BRPI0706747A2 - 4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham - Google Patents

4-aril-2-amino-pirimidinas ou 4-aril-2-aminoalquil-pirimidinas como moduladores jak-2 e composições farmacêuticas que os contenham Download PDF

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Abstract

4-ARIL-2-AMINO-PIRIMIDINAS OU 4-ARIL-2-AMINOALQUIL-PIRIMIDINAS COMO MODULADORES JAK-2 E COMPOSIçõES FARAMCêUTICAS QUE OS CONTENHAM Esta invenção está relacionada a determinados inibidores derivativos de pirimidina JAK-2, com a fórmula (1) 1 2 2 em que D, E, L, Z, R^1^, R^2^, R^25^ ni são conforma definido na especificação, seus sais aceitáveis farmaceuticamente, suas composições farmacêuticas e seus métodos de uso.

Description

4-ARIL-2-AMINO-PIRIMIDINAS OU 4-ARIL-2-AMINOALQUII>PIRIMIDINAS COMO MODULADORES JAK-2 E COMPOSIÇÕESFARAMCÊUTICAS QUE OS CONTENHAM
Referência Cruzada aos Requerimentos Relacionados
Este requerimento reivindica a prioridade doRequerimento Provisório Norte-americano n° 60/840.420,preenchido em 25 de agosto de 2006, Requerimento ProvisórioNorte-americano n° 60/785.239, preenchido em 23 de março de2006 e Requerimento Provisório Norte-americano n°60/763.426, preenchido em 30 de janeiro de 2006.
Campo da invenção
Esta invenção está relacionada a determinadas 4-aril-2-amino-piridinas e 4-aril-2-aminoalquil-piridinas, comoinibidores de proteínas tirosina quinases. Em particular, ainvenção se relaciona com os inibidores JAK-2 que envolvemos caminhos de sinalização do receptor de citocina.
Antecedente da invenção
As quinases de Janus (JAKs) são proteínas tirosinaquinases expressadas de maneira ubíqua nas células. As JAKssão envolvidas nos eventos de sinalização da membrana quesão acionados por vários fatores extracelulares queinteragem com os receptores da superfície da célula. AsJAKs iniciam as cascatas de transdução de sinalcitoplásmico de receptores de citocina.que necessitam de umdomínio de proteína tirosina quinase. As cascatas detransdução de sinal são iniciadas após a oligomerização dereceptores de superfície em razão da ligação do ligando. AsJAKs associadas ao receptor citoplásmico são ativadas, oque subseqüentemente fosforila os resíduos de tirosina aolongo das cadeias de receptores. Esses resíduos defosfotirosina são destinos para várias proteínas dotransdutor que contêm domínio de SH2, como as proteínas detransdutores de sinal e ativadores de transcrição (STAT,signal transducers and activators of transcription). Depoisde o STAT ligar às cadeias de receptores, eles sãofosforilados pelas proteínas de JAK, dimerizam e setranslocam para o núcleo. No núcleo, o STAT altera aexpressão de genes regulados por citocinas.
A JAK-2 mamífera pertence a uma família de quinase queinclui JAK-I, JAK-3 E TYK-2. JAK-I, JAK-2 e TYK-2 sãoexpressadas de modo ubíquo, enquanto a JAK-3 épredominantemente expressada em células hematopoiéticas.Essas quinases consistem em aproximadamente 1150aminoácidos, com pesos moleculares de cerca de 120 kDa a130 kDa. As seqüências de aminoácidos da família de quinasede JAK são caracterizadas pela presença de domíniosaltamente conservados. Esses domínios incluem os domíniosde homologia de JAK (JH) , domínio de terminal C (JHl)responsável pela função de tirosina quinase, o domíniosemelhante ao de tirosina quinase (JH2,) que mostra altasimilaridade às quinases funcionais, mas não possui nenhumaatividade catalítica, e o domínio de terminal N que estendeo JH7 para JH3), que é importante para associação doreceptor e a atividade não catalítica. Embora a função dodomínio de terminal N não seja bem estabelecida, há algumaevidência para uma função reguladora no domínio de JHl,modulando a atividade catalítica.
Os substratos de fluxo descendente da família JAK dequinases incluem as proteínas de transdutor de sinal eativador de transcrição (STAT). A sinalização de JAK/STATtem sido implicada na mediação de muitas respostas imunesanormais, como alergias, asma, doenças auto-imunes comorejeição de transplante, artrite reumatóide, escleroselateral amiotrófica e esclerose múltipla, bem como emvirulências hematológicas, como leucemias e linfomas.
As proteínas de transdutor de sinal e ativador detranscrição (STAT) são ativadas pelas quinases da famíliaJAK. Estudos recentes sugeriram a possibilidade de modularo caminho de sinalização de JAK/STAT destinando as quinasesda família de JAK com inibidores específicos para otratamento de leucemia (consulte Sudbeck, et al., Clin.Câncer Res. 5: 1569-1582 (1999)). Em modelos animais,proteínas de fusão TEL/JAK-2 induziram a transtornosmieloproliferativos (Schwaller, et al., EMBO J. 17: 5321-5333 (1998)). Em linhagens de célula hematopoiética, aintrodução de TEL/JAK2 resultou na ativação de STATl,STAT3, STAT5 e crescimento independente de citocina(Schwaller, et al., EMBO J. 17: 5321-5333 (1998)).
O caminho de JAK/STAT está envolvido no crescimento decélula anormal (Yu, et al., J. Immunol. 159: 5206-5210(1997)). STAT3, STAT5, JAKl e JAK2 são ativados de maneiraconstitutiva no linfoma de célula T de camundongocaracterizado inicialmente pela superexpressão de LCK. Alémdisso, a ativação de STAT3 mediada por IL-6 foi bloqueadapela inibição de JAK, levando à sensitização de células demieloma à apoptose (Catlett-Falcone, et al., Immunity10:105-115 (1999)).
Um destino particularmente atrativo para a modulaçãoda molécula pequena, em relação à atividadeantiproliferativa e antiangiogênica, é a JAK-2. A evidênciade acumulação mostra que a ativação constitutiva de caminhoJAK/STÂT promove o crescimento da célula, a sobrevivência,a diferenciação, a transformação neoplástica e aangiogênese em resposta aos fatores de crescimento,citocinas e hormônios. A JAK-2 também é ativada em umaampla variedade de cânceres humanos, como próstata, cólon,ovário, mama, melanoma, leucemia e outras virulênciashematopoiéticas. Além disso, a mutação de ponto somático dogene de JAK-2 tem sido identificada como altamenteassociada com transtornos mieloproliferativos (MPD)clássicas e com menos freqüência em outros transtornosmielóides. A ativação constitutiva da atividade da JAK-2também é causada pela translocação cromossômica emvirulências hematopoiéticas, como TEL-JAK-2, que estáassociada principalmente à T-ALL, e em PCMl-JAK-2, que estáassociada a B-ALL e CML. Tem sido mostrado que a inibiçãodo caminho de JAK/STAT e, em particular, da inibição daatividade de JAK-2, resulta nos efeitos antiproliferativose pró-apoptóticos amplamente em razão da inibição defosforilação de STAT. Além disso, a inibição de atividadede JAK-2 pelos agentes farmacológicos ou pela expressão deJAK-2 negativa dominante bloqueia o crescimento de tumorese induz à apoptose, reduzindo a fosforilação de STAT nacultura da célula e xenoenxertos tumorais humanos in vivo.Portanto, o caminho de transdução de sinal de JAK/STAT é umcaminho de destino bem validado para intervenção terapêutica.
Portanto, a identificação de compostos de moléculapequena que inibem, regulam e/ou modulam especificamente atransdução de sinal de quinases, particularmente JAK-2, édesejável como um meio de tratar ou prevenir doenças econdições associadas a cânceres. Portanto, é um objetodesta invenção a identificação de inibidores de JAK-2 comonovos agentes terapêuticos para tratar doenças humanas.
Sumário da invenção
A invenção está relacionada a compostos para inibirJAK-2 e composições farmacêuticas dos compostos para inibira JAK-2. A invenção também está relacionada a métodos detratamento de uma doença mediada no mínimo em parte pelaJAK-2, utilizando um composto da invenção, ou umacomposição farmacêutica sua, bem como combinados com outrasterapias.
O citado anteriormente só resume certos aspectos dainvenção e não deve ser considerado como limitador. Essesaspectos e outros aspectos e representações são descritoscom mais detalhes a seguir. Todas as referências citadas dealguma forma nesta especificação foram incluídas aqui parareferência integralmente. No caso de haver uma discrepânciaentre a divulgação expressa desta especificação e asreferências incluídas para referência, a divulgaçãoexpressa desta especificação têm preferência.
Descrição detalhada da invenção
Um primeiro aspecto da invenção está relacionado a umcomposto da Fórmula I.
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou seu sal aceitável farmaceuticamente, em que
D é hidrogênio, halo, -CF3, heterocicloalquil ou alquil;
E é hidrogênio, halo, -CF3, heterocicloalquil ou alquil; ou
D e E, juntos com os átomos de carbono aos quais estãoligados, formam um heteroaril com 5 a 7 membros ou umheterocicloalquil com 5 a 7 membros, em que o heteroarilcom 5 a 7 membros ou o heterocicloalquil com 5 a 7 membrossão fundidos cada um à metade de pirimidinil à qual D e Eestão ligados.
L é uma ligação, -O- ou -N(H)-;
Z é selecionado de alcóxi, cicloalquil, heteroarilopcionalmente substituído por alquil, halo, -C(O)OR26,C (=N-OH) alquil, -C(O)R8, -C(O)NR30R30a, -CH2R2,(CH2)n5NR26R26a, -CF3, -CN, -SO2R12, -S-R12a, -OR32a,Z e R25, juntos com os átomos de carbono aos quais estãoligados, se unem para formar um heterocicloalquil com 5 ou6 membros, um heteroaril com 5 ou 6 membros ou um anel decicloalquil com 5 ou 6 membros em que o heterocicloalquilcom 5 a 6 membros, o heteroaril com 5 a 6 membros e o anelde cicloalquil com 5 ou 6 membros são fundidos à metade defenil à qual Z e R25 estão ligados e em que oheterocicloalquil com 5 ou 6 membros, o heteroaril com 5 ou6 membros ou o anel de cicloalquil com 5 ou 6 membros sãocada um opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 gruposindependentemente selecionados de oxo, alquil, alcóxi ehalo;
nl é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada nl é independentementeselecionado quando mais de um nl está presente;
n2 é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada n2 é independentementeselecionado quando mais de um n2 está presente;
n3 é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada n3 é independentementeselecionado quando mais de um n3 está presente;
n4 é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada n4 é independentementeselecionado quando mais de um n4 está presente;
n5 é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada n5 é independentementeselecionado quando mais de um n5 está presente;
ρ é 0 - 3;
r é 1 - 3 ;
R1 é hidrogênio;
R2 é um grupo de fórmula:<formula>formula see original document page 8</formula>
R7, R7' , R9, R10, R12 e R15 são cada um independentementhidrogênio, alquil, alcóxi ou alcoxialquil; Rselecionado de hidrogênio, hidróxi, alquil, alquenilalquinil inferior, hidroxilamino, hidroxialquil,alcóxialquil, diidroxialquil, alquilamino, dialquilamino,aminoalquil, aminocarbonilalquil,alquilaminocarboniIaIqui1, diaIquilaminocarboniIaIqui1,alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, -(CH2)r-C(O)OR7,(CH2)r-C(O)NR7R7', aril, heteroaril, cicloalquil,arilalquil, ariloxialquil, heteroarilalquil,cicloalquilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil; em que o aril, heteroaril,cicloalquil, arilalquil, ariloxialquil, heteroarilalquil,cicloalquilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil são cada um independente e
opcionalmente substituídos na posição do anel por um, dois,três, quatro ou cinco grupos selecionados independentementede alquil, alquenil, alquinil inferior, halo, hidróxi,haloalquil, haloalcóxi, alcóxi inferior, amino, aril,alquilamino, dialquilamino, heterociclilalcóxi, oxo ehaloalquil;
cada R11, quando R11 está presente, é independentementeselecionado de alquil, alquenil, alquinil inferior, - CF3,alcóxi, halo, haloalcóxi, haloalquil, aminoalquil,aminoalcóxi, alquilaminoalqui, alquilaminoalcóxi,dialquilaminoalquil, dialquilami.noalcóxi, oxo, tioalquil,alquiltioalquil, -(CH2)p-OR17, -CN, -O-CH2-C(O)-R17, -C(O)R16,-(CH2)p-C(O)OR17, -S(O)2R17, -S(O)2NR15R17, aril, heteroaril,cicloalquil, arilalquil, arilalcóxi, heteroarilalquil,cicloalquilalquil, heterocicloalquil e
heterocicloalquilalquil; em que o aril, heteroaril,cicloalquil, arilalquil, heteroarilalquil,cicloalquilalquil, heterocicloalquil e
heterocicloalquilalquil são cada um independentementeopcionalmente subsituído em qualquer posição do anel com 1,2, 3 ou 4 R21;
R12 é hidrogênio ou alquil;R12a é hidrogênio ou alquil;
R13 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, alquil, alquenil,alquinil inferior, hidroxilamino, haloalqui, alquilsubstituído por halo e hidróxi, hidroxialquil,alcóxialquil, aminocarbonilalquil,
alquilaminocarbonilalquil, dialquilaminocarbonilalquil,(CH2)r- C(O)OR7, -(CH2)rC(O)NR7R7', aril, heteroaril,cicloalquil, arilalquil, diarilalquil, ariloxialquil,heteroarilalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil; em que o aril, heteroaril,cicloalquil, arilalquil, diarilalquil, ariloxialquil,heteroarilalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil são cada um independente eopcionalmente substituídos na posição do anel por 1, 2, 3,4 ou 5 grupos selecionados independentemente de alquil,alquenil, alquinil inferior, halo, hidróxi, hidroxialquil,alcóxicarbonil, alquilcarbonil, haloalquil, haloalcóxi,alcóxi inferior, amino, aril, alquilamino, dialquilamino,heterociclilalcóxi, oxo e haloalquil; e em que o alquil decicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil eheteroarilalquil são independente e opcionalmentesubstituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados dehalo e hidróxi;
R14 é uma ligação, heterocicloalquil ou cicloalquil;R16 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, alquil, alquenil,alquinil inferior, hidroxiamino, haloalqui, alquilsubstituído por halo e hidróxi, hidroxialquil,alcóxialquil, aminocarbonilalquil,alquilaminocarbonilalquil, dialquilaminocarbonilalquil,dialquilaminoalquil (CH2)r-C(O)OR7, aril, heteroaril,cicloalquil, arilalquil, diarilalquil, ariloxialquil,heteroarilalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil; em que o aril, heteroaril,cicloalquil, arilalquil, diarilalquil, ariloxialquil,heteroarilalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil são cada um independente eopcionalmente substituídos na posição do anel por 1, 2, 3,4 ou 5 grupos selecionados independentemente de alquil,alquenil, alquinil inferior, halo, hidróxi, hidroxialquil,alcóxicarbonil, alquilcarbonil, haloalquil, haloalcóxi,alcóxi inferior, amino, aril, alquilamino, dialquilamino,heterociclilalcóxi, oxo e haloalquil; e em que o alquil decicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil eheteroarilalquil são independente e opcionalmentesubstituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados dehalo e hidróxi;
R17 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, alquil, alquenil,alquinil inferior, hidroxiamino, haloalqui, alquilsubstituído por halo e hidróxi, hidroxialquil,alcóxialquil, aminocarboniIalquil,
alquilaminocarboniIaIqui1, diaIquilaminocarboniIaIqui1,dialquilaminoalquil (CH2)r-C(O)OR7, -C(CH2)2-C(O)NR7R7',aril, heteroaril, cicloalquil, arilalquil, diarilalquil,ariloxialquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil,heterocicloalquil e heterocicloalquilalquil; em que o aril,heteroaril, cicloalquil, arilalquil, diarilalquil,'ariloxialquil, heteroarilalquil, cicloalquilalquil,heterocicloalquil e heterocicloalquilalquil são cada umindependente e opcionalmente substituídos na posição doanel por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionadosindependentemente de alquil, alquenil, alquinil inferior,halo, hidróxi, hidroxialquil, alcóxicarbonil,alquilcarbonil, haloalquil, haloalcóxi, alcóxi inferior,amino, aril, alquilamino, dialquilamino,heterociclilalcóxi, oxo e haloalquil; e em que o alquil decicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, arilalquil eheteroarilalquil são independente e opcionalmentesubstituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados dehalo e hidróxi;
cada R21, quando R21 está presente, é selecionadoindependentemente de alquil, alquenil, alquinil inferior,ciano, halo, haloalcóxi, haloalqui, hidroxialquil, amino,alquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquil,
dialquilaminoalquilóxi, haloalquil/ oxo, -OR13, -NHS(O)2R17/-S(O)2R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR15R17, -NR15C(O)R17,aril, arilalquil, heteroarilalquil, arilóxi e heteroaril;em que cada um de aril, arilalquil, heteroarilalquil,arilóxi e heteroaril dentro de R21 são opcionalmentesubstituídos em qualquer posição do anel por 1, 2 ou 3grupos selecionados de alquil, alcóxi infeior, halo, fenil,heteroaril e alquil-heteroalquil;
R25 é selecionado de alquil, alquenil, alquil inferior,halo, haloalquil, haloalcóxi, amino, alquilamino,dialquilamino, aminoalquil, alquilaminoalquil, -OR12,ciano, -C(O)R8, -CH2NHC(O)OR7, -CH2NHC(O)R7, -SR7, -S(O)2R7,-S(O)2NR7R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7R8, cicloalquil,heterocicloalquil, aril e heteroaril; em que o cicloalquil,heterocicloalquil, aril e heteroaril são cada umopcionalmente substituídos por um, doi ou três gruposselecionados independentemente de alquil, alquenil, halo,haloalcóxi, haloalquil, amino, alquilamino, dialquilamino,aminoalquil, alquilaminoalquil, -OR8, -NHS(O)2R8, ciano,C(O)R8, -CH2NHC(O)OR7, -CH2NHC(O)R7, -SR7, -S(O)2R7,S(O)2NR7R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7R8, -NR7' C(O)- CHR3-OR8, -NR7 C (0) -CHR3-NR7-R8 e -NR7C (O)R8;
R26 é hidrogênio, -C(0)-fenil ou alquil, em que o -C(O)-fenil é opcionalmente substituído em qualquer posição doanel por 1, 2 ou 3 halo;
R26a é hidrogênio, alquil, heteroaril, -C(O)R32, -C(O)NHR32a,-S(O)2R9, -SR9, -C(O)OR32 ou -C(O)NR32aR32;R27 e R28 são cada um independentemente selecionados dealquil, alquenil, hidróxi, alcóxi e alcoxialquil;
R27a e R28a são independentemente selecionados de hidrogênio,alquil, alquenil, alcoxialquil, alcóxicarbonilalquil,hidróxialquil, aril, arilalquil, cicloalquil,cicloalquilalquil, dialquilaminoalquil, arilcarbonilalquil,arilóxialquil, dialquilaminoalquil, alquil-O-C (O) heterocilcoalquil, -(CH2)n-4 heterocicloalquil,heterocicloalquilalquil, heteroaril, heteroarilalquil,(CH2)n4-C(O)R29, -(CH2)n4NR28R28a, -(CH2)n4NHR28a, -CH (phenyl) 2,-S(O)2R29, -C(O)R29, -C(O)OR29 e -C(O)NR29aR29, em que o aril,arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril,heteroarilalquil, heterocicloalquil e grupos deheterocicloalquilalquil em R27a e R28a são cada umindependente e opcionalmente substituídos em qualquerposição do anel com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados dehalo, alquil, alcóxi, alquilcarbonil, fenil, fenóxi,arilcarbonil, -CF3, oxo, -OCF3, alcóxifenil e heteroarilopcionalmente substituídos por alquil ou halo;
ou R27 e R27a, juntos com o nitrogênio ao qual estãoligados, formam heterocicloalquilamino, heterocicloalquilou heteroaril, em que o heterocicloalquilamino e oheteroaril são cada um independente e opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R31;
ou R28 e R28a, juntos com o nitrogênio ao .qual estãoligados, formam heterocicloalquil ou heteroaril, em que oheterocicloalquil e o heteroaril são cada um opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 R31;
R29a é hidrogênio ou alquil;
R29 é selecionado de alquil, aril, arilalquil, cicloalquil,cicloalquilalquil, heteroaril, heteroarilalquil,heterocicloalquil e heterocicloalquilalquil; em que o aril,arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril,heteroarilalquil, heterocicloalquil e grupos deheterocicloalquilalquil dentro de R29 são cada umopcionalmente substituídos por qualquer posição do anel com1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionados de halo, alquil,alcóxi, alquilcarbonil, fenil, fenóxi, arilcarbonil, -CF3,oxo, -OCF3, alcóxifenil e heteroaril opcionalmentesubstituídos por alquil ou halo;
R30a é hidrogênio ou alquil;
R30 é selecionado de hidrogênio, alquil, hidroxialquil,alcóxialquil, alcoxialcoxialquil, alcoxiarbonilalquil,amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquil,alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, aril, arilalquil,fenoxialquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril,heteroarilalquil, arilheteroarilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil; em que o aril, arilalquil,fenoxialquil, cicloalquil, aril-heteroarilalquil,cicloalquilalquil, heteroaril, heteroarilalquil,heterocicloalquil e grupos de heterocicloalquilalquilgroups dentro de R30 são cada um independente eopcionalmente substituídos em qualquer posição do anel com1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, alquil,alcóxi, alcóxialquil, -C(O)OCH3, -CF3, -OCF3,alquilcarbonil, fenil, fenóxi, alquilfenóxi,dialquilaminoalcóxi e heteroaril;
R31 é selecionado de alquil, hidroxialquil, alcóxi,alcóxialquil, alquilt ioalquil, -C(O)R30, -C(O)NR30R30a,C(O)OR30, -S(O)2R30, amino, diidroxialquil, arilcarbonil,alquilcarbonilamino, alcóxifenil, fenilalcoxialquil, aril-heteroarilalquil, alquilamino, -O-dialquilamino,dialquilamino, aminoalquil, alquilaminoalquil,dialquilaminoalquil, dialquilaminoalcoxi, oxo, aril,arilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heteroaril,heteroarilalquil, heterocicloalquil, cicloalquilespirocíclico, heterocicloalquil espirocíclico eheterocicloalquilalquil, em que aril, arilalquil,cicloalquil, aril-heteroarilalquil, arilalcoxialquil,cicloalquilalquil, heteroaril, heteroarilalquil,heterocicloalquil e grupos de heterocicloalquilalquildentro de R31 são cada um independente e opcionalmentesubstituídos em qualquer posição do anel por 1, 2, 3, 4 ougrupos selecionados de halo, alquil, -CF3, -OCF3, ciano,alcóxi, alcoxialquil, -C(O)OCH3, alquilcarbonil, fenilopcionalmente substituído em qualquer posição do anel porhalo, fenóxi, alquilfenóxi, arilalcoxialquil,dialquilaminoalcóxi e heteroaril;
R32a é hidrogênio, -OCF3, -CF3, ou alquil;
R32 é selecionado de aril, arilalquil, arilalcoxi,arilcicloalquil, alcoxicarbonilalcoxi, cicloalquil,cicloalquilalquil, cicloalquil-hidroxialquil, heteroaril,heteroarilalquil, · heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil, em que aril, arilalquil,cicloalquil, arilcicloalquil, cicloalquilalquil,heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil são cada um independente eopcionalmente substituídos em qualquer posição do anel por1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de hidróxi, oxo,alquil, alcóxi, amino, hidroxialquil, alquilcarbonil,alcoxicarbonil, halo, -CF3, -OCF3, aminoalquil,alquilaminoalquil, aril e diaquilaminoalquil e em que aparte de alquil do heteroarilalquil pode ser substituídapor amino;
ou R32 é alquil opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4,ou 5 grupos independentemente selecionados de hidróxi,alcoxicarbonil, alcóxi, -CF3, halo, , aminocarbonil,alquilaminocarboni1, alcoxicarboniIaIquilamino,dialquilaminocarbonil, -NR34R34a e fenil substituídoopcionalmente por 1, 2 ou 3 halo;
ou R32 é alquilamino ou arilalquilamino;
R34 é hidrogênio ou alquil;R34a é selec ionado de hidrogênio, alquil, heteroaril, aril,arainoalquil, aminocarbonilalquil, heteroarilalquil,
arilalcóxi e arilalquiloxicarbonilalqui; em que oheteroaril, aril, heteroarilalquil, arilalcóxi ouarilalquiloxicarbonilalquil são cada um independentementeopcionalmente substituídos em qualquer posição no anel por1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de hidróxi, oxo,alquil, amino, hidroxialquil, alquilcarbonil,alcoxicarbonil, halo, aminoalquil, alquilaminoalquil edialquilaminoalquil; e
R35 é selecionado de halo, -(CH2)pC(O)Ori7, cicloalquil,heterocicloalquil e heterocicloalquilalquil; em que oheterocicloalquil e o heterocicloalquilalquil são cada umopcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos, cadaum independendentemente selecionado de alquil, alcóxi ehalo.
Outra representação do primeiro aspecto da invençãoestá relacionada a um composto de Fórmula II:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que E, D, L, Z, R1, R2 e R25 são definidos acima para ocomposto da Fórmula I.
Outra representação do primeiro aspecto da invençãoestá relacionada a um composto de Fórmula III:<formula>formula see original document page 17</formula>
em que Ε, D, L, Z, R1, R2 e R25 são definidos acima para ocomposto da Fórmula I.
Outra representação do primeiro aspecto da invençãoestá relacionada a um composto de Fórmula IV:
em que D, E, R25 e R32 são conforme definido acima para aFórmula I, e R28 e R28a, juntos com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um heterocicloalquil, em que oheterocicloalquil é opcionalmente substituído por um oudois R31 e em que o R31 é como definido acima na Fórmula I.
Outra representação do primeiro aspecto da invençãoestá relacionada a um composto de Fórmula V:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que D, E, R25 e R32 são conforme definido acima para aFórmula I, e R28 e R28a, juntos com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um heterocicloalquil, em que oheterocicloalquil é opcionalmente substituído por um oudois R31 e em que o R31 é como definido acima na Fórmula I.
Outra representação do primeiro aspecto da invençãoestá relacionada a um composto de Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que D, E, R25 e R32 são conforme definido acima para aFórmula I, e R28 e R28a, juntos com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um heterocicloalquil, em que oheterocicloalquil é opcionalmente substituído por um oudois R31 e em que o R31 é como definido acima na Fórmula I.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, D, E e R25 para a Fórmula IV, Fórmula V ouFórmula VI são cada um hidrogênio.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R32 para a Fórmula, Fórmula V ou Fórmula VI éheterocicloalquil.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R32 para a Fórmula IV, Fórmula V ou Fórmula VI éalquil, opcionalmente substituído por alcóxi, hidróxi,amino, alquilamino ou dialquilamino.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R2 na Fórmula I, II ou III é<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R27a, R11 e n2 são como definido acima para ocomposto da Fórmula I.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R2 na Fórmula I, II ou III é
<formula>formula see original document page 19</formula>
C(O)NR28R26a
em que R28, R11 e n2 são conforme definido acima para ocomposto da Fórmula I, e R28a é arilalquil ouheteroarilalquil, em que o arilalquil ou heteroarilalquilsão cada um opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes selecionados de halo ou alquil inferior.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R2 na Fórmula I, II ou III é
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R28a, R28a, R11 e n2 são como definido acima para ocomposto da Fórmula I.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R2 na Fórmula I, II ou III é<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R28, R11 e n2 são como definido acima para o compostoda Fórmula I, e R28a é selecionado do alquil inferior,dialquilaminoalquil, alcoxialquil, arilalquil,heteroarilalquil e heterocicloalquilalquil.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R2 na Fórmula I, II ou III é
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R11 e n2 são como definido acima para o composto daFórmula I, e R28 e R28a, juntos com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, se unem para formar uma estrutura deanel selecionada do tiazolidinil, piperazinil, piperidinil,morfolinil, tiomorfolinil, pirimidinil e piridinil, em quea estrutura do anel é opcionalmente substituída por 1, 2,3, 4 5 ou 5 substituintes selecionados de halo, alqulinferior ou alcóxi.
Em outras representações do primeiro aspecto dainvenção, R2 na Fórmula I, II ou III é<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R27a, R11 e n2 sao como definido acima para ocomposto sa Formula I.
Outras representacoes do primeiro aspecto sa invencao estao relacionadas a um composto da
Formula I, II, III, em que L e uma ligacao e Z e
<formula>formula see original document page 21</formula>
Outras representacoes do primeiro aspecto da invencao estao relacionadas a um composto de Formula I, II, ou III,em que Z e
<formula>formula see original document page 21</formula>
e R25 e hidrogenio.
Outra representacao do primeiro aspecto da invencao esta relacionada a um composto de Formula I, II ou III, emque Z e
<formula>formula see original document page 21</formula>
R25 e hidrogenio E e D sao hidrogenio.
Outras representacoes do primeiro aspecto de invencao estao relacionadas a um composto de Formula I,II ou III,em que R25 esta na posicao 3.Outra representação do primeiro aspecto da invençãoestá relacionada a um composto de Fórmula I, II ou III, emque Z é
<formula>formula see original document page 22</formula>
e R26a é -C(O)R32.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas ao composto de Fórmula I, II ou III, emque Z é
<formula>formula see original document page 22</formula>
R26a é -C(O)R32, e R32 é selecionado do alquil inferior,cilcoalquil, diaminoalquil, aminoalquil, arilalquil,heterocicloalquil, alcoxialquil, alquilamino ehidroxialquil opcionalmene substituído por amino.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que Z é
<formula>formula see original document page 22</formula>
R26a é -C(O)R32, e R32 é cicloalquil.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que Z é
<formula>formula see original document page 22</formula>
R26a é -C(O)R32, e R32 é alquil inferior,Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III emque Z é
<formula>formula see original document page 23</formula>
R26a é -C(O)R32, R26 é hidrogênio, em que R32 é selecionado dearil, arilalquil, cicloalquil, alcoxicarbonilalquil,heteroaril, heteroarilalquil, heterocicloalquil eheterocicloalquilalquil, em que R32 é opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados dehidroxil, oxo, alquil, alcóxi, amino, hidroxialquil ouhalo.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que Z é
<formula>formula see original document page 23</formula>
R26a é -C(O)R32, R26 é hidrogênio, em que R32 é selecionado detetrahidrofurano, pirrolidinil ou pirimidinil, em que R32 éopcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 gruposselecionados de hidroxil, oxo, alquil, alcóxi, amino,hidroxialquil ou halo.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que Z é
<formula>formula see original document page 23</formula>
R26a é -C(O)R32, R26 é hidrogênio, em que R32 é alquilinferior opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5grupos selecionados de dialquilaminocarbonil, hidróxi e -NR34R34a, em que R34 e R34a são conforme definido acima para aFórmula I.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que R2 é
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em outra representação do primeiro aspecto dainvenção, R32 é metil.
Em outra representação do primeiro aspecto dainvenção, R32 é alquil substituído por -NR34R34a.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto da Fórmula I, II ou III,em que R32 é U ou -CH2-U, em que U é selecionado depirolidinil, tiazolidinil, morfolinil, azetidinil,ciclobutil, ciclopropil, tetrahidofuranil, pirazinil,imidazolil, piperazinil, tienil, tienilmetil, furanil,fenil, prolinamidil, piridinil, tetrahidronaftaleno,tetrazolil, isoindolinil, piranil, ciclopentil e octahidro-lH-indolil.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que R11, quando presente, é halo ou alquil inferior.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que R11, quando presente, é alquil inferior.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que R35 é heterocicloalquilalquil, em que oheterociloalquil é selecionado de piperazinil, piperidinil,morfolinil e dioxanil.Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que n2 é 0.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que R2 é
<formula>formula see original document page 25</formula>
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II ou III,em que R2 é
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R28 e R28a, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, formam um heterocicloalquil.
Outras representações do primeiro aspecto da invençãoestão relacionadas a um composto de Fórmula I, II III IV ouV, em que R25, é hidrogênio.
Um segundo aspecto da invenção está relacionado a umacomposição farmacêutica que consiste em um composto deFórmula I, II, III, IV, V ou VI ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente e um portador, excipiente ou diluenteaceitável farmaceuticamente.
Um terceiro aspecto da invenção está relacionado a ummétodo de inibição da JAK-2 em uma célula, na qual essainibição é desejada, com um composto de Fórmula I, II, III,IV, V ou VI ou seu sal aceitável farmaceuticamente.
Um quarto aspecto da invenção está relacionado a ummétodo de inibição da JAK-2 em uma célula, na qual essainibição é desejada, com uma composição farmacêutica queconsiste em um composto de Fórmula I, II, III, IV, V ou VIou seu sal aceitável farmaceuticamente.Um quinto aspecto da invenção está relacionado a ummétodo para tratamento de uma doença, transtorno ousindrome mediada, pelo menos em parte, inibindo a JAK-2,cujo método consiste na administração do tratamento citadoem um animal em quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI, ou seu salaceitável farmaceuticamente.
Um sexto aspecto da invenção está relacionado a ummétodo para tratamento de uma doença, transtorno ousindrome mediada, pelo menos em parte, inibindo a JAK-2,cujo método consiste na administração da composiçãofarmacêutica em um animal que consiste em quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I, II,III, IV, V ou VI, ou seu sal aceitável farmaceuticamente.
A doença sendo tratada nesses aspectos da invençãopode ser um transtorno mieloproliferativo, câncer, doençacardiovascular e/ou anormalidade hematopoiética emque ahiperativação de sinalização da JAK-STAT está presente. Osexemplos não limitadores dos transtornosmieloproliferativos que são considerados como tratáveispelos compostos da invenção incluem mielofibrose,trombocitemia, policitemia vera (PV), trombocitemiaessencial (ET), metaplasia mielóide agnogênica (AMM),também conhecida como mielofibrose idiopática (MF) eleucemia mielogenosa crônica (CML). Os exemplos nãolimitadores de cânceres que são considerados como tratáveispelos compostos da invenção incluem leucemias, linfomas,vários mielomas, cânceres de próstata, cânceres de pulmão,cânceres de mama e cânceres do ovário. Os exemplos nãolimitadores são doenças cardiovasculares que sãoconsiderados como tratáveis pelos compostos da invençãoincluem insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão. Osexemplos não limitadores de anormalidades hematopoiéticasque são considerados como tratáveis pelos compostos dainvenção incluem trompocitose.
Um sétimo aspecto da invenção está relacionado a ummétodo de tratamento de uma doença, transtorno ou sindromemediada, ao menos em parte, inibindo-se a JAK-2, cujométodo consiste na administração em um animal de umcomposto de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI ou seu salaceitável farmaceuticamente, em combinação com um ou maistratamentos selecionados entre cirurgia, um ou mais agentesterapêuticos, plaquetoferese e radiação.
Um oitavo aspecto da invenção está relacionado a ummétodo de tratamento de uma doença, transtorno ou sindromemediada, ao menos em parte, inibindo-se a JAK-2, cujométodo consiste na administração em um animal de umacomposição farmacêutica que consiste em uma quantidadeterapêutica efetiva de um composto de Fórmula I, II, III,IV, V ou VI ou seu sal aceitável farmaceuticamente, emcombinação com um ou mais tratamentos selecionados entrecirurgia, um ou mais agentes terapêuticos, plaquetoferese eradiação.
Ao tratar de transtornos mieloproliferativos, ocomposto de Fórmula I, II, III, IV, V ou VI também pode seradministrado com um ou mais tratamentos adicionaisselecionados de plaquetoferese e um ou mais agentesterapêuticos selecionados de inteferon-α; aspirina, umadroga de redução de plaquetas, como anagrelide; e um agentemielossupressivo (como um radiofósforo e agentesalquilantes). Exemplos não limitadores do agentemielossupressivo incluem hidroxiuréia, melfalan ebussulfano.
Ao tratar câncer, o composto da Fórmula I, II, III,IV, V ou VI pode ser administrado em combinação com um oumais agentes quimioterápicos selecionados de fludaribina,vimblastina, adriamicina e cisplatino.Abreviações e definições
As abreviações e termos a seguir têm significadosindicados em todo este documento:
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Conforme usadas na presente especificação, as palavrase frases a seguir geralmente têm os significados conformedeterminado abaixo,· exceto em casos em que o contexto noqual elas sejam usadas indique o contrário ou sejamexpressamente definidas para indicar algo diferente.
0 símbolo significa uma única ligação, "="significa uma ligação dupla, "ξ" significa uma ligaçãotripla, significa uma única ligação ou ligaçãodupla. Quando um grupo fpr representado removido de suafórmula-pai, o símbolo n/wv " será usado no final daligação que foi teoricamente dividida a fim de separar ogrupo de sua fórmula estrutural pai.
Quando as estruturas químicas são representadas oudescritas, a não ser que seja explicitamente estabelecido,todos os carbonos são considerados como tendo substituiçãode hidrogênio para se adequar a uma valência quatro. Porexemplo, na estrutura do lado esquerdo do esquema abaixo hánove hidrogênios envolvidos. Os nove hidrogênios sãorepresentados na estrutura do lado direito. Ocasionalmente,um determinado átomo em uma estrutura é descrito na fórmulatextual como tendo um hidrogênio ou hidrogênios comosubstituição (hidrogênio definido expressamente), porexemplo, -CH2CH2-. É compreendido por uma pessoa deconhecimento comum na área que as técnicas descritivascitadas acima são comuns nas áreas químicas paraproporcionar concisão e simplicidade à descrição dasestruturas complexas.
<formula>formula see original document page 31</formula
Se um grupo "R" for representado como "flutuante" emum sistema de anéis, como por exemplo na fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
então, exceto se definido de modo contrário, um "R"substituinte poderá residir em qualquer átomo do sistema deanéis, assumindo a substituição de um hidrogêniorepresentado, envolvido ou expressamente definido de um dosátomos do anel, enquanto uma estrutura estável é formada.
Se um grupo "R" for representado como flutuante' em umsistema de anéis fundidos, como por exemplo nas fórmulas:
<formula>formula see original document page 31</formula>
então, exceto se definido de modo contrário, um "R"substituinte poderá residir em qualquer átomo do sistema deanéis fundidos, assumindo a substituição de um hidrogêniorepresentado (por exemplo o -NH- na fórmula acima, em queos hidrogênios não são mostrados, mas compreendidos comopresentes), hidrogênio expressamente definido (por exemplo,onde na fórmula acima, "X" é igual a =CH-) de um dos átomos
H H H
ou
OUdo anel, enquanto uma estrutura estável é formada. Noexemplo representado, o grupo "R" pode residir no anel decinco ou de seis membros do sistema de anéis fundido. Nafórmula representada acima, quando y é 2, por exemplo,então, os dois "Rs" podem residir em qualquer um dos doisátomos do sistema de anéis, novamente assumindo que cada umsubstitui um hidrogênio representado, envolvido ouexpressamente definido no anel.
Quando um grupo "R" for representado como existente emum sistema de anéis contendo carbonos saturados, como porexemplo na fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que, neste exemplo, "y" pode ser mais de um, assumindoque cada um substitui um hidrogênio representadoatualmente, envolvido ou expressamente definido no anel;então, exceto se definido de modo contrário, onde aestrutura resultante é estável, dois "Rs" podem residir nomesmo carbono. Um simples exemplo é quando R é um grupo demetil; pode existir um dimetil geminal em 'um carbono doanel representado (um carbono "anular"). Em outro exemplo,os dois Rs no mesmo carbono, incluisive esse carbono, podemformar um anel, criando uma estrutura de anel espirociclico(um grupo de "espirociclil") com o anel representado, comopor exemplo, na fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
"Administração" e suas variantes (por exemplo,"administrando" um composto) como referência a um compostoda invenção significa a introdução do composto ou uma pró-droga do composto no sistema do animal que necessita detratamento. Quando um composto da invenção ou sua pró-drogaé fornecido em combinação com um ou mais agentes ativos(por exemplo, cirurgia, radiação e quimioterapia, etc.),"administração" e suas variantes significam a introduçãosimultânea e seqüencial do composto ou pró-droga e outrosagentes.
"Alquil" inclui Ci-C2Or mais especificamente,estruturas lineares ou ramificadas de C1-C12 e suascombinações, inclusive. "Alquil inferior" inclui estruturaslineares ou ramificadas de Ci-Ce e suas combinações,inclusive. Por exemplo, "C6 alquil" pode se referir a um n-hexil, iso-hexil, ciclobutiletil e similares. Exemplos degrupos de alquil inferior incluem metil, etil, propil,isopropil, butil, s-butil, t-butil, isobutil, pentil, hexile similares. Alquil superior refere-se a grupos de alquilcontendo mais de seis átomos de carbono. Nesterequerimento, o alquil se refere aos resíduos (e suascombinações) de alcanil, alquenil e alquinil; incluiciclohexilmetil, vinil, alil, isoprenil e similares.
Portanto, quando um resíduo de alquil com um númeroespecífico de carbonos é denominado, todos os isômerosgeométricos que têm esse número de carbonos devem serincluídos; portanto, por exemplo, "butil" iy "C4 alquil"inclui grupos de n-butil, sec-butil, isobutil, t-butil,isobutenil e but-2-inil; e, por exemplo, "propil" ou "C3alquil" incluem n-propil, propenil e isopropil.
"Cicloalquil" significa um sistema de anéis nãoaromáticos mono ou multicíclicos que consiste em cerca de 3a cerca de 14 átomos de carbono, 5 a 10 átomos de carbonoou 5 a cerca de 7 átomos do anel. Os exemplos nãolimitadores de cicloalquis monocíclicos incluemciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil esimilares. Exemplos não limitadores de cicloalquismulticíclicos incluem 1-decalin, norbornil, adamantil esimilares. Os cicloalquis podem ser fundidos em sistemas deanéis em ponte ou sistemas espirociclicos.
"Alquil substituído por halo e hidróxi" é um grupo dealquil substituído por 1, 2, -ou 3 hidróxi e 1, 2, 3, 4 ou 5halo.
"Alquileno" refere-se a uma cadeia contínua ouramificada divalente que consiste exclusivamente em átomosde carbono e hidrogênio, que não contém nenhuma insaturaçãoe tem de um a dez átomos de carbono, por exemplo, metileno,etileno, propileno, n-butileno e similares. O alquileno éum subconjunto de alquil que se refere aos mesmos resíduosque alquil, mas tendo dois pontos de conexão e,especificamente, integralmente saturado. Exemplos dealquileno incluem etileno (-CH2CH2-) , propileno (-CH2CH2CH2-), dimetilpropileno (-CH2C(CH3)2CH2-) e ciclohexilpropileno(-CH2CH2CH (C6Hi3).
"Alquilideno" refere-se a uma cadeia contínua ouramificada divalente insaturada que consiste exclusivamenteem átomos de carbono e hidrogênio, e tem de dois a dezátomos de carbono, por exemplo, etilideno, propileno, n-butilideno e similares. O alquilideno é um subconjunto dealquil que se refere aos mesmos resíduos que alquil, mastendo dois pontos de conexão e, especificamente,insaturação de ligação dupla. A insaturação presente incluipelo menos uma ligação dupla.
"Alquilidino" refere-se a uma cadeia contínua ouramificada divalente insaturada que consiste exclusivamenteem átomos de carbono e hidrogênio, e tem de dois a dezátomos de carbono, por exemplo, propilid-2-inil, n-butilid-1-inil e similares. O alquilidino é um subconjunto dealquil que refere-se aos mesmos resíduos que alquil, mastendo dois pontos de conexão e, especificamente,insaturação de ligação tripla. A insaturação presenteinclui pelo menos uma ligação tripla.Qualquer um dos grupos acima, "alquileno","alquilideno" e "alquilidino", quando substituídosopcionalmente, pode conter substituição de alquil, quecontém insaturação. por exemplo, 2-(2-feniletinil-but-3-enil)-naftaleno (nome de IUPAC) contém um grupo de n-butilid-3-inil com um substituinte de vinil na posição 2 dogrupo citado.
"Alcóxi" ou "alcoxil" refere-se ao grupo -O-alquil, emque o termo "alquil" é como definido acima. Exemplosincluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e similares. 0alcóxi inferior se refere ' a grupos contendo de um a seiscarbonos.
0 "alcóxi substituído" se refere ao grupo -0-(alquilsubstituído), a substituição no grupo de alquil geralmentecontendo mais de um carbono (conforme definido peloalcóxi). Outro exemplo de grupo de alcóxi substituído é ohidroxialcóxi ou -0-alquil-0H.
"Aril" significa um anel mono- ou multicíclico comcinco a catorze membros monovalentes, em que o anelmonocíclico é aromático e pelo um dos anéis no anelmulticíclico é aromático. Um aril também pode ser de cincoa dez membros, ou seis membros. Exemplos não limitadoresrepresentativos de aril incluem fenil, naftil e similares.
"Arilalquil" é um resíduo no qual uma metade de aril,como definido acima, anexado a uma estrutura-pai por meiode um grupo de alquileno, alquilideno ou alquilidino.
Exemplos incluem benzil, fenetil, fenilviil, fenilalil esimilares. A porção de "alquil" do grupo pode ter de um adez carbonos e, em outra representação, um a seis carbonos;o último também pode ser referido como Ci-6 arilalquil.
Quando um grupo é referido como ou "-(Ci-C6) alquilaril",uma metade de aril é anexada a uma estrutura-pai por meiode um grupo de alquileno. Exemplos incluem benzil, fenetile similares.Em alguns exemplos, como notados por uma pessoa dehabilidade comum na área, dois grupos adjacentes em umsistema aromático podem ser fundidos para formar umaestrutura de anel. A estrutura do anel fundido pode conterheteroátomos e pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos. Deve ser ainda notado que os carbonossaturados desses grupos fundidos (ou seja, estruturas deanéis saturados) podem conter dois grupos de substituição.
"Policíclico fundido" ou "sistema de anéis fundidos"refere-se a um sistema de anel policíclico que contém anéisem ponte ou fundidos; ou seja, onde dois anéis têm mais deum átomo compartilhado em suas estruturas de anéis. Nesterequerimento, os sistemas policíclicos fundidos e de anelfundidos incluem sistemas não aromáticos e aromáticos. Emgeral, mas não necessariamente, os policíclicos fundidoscompartilham um conjunto vicinal de átomos, por exemplonaftaleno ou 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno. Um sistema deanéis espiralado não é um policíclico fundido de acordo comesta definição, mas os sistemas de anéis policíclicosfundidos da invenção podem ter anéis espiralados anexadospor meio de um único átomo de anel do policíclico fundido.
"Halógeno" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromoou iodo. "Haloalquil" e "haloaril" referem-se genericamentea grupos de alquil e aril substituídos por um ou maishalógenos, respectivamente. Exemplos não limitadores de"haloalquil" incluem -CH2F, -CHCl2 ou -CF3.
"Heteroátomo" refere-se a O, S, N ou P.
"Heterociclil" refere-se a anel substituinte estávelde 3 a 15 membros que consiste em átomos de carbono e em uma cinco heteroátomos selecionados do grupo que consiste emnitrogênio, oxigênio, fósforo, oxigênio e enxofre. Parafins desta invenção, o heterociclil substituinte pode serum sistema de anéis monocíclico, bicíclico ou tricíclico,que pode incluir os sistemas de anéis fundidos ou em ponte,bem como sistemas de anéis espirociclicos. Os termos"heterocicloalquil" e "heteroaril" são grupos incluídospelo termo mais abrangente "heterociclil". Os átomos denitrogênio, fósforo, carbono ou enxofre no grupo deheterociclil podem ser opcionalmente oxidados para váriosestados de oxidação. Em um exemplo específico, o grupo -S(O) 0-2-, se refere a -S- (sulfeto), -S (O) - (sulfóxido) e -SO2-(sulfona), respectivamente. Para conveniência, osnitrogênios, particularmente, mas não exclusivamente, osdefinidos como nitrogênios aromáticos anulares, incluem suaforma correspondente de N-óxido, embora não explicitamentedefinido como em um exemplo específico. Portanto, para umcomposto da invenção tendo, por exemplo, um anel depiridil, o piridil-N-óxido correspondente deve ser incluídocomo outro composto da invenção. Além disso, os átomos denitrogênio anulares podem ser opcionalmente quaternados, eo substituinte do anel pode ser parcial ou integralmentesaturado ou aromático. Exemplos de grupos de heterociclilincluem, mas não estão limitados a, azetidinil, acridinil,benzodioxolil, benzodioxanil, benzofuranil, carbazoil,cinnolinil, dioxolanil, indolizinil, nafthiridinil,perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil,ftalazinil, pteridinil, purinil, quinazolinil,quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrazoil,tetrahidroisoquinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirrolil, 4-piperidonil,pirrolidinil, pirazolil, pirazolídínil, imidazolil,imidazolinil, imidazolidinil, diidropiridinil,tetrahidropiridinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil,piridazinil, oxazolil, oxazolinil, oxazolidinil, triazolil,isoxazolil, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolil,tiazolinil, tiazolidinil, isotiazolil, quinuclidinil,isotiazolidinil, indolil, isoindolil, indolinil,isoindolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil,quinolil, isoquinolil, decahidroisoquinolil,benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil,benzoxazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil,tienil, benzotienil, tiamorfolinil, sulfóxido detiamorfolinil, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanil,oxadiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroisoquinolinil etetrahidroquinolinil.
"Heterocicloalquil" refere-se a um anel com 4 a 12membros monociclico, biciclico ou triciclico contendo um oumais heteroátomos.
"Heterocicloalquialquil" refere-se a umheterocicloalquil, conforme defiido aqui, anexado à metade-pai por meio de um "alquil" conforme definido aqui. Umexemplo não limitador de heterocicloalquil incluipiperadinil. Outro exemplo não limitador deheterocicloalquil inclui piperadinil. Outro exemplo nãolimitador de heterocicloalquil inclui piperazinil. Outroexemplo não limitador de heterocicloalquil inclui furanil..
Outro exemplo não limitador de heterocicloalquil incluipirrolidinil. Outro exemplo não limitador deheterocicloalquil inclui morfolinil.
"Amino" refere-se a -NH2.
"Alquilamino" refere-se a -NH(alquil), em que "alquil"é como definido acima e em que a metade-pai é anexada aoátomo de nitrogênio.
"Dialquilamino" refere-se a -N (alquil) 2, em que"alquil" é como definido acima e em que a metade-pai éanexada ao átomo de nitrogênio.
"Dalquilaminoalqui1" refere-se a -(alquil)N(alquil)2,em que "alquil" é definido como acima. Um exemplo nãolimitador desse "dialquilaminoalquil" incluiCH2C(CH3)2CH2N(CH3)2."Aminoalquil" refere-se a -(alquil)NH, em que "alquil"é como definido acima e em que a metade-pai é anexada aogrupo de alquil.
"Aminoalquil" refere a -(alquil)NH2, em que "alquil" écomo definido acima e em que a metade-pai é anexada aogrupo de alquil. 0 grupo de amino pode ser anexado emqualquer ponto ao longo do grupo de alquil. Exemplos nãolimitadores de aminoalquil incluem -CH(NH2)CHa,
"Fenóxi" refere-se a um grupo de -alquil-O-fenil, emque "alquil" é como definido acima e em que a metade-pai éanexada ao grupo de alquil.
"Heteroaril" é um sistema de anéis de heterociclilaromático monociclico (em que o heterociclil é definidoaqui) ou heterociclil biciclico (em que pelo menos um dosanéis no sistema biciclico é aromático) de 5 a 12 membros,em que o anel monociclico e pelo menos um dos anéis nosistema biciclico contêm um, dois, três, quatro ou cincoheteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, fósforoe enxofre. 0 anel contendo o heteroátomo pode ser aromáticoou não aromático. Exemplos representativos incluempiridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil,pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil,oxazolil, isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil,indolil, benzimidazolil, benzdioxolil, benzofuranil,cinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil,piridazinil, triazinil, isoindolil, pteridinil, purinil,oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil,furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil,benzoxazolil, quinazolinil, quinoxalinil, naft-hiridinil efuropiridinil. As metades fundidas, em pontes e espiraladastambém são incluídas no escopo desta definição.
"Carbonil" refere-se ao grupo "-C(O)que ébivalente."Aminocarbonil" refere-se ao grupo "-C(O)-NH2", em quea metade-pai é anexada ao grupo de aminos.
"Alcóxicarbonil" refere-se ao grupo de "-C (0)-alcóxi",em que o alcóxi é como definido acima, e a metade-pai éanexada ao grupo de carbonil. Um exemplo não limitadorinclui -C(O)-OC(CH3)3-
Quando um grupo é referido como "-Ci-C6 alquilheterociclil", o heterociclil é anexado a uma estrutura-paipor meio de um grupo de alquileno, alquilideno oualquilidino. Exemplos incluem (4-metilpiperazin-l-il)metil, (morfolin-4-il) metil, (piridin-4-il) metil, 2-(oxazolin-2-il) etil, 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-butenil esimilares. 0 heterociclil e a parte alquileno, alquilidenoou alquilidino correspondente de um grupo deheterociclilalquil podem ser opcionalmente substituídos.
"Hidroxialquil" significa -alquil-OH, em que alquil écomo definido acima.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento,,ou circunstâncias descritas subseqüentemente, pode ocorrerou não e que a descrição inclui instâncias em que o evento,ou circunstância, citado ocorre e instâncias em que nãoocorre. Uma pessoa com habilidade comum na áreacompreenderia que, em relação a qualquer molécula descritacomo contendo um ou mais substituintes opcionais, somenteos compostos práticos de modo estérico e/ou possíveissinteticamente devem ser incluídos. "Opcionalmentesubstituído" refere-se a todos os modificadoressubseqüentes em um termo. Portanto, por exemplo, no termo"arilalquil opcionalmente substituído", a parte de "alquil"e a parte de "aril" da molécula pode ser ou nãosubstituída. Uma lista de substituições opcionais deexemplo é apresenatda abaixo na definição de "substituído".
"Sistema de anéis em ponte saturados" refere-se a umsistema de anéis bicíclico polibicíclico não aromático.Esse sistema pode conter insaturação isolada ou conjugada,mas nenhum anel aromático ou heteroaromático em suaestrutura de núcleo (mas pode ter substituição aromática).
Por exemplo, hexahidro-furo[3,2-b]furano, 2, 3,3a,4,7,7a-hexahidro-lH-indeno, 7-aza-biciclo[2.2.1]-heptano e1, 2, 3, 4, 4a, 5,8,8a-octahidro-naftaleno estão todos incluídosna classe "sistema de anéis em ponte saturado".
"Espirociclil" ou "anel espirocíclico" refere-se a umanel que se origina de um carbono anular específico deoutro anel. Por exemplo, conforme representado abaixo, umátomo de anel de um sistema de anéis em ponte saturados(anéis B e B' ), mas não um átomo de cabeça em ponte, podeser um átomo compartilhado entre o sistema de anéis emponte saturados e um espirociclil (anel A) anexado. CJmespirociclil pode ser um carbocíclico ou heteroalicíclico.
Alquil, aril e heterociclil "substituídos" referem-serespectivamente a alquil, aril e heterociclil, um ou mais(por exemplo, até cerca de cinco, em outro exemplo, atécerca de três) átomos de hidrogênio substituídos por umsubstituinte selecionado independentemente de: alquil (porexemplo, fluorometil), aril (por exemplo, 4-hidroxifenil),arilalquil (por exemplo, 1-fenil-etil), heterocclialquil(por exemplo, l-piridin-3-il-etil), heterociclil (porexemplo, 5-cloro-piridin-3-il ou l-metil-piperidin-4-il),alcóxi, alquilenedióxi (por exemplo metilenedióxi), amino(por exemplo, alquilamino e dialquilamino), amidino,arilóxi (por exemplo, fenóxi), arilalquilóxi (por exemplo,benzilóxi), carbóxi (-CO2H), carboalcóxi (ou seja, acilóxiou -0C(=0)R), carboxialquil (ou seja, ésteres ou -C02R),carboxamido, benziloxicarbonílamino (CBZ-amino) , ciano,acil, halógeno, hidróxi, nitro, sulfanil, sulfinil,sulfonil, tiol, halógeno, hidróxi, oxo, carbamil, acilaminoe sulfonamido. E cada substituinte de um grupo substituídoé opcionalmente substituído, mas esses substituintesopcionais não são substituídos. Portanto, uma metadesubstituída opcionalmente é aquela que pode ter ou não maissubstituintes, e cada um dos substituintes pode ter ou nãomais substituintes. Entretanto, os substituintes dossubstituintes não podem ser substituídos. .
Alguns dos compostos da invenção podem tersubstituintes de imino, amino, oxo ou hidróxi de sistemasde heterociclil aromático. Para fins desta divulgação, écompreendido que esses substituintes de imino, amino, oxoou hidróxi podem existir em sua forma tautoméricacorrespondente, ou seja, amino, imino, hidróxi ou oxo, respectivamente.
"Paciente", para fins da presente invenção, incluihumanos e outros animais, particularmente mamíferos, eoutros organismos. Portanto, os métodos são aplicáveis àterapia humana e a aplicações veterinárias. Em umarepresentação preferencial, o paciente é um mamífero e emuma representação mais preferencial, o paciente é humano.
"Doenças ou condições dependente de quinase" refere-seàs condições patológicas que dependem da atividade de uma·ou mais quinases. As quinases participam direta ouindiretamente nos caminhos de transdução de sinal de váriasatividades celulares, incluindo proliferação, aderência,migração, diferenciação e invasão. As doenças associadas àsatividades de quinase incluem crescimento tumoral,neovascularização patológica, que suporta crescimento detumor sólido, e associadas a outras doenças em que avascularização local está envolvida, como doenças oculares(retinopatia diabética, degeneração macular relacionada àidade e similares) e inflamação (psoríase, artritereumatóide e similares).
Sem quer estar ligado à teoria, os fosfatos podemtambém desempenhar uma função nas "doenças ou condiçõesdependentes da quinase" como cognatos de quinases; isto é,fosforilado de quinases e desfosforilados de fosfatases,por exemplo substratos de proteína. Portanto, os compostosda invenção, durante a modulação da atividade de quinaseconforme descrito aqui, também pode modular, direta ouindiretamente, a atividade de fosfatase. Essa modulaçãoadicional, se presente, pode ser sinergística (ou não) paraa atividade de compostos da invenção para uma quinase oufamília de quinases interdependente. Em qualquer caso,conforme estabelecido anteriormente, os compostos dainvenção são úteis para tratar doenças caracterizadas emparte pelos níveis anormais de proliferação celular (istoé, crescimento de tumor), morte programada da célula(apoptose), migração e invasão e angiogênese da célulaassociadas ao crescimento do tumor.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" é uma quantidadede um composto da invenção que, ao ser administrado a umpaciente, melhora um sintoma da doença. A quantidade de umcomposto da invenção que constitui uma "quantidadeterapeuticamente efetiva" variará, dependendo do composto,do estado da doença e de sua gravidade, da idade dopaciente a ser tratado, etc. A quantidade terapeuticamenteefetiva pode ser determinada rotineiramente por umprofissional de habilidade comum na área em relação ao seuconhecimento e a esta divulgação.
"Câncer" refere-se a estados de doença proliferativacelular, incluindo, entre outros: Cardíaco: sarcoma(angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma),mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão:carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena nãodiferenciada, célula grande não diferenciada,adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenomabronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso,inesotelioma; Gastrintestinal: esôfago (carcinoma de célulaescamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma),estômago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pâncreas(adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma,gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado(adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma deKarposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma,fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, tubularadenoma, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); TratoGeniturinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilmr[nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra(carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célulatransicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma,sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinomaembrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma,carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma,tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinomahepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma,angiosarcoma, adenoma hepatocelular,. hemangioma; Ossos:sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma,histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma deEwing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticular),mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigantemaligna, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosa) ,condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma,osteoma osteóide e tumores de célula gigante; Sistemanervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma,osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma,gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma,ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme,oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumorescongênitos), neurofibroma da medula espinal, meningioma,glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinomaendometrial), cérvix (carcinoma cervical, displasiacervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano[cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso,carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa-tecal, Tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma,teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa,carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma,raelanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma decélula escamosa, sarcoma botrióide [rabdomiosarcomaembrional], trompas de falópio (carcinoma); Hematológico:sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemiaIinfoblástica aguda, leucemia linfocitica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndromemielodisplástica), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin[linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma decélula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma deKaposi, moles nevi displásticos, lipoma, angioma,dermatofibroma, quelóides, psoriase; e Glândulas adrenais:neuroblastoma. Portanto, o termo "célula cancerosa",conforme fornecido aqui, inclui uma célula afetada porqualquer uma das condições identificadas acima.
