバモイル、N-(2-メチルアミノエチル)カルバモイル、N-(2-ジメチルアミ
ノエチル)カルバモイル、N-(3-メチルアミノプロピル)カルバモイル若しくはN-(
3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2はNHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4は、2-イミダゾール-1-イルエチ
ル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4
-ピリジルメチル、2-ピリド-2-イルエチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、2-(2-
オキソピロリジン-1-イル)エチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、3-(2-オキソ
ピロリジン-1-イル)プロピル、ピロリジン-2-イルメチル、1-メチルピロリジン-
2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エ
チル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、3-(1-メチルピロリジン-2-イル)プロピル
、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリ
ジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、1-メチルピペリジン-3-イルメチル、
2-ピペリジン-3-イルエチル、2-(1-メチルピペリジン-3-イル)エチル、ピペリジ
ン-4-イルメチル、1-メチルピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエ
チル、2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-
(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-ピペラジン-1-イルプロピルまたは3-(4
-メチルピペラジン-1-イル)プロピルである]から選択される置換基を保持するメ
チル、エチル、ビニルまたはエチニル基であり； R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはOであり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルから選択さ
れる、同一でも異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保
持するフェニル、ベンジルまたはフェネチルである｝のピリミジン誘導体、また
はその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８７】 本発明のさらに好ましい化合物は、式III｛式中、環Y1の隣接するピリミジン
環への融合によりチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル基が形成し； mは０であるか、またはｍは１であり、R1基は、カルボキシN-(2-ジメチルアミ
ノエチル)カルバモイル若しくはN-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、
または式：Q4-X2-の基 [式中、X2はNHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4は、2-ピリジルメチル、3-ピリジ
ルメチル、4-ピリジルメチル、2-ピリド-2-イルエチル、3-イミダゾール-1-イル
プロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピ
ル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチルまたは3-(4-メチルピペラジン-
1-イル)プロピルである]から選択される置換基をその末端CH2=位置に保持する、
6-位置に配置されたビニル基であり； R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはOであり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから選択される、同
一でも異なっていても良い、１、２または３個の置換基を保持するフェニルであ
り、但し、少なくとも一つの置換基はオルト位置に配置されている｝のピリミジ
ン誘導体、またはその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８８】 本発明のさらに好ましい化合物は、式III｛式中、環Y1の隣接するピリミジン
環への融合によりチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル基が形成し； mは０であるか、またはｍは１であり、R1基は、N-(2-ジメチルアミノエチル)
カルバモイル若しくはN-(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2はNHCOまたはN(Me)COであり、及びQ4は、2-ピリジルメチル、3-ピリジ
ルメチル、4-ピリジルメチル、2-ピリド-2-イルエチル、2-ピロリジン-1-イルエ
チル、3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル、3-モルホリノプロピル、2-ピ
ペリジノエチルまたは3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルである]から選択
される置換基をその末端CH2=位置に保持する、6-位置に配置されたビニル基であ
り； R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはOであり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルから選択される、同
一でも異なっていても良い、１、２または３個の置換基を保持するフェニルであ
り、但し、少なくとも一つの置換基はオルト位置に配置されている｝のピリミジ
ン誘導体、またはその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００８９】 本発明の特に好ましい化合物は、例えは、実施例、８、９、10.1、10.2、10.3
、10.4、10.5、10.6、10.7及び10.8のいずれか一つから選択される式IIIのピリ
ミジン誘導体、またはその医薬的に許容可能な酸付加塩である。
【００９０】 式Iのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩は、化学的に関連
する化合物の製造に適用できることが公知の全てのプロセスによって製造するこ
とができる。式Iのキナゾリン誘導体を製造するために使用するときには、かか
るプロセスは、他に記載しない限り、Q1、R2、Ｚ、R3及びQ2が上記定義のいずれ
かの意味を持つ、以下の代表的なプロセスの変形により説明することができる。
必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法により得ることができる。かかる出
発物質の製造は、以下の代表的なプロセスの変形に関連して、且つ付記実施例で
記載する。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の通常の技術範囲内で説明さ
れたものと類似の方法によって得ることができる。はっきりさせるために、本明
細書では式Vは使用しない。
【００９１】 (a) 式I[式中、R3は水素であり、Zは酸素である]の化合物に関しては、好都
合には、好適な塩基の存在下で、式VI：
【００９２】
【化１３】
【００９３】 [式中、Q1及びR2は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の
いずれかの意味をもつ]のアミンと、式VII：
【００９４】
【化１４】
【００９５】 [式中、Q2は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもつ]のイソシアネート、またはその慣用の化学薬品等価物若しくは
その慣用の化学薬品前駆体との反応、その後、存在する全ての保護基を慣用手段
により除去する。
【００９６】 好適な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、
コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチ
ルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはたとえば
アルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド若しくはヒドロキシ
ド、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、ナトリウムエト
キシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム
、またはたとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウム若しくは
水素化カリウム、または有機金属塩基、たとえばアルキル-リチウム、たとえばn
-ブチル-リチウム若しくはジアルキルアミノ-リチウム、たとえばリチウムジイ
ソプロピルアミドである。
【００９７】 この反応は、好都合には、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばハロゲン
化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素、エーテル、
たとえばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン、または極性非プロトン性
溶媒、たとえばアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセ
トアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシドの存在下
で実施する。この反応は、好都合には、たとえば10〜150℃、好ましくは20〜75
℃の温度で実施する。
【００９８】 式VIIのイソシアネートの好適な慣用の化学薬品の等価物は、たとえば、式VII
I：
【００９９】
【化１５】
【０１００】 [式中、Q2は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもち、Lは好適な置換可能なまたは脱離基である]の化合物である。上
記定義の好適な塩基で処理すると、式VIIIの化合物は、式VIIの所望のイソシア
ネートを形成する。
【０１０１】 好適な置換可能なまたは脱離基Lは、たとえばハロゲノ、アルコキシ、アリー
ルオキシまたはスルホニルオキシ基であり、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ
、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基
である。
【０１０２】 式VIIのイソシアネートの好適な慣用の化学薬品前駆体は、たとえば、式IX：
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】 [式中、Q2は、必要により全ての保護を保護した以外には、上記定義の意味のい
ずれかをもつ]のアジ化アシルである。熱または光分解処理すると、式IXのアジ
化アシルは分解し、転位して式VIIの所望のイソシアネートを形成する。
【０１０５】 一般的に、保護基は、当該保護基の保護に好適なものとして当業者に公知であ
るかまたは文献に記載のどの基からも選択することができ、慣用法で導入するこ
とができる。保護基は、当該基の除去に好適なものとして当業者に公知であるか
または文献に記載の全ての好都合な方法により除去することができ、かかる方法
は、その分子内の他の場所の基への妨害が最小限で、その保護基を除去できるよ
うに選択する。
【０１０６】 保護基の具体例は、便宜上、以下に示すが、ここで低級アルキルなどの「低級
」とは、その用語が適用される基が好ましくは１〜４個の炭素原子をもつことを
示す。これらの例が、包括的でないことは理解されよう。保護基の除去の具体的
な方法を以下に示す場合も同様に、これらは包括的ではない。保護基の使用及び
脱保護の方法は、具体的には記載されていないが、勿論、本発明の範囲内である
。
【０１０７】 カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族若しくはアリール脂肪族アルコー
ル、またはエステル形成性シラノールの残基であることができる(前記アルコー
ルまたはシラノールは、好ましくは１〜20個の炭素原子を含む)。カルボキシ保
護基の例としては、直鎖または分岐鎖(1-12C)アルキル基(たとえばイソプロピル
、及びtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(たとえばメトキシメチル
、エトキシメチル及びイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基
(たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチルオキシメチル
及びピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル
基(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル及び1-エトキシカルボニルオキ
シエチル)；アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル、4-メトキシベンジル
、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル)；ト
リ(低級アルキル)シリル基(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチル
シリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(たとえばトリメチルシリ
ルエチル)；及び(2-6C)アルケニル基(たとえばアリル)が挙げられる。カルボキ
シル保護基の除去に特に好適な方法としては、たとえば酸-、塩基-、金属または
酵素-触媒開裂が挙げられる。
【０１０８】 ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえばtert-ブチル)、低
級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低
級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニ
ルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アル
コキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジル
オキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(たとえばトリメチルシリル及びte rt -ブチルジメチルシリル)及びアリール-低級アルキル(たとえばベンジル)基が
挙げられる。
【０１０９】 アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール-低級アルキル基(たとえばベ
ンジル及び置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル及び2,4-ジメ
トキシベンジル、及びトリフェニルメチル)；ジ-4-アニシルメチル及びフリルメ
チル基；低級アルコキシカルボニル(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級
アルケニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低
級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリル及びte rt -ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(たとえばメチリデン)及びベンジリデ
ン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０１１０】 ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に好適な方法としては、2-ニトロベンジル
オキシカルボニルなどの基に関しては、たとえば、酸-、塩基-、金属または酵素
的触媒化加水分解が挙げられ、ベンジルなどの基に関しては水素化が挙げられ、
2-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの基に関しては光分解が挙げられる。
【０１１１】 反応条件及び試薬の一般的なガイダンスに関しては、Advanced Organic Che
mistry、第４版、J.March著、John Wiley&Sons、1992年を、保護基の一般的な
ガイダンスに関しては、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版
、T.Greenら著、John Wiley&Sonsを参照されたい。
【０１１２】 Lが、たとえばクロロ基のとき、式VIIIの化合物は、好都合には上記の如き好
適な塩基の存在下で、ホスゲンと式X：
【０１１３】
【化１７】
【０１１４】 のアミンとの反応により製造することができる。 式IXの化合物は、たとえば、アジ化ナトリウムなどのアジ化金属と、式XI：
【０１１５】
【化１８】
【０１１６】 の化合物との反応により製造することができる。 (b) 式I[式中、R3は水素であり、Zは硫黄である]の化合物に関しては、好都
合には上記定義の如き好適な塩基の存在下で、式VI：
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】 [式中、Q1及びR2は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の
いずれかの意味をもつ]のアミンと、式XII：
【０１１９】
【化２０】
【０１２０】 [式中、Q2は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもつ]のイソチオシアネート、またはその慣用の化学薬品等価物若し
くはその慣用の化学薬品前駆体との反応、その後、存在する全ての保護基を慣用
手段により除去する。
【０１２１】 式XIIのイソチオシアネートの好適な慣用の化学薬品等価物は、たとえば式XII
I：
【０１２２】
【化２１】
【０１２３】 [式中、Q2は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもち、Lは上記定義の如き好適な置換可能な基である]の化合物である
。上記定義の如き好適な塩基との処理の際、式XIIIの化合物は反応して式XIIの
所望のイソチオシアネートを形成する。
【０１２４】 式XIIのイソチオシアネートの好適な慣用の化学薬品前駆体は、たとえば式XIV
：
【０１２５】
【化２２】
【０１２６】 [式中、Q2は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもつ]のアジ化アシルである。熱または光分解処理の際、式XIVのアジ
化チオアシルは分解し、転位して式XIIの所望のイソチオシアネートを形成する
。
【０１２７】 Lが、たとえばクロロ基であるとき、式XIIIの化合物は、好都合には上記定義
の如き好適な塩基の存在下で、チオホスゲンと式X：
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】 のアミンとの反応により製造することができる。 式XIVの化合物は、たとえばアジ化ナトリウムなどのアジ化金属と、式XV：
【０１３０】
【化２４】
【０１３１】 の化合物との反応により製造することができる。 (c) 式I[式中、R2は水素であり、Zは酸素である]の化合物に関しては、好都
合には好適な塩基の存在下で、式XVI：
【０１３２】
【化２５】
【０１３３】 [式中、Q2及びR3は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の
いずれかの意味をもつ]のアミンと、式XVII：
【０１３４】
【化２６】
【０１３５】 のイソシアネート[式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、
上記定義のいずれかの意味をもつ]またはその慣用の化学薬品等価物若しくはそ
の慣用の化学薬品前駆体との反応、その後、存在する全ての保護基を慣用の手段
により除去する。
【０１３６】 式XVIIのイソシアネートの好適な慣用の化学薬品等価物は、たとえば式XVIII
：
【０１３７】
【化２７】
【０１３８】 [式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもち、Lは上記定義の如き好適な置換可能な基である]の化合物である
。上記定義の如き好適な塩基との処理の際、式XVIIIの化合物は反応して、式XVI
Iの所望のイソシアネートを形成する。
【０１３９】 式XVIIのイソシアネートの好適な慣用の化学薬品前駆体は、たとえば式XIX：
【０１４０】
【化２８】
【０１４１】 [式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもつ]のアジ化アシルである。熱または光分解処理の際、式XIXのアジ
化チオアシルは分解し、転位して、式XVIIの所望のイソシアネートを形成する。
【０１４２】 Lが、たとえばクロロ基であるとき、式XVIIIの化合物は、たとえば、好適には
上記定義の如き好適な塩基の存在下で、ホスゲンと、式XX：
【０１４３】
【化２９】
【０１４４】 のアミンとの反応により製造することができる。 式XIXの化合物は、アジ化ナトリウムなどのアジ化金属と、式XXI：
【０１４５】
【化３０】
【０１４６】 の化合物との反応により製造することができる。 (d) 式I[式中、R2は水素であり、Zは硫黄である]の化合物に関しては、好都
合には好適な塩基の存在下で、式XVI：
【０１４７】
【化３１】
【０１４８】 [式中、Q2及びR3は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の
いずれかの意味をもつ]のアミンと、式XXII：
【０１４９】
【化３２】
【０１５０】 [式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもつ]のイソチオシアネートまたはその慣用の化学薬品等価物若しく
はその慣用の化学薬品前駆体との反応、その後、存在する全ての保護基を慣用手
段により除去する。
【０１５１】 式XXIIのイソチオシアネートの好適な慣用の化学薬品等価物は、たとえば式XX
III：
【０１５２】
【化３３】
【０１５３】 [式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもち、Lは上記定義の如き好適な置換可能な基である]の化合物である
。上記定義の如き好適な塩基との処理の際、式XXIIIの化合物は反応して式XXII
の所望のイソチオシアネートを形成する。
【０１５４】 式XXIIのイソチオシアネートの好適な慣用の化学薬品前駆体は、たとえば式XX
IV：
【０１５５】
【化３４】
【０１５６】 [式中、Q1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義のいずれ
かの意味をもつ]のアジ化アシルである。熱的または光分解処理の際、式XXIVの
アジ化チオアシルは分解し、転位して、式XXIIの所望のイソチオシアネートを形
成する。
【０１５７】 Lが、たとえばクロロ基であるとき、式XXIIIの化合物は、好都合には上記定義
の如き好適な塩基の存在下で、チオホスゲンと、式XX：
【０１５８】
【化３５】
【０１５９】 のアミンとの反応により製造することができる。 式XXIVの化合物は、アジ化ナトリウムなどのアジ化金属と、式XXV：
【０１６０】
【化３６】
【０１６１】 の化合物との反応により製造することができる。 (e) 式I[式中、Q1またはQ2上の置換基は、アルキルカルバモイル基または置
換アルキルカルバモイル基を含む]の化合物に関しては、式I[式中、Q1またはQ2
上の置換基はカルボキシ基である]の化合物、またはその反応性誘導体と、アミ
ンまたは好適には置換アミンとの反応。
【０１６２】 式I[式中、Q1またはQ2上の置換基は、カルボキシ基である]の好適な反応性誘
導体は、たとえばハロゲン化アシル、たとえば酸と無機酸クロリドとの反応によ
り形成した塩化アシル、たとえば塩化チオニル；混合無水物、たとえば酸とイソ
ブチルクロロギ酸などのクロロギ酸エステルとの反応により形成した無水物；活
性エステル、たとえば、酸とペンタフルオロフェノールなどのフェノールとの反
応により形成したエステル、酸とペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテー
トなどのエステルとの反応により形成したエステル、または酸とN-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールなどのアルコールとの反応により形成したエステル；アジ化ア
シル、たとえば酸とアジ化ジフェニルホスホリルなどのアジ化物との反応により
形成したアジ化物；シアン化アシル、たとえば酸とシアン化ジエチルホスホリル
などのシアン化物との反応により形成したシアン化物；あるいは酸と、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドまたは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ
ジイミドなどのカルボイジミドとの反応生成物である。
【０１６３】 この反応は、上記定義の如き好適な塩基の存在下、及び上記定義の如き好適な
不活性溶媒または希釈剤の存在下で好都合に実施する。 通常、有機溶媒(好ましくは無水極性非プロトン性有機溶媒)の存在下、温和な
温度、たとえば−10〜40℃、通常約20℃の周囲温度で、カルボジイミドカップリ
ング剤を使用する。
【０１６４】 式I[式中、Q1またはQ2上の置換基は、カルボキシ基である]の化合物は、(1-12
C)アルキルエステルなどの対応するエステルの、たとえば酸-、塩基-、金属-ま
たは酵素-触媒化開裂による開裂により好都合に製造することができる。
【０１６５】 (f) 式I[式中、Q1またはQ2上の置換基は、アミノ-(1-6C)アルキル基を含む]
の化合物に関しては、式I[式中、Q1またはQ2上の置換基は、保護化アミノ-(1-6C
)アルキル基である]の対応する化合物の開裂。
【０１６６】 アミノ-(1-6C)アルキル基の好適な保護基は、たとえば、アミノ基に関して上
記した保護基のいずれかである。かかるアミノ保護基の好適な開裂方法は、上記
に開示されている。特に、好適な保護基は低級アルコキシカルボニル基、たとえ
ばtert-ブトキシカルボニル基であり、これは酸-触媒化加水分解などの慣用の反
応条件下で開裂することができる。
【０１６７】 (g) 式I[式中、ＺはN(R11)基であり、ここでR11は水素または(1-6C)アルキル
である]の化合物に関しては、好都合には好適な金属塩触媒の存在下で、式I[Q1
、Q2、R2及びR3は、必要により全ての官能基を保護した以外には上記定義のいず
れかの意味を持ち、Zは硫黄である]のチオ尿素と、式：R11NH2のアミンとの反応
、その後、存在する全ての保護基を慣用手段により除去する。
【０１６８】 好適な金属塩触媒は、たとえば酸化水銀(II)などの水銀塩であり、この反応は
、上記定義の如き好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下で、好都合に実施する
。
【０１６９】 (h) 式I[式中、Q1またはQ2上の置換基は、アミノ基を含む]の化合物に関して
は、式I[式中、Q1またはQ2上の置換基は、ニトロ基を含む]の対応する化合物の
還元。
【０１７０】 通常の反応条件では、触媒、たとえば活性炭に担持させたパラジウムなどの金
属触媒の存在下で、ギ酸アンモニウムまたは水素ガスの使用を含む。あるいは、
たとえば酸、たとえば無機または有機酸(たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸若し
くは酢酸)の存在下で鉄を使用して、溶解性金属還元(dissolving metal reduc
tion)を実施することができる。この反応は、好都合には有機溶媒(好ましくは極
性プロトン性溶媒)の存在下で、好ましくは約60℃に加熱しながら実施する。必
要により、全ての官能基を保護し、次いで脱保護する。
【０１７１】 式Iのキナゾリン誘導体の医薬的に許容可能な塩、たとえば酸付加塩が必要な
とき、これは慣用法を使用して前記キナゾリン誘導体と好適な酸との反応により
得ることができる。
【０１７２】 生物学的アッセイ Flt及び／またはKDRなどのVEGF受容体と関連したチロシンキナーゼ活性を強力
に阻害し、且つ血管新生及び／または血管透過性増加を阻害する化合物は、たと
えば、以下に示す一つ以上の方法を使用して、同定及び評価することができる。
【０１７３】 (a) in-vitro受容体チロシンキナーゼ阻害試験 このアッセイは、試験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を測定す
る。FEGFまたは表皮増殖因子(EGF)受容体細胞質ドメインをコードするDNAは、遺
伝子の全合成[Edwards M、International Biotechnology Lab5(3)、19-25頁
、1987年]またはクローニングによって得ることができる。次いでこれらを好適
な発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性をもつポリペプチドを得ることが
できる。たとえば昆虫細胞で組換体タンパク質の発現によって得られたVEGF及び
EGF受容体細胞質ドメインは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが知見さ
れた。VEGF受容体Flt(Genebank受け入れ番号X51602)の場合には、Shibuyaら(Onc
ogene、1990年、５巻：519-524頁)により記載された、メチオニン783から開始し
停止コドンを含む、細胞質ドメインの殆どをコードする1.7KbのDNAフラグメント
をcDNAから単離し、バキュロウイルス置換ベクター(transplacement vector)に
クローニングした[たとえばpAcYM1(The Baculovirus Expression System：Ａ
Laboratory Guide、L.A.King及びR.D.Possee、Chapman及びHall、1992年参照
)またはpAc360若しくはpBlueBacHis(Invitrogen Corporation製)]。この組換体
構築物をウイルスDNA(たとえばPharmingen BaculoGold)と一緒に昆虫細胞(たと
えばSpodoptera frugiperda21(Sf21))にコトランスフェクトして、組換体バキ
ュロウイルスを製造した。(組換体DNA分子のアセンブリの方法並びに組換体バキ
ュロウイルスの製造及び使用の詳細は、たとえばSambrookら、1989年、Molecula
r cloning-A Laboratory Manual、第２版、Cold Spring Harbour Laborat
ory Press及びO'Reillyら、1992年、Baculovirus Expression Vectors−A L
aboratory Manual、W.H.Freeman and Co,New Yorkの標準テキストに知見す
ることができる)。アッセイで使用する他のチロシンキナーゼに関しては、メチ
オニン806(KDR、Genebank受け入れ番号L04947)及びメチオニン668(EGF受容体、G
enebank受け入れ番号X00588)から開始する細胞質フラグメントをクローニングし
、同様の方法で発現させることができる。
【０１７４】 cFltチロシンキナーゼ活性の発現に関しては、Sf21細胞を、感染の多重度３で
プラークピュアな(plaque-pure)cFlt組換体ウイルスで感染させ、48時間後に回
収した。回収した細胞を氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(10mMリン酸ナトリ
ウムpH7.4、138mM塩化ナトリウム、2.7mM塩化カリウム)で洗浄し、次いで、細胞
1000万個当たり１mlHNTG/PMSFを使用して、氷冷HNTG/PMSF［20mM Hepes pH7.5
、150mM塩化ナトリウム、10%v/vグリセロール、１%v/vTriron X100、1.5mM塩化
マグネシウム、1mMエチレングリコール-ビス(βアミノエチルエーテル)N,N,N',N ' -四酢酸(EGTA)、１mM PMSF(フッ化フェニルメチルスルホニル)；このPMSFは、
メタノール中で新しく製造した100mM溶液から、使用直前に添加した］中に再懸
濁させた。この懸濁液を４℃、13,000rpmで10分間、遠心分離し、上清(酵素スト
ック)を取り出し、アリコート中、−70℃で貯蔵した。ストック酵素の新しいバ
ッチをそれぞれ、酵素希釈液(100mM Hepes、pH7.4、0.2mMオルトバナジン酸ナ
トリウム、0.1%v/vTriton X100、0.2mMジチオスレイトール)で希釈してアッセ
イで滴定した。一般的なバッチに関しては、ストック酵素を酵素希釈液で１：20
00に希釈し、それぞれのアッセイウエルで希釈酵素50μlを使用する。
【０１７５】 基質溶液のストックは、−20℃でPBS中、１mg/mlストックとして貯蔵された、
チロシンを含有するランダムコポリマー、たとえばPoly(Glu、Ala、Tyr)６：３
：１(Sigma P3899)から製造し、プレートコーティング用にPBSで１対500に希釈
した。
【０１７６】 アッセイ前日に、希釈した基質溶液100μlをアッセイプレート(Nunc Maxisor
p 96ウエルイムノプレート)の全てのウエルに分配し、シールして、４℃で一晩
放置した。
【０１７７】 アッセイの日、その基質溶液を捨て、アッセイプレートウエルをPBST(0.05%v/
vTween20を含有するPBS)で１回、次いで50mM Hepes pH7.4で１回洗浄した。 試験化合物を10%ジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、希釈化合物25μlを洗
浄済みアッセイプレートに移した。「全ての」対照ウエルは、化合物の代わりに
10%DMSOを含んでいた。8μMアデノシン-5'-三リン酸塩(ATP)を含有する40mM塩化
マンガン(II)25μlを、「ブランク」対照ウエル以外に添加した。「ブランク」
対照ウエルは、ATPを含まない塩化マンガン(II)を含んでいた。反応を開始させ
るためには、新しく希釈した酵素50μlをそれぞれのウエルに添加し、プレート
を室温で20分間インキュベートした。次いで液体を廃棄し、ウエルをPBSTで２回
洗浄した。0.5%w/vウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSTで１対6000に希釈し
た、マウスIgG抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotechnology Inc.製品番号05
-321)100マイクロリットルをそれぞれのウエルに添加し、このプレートを室温で
１時間インキュベートしてから、液体を廃棄し、ウエルをPBSTで２回洗浄した。
0.5%w/vBSAを含有するPBSTで１対500に希釈した、ワサビペルオキシダーゼ(HRP)
-結合ヒツジ抗-マウスIg抗体(Amersham製品NXT931)100マイクロリットルを添加
し、このプレートを室温で１時間インキュベートして、液体を廃棄し、ウエルを
PBSTで２回洗浄した。50mMリン酸塩-クエン酸塩緩衝液pH5.0+0.03%過ホウ酸ナト
リウム(蒸留水100ml当たり、１リン酸塩クエン酸緩衝液、過ホウ酸塩ナトリウム
(PCSB)カプセル(Sigma P4922))で新しく製造した50ml中の50mgABTS錠剤(Boehri
nger 1204 521)１個を使用して新しく製造した、2,2'-アジノ-ビス(3-エチル
ベンズチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS)100マイクロリットルを、それぞれのウ
エルに添加した。次いで、プレート読み取り分光計を使用して405nmで測定した
、「全部の」対照ウエルの光学密度値が約1.0になるまで、プレートを室温で20
〜60分間インキュベートした。「ブランク」(ATPなし)と「全部の」(化合物なし
)の対照値を使用して、酵素活性の50%阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定
した。
【０１７８】 (b) in-vitroHUVEC増殖アッセイ このアッセイは、試験化合物の、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖因子で
刺激させた増殖を阻害する能力を測定する。
【０１７９】 HUVEC細胞はMCDB131(Gibco BRL)＋7.5%v/vウシ胎児血清(FCS)中に単離し、96
ウエルプレート中1000個細胞/ウエルの濃度で、MCDB131＋２%v/vFCS＋３μg/ml
ヘパリン＋１μg/mlヒドロコルチゾン中にプレートアウトした(継代２〜８)。最
低４時間後、これらに適当な増殖因子(則ちVEGF３ng/ml、EGF３ng/mlまたはb-FG
F0.3ng/ml)と化合物を投与した。次いで培地を二酸化炭素7.5%、37℃で４日間イ
ンキュベートした。４日目に培地をトリチウム化-チミジン(Amersham製品TRA61)
１μCi/ウエルでパルスにかけ、次いで４時間インキュベートした。96ウエルプ
レートハーベスター(Tomtek)を使用して細胞を回収し、次いでベータプレートカ
ウンターでトリチウムの取り込みをアッセイした。cpmで表した細胞内への放射
能の取り込みを用いて、増殖因子により刺激された細胞増殖の化合物による阻害
を測定した。
【０１８０】 (c) in-vivo充実性腫瘍疾患モデル この試験は化合物の充実性腫瘍増殖を阻害する能力を測定する。 CaLu-6腫瘍異種移植片は、血清を含まない培地中のMatrigelの50%(v/v)溶液10
0μl中の１×106CaLu-６細胞/マウスを皮下注射することにより、メスの無胸腺S
wiss nu/nuマウスの脇腹で定着させた。細胞移植10日後、マウスを８〜10の群
に割り当てて、群平均量を比較できるようにした。副尺付きカリパスを使用して
腫瘍を測定し、容積は、
【０１８１】
【化３７】
【０１８２】 [式中、ｌは最長直径であり、ｗは最長直径に対し直角の直径である]として計算
した。試験化合物は、最短21日間、１日１回経口投与し、対照動物には化合物希
釈剤を与えた。腫瘍を週に２回測定した。増殖阻害レベルは、対照群と処理群の
平均腫瘍容積を比較することにより計算し、スチューデントt検定及び／または
マン-ホイットニーの順位和検定を使用して統計的優位性を決定した。化合物処
置の阻害効果は、ｐ＜0.05である時に有意であるとみなした。
【０１８３】 式Iの化合物の薬理学的特性は構造変化によって変化するので、通常、式Iの化
合物が持つ活性は、上記試験(a)、(b)及び(c)の一つ以上において、以下の濃度
または用量で示すことができる。
【０１８４】 試験(a)：たとえば＜５μMの範囲でのIC50； 試験(b)：たとえば0.001〜５μMの範囲でのIC50； 試験(c)：たとえば0.1〜100mg/kgの範囲での活性。
【０１８５】 たとえば試験(a)においては、実施例2.1ではFlt受容体を使用して0.4〜1.2μM
のIC50及びKDR受容体を使用して0.015〜0.05μMのIC50であり、実施例2.13では
、Flt受容体を使用して0.02〜0.05μMのIC50及びKDR受容体を使用して＜0.002μ
MのIC50であった。増殖因子としてVEGFを使用する試験(b)においては、実施例2.
