CN103781780B

CN103781780B - 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物

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Publication number: CN103781780B
Application number: CN201280043720.5A
Authority: CN
Inventors: J.弗里曼; V.里德; G.阿迪森; N.拉姆斯登; J.E.斯坎隆; R.J.哈里森
Original assignee: Cellzome Ltd
Current assignee: Cellzome Ltd
Priority date: 2011-07-28
Filing date: 2012-07-24
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2032-07-24
Also published as: WO2013014162A1; EP2736901A1; CA2843195A1; KR20140047092A; BR112014000360A2; AU2012288892A1; CN103781780A; US20140179664A1; JP2014521623A; AU2012288892B2

Abstract

本发明涉及式(I)化合物其中X¹至X⁵、Z¹至Z³、Y⁰、R^Y1、R^Y2和R具有如在说明书和权利要求书所述的含义。所述化合物可用作JAK抑制剂用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症以及免疫介导的疾病。本发明还涉及包括所述化合物的药物组合物，此类化合物的制备以及作为药物的用途。

Description

作为JAK抑制剂的杂环基嘧啶类似物

本发明涉及新类型的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、前药和代谢物，其可用于调节蛋白激酶活性以调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌。更具体地，本发明提供抑制、调整和/或调节激酶活性(特别是JAK3活性)以及如上文提到的涉及细胞活性的信号转导通路的化合物。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，例如用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病，并涉及制备所述化合物的方法。

激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其他细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件，该事件控制对细胞外调节物或刺激物(如生长因子、细胞因子或趋化因子)响应的细胞的激活、生长、分化和存活。通常，蛋白激酶分为两类，优先磷酸化酪氨酸残基的那些和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如表皮生长因子受体(EGFR)和胞质非受体激酶如Janus激酶(JAK)。

不适当地高蛋白激酶活性涉及许多疾病，包括癌症、代谢疾病、自身免疫性或炎性病症。这种效应可直接或间接地因为酶的突变、过度表达或不适当激活产生的控制机制故障而引起。在所有这些实例中，期望激酶的选择性抑制具有有益效应。

已经成为目前药物开发焦点的一类激酶是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳动物中，该家族具有四个成员，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个蛋白质都具有激酶域和催化惰性假性激酶域。JAK蛋白质通过其氨基末端FERM(带4.1蛋白(Band-4.1)、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域结合到细胞因子受体上。细胞因子与其受体结合后，激活JAKs并使受体磷酸化，从而产生用于信号传导分子(尤其是信号传感器的成员和转录激活子(Stat)家族)的停靠位点(dockingsites)(Yamaoka等，2004.TheJanuskinases(Jaks).GenomeBiology5(12)：253)。

在哺乳动物中，JAK1、JAK2和TYK2普遍表达。相反，JAK3的表达主要在造血细胞中并且受细胞发育与激活的高度调节(Musso等，1995.181(4)：1425-31)。

JAK-缺陷细胞系和基因靶向小鼠的研究已经揭示了JAKs在细胞因子信号传导中的基本的，不重复的功能。JAK1敲除小鼠显示围产期致死表型，可能与阻止其哺乳的神经作用有关(Rodig等，1998.Cell93(3)：373-83)。由于红细胞生成障碍，JAK2基因的删除导致在胚胎第12.5天时产生胚胎致死性(Neubauer等，1998.Cell93(3)：397-409)。有趣地，JAK3缺陷首次在患有常染色体隐性重度联合免疫缺陷(SCID)的人中被识别(Macchi等，1995.Nature377(6544)：65-68)。JAK3敲除小鼠也显示SCID但未显示非免疫性缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有有限效应并因此成为用于免疫抑制的有前景的药物(Papageorgiou和Wikman2004，TrendsinPharmacologicalSciences25(11)：558-62)。

在急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中已经观察到JAK3的激活突变(Walters等，2006.CancerCell10(1)：65-75)。JAK3的这些突变形式可将Ba/F3细胞转变为因子独立性生长并在小鼠模型中诱导巨核母细胞白血病的特征。

与JAK3抑制有关的疾病和病症进一步描述于例如WO01/42246和WO2008/060301中。

文献中已报道一些JAK3抑制剂可用于医学领域(O’Shea等，2004.Nat.Rev.DrugDiscov.3(7)：555-64)。据报道，有效的JAK3抑制剂(CP-690，550)在器官移植的动物模型(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888)和临床试验(参考：Pesu等，2008.Immunol.Rev.223，132-142)中显示效力。CP-690，550抑制剂对JAK3激酶没有选择性且几乎等效抑制JAK2激酶(Jiang等，2008，J.Med.Chem.51(24)：8012-8018)。预期与JAK2相比能更有效地抑制JAK3的选择性JAK3抑制剂可能具有有利的治疗性质，因为JAK2的抑制可引起贫血(Ghoreschi等，2009.NatureImmunol.4，356-360)。

显示JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物描述于WO-A2008/009458中。治疗其中JAK通路调节或JAK激酶(特别是JAK3)抑制的疾病(conditions)的嘧啶化合物描述于WO-A2008/118822和WO-A2008/118823中。

氟取代的嘧啶化合物作为JAK3抑制剂描述于WO-A2010/118986中。杂环基吡唑并嘧啶类似物作为JAK抑制剂描述于WO-A2011/048082中。

WO-A2008/129380涉及用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物。WO-A2006/117560和J.ofMolecularGraphicsandModelling(29)2010，309-320描述吡唑基氨基-取代的嘧啶及其在治疗癌症中的用途。EP1054004A1描述嘧啶衍生物及其在炎症中的用途。

尽管JAK抑制剂是本领域已知的，但仍然需要提供另外的JAK抑制剂，其具有至少部分更有效的药物相关性质，如活性、选择性尤其是对JAK2激酶的选择性以及ADME性质。

因此，本发明的目的是提供新类型的化合物作为JAK抑制剂，其优选显示对JAK2的选择性并且可以有效地治疗或预防与JAK相关的病症。

因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，

其中

R是H、F、Cl、Br、CN、CH₃、CF₃或C(O)NH₂；

环A是5元芳族杂环，其中Z¹、Z²和Z³独立地选自C(R¹)、N和N(R¹)，条件是Z¹、Z²、Z³中至少一个是N或N(R¹)；

每个R¹独立地是H、卤素、CN、C(O)OR²、OR²、C(O)R²、C(O)N(R²R^2a)、S(O)₂N(R²R^2a)、S(O)N(R²R^2a)、S(O)₂R²、S(O)R²、N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b)、N(R²)S(O)N(R^2aR^2b)、SR²、N(R²R^2a)、NO₂、OC(O)R²、N(R²)C(O)R^2a、N(R²)S(O)₂R^2a、N(R²)S(O)R^2a、N(R²)C(O)N(R^2aR^2b)、N(R²)C(O)OR^2a、OC(O)N(R²R^2a)、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基、或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R³取代；

R²、R^2a、R^2b独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R³取代；

R³是卤素、CN、C(O)OR⁴、OR⁴、C(O)R⁴、C(O)N(R⁴R^4a)、S(O)₂N(R⁴R^4a)、S(O)N(R⁴R^4a)、S(O)₂R⁴、S(O)R⁴、N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b)、N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b)、SR⁴、N(R⁴R^4a)、NO₂、OC(O)R⁴、N(R⁴)C(O)R^4a、N(R⁴)S(O)₂R^4a、N(R⁴)S(O)R^4a、N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b)、N(R⁴)C(O)OR^4a、OC(O)N(R⁴R^4a)、或T¹；

R⁴、R^4a、R^4b独立地选自H、T¹、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代；

R⁵是卤素、CN、C(O)OR^5a、OR^5a、C(O)R^5a、C(O)N(R^5aR^5b)、S(O)₂N(R^5aR^5b)、S(O)N(R^5aR^5b)、S(O)₂R^5a、S(O)R^5a、N(R^5a)S(O)₂N(R^5bR^5c)、N(R^5a)S(O)N(R^5bR^5c)、SR^5a、N(R^5aR^5b)、NO₂、OC(O)R^5a、N(R^5a)C(O)R^5a、N(R^5a)S(O)₂R^5b、N(R^5a)S(O)R^5b、N(R^5a)C(O)N(R^5bR^5c)、N(R^5a)C(O)OR^5b、或OC(O)N(R^5aR^5b)；

R^5a、R^5b、R^5c独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

T¹是C_3-7环烷基、饱和的4至7元杂环基、或7至11元杂双环基，其中T¹任选被一个或多个相同或不同的R¹⁰取代；

Y⁰是(CR^Y3R^Y4)_n；

n是0或1；

R^Y1、R^Y2、R^Y3、R^Y4中一个是R^Y0且其他选自H、CH₃和CF₃；

R^Y0是未取代的C_1-4烷基、CH₂CH₂OR^Y5、CH₂CH₂C(O)T^Y1、CH₂CH₂C(O)OR^Y5、CH₂CH₂OC(O)R^Y5、CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a)、CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a、CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a)、CH₂OR^Y5、CH₂C(O)T^Y1、CH₂C(O)OR^Y5、CH₂OC(O)R^Y5、CH₂N(R^Y5R^Y5a)、CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a、CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a)、C(O)T^Y1、C(O)OR^Y5或C(O)N(R^Y5R^Y5a)；

R^Y5、R^Y5a独立地选自H、T^Y1和C_1-4烷基，其中C_1-4烷基任选被一个或多个相同或不同的R^Y6取代；

R^Y6是卤素、OR^Y7、C(O)T^Y1、C(O)OR^Y7、OC(O)R^Y7、N(R^Y7R^Y7a)、或N(R^Y7)C(O)R^Y7a；

R^Y7、R^Y7a独立地选自H、C_1-4烷基、或T^Y1，其中C_1-4烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

T^Y1是未取代的C_3-7环烷基、未取代的饱和的4至7元杂环基、或饱和的7至11元杂双环基；

X¹是C(R^6a)或N；X²是C(R^6b)或N；X³是CH、CF、COH或N；X⁴是C(R^6c)或N；X⁵是C(R^6d)或N，条件是X¹、X²、X⁴、X⁵中最多两个是N；

R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR⁷、OR⁷、C(O)R⁷、C(O)N(R⁷R^7a)、S(O)₂N(R⁷R^7a)、S(O)N(R⁷R^7a)、S(O)₂R⁷、S(O)R⁷、N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b)、N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b)、SR⁷、N(R⁷R^7a)、NO₂、OC(O)R⁷、N(R⁷)C(O)R^7a、N(R⁷)S(O)₂R^7a、N(R⁷)S(O)R^7a、N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b)、N(R⁷)C(O)OR^7a、OC(O)N(R⁷R^7a)、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹¹取代；

任选地R^6a/R^6b对相连形成环T³；

R⁷、R^7a、R^7b独立地选自H、CN、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R⁸取代；

R⁸是卤素、CN、C(O)OR⁹、OR⁹、C(O)R⁹、C(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂N(R⁹R^9a)、S(O)N(R⁹R^9a)、S(O)₂R⁹、S(O)R⁹、N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b)、N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b)、SR⁹、N(R⁹R^9a)、NO₂、OC(O)R⁹、N(R⁹)C(O)R^9a、N(R⁹)S(O)₂R^9a、N(R⁹)S(O)R^9a、N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b)、N(R⁹)C(O)OR^9a、OC(O)N(R⁹R^9a)、或T²；

R⁹、R^9a、R^9b独立地选自H、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹²取代；

R¹⁰是卤素；CN；C(O)OR¹³；OR¹³；氧代(=O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R¹³；C(O)N(R¹³R^13a)；S(O)₂N(R¹³R^13a)；S(O)N(R¹³R^13a)；S(O)₂R¹³；S(O)R¹³；N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b)；N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b)；SR¹³；N(R¹³R^13a)；NO₂；OC(O)R¹³；N(R¹³)C(O)R^13a；N(R¹³)S(O)₂R^13a；N(R¹³)S(O)R^13a；N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b)；N(R¹³)C(O)OR^13a；OC(O)N(R¹³R^13a)；C_1-6烷基；C_2-6烯基；或C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹⁴取代；