Um "sal aceitável farmaceuticamente" de um compostosignifica um sal que é aceitável f armaceuticamente e quepossui a atividade farmacológica desejada do composto pai.
É compreendido que os sais aceitáveis farmaceuticamente nãosão tóxicos. Informações adicionais sobre os saisaceitáveis farmaceuticamente podem ser localizadas emRemington1S Pharmaceutical Sciences, 17th ed., MackPublishing Company, Easton, PA, 1985, que está incluídoaqui como referência ou S. M. Berge, et al.,"Pharmaceutical Salts," J.Pharm. Sci., 1977;66:1-19 ambosincluídos aqui para referência.Exemplos de sais de adição de ácido aceitáveisfarmaceuticamente incluem os que são formados com ácidosinorgânicos, como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico,ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico esimilares; bem como ácidos orgânicos, como ácido acético,ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido hexanóico,ácido ciclopentanepropiônico, ácido glicólico, ácidopirúvico, ácido lático, ácico oxálico, ácido maléico, ácidomalônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico,ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, 3 — (4 —hidroxibenzòil)ácido benzóico, ácido mandélico, ácidometanosulfônico, ácido etanosulfônico, 1,2-
etanodisulfônico, 2-ácido hidroxietanosulfônico, ácidobenzenosulfônico, 4-ácido clorobenzenosulfônico, 2-ácidonaftalenosulfônico, 4-ácido toluenosulfônico, ácidocanforsulfônico, ácido glucoheptônico, 4,4'-metilenebis-(3-hidróxi-2-eno-l-ácido carboxílico), 3-ácido
fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butílacéticoterciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácidoglutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácidoesteárico, ácido mucônico, ácido p-toluenesulfônico e ácidosalicíclico e similares.
Exemplos de sais de adição de base aceitávelfarmaceuticamente incluem os que' são formados quando umpróton acídico presente no composto-pai é substituído porum íon de metal, como sódio, potássio, lítio, amônio,cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais dealumínio e similares Os sais preferenciais são amônio,potássio, sódio, cálcio e sais de magnésio. Os saisderivados de bases não tóxicas orgânicas aceitáveisfarmaceuticamente incluem, mas não estão limitadas a, saisde aminas primárias, secundárias e terciárias, aminassubstituídas, incluindo aminas substituídas que ocorremnaturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca de íonsbásica. Exemplos de bases orgânicas incluem isopropilamina,trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol,diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína,procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilonediamina,glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas,piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, JV-metilglucamina, resinas de poliamina e similares. Basesorgânicas de exemplo são isopropilamina, dietilamina,etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina ecafeína.
"Pró-droga" refere-se a compostos que sãotransformados (geralmente rapidamente) in vivo paraproduzir o composto-pai da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Exemplos comuns incluem, mas não estãolimitados a, formas de éster e de amida de um composto comuma forma ativa que possui uma metade de ácido carboxílico.
Exemplos de ésteres aceitáveis farmaceuticamente doscompostos desta invenção incluem, mas não estão limitadosa, alquil ésteres (por exemplo entre cerca de um a cerca deseis carbonos); o grupo de alquil é uma cadeia contínua ouramificada. Os ésteres aceitáveis também incluemcicloalquil ésteres e arilalquil ésteres, como benzil,entre outros. Exemplos de amidas aceitáveisfarmaceuticamente dos compostos desta invenção incluem, masnão estão limitados a, amidas primárias, alquil amidassecundárias e terciárias (por exemplo, entre cerca de um eseis carbonos). As amidas e ésteres dos compostos dapresente invenção podem ser preparados de acordo com osmétodos convencionais. Uma discussão completa de pró-drogasé fornecida em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as NovelDelivery Systems", Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series e emBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche,American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987,ambos incluídos aqui para referência para todos os fins.
"Metabólito" refere-se à interrupção ou encerramentodo produto de um composto ou seu sal produzido pelometabolismo ou biotransformação no corpo do animal ouhumano; por exemplo, biotransformação para uma moléculamais polar como por oxidação, redução ou hidrólise eou paraum conjugado (consulte Goodman e Gilman, "ThePharmacological Basis of Therapeutics" 8a Ed., PergamonPress, Gilman et al., (eds), 1990 para obter uma discussãosobre biotransformação). Conforme usado aqui, o metabólitode um composto da invenção ou seu sal pode ser a formabiologicamente ativa do composto no corpo. Em um exemplo,uma pró-droga pode ser usada de modo que a formabiologicamente ativa, um metabólito, seja liberada in vivo.Em outro exemplo, um metabólito biologicamente ativo foiuma descoberta feliz, ou seja, nenhum projeto de pró-drogafoi tentado. Um ensaio para atividade de um metabólito deum composto da presente invenção é conhecido por umprofisional habilidoso na área, considerando a presente divulgação.
A presente invenção também inclui derivados de N-óxidoe derivados de compostos protegidos da Fórmula I. Porexemplo, quando os compostos de Fórmula I contêm um átomode nitrogênio oxidável, o átomo de nitrogênio pode serconvertido em um N-óxido pelos métodos bem conhecidos naarte. Quando os compostos da Fórmula I contêm grupos comohidróxi, carbóxi, tiol e ou qualquer grupo que contémátomo(s) de nitrogênio, esses grupos podem ser protegidospor um "grupo de proteção" ou "grupo protetor" adequado.Uma lista ampla de grupos protetores adequados pode serlocalizada em T.W.Greene, Protective Groups in OrganicSynthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991, cuja divulgaçãoestá incluída aqui para referência integralmente. Osserivados de compostos protegidos da Fórmula I podem serpreparados pelos métodos bem conhecidos na arte.
"Tratamento" de uma doença, distúrbio ou sindrome,conforme usado aqui, inclui (i) prevenção de ocorrência dadoença, do distúrbio ou da sindrome em um humano, ou seja,impedir que os sintomas clínicos da doença, do distúrbio ouda sindrome não se desenvolvam em um animal que possa serexposto ou que seja predisposto à doença, ao distúrbio ou àsindrome, mas que não tenha nem apresente sintomas dadoença, do distúrbio ou da sindrome; (ii) inibir a doença,o distúrbio ou a sindrome, ou seja, impedir seudesenvolvimento; e (iii) aliviar a doença, o distúrbio ou asindrome, ou seja, causar a regressão da doença, dodistúrbio ou da sindrome. Conforme é conhecido na arte, osajustes para entrega, idade, peso corporal, saúde geral,sexo, dieta, tempo de administração, interação da droga egravidade da condição sistêmica versus localizada podem sernecessários e poderão ser determinados com experimentaçãoda rotina por um profissional com habilidade comum na arte.
Um profissional com habilidade comum na áreacompreenderia que determinados complexos cristalizados,proteína-ligando, em particular complexos JAK-2-ligando esuas coordenadas de estrutura de raios X correspondentespodem ser usados para revelar novas informações estruturaisúteis para a compreensão da atividade biológica dequinases, conforme descrito aqui. Além disso, as principaiscaracterísticas estruturais das proteínas citadas acima,particularmente a forma do sítio de ligação do ligando, sãoúteis nos métodos para projetar ou identificar moduladoresseletivos de quinases e solução de estruturas de outrasproteínas com características similares. Esses complexos deproteína-ligando, com compostos da invenção como seucomponente de ligando, são um aspecto da invenção.Além disso, um profissional de habilidade comum naárea notaria que esses cristais de qualidade de raios Xadequados podem ser usados como parte de um método deidentificação de um agente candidato capaz de se ligar a emodular a atividade de quinases. Esses métodos podem sercaracterizados pelos seguintes aspectos: a) introdução emum programa de computador adequado, informações que definemum domínio de ligação de ligando de uma quinase de acordocom (por ex., conforme definido pelas coordenadas daestrutura de raios X obtida dos critais de qualidade deraios X adequada como descrito acima) em que o programa decomputador cria um modelo das três estruturas dimensionaisdo domínio de ligação do ligando, b) introdução de ummodelo de estrutura trimensional de um agente candidato noprograma de computador, c) sobreposição do modelo do agentecandidato no modelo do domínio de ligação do ligando e d)avaliação de adaptação ou não do modelo do agente candidatoespacialmente no domínio de ligação do ligando. Os aspectosa-d não são necessariamente executados na ordem citadaacima. Esses métodos podem ainda requerer: execução doprojeto da droga racional com o modelo da estruturatridimensional e seleção de um agente candidato potencialjuntamente com a modelagem do computador.
Além disso, um especialista na área notaria que essesmétodos podem ainda requerer: uso de um agente candidato,determinado para ajustar-se espacialmente no domínio deligação do ligando, em um ensaio de atividade biológicapara modulação de quinase e determinação de o agentecandidato modular ou não a atividade de quinase no ensaio.Esses métodos também podem incluir a administração doagente candidato, determinado para modular a atividade daquinase, a um mamífero que sofre de uma condição tratávelpela modulação da quinase, como as descritas acima.Além disso, um especialista na área notaria que oscompostos da invenção podem ser usados em um método deavaliação da capacidade de um agente de teste a serassociada a uma molécula ou complexo molecular que consisteem um domínio de ligação de ligando de uma quinase. Essetipo de método pode ser caracterizado pelos seguintesaspectos: a) criação de um modelo de computador de umabolsa de ligação de quinase que utiliza coordenadas deestruturas obtidas de cristais de qualidade de raios Xadequados da quinase, b) uso de algoritmos computacionaispara executar uma operação de ajuste entre o agente deteste e o modelo de computador da bolsa de ligação, e c)análise dos resultados da operação de ajuste paraquantificar a associação entre o agente de teste e o modelodo computador da bolsa de ligação.
Além das representações preferenciais citadasnovamente acima, as representações preferenciais tambémconsistem em combinações de representações preferenciais.
Os compostos representativos da Fórmula I e/ou II sãorepresentados a seguir. Os exemplos são meramenteilustrativos e não limitam o escopo da invenção. Oscompostos na Tabela 1 (Parte A e Parte B) a seguir podemser preparados usando os métodos reconhecidos na arte.
Tabela 1 (Parte A)<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see 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Em outra representação, o composto da invenção éselecionado de um composto da Tabela 2:
Tabela 2
N—[4 — (2 —{ [ 4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida;
N-(4-{2 - [ (4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)ciclopropanecarboxamida;
N-(4-{5-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)ciclopropano-carboxamida;N-(4—{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)valinamida;
N-(4-{2-[(4 —{4 —[(l-metíl-lH-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}fenil)amino}pirimidin-4-il}fenil)acetamida;
N-(4-{2-[(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)amino]-5-metilpirimidin-4-il}fenil)acetamida;
N-(4-{2-[(4-morfoiin-4-iIfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-alaninamida;
N—{4—[2—({4—[4—(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]£enil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-acetamida;
2-amino-N-(4-{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-fenilacetamida;
N-(4-{5-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida;
3-(metiloxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)propanamida;
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ifenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida;
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-alaninamida;
N—(4—{2—[(4—{4—[3—(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida;
N-(4-{2-[(4-{4- [3-(metilóxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida;
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-iIfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida;
N- [4-(2-{ [3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida;
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-iIfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida;
O-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-iIfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-serinamida;l-etill-3-{4-[2-({4-[4-(2-metilpropanoi1)piperazin-1-il]fenillamino)pirimidin-4-il]fenil}uréia;
N-etill-4-(4-{ [4- (4-
{[(etilamino)carbonil]amino}fenil)pirimidin-2-il]amino}fenil)-piperazina-l-carboxamida;
N~2~,N~2~-dimetil-N-(4-{2-[(4-{4 - [3-(metilóoxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)glicinamida;
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-serinamida;
(3R)-3-hidróxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)butanamida;
(3S)-3-hidróxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)butanamida;
N- {4—[2—({4—[4—(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il} fenil} amino)pirimidin-4-il}fenil}-D-prolinamida;
2-hidróxi-2-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)propanamida;
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ifenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida;
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-prolinamida;
N- (4- { 2- [(4-morfolin-4-ilfenil) amino] pirimidin-4-il} fenil) -D-prolinamida;
O-metil-N-(4 —{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-serinamida;
O-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-serinamida;
O-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-serinamida; e
N-(4 — {2—[(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida.
Em outra representação, a invenção está relacionada auma composição farmacêutica que consiste em um composto deacordo com a Tabela 1 ou Tabela 2, ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente, e um portador, excipiente ou diluenteaceitável farmaceuticamente.
Em outra representação, a invenção está relacionada aum método de inibição de JAK-2 em uma célula, que consisteem contatar a célula na qual a inibição de JAK-2 édesejada, com um composto de acordo com a Tabela 1 ouTabela 2, ou um sal aceitável farmaceuticamente.
Em outra representação, a invenção está relacionada aum método de inibição de JAK-2 em uma célula, que consisteem contatar a célula na qual a inibição de JAK-2 édesejada, com uma composição farmacêutica que consiste emum composto de acordo com a Tabela 1 ou Tabela 2, ou um salaceitável farmaceuticamente.
Em outra representação, invenção está relacionado a ummétodo para tratamento de uma doença, distúrbio ou síndromemediada, pelo menos em parte, inibindo a JAK-2, cujo métodoconsiste na administração do tratamento citado em um animalem quantidade terapeuticamente efetiva de um composto deacordo com a Tabela 1 ou Tabela 2 ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente.
Em outra representação, invenção está relacionado a ummétodo para tratamento de uma doença, distúrbio ou sindromemediada, pelo menos em parte, inibindo a JAK-2, cujo métodoconsiste na administração do tratamento citado em um animalcom uma composição farmacêutica que consiste em umaquantidade terapeuticamente efetiva de um composto deacordo com a Tabela 1 ou Tabela 2 ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente.
Administração geral
Em outras determinadas representações preferenciais, aadministração pode ser preferencialmente pela via oral. Aadministração dos compostos da invenção, ou seus saisaceitáveis farmaceuticamente, na forma pura ou em umacomposição apropriada, pode ser executada por meio dequalquer modo de administração ou agente aceito paraatender a utilidades similares. Portanto, a administraçãopode ser, por exemplo, por via oral, nasal, parenteral(intravenosa, intramuscular ou subcutânea), tópica,transdérmica, intravaginal, intravesical, intracistemal ouretal, na forma de pó sólido, semi-sólido, liofilizado ouformas de dosagem liquida como, por exemplo, tabletes,supositórios, soluções, suspensões ou aerossóis, ousimilares, preferencialmente nas formas de dosagemunitárias, adequadas para administração simples de dosagensprecisas.
As composições incluirão um portador ou excipientefarmacêutico convencional e um composto da inveção comoo/um agente ativo e, além disso, pode incluir portadores eadjuvantes, etc.
Os adjuvantes incluem agentes conservantes,umectantes, suspensores, adoçantes, condimentantes,aromatizantes, emulsificantes e farmacêuticos. A prevenção-da ação de microorganismos pode ser garantida por váriosagentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares.Também pode ser desejável incluir agentes isotônico, porexemplo açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorçãoprolongada da forma farmacêutica injetável pode ser obtidapelo uso de agentes que atrasam a absorção, por exemplo,monoestearato de alumínio e gelatina.
Se desejado, uma composição farmacêutica da invençãotambém contém quantidades menores de substâncias auxiliarescomo agentes umectantes ou emulsificantes, agentes detamponamento de pH, antioxidantes e similares, como, porexemplo, ácido cítrico, monolaurato sorbitano, oleatotrietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.A escolha da formulação depende de vários fatores comoo modo de administração da droga (por exemplo, paraadministração oral, formulações na forma de tabletes,piulas ou cápsulas são preferenciais) e abiodisponibilidade da substância da droga. Recentemente, asformulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmentepara drogas que mostram biodisponibilidade inadequada combase no principio de que a biodisponibilidade pode seraumentada, aumentando-se a área de superfície, isto é,reduzindo o tamanho da partícula. Por exemplo, a patentenorte-americana n°. 4.107.288 descreve uma formulaçãofarmacêutica que tem partículas no tamanho de 10 a 1.000nra, nas quais o material ativo é suportado em uma matrizintercruzada de macromoléculas. A patente norte-americanan° 5.145.684 descreve a produção de uma formulaçãofarmacêutica na qual a substância da droga é pulverizada emnanopartículas (tamanho de partícula média de 400 nm) napresença de um modificador de superfície e, em seguidadifundido em um meio líquido para produzir uma formulaçãofarmacêutica que apresenta notavelmente altabiodisponibilidade.
As composições adequadas para injeção parenteral podemconsistir em soluções, dispersões, suspensões ou emulsõesaquosas ou não aquosas e pós estéreis aceitáveisfarmaceuticamente para reconstituição em soluções oudispersões injetáveis. Exemplos de portadores, diluentes,solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequadosincluem água, etanol, polióis (propilenoglicol,polietilenoglicol, glicerol e similares), suas misturasadequadas, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteresorgânicos injetáveis como etil oletato. A fluidez pode sermantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, comolecitina, pela manutenção do tamanho de partículanecessário no caso de dispersões e pelo uso desurfactantes.
Uma via preferencial de administração é a oral, usandoum regime de dosagem diária conveniente que pode serajustado de acordo com o grau de gravidade da doença-estado a ser tratado.
As formas de dosagem sólida para administração oralincluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós e grânulos. Nessasformas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado apelo menos um excipiente (ou portador) habitual inerte comocitrato de sódio ou fosfato de dicálcio ou (a) recheios ouextensores como, por exemplo, amidos, lactose, sucrose,glucose, manitol e ácido silicico, (b) ligadores como, porexemplo, derivados de celulose, amido, alignatos, gelatina,polivinilpirrolidona, sucrose e goma de acácia, (c)umectantes como, por exemplo, glicerol, (d) agentesdesintegradores como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato decálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico,croscarmelose sódica, silicatos complexos e carbonato desódio, (e) retardadores de solução como, por exemplo,parafina, (f) aceleradores de absorção como, por exemplo,compostos de amônio quaternários, (g) agentes umidificantesumectantes como, por exemplo, cetil álcool e glicerolmonostearato, estearato de magnésio e similares (h)adsorbentes como, por exemplo, caulim e bentonita e (i)lubrificantes como, por exemplo, silicato de magnésio,estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio ou suas misturas.No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas dedosagem também podem consistir em agentes de tamponamento.
As formas de dosagem sólida, conforme descrito acima,podem ser preparadas com revestimentos e cascas, chomorevestimentos entéricos e outros bem conhecidos na arte.Elas podem conter agentes apaziguantes e também podem ser otipo de composição que libera o(s) composto(s) ativo(s) emuma determinada parte do trato intestinal de maneiraretardada. Exemplos de composições incorporadas que podemser usadas são substâncias e ceras poliméricas. Oscompostos ativos também podem ser na formamicroencapsulada, se apropriado, como um ou mais dosexcipientes citados acima.
As formas de dosagem líquidas para administração oralincluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixiresaceitáveis farmaceuticamente. Essas formas de dosagem sãopreparadas, por exemplo, ao dissolver, dispersar, etc.,composto(s) da invenção ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente e adjuvantes farmacêuticos opcionais emum portador como, por exemplo, água, salina, dextroseaquosa, glicerol, etanol e smilares; agentes solubilizantese emulsificantes como, por exemplo, álcool etílico, álcoolisopropilico, etil carbonato, etil acetato, benzil álcool,benzil benzoato, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol,dimetilformamida; óleos, em particular, óleo de semente dealgodão, óle de amendoim, óleo de gérmen de milho, óleo deoliva, óleo de rícino e óleo de gergelim, glicerol,tetrahidrofurfuril álcool, polietilenoglicóis e ésteres deácidos graxos de sorbitano; ou misturas dessas substânciase similares para formar uma solução ou suspensão.
As suspensões, além dos compostos ativos, podem conteragentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis deisostearil etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres desorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido dealumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e suas misturase similares.
As composições para administrações por via retal são,por exemplo, supositórios que podem ser preparados pelamistura dos compostos da presente invenção com, porexemplo, excipientes ou portadores não irritantes adequadoscomo manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera desupositório, que são sólidos em temperatuas comuns, maslíquidos na temperatura do corpo e, portanto, derretem emuma cavidade adequada do corpo e liberam nela o componenteativo.
As formas de dosagem para administração tópica de umcomposto desta invenção incluem linimentos, pós, sprays einalantes. 0 componente ativo é misturado sob condiçõesestéreis com um portador aceitável fisiologicamente equaisquer conservantes, tampões ou propulsores conformeseja necessário. As formulações oftálmicas, linimentos paraos olhos, pós e soluções também estão incluídas no escopodesta invenção.
Os gases comprimidos podem ser usados para dispersarum composto desta invenção na forma de aerossol. Os gasesinertes adequados para este fim são nitrogênio, dióxido decarbono, etc.
Em geral, dependendo do modo pretendido deadministração, as composições aceitáveis farmaceuticamenteconterão cerca de 1% a cerca de 99% por peso de um compostoda invenção ou seu sal aceitável farmaceuticamente e 99% a1% por peso de um excipiente farmacêutico adequado. Em umexemplo, a composição será entre cerca de 5% e cerca de 75%por peso de um composto da invenção ou seu sal aceitávelfarmaceuticamente com o restante sendo excipientesfarmacêuticos aceitáveis.
Os métodos reais de preparação como as formas dedosagem são conhecidas ou serão aparentes para osespecialistas na arte; por exemplo, consulte Remington1SPharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack PublishingCompany, Easton, Pa., 1990). A composição a seradministrada, em qualquer caso, conterá uma quantidadeefetiva terapeuticamente de um composto da invenção ou seusal aceitável farmaceuticamente, para tratamento de umadoença-estado de acordo com as instruções desta invenção.
Os compostos da invenção, ou seus sais aceitáveisfarmaceuticamente, são administrados em uma quantidadeterapeuticamente efetiva que variará, dependendo de váriosfatores, incluindo a atividade do composto especificoempregado, estabilidade metabólica e duração da ação docomposto, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta,modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinaçãoda droga, gravidade da doença-estados em particular ehospedeiro que recebe a terapia. Os compostos da presenteinvenção podem ser administrados para um paciente em níveisde dosagem no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mgpor dia. Para um adulto humano normal com um peso corporalde cerca de 70 quilogramas, uma dosagem no intervalo decerca de 0,01 a cerca de 100 mg por quilograma de pesocorporal por dia é um exemplo. Entretanto, a dosagemespecífica usada pode variar. Por exemplo, a dosagem podedepender de vários fatores, incluindo os requisitos dopaciente, da gravidade da condição que estiver sendotratada e da atividade farmacológica do composto queestiver sendo usado. A determinação de dosagens ideais paraum determinado paciente é bem conhecida a um especialistana arte.
As composições incluirão um portador ou excipientefarmacêutico convencional e um composto da invenção comoo/um agente ativo e, além disso, pode incluir outrosagentes medicinais e agentes farmacêuticos. As composiçõesda invenção podem ser usadas em combinação com anticâncere/ou outros agentes que podem ser geralmente administradosem um paciente que estiver sendo tratado de câncer, porexemplo, cirurgia, radiação e/ou agente(s)quimioterápico (s) . Os agentes quimioterápicos que podem serúteis para administração em combinação com outros compostosde Fórmula I no tratamento do câncer incluem agentesalquilantes, agentes que contêm platina.
Se formulada como uma dose fixa, esses produtos dácombinação usarão os compostos desta invenção no intervaloda dosagem descrito acima e outro(s) agente(s) ativo(s)farmaceuticamente em seu intervalo de dosagem aprovada. Oscompostos da invenção atual podem ser usadosalternativamente seqüencialmente com agente(s)aceitável(eis) farmaceuticamente quando uma formulação decombinação é inapropriada.
As formulações farmacêuticas representativas contendoum composto de Fórmula I são descritas a seguir.
UTILIDADE
Os compostos desta invenção são inibidores de JAK-2.Como os compostos da Fórmula I são úteis para tratamento dedoenças, distúrbios mieloproliferativos particularmente,por exemplo, mielofibrose, trombocitemia, policitemia vera(PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóideagnogênica (AMM), também referida como uma mielofibroseidiopática (IMF) e leucemia mielogenosa crônica (CML); ecâncer, por exemplo, câncer do ovário, câncer cervical,câncer de mama, câncer colo-retal, gliblastomas, próstata,cólon, melanoma, leucemia e doenças hematopoiéticas,conforme descritas acima, em · que a atividade de JAK-2contribui com a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Os ensaios adequados in vitro para medição deatividade da JAK-2 e a inibição pelos compostos sãoconhecidos. Para obter detalhes adicionais de um ensaio invitro para medição da atividade da JAK-2, consulte osExemplos Biológicos, Exemplo 1 abaixo.
Os ensaios para medição de eficácia no tratamento devários cânceres são descritos nos Exemplos Biológicos,Exemplos 3, 5 e 6 abaixo.Os modelos adequados in vivo de vários cânceres sãoconhecidos por profissionais de habilidade comum na área.Para obter detalhes adicionais sobre os ensaios in vivo,consulte os Exemplos Biológicos 2 e 4 abaixo.Utilidade dos compostos da invenção como agentes de triagem
Para empregar os compostos da invenção em um método detriagem para agentes candidatos aos quais a JAK-2 se liga,por exemplo, a proteína é ligada a um suporte, e umcomposto da invenção é incluído ao ensaio.Alternativamente, o composto da invenção é ligado aosuporte, e a proteína é incluída. As classes de agentescandidatos, entre as quais novos agentes de ligação podemser procurados, incluem anticorpos específicos, agentes deligação não naturais identificados nas triagens debibliotecas químicas, análogos de peptídeos, etc. Osensaios de triagem para agents candidatos que têm uma baixatoxicidade para as células humanas são de interesseparticular. Uma ampla variedade de ensaios pode ser usadapara este fim, incluindo ensaios de ligação proteína-proteína etiquetados in vitro, ensaios de troca demobilidade eletroforética, imunoensaios para ligação deproteína, ensaios funcionais (ensaios de fosforilação,etc.) e similares.
A determinação da ligação do agente candidato à JAK-2,por exemplo, pode ser feita de várias maneiras. Em umexemplo, o agente candidato (o composto da invenção) éetiquetado, por exemplo, com uma metade fluorescente ouradioativa e ligação determinada diretamente. Por exemplo,isso pode ser feito anexando toda ou parte da proteína daJAK-2 a um suporte sólido, incluindo um agente etiquetado(por exemplo um composto da invenção no qual pelo menos umátomo tenha sido substituído por um isótopo detectável),lavagem do reagente em excesso e determinação da quantidadede etiqueta presente no suporte sólido. Várias etapas debloqueio e lavagem podem ser usadas como conhecido na arte.
0 termo "etiquetado", conforme usado aqui, quer dizerincluir o etiquetamento direto e indireto com um compostoque fornece um sinal detectável, por exemplo, radioisótopo,etiqueta fluorescente, enzima, anticorpos, partículas comopartículas magnéticas, etiqueta quimioluminescente oumoléculas específicas de ligação e similares. As moléculasespecíficas de ligação incluem pares, como biotina eestreptavidina, digoxina e antidigoxina e similares. Paraos membros de ligação específica, o membro complementarnormalmente seria etiquetado com uma molécula que fornecedetecção, de acordo com o procedimento conhecido, comoresumido acima. A etiqueta pode fornecer direta ouindiretamente um sinal detectável.
Em algumas representações, somente um dos componentesé etiquetado. Por exemplo, a proteína JAK-2 pode serroltulada nas posições de tirosina usando 125I oufluoróforos. Alternativamente, mais de um componente podeser etiquetado com diferentes etiquetas; usando I para asproteínas, por exemplo, e um fluoróforo para os agentes candidatos.
Os compostos da invenção também podem ser usados comoconcorrentes para triagem dos candidatos ·adicionais dadroga. Os termos "agente bioativo candidato" ou "candidatoà droga" ou equivalentes gramaticais, conforme usados aqui,descrevem qualquer molécula, por exemplo, proteína,oligopeptídeos, molécula orgânica pequena, polissacarídeo,polinucleotídeo, etc. a serem testados para biotividade.Eles podem ser capazes de alterar direta ou indiretamente ofenótipo de proliferação celular ou a expressão de umaseqüência de proliferação celular, incluindo seqüências deácido nucléico e seqüências de proteína. Em outros casos, aalteração da ligação e/ou atividade da proteína deproliferação celular é tríada. No caso em que a ligação ouatividade da proteína é triada, algumas representaçõesexcluem moléculas já conhecidas na ligação a essa proteínaem particular. Representações exemplares dos ensaiosdescritos aqui incluem agentes candidatos, que não ligam aproteína de destino em seu estado nativo endógeno,definidos aqui como agentes "exógenos". Em um exemplo, osagentes exógenos ainda excluem anticorpos para a JAK-2.
Os agentes candidatos podem incluir numerosas classesquímicas, embora geralmente elas sejam moléculas orgânicascom um peso molecular de mais de cerca de 100 e menos decerca de 2.500 daltons. Os agentes candidatos consistem nosgrupos funcionais necessários para interação estrutural comproteínas, particularmente ligação de hidrogênio e ligaçãolipofílica e geralmente incluem pelo menos uma amina,carbonil, hidroxil, éter ou grupo de carboxil, por exemplo,pelo menos dois dos grupos químicos funcionais. Os agentescandidatos consistem sempre em carbonos cíclicos ou emestruturas de heterociclíl e/ou em estruturas aromáticas oupoliaromáticas substituídas por um ou mais dos gruposfuncionais acima. Os agentes candidatos também sãolocalizados entre as biomoléculas, incluindo peptídeos,sacarídeos, ácidos graxos, esteróides, purinas,pirimidinas, derivados, análogos estruturais ou suascombinações.
Os agentes candidatos são obtidos de uma amplavariedade de origens que incluem bibliotecas de compostossintéticos ou naturais. Por exemplo, vários meios estãodisopníveis para síntese aleatória e dirigida de uma amplavariedade de compostos e biomoléculas orgânicas, incluindoexpressão de oligonucleotídeos escolhidos de formaaleatória. Alternativamente, as bibliotecas de compostosnaturais na forma de extratos bacterianos, fúngicos,vegetais e animais estão disponíveis ou são prontamenteproduzidos. Além disso, as bibliotecas e os compostosproduzidos sinteticamente são prontamente modificados pormeio de meios químicos, físicos e bioquímicos. Os agentesfarmacológicos conhecidos podem ser submetidos amodificações químicas dirigidas ou aleatórias, comoacilação, alquilação, esterificação, amidificação paraproduzir análogos estruturais.
Em um exemplo, a ligação do agente candidato édeterminada por meio do uso de ensaios de ligaçãocompetitiva. Neste exemplo, o concorrente é uma metade deligação conhecida por ligar a IGFlRf como um anticorpo,peptídeo, ligação, associado, ligando, etc. Sobdeterminadas circunstâncias, pode haver ligação competitivacomo entre o agente candidato e a metade da ligação, com ametade da ligação deslocando o agente candidato.
Em algumas representações, o agente candidato éetiquetado. 0 agente candidato ou o concorrente, ou ambos,é incluído primeiro na proteína JAK-2 por um períodosuficiente para permitir a ligação, se presente. Asincubações podem ser executadas em qualquer temperatura quefacilite a atividade ideal, geralmente entre 4°C e 40°C.
Os períodos de incubação são selecionados paraatividade ideal, mas também podem ser otimizados parafacilitar rápida triagem de rendimento. Geralmente, -entre0,1 e 1 hora será suficiente. 0 reagente em excessogeralmente é removido ou lavado. 0 segundo componente éacrescentado em seguida, e a presença ou a ausência docomponente etiquetado é seguida para indicar a ligação.
Em um exemplo, o concorrente é acrescentado primeiro,seguido pelo agente candidato. 0 deslocamento doconcorrente é uma indicação de que o agente candidato estáse ligando à JAK-2 e, portanto, é possível ligar-se epotencialmente modular a atividade da JAK-2. Nestarepresentação, qualquer componente pode ser etiquetado.Portanto, por exemplo, se o concorrente for etiquetado, apresença da etiqueta, na solução de lavagem indica odeslocamento pelo agente. Alternativamente, se o agentecandidato for etiquetado, a presença da etiqueta no suporteindicará o deslocamento.
Em uma representação alternativa, o agente candidato éacrescentado primeiro, com incubação e lavagem seguidaspelo concorrente. A ausência de ligação pela concorrênciapode indicar que o agente candidato é ligado à JAK-2 comuma afinidade mais alta. Portanto, se o agente candidatofor etiquetado, a presença da etiqueta no suporte, ligado àfalta de ligação do concorrente, pode indicar que o agentecandidato é capaz de se ligar à JAK-2.
Pode ser importante identificar o sitio de ligação daJAK-2. Isso pode ser feito de várias maneiras. Em umarepresentação, uma vez que a JAK-2 é identificada comoligação para o agente candidato, a JAK-2 é fragmentada oumodificada, e os ensaios são repetidos para identificar oscomponentes necessários para ligação.
A modulação é testada pela triagem de agentescandidatos capazes de modular a atividade da JAK-2 queconsiste nas etapas de combinação de um agente candidatocom JAK-2, conforme acima, e determinação de uma alteraçãona atividade biológica da JAK-2. Portanto, " nestarepresentação, o agente candidato deve se ligar a (emboraisso possa não ser necessário) e alterar sua atividadebiológica ou bioquímica conforme definido aqui. Os métodosincluem métodos de triagem in vitro e in vivo das célulaspara alterações na viabilidade, morfologia e similares dacélula.
Alternativamente, a triagem diferencial pode ser usadapara identificar candidatos da droga que se ligam à JAK-2nativa, mas não podem se ligar à JAK-2 modificada.Os controles positivo e negativo podem ser usados nosensaios. Por exemplo, todas as amostras de controle e testesão executadas e pelo menos triplicadas para obterresultados estatisticamente significativos. A incubação deamostras é para um tempo suficiente para a ligação doagente à proteína. Após a incubação, as amostras sãolavadas para retirada do material que não seja específicopara ligação, e a quantidade de ligação, geralmentedeterminada pelo agente etiquetado. Por exemplo, onde umaradioetiqueta é empregada, as amostras podem ser contadasem um contador por cintilação
Vários outros reagentes podem ser incluídos nosensaios de triagem. Eles incluem' reagentes como sais,proteínas neutras, por exemplo, albumina, detergentes, etcque podem ser usados para facilitar a ligação idealproteína-proteína e/ou reduzir interações não específicasou de segundo plano. Além disso, os reagentes que melhorama eficiência do ensaio, como inibidores de protease,inibidores de nuclease e agentes antimicrobianos, etc.podem ser usados. A mistura de componentes pode serincluída em qualquer ordem que forneça a ligação derequisito.
Um profissional com habilidade comum na áreacompreenderia que determinados complexos cristalizados,proteína-ligando, em particular complexos JAK-2-Iigarido esuas coordenadas de estrutura de raios X correspondentespodem ser usados para revelar novas informações estruturaisúteis para a compreensão da atividade biológica de quinasesde JAK-2, conforme descrito aqui. Além disso, as principaiscaracterísticas estruturais das proteínas citadas acima,particularmente a forma do sítio de ligação do ligando, sãoúteis nos métodos para projetar ou identificar moduladoresseletivos de quinases da JAK-2 e solução de estruturas deoutras proteínas com características similares. Os ligandosdesses complexos podem incluir compostos da invençãoconforme descrito aqui.
Além disso, um profissional de habilidade comum naárea notaria que esses cristais de qualidade de raios Xadequados podem ser usados como parte de um método deidentificação de um agente candidato capaz de se ligar a emodular a atividade de quinases da JAK-2. Esses métodospodem ser caracterizados pelos seguintes aspectos: a)introdução em um programa de computador adequado,informações que definiem um domínio de ligação de ligandode uma quinase de JAK-2, de acordo com (por ex. , conformedefinido pelas coordenadas da estrutura de raios X obtidados critais de qualidade de raios X adequada como descritoacima), em que o programa de computador cria um modelo dastrês estruturas dimensionais do domínio de ligação doligando, b) introdução de um modelo de estruturatrimensional de um agente candidato no programa decomputador, c) sobreposição do modelo do agente candidatono modelo do domínio de ligação do ligando e d) avaliaçãode adaptação ou não do modelo do agente candidatoespacialmente no domínio de ligação do ligando. Os aspectosa-d não são necessariamente executados na ordem citadaacima. Esses métodos podem ainda requerer: execução doprojeto da droga racional com o modelo da estruturatridimensional e seleção de um agente candidato potencialjuntamente com a modelagem do computador.
Além disso, um especialista na área notaria que essesmétodos podem ainda requerer: uso de um agente candidato,determinado para ajustar-se espacialmente no domínio deligação do ligando, em um ensaio de atividade biológicapara modulação de quinase de JAK-2 e determinação de oagente candidato modular ou não a atividade de quinase deJAK-2 no ensaio. Esses métodos também podem incluir aadministração do agente candidato, determinado para modulara atividade da quinase da JAK-2, a um mamífero que sofre deuma condição tratável pela modulação da quinase da JAK-2,como as descritas acima.
Além disso, um especialista na área notaria que oscompostos da invenção podem ser usados em um método deavaliação da capacidade de um agente de teste a serassociada a uma molécula ou complexo molecular que consisteem um domínio de ligação de ligando de uma quinase da JAK-2. Esse tipo de método pode ser caracterizado pelosseguintes aspectos: a) criação de um modelo de computadorde uma bolsa de ligação de quinase de JAK-2 que utilizacoordenadas de estruturas obtidas de cristais de qualidadede raios X adequados da quinase da JAK-2, b) uso dealgoritmos computacionais para executar uma operação deajuste entre o agente de teste e o modelo de computador dabolsa de ligação, e c) análise dos resultados da operaçãode ajuste para quantificar a associação entre o agente deteste e o modelo do computador da bolsa de ligação.
As divulgações neste requerimento de todos os artigose referências, incluindo patentes, são incluídas aqui parareferência.
Procedimentos sintéticos
Os compostos da invenção ou seus sais aceitáveisfarmaceuticamente podem ter átomos de carbono assimétricos,átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogênioquaternizados em sua estrutura.
Os compostos da invenção e seus sais aceitáveisfarmaceuticamente podem existir como estereoisômeros,racematos simples e como misturas de enantiômeros ediastereômeros. Os compostos também podem existir comoisômeros geométricos. Todos os estereoisômeros, racematossimpes e suas misturas e os isômeros geométricos deve estarno escopo desta invenção.Supõe-se que ao considerar as descrições genéricas doscompostos da invenção para fins de construção de umcomposto, essa construção resulte na criação e umaestrutura estável. Ou seja, um profissional de conhecimentocomum na área reconheceria que teoricamente algunsconstrutos que não seriam normalmente considerados comocompostos estáveis (ou seja, estericamente práticos e/ousinteticamente prováveis, acima).
Métodos para o preparo e/ou a separação e o isolamentode estereoisômeros simples de misturas racêmicas oumisturas não racêmicas de estereoisômeros são bemconhecidos na arte. Por exemplo, os isômeros (R)- e (S)-oticamente ativos podem ser preparados usando sintonsquirais ou reagentes quirais ou determinados usandotécnicas convencionais. Os enantiômeros (isômeros R- e S-)podem ser determinados pelos métodos conhecidos por umprofissional comum na área, por exemplo, por: formação desais ou complexos diastereoisoméricos que podem serseparados, por exemplo, por cristalização; via formação dederivados diastereoisoméricos que podem ser separados, porexemplo, pela cristalização, reação seletiva de umenantiômero com um reagente especifico do enantiômero, porexemplo, oxidação ou redução enzimática, seguida pelaseparação dos enantiômeros modificados e não modificados;ou cromatografia por gás-líquido ou liquido em um ambientequiral, por exemplo, em um suporte quiral, como silica comum ligando quiral de ligação ou na presença de um solventequiral. Será notado que onde um enantiômero desejado forconvertido em outra entidade química por um dosprocedimentos de separação descritos acima, uma etapaadicional poderá ser necessária para liberar a formaenantiomérica desejada. Alternativamente, os enantiômerosespecíficos podem ser sintetizados pela sínte assimétrica,usando reagentes, substratos, calisadores ou solventesativos oticamente, convertendo-se o enantiômero em outropela transformação assimétrica. Para obter uma mistura deenantiômeros, enriquecidos em um enantiômero especifico, oenantiômero de componente principal pode ser aindaenriquecido (com perda concomitante no rendiment) porrecristalização.
Além disso, os compostos da presente invenção podemexistir em formas não solvatadas, bem como em formassolvatadas com solventes aceitáveis farmaceuticamente, comoágua, etanol e smilares. Em geral, as formas solvatadas sãoconsideradas equivalentes às formas não solvatadas parafins da presente invenção.
Além disso, a presente invenção deve cobrir oscompostos criados usando técnicas sintéticas orgânicaspadrão, incluindo química combinatória, ou por métodosbiológicos, como disgestão bacteriana, metabolismo,conversão enzimática e similares.
O esquema 1 representa o procedimento sintético geralpara os compostos da invenção. A síntese dos compostos dainvenção não é limitada pelo procedimento do Esquema 1. Umespecialista na área saberá que outros procedimentos podemser usados para sintetizar os compostos da invenção e que oprocedimento descrito no Esquema 1 é apenas um procedimentodesse tipo. Nas descrições abaixo, um profissionàl deconhecimento comum na área reconheceria que as condições dereação específica, reagentes e solvetens acrescentados etemperaturas da reação podem ser modificadas para a síntesede compostos específicos da invenção. Portanto, oprocedimento sintético geral representado no Esquema 1, emconjunto com os exemplos específicos a seguir, forneceminformações e orientação suficiente para permitir que umprofissional de conhecimento comum na área sintetize oscompostos da invenção.Os compostos da fórmula I podem ser preparados deacordo com o esquema 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 246</formula>
A síntese de compostos da Fórmula I ocorre a partir dereagents comercialmente disponíveis e emprega as técnicaspadrão. As condições de reações de acoplamento padrão deSuzuki podem ser usadas para converter asdicloropirimindinas da fórmula A (disponível comercialmentepor meio da Sigma Aldrich) e ácidos borônicos da fórmula B(comercialmente disponível por meio da Sigma Aldrich,Fisher Scientific ou Combi-Blocks Inc.), em que R25, Z e nlsão conforme definido na Descrição Detalhada da Invenção,em 4-substituído-2-cloropirimindas da fórmula C.
Os compostos da Fórmula Dl e I podem ser gerados pelareação de C com as aminas correspondentes (Fl, disponíveispela Fluka) ou anilinas (F2, disponíveis pela SigmaAldrich). Os compostos da fórmula Dl podem ser aindatransformados em amidas de fórmula E usando as condições deacoplamento de peptideo padrão com ácidos carboxilicos oureação com os cloretos de ácido. Por exemplo, Dl podereagir com um intermediário da fórmula LG1C(O)R4 em que LG1é um grupo de saida sob as condições de acilação, e R4 éfenil, opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 gruposde R11, em que R11 é como definido na Descrição Detalhada daInvenção para produzir um composto de fórmula E.
Exemplos
Os exemplos a seguir são indicados para descrever demaneira mais completa a maneira de fabricar os compostos dainvenção, bem como estabelecer os melhores modosconsiderados para executar a invenção. Esses exemplos, sobhipótese alguma, limitam o escopo da invenção, pois, em vezdisso, são apresentados para fins ilustrativos. Todas asreferências citadas aqui estão incluídas para referênciaintegralmente. De modo geral, cada exemplo é detalhado aseguir com um procedimento correspondente de síntese devárias etapas. Após os exemplos específicos está uma listade compostos que foram fabricados de maneira semelhante.
Exemplo 1
N-(4 -{2-[(3-aminofenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida(Composto 58)
a) N-(4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)acetamida (C1)
<formula>formula see original document page 247</formula>
Um frasco carregado com 2,4-dicloropirimindina Ai (650mg, 4,4 mmol),4-ácido acetoamidofenilborônico Bi (820 mg,4,6 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferrocenepaládiio (480 mg, 0,56 mmol, 15 mol %), etrietilamina (1,5 mL, 11 mmol). Etilenoglicoldimetiléter(30 mL) foi acrescentado ao frasco, e a mistura foipurificada com N2 por 5 minutos. A mistura da reação foiagitada sob uma atomosfera N2 a 80°C por 12 horas, períodoapós o qual o éter foi acrescentado, e a mistura da reaçãofoi filtrada. 0 produto, Cl, foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório e usado sempurificação adicional. LCMS: m/z 248 (M+H)+.
Um frasco contendo uma solução de C1 (500 mg, 2,0mmol) e 3-boc-amino-anilina F (687 mg, 3,3 mmol) em nBuOH(5 mL) foi imerso em um banho de óleo a 180°C por 30 min. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, e ao resíduopreto foi acrescentado HCl e MeOH aquosos. A camada aquosafoi lavada duas vezes com etilacetato. A camada aquosa foibasificada com NaOH e extraída duas vezes com etilacetato.A camada orgânica. foi lavada com salmoura e secada emsulfato de sódio. O solvente foi removido em um evaporadorgiratório, e o produto foi purificado por HPLC com TFA/ACNcomo eluente. O sal de TFA foi removido por extração comhidróxido de sódio e etilacetato para produzir o compostodo título 58.
N-{3-({4-'[4 - (aceti lamino) fenil ] pirimidin-2-il} amino) fenil]-b)N-(4-{2-[(3-aminofenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (58)
Exemplo 2
2, 6-diclorobenzamida (Composto 7)Um frasco foi carregado com 58 (638 mg, 2,0 mmol),2, 6-diclorobenzoilcloreto G (350 μΐ^ 2,4 mmol),diispropiletilamina (1,1 mL, 6 mmol) e THF (50 mL) . Amistura da reação foi agitada a 70°C por 6 horas. A misturabruta foi concentrada em um evaporador giratório, e oproduto foi purificado por HPLC com TFA/ACN como eluente. 0composto do titulo 7 foi isolado pela precipitação de ACN elavado com éter.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,718 ppm (s, 1H) , 10,269 ppm(s, 1H) , 9, 678 ppm (s, 1H) , 8, 507 ppm (d, 1H) , 8,419 ppm(s, 1H), 8,215 ppm (d, 2H) , 7, 758 ppm (d, 2H) 7,-608 ppm(d, 2H) , 7,532 ppm (t, 1H) , 7,472 ppm (d, 1H) , 7,380 ppm(d, 1H) , 7,301 ppm (t, 1H) , 7,216 ppm (d, 1H) , 2, 085 ppm(s, 3H) ; MS (EI) C25Hi9Cl2N5O2: 492, 2 (MH+).
Exemplo 3
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (18)
<formula>formula see original document page 249</formula>
Um frasco foi alterado com Ci (500 mg, 2,0 mmol), 4-20 morfolinoanilina H (540 mg, 3,0 mmol) e nBuOH (10 mL) . Ofrasco foi imerso em . um banho de óleo a 180°C por 30minutos. A mistura da reação foi resfriada à temperaturaambiente, e o resíduo preto foi dissolvido em DMF e MeOH. 0produto foi purificado por HPLC com TFA/ACN como eluente. 025 sal de TFA foi removido por extração com hidróxido de sódioe etilacetato para produzir o composto do título (18).1H-NMR (400MHz, d6~DMS0): 10,533 ppm (s, 1H), 9,408 ppm (s,1H) , 8, 447 ppm (d, 1H) , 8,114 ppm (d, 2H) , 7,813 ppm (d,2H) , 7, 705 ppm (d, 2H), 7,288 ppm (d, 1H), 6, 982 ppm (br s,2H) , 4,65 ppm (br s, 4H), 3,072 ppm (br s, 2H), 2,108 ppm(s, 3H) ; MS (EI) C22H23N5O2: 390, 3 (MH+).
Exemplo 4
N-{1-[(2,6-diclorofenil)carbonil]piperidin-4-il}-4-(4-metil-2-tienil)pirimidin-2-amina
<formula>formula see original document page 250</formula>
A uma solução de {4-[4-(5-Metil-tiofen-2-il)-fenil]-pirimidin-2-il}-piperidin-4-il-amina hidrocloreto I (274mg,1 iranoL) e TEA (0,69mL, 5 mmo) em DMF (5 mL) foiacrescentado 2,β-diclorobenzoil cloreto G (0,21mL, 1,5mmol), e a solução foi agitada por 4 h. À soluçãoresultante foi acrescentado etil acetato (IOOmL), e acamada orgânica foi lavada com 5% LiCl (3 χ 50mL) , secadoem sulfato de sódio anidrico, filtrado e concentrado paraproduzir um resíduo. Esse resíduo foi purificado por HPLCde fase reversa para produzir o produto G2 (195mg,rendimento de 38,9%, sal de acetato) como um sólido marromclaro.
1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 8,28 (m, 1H) , 7,73 (m, 1H) ,7, 58-7, 54 (m, 2H) , 7, 48-7,46 (m, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,27(m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 4,47 (m, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 3,30-3,05 (m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 2,03 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) ,1, 58-1, 48 (m, 3H) ; MS (EI) para C2IH20Cl2N4OS: 447 (MH+).
Exemplo 5
N-(4-{5-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Composto 574)
a) N-(4-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)fenil)acetamida (C2)<formula>formula see original document page 251</formula>
Um frasco foi carregado com 5-metil-2,4-dicloropirimidina C2 (2,4 5g, 15,Ommol 4-ácidoacetoamídofenilborônico (2,95g, 16,5mmol), dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferrocenepaládio B1 (1,22g, 1,5mmol,10 mol %) e trietilamina (5,23mL, 37,5mmol).Etilenoglicoldimetiléter (20 mL) e H2O (5ml) foramacrescentados ao frasco, e a mistura foi purificada com N2por 5 minutos. A mistura da reação foi agitada sob umaatomosfera N2 a 90°C por 12 horas, período após o qual oéter foi acrescentado, e a mistura da reação foi filtrada.O produto, C2, foi isolado pela remoção do solvente com umevaporador giratório e usado sem purificação adicional.LCMS: m/z 262 (M+H)+.
b) N-(4-{5-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
Um frasco contendo uma solução de C2 (523 mg, 2,0mmol) e H (392 mg, 2,2mmol) em M-BuOH (6 mL) foi imerso emum banho de óleo a 180°C por 3h. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foipurificado por HPLC com acetato de amônia/ACN como eluentepara produzir o composto do título 574 (531mg, 66%).
1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,15 ppm (s, 1H) , 9,27 ppm (s,1H), 8,31 ppm (s, 1H) , 7,72 ppm (d, J = 8,8Hz, 2H) , 7,66-7,62 ppm (m, 4H), 6,88 ppm (d, J = 8,8Hz, 2H) , 3,73 (t, J =4,8Ηζ, 4Η), 3,01 (t, J = 4,8Hz, 4Η) , 2,21 ppm (s, 3Η) , 2,09(s, 3Η) ; MS (ΕΙ) C23H25N5O2: 404 (Μ+Η)+.
Exemplo 6
N-(4-(2-(3, 5-dimorfolinofenilamino)-5-metilpyrimidin-4-il)fenil)acetamida (Composto 570)
<formula>formula see original document page 252</formula>
Um frasco contendo uma solução de C2 (288 mg, 1,1mmol) e Hi (263 mg, l,0mmol) em M-BuOH (3 mL) foi imerso emum banho de óleo a 180°C por 4h. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo foipurificado por HPLC com acetato de amônio/acetonitrilo(ACN) como eluente para produzir o composto do título 570(205mg, 42%).
1H-NMR (400 MHz, (d6-DMS0): 10,15 ppm (s, 1H), 9,22 ppm (s,1H) , 8,34 ppm (s, 1H) , 7,72 ppm (d, J = 9,2Hz, 2H) , 7,69ppm (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,10 ppm (d, J = 2,0Hz, 2H), 6,09ppm (s, 1H) , 3,71 (t, J = 4,8Hz, 8H) , 3,03 (t, J = 4,8Hz,8H) , 2,26 ppm (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) ; MS (EI) C27H32N6O3: 489(MH-H)+.
Exemplo 7
N-{4—[2—({4—[4—(2-metilpropanoi1)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida
<formula>formula see original document page 252</formula>
Uma solução de N-(4-(2-(4-(piperazin-1-il)fenlamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida (300 mg,0,6mmol) e DIPEA (261 ul, 1,5 Oituno 1) foi tratada comisobutiril cloreto à temperatura ambiente. Após a agitaçãopor 10 minutos, a mistura da reação foi diretamenteconcentrada in vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLCTFA/ACN como eluente. 0 sal de TFA foi removido usando-seresina básica para produzir lllmg (40%) do composto dotítulo 572.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,21 ppm (s, 1H), 9,40 ppm (s,1H) , 8,44 ppm (d, J = 4,8Hz, 1H) , 8,11 ppm (d, J = 9,2Hz,2H), 8,-10 ppm (s, 1H) , 7,74 ppm (d, J = 8,8Hz, 2H) , 7,68ppm (d, J = 8, 8Hz, 1H) , 7,28 ppm (d, J = 5, 6Hz, 1H) , 6,97(d, J = 9, 6Hz, 2H), 3,65-3,61 (m, 4H), 3, 08-3, 02 (m, AR),2,92 ppm (penth, J = 6,8Hz, 1H), 2,09 ppm (s, 3H) , 1,03 ppm(s, 3H), 1,01 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C26H30N6O2 459 (M+H)+.
Exemplo 8
Metil (4-{2-[(4-morfoiin-4-Ifenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)carbamato (Composto 248)
<formula>formula see original document page 253</formula>
A uma solução de 4-(4-aminofenil)-N- ( 4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina 55 (100 mg, 0,29 mmol) eDIEA (0, 435 mmol, 75 μΐ) em THF (50 mL) foi acrescentadometil cloroformiato (0,348 mmol, 27 μΐ), e a solução foiagitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura dasolução foi concentrada, dissolvida novamente com MeOH epurificada usando HPLC de fase reversa. O produto obtido doHPLC de fase reversa era de base 248 livre, convertido emsal de HCl usando 3 N HCl e liofilizado para produzir oproduto 248 (60mg, rendimento de 47%) como um sólidoamarelado.
1H-NMR (400 mhz, d6-DMSO) : 10,063 ppm (s, 1H) , 9,976 ppm(s, 1H) , 8,521 ppm (d, 1H) , 8,153 ppm (d, 2H) , 7, 878 ppm(d, 2H), 7,661 ppm (d, 2H), 7,554 ppm (bs, 2H), 7,432 ppm(d, 1H), 3, 983 ppm (bs, 4H) , 3,707 ppm (s, 3H) , 4, 435 ppm(bs, 4H) ; MS (EI) C22H23N5O3HCl: 475, 4 (MH+).
Exemplo 9
4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (67)a) 4-(2-cloropirimidin-4-il)-N,N-dimetiIaniIina (C3)
<formula>formula see original document page 254</formula>
Um frasco foi carregado com Ai (650 mg, 4,4 mmol), 4-(dimetilamino)ácido fenilborônico B2 (797 mg, 4,8 mmol),diclolo[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (480 mg,0,56 mmol, 15 mol %) e trietilamina (1,5 mL, 11 mmol) .Etilenoglicoldimetiléter (30 mL) foi acrescentado aofrasco, e a mistura foi purificada com N2 por 5 minutos. Amistura da reação foi agitada sob uma atmosfera N2 a 80°Cpor 12 horas, período após o qual o éter foi acrescentado,e a mistura da reação foi filtrada. O produto, C3, foiisolado pela remoção do solvente com um evaporadorgiratório e usado sem purificação adicional. LCMS: m/z 234(M+H)+.
b) 4-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (67)<formula>formula see original document page 255</formula>
Um frasco foi alterado com C3 (500 mg, 2,1 mmol), 4-morfolinoanilina H (573 mg, 3,2 mmol) e nBuOH (10 mL) . Ofrasco foi imerso em um banho de óleo a 180°C por 30minutos. A mistura da reação foi resfriada à temperaturaambiente, e o resíduo preto foi dissolvido em DMF e MeOH. Oproduto 67 foi purificado por HPLC com TFA/ACN comoeluente. O sal de TFA foi removido por extração comhidróxido de sódio e etilacetato para produzir a base livredo produto 67.
1H-NMR (400 mhz, d6-DMS0) : 9,24 ppm (s, 1H) , 8,33 (d, IH),.8,03 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,18 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) ,.6,81 (d, 2H) , 3, 72-3,77 (m, 4H) , 3,04-3, 08 (m, 4H) , 3,00(s, 6H) . MS (EI) C22H25N5O: 376,1 (MH+).
Exemplo 10
4-[4-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina (Composto 319)
a) 4-(2-cloropirimidin-4-il)benzonitrilo
<formula>formula see original document page 255</formula>
Um frasco foi carregado com Ai (763 mg, 5,16 mmol), 4-ácido cianof enilborônico B3 (848 mg, 5,77 mmol),dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (375 mg,0,437 mmol, 10 mol %) e trietilamina (1,76 mL, 12,9 mmol).O etileno glicol dimetil éter (5,0 mL) foi acrescentado aofrasco, e a mistura foi purificada com N2. A mistura 5 dareação foi agitada sob uma atmosfera N2 a 90°C por 1 hora,período após o qual foi resfriada à temperatura ambiente efiltrada. O produto, C4, foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório e usado sempurificação adicional. LCMS: m/z 216 (M+H)+.
b) 4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzonitrilo
<formula>formula see original document page 256</formula>
Um frasco contendo uma solução de C4 (400 mg, 1,85itunol) e 4-morfilinoanilina (362 mg, 2,04 mmol) em 1-butanol(10 mL) foi imerso em um banho de óleo a 180°C por 2 h. Δmistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada,e o produto S bruto foi usado sem purificação adicional.LCMS: m/z 358 (M+H)+.
c) 4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)ácidobenzóico
<formula>formula see original document page 256</formula>
Um frasco contendo uma solução de S (600 mg, 1,68mmol) e 10 N HCl (aq., 20 mL) foi imerso em um banho deóleo a 100°C por 5 horas. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente, período após o qual foi acrescentado5 N LiOh até que a mistura da reação atingisse o pH 6. Oprecipitado branco foi filtrado e secado para produzir oproduto T, que foi usado sem purificação adicional. LCMS:m/z 377 (M+H)+.d) 4-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina (Composto 323)
<formula>formula see original document page 257</formula>
A um frasco contendo uma solução de T (570 mg, 1,47mmol) e THF (10 mL) foi acrescentado 1,1' —carbonildiimidazole (475 mg, 2,93 mmol). A mistura dareação foi imersa em um banho de óleo a 60 °C por 2 h,periodo após o qual foi resfriada à temperatura ambiente.Uma mistura de acetamida oxima (120 mg, 1,62 mmol) e NaH(39 mg, 1,6 mmol) em DMF (5 mL) foi acrescentada à misturada reação, periodo após o qual a mistura da reação foiimersa em banho de óleo a 80°C por 2 horas. A mistura dareação foi resfriada à temperatura ambiente, extinta comNH4Cl saturado (aq., 10 mL), extraída com etil acetato (50mL), secada em sulfato de sódio anídrico, filtrada econcentrada para produzir um resíduo. O resíduo foipurificado por HPLC de fase reversa para produzir o produto319 (49,6 mg, rendimento de 8,10%) como um sólido marromclaro.
1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9,57' ppm (s, 1H) , 8,57 ppm (d,1H) , 8,38 ppm (d, 2H), 8,25 ppm (d, 2H), 7,67 ppm (d, 2H) ,7,44 ppm (d, 1H), 6,95 ppm (d, 2H), 3,75 ppm (t, 4H) , 3,06ppm (t, 4H) , 2,46 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C23H22N6O2: 415,0(MH+) .