1は0.05μMのIC50で、実施例2.13は0.1〜0.5μMのIC50であった。
【０１８６】 血管新生及び／または血管透過性増加に関連する症状の処置において使用する
ための医薬組成物は、医薬的に許容可能な賦形剤またはキャリヤと一緒に、上記
定義の式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１８７】 組成物は、経口投与用に(たとえば錠剤、ロゼンジ、硬質または軟質カプセル
、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散可能な粉末若しくは粒状物、シ
ロップまたはエリキシル)、吸入による投与用に(たとえば微粉末または液体エー
ロゾル)、吸入(insufflation)による投与用に(たとえば微粉末)、非経口注射用
に(たとえば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液投与用の滅菌溶液、懸濁
液またはエマルション)、局所投与用に(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または
水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、あるいは直腸投与用に(たとえば坐薬)
好適な形態にすることができる。通常、上記組成物は、慣用の賦形剤を使用して
慣用法で製造することができる。
【０１８８】 本発明の組成物は、単位剤形にすると都合がよい。化合物は、通常、動物の体
表面積１平方メートル当たり５〜5000mgの範囲、則ち約0.1〜100mg/kgの単位用
量で投与する。たとえば１〜100mg/kg、好ましくは１〜50mg/kgの範囲の単位用
量が考えられ、通常、これで治療的に効果のある用量が得られる。錠剤またはカ
プセルなどの単位剤形は、通常、活性成分１〜250mgを含有する。
【０１８９】 本出願人は、本発明の化合物がVEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し、従
って血管新生阻害作用及び／または血管透過性を減少させる能力に関して重要で
あることを知見した。
【０１９０】 上記の如く、特定の症状の処置または予防処置に必要な用量サイズは、処置す
る宿主、投与経路及び処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変動する。好ま
しくは１〜50mg/kgの範囲の１日分の用量を使用する。しかしながら１日分の用
量は、処置する宿主、特定の投与経路、及び処置する疾患の重篤度に依存して必
然的に変動する。したがって、特定の患者を処置している開業医によって最適投
与量が決定される。
【０１９１】 上記定義の血管新生阻害及び／または血管透過性の減少処置は、単独の治療と
して適用することができ、または本発明の化合物に加えて、一種以上の他の物質
及び／または処置も含むことができる。かかるコンジョイント処置(conjoint t
reatment)は、処置の個々の成分の同時、逐次または個別投与により実施するこ
とができる。医療腫瘍学の分野では、それぞれの癌患者を処置するのに種々の形
態の処置を組み合わせて使用するのは通常の診療である。医療腫瘍学では、上記
定義の血管新生阻害及び／または血管透過性減少処置に加えて、かかるコンジョ
イント処置の他の(単数または複数の)構成要素は、外科、放射線療法または化学
療法であることができる。かかる化学療法は、以下の主な５つのカテゴリーの治
療薬を網羅する。
【０１９２】 (i) 上記定義のものとは異なるメカニズムで作用する他の血管新生阻害剤[た
とえばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチ
ン、エンドスタチン、ラゾキシン、サリドマイド]、及び血管標的剤[たとえばコ
ンブレタスタチンホスフェート(combretastatin phosphate)及びPCT国際公開第
WO99/02166号に記載の血管障害剤：この文献の開示は、本明細書中、参照として
含まれる；たとえばN-アセチルコルチノール-O-ホスフェート］； (ii) 細胞増殖抑制剤、たとえば抗エストロゲン薬(たとえばタモキシフェン
、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン)、プ
ロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえばア
ナストロゾール：anastrozole、レトラゾール：letrazole、ボラゾール、エキセ
メスタン：exemestane)、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン(たとえば
フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト
及びアンタゴニスト(たとえば酢酸ゴセリレン、ルプロリド)、テストステロン５
α-ジヒドロレダクターゼの阻害剤(たとえばフィナステリド)、抗侵入薬(anti-i
nvasion agent)(たとえばマリマスタット様のメタロプロテイナーゼ阻害剤及び
ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)及び増殖因子
機能の阻害剤(かかる増殖因子としては、たとえば血小板誘導増殖因子及び肝細
胞増殖因子が挙げられ、かかる阻害剤としては増殖因子抗体、増殖因子受容体抗
体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられ
る)； (iii) 生物学的応答変性剤(たとえばインターフェロン)； (iv) 抗体(たとえばエドレコロマブ：edrecolomab)； (v) 医療腫瘍学で使用されるような増殖抑制/腫瘍抑制薬及びその組合せ、た
とえば代謝拮抗物質(たとえばメトトレキセート様の抗葉酸性薬：antifolate、5
-フルオロウラシル様、プリン及びアデノシン類似体のフルオロピリミジン、シ
トシンアラビノシド)；抗腫瘍抗生物質(たとえばドキソルビシン、ダウノマイシ
ン、エピルビシン及びイダルビシン様のアントラサイクリン、マイトマイシン-C
、ダクチノマイシン、ミスラマイシン)；プラチナ誘導体(たとえばシスプラチン
、カルボプラチン)；アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルフ
ァラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスホアミド、イホスアミド、
ニトロソウレア、チオテパ)；細胞***抑制剤(たとえばビンクリスチン様のビン
カアルカロイド及びタキソール様のタキソイド、タキソテレ)；酵素(たとえばア
スパラギナーゼ)；チミジンシンターゼ阻害剤(たとえばラルチトレキセド)；ト
ポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシド及びテニポシド様のエピポドフィロ
トキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン)。
【０１９３】 上記の如く、本発明で定義した化合物は、その血管新生阻害及び／または血管
透過性減少作用に関して重要である。本発明のそのような化合物は、癌、糖尿病
、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性ネフロパシー、
アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過剰瘢痕形成及び癒着、子
宮内膜症、機能不全性不正子宮出血並びに網膜血管増殖を伴う眼の疾患を含む、
広範な種類の症状に有用であると予想されている。特に本発明のそのような化合
物は、たとえば結腸、***、前立腺、肺及び皮膚の原発性及び再発性の充実性腫
瘍の増殖をうまく遅延させるものと予想されている。特に本発明のそのような化
合物は、VEGFに関連する原発性及び再発性の充実性腫瘍、特にたとえば結腸、乳
房、前立腺、肺、陰門及び皮膚の特定の腫瘍を含む、その増殖及び拡延に関して
VEGFに顕著に依存する腫瘍の増殖を阻害するものと予想されている。
【０１９４】 治療薬でこれらの化合物を使用するのに加えて、式Iの化合物及びその医薬的
に許容可能な塩は、新規治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル
、ラット及びマウスなどの研究用動物におけるVEGF受容体チロシンキナーゼ活性
の阻害剤の効果を評価するためのin-vitro及びin-vivo試験系の開発及び標準化
における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１９５】 本発明を、以下の非限定的な実施例で詳細に説明する。他に記載しない限り、
以下の条件である。 (i) 他に記載しない限り、操作は、周囲温度、則ち17〜25℃の範囲で、アル
ゴンなどの不活性ガス雰囲気下で実施した。
【０１９６】 (ii) 蒸発は真空下でロータリーエバポレーターで実施し、仕上げ方法は、濾
過により残渣固体を除去してから実施した。 (iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ方法による)及び中速液体クロ
マトグラフィー(MPLC)は、E.Merck、Darmstadt、ドイツ製のMerck Kieselgelシ
リカ(Art.9385)若しくはMerck Lichroprep RP-18(Art.9303)逆相シリカで実施
するか、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、C18逆相シリカ、たとえ
ばDynamax C-18 60Å分取逆相カラムで実施した。
【０１９７】 (iv) 記載されているときは、収率は単なる実例として示しただけで、必ずし
も達成し得る最大ではない。 (v) 通常、式Iの最終生成物は十分に微量分析を行い、その構造は核磁気共鳴
(NMR)及び／またはマススペクトル方法により確認した。高速電子照射(FAB)マス
スペクトルデータは、Platform分光器を使用して得、適切な場合には、正イオン
データまたは負イオンデータのいずれかを集めた。NMR化学シフト値は、デルタ
スケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、磁場強度400MHzで操作す
るJeol JNM EX400分光器、磁場強度300MHzで操作するVarian Gemini2000分光
器または磁場強度300MHzで操作するBruker AM300分光器で測定した]。以下の略
号を使用した：ｓ、１重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線
；br、ブロード。
【０１９８】 (vi) 中間体は一般的に完全にはキャラクタリゼーションしなかったが、純度
は薄層クロマトグラフィー、HPLC、赤外線(IR)及び／またはNMR分析により評価
した。
【０１９９】 (vii) 融点は修正せず、Mettler SP62自動融点装置または油浴装置を使用し
て測定した。式Iの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、
エーテルまたはヘキサンを単独でまたは組み合わせた慣用の有機溶媒から結晶さ
せた後に測定した。
【０２００】 (viii) 以下の略号を使用した： DMF：N,N-ジメチルホルムアミド； DMSO：ジメチルスルホキシド； THF：テトラヒドロフラン。
【０２０１】 実施例１ 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン
-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]ウレア 2,6-ジクロロフェニルイソシアネート(0.075g)を、塩化メチレン(2ml)とDMF(0
.1ml)との混合物中の4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメト
キシ)キナゾリン(0.093g)の溶液に添加し、この反応混合物を周囲温度で16時間
撹拌した。得られた固体を単離し、塩化メチレンとメタノールとの20:1混合物中
に再溶解し、溶離液として塩化メチレン、メタノール及び１%水酸化アンモニウ
ム水溶液の混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカによ
るクロマトグラフィーによって精製した。このようにして白色固体状の表記化合
物が得られた(0.029g)。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.3-1.4(m,2H),1.7-1.8(m,4H)
,1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.8(d,2H),3.9(s,3H),4.0(br d,2H),7.3(br s,1H),7.
4(d,1H),7.5(s,1H),7.6(s,1H),8.0(br s,1H),8.7(s,1H)；マススペクトル：M+H + 490,492及び494。
【０２０２】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イル
メトキシ)キナゾリンは以下のようにして製造した： 酢酸エチル(75ml)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(41.7g)の溶液を、氷浴
中で０〜５℃に冷却しておいた酢酸エチル(150ml)中のエチルピペリジン-4-カル
ボキシレート(30g)の撹拌溶液に滴下添加した。得られた混合物を周囲温度で48
時間撹拌した。混合物を水(300ml)に注いだ。有機層を分離し、順に水(200ml)、
0.1N塩酸水溶液(200ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)次いで塩水(200ml
)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、エチルN -tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボキシレート(48g)が得られた。NM Rスペクトル ：(CDCl3)1.25(t,3H),1.45(s,9H),1.55-1.7(m,2H),1.8-2.0(d,2H),2
.35-2.5(m,1H),2.7-2.95(t,2H),3.9-4.1(br s,2H),4.15(q,2H)。
【０２０３】 THF(180ml)中のこのようにして得られた物質の溶液を０℃に冷却し、水素化リ
チウムアルミニウム(THF中1M溶液;133ml)を滴下添加した。混合物を０°Cで２時
間撹拌した。水(30ml)次いで2N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を順に添加し、混
合物15分間撹拌した。得られた混合物を珪藻土で濾過し、固体を酢酸エチルで洗
浄した。濾液を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
た。このようにしてN-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
(36.3g)が得られた。NMRスペクトル：(CDCl3)1.05-1.2(m,2H),1.35-1.55(m,10H)
,1.6-1.8(m,2H),2.6-2.8(t,2H),3.4-3.6(t,2H),4.0-4.2(br s,2H)。
【０２０４】 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(42.4g)を、tert-ブチルメチルエーテル(
525ml)中のN-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシメチルピペリジン(52.5g)
の溶液に添加し、混合物を周囲温度で15分間、撹拌した。次いで混合物を氷浴中
で5°Cに冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(525ml)中の4-トルエンスルホニル
クロリド(62.8g)の溶液を、反応温度を約０℃に保持しながら、２時間で滴下添
加した。得られた混合物を放置して周囲温度に温め、１時間撹拌した。石油エー
テル(b.p.60-80°C,1L)を添加し、沈澱を濾別除去した。濾液を蒸発させると、
固体残渣が得られ、これをジエチルエーテルに溶解させた。有機溶液を順に0.5N
塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、N-tert-ブトキシカルボニル-4-
(4-トルエンスルホニルオキシメチル)ピペリジン(76.7g)が得られた。NMRスペク トル ：(CDCl3)1.0-1.2(m,2H),1.45(s,9H),1.65(d,2H),1.75-1.9(m,2H),2.45(s,3
H),2.55-2.75(m,2H),3.85(d,1H),4.0-4.2(br s,2H),7.35(d,2H),7.8(d,2H)。
【０２０５】 このようにして得られた物質の一部(40g)を、DMF(200ml)中のエチル4-ヒドロ
キシ-3-メトキシベンゾエート(19.6g)と炭酸カリウム(28g)との懸濁液に添加し
、得られた混合物を撹拌し、95°Cに2.5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却
し、水と、酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物との間で分配した。有機層
を順に、水次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得ら
れた油状物を石油エーテル(b.p.60-80°C)から結晶化させ、懸濁液を5°Cで一晩
貯蔵した。得られた固体を濾過により集め、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾
燥させた。このようにしてエチル4-(N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-
イルメトキシ)-3-メトキシベンゾエート(35g)が得られた。m.p.81-83°C；NMRス ペクトル ：(CDCl3)1.2-1.35(m,2H),1.4(t,3H),1.48(s,9H),1.8-1.9(d,2H),2.0-2
.15(m,2H),2.75(t,2H),3.9(d,2H),3.95(s,3H),4.05-4.25(br s,2H),4.35(q,2H)
,6.85(d,1H),7.55(s,1H),7.65(d,1H)。
【０２０６】 このようにして得られた物質を蟻酸(35ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(12M,
水中37%,35ml)を添加し、混合物を撹拌し、95°Cに3時間加熱した。得られた混
合物を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化水素(ジエチルエーテル
中3M溶液;40ml)を添加した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体が形成す
るまで混合物をすりつぶした。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で
、真空下で一晩乾燥させた。このようにしてエチル3-メトキシ-4-(N-メチルピペ
リジン-4-イルメトキシ)ベンゾエート(30.6g)が得られた。NMRスペクトル：(DMS
Od6)1.29(t,3H),1.5-1.7(m,2H),1.95(d,2H),2.0-2.15(br s,1H),2.72(s,3H),2.
9-3.1(m,2H),3.35-3.5(br s,2H),3.85(s,3H),3.9-4.05(br s,2H),4.3(q,2H),7
.1(d,1H),7.48(s,1H),7.6(d,1H)。
【０２０７】 このようにして得られた物質を塩化メチレン(75ml)に溶解し、この溶液を氷浴
中、0-5°Cに冷却した。トリフルオロ酢酸(37.5ml)を添加し、続いて塩化メチレ
ン(15ml)中の発煙硝酸の溶液(24M;7.42ml)を15分で滴下添加した。得られた溶液
を放置して周囲温度に温め、2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。残渣を
塩化メチレン(50ml)に溶解し、溶液を氷浴中、0-5°Cに冷却した。ジエチルエー
テルを添加し、得られた沈澱を集め、真空下、50℃で乾燥させた。固体を塩化メ
チレン(500ml)に溶解し、塩化水素(ジエチルエーテル中3M溶液;30ml)、次いでジ
エチルエーテル(500ml)を添加した。得られた固体を集め、真空下、50℃で乾燥
させた。このようにしてエチル5-メトキシ-4-(N-メチルピペリジン-4-イルメト
キシ)-2-ニトロベンゾエート(28.4g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.3(
t,3H),1.45-1.65(m,2H),1.75-2.1(m,3H),2.75(s,3H),2.9-3.05(m,2H),3.4-3.5(d
,2H),3.95(s,3H),4.05(d,2H),4.3(q,2H),7.32(s,1H),7.66(s,1H)。
【０２０８】 このようにして得られた物質の一部(3.89g)、活性炭に担持させた10%プラチナ
触媒(50%ウェット,0.389g)及びメタノール(80ml)の混合物を、水素の取り込みが
停止するまで、水素1.8気圧下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた
。残渣を水(30ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加してpH10の塩基
性にした。この混合物を酢酸エチルとジエチルエーテルとの1:1混合物で希釈し
、有機層を分離した。水性層を酢酸エチルとジエチルエーテルとの1:1混合物で
さらに抽出し、有機抽出液を混合し、水次いで塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して蒸発させた。残渣を、石油エーテル(b.p.60-80°C)とジエチルエ
ーテルとの混合物ですりつぶした。このようにして得られた固体を単離し、石油
エーテルで洗浄し、真空下、60℃で乾燥させた。このようにして、エチル2-アミ
ノ-5-メトキシ-4-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾエート(2.58g)が
得られた。m.p.111-112°C。NMRスペクトル：(CDCl3)1.35(t,3H),1.4-1.5(m,2H)
,1.85(m,3H),1.95(t,2H),2.29(s,3H),2.9(d,2H),3.8(s,3H),3.85(d,2H),4.3(q,2
H),5.55(br s,2H),6.13(s,1H),7.33(s,1H)。
【０２０９】 エチル2-アミノ-5-メトキシ-4-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾ
エート(16.1g)、ホルムアミジン酢酸塩(5.2g)及び2-メトキシエタノール(160ml)
の混合物を撹拌し、115°Cで2時間撹拌した。さらにホルムアミジン酢酸塩(10.4
g)を４時間かけて30分毎に少しずつ添加し、最後に添加した後に30分間加熱を継
続した。得られた混合物を蒸発させた。固体残渣を、塩化メチレン(50ml)とエタ
ノール(100ml)との混合物下で撹拌した。沈澱を濾別除去し、濾液を終容積100ml
になるまで濃縮した。得られた懸濁液を5°Cに冷却した。このようにして得られ
た固体を集め、冷エタノールで、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下、60
℃で乾燥させた。このようにして、6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イル
メトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(12.7g)が得られた。NMRスペクトル
：(DMSOd6)1.25-1.4(m,2H),1.75(d,2H),1.9(t,1H),1.9(s,3H),2.16(s,2H),2.8(d
,2H),3.9(s,3H),4.0(d,2H),7.11(s,1H),7.44(s,1H),7.97(s,1H)。
【０２１０】 このようにして得られた物質の一部(2.8g)、塩化チオニル(28ml)及びDMF(0.28
ml)の混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を蒸発させ、沈澱をジエチルエ
ーテルですりつぶした。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。
次いで固体を塩化メチレンに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層を、水続いて塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。このようにして、4-クロロ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イル
メトキシ)キナゾリン(2.9g,)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.3-1.5(m,2
H),1.75-1.9(m,4H),2.0(t,1H),2.25(s,3H),2.85(d,2H),4.02(s,3H),4.12(d,2H),
7.41(s,1H),7.46(s,1H),8.9(s,1H)。
【０２１１】 4-クロロ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(11
.17g)、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(4.57ml)、炭酸カリウム(7.19g)及びDMF
(110ml)の混合物を撹拌し、100°Cで2.5時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷
し、氷と水との混合物(1L)に注いだ。沈澱を集め、水洗し、乾燥した。固体を、
溶離液として塩化メチレン、メタノール及び1%水酸化アンモニウム水溶液の混合
物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて(20:1:0〜10:1:0〜10:1:1)、
シリカによるクロマトグラフィーによって精製した。このようにして4-(4-ブロ
モ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ
)キナゾリン(13.1g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.3-1.4(m,2H),1.7-1
.8(m,4H),1.9(t,1H),2.15(s,3H),2.5(br s,2H),4.0(s,3H),4.1(d,2H),7.4(s,1H
),7.45-7.6(m,3H),7.8(d,1H),8.5(s,1H)。マススペクトル：M+H+476及び478。
【０２１２】 このようにして得られた物質の一部(9.4g)をイソプロパノール(150ml)中のア
ンモニアの2M溶液に溶解した。液体アンモニア(10ml)を添加し、反応混合物をカ
リウス管中にシールした。この反応混合物を130°Cに16時間加熱した。カリウス
管を冷却し、開封して、反応混合物を蒸発させた。残渣を2N水酸化ナトリウム水
溶液下で１時間撹拌した。得られた固体を単離し、水次いでメチルtert-ブチル
エーテルの順で洗浄した。このようにして、4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチル
ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(5.55g)が得られた。NMRスペクトル：(D
MSOd6)1.2-1.4(m,2H),1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.8(d,2H),3.8(s,3
H),3.9(d,2H),7.0(s,1H),7.3(br s,2H),7.5(s,1H),8.2(s,1H)；マススペクトル ：M+H+303。
【０２１３】 実施例２ 他に記載しない限り、反応溶媒として塩化メチレンの代わりにクロロホルムを
使用した以外には、実施例１に記載と類似の方法を使用して、適当な4-アミノキ
ナゾリンを適当なイソシアネートと反応させて表Iに記載の化合物を得た。通常
、他に記載しない限り、適当なイソシアネート類は市販品であった。あるいは、
適当なイソシアネートは、4-ジメチルアミノピリジン及び、塩化メチレンなどの
溶媒の存在下での、適当なアニリンとジ-tert-ブチルジカーボネートとの反応に
より製造することができた。
【０２１４】
【表１】
【０２１５】
【表２】
【０２１６】
【表３】
【０２１７】
【表４】
【０２１８】
【表５】
【０２１９】
【表６】
【０２２０】
【表７】
【０２２１】
【表８】
【０２２２】 注 [1] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.36(m
,2H),1.74(d,3H),1.86(t,2H),2.14(s,3H),2.87(d,2H),3.96(s,3H),4.03(d,2H),7
.11(t,1H),7.29(s,3H),7.38(t,1H),7.56(d,1H),8.08(s,1H),8.41(d,1H),8.73(s,
1H),10.59(s,1H),13.2(s,1H)；マススペクトル：M+H+456及び458。
【０２２３】 [2] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.87(m,
2H),2.11(m,3H),2.78(m,2H),2.78(s,3H),3.68(d,2H),4.07(s,3H),4.1(s,2H),7.1
2(m,2H),7.43(s,1H),7.78(s,1H),8.28(m,1H),8.75(s,1H),13.2(s,1H)；マススペ クトル ：M+H+490及び492。
【０２２４】 [3] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.83(m
,2H),2.1(m,3H),2.63(m,2H),2.7(s,3H),3.6(d,2H),4.08(s,3H),4.1(d,2H),7.23(
m,1H),7.33(s,1H),7.46(s,1H),7.72(s,1H),8.31(d,1H),8.74(s,1H),13.3(s,1H)
；マススペクトル：M+H+490及び492。
【０２２５】 [4] 塩化メチレンを反応溶媒として使用した。生成物のデータは以下のよう
であった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.34(q,2H),1.74(d,3H),1.86(t,2H),2.15(s
,3H),2.78(d,2H),3.96(s,3H),4.02(d,2H),7.08-7.16(m,1H),7.19-7.36(m,3H),8.
06(s,1H),8.27(s,1H),8.69(s,1H),10.56(s,1H),12.81(s,1H)；マススペクトル：
M+H+440。
【０２２６】 [5] DMFを反応溶媒として使用した。生成物のデータは以下のようであった： NMRスペクトル ：(DMSOd6)1.35(m,2H),1.8(m,5H),2.15(s,3H),2.79(d,2H),2.94(s
,3H),4.03(d,2H),7.1-7.35(m,5H),8.03(s,1H),8.66(s,1H),10.6(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+458。
【０２２７】 [6] DMFを反応溶媒として使用した。生成物のデータは以下のようであった： NMRスペクトル： (DMSOd6)1.3-1.5(m,2H),1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.2(s,3H),
2.8(d,2H),3.9(s,3H),4.1(br d,2H),7.0(t,1H),7.3(br s,1H),7.4(t,1H),7.7(
d,1H),8.1(br s,1H),8.4(d,1H),8.8(s,1H),10.5(br s,1H)；マススペクトル：
M+H+500及び502。
【０２２８】 [7] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.47(m,
2H),1.97(m,5H),2.3(s,3H),2.88(d,2H),3.61(s,3H),4.01(d,2H),7.24(s,一部CHC
l3ピークにより不明瞭),7.25(t,一部CHCl3ピークにより不明瞭),7.37(s,1H),7.5
6(t,1H),7.7(d,1H),8.17(d,1H),8.7(s,1H),9.36(s,1H),13.2(s,1H)；マススペク トル ：M+H+490。
【０２２９】 [8] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.38-1.
55(m,2H),1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.47(s,3H),2.91(d,2H),3.66(s,3H),4.01
(d,2H),7.05-7.14(m,1H),7.17-7.28(m,4H),7.4(s,1H),7.96(d,1H),8.7(s,1H),9.
24(s,1H),12.34(s,1H)；マススペクトル：M+H+436。
【０２３０】 [9] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCD3 COOH)1.5-1.67(q,2H),1.93-2.17(m,3H),2.24(s,6H),2.71(s,3H),2.93(t,2H),3.3
7(d,2H),3.95(s,3H),4.09(d,2H),7.1(s,3H),7.31(s,1H),8.07(s,1H),8.66(d,1H)
；マススペクトル：M+H+450。
【０２３１】 [10] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.43(m
,2H),1.5(s,9H),1.82(m,5H),2.28(s,3H),2.89(d,2H),3.32(s,3H),4.0(d,2H),7.2
(m,3H),7.5(m,2H),7.57(s,1H),8.62(s,1H),9.9(s,1H),12.35(s,1H)；マススペク トル ：M+H+478。
【０２３２】 [11] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.45(m
,2H),1.59(m,4H),2.11(m,2H),2.33(s,6H),2.4(br s,4H),2.5(t,2H),3.23(s,3H)
,4.22(t,2H),7.14(m,3H),7.28(s,1H),7.62(s,1H),8.66(s,1H),10.16(s,1H),12.0
8(s,1H)；マススペクトル：M+H+513。
【０２３３】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キ
ナゾリンは、以下のようにして製造した： 水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液,1.44g)を、DMF(70ml)中の7-ベンジルオキ
シ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(PCT国際公開第WO97/22596号、
その実施例１;8.46g)の溶液に20分で少しずつ添加した。混合物を周囲温度で1.5
時間撹拌した。クロロメチルピバレート(5.65g)を滴下添加し、混合物を周囲温
度で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、２N塩酸水溶液(4ml)
を含有する氷と水の混合物(400ml)に注いだ。有機層を分離し、水性層を酢酸エ
チルで抽出した。混合した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと石油エーテル(b.p.60-80°C)との混合物
下ですりつぶし、得られた固体を集め、真空下で乾燥した。このようにして、7-
ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-ピバロイルオキシメチル-3,4-ジヒドロキナゾリ
ン-4-オン(10g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)1.11(s,9H),3.89(s,3H),5
.3(s,2H),5.9(s,2H),7.27(s,1H),7.35(m,1H),7.47(t,2H),7.49(d,2H),7.51(s,1H
),8.34(s,1H)。
【０２３４】 このようにして得られた物質の一部(7g)と活性炭に担持させた10%パラジウム
触媒(0.7g)、DMF(50ml)、メタノール(50ml)、酢酸(0.7ml)及び酢酸エチル(250ml
)の混合物を、水素の周囲圧力下で40分間撹拌した。触媒を濾別除去し、溶媒を
蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下ですりつぶし、得られた固体を集め、真
空下で乾燥させた。このようにして、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ピバロイルオ
キシメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.36g)が得られた；NMRスペクトル ：(DMSOd6)1.1(s,9H),3.89(s,3H),5.89(s,2H),7.0(s,1H),7.48(s,1H),8.5(s,1H)
。
【０２３５】 ジエチルアゾジカルボキシレート(3.9ml)を、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-ピ
バロイルオキシメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(5g)、3-ブロモプロパノ
ール(2.21ml)、トリフェニルホスフィン(6.42g)及び塩化メチレン(50ml)の撹拌
混合物に滴下添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの19:1の混合物を使用するシ
リカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、7-(3-ブ
ロモプロポキシ)-6-メトキシ-3-ピバロイルオキシメチル-3,4-ジヒドロキナゾリ
ン-4-オン(6g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.12(s,9H),2.32(t,2H),3.
7(t,2H),3.9(s,3H),4.25(t,2H),5.9(s,2H),7.20(s,1H),7.61(s,1H),8.36(s,1H)
。
【０２３６】 このようにして得られた物質の一部(2.89g)とピペリジン(10ml)との混合物を
撹拌し、100°Cに１時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと塩
化アンモニウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、6-メトキシ-7-(3-ピペリジノ
プロポキシ)-3-ピバロイルオキシメチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.4g)
が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.15(s,9H),1.35-1.5(m,1H),1.6-1.8(m,3
H),1.8-1.9(d,2H),2.2-2.3(m,2H),2.95(t,2H),3.25(t,2H),3.55(d,2H),3.95(s,3
H),4.25(t,2H),5.94(s,2H),7.24(s,1H),7.56(s,1H),8.36(s,1H)。
【０２３７】 このようにして得られた物質と、メタノール(50ml)中のアンモニアの7N溶液と
の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエ
ーテル下ですりつぶした。得られた固体を単離し、ジエチルエーテル次いで、ジ
エチルエーテルと塩化メチレンとの1:1混合物の順で洗浄し、真空下で乾燥させ
た。このようにして、6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)-3,4-ジヒドロキ
ナゾリン-4-オン(1.65g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.3-1.4(m,2H),1
.4-1.55(m,4H),1.85-1.95(m,2H),2.35(br s,4H),2.4(t,2H),3.9(s,3H),4.15(t,
2H),7.11(s,1H),7.44(s,1H),7.9(s,1H)。
【０２３８】 このようにして得られた物質、塩化チオニル(15ml)及びDMF(1.5ml)の混合物を
還流下で3時間加熱した。混合物を蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を再
び蒸発させた。残渣を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配
した(この塩基性度は、6N水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH10に調節した)。
有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発させた。こ
のようにして、4-クロロ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリン(1
.2g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.35-1.45(m,2H),1.5-1.6(m,4H),1.9
-2.05(m,2H),2.4(br s,4H),2.45(t,2H),4.0(s,3H),4.29(t,2H),7.41(s,1H),7.4
6(s,1H),8.9(s,1H)。
【０２３９】 このようにして得られた物質の一部(0.5g)をイソプロパノール(10ml)中のアン
モニア1M溶液に溶解させた。液体アンモニア(1ml)を添加し、反応混合物をカリ
ウス管に封入した。反応混合物を120°Cに16時間加熱した。カリウス管を冷却し
、開封し、反応混合物を蒸発させた。残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液下で１時
間撹拌した。得られた固体を単離し、水、次いでメチルtert-ブチルエーテルの
順で洗浄した。このようにして、4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-ピペリジノプロポ
キシ)キナゾリン(0.225g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.37(d,2H),1.4
9(t,4H),1.91(m,2H),2.3(s,4H),2.37(t,2H),3.86(s,3H),4.1(t,2H),7.04(s,1H),
7.38(s,2H),7.54(s,1H),8.22(s,1H)；マススペクトル：M+H+317。
【０２４０】 [12] アセトニトリルを反応溶媒として使用した。生成物のデータは以下のよ
うであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.1(m,2H),2.5(br s,4H),2.7(t,2H),3.75
(t,4H),4.25(t,2H),7.15(d,1H),7.3(m,2H),7.5(d,2H),8.1(d,1H),8.85(s,1H),9.
05(s,1H),12.1(s,1H)；マススペクトル：M+H+476及び478。
【０２４１】 出発物質として使用した4-アミノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンは
、以下のようにして製造した： ホルムアミド(30ml)中の2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(3g)の溶液を150°Cに6
時間加熱した。反応混合物を、氷と水(250ml)との1:1混合物に注ぎ、沈澱した固
体を集め、水洗し、乾燥させると、7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
(2.6g)が得られた。
【０２４２】 金属ナトリウム(4.4g)をベンジルアルコール(100ml)に注ぎ、得られた混合物
を周囲温度で30分間撹拌し、次いで80°Cに１時間加熱した。混合物を40°Cに冷
却し、7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(7.8g)を添加した。反応混合
物を撹拌し、130°Cに4時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、さらに18時
間撹拌した。溶液を水(800ml)でクエンチして、濃塩酸を添加してpH3に酸性化し
た。得られた沈澱を集め、水次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下、60
℃で４時間乾燥させた。このようにして、7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナ
ゾリン-4-オン(7.02g)が得られた。
【０２４３】 このようにして得られた物質、五硫化リン(12.5g)及びピリジン(350ml)の混合
物を撹拌し、還流下で8時間加熱した。冷却後、混合物を水(1L)に注いだ。沈澱
を集め、水洗した。このようにして得られた固体を6N水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、溶液を濾過した。6N塩酸水溶液を添加して濾液をpH2に酸性化した。得
られた沈澱を集め、水洗し、真空下、60℃で乾燥させた。7-ベンジルオキシ-3,4
-ジヒドロキナゾリン-4-チオン(7.42g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)5.