R¹³、R^13a、R^13b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹⁴取代；

R¹¹、R¹²独立地选自卤素、CN、C(O)OR¹⁵、OR¹⁵、C(O)R¹⁵、C(O)N(R¹⁵R^15a)、S(O)₂N(R¹⁵R^15a)、S(O)N(R¹⁵R^15a)、S(O)₂R¹⁵、S(O)R¹⁵、N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15aR^15b)、N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b)、SR¹⁵、N(R¹⁵R^15a)、NO₂、OC(O)R¹⁵、N(R¹⁵)C(O)R^15a、N(R¹⁵)S(O)₂R^15a、N(R¹⁵)S(O)R^15a、N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b)、N(R¹⁵)C(O)OR^15a、OC(O)N(R¹⁵R^15a)、或T²；

R¹⁵、R^15a、R^15b独立地选自H、T²、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

R¹⁴是卤素、CN、C(O)OR¹⁶、OR¹⁶、C(O)R¹⁶、C(O)N(R¹⁶R^16a)、S(O)₂N(R¹⁶R^16a)、S(O)N(R¹⁶R^16a)、S(O)₂R¹⁶、S(O)R¹⁶、N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b)、N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b)、SR¹⁶、N(R¹⁶R^16a)、NO₂、OC(O)R¹⁶、N(R¹⁶)C(O)R^16a、N(R¹⁶)S(O)₂R^16a、N(R¹⁶)S(O)R^16a、N(R¹⁶)C(O)N(R^16aR^16b)、N(R¹⁶)C(O)OR^16a、或OC(O)N(R¹⁶R^16a)；

R¹⁶、R^16a、R^16b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

T²是苯基、萘基、茚基、茚满基、C_3-7环烷基、4至7元杂环基、或7至11元杂双环基，其中T²任选被一个或多个相同或不同的R¹⁷取代；

T³是苯基、C_3-7环烷基、或4至7元杂环基、或7至11元杂双环基，其中T³任选被一个或多个相同或不同的R¹⁸取代；

R¹⁷、R¹⁸独立地选自卤素；CN；C(O)OR¹⁹；OR¹⁹；氧代(=O)，其中该环至少部分饱和；C(O)R¹⁹；C(O)N(R¹⁹R^19a)；S(O)₂N(R¹⁹R^19a)；S(O)N(R¹⁹R^19a)；S(O)₂R¹⁹；S(O)R¹⁹；N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19aR^19b)；N(R¹⁹)S(O)N(R^19aR^19b)；SR¹⁹；N(R¹⁹R^19a)；NO₂；OC(O)R¹⁹；N(R¹⁹)C(O)R^19a；N(R¹⁹)S(O)₂R^19a；N(R¹⁹)S(O)R^19a；N(R¹⁹)C(O)N(R^19aR^19b)；N(R¹⁹)C(O)OR^19a；OC(O)N(R¹⁹R^19a)；C_1-6烷基；C_2-6烯基；和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基；C_2-6烯基；和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R²⁰取代；

R¹⁹、R^19a、R^19b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R²⁰取代；

R²⁰是卤素、CN、C(O)OR²¹、OR²¹、C(O)R²¹、C(O)N(R²¹R^21a)、S(O)₂N(R²¹R^21a)、S(O)N(R²¹R^21a)、S(O)₂R²¹、S(O)R²¹、N(R²¹)S(O)₂N(R^21aR^21b)、N(R²¹)S(O)N(R^21aR^21b)、SR²¹、N(R²¹R^21a)、NO₂、OC(O)R²¹、N(R²¹)C(O)R^21a、N(R²¹)S(O)₂R^21a、N(R²¹)S(O)R^21a、N(R²¹)C(O)N(R^21aR^21b)、N(R²¹)C(O)OR^21a、或OC(O)N(R²¹R^21a)；

R²¹、R^21a、R^21b独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代，

条件是排除以下化合物：

从式(I)化合物的范围中排除的化合物示于WO2006/117560A中，如第27至29页实施例。

如果变项或取代基可选自不同变项的组并且这样的变项或取代基出现超过一次时各个变项可以相同或不同。

在本发明的含义中，使用术语如下：

术语“任选取代的”是指未取代的或取代的。通常-但不限于-，“一个或多个取代基”是指一个、两个或三个，优选一个或两个且更优选一个。通常这些取代基可以相同或不同。

“烷基”是指直链或支链的烃链。烷基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。

“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链的烃链。烯基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。

“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直链或支链的烃链。炔基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。

“C_1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基链，例如当存在于分子末端时：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或当分子的两个部分由烷基连接时，例如-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-、-C(CH₃)₂-。C_1-4烷基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。“C_2-4烷基”由此定义。

“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基链，例如当存在于分子末端时：C_1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基；叔丁基、正戊基、正己基，或当分子的两个部分由烷基连接时，例如-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(C₂H₅)-、-C(CH₃)₂-。C_1-6烷基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。

“C_2-6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基链，例如当存在于分子末端时：-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH₃、-CH₂-CH＝CH₂、-CH＝CH-CH₂-CH₃、-CH＝CH-CH＝CH₂，或当分子的两个部分由烯基连接时，例如-CH＝CH-。C_2-6烯基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。

“C_2-6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基链，例如当存在于分子末端时：-C≡CH、-CH₂-C≡CH、CH₂-CH₂-C≡CH、CH₂-C≡C-CH₃，或当分子的两个部分由炔基连接时，例如-C≡C-。C_2-6炔基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。

“C_3-7环烷基”或“C_3-7环烷基环”是指具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。优选地，环烷基指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基碳的每个氢可被本文进一步说明的取代基取代。术语“C_3-5环烷基”或“C_3-5环烷基环”由此定义。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。通常优选卤素是氟或氯。

“4至7元杂环基”或“4至7元杂环”指的是含有4、5、6或7个环原子的环，其可含有最高达最大数量的双键(完全饱和、部分饱和或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个环原子最高达4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)的杂原子替换，且其中该环通过碳或氮原子与分子剩余部分相连。4至7元杂环的实例是氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、唑、唑啉、异唑、异唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、***、***烷、四唑烷、二氮杂环庚烷(diazepane)、氮杂环庚三烯(azepine)或高哌嗪(homopiperazine)。术语“5至6元杂环基”或“5至6元杂环”由此定义。

“饱和的4至7元杂环基”或“饱和的4至7元杂环”是指完全饱和的“4至7元杂环基”或“4至7元杂环”。

“5元芳族杂环基”或“5元芳族杂环”是指衍生自环戊二烯基的杂环，其中至少一个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)的杂原子替换。这类杂环的实例是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、***、四唑。

“7至11元杂双环基”或“7至11元杂双环”是指具有7至11个环原子的双环杂环体系，其中至少一个环原子被两个环共有且可含有最高达最大数量的双键(完全饱和、部分饱和或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个环原子最高达6个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)₂-)、氧和氮(包括=N(O)-)的杂原子替换，且其中该环通过碳或氮原子与分子剩余部分相连。7至11元杂双环的实例是吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂环庚三烯(benzazepine)、嘌呤或蝶啶。术语7至11元杂双环还包括两环的螺结构如1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基或桥杂环如8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷或2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基。

“饱和的7至11元杂双环基”或“饱和的7至11元杂双环”是指完全饱和的“7至11元杂双环基”或“7至11元杂双环”。

优选的式(I)化合物是其中包含的一个或多个具有下文给出含义基团的那些化合物，优选的取代基定义的所有组合是本发明的主题。关于所有优选的式(I)化合物，本发明还包括所有互变异构体和立体异构体及其所有比例的混合物，及其药学上可接受的盐。

在本发明的优选实施方案中，下文提到的取代基独立地具有以下含义。因此，这些取代基中一个或多个可具有下文给出的优选或更优选含义。

优选地，n是0。

优选地，在式(I)中，R^Y1、R^Y2和Y⁰被定义以得到式(Ia)(Ib)、(Ic)或(Id)：

优选地，在式(Ia)至(Id)中，Z²是N(R¹)，其中R¹不是H。甚至更优选的是式(Ia)。

优选地，R^Y0是未取代的C_2-4烷基；CH₂CH₂OR^Y5；CH₂CH₂C(O)T^Y1；CH₂CH₂C(O)OR^Y5；CH₂CH₂OC(O)R^Y5；CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a)；CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a；CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a)；CH₂OR^Y5；CH₂C(O)T^Y1；CH₂C(O)OR^Y5；CH₂OC(O)R^Y5；CH₂N(R^Y5R^Y5a)；CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a；CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a)；C(O)T^Y1；C(O)OR^Y5；或C(O)N(R^Y5R^Y5a)。更优选地，R^Y0是CH₂CH₃；CH₂OR^Y5；C(O)OR^Y5；C(O)N(R^Y5R^Y5a)；或C(O)T^Y1。甚至更优选地，R^Y0是CH₂OR^Y5，尤其是CH₂OH。甚至更优选地，R^Y0是CH₂OH；CH₂CH₃；C(O)OH；C(O)OCH₃；C(O)NHCH₃；C(O)N(CH₃)₂；C(O)NHCH₂CH₃；C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₃；吡咯烷-1-基羰基；或哌啶-1-基羰基。甚至更优选地，R^Y0是CH₂OCH₃；环戊基氨基羰基；CH₂CH₂OH；或2,2,2-三氟乙基氨基羰基。

优选地，环A是吡咯基或吡唑基环；更优选地是吡唑基环。甚至更优选的环选自：

甚至更优选的是

优选地，环A是未取代的。更优选地，环A被一个或两个(优选一个)不是H的相同或不同的R¹取代。

优选地，Z¹、Z²、Z³中一个是N(R¹)且R¹不是H。

优选地，R¹是C(O)OR²；C(O)R²；或C(O)N(R²R^2a)(优选C(O)NHR²)。优选地，R¹是吗啉-4-基羰基。优选地，R¹是N-甲基吡咯烷-2-酮-3-基。

优选地，R¹是未取代的C_1-4烷基(优选地，甲基)；或被一个或两个(优选一个)相同或不同的R³取代的C_1-4烷基。

优选地，R³是卤素；OR⁴；C(O)OR⁴；C(O)T¹；或C(O)N(R⁴R^4a)。还优选地，R³是OR⁴；C(O)OR⁴；或C(O)N(R⁴R^4a)。更优选地，R³是NH₂或卤素。更优选地，R³是C(O)N(R⁴R^4a)。甚至更优选R³是OH；C(O)OC_1-4烷基(优选乙基或2-丙基)；C(O)NHC_1-4烷基(优选甲基)；或C(O)N(C_1-4烷基)₂(优选二甲基)。甚至更优选R³是C(O)NH₂。

更优选地，R¹选自基团CH₂CH₂OH；CH₂CH(OH)CH₃；CH₂C(O)OH；CH₂C(O)OC_1-4烷基(优选乙基或2-丙基)；CH₂C(O)NHC_1-4烷基(优选甲基)；或CH₂C(O)N(C_1-4烷基)₂(优选二甲基)。甚至更优选地，R¹是CH₂C(CH₃)₂OH；(CH₂)₃OH；环丙基氨基羰基甲基；CH₂C(O)N(CH₃)CH₂CN；C(CH₃)₂C(O)NH₂；CH₂C(O)NH(CH₂)₂N(CH₃)₂；CH₂C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂；吗啉-4-基羰基甲基；3-氨基丙基；异丙基氧基乙基；CH₂C(O)NHCH(CH₃)₂；CH₂C(O)NHCH(CH₃)CH₂OH；或2,2-二氟乙基。甚至更优选地，R¹是CH₃或CH₂CH₂OH。甚至更优选地，R¹是CH₂C(O)NH₂或CH₂C(O)NHCH₃。

优选地，R是F；Cl；CF₃；或CH₃。更优选地，R是Cl。

优选地，X¹、X²、X⁴、X⁵均不是N。优选地，X³是CH。更优选X¹、X²、X⁴、X⁵都是CH。

优选地，R^6a、R^6b、R^6c、R^6d中最多三个(优选最多两个，甚至更优选最多一个)不是H。因此，在一个优选实施方案中，R^6a、R^6b、R^6c、R^6d均是H且在另一个优选实施方案中，R^6a、R^6b、R^6c、R^6d中一个不是H。