Exemplo 11
N-(4 -{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-pirrolidin-l-ilacetamida (Composto 292)
a) 2-cloro-N-(4-(2-(4-morfoiinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida<formula>formula see original document page 258</formula>
A um frasco carregado com 4-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,286 mmol) e THF(1 mL) foi acrescentado cloroacetil cloreto (0,0230 mL,0,286 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambientepor 1 hora. A mistura bruta foi misturada e, em seguida,concentrada e usado sem purificação adicional. LCMS: m/z424 (M+H) +.
b) N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-pirrolidin-l-ilacetamida (292)
<formula>formula see original document page 258</formula>
A um frasco carregado com U (100 mg, 0,236 mmol),diisopropiletilamina (0,2 mL, 1 mmol) e dimetilacetimida (1mL) foi acrescentado pirrolidina (0,021 mL, 1,3 mmol). Amistura da reação foi agitada a -80°C por 1 hora. A misturabruta foi concentrada em um evaporador giratório, e oproduto 292 foi purificado por HPLC de fase reversa.1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,90 ppm (s, 1H), 10,20 ppm (br.s, 1H), 9,64 ppm (s, 1H) , 8,50 ppm (d, 1H) , 8,19 ppm (d,2H) , 7,78 ppm (d, 2H), 7,74 ppm (d, 2H), 7,36 ppm (d, 1H) ,7,11 ppm (d, 2H), 4,32 ppm (s, 2H), 3,80 ppm (t, 4H), 3,70-3,65 ppm (m, 2H), 3,19-3,06 ppm (m, 6H), 2,10-1,86 (m, 4H) ;MS (EI) C26H30N6O2: 459, 4 (MH+).
Exemplo 123-metóxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida (Composto 575)
<formula>formula see original document page 259</formula>
A uma solução de 249 (a) (0,18 g, 0,05 mmol), HATU (0,4g, 1,1 mmol), e DIEA (0,5 mL, 4,0 mmol) em DMA (5 mL) foiacrescentado 3-ácido metoxipropanóico (0,1 mL, 1,05 mmol) ea solução foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura dasolução foi diluída com etil acetato, e a mistura foiextraída com 10% LiCL (3X) e salmoura (IX) . A camadaorgânica resultante foi secada com sulfato de sódio econcentrada em vácuo. 0 produto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica (5% MeOH/DCM comoeluente) para produzir 0,1 g do composto do título 575(rendimento de 4 9%) como um sólido branco.
1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,20 ppm (s, 1H) , 9,37 ppm (s,1H), 8,42 ppm (d, 1H), 8,10 ppm (d, 2H), 7,74 ppm (d, 2H),7,65 ppm (d, 2H), 7,25pm (d, 1H) , 6,91 ppm (d, 2H), 3,72ppm (m, 4H), 3,61 ppm (t, 2H), 3,23 ppm (s, 3H), 3,03 ppm(m, 4H) , 2,57 ppm (t, 2H); MS (EI) C22H23N5O3HCl: 434,3 (MH+).
Exemplo 13
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ifenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida (575);<formula>formula see original document page 260</formula>
A uma solução de 249(a) (5HC1) (0,2 g, 0,37 mmol) emDMA (5 mL) foi acrescentada uma solução de l-(tert-butoxicarbonil)pirrolidina-2-ácico carboxílico, (d,1-boc-prolina) (0,1 g, 0,46 mmol), base de Hunig (0,5 mL, 2,5mmol), HATU (0,2 g, 0,52 mmol), e a solução foi agitada àRT (temperatura ambiente) por 14 horas. A soluçãoresultante foi carregada em silica gel e purificada porcromatografia em coluna de silica gel (10-100% gradiente deetil acetato/hexanos) para produzir Z (160 mg) emrendimento de 79% como um sólido amarelo. LCMS: m/z 545(M+H)
d) N-(4-(2-(4-morfoiinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto 585)
<formula>formula see original document page 260</formula>
Um frasco contendo uma solução de Z (160 mg, 0,29mmol) em 4M HCl em 1,4-dioxano (5 mL) e MeOH (5 mL) foiagitado a 50 C por 1 hora. A concentração do solventeproduziu um sólido amarelado que foi purificado por HPLC defase reversa usando tampão de acetato de amônio paraproduzir 105 mg (68%) de 576 como um sólido amarelado.1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) : 8,36 (m, 1H) , 8,14 (m, 2H) , 7,78(m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,98 (m, 2H) , 4,15 (m,1H), 3,83 (m, 4H) , 3,21 (m, 2H) , 3,13 (m, 4H) , 2,41 (m,1H) , 2,06-1,91 (m, 3H) ; LCMS: para C25H2SN6O2: 445 (M + H) + .
Exemplo 14
2-amino-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida (Composto 208)
<formula>formula see original document page 261</formula>
Um frasco foi carregado com 249 (a) (140 mg, 0,3 mmol),N-(tert-butoxicarbonil)-alanina (57 mg, 0,3 mmol, adquiridoda Chem-Impex International), HATU (140 mg, 0,37 mmol),.diispropiletilamina (0,6 mL, 3,0 mmol) e DMA (5 mL) . Amistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por12 horas. A mistura bruta foi concentrada em um evaporadorgiratório, e o resíduo foi dissolvido em 10 mL de MeOH e 5mL de 4N HCl em dioxano. A mistura da reação foi agitada a70°C por 1 hora. A mistura bruta foi concentrada em umevaporador giratório, e o produto foi purificado por' HPLCcom NH4OAc/ACN como eluente. A solução resultante foiconcentrada em um evaporador giratório, e o produto final,208, foi secado por Iiofilização.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,387 ppm (s, 1H) , 8,443 ppm (d,1H) , 8,127 ppm (d, 2H) , 7,825 ppm (d, 2H) , 7, 676 ppm (d,2H) , 7, 287 ppm (d, 1H) , 6, 939 ppm (d, 2H) , 3, 747 ppm (m,4H), 3,457 ppm (q, 1H), 3,050 ppm (m, 4H), 1,896 ppm (s, 3H(AcOH)) 1,243 ppm (d, 3H) ; MS (EI) C23H26N6O2: 419,1 (MH+).Exemplo 15
N-(4-(2-(3-metóxi-4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida (Composto 341)
a) 4-(2-metóxi-4-nitrofenil)morfolina (AA)
<formula>formula see original document page 262</formula>
Uma garrafa de pressão foi carregada l-cloro-2-metóxi-4-nitrobenzeno (10,0 g mg, 53,3 mmol, adquirido da TCIAmerica) e morfolina (15 mL, 172,0 mmol). A mistura dareação, foi agitada a 120°C por 15 horas e foi deixada emdescanso para resfriar à temperatura ambiente. 0 sólidoresultante foi suspenso em 20 mL de etil acetato, filtradoe lavado com 20 mL de tert-butil metil éter. 8,8 g desólido amarelado como produto desejado AA foi coletado(rendimento de 69%). 1H-NMR (400 mhz, d6-DMS0): 7,83 (dd,1H) , 7,67 (d, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,71' (m,4H) , 3,16 (m, 4H) . MS (EI) C11H14N2O4: 239 (MH-H)+.
b) 3-metóxi-4-morfolinoanilina
<formula>formula see original document page 262</formula>
A uma solução de AA (8,8 g, 37,0 mmol) em etil acetato(30 mL) e metanol (10 mL) em uma garrafa de Parr foiacrescentado 1 g 10% de paládio em carbono. A mistura dareação foi hidrogenada a 40 PSI H2 por 1 hora, filtrada econcentrada. 8,0 g de um sólido rosado como produto BB foiobtido como um produto bruto e usado sem purificaçãoadicional. MS (EI) CnHi6N2O2: 209 (M+H)+.
c) N-(4-(2-(3-met6xi-4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida
<formula>formula see original document page 263</formula>
Um frasco foi carregado com BB (51 mg, 0,24 mmol), N-(4-(2-cloropirimidin-4-il)fenil)acetamida (50 mg, 0,2 mmol)e nBuOH (2 mL) . O frasco foi imerso em um banho de óleo a180°C por 30 minutos e, em seguida, resfriado à temperaturaambiente. 0 resíduo foi suspenso em 5 mL de etil acetato,agitado por 1 hora, filtrado e lavado com 10 mL de etilacetato. 50 mg de um pó branco-sujo foi obtido comocomposto do título (341) (rendimento de 60%).1H-NMR (400 MHz, d6~DMSO) : 10,33 (s, 1H) , 9,50 (br, 1H) ,8, 54 (d, 1H), 8,15 (d, 2H) , 7,95 (br, 1H) , 7,77 (d, 2H) ,7,42 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) , 3,77 (br, 4H) , 3,40 (br, 2H) ,2,15 (s, 2H) . MS (EI) C23H25N5O3: 420 (M+H)+.
Exemplo 16
N-(4-(2-(4-morfoiinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)metanolsulfonamida (Composto 326)
<formula>formula see original document page 263</formula82 (500 mg, 0,94 mmol) foi dissolvido em 4 mL depiridina. Foi acrescentado cloreto de metanosulfonil (730μΐ,, 9,4 mmol) em gotas à solução de piridina agitadavigorosamente. A adição de cloreto de sulfonil foiexotérmica e causou um aumento significativo na temperaturada reação. A mistura da reação foi mantida a 80°C porvárias horas. Depois do resfriamento, o solvente foiremovido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC defase reversa para produzir 200 mg (rendimento de 52%) do composto do título (326).
1H-NMR (400 mhz, d6-DMSO) : 10,16 ppm (s, 1H), 9,41 ppm (s,1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (d, 2H), 7,67 ppm (d, 2H) ,7,33 ppm (d, 2H) , 7,28 ppm (d, 1H), 6,94 ppm (d, 2H) , 3,74ppm (br s, 4H) , 3,09 ppm (s, 3H), 3,05 ppm (br s, 4H); MS(EI) C2IH23N5O3S: 426 (MH+).
Exemplo 17
Metil (4-{2-[(4-morfolin-4-lfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)carbamato (Composto 248)
<formula>formula see original document page 264</formula>
A uma solução de 4-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina 249(a) (100 mg, 0,29 mmol)e DIEA (0, 435 mmol, 75 μΐ) em THF (50 mL) foi acrescentadometil cloroformiato (0,348 mmol, 27 μΐ), e a solução foiagitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura dasolução foi concentrada, dissolvida novamente com MeOH epurificada usando HPLC de fase reversa. 0 produto obtido doHPLC de fase reversa era de base 248 livre, convertido emsal de HCl usando 3 N HCl e liofilizado para produzir oproduto 248 (60mg, rendimento de 47%) como um sólidoamarelado.
1H-NMR (400 mhz, d6-DMS0) : 10,063 ppm (s, 1H) , 9, 976 ppm(s, 1H), 8,521 ppm (d, 1H) , 8,153 ppm (d, 2H) , 7,878 ppm(d, 2H) , 7,661 ppm (d, 2H) , 7, 554 ppm (bs, 2H) , 7, 432 ppm(d, 1H), 3,983 ppm (bs, 4H), 3,707 ppm (s, 3H), 4,435 ppm(bs, 4H) ; MS (EI) C22H23N5O3HCl: 475, 4 (MH+).
Exemplo 18
(S)-3-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida (Composto 363)
<formula>formula see original document page 265</formula
A uma solução de (S)-3-hidroxibutirato (0,180 g, 1,73mmol), HATU (0, 602 g, 1,58 mmol), DIEA (1,0 mL, 5,4 mmol)em DMF (3,0 mL) foi acrescentada uma solução de 4-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina (0,500 g,1,44 mmol) em DMF (1,0 mL). A mistura da reação foi agitadaà temperatura ambiente por 2 horas, período no qual foiextinta com NaHCO3 (10 mL, aq.), extraída em DCM (3X), elavada com salmoura (IX) . As camadas orgânicas foramsecadas com sulfato de sódio e concentradas. 0 produto foipurificado por HPLC de fase reversa para produzir (S)-3-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida (0,136 g, rendimento de 22%) como umsólido marrom claro. (363)
1H-NMR (400 mhz, DMS0-d6) : 10,14 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) ,8,44 (d, 1H), 8,12 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) ,7,27 (d, 1H), 6,94 (d, 2H) , 4,79 (d, 1H) , 4,11 (m, 1H) ,3,74 (m, 4Η), 3,05 (m, 4Η), 2,47 (dd, 1Η), 2,35 (dd, 1Η) ),1,15 (d, 3Η) ; MS (ΕΙ) m/z for C24H28N5O3: 434 , 3 (MH+).
Exemplo 19
2-Hidróxi-2-metil-V-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida (Composto 366)
<formula>formula see original document page 266</formula>
A uma solução de 4-(4-aminofenil)-N-(4-
morfolinofenil)pirimidin-2-amina (1,0 g, 2,8 mol) 249 (a) eDIPEA (0,5 mL, 1 eq.) em DMA anídrico (5 mL) , foiacrescentado 2-acetóxi-2-metilpropionil cloreto (3 mol,1,05 eq., 0,44 mL) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 20 minutos. A solução foi diluídacom água e EtOAc. A camada orgânica foi concentrada emvácuo. O resíduo 366 (a) foi suspenso em MeOH (10 mL) e umasolução de LiOH-H2O (8,3 mmol, 3 eq. 0,35 g) em água (3 mL)foi acrescentado. A reação foi concluída em 20 minutos e,em seguida, foi neutralizada. 0 solvente orgânico foiremovido em vácuo. 0 resíduo foi purificado para produzir2-hidróxi-2-metil-N-(4- (2-(4-morfolino-fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida (366) (1,0 g,rendimento de 85%) como um sólido amarelo claro. 1H-NMR(400 mhz, DMS0-d6) : 9,86 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,47 (d,1H), 8,12 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 pm (d,1H), 6,94 (d, 2H), 5,82 (s, 1H) , 3,75 (m, 4H) , 3/08 (m,4H) , 1,38 (8, 6H)J MS (EI) m/Z para C22H23N5O3HCl: 434,2(MH+) .
Exemplo 20
(R)-3-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida (Composto 364)<formula>formula see original document page 267</formula
A uma solução de (S)-3-hidroxibutirato (0,180 g, 1,73ramol) , HATU (0, 602 g, 1,58 ramol), DIEA (1,0 mL, 5,4 mmol)em DMF (3,0 mL) foi acrescentada uma solução de 4-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina (0,500 g,1,44 mmol) em DMF (1,0 mL). A mistura da reação foi agitadaà temperatura ambiente por 2 horas, período no qual foiextinta com NaHCO3 (10 mL, . aq. ) , extraída em DCM (3X), elavada com salmoura (IX), e as camadas orgânicas foramsecadas com sulfato de sódio. Á solução foi concentrada, eo produto foi purificado por HPLC de fase reversa paraproduzir (R)-3-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida (364)(0,129 g, rendimento de 21%) como um sólido marrom claro.1H-NMR (400 mhz, DMS0)-d6: 10,14 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) ,8,44 (d, 1H), 8,12 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) ,7,27 (d, 1H), 6,94 (d, 2H) , 4,79 (d, 1H) , 4,11 (m, 1H) ,3,74 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) , 2,47 (dd, 1H) , 2,35 (dd, 1H) ,1,15 (d, 3H) ; MS (EI) m/z para C24H28N5O3: 434, 3 (MH+).
Exemplo 21
(R)-2-amino-3-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-propanamida(Composto 365)<formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução de 4-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina 249 (a) (521 mg, 1,5 mmol),N-CBZ-D-Serine (359mg, l,5mmol) e DIEA (0,653mL, 3,75mol)em DMA (4 mL) foi acrescentado HATU (855 mg, 2,25mmol), e asolução foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 hora.Foi acrescentado H2O em excesso à mistura da reação. 0precipitado foi coletado e dissolvido novamente em CH2Cl2,lavado com NaHC03 (aq) (2X) , salmoura, secado em Na2SO1J, econcentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica (1% MeOH/DCM comoeluente) para produzir (R)-benzil 3-hidróxi-l-(4-(2-(4-morfolino-fenilamino)pirimidin-4-il)fenilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato 365 (a) (668 mg, rendimento de 78%).
A uma solução agitada de (R)-benzil 3-hidróxi-l-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)-pirimidin-4-il)fenilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato da etapa acima em MeOH (10 mL) foiacrescentado Pd(OH)2 (134 mg) e formiato de amônio (369 mg,5,85). A mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas, resfriadaà temperatura ambiente e filtrada em Celite, eluindo comMeOH. 0 filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foipurificado por HPLC preparatório (TFA) . 0 sal de TFA foiremovido usando resina básica para produzir (R)-2-amino-3-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il) fenil) propanamida 365 (346 mg, 68%). 1H-NMR (400 mhz,DMSO-de) : 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,83(d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6, 94pm (d, 2H) , 4,94(m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,46 (m, 1H) , 3,05 (m,4H) ; MS (EI) m/z para C23H26N6O3: 435, 4 (MH+).
Exemplo 22N-{4-[2-({3-[ (4-etilpiperazin-l-il) metil]fenil}amino)pirimidin-4-i]]feni]}-acetamida(Composto 122)
<formula>formula see original document page 269</formula>
0 intermediário A (0,5g) foi dissolvido em THF (5 ml),solução de H2SO4 20% aquosa (5 ml) foi acrescentada àsolução. A mistura foi agitada a 50°C por 2 horas emonitorada por LC/MS (MH+, 333). A solução foi neutralizadaem seguida com 2N NaOH e extraída com etil acetato. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 econcentrada para produzir 0,38g do aldeído B. (rendimento 90%)
Um frasco foi carregado com aldeído B (0,lg, 0,3mmol), diclorometano (10 ml), triacetoxiborohidreto desódio (0,32g, l,5mmol) e 1-etilpiperazina (0,19 ml,l,5mmol). A mistura da reação foi agitada à temperaturaambiente durante a noite e verificada com LC/MS. 0 produto122 foi isolado pela remoção do solvente com um evaporadorgiratório e, em seguida, purificado com um HPLC preparatório.1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H) , 8,5(d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,9 (s, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,65 (d,1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,24 (t, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 3,43 (s,2H) , 2,4 (br, 6H), 2,3 (q, 2H), 2,1 (s, 3H), 0,96 (t, 3H) .MS (EI) para C25H30N6O : 431 (MH+) .
Exemplo 23
2-(3-(lH-imidazol-l-il)propilamino)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida(Composto 14 3)
<formula>formula see original document page 270</formula>
Um frasco foi carregado com anilina Ai (100 mg, 0,29mmol) e THF (IfO mL). Cloroacetilcloreto (23 \iL, 0,29 mmol)foi acrescentado, e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora, período após o qual foi concentrada. 0produto, Bi, foi isolado pela remoção do solvente com umevaporador giratório e usado sem purificação adicional.
Um frasco foi carregado com cloreto de alquil Bi (20mg, 0,047 mmol), Na2CO3 (30 mg, 0,28 mmol), l-(3-Aminopropil)imidazole (5,6 pL, 0,047 mmol) e DMF (1,0 mL).A mistura foi agitada a 150°C por 1 hora, período após oqual foi concentrada. O produto 143 foi purificado por HPLCde fase reversa para produzir 9,7 mg (rendimento de 40% apartir de Bx) como sólido branco-sujo. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,35 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,78-7, 63 (m, 3H) , 7,61(d, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7, 05-6, 95 (m, 2H) ,4,62 (s, br, 1H), 4,16 (t, 2H), 3, 87-3, 77 (m, 4H) , 3,49 (s,1H) , 3,34 (s, 1H) , 3,15-3,07 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H) , 1,95 (s, 2H) . MS (EI) C28H32N8O2: 513,1 (MH+).
Exemplo 24
N-cloro-N-(4-(2-(3-metóxi-4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-(lH-tetrazol-l-il)acetamida (Composto 554)
<formula>formula see original document page 271</formula>
4-(4-aminofenil)-N-(3-metóxi-4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina hidrocloreto: Um frascofoi carregado com tert-butil 4-(2-cloropirimidin-4-il)fenilcarbamato A (12,2 g, 40,0 mmol), 3-Metóxi-4-morfolinoanilina (9,7 g, 40,76 mmol) e 50 mL n-butanol. Amistura da reação foi agitada sob uma atmosfera N2 a 100°Cpor 12 horas, período após o qual foi resfriada àtemperatura ambiente. Foram acrescentados 25 mL de 4N HClem dioxano, a mistura da reação foi agitada a 50°C por 5horas. Depois de resfriada à temperatura ambiente, foifiltrada, lavada com etil acetato, secada com ar para5 coletar 16 g de sólido verde amarelado como o produtodesejado. NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,40 (s, 1H), 8,60 (d,1H),. 8,20 (s, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,54 (d,1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H) , 3,99 (s,3H) , 3,60 (br, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 1, 25-1, 42 (m, 4H) . MS(EI) para. C2IH23N5O2: 378 (MH+) .
Um frasco foi carregado com 4-(4-aminofenil)-N-(3-metóxi-4-morfolinofenil)pirimidin-2-amina hidrocloreto B(471,0 mg, 0,84 mmol), 2-(ΙΗ-tetrazol-l-il)ácido acético(216,0 mg, 1,69 mmol), HATU (1276,0 mg, 3,38 mmol) e 2 mLde DMA. A mistura da reação foi agitada à temperaturaambiente por 24 horas e, em seguida, extinta com 50 mL deágua, extraída com etil acetato (3 χ 50 mL) . Os materiaisorgânicos combinados foram lavados com água e, em seguida,salmoura (50 mL cada), secados em sulfato de sódio anídricoe, em seguida, concentrados. 0 produto bruto foi purificadocom uma coluna em sílica gel (etil acetato em 10% metanolem etil acetato) , 345, 0 mg do produto desejado 554 foiobtido como um pó amarelado. NMR (400 MHz, d6-DMS0) : .10,85(s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (d,2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,20 (m, 3H) , 6,84 (d,1H) , 5,56 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) , 3,74 (m, 4H) , 2,94 (m,4H) . MS (EI) para C24H25N9O3: 488 (MH+).
Exemplo 25
4-[4-(1,l-Dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (Composto 374)<formula>formula see original document page 273</formula>
A anilina A (300 mg, 0,78 mmol) foi dissolvida em 4 mLde piridina seca. 3-cloropropanosulfonil cloreto (950 uL,7.8 mmol) foi acrescentado em gotas. A mistura da reaçãofoi aquecida a 80°C e agitada durante a noite em umaatmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob vácuo,e o resíduo foi dissolvido novamente em 25 mL de etilacetato. A mistura da reação foi lavada uma vez com porçõesde água de 10 mL, 0,1 M HCl e NaCl aquoso saturado. Acamada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo.O resíduo foi usado em DMF (4 mL) e trietilamina (1100 uL,7.9 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 80°C eagitada durante a noite. 0 produto foi purificado por HPLCpreparatório para produzir 85 mg de 374. 1H NMR (400 MHz,d6-DMS0) : 9,78 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,20 (d,2H) , 7,78(d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (br s,2H) , 3,84(br s, 4H), 3,73 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,54 (m,2H) , 2,45(m, 2H) 2,01 (m, 2H) ; MS (EI) para C23H25N5O3S: 452 (MH+).
Exemplo 26
N-(4-Morfolin-4-ilfenil)-4-[4 -(lH-tetrazol-1-il)fenil]pirimidina-2-amina
<formula>formula see original document page 273</formula>Foram combinados anilina A (200 mg, 0,52 mmol) , azidade sódio (45 mg, 0,69 mmol), trietilortoformiato (280 uL,1,7 mmol) e ácido acético (480 uL, 8,4 mmol) em um frascode fundo arredondado de 25 mL. A mistura da reação foiagitada a 80°C por 2 horas. A mistura da reação foi deixadaem descanso para resfriar à temperatura ambiente e, emseguida, foi resfriada em um banho gelado. Uma solução de670 uL de 6,0 M HCl em 1,25 mL de água foi acrescentada àmistura da reação. Depois da agitação no banho gelado por 5minutos, outra solução de nitrito de sódio (50 mg, 0,72mmol) em água (200 uL) foi acrescentada lentamente. 0precipitado foi filtrado e purificado por HPLC de fasereversa para produzir 24 mg de 375. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,19 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,40 (dd,2H), 8,10 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,43 (d, 1H) , 6,92 (d,2H), 3,73 (m, 4H) , 3,03 (m, 4H) ; MS (EI) para C21H20N8O: 401(MH+) .
Exemplo 27
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2-fluoro-6-iodobenzamida (Composto 289)
<formula>formula see original document page 274</formula>
Um frasco foi carregado com Cl (5,0 g, 20,2388 mmol) e(3-aminopropil)-carbamicacid-t-butil éster (6 mL, 30,3582mmol). Foi acrescentado N-butanol (40 mL) ao frasco eaquecido a 175°C por uma hora. O solvente foi evaporado, ea mistura da reação foi verificada com LC/MS. A mistura dareação foi resfriada à temperatura ambiente e foiacrescentado etil acetato. O precipitado, B, foi filtrado eusado sem purificação adicional. LC/MS: m/z 386 (M+H)+.Um frasco foi carregado com B. 4 N HCl em dioxano foiacrescentado e agitado à temperatura ambiente por 3 horas.A mistura da reação foi verificada com LC/MS. O produto, E,foi isolado pela remoção do solvente com uma evaporaçãogiratória e usada sem purificação adicional. LC/MS; m/z 286(M+H)
Um frasco foi carregado com E (254 mg, 0, 8902 mmol) ,2-fluoro-6-idobenzoil cloreto (90 pL, 0,6231 mmol),tetrahidrofurano (25 mL) e n-etildiisopropilamina (108 yL,0.6231 mmol). A mistura da reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 12 horas. A mistura da reaçãofoi monitorada com LC/MS. O produto , 289, foi isolado pelaremoção do solvente com um evaporador giratório epurificado com um HPLC preparatório de TFA (10:90, execuçãoem 11 minutos).
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,16 ppm (s, 1H) , 8,64 ppm (t,1H) , 8,30 ppm (d, 1H), 8,06 ppm (d, 2H), 7,70 ppm (m, 3H) ,7,30 ppm (m, 1H), 7,20 ppm (m, 1H), 7,13 ppm (m, 1H) , 7,07ppm (m, 1H) , 3,34 ppm (m, 4H), 2,08 ppm (s, 3H), 1,83 ppm(m, 2H) ; MS (EI) C22H2IFIN5O2: 533, 9 (MH+).
Exemplo 28
N- (4-{2-[(3-{ [ (2,6-dimetilfenil)metil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Composto 51)
<formula>formula see original document page 275</formula>
Um frasco foi carregado com Cl (5,0 g, 20,2388 mmol) etert-butil 3-aminofenilcarbamato (4,6 g, 22,2627 mmol). Foiacrescentado N-butanol (40 mL) ao frasco e aquecido a 175°Cpor 4 horas. O solvente foi evaporado, e a mistura dareação foi verificada com LC/MS. A mistura da reação foiresfriada à temperatura ambiente e foi acrescentado etilacetato. O precipitado, D, foi filtrado e usado sempurificação adicional. LC/MS: m/z 320 (M+H)+.
Um frasco foi carregado com D (463 mg, 1,4514 mmol) ,diclorometano/tetrahidrofurano (2;1, 15 mL) ,triacetoxiborohidreto de sódio (615 mg, 2,9028 mmol) e 2,6-dime ti lbenza ldeido (196 μΐ,, 1,4514 mmol). A mistura dareação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas emonitorada com LC/MS. 0 produto, 51, foi isolado pelaremoção do solvente com um evaporador giratório epurificado com um HPLC preparatório de TFA (10:90, execuçãoem 11 minutos). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,20 ppm (s,1H), 9,36 ppm (s, 1H), 8,47 ppm (d, 1H), 8,16 ppm (d, 2H) ,7,72 ppm (d, 2H), 7,35 ppm (s, 1H), 7,31 ppm (d, 1H) , 7,12ppm (m, 1H) , 7,07 ppm (m, 2H), 6,99 ppm (m, 3H), 6,38 ppm(d, 1H) , 5,46 ppm (t, 1H) , 4,14 ppm (d, 2H) , 2,36 ppm (s,6H) , 2,08 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C27H27N5O: 438, 1 (MH+).
Exemplo 29
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (Composto 9)<formula>formula see original document page 277</formula>
Um frasco foi carregado com 2,4-dicloropirimindina(22,7 g, 152,38 mmol), 4-ácido acetoamidofenilborônico(30,0 g, 167,62 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaládio (16,726 g, 22,86 mmol, 15 mol %), etrietilamina (53 mL, 380,95 mmol). Foram acrescentadosetilenoglicoldimetileter (500 mL) e H2O (20 mL) ao frasco.A mistura da reação foi agitada a 80°C por 4 horas. 0produto, Intermediário A, foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório e purificado usandocromatografia em coluna de vidro e eluido com etil acetatopara produzir 30,5 g (123,14 mmol, rendimento de 81%) deintermediário A como um sólido amarelo.
Um tubo de selagem foi carregado com o intermediário A(400 mg, 1,62 mmol) e 3-ácido aminobenzóico (222 mg, 1,62mmol). O N-butanol (15 mL) foi acrescentado ao tubo deselagem e agitado a 180°C. A reação foi executada em 1 horade acordo com LCMS para produzir o intermediário B como umsólido amarelo. O intermediário B foi colocado em umevaporador giratório para remover o n-butanol em excesso. Ointermediário B foi executado na etapa seguinte sempurificação adicional.Um frasco foi carregado com o intermediário B (282 mg,0,81 mmol), HATU (464 mg, 1,22 mmol), DMF (15 mL) e DIEA(212 yL, 1,22 mmol). A mistura da reação foi agitada àtemperatura ambiente e concluída em 30 minutos paraproduzir o produto final (9) . O produto final foipurificado usando HPLC Preparatório e tampão de acetato deamônio, e liofilizado para produzir o produto como sal deACE (170 mg, 0,41 mmol). 1H-NMR (400 mhz, d6-CD3OD) : 8,523ppm (t, 1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,176 ppm (m, 2H), 7,828 ppm(m, 1H) , 7,2 ppm (d, 2H) , 7,475-7,404 ppm (m, 2H) , 7,326ppm (d, 1H) , 3, 738 ppm (t, 2H) , 3, 244 ppm (t, 2H) , 2,877ppm (s, 6H), 2,162 ppm (s, 3H), 1,955 (s, 3H, ACE). MS (EI)C23H26N6O2: 419,1 (MH+).
Exemplo 30
N—[5—({4—[4—(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-2-morfolin-4-ilfenil]-2,6-diclorobenzamida (Composto 62)
<formula>formula see original document page 278</formula>
Um tubo de selagem foi carregado com intermediário A(500 mg, 2,02 mmol) e 4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (400mg, 2,02 mmol, Zerenex Limited) . 0 N-butanol (15 mL) foiacrescentado ao tubo de selagem e agitado a 180°C. A reaçãofoi executada em 1 hora de acordo com LCMS para produzir ointermediário C como um sólido amarelo. O intermediário Cfoi colocado em um evaporador giratório para remover o n-butanol em excesso. 0 intermediário C foi executado naetapa seguinte sem purificação adicional.
Um frasco foi carregado com o intermediário C (816 mg,2,02 mmol) , THF (100 mL) , DIEA (705 yL, 4,04mmol) e 2,6-diclorobenzoil cloreto (290 pL, 2,02 mmol). A mistura dareação foi agitada à temperatura ambiente durante a noitepara produzir o produto final 62. O produto final foipurificado usando HPLC Preparatório e tampão TFA e, emseguida, foi liberado da base e liofilizado (165 mg, 0,28mmol, rendimento de 14%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 10,194 (s, 1H) , 9,8 (s, 1H) , 9,607(s, 1H), 8,585 (s, 1H) , 8, 484 (d, 1H) , 8,235 (d, 2H) , 7,711(d, 2H), 7,592 (d, 2H) , 7, 496 (m, 2H), 7, 356 (d, 1H) , 7,183(d, 1H), 3,74 (t, 4H)), 2,89 (t, 4H), 2,07 (s, 3H). MS (EI)for C29H26Cl2N6O3: 579, 1 (MH+).
Exemplo 31
N-{3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-5-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-2,6-diclorobenzamida
(Composto 66)<formula>formula see original document page 280</formula>
Um tubo de selagem foi carregado com o intermediário A(300 mg, .1,21 mmol) e 3,5-ácido diaminobenzóico (204 mg,1,34 mmol). 0 N-butanol (15 mL) foi acrescentado ao tubo deselagem e agitado a 180°C. A reação foi executada em 1 horade acordo com LCMS para produzir o intermediário D como umsólido amarelo. O intermediário D foi colocado em umevaporador giratório para remover o n-butanol em excesso. 0intermediário D foi executado na etapa seguinte sempurificação adicional.
Um frasco foi carregado com o intermediário D (439 mg,1,21 mmol), THF (30 mL) , DMF (5 mL) , DIEA (632 pL, 3,63mmol) e 2,6-diclorobenzoil cloreto (174 μl, 1,21 mmol). Amistura da reação foi agitada à temperatura ambientedurante a noite. A mistura da reação foi extinta com 2 MNaOH (100 mL) e extraída com etil acetato (3χ) , e a camadaorgânica foi descartada. A camada aquosa de NaOH foineutralizada com HCl concentrado. O sólido formado foicoletado via filtração e lavado com água em excesso paraproduzir o intermediário E (274 mg, 0,51 mmol, rendimentode 62%) como um sólido amarelo. O intermediário E foiexecutado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Um frasco foi carregado com intermediário E (274 mg,0,51 mmol), HATU (291 mg, 0, 765 mmol), DMF (25 mL) ,etilpiperazina (78 uL, 0,61 mmol) e DIEA (133 yL, 0,765mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente econcluída em 15 minutos. O produto final 66 foi purificadousando HPLC Preparatório e tampão de TFA, livre de base eliofilizado para produzir o produto (166 mg, rendimento de52%.
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 10,896 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) ,9,881 (s, 1H), 8,533 (d, 1H), 8,374 (s, 1H), 8,202 (d, 2H),7,776 (d, 2H), 7,636-7,6 (m, 3H), 7,529 (m, 1H), 7,419 (d,1H), 7,296 (s, 1H), 3, 628 (br s, 2H) , 3,415 (br s, 2H) ,2, 427-2, 314 (m, 6H) , 2,091 (s, 3H) , 0,996 (t,3H). MS (EI)para C32H31Cl2N7O3: 634, 1 (MH+).
Exemplo 32
N-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Composto 118):
<formula>formula see original document page 281</formula>
Intermediário F
Um frasco foi carregado com o intermediário A (250 mg,1,01 mmol), DMF (10 mL), NaH (30,0 g, 167,62 mmol),dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (60 mg,1,5 mmol) e metil iodeto (94 yL, 1,5 mmol). A mistura dareação foi agitada à temperatura ambiente e concluída em 30minutos. A mistura da reação foi extinta com H2O e extraídacom etil acetato (3X) e lavada como solução de LiCl 10%(IX), salmoura(IX), secada em sulfato de sódio e filtrada.A camada orgânica foi removida com um evaporador giratóriopara produzir o intermediário F (200 mg, 0,766 mmol) comouma gelatina amarela. O intermediário F foi executado naetapa seguinte sem purificação adicional.
Um tubo de selagem foi carregado com intermediário F(200 mg, 0,766 mmol), DMA anidrico (15 mL) , carbonato decésio (374 mg, 1,15 mmol), racêmico-2,21 -Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (70 mg, 0,115 mmol), etris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0). A reação foi limpacom gás N2 por cinco minutos, e o tubo de selagem foiselado e agitado a 80°C durante a noite. A reação foifiltrada e lavada com etil acetato, e o sólido foidescartado. O solvente orgânico foi removido usando oevaporador giratório. O produto final 66 foi purificadousando HPLC Preparatório e tampão de TFA, livre de base eliofilizado para produzir o produto (95 mg, 0,235 mmol,rendimento de 28%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,464 ppm (s, 1H), 8,511 ppm (d,1H) , 8,209 ppm (d, 2H) , 7,67 ppm (m , 2H) , 7,516 ppm (d,.2H) , 7, 366 ppm (d, 1H) , 6, 926 ppm (m, 2H) , 3,743 ppm (t,4H) , 3,22 ppm (s, 3H) , 3,048 ppm (t, 4H) . MS (EI) C23H25N5O2:404, 3 (MH+) .
Exemplo 33
N-(4-(2-(3-(3-morfolinopropóxi)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida(Composto 160)<formula>formula see original document page 283</formula>
Um tubo de selagem foi carregado com o intermediário A(500 mg, 2,02 mmol) e 3-benxiloxianilina (404 mg, 2,02mmol) . O N-butanol (15 mL) foi acrescentado ao tubo deselagem e agitado a 180°C. A reação foi executada em 1 horade acordo com LCMS para produzir o intermediário G como umsólido amarelo. 0 intermediário G foi colocado em umevaporador giratório para remover o n-butanol em excesso. 0intermediário G foi executado na etapa seguinte sempurificação adicional. Um frasco foi carregado com ointermediário G e ácido HBr/Acético (33%, 10 mL) e agitadoem temperatura ambiente durante a noite. A reação foiexecutada, e o sólido foi coletado por meio de filtração elavado com éter para produzir o intermediário H como umsólido de sal amarelado e HBr (800 mg, 1,66 mmol,rendimento de 82%) .
Um frasco foi carregado com o intermediário H (250 mg,0,52 mmol), DMF (15 mL) , Cs2CO3 (847 mg, 2,6 mmol) e sal de4-(3-cloropropil)morfolina HCl (135 mg, 0,676 mmol,adquirido de Apin Chemicals, Ltd.) e agitado a 80°C durantea noite. A mistura da reação tinha aproximadamente 85% doproduto desejado e 15% de subproduto bis-alquilado. Osólido foi filtrado e lavado com etil acetato e descartado.
O filtrado foi concentrado usando o evaporador giratório. Oproduto final foi purificado usando HPLC Preparatório etampão TFA, livre de base, convertido em sal HCl eliofilizado para produzir o produto (115 mg, 0,237 mmol,rendimento de 4 6%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO) : 11, 058 (s, 1H) , 10, 403 (s, 1H) ,9,761 (s, 1H), 8,532 (d, 1H), 8,158 (d, 2H), 7,81 (d, 2H),7, 677 (s, 1H), It 4-734 5 (m, 2H) , 7.231 (t. 1H). 6, 569 (m,1H) , 4,081 (t, 2H) , 3, 962 (m, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 3,46 (m,2H), 3,267 (m, 2H), 3,123 (m, 2H), 2,254 (m, 2H), 2,104 (s,3H) . MS (EI) para C25H29N5O3: 448, 3 (MH+).
Exemplo 34
N-(4 — {2 —((2-metil-4-piperazin-l-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Composto 35):
<formula>formula see original document page 284</formula>
Um frasco foi carregado com 5-fluoro-2-nitrotolueno (1mL, 8,2 mmol), DMF (15 mL) , Bocpiperazina (1,68 g, 9,02mmol) e K2CO3 (2,27 g, 16,4 mmol). A mistura da reação foiagitada a 50°C por aproximadamente 25 horas. A reação foiextinta com H2O, e o sólido foi precipitado da solução ecoletado por meio de filtração e lavado com H2O em excessopara obter o intermediário I (l,765g, 5,4 mmol). Ointermediário I foi executado na etapa seguinte 5 sempurificação adicional. Um frasco foi carregado com ointermediário I (290 mg, 0,9 mmol), etanol (18 mL) ,formiato de amônio (340 mg, 5,4 mmol) e Pt/S (10,2 mg> 0,04mmol). A mistura da reação foi agitada a 70°C por 3 horas e78°C por 4 horas, a mistura da reação foi filtrada por meiode celite e lavada com etanol. O filtrado foi removidousando o evaporador giratório e, em seguida, tratado cometil acetato e lavado com H2O, secado em sulfato de sódio efiltrado. A camada de etil acetato foi concentrada usando oevaporador giratório para produzir o intermediário J.
Um tubo de selaaem foi carregado com o intermediário A(200 mg, 0,81 mmol) e intermediário J (235 mg, 0,81 mmol).O N-butanol (15 mL) foi acrescentado ao tubo de selagem eagitado a 180°C. A reação foi obtida em 1 hora econcentrada para remover o n-butanol excedente e, emseguida, tratada com 4N HCl/dioxano. A mistura da reaçãofoi agitada à temperatura por 1 hora para produzir oproduto final 35. O produto final foi purificado usandoHPLC Preparatório e tampão de acetato de amônio e, emseguida, foi liberado da base e liofilizado (90 mg, 0,22mmol, rendimento de 27%). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,31ppm (s, 1H) , 8, 569 ppm (s, 1H) , 8, 323 ppm (d, 1H) , 8,022ppm (d, 2H), 7,715 ppm (d, 2H) , 7,271 ppm (d, 1H) , 7,186ppm (d, 1H) , 6,8 ppm (m, 2H), 3,023 ppm (t, 4H), 2, 844 ppm(t, 4H) , 2,175 ppm (s, 3H) , 2,077 ppm (s, 3H) , 1, 605 ppm(s, 2H) ; MS (EI) C23H26N6O: 4.03,1 (MH+).
Exemplo 35
N-[4-({2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-fenil]acetamida (Composto 306)
<formula>formula see original document page 285</formula>
Um frasco foi carregado com metilsulfeto (2,1 g, 11,6mmol) e THF (50 mL) . A essa' mistura, foi acrescentado m-CPBA (7,9g, 46mmol), e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 20 horas. Os voláteis foram removidos sobvácuo. A mistura bruta foi particionada entre EtOAc e DIH2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3xl5mL). Osorgânicos combinados foram lavados com IN NaHCO3 (x2), DIH2O (x2), salmoura, (x1), secados em sulfato de sódio,filtrados e concentrados sob vácuo. O produto (l,8g, 75%)foi usado sem purificação adicional. LCMS: m/z 214 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 286</formula>
Um tubo de pressão foi carregado com metilsulfona(1,15g, 5,4mmol) e anilina (2,8g, 16,2mmol). O tubo foiselado, e a mistura foi aquecida a 140°C por 3 minutos. Amistura foi resfriada. O metanol foi acrescentado, e osólido resultante, coletado por meio de filtração e, emseguida, lavado com metanol. O produto (270 mg, 8,7%) foiusado sem purificação adicional. LCMS: 312 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 286</formula>
Um frasco foi carregado com pirrolopirimidinona (250mg, 0,8mmol) e tolueno (5 mL). Oxicloreto de fósforo(218μL/ 2,4lmmol) e DIPEA (165uL, 0,96mmol) foramacrescentados, e a mistura foi agitada a 110°C por 6 horas.Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o produto foiusado sem purificação adicional. LCMS: 330 (M+H)+.<formula>formula see original document page 287</formula>
Um frasco foi carregado com pirrolopirimidina (100 mg,0,3mmol) e isopropanaol (ImL). Foram acrescentados anilina(55 mg, 0,36mmol) e duas gotas de HCl concentradas, e amistura foi aquecida até o refluxo por 6 horas. Os voláteisforam removidos sob vácuo. 0 produto foi purificado porHPLC preparatório para produzir o composto do titulo (306)(12,8mg, 9,6%).
1H NMR (400 mhz, d6-DMSO) : 11,13 (s, 1H) , 9,95 (s, 1H) ,9,04 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) ,7,54 (d, 2H) , 6, 88-6,82 (m, 3H) , 6,65-6,61 (m, 1H) , 3,78-3,71 (m, 4H), 3,05-2,99 (m, 4H), 2,04 (s, 3H). MS (EI) paraC24H25N7O2: 444 (MH+) .
Exemplo 36
(N-(4-{2-[ (3-{ [ (2,6-diclorofenil)sulfonil]amino}fenil)amino]-5-metilpirimidin-4-il}fenil)acetamida) (Composto 26)
<formula>formula see original document page 287</formula>
A uma mistura de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (4,17g,25,6mmol) e 4-ácido acetamidofenilborônico (5,Og, 27,9mmol)em DME (40 ml) foram acrescentados Et3N (8,92ml, 64,0mmol),H2O (4ml), e dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenòpaládio (2,81g, 3,44mmol, 13%).A mistura foi deixada em agitação no refluxo por 5 horas.Após ο resfriamento da mistura à temperatura ambiente, amistura bruta foi filtrada diretamente em silica gel eeluida com EtOAc. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. Apurificação adicional foi conduzida por cromatografia flashipara produzir o Intermediário (5,94g, 89%) como um sólidobranco. LCMS: m/z 262 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 288</formula>
A uma solução agitada de cloropirimidina (l,05g,.4,0mmol) em 1-butanol (10 ml), foi acrescentada N-Boc-amino-3-anilina (920 mg, 4,4mmol), e a mistura foi aquecidano tubo selado a 180°C por 1,5 hora. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente e acidificada com IN HCl(20 ml) . A camada aquosa foi lavada com EtOAc (50 ml) . Acamada aquosa separada foi basificada com 2N NaOH no pH 8-9e extraída com (50 ml*3). a camada orgânica combinada foisecada em Na2SO4, concentrada em vácuo, e purificada porcromatografia flash para produzir o Intermediário K doproduto (94 3 mg, 71% como um sólido amarelado. LCMS: m/z334 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 288</formula>
A uma suspensão agitada de anilina (250 mg, 0,75mmol)em THF (5 ml) foi acrescentado DIPEA (157 ml, 0,90mmol) e2,6-diclorobenzonesulfonil cloreto (203 mg, 0,83mmol), e amistura contendo o intermediário K foi agitada no refluxopor 2 horas. Depois do resfriamento à temperatura ambiente,a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura esecada em Na2SO4. Depois de concentrado em vácuo, o resíduofoi purificado por cromatografia flash para produzir oproduto 26 (299 mg, 73%) como um sólido rosa claro.1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,71 (s, 1H) , 10,16 (s, 1H) ,9,54 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7, 75- 7, 69 (m, 5H) , 7,60 (dd,2H) , 7,51 (dd,- 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,09 (t, 1H) , 6,66 (dd,1H), 2,25 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) ; MS (EI) C25H2ICl2N5O3S:542, 2 (M+H)+.
Exemplo 37N-(4 -{6-morfolin-4-il-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Composto 47)
<formula>formula see original document page 289</formula>
À mistura de 2,4,6-tricloropirimidina (l,72ml, 15mmol)4-acetamidofenil-ácido borônico (l,79g, IOmmol) em DME (20ml) foi acrescentado Et3N (3,5ml, 25,0mmol), H2O (2 ml) edicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (l,22g,l,5mmol, 15%). A mistura foi deixada em agitação no refluxopor 2 horas. Após o resfriamento da mistura à temperaturaambiente, a mistura bruta foi filtrada diretamente emsílica gel e eluída com EtOAc. 0 filtrado foi concentradoem vácuo. A purificação adicional foi conduzida porcromatografia flash para produzir o Intermediário L (l,91g,68%) como um sólido branco. LCMS: m/z 282 (M+H)+.<formula>formula see original document page 290</formula>
Intermediário M
A uma suspensão agitada de pirimidina (282 mg,1,0mmol) em 1-butanol (5 ml) foi acrescentado morfolina (96ml, 1,1Ommol} e DIPEA (209μ1, l,2mmol). A mistura foiaquecida a 120°C por 1 hora, resfriada à temperaturaambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificadopor cromatografia flash para produzir o intermediário M(176 mg, 53%), bem como o isômero (108 mg, 32%). LCMS: m/z333 (M+H)+.
A mistura de cloropirimidina (176 mg, 0,53mmol) e 4-morfolinoanilina (104 mg, 0,58mmol) em 1-butanol (5 ml) foiaquecida no tubo selado a 160°C por 3 horas. A mistura dareação foi resfriada à temperatura ambiente, e a misturabruta foi diretamente submetida em sílica gel para produziro produto 47 (122 mg, 49%) como um sólido rosa claro. LCMS:m/z 475 (M+H) +.
1H-NMR (400 mhz, d6-DMSO) : 10,13 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) ,8,07 (d, 2H) , 7, 70-7,64 (m, 4H) , 6,90 (d, 2H) , 6,71 (d,1H) , 3,74-3, 68 (m, 12H) , 3,03 (t, 4H) , 2,08 (s, 3H) ; MS(EI) C26H30N6O3: 475 (MH+).
Exemplo 38N-[6-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]-2,6-dicloro-benzamida (Composto 299)
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma mistura de 2,6-diaminopiridina A (9,2 mmol, 1,0g) e diisopropilotilamina (6,9mmol, l,2ml) em 20 ml de THF,foi acrescentado 2,6-diclorobenzoilcloreto B (4,6mmol,0,67ml) em gotas. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora, e o LCMS indicou a conclusão (M+H:283). O THF foi removido e substituído com etil acetato. Amistura da reação foi extraída com água, salmoura e secadaem sulfato de sódio. O produto, C , foi isolado pelaremoção do solvente com um evaporador giratório e usado sempurificação adicional. LCMS: 283 (M+H).
<formula>formula see original document page 291</formula>
Um tubo de selagem foi carregado com o intermediárioAi (0,2g, 0,81 mmol), composto C da etapa anterior (0,56g,2,0mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,15g,0,16 mmol), racêmico-2,21-bis(difenilfosfino)-1,1'binaftil(0,12g, 0,2mmol), carbonato de césio (0,4g, l,22mmol). Foiacrescentado dimetilacetamida (10 ml), e a mistura foipurificada com N2 por 5 minutos. O tubo foi selado, e amistura da reação foi agitada a 80°C durante a noite. OLCMS mostrou que a reação foi concluída (M+H: 493) . Amistura da reação foi particionada entre etil acetato eágua, a camada orgânica extraída com solução de LiCl a 10%,seguido por salmoura, secado em Na2SO4 e, em seguida,evaporado. O produto bruto 299 foi purificado via HPLCpreparatório.
1H NMR (400 MHz, dg-DMSO) : 11,12 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) ,9,43 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H), 8,2- 8,13 (m, 3H), 7,9 (t, 1H),7,83 (d, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7, 52-7, 45 (m,2H) , 2,1 (s, 3H) . MS (EI) para C24H18Cl2N6O2: 493 (MH+).
Exemplo 39
N-(3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-3-(2-morfolinoetóxi)-benzamida (Composto 123)
<formula>formula see original document page 292</formula>
Um frasco foi carregado com 2, 4-dicloropirimindina(22,7 g, 152,38 mmol), 4-ácido acetoamido-fenilborônico(30,0 g, 167,62 mmol), dicloro[1,11-bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio (16,726 g, 22,86 mmol, 15 mol %), etrietilamina (53 mL, 380,95 mmol). Foram acrescentadosetilenoglicoldimetileter (500 mL) e H2O (20 mL) ao frasco.A mistura da reação foi agitada a 80°C por 4 horas. Oproduto, Intermediário A, foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório e purificado usandocromatografia em coluna de vidro e eluido com etil acetatopara produzir 30,5 g (123,14 mmol, rendimento de 81%) deintermediário A como um sólido amarelo.
Um tubo de selagem foi carregado com o intermediário A(400 mg, 1,62 mmol) e 3-(tert-butoxicarbonilamino)anilina(l,99g, 9,57 mmol). O N-butanol (50 mL) foi acrescentado aotubo de selagem e agitado a 180°C. A reação foiinterrompida depois de 2,5 horas, monitorada por LCMS. Amistura da reação foi diluída com metanol, e o precipitadosólido foi filtrado para produzir o intermediário B como umsólido amarelo. A pastilha do filtro foi lavada com etil-acetato, rendimento de 72%. O intermediário B foi executadona etapa seguinte sem purificação adicional.
Um frasco foi carregado com intermediário B (159 mg,.0,5 mmol), 3-(2- morfolinoetóxi)cloreto de benzoil (169 mg,0,63 mmol) e Piridina (8 mL) . A mistura da reação foiagitada à temperatura ambiente sob nitrogênio. A reação foiconcluída depois de 1 hora. O produto final 123 foipurificado usando HPLC Preparatório e tampão de', ácidotrifluoroacético e, em seguida, liberado da base com resinade hidróxido em metanol. O filtrado foi concentrado, o óleoamarelado foi congelado e liofilizado.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,206(s, br, 2H), 9,665(s, br,1H) , 8,512(d, 1H) , 8,502(s, 1H) , 8, 440 (d, 2H) , 7,755(d,2H), 7,582(m, 2H) , 7,483(m, 2H) , 7,375(d, 1H) , 7,287(m,2H), 7, 163 (d, 1H) , 4,188(m, 2H) , 3, 595 (m, 4H) , 3, 174 (m,4H) , 2, 732 (m, 2H) , 2,083(s, 3H) . MS(EI)para C3iH32N6O4: 553(MH+).
Exemplo 404-[4-(metilamino)fenil]-N-(4-morfolin-4-ifenil)pirimidin-2-amina (Composto 124)
<formula>formula see original document page 294</formula>
Um frasco foi carregado com 2,4-dicloropirimidina (810mg, 5,5 mmol), 4 -(tert-butoxicarbonil(metil)amino)ácidofenilborônico B (4,93 g, 15 mmol), dicoloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (590 mg, 0,81 mmol, 15mol %), trietilamina (1,8 mL, 13 mmol) e água (2 mL) . 0etileno glicol dimetil éter (5,0 mL) foi acrescentado aofrasco, e a mistura foi purificada com N2. A mistura dareação foi agitada sob uma atmosfera N2 a 90°C por 1 hora,periodo após o qual foi resfriada à temperatura ambiente efiltrada. 0 produto, C , foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório e usado sempurificação adicional. LCMS: m/z 319 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 294</formula>
Um frasco contendo uma solução de C (1,9 g, 5,8 mmol)e 4-morfilinoanilina (1,5 g, 8,2 mmol) em 1-butanol (10 mL)foi imerso em um banho de óleo a 180°C por 4 horas. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada,e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e 4NHCl em dioxano (10 mL). Uma porção deste produto bruto(200 mg) foi purificada por HPLC de fase reversa paraproduzir o produto 124 (20 mg) em pureza > 99%.1H-NMR (400 mhz, d6-DMS O): 9,92-9, 99 ppm (bs, 1H) , 8,20-8,29 (bs, 1H) , 8,02 (d, 2H) , 7, 52-7,68 (bs, 2H) , 7,33 (d,1H), 7,04-7,17 (bs, 1H), 6,67 (d, 2H), 3,71-3,82 (bs, 4H) ,3,14- 3,24 (bs, 4H) , 2,78 (s, 3H) . MS (EI) C2IH23N5O: 362,1(MH+).
Exemplo 41
2,6-dicloro-N-{3-[(4-{[3-cloro-4-(metilóxi)fenil]oxi}pirimidin-2-il)amino]fenil}-benzamida
(Composto 304)
<formula>formula see original document page 295</formula>
Um frasco foi carregado com 2,4-dicloropirimidina (500mg, 3,4 mmol), 2-cloro-4-metoxifenol (580 mg, 3,7 mmol) ediisopropiletilamina (1,2 mL, 6,9 mmol). Foi acrescentadadimetilformamida (20 mL) ao frasco, e a mistura foi agitadaa 70°C por 15 horas. A mistura da reação foi diluída comágua, e a mistura foi extraída com diclorometano 2X e LiCLa 5% 3X. O produto bruto, B, foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório, e o óleo marromresultante foi usado sem purificação adicional. LCMS: m/z272 (M+H) +.<formula>formula see original document page 296</formula>
Um frasco contendo uma solução de intermediário B (910mg, 3,4 mmol) e benzeno-1. 3-diamina (540 mg, 5,0 mmol) enBuOH (5 mL) foi imerso em um banho de óleo a 180°C por 30minutos. O intermediário, C, foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório e usado sempurificação adicional. LCMS: m/z 343 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 296</formula>
Um frasco foi carregado com intermediário C (1,1 g,3,4 mmol), 2, 6-diclorobenzoilcloreto (1,2 μL, 8,3 mmol),diispropiletilamina (1,8 mL, 10 mmol) e THF (50 mL) . Amistura da reação foi agitada a 60°C por 15 horas. Amistura da reação foi diluída com etilacetato, extraída comLiCl a 5% 3X, e a fração orgânica foi concentrada em umevaporador giratório. O produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica (1:1 etilacetato:hexanoscomo eluente) seguido por HPLC de fase reversa (TFA/ACNcomo eluente) para produzir o produto, 304 (24 mg,rendimento 1%).
1H-NMR (400 mhz, d6-DMSO): 10,7 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,36(d, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,58- 7,47 (m, 3H) , 7,36-7, 28 (m,3H) , 7,23 (d, 1H) , 7, 04-6,98 (m, 2H) , 6,47 (d, 1H) , 3,83(s, 3H) . MS (EI) C24Hi7Ci3N4O3: 514,8 (MH-) .
Exemplo 42
(3S)-1-(2-hidroxietil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)pirrolidina-3-carboxamida (Composto 510)
<formula>formula see original document page 297</formula>
A uma solução de 249 (a) (300 mg, 0,78 mmol) em DMA (10mL) foi acrescentada uma solução de (S)-l-(tert-butoxicarbonil)pirrolidina-3-ácido carboxilico (350 g, 1,6mmol) diisopropil-etilamina (0,5 mL, 2,7 mmol) e HATU (600mg, 1,6 mmol) em DMA (10 mL) , e a solução foi agitada àtemperatura ambiente por 15 horas. A solução foi diluídacom etil acetato (100 mL) , lavado com LiCl a 10% (2X) e.salmoura. A solução resultante foi secada em Na2SO4,filtrada e concentrada para produzir um resíduo que foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:1etil acetato/hexanos). O intermediário Boc foi isolado comoum sólido (340 mg, . rendimento de 78%) . LC/MS: m/z 545(M+H)+. Um frasco contendo o intermediário Boc- foidissolvido em 4N HCl em dioxano (10 mL) e diclorometano (10mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15horas. O intermediário C foi isolado como um sólido amarelodepois da filtração e usado sem purificação.<formula>formula see original document page 298</formula>
Um frasco foi carregado com intermediário C (450 mg,0,78 mmol), 2-hidróxi- acetaldeido (45 mg, 0,75 mmol),triacetoxiborohidreto de sódio (150 mg, 0,71 mmol),diisopropiletilamina (0,7 mL, 3,8 mmol) e diclorometano (20mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4horas. A mistura da reação foi diluída com água, e asolução foi extraída com NaHCC>3 saturado (2X) e salmoura. 0resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetato deamônio/ACN como eluente) para produzir o produto 510 (120mg, rendimento de 31%).
1H-NMR (400 mhz, d6-DMSO): 10,2 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,28-7,27 (m, 1H), 6,93 (d, 2H) , 4,47 (br 1H) , 3,76-3,73 (m,4H) , 3,49 (t, 2H) , 3, 06-3, 03 (m, 4H) , 2,91 (t, 1H) , '2,70-2,65 (m, 1H) , 2, 58-2, 56 (m, 1H) , 2,54-2, 49 (m, 4H) , 1,99(t, 2H) . MS (EI) C27H32N6O3: 489, 2 (MH+) .