32(s,2H),7.25(d,1H),7.32(m,1H),7.4(m,1H),7.45(t,2H),7.55(d,2H),8.15(s,1H
),8.5(d,1H)。
【０２４４】 このようにして得られた物質の一部(3.45g)をTHF(13ml)に溶解し、1N水酸化ナ
トリウム水溶液(25.7ml)を添加した。ヨウ化メチル(0.97ml)を滴下添加し、混合
物を周囲温度で30分間撹拌した。2N塩酸水溶液を添加して、混合物を中和し、次
いで水を添加して混合物を希釈した。得られた固体を集め、水洗し、真空下で乾
燥させると、7-ベンジルオキシ-4-メチルチオキナゾリン(3.3g)が得られた；NMR スペクトル ：(DMSOd6)2.67(s,3H),5.32(s,2H),7.3-7.45(m,5H),7.5(d,2H),8.05(
d,1H),8.9(s,1H)。
【０２４５】 このようにして得られた物質の一部(3g)とトリフルオロ酢酸(30ml)との混合物
を還流下、５時間加熱した。混合物を蒸発させた。残渣を水に懸濁し、完全に溶
解するまで、固体重炭酸ナトリウムを添加した。溶液をジエチルエーテルで抽出
した。2N塩酸水溶液を添加して水性層をpH2に酸性化し、得られた沈澱を集め、
水次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして
、7-ヒドロキシ-4-メチルチオキナゾリン(2g)が得られた；NMRスペクトル：(DMS
Od6)2.7(s,3H),7.15(d,1H),7.25(m,1H),8.0(d,1H),8.9(s,1H)。
【０２４６】 ジエチルアゾジカルボキシレート(2.92g)を、7-ヒドロキシ-4-メチルチオキナ
ゾリン(2.5g)、4-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリン(Bull.Soc.Chim.Fr.1962年
,1117;2.47g)、トリフェニルホスフィン(4.45g)及び塩化メチレン(65ml)の撹拌
混合物に滴下添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を
蒸発させ、残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルとの1:1混合物と、1N塩酸水溶
液との間で分配した。水性層を分離し、固体重炭酸ナトリウムを添加してpH9に
塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、水次いで塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレン
、酢酸エチル及びメタノールの混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を
上げて(6:3:1〜5:3:2〜75:0:25)、シリカによるカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。このようにして、4-メチルチオ-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キ
ナゾリン(2.03g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6,及びCF3COOD)2.2-2.3(m,
2H),2.7(s,3H),3.05-3.25(m,2H),3.35(t,2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.05(d,2H)
,4.32(t,2H),7.38(d,1H),7.4(s,1H),8.1(d,1H),9.05(d,1H)；マススペクトル：M
+H+320。
【０２４７】 このようにして得られた物質の一部(0.5g)及びメタノール中のアンモニアガス
の溶液(7M；50ml)を圧力容器に密閉し、120°Cに16時間加熱した。混合物を周囲
温度に冷却し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレン、メタノール及
び1%水酸化アンモニウム水溶液の混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性
を上げて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このよう
にして得られた物質をジエチルエーテル下ですりつぶし、得られた固体を単離し
、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、4-アミノ
-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(0.35g)が得られた；NMRスペクトル：(
CDCl3)2.0-2.15(m,2H),2.5(br s,4H),2.6(t,2H),3.75(br s,4H),4.2(t,2H),5.
65(br s,2H),7.1(d,1H),7.2(s,1H),7.65(d,1H),8.55(s,1H)；マススペクトル：
M+H+280。
【０２４８】 [13] アセトニトリルを反応溶媒として使用した。生成物のデータは以下のよ
うであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.05(m,2H),2.75(t,2H),3.0-3.15(m,8H),4
.2(t,2H),7.1(d,1H),7.2-7.35(m,2H),7.5(d,2H),8.2(d,1H),8.8(s,1H),9.45(s,1
H)；マススペクトル：M+H+524及び526；元素分析：実測値：C,50.0；H,4.4；N,1
3.3；C22H23N5O4Cl2Sの理論値：C,50.39；H,4.42；N,13.35%。
【０２４９】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-
チアジン-4-イル)プロポキシ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 3-アミノプロパン-1-オール(0.650ml)とジビニルスルホン(1g)との混合物を11
0°Cに45分間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、溶離液として塩化メチレン
とメタノールとの19:1混合物を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。このようにして、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジ
ン-4-イル)プロパン-1-オール(0.8g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.7-1
.8(m,2H),2.73(t,2H),3.06(br s,8H),3.25(s,1H),3.78(t,2H)；マススペクトル ：M+H+194。
【０２５０】 ジエチルアゾジカルボキシレート(3.3ml)を、7-ヒドロキシ-4-メチルチオキナ
ゾリン(1.34g)、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロパ
ン-1-オール(2.03g)、トリフェニルホスフィン(5.51g)及び塩化メチレン(100ml)
の撹拌混合物に滴下添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物
を蒸発させ、残渣を、溶離液として最初は酢酸エチル、次いで酢酸エチルとエタ
ノールの24:1混合物を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このようにして、7-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-
イル)プロポキシ]-4-メチルチオキナゾリン(1.79g)が得られた；NMRスペクトル
：(CDCl3)2.05(m,2H),2.7(s,3H),2.73(t,2H),3.05(m,8H),4.2(t,2H),7.15(m,1H)
,7.2(d,1H),8.0(d,1H),8-9(s,1H)；マススペクトル：M+H+368。
【０２５１】 直前の注[12]の最終段落に記載のものと類似の方法を使用して、このようにし
て得られた物質の一部(0.5g)をメタノール中のアンモニアガスと反応させた。こ
の反応生成物を、溶離液としてクロロホルムとメタノールとの混合物を使用し、
混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカによるカラムクロマトグラフィー
によって精製した。このようにして、4-アミノ-7-[3-(1,1-ジオキソテトラヒド
ロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ]キナゾリン(0.45g)が得られた；NMRス
ペクトル：(CDCl3)2.05(m,2H),2.75(t,2H),3.0-3.1(m,8H),4.2(t,2H),5.5(br s
,2H),7.15(m,1H),7.2(s,1H),7.65(d,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M+H+337
。
【０２５２】 [14] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用した。生成物のデータは以下のよ
うであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)3.0-3.4(m,2H),3.4(br d,2H
),3.6-3.7(m,2H),3.95(br d,2H),4.25(s,2H),5.2(s,2H),7.32(t,1H),7.5(d,2H)
,7.5-7.6(m,2H),8.9(d,1H),9.2(s,1H)；マススペクトル：M+H+486及び488；元素 分析 ：実測値：C,55.4；H,4.3；N,14.1；C23H21N5O3Cl2 0.6H2Oの計算値：C,55
.57；H,4.50；N,14.09%。
【０２５３】 出発物質として使用した4-アミノ-7-(4-モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ
)キナゾリンは、以下のようにして製造した： ジエチルアゾジカルボキシレート(2.46ml)を、7-ヒドロキシ-4-メチルチオキ
ナゾリン(1.2g)、4-モルホリノブト-2-イン-1-オール(J.Amer.Chem.Soc.,1957年
,79,6184；1.26g)、トリフェニルホスフィン(4.09g)及び塩化メチレン(35ml)の
撹拌混合物に滴下添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を
蒸発させ、残渣を溶離液として最初は塩化メチレン、次いで塩化メチレンとメタ
ノールとの19:1混合物を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精
製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテル下ですりつぶした。得
られた固体を集め、真空下で乾燥させた。このようにして、4-メチルチオ-7-(4-
モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ)キナゾリン(1.3g)が得られた；NMRスペク トル ：(CDCl3)2.5(t,4H),2.7(s,3H),3.32(t,2H),3.7(t,4H),4.9(t,2H),7.2(d,1H
),7.35(d,1H),8.0(d,1H),8.9(s,1H)；マススペクトル：M+H+330。
【０２５４】 上記注[12]の最終段落に記載のものと類似の方法を使用して、このようにして
得られた物質の一部(0.5g)をメタノール中のアンモニアガスの飽和溶液と反応さ
せた。反応生成物を、溶離液として塩化メチレン、メタノール及び1%水酸化アン
モニウム水溶液の混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリ
カによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、4-アミ
ノ-7-(4-モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ)キナゾリン(0.283g)が得られた
；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.4(m,4H),3.3(t,2H),3.5(m,4H),5.0(s,2H),7.15(m,
1H),7.18(d,1H),7.6(br s,2H),8.15(d,1H),8.32(s,1H)；マススペクトル：M+Na + 321；元素分析：実測値：C,63.8；H,6.1；N,18.7；C16H18N4O2 0.2H2Oの計算
値：C,63.65；H,6.14；N,18.55%。
【０２５５】 [15] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用した。生成物のデータは以下のよ
うであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)3.0-3.1(m,2H),3.4(d,2H),3.
65(t,2H),3.85(d,2H),4.0(d,2H),4.95(br s,2H),6.0(m,1H),6.3(m,1H),7.4(t,1
H),7.45(s,1H),7.55(m,1H),7.6(d,2H),8.85(d,1H),9.17(s,1H)；マススペクトル ：M+Na+510及び512；元素分析：実測値：C,56.2；H,4.7；N,14.2；C23H23N5O3Cl 2 の計算値：C,56.57；H,4.75；N,14.34%。
【０２５６】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[(E)-4-モルホリノブト-2-エン-1-イルオ
キシ]キナゾリンは以下のようにして製造した： 上記注の[12]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、
(E)-4-モルホリノブト-2-エン-1-オール(J.Med.Chem.,1972年,15,110-112；1.27
g)を7-ヒドロキシ-4-メチルチオキナゾリン(1.2g)と反応させると、4-メチルチ
オ-7-[(E)-4-モルホリノブト-2-エン-1-イルオキシ]キナゾリン(1.15g)が得られ
た；NMRスペクトル：(CDCl3)2.45(br s,4H),2.7(s,3H),3.05(d,2H),3.7(t,4H),
4.7(d,2H),5.9(m,2H),7.15-7.25(m,2H),7.95(d,1H),8.9(d,1H)；マススペクトル ：M+H+332。
【０２５７】 上記注の[12]の最終段落に記載のものと類似の方法を使用して、4-メチルチオ
-7-[(E)-4-モルホリノブト-2-エン-1-イルオキシ]キナゾリン(0.5g)をメタノー
ル中のアンモニアガス飽和溶液と反応させた。反応生成物を、溶離液として塩化
メチレン、メタノール及び1%水酸化アンモニウム水溶液の混合物を使用し、混合
割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。このようにして、4-アミノ-7-[(E)-4-モルホリノブト-2-エン-1-
イルオキシ]キナゾリン(0.372g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.35(br
s,4H),3.0(br s,2H),3.56(t,4H),4.7(br s,2H),5.9(br s,2H),7.05(s,2H),
7.1(m,1H),7.6(br s,2H),8.12(d,1H),8.3(s,1H)；マススペクトル：M+Na+323； 元素分析 ：実測値：C,63.1；H,6.7；N,18.4；C16H20N4O2 0.2H2Oの計算値：C,6
3.22；H,6.76；N,18.51%。
【０２５８】 [16] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cに7時間、
次いで50°Cに5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル次いでジエ
チルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった： NMRスペクトル ：(DMSOd6及びCF3COOD)1.4(m,1H),1.7(m,3H),1.9(m,2H),3.1(t,2H
),3.65(m,4H),4.05(s,3H),4.65(t,2H),7.45(t,1H),7.52(s,1H),7.62(d,2H),8.3(
s,1H),9.05(s,1H)；マススペクトル：M+H+490及び492。
【０２５９】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナ
ゾリンは、以下のようにして製造した： 7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(25.1g)、塩化
チオニル(450ml)及びDMF(1ml)の混合物を撹拌し、還流下で２時間加熱した。混
合物を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、溶液を蒸発させた。得られた固体を
塩化メチレン(500ml)に懸濁し、固体炭酸カリウム(39g)を添加し、混合物を10分
間撹拌した。水(500ml)を添加し、混合物をさらに10分間撹拌した。塩化メチレ
ン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として
塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を
上げて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このように
して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(21.54g)が得られた； NMRスペクトル ：(DMSOd6)4.0(s,3H),5.36(s,2H),7.31-7.46(m,4H),7.51(d,2H),7
.58(s,1H),8.88(s,1H)。
【０２６０】 このようにして得られた物質の一部(3g)を、イソプロパノール(50ml)中のアン
モニアの1M溶液に溶解した。液体アンモニア(5ml)を添加し、反応混合物をカリ
ウス管に封入した。この反応混合物を120°Cに16時間加熱した。カリウス管を冷
却し開封して、反応混合物を蒸発させた。残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液下で
１時間撹拌した。得られた固体を単離し、水、次いでメチルtert-ブチルエーテ
ルの順で洗浄した。このようにして、4-アミノ-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(2.65g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.88(s,3H),3.9(s,3H),7
.2(s,1H),7.63(s,2H),7.69(s,1H),8.38(s,1H)；マススペクトル：M+H+230。
【０２６１】 4-アミノ-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナゾリン(4.15g)とトリフルオロ酢
酸(35ml)との混合物を撹拌し、還流下で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣
を塩化メチレンとトルエンとの混合物に再溶解させ、溶媒を蒸発させた。このよ
うにして得られた固体を水に懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH11
に塩基性化した。次いで混合物を、1N塩酸水溶液を添加してpH7に中和した。得
られた固体を集め、水次いでアセトニトリルの順で洗浄し、五酸化リンで真空下
で乾燥させた。このようにして、4-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン
(2.55g)が得られた。NMRスペクトル：(DMSOd6)3.9(s,3H),7.05(s,1H),7.65(s,1H
),8.0(br s,2H),8.35(s,1H),10.0-11.0(br s,1H)。
【０２６２】 このようにして得られた物質の一部(0.15g)とトリフェニルホスフィン(0.31g)
をDMF(3ml)に溶解した。THF(3ml)を添加して、出発物質を一部沈澱させた。THF(
1ml)中のN-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン(0.111g)の溶液、続いてジエチルア
ゾジカルボキシレート(0.186ml)を添加し、反応混合物を周囲温度で30分間撹拌
した。さらにトリフェニルホスフィン(0.105g)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリ
ジン(0.02g)及びジエチルアゾジカルボキシレート(0.062ml)の一部分を添加し、
反応混合物を周囲温度でさらに30分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を溶離
液として、塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用し、混合割合を変えて徐
々に極性を上げて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
このようにして、必要な出発物質(0.18g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6
及びCF3COOD)1.4(m,1H),1.7(m,3H),1.8(m,2H),3.15(m,2H),3.65(m,4H),3.95(s,3
H),4.55(t,2H),7.3(s,1H),7.9(s,1H),8.75(s,1H),9.45(br s,1H)；マススペク
トル：M+H+303。
【０２６３】 [17] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cで7時間、
次いで50°Cで5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)2.3(m,2H),3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55
(m,2H),3.7(t,2H),4.0(s,3H),4.05(m,2H),4.35(t,2H),7.45(t,1H),7.63(d,2H),8
.25(s,1H),8.3(s,1H),8.95(s,1H)；マススペクトル：M+H+506及び508。
【０２６４】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キ
ナゾリンは、上記注[16]の最終段落に記載のものと類似の方法を使用して、4-ア
ミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンとN-(3-ヒドロキシプロピル)モルホリ
ンとの反応により製造した。このようにして、必要な出発物質が得られた；NMR
スペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)2.25(m,2H),3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55(m,2
H),3.7(t,2H),3.95(s,3H),4.05(m,2H),4.3(t,2H),7.35(s,1H),7.85(s,1H),8.75(
s,1H),9.4(br s,1H)；マススペクトル：M+H+319。
【０２６５】 [18] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cに7時間、
次いで50°Cに5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル次いでジエ
チルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった： NMRスペクトル ：(DMSOd6,及びCF3COOD)2.3(m,2H),2.95(s,3H),3.2-3.8(br s,8H
),3.45(m,2H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),7.45(t,1H),7.47(s,1H),7.62(d,2H),8.3(
s,1H),9.05(s,1H)；マススペクトル：M+H+519及び521。
【０２６６】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-
イル)プロポキシ]キナゾリンは、上記注[16]の最終段落に記載のものと類似の方
法を使用して、4-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンと1-(3-ヒドロキ
シプロピル)-4-メチルピペラジンとの反応により製造した。このようにして、必
要な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)2.3(m,2H),2.95
(s,3H),3.2-3.8(br s,8H),3.4(m,2H),3.95(s,3H),4.3(t,2H),7.25(s,1H),7.85(
s,1H),8.75(s,1H),9.4(br s,1H)；マススペクトル：M+H+332。
【０２６７】 [19] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cに7時間、
次いで50°Cに5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6,及びCF3COOD)1.9(m,2H),2.05(m,2H),2.25(m,2H),3.1
(m,2H),3.35(m,2H),3.65(m,2H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),7.45(t,1H),7.47(s,1H)
,7.63(d,2H),8.3(s,1H),9.1(s,1H)；マススペクトル：M+H+490及び492。
【０２６８】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポ
キシ)キナゾリンは、上記注[16]の最終段落に記載のものと類似の方法を使用し
て、4-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンとN-(3-ヒドロキシプロピル)
ピロリジンとの反応により製造した。このようにして、必要な出発物質が得られ
た；NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)1.9(m,2H),2.05(m,2H),2.25(m,2H),3.
05(m,2H),3.35(m,2H),3.65(m,2H),3.95(s,3H),4.3(t,2H),7.25(s,1H),7.85(s,1H
),8.75(s,1H),9.4(br s,1H)；マススペクトル：M+H+303。
【０２６９】 [20] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35℃で７時間、
次いで50℃で５時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6,及びCF3COOD)2.3(m,2H),3.5(t,2H),3.65(m,4H),3.85
(m,4H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),7.43(t,1H),7.46(s,1H),7.65(d,2H),8.3(s,1H),
9.05(s,1H)；マススペクトル：M+H+554及び556。
【０２７０】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-
チアジン-4-イル)プロポキシ]-6-メトキシキナゾリンは、上記注[16]の最終段落
に記載のものと類似の方法を使用して、4-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナ
ゾリンとN-(3-ヒドロキシプロピル)-1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジ
ンとの反応により製造した。このようにして、必要な出発物質が得られた；NMR
スペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)2.3(m,2H),3.5(m,2H),3.65(m,4H),3.85(m,4H)
,3.95(s,3H),4.25(t,2H),7.25(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H),9.4(br s,1H)；
マススペクトル；M+H+367。
【０２７１】 [21] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cに7時間、
次いで50°Cに5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)2.95(s,3H),3.35(s,3H),3.4(m,1H),3.55
(m,1H),3.75(m,4H),4.05(s,3H),4.65(t,2H),7.45(t,1H),7.50(s,1H),7.65(d,2H)
,8.3(s,1H),9.05(s,1H)；マススペクトル：M+H+494及び496。
【０２７２】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[2-[N-(2-メトキシエチル)-N -メチルアミノ]エトキシ]-キナゾリンは、上記注[16]の最終段落に記載のものと
類似の方法を使用して、4-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンと2-[N-(
2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]エタノールとの反応から製造した。このよ
うにして、必要な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)2.
95(s,3H),3.35(s,3H),3.4(m,1H),3.55(m,1H),3.75(br m,4H),3.95(s,3H),4.55(
t,2H),7.25(s,1H),7.85(s,1H),8.75(s,1H),9.45(br s,1H)；マススペクトル：M
+H+307。
【０２７３】 出発物質として使用した2-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]エタノー
ルは、以下のようにして製造した： 2-メチルアミノエタノール(5.4g)、2-ブロモエチルメチルエーテル(10g)、ト
リエチルアミン(10ml)及びアセトニトリル(70ml)の混合物を撹拌し、還流下で16
時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を
ジエチルエーテル下ですりつぶした。有機溶液を分離し、蒸発させると、2-[N-(
2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]エタノール(3g,31%)が得られた；NMRスペク トル ：(CDCl3)2.35(s,3H),2.6(t,2H),2.65(t,2H),3.35(s,3H),3.5(t,2H),3.6(t,
2H)。
【０２７４】 [22] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cに7時間、
次いで50°Cに5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6,及びCF3COOD)2.3(m,2H),3.05(s,3H),3.35(t,2H),4.0
5(s,3H),4.4(t,2H),7.45(m,2H),7.65(d,2H),8.29(s,1H),9.1(s,1H)；マススペク トル ：M+H+499及び501。
【０２７５】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-メシルプロポキシ)キナゾ
リンは、上記注[16]の最終段落に記載のものと類似の方法を使用して、4-アミノ
-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンと3-メシルプロパノールとの反応により製
造した。このようにして、必要な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6 及びCF3COOD)2.3(m,2H),3.05(s,3H),3.3(t,2H),3.95(s,3H),4.3(t,2H),7.2(s,1H
),7.85(s,1H),8.75(s,1H),9.45(br s,1H)；マススペクトル：M+H+312。
【０２７６】 出発物質として使用した3-メシルプロパノールは、以下のようにして製造した
： 3-クロロペルオキシ安息香酸(25g)を、反応温度を25℃に保持しながら、塩化
メチレン(100ml)中の3-メチルチオプロパノール(5ml)の溶液に少しずつ添加した
。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(200ml)中の
亜硫酸ナトリウム(6.5g)の水溶液で希釈した。有機層を分離し、蒸発させた。白
色残渣をアセトン下ですりつぶし、得られた溶液を蒸発させると、固体が得られ
、これを塩化メチレンに溶解させた。酸化アルミニウム(90Aメッシュ)を添加し
、混合物を15分間放置した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、無色油状の
3-メシルプロパノール(4.46g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.9-2.1(br
s,1H),2.15(m,2H),2.95(s,3H),3.2(t,2H),3.85(t,2H)。
【０２７７】 [23] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cに7時間、
次いで50°Cに5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6,及びCF3COOD)2.45(m,2H),4.0(s,3H),4.25(t,2H),4.6
(t,2H),7.38(s,1H),7.43(t,1H),7.63(d,2H),7.77(s,1H),8.22(s,1H),8.26(s,1H)
,9.03(s,1H)；マススペクトル：M+H+488及び490。
【０２７８】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[3-(1,2,3-トリアゾール-1-
イル)プロポキシ]キナゾリンは、上記注[16]の最終段落に記載のものと類似の方
法を使用して、4-アミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンとN 1-(3-ヒドロキ
シプロピル)-1,2,3-トリアゾール(後記注[106]参照)との反応により製造した。
このようにして、必要な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3C
OOD)2.4(m,2H),3.95(s,3H),4.15(t,2H),4.6(t,2H),7.15(s,1H),7.75(s,1H),7.85
(s,1H),8.2(s,1H),8.75(s,1H),9.45(br s,1H)；マススペクトル：M+H+301。
【０２７９】 [24] 反応溶媒としてアセトニトリルを使用し、反応混合物を35°Cに7時間、
次いで50°Cに5時間加熱した。得られた沈澱を集め、アセトニトリル、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、乾燥した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6,及びCF3COOD)3.55(t,2H),4.0(s,3H),4.65(t,2H),7.4
5(t,1H),7.5(s,1H),7.65(d,2H),8.15(d,2H),8.3(s,1H),8.95(d,2H),9.1(s,1H)； マススペクトル ：M+H+484及び486。
【０２８０】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[2-(4-ピリジル)エトキシ]キ
ナゾリンは、上記注[16]の最終段落に記載のものと類似の方法を使用して、4-ア
ミノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンと4-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン(Z hur.Obshchei.Khim. ,1958年,28,103-110)との反応により製造した。このように
して、必要な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)3.5(t,
2H),3.9(s,3H),4.6(t,2H),7.3(s,1H),7.85(s,1H),8.15(d,2H),8.75(s,1H),8.95(
d,2H),9.4(br s,1H)；マススペクトル：M+H+297。
【０２８１】 [25] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3+CD3CO2 D)1.78-1.9(m,2H),2.05-2.3(m,3H),2.64(t,2H),2.7(s,3H),3.59(d,2H),4.04(s,3
H),4.1(d,2H),7.25(s,1H),7.44(s,2H),7.74(s,1H),8.2-8.6(m,一部CD3CO2Hによ
り不明瞭),8.71(s,1H),12.4(s,1H)；マススペクトル：M+H+524及び526。
【０２８２】 [26] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.41-1
.56(m,2H),1.85-2.05(m,5H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.96(s,3H),4.03(d,2H),6.7
4(m,1H),7.1(m,1H),7.18(s,1H),7.28(s,1H),8.11(m,1H),8.46(s,1H),8.88(s,1H)
,12.86(s,1H)；マススペクトル：M+H+458。
【０２８３】 [27] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-1
.58(m,2H),1.87-2.08(m,5H),2.31(s,3H),2.93(d,2H),3.84(s,3H),4.02(d,2H),6.
9(m,2H),7.28(m,2H),8.16(m,1H),8.76(s,1H),8.86(s,1H),12.65(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+458。
【０２８４】 [28] 反応溶媒として塩化メチレンを使用した。生成物はDMFとの1:1付加物と
して得られ、そのデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.
55(m,2H),1.9-2.1(m,5H),2.3(s,3H),2.88(s,3H),2.93(s,3H),2.9(m,一部DMFシグ
ナルにより不明瞭),3.72(s,3H),3.85(s,3H),3.91(s,3H),4.01(d,2H),6.6(m,1H),
6.86(d,1H),7.28(s,1H),7.36(s,1H),7.98(d,1H),8.02(s,1H),8.55(s,1H),8.87(s
,1H),12.75(s,1H)；マススペクトル：M+H+482(親イオンに関連)。
【０２８５】 [29] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.
55(m,2H),1.85-2.1(m,5H),2.29(s,3H),2.9(d,2H),3.8(s,3H),3.82(s,3H),3,96(s
,3H),4.03(d,2H),6.48(m,1H),6.56(d,1H),7.25(s,1H),7.38(s,1H),8.08(d,1H),8
.72(s,1H),9.07(s,1H),12.4(s,1H)；マススペクトル：M+H+482。
【０２８６】 [30] 反応溶媒として塩化メチレンを使用した。生成物のデータは以下のよう
であった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.17(br s,12H),1.4-1.6(m,2H),1.7(br s,
2H),1.85-2.1(m,5H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.3(s,3H),4.01(d,2H),7.2-7.22(m,
3H)7.3-7.4(m,1H),7.5(s,1H),8.62(s,1H),9.7(s,1H),11.4(s,1H)；マススペクト ル ：M+H+506。
【０２８７】 [31] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.
55(m,2H),1.85-2.1(m,5H),2.28(s,6H),2.3(s,3H),2.34(s,3H),2.9(d,2H),3,37(s
,3H),4.01(d,2H),6.91(s,2H),7.22(s,1H),7.3(s,1H),8.64(s,1H),8.7(s,1H),11.
8(s,1H)；マススペクトル：M+H+464。
【０２８８】 [32] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.44-1
.59(m,2H),1.86-2.08(m,5H),2.32(d,6H),2.41(s,3H),2.94(d,2H),3.68(s,3H),4.
02(d,2H),6.92(d,1H),7.14(d,1H),7.26(m,1H),7.46(s,1H),7.77(s,1H),8.69(s,1
H),9.31(s,1H),12.27(s,1H)；マススペクトル：M+H+450。
【０２８９】 [33] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.18(t
,6H),1.4-1.55(m,2H),1.85-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.69(q,4H)2.9(d,2H),3.3(s,
3H),4.03(d,2H),7.1-7.3(m,4H),7.51(s,1H),8.63(s,1H),9.73(s,1H),11.87(s,1H
)；マススペクトル：M+H+478。
【０２９０】 [34] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.2(t,
3H),1.4-1.6(m,2H),1.85-2.06(m,5H),2.3(s,6H),2.7(q,2H),2.92(d,2H),3.32(s,
3H),4.02(d,2H),7.1-7.3(m,4H),7.51(s,1H),8.65(s,1H),9.77(s,1H),11.97(s,1H
)；マススペクトル：M+H+464。
【０２９１】 [35] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.51(m
,2H),1.9-2.1(m,5H),2.3(s,9H),2.95(d,2H),3.52(s,3H),4.02(d,2H),7.23(s,1H)
,7.25(s,2H),7.37(s,1H),8.67(s,1H),9.32(s,1H),11.82(s,1H)；マススペクトル ：M+H+528及び530。
【０２９２】 [36] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.
56(m,2H),1.84-2.05(m,5H),2.3(s,3H),2.38(s,3H),2.9(d,2H),3.44(s,3H),4.03(
d,2H),7.19(d,2H),7.22(s,1H),7.33(t,1H),7.47(s,1H),8.70(s,1H),9.67(s,1H),
12.21(s,1H)；マススペクトル：M+H+470。
【０２９３】 [37] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.81(s
,4H),2.17(m,2H),2.57(s,4H),2.7(t,2H),3.77(s,3H),4.26(t,2H),7.23-7.45(m,2
H),7.38-7.45(m,2H),8.7(s,1H),8.96(s,1H),12.23(s,1H)；マススペクトル：M+H + 524及び526。
【０２９４】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポ
キシ)キナゾリンは、以下のようにして製造した： 以下の注[38]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを、3
-ピロリジン-1-イルプロピルクロリド(Chemical Abstracts,128巻,no.227441；
PCT国際公開WO98/13354号)と反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ
)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリンが得られた；NMR
スペクトル：(CDCl3)1.8(m,4H),2.18(m,2H),2.57(s,4H),2.69(t,2H),4.05(s,3H)
,4.3(t,2H),7.16(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.44(m,1H),7.57(s,1H),8.6(s,1H)；
マススペクトル：M+H+476及び478。
【０２９５】 このようにして得られた物質を、以下の注[38]の最終段落に記載のものと類似
の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた；NM Rスペクトル ：(CDCl3)1.8(m,4H),2.14(m,2H),2.54(t,4H),2.67(t,2H),3.96(s,3H
),4.23(t,2H),5.54(s,2H),6.91(s,1H),7.23(s,1H),8.52(s,1H)；マススペクトル ：M+H+303。
【０２９６】 [38] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.68(s
,4H),2.11(m,2H),2.3(s,3H),2.4-2.6(m,6H),3.72(s,3H),4.24(t,2H),7.31(s,2H)
,7.43(s,2H),8.71(s,1H),9.07(s,1H),12.27(s,1H)；マススペクトル：M+H+553,5
55及び557。
【０２９７】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-
イル)プロポキシ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 7-アセトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-オン(PCT国際公開WO96/15118,実施例1
7;15g)、塩化チオニル(225ml)及びDMF(5ml)の混合物を撹拌し、90°Cに4時間加
熱した。混合物を周囲温度に冷却し、塩化チオニルを蒸発させた。このようにし
て得られた物質をトルエンに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして、7-
アセトキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(13.2g)が得られ、これをさらに精
製することなく使用した。
【０２９８】 出発物質の製造例に関連する上記実施例１の最後から二番目の段落に記載のも
のと類似の方法を使用して、このようにして得られた物質と2-ブロモ-4-フルオ
ロフェノールとを反応させた。このようにして、7-アセトキシ-4-(2-ブロモ-4-
フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(14.7g)が得られた。
【０２９９】 このようにして得られた物質の一部(3g)と、濃水酸化アンモニウム溶液(0.88g
/ml,約14M;60ml)及びメタノール(120ml)との混合物を周囲温度で16時間撹拌した
。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下ですりつぶした。このようにし
て、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(
2.2g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.99(s,3H),7.25(s,1H),7.39(m,1H)
,7.54(m,2H),7.78(m,1H),8.47(s,1H),10.82(s,1H)；マススペクトル：M-H-363及
び365。
【０３００】 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(0.