优选地，R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H；卤素；CN；C(O)OR⁷；OR⁷；C(O)R⁷；C(O)N(R⁷R^7a)；S(O)₂N(R⁷R^7a)；S(O)N(R⁷R^7a)；S(O)₂R⁷；S(O)R⁷；SR⁷；N(R⁷R^7a)；NO₂；OC(O)R⁷；N(R⁷)C(O)R^7a；N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b)；N(R⁷)C(O)OR^7a；OC(O)N(R⁷R^7a)；T²；C_1-6烷基；C_2-6烯基；和C_2-6炔基，其中C_1-6烷基；C_2-6烯基；和C_2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R¹¹取代。

优选地，R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H；卤素(优选F)；或T²，如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基，N-甲基吡唑-4-基。优选地，R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H；卤素；CF₃；OR⁷，如OCH₃；或T²，如N-甲基吡唑-4-基或吗啉-3-酮-4-基。更优选地，R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H；和卤素(优选F)。

其中某些或所有上文提到的基团具有优选含义的式(I)化合物也是本发明的目的。

更优选的本发明化合物选自

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(R)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-苯基丙基)嘧啶-2,4-二胺；

(S)-2-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基丙-1-醇；

2-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基丙-1-醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

2-((2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡咯-2-基)(吗啉代)甲酮；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-苯基丙-1-醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酸；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酸；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-苯基丙-1-醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸异丙酯；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；

2-(4-((5-氯-4-((1-(2,6-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

2-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

1-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；

1-(4-((5-氯-4-((1-(2,6-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮；和

2-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇。

更优选的本发明化合物选自

(S)-5-氯-N4-(2-甲氧基-1-苯基乙基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

1-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环戊基-2-苯基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环戊基-2-苯基乙酰胺；

1-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇；

1-(4-((5-氯-4-((1-(2,6-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇；

3-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇；

(R)-3-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-苯基丙-1-醇；

(R)-2-(4-((5-氯-4-((3-羟基-1-苯基丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-环丙基乙酰胺；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(氰基甲基)-N-甲基乙酰胺；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-((2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-((2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-2-基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-((2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)乙醇；

2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；

(S)-2-((5-氯-2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-甲氧基苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(吡啶-3-基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；

(S)-2-((2-((1-(3-氨基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-异丙基乙酰胺；

2-(4-((5-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)乙酰胺；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氯苯基)乙醇；

2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氯苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氯苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙醇；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙醇；

2-(4-((5-氯-4-((1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

4-(3-(1-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟乙基)苯基)吗啉-3-酮；

5-氯-N4-(1-(2-氟苯基)丙基)-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺；

2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)丙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)-N,N-二甲基乙酰胺；

2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺；

2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,5-二氟苯基)乙醇；

2-(4-((5-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

2-(4-((5-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-(4-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺；

3-(4-((5-氯-4-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基吡咯烷-2-酮；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-4-(3-(1-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟乙基)苯基)吗啉-3-酮；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,5-二氟苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(2,5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(2,5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(4-((4-((1-(2,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙醇；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氟-4-((2-羟基-1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((5-氟-4-((1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；

(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-4-(3-(1-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-羟乙基)-2-氟苯基)吗啉-3-酮；

(S)-2-(2,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇；

(S)-2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,5-二氟苯基)乙醇；

(S)-2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(3,5-二氟苯基)乙醇；

2-((2-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)乙醇；

2-(4-((4-((1-(2,6-二氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-吗啉代乙酮；

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3-溴-5-氟苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3-溴苯基)-2-((5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3-溴-5-氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3-溴-5-氟苯基)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(3-溴-5-氟苯基)-2-((5-氟-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-(4-((4-((1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((4-((1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((4-((1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；

(S)-2-(4-((4-((1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺；和

2-(3-溴苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇。

当通式(I)化合物可存在互变异构(例如酮-烯醇互变异构)时，独立的形式，例如酮和烯醇形式，被单独构成或以任何比例作为混合物一起被构成。所述互变异构适用于立体异构体，例如对映异构体，顺/反异构体，构象异构体等。

同位素标记的式(I)化合物(“同位素衍生物”)也在本发明的范围内。用于同位素标记的方法是本领域已知的。优选的同位素是元素H、C、N、O和S的同位素。

如果需要，异构体可通过本领域熟知的方法分离，例如通过液相色谱法分离。所述方法适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。此外，对映异构体可通过将其转变为非对映异构体而分离，即与对映异构体纯(enantiomericallypure)的辅助化合物耦合，随后分离得到的非对映异构体并裂解辅助基团。或者，式(I)化合物的任何对映异构体可使用光学纯(opticallypure)的初始物料由立体选择性合成而得到。

式(I)化合物可以晶体或无定形体存在。此外，式(I)化合物的一些晶体可以多晶型体存在，其包括在本发明的范围内。式(I)化合物的多晶型形式可使用许多常规分析技术表征并区分，所述技术包括但不限于X-射线粉末衍射(XRPD)图、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(ssNMR)。

如果式(I)化合物含有一个或多个酸性或碱性基团，则本发明也包括其相应药学或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的式(I)化合物可根据本发明，用作例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。该类盐更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或铵盐或有机胺盐，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸盐。含有一个或多个碱性基团(即可质子化的基团)的式(I)化合物可以其与无机或有机酸的加成盐形式存在或根据本发明使用。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、乙二酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及本领域技术人员已知的其他酸。如果式(I)化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除提到的盐形式之外也包括内盐或内铵盐(两性离子)。式(I)的各种盐可通过本领域技术人员已知的常规方法得到，例如通过将这些化合物在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明也包括如下的式(I)化合物的所有盐，其由于低生理相容性，不直接适用于医药应用，但其可用于例如作为化学反应中间体或药学上可接受的盐的制备。

在整个本发明中，术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适用于人类给药。优选地，该术语是指由管理机构如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任何其他国家管理机构批准用于动物，优选人类。

本发明还包括本发明化合物的所有溶剂合物。

根据本发明，“JAK”包含JAK家族的所有成员(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)。

根据本发明，表达式“JAK1”或“JAK1激酶”是指“Janus激酶1”。编码JAK1的人基因位于染色体1p31.3中。

根据本发明，表达式“JAK2”或“JAK2激酶”是指“Janus激酶2”。编码JAK2的人基因位于染色体9p24中。

根据本发明，表达式“JAK3”或“JAK3激酶”是指“Janus激酶3”。编码JAK3的基因位于人染色体19p13.1中且其主要存在于造血干细胞中。JAK3是与白介素2(IL-2)受体的γ链相关连的胞浆蛋白酪氨酸激酶。该链也用作几种嗜淋巴细胞因子(包括白细胞介素IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)受体组分的作用(Schindler等，2007.J.Biol.Chem.282(28)：20059-63)。JAK3在免疫细胞对细胞因子的响应中，尤其在肥大细胞、淋巴细胞和巨噬细胞中起重要作用。JAK3的抑制在预防移植排斥中显示有效作用(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888)。

此外，根据本发明，表达式“JAK3”或“JAK3激酶”包括JAK3的突变形式，优选见于急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中的JAK3突变。更优选地，这些突变是单氨基酸突变。在急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中观察到激活JAK3突变(Walters等，2006.CancerCell10(1)：65-75)。因此，在一个优选实施方案中，表达式“JAK”也包括具有V7221或P132T突变的JAK3蛋白。

根据本发明，表达式“TYK2”或“TYK2激酶”是指“蛋白酪氨酸激酶2”。JAK3和TYK2基因分别在染色体19p13.1和19p13.2上聚集。

如实施例中所示，测试了本发明化合物对JAK3激酶相对于JAK2激酶的选择性。如所示，所有测试的化合物与JAK2相比更选择性地结合JAK3(参见下文表8)。

因此，本发明化合物被认为可用于预防或治疗与JAK相关的疾病和病症，例如免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症、移植排斥、移植物抗宿主病或增殖性疾病如癌症。

在一个优选实施方案中，本发明化合物是选择性JAK3抑制剂。

同样优选的是双重JAK1/JAK3抑制剂。

本发明化合物可进一步通过测定其对JAK3是否有作用(例如对其激酶活性)进行表征(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888以及在线补充文件；Yang等，2007.Bioorg.Med.Chem.Letters17(2)：326-331)。

简言之，JAK3激酶活性可使用含有催化域(JH1催化域)的重组GST-JAK3融合蛋白测定。JAK3激酶活性通过ELISA测定如下：将板用L-谷氨酸和酪氨酸无规共聚物(4：1；100μg/ml)作为底物覆盖过夜。将该板洗涤并将重组JAK3JH1：GST蛋白(100ng/孔)和或不和抑制剂一起在室温下培养30分钟。加入HPR缀合的PY20抗磷酸酪氨酸抗体(ICN)并由TMB(3,3’,5,5’-四甲基联苯胺)展开(Changelian等，2003，Science302(5646)：875-888以及在线补充文件)。

描述了基于细胞的检测(TF-1细胞增殖)以评估小分子药物对JAK2或JAK3-依赖性信号转导的抑制活性(Chen等，2006.Bioorg.Med.Chem.Letters16(21)：5633-5638)。

本发明提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物作为活性成分以及药学上可接受的载体，任选地与一种或多种其他药物组合物组合。

“药物组合物”是指一种或多种活性成分和一种或多种构成载体的惰性成分，以及由以下直接或间接得到的产品，该产品由任何两种或更多种成分的组合、复合或聚集得到，或由一种或多种成分的分离得到，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用得到。因此，本发明的药物组合物包括通过将本发明化合物和药学上可接受的载体混合而得到的任意组合物。

术语“载体”指的是给药治疗药物的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这种药物载体可以是无菌液体，如水或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服给药时水是优选载体。当药物组合物静脉给药时盐水和葡萄糖水溶液是优选载体。对于注射溶液优选使用盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液作为液体载体。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米(rice)、面粉、白垩(chalk)、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干燥的脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，该组合物也可以含有少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可采取溶液剂、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等形式。该组合物可用传统的粘合剂和载体如甘油三酯制成栓剂。口服制剂可包括标准载体如医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。合适的药物载体的实例描述于E.W.Martin的“Remington'sPharmaceuticalSciences”中。这种组合物将含有治疗有效量的治疗剂，优选地以纯化的形式，与合适量的载体一起从而提供适当给药患者的形式。制剂应适合给药方式。

本发明的药物组合物可包含一种或多种其它化合物作为活性成分，如不是组合物中的首要化合物的一种或多种式(I)化合物或其他JAK抑制剂。其他生物活性化合物可以是类固醇、白三烯拮抗剂、环孢霉素或雷帕霉素。

本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物及其他药学活性剂可以一起或单独给药，当单独给药时，可以任何顺序单独或相继给药。当在同一制剂中组合时，应理解为两种化合物必须是稳定的且彼此和与制剂的其他组分相容。当单独配制时，它们可以任何方便的制剂提供，方便地以对于本领域的这种化合物所已知的方式提供。

本发明进一步包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物或包含式(I)化合物的药物组合物与其他药物或药学活性剂组合给药和/或本发明的药物组合物进一步包含这种药物或药学活性剂。

在上下文中，术语“药物或药物活性剂”包括将引起组织、***、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂，其是例如研究者或临床医生所追求的。

“组合的(Combined)”或“相组合(incombination)”或“组合(combination)”应理解为功能性共同给药(functionalcoadministration)，其中一些或所有化合物可以不同的制剂、不同的给药方式(例如皮下、静脉或口服)和不同的给药次数单独给药。该类组合的单个化合物可以单独的药物组合物相继给药以及以结合的药物组合物同时给药。