Exemplo 43
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-7H-pirrolo[2 , 3-d]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Composto 329)
<formula>formula see original document page 298</formula>
Uma mistura de 2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-3,7-diidro-4H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona Ά (312 mg, 1 mmol),oxibrometo fosforoso (717 mg, 2,5 mmol) ediisopropiletilamina (130 mg, 1 mmol) em tolueno anídrico(15 ml) foi aquecida até o refluxo em N2 durante a noite. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, e o sólidofoi filtrado, lavado com NaHCO3 saturado, água e secado emMgSO4. 0 solvente foi removido em vácuo para produzir oproduto 4-bromo-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-2-amina B (284 mg, 76%) como um sólido preto.Essa mistura foi limpa e usada sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 299</formula>
Uma mistura de 4-bromo-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina B (284 mg, 0,76 mmol), 4-ácido acetoamidofenilborônico C (340 mg, 2,5 eq) ,tetrakis(trifenil-fosfina)paládio(0) (120 mg, 0,1 mmol) eIM Na2CO3 (lml, 1 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi aquecidano refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada,extraída com 3N HCl. A camada aquosa foi lavada cometilacetato e, em seguida basificada com 6N NaOH. 0 sólidofoi filtrado, e o produto bruto foi purificado por HPLCpreparatório para produzir o produto N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il} fenil) acetamida D (0,8 mg, 0,25%) como um sólidoamarelado.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,10 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,68(d, 2H), 7,12 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 3,85 (t,4H) , 3,09 (t, 4H) , 2,17 (s, 3H) . MS (EI) para C24H24N6O2: 429(MH+).Exemplo 44
2-MetiI-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida (Composto 367)
Preparação de tert-butil 2-metil-2-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenilcarbamoi1)pirrolidina-1-carboxiIato
<formula>formula see original document page 300</formula>
Um frasco de fundo arredondado de 50 ml secado emforno ajustado com um agitador em Teflon, e a entrada degás foi lavada com nitrogênio seco e deixada para resfriarà temperatura ambiente. 0 frasco foi carregado com 4-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidin-2-aminapentahidrocloreto (1 equiv., 0,52 g, 0,9631 mmoles) edimetilacetamida anidrica (15 ml). A mistura foi agitadapor 10 minutos para permitir a dissolução completa daamina. Foi acrescentado diisopropiletilamina (10 equiv.,1,24 g, 1,67 ml, 9,631 mmoles) em um lote, e a mistura dareação foi agitada por 5 minutos. 1-(tert-Butoxicarbonil)-2-metilpirrolidina-2-ácido carboxilico (4 equiv., 3,852mmoles, 0,883 g, adquirido da Fluka-Sigma Aldrich) foiacrescentado à mistura da reação em um lote, seguida por 2-(7-aza-lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurôniohexafluorofosfato (HATU, 4 equiv., 3,852 mmoles, 1,464 g,adquirido da Oakland Products). A mistura da reação foiagitada à temperatura ambiente, e o andamento da reação foimonitorado por LC/MS. Depois de 72 horas, a mistura dareação foi extinta com etil acetato (20 ml) e transferidapara o funil de separação. O frasco da reação foi aindaenxaguado com etil acetato (20 ml) , transferido para ofunil de separação, agitado, e a camada foi separada. Acamada aquosa foi ainda lavada com etil acetato (3 χ 50ml). As soluções de etil acetato combinadas foram lavadascom água gelada 92 χ 50 ml) e solução de cloreto de sódiosaturado (2 χ 50 ml) . A solução de etil acetato foi secadacom sulfato de sódio anidrico, filtrada e evaporada sobpressão reduzida para produzir um óleo alaranjado. Omaterial bruto resultante foi purificado por cromatografiaFlash de fase de silica (45 mm χ 250 mm), em proporção 3:1de etil acetato-hexano para produzir 0,147 g de tert-butil2-meti1-2-(4-(2-(4-morfoiinofenilamino)pirimidin-4-il)fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxilato como um sólidobranco (rendimento de 27%). IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 10,01(br s, 1H) , 9,45 (br s 1H) , 8,19 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) ,7,46 (d, 2H) , 6,74 (d, 1H) , 6,66 (d, 2H) , 6,28 (d, 2H) ,3,67 (m, 4H) , 3,40 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 2,29 (m,1,76 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,58 (s, 3H) , 1,54 (m,1,40 (s, 9H). MS (EI) para C31H38N604: 559 (M+).
Preparação de 2-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida
<formula>formula see original document page 301</formula>tert-Butil 2-metil-2-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil-carbamoil)pirrolidina-l-carboxilato (0,140 g, 0,250 mmoles)foi dissolvido em um etil acetato (5 ml) e mistura demetanol (1 ml). O 4 M cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano(0,625 ml, 2,5 mmoles, 10 equivalentes, adquiridos daSigma-Aldrich) foi acrescentado em gotas por 5-10 minutos.Depois da conclusão da adição, a mistura da reação foiagitada à temperatura ambiente, e o andamento da reação foimonitorado por LC/MS. Depois de 16 horas, o 4M cloreto dehidrogênio em 1,4-dioxano (0,312 ml, 1,25 mmoles, 5equivalentes) foi acrescentado. Depois de um total de 48horas, a reação foi concluída, e a pasta resultante foifiltrada. 0 frasco da reação foi enxaguado com etil acetatopara garantir a transferência completa do produto. O sólidoresultante foi lavado com etil acetato (3 χ 10 ml) e dietiléter (2 χ 25 ml) e secado sob pressão reduzida paraproduzir 0,061 mg 2-metil-N-(4-{2-[ (4- morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida 367 como seusal de hidrocloreto (rendimento de 53%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,88 (s, 1H), 9,79 (br s, 1H),8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80 (br d, 2H),7,75 (d, 2H) , 7,37 (d, 2H) , 5,26 (br s, 3H) , 3,72 (br s,4H) , 3,27 (br s, 4H) , 2,80 (m , 1H) , 2., 70 (m, 1H) , 2,01 (m,1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,64 (m, 1H) , 1,54 (m, . 1H) , 1,38 (s,3H). MS (EI) para C26H30N6O2: 459 (MH+) .
Exemplo 45
2-Metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)prolinamida (Composto 360)<formula>formula see original document page 303</formula>
Um frasco de fundo arredondado de 50 ml secado emforno ajustado com um agitador em Teflon, e a entrada degás foi lavada com nitrogênio seco e deixada para resfriarà temperatura ambiente. 0 frasco foi carregado com 4-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidin-2-aminapentahidrocloreto (1 equiv., 0,4 g, 0,756 mmoles) edimetilacetamida anidrica (15 ml). A mistura foi agitadapor 10 minutos para permitir a dissolução completa daamina. Foi acrescentado diisopropiletilamina (10 equiv.,0,977 g, 1,31 ml, 7,561 mmoles) em um lote, e a mistura dareação foi agitada por 5 minutos. N-Boc-D-prolina (4equiv., 3,204 mmoles, 0,65 g, adquirido da Fluka-SigmaAldrich) foi acrescentado à mistura da reação em um lote,seguido por 2-(7-aza-lH-benzotriazole-l-il)-1, 1, 3, 3-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU, 4 equiv., 3,024mmoles, 1,149 g, adquirido da Oakland Products). A misturada reação foi agitada à temperatura ambiente, e o andamentoda reação foi monitorado por LC/MS. Depois de 72 horas, amistura da reação foi extinta com etil acetato (20 ml) etransferida para o funil de separação. 0 frasco da reaçãofoi ainda enxaguado com etil acetato (20 ml) , transferidopara o funil de separação, agitado, e a camada foiseparada. A camada aquosa foi ainda lavada com etil acetato(3 χ 50 ml) . As soluções de acetato de etil combinadasforam lavadas com solução de cloreto (2 χ 50 ml). A soluçãode etil acetato foi secada com sulfato de sódio anidrico,filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir umóleo alaranjado. 0 material bruto resultante foi purificadopor cromatografia Flash de fase de silica (45 mm χ 250 mm)em proporção de 3:1 de etil acetato-hexano para produzir0,39 g de 1, 1-dimetiletil (2R)-2-{ [(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)amino]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato como umsólido branco (rendimento de 94%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,26 (br s, 1H) , 9,38 (br s,1H) , S, 45 (d, IH),. 8,-13 (d, 2H) , 7,-78 (d, 2H) < 7,68 (d,2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 4,22 (m, 1H) , 3,74 (m,4H) , 3,43 (m, 1H) , 3,34 (m, 1H) , 3,04 (m, 4H) , 2,20 (m,1H) , 1,90 (m, 1H) , 1,81 (m, 1H)< 1,40 (s, 3H) , 1,27 (s,6H) . MS (EI) para C30H3SN6O4: 545 (MH+).
<formula>formula see original document page 304</formula>
1, I-Dimetiletil (2R)-2-{ [(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)amino]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato (0,38 g, 0,698 mmoles), foidissolvido em mistura de etil acetato (10 ml) e metanol (2ml). O 4 M cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,75 ml,6,98 mmoles, 10 equivalentes, adquiridos da Sigma-Aldrich)foi acrescentado em gotas por 5-10 minutos. Depois daconclusão da adição, a mistura da reação foi agitada àtemperatura ambiente, e o andamento da reação foimonitorado por LC/MS. Depois de 16 horas, o 4M cloreto dehidrogênio em 1,4-dioxano (0,87, 1,25 mmoles, 5equivalentes) foi acrescentado. Depois de um total de 48horas, a reação foi concluída, e a pasta resultante foifiltrada. O frasco da reação foi enxaguado com etil acetatopara garantir a transferência completa do produto. O sólidoresultante foi lavado com etil acetato (3 χ 10 ml), seguidopor dietil éter (3 χ 25 ml) e secado sob pressão reduzidapara produzir 0,264 mg 2-metiI-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida (rendimentode 68 %).
IH NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11,43 (br s, 1 Η), 10,07 (br s,2H) , 8,73 (d, 1 H), 8,57 (d, 1H) , 8,21 (d, 2H) , 7,91 (d,2H) , 7,98 (d, 2H), 7,71 (br s, 2H), 7,48 (d, 1H), 4,48 (m,1H) , 4,08 (s, 4H) , 3,74 (m, 4H) , 3,42 (m, 1H) , 3,36 (m,1H) , 3,04 (m, 4H) , 2,22 (m 1H), 1,90 (m, 2H), 1,82 (m, 2H) .MS (EI) para C25H28N6O2: 445 (MH+) .
Exemplo 4 6
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzamida (Composto 83)
<formula>formula see original document page 305</formula>
7, 9 gramas (11,04 mmol, 1,9 eq) de. Resina PL-TFP(origem: Polymer Laboratories) foram pesados em um tubo depressão. Foram acrescentados 60 ml de DCM. 2 g (5,74 mmol)de 3-(4-(3-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)ácidobenzóico foi dissolvido em 15 ml de DMF e após 10 minutosesta solução foi acrescentada ao tubo de pressão.
Dimetilaminopiridina (4,41 mmol, 0,6 eq, origem: Acros) foiacrescentada ao tubo de pressão como um sólido, seguida por1,3-diisopropilcarbodiimida (33,08 mmol, 4,5 eq, origem:Acros). O tubo de pressão foi selado, e a reação foicolocada em um agitador vertical durante a noite. A resinafoi filtrada e, em seguida, lavada três vezes com DMF,seguida por três vezes com THF, seguida por três vezes comDCM. A resina foi secada durante a noite por vácuo.
300 mg de resina preparada acima (carregamento = 0,6mmol/g, ,18 mmol) foram acrescentados em um frasco de 1dracma. Foram acrescentados 2 ml de DMA. 1 ml de (1-metil-1Η-benzo[d]imidazol-2-il)metanamina (0,12 mmol, 0,67 eq)dissolvido em DMA foi acrescentado ao frasco. A reação foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A reaçãofoi filtrada e enxaguada duas vezes com 4 ml de MeOH. Asolução foi ainda purificada por HPLC para produzir ( 3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)-N-(( 1-metil-l H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzamida 83 (10,2 mg, 17%).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) ,9,01 (t, 1H) , 8,52 (t, 2H), 8,17- 8,19 (m, 2H) , 7,91-7,93(m, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7, 50-7,59 (m, 3H) , 7, 39-7, 43 (m,2H), 7,16- 7,26 (m, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,10(s, 3H) . MS (EI) para C28H25N7O2: 492, 4 (MH+).
Exemplo 4 7
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-{4-[(propilamino)metil]fenil}pirimidin-2-amina (Composto 283)<formula>formula see original document page 307</formula>
Um frasco foi carregado com 2, 4-dicloropirimindina(1,5 g, 10 mmol), 4-ácido formilfenil borônico (1,65 g, 11mmol), dicloro[1,1*-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaládio(731 mg, 1 mmol, 10 mol %), e trietilamina (2,6 mL, 15mmol). Foram acrescentados etilenoglicoldimetileter (50 mL)e H2O (2 mL) ao frasco. A mistura da reação foi agitada a80°C por 4 horas. O produto, Intermediário A, foi isoladopela remoção do solvente com um evaporador giratório epurificado usando cromatografia em coluna de vidro e eluidocom etil acetato para produzir 1,0 g (4,58 mmol, rendimentode 46%) de intermediário A como um sólido amarelo.
Um frasco foi carregado com o intermediário A (150 mg,0,668 mmol), sódio triacetoxi-borohidreto (220 mg, 1,032mmol), propilamina (63 μl, 0,756 mmol). O diclorometano (50mL) foi acrescentado ao frasco, e a mistura da reação foiagitada à temperatura ambiente por 48 horas. A reação foiextinta com 2 N NaOH e xtraida com etil acetato, lavada comsalmoura, secada em sulfato de sódio e filtrada. O solventefoi removido usando o evaporador giratório para produzir ointermediário B como um sólido amarelo (140 mg, 0,536 mmol,rendimento de 80%) . O intermediário B foi executado sempurificação adicional.
Um tubo de selagem foi carregado com o intermediário B(140 mg, 0,536 mmol) e 4-morf olinoanilina (95 mg, 0,536mmol) . O N-butanol (15 mL) foi acrescentado ao tubo deselagem e agitado a 180°C. A reação foi executada em 1 horade acordo com LCMS para produzir o composto 283 um sólidoamarelo. 0 composto 283 foi purificado usando HPLCpreparatório e tampão de TFA. O composto 283 estava livrede base,- convertido em sal HCl e liofilizado (20 mg, 0,455mmol) .
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 9,93 (br s, 1H), 9, 396 (br s, 2H) ,8,607 (d, 1H), 8,233 (d, 2H), 7,905 (d, 2H), 7,767 (d, 2H),7,571-7, 494 (m, 3H) , 4,226 (br s, 2H) , 3, 998 (br s, 4H) ,3, 436 (br s, 4H) , 2,865 (m, 2H) , 1, 708 (m, 2H) , 0,914 (t,3H) . MS (EI) para C24H29N5O: 404,4 (MH+).
Exemplo 48
N-[(4 —{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)metil]acetamida (Composto 282)
<formula>formula see original document page 308</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 20 ml, foramdissolvidos 26 mg (1 mmol) do composto A em 5 ml dediclorometano e 0,5 ml de trietilamina foi acrescentado.Foi resfriado em banho gelado e 10 mg (1,2 mmol) de cloretode acetil foram acrescentados e agitados por 30 minutos. 0composto 282 foi precipitado e purificado em uma colunapreparatória de Waters. Rendimento de 40 mg (90%).
1H NMR (400MHz, CD3CN): 11, 20-11, 22 (b, 1H) , 8,40 (d, 2H) ,8, 05 (d, 2H) , 7, 80 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 7,20(d, 1H) , 7,05-7,10 (b, 1H) , 4, 40-4, 44 (b, 2H) , 3,90 (t,4H) , 3,40 (t, 4H) , 2, 01 (s, 3H) ; MS (EI) para C23H25N5O2: 404(MH+).
Exemplo 49
N-(4-{2-[(4 -{4-[(2,4-diclorofenil)metil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Composto
<formula>formula see original document page 309</formula>
A um frasco de 1 ml foi acrescentado N-(4-{2-[. (4-piperazin-l-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida(38,85 mg, 0,1 mmol), 2, 4-diclorobenzaldeido (350 mg, 2,0mmol, 20 eq, origem: Aldrich) e 1 ml de DMF. A essa misturafoi acrescentado triacetoxiborohidreto de sódio (106. mg,0,5 mmol, 5 eq) . A mistura foi agitada durante a noite àtemperatura ambiente. Depois da conclusão da reação comodeterminado por LC/MS, foi acrescentado 0,1 ml de 2M HCl. Oresíduo foi purificado via HPLC de fase reversa (acetato deamônio/ACN) para produzir N-(4-{2-[(4-{4-[(2,4-diclorofenil)metil]piperazin-l-il }fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida 180 (20,2 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) ,9,10 (t, 1H), 8,53 (d, 2H) , 8,18 (d, 2H) , 7,94-7,91 (m,1H) , 7,75 (d, 1H), 7, 69-7, 57 (m, 4H) , 7, 48-7, 39 (m, 2H) ,4,58 (d, 6H) , 2,50 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) paraC2gH28Ci2N6O: 548, 5 (MH+).
Exemplo 50
5-fluoro-N~4—[2-(metilóxi)fenil]-N~2—[3-(metilóxi)fenil]pirimidina-2,4-diamina (Composto 306)
<formula>formula see original document page 310</formula>
2-cloro-5-fIuoro-N-í2-metoxifenil)Dxrimidina-4-aminã
Um frasco de fundo arredondado foi carregado com 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (0,84 g, 5 mmol), 2-metoxilanilina (0,61 g, 5 mmol) e dioxano (5 mL). A misturada reação foi aquecida a 85°C durante a noite. A reação foiresfriada e diluída com acetonitrilo/água, agitada por 30minutos e filtrada. 0 sólido coletado foi suspensonovamente em acetonitrilo/água, agitado e filtrado paraproduzir um 2-cloro-5-fIuoro-N-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (0,9 g, rendimento de 70%). A um tubo de selagem foiacrescentado 2-cloro-5-fIuoro-N-(2-metoxifenil)pirimidin-4-amina (254 mg), 3-metoxianilina (500 mg, 4 eq. ) e dioxano(5 mL) . A mistura foi aquecida a 130°C durante a noite. Amistura da reação foi resfriada e particionada entre EtOAce água. A camada orgânica foi concentrada; o resíduo foitriturado com uma mistura 1:1 de diclorometano eacetonitrila e, em seguida, filtrada para produzir oproduto do título como um sólido branco (150 mg).
1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,16 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,88 (d, 1H) , 7,26 (t, 2H) , 7,22-7,16 (m, 2H) ,7,12-7,08 (m, 1H) , 7, 08-6, 93 (m, 2H) , 3,81 (s, ·3Η) , 3,62(s, 3H) . MS (EI) para Ci8H17FN4O2: 341 (MH+).
Exemplo 51N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida (Composto 329)
<formula>formula see original document page 311</formula>
A um frasco contendo uma solução de 1 (0,25g, 1 mmol),4-(4-etilpiperazin-l-il)anilina (0,23g, 1,1 mmol),carbonato de césio (0,5g, 1,5 mmol), racêmico-2,21-bis(difenilfosfino)-1,11-binaftil (95 mg, 0,15 mmol) emΝ,N-dimetilacetamida (5 mL) purificado com N2 foiacrescentado tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (0,14g,0,15 mmol). Esta reação foi aquecida a 90°C por 16 h em N2.Neste momento a reação foi concentrada, e o resíduo foipurificado via cromatografia em coluna de sílica gel. Acoluna foi eluída com etil acetato para remover asimpurezas e, em seguida, com 85:10:5 (etilacetato/metanol/7M amônia em metanol) para eluir o produtodesejado. O sólido obtido foi sonicado primeiro em acetona(5 raL) e; em seguida., em éter (10 mL) para produzir ointermediário 2 (0,23g, rendimento de 48%) como um sólidoamarelado. LCMS: m/z 417 (ΜΗ+). A um frasco contendo 2(0,23g, 0,45 mmol) foi acrescentado 4N HCl em dioxano (5mL) , e a solução foi aquecida a 50°C por 4 horas. A umasolução resfriada, foi acrescentada uma solução aquosa 2Nde hidróxido de sódio (10 mL) , e o precipitado resultantefoi filtrado e secado para produzir 3 (0,2g, rendimento de99%) como um sólido amarelado. LCMS: m/z 375 (M+H) + . A umfrasco com 3 (0,3g, 0,8 mmol), ácido fenilacético (0,125mL,1 mmol), trietilamina (0,97mL, 7 mmol) e DMF (5 ml) foiacrescentado O-(7-azabenzotriazole-l-il)-N, Ν, N1, Ntetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) (0,46g, 1,2mmol) . A mistura da reação foi agitada à temperaturaambiente por 1 hora e, em seguida, diluída com soluçãoaquosa de cloreto de lítio (100 mL) a 5% e extraída cometil acetato (3 χ 50 mL) . As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com solução de bicarbonato de sódio aquosa a5%, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadaem sulfato de sódio anídrico, filtrada e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia em colunade sílica gel (98:2 etilacetato/metanol) para fornecer oComposto 329 (0,25g, rendimento de 63%) como um sólidobranco-sujo.
Exemplo 52Ν-{4-[2-({4-[4-(ciclobutilcarboni1)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida
<formula>formula see original document page 313</formula>
Uma solução de cloropirimidina (1) (0,28g, 0,64 mmol)e tert-butil 4-(4-aminofenil)piperazina-l-carboxilato(0,18g, 0,6 mmol) em n-butanol (5ml) foi aquecida a 180°Cem um tubo selado por 7 horas. A mistura da reação foiconcentrada, o resíduo foi dissolvido em metanol (5 ml) etratado com HCl (3 ml, 4M em dioxano) por 1 hora àtemperatura ambiente. Após a concentração, o resíduo foidissolvido em H2O (200 mL) , e o pH foi ajustado para ca. 8-9 com 1N NaOH. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ10 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secada emsulfato de sódio anídrico, filtradas e concentradas. Oresíduo foi purificado por cròmatografia em coluna desílica gel (85:15 etil acetato/metanol) para produzir 2(0,26g, 69%). C33H35N7O3: 578 (MH+).
<formula>formula see original document page 313</formula>
A uma solução de 2 (0,41 g, 0,7 mmol) e DIPEA (0,31ml, 1,75 mmol) em CH2Cl2 (7ml) foi acrescentado cloreto deciclobutilcarbonil (0,80ml, 0,7 mmol) à temperaturaambiente. Depois de 10 minutos, a mistura da reação foidiluída com H2O (10 ml) e CH2Cl2 (10 ml). A camada aquosafoi extraída com CH2Cl2 (3X5 ml). As camadas orgânicasforam secadas em sulfato de sódio anídrico, filtradas econcentradas. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (98:2 etilacetato/metanol) para produzir 3 (0,31g, 68%) como um póbranco. C38H4iN7O4: 660 (MH+).
<formula>formula see original document page 314</formula>
A mistura de 3 (0,31 g, 0,47 mmol) e Pd/C (0,94g) AcOH(1 mL) e MeOH (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por24 horas sob um balão de H2. O paládio foi filtrado atravésde celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna de sílica gel (90:10etil acetato/metanol) para produzir o produto que foilavado em seguida com acetonitrilo várias vezes paraproduzir o Composto 662 (0,14g, rendimento de 59%).
Exemplo 53
N-etil-4-[4-({4-[4-(D-prolilamino)fenil)pirimidin-2-il}amino)fenil]piperazina-l-carboxamida (Composto 663)<formula>formula see original document page 315</formula>
A uma solução agitada de 2 (0,58g, 1 mmol) em DMF (4ml) foi acrescentado etil isocianato (3 mL) à temperaturaambiente. Após a agitação por 30 minutos, a mistura foidiluída com H2O (5 ml) e CH2Cl2 (5 ml) . A camada aquosaseparada foi extraída com CH2Cl2 (3 X 5 ml) . Os extratoscombinados foram secados em sulfato de sódio anídrico,filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel (98:2 etilacetato/metanol) para produzir 4 (0,46g, 71%). C36H40N8O4:649 (M+H)+.
<formula>formula see original document page 315</formula>
Uma solução de 4 (0,46g, 0,71 mmol) e Pd/C (0,14g) emAcOH (1 mL) e MeOH (5 ml) foi agitada por 24 horas sob umbalão de H2. 0 paládio foi filtrado através de celite, e ofiltrado foi concentrado. 0 resíduo obtido foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica gel (90:10 etilacetato/metanol) para produzir o produto que foi lavado emseguida com.acetonitrilo várias vezes para produzir N-etil-4-[4-({4-[4-(D- prolilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]piperazina-l-carboxamida (663) (0,19g, 51 %)como um pó branco.
2-{ [2 - (dimetilamino) etiIoxi }-3- (4-etilpiperazin-l-il)anilina
<formula>formula see original document page 316</formula>
A uma solução de 2-(dietilamino)etanol (0,59g, 5mmol)em DMA (5ml), hidreto de sódio (0,24g, 1Ommol) foiacrescentado em uma porção. Quinze minutos depois 2-bromo-4- nitroanilino (l,lg, 5mmol) foi acrescentado, e o:conteúdo foi agitado por 4 horas. Foi acrescentada água (50ml) à mistura da reação seguida por clorofórmio. A camadaorgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódiosaturado seguida por Salmoura. A camada orgânica foi secadaem sulfato de sódio e concentrada em óleo. O óleo foidissolvido em metanol e saturado com gás HCl. A soluçãoresultante foi concentrada e foi acrescentado dietil éster.O precipitado resultante foi lavado com éter e secado paraproduzir 0,8g de 2-[(2-bromo-4-nitrofenil)Oxi]-N,N-hidrocloreto de dietiletanamina como um sólido. LCMS: m/z318 (M+H)+.
Uma mistura de 2-[(2-bromo-4-nitrofenil)Oxi]-N,N-hidrocloreto de dietiletanamina (0,5g, l,4mmol), Pd(dba)2(0,192g, 021mmol), BINAP (0,139g, 0,21mmol), 1-etilpiperazina (0,182g, l,68mmol) e carbonato de césio(0,91 g, 2, 8mmol) em DMA foi aquecida a 80°C com agitaçãopor 72 horas. O bicarbonato de sódio aquoso saturado e oetil acetato foram acrescentados, as fases foram separadas,o solvente foi removido sob vácuo e o residuocromatografado em silica com etil acetato/metanol paraproduzir 0,32g de N,N-dietil-2-{[2-(4-etilpiperazin-l-il)-4-nitrofenil]oxi}etanamina. LCMS: m/z 351 (M+H)+.
Uma solução de N,N-dietil-2-{[2-(4-etilpiperazin-l-il) -4-nitrofenil] oxi Jetanamina (0,28Omg, 0,8mmol) emmetanol (10 ml) foi acrescentada a 10% de Pd/C e agitada ematmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 2 horas.A mistura da reação foi filtrada através de uma pastilha deCelite e concentrada em vácuo. O residuo foi usado emmetanol, o éter /HCl foi acrescentado, e o hdrocloreto(0,270 mg) foi precipitado. LCMS: m/z 321 (M+H)+.
Exemplo 54
(R)-N-(4-(2-(3-(benziloxi)-4-morfolino-fenilainino)-pirimidin-4-il)fenil)-pirrolidina-2-carboxamida (Composto376)
R)-N-(4-(2-(3-(benziloxi)-4-morfolino-fenilamino)-pirimidin-4-il)fenil)-pirrolidina-2-carboxamida foisintetizado de maneira análoga à do exemplo 3, em que 4-morfolinoanilina foi substituída por 3-(benziloxi)-4-morfolinoanilina para produzir o composto do título.
3-(benzilóxi)-4-morfolinoanilina<formula>formula see original document page 318</formula>
4-(2-(Benzilóxi)-4-nitrofenil)morfolina: Um frasco foicarregado com 2-cloro-5-nitrofenol (3,5 g, 20,2 mmol),carbonato de potássio (4,Og, 30,3 mmol), benzil brometo(2,9 mL, 24,24 mmol,) e acetonitrila (25 mL). Ά mistura dareação foi agitada sob uma atmosfera N2 a uma temperaturaambiente por 12 horas, período após o qual, a mistura dareação foi filtrada através de filtro e lavada com etilacetato (50 mL). O produto, foi isolado pela remoção dosolvente com um evaporador giratório e usado sempurificação adicional.
NMR (400 MHz, CDCl3): 7,80 (m, 2H) , 7, 27-7, 58 (m, 6H) , 5,24(s, 2H) . MS (EI) para Ci3H10CINO3: 264 (MH+) .
Exemplo 55
(S)-2-amino-N-(4-(2-(3-metil-4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida(Composto 384) foi sintetizado de maneira análoga à doExemplo 3, em que 4-morfolinoanilina foi substituído por 3-Metil-4-morfolinoanilina para produzir o composto dotítulo.
3-Metil-4-morfolinoanilina<formula>formula see original document page 319</formula>
Intermediário 1
Um frasco foi carregado com 2-fluoro-5-nitrotolueno(3,0 mL, 20,2388 mmol). O excedente de morfolina (10 mL)foi acrescentado ao frasco e aquecido a 40°C por 6 horas. Amistura da reação foi verificada com LC/MS. Ά água foiacrescentada à mistura da reação e o precipitado,intermediário 1, foi filtrado e usado sem purificaçãoadicional. LC/MS: m/z 223 (M+H)+.
Um frasco de hidrogenação foi carregado com ointermediário 1 (1,0 g, 4,4209 mmol) e paládio/carbono (200mg). Álcool etilico (50 mL) foi acrescentado ao frasco, e atécnica de hidrogenação foi usada. Δ mistura da reação foiverificada com LC/MS. Ά mistura da reação foi filtradaatravés de um plugue de celite e lavada com metanol. Qproduto, 3-metil-4-morfolinoanilina foi isolado pelaremoção do solvente com um evaporador giratório e usado sempurificação adicional. LC/MS: m/z 197 (M+H)+.
Exemplo 56
N-[3— ({4— [4— (acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2-cloro-6-fluoro-3-(metiloxi)benzamida(Composto 49) foi sintetizado de maneira análoga à doExemplo 2, em que benzoilcloreto foi substituído por 2-cloro-3-metoxi-6-fluorobenzoilcloreto (JRD Fluroochemicals)para produzir o composto do título.
Exemplo 57
N- (4-{2-[(3-cloro-4-morfoiin-4 -ilfenil)amino]pirimidin-4- il}fenil)acetamida (Composto296) foi sintetizado de maneira análoga à do Exemplo 3, emque a anilina foi substituída por 3-cloro-4-morfolinoanilina (Pfaltz e Bauer, Inc.) para produzir ocomposto do titulo.
Exemplo 58
N- (4-{ 2- t (3-bromo-4-morfοϋη-4-ilfenil)amino]pirimidin-4- il}fenil)acetamida (Composto315) foi sintetizado de maneira análoga análoga à doExemplo 3, em que a anilina foi substituída por 3-bromo-4-morfolinoanilina (Ryan Scientific, Inc.) para produzir ocomposto do título.
Exemplo 59
(R)-N-(4-(2-(4-morfolino-3-(trifluorometil)-fenilamino)pirimidin-4-i1)-fenil)-pirrolidina-2-carboxamidafoi sintetizado de maneira análoga à do Exemplo 3, em que aanilina foi substituída por 3-trifluorometil-4-morfolinoanilina (Zerenex Limited) para produzir o compostodo título.
Exemplo 60
(R)-N-(4-(2-(3-fluoro-4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida foi sintetizado demaneira semelhante à· do Exemplo 3, em que a anilina foisubstituída por 3-fluoro-4-morfolinoanilina (Astatech,Inc.) 'para produzir o composto do título.
Exemplo 61
N- [4- (2-{ [3-(1,3-dioxan-2-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida foi sintetizado de maneira análoga à doExemplo 3, em que a anilina foi substituída por 3-(1,3-dioxan-2-il)anilina (Oakwood Products, Inc.) para produziro composto do título.
Exemplo 62
N- (4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il}fenil)acetamida foisintetizado de maneira análoga à do Exemplo 5, em que apirimidina foi substituída por 5-trifluorometil-2,4-dicloropirimidina (Astatech, Inc.) para produzir o compostodo titulo.
Usando as mesmas técnicas ou análogas como ilustradonos exemplos anteriores, foram criados os compostos aseguir. Um profissional habilidoso seria capaz de fazer asmodificações e/ou as substituições necessárias nosprocedimentos sintéticos acima para obter os seguintescompostos:
N-(4-{2-[(3-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Cmpd 21): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,22 ppm (s, 1H) , 9,511 ppm (s, 1H) , 8, 504 ppm (d, 1H) ,8,154 ppm (d, 2H) , 7,76 ppm (d, 3H) , 7,343 ppm (d, 1H) ,7,215-7,153 ppm (m, 2H), 6,584 ppm (d, 1H), 3,775 ppm (t,4H) , 3,14 ppm (t, 4H) , 2, 094 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C22H23N5O2:390, 1 (MH+).
N-(4-{2-[(3-piperidin-l-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Cmpd 22): 1H-NMR (400MHz, ds-DMS0):10,231 ppm (s, 1H) , 9, 466 ppm (s, 1H) , 8,497 ppm (d, 1H) ,8,16 ppm (d, 2H) , 7, 765 ppm (d, 3H) , 7,337 ppm (d, 1H) ,7, 119 ppm (d, 2H) , 6, 553 ppm (m, 1H) , 3,176 ppm (t, 4H) ,2,092 ppm (s, 3H), 1,658 ppm (m, 4H), 1,571 ppm (m, 2H); MS(EI) C23H25N5O: 388,1 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirimidin-4-il))fenil]acetamida (Cmpd 33):1H-NMR (400MHz, d6~DMS0) : 10,269 ppm (s, 1H) , 9,317 ppm (s,1H) , 8,411 ppm (d, 1H) , 8, 089 ppm (d, 2H) , 7, 743 ppm (d,2H) , 7,638 ppm (d, 2H) , 7, 243 ppm (d, 1H) , 6, 908 ppm (d,2H), 3, 048 ppm (br s, 4H), 2, 350 ppm (q, 2H) , 2,07 ppm (s,3H), 1, 027 ppm (t, 3H) ; MS (EI) C24H28N6O: 417,4 (MH+).
N-(4-{2-[(4-piperidin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Cmpd 34): 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10, 229 ppm (s, 1H) , 9,53 ppm (s, 1H) , 8,481 ppm (d, 1H) ,8,135 ppm (d, 2H) , 7,76 ppm (t, 4H) , 7, 325 ppm (d, 1H) ,7,178 ppm (d, 2H), 3,025 ppm (br d, 2H), 2,59 ppm (m, 2H) ,2,094 ppm (s, 3Η), 2,08 ppm (br d, 2H), 1,54-1,439 ppm (m,2H) ; MS (EI) C23H25N5O: 388, 3 (MH+).
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2,6-dicloro-benzamida (Cmpd 17): 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): 10,718 ppm (s, 1H), 10,269 ppm (s, 1H),9, 678 ppm (s, 1H) , 8, 507 ppm (d, 1H) , 8,419 ppm (s, 1H) ,8,215 ppm (d, 2H) , 7, 758 ppm (d, 2H) , 7, 608 ppm (d, 2H) ,7, 532 ppm (t, 1H) , 7, 472 ppm (d, 1H) , 7,380 ppm (d, 1H) ,7,301 ppm (t, 1H), 7,216 ppm (d, 1H), 2,085 ppm (s, 3H) ; MS(EI) C25Hi5Cl2N5O2: 492,2 (MH+),
N-{4-[2-({3-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenilJacetamida(Cmpd 8): 1H-NMR (400MHz, dg-MEOD): 8,455 ppm (d, 1H), 8,15ppm (m, 3H), 7,76-7,7 ppm (m, 3H), 7, 435 ppm (t, 1H) , 7,311ppm (d, 1H), 7,1 ppm (d, 1H) , 3, 832 ppm (br s, 4H) , 3,13ppm (br s, 4H), 3,016 ppm (q, 2H), 2,162 ppm (s, 3H) , 1,975ppm (s, 3H, ACE), 1,299 ppm (t, 3H); MS (EI) C25H28N6O2:445,4 (MH+).
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2-fluorobenzamida (Cmpd 10): 1H NMR (DMSO-D6) 10,40 (S, 1H) , 10,21 (S, 1H) , 9,66 (S, 1H) , 8,49 (D,1H), 8,41 (S, 1H) , 8,20 (D, 2H) , 7,74 (D, 2H) , 7,69 (M,1H), 7,58 (Μ, 1H) , 7,48 (Μ, 1H) , 7,37 (Μ, 3H) , 7,28 (M,2H), 2,09 (S, 3H). LCMS: M/Z 442 (M+H)+.
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-iljamino)fenil]-2-fluoro-6-iodobenzamida (Cmpd 11): 1H NMR(DMSO-D6) 10,65 (S, 1H) , 10,19 (S, 1H) , 9,67 (S, 1H), 8,50(D, 1H) , 8,41 (S, 1H) , 8,21 (D, 2H), 7,76 (Μ, 3H), 7,41 (M,3H), 7,28 (Μ, 3H), 2,08 (S, 3H). LCMS: M/Z 567 (M+H)+.
N-[3-({4-(4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2-bromobenzamida (Cmpd 23): 1H NMR (DMSO-D6) 10,48 (S, 1H), 10,20 (S, 1H), 9,66 (S, 1H), 8,49 (D,1H), 8,42 (S, 1H), 8,20 (D, 2H), 7,73 (D, 3H), 7,55 (M,2Η) , 7,45 (Μ, 2Η), 7,36 (Μ, 1Η) , 7,37 (D, 1Η) , 7,25 (Μ,2Η), 2,08 (S, 3Η). LCMS: Μ/Ζ 502, 503, 504, 505 (Μ+Η)+.
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-iljamino)fenil]-3-fluorobenzamida (Cmpd 24): 1H NMR (DMS0-D6) 10,33 (S, 1H) , 10,23 (S, 1H) , 9,69 (S, 1H) , 8,50 (D,1H), 8,44 (S, 1H) , 8,21 (D, 2H) , 7,85 (Μ, 1H) , 7,79 (M,1H), 7,73 (D, 2H), 7,61 (Μ, 1H) , 7,50 (Μ, 1H) , 7,36 (M,1H), 7,29 (Μ, 2H), 2,09 (S, 3H). LCMS: M/Z 442 (M+H)+.
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2,6-dimetil-benzamida (Cmpd 12): 1H NMR(DMSO-D6) 10,37 (S, 1H) , 10,20 (S, 1H) , 8,55 (S, 1H) , 8,49(D, 1H), 8,22 (D, 2H), 7,72 (D, 2H), 7,36 (D, 2H) , 7,22 (M,3H) , 7,12 (D, 2H), 2,33 (S, 6H) , 2,08 (S, 3H) . LCMS: M/Z452 (M+H)+.
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]piridina-4-carboxamida (Cmpd 14): 1H NMR(DMSO-D6) 10,59 (S, 1H) , 10,34(S, 1H) , 9,71 (S, 1H) , 8,80(DD, 2H), 8,50 (Μ, 2H) , 8,21 (D, 2H) , 7,90 (DD, 2H) , 7,75(D, 2H) , 7,51 (Μ, 1H), 7,37 (D, 1H) , 7,31 (Μ, 2H) , 2,09 (S,3H). LCMS: M/Z 425 (M+H)\
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2,3,4,5,6-pentafluorobenzamida (Cmpd 15):1H NMR (DMSO-D6) 10,97 (S, 1H) , 10,20 (S, 1H) , 9,75 (S,1H) , 8,50 (D, 1H), 8,33 (S, 1H) , 8,17 (D, 2H) , 7,72 (D,2H), 7,55 (Μ, 1H) , 7,38 (D, 1H) , 7,32 (Τ, 1H) , 7,24 (D,1H), 2,08 (S, 3H). LCMS: M/Z 514 (M+H)+.
N-[3-({4-(4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2,6-dicloro-benzamida (Cmpd 1): 1H NMR(DMSO-D6) 10,15 (s, 1H) , 8,68 (t, 1H) , 8,27 (d, 1H) , 8,04(d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,13 (t,1H), 7,06 (d, 1H), 3,41 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,06 (s,3H), 1,80 (m, 2H). LCMS: m/z 458 (M+H)+.
2,6-dicloro-N-(3-{(4-(2,4-diclorofenil])pirimidin-2-il]amino}propil)benzamida (Cmpd 2): 1H NMR (DMSO-D6) 8,63(s, 1Η), 8,36 (d, 1Η), 7,73 (s, 1Η), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d,1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 6,79 (d, 2H) , 3,37 (m,2H) , 3,27 (m, 2H) , 1,75 (t, 2H). LCMS: m/z 471 (M+H)+.
4-(2,4-diclorofenil)-N-{3-[(2-piperidin-l-iletil)oxi]fenil}pirimidin-2-amina (Cmpd 19): 1H NMR (DMSO-d6) 9,79 (s, 1H), 8,58 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H),7,58 (m, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 7,10 (m, 2H) , 6,50 (dd, 1H) ,3,98 (t, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,47 (m, 4H) , 1,46 (m, 4H) ,1,36 (m, 2H). LCMS: m/z 443 (M+H)+
N-(3-{[4-(4-aminofenil)piximidin-2-il]amino}propil)-2,6-diclorobenzamida (Cmpd 6) : 1H NMR (400 MHζ, DMSO) : δ8, 76-8, 79 (m, 1H), 8,45 (d, 6,0 Hz, 1H), 7,94-8, 06 (m, 3H) ,7,56 (m. 1H) , 7,52-7,51 (m, 1H) , 7,50 (s, 2H) , 7, 43-7,52(m, 2H) , 7, 36-7, 42 (m, 1H) , 7, 22-7, 34 (bs, 1H) , 3,44-3,64(bs, 2H) , 3, 32-3, 40 (m, 2H) , 1,02-1, 52 (bs, 2H) . LC/MSMH=416.
2,6-dicloro-N-(3-{[4-(2,3-diidro-l-benzofuran-6-il)pirimidin-2-il]amino}-propil)benzamida (Cmpd 4): 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8,724 (t, 5,6Hz, 1H) , 8,29 (d, 5,6 Hz,1H), 8,41-8,18 (bs, 1H), 7,92-8,15 (bs, 1H) , 7, 49-7, 52 (m,2H), 7,41-7,45 (m, 2H), 7,14-7,23 (bs, 1H), 6,88 (d, 8,4Hz,1H) , 4,61-4,65 (m, 2H) , 3, 62-3, 93 (bs, 1H) , 3,39-3,51 (bs,1H) , ' 3, 33-3, 36 (m, 2H) , 3, 23-3,27 (m, 2H) , 1, 80-1,87 (bs,2H) . LC/MS MH=443.
2,6-dicloro-N-[3-({4-[4- (dimetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-benzamida (Cmpd 3): 1H NMR (400 MHζ,DMSO): δ 8,66 (t, 5,6Hz, 1H) , 8,17 (d, 5,2 Hz, 1H) , 7,95(d, 8,8 Hz, 2H) , 7, 47-7, 49 (m, 2H) , 7,38-7,42 (m, 1H) ,6, 95- 6, 97 (m, 2H) , 6, 72-6,75 (m, 2H) , 3,37-3,43 (m, 2H) ,3,26-3,32 (m, 2H), 2,96 (s, 6H), 1,79 (t, 6.8Hz, 2H). LC/MSM-H=442.
N-[3—({4—[4—(acetilamino)fenil]-5-metilpirimidin-2-il}amino)fenil]-2,6-diclorobenzamida (Cmpd 25): 1H NMR
(400MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 9,57 (s,1Η) , 8,38 (s, 1Η) , 8,16 (s, 1Η) , 7,72 (s, 4Η) , 7,60-7,50(m, 4Η) , 7,26-7, 23 (m, 2Η) , 2,26 (s, 3Η) , 2,09 (s, 3Η) .LCMS (ΕΙ) C26H22CI2N5O2: 506 (Μ+Η).
N[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]-5-fluoropirimidin-2-il}amino)fenil]-2,6-diclorobenzamida (Cmpd 28): 1H NMR(400MHz, DMSO-de) δ 10,72 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H) , 9,78 (s,1H), 8,59 (d, J = 4, OHz, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,12 (d, J =8, 4Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8Hz, 2H) , 7,61-7,58 (m, 2H) ,7,51 (dd, J = 8,8, 6,8Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8,4Hz, 1H) ,7,-28 (t- J = 8, 0 H ζ , 1H) , 7,23 (t, J = 8,0Hz, 1H) , 2,09 (s,3H) . LCMS (EI) C25Hi8Cl2FN5O2: 510 (M+H) .
N-(4-{2-[(4-{[2-(4-etilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]oxi}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida(Cmpd 64): 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,222 ppm (s, 1H) ,9,445 ppm (s, 1H) , 8, 457 ppm (d, 1H) , 8,119 ppm (d, 2H) ,7,75 ppm (d, 2H) , 7, 686 ppm (d, 2H) , 7,299 ppm (d, 1H) ,6, 922 ppm (d, 2H) , 4,76 ppm (s, 2H) , 3, 465 ppm (bs, 4H) ,2,4 ppm (m, 4H), 2,31 ppm (m, 2H), 2,091 ppm (s, 3H) , 1,02ppm (t, 3H) ; MS (EI) C26H30N6O3: 475, 4 (MH+).
l-etil-3-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)uréia (cmpd 250 HCl) (Cmpd 250): 1H-NMR (400MHz,d6-DMSO): 10,064 ppm (s, 1H), 9,305 ppm (s, 1H), 8,483 ppm(d, 1H) , 8,105 ppm (d, 2H), 7, 832 ppm (bd, 2H), 7, 603 ppm(d, 2H) , 7,54 ppm (bs, 2H) , 7,431 ppm (d, 1H) , 6,55 ppm(bs, 1H) , 3,89 ppm (bs, 4H), 3,426 ppm (bs, 4H), 3,15 ppm(m, 2H) , 1,08 ppm (t, 3H) ); MS (EI) C23H26N6O2HCl: 419,3(MH+) .
N-[6-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-ii}amino)pirimidin-4-il]-2,6-diclorobenzamida (Cmpd 301):
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 11,55 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 10,2(s, 1H), 9,32 (s, 1H) , 8,68 (d, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,4 (d,2H), 7,74 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,62-7,5 (m, 3H), 2,03 (s,3H) ; MS (EI) para C23Hi7Cl2N7O2:494 (MH+).N-[4-(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida (Cmpd 232): 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) :10,3 (s, 1H) , 9,6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,78(t, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,23 (d, 2H) , 3,58 (t,4H) , 3,4 (s, 2H) , 2,33 (t, 4H) , 2,1 (s, 3H) ; MS (EI) paraC23H25N5O2: 404 (MH+) .
4-(lH-indol-5-il)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (Cmpd 254): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 11,35 ppm (s,1H), 9,33 ppm (s, 1H), 8,41 ppm (m, 2H), 7,94 ppm (dd, 1H),7,-71 ppm (d. 2H) , 7.50 ppm (d, 1H) , 7,44 ppm (t, 1H) , 7,33ppm (d, 1H) , 6,94 ppm (d, 2H) , 6,57 ppm (s,lH), 3,75 ppm(m, 4H) , 3,05 ppm (m, 4H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI)C24H25N5O2: 372, 3 (MH+).
N-(3-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)aminoJpirimidin-4-il}fenil)acetamida (Cmpd 79): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,14 ppm (s, 1H), 9,45 ppm (s, 1H), 8,49 ppm (d, 1H) , 8,40ppm (s, 1H) , 7,77 ppm (d, 1H), 7,70 ppm (d, 3H), 7,45 ppm(t, 1H) , 7,20 ppm (d, 1H) , 6,93 ppm (d, 2H) , 3,74 ppm (m,4H) , 3,04 ppm (m, 4H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C24H25N5O2:390,1 (MH+).
4-[4-(metilóxi)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina (Cmpd 252): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,37 ppm (s, 1H) , 8,42 ppm (d, 1H) , 8,13 ppm (d,2H) , 7,67 ppm (d, 2H), 7,27 ppm (d, 1H), 7,08 ppm (d, 2H),6, 92 ppm (d, 2H), 3,84 ppm (s, 3H), 3,74 ppm (m, 4H) , 3,04ppm (m, 4H) ; MS (EI) C24H25N5O2: 363, 1 (MH+).
N-(4 —{2 —[(3-piperazin-l-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Cmpd 312): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,32 ppm (s, 1H), 9,55 ppm (s, 1H), 8,50 ppm (d, 1H), 8,13ppm (d, 2H), 7,78 ppm (d, 2H), 7,68 ppm (s, 1H), 7,35 ppm(dd, 2H), 7,20 ppm (t, 1H) , 6,63 (dd, 1H) , 3,38 (m, 4H) ,.3,25 (m, 4H) , 2,13 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C22H24N6O: 389,1(MH+)2-amino-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-fenil-acetamida (Cmpd 573): 1H-NMR (400MHz,(d6-DMSO) : 11,93 ppm (s, 1H) , 10,18 (s, 1H) , 9,08 ppm (s,2H) , 8,58 ppm (d, 1H), 8,18 ppm (d, 2H), 7,98-7, 88 ppm (m,2H) , 7, 82- 7, 75 ppm (m, 2H) , 7, 60-7, 40 ppm (m, 6H) , 7,30ppm (s, 2H) , 5,52-5, 46 (m, 1H) , 4,10 (t, 4H) , 3,57 (t, 4H) ;MS (EI) C28H28N6O2: 481,3 (MH+).
N-(4-{2-{(4-morfolin-4-ilfenil)aminoIpirimidin-4-il}fenil)-L-alaninamida (Cmpd 577): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,387 ppm (s, 1H), 8,443 ppm (d, 1H), 8,127 ppm (d,2H) , 7, 825 ppm (d, 2H) , 7,676 ppm (d, 2H) , 7,287 ppm (d,1H) , 6, 939 ppm (d, 2H) , 3, 747 ppm (m, 4H) , 3, 457 . ppm (q,1H), 3,050 ppm (m, 4H), 1,896 ppm (s, 3H (AcOH)), 1,243 ppm(d, 3H) ; MS (EI) C23H26N6O2: 419,1 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)valinamida (Cmpd 575): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):9,390 ppm (s, 1H) , 8, 449 ppm (d, 1H) , 8,124 ppm (d, 2H) ,7,815 ppm (d, 2H) , 7, 686 ppm (d, 2H) , 7, 284 ppm (d, 1H) ,6,939 ppm (d, 2H) , 3, 747 ppm (m, 4H) , 3,147 ppm (d, IH),'3, 051 ppm (m, 4H) , 1, 953 ppm (m, IH ), 1, 864 ppm (s, 3H(AcOH)), 0, 943 ppm (d, 3H) , 0,871 ppm (d, 3H) ; MS (EI)C25H30N6O2: 446, 2 (MH+).
2-(dimetilamino)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-acetamida (Cmpd197): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,001 ppm (s, 1H) , 9,384ppm (s, 1H) , 8, 440 ppm (d, 1H) , 8,118 ppm (d, 2H) , 7,836ppm (d, 2H) , 7, 673 ppm (d, 2H) , 7, 287 ppm (d, 1H) , 6,939ppm (d, 2H), 3, 745 ppm (m, 4H) , 3,114 ppm (s, 2H) , 3,049ppm (m, 4H) , 2,290 ppm (s, 6H ); MS (EI) C24H28N6O2: 432,5(MH+) .
N-(4-{2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Cmpd 578): 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): ):10,208 ppm (s, 1H) , 9, 358 ppm (s, 1H) , 8, 433 ppm (d, 1H),8,106 ppm (d, 2H) , 7,741 ppm (d, 2H) , 7,648 ppm (d, 2H) ,7, 262 ppm (d, 1H) , 6, 909 ppm (d, 2H) , 3, 050 ppm (m, 4H) ,2,595 ppm (m, 4H), 2,212 ppm (s, 6H ), 2,172 ppm (s, 2H ),2,091 ppm (m, 5H ), 0, 843 ppm (s, 6H) ; MS (EI) C29H39N7O:502,2 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-((l-metil-lH-imidazol-2-il) metil]piperazin-l-il} fenil) ami.no] -pirimidin-4-il}fenil)acetamida (Cmpd 576): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,23 ppm (s, 1H) , 9,37 ppm (s, 1H) , 8,43 ppm (d, 1H) ,8,106 ppm (d, 2H), 7,74 ppm (d, 2H)f 7,65 ppm (d, 2H), 7,26ppm (d, 1H) , 7,10 ppm (s, 1H), 6,92 ppm (d, 2H) , 6,78 ppm(s, 1H) , 3,67 ppm (s, 3H), 3,58 ppm (s, 2H), 3, 39-3,34 ppm(m, 4H) , 3, 02-3, 08 ppm (Μ, 4H), 2,10 ppm (s, 3H); MS (EI)C27H30N8O 482, 6 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-l-il) fenilami.no)pirimidin-4-il) fenil) acetamida (Cmpd 349):1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,22 ppm (s, 1H) , 9,41 ppm, (s,1H), 8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,74 ppm (d, 2H) ,7,69 ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 1H), 6,97 ppm (d, 2H), 3,83ppm (s, 2H) , 3,62 ppm (s, 2H), 3,15 ppm (s, 2H), 3,03 ppm(s, 2H), 2,09 ppm (s, 3H), 2, 02-2, 05 ppm (m, 1H), 0,74-0,76ppm (m, 4H); MS (EI) C26H28N6O2: 456, 5 (MH+).
N-{4-[2-((3-[(4-fenilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida(Cmpd 78): 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 ppm (s,lH), 9,83ppm (s, 1H), 8,53 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (d, 2H), 8,05 ppm(s, 1H), 7,95 ppm (s, 1H), 7,87 ppm (d, 1H), 7,75 ppm (d,2H), 7, 38-7,43 (m, 2H), 7, 20-7, 242 (m, 2H), 7,02 ppm (d,2H) 6,95 ppm (d, 2H), 6,81 ppm (t, 1H) , 3, 68-3, 88 ppm (m,2H), 3,44-3, 65 ppm (m, 2H), 3,02-3,11 ppm (m, 4H), 2,09 ppm(s, 3H) ; MS (EI) C29H28N6O2: 492, 6 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-alaninamida (Cmpd 578): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 11,13 ppm (s, 1H), 9,89 ppm (s, 1H), 8,53 ppm (d,1H) , 8,35 ppm (d, 3H), 8,20 ppm (d, 2H), 7,85 ppm (d, 4H) ,7,49 ppm (br s, 2H) , 7,43 ppm (d, 1H) , 4,14 ppm (m, 1H) ,3,96 ppm (br s, 4H), 3,40 ppm (br s, 4H), 1,50 ppm (s, 3H) ;MS (EI) C23HaeN6O2: 419 (MH4).
(N-(4-{5-metil-2-[(3-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil-acetamida) : 1H-NMR(400MHz, de-DMSO) : 10,17 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,38 (s,1H) , 7,84 (s, 1H), 7,72 (s, 4H) , 7,09 (d, 2H) , 6,51 (dd,1H), 3,74 (t, 4H) , 3,07 (t, 4H) , 2,26 (s, 3H) , 2,09 (s,3H) ; MS (EI) C23H25N5O2: 404, 3 (M+H)+.
(N-(4-{6-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida) : 1H-NMR(400MHz, de-DMSO): 10,18 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 8,09 (d,2H) , 7, 74-7, 70 (m, 4H) , 7,19 (s, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74(t, 4H) , 3,04 (t, 4H), 2,38 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H); MS (EI)C23H25N5O2: 404, 3 (M+H)+.
(N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il}-fenil)acetamida) : 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 8,66 (s, 1H) , 7, 65-7, 59 (m, 4H) , 7,51 (d,2H), 7,33 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 3,87 (t, 4H) , 3,14 (t,4H) ; MS (EI) C26H30N6O3: 458, 1 (M+H)+.
(N- (4-{2- [ (3-aminofenil) amino] -5-metilpirimidin-4-il}fenil)acetamida) I1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,14 (s,1H), 9,19 (s, 1H), 8,33 (d, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,67 (dd,2H) , 7,03 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H) , 6,87 (t, 1H) , 6,17-6,14(m, 1H) , 4,92 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (EI)C19H19N5O: 334, 0 (M+H)+.
(N-(4-{2-[(3-aminofenil)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}fenil) acetamida) I1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,26 (s,1H), 9,41 (s, 1H), 8,54 (d, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 7,78 (d,2H) , 7,03 (s, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H) , 6,20 (d, 1H) , 5,00(s, 2H) , 2,10 (s, 3H) ; MS (EI) Ci8H16FN5O: 338,3 (M+H)+.
(N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)fenil]acetamida): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,26 (s, 1Η) , 9,45 (s, 1Η) , 8,52(d, 1Η) , 8,02 (d,2Η) , 7,78 (d, 2Η) , 7,59 (d, 2Η) , 6,91 (d, 2Η) , 3,35 (bs,4Η) , 3,07 (bs, 4Η) , 2,50 (q, 2Η) , 2,10 (s, 3Η) , 1,04 (t,3Η) ; MS (ΕΙ) C24H27FN6O: 435, 3 (Μ+Η)+.
(Ν-{3-({4-[4-(acetilamino)fenil]-5-metilpirimidin-2-il}amino)fenil]-2,6-dimetilbenzamida): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,32 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,37(s,1H), 8,29 (s, 1H) , 7, 76-7, 70 (m, 4H) , 7,42-7,41 (m, 1H) ,1,25-7, 17 (m, 3H) , 7,11 (d, 2H) , 2,29 (s, 6H) , 2,26 (s,3H) , 2, 09 (s, 3H) ; MS (EI) C28H27N5O2: 466, 3 (M+H).
(N-(4-{2-[(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)amino]-5-fluoropirimidin-4-il}fenil)-acetamida): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,27 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,58(d, 1H) , 8,07 (d,2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,06 (s, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 3,75 (t,8H) , 3,10 (t, 8H) , 2,10 (s, 3H) ; MS (EI) C26H29FN6O3: 493,4(M+H).
(N-{4-[2-(lH-indazol-6-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il]fenil}acetamida): 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,80 (s,1H) , 10,18 (s, 1H), 9,72 (s, 1H) , 8,44(d, 1H) , 8,37 (d,1H), 7,90 (s, 1H), 7, 77-7, 70 (m, 4H) , 7,59 (d, 1H) , 7,28(dd, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ; MS (EI) C20H18N6O:359, 3 (M+H)+.
(N-{4-[2-(lH-indol-5-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il] fenil}acetamida) : 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,90 (s,1H), 10,15 (s, 1H), 9,21 (s, 1H) , 8,32(d, 1H) , 8,00 (d,1H), 7,72 (dd, 2H), 7,66 (dd, 2H), 7,36 (dd, 1H) , 7,28-7,25(m, 2H), 6,33 (t, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS (EI)C2IHi9N5O: 358, 3 (M+H)+.
(N-(4-{5-fluoro-2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida) : 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,26 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,52 (d,1H), 8,02 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 6,93 (d,2H) , 3,74 (t, 4H) , 3,03 (t, 4H) ; MS (EI) C22H22FN5O2: 408,3(M+H)N- (4 - {5-metil-2- [ (4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,41(s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,3 1 (d, 1H) , 7,73 (d, 2H) , 7,66-7, 62 (m, 4H) , 6,89 (d, 2H) , 3,73 (bs, 4H) , 3,02 (bs, 4H) ,2,22 (s, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 0,84-0,81 (m, 4H); MS (EI)C25H27N5O2: 430 (MH+).
N-{4-[2-(lH-indazol-5-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il]fenilJacetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,88 (s,1H), 10,16 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,37(s, 1H) , 8,29 (d,1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,59 (dd,1H) , 7,44 (d, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ; MS (EI)C20Hi8N6O: 359 (MH+) .
N-(4-{2-[(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 (s,1H), 9,36 (s, 1H), 8,48 (d, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 7,74 (d,2H), 7,32 (d, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 3,75 (t,4H) , 3,11 (t, 4H) , 2,09 (s, 3H) ; MS (EI) C26H30N6O3: 475(MH+).
4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il }benzonitrilo: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9,60 (s, 1H) ,8,57 (d, 1H), 8,32 (d, 2H) , 8,03 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) ,7,44 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,05 (t, 4H),; MS(EI) C21H19N5O: 358 (MH+) .
4-(4-fluorofenil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9,46 (s, 1H) , 8,49 (d,1H), 8,22 (dd, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,38 (t, 2H),7.33 (d,1H), 6,93 (dd, 2H) , 3,74 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) , ; MS (EI)C20H19FN4O: 358, 3 (M+H)+.
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-(4-pirimidin-5-ilfenil)pirimidin-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,50(s, 1H), 9,26 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d,2H), 8,02 (d, 2H), 7,69 (d, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 6,94 (d,2H) , 3,75 (t, 4Η) , 3,06 (t, 4Η) ; MS (ΕΙ) C24H22N6O: 411 (ΜΗ+).
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-[4-(piridin-2-ilamino)fenil]pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):9, 42 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,23 (dd, 1H) ,8,09 (dd, 2H), 7,86 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,65-7,61 (m,1H), 7,25 (d, 1H) , 6, 96-6, 90 (m, 3H) , 6,84-6,81 (m, 1H) .3,75 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) ; MS (EI) C25H24N6O: 425 (MH+).
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-[4-(piridin-3-ilamino)fenil]pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):9,33 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,40 (d, 1H) ,8,14 (dd, 1H), 8,08 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7, 63-7, 60 (m,1H), 7,32 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,19 (dd, 2H) , 6,93 (d,2H) , 3,74 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) ; MS (EI) C25H24N6O: 425 (MH+).