94g)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルクロリド(0.5g)、炭酸カリウム(
1.42g)及びDMF(20ml)の混合物を撹拌し、65°Cに16時間加熱した。混合物を濾過
し、蒸発させた。得られた油状物を、溶離液として塩化メチレンと2Mメタノール
性アンモニア溶液との混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、
シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、4-
(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イ
ル)プロポキシ]キナゾリンが得られた(0.84g)；NMRスペクトル：(CDCl3)1.72(s,
4H),2.13(m,2H),2.31(s,3H),2.4-2.6(m,6H),4.05(s,3H),4.29(t,2H),7.16(m,1H)
,7.3(s,1H),7.35(s,1H),7.44(m,1H),7.57(s,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M
+H+505及び507。
【０３０１】 このようにして得られた物質、液体アンモニア(1ml)及びイソプロパノール(15
ml)中のアンモニア2M溶液との混合物をカリウス管に封入し、120°Cに16時間加
熱した。混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液(200ml
)下で１時間撹拌した。得られた固体を単離し、水(400ml)次いでメチルtert-ブ
チルエーテルの順で洗浄した。このようにして、必要な出発物質が得られた(0.5
5g)；NMRスペクトル：(CDCl3)1.81(s,4H),2.1(m,2H),2.29(s,3H),2.4-2.6(m,6H)
,3.96(s,3H),4.22(t,2H),5.46(s,2H),6.9(s,1H),7.22(s,1H),8.51(s,1H)；マス
スペクトル：M+H+332。
【０３０２】 中間体として使用した3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルクロリドは、3
-モルホリノプロピルクロリドの製造法に関する後記注[42]に記載のものと類似
の方法を使用して、1-メチルピペラジンと1-ブロモ-3-クロロプロパンとの反応
から製造した。
【０３０３】 [39] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42(q
,2H),1.58(m,4H),2.09(m,2H),2.38(s,4H),2.49(t,2H),3.63(s,3H),4.23(t,2H),7
.18-7.27(m,2H),7.37(m,2H),7.41(s,1H),8.71(s,1H),9.3(s,1H),12.34(s,1H)；
マススペクトル：M+H+504及び506。
【０３０４】 [40] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.84(m
,4H),2.17(m,2H),2.56(s,4H),2.68(t,2H),3.69(s,3H),4.28(t,2H),6.99(t,2H),7
.2-7.3(m,2H),7.38(s,1H),8.71(s,1H),9.3(s,1H),12.04(s,1H)；マススペクトル ：M+H+458。
【０３０５】 [41] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.43(m
,2H),1.57-1.76(m,4H),2.12(m,2H),2.47(s,4H),2.54(t,2H),3.7(s,3H),4.23(t,2
H),6.94-7.03(m,2H),7.2-7.31(m,2H),7.37(s,1H),8.71(s,1H),9.26(s,1H),12.03
(s,1H)；マススペクトル：M+H+472。
【０３０６】 [42] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.11(m
,2H),2.49(br s,4H),2.57(t,2H),3.73(m,7H),4.26(t,2H),7.0(t,2H),7.27(m,1H
),7.3(s,1H),7.38(s,1H),8.73(s,1H),9.24(s,1H),12.04(s,1H)；マススペクトル ：M+H+474。
【０３０７】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キ
ナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[38]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを3-
モルホリノプロピルクロリドと反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキ
シ)-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンが得られた；NMRスペク トル ：(CDCl3)2.13(m,2H),2.49(t,4H),2.58(t,2H),3.74(t,4H),4.06(s,3H),4.29
(t,2H),7.15(m,1H),7.31(m,1H),7.37(s,1H),7.43(m,1H),8.58(s,1H),8.6(s,1H)
；マススペクトル：M+H+492及び494。
【０３０８】 上記注[38]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、このように
して得られた物質とアンモニアとを反応させると、必要な出発物質が得られた； NMRスペクトル ：(CDCl3)2.09(m,2H),2.48(t,4H),2.55(t,2H),3.61(t,4H),3.96(s
,3H),4.24(t,2H),5.44(s,2H),6.9(s,1H),7.24(s,1H),8.52(s,1H)。
【０３０９】 中間体として使用した3-モルホリノプロピルクロリドは、以下のようにして製
造した： モルホリン(52.2ml)と1-ブロモ-3-クロロプロパン(30ml)を乾燥トルエン(180m
l)に吸収させ、撹拌し、70(Cに3時間加熱した。得られた沈澱を濾別し、濾液を
蒸発させると、橙色油状物が得られた。これを真空蒸留にて精製し、62(C/5mmHg
と58(C/2mmHgの画分を集めた。必要な化合物は油状物として得られた(37.9g)；N MRスペクトル ：1.85(m,2H),2.3(t,4H),2.38(t,2H),3.53(t,4H),3.65(t,2H)；M/s
：M+H+164。
【０３１０】 [43] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.71(s
,4H),2.12(m,2H),2.31(s,3H),2.42-2.62(m,6H),3.7(s,3H),4.27(t,2H),7.0(m,2H
),7.21-7.32(m,2H),7.38(s,1H),8.73(s,1H),9.62(s,1H),12.08(s,1H)；マススペ クトル ：M+H+487。
【０３１１】 [44] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.46(m
,2H),1.64(m,4H),2.55(t,4H),2.9(t,2H),3.68(s,3H),4.3(t,2H),6.95-7.04(m,3H
),7.28(m,1H),7.4(s,1H),8.73(s,1H),9.38(s,1H),12.1(s,1H)；マススペクトル
：M+H+458。
【０３１２】 [45] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.49(m
,2H),1.63(m,4H),2.56(t,4H),2.8(t,2H),3.7(s,3H),4.32(t,2H),7.3(s,1H),7.34
(s,1H),7.43(s,2H),8.72(s,1H),9.22(s,1H),12.32(s,1H)；マススペクトル：M+H + 524及び526。
【０３１３】 [46] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.8(m,
4H),2.15(m,2H),2.53(s,4H),2.66(t,2H),3.58(s,3H),4.25(t,2H),7.29(s,1H),7.
32-7.45(m,3H),7.54(d,1H),8.68(s,1H),9.38(s,1H),12.55(s,1H)；マススペクト ル ：M+H+507。
【０３１４】 [47] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.38(s
,6H),2.88(t,2H),3.57(s,3H),4.27(t,2H),6.98(t,3H),7.27(s,1H),7.51(s,1H),8
.71(s,1H),9.81(s,1H),12.25(s,1H)；マススペクトル：M+H+418。
【０３１５】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(2-ジメチルアミノエトキシ)
キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[38]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを2-
ジメチルアミノエチルクロリドと反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノ
キシ)-7-(2-ジメチルアミノエトキシ)-6-メトキシキナゾリンが得られた；NMRス ペクトル ：(CDCl3)2.39(s,6H),2.9(t,2H),4.04(s,3H),4.31(t,2H),7.22(t,1H),7
.32(s,1H),7.41(m,2H),7.52(s,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M+H+436及び43
8。
【０３１６】 上記注[38]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、このように
して得られた物質とアンモニアとを反応させると、必要な出発物質が得られた； NMRスペクトル ：(DMSOd6)2.21(s,6H),2.68(t,2H),3.87(s,3H),4.14(t,2H),7.07(
s,1H),7.37(s,2H),7.55(s,1H),8.22(s,1H)；マススペクトル：M+H+263。
【０３１７】 [48] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.38(s
,6H),2.87(t,2H),3.49(s,3H),4.26(t,2H),7.24(s,2H),7.4(d,2H),7.53(s,1H),8.
72(s,1H),9.8(s,1H),12.47(s,1H)；マススペクトル：M+H+450及び452。
【０３１８】 [49] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)3.47(t
,2H),3.74(m,4H),3.89(s,3H),4.33(t,2H),4.42(s,1H),7.01(t,3H),7.28(m,2H),8
.0(s,1H),8.73(s,1H),11.9(s,1H)；マススペクトル：M+H+459。
【０３１９】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[2-(2-オキソイミダゾリジン
-1-イル)エトキシ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[38]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを2-(
2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エチルクロリド(Indian J.Chem.Sect.B,1982
年,21B,928-940)と反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メト
キシ-7-[2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エトキシ]キナゾリンが得られた； NMRスペクトル ：(CDCl3)3.47(t,2H),3.75(m,4H),4.05(s,3H),4.35(t,2H),4.47(s
,1H),7.21(t,1H),7.30(s,1H),7.41(t,2H),7.54(s,1H),8.6(s,1H)；マススペクト ル ：M+H+477及び479。
【０３２０】 上記注[38]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、このように
して得られた物質をアンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた；NM Rスペクトル ：(DMSOd6)3.23(t,2H),3.48(m,4H),3.87(s,3H),4.2(t,2H),6.4(s,1H
),7.1(s,1H),7.4(s,2H),7.58(s,1H),8.23(s,1H)；マススペクトル：M+H+304。
【０３２１】 [50] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)3.48(t
,2H),3.73(m,7H),4.32(t,2H),4.48(s,1H),7.13(m,2H),7.44(t,3H),8.74(s,1H),9
.1(s,1H),12.27(s,1H)；マススペクトル：M+H+491及び493。
【０３２２】 [51] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.87(m
,4H),2.71(s,4H),3.06(t,2H),3.58(s,3H),4.33(t,2H),7.1-7.27(m,2H),7.36-7.4
6(m,3H),8.73(s,1H),9.5(s,1H),12.37(s,1H)；マススペクトル：M+H+476及び478
。
【０３２３】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキ
シ)キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[38]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを2-
ピロリジン-1-イルエチルクロリドと反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフ
ェノキシ)-6-メトキシ-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)キナゾリンが得られた
；NMRスペクトル：(CDCl3)1.83(m,4H),2.69(m,4H),3.06(t,2H),4.04(s,3H),4.34
(t,2H),7.21(t,1H),7.31(s,1H),7.4(t,2H),7.53(s,1H),8.6(s,1H)；マススペク
トル：M+H+462及び464。
【０３２４】 上記注[38]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、このように
して得られた物質とアンモニアとを反応させると、必要な出発物質が得られた； NMRスペクトル ：(CDCl3)1.7(s,4H),2.5(m,4H),2.83(t,2H),3.87(s,3H),4.19(t,2
H),7.07(s,1H),7.39(s,2H),7.56(s,1H),8.23(s,1H)；マススペクトル：M+H+289
。
【０３２５】 [52] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.87(s
,4H),2.73(s,4H),3.07(t,2H),3.65(s,3H),4.34(t,2H),6.99(t,3H),7.28(m,1H),7
.43(s,1H),8.75(s,1H),9.47(s,1H),12.11(s,1H)；マススペクトル：M+H+444。
【０３２６】 [53] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.6(t,
4H),2.92(t,2H),3.58(s,3H),3.74(t,4H),4.28(t,2H),7.11-7.27(m,2H),7.37-7.4
5(m,3H),8.73(s,1H),9.47(s,1H),12.36(s,1H)；マススペクトル：M+H+492及び49
4。
【０３２７】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナ
ゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[38]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを2-
モルホリノエチルクロリドと反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ
)-6-メトキシ-7-(2-モルホリノエトキシ)キナゾリンが得られた；NMRスペクトル ：(CDCl3)2.63(t,4H),2.98(t,2H),3.76(t,4H),4.06(s,3H),4.34(t,2H),7.22(t,1
H),7.32(s,1H),7.41(t,2H),7.52(s,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M+H+478及
び480。
【０３２８】 上記注[38]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、このように
して得られた物質とアンモニアとを反応させると、必要な出発物質が得られた； NMRスペクトル ：(DMSOd6)2.5(m,4H),2.75(t,2H),3.58(t,4H),3.87(s,3H),4.2(t,
2H),7.09(s,1H),7.39(s,2H),7.58(s,1H),8.24(s,1H)；マススペクトル：M+H+305
。
【０３２９】 [54] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.63(t
,4H),3.04(t,2H),3.61(s,3H),3.76(t,4H),4.33(t,2H),6.99(t,2H),7.27(m,2H),7
.45(s,1H),8.74(s,1H),9.57(s,1H),12.15(s,1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０３３０】 [55] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.8(m,
4H),2.15(m,2H),2.33(s,6H),2.57(br s,4H),2.69(t,2H),3.41(s,3H),4.26(t,2H
),7.14(m,3H),7.28(s,1H),7.5(s,1H),8.66(s,1H),9.66(s,1H),11.95(s,1H)；マ
ススペクトル：M+H+450。
【０３３１】 [56] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.09(m
,2H),2.32(s,6H),2.46(t,4H),2.55(t,2H),3.4(s,3H),3.71(t,2H),4.25(t,2H),7.
11(m,3H),7.28(s,1H),7.49(s,1H),8.66(s,1H),9.61(s,1H),11.91(s,1H)；マスス ペクトル ：M+H+466。
【０３３２】 [57] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.72(s
,4H),2.1(m,2H),2.3(s,3H),2.33(s,6H),2.4-2.6(m,6H),3.4(s,3H),4.23(t,2H),7
.16(m,3H),7.28(s,1H),7.49(s,1H),8.66(s,1H),9.64(s,1H),11.91(s,1H)；マス
スペクトル：M+H+479。
【０３３３】 [58] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.85(m
,4H),2.34(s,6H),2.68(s,4H),3.05(t,2H),3.31(s,3H),4.3(t,2H),7.14(m,3H),7.
26(s,1H),7.56(s,1H),8.65(s,1H),9.87(s,1H),11.98(s,1H)；マススペクトル：M
+H+436。
【０３３４】 [59] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.47(s
,2H),1.64(m,4H),2.32(s,6H),2.55(s,4H),2.91(t,2H),3.36(s,3H),4.32(t,2H),7
.14(m,3H),7.26(s,1H),7.54(s,1H),8.66(s,1H),9.79(s,1H),11.98(s,1H)；マス
スペクトル：M+H+450。
【０３３５】 [60] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.31(s
,6H),2.61(m,4H),2.94(t,2H),3.27(s,3H),3.76(t,4H),4.31(t,2H),7.15(m,3H),7
.26(s,1H),7.59(s,1H),8.67(s,1H),9.97(s,1H),12.01(s,1H)；マススペクトル：
M+H+452。
【０３３６】 [61] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.33(s
,6H),3.35(s,3H),3.46(t,2H),3.72(m,4H),4.28(t,2H),4.67(s,1H),7.14(m,3H),7
.25(s,1H),7.61(s,1H),8.67(s,1H),9.91(s,1H),11.98(s,1H)；マススペクトル：
M+H+451。
【０３３７】 [62] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.33(s
,6H),2.39(s,6H),2.87(t,2H),3.28(s,3H),4.26(t,2H),7.12(m,3H),7.26(s,1H),7
.58(s,1H),8.66(s,1H),9.97(s,1H),12.02(s,1H)；マススペクトル：M+H+410。
【０３３８】 [63] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.81(m
,4H),2.16(m,2H),2.31(s,6H),2.59(s,4H),2.7(t,2H),3.52(s,3H),4.26(t,2H),7.
27(m,3H),7.39(s,1H),8.67(s,1H),9.34(s,1H),11.83(s,1H)；マススペクトル：M
+H+528及び530。
【０３３９】 [64] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.45(q
,2H),1.6(m,4H),2.13(m,2H),2.3(s,6H),2.44(s,4H),2.54(t,2H),3.53(s,3H),4.2
5(t,2H),7.29(m,3H),7.37(s,1H),8.68(s,1H),9.27(s,1H),11.81(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+542及び544。
【０３４０】 [65] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.12(m
,2H),2.3(s,6H),2.5(t,4H),2.58(t,2H),3.5(s,3H),3.5(t,4H),4.27(t,2H),7.22-
7.29(m,3H),7.41(s,1H),8.67(s,1H),9.44(s,1H),11.87(s,1H)；マススペクトル
：M+H+544及び546。
【０３４１】 [66] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.66(s
,10H),2.11(m,2H),2.3(s,3H),2.4-2.6(m,6H),3.58(s,3H),4.24(t,2H),7.25(s,3H
),7.34(s,1H),8.67(s,1H),9.2(s,1H),11.79(s,1H)；マススペクトル：M+H+557及
び559。
【０３４２】 [67] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.49(m
,2H),1.66(m,4H),2.31(s,6H),2.54(t,4H),2.9(t,2H),3.5(s,3H),4.32(t,2H),7.2
8(m,3H),7.41(s,1H),8.69(s,1H),9.44(s,1H),11.9(s,1H)；マススペクトル：M+H + 528及び530。
【０３４３】 [68] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.3(s,
6H),2.64(t,4H),2.95(t,2H),3.41(s,3H),3.77(t,4H),4.33(t,2H),7.27(s,3H),7.
48(s,1H),8.69(s,1H),9.71(s,1H),11.97(s,1H)；マススペクトル：M+H+530及び5
32。
【０３４４】 [69] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.29(s
,6H),3.47(t,2H),3.62(s,3H),3.75(m,4H),4.33(t,2H),4.44(s,1H),7.28(m,3H),7
.39(s,1H),8.68(s,1H),9.18(s,1H),11.77(s,1H)；マススペクトル：M+H+529及び
531。
【０３４５】 [70] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)3.39(s
,3H),3.54(s,3H),3.6(m,2H),3.75(m,2H),3.98(t,2H),4.33(t,2H),7.24(m,2H),7.
41(m,2H),7.48(s,1H),8.73(s,1H),9.68(s,1H),12.46(s,1H)；マススペクトル：M
+H+481及び483。
【０３４６】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[2-(2-メトキシエトキシ)エ
トキシ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[38]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを2-(
2-メトキシエトキシ)エチルトシレート[2-(2-メトキシエトキシ)エタノールと塩
化トシルから製造］と反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メ
トキシ-7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]キナゾリンが得られた；NMRスペク トル ：(CDCl3)3.4(s,3H),3.6(m,2H),3.76(m,2H),4.03(m,5H),4.39(t,2H),7.21(m
,1H),7.34(s,1H),7.41(t,2H),7.51(s,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M+H+467
及び469。
【０３４７】 上記注[38]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、このように
して得られた物質とアンモニアとを反応させると、必要な出発物質が得られた； NMRスペクトル ：(DMSOd6)3.23(s,3H),3.46(m,2H),3.6(m,2H),3.79(t,2H),3.88(s
,3H),4.2(t,2H),7.08(s,1H),7.39(s,2H),7.57(s,1H),8.23(s,1H)；マススペクト ル ：M+H+294。
【０３４８】 [71] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)3.39(s
,3H),3.6(m,5H),3.77(m,2H),4.01(t,2H),4.36(s,1H),7.01(t,3H),7.26(m,2H),7.
46(s,1H),8.72(s,1H),9.58(s,1H),12.16(s,1H)；マススペクトル：M+H+449。
【０３４９】 [72] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.31(s
,6H),3.27(s,3H),3.4(s,3H),3.6(m,2H),3.75(m,2H),3.97(t,2H),4.34(t,2H),7.1
4(m,3H),7.26(s,1H),7.57(s,1H),8.66(s,1H),9.95(s,1H),12.03(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+441。
【０３５０】 [73] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.
54(m,2H),1.82-2.03(m,5H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.53(s,3H),4.02(d,2H),7.26
(m,1H),7.31-7.47(m,3H),7.55(d,1H),8.68(s,1H),9.49(s,1H),12.6(s,1H)；マス スペクトル ：M+H+508。
【０３５１】 [74] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.82(m
,4H),2.66(m,4H),3.0(t,2H),4.27(t,2H),7.2-7.4(m,3H),7.5(d,2H),8.05(d,1H),
8.78(s,1H),9.1(br s,1H),12.07(br s,1H)；マススペクトル：M+H+446及び448
。
【０３５２】 出発物質として使用した4-アミノ-7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)キナゾリ
ンは、以下のようにして製造した： 7-ヒドロキシ-4-メチルチオキナゾリン(6g)とメタノール(225ml)中のアンモニ
アガスの飽和溶液との混合物を圧力容器に密封し、120°Cで40時間加熱した。混
合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとメ
タノールとの混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカに
よるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、4-アミノ-7
-ヒドロキシキナゾリンが得られた(4.9g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)6.9(s,1H),
6.9(d,1H),9.5(br s,2H),8.04(d,1H),8.24(s,1H)。
【０３５３】 ジエチルアゾジカルボキシレート(3.3ml)を、０℃に冷却しておいた4-アミノ-
7-ヒドロキシキナゾリン(5.16g)、トリフェニルホスフィン(16.8g)及び塩化メチ
レン(260ml)の撹拌混合物に滴下添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した
。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として、塩化メチレン、酢酸エチル及びメ
タノールの50:45:5混合物を使用する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーに
より精製した。このようにして、トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナ
ゾリン-4-イル)イミド(9.7g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)6.85(s,1H),
7.05(m,1H),7.5-7.95(m,15H),8.12(s,1H),8.5(d,1H),10.3(br s,1H)。
【０３５４】 3,3-ジメチル1,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオキシド(J.Med.Chem.1994年,37 ,3023；0.39g)を、トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)
イミド(0.2g)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.081g)及び塩化メチレン(5
ml)の撹拌混合物に少しずつ添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。ジエチ
ルエーテル(10ml)を添加し、混合物を珪藻土で濾過した。濾液を蒸発させ、残渣
を、溶離液として塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノール中の飽和アンモニア
溶液の48:50:2混合物を使用する、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより
精製した。このようにして、トリフェニルホスフィンN-[7-(2-ピロリジン-1-イ
ルエトキシ)キナゾリン-4-イル]イミド(0.084g)が得られた；NMRスペクトル：(D
MSOd6+CF3CO2D)1.93(m,2H),2.08(m,2H),3.2(m,2H),3.66(m,2H),3.73(m,2H),4.5(
m,2H),7.16(s,1H),7.42(m,1H),7.6-8.0(m,15H),8.62(s,1H),8.71(d,1H)；マスス ペクトル ：M+H+519。
【０３５５】 このようにして得られた物質の一部(0.42g)、1N酢酸水溶液(2ml)及びエタノー
ル(2ml)の混合物を撹拌し、100°Cに15時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣
を真空下で乾燥させた。このようにして、等量的収量で4-アミノ-7-(2-ピロリジ
ン-1-イルエトキシ)キナゾリンが得られ、これをさらに精製することなく直接使
用した。
【０３５６】 [75] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+426及び4
28。 [76] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+412及び4
14。
【０３５７】 [77] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+480及び4
82。 [78] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.
7(m,6H),2.55(br s,4H),2.85(t,2H),4.25(t,2H),7.1-7.38(m,4H),7.48(d,2H),8
.05(d,2H),8.8(s,1H),9.02(br s,1H)；マススペクトル：M+H+460及び462。
【０３５８】 出発物質として使用した4-アミノ-7-(2-ピペリジノエトキシ)キナゾリンは、
以下のようにして製造した： 上記注[74]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドをN-(2-ヒド
ロキシエチル)ピペリジンと反応させると、トリフェニルホスフィンN-[7-(2-ピ
ペリジノエトキシ)キナゾリン-4-イル]イミドが21%の収率で得られた；マススペ クトル ：M+H+533。このようにして得られた物質を、上記注[74]の最後の段落に
記載したものと類似の方法を使用して、酢酸水溶液と反応させると、必要な出発
物質が得られた；マススペクトル：M+H+273。
【０３５９】 [79] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.45(b
r m,2H),1.55-1.75(m,4H),2.55(br s,4H),2.85(t,2H),4.28(t,2H),7.05(m,2H)
,7.12-7.4(m,4H),8.15(d,1H),8.8(s,1H),9.2(s,1H)；マススペクトル：M+H+428
。
【０３６０】 [80] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.
72(m,6H),2.42(s,3H),2.55(br s,4H),2.85(t,2H),4.3(t,2H),7.12-7.32(m,5H),
8.35(d,1H),7.95(d,1H),8.6(s,1H),8.8(s,1H)；マススペクトル：M+H+440及び44
2。
【０３６１】 [81]生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+426及び428
。 [82] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+494及び4
96。
【０３６２】 [83] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.32(s
,3H),2.5(br s,4H),2.7(br s,4H),2.9(t,2H),4.3(t,2H),7.2(d,1H),7.25-7.4(
m,3H),7.47(d,2H),8.05(d,1H),8.8(s,1H),9.05(s,1H)；マススペクトル：M+H+47
5及び477。
【０３６３】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキ
シ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[74]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドを1-(2-ヒド
ロキシエチル)-4-メチルピペラジンと反応させると、トリフェニルホスフィンN-
[7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]キナゾリン-4-イル]イミドが30%
収率で得られた；マススペクトル：M+H+548。このようにして得られた物質を、
上記注[74]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、酢酸水溶液と
反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+288。
【０３６４】 出発物質として使用した1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジンは、以
下のようにして製造した： 2-ブロモエタノール(2.36g)、N-メチルピペラジン(1.26g)、炭酸カリウム(5.0
g)及びエタノール(150ml)の混合物を撹拌し、還流下で18時間加熱した。混合物
を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレンとアセト
ンとの混合物ですりつぶした。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、
必要な出発物質が油状物として得られた(0.87g)；NMRスペクトル：(CDCl3)2.18(
s,3H),2.3-2.7(br m,8H),2.56(t,2H),3.61(t,2H)。
【０３６５】 [84] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+455及び4
57。 [85] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.3(s,
3H),2.48(br s,4H),2.65(br s,4H),2.9(t,2H),4.3 (t,2H),7.1(m,1H),7.2-7.
4(m,4H),7.45(d,1H),7.97(d,1H),8.35(br s,1H),8.45(d,1H),8.85(s,1H)；マス スペクトル ：M+H+441及び443。
【０３６６】 [86] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+509及び5
11。 [87] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+460及び4
62。
【０３６７】 出発物質として使用した4-アミノ-7-(N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)キ
ナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[74]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドを、3-ヒド
ロキシメチル-N-メチルピペリジンと反応させると、トリフェニルホスフィンN-[
7-(N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]イミドが49%収率で
得られた；マススペクトル：M+H+533。このようにして得られた物質を、上記注[
74]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、酢酸水溶液と反応さ
せると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+273。
【０３６８】 [88] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+428。 [89] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+440及び4
42。
【０３６９】 [90] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+426及び4
28。 [91] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+494及び4
96。
【０３７０】 [92] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.85(b
r s,4H),2.1(m,2H),2.6(br s,4H),2.7(t,2H),4.2(t,2H),7.15(d,1H),7.2-7.4(
m,3H),7.5(d,2H),8.1(d,1H),8.8(s,1H),9.2(br s,1H)；マススペクトル：M+H+4
60及び462。
【０３７１】 出発物質として得られた4-アミノ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾ
リンは、以下のようにして製造した： 上記注[74]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドをN-(3-ヒド
ロキシプロピル)ピロリジンと反応させると、トリフェニルホスフィンN-[7-(3-
ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン-4-イル]イミドが42%収率で得られた
；マススペクトル：M+H+533。このようにして得られた物質を、上記注[74]の最
後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、酢酸水溶液と反応させると、
必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+273。
【０３７２】 出発物質として使用したN-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジンは、以下のよう
にして製造した： 3-クロロプロパノール(66g)、ピロリジン(50g)、炭酸カリウム(145g)及びアセ
トニトリル(1L)の混合物を撹拌し、還流下で20時間加熱した。混合物を周囲温度
に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を蒸留により精製すると、必要な出
発物質が油状物として得られた(62g)；NMRスペクトル：(CDCl3)1.6-1.8(m,6H),2
.55(br s,4H),2.75(t,2H),3.85(t,2H),5.5(br s,1H)。
【０３７３】 [93] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+428。 [94] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+440及び4
42。
【０３７４】 [95] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.82(b
r s,4H),2.1(m,2H),2.55(br s,4H),2.65(t,4H),4.25(t,2H),7.1(m,1H),7.2-7.
45(m,4H),7.5(d,1H),7.95(d,1H),8.15(s,1H),8.45(d,1H),8.85(s,1H)；マススペ クトル ：M+H+426及び428。
【０３７５】 [96] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)7.2(m,
1H),7.25-7.4(m,3H),7.5(s,1H),8.0(d,1H),8.8(s,1H),8.95(br s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+494及び496。
【０３７６】 [97] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+444。 出発物質として使用した4-アミノ-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリンは
、以下のようにして製造した： 上記注[74]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドをN-(3-ヒド
ロキシプロピル)モルホリンと反応させると、トリフェニルホスフィンN-[7-(3-
モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-イル]イミドが得られ、このようにして得
られた物質を、上記注[74]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して
、酢酸水溶液と反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+
H+289。
【０３７７】 [98] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+456及び4
58。 [99] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+510及び5
12。
【０３７８】 [100] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.1(m
,2H),2.35(s,3H),2.35-2.75(m,8H),2.6(t,2H),4.22(t,2H),7.12(m,1H),7.2-7.38
(m,3H),7.5(d,2H),8.15(d,1H),8.8(s,1H),9.5(br s,1H)；マススペクトル：M+H + 489及び491。
【０３７９】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポ
キシ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[74]の最後から二番面の段落に記載したものと類似の方法を使用して、
トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドを1-(3-ヒド
ロキシプロピル)-4-メチルピペラジンと反応させると、トリフェニルホスフィン N -[7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キナゾリン-4-イル]イミドが
44%収率で得られた；マススペクトル：M+H+562。このようにして得られた物質を
、上記注[74]の最後の段落に記載したものと類似の方法を使用して、酢酸水溶液
と反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+302。
【０３８０】 出発物質として使用した1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジンは、
以下のようにして製造した： 3-ブロモプロパノール(20ml)、N-メチルピペラジン(29ml)、炭酸カリウム(83g
)及びエタノール(200ml)の混合物を撹拌し、還流下で20時間加熱した。混合物を
周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下です
りつぶした。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を蒸留により精
製すると、必要な出発物質が油状物として得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.
72(m,2H),2.3(s,3H),2.2-2.8(m,8H),2.6(t,2H),3.8(t,2H),5.3(br s,1H)。
【０３８１】 [101] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.07(
t,2H),2.32(s,3H),2.3-2.75(m,8H),2.6(t,2H),4.22(t,2H),7.1(m,1H),7.2-7.45(
m,4H),7.5(d,1H),8.05(d,1H),8.45(d,1H),8.55(s,1H),8.85(s,1H)；マススペク
トル：M+H+455及び457。
【０３８２】 [102] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.1(m
,2H),2.3(s,3H),2.35-2.7(m,8H),2.6(t,2H),4.2(t,2H),7.15(m,1H),7.2-7.4(m,3
H),7.5(s,1H),8.05(d,1H),8.8(s,1H),9.02(br s,1H)；マススペクトル：M+H+52
3及び525。
【０３８３】 [103] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+492。 [104] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+504及び
506。
【０３８４】 [105] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+558及び
560。 [106] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.55(
m,2H),4.15(t,2H),4.7(t,2H),7.2-7.4(m,4H),7.5(s,1H),7.58(s,1H),7.65(s,1H)
,7.95(d,1H),8.55(d,1H),8.8(s,1H)；マススペクトル：M+H+492及び494。
【０３８５】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポ
キシ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： トリフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドは、上記
注[74]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、N 1-(3-ヒ
ドロキシプロピル)-1,2,3-トリアゾールと反応させると、トリフェニルホスフィ
ンN-[7-[3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ]キナゾリン-4-イル]イミド
が18%収率で得られた；マススペクトル：M+H+531。このようにして得られた物質
を、上記注[74]の最後の段落に記載のものと類似の方法を使用して、酢酸水溶液
と反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+271。
【０３８６】 出発物質として使用するN 1-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2,3-トリアゾールは、
以下のようにして製造した： 1,2,3-トリアゾール(5g)、エチルアクリレート(7.8ml)及びピリジン(50滴)の
混合物を撹拌し、90°Cで4時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、蒸発
させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとジエチルエーテルとの混合物を使
用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカによるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。このようにして、エチル1,2,3-トリアゾール-1-イルプ
ロパノエート(8.96g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.25(t,3H),2.95(t,2
H),4.15(q,2H),4.7(t,2H),7.65(s,1H),7.7(s,1H)。
【０３８７】 このようにして得られた物質のTHF(50ml)中の溶液を、０℃に冷却しておいたT
HF(250ml)中の水素化リチウムアルミニウム(3g)の懸濁液に滴下添加した。この
混合物を5°Cで1時間、次いで周囲温度でさらに１時間撹拌した。この混合物を
０℃に冷却し、4N水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を滴下添加した。混合物を濾過
し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化
メチレンとメタノールとの47:3混合物を使用して、シリカによるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして、N 1-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2,
3-トリアゾール(6.2g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)2.1-2.2(m,3H),3.65
(m,2H),4.6(t,2H),7.6(s,1H),7.72(s,1H)。
【０３８８】 [107] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+440。 出発物質として使用した4-アミノ-7-[(E)-4-ピロリジン-1-イルブト-2-エン-1
-イルオキシ]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[74]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、ト
リフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミドを、(E)-4-ピ
ロリジン-1-イルブト-2-エン-1-オールと反応させると、トリフェニルホスフィ
ンN-[7-[(E)-4-ピロリジン-1-イルブト-2-エン-1-イルオキシ]キナゾリン-4-イ
ル]イミドが38%収率で得られた；マススペクトル：M+H+545。このようにして得
られた物質を、上記注[74]の最後の段落に記載のものと類似の方法を使用して、
酢酸水溶液と反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+ 285。
【０３８９】 出発物質として使用した(E)-4-ピロリジン-1-イルブト-2-エン-1-オールは、
以下のようにして製造した： 塩化チオニル(9.3ml)を、０℃に冷却しておいた2-ブチン-1,4-ジオール(10g)
、ピリジン(10.3ml)及びトルエン(15ml)の撹拌混合物に少しずつ添加した。この
混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、次いで氷と水との混合物中に注いだ。この
混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液
として石油エーテル(b.p.40-60°C)とジエチルエーテルとの7:3混合物を使用し
て、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、
4-クロロブト-2-イン-1-オール(4.74g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.6
8(t,1H),4.18(d,2H),4.33(d,2H)。
【０３９０】 ピロリジン(7.8ml)を、トルエン(40ml)中の4-クロロブト-2-イン-1-オール(4.