例如，在类风湿性关节炎治疗中，可考虑与其他化学治疗剂或抗体剂组合。可用于与本发明化合物及其盐组合用于类风湿性关节炎治疗的药学活性剂的合适实例包括：免疫抑制剂，如呱氨托美丁、咪唑立宾和利美索龙；抗TNFα剂，如依那西普、英夫利昔、阿达木单抗、阿那白滞素(Anakinra)、阿贝西普(Abatacept)、利妥希玛(Rituximab)；酪氨酸激酶抑制剂，如来氟米特；激肽释放酶拮抗剂，如subreum；白细胞介素11激动剂，如奥普瑞白介素(oprelvekin)；β1干扰素激动剂；透明质酸激动剂，如NRD-101(安万特(Aventis))；白细胞介素1受体拮抗剂，如阿那白滞素；CD8拮抗剂，如盐酸氨普立糖；β淀粉样前体蛋白拮抗剂，如reumacon；基质金属蛋白酶抑制剂，如西马司他及其他缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环孢霉素A、羟氯喹、金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠和青霉胺。

特别地，本文定义的治疗剂可以用作单独治疗，或除本发明化合物之外还可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。因此，本发明化合物也可与现有的治疗剂结合用于治疗增殖性疾病如癌症。组合使用的合适药剂包括：

(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其结合，用于肿瘤内科如烷基化试剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂如氟嘧啶例如5-氟脲嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶***糖苷、羟基脲)和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物如阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素、放线菌素和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨以及紫杉烷类物质(taxoids)如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；

(ii)细胞抑制剂如抗***作用药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii)抗侵袭剂(anti-invasionagents)(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基-喹唑啉(AZD0530)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825)以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗erbBl抗体西妥昔单抗[C225])；这种抑制剂也包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、Λ/-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-Λ/-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼(lapatinib))、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))以及通过MEK和/或Akt激酶的细胞信号传导de抑制剂；

(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些，例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin^TM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO01/32651的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SUl1248(舒尼替尼；WO01/60814))，或以其他机制作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管抑素)；

(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166中公开的化合物；

(vii)反义治疗，例如针对上文列出的靶标的那些，如ISIS2503，一种抗ras反义剂；

(viii)基因治疗方法，包括替代异常基因如异常p53或异常BRCAl或BRCA2的方法；GDEPT(基因导向酶前体药物疗法)方法，如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化疗或放射治疗耐受能力的方法，如多药耐受基因治疗法；和(ix)免疫治疗方法，包括体外和体内方法以提高患者肿瘤细胞的免疫原性，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

其他结合治疗描述于WO-A2009/008992和WO-A2007/107318中，其通过引用并入本文中。

因此，这种结合的单一化合物可以单独的药物组合物相继给药以及以结合的药物组合物同时给药。

本发明的药物组合物包括适用于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(眼的)、肺部(鼻或口腔吸入)或鼻腔给药的组合物，但在任何给定情况下最适当的途径取决于治疗病状的性质和严重性以及活性成分的性质。它们可便利地以单位剂量形式提供并通过药学领域熟知的任何方法制备。

在实际应用中，式(I)化合物可在紧密掺混物(intimateadmixture)中作为活性成分与根据传统药学配合技术的药用载体结合。载体可以根据给药所需的制剂形式而采用广泛的形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂量形式的组合物时，可以采用任何通常的药用媒介，如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等，在口服液体制剂情况下如悬浮剂、酏剂(elixir)和溶液剂；或载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在口服固体制剂情况下如粉末剂、硬胶囊和软胶囊和片剂，且固体口服制剂比液体制剂优选。

由于给药简便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在该情况下显而易见地采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准含水或无水技术包衣。这种组合物和制剂应含有至少0.1%的活性化合物。这些组合物中活性化合物的百分比当然可以变化并可便利地为单位(unit)的约2重量%至约60重量%。在这种治疗有用的组合物中活性化合物的量是使得到有效剂量的量。活性化合物也可鼻腔内给药，例如，作为液滴或喷雾。

片剂、丸剂、胶囊剂等也可含有粘合剂如黄蓍胶、***树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料之外其可以含有液体载体如脂肪油。

各种其他材料可作为涂层存在或存在以改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可涂上虫胶、糖或两者。糖浆或酏剂除活性组分之外可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和香料如樱桃香精或桔子香精。

式(I)化合物也可肠胃外给药。这些活性化合物的溶液剂或悬浮剂可在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合而制备。分散剂也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在储存和使用的一般条件下，这些制剂含有防腐剂以预防微生物生长。

适用于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散剂和用于即时制备无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须无菌且必须是达到易于注射程度的液体。所述形式必须在生产和储存条件下稳定且必须保护以预防微生物如细菌和真菌的污染行为。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如乙二醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物以及植物油。

任何合适的给药途径都可用于提供哺乳动物，尤其是人类以有效剂量的本发明化合物。例如，可使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼部、肺部、鼻腔给药等。剂量形式包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气溶胶等。优选式(I)化合物口服给药。

使用的活性组分的有效剂量可以根据使用的特定化合物、给药模式、治疗病状和治疗病状的严重程度而改变。此类剂量可以由本领域技术人员容易确定。

本发明化合物的治疗有效量通常取决于许多因素，包括例如动物的年龄和重量、需要治疗的精确病状及其严重性、制剂的性质以及给药途径。然而，式(I)化合物用于治疗炎症疾病(例如类风湿性关节炎(RA))的有效量通常在每天0.1至100mg/kg受者(哺乳动物)体重范围内且更通常在每天1至10mg/kg受者体重范围内。因此，对于70kg的成年哺乳动物，每天的实际用量通常为70至700mg且该用量可以每天单剂量给药或更通常为每天多次(如两次、三次、四次、五次或六次)分剂量给药从而使总日剂量相同。其药学上可接受的盐、前药或代谢物的有效量可按式(I)化合物本身有效量的比例确定。预期相似剂量也适合于治疗上文指出的其他病状。

如本文使用的，术语“有效量”是指将引起组织、***、动物或人的生物或医学反应的药物或药物制剂的量，所反应是例如研究者或临床医生所追求的。

此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该用量的相应受试者相比，能使对疾病、病症或副作用的治疗、治愈、预防或改善有所提高，或使疾病或病症的进展速率(rateofadvancement)降低的任何用量。该术语也包括在其用量范围内能有效地增强正常的生理功能。

本发明的另一方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物作为药物。

本发明的另一方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用在治疗和预防与JAK相关的疾病或病症的方法中。

在本发明的上下文中，与JAK相关的疾病或病症定义为其中涉及JAK的疾病或病症。

在一个优选实施方案中，其中与JAK相关的疾病或病症是免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病。

因此，本发明的另一方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐用在治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法中。

组织和器官的炎症在广泛的病症和疾病中发生并在由于激活细胞因子受体家族而产生的某些变种中发生。与JAK激活相关的示例性炎症病症以非限制性的方式包括辐射照射引起的皮肤炎症、哮喘、变应性炎症和慢性炎症。

根据本发明，自身免疫性疾病是至少部分由机体对自身组分(例如蛋白质、脂质或DNA)的免疫反应引起的疾病。器官特异性自身免疫性病症的实例是影响胰腺的胰岛素依赖型糖尿病(I型)、影响甲状腺的桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库欣病和阿狄森病、影响肝脏的慢性活动性肝炎；多囊性卵巢综合症(PCOS)、腹腔疾病、银屑病、炎性肠病(IBD)和强直性脊柱炎。非器官特异性自身免疫性病症的实例是类风湿性关节炎、多发性硬化、***性红斑狼疮和重症肌无力。

I型糖尿病由自身反应性T细胞对分泌胰岛素的胰岛β细胞的选择性进攻而继发。在这种疾病中以JAK3为靶标是基于这样的观察：已知通过JAK途径传导信号的多种细胞因子参与β细胞的T细胞介导的自身免疫性损伤。事实上，JAK3抑制剂，JANEX-1在I型糖尿病的NOD小鼠模型中显示预防自发的自身免疫性糖尿病的发展。

在一个优选实施方案中，自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD；克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、***性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化(MS)。

类风湿性关节炎(RA)是影响大约1%世界人口的慢性进行性衰弱性炎症性疾病。RA是主要影响手足小关节的对称多发性关节炎。除滑膜(synovium)、关节内衬中的炎症之外，称作血管翳(pannus)的组织攻击正面会侵略并破坏局部关节结构(Firestein2003，Nature423：356-361)。

炎性肠病(IBD)的特征在于慢性复发性肠道炎症。IBD进一步分为克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病最经常涉及末端回肠和结肠，是透壁的和不连续的。相反，在溃疡性结肠炎中，炎症是连续的且局限于直肠和结肠黏膜层。大约10%的情况局限于直肠和结肠，克罗恩病或溃疡性结肠炎无法明确分类且被指定为是“未确定型结肠炎(indeterminatecolitis)”。两种疾病均包括皮肤、眼睛或关节的肠外炎症。中性粒细胞诱导的伤害可通过使用中性粒细胞迁移抑制剂而预防(Asakura等，2007，WorldJGastroenterol.13(15)：2145-9)。

银屑病是影响大约2%人口的慢性炎症性皮肤病。其特征在于通常出现于头皮、肘部和膝盖的红色鳞状皮肤斑并可能与严重的关节炎相关。这种损伤是由角质化细胞异常增殖和炎症细胞渗透进入真皮和表皮而引起的(等，2005，NewEngl.J.Med.352：1899-1912)。

***性红斑狼疮(SLE)是由T细胞介导的B细胞激活产生的慢性炎症性疾病，其导致肾小球肾炎和肾功能衰竭。人类SLE的早期特征在于长期自身反应性CD4+记忆细胞的扩增(D’Cruz等，2007，Lancet369(9561)：587-596)。

多发性硬化(MS)是炎症和脱髓鞘性神经***疾病(demyelatingneurologicaldisease)。其被认为是CD4+1型T辅助细胞介导的自身免疫性病症，但近期研究指出其他免疫细胞的作用(Hemmer等，2002，Nat.Rev.Neuroscience3，291-301)。

肥大细胞表达JAK3并且JAK3是IgE介导的肥大细胞响应(包括炎症介质的释放)的主要调节剂。JAK3被证明是治疗肥大细胞介导的过敏性反应的有效靶标。与肥大细胞激活相关的变应性病症包括I型速发型超敏反应如过敏性鼻炎(花粉症)、过敏性荨麻疹(荨麻疹)、血管性水肿、过敏性哮喘和过敏性反应例如过敏性休克。这些病症可通过抑制JAK3活性而治疗或预防，例如通过给药本发明的JAK3抑制剂。

移植排斥(同种异体移植排斥)包括但不限于例如肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤和角膜移植后的急性和慢性同种异体移植排斥。已知T细胞在同种异体移植排斥的特异性免疫应答中起到主要作用。可以治疗超急性、急性和慢性器官移植排斥。超急性排斥发生在移植后的几分钟内。急性排斥通常发生在移植后的6至12个月内。当用免疫抑制剂治疗时，超急性和急性排斥通常是可逆的。慢性排斥的特征在于器官功能逐渐丧失，其由于可发生在移植后的任何时间因而对于移植受体是持续关注的。

移植物抗宿主病(GVDH)是同种骨髓移植(BMT)中的主要并发症。GVDH由识别并对组织相容性复合体***中的受体差异反应的供体T细胞引发，导致显著的发病率和死亡率。JAK3在GVHD的诱导中起重要作用且使用JAK3抑制剂(JANEX-1)治疗已证实可减轻GVHD的严重性(参见Cetkovic-Cvrlje和Ucken，2004)。

在一个优选实施方案中，炎性疾病是眼病。

干眼症(DES，也称为干燥性角膜结膜炎)是眼科医生治疗的最常见问题之一。有时DES被称为泪液功能不全综合征(Jackson，2009.CanadianJournalOphthalmology44(4)，385-394)。DES影响最高达10%的年龄在20至45岁之间的人口，且百分比随年龄增长。尽管可利用许多种类的人工泪液产品，但这些产品仅提供症状的暂时缓解。因此，需要治疗干眼的制剂、组合物和治疗方法。