N-(4-(2-{[4-(4-D-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,45 (d,1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,69 (d,2H), 7,30 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H), 4, 09-4, 04 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 4H) , 3, 09-3, 03 (m, 4H) , 2,92(t, 2H), 2,10-2,03 (m, 1H) , 1, 85-1, 77 (m, 1H) , 1,71-1,64(m, 2H) , 1,19 (d, 3H) ; MS (EI) C28H34N8O2: 515 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-L-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,45 (d,1H),8,34 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H) ,7,30 (d, 1H), 6,97 (d, 2H) , 4,06-4,01 (m, 1H) , 3,77-3,73(m, 1H), 3,67-3,61 (m, 4H) , 3, 09-3, 02 (m, 4H) , 2,92 (t,2H) , 2,10-2,03 (m, 1H) , 1, 85-1,77 (m, 1H) , 1,71-1,64 (m,2H) , 1,18 (d, 3H) ; MS (EI) C28H34N8O2: 515 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(piperazin-l-ilacetil)piperazin-l-il] fenilJamino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,45 (d,1Η), 8,28 (s, 1Η), 8,13 (d, 2Η) , 7,84 (d, 2Η) , 7,68 (d,2Η) , 7,30 (d, 1Η), 6,96 (d, 2H) , 3,76-3,73 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 4H) , 3,19 (s, 2H) , 3,10-3,02 (m, 4H) , 2,91 (t,2H), 2,81 (bs, 4H), 2,44 (bs, 4H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,71-1,64 (m, 2H) ; MS (EI) C3iH39N9O2: 570(MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-l-il] fenil }amino)pirimidin-4-il] fenil}-D-alaninamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 9,43 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,17 (d,2H), 7,80 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 6,98 (d,2H) , 3, 82-3, 78 (m, 4H) , 3, 66-3, 62 (m, 4H) , 3, 09-3, 03 (m,4H), 2,97-2,90 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,03 (d, 6H); MS (EI)C27H33N7O2: 488 (MH+) .
N-[4-(2-{[4-(4-D-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-alaninamida: 1H-NMR(400MHz, de-DMSO) : 9,42 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,33 (s,1H), 8,13 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,30 (d,1H), 6,98 (d, 2H) , 4,13-4,07 (m, 1H) , 3, 70-3,59 (m, 5H) ,3,11-3,01 (m, 4H) , 1,27 (d, 3H) , 1,21 (d, 3H) ; MS (EI)C26H32N8O2: 489 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[4-(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}amino)-pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,19(s, 1H) , 9,42 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,84 (d,2H), 7,68 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,89 (t,1H) , 3, 74-3, 69 (m, 4H) , 3, 67-3,63 (m, 4H) , 3, 45-3, 37 (m,1H) , 3, 09-3,02 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) , 2, 08-1, 99 (m, 3H) ,1, 84-1,76 (m, 1H) , 1,70-1, 64 (m, 2H) / MS (EI) C30H35N7O3: 542(MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}amino)-pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,22(s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,83 (d,2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H), 4,72 (dd,IHJf 3, 82-3, 72 (m, 3Η) , 3, 69-3, 58 (m,4H), 3, 08-3, 02 (m,4Η) , 2,91 (t, 2Η) , 2,11-1,99 (m, 3Η) , 1, 88-1,79 (m, 3Η),1,71-1,66 (m, 2Η) ; MS (ΕΙ) C30H35N7O3: 542 (ΜΗ+).
N-(4-{5-cloro-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0): 10,30 (s, 1H) , 9,67 (s, 1H) , 8,52 (s,1H) , 7,82 (s, 4H) , 7,59 (d, 2H) , 6,90 (dd, 2H) , 3,84 (dd,1H) , 3, 74-3, 72 (m, 4H) , 3, 04-3, 02 (m, 4H) , 2,97 (t, 2H),2,15-2,09 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 2H); MS(EI) C25H27CIN6O2: 479 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-(2-(pirrolidin-1-il)acetil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il) feni.1) pirrolidina-2-carboxamida: 1H-NMR (4OOMHz, d6-DMSO): 10,21 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,12 (d,2H), 7,84 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d,2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,69-3,59 (m. 4H), 3,07-3,01 (m,4H), 2,91 (t, 2H), 2,50 (t, 4H), 2,48 (s, 2H), 2,11-2,02(m, 1H), 1, 86-1, 78 (m, 1H), 1, 72-1, 63 (m, 6H); MS (EI)C3iH38N8O2: 555 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-(2-morfolinoacetil)piperazin-l-il) fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,19 (s, 1H) , 9,41(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,84 (dd, 2H) , 7,68(d, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 3,74-3, 69 (m," 3H) ,3, 61-3, 57 (m, 6H), 3,19 (s, 2H), 3,11-3,09 (m, 2H) , 33, 04-3,01 (m, 2H) , 2,90 (t, 2H) , 2,41 (bs, 4H), 2,11-2,02 (m,1H), 1, 84-1, 76 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 2H) ; MS (EI)C3iH38N8O3: 571 (MH+).
N-{4-[2-({4-[2-(metilóxi)etil]-3,4-diidro-2H-l,4-benzoxazin-7-il}amino)-pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) .: 10,19 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,42(d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 7, 28-7,25 (m, 2H) ,7,17 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H) , 4,15 (t, 2H) , 3,72 (dd, 1H) ,3,52 (t, 2H) ) , 3,41-3,36 (m, 4H) , 3,27 (s, 3H) , 2,90 (t,2H) , 2,10-2,01 (m, 1H) , 1, 84-1, 75 (m, 1H) , 1, 70-1, 63 (m,2H) ; MS (EI) C26H3ON6O3: 475 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil|piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,20(s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,84 (d,2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 4,72 (dd,1H) , 3, 82-3, 72 (m, 3H) , 3, 69-3,58 (m, 4H) , 3, 08-3, 03 (m,4H) , 2,90 (t, 2H) , 2,11-1,98 (m, 3H) , 1, 88-1, 75 (m, 3H) ,1,70-1,65 (m, 2H) ; MS (EI) C30H35N7O3: 542 (MH+).
N-(4-{2-[ (4-{4-| (2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,20(s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,84 (d,2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 4,72 (dd,1H) , 3, 82-3, 72 (m, 3H) , 3, 69-3,58 (m, 4H) , 3, 08-3, 03 (m,4H) , 2,91 (t, 2H) , 2, 09-1, 98 (m, 3H) , 1,88-1, 75 (m, 3H) ,1, 70-1, 63 (m, 2H) ; MS (EI) C30H35N7O3: 542 (MH+).
N-{4-[2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilamino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,17 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,38 (d,1H), 8,10 (dd, 2H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,29 (s, 1H) , 7,21-7,18 (m, 2H) , 6,40 (d, 1H) , 5,36 (s, 1H) , 3,72 (dd, 1H) ,3,15 (t, 2H) , 2,90 (t, 2H) , 2,67 (t, 2H) , 2,10-2,01 (m,- 1H), 1,84-1,76 (m, 3H), 1,69-1,63 (m, 2H) ; MS (EI)C24H26N6O: 415 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,20 (s,1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,06 (d, 2H) , 7,75-7,65(m, 4H) , 7, 42-7, 24 (m, 6H) , 6,95 (d, 2H) , 5,04 (s, 2H) ,2,04 (s, 3H) . MS (EI) para C25H22N4O2: 411 (MH+).
4-(4-aminofenil)-N-[4-(fenilóxi)fenil]pirimidin-2-amina: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,42 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,08 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H), 7,43-7, 37 (m, 3H), 7,26-7,15 (m, 3Η) , 7, 07-6, 95 (m, 3Η) . MS (ΕΙ) para C22H18N40:355 (ΜΗ+).
N-(4- (2-{[4-(fenilóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,20 (s,1H) , 9,64 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,85 (d,2H) , 7,75 (d, 2H) , 7, 38-7, 32 (m, 3H) , 7,10-7,03 (m, 3H) ,6,97 (d, 1H) . MS (EI) para C24H20N4O2: 397 (MH+).
N- (4-{2- [ (4-{ [2-(metilóxi)etil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil) acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,18 (s, 1H) ,9,08 (s, 1H), 8,38 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) ,7,43 (d, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 6,58 (d, 2H) , 5,20 (t, 1H) ,3,43 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 2,04 (s, 3H). MS(EI) para C2iH23N5O2: 378 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[(piridin-4-ilmetil)oxi]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,60(s, 2H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7, 79-7,72 (m, 4H) ,7,43 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 5,08 (s,lH), 2,03(s, 3H) . MS (EI) para C24H21N5O2: 412 (MH+).
N-(4-{2-[(4-ciclohexilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s,1H) , 9,53 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,78- 7,70(m, 4H) , 7,35 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 2,43-2, 40 (m, 1H) ,2, 08 (s, 3H) , 1,82-1,68 (m, 4H), 1,42-1,20 (m, 6H) . MS (EI)para C24H26N4O: 387 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino]fenilJamino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida:1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) ,8, 39 (d, 1H) , 8,08 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) ,7,20 (d, 1H), 6,60 (d, 2H) , 5,23 (t, 1H) , 4, 02- 3, 97 (m,1H) , 3, 80-3,77 (m, 1H) , 3,65-3,60 (m, 1H) , 3, 08-3, 00 (m,2H), 2,07 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 3H), 1,62-1,57 (m, 1H). MS(EI) para C23H25N5O2: 404 (MH+) .Ν-{4-[2-({4-[(fenilmetil)amino]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s,1 H), 9,17 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,44-7,27(m, 5H) , 7,22-7,17 (m, 2H) , 6,57 (d, 2H) , 6,00 (t, 1H) ,4, 25 (d, 2H) , 2,08 (s, 3H) . MS (EI) para C25H23N5O: 410(MH+).
etil [4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil] acetato: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,21(s, 1H), 9,53 (s, 1H) 8,45 (d, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 7,78-7, 70 (m, 4H) , 7,32 (d, 1H) , 7,17 (d, 2H) , 4, 05 (q, 2H) ,3,45 (s, 2H) , 1,35 (t, 3H) . MS (EI) para C22H22N4O3: 391(MH+).
N- (4-{2-[(3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida: 1H-NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,25 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 7, 80-7,70 (m, 3H) , 7,37 (d,2H) , 7,20 (d, 2H) , 3,75 (t, 4H) , 2,95 (t, 4H) , 2,05 (s,3H) . MS (EI) para C22H22ClN5O2: 425 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-L-serinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 9,50 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,18 (d,2H) , 7,83 (d, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7, 37-7,30 (m, 2H) , 6,90(d, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,72 (t, 4H) , 3,60-3,57 (m, 2H) ,3,43 (t, 1H), 2,92 (t, 4H). MS (EI): 465 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-(lH-tetrazol-l-il)acetamida: 1H NMR (400 MH ζ,d6-DMSO) : 10,90 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44(d, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,30 (d,1H) , 6,95 (d, 2H), 5,58 (s, 2H) , 3,77 (t, 4H) , 3,03 (t,4H). MS (EI): 458 (MH+).
(3S)-3-hidróxi-N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil)amino}pirimidin-4-il)fenil]butanamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,19 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) ,8,17 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,31 (d, 2H) ,6,88 (d, 1H), 4,80 (s, 1H) , 4,15-4,07 (m, 1H) , 3,81 (s,3H) , 3,75 (t, 4H) , 2,96 (t, 4H), 2, 44- 2, 37 (m, 2H), 1,14(d, 3H). MS (EI): 464 (MH+).
(3R)-3-hidróxi-N-[4- (2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]butanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) . 10,19 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) ,8,17 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,31 (d, 2H) ,6,88 (d, 1H), 4,80 (s, 1H) , 4,15-4,07 (m, 1H) , 3,83 (s,3H) , 3,75 (t, 4H) , 2,96 (t, 4H) , 2, 44-2, 37 (m, 2H) , 1,14(d, 3H). MS (EI): 464 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2,5-diidro-lH-pirrole-2-carboxamida: 1H-NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,19 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,8,17 (d, 2H) , 7, 83 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 (s, 1H) ,6, 96 (d, 2H), 6, 02-5,98 (m, 1H) , 5, 93-5, 89 (m, 1H) , 4,60(s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,05 (t, 4H). MS (EI):443 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-iljfenil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,86 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 9,37 (s, br,1H) , 9,28 (s, br, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8, 20 (d, 2H) , 7,95-7,85 (m, 4H) , 7,70 (s, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 4,10 (t, 4H) ,3, 83-3, 78 (m, 2H) , 3,73 (t, 4H) , 3,25-3,18 (m, 1H) , 3,03-2,95 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 1H). MS (EI): 459 (MH+).
2,3-diidróxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,95 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,43(d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,25 (s, 1H) ,6,96 (d, 2H) , 5,95 (s, br, 1H),4,95 (s, br, 1H) , 4,08 (t,1H), 3,78-3,60 (m,6H), 3,03 (t, 4H). MS (EI): 436 (MH+).
1-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-3-etiluréia: 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 9,37 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,40(d,lH), 8,03 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d,2H) , 6,95 (d, 2H) , 6,75 (t, 1H) , 3,58 (t,4H), 3,60 (t, 3H) ,3,15-3,00 (m, 8H) , 2,18 (s, 6H) , 1,05 (t, 3H) . MS (EI) :503 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-3-
(metilóxi)propanamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,22 (s,1H), 9,40 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,10 (d,. 2H), 7,78 (d,2H), 7,67 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 6,95 (d, 2H),3,73-3,58 (m,6H), 3,24 (s, 3H), 3,14-3,00 (m, 6H), 2,60 (t, 3H), 2,20(s, 6H). MS (EI) : 518 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-
il]fenil}ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,26 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,14 (d,2H), 7,78 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,95 (d,2H) , 3, 70-3, 58 (m, 4H) , 3,10-3,00 (m, 6H) , 2,20 (s, 6H) ,1, 84-1,80 (m, 1H) , 0, 83-0, 80 (m,4H).MS (EI): 500 (MH+).N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenilamino)pirimidin-4-il]-fenil}butanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,18 (s, 1H), 9,40 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,12-8,05 (m, 3H) , 7, 80-7, 68 (m, 3H), 7,28 (d, 1H) , 6, 99(d, 2H), 2H) , 3, 70-3, 60 (m,4H), 3,28 (s, 2H) , 3,14-3,00 (m,4H), 2,35-2,20 (m, 8H), 1,64-1,58 (m, 2H), 0,95-0,88(m,3H). MS (EI): 502 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Ν,N-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil)-N2 ,N2-dimetilglicinamida: 1H-NMR (400 MHz5 d6-DMS0) : 10,00 (s,1H), 9,40 (S, 1H), 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,82 (d,2H) , 7,65 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 3,65-3, 57 (m,4H) , 3,23 (s, 2H) , 3,12-3,00 (m, 6H) , 2,28 (s, 6H) , 2,20(s, 6H). MS (EI): 517(MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino) pirimidin-4-il]fenil}-D-alaninamida: 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO): 9,40 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,15 (d,2H), 7,85 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,95 (d,2H) , 3, 70-3, 57 (m, 4H) , 3,50(q, 1H) , 3,18-3,00 (m, 6H) ,1,83 (s, 6H), 1,21 (d, 3H). MS (EI): 503 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,30 (s, 1H), 9,40(s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,78 (d, 2H) , 7,68 (d,2H), 7,25 (d, 1H), 6,95 (d, 2H) , 3,97 (t, 1H) , 3,82-3,70(m, 3H) , 3, 67-3, 60 (m, 4H) , 3,22-3,17 (m, 1H) , 3,12-3,00(m, 4H) , 2,35 (s, 6H) , 2,12-2,05 (m, 2H) . MS (EI): 530(MH+).
(2R)-N-{4-[2-({4-[4-(Ν,N-dimetilglicil)piperazin-l-il ]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,95 (s, 1H), 9,40(s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,88 (d, 2H) , 7,70 (d,2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 4,44-4,41 (m, 1H) , 4,02-3,98 (m, 1H) , 3, 85-3,80 (m, 1H) , 3, 68-3, 57 (m, 4H) , 3,18-3,00 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 2,05-1,85 (m, 4H). MS (EI): 530(MH+) .
(2S)-N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-l-il] fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 9,95 (s, 1H), 9,40(s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,70 (d,2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,98 (d, 2H), 4, 45-4, 42 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H) , 3, 85-3, 80 (m, 1H) , 3,70-3,57 (m, 4H) , 3,20(s, 2H) , 3,10-3,00 (m, 6H) , 2,22 (s, 6H) , 2,05-1,85 (m,4H). MS (EI): 530 (MH+).
N-(4-{2-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 11,38(s, 1H) , 10,10 (s, 2H), 9,03 (s, br, 1H), 8,75 (s, br, 1H) ,8,60 (d, 2H) , 8,30-8,20 (m, 3H) , 7,85 (d, 2H) , 7,55 (d,2H), 4, 48-4, 42 (m, 1H) , 3, 82-3, 70 (rti, 8H) , 3,37-3,20 (m,2Η) , 2, 43-2, 40 (m, 1Η) , 2,10-1,95 (m, 3Η) . MS (ΕΙ): 446(ΜΗ+).
l-hidróxi-Ν-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-ciclopentanecarboxamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,95(s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (d, 2H) , 7,95 (d,2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 7, 05-6, 95 (m, 2H) , 5,68(s, br, 1H) , 3, 80-3,70 (m, 4H) , 3,15-3,05 (m, 4H) , 2, ΙΟ-Ι,97 (m, 3H) , 1, 87-1, 68 (m, 5H) . MS (EI): 460 (MH+).
2-hidróxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,95 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H),8,12 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 728 (d, 1H),6,95 (d, 2H), 5,75 (t, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,78- 3, 70 (m,4H), 3,10-3,00 (m, 4H). MS (EI): 406 (MH+).
3-cloro-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino] pirimidin-4-il} fenil) piridi.na-4-carboxamida :1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,68 (s, 1H) , 11,00 (s, 1H),9,43 (s, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,70 (d, 1H) , 8,50 (d, 1H),8,20 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7, 75- 7, 65 (m, 3H) , 7,32 (d,1H), 6,95 (d, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,05 (t, 4H). MS (EI): 487(ΜΗ+).
N-{4-[2-({4-[4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): 10,24 (s, br, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,44(d, 2H), 8,13 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,27 (d,1H), 6,95 (d, 2H) , 3, 78-3, 57 (m, 5H) , 3,15-3,00 (m, 6H),2,93 (t, 2H), 2,18 (s, 6H), 2, 08-2,00 (m, 1H), 1,93-1,88(m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H). MS (EI): 529 (MH+).
N- (4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)propanamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,18 (s,br, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,78 (d,2H), 7,63 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,77 (t,4H), 3,07 (t, 4Η), 2,16 (q, 2Η), 1,10 (t, 3Η). MS (ΕΙ): 404(ΜΗ+).
N- (4- {2- [ (4-morfolin-4-ilfenil) ami.no]pirimidin-4-il}fenil)-2-piridin-3-ilacetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (d,2H) , 7,88 (d, 2H) , 7, 73-7, 45 (m, 5H) , 7,32 (d, 1H) , 6,95(d, 2H), 3,77 (t, 4H), 3,03 (t, 4H). MS (EI): 467 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)pirimidina-5-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,82 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,31 (s,2H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (d, 2H) , 7,97 (d, 2H) , 7,70 (d,2H), 7,33 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,77 (t, 4H) , 3,03 (t,4H). MS (EI): 454 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}pirimidin-4-il) fenil] acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,25 (s,1H), 9,62 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,94 (s, 1H),7.76 (d, 2H), 7,62 (d, 1H) , 7,36 (d,lH), 7,26 (t, 1H) , 6,9(d, 1H) , 3,6 (t, 4H) , 3,45 (s, 2H) , 2,39 (t, 4H) , 2,1 (s,3H), 1,86 (s, 3H) . MS (EI) para C23H25N5O2: 404 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(1,3-dioxan-2-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,22 (s,1H), 9,68 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, 2H),7.77 (d, 2H), 7,58 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H.) , 7,28 (t, 1H),6,98 (d, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,2 (dd, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,1(s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,5 (dd, 1H). MS (EI) para C22H22N4O3:391 (MH+).
N-(4-{2-[(6-aminopiridin-2-il)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,22 (s,1H), 8,93 (s, 1H), 8,55 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,75 (d,2H), 7,57 (d, 1H), 7,45-7,4 (m, 2H), 6,12 (d, 1H) , 5,78 (s,2H), 2,08 (s, 3H). MS (EI) para Ci7Hi6N6O : 321 (MH+).
N-(4-{2-[(6-aminopirimidin-4-il)amino]pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,25 (s, 1H),9,72 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,2-8,15 (m, 3H),7,8 (d, 2H),7,52 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 6,8 (br,2H), 2,08 (s, 3H) . MS(EI) para Ci6Hi5N7O : 322 (MH+) .
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-quinolin-6-ilpirimidin-2-amina: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9,57 (s, 1H) , 9,0 (d, 1H) ,8,8 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 2H), 8,18 (d, 1H) , 7,72(d, 2H), 7,63 (q, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,96 (d, 2H) , 3,75 (t,4H) , 3,07 (4H) . MS(EI) para C23H2IN5O: 384 (MH+).
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-quinoxalin-6-ilpirimidin-2-amina: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,6 (s, 1H), 9,04 (d, 2H),8, 88 (s, 1H) , 8,63 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,7(d, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 3,75 (t, 4H) , 3,06 (t,4H) . MS (EI) para C22H20N6O: 385 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-metilpirimidin-4-il)fenil]-D-alaninamida: 1H NMR (400MHz,d6-DMSO) : 9,25 (s, 1H) , 8,3 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,66 (d,2H) , 7,6 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,5 (q, 1H) , 3,03 (t, 4H) ,2,5 (t, 4H), 2,35 (q, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,23 (d, 3H) , 1,02(t, 3H) . MS (EI) para C26H33N7O : 460, 5 (MH+).
N-[4 —(2 —{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-metilpirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: 1H NMR (400MHz,d6-DMSO): 10,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,8 (d,2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 3,73 (m,1H) , 3,03 (t, 4H) , 2,9 (t, 2H) , 2,5 (t, 4H) , 2,36 (q, 2H) ,2,2 (s, 3H) , 2,1-2,0 (m, 1H) , 1,85-1, 75 (m, 1H) , 1,67(p,2H), 1,02 (t, 3H) . MS (EI) para C28H35N7O : 486 (MH+).
N-etil-4-{4-[(4-{4-[(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)amino]fenil}pirimidin-2-il)amino]fenil}piperazina-l-carboxamida: 1H NMR (400MHz,(d6-DMS0) : 9,93 (s, 1H) , 9,4 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,13(d, 2H) , 7,88 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,3 (d, 1H) , 6,96 (d,2H) , 6,6 (t, 1H) , 4,43 (t, 1H) , 4,0 (q, 1H) , 3,86 (q, 1H) ,3,42 (t, 4H) , 3,05 (ρ, 2H) , 3,01 (t, 4H) , 2,27-2,17 (m,1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,88 (ρ, 2H), 1,02 (t, 3H). MS (EI)para C28H33N7O3: 516 (MH+) .N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-lH-imidazole-4-carboxamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,76(br, 1H) , 10, 12 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,13(d, 2H) , 8,01 (d, 2H), 7,87 (s, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,3 (d,1H), 6,93 (d, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,05 (t, 4H). MS (EI) paraC24H23N7O2: 442 (MH+) .
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-lH-pirrole-2-carboxamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 11,75 (s, 1H) , 10,0 (s,1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 7,92 (d,2H), 7,7 (d, 2H), 7,3 (d, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,0 (s, 1H) ,6,93 (d, 2H) , 6,2 (d, 1H) , 3,74 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) . MS(EI) para C25H24N6O2: 441 (MH+) .
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-lH-imidazole-2-carboxamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 13,2 (br, 1H), 10,65 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,44 (d,1H) , 8,15 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,4-7,2 (m,3H), 6,95 (d, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,05 (t, 4H) . MS (EI) paraC24H23N7O2: 442 (MH+).
N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-(2-(piridin-3-il)-etilamino)acetamida: 1H-NMR (4OOMHz,d6-DMS0) : 9,00 (s, 1H) , 8,92 (d, 1H) , 8,64 (d, 1H) , 8,35(d, 1H), 8,17-8,14 (m, 3H) , 7,75 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) ,7,22 (d, 1H), 7,00 (d, 2H) , 3, 89-3, 79 (m, 4H) , 3,33-3,21(m, 2H) , 3,15-3,07 (m, 4H) , 1,92 (s, 2H) ; MS (EI): 510,4(MH+).
2-(3-(4-metilpiperazin-l-il)propilamino)-N-(4-(2-(4-morfolinofenil-amino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 8,36 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,75 (d,2H), 7,61 (d, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 3,87-3,81(m, 4H) , 3,68 (s, 2H) , 3,13-3,07 (m, 4H) , 2,98-2, 88 (m,2H) , 2, 82-2, 62 (m, 8H) , 2,39 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 1,89-1,79 (m, 2H); MS (EI): 512,6 (MH+).2-(l-metilpiperidin-4-ilamino)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)-pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 8,35 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,75 (d,2H) , 7,61 (d, 2H), 7,22 (d, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 3,87-3,81(m, 4H) , 3,47 (s, 2H) , 3,15-3,09 (m, 4H) , 3,06-2, 95 (m,2H) , 2, 69-2,55 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 38-2, 22 (m, 2H) ,2, 03-1, 93 (m, 2H) , 1,90 (s, 2H) , 1, 63-1, 43 (m, 2H) ; MS(EI) : 545, 2 (MH+) .
2- (2-amino-2-oxoetilamino)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 8,27 (d, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 7,68 (d,2H) , 7,53 (d, 2H), 7,13 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 4,54 (s,2H), 3, 79-3, 73 (m, 4H) , 3,39 (s, 2H) , 3,06-3, 00 (m, 4H) ,1,86 (s, 2H); MS (EI): 462,1 (MH+).
2-morfolino-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,0 (s,1H), 9,40 (s, 1H), 8,45 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,82 (d,2H), 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 3,78-3,70(m, 4H) , 3,69-3,61 (m, 4H) , 3, 08-3,02 (m, 4H) , 2,56-2,46(m, 4H); MS (EI): 475,3 (MH+).
2-((2-aminoetil)(metil)amino)-N-(4- (2- (4-morfolinofenilamino)-pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 8,36 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,76 (d,2H), 7,62 (d, 2H), 7,22 (d, 1H) , 7,00 (d, 2H) , 3,89-3,81(m, 4H) , 3,51 (s, 2H) , 3,14-3,07 (m, 4H) , 3, 03-3, 96 (m,2H) , 2, 94-2,88 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) ; MS (EI) C25H3IN7O2:462, 4 (MH+) .
2-(lH-pirazol-5-ilamino)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 8,35 (d, 2H) , 8,12 (d, 2H) , 7,74 (d,2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 6,99 (d,2H), 5,69 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3, 86- 3,80 (m, 4H) , 3,14-3,07 (m, 4H), 1,96 (s, 2H); MS (EI): 471,1 (MH+).N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-(piperazin-l-il)-acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,39 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) , 8,87 (s, 2H) , 8,48 (d, 1H) ,8,17 (d, 1H), 7,80 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 7,33 (d, 1H) ,7,04 (d, 2H), 3,82-3,74 (m, 4H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 4H) , 3, 08-3, 02 (m, 2H) , 2,95 (s, 2H) , 2,79 (s,2H), 1,96 (s, 2H); MS (EI): 474,2 (MH+).
(S)-benzil 2- (2- (4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenilamino) -2-oxoetilamino)propanoato: 1H-NMR (400MHz, CD30D): 8,25 (d,2H) , 8,01 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 7,30-7,08(m, 5H) , 7,12 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 5,15-5,05 (m, 2H) ,3, 78-3, 73 (m, 4H) , 3,43 (q, 1H) , 3,33 (d, 2H) , 3,05-2,97(m, 4H), 1,28 (d, 3H); MS (EI): 567,2 (MH+).
N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-(pirimidin-4-il-amino)acetamida: 1H-NMR (400MHz, CD30D):10,90 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 9,18 (d, 2H) , 8,78 (S, 1H) ,8,50 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,18 (d, 2H) , 7,82-7, 68 (m,4H) , 7,36 (d, 1H) , 7,11 (d, 2H) , 6,84 (s, 1H) , 5,16 (s,2H), 3, 83-3, 77 (m, 4H) , 2, 54-2, 47 (m, 4H) ; MS (EI): 483,2(MH+).
N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-(piperidin-l-il)-acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,98 (s, 1H), 9,84 (s, lH) , 9,65 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) ,8, 20 (d, 2H) , 7, 90-7,70 (m, 4H), 7,36 (d, 1H) , 7,11 (d,2H) , 4,12-4,07 (m, 2H) , 3,87-3,77 (m, 4H) , 3,62-3, 42 (m,2H), 3,23-3,13 (m, 4H) , 2,51 (s, 2H) , 1, 94-1, 64 (m, 6H) ,1,45-1,38 (m, 2H); MS (EI): 473,4 (MH+).
2-(etilamino)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,78 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,87 (s,2H) , 8,48 (d, 1H) , 8,17 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,71 (d,2H) , 7,33 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 4, 04-3, 97 (m, 2H), 3,82-3,74 (m, 4H) , 3,19-3,02 (m, 6H) , 1,12 (t, 3H) ; MS (EI):433,3 (ΜΗ+).
2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,87 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 9,11 (s,1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,70 (d,2H) , 7,32 (d, 1H), 7,05 (d, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 3,82-3,72(m, 4H), 3,18-3,08 (m, 4H); MS (EI): 456,3 (MH+).
4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)ácidobenzóico: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,56 (s, 1H), 8,55 (d,1H) , 8,27 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,41 (d,1H), 6,97 (d, 2H), 3,80-3,72 (m, 4H), 3,11-3,03 (m, 4H); MS(EI): 377,3 (MH+).
N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-(fenilamino)-acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,29(s, 1H) , 9,59 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,79 (d,2H) , 7,73 (d, 2H), 7,33 (d ,1H), 7,19-7,00 (m, 4H), 6,70-6,50 (m, 3H) , 3, 96- 3,88 (m, 4H) , 3,22-3,12 (m, 4H) / MS(EI): 481,1 (MH+).
4-(4-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-N-(4-morfolinofenil)-pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,53 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 8,35 (d, 2H) , 8,12 (d,2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 3,76-3,70(m, 4H) , 3, 06-3, 00 (m, 4H) , 2,59 (s, 3H) ; MS (EI): 415,3(MH+).
(R)-4-(4-(4-(4-(2-aminopropanamido)fenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-N-etilpiperazina-l-carboxamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d,2H) , 7,82 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,96 (d,2H) , 6,59 (t, 1H), 3,54- 3,46 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 4H),3,12-2,97 (m, 6H) , 1,24 (d, 3H) , 1,02 (t, 2H) , 0,95 (t,2H); MS (EI): 487,1 (MH-).
(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-((R)-pirrolidina-2-carbonil)piperazin-l-il)fenil-amino)pirimidin-4-il) fenil) propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,41 (s,1Η) , 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,69 (d,2H) , 7,29 (d, IH),, 6,97 (d, 2H) , 3,97-3,92 (m, 1H) , 3,72-3,58 (m, 4H) , 3,51-3,42 (m, 2H) , 3,14-2,99 (m, 4H), 2,68-2, 62 (m, 1H) , 2,12- 2,00 (m, 1H) , 1,74-1, 70 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,24 (d, 3H); MS (EI): 513,2 (MH-).
(R) -2-amino-N- (4- (2- (4- (4- ( (S) -pirrolidina-2-carbonil) piperazin-l-il) fenil-amino)pirimidin-4-il) fenil)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9,41 (s,1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 7,69 (d,2H) , 7,29 (d, 1H), 6,97 (d, 2H) , 4,65 (t, 1H) , 3,89-3,81(m, 1H) , 3, 75-3, 58 (m, -3H) , 3, 54-3, 28 (m, 2H) , 3,15-2,98(m, 4H), 2, 72-2, 58 (m, 1H) , 2, 06-1,97 (m, 2H) , 1,74-1,54(m, 2H) , 1,24 (d, 3H)/ MS (EI): 515,4 (MH + ).
N-[4-(2-{[4-(4-L-alanilpiperazin-l-il) fenil] amino}pirimidin-4-il) fenil] -D-alaninamida: IH-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d,2H), 7,83 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,97 (d,2H) , 3,57 (dd, 1H), 3, 68-3, 58 (m, 4H) , 3,46 (dd, 1H), 3,12-2, 98 (m, 4H) , 1,23 (d, 3H) , 1,12 (d, 3H) ; MS (EI): 489,4(MH+).
(R) -2-amino-N- (4- (2- (4- (4- ( (S) -2-aminopropanoil) piperazin-l-il) fenilamino) -pirimidin-4-il)fenil)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9,40 (s,1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 7,68 (d,2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,17 (s, 2H) , 3,12-3,07(m, 1H) , 3, 05-2,98 (m, 1H) , 2,70-2, 64 (m, 4H) , 2,36- 2,28(m, 4H), 1,23 (d, 3H); MS (EI): 544,4 (MH+).
3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-N-(4- (2- (4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il) fenil)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,42 (br s, 1H), 9,41 (s, 1H) , 8,46(d, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) , 7,57 (brs, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,94 (d, 2H) , 4, 83-4, 74 (m, 1H) ,3,78-3,70 (m, 4H), 3,09-3,01 (m, 4H); MS (EI): 474,3(MH+).(R)-2-hidróxi-2-metil-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 9,72 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,41 (d,1H) , 8,08 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,27 (d,1H) , 6,91 (d, 2H) , 5,66 (s, 1H) , 4,21-4,13 (m, 1H) , 3,72(q, 1H) , 3,15 (d, 3H) , 3,12-3,02 (m, 4H) , 1,80-1, 72 (m,1H), 1,59-1,51 (m, 1H) , 1,32 (s, 3H) , 0,82 (t, 3H) ; MS(EI) : 448, 4 (MH+) .
(S)-2-hidróxi-2-metil-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-fenil)butanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,72 (s, 1H), 9,34 (s, 1H) , 8,41 (d,1H), 8,08 (d, 2H), 7,89 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,27 (d,1H) , 6,91 (d, 2H) , 5,66 (s, 1H) , 4,21-4,13 (m, 1H) , 3,72(q, 1H), 3,19-3,11 (d, 3H) , 3, 07-3, 02 (m, 4H) , 1,81-1,71(m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,82 (t, 3H); MS(EI): 448,1 (MH+).
(R) -2-metóxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,07(s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,84 (d,2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 3,89 (q,1H) , 3, 75-3, 67 (m, 4H) , 3,30 (s, 3H) , 3, 04-2, 96 (m, 4H) ,1,31 (d, 3H); MS (EI): 434,3 (MH+).
(S)-2-metóxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,07(s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,84 (d,2H), 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 3,89 (q,1H) , 3, 75-3, 67 (m, 4H) , 3,30 (s, 3H) , 3,04-2, 96 (m, 4H) ,1,31 (d, 3H); MS (EI): 434,3 (MH+).
l-amino-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-ciclopentanecarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,87 (d,2H), 7,68 (d, 2H), 7,30 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 3,78-3,70(m, 4H) , 3, 08-3, 00 (m, 4H) , 2,10-2,00 (m, 2H) , 1,86-1,75(m, 2Η) , 1, 74-1, 62 (m, 2Η) , 1, 60-1, 50 (m, 2Η) ; MS (ΕΙ):459,4 (ΜΗ+).
(S) -2-hidróxi-3,3-dimetil-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 9,83 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d,1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d,1H) , 6,95 (d, 2H) , 5,85 (d, 1H) , 3, 78-3, 70 (m, 4H) , 3,47·(q, 1H) , 3,09-3,01 (m, 4H) , 0,97 (d, 9H) ; MS (EI): 462,4(MH+).
(R)-2-ciclohexil-2-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilami.no) pirimidin-4-il) fenil) acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 9,91 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d,1H) , 6,94 (d, 2H), 5,76 (br s, 1H), 3,85 (d, 1H) , 3,77-3,69(m, 4H) , 3,10-3,02 (m, 4H) , 1,80-1,51 (m, 6H) , 1,30-1,02(m, 5H); MS (EI): 488,1 (MH+).
(S)-2-ciclohexil-2-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 9,91 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d,1H) , 8,12 (d, 2H), 7,89 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d,1H), 6,94 (d, 2H), 5,76 (br s, 1H), 3,85 (d, 1H) , 3,77-3,69(m, 4H) , 3, 07-2, 98 (m, 4H) , 1, 78-1,50 (m, 6H) , 1,25-1,00(m, 5H); MS (EI): 488,1 (MH+).
(S)-2-hidróxi-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,95 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,45 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d,1H) , 6,94 (d, 2H) , 5,87 (br s, 1H) , 4,23-4,15 (m, 1H) ,3,79-3,71 (m, 4H) , 3, 08-3, 00 (m, 4H) , 2,51 (d, 3H) ; MS(EI): 420,4 (MH+).
1-amino-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-ciclobutanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,87 (d, 2H) ,7,68 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 3,79-3,71 (m,4H), 3, 09-3, 00 (m, 4H) , 2, 00-1,85 (m, 4H) , 1, 84-1, 76 (m,2H); MS (EI): 445,4 (MH+).
4-(4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,57 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 8,39 (d, 2H) , 8,26 (d,2H), 7,67 (d, 2H) , 7,44 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,78-3,72(m, 4H) , 3, 09-3, 03 (m, 4H) , 2,46 (s, 3H) ; MS (EI): 415,0(MH+).
N-(4-(2-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il) fenil) -2-fenilacetamida: 1H-NMR (400MHz, d'6-DMSO) :10,45 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) ,7,76 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,38-7,33 (m, 3H) , 7,27 (d,1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 3,10-3,04 (m, 4H) , 2,35(q, 3 Η), 1,89 (s, 2H), 1,03 (t, 2H); MS (EI): 493,1 (MH+).
1-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidin-2-ona: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 8,26(d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,36 (d,1H), -7,25 (d, 2H), 3, 92-3, 84 (m, 5H) , 3,82-3,74 (m, 1H) ,3, 74-3, 60 (m, 1H) , 3, 42-3,30 (m, 4H) , 3, 06-3, 02 (m, 1H) ,2,16-2,06 (m, 2H); MS (EI): 416,1 (MH+).
(S)-2-hidróxi-3-metil-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 9,90 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d,1H), 8,12 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H), 7,29 (d,1H) , 6,94 (d, 2H) , 5,76 (d, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,78-3,73(m, 4H) , 3,08-3, 02 (m, 4H), 0,96 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); MS(EI): 448,3 (MH+).
(R)-2-hidróxi-3-metil-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)butanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 9,90 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d,1H), 8,12 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d,1H), 6,94 (d, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,78-3,73(m, 4H) , 3, 08-3, 02 (m, 4H) , 0,96 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); MS(EI): 448,3 (MH+).(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-(ciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-11)fenil)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,41 (s,1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,68 (d,2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3, 63-3, 56 (m, 2H) , 3,43-3,37 (m, 3H) , 3,18 (d, 1H) , 3, 07-2, 98 (m, 4H) , 2,25- 2,02(m, 4H) , 1, 98-1, 83 (m, 1H) , 1,82-1,70 (m, 1H) , 1,23 (d,3H); MS (EI): 500,2 (MH+).
(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-pivaloilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 9,41 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,13 (d,2H), 7,82 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,95 (d,2H) , 3, 73-3, 67 (m, 4H) , 3, 52-4,42 (m, 1H) , 3,08-3, 02 (m,4H) , 1,25 (s, 3H.) , 1,23 (d, 3H) ; MS (EI): 502, 4 (MH+).
4-[4-(etilamino)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) : 9,202(s, 1H) , 8,3 (d, 2H) , 7,948 (d, 2H) , 7, 689 (q, 2H) , 7,134(d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 6, 657 (d, 2H) , 6,285 (t, 1H) , 3,754(t, 4H), 3,132-3,113 (m, 2H), 3,04 (t, 4H), 1,187 (t, 3H).MS (EI) para C22H25N5O: 376, 3 (MH+).
N-{4-[2-(fenilamino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1HNMR (400 MHz, DMSO): 10, 233 (s, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 8,513(d, 1H) , 8,147 (d, 2H) , 7, 854 (d, 2H) , 7, 774 (d, 2H) ,7, 362-7, 305 (m, 3H) , 6,961 (t, 1H) , 2, 098 (s, 3H) . MS (EI)para Ci8Hi6N4O: 305, 3 (MH+).
N-{4-[2-({4-[(4-etilpiperazin-lil)carbonil]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1HNMR (400 MHz, DMSO): 10, 236 (s, 1H) , 9, 889 (s, 1H), 8,549(d, 1H), 8,167-8,134 (m, 2H), 7,93-7,903 (m, 2H), 7,782 (d,2H), 7,418-7,369 (m, 3H), 3,509 (br s, 4H), 2,378-2,324 (m,6H) , 2, 097 (s, 3H) , 1, 025 (t, 3H) . MS (EI) para C25H28N6O2:445, 4 (MH+) .
N-[4-(2-{[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1HNMR (400 MHz, DMSO) : 10, 237 (s, 1Η), 9, 823 (s, 1H) , 8,541(d, 1H),8,152 (d, 2H), 8,026 (t, 1H) , 7, 847 (d, 1H) , 7,772(d, 2H) , 7, 392 (m, 2H) , 6, 996 (d, 1H) , 3, 76-3, 36 (br s,8H) , 2, 094 (s, 3H) . MS (EI) para C23H23N5O3: 418,3 (MH+).
N-(4-(2-(3-(2-(dimetilamino)etóxi)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil) -acetamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 10,471 (br s, 1H) , 10,42(s, 1H), 9,816 (s, 1H), 8, 534 (d, 1H), 8,158 (d, 2H) , 7,804(d, 2H) , 7,7 (t, 1H) , 7, 413-7, 383 (m, 2H) , 7,29 (t, 1H) ,6, 636 (na, 1H) , 4,381 (t, 2H) , 3,531 (q, 2H) , 2,883 (d, 6H) ,2,106 (s, 3H) . MS (EI) para C22H25N5O2: 392, 3 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)benzamida: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) : 10,532 (s, 1H) ,9, 407 (s, 1H), 8,47 (d, 1H) 8,189 (d, 2H) , 7, 982 (m, 4H) ,7, 7-7, 54 (m, 5H) , 7, 325 (d, 1H) , 6, 959 (d, 2H) , 3, 747 (t,4H) , 3, 054 (t, 4H) . MS (EI) para C27H25N5O2: 452, 1 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(metilóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 10,222 (s, 1H),9, 433 (s, 1H), 8, 455 (s, 1H), 8,121 (d, 2H) , 7,725 (q, 4H) ,7,293 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H), 3,739 (s, 3H), 2,093 (s, 3H).MS (EI) para C19H18N4O2: 335 (MH+) .
4-(4-clorofenil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) : 9, 488 (s, 1H) , 8,514 (d,1H) , 8,185 (d, 2H), 7, 665-7,606 (q, 4H) , 7,354 (d, 1H) ,6, 918 (d, 2H) , 3,757 (t, 4H) , 3,048 (t, 4H) . MS (EI) paraC20H19CIN4O: 367 (MH+) .
N-[4-(2-{[3-(metilóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 10,235 (s, 1H),9, 633 (s, 1H), 8,52 (d, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 7,65 (t, 1H) ,7, 369 (d, 2H), 7, 209 (t, 1H) , 6,535 (q, 1H), 3,77 (s, 3H) ,2, 092 (s, 3H) . MS (EI) para C19H18N4O2: 335 (MH+).
1-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-3-(fenil-metil)uréia: 1H NMR (400 MHz, DMSO):9, 347 (s, 1H) , 9 (s, 1H) , 8,414 (d, 1H) , 8, 067 (d, 2H) ,7,688 (d, 2H), 7,583 (d, 2H) , 7,351-7,31 (m, 4H), 7,237 (d,2H) , 6,943 (d, 2H) , 6,831 (t, 1H) , 4,33 (d, 2H) , 3, 742 (t,4H) , 3,044 (t, 4H) . MS (EI) para C28H28N6O2: 481,4 (MH+).
N-(4-{2-((4-{4-I(2S)-pirrolidin-2-ilmetil)piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, DMSO) : 10,231 (br s, 1H) , 9, 376 (s, 1H) , 8,443(d, 1H), 8,134 (d, 2H) , 7, 848 (d, 2H), 7,663 (d, 2H), 7,29(d, 1H), 6,936 (d, 2H) , 3,74 (m, 1H) , 3, 505 (m, 1H) , 3,08-2,89 (m, 6H) , 2,64 (m, 2H) , 2, 374 (m, 1H) , 2, 069 (m, 1H) ,1, 938-1,648 (m, 9H) , 1,452 (m, 1H) . MS (EI) para C30H38N8O:527, 3 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2,3-diidro-lH-isoindole-l-carboxamida: 1H NMR(400 MHζ, DMSO) : 11, 345 (s, 1H) , 10, 326 (br s, 1H) , 9,525(s, 1H) , 9, 479 (br s, 1H) , 8, 474 (d, 1H) , 8,19 (d, 2H) ,7, 799 (d, 2H), 7, 7-7, 627 (m, 3H) , 7,469-7,415 (m, 3H) ,7, 323 (d, 1H) , 7, 025 (d, 2H) , 5, 688 (br s, 1H) , 4,578 (m,2H) , 3,757 (s, 4H) , 3,105 (s, 4H) . MS (EI) para C29H28N6O2:492, 58 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-piperazin-l-ilacetil)piperazin-1-ilIfenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 9, 938 (s, 1H), 9,412(s, 1H), 8,456 (d, 1H), 7,135 (d, 2H), 7,886 (d, 2H), 7,691(d, 2H) , 7, 304 (d, 1H) , 6, 975 (d, 2H) , 4,45 (m, 1H) , 4,01(q, 1H), 3,878 (q, 1H), 3,705 (br s, 4H), 3,592 (br s, 4H),3,148 (s, 2H), 3,1 (br s, 2H), 3,02 (br s, 2H), 2,719 (brs, 4H) , 2,354 (br s, 4H) , 2,21 (m, 1H) , 2,021 (m, 1H) ,1, 862 (m, 2H) . MS (EI) para C3xH38N8O3: 571 (MH+).
N-(4-{2-[ (4-{4-[(4-cloro-l-metil-lH-pirazol-3-il)metil]piperazin-l-il}-fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 10,215 (s, 1H) ,9,363 (s, 1H), 8,439 (d, 1H), 8,131 (d, 2H), 7,901 (s, 1H),7,841 (d, 2H), 7,651 (d, 2H), 7,286 (d, 1H), 6,916 (d, 2H),3,802 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,048 (br s, 4H),2,92 (t, 2Η) , 2,568 (t, 4Η) , 2,08 (m, 1Η) , 1,816 (m, 1Η) ,1,691 (m, 2Η) . MS (ΕΙ) para C30H34CIN9O: 572,4 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}-D-prolinamida: 1H NMR
(400 MHz, DMSO) : 10,176 (s, 1H) , 9, 927 (s, 1H) , 8, 374 (d,1H) , 8, 065 (d, 2H), 7, 773 (d, 2H), 7, 587 (d, 2H) , 7,219 (d,1H), 6, 857 (d, 2H), 4, 396 (br s, 1H), 3,715 (t, 1H) , 3,468(br s, 4H) , 2, 996-2, 954 (m, 6H) , 2, 873 (t, 2H) , 2,74 (s,1H0, 2, 368 (t, 2H) 2, 369 (t, 2H) 2, 368 (t, 2H) , 2, 038 (m,1H) , 1, 749 (m, 1H) , 1,61 (m, 2H) . MS (EI) para C27H33M7O2:488, 3 (MH+) .
N-(4-{2-[(4-{4-[(l-metil-lH-pirrol-2-il)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil) -D-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 10,194 (s, 1H) ,9, 349 (s, 1H), 8,42 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7, 822 (d, 2H) ,7,636 (d, 2H), 7,267 (d, 1H), 7,076 (s, 1H), 6,902 (d, 2H),6,75 (s, 1H) , 3,738 (m, 1H), 3,701 (s, 3H), 3,553 (s, 2H),3, 306 (m, 4H) , 3,031 (br s, 4H) , 2, 892 (t, 2H) , 2, 728 (s,1H) , 2, 054 (m, 1H) , 1, 803 (m, 1H) , 1, 647 (m, 2H) . MS (EI)para C3iH36N8O: 538,3 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]piperazin-l-il } fenil) amino] -pirimidin-4-il } fenil) -D-prolinamida : 1H NMR(400 MHz, DMSO) : 8,319-8,251 (m, 3H) , 7,86 (d, 2H), 7,636(d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7, 282 (d, 2H), 4, 479 (t, 1H) , 4,106(m, 1H) , 3,514 (br s, 4H), 3,496-3,303 (m, 11H), 2,252 (m,1H), 2,342 (m, 1H) , 2,19-2,094 (m, 6H), 1,835 (m, 1H) . MS(EI) para C30H36N8O: 528, 5 (MH+).
(2S,3aS,7aS)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-octahidro-lH-indole-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 10, 857 (s, 1H) , 9,84(s, 1H) , 9,714 (br s, 1H) , 8,531 (d, 1H) , 8, 207 (m, 3H) ,7,816 (d, 4H), 7,42 (d, 1H), 4, 448 (m, 1H) , 3,874 (t, 4H) ,3,681 (br s, 1H) , 3,322 (t, 4H) , 2, 504 (m, 2H) , 2,09 (m,1Η), 1,913 (m, 1Η) , 1,615 (m, 4Η) , 1, 371-1, 259 (m, 3Η) . MS(ΕΙ) para C29H34N6O2: 499, 5 (MH+).
N-(4 — {2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-ciclopropano-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO):10, 476 (s, 1H), 9, 383 (s, 1H) , 8, 443 (d, 1H) , 8,123 (d,2H), 7, 768 (d, 2H) , 7,686 (d, 2H) , 7, 279 (d, 1H) , 6, 946 (d,2H), 3,74 (t, 4H), 3,046 (t, 4H), 1,824 (m, 1H), 0,829 (m,4H). MS (EI) para C24H25N5O2: 416 (MH+) .
N-[4-(2-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,38 (s,br, 1H), 9,92 (s, br, 1H), 8,85 (d, 2H), 8,11 (d, 2H) , 7,92(d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,42 (d, 1H) , 3,10 (s,6H), 2,10 (s, 3H). MS (EI): 348 (MH+).
N-(4-{2-((4-clorofenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,30 (s,1H) , 9,88 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,87 (d,2H), 7,75 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,37 (1H), 2,10 (s, 3). MS(EI): 339 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(lH-pirrol-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,26 (br s,1H), 9,78 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,15 (d, 2H) , 7,92 (d,2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,38 (d, 1H) , 7,31 (m,2H), 6,24 (m, 2H). 2,09 (s, 3H). MS (EI): 370 (MH+).
etil 1-[4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il} amino)fenil]-piperidina-4-carboxilato: 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) : 10,25 (s, 1H) , 9,49 (br s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,75 (d, 4HO, 7,30 (d, 1H) , 4,10 (q, 2H) ,3,56 (d, 2H) , 2,86 (br s, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,97 (br d,2H) , 1,35 (m, 2H) , 1,30 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H) . MS (EI): 460(MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-fenilpiperazin-l-il) fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,28 (s, 1H), 9,68 (br s 1H), 9,49 (d, 1H) ,8,14 (d, 2H) , 7,82 (br s 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H) ,7,28 (t, 2Η), 7,08 (d, 2Η), 6,88 (t, 1Η), 3,45 (br s, 8H),2,09 (s, 3H). MS (EI): 465 (MH+).
N-{4-[2-({4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]fenil} amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,28 (s, 1H) , 9,79 (br s, 1H) , 8,47 (d,1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,80 (br d, 2H) , 7,75 (d,2H), 7,37 (d, 2H), 3,69 (br s, 4H), 3,54 (d, 2H) , 2,07 (s,3H), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3H) MS (EI): 418 (MH+).
4-amino-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-tetrahidro-2H-tioopirano-4-carboxamida 1,1-dióxido: IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,06 (br s, 1H) , 9,97 (br s, 1H) , 9,29 (s, 2HO) ,8,56 (d, 1H), 8,21 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 7,89 (d, 1H) ,7,58 (s, 1H), 7,47 (d. 1H), 5,32 (br s, 3H), 3,99 (s, 4H),3,48 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,46 (m, 2H). MS(EI): 523 (MH+).
(2R)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-piperazina-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,33 (br s, 1H) , 10,31 (br s, 1H) , 8,58 (d, 1H) ,8,22 (d, 2H), 7,94 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) ,7,53 (d, 1H), 4,55 (d, 1H) , 4,08 (s, 5H) , 3,54 (s, 5H) ,3,43 (m, 2H), 3,28 (m, 2H). MS (EI): 460 (MH+),
2-amino-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,10 (br s, 1H) , 10,07 (br S, 1H) , 8,89 (d, 2H) ,8,56 (d, 1H) , 8,20 (d, 2H) , 7,98 (d, 2H) , 7,92 (d, 2H) ,7,70 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,10 (br s, 3H),4,40 (s, 4H) , 3,70 (d, 1H) , 3,50 (s, 4H) , 3,39 (d, 4H) ,2, 89 (m, 1H) , 2,71 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,26 (m, 1H) , 1,17(m, 1H). MS (EI): 521 (MH+).
4-amino-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,85 (br s, 1H),9,85 (br s , 1H) , 8,97 (s, 2H) , 8,53 (d, 1H) , 8,20 (d, 2H) ,7,94 (d, 2H) , 7,83 (d, 2), 7,43 (d, 2H) , 4,39 (br s, 3H) ,3,94 (s, 4H) , 3,87 (d, 4H) , 3,72 (m, 4H), 2,45 (m, 2H) ,1,97 (d, 2H). MS (EI): 475 (MH+).
(4S)-4-hidróxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 11,38 (s, 1H), 10,25 (m, 1H), 10,31 (S, 1H),8,84 (m, 1H), 8,57 (d, 1H) , 8,21 (d, 2H) , 7,93 (d, 2H) ,7,87 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 6,62 (m, 1H) ,4, 50 (s, 1H), 4,06 (s, 4H) , 3,53 (s, 4H) , 3,42 (m, 1H)<3,17 (m, 1H), 2,45 (t, 1H), MS (EI): 461 (MH+).
1-acetil-4-amino-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)piperidina-4-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,72 (s, 1H), 8,51(d, 1H) , 8,14 (dd, 2H) , 8,12 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,00(dd. 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 3,70(m, 4H) , 3,68 (d, 1H) , 4,41(m, 4H),3,41 (m, 4H) , 3,01(m, 1H) , 2,93 (m, 4H) , 2,02 (s, 3H) , 1,98 (m, 1H) , 1,84 (m,1H). MS (EI): 516 (MH+).
0-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-serinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): 11,51 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 8,55(d, 1H) , 8,50 (br s, 2H) , 8,19 (d, 2H) , 7,88 (m, 4H-) , 7,46(d, 1H) 5,19 (br s, 3H), 4,36 Μ, 1H), 4,02 (br s, 4H), 3,88(m, 1H), 3,46 br s, 4H), 3,33 (s, 3H). MS (EI): 449 (MH+).
N-(4-(2-{[4-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,30 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 8,50 (d,1H) , 8,14 (d, 2H), 7,81 (br s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,39 (d,1H) ,4,10 (br s, 4H) , 3,56 (d, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,18 (s,3H), 1,71 (s, 3H). MS (EI): 418 (MH+).
N-(4-{2-[(4-piperidin-l-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,32 (br s,1H) , 9,89 (br s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,94 (d,2Η), 7,76 (d, 4Η) , 7,40 (d, 1Η) , 3,45 (Br s, 4H) , 3,36(6H), 2,07 (s, 3Η) . MS (ΕΙ): 388 (ΜΗ+).
O-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-serinamida: 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) :11,51 (br s, 1H), 9,99 (br s, 1H) , 8,55(d, 1H) , 8,50 (br s, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,88 (m, 4H) , 7,46(d, 1H) , 5,19 (br s, 3H) , 4,36 Μ, 1H) , 4,02 (br s, 4H) ,3,88 (m, 1H), 3,46 br s, 4H) , 3,33 (s, 3H) . MS (EI): 449(MH+) .
1,1-dimetiletil (2R) -2-{ [ (4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)aminoJpirimidin-4-il}fenil)amino]carbonil}pirrolidina-l-carboxilato: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,26 (brs ,1H), 9,38 (br s, 1H), 8,45(d, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d,1H) , 6,94 (d, 2H) , 4,22 (m, 1H) , 3,74 (m, 4H) , 3,43 (m,1H), 3,34 (m, 1H) , 3,04 (m, 4H) , 2,20 (m, 1H) , 1,90 (m,1H) , 1,81 (m, 1H) , 1,40 (s, 3H) , 1,27 (s, 6H) . (MS (EI) 4:545 (MH+).
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,62(s,1H), 8,59 (d, 1H), 8,39 (d, 2H) , 8,09 (d, 2H), 7,68 (d,2H), 7,45 (d, 1H), 7,0 (s, br, 1H), 3,81-3,71 (m, 4H) , 3,29(s, 3H) , 3,04-3,14 (m, 4H) . MS (EI): 411 (MH+).
4-[3-(metilsulfonil)fenil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,60(s, 1H.) , 8,72 (s, 1H) , 8,57 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,10 (d,1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 6,92 (d,1H), 3,81-3,71 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,0-3,11 (m, 4H). MS(EI): 411 (MH+).4-[4-(metiltio)fenil]-N-(4-morfolin-4-
ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,42(s,1H), 8,46 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,40 (d,2H) , 7,31 (d, 1H), 6,92 (d, 2H) , 3, 79-3, 69 (m, 4H) , 3,1-3,0(m, 4H), 2,55 (s, 3H). MS (EI): 379 (MH+).N-(4-{2-[(3-bromo-4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida: 1H NMR (4 00
MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s,lH), 9,72 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H) ,8,27 (d, 1H), 8,13 (d, 2H) , 7,81-7,71 (m, 3H) , 7,42-7,32(m, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 3,78-3,69 (m, 4H) , 2,97-2,87 (m,4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 469 (MH+).
N-[4-(2-{[4-{[2-(dietilamino)etil]oxi}-3-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]-aminoJpirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s,1H),. 9? 36 (SfIH)f 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) ,7,54 (s, 1H) , 7, 36-7, 26 (m, 2H) , 6,88 (d, 1H) , 4,02-3,92(m, 2H) , 2,81-2,71 (m, 2H) , 2,59-2,49 (m, 4H) , 2,45-2,35(m, 2H), 1,04 (t, 3H), 0,98 (t, 6H). MS (EI): 533 (MH+).
N2, N2-dimetil-N-(4-{2-[(4-{4-[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)glicinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,99(SfIH)f- 9,41 (s, 1H), 8,45 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,84 (d,2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,63-3,59(m, 4H) , 3,25 (s, 3H) , 3,11 (s, 2H) , 3,10-3,05 (m, 2H,3,04-2,99 (m, 2H), 2,65 (t, 2h), 2,29 (s, 6H). MS (EI): 519(MH+).
N-(4-(2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-ciclobutano-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,99 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8., 43 (d, 1H) , 8,10 (d,2H), 7,77 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,93 (d,2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,32 (m, 1H) , 3,05 (m, 4H) , 2,24 (m,2H), 2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (EI): 430(MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)azetidina-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHζ, d6-DMSO) : 10,10 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d,2H) , 7,74 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 6,91 (d,2H) , 3,71 (m, 4H) , 3,61 (m, 1H) , 3,52 (m, 4H) , 3,02 (m,4H). MS (EI): 431 (MH+).N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piperidina-3-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-
DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,08 (d,2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 6,90 (d,2H) , 3,72 (m, 4H) , 3,41 (m, 4H) , 3,02 (m, 4H) , 2,83 (m,1H) , 2,62 (m, 1H), 1,58 (m, 2H) , 1,37 (m, 1H), MS (EI): 459(MH+).