74g)の溶液に滴下添加し、得られた混合物を撹拌し、60°Cに1時間撹拌した。こ
の混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの24:1
混合物を使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
のようにして、4-ピロリジン-1-イルブト-2-イン-1-オール(4.3g)が得られた；N MRスペクトル ：(CDCl3)1.82(t,4H),2.63(t,4H),3.44(t,2H),4.29(t,2H)。
【０３９１】 このようにして得られた物質のTHF(20ml)中の溶液を、THF(8ml)中の水素化リ
チウムアルミニウム(2.35g)の懸濁液に滴下添加し、この混合物を撹拌し、60°C
に2時間加熱した。混合物を5°Cに冷却し、2N水酸化ナトリウム水溶液(28ml)を
ゆっくりと添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化
メチレンと酢酸エチルとの混合物に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの97:3混合物を使用し
て酸化アルミニウムのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにし
て、(E)-4-ピロリジン-1-イルブト-2-エン-1-オール(3.09g)が得られた；NMRス
ペクトル：(CDCl3)1.82(m,4H),2.61(m,4H),3.17(m,2H),4.13(s,2H),5.84(m,2H)
。
【０３９２】 [108] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+452及び
454。 [109] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+438及び
440。
【０３９３】 [110] DMFを反応溶媒として使用した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.5-1.65(m,2H),1.68-1.74(m,2H),1.92(t,2H),1.97(
t,2H),2.05(m,1H),2.45(t,2H),2.88(d,2H),3.98(s,3H),4.22(t,2H),6.68(s,1H),
7.18(s,1H),7.3(s,1H),7.4(t,1H),7.61(d,2H),8.07(s,1H),8.7(s,1H),10.62(s,1
H),12.08(s,1H)；マススペクトル：M+H+547及び549。
【０３９４】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)
プロポキシ]-6-メトキシキナゾリンは、以下のようにして製造した： 2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド(J.Med.Chem.,1977年,20 ,146-149；10g)とゴールドの試薬(7.4g)のジオキサン(100ml)中の混合物を撹拌
し、還流下で24時間加熱した。酢酸ナトリウム(3.02g)と酢酸(1.65ml)とをこの
反応混合物に添加し、さらに3時間加熱した。この混合物を蒸発乾涸させ、水を
残渣に添加し、固体を濾別し、水洗し、蒸発させた。酢酸から再結晶すると、7-
ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.7g,84%)が得ら
れた。
【０３９５】 7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(20.3g)を塩化
チオニル(440ml)とDMF(1.75ml)とに吸収させ、還流下で4時間加熱した。塩化チ
オニルを真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと３回共沸させた。このようにして
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンが得られ、これをさらに精製
することなく使用した；NMRスペクトル：4.88(s,3H),5.25(s,2H),7.44(s,1H),7.
49(s,1H),7.32-7.52(m,5H),8.83(s,1H)。
【０３９６】 粗な7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン、炭酸カリウム(50g)
及び4-ブロモ-2-フルオロフェノール(10ml)のDMF(500ml)中の混合物を撹拌し、1
00°Cに5時間加熱した。この混合物を周囲温度に放冷し、水(2L)に注いだ。得ら
れた固体を単離し、水洗した。固体を塩化メチレンに溶解し、濾過した。濾液を
脱色活性炭で処理し、数分沸騰させて、濾過した。この濾液を蒸発させると、固
体残渣が得られ、これをジエチルエーテルですりつぶした。7-ベンジルオキシ-4
-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０３９７】 このようにして得られた物質と、トリフルオロ酢酸(15ml)との混合物を撹拌し
、還流下で３時間加熱した。反応混合物を放冷し、トルエンを添加し、混合物を
蒸発させた。残渣をジエチルエーテルですりつぶした。沈澱を濾過により集め、
乾燥すると、4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ
ナゾリン(20.3g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０３９８】 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(18
.2g)、1,3-ジブロモプロパン(80ml)、炭酸カリウム(42g)及びDMF(1.2L)との混合
物を撹拌し、45°Cに16時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、濾過し
た。濾液を蒸発させて、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの混
合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げてシリカによるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。このようにして得られた生成物をジエチルエーテ
ル(150ml)ですりつぶし、得られた固体を単離した。このようにして、4-(4-ブロ
モ-2-フルオロフェノキシ)-7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシキナゾリン(14.
4g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.35(m,2H),3.69(t,2H),3.98(s,3H),4
.31(t,2H),7.4-7.6(m,4H),7.78(d,1H),8.78(s,1H)；マススペクトル：M+H+485,4
87及び489。
【０３９９】 このようにして得られた物質の一部(2.4g)、ピペリジン-4-カルボキサミド(0.
82g)、炭酸カリウム(3.46g)及びDMF(40ml)の混合物を撹拌し、45°Cに20時間加
熱した。得られた固体を単離し、DMF、次いで水で洗浄した。このようにして、4
-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-[3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)
プロポキシ]-6-メトキシキナゾリン(2.5g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6 )1.45-1.7(m,4H),1.82-2.1(m,5H),2.22(t,2H),2.86(m,2H),3.96(s,3H),4.03(t,2
H),6.65(s,1H),7.14(s,1H),7.38(s,1H),7.42-7.55(m,3H),7.78(d,1H),8.53(s,1H
)；マススペクトル：M+H+533及び535。
【０４００】 このようにして得られた物質と、イソプロパノール(100ml)中のアンモニア飽
和溶液との混合物をカリウス管に封入し、130°Cで20時間加熱した。混合物を冷
却し、溶媒を蒸発させた。残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)と一緒に、1
時間撹拌した。固体を単離し、水、次いでメタノールの順で洗浄した。このよう
にして、4-アミノ-7-[3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メ
トキシキナゾリン(0.85g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.4-1.7(m,4H),
1.8-2.1(m,5H),2.4(t,2H),2.68(d,2H),3.86(s,3H),4.1(t,2H),6.66(s,1H),7.03(
s,1H),7.15(s,1H),7.33(s,2H),7.53(s,1H),8.23(s,1H)；マススペクトル：M+H+3
60。
【０４０１】 [111] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.5-
1.7(m,4H),1.8-2.1(m,5H),2.4(t,2H),2.88(d,2H),2.94(s,3H),4.0(t,2H),6.65(s
,1H),7.1-7.5(m,5H),8.05(s,1H),8.66(s,1H),10.6(s,1H),11.8(s,1H)；マススペ クトル ：M+H+515。
【０４０２】 [112] THFを補助溶媒として使用した。生成物のデータは以下のようであった
：NMRスペクトル：(CDCl3)1.6-2.3(m,9H),2.35(s,6H),2.53(t,2H),2.99(d,2H),3
.42(s,3H),4.25(t,2H),5.55(s,2H),7.11(s,3H),7.29(s,1H),7.55(s,1H),8.64(s,
1H),9.7(s,1H),11.9(s,1H)；マススペクトル：M+H+507。
【０４０３】 [113] DMFを反応溶媒として使用した。生成物は、DMFとの1:1付加物として反
応混合物から沈澱した。この生成物のデータは以下のようであった：NMRスペク
トル：(CDCl3)1.7-2.3(m,9H),2.37(s,3H),2.54(t,2H),2.88(s,3H),2.95(s,3H),3
.0(m,一部DMFにより不明瞭),3.5(s,3H),4.25(t,2H),5.61(ブロードd,2H),7.16-7
.32(m,4H),7.55(s,1H),8.02(s,1H),8.67(s,1H),9.8(s,1H),12.4(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+527及び529。
【０４０４】 [114] アセトニトリルと数滴のDMFを反応溶媒として使用し、反応混合物を45
°Cに3時間加熱した。反応混合物から沈澱した生成物を単離し、アセトニトリル
、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。この生成物のデータ
は以下のようであった：マススペクトル：M+H+440及び442。
【０４０５】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピニル]
キナゾリンは、以下のようにして製造した： トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.05ml)を、０℃に冷却しておいた、ト
リフェニルホスフィンN-(7-ヒドロキシキナゾリン-4-イル)イミド(0.1g)、ピリ
ジン(0.5ml)及び塩化メチレン(1ml)との撹拌混合物に滴下添加した。この反応混
合物を0°Cで2時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物の別の一部(
0.012ml)を添加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させた。この残渣を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物
を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカによるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして、トリフェニルホスフィンN-(7-ト
リフルオロメタンスルホニルオキシキナゾリン-4-イル)イミド(0.078g)が得られ
た。
【０４０６】 3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピン(J.Amer.Chem.Soc.,1958年,80,4609；0.08
g)のDMF(0.2ml)中の溶液を、トリフェニルホスフィンN-(7-トリフルオロメタン
スルホニルオキシキナゾリン-4-イル)イミド(0.2g)、ヨウ化銅(0.004g)、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g)、トリエチルアミン(0.201
ml)及びDMF(8ml)の混合物に添加した。混合物を注意深く脱気し、アルゴン雰囲
気下に設置した。反応混合物を撹拌し、60°Cに2.5時間加熱した。混合物を周囲
温度に冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンと
メタノールとの9:1混合物を使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィー
により精製した。このようにして、トリフェニルホスフィンN-[7-[3-(ピロリジ
ン-1-イル)-1-プロピニル]キナゾリン-4-イル]イミド(0.18g)が得られた。
【０４０７】 このようにして得られた物質、酢酸(4ml)及び水(4ml)の混合物を撹拌し、100
°Cで15時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液との間で分配した。有機溶液を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として最初は塩化メチレンとメタ
ノールとの9:1混合物、次いで塩化メチレンとメタノール中飽和アンモニア溶液
の19:1混合物を使用する、シリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このようにして、4-アミノ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピニル]キナ
ゾリン(0.038g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.75(m,4H),2.6(m,4H),3.
65(s,2H),7.45(m,1H),7.25(d,1H),7.85(br s,2H),8.2(d,1H),8.4(s,1H)；マス
スペクトル：M+H+253。
【０４０８】 [115] DMFを反応溶媒として使用し、4-ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を
添加して、反応を触媒作用させた。ジエチルエーテルと水との混合物を添加して
、生成物を反応混合物から沈澱させた。生成物を単離し、真空乾燥させた。デー
タは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.72(m,4H),2.6(m,4H),3.69
(s,2H),3.97(s,3H),7.4(m,1H),7.58(m,2H),7.9(s,1H),8.15(s,1H),8.75(s,1H),1
0.8(s,1H),11.95(s,1H)；マススペクトル：M+H+470及び472。
【０４０９】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)-1-
プロピニル]キナゾリンは、以下のようにして製造した： ピリジン(1.13ml)と、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.36ml)の塩化メ
チレン(10ml)中の溶液を、順に、氷浴中で０〜５℃に冷却しておいた4-(2-ブロ
モ-4-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(2.6g)及び塩化
メチレン(40ml)の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹
拌した。混合物をクエン酸水溶液、水、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液の順
で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をイソヘ
キサンとジエチルエーテルとの1:1混合物ですりつぶした。このようにして、4-(
2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-トリフルオロメタンスルホニル
オキシキナゾリン(2.58g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)4.13(s,3H),7.14
-7.5(m,3H),7.81(s,1H),7.91(s,1H),8.7(s,1H)；マススペクトル：M+H+497及び4
99。
【０４１０】 このようにして得られた物質の一部(0.8g)、3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピ
ン(0.57g)、トリエチルアミン(0.8ml)、トリフェニルホスフィン(0.03g)、ビス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.06g)、ヨウ化銅(0.06g)及
びTHF(5ml)の混合物を撹拌し、還流下に3時間加熱した。希炭酸カリウム水溶液
を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとエタノールとの10:1混
合物を使用する、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。こ
のようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-[3-(ピロリ
ジン-1-イル)-1-プロピニル]キナゾリン(0.55g)が得られた；NMRスペクトル：(D
MSOd6)1.75(m,4H),2.64(m,4H),3.71(s,2H),4.01(s,3H),7.38-7.81(m,3H),7.66(s
,1H),8.0(s,1H),8.62(s,1H)；マススペクトル：M+H+456及び458。
【０４１１】 このようにして得られた物質と、イソプロパノール(10ml)中のアンモニアの２
M溶液とをカリウス管に封入し、130°Cに18時間加熱した。反応混合物を蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルと1N炭酸カリウム水溶液との間で分配した。有機溶液を
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をイソヘキサン
とジエチルエーテルとの1:1混合物ですりつぶした。得られた固体を単離し、乾
燥した。このようにして、4-アミノ-6-メトキシ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)-1-
プロピニル]キナゾリン(0.24g)が得られた；マススペクトル：M+H+283。
【０４１２】 [116] DMFを反応溶媒として使用し、4-ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を
添加して反応を触媒作用させた。生成物のデータは以下のようであった：NMRス
ペクトル：(DMSOd6)1.6(m,4H),2.35(m,6H),2.55(m,2H),3.6(m,4H),3.97(s,3H),7
.3-7.6(m,3H),7.83(s,1H),8.11(s,1H),8.72(s,1H),10.78(s,1H),11.95(s,1H)；
マススペクトル：M+H+528及び530。
【０４１３】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(6-モルホリノ-1-ヘキシニル
)キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[115]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、6
-モルホリノ-1-ヘキシンを4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-
トリフルオロメタンスルホニルオキシキナゾリンと反応させると、4-(2-ブロモ-
4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(6-モルホリノ-1-ヘキシニル)キナゾリン
が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.63(m,4H),2.33(m,6H),2.55(m,2H),3.56
(m,4H),4.0(s,3H),7.35-7.8(m,3H),7.65(s,1H),7.96(s,1H),8.6(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+514及び516。
【０４１４】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最後の段落に記載のものと類
似の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 6-モルホリノ-1-ヘキシンは、J.Heterocyclic Chemistry,1994年,31,1421に
記載のものと類似の方法を使用して、6-メシルオキシ-1-ヘキシンとモルホリン
との反応から得られた。
【０４１５】 [117] DMFを反応溶媒として使用し、4-ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を
添加して、反応を触媒作用させた。生成物のデータは以下のようであった：NMR
スペクトル：(DMSOd6)1.6(m,4H),2.32(m,6H),2.55(m,2H),3.55(m,4H),3.98(s,3H
),7.1-7.4(m,3H),7.82(s,1H),8.11(s,1H),8.7(s,1H),10.78(s,1H),11.68(s,1H)
；マススペクトル：M+H+496。
【０４１６】 [118] DMFを反応溶媒として使用し、4-ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を
添加して、反応を触媒作用させた。生成物のデータは以下のようであった：NMR
スペクトル：(DMSOd6)1.55(m,2H),1.85(m,2H),2.28(s,3H),2.56(m,2H),3.9(m,2H
),3.96(s,3H),6.7(s,1H),7.07(s,1H),7.36-7.62(m,3H),7.85(s,1H),8.13(s,1H),
8.71(s,1H)10.8(s,1H),11.95(s,1H)；マススペクトル：M+H+523及び525。
【０４１７】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[6-(2-メチルイミダゾール-1
-イル)-1-ヘキシニル]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[115]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、6
-(2-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ヘキシンを4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノ
キシ)-6-メトキシ-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシキナゾリンと反応さ
せると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-[6-(2-メチルイミ
ダゾール-1-イル)-1-ヘキシニル]キナゾリンが得られた；NMRスペクトル：(DMSO
d6)1.56(m,2H),1.85(m,2H),2.28(s,3H),2.56(m,2H),3.9(m,2H),3.98(s,3H),6.75
(br m,1H),7.1(br m,1H),7.36-7.82(m,3H),7.63(s,1H),7.98(s,1H),8.61(s,1H
)；マススペクトル：M+H+509及び511。
【０４１８】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最後の段落に記載のものと類
似の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 6-(2-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ヘキシンは、J.Heterocyclic Chemistr y ,1994年,31,1421に記載のものと類似の方法を使用して、6-メシルオキシ-1-ヘ
キシンと2-メチルイミダゾールとの反応により得られた。
【０４１９】 [119] DMFを反応溶媒として使用し、4-ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を
添加して、反応を触媒作用させた。生成物のデータは以下のようであった：NMR
スペクトル：(DMSOd6)1.58(m,2H),1.82(m,2H),2.28(s,3H),2.55(m,2H),3.95(m,5
H),6.7(s,1H),7.05(s,1H),7.1-7.4(m,3H),7.85(s,1H),8.12(s,1H),8.74(s,1H),1
0.79(s,1H),11.69(s,1H)；マススペクトル：M+H+491。
【０４２０】 [120] DMFを反応溶媒として使用し、4-ジメチルアミノピリジン(0.1当量)を
添加して、反応を触媒作用させた。生成物のデータは以下のようであった：NMR
スペクトル：(DMSOd6)2.28(s,6H),3.54(s,2H),3.98(s,3H),7.18-7.47(m,3H),7.9
2(s,1H),8.15(s,1H),8.74(s,1H),10.8(s,1H),11.68(s,1H)；マススペクトル：M+
H+412。
【０４２１】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-ジメチルアミノ-1-プロピ
ニル)キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[115]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、3
-ジメチルアミノ-1-プロピンを4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ
-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシキナゾリンと反応させると、4-(2-ブロ
モ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-(3-ジメチルアミノ-1-プロピニル)キ
ナゾリンが得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.29(s,6H),3.55(s,2H),4.0(s,3
H),7.38-7.83(m,3H),7.67(s,1H),8.05(s,1H),8.63(s,1H)；マススペクトル：M+H + 430及び432。
【０４２２】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最後の段落に記載のものと類
似の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 [121] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+467。
【０４２３】 [122] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+454。 [123] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-
1.56(m,2H),1.84-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.86-2.99(m,2H),3.92(s,3H),4.04(d,2
H),7.02(m,1H),7.22(s,1H),7.28(s,1H),7.36(d,1H),8.44(d,1H),8.64(s,1H),8.7
6(s,1H),13.12(s,1H)；マススペクトル：M+H+490及び492。
【０４２４】 [124] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-
1.58(m,2H),1.84-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.58(s,3H),2.86-2.96(m,2H),3.86(s,3
H),4.04(d,2H),7.22-7.28(m,2H),7.36(d,1H),7.92(m,1H),8.6(s,1H),8.76(s,1H)
,9.06(d,1H),12.62(s,1H)；マススペクトル：M+H+481。
【０４２５】 [125] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-
1.56(m,2H),1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.84-2.94(m,2H),3.94(s,3H),4.06(d,2
H),7.1(s,1H),7.76-7.36(m,2H),7.56(d,1H),8.22(s,1H),8.78(m,2H),13.16(s,1H
)；マススペクトル：M+H+524及び526。
【０４２６】 [126] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-
1.56(m,2H),1.86-2.06(m,5H),2.3(s,3H),2.84-2.96(m,2H),3.94(s,3H),3.98(s,3
H),4.04(d,2H),6.84(d,1H),7.04(m,1H),7.2(s,1H),7.28(s,1H),8.3-8.38(m,2H),
8.76(s,1H),12.74(s,1H)；マススペクトル：M+H+486及び488。
【０４２７】 [127] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.44-
1.56(m,2H),1.86-2.06(m,5H),2.3-2.34(m,6H),2.84-2.96(m,2H),3.86(s,3H),3.9
8(s,3H),4.04(d,2H),6.82-6.9(m,2H),7.24(s,1H),7.36(s,1H),8.06(s,1H),8.76(
s,1H),8.9(s,1H),12.64(s,1H)；マススペクトル：M+H+466。
【０４２８】 [128] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1
.54(m,2H),1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.44(s,3H),2.84-2.96(m,2H),3.8(s,3H)
,4.04(d,2H),7.04(m,1H),7.16(d,1H),7.26(s,1H),7.38(s,1H),8.1(s,1H),8.7(s,
1H),9.08(s,1H),12.46(s,1H)；マススペクトル：M+H+470及び472。
【０４２９】 [129] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-
1.56(m,2H),1.84-2.04(m,5H),2.3(s,3H),2.44(s,3H),2.86-2.96(m,2H),3.86(s,3
H),4.04(d,2H),6.8(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.24(s,1H),7.28(s,1H),7.96(m,1H)
,8.58(s,1H),8.72(s,1H),12.4(s,1H)；マススペクトル：M+H+454。
【０４３０】 [130] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-
1.56(m,2H),1.84-2.04(m,5H),2.28(s,3H),2.34(s,3H),2.86-2.96(m,2H),3.86(s,
3H),4.04(d,2H),6.88(m,1H),7.22-7.32(m,3H),8.12(s,1H),8.76(m,2H),12.78(s,
1H)；マススペクトル：M+H+470及び472。
【０４３１】 [131] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.78-
1.84(m,4H),2.16(m,2H),2.5-2.58(m,4H),2.66(t,2H),3.98(s,3H),4.28(t,2H),6.
72-6.8(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.2(s,1H),7.34(s,1H),8.06-8.16(m,1H),8.38(s
,1H),8.76(s,1H),12.76(s,1H)；マススペクトル：M+H+458。
【０４３２】 [132] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.78-
1.84(m,4H),2.16(m,2H),2.48-2.58(m,4H),2.66(t,2H),3.96(s,3H),4.28(t,2H),7
.02(m,1H),7.14(s,1H),7.32-7.4(m,2H),8.3(s,1H),8.46(d,1H),8.78(s,1H),13.0
6(s,1H)；マススペクトル：M+H+490及び492。
【０４３３】 [133] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.78-
1.84(m,4H),2.16(m,2H),2.44(s,3H),2.54-2.6(m,4H),2.68(t,2H),3.84(s,3H),4.
28(t,2H),7.04(m,1H),7.16(d,1H),7.3(s,1H),7.34(s,1H),8.14(d,1H),8.7(s,1H)
,8.8(s,1H),12.4(s,1H)；マススペクトル：M+H+470及び472。
【０４３４】 [134] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.78-
1.84(m,4H),2.16(m,2H),2.44(s,3H),2.5-2.6(m,4H),2.66(t,2H),3.86(s,3H),4.2
8(t,2H),6.72-6.8(m,1H),7.16-7.2(m,2H),7.34(s,1H),7.96(m,1H),8.46(s,1H),8
.72(s,1H),12.4(s,1H)；マススペクトル：M+H+454。
【０４３５】 [135] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.78-
1.84(m,4H),2.06-2.22(m,2H),2.46-2.6(m,7H),2.68(t,2H),3.84(s,3H),4.28(t,2
H),7.28(m,2H),7.36(d,1H),7.92(d,1H),8.7(s,1H),8.8(s,1H),9.08(s,1H),12.66
(s,1H)；マススペクトル：M+H+481。
【０４３６】 [136] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.78-
1.84(m,4H),2.14(m,2H),2.3(s,3H),2.5-2.6(m,4H),2.64(t,2H),3.84(s,3H),4.28
(t,2H),6.88(m,1H),7.28-7.36(m,3H),8.14(d,1H),8.78(s,1H),8.88(s,1H),12.9(
s,1H)；マススペクトル：M+H+470及び472。
【０４３７】 [137] DMFを反応溶媒として使用した。この生成物は二塩酸塩として得られ、
以下のようなデータであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.6-1.7(m,2H),1.82-1.
96(m,2H),2.58-2.62(t,2H),2.8(s,3H),3.3-3.9(m,10H),4.02(s,3H),7.4-7.6(m,3
H),7.95(s,1H),8.21(s,1H),8.8(s,1H),11.6-12.0(m,2H)；マススペクトル：M+H+ 541及び543。
【０４３８】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[6-(N-メチルピペラジン-1-
イル)-1-ヘキシニル]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 上記注[115]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用して、6
-(N-メチルピペラジン-1-イル)-1-ヘキシンを4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキ
シ)-6-メトキシ-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシキナゾリンと反応させ
ると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-[6-(N-メチルピペラ
ジン-1-イル)-1-ヘキシニル]キナゾリンが得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1
.55-1.65(m,4H),2.16(s,3H),2.3-2.45(m,10H),2.5-2.6(m,2H),4.0(s,3H),7.4-7.
8(m,3H),7.65(s,1H),7.98(s,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M+H+527及び529
。
【０４３９】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最後の段落に記載のものと類
似の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 J.Heterocyclic Chemistry,1994年,31,1421に記載のものと類似の方法を使用
して、6-(N-メチルピペラジン-1-イル)-1-ヘキシンは、6-メシルオキシ-1-ヘキ
シンとN-メチルピペラジンとの反応により得られた。
【０４４０】 [138] 反応体を45°Cに20時間加熱した。生成物のデータは以下のようであっ
た：NMRスペクトル：(CDCl3)2.24(s,3H),2.34(s,3H),2.78(s,3H),3.08(s,3H),3.
58(s,3H),5.3(s,2H),7.06(d,1H),7.18(d,1H),7.3-7.52(m,7H),8.64(s,1H),9.4(s
,1H),11.87(s,1H)；マススペクトル：M+H+500。
【０４４１】 出発物質として使用した3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-2,6-ジメチルフェニ
ルイソシアネートは、以下のようにして製造した： ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.081g)の塩化メチレン(1.6ml)中の溶液、3-
アミノ-N,N,2,4-テトラメチルベンズアミド(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1973
年,1-4；0.072g)の塩化メチレン(1.0ml)中の溶液を、順に、4-ジメチルアミノピ
リジン(0.004g)の塩化メチレン(0.4ml)中の溶液に添加した。得られた混合物を
周囲温度で20分間撹拌した。このようにして、3-(N,N-ジメチルカルバモイル)-2
,6-ジメチルフェニルイソシアネートの溶液が得られ、これをさらに精製するこ
となく使用した。
【０４４２】 [139] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)0.37
(m,2H),0.62(m,2H),1.32(m,1H),2.25(s,6H),3.94(s,3H),4.03(d,2H),7.12(s,3H)
,7.22(s,1H),8.07(s,1H),8.66(s,1H),10.38(s,1H),11.68(s,1H)；マススペクト
ル：M+H+393。
【０４４３】 出発物質として使用した4-アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-6-メトキシキナ
ゾリンは、以下のようにして製造した： 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(6.
99g)、シクロプロピルメチルクロリド(2.16g)、ヨウ化カリウム(0.043g)、炭酸
カリウム(12g)及びDMF(200ml)の混合物を撹拌し、45°Cに16時間加熱した。この
混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて、残渣を、溶離液とし
て塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性
を増加させて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。この
ようにして、4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-シクロプロピルメトキシ-6
-メトキシキナゾリン(7.6g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)0.43(m,2H),0
.68(m,2H),1.37(m,1H),4.0(s,3H),4.1(d,2H),7.4(s,1H),7.45(m,1H),7.57(m,2H)
,7.82(m,1H),8.58(s,1H)；マススペクトル：M+H+421及び423。
【０４４４】 出発物質に関する実施例１の当該部分の最終段落に記載のものと類似の方法を
使用して、4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-シクロプロピルメトキシ-6-
メトキシキナゾリン(1.75g)をイソプロパノール中のアンモニアと反応させた。
このようにして、4-アミノ-7-シクロプロピルメトキシ-6-メトキシキナゾリン(1
.75g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)0.36(m,2H),0.58(m,2H),1.3(m,1H),
3.88(s,3H),3.94(d,2H),6.97(s,1H),7.39(br s,2H),7.55(s,1H),8.25(s,1H)；
マススペクトル：M+H+246。
【０４４５】 [140] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.23
-1.46(m,6H),1.55-1.69(m,2H),2.1(s,3H),2.1-2.4(m,10H),2.7-2.8(m,2H),3.97(
s,3H),7.3-7.6(m,3H),7.65(s,1H),8.05(s,1H),8.7(s,1H),10.7(s,1H),12.05(s,1
H)；マススペクトル：M+H+545及び547。
【０４４６】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[6-(N-メチルピペラジン-1-
イル)ヘキシル]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 4-アミノ-6-メトキシ-7-[6-(N-メチルピペラジン-1-イル)-1-ヘキシニル]キナ
ゾリン(0.145g)、活性炭に担持させた10%パラジウム触媒(0.02g)及びエタノール
(10ml)の混合物を、水素の取り込みが停止するまで、水素５気圧下で周囲温度で
撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、固体
の表記化合物が得られた(0.142g)；マススペクトル：M+H+358。
【０４４７】 [141] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.8-2
.0(m,6H),2.5-2.7(m,6H),2.79-2.85(t,2H),3.6(s,3H),7.2-7.4(m,3H),7.4(s,1H)
,7.73(s,1H),8.72(s,1H),9.3-9.45(s,1H),12.3(s,1H)；マススペクトル：M+H+47
4及び476。
【０４４８】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)プロ
ピル]キナゾリンは、上記注[139]に記載のものと類似の方法を使用して、4-アミ
ノ-6-メトキシ-7-[3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピニル]キナゾリンの水素化に
より製造した。
【０４４９】 [142] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.6-
1.75(m,2H),2.1(s,3H),2.2-2.4(m,10H),3.3(m,2H),4.0(s,3H),7.25-7.6(m,3H),7
.94(s,1H),8.19(s,1H),8.5(br t,1H),8.77(s,1H),10.87(s,1H),11.96(s,1H)；
マススペクトル：M+H+546及び548。
【０４５０】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[N-[3-(N-メチルピペラジン-
1-イル)プロピル]カルバモイル]キナゾリンは、以下のようにして製造した： 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-トリフルオロメタンスル
ホニルオキシキナゾリン(9.7g)、酢酸パラジウム(0.137g)、1,3-ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)プロパン(0.402g)、トリエチルアミン(5.5ml)、DMF(60ml)及びメ
タノール(1.2L)の混合物を撹拌し、一酸化炭素10気圧下、70°Cに２時間加熱し
た。この反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を単離し、メタノールで洗浄し、
真空下で乾燥させた。このようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-
メトキシ-7-メトキシカルボニルキナゾリン(5.96g)が得られた；NMRスペクトル
：(DMSOd6)3.91(s,3H),4.02(s,3H),7.4-7.8(m,3H),7.8(s,1H),8.2(s,1H),8.69(s
,1H)；マススペクトル：M+H+407及び409。
【０４５１】 このようにして得られた生成物の一部(2g)、2,4,6-トリメトキシベンジルアミ
ン塩酸塩(2.34g)、無水炭酸カリウム(2.76g)及びDMF(20ml)の混合物を撹拌し、7
0°Cに2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた固
体を単離し、水、次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、80℃、真空下で乾燥さ
せた。このようにして、6-メトキシ-7-メトキシカルボニル-4-(2,4,6-トリメト
キシベンジルアミノ)キナゾリン(1.9g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.