如本文使用的，“干眼症”意图包括干眼症研讨会(DEWS)最近的官方报告中总结的病状，其定义干眼为“眼泪和眼球表面的多因素疾病，其导致不适症状、视觉障碍和具有眼球表面潜在伤害的泪膜不稳定性。该病伴随有泪膜的渗透压增加和眼球表面的炎症。”(Lemp，2007.“TheDefinitionandClassificationofDryEyeDisease：ReportoftheDefinitionandClassificationSubcommitteeoftheInternationalDryEyeWorkshop”，TheOcularSurface，5(2)，75-92)。干眼有时也称为干燥性角膜结膜炎。在一些实施方案中，干眼症的治疗包括改善干眼症的特定症状，如眼部不适、视觉障碍、泪膜不稳定、眼泪高渗透压和眼球表面的炎症。

葡萄膜炎是眼内炎症的最常见形式且仍然是失明的重要原因。目前用于葡萄膜炎的治疗使用全身药物，其具有严重副作用且为完全免疫抑制的。临床上，非感染性葡萄膜炎的慢性渐进性或复发形式使用局部和/或全身性类固醇治疗。此外，使用大环内酯类如环孢霉素和雷帕霉素，且在有些情况下使用细胞毒性剂如环磷酰胺和苯丁酸氮芥，以及抗代谢药物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和来氟米特(Srivastava等，2010.Uveitis：Mechanismsandrecentadvancesintherapy.ClinicaChimicaActa，doi：10.1016/j.cca.2010.04.017)。

其他眼部疾病、结合治疗和给药途径描述于例如WO-A2010/039939中，其在此通过引用并入本文中。

在另一个优选实施方案中，与JAK相关的疾病或病症是增殖性疾病，尤其是癌症。

与JAK尤其相关的疾病和病症是增殖性病症或疾病，尤其是癌症。

因此，本发明的另一个方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用在治疗或防治增殖性疾病(尤其是癌症)的方法中。

癌症包含一组特征在于异常细胞的失控生长和扩散的疾病。癌症的所有类型通常包括在细胞生长、***和存活控制中的一些异常，导致细胞恶性生长。促进所述细胞恶性生长的关键因素是不依赖于生长信号、对抗生长信号不敏感、逃避细胞凋亡、无限复制潜力、持续的血管生成、组织入侵和转移、以及基因组不稳定(Hanahan和Weinberg，2000.TheHallmarksofCancer.Cell100，57-70)。

通常，癌症分类为血液癌症(hematologicalcancer)(例如白血病和淋巴瘤和实体癌症如肉瘤和癌(例如脑癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、***癌、卵巢癌)。

本发明的JAK抑制剂也可用于治疗某些恶性肿瘤，包括皮肤癌和血液恶性肿瘤如淋巴瘤和白血病。

尤其是其中JAK-STAT信号转导通路被激活(例如由于JAK3的激活)的癌症，被认为响应JAK3抑制剂的治疗。包含JAK3突变的癌症的实例是急性成巨核细胞白血病(AMKL)(Walters等，2006.CancerCell10(1)：65-75)和乳腺癌(Jeong等，2008.Clin.CancerRes.14，3716-3721)。

增殖性疾病或病症包含一组特征为增加的细胞增殖的疾病，如在骨髓增生病(MPD)中观察到的，如真性红细胞增多(PV)。

本发明的又一方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用于制备治疗或预防与JAK相关的疾病和病症的药物的用途。

本发明的又一方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用于制备治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的药物的用途。

本发明的又一方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用于制备治疗或预防增殖性疾病(尤其是癌症)的药物的用途。

在本发明这些用途的上下文中，与JAK相关的疾病和病症如上文所定义。

本发明的又一方面是一种用于在需要其的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与JAK相关的疾病或病症的病状的方法，其中该方法包括对所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物。

本发明的又一方面是一种用于在需要其的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的病状的方法，其中该方法包括对所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物。

本发明的又一方面是一种用于在需要其的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防增殖性疾病(尤其是癌症)的方法，其中该方法包括对所述患者给药治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物。

在本发明这些方法的上下文中，与JAK相关的疾病和病症如上文所定义。

如本文使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是其中可存在疾病进展的减缓、阻断、阻止或停止，但不是必须显示所有症状完全消失的所有方法。

以上讨论的关于本发明药物组合物的所有实施方案也适用于上文提到的本发明的第一或第二医疗用途或方法。

用于制备本发明化合物的一般方法是本领域已知的(如来自WO2006/117560A1)。在以下实验部分中描述了制备方法，其也可以使用本领域技术人员已知的类似方法，尤其是用于保护活性官能团或活化官能团的方法。

分析方法

LCMS在Agilent1100上进行，UPLCMS在WatersUPBINARY上进行，水和ACN(0.1%甲酸-低pH，0.1%氨水-高pH)，注射体积为3μL。波长为254和210nm。

方法AUPLC低pH，

方法BUPLC高pH

柱：WatersAcquityUPLCBEHC18，30x2.1mm，1.7mm。流速0.5mL/min

表1

时间(min)	水(%)	ACN(%)
			0.00	95.0	5.0
0.20	95.0	5.0
			1.00	5.0	95.0
1.50	5.0	95.0
			1.70	95.0	5.0
2.70	95.0	5.0

方法CLCMS低pH

方法DLCMS高pH

柱：PhenomenexGemini-C18，3x30mm，3微米。流速：1.2mL/min

表2

方法ELCMS低pH16分钟

柱：PhenomenexGemini-C18，4.6x150mm，5微米。流速：1.0mL/min。低pH

表3

时间(min)	水(%)	ACN(%)
			0.00	95.0	5.0
11.00	5.0	95.0
			13.00	5.0	95.0
13.01	95.0	5.0

16.00

95.0

5.0

方法F：UPLC高pH6分钟

柱：WatersAcquityUPLCBEHC18，2.1x50mm，1.7微米。流速：0.5mL/min。低pH

表4

时间(min)	水(%)	ACN(%)
			0.00	95.0	5.0
0.20	95.0	5.0
			4.20	5.0	95.0
4.70	5.0	95.0
			4.75	95.0	5.0
6.00	95.0	5.0

实验

下文方案A1至A4中给出了用于合成本发明化合物的示例性路线的简要说明。

方案A1

条件i)K₂CO₃，ACN60℃。ii)10%Pd/C，H₂，MeOH。

方案A2

条件i)R^Y5NH₂，HATU，DIPEA，DMFii)TFA，DCM

方案A3

条件i)IPA，DIPEA，RT，24h。ii)IPA，HCl，80℃，24h

其中式(I)中n=1的化合物可类似地制备。

方案A4

条件i)Pd₂(dba)₃，Xantphos，CsCO₂，螺吗啉(spiromorpholine)，1,4-二氧杂环己烷。

合成4-氨基-1-N-烷基化-吡唑的一般方法

方案A1，步骤1

将4-硝基吡唑(1.0eq)、碳酸钾(2.0eq)和烷基化试剂(1.1eq)的乙腈(10vols)溶液在60℃下加热18h。冷却至室温后将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。收集有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。

步骤2

将粗硝基残留物溶于甲醇(50vols)，加入钯碳(10%wt)并将反应在H₂气氛下搅拌18h。得到的混合物通过塞力特硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩以得到所需产物。

制备酰胺取代的苄胺的一般方法

方案A2，步骤1

向搅拌的N-(叔丁氧基羰基)-L-2-苯基甘氨酸(1eq)的DMF(2ml)溶液中加入相关胺(1.1eq)、HATU(1.3eq)和DIPEA(2eq)。然后将反应在室温下搅拌1h。将反应用DCM稀释并用水洗涤，使用疏水玻璃料(frit)干燥并在真空下浓缩。反相快速色谱(30gC18柱，含甲酸的5%-95%CAN的水溶液)得到所需酰胺。

方案A2，步骤2

将BOC-氨基甲酰胺在室温下在TFA/DCM(1：4)中搅拌1h。将反应负载到对甲苯磺酸SPE柱(cartridge)上，洗涤后，将产物用2N氨水的甲醇溶液洗脱。真空下除去有机物以得到所需产物。

方案A3，步骤1

中间体N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-苄胺的一般合成

在0℃下，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.0eq)和DIPEA(2.0eq)的丙-2-醇(10vols)溶液中滴加取代的苄胺(1.0eq)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用EtOAc(20vols)和水(20vols)和盐水(10vols)稀释。收集有机层，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩。

中间体N-(2-氯-5-氯嘧啶-4-基)-苄胺的一般合成

在0℃下，向2,4,5-三氯嘧啶(1.0eq)和DIPEA(2.0eq)的丙-2-醇(10vols)溶液中滴加取代的苄胺(1.0eq)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用EtOAc(20vols)和水(20vols)和盐水(10vols)稀释。收集有机层，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩以提供所需产物。

中间体N-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-苄胺的一般合成

在0℃下，向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.0eq)和DIPEA(2.0eq)的丙-2-醇(10vols)溶液中滴加取代的苄胺(1.0eq)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应用EtOAc(20vols)和水(20vols)和盐水(10vols)稀释。收集有机层，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩以提供所需产物。

试验化合物的一般合成

方案A3，步骤2

将N-(2-氯-5-氯嘧啶-4-基)-苄胺、取代的1H-吡唑-4-胺(1.0eq)和4MHCl的二氧杂环己烷(0.1eq)溶液的混合物在80℃下在丙-2-醇(5vols)中搅拌18h。然后将反应用EtOAc(20vols)和NaHCO₃(10vols)稀释，收集有机相，干燥(MgSO₄)并蒸发以提供所需产物。产物在必要时进一步通过快速色谱(EtOAc/汽油)或HPLC纯化。

制备胺取代的试验化合物的一般方法

方案A4

将芳基溴(1.0eq)、螺吗啉(1.5eq)、Pd₂(dba)₃(0.01eq)、XANTPHOS(0.05eq)和碳酸铯(3.0eq)的悬浮液在除气的1,4-二氧杂环己烷(10vols)中回流过夜。将混合物冷却并过滤，将滤液通过PS-SH柱，然后在真空下除去溶剂。可通过反相色谱来进行纯化。

下文给出了用于合成本发明化合物的示例性路线的更详细说明。

合成4-氨基-1-N-烷基化-吡唑1.3的一般方法

方案1

条件i)K₂CO₃，ACN60℃，18h。ii)10%Pd/C，H₂，MeOH，RT，18h。

步骤1

将4-硝基吡唑(1.0eq)、碳酸钾(2.0eq)和烷基化试剂(1.1eq)的ACN(10vols)溶液在60℃下加热18h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。收集有机相，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。

步骤2

将烷基化的硝基吡唑1.2溶于MeOH(50vols)，加入钯碳(10%wt)并将反应在H₂气氛下搅拌18h。得到的混合物通过塞力特硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩以得到所需产物。

制备酰胺取代的苄胺2.3的一般方法

方案2

条件i)R^Y5NH₂，HATU，DIPEA，DMF，RT，1hii)TFA，DCM，1h。

步骤1

向搅拌的2.1(1.0eq)的DMF(2mL)溶液中加入相关胺R^Y5NH₂(1.1eq)、HATU(1.3eq)和DIPEA(2.0eq)。然后将反应在室温下搅拌1h。将反应用DCM稀释并用水洗涤，使用疏水玻璃料干燥并在真空下浓缩。反相快速色谱(30gC18柱，含甲酸的5%-95%ACN的水溶液)得到所需酰胺2.2。

步骤2

将酰胺2.2在室温下在TFA/DCM(1：4)中搅拌1h。将反应负载到对甲苯磺酸SPE柱(cartridge)上，用MeOH洗涤后，将产物用2N氨的甲醇溶液洗脱。真空下除去有机物以得到所需产物2.3。

制备吗啉酮取代的苄胺3.2的一般方法

方案3

条件i)CuI，吗啉-3-酮，N,N’-二甲基乙二胺，K₂CO₃，1,4-二氧杂环己烷。

将芳基溴3.1(1.0eq)、吗啉-3-酮(1.25eq)、CuI(0.2eq)、N,N’-二甲基乙二胺(0.4eq)和K₂CO₃(2.0eq)在二氧杂环己烷中加热至110℃，保持18h。将反应混合物冷却，用水和EtOAC稀释。将有机层冲洗(水，盐水)，干燥(MgSO₄)并浓缩以得到3.2。