N-(4 —{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-11}fenil)piperidina-4-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-
DMSO): 10,12 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,10 (d,2H) , 7,76 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,93 (d,2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,37 (m, 1H) , 3,03 (m, 4H) , 3,00 (m,1H) , 2,50 (m, 2H) , 2,47 (m, 1H) , 1,73 (m, 2H) , 1,54 (m,2H). MS (EI): 459 (MH+).2-(metilóxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-
ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,05 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) ,8,09 (d, 2H), 7,82 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) ,6,91 (d, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 3,72 (m, 4H) , 3,38 (s, 3H) ,3,02 (m, 4H). MS (EI): 420 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piperidina-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 9,85 (s, br, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,04(d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,21 (d, 1H) , 6,87 (d,2H) , 3,67 (m, 4H) , 3,21 (ra, 1H) , 2,98 (m, 4H) , 2,93 (m,1H) , 2,47 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 1,37 (m, 4H) . MS (EI) 2.:459 (MH+).
N-(4—{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) glicinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,37 (s,1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,66 (d,2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,62 (br s,2H) , 3,32 (m, 2H), 3,05 (m, 4H) . MS (EI): 405 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)furano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :10,44 (s, 1Η) , 9,40 (s, 1Η) , 8,46 (d, 1Η) , 8,16 (d, 2Η) ,7,98 (πι, 1Η) , 7,93 (m, 2Η) , 7,68 (d, 2Η) , 7,39 (d, 1Η) ,7,30 (d, 1Η) , 6,93 (d, 2Η) , 6,74 (d, 1Η) , 3,75 (m, 4Η) ,3,05 (m, 4Η). MS (ΕΙ): 3: 442 (ΜΗ+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tetra-hidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHζ,d6-DMSO) : 9,91 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,09(d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,22 (d, IH)., 6,91 (d,2H) , 4,41 (dd, 1H), 3,96 (q, 1H) , 3,83 (q, 1H) , 3,72 (m,4H) , 3,02 (m, 4H) , 2,19 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) , 1,88 (m,2H). MS (EI): 446 (MH+).
5-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-pirazina-2-carboxamida:1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,90 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) ,9,17 (s, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,16 (d, 2H) ,8,08 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) ,3,71 (m, 4H) , 3,03 (m, 4H) , 2,62 (s, 3H) , MS (EI): 468(MH+).
2-(etilóxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida: 1H NMR (4 00
MHz, d6-DMSO) : 9,94 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,10 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) ,6,91 (d, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 3,72 (m, 4H) , 3,55 (q, 2H) ,3,02 (m, 4H) , 1,17 (t, 3H) .. MS (EI): 434 (MH+).N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)aminoJpirimidin-4-il}
fenil)-2-(fenilóxi)acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):10,37 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) ,7,82 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,31 (m, 3H) , 6,98 (m, 4H) ,4,75 (s, 2H) , 3,73 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) . MS (EI): 482(MH+).
metil 4-[(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)amino]-4-oxobutanoato: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,28 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d,2H) , 7,74 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,93 (d,2Η), 3,74 (m, 4Η) , 3,60 (s, 3Η) , 3,06 (m, 4Η) , 2,65 (m,4Η). MS (ΕΙ): 462 (ΜΗ+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}feniDbutanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,15 (s,1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,75 (d,2H), 7,67 (d, 2H), 7,26 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,73 (m,4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,33 (t, 2H) , 1,63 (q, 2H) , 0,93 (t,3H). MS (EI): 418 (MH+).
2-(2-metilfenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)aminoJpirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,44 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , .7,27 (m, 2H) ,7,16 (m, 3H) , 6,93 (d, 2H) , 3,75 (m, 6H) , 3,03 (m, 4H) ,2,31 (m, 3H). MS (EI): 480 (MH+).
N-(4—{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-ciclopentano-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,14 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H),8,43 (d, 1H) , 8,10 (d,2H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,93 (d,2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,80 (m, 1H) , 1,87 (m,2H), 1,72 (m, 4H), 1,55 (m, 2H). MS (EI): 444 (MH+).
(2S)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-azetidina-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,09 (br s, 1H) , 9,38 (s, 1H),8,44 (d, 1H) , 8,13(d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,29 (d, 1H) , 6, 94 (d,2H) , 4,32 (t, 1H) , 3,73 (m, 4H) , 3,62 (m, 1H) , 3,06 (m,4H), 2,58 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 0,99 (m, 1H). MS (EI): 431(MH+).
N-{4-[2-({4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,19 (s, 1H) , 9,19 (s, 1H) , 8,40 (d,1H) , 8,11 (d, 2H), 7,83 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 7,22 (d,1H) , 6,53 (d, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,41 (m, 1H) , 3,33 (m,1H) , 3,22 (m, 1H) , 3,02 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,78 (m,1Η) , 2,20 (s, 6Η) , 2,05 (m, 2Η) , 1,75 (m, 2Η) , 1,66 (m,2Η). MS (ΕΙ): 472 (ΜΗ+).
4-(4-aminofenil)-N-{4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]fenil}-pirimidina-2-amina: 1H
NMR (400 MHζ, d6-DMS0) : 8,99 (s, 1Η) , 8,25 (s, 1Η) , 7,87(d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,63 (d, 2H) , 6,52 (d,2H) , 5,70 (s, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 3,21 (m,1H), 3,01 (m, 1H) , 2,77 (m, 1H) , 2,20 (s, 6H) , 2,15 (m,1H), 1,77 (m, 1H). MS (EI): 375 (MH+).N-{4-[2-({4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-
il] fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-3-
(metilóxi)propanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,21 (s,1H), 9,19 (s, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,75 (d,2H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 1H) , 6,54 (d, 2H) , 3,63 (t,2H) , 3,41 (m, 1H) , 3,25 (m, 3H) , 3,21 (m, 1H) , 3,01 (m,1H), 2,77 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,52 (m, 1H) 2,20 (s, 6H),2,13 (m, 1H), 1,79 (m, 1H). MS (EI): 461 (MH+).
l-etil-3-(4-{2-[(4-{4-[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)uréia: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,35 (s, 1H),8,76 (s, 1H), 8,41 (d, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) ,7,54 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 6,26 (t, 1H) ,3,59 (m, 4H) , 3,56 (q, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 3,14 (m, 2H) ,3,07 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,06 (t, 3H). MS(EI): 504 (MH+).
• 3-(metilóxi)-N-(4-{2-[(4-{4-[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)propanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,22(s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,11 (d, 2H) , 7,76 (d,2H), 7,68 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,60 (m,8H) , 3,25 (s, 3H) , 3,23 (s, 3H) , 3,08 (m, 2H) , 3,01 (m,2H), 2,61 (m, 4H). MS (EI): 519 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(3-hidroxipropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,19 (s, 1Η) , 9,40 (s, 1H) , 8,42 (d,1H), 8,10 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,28 (d,1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,74 (dd, 1H) , 3,66 (t, 2H) , 3,62 (m,4H) , 3,09 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 2,52 (m,2H), 2,05 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66 (m, 2H). MS (EI): 516(MH+).
N-(4-{2-[(4—{4—[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)-D-alaninamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,12 (d,2H), 7,82 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,95 (d,2H), 3,59 (m, 4H) , 3,57 (t, 2H) , 3,46 (m, 1H) , 3,23 (s,3H) , 3,07 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 2,61 (t, 2H) , 1,24 (d,3H). MS (EI): 504 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,45 (d,1H), 8,11 (d, 2H), 7,83 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,28 (d,1H), 6,95 (d, 2H) , 3,75 (dd, 1H) , 3,60 (m, 4H) , 3,56 (t,2H) , 3,23 (s, 3H) , 3,08 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,91 (t,2H) , 2,61 (t, 2H) , 2,17 (m, 1H) , 1,80 (m, 1H) , 1,67 (m,2H). MS (EI): 530 (MH+).
N-2-,N-2-dimetil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)glicinamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,98 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8, 11 (d, 2H), 7,83 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) ,6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,11 (s, 2H) , 3,05 (m, 4H) ,2,29 (s, 6H). MS (EI): 433 (MH+).
N-(4 —{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,18 (s,1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,83 (d,2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m,4H) , 3,71 (m, 1H) , 3,04 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H) , 2,05 (m,1H) , 1,80 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) . MS (EI): 445 (MH+).N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-3-fenil-propanamida: 1H NMR (400 MH ζ, d6-DMSO) :10,12 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) ,7,67 (d, 2H), 7,60 (d,- 2H) , 7,21 (m, 5H) , 7,12 (m, 1H) ,6, 83 (d, 2H) , 3,67 (m, 4H) , 2,98 (m, 4H) , 2,86 (t, 2H) ,2,61 (t, 2H). MS (EI): 480 (MH+).
N-(4—{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-fenil-acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0):10,44 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) ,7, 77 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,34 (m, 4H) , 7,26 (m, 2H) ,6,93 (d, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,04 (m, 4H). MS(EI): 466 (MH+).
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2-fluoro-6-iodobenzamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMSO): 10,16 ppm (s, 1H), 8,64 ppm (t, 1H), 8,30 ppm (d,1H) , 8,06 ppm (d, 2H), 7,70 ppm (m, 3H), 7,30 ppm (m, 1H),7,20 ppm (m, 1H), 7,13 ppm (m, 1H), 7,07 ppm (m, 1H) , 3,34ppm (m, 4H) , 2,08 ppm (s, 3H) , 1,83 ppm (m, 2H) MS (EI)C22H2IFIN5O2: 533,9 (MH+).
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2,6-difluoro-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,78 ppm (s, 1H) , 10,12 ppm (s, 1H) , 9,70 ppm (s,1H) , 8,50 ppm (d, 1H), 8,39 ppm (s, 1H), 8,12 ppm (d, 2H) ,7,73 ppm (d, 2H), 7,61 ppm (m, 1H), 7,47 ppm (m, 1H) , 7,40ppm (m, 1H) , 7,27 ppm (m, 4H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI)C25H19F2N5O2: 460 (MH+) .
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2,4,5-trifluoro-benzamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMSO) : 10,52 ppm (s, 1H) , 10,29 ppm (s, 1H) , 9,71 ppm(s, IH),' 8,50 ppm (d, 1H) , 8,36 ppm (s, 1H) , 8,20 ppm (d,2H), 7,87 ppm (m, 1H), 7,75 ppm (d, 3H), 7,51 ppm (m, 1H) ,7,37 ppm (d, 1H) , 7,28 ppm (m, 2H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS(EI) C25Hi8F3N5O2: 478 (MH+) .N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,27ppm (s, 1H) , 10,21 ppm (s, 1H), 9,67 ppm (s, 1H), 8,51 ppm(d, 1H) , 8,47 ppm (s, 1H) , 8,13 ppm (d, 2H) , 8,00 ppm (m,2H), 7,75 ppm (m, 2H),7,58 ppm (m, 3H), 7,48 ppm (m, 1H),7,37 ppm (d, 1H) , 7,29 ppm (m, 2H) , 2,09 ppm (s, 3H) ;MS(EI) C25H2IN5O2: 424 (MH+) .
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-3,5-difluoro-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,37 ppm (s, 1H) , 10,20 ppm (s, 1H) , 9,70 ppm (s,1H), 8,51 ppm (d, 1H), 8,41 ppm (s,lH), 8,21 ppm (d, 2H),7.73 ppm (m, 4H), 7,55 ppm (m, 2H), 7,37 ppm (d, 1H) , 7,29ppm (m, 2H) , 2,08 ppm (s, 3H) ; MS (EI)C25Hi9F2N5O2: 468,0(MH+) .
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2-cloro-6-fluoro-4-metilbenzamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,72 ppm (s, 1H) , 10,20 ppm (s, 1H) ,9,69 ppm (s, 1H) , 8,50 ppm (d, 1H) , 8,41 ppm (S7IH), 8,21ppm (d, 2H) , 7,74 ppm (d, 2H), 7,50 ppm (m, 2H), 7,37 ppm(d, 1H) , 7,28 ppm (m, 8H) , 2,38 ppm (s, 3H) , 2,08 ppm (s,3H) ; MS (EI) C26H2iCI FN5O2: 490, 0 (MH+).
N- (4-{2-[(3-{[(2,6-dimetilfenil)metil]amino)fenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,20 ppm (s,1H), 9,36 ppm (s, 1H), 8,47 ppm (d, 1H), 8,16 ppm (d, 2H),7,72 ppm (d, 2H) , 7,35 ppm (s, 1H), 7,31 ppm (d,lH), 7,12ppm (m, 1H) , 7,07 ppm (m, 2H) , 6,99 ppm (m, 3H) , 6,38 ppm(d, 1H) , 5,46 ppm (t, 1H) , '4,14 ppm (d, 2H) , 2,36 ppm (s,6H) , 2,08 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C27H27N5O: 438, I(MH+).
N-(3-{2-[(3-aminofenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tiofeno-2-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,66 ppm (s, 1H), 10,28 ppm (s, br, 2H),10,10 ppm (s, 1H) ,8.74 ppm (s, 1H) , 8,63 ppm (d, 1H), 8,25 ppm (m, 2H), 7,94ppm (m, 3H), 7,75 ppm (t, 1H) , 7,55 ppm (t, 1H) , 7,45 ppm(m, 2Η), 7,26 ppm (m, 1Η), 6,97 ppm(m,1H); MS (ΕΙ)C21H17N5O2S: 388, 0 (MH+).
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-l-metilpiperidina-4-carboxamida: 1H-NMR(400MHz, de-DMSO): 10,21 ppm (s, 1H),9,84 ppm (s, 1H), 9,60ppm (s, 1H) , 8,49 ppm (d, 1H), 8,29 ppm (s, 1H), 8,20 ppm(d, 2H) , 7, 74 ppm (d, 2H) , 7,36 ppm (m, 2H) , 7,18 ppm (m,2H) , 2,84 ppm (m, 2H) , 2,31 ppm (m, 1H) , 2,17 ppm (s, 3H) ,2,09 ppm (s, 3H) , 1,87 ppm (m, 2H) , 1,72 ppm (m, 4H) ; MS(EI)C25H28N5O2: 445 (MH+).
4-(4-aminofenil)-N-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, de-DMSO): 9,94 ppm (s, 1H) , 8,76 ppm (s, 1H) , 8,42 ppm (d,1H) , 7,98 ppm (d, dH), 7,90 ppm (m, 1H), 7,57 ppm (t, 1H) ,7, 28 ppm (m, 2H), 6,65 ppm (d, 2H), 5,81 ppm (s, 2H) , 3,64ppm (m, 4H) , 2,90 ppm (m, 4H) ; MS (EI) C20H2IN5O3S: 412(MH+).
N-(4-{2-[(3-{[(2-fluorofenil)metil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,22 ppm (s,1H) , 9,35 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,12 ppm (d, 2H) ,7.74 ppm (d, 2H), 7,43 ppm (m, 2H), 7,29 ppm (m, 2H), 7,16ppm (m, 3H) , 6,99 ppm (m, 2H), 6,21 ppm (m, 2H), 4,33 ppm(d, 2H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C25H22FN5O; 428 (MH+).
N-(4-{2-[(3-aminofenil)amino]pirimidin-4-il>fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6~DMSO): 10,21 ppm (s,1H) , 9,31 ppm (s, 1H), 8,46 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (d, 2H) ,7.75 ppm (d, 2H), 7,30 ppm (d, 1H), 7,13 ppm (s, 1H) , 6,94ppm (m, 2H) , 6,20 ppm (d, 1H), 5,01 ppm (s, 2H), 2,10 ppm(s, 3H) ; MS (EI) Ci8Hi7IN5O: 320 (MH+).
N- (4-{2-[(3-{[(4-fluorofenil)metil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,26 ppm (s,1H) , 9,33 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (d, 2H) ,7.75 ppm (d, 2H) , 7,37 ppm (m, 2H), 7,31 ppm (m, 3H), 7,21ppm (m, 2H), 6,97 ppm (m, 2H) , 6,23 ppm (m, 2H) , 4,48 ppm(d, 2H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C25H23N5O: 410 (MH+).
N- (4-{2-[(3-{[(3-fluorofenil)metil]aminojfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,36 ppm (s,1H) , 9,35 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,12 ppm (d, 2H),7.76 ppm (d, 2H) , 7,33 ppm (m, 2H) , 7,19 ppm (m, 3H) , 6,99ppm (m, 3H) , 6,32 ppm (t, 1H) , 6,20 ppm (m, 2H) , 4,30 ppm(d, 2H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C25H22FN5O: 428 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{[(4-fluorofenil)metil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,20 ppm (s,1H), 9,33 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,12 ppm (d, 2H) ,7, 74 ppm (d, 2H), 7,39 ppm (m, 2H), 7,30 ppm (d, 1H) , 7,21ppm (s, 1H) , 7,13 ppm (t, 2H), 6,96 ppm (m, 2H), 6,22 ppm(m, 2H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C25H22FN5O: 428 (MH+).
4-[4-({4-[4-(butanoilamino)fenil]pirimidin-2-il} amino)fenil]-N-etil-piperazina-l-carboxamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,21 ppm (s, 1H) , 9,39 ppm (s, 1H) ,8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,77 ppm (d, 2H) , 7,68ppm (d, 2H) , 7,28 ppm (d, 1H), 6,96 ppm (d, 2H), 6,59 ppm(t, 1H), 3,43 ppm (t, 4H) , 3,07 ppm (m, 2H) , 3,02 ppm (t,4H) , 2,34' ppm (t, 2H) , 1,63 ppm (m, 2H) , 1,02 ppm (t, 3H) ,0, 98 ppm (t, 3H) ; MS (EI) C27H33N7O2: 488 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-piperazin-l-ilacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenilJbutanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,18 ppm (s, 1H) , 9,40 ppm (s, 1H) ,8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,77 ppm (d, 2H) , 7,68ppm (d, 2H) , 7,28 ppm (d, 1H), 6,97 ppm (d, 2H), 3,72 ppm(m, 2H) , 3,59 ppm (m, 2H) , 3,13 ppm (m, 4H) , 3,01 ppm (m,2H) , 2,67 ppm (m, 4H), 2,33 ppm (m, 4H) , 1,63 ppm (m, 2H) ,0,93 ppm (t, 3H); MS (EI) C30H38N8O2: 543 (MH+).N-[4- (2-{[4-(4-L-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-butanamida: 1H-NMR(400MHz, de-DMSO) : 10,15 ppm (s, 1H) , 9,40 ppm (s, 1H) ,8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,76 ppm (d, 2H) , 7,69ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 1H), 6,97 ppm (d, 2H), 3,79 ppm(m, 1H) , 3,62 ppm (m, 4H) , 3,06 ppm (m, 4H) , 2,33 ppm (t,2H) , 1,91 ppm (br. s, 2H), 1,63 ppm (m, 2H), 1,09 ppm (d,3H) , 0,93 ppm (t, 3H) ; MS (EI) C27H33N7O2: 488 (MH+).
N-[4- (2-{[4-(4-L-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-butanamida: 1H-NMR(400MHz, de-DMSO): 10,21 ppm (s, 1H) , 9,41 ppm (s, 1H) ,8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,77 ppm (d, 2H) , 7,69ppm (d, 2H) , 7,28 ppm (d, 1H) , 6,97 ppm (d, 2H) , 3,85 ppm(m, 1H) , 3,62 ppm (m, 4H) , 3,04 ppm (m, 5H) , 2,62 ppm (m,1H), 2,34 ppm (t, 2H), 2,00 ppm (m, 1H), 1,62 ppm (m, 6H) ,0,93 ppm (t, 3H) ; MS (EI) C29H35N7O2: 514 (MH+).
(3R)-1-(2-hidroxietil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)pirrolidina-3-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,22 ppm (s, 1H) ,9, 38 ppm (s, 1H), 8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H) , 7,76ppm (d, 2H) , 7,67 ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 1H), 6,94 ppm(d, 2H) , 4,50 ppm (m, 1H) , 3,75 ppm (m, 4H) , 3,49 ppm (m,2H), 3,05 ppm (m, 6H), 2,91 ppm (t, 1H), 2,67 ppm (m, 1H) ,2,56 ppm (m, 3H) , 1,98 ppm (m, 2H) ; MS (EI) C27H32N6O3: 489(MH+).
N- (4-{2-[(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, de-DMSO): 10,21 ppm (s, 1H) , 9,69 ppm (s, 1H) ,8,51 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (d, 2H), 7,85 ppm (d, 2H) , 7,79ppm (m, 1H) , 7,52 ppm (m, 1H), 7,37 ppm (d, 1H), 7,03 ppm(t, 1H), 3,74 ppm (m, 5H) , 3,14 ppm (br.s, 1H) , 2,95 ppm(m, 4H) , 2,91 ppm (m, 2H) , 2,06 ppm (m, 1H) , 1,80 ppm (m,1H), 1,66 ppm (m, 2H) ; MS (EI) C25H27FN6O2: 463 (MH+).N- (4-{2-[(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-alaninamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0): 9,69 ppm (s, 1H), 8,51 ppm (d, 1H), 8,13ppm (d, 2H) , 7,84 ppm (d, 2H), 7,79 ppm (m, 1H), 7,54 ppm(m, 1H) , 7,37 ppm (m, 1H) , 7,37 ppm (m, 1H) , 7,03 ppm (t,1H) , 3,74 ppm (m, 4H) , 3,47 ppm (m, 1H) , 2,95 ppm (m, 4H) ,1,23 ppm (d, 3H) ; MS (EI) C23H25FN6O2: 437 (MH+).
N- (4-{2-[(3-metil-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidina-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, dg-DMSO) : 10,22 ppm (s, 1H) , 9,45 ppm (s, 1H) ,8,46 ppm (d, 1H), 8,14 ppm (d, 2H), 7,85 ppm (d, 2H) , 7,63ppm (d, 2H) , 7,32 ppm (d, 1H) , 7,32 ppm (d, 1H) , 3,73 ppm(m, 5H) , 3,08 ppm (br.s., 1H), 2,90 ppm (t, 2H), 2,80 ppm(m, 4H) ,2,27 ppm (s, 3H) , 2,06 ppm (m, 1H) , 1,80 ppm (m,1H), 1,66 ppm (m, 2H) ; MS (EI)C26H30N6O2: 459 (MH+).
N-(4-{2-[(3-metil-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-alaninamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): 9,44 ppm (s, 1H), 8,47 ppm (d, 1H), 8,14ppm (d, 2H) , 7,83 ppm (d, 2H), 7,64 ppm (m, 2H), 7,32 ppm(d, 1H) , 7,02 ppm (m, 1H) , 3,73 ppm (m, 4H) , 3,46 ppm (m,1H) , 2,80 ppm (m, 4H) , 2,28 ppm (m, 4H) , 1,23 ppm (d,3H) ;MS (EI) C24H28N6O2: 433 (MH+).
1-hidróxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,14ppm (s, 1H) , 9,39 ppm (s, 1H), 8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm(d, 2H) , 7,94 ppm (d, 2H) , 7,68 ppm (d, 2H) , 7,29 ppm(d,1H), 6,94 ppm (d, 2H), 6,81 ppm (s, 1H), 3,74 ppm (m, 4H) ,3,05 ppm (m, 4H) , 1,18 ppm(m, 2H) , 1,00 ppm (m, 2H) ; MS(EI) C24H25N5O3: 432 (MH+) .
N- (4- (2- (4- (4-(4-cloro-2,6-dimetilfenilsulfonil)piperazin-l-il)fenil-amino) pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,20 (s,1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,41 (m, 1H) , 8,08 (d, 2H) , 7,77 (s,1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,57 (s,lH), 7,27 (m, 1H) ,6,93 (m, 2H) , 3,41 (m, 4H) , 3,15 (m, 4H) , 2,53 (s, 3H) ,2,37 (s, 3H), 2,06(s, 3H). MS (EI): 591 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4-(2-(piperazin-l-il)acetil)piperazin-1-il) fenilami.no) pirimidin-4-il) fenil) tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,31 (s, 1H) , 9,41(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,68 (d,2H) , 7,28 (d, 1H), 6,96 (d,2H), 3,96 (t, 1H), 3,75 (m, 5H) ,3,60 (m, 2H), 3,32 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 3,12 (s, 2H) ,3,10(m, 2H), 3,01 (m, 2H) , 2,68 (m, 4H), 2,32 (m, 4H) , 2,10(m, 2H). MS (EI): 571 (MH+).
N- (4- (2- (4- (4-pivaloilpiperazin-l-il) fenilami.no) pirimidin-4-il) fenil) -tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,30 (s, 1H) , 9,41(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,68 (d,2H) , 7,29 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 3,96 (t,lH), 3,74 (m, 6H) ,3,19 (m, 2H) , 3,05 (m, 4H) , 2,10 (q, 2H), 1,23 (s, 9H) . MS(EI): 529(MH+).
1-etil-3-(4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)uréia: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 9,24 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) ,7,64 (d, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 7,53 (m, 2H) , 6,88 (d, 2H) ,6,41 (m, 1H), 3,73 (m, 4H) , 3,12 (m, 2H) , 3,02 (m, 4H) ,2,23 (s, 3H), 1,06 (t, 3H). MS (EI): 433 (MH+).
3-metóxi-N-(4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,17 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,66 (m, 4H), 6,90 (m, 2H), 3,74 (m,4H) , 3,64 (t, 2H) , 3,26 (s, 3H) , 3,03 (m, 4H) , 2,59 (m,2H), 2,22 (s, 3H). MS (EI): 448 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4-(etilsulfonil)piperazina-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) ,8,08 (d, 2H), 7,72 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) ,6,95 (d, 2H), 3,36 (m, 4H) , 3,12 (m, 4H) , 2,48 (m, 2H) ,2,07 (s, 3H), 1,22 (t, 3H). MS (EI): 481 (MH+).
4- (4- (4- (4-acetamidofenil)piriiaidin-2-ilamino) fenil) -N-etilpiperazina-l-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,08 (d, 2H) ,7,72 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) ,6,57 (d, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,39 (m, 4H) , 2,99 (m, 4H) ,2,07 (s, 3H), 1,00 (t, 3H). MS (EI): 460 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)ainino]pirimidin-4-il}fenil)morfolina-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 9,87 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,43 (s, 1H) , 8,04-8,16(d, 2H), 7,81-7,93 (d, 2H), 7,60-7,72 (d, 2H), 7,27 (s,lH),6, 85-6, 99 (d, 2H) , 4,08- 4, 69 (s, br, 1H) , 4,00-4,07 (d,1H) , 3,85-3, 94 (d, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,51-3,63 (d, 1H) ,2,58- 2,80 (m, 3H), 1,86 (s, 6H). MS (EI): 461 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-beta-alaninamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,38(s, 1H), 10,65 (d, 1H), 8,07-8,16 (d, 2H) , 7,72-7,81 (d,2H), 7,62-7,72 (d,2H), 7,28 (s, 1H), 6,89-6,98 (d, 2H). MS(EI) : 419 (MH+) .
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) fenilalaninamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 9,39(s, 1H) , 8, 42-8, 46 (d, 1H) , 8,09-8,14 (d, 2H) , 7,75-7,81(d, 2H) , 7, 64-7, 70 (d, 2H) , 7, 23-7,32 (m, 6H) , 7,16-7,22(m, 2H) , 6, 90-6, 97 (d, 2H) , 3,71-3,78 (m, 4H) , 3,57-3,63(m, 1H·) , 3, 02-3, 08 (m, 4H) , 2, 98- 3, 02 (m, 1H) , 2,71-2,79(m, 1H). MS (EI): 495 (MH+).
N2-Itietil-N- (4-{2- [ (4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-glicinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 9,39 (s, 1H) , 8,45 (s, 1H), 8,09-8,17(d, 2H), 7, 78-7,86 (d, 2H) , 7,65-7,73 (d, 2H) , 7,29 (s,1H), 6, 90-7, 00 (d, 2H) , 3,74 (s, 4H) , 3,05 (s, 4H) , 2,33(s, 3H), 1,92 (s, 1H). MS (EI):419 (MH+).2-ciclopentil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,13 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8, 42-8, 45 (d,1H) , 8,07-8,14 (d, 2H) , 7, 73-7,79 (d, 2H) , 7,65-7,71 (d,2H) , 7, 25-7, 28 (d, 1H) , 6, 90- 6, 97 (d, 2H) , 3,71-3,77 (m,4H) , 3, 02-3, 07 (m, 4H) , 2, 33-2,37 (d, 2H) , 2, 20-2, 30 (m,1H) , 1,71-1,82 (m, 2H) , 1, 48-1, 66 (m, 4H) , 1,14-1,25 (m,2H). MS (EI): 458 (MH+).
6-(metilóxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-4-il}-fenil)piridina-3-carboxamida:1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,50 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) ,8,80-8, 83 (d, 1H) , 8, 44-8, 49 (d, 1H) , 8, 24-8, 28 (m, 1H) ,8,15-8,21 (d, 2H) , 7, 92-7, 97 (d, 2H) , 7, 67-7,72 (d, 2H) ,7,30-7, 34 (d, 1H) , 6,93-7, 02 (m, 3H) , 3, 94-3,96 (s, 3H) ,3,72-3,79 (m, 4H), 3,04-3,11 (m, 4H). MS (EI): 483 (MH+).N,N-dimetil-N·-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)butanodiamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (s,1H) , 8,05-8,17 (d, 2H) , 7,71-7,79 (d, 2H) , 7,61-7,71 (d,2H) , 7,26-7,31 (d, 1H), 6,89- 7, 00 (d, 2H), 3,68-3,79 (m,4H) , 3, 02-3, 08 (m, 4H) , 3,00 (s, 3H) , 2,82 (s, 3H) , 2,56-2,66 (m, 4H). MS (EI): 475 (MH+).
N-[4-(2-{[4-morfolin-4-il-3-(trifluorometil)fenil]amino}pirimidin-4-il)-fenil]-D-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,31 (s, 1H), 9,94(s, 1H) , 8, 53- 8,57 (d, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,14-8,21 (d,2H), 7, 93-7, 98 (m, 1H) , 7, 82-7,88 (d, 2H) , 7,56-7,61 (d,1H) , 7, 42-7, 46 (d, 1H) , 3, 79-3, 86 (m, 1H) , 3, 67-3,75 (m,4H) , 2, 93-3, 00 (m, 2H), 2, 79- 2, 86 (m, 4H), 2,05-2,17 (m,1H), 1, 79-1, 89 (m, 1H) , 1,65-1,75 (m, 2H) . MS (EI): 513(MH+).
3-(metilóxi)-N-[4-(2-{[4-morfolin-4-il-3-(trifluorometil)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]propanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,24 (s,1Η) , 9,94 (s, 1Η) , 8, 53-8, 56 (d, 1Η), 8,47 (s, 1Η), 8,13-8,19 (d, 2Η), 7,94-8, 00 (d, 1Η), 7,76-7,81 (d, 1Η) , 7,56-7,62 (d, 1Η) , 7,41-7,45 (d, 1Η) , 3,67-3, 74 (m, 4Η), 3,60-3,67 (m, 2Η) , 3,35 (s, 3Η) , 2, 80-2, 86 (d, 4Η) , 2,57-2,63(m, 2Η). MS (ΕΙ): 502 (ΜΗ+).
N- (4-{2-[ (4-{4- [3- (dimetilami.no) -2,2-dimetilpropil]piperazin-1-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)-5-oxo-L-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,34 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H), 8,43-8,46 (d, 1H), 8,12-8,16(d, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7,77-7,81 (d, 2H) , 7,62-7,67 (d,2H) , 7, 26-7, 30 (d, 1H) , 6,88-6,94 (d, 2H) , 4,20-4,26 (m,1H) , 3, 02-3, 08 (m, 4H) , 2, 57-2, 64 (m, 4H) , 2,21 (s, 6H) ,2,17 (s, 2H), 2,10 (s, 2H), 1,89 (s, 4H), 0,84 (s, 6H). MS(EI): 571 (MH+).
(2R)-N-(4-(2-[(4-{4-[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,94 (s, 1H), 9,41(s, 1H) , 8, 43-8,46 (d, 1H) , 8,09-8,15 (d, 2H) , 7,85-7,90(d, 2H) , 7,65-7,71 (d, 1H) , 6,92-6,98 (d, 2H) , 4,39-4,48(m, 1H) , 3, 95-4,05 (m, 1H) , 3,79-3,89 (m, 1H), 3,52- 3,64(m, 6H) , 3,32 (s, 1H) , 3,23 (s, 2H) , 2,98-3,11 (m, 4H) ,2, 58-2, 65 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 1H) , 1, 96-2,07 (m, 1H) ,1,83-1,93 (m, 2H). MS (EI): 531 (MH+).
(2S)-N-(4-{2-[(4 —{4 —[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,94 (s, 1H0, 9,41(s, 1H), 8, 42-8,47 (d, 2H) , 8,09-8,16 (d, 2H) , 7,84-7,91(d, 2H) , 7, 64-7,72 (d, 2H) , 7, 27-7,37 (d, 1H) , 6,93-6,99(d, 2H), 4, 40-4, 47 (m, 1H) , 3, 95-4,05 (m, 1H) , 3,80-3,89(m, 1H) , 3, 53-3,65 (m, 6H) , 3,32 (s, 1H) , 3,23 (s, 2H) ,2,98-3,10 (m, 4H) , 2, 59-2,65 (m, 2H) , 2,15-2,27 (m, 1H) ,1, 95-2, 07 (m, 1H) , 1, 83-1, 93 (m, 2H) . MS (EI): 531 (MH+).
(2R,4S)-4-hidróxi-N-(4-(2-(4-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-l-il)fenil-amino)pirimidin-4-±1) fenil)pirrolidina-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-
DMSO) : 10,21 (s, 1Η) , 9,40 (s, 1H) , 8, 42-8, 46 (d, 1H) ,8,09-8,15 (d, 2H) , 7, 80-7,86 (d, 2H) , 7,65-7,71 (d, 2H) ,7,27-7,31 (d, 1H) , 6, 93-6, 98 (d, 1H) , 4, 20-4, 26 (m, 1H) ,3, 88-3, 94 (m, 1H) , 3, 53-3, 64 (m, 6H) , 3,17 (s, 1H) , 2,99-3,10 (m, 4H), 2,89-2,93 (m, 1H), 2,77-2,84 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 3H) , 1, 99-2, 07 (m, 2H) , 1,73-1, 83 (m, 2H) . MS(EI): 546 (MH+).
N-(4-{2-[(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0): 11,07 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,46-8,56(d, 1H) , 8,08-8,21 (d, 2H) , 7,74-7,91 (m, 3H) , 7,47-7,57(d, 1H) , 7,35-7,41 (d, 1H) , 6, 98-7, 08 (m, 1H) , 3,70-3,82(m, 5H) , 2,87-3, 03 (m, 5H) , 2,01-2,16 (m, 1H) , 1,92 (s,2H) , 1, 75-1, 87 (m, 1H) , 1,61-1,74 (m, 2H) . MS (EI): 463(MH+).
N-(4—{2—[(4—{4—[3—(metilóxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,30 (s, 1H), 9,40(s, 1H) , 8, 42-8,47 (d, 1H) , 8,09-8,15 (d, 2H) , 7,74-7,80(d, 2H) , 7,64-7,71 (d, 2H) , 7, 27-7, 30 (d, 1H) , 6,92-7,00(d, 2H) , 3,92-3,99 (m, 1H) , 3,68-3,84 (m, 4H) , 3,53-3,64(m, 5H) , 3,32 (s, 1H) , 3,23 (s, 2H) , 3,16-3,22 (m, 1H) ,2,98-3,10 (m, 4H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,06-2,15 (m,2H). MS(EI): 531 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-3-piridin-3-ilpropanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,39-8,51 (m, 3H) ,8,08-8,13 (d, 2H) , 7, 64-7,76 (m, 5H) , 7, 25-7,35 (m, 2H) ,6,91-6,98 (d, 2H) , 3, 72-3,77 (m, 4H) , 3,01-3,08 (m, 4H) ,2,91-2,98 (m, 2H) , 2, 65-2,75 (m, 2H) . MS (EI): 481 (MH+).
N-(3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-2-clorobenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,497(s, 1H) ,10,201 (s, 1H) , 9,668 (s, 1H) , 8,505 (d, 1H) , 8,505 (d,1H), 8, 427 (s, 1Η) , 8, 223 (d, 2Η), 7, 748 (d, 2Η), 7,59 (m,2Η), 7,477 (m, 3Η) , 7, 374 (d, 1Η), 7,253 (m, 2Η) , 2, 083 (s,3Η). MS (ΕΙ): 458 (ΜΗ+).
N-(3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-2-metilbenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10, 284(d, 2H) ,9,622 (s, 1H) , 8, 4 87 (m, 2H) , 8,235(d, 2H) , 7, 749 (d, 2H) ,7,352(m, 8H), 2,084(s, 3H). MS (EI): 438 (MH+).
N-(3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-2,4-diclorobenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,533 (s,1H), 10,198 (s, 1H) , 9, 687 (s, 1H) , 8,506(d, 1H) , 8,406(s,br, 1H), 8,220(d, 2H), 7,787(d, 1H), 7,747(d, 2H), 7,659(d,1H) , 7, 591 (d, 1H) , 7, 464 (d, 1H) , 7, 377(d, 1H) , 7, 247(m,2H), 2,085 (s, 3H) . MS (EI): 492 (MH+).
N-(3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-2,5-diclorobenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,510(s,1H) , 10,198 (s, 1H) , 9, 696 (s, 1H) , 8, 507(s, 1H) , 8, 389(s,1H) , 8,220 (d, 2H) , 7,744(m, 3H) , 7,617(m, 2H) , 7, 487(d,1H), 7,37 9(d, 1H), 7,282(t, 2H), 2,081(s, 3H). MS (EI): 492(MH+).
N-(3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-2-cloro-6-fluoro-3-metoxibenzamida: 1H-NMR (4OOMHz, d6-DMSO) : 10,72 6(s, 1H), 10, 204(s, 1H), 9, 709(s, 1H), 8, 509(d,1H) , 8, 4 02 (s, 1H) , 8,217(d, 2H) , 7, 743(d, 2H) , 7, 488(d,1H) , 7, 386(m, 2H) , 7, 282(m, 2H) , 7,221(d, 1H) , 3, 904(s,3H) , 2, 082(s, 3H) . MS (EI): 506 (MH+).
N-(3-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)-2,3-diclorobenzamida: 1H-NMR(4OOMHz, d6-DMSO): 10,6 (s,lH),10, 2 (s, 1H) , 9,7 (s, 1H) , 8,5(d, 1H) , 8,4(s, 1H) , 8,2(d,2H) , 7, 8 (m, 3H) , 7,6(d, 1H) , 7,5(m, 2H) , 7,4(d, 1H) , 7,2(m,2H), 2,081 (s,3H) . MS (EI): 492 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-(pirrolidina-2-carbonil)piperazin-l-il)fenilamino)-pirimidin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10, 476(s, 1H) , 9, 406 (s, 1H) , 8, 448(d, 1H) , 8,124(d, 2H) ,7,767(m, 4Η), 7,287(d, 1Η) , 6,977(d, , 2H), 3,85(m, 1H) ,3, 65 (m, 4H) , 3,0(m, 4H) , 2,95(m, 1H) , 2,6(m, 1H) , 2,0(m,1H) , 1, 8 (m, 1H) , l,613(m, 3H) , 0,84(m, 4H) . MS (EI): 512(MH+).
N- (4- (2-(4-(4-(2-(piperazin-l-il)acetil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida:
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10, 480(s, 1H) , 9,399(s,lH),8, 447 (d, 1H), 8,124(d, 2H) , 7,769(d, 2H) , 7,692(d, 2H) ,7, 285(d, 1H) , 6,975(d, 2H) , 3,170(m, 2H) , 3, 592(m, 2H) ,3,- 134 (s, 2H) , 3, 099(m, 2H) , 3,028(m, 2H) , 2,694(m, 4H) ,2,331(m, 4H), 0,842(m, 4H). MS (EI): 541 (MH+).
4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,5(s, 1H) , 8,5(d, 1H) , 8,2(d,2H), 8,15 (s, 1H) , 8(d, 2H), 7,7(d, lh), 7,5(s, 1H), 7,4(d,1H), 6, 9 (d, 1H) , 4,8(m, 4h) , 3,0(m, 4H) . MS (EI): 376(MH+).
(R) -N-(4-(2-(4-(4-(pirrolidina-2-carbonil)piperazin-l-il) fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida:
1H-NMR (400MHz, d6-MeOD) : 8, 355(d, 1H), 8,114(d, 2H) ,7, 17 7(d, 2H) , 7, 639(d, 2H) , 7,217(d, 1H) , 7, 028(d, 2H) ,4,394 (m, 1H) , 3, 797 (m, 2H) , 3, 692 (m, 2H) , 3, 137 (m, 4H) ,3, 1 (m, 1H), 2,410 (ra, 1H) , l,992(m, 2H) , l,827(m, 2H) , 0,981(m, 2H), 0,85(m, 2H). MS (EI): 512 (MH+).
(S)-N-(4-(2-(4- (4- (2-aminopropanoil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida:1H-NMR (400MHz, MeOD): 8,357(d, 1H), 8,116(d, 2H), 7,718(d,2H), 7,642(d, 2H), 7,221(d, 1H), 7,033(d, 2H), 4,l(m, 1H),3,85 (m, 1H) , 3,7(m, 4H) , 3,2(m, 4H) , l,8(m, 1H) , l,4(d,3H), 0,9(m, 2H), 0,85(m, 2H). MS (EI): 486 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-(2-aminopropanoil)piperazin-l-il) fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)ciclopropanocarboxamida:1H-NMR (400MHz, MeOD) : 8,4(d, 1H) , 8,15(d, 2H) , 7,8(d, 2H0,7, 6 (d, 2H), 7, 2 (d, 1H) , 7,0(3, 2H) , 4,0(m, 1H) , 3,7(m, 4H) ,3,2(m, 4Η) , 1,8(m, 1Η) , 1,3(d, 3Η) , 0,9(m, 2Η) , 0,85(m,2Η). MS (ΕΙ): 486 (ΜΗ+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-pirrolidina-2-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,193(s, 1H),9,411 (s, 1H) , 8, 452-8,439(d, 1H), 8, 136-8, 144 (d, 2H) ,7, 849-7, 828 ((d, 2H), 7, 690-7, 688(d, 2H) , 7, 302-7, 289(d,1H), 6, 971-6, 948(d, 2H), 3, 743(m, 1H) , 3,588(m, 4H) , 3,085-3,016 (m, 4H) , 2, 905(t, 2H) , 2, 046(s, 3H) , l, 808(m, 1H) ,1,663(m, 2H). MS (EI): 486 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-(2-metoxiacetil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,198(s, 1H),9, 414 (s, IH),' 8, 4 52 (d, 1H) , 8,136(d, 2H) , 7,850(d, 2H) ,7, 691(d, 2H) , 7, 302(d, 1H) , 6, 970(d, 2H) , 4,136(s, 2H) ,3, 744(m, 1H) , 3,599-3,535(m, 4H) , 3,302(s, 3H) , 3, 078(m,4H) , 2, 905(t, 2H) , 2, 079(m, 1H) , l,791(m, 1H) , l,646((m,2H). MS (EI): 516 (MH+).
N-{1-[4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]pirrolidin-3-il}acetamida: NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,20 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,60 (s, 1H),8,15-8,20(m, 3H) , 7,79-7,86 (m, 4H) , 7,20 (s, 1H) , 6,58 (d, 2H) ,4,39 (m, 1H), 3,43 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) ,2,18 (m, 1H) , 2,07 (s, 3H) , 1,85 (m, 1H) , 1,80 (s, 3H) . MS(EI):431 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(3-oxopiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,41 (s,1H),8,06 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,65-7,80 (m, 4H), 7,25 (s,1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,35-3, 40 (m, 4H) , 2,05(s, 3H). MS (EI): 403 (MH+).
etilN-[4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-metilglicinato: MS (EI): 420 (MH+).etil 1-[4-({4-I 4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]piperidina-3-carboxilato: NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,40 (s, 1H) , 10,00 (s, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,14 (d,2H) , 7,78 (d, 2H) , 7, 50 - 7, 62 (m, 4H) , 7,40 (d, 1H) ,2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) . MS (EI): 362 (MH+).
etil 1-[4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]piperidina-3-carboxilato: MS (EI): 460(MH+).
N- (4-{2-[(4-{bis[2-(metilóxi)etil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) acetamida: MS (EI) para C24H29N5O3: 436 (MH+).
N-(4-(2-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: MS(EI) para. C22H23N5O4S: 454 (MH+).
3-hidróxi-3-metil-N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]butanamida: NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,04 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) ,6,91 (d, 1H) , 3,79 (s,3H), 3,68 (m, 4H) , 2,89 (m, 4H) , 2,44(s, 2H) , 1,23 (s, 6H) . MS (EI) para C26H31N5O4 : 478 (MH+) .
1-metiI-N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,0 (s, 1H) , 9,44 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) ,8,18 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,30 (m, 2H) ,6,81 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,68(m, 4H) , 2,85 - 3,10 (m,6H) , 2, 37 - 2,48 (m, 5H) , 2,20 (m, 1H) , 1,80 (m, 2H) . MS(EI) para C27H32N6O3: 489 (MH+) .
N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-alaninamida: NMR (4 00MHz, d6-DMSO): 11,40 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,57 (d, 1H),8,45(d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,87 (m, 3H), 7,47 (m, 2H) , 4,15(m, 1H) , 3,95 - 4,10 (m,7H), 3,58 (m, 4H), 1,48 (d, 3H) . MS(EI) para C24H28N6O3: 449 (MH+) .N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-
ciclopropanocarboxamida: NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,45 (s,1H) , 9,43 (s, 1H), 8,42 (d, 1H) , 8,17 (d, 2H) , 7,75 (d,2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 3,80 (s,3H), 3,75 (m, 4H) , 2,96 (m, 4H) , 2,52 (m, 2H) , 0,80 (m,2H) . MS (EI) para C25H27N503: 446 (MH+) .
N-[4-(2-{I3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-butanamida: NMR (400MHz,- d6-DMS0) : 10,18 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,17 (m, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) ,6,84 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (m, 4H) , 2,96 (m, 4H) ,2,35 (q, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 0,92 (q, 3H) . MS (EI) paraC25H29N5O3: 448 (MH+) .
N-(4—{2—[(4—{4—[3—(metilóxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)butanamida: NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,18 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) ,8,17 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,24 (s, 1H) ,6,94 (d, 2H) , 3,60 (m, 6H) , 3,21 (s, 3H) , 3,0 - 3,09 (m,4H) , 2,60 (q, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 0,95 (q,3H) . MS (EI) para C28H34N6O3: 503 (MH+) .
0-metil-N-[4-(2-{[3- (metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-L-serinamida: NMR (400MHz, d6-DMS0) : 11,60 (s, 1H) , 10,1 (s, 1H) , 8,60 (s, 1H) ,8, 55 (m, 2H) , 8,20 (m, 2H) , 7,98 (s, 1H) , 7,90 (d, 2H) ,7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H) , 4,04 (m, 5H) ,3,98 (s, 3H) , 3,85 (m, 4H) , 3,60 (m, 4H) . MS (EI) paraC25H30N6O4: 479 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: NMR (400MHz, d6-DMSO) : 11,57 (s, 1H) , 10,25 (br, 1H) , 10,06 (s,1H) , 8,76 (br, 1H) , 8,60 (d, 1H) , 8,22 (d, 2H) , 8,05 (s,1H), 7,87 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 4,18 - 4,52 (m, 5H), 4,08(m, 2Η), 3,99 (s, 3Η), 3,62 (m, 4Η), 3,30 (m, 2Η), 1,95 (m,2Η) . MS (ΕΙ) para C26H30N6O3: 475 (ΜΗ+) .
N-(4—{2—[(4—{4—[3—(metilóxi)propanoil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)ciclopropanocarboxamida: NMR (4 00 MHz, d6-DMS0):10,45 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 8,12 (d, 2H) ,7,75 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 2H) ,3,60 (m, 6H) , 3,22 (s, 3H) , 3,0 - 3,11 (m, 4H) , 6,62 (q,2H) , 0,82 (m, (4H). MS (EI) para C28H32N6O3: 501 (MH+).N-{4-[2-({4-[4-(Piperidin-4-ilcarbonil)piperazin-1-
il]fenil}amino)-pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 11,40 (s, 1H) , 10,0 (m, 1H) , 9,96 (s,1H) , 9,11 (br d, 1H) , 8,7-8,8 (m, 2H) , 8,55 (d, 1H) , 8,20(d, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,59 (br s, 2H), 7,45 (d, 1H) , 4,48(m, 1H) , 3,4-3,5 (m, 4H) , 3,25-3, 30 (m, 4H) 3,0- 3,1 (m,1H) , 2,9-3,0 (m, 2H) , 2,4-2,5 (m, 1H) , 1,9-2,0 (m, 3H) ,1,7-1,9 (m, 4H) ; MS (EI) para C3iH38N8O2: 555 (MH+).
3-(Metiloxi)-N-{4-[2-({4-|4-(piperidin-4-ilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenilJpropanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,49 (s,1H) , 9,93 (s, 1H) , 9,07 (m, 1H) , 8,72 (m, 1H) , 8,50 (d,1H), 8,13 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,56 (br s,2H) , 7,42 (d, 1H) , 3,61 (t, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,2-3,30(m, 5H) 3,0-3,1 (m, 1H) , 2,85-3,0 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H) ,1,7-1,9 (m, 4H) ; MS (EI) para C30H37N7O3: 544 (MH+).l-Etil-3-{4-[2-({4-[4-(piperidin-4-ilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}amino)-pirimidin-4-il] fenil} uréia: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,96 (s, 1H) ,9,20 (s, 1H) , 8,93 (m, 1H) , 8,65 (m, 1H) , 8,46 (d, 1H) ,8, 09 (d, 2H) , 7,79 (m, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,41 (m, 3H) ,6,51 (br s, 1H), 3,2-3,4 (m, 6H), 3,13 (q, 2H) 3,0-3,1 (m,1H), 2,9-3,0 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m, 4H) , 1,06 (t, 3H) ; MS(EI) para C29H36N8O2: 529 (MH+).N-(4-{2-[(4-{4-[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6 -DMS0) : .10,21 (s,1H) , 9,40 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d,2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 6,57 (br s,1H) , 3,70 (m, 4H) , 3,07 (m, 4H) 2,60 (br s, 2H) , 2,28 (brs, 6H), 2,09 (s, 3H) , 1,23 (s, 6H) ; MS (EI) para C29H37N7O2:516 (MH+) .
2-(Metilóxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino] pirimidin—4 — il}fenil) — etanesulfonainida : 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) : 9,39 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44(d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,31 (d, 2H) , 7,26 (d,1H), 6,94 (d, 2H), 3,74 (m. 4H), 3,67 (t, 2H) 3,43 (t, 2H) ,3,18 (s, 3H) , 3,05 (m, 4H) ; MS (EI) para C23H27N5OiiS: 470(MH+) .
3-(Metilóxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)propano-l-sulfonamida:MS (EI) para C24H29N5O4S: 484 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,77 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,45 (d,1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 7,88-7,86(m, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7, 43-7,38 (m, 3H) ,4,01-3,98 (m, 1H) , 3,81-3,76 (m, 2H) , ■ 3, 65-3, 62 (m, 2H) ,2, 09 (s, 3H), 1,85-1, 80 (m, 3H) , 1,64-1,61 (m, 1H) . MS(EI): 432,5 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]benzamida: 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,49(s, 1H) , 8,41 (t, 1H) , 8,19 (dd, 2H) , 7, 87-7, 84 (m, 1H) ,7,76 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7, 40-7,38 (m, 3H) , 3,27-3,23(m, 6H) , 2,22 (t, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,96-1,88 (m, 2H) ,1,73-1,70 (ra, 2H). MS (EI): 473,5 (MH+).3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(3s,5s,7s)-triciclo-[3.3.1.1-3,7~]dec-l-il]benzamida: 1H
NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,52(d, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,16 (d, 2H) , 7,84-7,81 (m, 1H) ,
7.76 (d, 2H), 7,55 (s, 1H) , 7,39-7,31 (m, 3H) , 2,09 (s,3H), 1,67 (m, 15H). MS (EI): 482,6 (MH+).
3-({4-I4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[2-(metilóxi)etil]-benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0):10,23 (s, 1H) , 9,77 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,46 (d, 2H) ,
QlO IA IUN QIQ IA 1U\ H Q Q _ Οζ f m Ί U \ TTl / o IUNυ , -ι__/ Vv-*-, -L11Zf UfJ-U y u, j-ii if I , υ υ /,Gu VluZj-ilV/ ' f ' 1 \ r -1-11 / /
7,75 (s, 1H) , 7, 43-7, 39 (m, 3H) , 3,48-3,41 (m, 4H), 3,29-3,27 (m, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 406,3 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(1,3-tiazolidin-3-ilcarbonil)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H
NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,23 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,52(d, 1H) , 8,19-8,12 (m, 3H) , 7, 90-7, 87 (m, 1H) , 7,77-7,75(m, 2H) , 7,43-7,38 (m, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 4,64 (m, 2H) ,
3.77 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 420,6(MH+).
N-{4-[2-({3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H
NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,20 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,53(d, 1H) , 8,14-8,11 (m, 3H) , 8,04 (t, 1H) , 7, 89-7,86 (m,1H) , 7,73 (d, 2H) , 7, 57-7, 53 (m, 1H) , 7, 43-7,39 (m, 2H) ,7, 03-7, 01 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,69-6,66 (m, 1H) , 3,74(m, 4H) , 3,49 (m, 4H), 2,08 (s, 3H) . MS (EI): 494, 5 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-{[2-(metilóxi)fenil]-metil}benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,22 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,53-8,49(m, 2H) , 8,19 (dd, 2H) , 7,94-7,91 (m, 1H) , 7,74 (d, 2H) ,7, 52-7, 49 (m, 1H) , 7, 44-7,39 (m, 1H) , 7,26-7,19 (m, 2H) ,6,99 (dd, 1H) , 6, 93-6, 89 (m, 1H) , 4,46 (d, 2H) , 3,84 (s,3H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 468,5 (MH+).3-({4-[4-(acetilamino)fenil|pirimidin-2-il}amino) -N-{[3-(metilóxi)fenil]-metil}benzamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-
DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,97 (t, 1H) , 8,53-8,49(m, 2H) , 8,20-8,18 (m, 2H) , 7,93-7, 90 (m, 1H) , 7,75 (d,2H) , 7,48-7, 46 (m, 1H) , 7, 43-7, 39 (m, 1H) , 7, 27-7, 23 (m,1H) , 6, 92-6, 90 (ra, 2H) , 6, 83-6, 80 (m, 1H) , 4,47 (d, 2H) ,3,71 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 468,4 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(2-fluorofenil)metil]-benzamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO): 10,22 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,97 (t, 1H), 8,53-8,49(m, 2H) , 8,19-8,17 (m, 2H) , 7, 93-7, 90 (m, 1H) , 7,75 (d,2H) , 7, 50-7,47 (m, 1H) , 7, 43-7, 37 (m, 2H) , 7, 32-7, 29 (m,1H) , 7,22-7,16 (m, 2H) , 4,40 (d, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS(EI): 456,4 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(4-fluorofenil)metil]-benzamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,00 (t, 1H) , 8,53-8,50(m, 2H) , 8,19-8,17 (m, 2H) , 7, 90-7, 88 (m, 1H) , 7,75 (d,2H), 7,47 -7, 36 (m, 4H) , 7,19-7,13 (m, 2H), 4,47 (d, 2H) ,2,09 (s, 3H). MS (EI): 456,5 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(3,3-dimetilbutil)-benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,21 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,53-8,51 (d, 1H) , 8,41 (s,1H) , 8,33 (t, 1H) , 8,18-8,17 (m, 2H) , 7,88-7,85 (m, 1H) ,7,75 (d, 2H) , 7,39-7, 37 (m, 2H) , 3, 30-3, 26 (m, 2H) , 2,08(s, 3H) , 1, 48-1, 44 (m, 2H) , 0,94 (s, 9H) . MS (EI): 432,4(MH+).
N-[4-(2-{[3-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,23 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,53(d, 1H) , 8,15-8,20 (m, 2H) , 7,99 (t, 1H) , 7, 85-7, 82 (m,1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,41-7,37 (m, 2H) , 6,98-6,96 (m, 1H) ,3,88 (m, 4H) , 3, 60 9m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 434,5(MH+).3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-tienilmetil)benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,22(s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,09 (t, 1H) , 8, 53-8, 50 (m, 2H) ,8,18 (d, 2H) , 7,89-7, 86 (m, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,44-7,38(m, 3H) , 7,03 (m, 1H) , 6,98-6, 96 (m, 1H) , 4,64 (d, 2H) ,2,09 (s, 3H). MS (EI): 444,4 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[3- (dimetilamino) -propil]benzamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,74 (m, 1H) , 8,55-8,502H) , 7, 45-7, 40 (m, 2H) , 3,05 (s, 2H) , 2,75 (s, 6H) , 2,55-2,54 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) , 1,25-1,21 (m, 2H) . MS (EI):433,4 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[2-(2-clorofenil)-etil]benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,21 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 2H), 8,44(m, 1H), 8,18 (d, 2H) , 7, 88-7, 86 (m, 1H) , 7,75 (d, 2H) ,7, 45-7, 36 (m, 4H) , 7,28-7, 25 (m, 2H) , 3,55-3,50 (m, 2H) ,3,01-2,98 (m, 2H), 2,08 (s, 3H). MS (EI): 486,8 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-{{2-(trifluorometil)-fenil]metil}benzamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H) , 9,07 (t, 1H) ,8, 53-8,49 (m, 2H) , 8,19-8,17 (m, 2H) , 7,96-7,94 (m, 1H) ,7, 75-7, 72 (m, 2H) , 7, 55-7,39 (m, 6H) , 4,68 (d, 2H) , 2,08(s, 3H). MS (EI): 506,5 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-{[3-(trifluorometil)-fenil]metil}benzamida: 1H NMR (400MHZ, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,10 (t, 1H) ,8,53-8, 49 (m, 2H) , 8,19-8,17 (m, 2H) , 7,94-7,91 (m, 1H) ,30 7,74 (d, 2H) , 7, 68- 7, 58 (m, 3H) , 7, 48-7, 39 (m, 3H), 4,58(d, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 506,4 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-{[4-(trifluorometil)-fenil)metil}benzamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,10 (t, 1H) ,8,52 (m, 2H) , 8,18 (d, 2H) , 7,91-7,89 (m, 1H) , 7,75-7,69(m, 4H), 7,55 (d, 2H) , 7, 49-7, 38 (m, 3H) , 4,58 (d, 2H) ,2.08 (s, 3H). MS (EI): 506,5 (MH+).
3-({4-(4-(acetilamino)fenil)pirimidin-2-il}amino) -N-[(2,4-difluorofenil)-metil]benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,79 (s, 1H), 8,98 (t, 1H), 8,52 (m,2H) , 8,18 (d, 2H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,47-7,38 (m, 4H) , 7,27- 7,22 (m, 1H) , 7, 09-7, 04 (m, 1H) , 4,48(d, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 474,4 (MH+).
3-{{4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il} amino)-N-etil-N-metilbenzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,23 (s,1H), 9,80 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,76-7,74(m, 2H), 7,40-7,32 (m, 3H), 6,94 (m,2H), 3,28-3,24 (m, 2H),2,94 (m, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 1,15-1,08 (m, 3H) . MS (EI):390,4 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-({4-[(trifluorometil)-oxi)fenil}metil)benzamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,79 (s, 1H) , 9,04 (t,1H), 8,52 (m, 2H) , 8,18 (d, 2H) , 7,91-7,88 (m, 1H) , 7,75(d, 2H) , 7, 48-7, 39 (m, 4H) , 7,34-7,32 (m, 2H) , 4,51 (d,2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 522,5 (MH+).