75-3.85(m,15H),4.55(d,2H),6.3(s,2H),7.8(m,2H),7.9(m,1H),8.45(s,1H)；マス スペクトル ：M+H+414。
【０４５２】 このようにして得られた物質の一部(1.8g)を、THF(27ml)、メタノール(14ml)
及び水(14ml)の混合物に懸濁させ、水酸化リチウム(0.945g)を少しずつ添加した
。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発により濃縮し、2N
塩酸水溶液を添加してpH4に酸性化した。得られた固体を単離し、水、次いでジ
エチルエーテルの順で洗浄し、80°Cで乾燥した。このようにして、7-カルボキ
シ-6-メトキシ-4-(2,4,6-トリメトキシベンジルアミノ)キナゾリン(1.68g)が得
られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.7-3.9(m,12H),4.55(s,2H),6.28(s,2H),7.7-
7.9(m,3H),8.42(s,1H)；マススペクトル：M+H+400。
【０４５３】 このようにして得られた物質の一部(0.3g)、3-(N-メチルピペラジン-1-イル)
プロピルアミン(0.33g)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.13g)、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.287g)及びDMF(3ml)の混
合物を、周囲温度で16時間撹拌した。希炭酸カリウム水溶液を添加し、得られた
固体を単離し、水、次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、真空下、60°Cで乾
燥した。このようにして、6-メトキシ-7-[N-[3-(N-メチルピペラジン-1-イル)プ
ロピル]カルバモイル]-4-(2,4,6-トリメトキシベンジルアミノ)キナゾリン(0.28
5g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.58-1.7(m,2H),2.11(s,3H),2.2-2.4(
m,10H),3.2-3.4(m,2H),3.7-3.92(m,12H),4.51(m,2H),6.3(s,2H),7.7-7.86(m,3H)
,8.3-8.4(br t,1H),8.42(s,1H)；マススペクトル：M+H+539。
【０４５４】 このようにして得られた物質、トリフルオロ酢酸(2ml)、アニソール(0.2ml)及
び濃硫酸(0.2ml)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、
残渣をジエチルエーテルと2M炭酸カリウム水溶液との間で分配した。水溶液を蒸
発させ、残渣をメタノールで抽出した。メタノール抽出液を蒸発させ、得られた
固体を真空下で乾燥させた。このようにして、4-アミノ-6-メトキシ-7-[N-[3-(N -メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバモイル]キナゾリン(0.086g)が得ら
れた。マススペクトル：M+H+359。
【０４５５】 [143] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.88
-2.02(m,2H),3.18-3.25(m,2H),4.0(s,3H),4.0-4.08(m,2H),6.88(s,1H),7.22(s,1
H),7.3-7.6(m,4H),7.98(s,1H),8.22(s,1H),8.55-8.6(br t,1H),8.8(s,1H),10.9
(s,1H),11.98(s,1H)；マススペクトル：M+H+514及び516。
【０４５６】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-[N-[3-(N-メチルピペラジン-
1-イル)プロピル]カルバモイル]キナゾリンは、上記注[142]に記載のものと類似
の方法を使用して、7-カルボキシ-6-メトキシ-4-(2,4,6-トリメトキシベンジル
アミノ)キナゾリンと3-(1-イミダゾリル)プロピルアミンとの反応、次いで2,4,6
-トリメトキシベンジル基の開裂により製造した。
【０４５７】 [144] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)2.2(
s,3H),3.18-3.24(m,4H),3.3-3.4(m,4H),3.97(s,3H),7.18(s,1H),7.3-7.6(m,3H),
7.98(s,1H),8.65(s,1H),10.6(s,1H),12.12(s,1H)；マススペクトル：M+H+461及
び463。
【０４５８】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペラジン-1-イル
)キナゾリンは、以下のようにして製造した： 4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-トリフルオロメタンスル
ホニルオキシキナゾリン(0.8g)、1-メチルピペラジン(0.35ml)、炭酸セシウム(0
.78g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.088g)、ビス(ジベンジ
リデンアセトン)パラジウム(0.046g)及びトルエン(12ml)の混合物を撹拌し、100
°Cに6時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配
した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの混合
物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカによるカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。このようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェ
ノキシ)-6-メトキシ-7-(N-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン(0.26g)が得ら
れた；NMRスペクトル：(CDCl3)2.4(s,3H),2.66-2.68(m,4H),3.34-3.38(m,4H),4.
05(s,3H),7.1-7.44(m,3H),7.38(s,1H),7.55(s,1H),8.58(s,1H)；マススペクトル ：M+H+447及び449。
【０４５９】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最後の段落に記載のものと類
似の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 [145] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.43
(s,9H),3.13-3.19(m,4H),3.45-3.55(m,4H),4.0(s,3H),7.2(s,1H),7.35-7.6(m,3H
),8.02(s,1H),8.65(s,1H),10.65(s,1H),12.1(s,1H)；マススペクトル：M+H+547
及び549。
【０４６０】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジ
ン-1-イル]-6-メトキシキナゾリンは、以下のようにして製造した： 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンを1-メチルピペラジンの代わりに使
用した以外には、出発物質の製造に関する、上記注[144]の当該部分の最初の段
落に記載の方法を繰り返した。このようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノ
キシ)-6-メトキシ-7-[N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]キナゾ
リンが得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.5(s,9H),3.22(m,4H),3.66(m,4H),4.
08(s,3H),7.1-7.46(m,3H),7.35(s,1H),7.57(s,1H),8.58(s,1H)；マススペクトル ：M+H+533及び535。
【０４６１】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最終段落に記載のものと類似
の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 [146] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.75
-1.85(m,2H),2.3-2.45(m,6H),3.25-3.35(m,2H),3.6-3.68(m,4H),4.0(s,3H),6.7(
s,1H),6.89(t,1H),7.35-7.6(m,3H),7.88(s,1H),8.51(s,1H),10.3(s,1H),12.25(s
,1H)；マススペクトル：M+H+505及び507。
【０４６２】 出発物質として使用した4-アミノ-6-メトキシ-7-(3-モルホリノプロピルアミ
ノ)キナゾリンは、以下のようにして製造した： 3-モルホリノプロピルアミンを1-メチルピペラジンの代わりに使用した以外に
は、出発物質の製造に関する上記注[144]の当該部分の最初の段落に記載の方法
を繰り返した。このようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキ
シ-7-(3-モルホリノプロピルアミノ)キナゾリンが得られた；NMRスペクトル：(C
DCl3)1.9-2.0(m,2H),2.48-2.6(m,6H),3.35-3.42(m,2H),3.78-3.82(m,4H),4.07(s
,3H),6.4-6-48(t,1H),6.86(s,1H),7.1-7.42(m,3H),7.43(s,1H),8.5(s,1H)；マス スペクトル ：M+H+491及び493。
【０４６３】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最終段落に記載のものと類似
の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 [147] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)2.0-
2.12(m,2H),3.15-3.25(m,2H),4.0(s,3H),4.05-4.12(m,2H),6.45-6.5(t,1H),6.68
(s,1H),6.9(s,1H),7.22(s,1H),7.35-7.6(m,3H),7.65(s,1H),7.88(s,1H),8.55(s,
1H),10.35(s,1H),12.22(s,1H)；マススペクトル：M+H+486及び488。
【０４６４】 出発物質として使用した4-アミノ-7-(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)
-6-メトキシキナゾリンは、以下のようにして製造した： 3-イミダゾール-1-イルプロピルアミンを1-メチルピペラジンの代わりに使用
した以外には、出発物質の製造に関する上記注[144]の当該部分の最初の段落に
記載の方法を繰り返した。このようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ
)-7-(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた
；NMRスペクトル：(CDCl3)2.2-2.3(m,2H),3.3-3.4(m,2H),4.05(s,3H),4.1-4.15(
m,2H),5.04-5.13(br t,1H),6.88(s,1H),6.96(s,1H),7.1(s,1H),7.15-7.5(m,3H)
,7.45(s,1H),7.52(s,1H),8.55(s,1H)；マススペクトル：M+H+472及び474。
【０４６５】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最終段落に記載のものと類似
の方法を使用して、アンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 [148] 反応体を45°Cに20時間加熱した。生成物のデータは以下のようであっ
た：NMRスペクトル：(CDCl3)1.2-1.4(m,2H),1.66-1.94(m,5H),2.14(s,3H),2.16(
s,3H),2.26(s,3H),2.7(m,2H),2.78(s,3H),2.98(s,3H),3.94(s,3H),4.04(d,2H),7
.0(d,1H),7.18(d,1H),7.24(s,1H),8.02(s,1H),8.64(s,1H),10.36(s,1H),11.72(s
,1H)；マススペクトル：M+H+521。
【０４６６】 [149] 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.73(
m,4H),2.09(m,2H),2.28(s,3H),2.48(br m,4H),2.57(t,2H),3.35(s,3H),4.18(t,
2H),5.24(s,1H),7.08(d,2H),7.19(s,1H),7.27(t,1H),7.42(s,1H),8.61(s,1H),9.
72(s,1H),12.19(s,1H)；マススペクトル：M+H+470及び472。
【０４６７】 [150] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+450及び
452。 出発物質として使用した4-アミノ-7-(3-メトキシプロピルアミノ)-6-メトキシ
キナゾリンは、以下のようにして製造した： 3-メトキシプロピルアミンを1-メチルピペラジンの代わりに使用した以外には
、出発物質の製造に関する上記注[144]の当該部分の最初の段落に記載の方法を
繰り返した。このようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-7-(3-メト
キシプロピルアミノ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０４６８】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最終段落に記載のものと類似
の方法を使用してアンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 [151] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+421及び
423。
【０４６９】 出発物質として使用した4-アミノ-7-(2-アミノエチルアミノ)-6-メトキシキナ
ゾリンは、以下のようにして製造した： エチレンジアミンを1-メチルピペラジンの代わりに使用した以外には、出発物
質の製造に関する上記注[144]の当該部分の最初の段落に記載の方法を繰り返し
た。このようにして、7-(2-アミノエチルアミノ)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェ
ノキシ)-6-メトキシキナゾリンが得られた。
【０４７０】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最終段落に記載のものと類似
の方法を使用してアンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 [152] 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+491及び
493。
【０４７１】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-メチル
アミノ]-6-メトキシキナゾリンは、以下のようにして製造した： N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-メチルアミンを1-メチルピペラジンの代わり
に使用した以外には、出発物質の製造に関する上記注[144]の当該部分の最初の
段落に記載の方法を繰り返した。このようにして、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェ
ノキシ)-7-[N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-メチルアミノ]-6-メトキシキナゾリ
ンが得られた。
【０４７２】 このようにして得られた物質を、上記注[115]の最終段落に記載のものと類似
の方法を使用してアンモニアと反応させると、必要な出発物質が得られた。 実施例３ 1-(7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イル)-3-(2,6-ジク
ロロフェニル)ウレア 2,6-ジクロロフェニルイソシアネート(0.745g)を、4-アミノ-7-ベンジルオキ
シ-6-メトキシキナゾリン(0.279g)のクロロホルム(10ml)中の溶液に添加し、こ
の反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。得られた沈澱を濾過により単離した
。このようにして、表記化合物(0.343g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3
.96(s,3H),5,32(s,2H),7.35-7.60(m,10H),8.1(s,1H),8.69(s,1H),10.65(s,1H),1
2.09(s,1H)；マススペクトル：M+H+467及び469。
【０４７３】 実施例４ 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)
ウレア 実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、2,6-ジクロロフェニルイソシ
アネートを4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン(欧州特許出願第30156号,Chemic
al Abstract 第95巻,アブストラクト187290)と反応させると、表記化合物が得
られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.96(s,3H),7.31(m,2H),7.38(t,1H),7.5(d,2H
),7.6(d,2H),8.43(s,1H),8.7(s,1H),10.61(s,1H),12.09(s,1H)；マススペクトル ：M+H+393及び395。
【０４７４】 実施例５ 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン
-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]-3-メチルウレア 6-メトキシ-4-メチルアミノ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リン(0.195g)を、アルゴン下で2,6-ジクロロフェニルイソシアネート(0.3g)に添
加し、スパチュラで固体をよく混合した。この混合物を緩やかに撹拌しながら85
°Cに40分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、クロロホルム(15ml)と
メタノール(5ml)との混合物に溶解し、溶離液として塩化メチレンと1%水酸化ア
ンモニウム水溶液との混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、
シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、表
記化合物(0.016g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.5(m,2H),1.98(m,5H),2
.3(s,3H),2.91(d,2H),3.6(s,3H),4.02(s,3H),4.03(d,2H),7.1(t,1H),7.28(s,2H)
,7.37(d,2H),8.61(s,1H),8.96(s,1H)；マススペクトル：M+H+504。
【０４７５】 出発物質として使用した6-メトキシ-4-メチルアミノ-7-(N-メチルピペリジン-
4-イルメトキシ)キナゾリンは、以下のようにして製造した： 4-クロロ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(1g
)とメチルアミン(THF中1M溶液；20ml)との混合物をカリウス管中、撹拌しながら
120°Cで16時間加熱した。カリウス管を冷却し、開封して、反応混合物を蒸発さ
せた。残渣をクロロホルムと2N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。クロ
ロホルム溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、得られた固体をメチルte rt -ブチルエーテル(20ml)で洗浄した。このようにして、必要な出発物質が得ら
れた(0.48g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.33(m,2H),1.8(m,5H),2.14(s,3H),2.76
(d,2H),2.96(d,3H),3.85(s,3H),3.92(d,2H),7.03(s,1H),7.51(s,1H),7.84(q,1H)
,8.31(s,1H)。
【０４７６】 実施例６ 1-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリ
ン-4-イル]-3-(2-メチルベンジル)ウレア 実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、2-メチルベンジルイソシアネ
ートを、4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リンと反応させた。得られた固体を、溶離液として塩化メチレン、メタノール及
び1%水酸化アンモニウム水溶液の混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性
を上げて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このよう
にして、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.39-1.56(m,2H),1.84
-2.04(m,5H),2.29(s,3H),2.39(s,3H),2.9(d,2H),3.92(s,3H),4.03(d,2H),4.66(d
,2H),7.21(m,4H),7.34(m,2H),8.6(s,1H),8.74(s,1H),10.44(t,1H)；マススペク
トル：M+H+450。
【０４７７】 実施例７ 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)
ウレア 2,6-ジクロロフェニルイソシアネート(0.075g)を、4-アミノチエノ[3,2-d]ピ
リミジン(Tetrahedron,1971年,27,487；0.201g)とアセトニトリル(16ml)との混
合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。沈澱を単離し、ジ
エチルエーテル、次いでメタノールの順で洗浄した。このようにして、表記化合
物(0.31g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)7.25(t,1H),7.45(d,1H),7.55(d
,1H),7.95(d,1H),8.4(s,1H),8.8(s,1H),11.7(br s,1H)；マススペクトル：M+H+ 339及び341；元素分析：実測値：C,45.8；H,2.4；N,16.5；C13H8Cl2N4OSの計算
値：C,46.03；H,2.38；N,16.52%。
【０４７８】 実施例８ (E)-3-[4-[3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド]チエノ[3,2-d]ピリ
ミジン-6-イル]アクリル酸 塩化水素ガスを、０℃に冷却しておいたtert-ブチル(E)-3-[4-[3-(2,6-ジクロ
ロフェニル)ウレイド]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]アクリレート(1.4g)の
塩化メチレン(200ml)中の溶液内に３時間通気させた。混合物を蒸発させると、
このようにして、表記化合物がその塩酸塩(1.3g)として得られた；NMRスペクト
ル：(DMSOd6及びCF3COOD)6.6(d,1H,J=16Hz),7.4(t,1H),7.65(d,2H),7.95(d,1H),
7.96(s,1H),8.9(s,1H)；マススペクトル：M+H+409、411及び413。
【０４７９】 出発物質として使用したtert-ブチル(E)-3-[4-[3-(2,6-ジクロロフェニル)ウ
レイド]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]アクリレートは、以下のようにして製
造した： メチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(94g)、ホルムアミジン酢酸塩
(187g)及び2-ヒドロキシエチルメチルエーテル(1L)の混合物を撹拌し、還流下で
３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水(400ml)を添加した。得られた
固体を単離し、水、次いでジエチルエーテルで徹底的に洗浄し、真空下で乾燥さ
せた。このようにして、3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(65g)が
得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)7.4(d,1H),8.15(s,1H),8.18(d,2H)；マスス ペクトル ：M+Na+175。
【０４８０】 このようにして得られた物質の一部(20g)、塩化チオニル(250ml)及びDMF(1ml)
の混合物を還流下2時間加熱した。この混合物を蒸発させた。トルエンを添加し
、混合物を蒸発させた。残存する固体を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶
液との間で分配した。この有機層を、水、次いで塩水の順で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた固体を石油エーテル(b.p
.60-80°C)ですりつぶし、再び単離し、真空下で乾燥させた。このようにして、
4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(18.5g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)
7.65(d,1H),8.1(d,1H),9.0(s,1H)；マススペクトル：M+170及び172。
【０４８１】 このようにして得られた物質の一部(17g)をDMF(100ml)に溶解した。ナトリウ
ムメチルチオレート(9.1g)を添加し、混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。混
合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルとの9:1混合物を使用す
る、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、4-メ
チルチオチエノ[3,2-d]ピリミジン(16.5g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)
2.76(s,3H),7.5(d,1H),7.85(d,1H),8.97(s,1H)。
【０４８２】 このようにして得られた物質の一部(5.5g)をTHF(20ml)に溶解し、−78°Cに冷
却した。リチウムジイソプロピルアミド[ジイソプロピルアミン(10.5ml)とn-ブ
チルリチウム(THF中2.5M；30ml)とを使用して製造]を添加し、混合物を−78°C
で１時間撹拌した。DMF(7ml)を添加し、混合物を周囲温度に放置して温め、16時
間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間
で分配した。有機層を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチ
ルとの9:1混合物を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した
。このようにして、6-ホルミル-4-メチルチオチエノ[3,2-d]ピリミジン(4.1g)が
得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)2.78(s,3H),8.13(s,1H),9.04(s,1H),10.23(s
,1H)；マススペクトル：M+H+211。
【０４８３】 tert-ブトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン(20.6g)を、6-ホル
ミル-4-メチルチオチエノ[3,2-d]ピリミジン(9.6g)の塩化メチレン(500ml)中の
溶液に少しずつ添加し、この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物をその
元の容積の半分まで濃縮し、シリカカラムに注いだ。このカラムを最初は塩化メ
チレンで、次いで塩化メチレンと酢酸エチルとの19:1混合物で溶離した。このよ
うにして得られた物質を石油エーテル(b.p.60-80°C)ですりつぶし、再び単離し
、真空下で乾燥させた。このようにして、tert-ブチル(E)-3-(4-メチルチオチエ
ノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート(12g)が得られた；NMRスペクトル：(
CDCl3)1.54(s,9H),2.76(s,3H),6.42(d,1H,J=15Hz),7.53(s,1H),7.8(d,1H),8.94(
s,1H)；マススペクトル：M+H+308。
【０４８４】 このようにして得られた物質の一部(2.9g)を塩化メチレン(200ml)に溶解し、m -クロロペルオキシ安息香酸(70%；9.25g)を添加した。得られた混合物を周囲温
度で2時間撹拌した。混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
希(5%)重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。このようにして、tert-ブチル(E)-3-(4-メチルスルホニルチエ
ノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート(3.1g)が得られた；NMRスペクトル：
(CDCl3)1.55(s,9H),3.39(s,3H),6.6(d,1H,J=16Hz),7.71(s,1H),7.85(d,1H),9.3(
s,1H)。
【０４８５】 このようにして得られたスルホン(3g)のTHF(100ml)中の溶液を０°Cに冷却し
、この溶液の中に気体アンモニアを２時間通気させた。混合物を蒸発させ、残渣
をジエチルエーテルですりつぶした。このようにして得られた固体を、溶離液と
して塩化メチレンとメタノールとの49:1混合物を使用する、シリカのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。このようにして、tert-ブチル(E)-3-(4-アミノ
チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)アクリレート(1.7g)が得られた；NMRスペクト ル ：(CDCl3)1.55(s,9H),5.25(br s,2H),6.38(d,1H,J=16Hz),7.51(s,1H),7.76(d
,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M+H+277。
【０４８６】 このようにして得られた物質、2,6-ジクロロフェニルイソシアネート(1.41g)
及び塩化メチレン(250ml)の混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水を添加し、有
機層を分離し、水次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた
。この残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの49:1混合物を使用す
る、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、tert -ブチル(E)-3-[4-[3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド]チエノ[3,2-d]ピリミジ
ン-6-イル]アクリレート(1.5g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.57(s,9H)
,6.29(d,1H,J=16Hz),7.3(t,1H),7.53(d,2H),7.55(s,1H),7.74(d,1H),8.8(s,1H),
9.95(br s,1H),11.8(br s,1H)；マススペクトル：M+H+465、467及び469。
【０４８７】 実施例９ (E)-3-[4-[3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド]チエノ[3,2-d]ピリ
ミジン-6-イル]-N-(2-ピペリジノエチル)アクリルアミド ジフェニルホスホリルアジド(0.085ml)を、(E)-3-[4-[3-(2,6-ジクロロフェニ
ル)ウレイド]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]アクリル酸塩酸塩(0.11g)、2-ピ
ペリジノエチルアミン(0.064g)、トリエチルアミン(0.07ml)とDMF(1.5ml)との混
合物に添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用し、混合割合
を変えて、徐々に極性を上げて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。このようにして得られた物質をジエチルエーテルですりつぶし、単
離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、表記
化合物(0.087g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3COOD)1.3-1.5(m,1H
),1.6-1.8(m,4H),1.85(d,2H),2.95(t,2H),3.2(t,2H),3.55(d,2H),3.6(t,2H),6.8
2(d,1H,J=16Hz),7.4(t,1H),7.6(d,1H),7.86(s,1H),7.86(d,1H),8.95(s,1H)；マ
ススペクトル：M+H+519及び521。
【０４８８】 実施例１０ 実施例９に記載のものと類似の方法を使用して、適当なアミンを(E)-3-[4-[3-
(2,6-ジクロロフェニル)ウレイド]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]アクリル酸
と反応させると、表IIに記載の化合物が得られた。
【０４８９】
【表９】
【０４９０】 注 (a) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)2.9(s,6H),3.25(t,2H),3.6(t,2H),6.9(d,1H,J=16Hz),7.42(t,1H),7.65(d,2
H),7.85(d,1H),7.88(s,1H),9.05(s,1H)；マススペクトル：M+H+479及び481。
【０４９１】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)1.8-1.9(m,2H),2.81(s,3H),3.15(m,2H),3.3(t,2H),6.84(d,1H,J=19Hz),7.4
5(t,1H),7.6(d,2H),7.81(d,1H),7.85(s,1H),9.02(s,1H)；マススペクトル：M+H+ 493及び495。
【０４９２】 (c) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)1.8-1.95(m,2H),1.95-2.1(m,2H),3.0-3.15(m,2H),3.3(t,2H),3.55(t,2H),3
.55-3.7(m,2H),6.8(d,1H),7.42(t,1H),7.6(d,2H),7.82(d,1H),7.84(s,1H),8.9(s
,1H)；マススペクトル：M+H+505及び507。
【０４９３】 (d) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)1.65-1.75(m,2H),1.9-2.0(m,2H),2.3(t,2H),3.25(t,2H),3.3(t,2H),3.4(t,
2H),6.25(d,1H,J=16Hz),7.42(t,1H),7.62(d,2H),7.81(d,1H),7.85(s,1H),9.12(s
,1H)；マススペクトル：M+H+533及び535。
【０４９４】 (e) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)1.85-2.0(m,2H),3.0-3.25(m,4H),3.3(t,2H),3.5(d,2H),3.7(t,2H),4.0(d,2
H),6.9(d,1H,J=16Hz),7.45(t,1H),7.61(d,2H),7.85(d,1H),7.87(s,1H),9.08(s,1
H)；マススペクトル：M+H+535及び537。
【０４９５】 (f) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)1.85-2.0(m,2H),2.95(s,3H),3.2-3.4(m,6H),3.4-4.0(br m,6H),6.85(d,1H
,J=14Hz),7.42(t,1H),7.65(d,2H),7.82(d,1H),7.85(s,1H),9.0(s,1H)；マススペ クトル ：M+H+548及び550。
【０４９６】 (g) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)2.0-2.1(m,2H),3.25(t,2H),4.25(t,2H),6.75(d,1H,J=15Hz),7.2-7.3(d,1H)
,7.4(t,2H),7.6(d,2H),7.85(m,2H),8.9(s,1H),9.2(s,1H)；マススペクトル：M+H + 516。
【０４９７】 (h) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)4.75(br s,2H),6.95(d,1H,J=15Hz),7.4(t,1H),7.6(d,1H),7.85(s,1H),7.8
7(d,1H),8.05(d,2H),8.9(d,2H),8.93(s,1H)；マススペクトル：M+H+499及び501
。
【０４９８】 (i) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)3.25(t,2H),3.7(t,2H),6.8(d,1H,J=15Hz),7.42(t,1H),7.62(d,2H),7.75(d,
1H),7.83(s,1H),8.0(t,1H),8.05(d,1H),8.58(t,1H),8.9(d,1H),9.0(s,1H)；マス スペクトル ：M+H+513及び515。
【０４９９】 (j) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6及びCF3 COOD)3.4(s,3H),5.0(s,2H),7.35-7.5(m,2H),7.61(d,2H),7.8(d,1H),7.98(s,1H),
7.85-8.1(m,2H),8.6(t,1H),8.9(d,1H),9.0(s,1H)；マススペクトル：M+H+513及
び515。
【０５００】 実施例１１ 1-ベンジル-3-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメト
キシ)キナゾリン-4-イル]ウレア 反応混合物を35℃に１６時間加熱した以外には、実施例１に記載のものと類似
の方法を使用して、ベンジルイソシアネートを4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチ
ルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリンと反応させると、表記化合物が得られ
た；NMRスペクトル：(DMSOd6)：1.3-1.5(m,2H),1.8-1.9(m,4H),1.95(t,1H),2.2(
s,3H),2.8(br d,2H),3.9(br s,3H),4.0(br d,2H),4.5(br d,2H),7.2-7.3(m,
2H),7.3-7.4(m,4H),8.0(br s,1H),8.55(br s,1H),10.2-10.5(br s,1H),10.4(
t,1H)；マススペクトル：M+H+436。
【０５０１】 実施例１２ 1-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リン-4-イル]-3-フェネチルウレア 実施例３に記載のものと類似の方法を使用して、フェネチルイソシアネートを
4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリンと反
応させると、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：：(CDCl3)1.48(m,2H),1.9
8(m,5H),2.29(s,3H),2.91(m,4H),3.7(q,2H),4.02(d,5H),7.28(m,一部CHCl3ピー
クにより不明瞭),8.47(s,1H),8.65(s,1H),10.1(s,1H)；マススペクトル：M+H+45
0。
【０５０２】 実施例１３ 他に記載しない限り、クロロホルムを反応溶媒として塩化メチレンの代わりに
使用した以外には、実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、適当な4-ア
ミノキナゾリンを適当なイソシアネートと反応させると、表IIIに記載の化合物
が得られた。
【０５０３】
【表１０】
【０５０４】 注 (a) 反応溶媒として塩化メチレンの代わりにDMFを使用した。生成物のデータ
は以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.48(m,2H),1.97(m,5H),2.29(s
,3H),2.91(m,2H),3.81(s,3H),4.04(d,2H),7.25(s,2H),7.3(d,2H),7.57(d,2H),8.
73(s,1H),8.91(s,1H),12.5(s,1H)；マススペクトル：M+H+456及び458。
【０５０５】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.51(m,
2H),1.92(m,5H),2.3(s,3H),2.92(d,2H),3.9(s,3H),4.03(d,2H),7.2(s,1H),7.24(
s,一部CHCl3ピークにより不明瞭),7.41(m,2H),7.82(s,1H),8.55(s,1H),8.74(s,1
H),12.55(s,1H)；マススペクトル：M+H+490及び492。
【０５０６】 (c) DMFを反応溶媒として塩化メチレンの代わりに使用した。生成物のデータ
は以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.48(m,2H),1.95(m,5H),2.28(s
,3H),2.95(d,2H),3.91(s,3H),4.03(d,2H),7.11(s,1H),7.26(s,2H),7.58(s,2H),8
.63(s,1H),8.75(s,1H),12.7(s,1H)；マススペクトル：M+H+490及び492。
【０５０７】 (d) 塩化メチレンを反応溶媒として使用し、反応混合物を35°Cに16時間加熱
した。生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.2-1.4
(m,2H),1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.8(d,2H),3.9(br s,3H),4.0(br
d,2H),7.2(s,1H),7.4-7.45(m,2H),7.5-7.55(m,2H),7.6-7.7(m,2H),8.0(br s,
1H),8.7(br s,1H)；マススペクトル：M+H+500及び502。
【０５０８】 (e) 塩化メチレンを反応溶媒として使用し、反応混合物を35°Cに16時間加熱
した。生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.3-1.4
(m,2H),1.7-1.8(m,4H),1.85(t,1H),2.1(s,3H),2.7(d,2H),3.9(s,3H),4.0(br d,
2H),7.2(s,1H),7.8(d,2H),7.9(s,1H),8.1(d,2H),8.6(br s,1H),10.2-10.5(br
s,1H),12.3-12.7(br s,1H)；マススペクトル：M+H+467。
【０５０９】 実施例１４ 1-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リン-4-イル]-3-(trans-2-フェニルシクロプロピル)ウレア trans-2-フェニルシクロプロピルイソシアネート(0.2ml)を、4-アミノ-6-メト
キシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(0.1g)とクロロホルム
(3ml)との撹拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で20時間撹拌した。
この反応混合物をクロロホルム(3ml)で希釈し、トリス-(2-アミノエチル)アミン
ポリスチレン樹脂(0.5g)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合
物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンと2Mメタノ
ール性アンモニアとの混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、
シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表記化合
物(0.11g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.24-1.38(m,2H),1.41-1.57(m,2
H),1.87-2.05(m,5H),2.21(m,1H),2.3(s,3H),2.91(d,2H),3.05(m,1H),3.97(s,3H)
,4.04(d,2H),7.1-7.26(m,6H、一部CHCl3ピークにより不明瞭),7.34(m,1H),8.66(
s,1H),8.72(s,1H),10.31(s,1H)；マススペクトル：M+H+462。
【０５１０】 実施例１５ 1-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リン-4-イル]-3-[(S)-(-)-a-メチルベンジル]ウレア 実施例１４に記載のものと類似の方法を使用して、(S)-(-)-a-メチルベンジル
イソシアネートを4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ
)キナゾリンと反応させると、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1
.4-1.56(m,2H),1.61(d,3H),1.84-2.05(m,5H),2.31(s,3H),2.91(d,2H),3.88(s,3H
),4.04(d,2H),5.2(m,1H),7.23(d,2H),7.3-7.41(m,5H),8.66(s,1H),8.7(s,1H),10
.58(s,1H)；マススペクトル：M+H+450。
【０５１１】 実施例１６ 1-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リン-4-イル]-3-[(R)-(+)-αメチルベンジル]ウレア 実施例１４に記載のものと類似の方法を使用して、(R)-(+)-a-メチルベンジル
イソシアネートを、4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキ
シ)キナゾリンと反応させると、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3 )1.39-1.56(m,2H),1.64(d,3H),1.86-2.05(m,5H),2.3(s,3H),2.9(d,2H),3.9(s,3H
),4.01(d,2H),5.19(m,1H),7.24(d,2H),7.32-7.41(m,5H),8.44(s,1H),8.67(s,1H)
,10.5(s,1H)；マススペクトル：M+H+450。
【０５１２】 実施例１７ 1-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リン-4-イル]-3-[1-(1-ナフチル)エチル]ウレア 実施例１４に記載のものと類似の方法を使用して、1-(1-ナフチル)エチルイソ
シアネートを4-アミノ-6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キ
ナゾリンと反応させると、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.41
-1.57(m,2H),1.76(m,一部水のピークにより不明瞭),1.86-2.05(m,5H),2.02(s,3H
),2.91(s,2H),3.87(s,3H),4.02(d,2H),5.95(s,1H),7.19(s,1H),7.23(s,1H),7.39
-7.52(m,3H),7.6(d,1H),7.71(d,1H),7.84(m,1H),8.12(m,1H),8.57(s,1H),8.64(s
,1H),10.67(t,1H)；マススペクトル：M+H+500。
【０５１３】 実施例１８はない 実施例１９ 実施例１４に記載のものと類似の方法を使用して、他に記載しない限り、適当
な4-アミノキナゾリンを(R)-(+)-a-メチルベンジルイソシアネートと反応させる
と、表IVに記載の化合物が得られた。
【０５１４】
【表１１】
【０５１５】 注 (a) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.63(d,
3H),1.87(s,4H),2.74(s,4H),3.07(t,2H),3.98(s,3H),4.34(t,2H),5.18(m,1H),7.