中间体4.3的一般合成

方案4

条件i)IPA，DIPEA，RT，18h。

在0℃下，向2,4-二氯-5-取代的嘧啶4.2(1.0eq)和DIPEA(2.0eq)的IPA(10vols)溶液中滴加α取代的苄胺4.1(1.0eq)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释并通过过滤收集得到的4.3沉淀物或将反应用EtOAc(20vols)和水(20vols)和盐水(10vols)稀释。收集有机层，干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩以得到4.3。需要时，通过二氧化硅快速色谱(EtOAc-石油醚梯度)进行纯化。

制备酰胺取代的中间体5.4的另一种方法

方案5

条件i)AcCl，MeOH，80℃ii)DIPEA，IPA，RT，24hiii)1MLiOH，MeOH，RT，24hiv)R^Y5NH₂，HATU，DIPEA，DMF。

步骤1

向搅拌的氨基酸5.1(1.0eq)的MeOH(2mL)溶液中加入乙酰氯(2.0eq)。将反应在室温下搅拌15min，然后在80℃下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩，将残留物用饱和NaHCO₃中和并萃取到EtOAc中以得到氨基酯5.2。

步骤2

将氨基酯5.2(1.2eq)加入到搅拌、冷却(0℃)的2,4,-二氯-5-取代的嘧啶(1.0eq)和DIPEA(2.5eq)的IPA溶液中。使反应升至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将有机层冲洗(盐水)，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩以得到残留物，其不经进一步纯化即使用

步骤3

将步骤2的残留物溶于MeOH并在室温下用1MLiOH(3.0eq)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用2MHCl中和，浓缩并用***研磨以得到酸5.3，为灰白色固体。

步骤4

向搅拌的酸5.3(1.0eq)的DMF(2mL)溶液中加入相关胺R^Y5NH2(1.1eq)、HATU(1.3eq)和DIPEA(2.0eq)。然后将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩。反相快速色谱(30gC18柱，含氨的5%-95%ACN的水溶液)得到所需酰胺5.4。

试验化合物6.1的一般合成

方案6

条件i)IPA，HCl，80℃，18h。

将2-氯嘧啶中间体4.3(1.0eq)、取代的1H-吡唑-4-胺1.3(1.0eq)和4MHCl的二氧杂环己烷(0.1eq)溶液的混合物在80℃下在IPA(5vols)中搅拌18h。然后将反应用EtOAc(20vols)和NaHCO₃(10vols)稀释，收集有机相，干燥(MgSO₄)并浓缩以得到所需试验化合物6.1，其在必要时进一步通过快速色谱(EtOAc/汽油)或HPLC纯化。

试验化合物7.2的一般合成

方案7

条件i)甲基吡唑硼酸酯，Pd(dppf)Cl₂，DCM，Na₂CO₃，ACN/H₂O，120℃，30min。

将芳基溴7.1(1.0eq)、1-甲基吡唑-4-硼酸、频那醇酯(1.2eq)、2MNa₂CO₃(2.0eq)和Pd(dppf)Cl₂DCM(0.05eq)在CAN中在微波中在130℃下照射30分钟。将反应混合物用MeOH稀释并过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到7.2。

试验化合物8.1的一般合成

方案8

条件i)Pd₂(dba)₃，Xantphos，CsCO₂，螺吗啉，1,4-二氧杂环己烷，110℃，18h。

将芳基溴7.1(1.0eq)、螺吗啉(1.5eq)、Pd₂(dba)₃(0.01eq)、XANTPHOS(0.05eq)和碳酸铯(3.0eq)的悬浮液在除气的1,4-二氧杂环己烷(10vols)中回流过夜。将混合物冷却并过滤。将滤液通过PS-SH柱，然后在真空下除去溶剂。可通过反相色谱来进行纯化以得到试验化合物8.1。

试验化合物9.2的一般合成

方案9

条件i)NaH，MeI，DMF，RT，2h。

向化合物9.1(20mg)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(1.0eq)，然后加入MeI(1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用MeOH淬灭，浓缩并通过制备型HPLC纯化以得到试验化合物9.2。

10.2的一般合成和转化为酰胺10.3

方案10

条件i)NaOH，MeOH，RT，18hii)R^Y5NH₂，HATU，DIPEA，DMF。

步骤1

向化合物10.1的MeOH溶液中加入1MNaOH(2eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用2MHCl中和，浓缩并用***研磨以得到酸10.2。

步骤2

向搅拌的10.2(1.0eq)的DMF(2mL)溶液中加入相关胺R^Y5NH₂(1.1eq)、HATU(1.3eq)和DIPEA(2.0eq)。然后将反应在室温下搅拌1h。将反应用DCM稀释，洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。反相快速色谱(30gC18柱，含甲酸的5%-95%ACN的水溶液)得到所需酰胺10.3。

试验化合物11.1的一般合成

方案11

将芳基溴7.1(1.0eq)、吗啉-3-酮(1.25eq)、CuI(0.2eq)、N,N’-二甲基乙二胺(0.4eq)和K₂CO₃(2.0eq)在二氧杂环己烷中加热至110℃，保持18h。将反应混合物冷却，用水和EtOAC稀释。将有机层冲洗(水，盐水)，干燥(MgSO₄)并浓缩以得到11.1。通过反相色谱进行纯化。

对本领域从业者清楚的是结合或调整该路线，特别是结合引入活化或保护性化学基团。

表5苄胺中间体

表6试验化合物

(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1- 基)-N-甲基乙酰胺(23)的制备

步骤1

向4-硝基-1H-吡唑(100g，0.88mol)的ACN(2L)溶液中加入K₂CO₃(183.2g，1.33mol)和2-氯乙酸甲酯(95.6g，0.88mol)。将混合物升温至60℃并搅拌5h。然后将混合物过滤并除去溶剂以得到2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯，为白色固体(150g，92%)。1HNMR(400MHzCDCl₃)：δ8.28(s，1H)，8.11(s，1H)，4.98(s，2H)，3.84(s，3H)。

步骤2

将2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(150g，0.81mol)和甲胺的乙醇(2L)溶液加热至回流并搅拌过夜。然后使反应混合物冷却并过滤。将滤饼用EtOAc(800mL)洗涤并在真空下干燥以得到N-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，为淡黄色固体(148g，99%)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.82(s，1H)，8.24(s，1H)，8.15(d，J=4.4Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.61(d，J=4.4Hz，3H)。

步骤3

在N₂下，向N-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(80g，0.43mol)的MeOH(1.5L)溶液中加入Pd-C(10%.16g)。将悬浮液在真空下除气并用H₂再填满几次。将混合物在H₂(50psi)和30℃下搅拌过夜，然后通过塞力特硅藻土填料过滤，将其用MeOH(3x300mL)洗涤。将合并的滤液浓缩至干燥以得到2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(441.7g，收率：89%，6批)，为红色固体，其不经进一步纯化即使用

步骤4

在-78℃下，向PA(150mL)中加入2,4,5-三氯嘧啶(1.34g，7.31mmol)、(S)-2-苯基甘氨醇(1g，7.29mmol)和DIPEA(2.6mL，14.89mmol)。使得到的溶液升温至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物倒入搅拌的水(500mL)中，通过过滤收集得到的白色沉淀物并在真空下干燥以得到(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇，为白色固体。

1HNMR(400MHzd6-DMSO)：δ8.21(s，1H)，8.04(d，J=8.0Hz，1H)，7.40(d，J=8Hz，2H)，7.33(t，J=8Hz，2H)，7.25(t，J=8Hz，1H)，5.21(td，J=8.2，5.2Hz，1H)，5.04(t，J=6Hz，1H)，3.87-3.81(m，1H)，3.73-3.68(m，1H)，LC-MS(方法B)RT=0.98min，(ES⁺)284。

步骤4(另一种方法)

在0℃下，向搅拌的2,4,5-三氯嘧啶(150g，0.818mol)和(S)-2-苯基甘氨醇(112.2g，0.818mol)的IPA(1.05L)溶液中缓慢加入DIPEA(317.2g，2.45mol)。将反应在0℃下搅拌1h并升温至室温。将反应在室温下搅拌过夜。TLCR_f0.6(CH₂Cl₂/CH₃OH=10/1)显示反应完全。将得到的沉淀物过滤，用冷IPA洗涤，然后干燥以得到(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇(550g，收率：78.8%，3批)，为白色固体。

步骤5

向(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇(0.37g，1.30mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(0.2g，1.30mmol)的IPA(15mL)溶液中加入一滴浓盐酸。将得到的溶液在微波中在140℃下加热1h并在室温下静置过夜。通过过滤收集得到的白色沉淀物并在真空下干燥以得到(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺，为灰白色固体。1HNMR(400MHzd6-DMSO)：δ10.28(brs，1H)，8.62(brs，1H)，8.19(brs，1H)，8.04(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.48(s，1H)，7.40(d，J=7.2Hz，2H)，7.33(t，J=7.2Hz，2H)，7.25(t，J=7.2Hz，1H)，5.33-5.28(m，1H)，4.81-4.71(m，3H)，3.89(dd，J=11.2，8.6Hz，1H)，3.74(dd，J=11.2，4.8Hz，1H)，2.51(d，J=2Hz，3H)，LC-MS(方法B)RT=0.86min，(ES⁺)402。

步骤5(另一种方法)

将(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇(l00g，0.352mol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺(0.352mol)在IPA(1.5L)中的混合物在75℃下搅拌过夜。TLCR_f0.5(CH₂Cl₂/CH₃OH=10/1)显示反应完全。将得到的沉淀物过滤，用冷IPA洗涤，然后干燥以得到白色固体。然后将白色固体溶于水，然后用饱和NaHCO₃水溶液调节至pH=7。将得到的沉淀物过滤，用冷水洗涤，然后干燥以得到游离碱。将合并的各批次游离碱(380g)溶于沸腾的丙酮(20L)。将混合物过滤以除去不溶杂质。然后，在快速搅拌下，将HCI(4M的二氧杂环己烷溶液，250ml，1mol)滴加至热溶液中。然后使反应冷却至室温并过滤。将滤饼用冷丙酮洗涤并在真空下干燥以得到(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(324g，收率：41.3%，5批)，为白色固体。

^lHNMR(400MHz，D₂0)：δ2.600(s，3H)，3.817-3.833(d，J=2.4Hz，2H)，4.670-4.673(m，2H)，5.097(5，1H)，7.175-7.223(m，6H)，7.329(s，IH)，7.723(s，IH)。

LCMS：(M+H)⁺402

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(78)的制备

步骤1

向4-硝基-1H-吡唑(2g，17.68mmol)的ACN(200mL)溶液中加入K₂CO₃(4.9g，35.43mmol)和氯乙酰胺(1.66g，17.75mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜。将混合物冷却，过滤并除去溶剂以得到2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，为白色固体(3g，100%)1HNMR(400MHzd6-DMSO)：δ8.82(s，1H)，8.26(s，1H)，7.67(brs，1H)，7.41(brs，1H)，4.88(s，2H)。

步骤2

在N₂下，向2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(3g，17.64mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入Pd-C(10%.0.3g)。将该悬浮液在真空下除气并用H₂再填满几次。将混合物在H₂、大气压和室温下搅拌过夜，然后通过塞力特硅藻土填料过滤。将得到的滤液浓缩至干燥以得到2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，为***(burgundy)固体，其不经进一步纯化即使用。1HNMR(400MHzd6-DMSO)：δ7.17(brs，2H)，7.02(s，1H)，6.93(s，1H)，4.55(s，2H)，3.85(brs，2H)

步骤3

在0℃下，向IPA(15mL)中加入DIPEA(1.5mL，8.59mmol)和(S)-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙-1-醇盐酸盐(0.5g，2.61mmol)，然后加入2,4,5-三氯嘧啶(0.45g，2.46mmol)。将得到的溶液升至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物倒入搅拌的水(50mL)中，通过过滤收集得到的白色沉淀物并在真空下干燥以得到(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇，为灰白色/黄色固体(0.64g，86%)，其不经进一步纯化即使用。1HNMR(400MHzd6-DMSO)：δ8.23(s，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.48(td，J=7.6，1.5Hz，1H)，7.41-7.26(m，1H)，7.26-7.08(m，2H)，5.51(td，J=8.1，5.0Hz，1H)，5.16(t，J=5.9Hz，1H)，3.92-3.75(m，1H)，3.75-3.63(m，1H)，LC-MS(方法B)RT=1.04min，(ES⁺)302。