N-{4-[2-({3-[(4-acetilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,53(t, 1H) , 8,19 (d, 2H) , 8,14-8,12 (m, 2H) , 7, 84-7, 84 (m,1H), 7,75 (d, 2H), 7,40-7,38. (m, 2H) , 3, 53-3,44 (m, 8H) ,2.09 (s, 6H). MS (EI): 459,5 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(ciclopropilmetil)-benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0):10, 22 (s, 1H), 9,77 (s, 1H) , 8,53-8,50 (m, 2H) , 8,48 (d,1H) , 8,19(dd, 2H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,41-7,38 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,06 (m,1H) , 0,45-0, 42 (m, 2H) , 0,25-0,23 (m, 2H) . MS (EI): 402,5(MH+).3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il)amino)-N-[2-(2-fluorofenil)-etil]benzamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-
DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,77 (s, 1H), 8,54-8,51 (m, 2H) , 8,44(m, 1H) , 8,20-8,17 (m, 2H) , 7, 88-7,86 (m, 1H) , 7,75 (d,2H), 7, 40-7, 26 (m, 4H) , 7,18-7,13' (m, 2H) , 3,52-3, 49 (m,2H), 2,92-3,88 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 470,4 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]- acetamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,53(d,1H) , 8,20- 8,12 (m, 4H) , 7,83 (d, 1H) , 7, 76-7,73 (m,2H) , 7, 39-7, 35 (m, 2H) , 3, 50-3, 40 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) ,1,95- 1,80 (m, 4H). MS (EI): 402,5 (MH+).
N-{4-[2-({3-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil)acetamida: 1HNMR (400 MHz, d6- DMSO) : 10,20 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,53(d, 2H) , 8,39 (d, 1H) , 8,14-8,12 (m, 2H) , 8,04 (t, 1H) ,7, 89-7, 87 (m, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7, 43-7, 38 (m, 2H) , 7,03-7,01 (m, 1H) , 6,67 (t, 2H) , 3,81 (m, 4H) , 3,73 (m, 4H) ,2,08 (s, 3H). MS (EI): 495,6 (MH+).
N-{4-(2-({4-[4-(9H-fluoren-2-ilmetil)piperazin-l-il] fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,87 (t, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) ,7,59-7, 56 (m, 2H) , 7, 37-7,25 (m, 4H) , 6,92 (d, 2H) , 3,92(s, 2H) , 3,60 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,56 (m, 4H) , 2,08 (s,3H) . MS (EI) : 567, 7 (MH+) .
N-(4-{2-[(4-{4-[(3-metil-2-tienil)metillpiperazin-l-i^fenil) aminoJpirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8, 11 (d, 2H), 7,73 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,33 (d, 1H) ,7,26 (d, 1H), 6,92 (d, 2H) , 6,85 (d, 1H) , 3,63 (s, 2H) ,3,07 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). MS(EI): 499,5 (MH+).N-(4-{2-[(4-{4-[(5-etilfuran-2-il)metiljpiperazin-l-il }fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) ,6, 92 (d, 2H) , 6,18 (d, 1H) , 6,01 (d, 1H) , 3,48 (s, 2H) ,3,07 (m, 4H) , 2, 62-2, 56 (m, 6H) , 2,09 (s, 3H) , 1,16 (t,3H) . MS (EI) : 497, 6 (MH+) .
N- (4-{2-[ (4-{4-[(3-{[4-(1,1-dimetiletil)fenil]oxi}fenil)metil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7, 42-7, 38 (m,2H) , 7,33 (t, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,08 (d, 1H) , 6,97-6,86(m, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,52 (m, 4H) , 2,09 (s,3H), 1,27 (s, 9H). MS (EI): 627,7 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(3-tienilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,51-7,45 (m,1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,29-7, 25 (m, 1H) , 7,08-7, 04 (m, 1H) ,6.91 (d, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 3,07 (m, 4H) , 2,52 (m, 4H) ,2,09 (s, 3H).MS (EI): 485,6 (MH+).
metil 4—({4—[4—({4—[4—(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il} amino)-fenil]piperazin-l-il}metil)benzoato: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) ,7,50 (d, 2H),7,26 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,85 (s, 3H) , 3,61(s, 2H) , 3,09 (m, 4H) , 2,54 (m, 4H), 2,09 (s,3H). MS (EI):537,7 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-(3-(metiltio)propil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) ,6.92 (d, 2H), 3,34 (m, 4H),3,07 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,09(s, 3Η), 2,03 (m, 3Η), 1,75-1,68 (m, 2Η) . MS (ΕΙ):477,5(ΜΗ+).
N-(4-{2-[(4 —{4 —[(4-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}fenil)metil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,26-7,21(m, 3H),6,92-6, 87 (m, 4H) , 3,97 (t, 2H) , 3,44 (m, 6H) , 3,06 (m,4H) , 2,37 (t, 2H), 2,16 (s,6H), 2,09 (s, 3H), 1,87-1,82 (m,2H). MS (EI): 580,7 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}piperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,38-7,26(m, 6H),6,92 (d, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 3,59 (m, 3H) , 3,07 (m, 3H) ,2,58 (m, 6H), 2,09 (s, 3H).MS (EI): 523,5 (MH+).
N-(4—{2—[(4-{4-[(2-cloroquinolin-3-il)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,49 (s,1H), 8,44 (d, 1H), 8,13-8,09 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,74 (d,1H), 7,69-7,65 (m, 3H), 7,26 (d, 2H),6,95 (d, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 3,15 (m, 4H) , 2,69 (m, 4H),2,09(s, 3H). MS (EI): 565,1 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2,2'-bitien-5-ilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, IH),' 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,49 (dd, 1H) ,7, 27-7, 25 (m, 2H),7,15 (d, 1H) , 7, 09-7, 07 (m, 1H) , 6,96-6,92 (m, 3H) , 3,73 (s, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 2,59 (m, 4H),2,09(s, 3H). MS (EI): 567,6 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{[4-(2-tienil)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil)amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,66-7, 62 (m, 4H) , 7,54-7,50(m, 2Η) , 7,38 (d, 2Η) , 7,26 (d, 1Η) , 7,15-7,13 (m, 1Η) ,6,92 (d, 2H) , 3,54 (s, 2H) , 3,09 (m, 4H) , 2, 55-2,52 (m,4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 561,6 (ΜΗ+).
N-(4-{2-i(4-{4-[(4-cianofenil)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, . 2H), 7,82 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) ,7,56 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,63 (s, 2H) ,3,10-3,08 (m, 4H) , 2,54-2,52 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS(EI): 504,5 (MH+).
N- [4- (2-{[4- (4-{ [2,5-bis(metilóxi)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil]-amino }pirimidin-4-il) fenil] acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,20 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d,2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,95-6,90(m, 4H) , 6,81-6,78 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) ,3,50 (s, 2H) , 3,09 (m, 4H) , 2,55 (m, 4H) , .2,09 (s, 3H) . MS(EI): 539,7 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2,2-difeniletil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,65-7, 59 (m, 6H) , 7,50-7,46(m, 4H) , 7,26 (d, 1H) , 7,2.1 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H)., 4,45 (t,1H) , 3,61 (t, 2H) , 3,09 (m, 4H) , 2,54 (m, 4H) , 2,09 (s,3H). MS (EI): 569,6 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4- (lH-pirrol-2-ilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,71 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H), 9,35 (s, 1H),8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) ,7,26 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 6,65-6,63 (m, 1H) , 5,94-5,90(m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,48 (m, 4H) , 2,09 (s,3H). MS (EI): 468,6 (MH+).
N-[4- (2-{ [4- (4-propilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H NMR (400MH ζ, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1Η) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,
8.11 (d, 2H), 7,73 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) ,6,92 (d, 2H) , 3,06 (m, 4H) , 2,27 (m, 4H) , 2,08 (s, 3H) ,1,80 (s, 2H) , 1,48 (m, 2H) , 0,88 (t, 3H) . MS (EI): 431,6(MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-butilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,
8.12 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) ,6, 92 (d, 2H) , 3,-07 (m, 4H) , 2,31 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) ,1,87 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). MS(EI) : 445, 6 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8.10 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) ,6,92 (d, 2H) , 3,08 (m, 4H) , 2,58 (m, 4H) , 2,22 (d, 2H) ,2,09 (s, 3H), 1,86 (s, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,09 (m, 2H). MS(EI): 443,6 (MH+).
N- [4- (2-{ [4-(4-pentanoilpiperazin-l-il)fenil] amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,
8.11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) ,6,96 (d, 2H) , 3,-60 (m, 4H) , 3,07 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) ,
2, 35 (t, 2H) , 2,09. (s, 3H) , 1,49 (m, 2H) , 1,31 (m, 2H) ,0,89 (t, 3H). MS (EI): 473,6 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (4 00
MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) ,
8,44 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,95 (t, 1H) , 7,74 (d, 2H) ,7,69 (d, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) ,3,82 (t, 2H) , 3,57 (t, 2H) , 3,18 (t, 2H) , 3,06 (t, 2H) ,2,09 (s, 3H). MS (EI): 494,6 (MH+).N-{4-[2-({4-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,68 (m, 2H) ,8,44 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 7,74 (d, 2H) ,7, 69 (d, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 7,28 (d, 2H) , 3,80 (m, 2H) ,3,49 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS(EI) : 494, 6 (MH+) .
N- {4—[2—({4—[4—(piridin-4-ilcarbonil)piperazin-1-±1]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHzf d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,69 (d, 2H) ,8,44 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) ,7,44 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,79 (m, 2H) ,3,41 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS(EI): 494,6 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4- (lH-pirazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,10 (d, 2H) , 7, 75-7,68 (m, 4H) , 7,28 (d, 2H) , 6,97 (d,3H) , 3,75 (m, 4H) , 3,11 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI):483,5 (MH+).
N-(4-{2-[ (4-{4- [ (l-acetilpiperidin-4-il)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s,1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d,2H) , 7,69 (d, 2H), 7,26 (d,1H), 6,97 (d, 2H), 3,65 (m, 4H),3,02 (m, 8H) , 2,62 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) ,1,66(m, 2H), 1,56 (m, 2H). MS (EI): 542,7 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4- (2-ciclopropilacetil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,10 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) ,6,96 (d, 2H) , 3,59 (m, 4H) , 3,04(m, 4H) , 2,30 (d, 2H) , 2,09(s, 3H) , 0,97 (m, 1H), 0,45 (m, 2H), 0,14 (m, 2H) . MS (EI):471,6(MH+).N-(4-{2-[(4-{4-[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00
MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,10 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,27 (d,1H), 6,95(d, 2H), 3,58 (m, 6H), 3,23 (s, 3H), 3,08 (m, 2H), 3,02 (m,2H), 2,62 (t, 2H), 2,09(s, 3H). MS (EI): 475,6 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-{ [2-(metilóxi)etil]oxi}acetil)piperazin-l-il]fenilJaraino)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,23 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) ,7,74 (d, 2H), 7,68 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 4,20(s, 2H), 3,58 (m, 6H) , 3,47 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,06 (m,4H), 2,09(s, 3H). MS (EI): 505,6 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4-(2-(piridin-3-il)acetil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (m, 3H) ,
8.10 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,64 (m, 1H) ,7,34 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,96(d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70(m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI):508,6(MH+).
(2R,4S)-4-hidróxi-N-(4- (2-(4-(4-(3-metoxipropanoil)piperazin-l-il)fenil-amino)pirimidin-4-il) fenil)pirrolidina-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,39 (dd, 1H) , 8,11 (d, 1H),7,74 (d, 2H) , 7,69 (m,3H) , 7,28 (m, 3H) , 6,94 (d, 2H) , 3,59 (m, 4H) , 3,01 (m,4H) , 2,86 (t,2H), 2,73 (t, 2H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI):522,6 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenil}amino)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,19 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H) ,8.11 (d, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) ,7,31 (d, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 6,55 (dd, 1H) ,3,90 (s, 2Η) , 3,17 (m, 4Η) , 2,66 (m, 4Η) , 2,07 (s, 3Η) .MS (ΕΙ) : 486,6 (ΜΗ+) .
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-5-oxo-L-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :10,33 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,14(d, 2H) ,7,93 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) ,6,93 (d, 2H) , 4,23 (dd, 1H),3,75 (m, 4H) , 3,06 (m, 4H) ,2,35 (m, 1H), 2,21 (m, 2H), 2,02 (m, 1H). MS (EI):459,5(MH+).
(3S) -N- <4— {2— ( (4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-4-il} f enil) pirrolidina-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,75 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 9,34(m, 1H) , 9,14 (m,1H), 8,51 (d, 1H) , 8,16 (d, 2H) , 7,82 (d, 3H) , 7,41 (d,2H), 3,93 (m, 4H),3,82 (m, 6H), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 1H) ,2, 33-2,24 (m, IH)', 2, 11-2,04 (m, 2H) . MS (EI) : 445, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-treoninamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,53(s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,51 (d, 1H),8,31 (d, 2H), 8,15 (d,2H) , 7,86 (t, 3H) , 7,73 (d, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 4,01 (m,6H), 3,48 (m,4H), 1,18 (s, 3H). MS (EI): 449,5 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dietil-beta-alanil)piperazin-1-il]feniljamino)-pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,38 (s,lH), 8,42 (d, 1H) ,8,09 (d, 2H), 7,73 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) ,6, 95 (d, 2H) , 3,58(m, 4H) , 3,05 (m, 4H) , 2,81 (t, 2H) ,2,66-2,55 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 0,99 (t, 6H). MS(EI):516,7 (MH+).
N1-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-glutamamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 9,36(s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,11 (d, 3H), 7,80(d, 2H), 7,66 (d,2H) , 7,26 (d, 2H) , 6,92 (d, 3H) , 3,72 (m, 4H) , 3,32 (m,1H) , 3,02 (m, 4H) , 1, 93 (s, 2H) , 1,82 (s, 2H) . MS (EI):476,6 (MH+).(S) -1-etil-N- (4- (2- (4-morfolinofenilami.no)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidina-3-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-
DMSO): 10,19 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,12 (d,2H), 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,94 (d,2H), 3,04 (m, 4H) , 2,90 (na, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 2,43 (m, 3H) ,1,98 (m, 6H) , 1,03 (t, 3H) . MS (EI): 473,6(MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-norvalinamida: 1H NMR (400 MHζ, d6-DMS0): 11,50(s, 1H), 10,15 (s, 1H) , 8,56 (m, 3H) , 8,24 (d, 2H) , 7,94(d, 2H) , 7,76 (m, 3H) , 7,51 (d, 2H) , 4,08 (m, 4H) , 3,67 (d,1H), 1,97 (m,4H), 1,43 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,94 (m, 3H).MS (EI): 447,6 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)aminoJpirimidin-4-il}fenil)-D-norleucinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0):11,55 (s, 1H) , 10,19 (s, 1H) , 8,57 (d, 2H) , 8,26 (d, 1H) ,8,01 (m, 4H) , 7,80 (m, 3H) , 7,53 (d, 2H) , 4,05 (m, 4H) ,3,68 (d, 1H) , 1,92 (m, 4H) , 1,36 (m, 4H) , 1,19 (m, 2H) ,0,99 (d, 3H). MS (EI): 461,6 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino)pirimidin-4-il}fenil)-L-alloisoleucinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :11,32 (s, 1H), 10,01 (s, 1H) , 8,56 (d, 2H) , 8,44 (d, 3H) ,8,21 (d, 2H) , 7,89 (m, 3H) , 7,46 (d, 2H) , 4,02 (m, 4H) ,3,56 (d, 1H) , 1,99 (m, 4H) , 1,63 (m, 1H) , 1,17 (m, 2H) ,1,00 (d, 3H), 0,91 (d, 3H). MS (EI): 461,6 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-Ieucinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 11,32(s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,56 (d, 2H), 8,45 (d, 3H), 8,21 (d,2H) , 7,89 (m, 3H) , 7,46 (d, 2H) , 4,02 (m, 4H) , 3,57 (d,1H), 1,99 (m, 4H) , 1,91 (m, 1H) , 1,71 (t, 2H) , 1,17 (t,3H), 0,95 (t, 3H). MS (EI): 461,6 (MH+).
3-({4-14-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-etilfenil)benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 (s,1H), 9,85 (d, 2H) , 8,59 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,18 (d, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,46 (t, 1H) ,7,40 (d, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,13-1,7 (t, 3H). MS (EI) paraC27H25N5O2: 452, 58 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-ilJamino)-N-(fenilmetil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s,1H), 9,80 (s, 1H) , 8,98-9,01 (t, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,50(s, 1H) , 8,18 (d, 2H), 7,9 (dd, 1H), 7,76 (s,lH), 7,74 (s,1H) , 7,47 (d, 1H) , 7, 39-7, 43 (m, 2H) , 7,43 (s, 2H) , 7,34(d, 2H), 7,23-7,25 (m, 1H), 4,50( d, 2H), 2,09 (s, 3H). MS(EI) para C26H23N5O2: 438, 48 (MH+).
N-{4-[2-({3-((4-ciclopentilpiperazin-l-il) carbonil]fenil}amino) pirimidin-4-il]fenilJacetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,23 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 8,53 (d,1H) , 8,12 (s, 2H) , 8,05 (s, 1H) , 7,81 (dd, 1H) , 7,76 (d,2H), 7,38 (t, 2H) , 6,95 (d, 1H) , 2,89 (s, 2H) , 2,73 (s,2H), 2, 34-2, 45 (m, 5H) , 2,09 (s, 3H) , 2, 73-2, 75 (m, 2H) ,1,52-1,59 (m, 2H), 1,46-1,50 (m, 2H), 1,27-1,33 (m, 2H): MS(EI) para C28H32N6O2: 485, 8 (MH+).
N-{4-[2-({3-[(4-pirazin-2-ilpiperazin-l-il)carbonil]fenilJamino)pirimidin-4-il]fenilJacetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,17 (s, 1H) , 9,84 (s, 1H) , 8,54(d, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 8,06-8,10 (m, 2H) ,7, 86-7, 88 (m, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,39 (d,1H), 7,02-7,04 (m, 1H) , 3,69 (m, 4H) , 3,57 (m, 4H) , 2,08(s, 3H) . MS (EI) para C27H26N8O2: 495, 7 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]carbonilJ fenil)amino]pirimidin-4-ilJ fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,20 (s,lH), 9,84 (s, 1H), 8,53 (d,1H), 8,13 (dd, 2H), 8,064 (t, 1H) , 7, 85-7, 87 (m, 1H), 7,74(d, 2H) , 7, 39-7, 43 (m, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,01-7,03 (m,1H), 6,96 (t, 1H) , 6,90 (dd, 1H) , 6,81 (dd, 1H) , 3,76 (m,4H) , 3,52 (m, 4H) , 2,08 (s, 3H) . MS (EI) para C29H27CIN6O2:528, 1 (MH+) .3—({4—[4—(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzamida: 1H-NMR
(400MHz, d6-DMS0) : 10,23 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,01 (t,1H) , 8,52 (t, 2H) , 8,17-8,19 (m, 2H) , 7,91-7,93 (m, 1H) ,7, 75 (d, 2H), 7, 50- 7, 59 (m, 3H), 7,39-7, 43 (m, 2H) , 7,16-7,26 (m, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). MS(EI) para C28H25N7O2: 492, 4 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-PropilbenzamidailH-NMR (400MHz, de-DMSO) : 10,22 (s. 1H) ,9, 77 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,40 (t, 1H) ,8,18 (d, 2H) , 7, 83-7, 86 (m, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,38-7,40(m, 3H), 3,21-3,26 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,52-1, 58 (m,2H), 089-0, 93 (t, 3H) . MS (EI) para C22H23N5O2: 390, 7 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-ciclopropilbenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,24 (s1H) , 9,77 (s, 1H), 8,52 (d, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,40 (d,1H) , 8,18 (d, 2H) , 7, 82-7,85 (m, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,39(d, 1H), 7,36-7,37 (m, 2H) , '2, 84-2,89 (m, 1H) , 2,09 (s,3H) , 0,69-0, 73 (m, 2H) , 0, 56-0, 60 (m, 2H) . MS (EI) paraC22H2IN5O2: 388, 7 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(3-fluorofenil)-metil]benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,22 (s, 1H), 9,80 (s, 1H) , 9,04 (t, 1H) , 8,53 (d, 1H) ,8,50 (s, 1H) , 8,17-8,20 (m, 2H) , 7,90-7,93 (m, 1H) , 7,74(d, 2H) , 7, 46-7, 50 (m, 1H) , 7, 36-7,43 (m, 3H) , 7,08-7,19(m, 3H), 4,51 (d, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI) paraC26H22FN5O2: 456, 5 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(naftalen-l-ilmetil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,21 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) , 9,03 (t, 1H) , 8,52 (d, 2H) ,8,15-8,23 (m, 3H) , 7,95-7,97 (m, 1H) , 7, 90-7,93 (m, 1H) ,7, 85-7, 87 (dd, 1H) , 7,75 (d, 2H), 7, 55-760 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 3H) , 7,38-7, 42 (m, 2H) , 4,97 (d, 2H) , 2,08 (s,3H) . MS (EI) para C30H25N6O2: 488, 6 (MH+).3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,13(d, 2H) , 8,00 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,35-7, 39 (m, 2H)6,93 (d, 1H), 3,39-3,419 (m, 2H), 2,94 (s, 3H) ,2,21 (m, 2H), 2,09 (s, 6H) , 1,95 (s, 3H) . MS (EI) paraC24H28N6O2: 433, 7 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(2-metilfenil)-metil]benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10-, 22 (s, 1H), 9,79 (s, 1H) , 8,56 (t, 1H) , 8,52 (d, 1H) ,8,50 (s, 1H) , 8,17-8,19 (m, 2H) , 7, 90-7,90 (m, 1H) , 7,75(d, 2H) , 7, 45-7,50 (s, 1H) , 7, 39-7,43 (m, 2H) , 7,25-7,27(1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 4,47 (d, 2H), 2,34 (s, 3H),2, 09 (s, 3H) . MS (EI) para C27H25N5O2: 452, 6 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(3-clorofenil)metil]-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,25 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,05 (t, 1H) , 8,53 (d, 1H) ,8,50 (s, 1H) , 8,17-8,20 (m, 2H) , 7,91-7,94 (m, 1H) , 7,60(s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7, 46-7, 48 (m, 1H) , 7,43 (d, 1 Η) ,7, 36-7, 40 (m, 3H) , 7, 30-7,32 (m, 2H) , 4,95 (d, 2H) , 2,09(s, 3H) . MS (EI) para C26H22CIN5O2: 472, 8 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-feniletil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,22(s, IH),' 9,78 (s,. 1H) , 8,51-8,53 (m, 2H) , 8,46 (s, 1H) ,8",19 (d, 2H), 7,85-7, 88 (m, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,37-7,38(m, 3H) , 7,27-7,32 (m, 4H) , 7,19-7,23 (m, 1H) , 3,47-3,52(m, 2H) , 2,84-2,88 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) . MS (EI) paraC27H25N5O2: 452, 6 (MH+).
N-{4- [2- ({3-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,24 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,53(d, 1H), 8,12-8,15(m, 2H), 8,04(s, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H),7,76 (d, 2H) , 7, 36-7,40 (m, 2H) , 6, 94-6, 96 (m, 1H) , 2,94(s, 2Η), 2,78 (s, 2Η), 2,37 (s, 2Η), 2,27 (s, 2Η) , 2,18 (s,3Η) , 2,09 (s, 3Η) , MS (ΕΙ) para C24H26N6O2: 431,6 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,22 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,53(d, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,77 (d,2H) , 7, 39-7, 43 (m, 2H) , 7,05-7,17 (m, 2H) , 6,99-7,05 (m,4H), 3,81 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,98 (s, 2H) ,2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C29H27FN6O2: 511,7 (MH+).
3- ( { 4- [4- (acetilamino) fenil]pirimidin-2-il}amino) -N-[2-(fenilóxi)etil]- benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,22 (s, IH), 9,79 (s, 1H) , 8,65 (t, 1H) , 8,2 (d, 2H) ,8,50 (s br, 1H), 8,9 (d, 2H), 7,88-7,90 (m, 1H) , 7,76 (d,2H) , 7, 38-7, 45 (m, 3H) , 7,27- 7, 30 (m, 2H) , 6,91-6,98 (m,3H), 4,11-4,14 (m, 2H) , 3,63-3,78 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) . MS(EI) para C27H25N5O3: 468, 4 (MH+).
metil 1-{[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]carbonil}-piperidina-4-carboxilato: 1H-NMR(400MHz, d6- DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 8,53 (d,1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,97 (t, 1H) , 7, 86-7, 88 (m, 1H) , 7,75(d, 2H) , 7, 36-7, 70 (m, 2H) , 6, 94-6, 96 (m, 1H) , 3,61 (s,3H) , 3, 30-3, 36 (m, 2H) , 2,77-3, 29 (m, 2H) , 2, 65-2,70 (m,1H) , 2,09 (s, 3H) , 1,99-2,19 (m, 2H) , 1, 79-1, 88 (m, 2H) .MS (EI) para C26H27N5O4: 474 , 6 (MH+).
N-[4-(2-{[3-({4-[3-(metilóxi)fenil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]amino)-pirimidin-4-il)fenil]acetamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,53(d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 8,04 (m, 1H) , 7,86-7,89 (m, 1H) ,7,75 (d, 2H) , 7, 39-7,43 (m, 2H) , 7,12 (t, 1H) , 7,00-7,03(m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,78-3,80 (m, 5 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3, 20-3,24 (m, 2H) , 3,12-3,19 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C30H30N6O3: 523,5(MH+) .3- ({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-{2-[2-(metilóxi)fenil]-etilJbenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8, 52-8, 53 (m, 1H) , 8,45(s, 2H) , 8,19 (d, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,38-7, 39 (m, 0 3H) , 7,17-7,23 (m, 2H) , 6,97 (d, 1H) , 6,87 (t,1H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 45-3,47 (m, 2H) , 2, 84-2, 87 (m, 2H) ,2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C28H27N5O3: 482, 7 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)fenil]aminoJpirimidin-4-il)-fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,82 (s, 1H) , 8,53(d, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,12-8,14 (m, 2H) , 7, 94-7, 97 (m,1H), 7,74 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,39-7, 45 5 (m, 3H) , 7,27-7,32 (m, 1H) , 7,26 (d, 2H) , 7,19-7,21 (m, 1H) , 7,89 (s,2H) , 4,82 (s, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C27H23N5O2:450, 7 (MH+) .
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(bifenil-4-ilmetil)- benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) :10,23 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,04 (s br, 1H), 8,53 (d, 2H),8,19 (d, 2H) , 7,89 (d, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,64 (m, 4H) ,7,35-7,50 (m, 8H), 4,55 (s, 2H), 2,08 (s, 3H). MS (EI) paraC32H27N5O2: 514,8 (MH+).
N-(4 —{2 —[(3 —{[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6- DMSO) : 10,25 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) , 8,53(d, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) , 7,76 (d,2H) , 7,44 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,56 (m, 8H)2,09 (s, 3H) . MS (EI) para 5 C30H28N6O3: 521,6 (MH+).
N-[4-(2-{[3-({4-(4-(metilóxi)fenil]piperazin-l-il)carbonil)fenil]aminoJ-pirimidin-4-il)fenil]acetamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,53(d, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (d,2H) , 7, 37-7, 43 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 6,82(m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,53 (m, 2H) , 3,08 (m,2Η) , 2,97 (m, 2Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ) para C30H30N6O3:523, 7 (MH+) .
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-metil-N-{[2-(metilóxi)-fenil]metil}benzamida: 1H-NMR(400MHz, de-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 8,37 (m,1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,76 (m, 3H) , 7,39 (d, 2H) , 7,25-7,32(m, 2H) , 7,14- 7,18 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,95 (d, 2H) ,4,57 (d, 2H), 3,76 (d, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS(EI) para C28H27N5O3: 482, 7 (MH+).
3- ({ 4- [4- (ace ti lamino) fenil]pirimidin-2-il}amino) =N=[(2-fluorofenil)metil]-N-metilbenzamida: 1H-NMR (400MHz,de-DMSO): 10,23 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) , 8,52 (m, 1H) , 8,14(d, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,38 (m,4H) , 7,21 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 4,67 (d, 2H) , 2,91 (s,3H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C27H24FN5O2: 470, 6 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(2-piridin-2-iletil)- benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,22 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 8,51-8,54 (m, 3H) , 8,46 (s,1H), 8,18 (d, 2H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,69-7, 73 (m, 1H) , 7, 37-7, 40 (m, 3H) , 7,31 (m, 1H) , 7,21-7,24(m, 1H), 3,61-3,66 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS(EI) para C26H24N6O2: 453, 6 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10, 22 (s, 1H), 9,81 (s, 1H) , 9,06 (m, 1H) , 8,52 (m, 2H) ,8,19 (d, 2H) , 7,91 (m, 1H) , 7,73-7,79 (m, 3H) , 7,51 (d,1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 7,25-7,27 (m, 1H) , 4,59(d, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C25H22N6O2: 439, 8 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-(piridin-3-ilmetil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,22 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,45 (s br, 1H) ,8,25 (d, 1H) , 7,18 (d, 3H) , 7,82-7,85 (m, 1H) , 7,76 (d,3H), 7,35-7,41 (m, 4H), 4,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI)para C25H22N6O2: 438, 6 (MH+).3— ({ 4— [4— (acetilami.no) fenil]pirimidin-2-il }amino) -N-(piridin-4-ilmetil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10.22 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,08 (t, 1H) , 8, 50- 8, 54 (m,4H) , 8,18 (d, 2H) , 7,92 (d, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,49 (d,1H), 7,42 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,31 (d, 2H) , 4,51 (d,2H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C25H22N6O2: 438, 5 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il)amino)-N-metil-N-(fenilmetil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10.23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,53 (s br, 1H), 8,14 (d, 2H),7, 46 (d, 2H) , 7, 23-7,46 (m, 8H), 7,21 (s br, 1H), 7,02 (sbr, 1H), 4,56 (d, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (EI)para C27H25N5O2: 452, 7 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-ilJamino)-N-ciclopentilbenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,22 (s,1H) , 9,75 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,45 (s br, 1H), 8,25 (d,1H), 8,17 (d, 2H), 7,84 (d, 1H) 7,75 (d, 2H), 7,35-7,42 (m,3H) , 4, 22-4,27 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H) , 1,88-1,93 (m, 2H) ,1,70 (m, 2H), 1, 49-1, 59 (m, 4H) . MS (EI) para C24H25N5O2:416, 8 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-ilJamino)-N-[(2-clorofenil)metil]-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10.21 (s, 1H) , 9,80 (s, 1H) , 9,00 (t, 1H) , 8,53 (d, 1H) ,8,50 (s br, 1H) , 8,18 (ds 2H) , 7,93 (d, 1H) , 7,63 (d, 2H) ,7,52 (d, 1H) , 7,28-7, 48 (m, 6H) , 4,56 (d, 2H) , 2,09 (s,3H) . MS (EI) para C26H22CIN5O2: 473, 0 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-ilJamino)-N-[(4-clorofenil)metil]-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10.22 (s, 1H) , 9,79 (s, 1H) , 9,02 (t, 1H) , 8,52 (d, 1H) ,8,50 (s br, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (d, 2H) ,7, 46 (d, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,38 (s, 2H) , 7,36 (m, 2H) ,4,48 (d, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C26H22CIN5O2: 473,1(MH+) .
3-((4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-ilJamino)-N-(furan-2-ilmetil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,22 (s, 1Η) , 9,78 (s, 1Η) , 8,91 (t, 1Η) , 8,52 (d, 1Η) ,8,48 (s br, 1Η), 8,17 (d, 2Η), 7,88 (d, 1Η), 7,76 (d, 2Η) ,7,58 (m, 1Η) , 7,44 (d, 1Η) , 7,37-7,41 (m, 2Η) , 6,41 (m,1Η) , 6,28 (dd, 1Η) , 4,48 (d, 2Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ)para C24H2IN5O3: 428, 6 (IyiH+) .
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-{[4-(metilóxi)fenil]-metil}benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,77 (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 8,52 (d,1H), 8,49 (s br, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (d,2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,37-7,41 (m, 2H) , 7,27 (d, 2H) , 6,89(d, 2H) , 4,42 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) . MS (EI)para C27H25N5O3: 468, 4 (MH+).
N-[4-(2-{[3-({4-[2-(metilóxi)fenil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida:1H-NMR (400MHz, ds-DMSO): 10,22 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,53(d, 1H) , 8,14 (d, 2H), 8,06 (s, 1H) 7,86 (d, 1H), 7,76 (d,2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,01 (d, 1H) , 6,59 (m, 2H) , 6,88 (s,2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,94 (s,2H) , 2,79 (s, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C30H30N6O3:523, 5 (MH+).
3-({4-(4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[3-(metilóxi)propil]-benzamida: 1H-NMR (400MHz, ds-DMS0):10,22 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,46 (s br, 1H) ,8,40 (t, 1H), 8,18 (d, 2H) , 7,85-7,88 (m, 1H) , 7,75 (d,2H) , 7,38-7, 40 (m, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 3,24(s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 1, 74-1, 80 (m, 2H) . MS (EI) paraC23H25N5O3: 420, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil}fenil)amino]-pirimidin-4-il)fenil)acetamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H), 8,53(d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (d,2H), 7,37-7,41 (m, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 2,94 (s, 2H) , 2,79(s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,96 (s, 1H), 1,16 (m, 3H), 0,99 (m,3H) . MS (EI) para C25H27N5O3: 445, 5 (MH+).3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,22 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,06 (t, 1H), 8,52 (d,1H) , 8,49 (s, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,18 (d, 2H) , 7,91 (m,2H), 7,81 (dd, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,41-7,46(m, 2H) , 7,39 (d, 1H) , 4,50 (d, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI)para C25H21CIN6O2: 474, 1 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino) -N-butilbenzamida: 1H- NMR (400MHz, de-DMSO) : 10,24 (s, 1H) ,9,80 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,02 (s br, 1H),7,78 (m, 1H), 7,75 (d, 2H) , 7,39 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) ,6,91 (d, 2H), 3,26 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,62 (m, 2H) ,1,32 (m, 2H) , 1,08 (m, 3H) . MS (EI) para C23H25N5O2: 404,5(MH+) .
N-(4-{2-[(3-{[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,22 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,53(d, IH)-, 8,14 (d, 2H), 7,90 (s br, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,76(d 2H) , 7, 38-7,43 (m, 3H) , 7,28 (m, 1H) , 7,13 (dd, 1H) ,7, 07 (dd, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 3,81 (m, 4H) , 3,58 (m, 4H) ,2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C29H27CIN6O2: 528, 1 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il} amino)-N-etil-N-[2-(metilóxi)-etil]benzamida: 1H-NMR (400MHz, de-DMSO): 10,22 (s, 1H), 9,80 (s„ 1H), 8,53 (d, 1H), 8,13 (d,2H), 7,99 (m, 2H) , 7,82 (m, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,39 (d,2H) , 7,36 (d, 2H) , 6,92 (d, 1H) , 3,57 (m, 2H) , 3,12 (m,2H), 2,94 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,10 (m, 3H). MS (EI) paraC24H27N5O3: 434 , 4 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(fenilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz, de-DMSO): 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,35 (d,4H) , 7,27 (d, 2H), 6,92 (d, 2H)5 3, 54 (s, 2H) , 3,9 (m, 4H) ,2,53 (m, 4Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ) para C29H30N6O: 479,7(HH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,20 (s,1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,93-7,96(m, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7, 50-7, 53 (m, 3H) ,7,26 (d, 1H), 6,93 (d, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 3,09 (m, 4H) ,2,56 (m, 4H) , 2,48 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) paraC33H33N7O2: 560, 4 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-il)metil]piperazin-l-il}-fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, ds-DMS0): 10,20 (s,1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d,2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,56 (s, 1H) , 7,53 (d, 4H) , 7,40-7,45(m, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,09 (m,4H), 2,56 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS (EI) paraC33H34N8O: 559, 7 (MH+).
N- (4-{2- ( (4-{4-[(2-fenil-l,3-tiazol-4-il)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,20 (s,1H) , 9,35 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,94 (d,2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,57 (s, 1H) , 7,48-7,53(m, 3H), 7,26 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,11 (m,4H) , 2,65 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C32H31N7OS:562, 5 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{[6-(fenilóxi)piridin-3-il]metil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,23 (s,1H), 9,36 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 8,07 (d,1H), 7,81 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,43 (t,2H), 7,26 (d, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,01(d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,48 (m,4H) , 2,09 (s, 3H). MS (EI) para C34H33N7O2: 572, 4 (MH+).N-{4-[2-({4-[4-(ciclohexilmetil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz, (d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d,1H) , 6,92 (d, 2H), 3,06 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,13 (d,2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,76 (d, 2H) , 1,65 (m, 3H) , 1,49-1,54(m, 1H), 1,12-1,17 (m, 3H), 080-0,89 (m, 2H). MS (EI) paraC29H36N6O: 485, 8 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(1S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 (s,1H), 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d,2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 6,14-6,16 (m,1H), 5, 95-5, 97 (m, 1H) , 3,07 (m, 4H) , 2,79 (d, 2H) , 2,45(m, 4H) , 2,32-2,39 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1, 95-1, 99 (m,1H) , 1,81-1,87 (m, 1H) , 1,31 (m, 1H) , 1,23. (m, 1H) , 0,51(m, 1H) . MS (EI) para C30H34N6O: 495,7 (MH+)
N-[4-(2-{[4-(4-pentilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR(400MHz, (d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d,1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d,1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,07 (m, 4H) , 2,55 (m, 4H) , 2,307 (t,2H) , 2,09 (s, 3H), 1, 43- 1, 49 (m, 2H) , 1,22- 1,34 (m, 4H) ,0,88 (t, 3H) . MS (EI) para C27H34N6O: 459,7 (MH+).
N-(4-{2-((4-{4-[(2-clorofenil)metil]piperazin-l-il} fenil) amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d,1H) , 8,10 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,54 (dd,1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,29-7, 39 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,93(d, 2H) , 3,64 (s, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 2,60 (m,. 4H) , 2,09 (s,3H). MS (EI) para C29H29CIN6O: 514,1 (MH+).
N- [4- (2-{[4-(4-{ [3,5-bis(metilóxi)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil] amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,21 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) ,7,74 (d, 2H), 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) ,6,51 (d, 2H) , 6,39 (t, 1H) , 3,75 (s, 6H) , 3,46 (s, 2H) ,3,09 (m, 4H) , 2,61 (m, 4H) , 2,09 (s. 3H) . MS (EI) paraC3IH34N6O3: 539, 8 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(4-fluorofenil)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, . 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,36-7,39(m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,16 (t, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 3,-51 (S,2H) , 3,08 (m, 4H), 2,28 (m, 4H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI) paraC29H29FN6O: 497, 8 (MH+).
N- (4-{2-I (4-{4-[(l-metil-lH-pirrol-2-il)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 (s,1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d,2H), 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 6,68 (t,1H) , 5,88-5,91 (m, 2H) , 3,61 (s, 2H), 3,4 (s, 3H) , 3,06 (m,4H) , 2,58 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C28H3iN7O:482, 8 (MH+).
N-[4- (2-{[4- (4-{[5- (3-clorofenil)furan-2-il]metil}piperazin-l-il)fenil]-amino}pirimidin-4-il) fenil] acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,20. (s,1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,72-7,76(m, 3H) , 7,63-7,66 (m, 3H) , 7,45 (t, 1H) , 7,33 (d, 1H) ,7,26 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 6,48 (d, 1H) ,3,64 (s, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H) , 20,9 (s, 3H) . MS(EI) para C33H3iCIN60: 580, 3 (MH+).
N- [4- (2-{ [4- (4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil]-amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, (d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,10 (d,2H) , 7, 84-7, 88 (m, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,54-7,72 (m, 2H), 7,26 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,66 (s, 2H) ,3,10 (m, 4Η) , 2,56 (m, 4Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ) paraC30H28F4N6O: 565, 3 (MH+).
N- [4- (2-{ [4- (4-{ [4-(lH-imidazol-1-il)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6- DMSO):10,21 (s,1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,25 (t, 1H) , 7,11 (d,2H), 7,74 (d, 3H), 7,61-7,67 (m, 4H) , 7,48 (d, 2H) , 7,26(d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,58 (s, 2H) , 3,10 (m,4H) , 2,55 (m, 4H) , 20,9 (s, 3H) . MS (EI) para C32H32N8O:54 5, 8 (MH+) .
N-[4-(2- { [4-(4-{[2,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil] -amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,20 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,17 (s,1H) , 8,10 (d, 2H), 8,00 (d, 1H) , 7,89 (d, 1H) , 7,74 (d,2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 3,79 (s,2H), 3,12 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI) paraCsiH28F6N6O: 615,7 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(2,6-dimetilfenil)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR
(400MHz, d5-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d,1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d,1H), 7, 00-7, 08 (m, 3H),6,90 (d, 2H), 3,50 (s, 2H) , 3,02 (m,4H), 2,54 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,09 (s, 3H). MS (EI) paraC31H34N6O: 507,7 (MH+).
N-(4-{2-I(4-{4-[(2,3-dimetilfenil)metil]piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR
(400MHz, (d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,74 (d 2H), 7,65 (d, 2H), 7,26 (d, 1H) ,7,01-7,09 (m, 3H),6,91 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,05 (m, 4H),2,53 (m, 4H) , 2,24 (d, 6H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) paraC3iH34N6O: 507, 8 (MH+).
N-[4- (2-{[4-(4-{[2,4-bis(etilóxi)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,21 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d, 2H) ,7,74 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) ,6.91 (d, 2H) , 6,47-6,51 (m, 2H) , 3,97-4,04 (m, 4H) , 3,46(s, 2H), 3,06 (m, 4H) , 2,52 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) , 1,30-1,35 (m, 6H) . MS (EI) para C33H38N6O3: 567, 8 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{[3-(etilóxi)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,45 (d,1H), 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,24 (t, 1H) , 7,11-7,19(m, 3H) , 7,02-7, 09 (m, 3H) , 6,91 (d, 2H) , 3,96-4, 00 (m,2H), 3,40 (s, 2H) , 3,07 (m, 4H) , 2,59 (m, 4H) , 2,09 (s,3H) , 1, 32-1, 38 (m, 3H) . MS (EI) para C3iH34N6O2: 523, 8 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) 5 7, 69 (d, 2H) , 7,27 (d,1H) , 6,96 (d, 2H) 3,67 (m, 4H) , 3,06 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) ,2,24 (d, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1, 97-2, 09 (m, 1H) , 0,92 (d,6H) , MS (EI) para C27H32N6O2: 473, 8 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]fenil} amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,27 (d,25 1H)5 6, 95 (d, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 3,39 (t,1H) , 3,02 (m, 4H), 2,11-2,23 (ra, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,89-1.92 (m5 1H), 1, 72- 1, 78 (m, 1H) . MS (EI) para C27H30N6O2:470, 7 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz, (d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,27 (d,1H) , 6,96 (d, 2H), 3,63 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,98 (m,1Η), 2,09 (s, 3Η), 1,74-2,09 (m, 2Η), 1,51-1,72 (m, 6Η). MS(ΕΙ) para C28H32N6O2: 485, 5 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{[2-(metilóxi)fenil]carbonil}piperazin-1-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR
(400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,42 (m,1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,22 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H) , 7,02 (m,1H), 6,96 (d, 2H), 3,81 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,27 (m,2H) , 3,12 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para
N-(4 —{2 —[(4-{4-[(2-metilfenil)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR
(400MHz, de-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,30-7,36(m, 2H), 7,28 (d, 2H) , 7,19-7,24 (m, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,82(m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,25 (s,3H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C30H30N6O2: 507, 8 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(4-{[2-(metilóxi)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400MHζ, d6-DMSO) : 11,21 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (d, 1H) , 7,32(d, 1H), 7,21 (ra, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,55 (d,1H) , 3,80 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,57 (m, 4H),2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C30H32N6O2: 509, 6 (MH+).
N-{4-[2-({4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): 11,44 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,74 (s,1H) , 8,57 (d, 1H) , 8,21 (s, 2H) , 7,90 (m, 4H) , 7,73 (s,2H), 7,48 (d, 1H), 4,49 (m, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 4,02 (m,1H), 3,57 (m, 3H) , 3,29 (m, 2H) , 1,99 (m, 4H) , 1,18 (m,7H) . MS (EI) para C27H32N6O2: 473, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-5-oxo-D-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,33 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) ,7,93 (s, 1H), 7,79 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) ,6,93 (d, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 3,75 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) ,2,35 (m, 1H), 2,21 (m, 2H) , 2,03 (m, 1H) . MS (EI) paraC25H26N6O3: 459, 5 (MH+).
N1-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) -D-aspartamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 11,71(s, 1H) , 10,09 (s, 1H), 8,94 (s, 3H) , 8,58 (d, 1H) , 8,23(d, 2H), 7,91 (m, 4H), 7,73 (s br, 2H), 7,49 (d, 1H) , 4,52(m, 4H) , 4,05 (m, 5H), 3,33 (d, 1H), 3,29 (d, 1H) . MS (EI)para C24H27N7O3: 462, 5 (MH+).
N1-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) -L-glutamamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 9,39(s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (d,2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 6,77 (s,1H) , 3,75 (m, 4H) , 3,37 (t, 1H) , 3,05 (m, 4H) , 1,88 (m,2H) , 1,70 (m, 1H) . MS (EI) para C25H29N7O3: 476, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-treoninamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 11,26(s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,19 (d,2H) , 7,86 (d, 3H) , 7,44 (m, 3H) , 4,11 (m, 2H) , 3,96 (m,4H) , 3,39 (m, 4H) , 1,23 (d, 3H) . MS (EI) para C24H28N6O3:449,5 (MH+).
N-(4-{2-[(3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 11,43 (s, 1H) , 9,99 (s, 1H) , 8,55 (d,1H) , 8,20 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (2H), 7,71 (dd, 1H),7,46 (d, 2H), 7,20 (d, IH) , 4,49 (m, 1H) , 3,76 (m, 4H) ,3,28 (m, 2H) , 2,96 (m, 4H) , 1,97 (m, 4H) . MS (EI) paraC25H27CIN6O2: 479, 9 (MH+).
N-(4-{2-[(3-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 11,55 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H), 8,56 (d,1H), 8,21 (d, 2H), 8,01 (s, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 7,71 (dd,1H), 7,49 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 3,76 (m,4H) , 3,29 (m, 2Η), 2,97 (m, 4Η), 1,97 (m, 4Η) . MS (ΕΙ) paraC25H27CIN6O2: 479, 9 (ΜΗ+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-Ieucinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,41(s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,60 (m, 3H) , 8,25(d, 2H), 7,96 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,47 (d, 1H),4,14 (m,1H) , 4,04 (m, 4H) , 3,57 (m, 4H) , 1,71 (m, 2H) , 1,19 (m,1H) , 1,00 (s, 6H) . MS (EI) para C26H32N6O2: 461,5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-isoleucinamida: 1H NMR (400 MH ζ, d6-DMSO):11,41 (s, 1H) , 10,10 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,47 (m, 2H) ,8,20 (d, 2H), 7,92 (m, 3H) , 7,73 (m, 2H) , 7,47 (d, 1 Η) ,4,12 (m, 4H) , 3,57 (m, 4H) , 1,65 (m, 2H) , 1,18 (m, 2H) ,1,00 (d, 3H) , 0,89 (t, 3H) . MS (EI) para C26H32N6O2: 461,5(MH+).
(2R)-2-amino-N-(4-{2-|(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-butanamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 11,57 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,56 (m, 3H) ,8,24 (m, 2H) , 7,97 (m, 4H) , 7,82 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) ,4, 05 (m, 5H) , 1,96 (m, 4H) , 1,10 (m, 5H) . MS (EI) paraC24H28N6O2: 433, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(3-aminofenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tiofeno-2-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,5 (s, 1H) , 9,40 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,23 (d, 2H),8, 09 (dd, 1H) , 7,96-7,91 (m, 5H) , 7,53 (m, 'IH), 7,45 (d,1H), 7,32-7, 25 (m, 3H) , 6,74 (br s, 1 H) . MS (EI): 388,0(MH+).
N-(3-{[4-(4-aminofenil)pirimidin-2-il]amino)fenil)-2,6-diclorobenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,7 (s,1H), 9,67 (s, 1H) , 8,37-8, 35 (m, 2H) , 8,01 (d, 2H) , 7,61-7,58 (m, 2H) , 7,51-7,49 (m, 1H), 7,44 (dt, IH), 7,31-7,22(m, 3H) , 6,69 (d, 2H) , 5,95 (br, 2H) ) ; MS (EI): 450,0(MH+).4-{[2-cloro-4-(metilóxi)fenil]oxi}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,37(s, 1H), 8,31 (d, 1H) , 7, 33-7, 23 (m, 4H) , 7,02 (dd, 1H) ,7,00 (br d, 2H), 6,41 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,71 (m,4H), 2,98-2,96 (m, 4H). MS (EI): 412,8 (MH+).
N-[4-({2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}oxi)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,2 (s,1H) , 9,92 (br s, 1H),8,33 (d, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 7,42 (brs, 2H) , 7,17 (d, 2H) , 7,10 (br s, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 3,86(br s, 4H) , 3,24 (br s, 4H) , 2,08 (s, 3H) ; MS (EI): 406,1(MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-D-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-3-(metilóxi)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,3 (s,1H), 9,61 (br s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,16-8,12 (m, 4H), 7,78(d, 2H) , 7,72 (d, 2H), 7,34 (d, 1H) , 7,12 (br s, 2H) , 4,47-4,44 (m, 1H) , 3,80 (br s, 4H), 3,64 (t, 2H), 3,64 (s, 3H) ,3,07 (br s, 4H), 2,60 (t, 2H),1,34 (d, 3H)/ MS (EI): 504,2(MH+).
3-(metilóxi)-N-[4-(2-{[4-(4-L-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]propanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,3 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,54 (m,1H), 8,45 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,71 (d,2H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (br d, 2H), 4,68 (m, 1H) , 4,07 (brs, 4H) , 3,64 (t, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,17 (br s, 4H) , 2,60(t, 2H) , 2,43- 2,39 (m, 2H) , 1,94-1,81 (m, 4H) ; MS (EI):530, 2 (MH+) .
N-{4—[2—({4—[4—(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,5 (s, 1H) , 9,60 (br s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,12 (d, 2H),7, 78-7, 76 (m, 4H) , 7,34 (m, 1H), 7,13 (br s, 2H), 3,70 (m,1H), 3,54 (br s, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,16 (br s, 4H) , 2,23-2,08 (m, 3Η) , 1, 95-1, 74 (m, 3Η) , 0, 84-0, 83 (m, 4Η) ; MS(ΕΙ): 497,2 (ΜΗ+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenilJciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,5 (s, 1H) , 9,69 (br s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,13 (d, 2H),7,77 (d, 4H) , 7,36 (d, 2H) , 7,23 (br s, 1H) , 3,76 (br s,4H) , 3,25 (br s, 4H), 2,94 (septet, 1H), 1,84 (ρ, 1H), 1,03(d, 6H), 0,84-0,83 (m, 4H). MS (EI): 485,1 (MH+).
2.6-dicloro-N-{3- [ (4-{4-t(ciclopropilcarbonil)amino]fenil}pirimidin-2-il)-amino]fenilJbenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,7 (s,1H), 10,5 (s, 1H) , 9,74 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,40 (s,1H), 8,21 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,61-7,59 (m, 2H) , 7,53-7, 49 (m, 1H) , 7, 47-7, 45 (m, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,31-7,22(m, 2H) , 1,83 (ρ, 1H) , 0,83-0,81 (m, 4H) ; MS (EI): 518,1(MH+).
2,6-dicloro-N-(3-{[4-(lH-indol-5-il)pirimidin-2-il] aminoJfenil)benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 11,3(s, 1H), 10,7 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (d,1H) , 8,31 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7, 54-7,52 (m, 2H) , 7,46-7,41 (m, 3H), 7, 37-7,34 (m, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 6,48-6,48(m, 1H). MS (EI): 474,0 (MH+).
N-(4-{2-[(3-aminofenil)amino]pirimidin-4-ilJfenil)-2-morfolin-4-ilacetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 11,0 (s,1H) , 10,4 (br, 2H) , 9,89 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,23 (d,2H) , 7, 82-7, 79 (m, 3H) , 7,62 (br, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,34(br, 1H), 6,8 (br, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,96-3,84 (m, 8H); MS(EI): 405,3 (MH+).
N-(4-fenilpirimidin-2-il)benzeno-1,3-diamina: 1H-NMR(400MHz, d6- DMSO): 9,37 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,19-8,16(m, 2H) , 7, 57-7, 53 (m, 3H) , 7, 37-7, 36 (d, 1H) , 7,10 (t,1H) , 7,00-6,91 (m, 2H) , 6, 22-6,20 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) . MS(EI): 263,3 (MH+).N-[3-({4-[4-(acetilamino)-2-clorofenil]pirimidin-2-iljamino)fenil]-2,6-diclorobenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,7 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 8,52 (d,1H) , 8,13-8,12 (m, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,30-7,21 (m, 5H) , 7,30-7,21 (m, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 2,07 (s,3H) . MS (EI) : 527, 9 (MH+) .
2,6-dicloro-N-{3-[(4-fenilpirimidin-2-il) ami.no] fenil Jbenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,7(s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,26-8, 23 (m, 2H) , 7,61-7,59 (m, 2H) , 7,55-7,48 (m, 5H) , 7,44(d, 1H) , 7,31-7,24 (m, 2H); MS (EI): 437, 0 (MH+).
4-(2,4-diclorofenil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,59(s, 1H) , 8,52 (d, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,63-7, 58 (m, 3H) , 7,00 (d, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 3, 74-3,72 (m,4H) , 3,04-3,01 (m, 4H); MS (EI): 401,0 (MH+).
4-(2,4-diclorofenil)-N-{3-((4-etilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}pirimidina-2-amina: 1H-NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,0 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,82 (d,1H) , 7,76 (dd, 1H), 7, 70-7,68 (m, 1H), 7,62-7, 59 (m, 1H),7,34 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H), 3,59 (br s,2H) , 3,32 (br s, 2H) , 2,37 (br s, 2H), 2,30 (q, 2H), 2,22(br s, 2H), 0,99 (t, 3H); MS (EI): 456,0 (MH+).
2,6-dicloro-N-(3-{[4-(2,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]amino}fenil)benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,7(s, 1H), 9,89 (s, 1H),8,59 (d, 1H), 8,14-8,13 (m, 1H), 7,80(d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,59-7, 48 (m, 5H) , 7,32-7,23 (m,2H), 7,14 (d, 1H); MS (EI): 504,9 (MH+).
N-(2-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 11,3 (s, 1H),9, 61 (s, 1H) , 8,53 (d, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) ,7,50 (d, 2H), 7, 48-7, 44 (m, 1H) , 7,22 (td, 1H) , 7,14 (d,1H) , 6,94 (d, 2H) , 3, 75-3,73 (m, 4H) , 3,06-3,03 (m, 4H) ,1,69 (s, 3H) . MS (EI): 390, 1 (MH+).4-[3-(metilóxi)fenil]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,45(s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 7, 73-7,66 (ra, 4H) , 7,45 (t, 1H) ,7,34 (d, 1H) , 7,13-7,10 (m, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,86 (s,3H), 3, 75-3, 35 (m, 4H) , 2,51-2,50 (m, 4H) . MS (EI): 363,1(MH+).
4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,36(s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 7, 69-7, 64 (m, 4H) , 7,25 (d, 1H) ,6,99 (d, 1H), 6,92 (d, 2H) , 4, 33-4, 30 (m, 4H) , 3,75-3,73(m, 4H), 3,06-3,03 (m, 4H); MS (EI): 391,1 (MH+).
3-(metilóxi)-N-{4-[2-({4-[4-(piperazin-1-ilacetil)piperazin-l-il]fenil}amino)-pirimidin-4-il]fenil}propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,2 (s,1H) , 9,43 (s, 1H) , 8,79 (br, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,12 (d,2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,98 (d,2H) , 3,64 (t, 2H), 3,59 (br s, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,22 (brm, 8H) , 3,13 (br m, 4H), 3,07 (br m, 4H), 2,60 (t, 2H) . MS(EI): 559,3 (MH+).
N2 ,N2-dimetil-N-[4-(2-{[4-(4-L-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]glicinamida 1,3 AcOH:1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,00 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,45(d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,29 (d,1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,90 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H) , 3,11 (s,2H), 3,10-2,98 (m, 5H) , 2,66 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,07-1,99 (m, 1H) , 1,89 (s, 4H) , 1,73-1, 54 (m, 3H) ; MS (EI)C29H36N8O2: 529, 2 (MH4).
N2 ,N2-dimetil-N-[4-(2-{[4-(4-D-prolilpiperazin-l-il) fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]glicinamida 1,4 AcOH:1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,00 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,45(d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,69 (d, 2H) , 7,29 (d,1H), 6,97 (d, 2H), 3,97 (m, 1H) , 3,64 (m, 4H) , 3,12 (s,2H) , 3,11-3,0 (m, 5H) , 2,70 (m, 1H) , 2,29 (s, 6H) , 2,07-1,99 (m, 1Η) , 1,90 (s, 4Η) , 1, 75-1,55 (m, 3Η) ; MS (ΕΙ)C29H36N8O2: 529, 2 (MH+).
2- (dimetilami.no) -N- (4- (2- (4- (4- (2- (piperazin-1-il)acetil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida 3 AcOH: 1H-NMR (400MHz, d6- DMSO): 10,01(s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,84 (d,2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 3,71 (m,2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,15 (s, 2H) , 3,12 (s, 2H) , 3,10 (m,2H) , 3,02 (m, 2H) , 2,71 (m, 4H) , 2,35 (m, 4H) , 2,29 (s,6H) , 1,84 (s, 9H) ; MS (EI) C30H39N3O2: 558,5 (MH+).
1,1-dimetiletil | (4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-4-il}-fenil)metil]carbamato: 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 8, 20-8, 22 (b, 1H) , 8,05 (d, 2H) ,7,65(d,1H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,05(d, 2H), 5,01 (d, 1H) , 4, 40-4, 44 (b, 2H) , 3,90 (t, 4H) ,3,20 (t, 4H) , 1,50 (s, 9H) ; MS (EI) para C26H3iN5O3: 462(MH+) .
4-(4-(aminometil)fenil)-N-(4-morfolinofenil)pirimidina-2-amina: 1H NMR (400MHz, CD3CN):10, 10-10-20(b, 1H) , 8,40 (d, 1H), 8,20(d,2H), 7,80 (d, 2H),7,60 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,45(d,1H), 7, 20-7, 22 (b, 2H),4,40-4,44 (b, 2H), 3,90 (t, 4H), 3,20 (t, 4H); MS (EI) paraC2iH23N5O: 362 (MH+) .
metil 4—{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}benzoato: 1H NMR (400MHz, C DC13) :8,4 5(s,1H), 8,20-8,30(m, 4H) , 7, 65 (d, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 6,85 (d,1H), 4,01(s,3H), 3,90 (t, 4H), 3,20 (t, 4H),; MS (EI) paraC22H22N4O3: 391 (MH+) .
1-{4-[2-({4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il)fenil}-3-etiluréia: 1H NMR(400MHz, d6-DMS0): 9,50-9,45 (b, 1H), 8,80(s,lH),8, 40 (s, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7, 75-7, 70 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) ,7,05 (d, 2H), 6,01 (d, 1H), 4,01(q,2H), 3,90 (m, 2H), 3,20(m, 6Η) , 1,20 (s, 9Η) , 1, 10 (t, 3Η) ; MS (ΕΙ) para C28H35N7O2:502 (MH+) .
1-{4-[2-({4-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-3-etiluréia: 1H NMR
(400MHz, d6-DMS0) : 9,45 (s, 1H) , 8,80(s,lH), 8,40(s,lH),8,05 (d, 2H) , 7, 75-7, 70 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) , 7,05 (d,2H) , 6,01 (d, 1H) , 3,80 (m, 4H),3,50(q, 2H) , 3,40 (m,4H),3,30 (m, 1H),3,20 (m, 6H),1,10(t,3H); MS (EI) paraC28H33N7O2: 500 (MH+) .
l-etil-3-{4-[2- ({4-[4- (2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}uréia: 1H NMR (400MHz,d6-DMSO) : 9,45 (s, 1H) , 8,80(s,lH), 8,40(s,lH), 8,05 (d,2H) , 7, 75-7, 70 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 6,01(d, 1H) , 3,80 (m, 4H),3,30(q, 2H) , 3,20 (m, 4H),3,10 (m,1H) , 1, 20 (m, 6H) , 1, 10 (t, 3H) ; MS (EI) para C27H33N7O2: 488(MH+) .