19-7.4(m,7H),8.68(d,2H),10.54(d,1H)；マススペクトル：M+H+436。
【０５１６】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.47(m,
2H),1.66(d,7H),2.54(t,4H),2.9(t,2H),3.89(s,3H),4.3(t,2H),5.19(m,1H),7.2-
7.4(m,7H),8.68(s,1H),8.8(s,1H),10.55(d,1H)；マススペクトル：M+H+450。
【０５１７】 (c) (S)-(-)-a-メチルベンジルイソシアネートを、(R)-(+)-a-メチルベンジ
ルイソシアネートの代わりに使用した。生成物のデータは以下のようであった： NMRスペクトル ：(CDCl3)1.47(m,2H),1.62(m,7H),2.56(s,4H),2.9(t,2H),3.88(s,
3H),4.31(t,2H),5.17(m,1H),7.19-7.41(m,7H),8.68(s,1H),8.8(s,1H),10.55(d,1
H)；マススペクトル：M+H+450。
【０５１８】 (d) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4(d,3
H),2.65(t,4H),3.05(t,2H),3.75(t,4H),3.87(s,3H),4.31(t,2H),5.18(m,1H),7.1
4(d,2H),7.19-7.41(m,5H),8.68(s,1H),8.85(s,1H),10.54(d,1H)；マススペクト
ル：M+H+452。
【０５１９】 (e) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.63(d,
3H),3.46(t,2H),3.75(m,4H),3.93(s,3H),4.29(t,2H),4.61(s,1H),5.17(m,1H),7.
2-7.41(m,7H),8.57(s,1H),8.67(s,1H),10.5(d,1H)；マススペクトル：M+H+451。
【０５２０】 (f) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.62(d,
3H),1.87(s,4H),2.2(m,2H),2.7(s,4H),2.8(t,2H),3.91(s,3H),4.24(t,2H),5.18(
m,1H),7.2-7.27(m,2H),7.29-7.32(m,5H),8.44(s,1H),8.67(s,1H),10.47(d,1H)； マススペクトル ：M+H+450。
【０５２１】 (g) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.39(m,
2H),1.62(d,3H),1.9(s,4H),2.39(t,2H),2.8-3.01(br m,6H),3.9(s,3H),4.24(t,
2H),5.14(m,1H),7.1-7.44(m,7H),8.45(s,1H),8.65(s,1H),10.45(d,1H)；マスス
ペクトル：M+H+464。
【０５２２】 (h) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.62(d,
3H),2.13(m,2H),2.59(m,6H),3.85(t,4H),3.91(s,3H),4.26(t,2H),5.18(m,1H),7.
2-7.4(m,7H),8.5(s,1H),8.77(s,1H),10.5(d,1H)；マススペクトル：M+H+466。
【０５２３】 (i) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.62(d,
3H),1.76(s,4H),2.1(m,2H),2.31(s,3H),2.4-2.6(m,6H),3.92(s,3H),4.24(t,2H),
5.19(m,1H),7.21-7.41(m,7H),8.49(s,1H),8.68(s,1H),10.5(d,1H)；マススペク
トル：M+H+479。
【０５２４】 (j) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.59(d,
3H),3.39(s,3H),3.6(m,2H),3.76(m,2H),3.87(s,3H),4.0(t,2H),4.36(t,2H),5.21
(m,1H),7.19-7.39(m,7H),8.69(s,1H),8.97(s,1H),10.58(d,1H)；マススペクトル ：M+H+441。
【０５２５】 (k) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.38(b
r s,2H),1.53(m,6H),2.0(m,2H),3.3-3.53(br s,6H),3.95(s,3H),4.17(t,2H),5
.04(m,1H),7.25(s,1H),7.37(br m,5H),8.02(s,1H),8.65(s,1H),10.1(s,1H),10.
5(d,1H)；マススペクトル：M+H+464。
【０５２６】 (l) 4-アミノキナゾリンを(R)-(+)-a-メチルベンジルイソシアネートと反応
させた。生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.42-1
.57(m,2H),1.71(d,3H),1.86-2.06(m,5H),2.31(s,3H),2.92(d,2H),4.02(m,5H),5.
69(m,1H),6.98(s,1H),7.24-7.31(m,2H),7.34-7.47(m,4H),8.54(s,1H),8.65(s,1H
),12.57(d,1H)；マススペクトル：M+H+466。
【０５２７】 実施例２０ 実施例５に記載のものと類似の方法を使用して、適当な4-アミノキナゾリンを
適当なイソシアネートと反応させると、表Vに記載の化合物が得られた。
【０５２８】
【表１２】
【０５２９】 注 (a) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.2-1.
35(m,2H),1.43(s,9H),1.6-1.72(m,3H),1.94(t,2H),2.0-2.15(m,2H),2.52(t,2H),
2.9(d,2H),3.02(t,2H),3.6(s,3H),4.23(t,2H),4.6(s,1H),7.1-7.3(m,3H),7.38-7
.43(m,2H),8.7(s,1H),9.38(s,1H),12.38(s,1H)；マススペクトル：M+H+633及び6
35。
【０５３０】 出発物質として使用した4-アミノ-7-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノメ
チルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシキナゾリンは、以下のようにし
て製造した： 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-(3-ブロモプロポキシ)-6-メトキシキ
ナゾリン(0.486g)、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン(Chem
ical Abstracts登録番号No.135632-53-0,たとえば米国特許第5,864,039号；0.2
52g)、炭酸カリウム(0.7g)及びDMF(10ml)の混合物を45°Cで20時間撹拌した。溶
媒を蒸発させ、残渣を水(20ml)と一緒に撹拌した。得られた固体を単離し、溶離
液として塩化メチレンとアンモニアのメタノール中2N溶液との混合物を使用し、
混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカのカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このようにして、4-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)-7-[3-(4-te rt -ブトキシカルボニルアミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキ
シキナゾリンが樹脂状固体(0.4g)で得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.22-1.4
(m,2H),1.44(s,9H),1.69(m,3H),1.98(t,2H),2.12(m,2H),2.56(t,2H),2.9-3.1(m,
4H),4.04(s,3H),4.26(t,2H),4.6(br s,1H),7.22(m,1H),7.3-7.45(m,3H),7.51(s
,1H),8.67(s,1H)；マススペクトル：M+H+619及び621。
【０５３１】 このようにして得られた物質の一部(0.2g)とアンモニアのイソプロパノール(3
2ml)中の飽和溶液との混合物をカリウス管に封入し、110°Cで20時間加熱した。
混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を2N水酸化ナトリウム水溶
液(5ml)、塩化メチレン(18ml)及びメタノール(2ml)の混合物と一緒に１時間撹拌
した。固体を単離して、乾燥した。このようにして、必要な出発物質が得られた
(0.046g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.0-1.15(m,2H),1.4(m,1H),1.45(s,9H),1.5
6(d,2H),1.75-1.85(m,4H),2.39(d,2H),2.74-2.9(m,4H),3.85(s,3H),4.09(t,2H),
6.75(br s,1H),7.02(s,1H),7.32(s,2H),7.54(s,1H),8.24(s,1H)；マススペクト ル ：M+H+446。
【０５３２】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.0-1.
2(m,2H),1.25-1.3(m,1H),1.35(s,9H),1.58(d,2H),1.8-2.0(m,4H),2.42(t,2H),2.
7-2.9(m,4H),3.95(s,3H),4.21(t,2H),6.76(t,1H),7.1-7.5(m,4H),8.04(s,1H),8.
67(s,1H),10.6(s,1H),11.8(s,1H)；マススペクトル：M+H+601。
【０５３３】 (c) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.2-1.4
(m,3H),1.43(s,9H),1.9-2.15(m,4H),2.33(s,6H),2.52(t,2H),2.92(d,4H),3.02(t
,2H),3.38(s,3H),4.21(t,2H),4.6(s,1H),7.05-7.15(m,4H),7.48(s,1H),8.66(s,1
H),9.64(s,1H),11.9(s,1H)；マススペクトル：M+H+593。
【０５３４】 (d) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.22-1.
35(m,3H),1.42(s,9H),1.7(m,2H),1.95(t,2H),2.09(m,2H),2.35(s,3H),2.52(t,2H
),2.91(d,2H),3.02(t,2H),3.5(s,3H),4.22(t,2H),4.6(s,1H),7.17(m,2H),7.25-7
.35(m,2H),7.46(s,1H),8.69(s,1H),9.54(s,1H),12.2(s,1H)；マススペクトル：M
+H+613及び615。
【０５３５】 実施例２１ 1-[7-[3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メ
トキシキナゾリン-4-イル]-3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレア 1-[7-[3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルピペリジン-1-イル)プロポ
キシ]-6-メトキシキナゾリン-4-イル]-3-(2,6-ジクロロフェニル)ウレア(0.075g
)、トリフルオロ酢酸(0.35ml)及びクロロホルム(1.5ml)の混合物を周囲温度で40
分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液(3ml)の元
で１時間撹拌した。得られた固体を単離し、乾燥した。このようにして、表記化
合物が得られた(0.037g)；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.12(m,3H),1.62-1.7(m,2H)
,1.9(t,2H),2.0(m,4H),2.38-2.54(m,4H),2.92(m,2H),3.3(m,一部水のシグナルに
より不明瞭),3.95(s,3H),4.26(t,2H),7.28(s,1H),7.41(t,1H),7.62(d,2H),8.06(
s,1H),8.66(s,1H)；マススペクトル：M+H+533及び535。
【０５３６】 実施例２２ 1-[7-[3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メ
トキシキナゾリン-4-イル]-3-(2,6-ジフルオロフェニル)ウレア 実施例２１に記載のものと類似の方法を使用して、1-[7-[3-(4-tert-ブトキシ
カルボニルアミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシキナゾリン
-4-イル]-3-(2,6-ジフルオロフェニル)ウレアをトリフルオロ酢酸と反応させる
と、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.0-1.4(m,3H),1.7(d,2H)
,1.9-2.1(m,6H),2.4(m,2H),2.9(d,2H),3.3(s,一部水のシグナルにより不明瞭),4
.0(s,3H),4.24(t,3H),5.0-7.0(br m,1H),7.2-7.4(m,4H),8.05(s,1H),8.68(s,1H
),11.75(s,1H)；マススペクトル：M+H+501。
【０５３７】 実施例２３ 1-[7-[3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メ
トキシキナゾリン-4-イル]-3-(2,6-ジメチルフェニル)ウレア 実施例２１に記載のものと類似の方法を使用して、1-[7-[3-(4-tert-ブトキシ
カルボニルアミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシキナゾリン
-4-イル]-3-(2,6-ジメチルフェニル)ウレアをトリフルオロ酢酸と反応させると
、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.0-2.0(m,9H),2.23(s,6H),
2.4(m,2H),2.7-2.9(m,4H),3.1-3.5(一部水シグナルにより不明瞭),3.93(s,3H),4
.18(t,2H),6.9-7.15(m,4H),7.23(s,1H),8.03(s,1H),8.62(s,1H),11.7(s,1H)；マ ススペクトル ：M+H+493。
【０５３８】 実施例２４ 1-[7-[3-(4-アミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メ
トキシキナゾリン-4-イル]-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)ウレア 実施例２１に記載のものと類似の方法を使用して、1-[7-[3-(4-tert-ブトキシ
カルボニルアミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシキナゾリン
-4-イル]-3-(2-クロロ-6-メチルフェニル)ウレアをトリフルオロ酢酸と反応させ
ると、表記化合物が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.0-1.3(m,3H),1.63(d,
2H),1.7-2.0(m,4H),2.28(s,3H),2.4(m,2H),2.86(d,2H),3.1-3.5(一部水シグナル
により不明瞭)3.94(s,3H),4.19(t,2H),7.1-7.4(m,4H),8.06(s,1H),8.66(s,1H),1
1.85(s,1H)；マススペクトル：M+H+513及び515。
【０５３９】 実施例２５ 実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、適当な4-アミノキナゾリンを
適当なイソシアネートと反応させると、表VIに記載の化合物が得られた。
【０５４０】
【表１３】
【０５４１】 注 (a) 反応生成物を塩化メチレンに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル中の
飽和溶液で処理した。このようにして得られた塩酸塩のデータは以下のようであ
った：NMRスペクトル：(DMSOd6+CF3CO2D)2.35(m,2H),2.45(s,3H),3.15(m,2H),3.
35(m,2H),3.55(d,2H),3.75(t,2H),4.0(m,2H),4.05(s,3H),4.4(m,2H),7.1(m,1H),
7.3(m,2H),7.5(s,1H),7.95(d,1H),8.45(s,1H),9.15(s,1H)；マススペクトル：M+
H+452。
【０５４２】 出発物質として使用した4-アミノ-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キ
ナゾリンは、以下のようにして製造した： 4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)
キナゾリン(PCT国際公開WO96/33980号,実施例１；6g)及び6N塩酸水溶液(120ml)
の混合物を撹拌し、還流下で6時間加熱した。この混合物を0°Cに冷却し、冷却
しながら、注意深く濃水酸化アンモニウム水溶液を添加して、中和した。得られ
た沈澱を単離し、希水酸化アンモニウム水溶液、次いで水の順で洗浄し、真空下
で乾燥させた。このようにして、7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)-3,4-
ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.2g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.4(m,
6H),3.59(t,4H),3.75(t,2H),3.9(s,3H),4.12(t,2H),7.12(s,1H),7.43(s,1H),7.9
8(s,1H),12.0(br s,1H)；マススペクトル：M+H+320。
【０５４３】 このようにして製造した物質の一部(0.99g)、塩化チオニル(10ml)及びDMF(0.1
ml)の混合物を撹拌し、80°Cに1.5時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、
トルエン(10ml)を添加し、混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間で
分配した(水性層の酸性度は、2N水酸化ナトリウム水溶液を添加してpH7.5に調節
した)。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣
を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの9:1混合物を使用して、シリカ
のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた固体をヘ
キサンですりつぶし、再び単離して、ジエチルエーテルで洗浄した。このように
して、4-クロロ-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(0.614g)が
得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)2.12(m,2H),2.5(br s,4H),2.59(t,2H),3.73
(t,4H),4.05(s,3H),4.27(t,2H),7.33(s,1H),7.4(s,1H),8.86(s,1H)。
【０５４４】 4-クロロ-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(1.6g)とイソプ
ロパノール(50ml)との混合物をカリウス管に設置し、これを−78°Cに冷却して
から、液体アンモニア(10ml)を添加した。カリウス管を封止し、130°Cに20時間
、加熱した。カリウス管を周囲温度に冷却し、開封し、混合物を蒸発させた。残
渣をジエチルエーテルですりつぶした。このようにして、4-アミノ-7-メトキシ-
6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン(塩化アンモニウム2.9当量を含有；1.54
g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。この物質の一部を、溶離
液として塩化メチレンとメタノールとの19:1混合物を使用する、シリカのカラム
クロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物のデータは、以下のようで
あった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.95(m,2H),2.5(m,6H),3.6(m,4H),3.9(s,3H),
4.1(m,2H),7.05(s,1H),7.4(br s,2H),7.6(s,1H),8.25(s,1H)；マススペクトル
：M+H+319。
【０５４５】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：2.35(m,2H),3.1
5(m,2H),3.35(m,2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.0(m,2H),4.05(s,3H),4.35(m,2H),
7.45(m,2H),7.65(m,2H),8.3(s,1H),9.05(s,1H)；マススペクトル：M+H+506及び5
08。
【０５４６】 (c) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6+CF3CO2 D)2.3(m,2H),3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.0(m,2H),4.05(m,
5H),4.3(m,2H),7.25(m,2H),7.4(m,2H),8.25(s,1H),9.0(s,1H)；マススペクトル
：M+H+474。
【０５４７】 (d) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6+CF3CO2 D)2.35(m,8H),3.15(m,2H),3.35(m,2H),3.55(d,2H),3.7(t,2H),4.0(m,2H),4.05(s
,3H),4.35(m,2H),7.2(m,2H),7.5(s,1H),8.3(s,1H),9.05(s,1H)；マススペクトル ：M+H+466。
【０５４８】 (e) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.4(br
s,2H),1.55(br s,4H),2.04(br s,2H),3.26-3.48(m,6H),3.95(s,3H),4.20(t,
2H),7.32(s,1H),7.39(t,1H),7.56(m,2H),8.08(s,1H),8.69(s,1H),10.64(s,1H),1
2.08(s,1H)；マススペクトル：M+H+504及び506。
【０５４９】 出発物質として使用した4-アミノ-7-メトキシ-6-(3-ピペリジノプロポキシ)キ
ナゾリンは、以下のようにして製造した： 6-アセトキシ-7-メトキシキナゾリン-4-オン(PCT国際公開WO96/15118号,実施
例39；15g)、塩化チオニル(215ml)及びDMF(4.3ml)の混合物を撹拌し、90°Cに4
時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、塩化チオニルを蒸発させた。このよ
うにして得られた物質をトルエンに溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このようにし
て、6-アセトキシ-4-クロロ-7-メトキシキナゾリン(14.8g)が得られ、これをさ
らに精製することなく使用した。
【０５５０】 このようにして得られた物質の一部(5g)、ジフェニルメチレンアミン(3.75g)
、炭酸セシウム(25.67g)及びキシレン(200ml)の混合物を周囲温度で30分間撹拌
した。ラセミ体2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.227g)及
び二酢酸パラジウム(0.221g)を添加し、混合物を撹拌し、135°Cに16時間加熱し
た。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(600ml)を添加した。混合物
を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして、N-ジフェニルメチレン-6-アセ
トキシ-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(7.12g)が得られた；マススペクトル：M
+H+398。
【０５５１】 このようにして得られた物質の一部(3.09g)、濃水酸化アンモニウム水溶液(0.
88g/ml,約14M；60ml)及びメタノール(120ml)の混合物を周囲温度で16時間撹拌し
た。混合物を蒸発させた。トルエン(200ml)を添加し、混合物を再び蒸発させた
。残渣をジエチルエーテル(50ml)ですりつぶした。このようにして、N-ジフェニ
ルメチレン-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4-アミン(0.938g)が得られた
；マススペクトル：M+H+356。
【０５５２】 このようにして得られた物質、3-ピペリジノプロピルクロリド(0.55g)、炭酸
カリウム(1.46g)及びDMF(50ml)の混合物を撹拌し、65°Cに16時間加熱した。得
られた混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機溶液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用し、混合割合
を変えて徐々に極性を上げて、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このようにして、N-ジフェニルメチレン-6-(3-ピペリジノプロポキシ)-7-メ
トキシキナゾリン-4-アミン(0.277g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.3(
br s,2H),1.42(br s,4H),1.88(t,2H),2.28(br s,4H),2.38(t,2H),3.92(s,3H)
,4.07(t,2H),7.0(s,1H),7.23(s,1H),7.2-7.65(br m,10H),8.62(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+481。
【０５５３】 このようにして得られた物質、3N塩酸水溶液(2ml)及びTHF(14ml)の混合物を周
囲温度で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液(
10ml)で処理した。得られた沈澱を単離し、水洗(10ml)し、真空下で乾燥させた
。このようにして、4-アミノ-7-メトキシ-6-(3-ピペリジノプロポキシ)キナゾリ
ン(0.202g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.36(br s,2H),1.47(br s,4
H),1.93(t,2H),2.25-2.43(br m,6H),3.88(s,3H),4.05(t,2H),7.04(s,1H),7.35(
br s,2H),7.55(s,1H),8.23(s,1H)；マススペクトル：M+H+317。
【０５５４】 (f) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.4(br
s,2H),1.53(br s,4H),2.02(br s,2H),3.24-3.47(br s,6H),3.97(s,3H),4.2
3(t,2H),7.22(m,2H),7.31(s,1H),7.4(m,1H),8.05(s,1H),8.69(s,1H),10.67(s,1H
),11.82(s,1H)；マススペクトル：M+H+472。
【０５５５】 (g) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.38(b
r s,2H),1.5(br s,4H),1.96(m,2H),2.25(s,6H),2.3-2.48(br m,6H),3.96(s,3
H),4.15(t,2H),7.14(m,3H),7.3(s,1H),8.07(s,1H),8.67(s,1H),10.38(s,1H),11.
69(s,1H)；マススペクトル：M+H+464。
【０５５６】 (h) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.72(b
r s,4H),2.67(br s,4H),2.97(br s,2H),3.99(s,3H),4.3(t,2H),7.31(s,1H),7
.37(t,1H),7.59(d,2H),8.07(s,1H),8.72(s,1H),10.52(s,1H),12.06(s,1H)；マス スペクトル ：M+H+476及び478。
【０５５７】 出発物質として使用した4-アミノ-7-メトキシ-6-(2-ピロリジン-1-イルエトキ
シ)キナゾリンは、上記注(e)の最後の二つの段落に記載のものと類似の方法を使
用して、N-ジフェニルメチレン-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4-アミン
と2-ピロリジン-1-イルエチルクロリドから製造した。このようにして得られた
物質のデータは、以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.68(m,4H),2.
58(m,6H),3.86(s,3H),4.15(t,2H),7.05(s,1H),7.33(s,1H),8.24(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+289。
【０５５８】 (i) クロロホルムを反応溶媒として使用した。トリエチルアミン(1当量)も添
加した。生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.99(t
,2H),2.37(s,6H),2.7(m,4H),3.63(q,2H),3.79(m,6H),4.15(s,3H),7.13(s,3H),7.
4(s,1H),8.0(t,1H),8.2(s,1H),8.79(s,1H),8.9(s,1H),11.2(s,1H)；マススペク
トル：M+H+493。
【０５５９】 出発物質として使用した4-アミノ-7-メトキシ-6-[N-(3-モルホリノプロピル)
カルバモイル]キナゾリンは、以下のようにして製造した： メチル4-アミノ-5-シアノ-2-ヒドロキシベンゾエート(J.Chem.Soc.Perkin I,
1979年,677；4g)を撹拌した濃硫酸(6ml)に添加し、混合物を80°Cに30分間加熱
した。混合物を周囲温度に冷却し、砕いた氷に注いだ。得られた固体を濾別し、
水洗し、乾燥すると、メチル4-アミノ-5-カルバモイル-2-ヒドロキシベンゾエー
ト(2.8g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.83(s,3H),6.1(s,1H),6.75(br
m,2H),8.08(s,1H)。
【０５６０】 メチル4-アミノ-5-カルバモイル-2-ヒドロキシベンゾエート(5.4g)及び蟻酸(5
0ml)の混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を蒸発させた。トルエン(75ml)
を添加し、混合物を蒸発させた。固体をメタノールとジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥すると、メチル7-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カル
ボキシレート(5.2g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)4.9(s,3H),7.09(s,1H
),7.39(s,1H),8.5(s,1H)。
【０５６１】 メチル7-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート(
17.7g)及び無水酢酸(200ml)の混合物を120°Cに1.5時間加熱した。混合物を蒸発
させた。トルエン(75ml)を添加し、混合物を再び蒸発させた。このようにして、
メチル7-アセトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボキシレート(20
.7g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)2.33(s,3H),3.86(s,3H),7.5(s,1H),8
.28(s,1H),8.68(s,1H)；マススペクトル：M+H+263。
【０５６２】 このようにして得られた物質の一部(7.2g)及び塩化チオニル(75ml)の混合物を
還流下に１時間加熱した。過剰量の塩化チオニルを蒸発させた。トルエン(50ml)
を添加し、混合物を再び蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、トリエチル
アミン(3.34g)で処理した。混合物を、溶離液として塩化メチレンとメタノール
との混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げ、シリカゲルカラム(4
0g)に通した。このようにして、メチル7-アセトキシ-4-クロロキナゾリン-6-カ
ルボキシレート(6.88g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)2.43(s,3H),4.0(s,
3H),7.8(s,1H),8.99(s,1H),9.12(s,1H)。
【０５６３】 このようにして得られた物質の一部(2.74g)、2,4,6-トリメトキシベンジルア
ミン(3.86g)及び塩化メチレン(90ml)の混合物を周囲温度に16時間放置した。混
合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルですりつぶした。得
られた固体を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用し、混
合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカのカラムクロマトグラフィーにより
精製した。このようにして、メチル7-ヒドロキシ-4-(2,4,6-トリメトキシベンジ
ルアミノ)キナゾリン-6-カルボキシレート(3.25g)が得られた；NMRスペクトル：
(DMSOd6)3.85(s,9H),3.98(s,3H),4.82(d,2H),6.2(s,1H),7.25(s,1H),7.27(s,1H)
,8.27(s,1H),8.67(s,1H),10.73(s,1H)；マススペクトル：M+H+400。
【０５６４】 (トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M,10ml)を、このようにして得
られた物質、ジ-イソプロピルエチルアミン(1.26g)、メタノール(10ml)及び塩化
メチレン(30ml)の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した
。反応混合物を(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液の第二のアリコート(10ml)
で処理し、さらに18時間撹拌した。シリカゲル(2g)を慎重に添加し、混合物を5
分間撹拌した。混合物を蒸発させ、反応生成物(シリカに吸着させた)を、溶離液
として塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に
極性を上げて、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このように
して、メチル7-メトキシ-4-(2,4,6-トリメトキシベンジルアミノ)キナゾリン-6-
カルボキシレート(1.244g)が得られた；マススペクトル：M+H+414。
【０５６５】 このようにして得られた物質の一部(0.295g)及びN-(3-アミノプロピル)モルホ
リン(0.5ml)の混合物を撹拌し、150°Cに１時間加熱した。混合物を塩化メチレ
ンと水との間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールとの混合物を使用し、混合割合
を変えて徐々に極性を上げて、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。このようにして、4-(2,4,6-トリメトキシベンジルアミノ)-7-メトキシ-6-[N -(3-モルホリノプロピル)カルバモイル]キナゾリン(0.144g)が得られた：マスス ペクトル ：M+H+526。
【０５６６】 トリフルオロ酢酸(1ml)を、このようにして得られた物質、トリエチルシラン(
0.093g)及び塩化メチレン(0.15ml)の混合物に添加し、反応混合物を撹拌し、還
流下に２分間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと水との間で分
配した。有機溶液を蒸発させると、4-アミノ-7-メトキシ-6-[N-(3-モルホリノプ
ロピル)カルバモイル]キナゾリン(0.129g)が得られた；マススペクトル：M+H+34
6。
【０５６７】 (j) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)3.39(s,
3H),3.6(m,2H),3.75(m,2H),3.86(m.2H),4.02(s,3H),4.07(m,2H),7.21(t,1H),7.2
9(s,1H),7.39(d,2H),7.51(s,1H),8.73(s,1H),9.14(s,1H),12.19(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+481及び483。
【０５６８】 出発物質として使用した4-アミノ-7-メトキシ-6-[2-(2-メトキシエトキシ)エ
トキシ]キナゾリンは、上記注(e)の最後の二つの段落に記載のものと類似の方法
を使用して、N-ジフェニルメチレン-6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4-ア
ミンと2-(2-メトキシエトキシ)エチルクロリドとから製造した。さらに製造にお
いて、2-(2-メトキシエトキシ)エチル4-トルエンスルホネートを使用した。必要
な出発物質のデータは、以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)3.4(s,3H
),3.61(m,2H),3.72(m,2H),3.93(m,2H),3.99(s,3H),4.34(m,2H),5.67(br s,2H),
7.2(s,1H),7.32(s,1H),8.5(s,1H)；マススペクトル：M+H+294。
【０５６９】 (k) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.31(s,
6H),3.38(s,3H),3.6(m,2H),3.69(m,4H),3.85(m,2H),4.14(s,3H),7.12(m,4H),7.5
8(s,1H),8.68(s,1H),9.44(s,1H),11.77(s,1H)；マススペクトル：M+H+441。
【０５７０】 実施例２６ 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[6-メトキシ-7-(6-メチルアミノ-1
-ヘキシニル)キナゾリン-4-イル]ウレア 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[7-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メ
チルアミノ)-1-ヘキシニル]-6-メトキシキナゾリン-4-イル]ウレア(0.1g)、トリ
フルオロ酢酸(1ml)及び塩化メチレン(1ml)の混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、塩素ガスの酢酸エチル中の溶液を添加した。トルエンを
添加し、混合物を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルですりつぶし、得られた
固体を単離した。このようにして、塩酸塩として表記化合物(0.095g)が得られた
；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.65(m,2H),1.78(m,2H),2.55(m,5H),2.95(m,2H),4.0
(s,3H),7.38(t,1H),7.6(d,2H),7.89(s,1H),8.16(s,1H),8.7(m,3H),10.9(br,1H),
11.8(s,1H)；マススペクトル：M+H+472及び474。
【０５７１】 出発物質として使用した1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[7-[6-(N-tert-ブトキ
シカルボニルアミノ)-N-メチルアミノ-1-ヘキシニル]-6-メトキシキナゾリン-4-
イル]ウレアは、以下のようにして製造した： 実施例２の注[115]の最後から二番目の段落に記載のものと類似の方法を使用
して、6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メチルアミノ)-1-ヘキシンを4-(
2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-トリフルオロメタンスルホニル
オキシキナゾリンと反応させると、4-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)-6-メト
キシ-7-[6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-N-メチルアミノ-1-ヘキシニル]
キナゾリンが得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.4(s,9H),1.55(m,2H),1.65(m
,2H),2.57(t,2H),2.79(s,3H),3.24(t,2H),4.0(s,3H),7.35-7.82(m,3H),7.65(s,1
H),7.95(s,1H),8.6(s,1H)；マススペクトル：M+H+558及び560。
【０５７２】 このようにして得られた物質を、130℃でなく110℃で実施した以外には、上記
実施例２の注[115]の最後の段落に記載のものと類似の方法を使用して、アンモ
ニアと反応させた。このようにして、4-アミノ-6-メトキシ-7-[6-(N-tert-ブト
キシカルボニルアミノ)-N-メチルアミノ-1-ヘキシニル]キナゾリンが得られた。
【０５７３】 このようにして得られた物質を、実施例１に記載のものと類似の方法を使用し
て、2,6-ジクロロフェニルイソシアネートと反応させた。このようにして、必要
な出発物質が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)1.39(s,9H),1.55(m,2H),1.67(
m,2H),2.56(m,2H),2.79(s,3H),3.2(m,2H),3.97(s,3H),7.4(m,1H),7.6(m,2H),7.8
4(s,1H),8.14(s,1H),8.75(s,1H),10.8(s,1H),11.95(s,1H)。
【０５７４】 出発物質として使用した6-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メチルアミ
ノ)-1-ヘキシンは、以下のようにして製造した： J.Heterocyclic Chemistry,1994年,31,1421頁に記載のものと類似の方法を使
用して、6-メシルオキシ-1-ヘキシンをメチルアミンと反応させると、6-メチル
アミノ-1-ヘキシンが得られ、これを慣用法を使用してジ-tert-ブチルジカーボ
ネートと反応させた。
【０５７５】 実施例２７ 1-(2,6-ジメチルフェニル)-3-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジ
ン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]チオウレア 4-アミノ-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(15
0mg)のDMF(4.5ml)中の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,0.03g)に添
加し、反応混合物を周囲温度で20分間撹拌した。2,6-ジメチルフェニルイソチオ
シアネート(0.162g)を添加し、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、残存固体を、溶離液として塩化メチレンとアンモニアのメタノール
中2M溶液との混合物を使用し、混合割合を変えて徐々に極性を上げて、シリカの
カラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表記化合物(0.112
g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl3)1.44-1.61(m,2H),1.87-2.08(m,5H),2.32
(s,3H),2.36(s,6H),2.94(d,2H),4.04(m,5H),7.1(s,1H),7.19(m,3H),7.29(s,1H),
8.69(s,1H),8.9(s,1H),13.37(s,1H)；マススペクトル：M+H+466。
【０５７６】 実施例２８ 実施例２７に記載のものと類似の方法を使用して、適当な4-アミノキナゾリン
を適当なイソシアネートと反応させると、表VIIに記載の化合物が得られた。
【０５７７】
【表１４】
【０５７８】 注 (a) 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+506及び50
8。
【０５７９】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.43-1.