步骤4

向IPA(15mL)中加入(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇(0.096g，0.32mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(0.07g，0.50mmol)。将得到的溶液在80℃下加热过夜，冷却并通过加入饱和NaHCO3使固体沉淀。将收集的得到的固体使用反相色谱纯化以得到(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，为灰白色固体。1HNMR(400MHzd6-DMSO)：δ9.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(dd，J=15.1，7.3Hz，2H)，7.35-7.25(m，2H)，7.23(s，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.03(s，1H)，5.53(dd，J=13.2，6.0Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.64(s，2H)，3.75(t，J=5.8Hz，2H)，LC-MS(方法E)RT=4.86min，(ES⁺)406。

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(78)(另一种方法)的制备

合成路线

i)DIPEA，IPA0℃18hr。ii)4.0MHCl二氧杂环己烷，IPA，60℃，24-48hr。iii)7NNH₃MeOH，EtOH18hr。

(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇

将(S)-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙醇盐酸盐(500mg，2.62mmoL)和DIPEA(1.1mL，3.0eq)的IPA(10mL)溶液搅拌10分钟。将溶液在冰-水浴中冷却，然后加入2,4,5-三氯嘧啶(450mg，2.46mmol)。使反应混合物升至室温并搅拌过夜。加入水(30mL)并通过过滤收集得到的沉淀物，为灰白色/黄色固体(0.64g，87%收率)。UPLC(高pH)RT1.04minsm/z302(ES+)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ8.23(s，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，7.48(td，J=7.6，1.5Hz，1H)，7.41–7.26(m，1H)，7.26–7.08(m，2H)，5.51(td，J=8.1，5.0Hz，1H)，5.16(t，J=5.9Hz，1H)，3.92–3.75(m，1H)，3.75–3.63(m，1H)。

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯

将(S)-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇(1.90g，6.3mmol)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(1.60g，1.5eq)在含HCl的EtOH(40mL)的二氧杂环己烷(4M，1.60mL，1.0eq)溶液中搅拌并经40小时加热至50℃。将反应混合物蒸发以除去一半溶剂，然后在EtOAc与NaHCO₃(aq)之间分配。将水溶液用EtOAc萃取，合并有机物，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以得到3.0g暗红色固体。169mg红色固体进一步通过快速色谱(二氧化硅10g，50-100%EtOAc/石油醚)纯化以得到124mg(回收73%)无色固体。

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺

将(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(2.84g，6.53mmol)溶于7NNH₃的MeOH(14mL)溶液并在室温下搅拌64小时。通过过滤收集得到的沉淀物，然后用IPA研磨，通过过滤收集，用IPA洗涤并在真空烘箱中干燥过夜。LCMS(5)RT4.81minsm/z406(ES+)；¹HNMR(400MHz，DMSO)δ9.11(s，1H)，7.94(s，1H)，7.60(s，1H)，7.40(dd，J=15.1，7.3Hz，2H)，7.35–7.25(m，2H)，7.23(s，1H)，7.21–7.13(m，2H)，7.03(s，1H)，5.53(dd，J=13.2，6.0Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.64(s，2H)，3.75(t，J=5.8Hz，2H)。

测定%ee为>98%

(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(替代性反应条件)

将(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(822mg，1.89mmol)溶于7NNH₃的MeOH(15mL)溶液并在微波中和120℃下加热30mins。将反应混合物蒸发以得到红色固体718mg(94%收率)。将该固体溶于EtOAc(含有少量MeOH以助于溶解)，然后用NaHCO₃(aq)洗涤。将该水溶液用2xEtOAC萃取。合并有机物并用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以得到647mg(84%收率)桃红色固体。

形成HCl盐

将化合物实施例78的游离碱(1.02g，2.51mmol)在60℃下悬浮于IPA(20mL)中。向其中加入2MHCl(1.38mL，2.76mmol)，得到无色溶液。使溶液冷却至室温，随后首先通过在氮气流下加快蒸发，然后在真空下蒸发慢慢除去溶剂以得到916mg(收率83%)UPLC高pHRT1.77minsm/z406(ES+)，mpt分解89℃熔化180℃。

生物学检测

本发明化合物对于JAK效果的测定

如上述实施例所描述的本发明化合物通过Kinobeads^TM检测测试，如对ZAP-70(WO-A2007/137867)所描述的。简言之，将试验化合物(以各种浓度)和经氨基吡啶并嘧啶配体24固定的亲和基质加入到细胞溶胞产物等份中并使之与溶胞产物样品中的蛋白质结合。培养时间后将俘获蛋白的珠(bead)从溶胞产物中分离。然后洗脱结合的蛋白并使用特异性抗体以斑点印迹法在Odyssey红外探测***中检测并量化JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的存在。得到对于单个激酶的剂量反应曲线并计算IC₅₀值。用于ZAP-70(WO-A2007/137867)和激酶选择性分析的Kinobeads^TM检测(WO-A2006/134056)已经在前描述。

方案

亲和基质的洗涤

将亲和基质用15mL含有0.2%NP40(CA-630，Sigma，#I3021)的1xDP缓冲液洗涤两次，然后再悬浮于含有0.2%NP40(3%珠浆)的1xDP缓冲液中。

5xDP缓冲液：250mMTris-HClpH7.4、25%甘油、7.5mMMgCl₂、750mMNaCl、5mMNa₃VO₄；通过0.22μm滤膜过滤5xDP缓冲液并在-80℃下等份储存。将5xDP缓冲液用H₂O稀释成含有1mMDTT和25mMNaF的1xDP缓冲液。

试验化合物的制备

试验化合物的母液用DMSO制备。在96孔板中制备30μL稀释的5mM试验化合物的DMSO溶液。以该溶液开始制备1：3系列稀释液(9步)。对于对比试验(没有试验化合物)使用含有2%DMSO的缓冲液。

细胞培养和细胞溶胞产物的制备

在1LSpinner烧瓶(IntegraBiosciences，#182101)中在补充有10%胎牛血清(Invitrogen)的RPMI1640培养基(Invitrogen，#21875-034)中在悬浮液中以0.15x10⁶至1.2x10⁶细胞/mL的密度培养Molt4细胞(ATCC目录号CRL-1582)和Ramos细胞(ATCC目录号CRL-1596)。通过离心收集细胞，用1xPBS缓冲液(Invitrogen，#14190-094)洗涤一次并将细胞颗粒在液氮中冷冻，随后在-80℃下储存。将细胞在PotterS匀化器中在包含以下组分的溶胞缓冲液中匀化：50mMTris-HCl、0.8%NP40、5%甘油、150mMNaCl、1.5mMMgCl₂、25mMNaF、1mM钒酸钠、1mMDTT，pH7.5。每25mL缓冲液加入一个完整的不含EDTA的片(蛋白酶抑制剂混合物，RocheDiagnostics，1873580)。将该材料使用机械化POTTERS上下振荡10次，转移至50mLfalcon管，在冰上培养30分钟并在4℃下以20,000g离心(spundown)10分钟(SorvallSLA600中10,000rpm，预冷冻)。将上清液转移至超速离心机(UZ)-聚碳酸酯管(Beckmann，355654)并在4℃下以100.000g离心1小时(Ti50.2中33.500rpm，预冷冻)。将上清液再次转移至新的50mLfalcon管中，通过Bradford检测(BioRad)测定蛋白质浓度并制备每等份含有50mg蛋白质的样品。该样品立刻用于实验或在液氮中冷冻并在-80℃下储存。

细胞溶胞产物的稀释

将细胞溶胞产物(每板大约50mg蛋白)在室温下在水浴中解冻，然后在冰上储存。向解冻的细胞溶胞产物中加入含有蛋白酶抑制剂(25mL缓冲液1片；不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物；RocheDagnostics1873580)的1xDP0.8%NP40缓冲液以达到10mg/mL总蛋白质的最终蛋白质浓度。将稀释的细胞溶胞产物在冰上储存。混合的Molt4/Ramos溶胞产物通过将一体积Molt4溶胞产物和两体积Ramos溶胞产物(比例1：2)混合而制备。

使用试验化合物和亲和基质培养溶胞产物

向96孔过滤板(MultiscreenHTS，BVFilterPlates，Millipore#MSBVN1250)的每个孔中加入：100μL亲和基质(3%珠浆)、3μL化合物溶液和50μL稀释的溶胞产物。将板密封并在冷却室的板振动器(Heidolphtiramax1000)上以750rpm培养3小时。随后将所述板用230μL洗涤缓冲液(1xDP0.4%NP40)洗涤3次。将该过滤板放置于收集板(Greinerbio-one，PP-microplate96孔V-型，65120)顶部，然后用20μL样品缓冲液(100mMTris、pH7.4，4%SDS、0.00025%溴苯酚蓝、20%甘油、50mMDTT)洗脱珠。将洗脱液在-80℃下快速冷冻并在-20℃下储存。

洗脱的激酶的检测和量化

洗脱液中的激酶通过在硝基纤维素膜上点样(spotting)并使用针对感兴趣的激酶的第一抗体和荧光标记的第二抗体(抗兔IRDye^TM抗体800(Licor，#926-32211)检测并量化。LI-CORBiosciences(Lincoln，Nebraska，USA)的Odyssey红外成像***根据生产者提供的说明书(Schutz-Geschwendener等，2004.Quantitative，two-colorWesternblotdetectionwithinfraredfluorescence.2004年5月由LI-CORBiosciences出版，www.licor.com)操作。

洗脱液点样后将硝基纤维素膜(BioTraceNT；PALL，#BTNT30R)首先通过使用Odyssey封闭缓冲液(LICOR，927-40000)在室温下培养1小时而封闭。然后将封闭的膜在表4中示出的温度下用以Odyssey封闭缓冲液(LICOR#927-40000)稀释的第一抗体培养16小时。随后将该膜用含有0.2%吐温20的PBS缓冲液在室温下洗涤两次，持续10分钟。然后将该膜在室温下用以Odyssey封闭缓冲液(LICOR#927-40000)稀释的检测抗体(抗兔IRDye^TM抗体800，Licor，#926-32211)培养60分钟。随后每次用含有0.2%吐温20的1xPBS缓冲液在室温下洗涤该膜两次，持续10分钟。然后将该膜用PBS缓冲液冲洗一次以移除残余的吐温20。将该膜在4℃下保持于PBS缓冲液中，然后用Odyssey仪器扫描。记录荧光信号并根据生产者的说明书进行分析。

表7：抗体的来源和稀释

表8Kinobeads^TM检测中测定的抑制值(IC₅₀以μM计)(活性浓度：A<0.1μM；0.1μM≤B<1μM；1μM≤C<10μM；D≥10μM)。

实施例	JAK1	JAK2	JAK3	TYK2
					1	C	D	A	C
2	D	D	B	C
					3	C	D	B	C
4	C	C	A	C
					5	C	C	B	D
6	D	D	A	D
					7	C	D	B	C
8	D	D	B	D
					9	B	C	A	C
10	C	D	A	C
					11	D	D	B	D
12	C	D	B	C
					13	C	B	A	B
14	C	C	B	C
					15	C	D	B	C
16	C	D	B	C
					17	D	D	B	D
18	C	C	A	C
					19	B	C	A	C
20	C	D	B	C
					21	C	C	A	B
22	B	C	A	B

23	B	C	A	C
					24	C	D	A	C
25	C	D	B	D
					26	C	C	A	C
27	C	D	A	C
					28	C	D	A	C
29	C	C	A	C
					30	B	C	A	B
31	C	C	A	C
					32	C	C	A	C
33	C	C	A	C
					34	C	C	B	D
35	C	C	B	C
					36	B	C	A	B
37	C	C	A	C
					38	B	C	A	C
39	B	B	A	B
					40	C	C	A	C
41	D	D	B	D
					42	C	C	A	B
43	B	C	A	B
					44	C	C	A	C
45	D	D	B	C
					46	C	C	A	C
47	B	C	A	C
					48	B	C	A	C
49	C	D	B	D
					50	D	D	B	D
51	D	D	B	D
					52	C	D	B	C