6(m,2H),1.83-2.09(m,5H),2.33(s,3H),2.94(d,2H),4.04(m,5H),7.0-7.14(m,4H),
7.27(m,1H),7.35(m,1H),8.7(s,1H),13.49(s,1H)；マススペクトル：M+H+474。
【０５８０】 (c) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.45-1.
61(m,2H),1.87-2.11(m,5H),2.31(s,3H),2.42(s,2H),3.97(d,2H),4.02(m,5H),7.0
7(s,1H),7.2-7.3(m,3H),7.38(t,1H),8.7(s,1H),8.9(s,1H),13.51(s,1H)；マスス ペクトル ：M+H+486及び488。
【０５８１】 (d) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.48-1.
61(m,2H),1.88-2.16(m,5H),2.36(s,3H),3.0(d,2H),4.07(m,5H),7.11(s,1H),7.3(
d,2H),7.43(s,1H),7.49(s,1H),8.72(s,1H),13.71(s,1H)；マススペクトル：M+H+ 540及び543。
【０５８２】 (e) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.47-1.
61(m,2H),1.87-2.11(m,5H),2.32(d,9H),2.99(d,2H),4.04(m,5H),7.1(s,1H),7.3(
s,1H),7.32(s,1H),8.7(s,1H),8.9(s,1H),13.31(s,1H)；マススペクトル：M+H+54
4及び546。
【０５８３】 (f) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.44-1.
59(m,2H),1.88-2.07(m,5H),2.31(s,3H),2.35(d,6H),2.94(d,2H),4.04(m,5H),7.0
8(d,1H),7.2(d,1H),7.29(s,1H),7.55(s,1H),8.68(s,1H),8.77(s,1H),13.63(s,1H
)；マススペクトル：M+H+466。
【０５８４】 (g) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.83(s,
4H),2.21(m,2H),2.63(s,4H),2.76(t,2H),4.03(s,3H),4.29(t,2H),7.08(t,1H),7.
27-7.33(s,2H),7.44(m,3H),8.73(s,1H),13.7(s,1H)；マススペクトル：M+H+506
及び508。
【０５８５】 (h) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.83(s,
4H),2.2(m,2H),2.61(s,4H),2.74(t,2H),4.04(s,3H),4.48(t,2H),6.98-7.11(m,3H
),7.27-7.41(m,3H),8.71(s,1H),13.48(s,1H)；マススペクトル：M+H+474。
【０５８６】 (i) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.8(m,4
H),2.18(m,2H),2.4(s,3H),2.55(m,4H),2.68(t,2H),4.02(s,3H),4.3(t,2H),7.07(
s,1H),7.26(m,2H),7.31(s,1H),7.37(m,1H),8.7(s,1H),8.94(br s,1H),13.51(s,
1H)；マススペクトル：M+H+486及び488。
【０５８７】 (j) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.35(s,
6H),3.4(s,3H),3.6(m,2H),3.87(m,2H),4.03(t,2H),4.05(s,3H),4.37(t,2H),7.09
(s,1H),7.14-7.21(m,3H),7.33(s,1H),8.68(s,1H),8.84(s,1H),13.32(s,1H)；マ
ススペクトル：M+H+457。
【０５８８】 (k) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.36(s,
6H),2.61(t,4H),2.95(t,2H),3.77(t,4H),4.04(s,3H),4.34(t,2H),7.11(s,1H),7.
2(m,3H),7.31(s,1H),8.69(s,1H),8.9(s,1H),13.36(s,1H)；マススペクトル：M+H + 468。
【０５８９】 (l) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)2.0(m,
2H),2.4(s,4H),2.45(t,2H),3.58(t,4H),4.03(s,3H),4.21(t,2H),7.18(m,3H),7.3
3(s,1H),8.19(s,1H),8.71(s,1H),11.09(s,1H),13.7(s,1H)；マススペクトル：M+
H+482。
【０５９０】 (m) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)0.39(m
,2H),0.61(m,2H),1.32(m,1H),2.25(s,6H),4.0(m,5H),7.17(s,3H),7.25(s,1H),8.
17(s,1H),8.72(s,1H),11.08(br s,1H),13.67(s,1H)；マススペクトル：M+H+409
。
【０５９１】 (n) 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+488及び49
0。 (o) 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+502及び50
4。
【０５９２】 (p) 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+452。 (q) 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+452。 実施例２９ 1-(2,6-ジメチルフェニル)-3-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジ
ン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]グアニジン 酸化水銀(II)(0.059g)を、1-(2,6-ジメチルフェニル)-3-[6-メトキシ-7-(N-メ
チルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]チオウレア(0.105g)、アン
モニアのメタノール中2M溶液(3ml)及びクロロホルム(1ml)の混合物に添加し、反
応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液とし
て塩化メチレンとアンモニアのメタノール中2M溶液との混合物を使用し、混合割
合を変えて徐々に極性を上げて、シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このようにして、表記化合物(0.074g)が得られた；NMRスペクトル：(CDCl 3 )1.39-1.53(m,2H),1.87-2.02(q,5H),2.29(s,3H),2.36(s,6H),2.9(d,2H),4.01(m
,5H),5.79(br s,1H),7.16(s,1H),7.19(m,3H),7.87(s,1H),8.57(s,1H)；マスス
ペクトル：M+H+449。
【０５９３】 実施例３０ 実施例２９に記載のものと類似の方法を使用して、適当なキナゾリン-4-チオ
ウレアをアンモニアを反応させると、表VIIIに記載のグアニジン類が得られた。
【０５９４】
【表１５】
【０５９５】 注 (a) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6,100°C
)1.4(m,2H),1.78(m,3H),1.96(t,2H),2.2(s,3H),2.8(m,2H),3.76(s,3H),4.0(d,2H
),7.11(s,1H),7.28(t,2H),7.47(s,1H),7.54(d,2H),7.98(s,1H),8.5(s,1H),9.0(b
r s,1H)；マススペクトル：M+H+489及び491。
【０５９６】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)1.34(m
,2H),1.73(d,3H),1.88(t,2H),2.16(s,3H),2.79(d,2H),3.3(s,2H),3.69(s,3H),3.
95(d,2H),7.07(s,1H),7.2(t,2H),7.34(br s,1H),8.49(s,1H),8.74(s,1H)；マス スペクトル ：M+H+457。
【０５９７】 (c) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.4-1.5
6(m,2H),1.87-2.05(q,5H),2.3(s,3H),2.4(s,3H),2.9(d,2H),3.98-4.05(m,5H),7.
13-7.27(m,3H),7.38(m,1H),7.81(s,1H),8.59(s,1H)；マススペクトル：M+H+469
及び471。
【０５９８】 (d) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.38-1.
54(m,2H),1.82-2.02(q,5H),2.28(s,3H),2.32(s,6H),2.89(d,2H),4.0(m,5H),5.7(
br s,1H),7.03-7.27(m,3H),7.32(s,2H),7.81(s,1H),8.57(s,1H)；マススペクト ル ：M+H+526及び528。
【０５９９】 (e) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.39-1.
44(m,2H),1.87-2.04(q,5H),2.29(s,3H),2.34(d,6H),2.89(d,2H),4.02(m,5H),6.1
9(br s,1H),7.05(d,1H),7.14(s,2H),7.2(d,1H),7.84(s,1H),8.57(s,1H)；マス
スペクトル：M+H+449。
【０６００】 (f) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.8(m,4
H),2.17(m,2H),2.53(s,4H),2.67(t,2H),3.99(s,3H),4.25(t,2H),7.1(t,1H),7.2(
s,1H),7.41(d,1H),7.51(s,1H),8.57(s,1H)；マススペクトル：M+H+489及び491。
【０６０１】 (g) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.79(m,
4H),2.14(m,2H),2.53(m,4H),2.67(t,2H),3.97(s,3H),4.24(t,2H),7.03(t,2H),7.
2(m,2H),7.63(s,1H),8.59(s,1H)；マススペクトル：M+H+457。
【０６０２】 (h) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)1.79(m,
4H),2.15(m,2H),2.4(s,3H),2.56(s,4H),2.68(t,2H),3.98(s,3H),4.26(t,2H),6.1
3(br s,1H),7.14-7.26(m,3H),7.37(m,1H),7.82(s,1H),8.58(s,1H)；マススペク トル ：M+H+469及び471。
【０６０３】 (i) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)2.35(s,
6H),3.4(s,3H),3.61(m,2H),3.77(m,2H),3.99(m,5H),4.34(t,2H),5.76(br s,1H)
,7.17(m,4H),7.87(s,1H),8.56(s,1H)；マススペクトル：M+H+440。
【０６０４】 (j) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6,100°C
)2.29(s,6H),2.53(m,4H),2.79(t,2H),3.6(t,4H),3.74(s,3H),4.22(t,2H),7.09(s
,1H),7.16(s,3H),7.51(s,1H),7.7(s,2H),8.45(s,1H),8.88(br s,1H)；マススペ クトル ：M+H+451。
【０６０５】 (k) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(CDCl3)0.34(m,
2H),0.63(m,2H),1.37(m,1H),2.28(s,6H),3.93(d,2H),3.97(s,3H),5.9(br m,1H)
,7.07(s,1H),7.12(m,4H),7.79(s,1H),8.48(s,1H)；マススペクトル：M+H+392。
【０６０６】 (l) 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+435。 (m) 生成物のデータは以下のようであった：マススペクトル：M+H+435。 実施例３１ 1-[6-メトキシ-7-(N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾ
リン-4-イル]-3-[(R)-(+)-α-メチルベンジル]グアニジン 実施例２９に記載のものと類似の方法を使用して、1-[6-メトキシ-7-(N-メチ
ルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン-4-イル]-3-[(R)-(+)-a-メチルベンジ
ル]チオウレアをアンモニアと反応させると、表記化合物が得られた；NMRスペク トル ：(CDCl3)1.38-1.42(m,2H),1.61(d,3H),1.86-2.01(q,5H),2.29(s,3H),2.89(
d,2H),3.95(m,3H),4.0(d,2H),4.7(q,1H),6.5(br s,1H),7.12(s,1H),7.29-7.31(
m,5H),7.79(s,1H),8.53(s,1H)；マススペクトル：M+H+449。
【０６０７】 実施例３２ 1-(2-アミノフェニル)-3-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)ウ
レア 1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-3-(2-ニトロフェニル)ウレア(0.18g)
、活性炭に担持させた10%パラジウム触媒(0.023g)及びDMF(10ml)の混合物を、水
素雰囲気下で16時間、周囲温度で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せた。得られたガム状物を酢酸エチルですりつぶした。このようにして、表記化
合物(0.137g)が得られた；NMRスペクトル：(DMSOd6)3.85-3.95(br s,8H),6.63(
t,1H),6.81(d,1H),6.91(t,1H),7.25(s,1H),7.47(d,1H),8.05(s,1H),8.64(s,1H),
10.28(br s,1H),11.74(br s,1H)；マススペクトル：M+H+340。
【０６０８】 出発物質として使用した1-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)-3-(2-ニトロ
フェニル)ウレアは、実施例１に記載ものと類似の方法を使用して、2-ニトロフ
ェニルイソシアネートと4-アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリンとの反応により製
造した。このようにして、必要な出発物質が62%収率で得られた；NMRスペクトル ：(DMSOd6)3.95(s,6H),7.3(s,1H),7.28-7.35(t,1H),7.74(t,1H),8.05(s,1H),8.1
3(m,1H),8.51(m,1H),8.72(s,1H),10.61(s,1H),13.67(br s,1H)；マススペクト
ル：M+H+370。
【０６０９】 実施例３３ 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-(6-メトキシ-7-ピペラジン-1-イル
キナゾリン-4-イル)ウレア 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[6-メトキシ-7-[N-(tert-ブトキシカルボニル)
ピペラジン-1-イル]キナゾリン-4-イル]ウレア(0.075g)、トリフルオロ酢酸(1ml
)及び塩化メチレン(1ml)の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物
を蒸発させた。塩化水素ガスの酢酸エチル中の飽和溶液を添加し、混合物を蒸発
させた。得られた固体をジエチルエーテルですりつぶし、単離し、乾燥した。こ
のようにして、二塩酸塩として表記化合物(0.042g)が得られた；NMRスペクトル
：(DMSOd6)3.25-3.3(m,4H),3.45-3.5(m,4H),4.03(s,3H),7.3(s,1H),7.36-7.63(m
,3H),8.16(s,1H),8.78(s,1H),9.15-9.27(br s,2H),10.9-11.3(br s,1H),10.8(
s,1H)；マススペクトル：M+H+447及び449。
【０６１０】 実施例３４ 適当なキナゾリン-4-チオウレアをアンモニアではなくエチルアミンと反応さ
せた以外には、実施例２９に記載のものと類似の方法を使用して、表IXに記載の
2-エチルグアニジン類が得られた。
【０６１１】
【表１６】
【０６１２】 注 (a) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6,100°C
)1.31(t,3H),1.36-1.47(m,2H),1.74-1.84(m,3H),1.95(t,2H),2.2(s,3H),2.33(s,
3H),2.79(d,2H),3.57(m,2H),3.72(s,3H),3.99(t,2H),7.06(s,1H),7.29(m,2H),7.
41(m,2H),8.35(br s,1H),8.45(s,1H),10.11(br s,1H)；マススペクトル：M+H+ 497及び499。
【０６１３】 (b) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6,100°C
)1.28(t,3H),1.4(m,2H),1.76(m,3H),1.95(m,2H),2.19(s,3H),2.26(s,6H),2.78(m
,2H),3.53(q,2H),3.76(s,3H),3.99(d,2H),7.04(s,1H),7.16(s,3H),7.55(s,1H),8
.41(s,1H),10.41(br s,1H)；マススペクトル：M+H+477。
【０６１４】 (c) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6,100°C
)1.27(t,3H),2.27(s,6H),2.54(m,4H),2.8(t,2H),3.54(m,2H),3.61(t,4H),3.78(s
,3H),4.26(t,2H),7.11(s,1H),7.19(s,3H),7.59(s,1H),8.42(s,1H),10.42(br s,
1H)；マススペクトル：M+H+479。
【０６１５】 (d) 生成物のデータは以下のようであった：NMRスペクトル：(DMSOd6)0.38(m
,2H),0.6(m,2H),1.27(m,4H),2.25(s,6H),3.21(m),3.5(m,2H),3.73(s,3H),3.95(d
,2H),6.99(s,1H),7.17(s,3H),7.55(br s,1H),8.42(s,1H)；マススペクトル：M+
H+420。
【０６１６】 実施例３５ 医薬組成物 以下の表は、ヒトにおいて治療的または予防的に使用するための、本明細書中
で定義した本発明の代表的な医薬投与形(活性成分は「化合物X」とする)を説明
する。
【０６１７】
【表１７】
【０６１８】
【表１８】
【０６１９】
【表１９】
【０６２０】
【表２０】
【０６２１】 注 上記製剤は、医薬業界で公知の慣用法によって得ることができる。錠剤(a)〜(
c)は、慣用法によって腸溶コーティングし、たとえばセルロースアセテートフタ
レートのコーティングを提供できる。エーロゾル製剤(h)〜(k)は、標準的な、計
量した用量のエーロゾルディスペンサーと一緒に使用することができ、懸濁化剤
ソルビタントリオレエート及び大豆レシチンは、たとえばソルビタンモノオレエ
ート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート80、ポリグリセロールオレ
エートまたはオレイン酸などの他の懸濁化剤と置き換えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 239/94 Ｃ０７Ｄ 239/94 // Ｃ０７Ｄ 401/12 401/12 403/12 403/12 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マクカーレシャー，ダレン イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク，メアサイド (72)発明者 プレ，パトリック フランス共和国エフ−51689 ラーンス− セデックス ２，ボワット・ポスタル 1050，ゼッド・イ・ラ・ポンペーユ (72)発明者 ポイサー，ジェフリー・フィリップ イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク，メアサイド (72)発明者 ランバート，クリスティーヌ・マリー・ポ ール フランス共和国エフ−51689 ラーンス− セデックス ２，ボワット・ポスタル 1050，ゼッド・イ・ラ・ポンペーユ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC31 CC42 DD12 DD31 EE01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH17 JJ01 LL01 4C086 AA01 AA02 BC46 BC50 BC73 BC88 CB26 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZC02 ZC20 ZC35

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトなどの温血動物において血管新生阻害及び／または血管透
    過性減少作用を生じさせるのに使用する薬剤の製造における、式Ｉ： 【化１】 ｛式中、Q1は、式Ia、IbまたはIcの基： 【化２】 などのキナゾリン様の環であり、ここで、 Y1は、それが結合している炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含む5-または6-員の芳香族環または一部不飽和の環を
    形成し、但し、このようにして形成した式Ibの基はプリン環ではなく； Y2は、それが結合している炭素原子と一緒になって、O、N及びSから選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含む5-または6-員の芳香族環または一部不飽和の環を
    形成し； ｍは０、１、２、３または４であり； R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル
    、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アル
    キニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ
    、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニ
    ル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカ
    ルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモ
    イル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルア
    ミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミ
    ノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ
    、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモ
    イル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルア
    ミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから または式：Q3-X1-の基 [式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CO
    N(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2及びN(R4)C(R4)2から
    選択され、ここでR4は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール、ア
    リール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)
    アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル
    、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
    ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される]から選択され、 または(R1)mは(1-3C)アルキレンジオキシであり、 式中、R1置換基の中の全ての(2-6C)アルキレン鎖内の隣り合う炭素原子は、O
    、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、
    CH=CH及びC≡Cから選択される基を前記鎖に挿入することによって場合により分
    離され、ここでR5は水素または(1-6C)アルキルであり、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2=CH-またはHC≡C-基も、その末端のCH2=ま
    たはHC≡の位置で、場合によりハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)ア
    ルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル
    ]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキ
    ル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2は、直接結合であるか、CO及びN(R6)COから選択され、ここでR6は、水
    素または(1-6C)アルキルであり、及びQ4はアリール、アリール-(1-6C)アルキル
    、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
    ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択される１個の置換基を保持し
    、 式中、R1置換基の中のいずれのCH2またはCH3基も、場合によりそのそれぞれの
    CH2またはCH3基に、１個以上のハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、ア
    ミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)
    アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6
    C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル
    、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-
    6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(
    1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、 N ,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及
    びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、 または式：-X3-Q5の基 [式中、X3は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CO
    N(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S及びN(R7)C(R7)2から
    選択され、ここでR7は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ5はアリール、ア
    リール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)
    アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル
    、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたは
    ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである]から選択される１個の置換基を保持し
    、 式中、R1上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
    イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
    アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8
    C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニル
    オキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルス
    ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコ
    キシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カ
    ルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノ
    イルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル
    スルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンス
    ルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、
    または式：-X4-R8の基 [式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R9)から選択され、ここでR9は水
    素または(1-6C)アルキルであり、及びR8はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキ
    シ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキ
    ル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[
    (1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)ア
    ルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]から、
    または式：-X5-Q6の基 [式中、X5は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は
    水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ6はアリール、アリール-(1-6C)アルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまた
    はヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、全てのQ6基は、ハロゲノ、(1-6C)
    アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていても良い
    、１または２個の置換基を場合により保持する]から選択される、同一でも異な
    っていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、R1上の置換基の中の全てのヘテロサイクリル基は、場合により１または
    ２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持し； R2は水素若しくは(1-6C)アルキルであり、及びR3は水素若しくは(1-6C)アルキ
    ルであるか、またはR2とR3は一緒になってCH2、(CH2)2若しくは(CH2)3基を形成
    し； ZはO、S、N(C≡N)またはN(R11)であり、ここで、R11は、水素または(1-6C)ア
    ルキルであり；及び Q2は、アリール、アリール-(1-3C)アルキル、アリール-(3-7C)シクロアルキル
    、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-3C)アルキルまたはヘテロアリール-(3-7
    C)シクロアルキルであり、ここでアリール基はそれぞれフェニルまたはナフチル
    であり、ヘテロアリール基はそれぞれ、１若しくは２個の窒素ヘテロ原子を含有
    し、且つ場合により窒素、酸素及び硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含
    有する5-若しくは6-員の単環式または9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール
    環であり、及び Q2は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ
    、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アル
    キニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ
    、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニ
    ル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカ
    ルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモ
    イル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルア
    ミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミ
    ノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ
    、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモ
    イル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルア
    ミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから または式：-X6-R12の基 [式中、X6は、直接結合であるか、またはO及びN(R13)から選択され、ここでR13
    は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR12は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒ
    ドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)
    アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまた
    はジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]から、 または式：-X7-Q7の基 [式中、X7は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、
    CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、C(R14)2O、C(R14)2S及びC(R14)2N
    (R14)から選択され、ここでR14はそれぞれ水素または(1-6C)アルキルであり、及
    びQ7はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-
    (1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルで
    ある]から選択される、同一または異なっていても良い、１、２、３または４個
    の置換基で場合により置換され、またはQ2は、場合により１個の(1-3C)アルキレ
    ンジオキシ基で置換されており、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサ
    イクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、
    アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8
    C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニル
    オキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルス
    ルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコ
    キシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カ
    ルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノ
    イルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル
    スルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンス
    ルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、
    または式：-X8-R15の基 [式中、X8は直接結合であるか、またはO及びN(R16)から選択され、ここでR16は
    水素または(1-6C)アルキルであり、及びR15は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒド
    ロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)ア
    ルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたは
    ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]から選択される、同一また
    は異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持し、 式中、Q2上の置換基の中のいずれのヘテロサイクリル基も、１または２個のオ
    キソまたはチオキソ置換基を場合により保持する｝の化合物またはその医薬的に
    許容可能な塩の使用。
  2. 【請求項２】 ヒトなどの温血動物でVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害作用を
    生じさせる薬剤の製造における、請求項１に定義の式Iの化合物、またはその医
    薬的に許容可能な塩の使用。
  3. 【請求項３】 式Iの化合物が、式II： 【化３】 [式中、ｍ、R1、R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ請求項１の定義通りである]の化合
    物、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１または２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 式Iの化合物が、式III： 【化４】 [式中、ｍ、R1、Y1、R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ請求項１の定義通りである]の
    化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１または２に記載の使
    用。
  5. 【請求項５】 式Iの化合物が、式IV： 【化５】 [式中、ｍ、R1、Y2、R2、R3、Z及びQ2はそれぞれ請求項１の定義通りである]の
    化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１または２に記載の使
    用。
  6. 【請求項６】 式中、ｍが１であり、R1基が6-または7-位置に配置され且つメ
    トキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-アミノエチルアミノ、3-
    メトキシプロピルアミノ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-ジエチルアミノエトキ
    シ、3-ジメチルアミノプロポキシ、3-ジエチルアミノプロポキシ、2-(1,2,3-ト
    リアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピ
    リド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-
    ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキ
    シ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、N-[3-(イミダゾ
    ール-1-イル)プロピル]カルバモイル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリ
    ジン-1-イルプロポキシ、3-ピロリジン-1-イルプロピル、3-(ピロリジン-1-イル
    )-1-プロペニル、ピロリジン-3-イルオキシ、N-メチルピロリジン-3-イルオキシ
    、ピロリジン-2-イルメトキシ、N-メチルピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリ
    ジン-2-イルエトキシ、2-(N-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ、3-ピロリジン
    -2-イルプロポキシ、3-(N-メチルピロリジン-2-イル)プロポキシ、4-(ピロリジ
    ン-1-イル)ブト-2-エン-1-イルオキシ、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エ
    トキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテ
    トラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-
    4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプ
    ロポキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチルピペ
    リジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イ
    ルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エ
    トキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-
    ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-(4-
    アミノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-tert-ブトキシカルボニルア
    ミノピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチ
    ルピペリジン-1-イル)プロポキシ、4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イ
    ル、3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエ
    トキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エト
    キシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、N-[3-(4-メチルピペラジン-
    1-イル)プロピル]カルバモイル、4-モルホリノブト-2-エン-1-イルオキシ、4-モ
    ルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ、2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ、3-モ
    ルホリノプロピルカルバモイル、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホ
    ニルプロポキシ、N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-メチルアミノ、2-[N-(2-メト
    キシエチル)-N-メチルアミノ]エトキシ、3-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルア
    ミノ]プロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、3-メチルアミノ-1-プロピ
    ニル、3-ジメチルアミノ-1-プロピニル、3-ジエチルアミノ-1-プロピニル、6-メ
    チルアミノ-1-ヘキシニル、6-ジメチルアミノ-1-ヘキシニル、3-(ピロリジン-1-
    イル)-1-プロピニル、3-(ピペリジノ)-1-プロピニル、3-(モルホリノ)-1-プロピ
    ニル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-プロピニル、6-(2-メチルイミダゾー
    ル-1-イル)-1-ヘキシニル、6-(ピロリジン-1-イル)-1-ヘキシニル、6-(ピペリジ
    ノ)-1-ヘキシニル、6-(モルホリノ)-1-ヘキシニル、6-(4-メチルピペラジン-1-
    イル)-1-ヘキシニル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、3-イミ
    ダゾール-1-イルプロピルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、3-モル
    ホリノプロピルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ及び3-ピペラジン-1-イル
    プロピルアミノ、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシルから選択されるか、
    または ｍは２であり、R1基は6-及び7-位置に配置され、一方のR1基は6-または7-位置
    に配置され且つ直前に定義の基から選択され、他方のR1基はメトキシ基であり； R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはO、S、NHまたはN(Et)であり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、メチル、エ
    チル及びメトキシから選択される、同一または異なっていても良い、１、２また
    は３個の置換基を場合により保持するフェニル、ベンジルまたはフェネチルであ
    り、但し、少なくとも１個の置換基はオルト位置に配置される、請求項３に定義
    の式IIの化合物、またはその医薬的に許容可能な酸付加塩の請求項３に記載の使
    用。
  7. 【請求項７】 式中、ｍが１であり、R1基が6-または7-位置に配置され且つメ
    トキシ、シクロプロピルメトキシ、2-アミノエチルアミノ、2-ジメチルアミノエ
    トキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ
    、N-[3-(イミダゾール-1-イル)プロピル]カルバモイル、2-ピロリジン-1-イルエ
    トキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、3-ピロリジン-1-イルプロピル、3-(
    ピロリジン-1-イル)-1-プロペニル、4-(ピロリジン-1-イル)ブト-2-エン-1-イル
    オキシ、2-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)エトキシ、2-モルホリノエトキシ
    、3-モルホリノプロポキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-
    イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、N-メチル
    ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、3-(4-アミ
    ノメチルピペリジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ
    メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ、4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-
    1-イル、3-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラ
    ジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、N-[3-(4-
    メチルピペラジン-1-イル)プロピル]カルバモイル、4-モルホリノブト-2-エン-1
    -イルオキシ、4-モルホリノブト-2-イン-1-イルオキシ、3-メチルスルホニルプ
    ロポキシ、N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-メチルアミノ、2-[N-(2-メトキシエ
    チル)-N-メチルアミノ]エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、6-メチル
    アミノ-1-ヘキシニル、3-(ピロリジン-1-イル)-1-プロピニル、6-(2-メチルイミ
    ダゾール-1-イル)-1-ヘキシニル、6-(モルホリノ)-1-ヘキシニル、4-メチルピペ
    ラジン-1-イル、3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ、3-モルホリノプロピル
    アミノ及び6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシルから選択されるか、または ｍは２であり、R1基は6-及び7-位置に配置され、一方のR1基は6-または7-位置
    に配置され且つ直前に定義の基から選択され、他方のR1基はメトキシ基であり； R2は水素であり； R3は水素であり； ZはO、S、NHまたはN(Et)であり；及び Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル及びエチルから選択される、同一ま
    たは異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により保持するフェ
    ニル、ベンジルまたはフェネチルであり、但し、少なくとも１個の置換基はオル
    ト位置に配置される、請求項３に定義の式IIの化合物、またはその医薬的に許容
    可能な酸付加塩の請求項３に記載の使用。
  8. 【請求項８】 式中、環Y1が隣接するピリミジン環へ融合して、チエノ[3,2-d
    ]ピリミジン-4-イル基を形成し； ｍは０であるか、またはｍは１であり、R1基は、6-位置に配置され且つカルボ
    キシ、カルバモイル、N-(2-メチルアミノエチル)カルバモイル、N-(2-ジメチル
    アミノエチル)カルバモイル、N-(3-メチルアミノプロピル)カルバモイルまたはN -(3-ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、 または式：Q4-X2-の基 [式中、X2はNHCOまたはN(Me)COであり、Q4は2-イミダゾール-1-イルエチル、3-
    イミダゾール-1-イルプロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリ
    ジルメチル、2-ピリド-2-イルエチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、2-(2-オキ
    ソピロリジン-1-イル)エチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、3-(2-オキソピロ
    リジン-1-イル)プロピル、ピロリジン-2-イルメチル、1-メチルピロリジン-2-イ
    ルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル
    、3-ピロリジン-2-イルプロピル、3-(1-メチルピロリジン-2-イル)プロピル、2-
    モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノ
    プロピル、ピペリジン-3-イルメチル、1-メチルピペリジン-3-イルメチル、2-ピ
    ペリジン-3-イルエチル、2-(1-メチルピペリジン-3-イル)エチル、ピペリジン-4
    -イルメチル、1-メチルピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル
    、2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-(4-
    メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-ピペラジン-1-イルプロピルまたは3-(4-メ
    チルピペラジン-1-イル)プロピルである]から選択される置換基を保持するメチ
    ル、エチル、ビニルまたはエチニル基であり、 R2は水素またはメチルであり； R3は水素であり； ZはOであり； Q2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル及びメチルから選択さ
    れる、同一または異なっていても良い、１、２または３個の置換基を場合により
    保持するフェニル、ベンジルまたはフェネチルである、請求項４に記載の式III
    の化合物、またはその医薬的に許容可能な酸付加塩の請求項４に記載の使用。
  9. 【請求項９】 血管新生阻害及び／または血管透過性減少作用の必要な温血動
    物に請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量
    を投与することを含む、かかる処置の必要な温血動物において血管新生阻害及び
    ／または血管透過性減少作用を生じさせる方法。
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