53	D	D	B	D
					54	D	D	C	C
55	D	D	B	D
					56	B	C	A	B
57	C	D	A	C
					58	C	C	A	C
59	D	D	B	D
					60	C	D	B	C
61	C	C	A	C
					62	C	D	A	C
63	C	D	C	C
					64	C	C	A	C
65	C	C	B	C
					66	C	C	B	C
67	B	C	A	B
					68	B	C	A	B
69	D	D	B	D
					70	B	C	A	B
71	C	D	B	C
					72	C	D	B	C
73	C	C	A	C
					74	B	C	A	C
75	C	C	A	C
					76	B	C	A	B
77	B	C	A	B
					78	A	C	A	B
79	B	C	A	C
					80	B	C	A	B
81	B	C	A	B
					82	C	D	A	C

83	C	C	A	C
					84	C	D	A	C
85	B	B	A	B
					86	B	B	A	B
87	A	B	A	B
					88	B	B	A	B
89	B	C	A	B
					90	B	C	A	B
91	B	C	A	B
					92	B	C	A	B
93	C	C	B	B
					94	C	D	B	D
95	B	B	A	C
					96	C	D	A	C
97	C	C	A	C
					98	B	C	A	B
99	C	D	A	C
					100	B	C	A	C
101	B	C	A	A
					102	B	D	A	B
103	B	C	A	B
					104	B	C	A	B
105	C	B	A	C
					106	D	C	B	C
107	C	C	A	C
					108	C	D	B	C
109	C	C	A	C
					110	C	B	A	C
111	C	D	A	C
					112	C	D	A	B

113	C	C	A	C
					114	C	C	A	C
115	B	C	A	B
					116	B	C	A	B
117	C	C	A	C
					118	B	C	A	B
119	B	C	A	C
					120	B	C	A	B
121	B	C	A	C
					122	B	B	A	B
123	B	C	A	C
					124	C	D	A	C
125	C	C	B	C
					126	B	C	B	C
127	C	C	B	C
					128	C	D	B	C
129	B	B	A	B
					130	A	B	A	B
131	C	C	B	B
					132	A	B	A	B
133	C	C	A	C
					134	B	C	A	C
135	B	C	A	C
					136	D	D	B	D
137	C	C	B	C
					138	C	D	A	C
139	B	B	A	B
					140	A	B	A	B
141	A	B	A	B
					142	B	B	A	C

143	A	B	A	B
					144	A	B	A	B
145	A	B	A	B
					146	B	C	A	B
147	B	B	A	B
					148	B	C	A	B
149	D	D	B	D
					150	C	D	B	D
151	C	D	B	D
					152	B	C	A	C
153	C	D	B	D
					154	C	C	A	B
155	D	D	B	D
					156	C	C	A	D
157	C	D	B	D
					158	C	C	A	C
159	B	C	A	B
					160	B	C	A	B
161	B	C	A	B
					162	C	D	A	D
163	B	B	A	B
					164	B	C	B	C
165	B	C	A	C
					166	B	C	B	C
167	C	C	B	C
					168	C	D	B	C
169	C	C	A	B
					170	C	C	A	C

细胞检测

pSTAT5检测

检测原理

STAT5磷酸化代表JAK3激活的下游信号级联的临近事件之一。因此，STAT5磷酸化是评估JAK3抑制的机理作用的适当读出(readout)。白细胞介素-2(IL-2)激活人类YT细胞(NK样细胞系)导致酪氨酸残基694(Tyr694)处的STAT5磷酸化，其可通过特异性抗体的免疫检测和适当检测方法(在该情况下AlphaScreen检测技术)进行定量测量。

检测方案

细胞培养和细胞接种

人类YT细胞生长在含有2mML-谷氨酰胺(Invitrogen，25030-024)和10%热灭活FBS(Invitrogen，10106-169)的RPMI培养基(Lonza，BE12-167)中并保持在潮湿的培养箱(37℃，5%CO₂)中。通过离心获取细胞，用HBSS(Invitrogen，14180-046)洗涤一次，以1.5x10⁶个细胞/ml重新悬浮于HBSS中并将0.9x10⁴个细胞以每孔6μl接种于96孔白色板(PerkinElmer，6005569)中。

用试验化合物和IL-2刺激处理

将试验化合物溶于DMSO并制备1:3系列稀释液(9步)。为得到剂量响应曲线，将4%DMSO/HBSS中的3μl四倍浓缩化合物加入到96孔板的每个细胞样品中，产生1%DMSO的最终DMSO浓度。将细胞在潮湿的培养箱(37℃，5%CO₂)中培养一小时。向每个孔中加入3μl四倍浓缩的IL-2溶液(重组人IL-2，Peprotech200-02；120nM的HBSS溶液)并在室温下培养30分钟。通过加入3μl5x裂解缓冲液(SureFire裂解缓冲液；PerkinElmer，TGRS5S10K)将细胞裂解并在室温下轻轻摇动培养10分钟。

信号检测

对于通过技术的信号检测，根据生产者(PerkinElmer，TGRS5S10K)提供的说明书使用SureFire磷酸-STAT5(Tyr694/Tyr699)试剂盒。按照生产者的推荐加入受体珠(再活化缓冲液/活化缓冲液/受体珠以40:10:1的比率)并在室温下轻轻摇动培养1.5小时。然后按照推荐(稀释缓冲液/供体珠以20:1的比率)加入供体珠并在室温下轻轻摇动培养1.5小时。在含有AlphaScreen设计的Envision仪器(PerkinElmer)上读取平板。在生物检测中使用非线性回归对具有可变斜率的S形剂量-响应数据进行分析。

表9提供所选本发明化合物在pSTAT5细胞检测中的数据。

表9：在pSTAT5细胞检测中测定的抑制值(IC₅₀以μM计)(活性浓度：A<0.25μM；0.25μM≤B<1μM；1μM≤C<10μM；D≥10μM)。

实施例	pSTAT5
		4	B
9	B
		23	B
30	B
		67	B
68	B
		75	B
78	A
		87	A
165	A

Claims

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，

其中

R是H、F、Cl、Br、CN、CH₃或CF₃；

环A是5元芳族杂环，其中Z¹和Z³独立地选自C(R¹)、N和N(R¹)，条件是Z¹、Z³中至少一个是N或N(R¹)，

Z²是N(R¹)且其中R¹不是H；

每个R¹独立地是H、C(O)R²、C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R³取代；

R²独立地选自T¹；

R³是卤素、CN、C(O)OR⁴、OR⁴、C(O)R⁴、C(O)N(R⁴R^4a)或N(R⁴R^4a)；

R⁴、R^4a独立地选自H、T¹、C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R⁵取代；

R⁵是OR^5a或N(R^5aR^5b)；

R^5a、R^5b独立地选自H、C_1-6烷基；

T¹是C_3-7环烷基或饱和的4至7元杂环基；

Y⁰是(CR^Y3R^Y4)_n；

n是0或1；

R^Y1、R^Y2、R^Y3、R^Y4中一个是R^Y0且其他选自H和CH₃；

R^Y0是未取代的C_1-4烷基、CH₂CH₂OR^Y5、CH₂OR^Y5、C(O)T^Y1、C(O)OR^Y5或C(O)N(R^Y5R^Y5a)；

R^Y6是卤素或OR^Y7；

R^Y7独立地选自H或C_1-4烷基；

T^Y1是未取代的C_3-7环烷基或未取代的饱和的4至7元杂环基；

X¹是C(R^6a)或N；X²是C(R^6b)或N；X³是CH或CF；X⁴是C(R^6c)或N；X⁵是C(R^6d)或N，条件是X¹、X²、X⁴、X⁵中最多两个是N；

R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H、卤素、CN、OR⁷、T²、C_1-6烷基，其中C_1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的R¹¹取代；

R⁷独立地选自H、C_1-6烷基；

R¹¹独立地选自卤素、CN；

T²是4至7元杂环基、或7至11元杂双环基，其中T²任选被一个或多个相同或不同的R¹⁷取代；

R¹⁷独立地选自C_1-6烷基；

条件是排除以下化合物：

2.权利要求1的化合物，其中n是0。

3.权利要求1或2的化合物，其中在式(I)中，R^Y1、R^Y2和Y⁰被定义以得到式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)：

4.权利要求3的化合物，其中在式(I)中，R^Y1、R^Y2和Y⁰被定义以得到式(Ia)。

5.权利要求1至4任一项的化合物，其中R^Y0是未取代的C_2-4烷基、CH₂CH₂OR^Y5、CH₂OR^Y5、C(O)T^Y1、C(O)OR^Y5、或C(O)N(R^Y5R^Y5a)。

6.权利要求1至5任一项的化合物，其中R^Y0是CH₂CH₃、CH₂OR^Y5、C(O)OR^Y5、C(O)N(R^Y5R^Y5a)、或C(O)T^Y1。

7.权利要求1至5任一项的化合物，其中R^Y0是CH₂OR^Y5。

8.权利要求7的化合物，其中R^Y0是CH₂OH。

9.权利要求1至8任一项的化合物，其中环A是

10.权利要求1至9任一项的化合物，其中环A被一个或两个不是H的相同或不同的R¹取代。

11.权利要求1至10任一项的化合物，其中Z¹、Z²、Z³中一个是N(R¹)且R¹不是H。

12.权利要求1至11任一项的化合物，其中R¹是未取代的C_1-4烷基、或被一个或两个相同或不同的R³取代的C_1-4烷基。

13.权利要求1至12任一项的化合物，其中R³是卤素、OR⁴、C(O)OR⁴、C(O)T¹、或C(O)N(R⁴R^4a)。

14.权利要求1至13任一项的化合物，其中R³是OR⁴、C(O)OR⁴或C(O)N(R⁴R^4a)。

15.权利要求13或14的化合物，其中R³是C(O)N(R⁴R^4a)。

16.权利要求1至14任一项的化合物，其中R¹是CH₂C(O)N(R⁴R^4a)。

17.权利要求16的化合物，其中R¹是CH₂C(O)NH₂或CH₂C(O)NH(CH₃)。

18.权利要求1至16任一项的化合物，其中R是F、Cl、CF₃、或CH₃。

19.权利要求18的化合物，其中R是Cl。

20.权利要求1至19任一项的化合物，其中X¹、X²、X⁴、X⁵均不是N。

21.权利要求1至20任一项的化合物，其中X³是CH。

22.权利要求1至21任一项的化合物，其中R^6a、R^6b、R^6c、R^6d中最多三个不是H。

23.权利要求22的化合物，其中R^6a、R^6b、R^6c、R^6d均是H。

24.权利要求23的化合物，其中R^6a、R^6b、R^6c、R^6d中一个不是H。

25.权利要求1至24任一项的化合物，其中R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H、卤素、CF₃、OR⁷、或T²。

26.权利要求1至25任一项的化合物，其中R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H、卤素或T²。

27.权利要求1至26任一项的化合物，其中R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H和卤素。

28.权利要求27的化合物，其中R^6a、R^6b、R^6c、R^6d独立地选自H和F。

29.化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物，其中所述化合物选自

(R)-5-氯-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-苯基丙基)嘧啶-2,4-二胺；

(S)-2-((5-氯-2-((1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基-1-(哌啶-1-基)乙酮；

2-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-2-((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇；

(S)-2-((2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯乙醇；

30.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-2-(4-((5-氯-4-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙酰胺：

31.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(S)-2-(4-((5-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-羟乙基)氨基)嘧啶-2-基)氨基-1H-吡唑-1-基)乙酰胺：

32.药物组合物，其包含权利要求1至31任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物以及药学上可接受的载体，任选地与一种或多种其他药物组合物组合。

33.权利要求1至31任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用于制备用在治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的药物的用途。

34.权利要求1至31任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用于制备用在治疗或预防增殖性疾病的药物的用途。

35.权利要求1至31任一项的化合物或其药学上可接受的盐或同位素衍生物用于制备治疗或预防与JAK相关的疾病和病症的药物的用途。