N-etil-4-(4-{ [4- (4-{[(etilamino)carbonil]amino}fenil)pirimidin-2-il]amino}-fenil)piperazina-l-carboxamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0):9,45 (s, 1H), 8,80(s,1H) , 8,40(m,lH), 8,05 (d, 2H), 7,75-7,70 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H), 7,05 (d, 2H) , 6, 50 (s, 1H) , 6,20(d, 1H),3,40-3,50(m, 4H),3,00-3,15 (m, 8H),1,10-1,20(m,6H);MS (EI) para C26H32N8O2: 489 (MH+).
l-etil-3-[4-(2-{[4-(4-L-prolilpiperazin-l-il)fenil] amino}pirimidin-4-il)fenil]-uréia: 1H NMR (400MHz,d6-DMS0) : 10,20-10,25 (b, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,40(m,lH),8,05 (d, 2H) , 7, 75-7,60 (m, 6H) , 7,30 (d, 1H) , 7,00-6,90(m, 2H),3,80-3,81 (m, 1H), 3,70-3,65(m, 4H),3,20-3,25 (m,2H), 3,15-3,10 (m, 4H), 1,60-1,50 (m, 6H), 1, 10-1,20(m,3H);MS (EI) para C28H34N8O2: 515 (MH+) .
1-[4- (2-{[4-(4-L-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-3-etil-uréia: 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) : 9, 70-9, 65 (b, 1H) , 9,25 (s, 1H) ,8,40(m,1H), 8,05 (d, 2H), 7, 75-7,60 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) ,7, 00-6, 90 (m, 2Η) , 6, 80-6, 75 (m, 1Η),3,80-3,81 (m, 1Η),3,7 0-3,65(m, 4Η),3,60-3,55 (b, 2Η) , 3,25-3,20 (m, 6Η),1,ΙΟ-1, 20 (m,6H); MS (ΕΙ) para C26HaaN8O2: 489 (MH+).
1-etil-3-{4-[2-({4-[4-(piperazin-l-ilacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}uréia: 1H NMR(400MHz, d4-MeOH) : 8,40 (m, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,75-7,60(m, 4H) , 7,30 (d, 1H) , 7,00-6, 90 (m, 2H) , 3,80-3,81 (m,4H) , 3,30-3,10 (m, 16H), 2, 80-2, 90 (m, 4H),1,20(t,3H); MS(EI) para C29H37N9O2: 544 (MH+) .
1-etil-3-[4-(2-{[4- (4-D-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-uréia: 1H NMR (400MHz,d6-DMS0) : 10, 20-10, 25 (b, 1H) , 9,40-9, 35 (b, 1H), 9,20 (s,1H) , 8,40 (m, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,75-7, 60 (na, 4H) , 7,30 (d,1H) , 7, 00-6, 90 (m, 2H), 6,80-6,75 (b, 1H) , 3,80-3,81 (m,1H), 3,70-3,65(m, 4H),3,20-3,25 (m, 2H), 3,15-3,10 (m, 4H),1, 60-1, 50 (m, 6H) , 1, 10-1, 20 (m, 3H) ; MS (EI) para C28H34N8O2:515 (MH+) .
1-[4-(2-{{4-(4-D-alanilpiperazin-l-il)fenil] amino}pirimidin-4-il)fenil]-3-etil-uréia: 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) : 11, 00-10, 90 (b, 1H), 9,25 (s, 1H) ,8,40(m,1H), 8,05 (d, 2H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,30 (d, 1H),7, 00-6, 90 (m, 2H) , 6, 80-6, 75 (m, 1H),3,80-3,81 (m, 1H),3,7 0-3,65(m, 4H),3,60-3,55 (b, 2H), 3,25-3,20 (m, 6H),1,ΙΟ-1, 20 (m,6H); MS (EI) para C26H32N8O2: 489 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-(2-etoxiacetil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-fenil)pirrolidina-2-carboxamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,20-10,25 (b, 1H),9,40 (s, 1H), 8,50 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7, 75-7, 60 (m,4H) , 7,30 (d, 1H) , 7,00-6,90 (m, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 3,80-3,81 (m, 2H), 3,70-3,65(m, 1H),3,20-3,25 (m, 2H), 3,25-2,85(m, 6H) , 2,20 (m, 1H) , 1, 80-1, 60 (m, 6H),l,20(t, 3H) ; MS(EI) para C29H35N7O3: 530 (MH+) .
N-[4-(2-{[4-(4-formilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: 1H NMR(400MHz, CDC13) : 10,10-10,00 (b, 1Η) , 8,30 (d, 2H) , 8,05(s, 1H) , 8,00 (d, 2H) , 7, 75-7,60 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) ,7, 00-6, 90 (m, 2H) , 6,10-6,00 (b, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,80-3,60 (m, 4H), 3,20-3,25 (m, 6H), 2,20 (m, 2H),1,90-1,80 (m,2H) ; MS (EI) para C26H29N7O2: 472 (MH+).
N-(4-{2-[(4 —{4 —[4-(dimetilamino)butanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10, 20-10,25 (b, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,50(d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,75-7, 60 (m, 4H) , 7,30 (d, 1H) ,7, 00-6,90 (m, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 3,80-3, 60 (m, 4H) , 3,20-3,25 (m, 6H) , 2, 90-2, 85 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 2,30-2,22(m, 2H), 2,20 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H); MS(EI) para C3IH40N8O2: 557 (MH+) .
N-(4-(2-(3-aminofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-fenoxiacetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,41 (s, 1H),12,4 (s, br, IH)/ 8,56 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97-7,82 (m,3H) , 7,61-7,26 (m, 5H) , 7,07-7,02 (m, 3H) , 6,98 (m, 1H) ,4,79 (s, 2H). MS (EI): 412 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d4-MeOH) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (m, 1H) , 8,12 (m, 2H) ,7,75 (m, 2H) , 7,68 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 3,72 (m, 4H) , '6,94 (m, 2H), 3,58 (m, 4H) , 3,09 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) ,2,09 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (EI): 431 (MH+).
N-(4-(2-(3-amino-2,4,5,6-tetrafluorofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H
NMR (400 MHz, d4-MeOH) : 8,26 (m, 1H) , 8,07 (m, 2H) , 7,82(m, 2H), 7,41 (m, 1H), 2,18 (s, 3H). MS (EI): 392 (MH+).
N-(4-(2-(4-(piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il) fenil) acetamida: MS (EI) para C22H24N6O: 389 (MH+).
1-amino-N- (4- (2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)ciclopropano-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,27 (s 1H) , 10,19 (s, 1H), 9,23 (m, 3H), 8,60 (m,1H) , 8,09 (m, 2H) , 7,95 (m, 3H) , 7,79 (m, 2H) , 7,54 (m,1Η) , 4,11 (m, 4Η) , 3,65 (m, 4Η) , 1,71 (m, 2Η) , 1,42 (m,2Η). MS (ΕΙ): 431 (ΜΗ+).
(S)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)indolina-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):10,18 (s, 1H) , 9,50 (m, 1H) , 8,43 (m, 1H) , 8,08 (m, 2H) ,7,92 (m, 2H) , 7,84 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 7,10-6,88 (m,4H) , 6,61 (m, 2H) , 6,07 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 3,75 (m,4H), 3,18-2,99 (m, 6H). MS (EI): 493 (MH+).
N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il) fenil) tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) : 10,34 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,12(d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,93 (d,2H) , 3,95 (t, 1H) , 3, 82-3, 69 (m, 7H) , 3,25-3,16 (m, 1H) ,3,05 (t, 4H), 2,13-2,06 (m, 2H). MS (EI): 446 (MH+).
N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :10,53 (s, 1H), 9,34 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,47 (d, 1H) ,8,33 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,76 (d,3H), 7,67 (d, 2H) , 7,37(m, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,76-3,73 (m, 6H) ,3,06-3,03 (m,4H). MS (EI): 467 (MH+).
1-(4-(2-(4-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)piperazin-l-il)fenil-amino)pirimidin-4-il)fenil)-3-etiluréia: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,33 (s,1H), 9,00 (s, 1H), 8,40 (d,1H), 8,04 (d, 2H), 7,66 (d, 2H) ,7, 55 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 6,39 (t, 1H) ,3,17-3,08 (m, 10H) , 2,85 (s, 6H) , 2,74 (s, 4H) , 1,08-1,04(m, 9H). MS (EI): 531 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il) fenil) pirrolidina-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 12,64 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,42 (d,lH), 8,10 (d,2H), 7, 69-7, 63 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 6,89 (d, 2H) , 3,30-3,23 (m, 1H) , 3,15 (d, 2H) , 3,10-3,04 (m, 4H) , 2,62-2,58(m, 4H) , 2, 34-2,28 (m, 1H) , 2,21 (s, 6H) , 2,18 (s, 2H) ,2,10 (s, 2Η) , 1, 82-1,64 (m, 4Η), 0,84 (s, 6Η) . MS (ΕΙ): 557(ΜΗ+).
(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il) fenilJpropanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 9,35 (s,1H), 8,42 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,63 (d, 2H) ,7,27 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H) , 3,05-3,01 (m,4H) , 2,62-2, 58 (m, 4H) , 2,19 (s, 6H) , 2,15 (s, 2H) , 2,07(s,2H), 1,21 (d, 3H), 0,82 (s, 6H). MS (EI): 531 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4- (3-(dimetilamino)-2, 2-dimetilpropil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-metoxipropanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,31 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) ,7,78 (d, 2H), 7,66 (d, 2H),7,27 (d, 1H), 6,93 (d, 2H) , 3,63(t, 2H), 3,34 (s, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (s, 4H), 2,84 (s,6H),2,74 (s, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,05 (s, 6H). MS (EI): 546(MH+).
2-(dimetilamino)-N-(4-(2-(4-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropi1)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il) fenil) acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 9,98 (s,1H) , 9,33 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,08 (d, 2H) , 7,81 (d,2H) , 7, 62 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H) 6,88 (d, 2H) , 3,09 (s, 2H) ,3, 05-3, 02 (m, 4H) , 2,60-2,45 (m, 4H),2,27 (s, 6H) , 2,20 (s,6H), 2,15 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 0,82 (s, 6H). MS (EI): 545(MH+).
N-(4-(2-(4-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il) fenil)butiramida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,18 (s,1H), 9,36 (s, 1H), 8,41 (d, 1H) , 8,08 (d, 2H) , 7,75 (d,2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,12 (s, 4H) ,3,07 (s, 4H) , 2,84 (s, 6H) , 2,73 (s, 4H) , 2,31 (t, 2H) ,1, 66-1, 58(m, 2H) , 1,03 (s, 6H), 0,91 (t, 3H) . MS (EI): 530(MH+).(3S,7S)-7-(hidroximetil)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)quinuclidina-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,25 (s, 1H), 9,39(s, 1 Η) , 8,44 (d, 1 H), 8,11 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,68(d, 2H) , 7,27 (d, 1 Η) , 6,93 (d, 2H),3,74 (t, 4H) , 3,65-3,58 (m, 2H) , 3, 45-3,37 (m, 3H) , 3,05 (t, 4H) , 2,94-2,88(m, 3H), 2,71-2,67(m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,68-1, 63 (m, 2H) ,1,50-1,46 (m, 1H), 1,27-1,21 (m, 1H). MS (EI):515 (MH+).
(R) -N-(4-(2-(3-etóxi-4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-pirrolidina-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 11,45 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H),8,59 (d, 1H) , 8,21 (d,2H), 7,87 (d, 2H) , 7,49 (d, 1H) , 7,44-7,41 (m, 2H) , 7,32(s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,51-4,45 (m, 2H) , 4, 28-4, 25 (m,4H) , 4,09-4,01 (m, 4H) , 3,68-3, 52 (m, 3H) , 3, 33-3,23 (m,2H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 3H), 1,49 (t, 3H). MS(EI): 489 (MH+).
N-{4-[2-({4-morfolin-4-il-3-t (fenilmetil) oxi] fenil} ami.no) pirimidin-4-il] -fenil} -D-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0):11,57 (s, 1H), 10,17(s, 1H) , 8,59 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (m,3H) , 7,59 (m, 2H) , 7,48 (m, 5H) , 5,34 (s, 2H) , 4,51 (m,4H) , 4,06 (m, 5H), 3,29 (m, 3H), 1,98 (m, 3H) . MS (EI) paraC32H34N6O3: 551,7 (MH+).
4-metiI-N-(4-{2-((4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-piperazina-1-carboxamida: 1H NMR (400 MHζ, d6-DMS0): 9,35 (s, 1H), 8,88(s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,66 (m,3H), 7,25 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,74 (m, 4H) , 3,53 (m,8H) , 3,04 (m, 4H) , 3,32 (m, 3H) . MS (EI) para C26H3iN7O2:474,6 (MH+).
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-(4-(2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)uréia: 1H NMR (400 MHz,d6-DMS0) : 9,34 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,05(d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,57 (d, 2H) , 7,24 ( d, 1H) , 6,93(d, 2H) , 6,66 (t, 1H), 3,74 (in, 4H) , 3,17 (m, 2H) , 3,05(m, 4H) , 2,90 (t, 2H) , 2,62 (s, 6H) , 1,78 (m, 2H) . MS (EI)para C26H33N7O2: 476, 6 (MH+).
1-[3-(metilóxi)propil]-3- (4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)uréia: 1H NMR (4 00 MHz,d6-DMS0) : 9,3 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,40 (d, 1H) , 8,05 (d,2H), 7,67 (d, 2H) , 7,55 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 6,93 (d,2H), 6,37 (t, 1H) , 3,74 (m, 4H) , 3,38 (d, 2H) , 3,25 (s,3H), 3,15 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 1,68 (m, 2H). MS (EI) paraC25H30N6O3: 463, 6 (MH+).
1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}£enil)uréia: 1H NMR (4 00 MHz,d6-DMS0) : 9,34 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,17(s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,55 (d, 2H) , 7,24 (d,1H) , 6,93 (d, 2H) , 6,25 (t, 1H) , 3,74 (m, 4H) , 3,60 (m,4H) , 3,22 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,40 (m, 5H) . MS (EI) paraC27H33N7O3: 504, 5 (MH+).
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)uréia: 1H NMR (400 MHz,d6-DMS0) : 9,33 (s, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,21(s, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,23 (d,1H) , 6,93 (d, 2H), 6,33 (t, 1H) , 3,74 (d, 4H) , 3,21 (m2H) , 3,05 (m, 1H) , 2,38 (t, 2H) , 2,12 (s, 6H) . MS (EI)para C25H3iN7O2: 462, 5 (MH+).
1-etil-N-(4—{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,53(s, 1H) , 9,40 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,85 (d,2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,93 (d, IH)., 3,75 (tn,4H) , 3,21 (m, 1H) , 3,09 (m, 4H) , 2,65 (m, 1H) , 2,54 (m,2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 1,79 (m, 3H) , 1,08 (t,3H) . MS (EI) para C27H32N6O2: 473, 6 (MH+).
1-(2-hidroxietil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 10,31 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1Η) , 8,13 (d, 2Η) , 7,81 (d, 2Η) , 7,67 (d, 2Η) , 7,30 (d,1Η), 6,93 (d, 1Η), 5,05 (s, br, 1H), 3,75 (m, 4H) , 3,05 (m,4H) , 2,75 (m, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,40 (m, 2H) , 2,18 (m,2H) , 1,80 (m, 3H) . MS (EI) para C27H32N6O3: 489, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz,d6- DMSO): 10,39 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,12(d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,93 (d,2H) , 3,94 (t, 1H), 3,75 (m, 4H) , 3,15 (m, 8H) , 2,80 (m,9H) , 2,09 (m, 2H) , 1,03 (s, 7H) . MS (EI) para C32H43N7O2:558,7 (MH+).
(2R)-N-(4-{2-((4-{4-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropi1]piperazin-l-il}-fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHζ,d6-DMS0) : 10,88 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,38(s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,56 (na, 2H) , 7,22 (d, 1H) , 6,96 (d,2H) , 4,43 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 3,86 (m, 1H) , 3,05 (m,7H) , 2,60 (m, 7H) , 2,20 (m, 10H) , 0,85 (s, 6H) . C32H43N7O2.MS (EI) para C32H43N7O2: 558, 7 (MH+).
N-(4-{2-[(4-(4-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperazin-l-il}fenil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)ciclopropanocarboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,47 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (d,2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,90 (d,2H) , 3,05 (m, 4H) , 2,61 (m, 4H) , 2,21 (s, 6H) , 2,17 (s,2H) , 2,10 (s, 2H) , 1,90 (s, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 0,84 (m,9H) . MS (EI) para C3iH4iN70: 528, 6 (MH+).
(S)-N-(4-(2-(4-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil)piperazin-l-il)fenil-amino)pirimidin-4-
il)fenil)tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHζ,d6-DMS0) : 9,95 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,12(d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (d,2H) , 4,44 (t, 1H), 4,01 (m, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 3,14 (m,6Η) , 2,86 (s, 6Η) , 2,77 (m, 4Η) , 2,21 (m, 2Η) , 2,01 (m,2Η) , 1,90 (m, 2Η) , 1,05 (s, 6Η) . MS (ΕΙ) para C32H43N7O2:558,7 (ΜΗ+).
N-(4-(2-(4-(4-(piperidina-4-carbonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,35 (s, 1H), 9,41(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,68 (d,2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,96 (m, 1H) , 3,73 (m,3H) , 3,62 (m, 4H) , 3,20 (m, 1H) , 3,04 (m, 5H) , 2,79 (m,1H) , 2,62 (t, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 2,79 (m, 3H) , 1,55 (m,3H) . MS (EI) para C31H37N7O3: 556, 6 (MH+).
1-(l-metiletil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil) ami.no] piri.midin-4-il} fenil) -D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 9,98 (s, 1H) , 9,40 (s, IH),' 8,44 (d,1H), 8,13 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d,1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,14 (m, 1H) , 3,05 (m,4H) , 2,81 (1H), 2,54 (m, 2H) , 2,08 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H) ,1,75 (m, 2H) , 1,05 (m, 6H) . MS (EI) para C28H34N6O2: 487,6(MH+).
1-etil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 9,95(s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,85 (d,2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,74 (m,4H) , 3,20 (m, 1H) , 3,07 (m, 5H)., 2,64 (m, 1H) , 2,54 (m,1H) , 2,35 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 1,79 (m, 3H) , 1,08 (t,3H) . MS (EI) para C27H32N6O2: 473, 5 (MH+).
2-(2-fluorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,50 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8, 12 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,41 (m, 1H) ,7,34 (m, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 6,93 (d, 2H) ,3,79 (s, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) . MS (EI) paraC28H26FN5O2: 484, 5 (MH+).N-(4 —{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piridina-4-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):10,76 (s, 1H), 9,42 (s, 1H) , 8,82 (d, 2H) , 8,47 (d, 1H) ,8,20 (d, 2H) , 7,96 (s, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) ,7, 32 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,07 (m, 4H) . MS(EI) para C26H24N6O2: 453, 5 (MH+).
(R)-N-(4-(5-metil-2-(4-(4-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metil)piperazin-l-il)-fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,19 (s, br, 1H) , 9,25 (s, br, 1H) , 8,31 (s, 1H) ,7,81-7,58 (m, 6H) , 7,09-6, 76 (br m, 3H), 3,79 (m, 3H) , 3,66(s, 3H) , 3, 02-2, 92 (m, 4H) , 2,20 (m, 4H) , 2,09 (m, 2H) ,2,00 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 12,4 (s, 3H) . MS(EI): 552 (MH+).
(R)-2-amino-N-(4-(5-metil-2-(4-(4-((1-metil-lH-imidazol-2-il)metil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,20 (s,br, 1H), 9,24 (s, br, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,80 (d, 2H) ,7.66- 7, 69 (m, 4H) , 7,09 (s, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 6,76 (s,1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 3H) , 3,00 (m, 4H) , 2,95 (m,4H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). MS (EI): 526 (MH+).
(S)-2-amino-N-(4-(5-metil-2-(4-(4-((1-metil-lH-imidazol-2-il)metil)piperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,20 (s,br, 1H), 9,24 (s, br, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,79 (d, 2H) ,
7.67- 7,58 (m, 4H) , 7,09 (s, 1H) , 6,86 (m, 2H) , 6,76 (s,1H) , 3,80 (m, 3H) , 3,66 (m, 3H) , 3,01 (m, 4H) , 2,95 (m,4H) , 2,22 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) . MS (EI) para C29H35N90:526 (MH+).N-(3-((2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino)fenil]acetamida: 1H NMR (400MHz,d6-DMSO) : 11,14 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) , 9,15 (s, 1H) , 8,47(s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7, 80-7, 73 (m, 1H) , 7,70-7, 63 (m,2H) , 7,25-7,18 (m, 2H) , 6,89-6,81 (m, 3H) , 6, 67-6,64 (m,1Η), 3,77-3,71 (m, 4Η) , 3, 04-2, 98 (m,4Η) , 2,06 (s, 3Η) . MS(ΕΙ) para C24H25N702: 444 (ΜΗ+).
N-(4-{2-[(2-metil-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,36 (br s, 1H), 9,51 (br s, 1H) , 8,34 (d,1H), 8,08 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,05 (br d,2H) , 3,80 (s, 4H) , 3,22 (s, 4H) , 2,21 (s, 3H) , 2,07 (s,3H). MS (EI): (MH+).
N-(4-{2-[(4-pirrolidin-l-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400 MHzf d6-DMSO): 10,33 (br s,1H), 9,72 (br s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d,2H) , 7,69 (br s, 2H), 7,34 (d, 1H), 3,37 (m, 4H) , 2,10 (s,3H), 2,03 (s, 4H). MS (EI): 374 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(dietilamino)fenil]amino}pirimidin-4-il) fenil] acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,34 (brs), 9,99 (br s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) , 8,06 (d,2H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 2H) , 7,44 (d, 1H) , 3,49 (q,4H) , 2,10 (s, 3H), 1,05 (dt, 6H) . MS (EI): 376 (MH+).
N-(4-{2-[(4-azepan-l-ilfenil)amino)pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,34 (brs), 9,99 (br s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) , 8,06 (d,2H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (d, 2H) , 7,44 (d, 1H) , 3,54 (m,4H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,70 (m,2H), 1,64 (m, 4H),-1,44 (m, 2H), 1,37 (m, 2H). MS (EI): 402 (MH+).
N-{4-[2-({4-[metil(2-feniletil)amino}fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,34 (br s, 1H) ,9,95 (br s, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 7,98 (m, 1H) ,7,79 (d, 2H) , 7,43 (d, 1H) , 7,31 (m, 3H) , 7,23 (m, 4H) ,3,71 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,10 (s, 1H), 1,99 (s, 3H). MS(EI): 438 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil] acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO): 10,34 (br s), 9,99 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H),8,12 (d, 2H), 8,06 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) ,7.44 (d, 1H) ,3,90 (s, 4H) , 2,70 (t, 4H) , (2,10 (s, 3H) ,1,76 (t, 4H). MS (EI): 446 (MH+).
N- [4- (2-{[4-(2-oxopiperidin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,32 (br s, 1H), 9,86 (br s 1H), 8,51 (d,1H) , 8,14 (d, 2H), 7,85 (t, 4H) , 7,40 (d, 1H) , 7,22 (d,2H) , 3,59 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,85 (m,4H). MS (EI): 402 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(2-metilpiperidin-1-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,21 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 8,43 (s,1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d,2H) , 7,26 (s, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 3,41 (m,3H), 1,60 (m, 6H), 0,88 (d, 3H). MS (EI): 402 (MH+).
N-(4 —{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-valinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,51(br s, 1H) , 10,16 (br s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,48 (m, 2H) ,8,20 (m, 2H) , 7,93 (m, 3H) , 7,78 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) ,5,45 (br s, 4H), 4,07 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 3,35 (m, 1H),2,25 (m, 1H), 1,03 (m, 6H). MS (EI): 447 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-valinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,51(br s, IH)', 10,16 (br s, 1H), .8,57 (s, 1H) , 8,48 (m, 2H) ,8,20 (m, 2H) , 7,93 (m, 3H) , 7,78 (m, 1H) , 7,50 (s, 1H) ,5.45 (br s, 4H), 4,07 (s, 4H), 3,53 (s, 4H), 3,35 (m, 1H),2,25 (m, 1H), 1,03 (m, 6H). MS (EI): 447 (MH+).
2-metiI-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-alaninamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): 10,68 (br s,lH), 10,02 (br s, 1H), 8,53(m, 2H) , 8,18 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,66 (m,1H) , 7,47 (d, 1H) , 5,20 (br s, 4H) , 4,01 (s, 4H) , 3,44(s,4H), 1,66 (6H). MS (EI): 433 (MH+).N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) triptof anamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 11,37(s, 1H) , 10,07 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,42(d, 2H) , 8,19 (d, 2H) , 7,91 (d, 2H) , (d, 2H) , 7,73 (d, 1H) ,7, 66 (1H), 7,46 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,07(t, 1H), 6,95 (t, 1H) , 4,70 (br s, 4H) , 4,34 (m, 1H) , 4,03(s, 4H) , 3,49 (s, 4H), 3,36 (dq, 2H) . MS (EI): 534 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-prolinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 11,43
(br s, 1H) , 10,07 (br s, 2H) , 8,73 (d, 1H) , 8,57 (d, 1H) ,8,21 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,71 (br s, 2H) ,7,48 (d, 1H), 4,48 (m, 1H) , 4,08 (s, 4H) , 3,74 (m, 4H) ,3,42 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,22 (m 1H) , 1,90(m, 2H), 1,82 (m, 2H). MS (EI): 445 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-l-carboxamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0): 11,30 (br d, 1H), 10,04 (br s, 1H),8,56 (d, IH) , 8,39 (s, 3H) , 8,20 (d, 2H) , 7,90 (m, 2H) ,7,87 (m, 2H) , 7,67 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 5,00 (br s, 3H),4, 65 (s, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 4,03 (s, 4H) , 3,97 (m, 1H) ,3.94 (m, 2H) , 3,80 (m, 1H) , 3,49 (s, 4H) . MS (EI): 507(MH+).
O-(1,1-dimetiletil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)-L-serinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 12,11 (br s, 1H) , 10,65 (br s, 1H) ,10,12 (s, 1H) , 9,60 (s, 1H) , 8,58 (d, 1H) , 8,23 (d, 2H) ,
7.95 (d, 2H) , , 7,79 (s, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,49 (d, 1H) ,7,31 (s, 2H) , 5,14 (br s, 4H) , 4,06 (s, 4H) , 3,79 (m, 1H) ,3,54 (s, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,15 (q, 1H), 1,21 (s, 9H). MS(EI): 491 (MH+).
3-amino-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tetrahidro-furano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,89 (br s, 1 Η),9,92 (br s , 1H) , 8,83 (s, 2H), 8,55 (d, 1H) , 8,21 (d, 2H) ,7,94 (d, 2H), 7,87 (d, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,43 (d, 1H) ,4,30 (br s, 4H), 4,21 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,05 (m, 1H) ,4,02 (m, 1H) , 3,97 (s, 4H) , 3,42 (s, 4H) , 2,79 (m, 1H) ,2,28 (m, 1H). MS (EI): 461 (MH+).
bis(1,1-dimetiletil) (2R)-2-{|(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)amino]carbonil}piperazina-l,4-dicarboxilato: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,41 (br s, 1H) , 9,35 (s, 1H) ,8,42 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 8,76 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) ,7, 28 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 4,51 (m, 1H) , 3,90 (m, 2H) ,3,74 (m, 4H) , 3,66 (t, 4H) , 3,04 (t, 4H) , 1,41 (s, 3H) ,1,33 (s, 9H), 1,17 (s, 6H). MS (EI): 660 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[2-(2-fluorofenil)acetil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,29 (m, 3H) ,7,16 (m, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 3,69 (m, 2H) ,3.63 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS(EI): 525,5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[2-(2-metilfenil)acetil]piperazin-1-il}fenil) amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) ,7,12 (m, 4H) , 6,97 (d, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,65 (m, 4H) ,3, 05 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 521,6(MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[2-(3-fluorofenil)acetil]piperazin-1-iljfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) ,7,28 (d, 1H), 7,08 (m, 3H) , 6,96 (d, 2H) , 3,81 (s, 2H) ,3.64 (m, 4H) , 3,02 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 525,4(MH+).N-{4—[2—({4—[4—(3-tienilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4- il]-fenil}acetamida: 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,83 (m, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,70 (d,5 2H) , 7,64 (m, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 3,68 (m,4H), 3,11 (m, 4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 499,4 (MH+).
N- (4 — {2 —[(4-{4-[(6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il>fenil) acetamida: 1H NMR (400 MHζ, d6-DMS0) : 10,21 (s,1H), 9,41 (s., 1H), 8,53 (m, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,12 (d,2H) , 7,98 (dd, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,65 (d,1H) , 7,28 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 3,78 (m,2H), 3,48 (m, 2H) ,3,17 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 529,1(MH+).
N-(4 —{2 —[(4-{4-[(3-metilfuran-2-il)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino)-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,45 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7, 75-7, 68 (m, 5H) , 7,28 (d, 1H) , 6,98(d, 2H), 6,52 (d, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,11 (m, 4H) , 2,17 (s,3H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 497,6 (MH+).
N- (4-{2-[(4-{4-[ (3-fluoro-2-metilfenil)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il} fenil) acetamida: MS (EI) para C30H29FN6O2: 525, 5(MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(imidazol-4-il)carbonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: MS (EI) paraC26H26N8O2: 483, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(2-metoxipiridin-3-il)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s,1H), 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,26 (dd, 1H) , 8,12 (d,2H) , 7, 75-7, 67 (m, 5H) , 7,28 (d, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 6,97(d, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,77 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 3,14 (m,2H), 3,04 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 524,6 (MH+).N-(4-{2-[(4-{4- [ (4-fluoro-3-metilfenil)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: MS (EI) para C30H2SFN6O2: 525, 5 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[4-(naftalen-2-ilsulfonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10, 20 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) ,8,42 (d, 1H) , 8,22 (dd, 2H) , 8,09 (dd, 3H) , 7,82-7,71 (m,5H) , 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,89 (d, 2H) , 3,14 (m,4H), 3,11 (m, 4H), 2,08 (s, 3H). MS (EI): 579,6 (MH+).
N-{4-[2-({4-I4- (quinolin-8-ilsulfonil)piperazin-l-il] fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,10 (dd, 1H) ,8,56 (dd, 1H) , 8,42 (m, 2H) , 8,34 (dd, 1H) , 8,10 (d, 2H) ,7,79 (m, 1H) , 7,73 (m, 3H) , 7,65 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) ,6,90 (d, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,09 (s, 3H). MS(EI): 580,8 (MH+).
N- [4 - (2-{[4 - (4-{ [4- (1,1-dimetiletil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il) fenil] acetamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,10 (d,2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,70 (m, 4H) , 7,66 (d, 2H) , 7,27 (d,1H) , 6,91 (d, 2H) , 3,16 (m, 4H) , 3,01 (m, 4H) , 2,08 (s,3H), 1,32 (s, 9H). MS(EI): 585,5 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{[5-brorno-2-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)fenil]-aminoJpirimidin-4-il) fenil] acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):10,21 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,09 (dd,2H) , 7,84 (m, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d,2H), 6,94 (d, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,27 (m, 4H) , 3,11 (m,4H) , 2,09 (s, 3H) . MS(EI) para C29H29BrN604S: 638, 6 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(fenilmetil)sulfonil]piperazin-l-il } fenil) amino] pirimidin-4-il } fenil) acetamida : 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,42 (m, 5H) ,7,28 (d, 1Η) , 6,96 (d, 2Η) , 4,50 (s, 2Η) , 3,20 (m, 4Η) ,3,06 (m, 4Η) , 2,08 (s, 3Η) . MS (ΕΙ): 543, 6 (ΜΗ + ).
N- [4- (2-{[4-(4-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,21 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,18-8,08 (m,4H) , 8,02 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,67 (d,2H) , 7,27 (d, 1H), 6,92 (d, 2H) , 3,15 (m, 4H) , 3,10 (m,4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 597,7 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-1(2-metilfenil)sulfonil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,09 (dd, 2H) , 7,85 (dd, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,67-7,59 (m,3H) , 7,47 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 3,17 (m,4H) , 3,13 (m, 4H) , 2,61 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI):543,7 (MH+).
N-(4-{2-[(4—{4—[(3-nuorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}fenil)amino)pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHζ, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8, 10 (dd, 2H)i 7,73 (m, 3H) , 7,67-7,62 (m, 5H) , 7,27. (d,1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,14 (m, 4H) , 3,08 (m, 4H) , 2,09 (s,3H). MS (EI): 547,7 (MH+).
N-(4—{2-[(4-{4-[(2,4-difluorofenil)sulfonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: MS (EI)para C28H2SF2N6O3S: 565,6 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-<{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)piperazin-l-il]fenil}-amino)pirimidin-4-il] fenil)acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :10,21 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,14 (dd,2H), 7,75 (d, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,48 (dd, 2H) , 7,33 (m,3H) , 7,22 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H) , 6,56 (dd, IH) , 3,57 (s,2H), 3,16 (m, 4H) , 2,54 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI):563,6 (MH+).Ν-(4-{2-[(3-{4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s,1H), 9,45 (s, 1H), 8,49 (d, 1H) , 8,13 (dd, 2H) , 7,75 (d,2H), 7,58 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15-7,09(m, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 6,56 (dd, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,58(s, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI):483,5 (MH+).
N-{4-[2-<{3-[4-({2-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)piperazin-l-il]fenil}-amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,50 (d, 1H) , 8,13 (dd,2H) , 7,75 (d, 2H), 7,64-7, 62 (m, 2H), 7, 44- 7, 36 (m, 4H),7,23 (dd, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 3,62 (s, 2H) ,3,16 (m, 4H) , 2,57 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 563,6(MH+).
N-(4-{2-[(3-{4-[(3-clorofenil)metil]piperazin-l-il }fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7, 44-7, 38 (m,4H) , 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 3,27 (m,4H), 3,09 (m, 4H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 514,1 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(2,3-diidroxipropil)piperazin-l-il] fenil } amino) pirimidin-4-il] fenil) acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) ,8,14 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H) ,7,22 (d, 1H), 7,13 (m, 1H) , 6,56 (dd, 1H) , 3,67 (s, 2H) ,3,14 (m, 5H) , 2,60 (m, 4H) , 2,45 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) ,2,09 (s, 3H). MS (EI): 463,6 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-l-il] fenil)amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,49 (d, 1H) ,8,12 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (s, 1H) , 7,33 (d,1H), 7,23(dd, 1H) , 7,12 (t, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H) , 6,79 (m, 1H) ,6.55 (dd, 1Η) , 5,99 (s, 2Η),3,44 (s, 2Η) , 3,15 (m, 4Η) ,2,52 (m, 4Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ): 523, 5 (ΜΗ+).
Ν-{4-[2-({3-[4- (piridin-2-ilmetil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,21 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,52- 8,49 (m,2H) , 8,13 (m, 2H) , 7,81-7,72 (m, 3H) , 7,63 (s, 1H) , 7,50(d, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,30-7,21 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) ,6,57 (dd, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,17 (m, 4H) , 2,60 (m, 4H) ,2,09 (s,3H). MS (EI): 480,6 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-l-il] fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,54 (d, 1H) ,8,49 (d, 2H), 8,12 (m, 2H) , 7,78-7, 73 (m, 3H) , 7,63 (s,1H), 7, 40-7, 37 (m, 1H), 7,33 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,13 (t,1H) , 6,55 (dd, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 3,16 (m, 4H) , 2,55 (m,4H), 2,10 (s, 3H) . MS (EI): 480, 5 (MH+).
N-{4—[2—({3—[4—(piridin-4-ilmetil)piperazin-l-il] fenil) amino) pirimidin-4-il] -f enil} acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,21 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,53 (dd, 2H),20 8, 49 (d, 1H), 8,14 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,64 (s, 1H) ,7,38 (dd, 2H), 7,33 (d, 1H),7,23 (d, 1H) , 7,13 (t,' 1H) ,6.56 (dd, 1H), 3,59 (s, 2H) , 3,18 (m, 4H) , 2,56 (m, 4H) ,2,09 (s,3H) . MS (EI): 480,7 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(ΙΗ-pirrol-2-ilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) ,8,12 (m, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,61 (s, 1H) , 7,33 (d, 1H) ,7,21 (d, 1H), 7,12 (t, 1H) , 6, 64 (m, 1H) , 6,55 (dd, 1H) ,5,92 (m, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 3,14 (m, 4H) , 2,51 (m, 4H) ,2,09 (s, 3H).MS (EI): 468,6 (MH+).
4-[4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-(fenilmetil)-piperazina-1-carboxamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H), 8,62(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (d,2Η) , 7,48 (dd, 2Η) , 7,28-7,21 (m, 3Η) , 7,00 (d, 2Η) , 6,94(t, 1Η) , 4,41 (s, 2Η) , 3,60 (m, 4Η) , 310 (m, 4Η) , 2,09 (s,3Η). MS (ΕΙ): 522,4 (ΜΗ+).
N-[4-(2-{[3-(4-{[2-(metilóxi)fenil]carbonil}piperazin-1-il)fenil]amino)-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,50 (d,1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,41 (m,1H), 7,34 (d, 1H), 7,29(d, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,16 (t,1H) , 7,10 (d, 1H) , 7,01 (t, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 3,79 (s,3H),3,21 (m, 4H) , 3,07 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) , MS (EI):523,5 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(lH-pirazol-4-ilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 13,22 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) ,8,50 (d, 1H) , 8,14 (d, 3H) , 7,76 (d, 3H) , 7,66 (s, 1H) ,7,34 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,17 (t, 1H) , 6,59 (dd, 1H) ,3,78 (m, 4H) , 3,20 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 483,5(MH+).
N-{4—[2—({3—[4—(3-piridin-3-ilpropanoil)piperazin-1-20 il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,50 (d, 2H) ,8,39 (dd, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,69 (dd, 2H) ,7, 34-7,24 (m, 3H) , 7,15 (t, 1H) , 6,58 (dd, 1H) , 3, 61 ' (m,4H), 3,10 (m, 4H), 2,86 (t, 2H) , 2,74 (t,. 2H) , 2,09 (s, 3H) .MS (EI): 522,7 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{4-[3-(metilóxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (S, 1H) , 9,50 (s, IHh 8,50 (d, 1H) ,8,14 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7, 27 (d, 1H), 7,16 (t, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 3,63 (m, 4H) ,3,58 (t, 2H), 3,23 (s, 3H) , 3,12 (m, 4H) , 2,63 (t, 2H) ,2,09 (s, 3H). MS (EI): 475,6 (MH+).
N- [4- (2- { [3-(4-{2-[(4-fluorofenil)oxi]acetil}piperazin-l-il)fenil] amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) :10,23 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H),7,76 (d, 2H), 7,66 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) ,7,19- 7,10 (m, 3H) , 6,96 (m, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 4,88 (s,2H) , 3,64 (m, 4H) , 3,17 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI):541,5 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) ,8,14 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,69 (s, 1H), 7,34 (d, 1H) ,7,24 (d, 1H), 7,15 (t, 1H) , 6,58 (dd, 1H) , 3,61 (m, 2H) ,3,48 (m, 2H), 3,41 (t, 1H) , 3,10 (m, 4H) , 2,18 (m, 2H) ,2,09 (s, 3H) 1., 92 (m, 2H), 1,75 (m, 2H) . MS (EI): 471,4(MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(piridin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il] fenil}ami.no)pirimidin-4-il] fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,69 (dd, 2H) ,8,50 (d, 1H), 8,14 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H), 7,66 (s, 1H) ,7,45 (dd, 2H) , 7,34 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,16 (t, 1H) ,6,60 (d, 1H), 3,81 (ra, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) ,3,14 (m, 2H), 2,10 (s, 3H). MS (EI): 494,6 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,61 (d, 1H) ,8, 50 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,95 (t, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,66(d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,29 (d, 1H) , 7,16 (t,1H) , 6,60 (d, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,26 (m,2H), 3,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 494,6 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{4-[(2-metilfenil)carbonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,49 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) ,8,13 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,34-7,16 (m,7H) , 6,59 (d, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 3,25 (m,2Η) , 3,06 (m, 2Η) , 2,24 (s, 3Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ):507, 6 (ΜΗ+) .
N-{4-[2-({3-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H) ,8,14 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H) ,7,26 (d, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 6,59 (d, 1H) , 3,72 (m, 4H) ,3.13 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) , 1,23 (s, 9H) . MS (EI): 473,5(MH+).
N-{4-[2- ({3-[4- (piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,67 (m, 2H) ,8,50 (d, 1H), 8,13 (m, 2H) , 7,90 (m, 1H) , 7,75 (d, 2H) ,7,66 (s, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,29 (dd, 1H) ,7,17 (t, 1H), 6,60 (dd, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) ,3,29 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI): 494,7(MH+) .
N-{4—[2—({3—[4—(2-metilpropanoil)piperazin-1-il] fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,50 (d, 1H) ,
8.14 (dd, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H) ,7,26 (dd, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 6,60 (dd, 1H) , 3,66 (m, 4H) ,3,11 (m, 4H) , 2,90 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (s, 6H) . MS(EI): 459,6 (MH+).
N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,32 (s, 1H), 9,48(s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,78 (d, 2H) , 7,67 (s,1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,29 (dd, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 3,95 (t,2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,78 (m, 2H) , 3,71 (m, 4H) , 3,29-3,17(m, 1H) , 2,91 (m, 4H) , 2,13-2,07 (m, 2H) . MS (EI): 476,5(MH+).
(2R) -N- [4- (2-{ [3- (metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)-fenil]tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,94 (s, 1Η) , 9,48(s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,16 (d, 2H) , 7,89 (d, 2H) , 7,66 (s,1H), 7,33 (d, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4,43 (dd,1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,86 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,72 (m,4H) , 2,91 (m, 4H) , 2,22-2,19 (m, 1H) , 2,03-1,98 (m, 1H) ,1,89 (m, 2H). MS (EI): 476,4 (MH+).
(2S)-N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)-fenil]tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,94 (s, 1H), 9,48(s, 1H) , 8,-48 (d, 1H) , 8,16 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 7,66 (s,1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4,43 (dd,1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,86 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,72 (ra,4H) , 2,91 (m, 4H) , 2,24-2,19 (m, 1H) , 2,03-1,98 (m, 1H) ,1,89 (m, 2H) . MS (EI): 476, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(2-fluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H) , 7, 85-7,77 (m, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,68 (d,2H), 7,56-7,46 (ra, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,18-3,16 (m, 8H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 547,7 (MH+).
N-(4-{2-[(3—{4— I (3,5-diclorofenil)carbonil]piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il)fenil)acetamida: 1H NMR(400 MHζ, d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,50 (d,1H), 8,14 (d, 2H) , 7,73 (m, 3H) , 7,64 (s, 1H) , 7,54 (d,2H) , 7,34 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 6,60 (dd,1H), 3,79 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,15 (m,2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 562,5 (MH+).
etil 3-(4-(2-(4-morfolinofenilamino(pirimidin-4-il)fenilamino)-3-oxopropanoato: 1H NMR (400 MH ζ, d6-DMS0) :10, 46 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 8,1 1 (d, 2H) ,7,71 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) ,4,11 (q, 2H), 3,72 (m, 2H) , 3,37 (m, 4H) , 3,02 (m, 4H) ,1,19 (t, 3H). MS (EI): 462 (MH+).N-(4-(2-(4-(4-isobutirilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,30 (s, 1H) , 9,43(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d,2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,97 (m, 2H) , 3,96 (t, 1H) , 3,76 (m,2H) , 3,63 (m, 4H) , 3,19 (m, 2H) , 3,06 (m, 4H) , 2,93 (m,1H) , 2,10 (m, 2H), 1,02 (d, 6H) . MS (EI): 515 (MH+).
N-(4-(2-(4- (4-(ciclobutanocarbonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHζ, d6-DMS0): 10,30 (s,lH), 9,42(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d,2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,96 (t, 1H) , 3,76 (m,3H) , 3,59 (m, 2H) , 3,41 (m, 3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,03 (m,4H), 2,41 (m, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H). MS (EI): 527(MH+).
N-etil-4-(4-(4-(4-(tetrahidrofurano-3-carboxamido)fenil)pirimidin-2-il-amino(fenil)piperazina-1-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,30 (s, 1 Η) ,9,40 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) ,7, 67 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 6,59 (t, 1H) ,3,96 (t, 1H), 3,75 (m, 3H) , 3,42 (m, 4H) , 3,19 (m, 1H) ,3,05 (m, 6H) , 2,10 (q, 2H) , 1,02 (t, 3H) . MS (EI): 516(MH+).
N-(4-(2-(4-(4-((R)-2-aminopropanoil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,31 (s, 1H), 9,42(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) , 7,69 (d,2H) , 7,29 (d, 1H), 6,97 (d, 2H) , 3,96 (dd, 1H) , 3,89 (m,1H) , 3,76 (m, 4H) , 3,63 (m, 4H) , 3,18 (m, 2H) , 3,07 (m,4H), 2,09 (m, 2H), 1,13 (d, 3H). MS (EI): 516 (MH+).
N-(4-(2- (4- (4-((S)-2-aminopropanoil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,31 (s, 1H), 9,42(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d,2H) , 7,29 (d, 1H), 6,97 (d, 2H) , 3,96 (t, 1H) , 3,85 (q,1H), 3,76 (m, 3H) , 3,63 (m, 4H) , 3,19 (m, 1H) , 3,07 (m,4H) , 2,10 (m, 2H), 1,11 (d, 3H) . MS (EI): 516 (MH+).
-(4-(2-(4-(4-((R)-pirrolidina-2-carbonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,31 (s, 1H), 9,42(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (d,2H), 7,29 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,97 (m, 2H) , 3,76 (m,3H) , 3,64 (m, 4H) , 3,19 (m, 1H) , 3,06 (m, 6H) , 2,73 (m,1H), 2,09 (m, 2H), 1,67 (m, 4H). MS (EI): 542 (MH+).
-(4-(2-(4-(4-((S)-pirrolidina-2-carbonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tetrahidrofurano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,31 (s, 1H), 9,42(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,69 (d,2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,96 (t, 1H), 3,86 (m,1H) , 3,76 (m, 3H), 3,64 (m, 4H),3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 6H),2,64 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,62 (m, 4H) . MS(EI): 542 (MH+).
-{4-[2-(lH-benzimidazol-6-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il]fenilJacetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,25 (s,1H), 8,97 (s, 1H), 8,78 (s, 1H) , 8,21 (d, 2H) , 7,86 (d,2H) , 7,80 (d, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 6,78 (dd, 2H) , 2,44 (s,3H), 2,11 (s, 3H) ; MS (EI) C20H18N6O: 359, 3 (M+H)+.
4-(4-furan-2-ilfenil)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)pirimidina-2-amina: 1H- NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,46(s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,22 (d, 2H) , 7,87 (d, 2H) , 7,84(dd, 1H) , 7,68 (d, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 7,12 (t, 1H) , 6,94(d, 2H) , 6,66 (dd, 1H) , 3,75 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) ; MS(EI) C24H22N4O2: 399,3 (M+H)+.
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-[4-(pirimidin-2-ilamino)fenil]pirimidina-2-amina: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,01 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,56 (d, 2H) , 8,42 (d, 1H) ,8,11 (dd, 2H) , 7,95 (dd, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) ,6, 96-6, 92 (m, 3Η) , 3,75 (t, 4Η) , 3,06 (t, 4Η) ; MS (ΕΙ)C24H23N7O: 426, 3 (Μ+Η)+.
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-metilpirimidin-4-il)fenil]-ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,40 (s, 1H) , 9,41 (bs, 1H) , 9,30 (s,1H) , 8,30 (s, 1H) , 7, 23-7, 70 (m, 2H) , 7, 65-7, 62 (m, 3H) ,6,91 (d, 2H), 3, 70- 3, 50 (bs, 2H), 3,21-2,87 (m, 8H) , 2,20(s, 3H), 1,80 (ρ, 1H), 1,18 (bs, 3H), 0,81 (d, 4H); MS (EI)C24H23N7O: 457, 4 (M+H)+.
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il) fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d5-DMSO): 10,48(s, 1H) , 9,37 (s, 1H),8,44 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,76 (d,2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,09 (bs,4H) , 2, 60-2, 35 (m, 6H) , 1,83 (ρ, 1H) , 1,06 (t, 3H) , 0,84-0,82 (m, 4H) ; MS (EI) C26H30N60: 4 4 3, 4 (M+H)+.
N-(4-{2-((3,5-dimorfolin-4-ilfenil)amino]-5-metilpirimidin-4-il}fenil) -N2,N2-dimetilglicinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,04 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,37 (s,1H) , 7,81 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,12 (s, 2H) , 6,11 (s,1H) , 3,73 (t, 8H) , 3,20 (bs, 2H) , 3,06 (t, 8H) , 2,34 (s,6H) , 2,28 (s, 3H) ; MS (EI) C29H37N7O3: 532, 4 (M+H)+.
N2 ,N2-dimetil-N-(4-{5-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)glicinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,43 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,33 (s,1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 6,88 (d,2H) , 3,73 (t, 4H) , 3,35 (bs, 2H) , 3,01 (t, 4H) , 2,65 (s,6H) , 2,21 (s, 3H) ; MS (EI) C25H30N6O2: 447, 4 (M+H)+.
N-(4-{5-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,15 (s, 1H) , 9,28 (s, 1H) , 8,32 (s,1H) , 7, 82-7, 79 (m, 2H) , 7,64 (t, 4H) , 6,88 (d, 2H) , 3,75-3,72 (t, 5H) , 3,01 (t, 4H) , 2,91 (t, 2H) , 2,22 (s, 3H) ,2,11-2,02 (m, 1H) , 1,84-1, 75 (m, 1H) , 1, 70-1, 63 (m, 2H); MS(EI) C26H30N6O2: 459, 4 (M+H)\
N-{4-[2-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pir±midin-4-il]-fenil}-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0): 10,25 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H),8,45 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 (d,1H), 6,96 (d, 2H) , 3, 80-3, 77 (m, 1H) , 3,65-3,41 (m, 4H) ,3, 08-3, 02 (m, 4H) , 2, 96-2, 89 (m, 3H) , 2,13-2,08 (m, 1H) ,1, 84- 1, 78 (m, 1H) , 1,73-1,68 (m, 2H) , 1,02 (d, 6H) ; MS(EI) C29H35N7O2: 514,4 (M+H)+.
N-{4-[2-({4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6- DMSO) : 10,85 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,47 (d,1H) , 8,18 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,31 (d,1H) , 6,96 (d, 2H), 4,40-4, 34 (m, 1H) , 3,70 (t, 4H) , 3,32-3,25 (m, 2H) , 3,05 (t, 4H) , 2,44-2, 38 (m, 1H) , 2,05-1,94(m, 3H), 1,23 (s, 9H) ; MS (EI) C30H37N7O2: 528, 4 (M+H) + .
N-{4-[2-({4-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,19 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,30 (d,1H) , 6,95 (d, 2H) , 3, 74-3,70 (m, 1H) , 3, 60-3,46 (m, 4H) ,3,04-3, 00 (m, 4H) , 2,91 (t, 2H) , 2,22-2,02 (m, 6H) , 1,95-1,87 (m, 1H) , 1, 82-1,73 (m, 2H) , 1,70-1,64 (m, 2H) ; MS (EI)C30H35N7O2: 526, 2 (M+H) + .
N-etil-4-[4-({4-[4-(D-prolilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-piperazina-l-carboxamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMS0) : 10,19 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,13(d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,96 (d,2H) , 6,59 (t, 1H) , 3,74-3,71 (m, 1H) , 3,42 (t, 4H) , 3,10-3,05 (m, 2H) , 3,01 (t, 4H) , 2,91 (t, 2H) , 2,22 (s, 3H) ,2,09-2, 02 (m, 1H) , 1, 84-1, 76 (m, 1H) , 1, 70-1, 63 (m, 2H) ,1,02 (t, 3H) ; MS (EI) C28H34N8O2: 515,5 (M+H)+.N-[4-(2-{[4-(4-D-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,20 (s, 1H) , 9,42 (s, 1H) , 8,45 (d,1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 (d,1H), 6,97 (d, 2H) , 3, 92-3, 89 (m, 1H) , 3,75- 3,71 (m, 1H) ,3, 65-3, 59 (m, 4H) , 3, 09-2,98 (m, 5H) , 2,91 (t, 2H) , 2,69-2,63 (m, 1H), 2, 09- 2, 02 (m, 2H) , 1, 84-1, 76 (m, 1H) , 1,70-1,54 (m, 5H) ; MS (EI) C30H35N8O2: 541,4 (M+H)+.
N-[4-(2-{[4-(4-L-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: 1H-NMR(400MHz, (de-DMSO) : 10,20 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,45 (d,1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,30 (d,1H) , 6,96 (d, 2H) , 3, 92-3, 89 (m, 1H) , 3,75- 3,71 (m, 1H) ,3, 65-3, 59 (m, 4H) , 3,09-2,98 (m, 5H) , 2,91 (t, 2H) , 2,69-2,63 (m, 1H), 2, 09- 2, 02 (m, 2H), 1, 84-1, 76 (m, 1H) , 1,70-1,56 (m, 5H) ; MS (EI) C30H36N8O2: 541,4 (M+H)+.
I-Metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-prolinamida: 1H NMR(400 MHζ, (d6-DMS0) : 9,93 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,87 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d,1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,12 (m, 1H) , 3,05 (m,4H) , 2,95 (m, 1H) , 2,36 (m, 4H) 2,17 (m, 1H), 1,80 (m, 3H) ;MS (EI) para C26H30N6O2: 459 (MH+) .
I-Metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piperidina-2-
carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,97 (s, 1H), 9,39(s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,67 (d,2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,05 (m,4H) , 2,92 (m, 1H) , 2,60 (dd, 1H) , 2,16 (s, 3H) 2,03 (m,1H), 1,76 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,25 (m, 1H); MS (EI) paraC27H32N6O2: 473 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Piperidin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, (d6-DMS0) : 10,25 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,36 (s, 1H), 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) ,7,28 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,64 (m, 4H) , 3,17 (m, 2H) ,3,06 (m, 4H) , 2,93 (m, 1H) , 2,81 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H)1, 60-1, 75 (m, 4H) ; MS (EI) para C28H33N7O2: 500 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-piridin-4-ilacetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,53 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,44 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 7,76 (d, 2H) , 7,67 (d,2H) , 7,35 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,75 (m, 6H) , 3,04 (m,4 H). MS (EI) : 467 (MH+) .
2-(3-fluorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,44 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,42 (m, 1H) ,8,09 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,35 (m, 1H) ,7, 24 (m, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 7,07 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H) ,3,71 (m, 6H), 3,04 (m, 4H). MS (EI): 484 (MH+).
3-(4-clorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)propanamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 10,19 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,73 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,35 (d,2H) , 7,26 (m, 3H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,04 (m,4H), 2,92 (t, 2H), 2,67 (t, 2H). MS (EI): 515 (MH+).
2-(3-clorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,47 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,43 (s, 1H) ,7,32 (m, 4H) , 6,93 (d, 2H), 3,74 (m, 6H), 3,04 (m, 4H) . MS(EI): 500 (MH+).
2-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-3-fenil-propanamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,12 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44(d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,25 (m,4H) , 7,17 (m, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,06 (m,4H) , 2,99 (m, 1Η) , 2,81 (m, 1H) , 2,64 (m, 1H) , 1,12 (d,3H). MS (EI): 494 (MH+).
trans-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-fenil-ciclopropanocarboxamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,53 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,
8.11 (d, 2H), 7,77 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,28 (m, 3H) ,7,21 (m, 3H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) ,2,39 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,42 (m, 1H). MS(EI): 492 (MH+).
2-(4-fluorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,44 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8.12 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,38 (m, 2H) ,7,27 (d, 1H) , 7,18 (dd, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 3,71 (m, 4H) ,3,69 (s, 2H), 3,04 (m, 4H). MS (EI): 484 (MH+).
3-(2-clorofenil)-N-<4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)propanamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 10,23 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,45 (dd,1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,25 (m, 3H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m,4H), 3,04 (m, 6H), 2,70 (t, 2H). MS (EI): 515 (MH+).
3-(3-clorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)propanamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,19 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8, 44 (d,1H), 8,12 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,27 (m,5H), 6,93 (d, 2H), 3,74 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,94 (t,2H), 2,69 (t, 2H). MS (EI): 515 (MH+).
3-(2-fluorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino)pirimidin-4-il}-fenil)propanamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,73 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,35 (t,1H), 7,26 (d, 2H) , 7,11 (m, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m,4H) , 3,04 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,68 (t, 2H) . MS (EI): 498(MH+).Nalfa,Nalfa-diimetil-N- (4-{2- [ (4-morfolin-4-ilfenil) amino]-pirimidin-4-il}fenil)-L-fenilalaninamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,04 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H), 8,44(d, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,67 (d, 2H) , 7,24 (m,5H) , 7,17 (m, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (ra, 4H) , 3,48 (dd,1H) , 3,06 (m, 5H) , 2,86 (dd, 1H) , 2,49 (s, 6H) . MS (EI):523 (MH+).
2-(2-clorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,54 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,46 (m, 2H) ,7,33 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,89(s, 2H) , 3,74(m, 4H), 3,04 (m, 4H). MS (EI): 500 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-piridin-2-il-acetamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,51 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,41 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,77. (m, 3H) , 7/64 (d, 2H) , 7,39 (d,1H) , 7,26 (m, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 3,71 (m,4H), 3,02 (m, 4H). MS (EI): 467 (MH+).
2-(4-clorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil) amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,47 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,39 (m, 4H) ,7,26 (m, 1H), 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,70 (s, 2H) ,3,04 (m, 4H). MS (EI): 500 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-{4-[(trifluoro-metil)oxi]fenil}acetamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,50 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,43(d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,47 (d,2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,27(d, 1H), 6,93 (d, 2H), 3,74 (m, 6H) ,3,04 (m, 4H). MS (EI): 550 (MH+).
2-[2-(metilóxi)fenil]-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,34 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2Η) , 7,76 (d, 2Η) , 7,67 (d, 2Η) , 7,26 (m, 3Η) ,7,00 (d, 1Η), 6,91 (m, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,74 (m, 4H) ,3,67 (s, 2H), 3,04 (m, 4H). MS (EI): 496 (MH+).
2-[3-(metilóxi)fenil]-N-(4-{2-|(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,44 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,26 (m, 2H) ,6,93 (m, 4H) , 6,82 (dd, 1H) , 3,74 (m, 7H) , 3,55 (s, 2H) ,3,04 (m, 4H). MS (EI): 496 (MH+).
2-[4-(metilóxi)fenil]-N- (4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,38 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,11 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,26 (m, 3H) ,6,93 (m, 4H) , 3,74 (m, 7H) , 3,60 (s, 2H) , 3,04 (m, 4H) . MS(EI): 496 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-alaninamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 9,35 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,13 (d,2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,92 (d,2H) , 3,48 (m, 1H), 2,35 (q, 2H) , 1,86 (br s, 8H), 1,24 (d,3H), 1,03 (t, 3H). MS (EI): 446 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(Ν,Ν-dimetilglicil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) ,8,10 (d., 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) ,6,96 (d, 2H) , 3,68 (m, 4H) , 3,10 (s, 2H) , 3,07 (m, 4H) ,2,18 (s, 6H), 2,09 (s, 3H). MS (EI): 474 (MH+).
N- [4- (2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-3-(metilóxi)propanamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,23 (s,1H), 9,36 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,75 (d,2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,63 (t,2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,09 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H) , 2,58 (m,6H), 1,05 (t, 3H). MS (EI): 461 (MH+).(2R)-2-amino-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-feniletanamida: 1H
NMR (400 MH ζ, d6-DMS O): 9,37 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,11(d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,34 (t,2H), 7,26 (m, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 4,56 (s, 1H) , 3,75 (m,4H), 3,04 (m, 4H). MS (EI): 481 (MH+).
N'2',N121-dimetil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)-D-alaninamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,02 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 7,66 (d, 2H), 7,28 (d,1H) ,6,92 (d, 2H), 3,75 (m, 4H) , 3,21 (q, 1H) , 3,04 (m, 4H) ,2,25 (s, 6H), 1,19 (d, 3H). MS (EI): 447 (MH+).
1-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 9,94 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,12 (d, 2H), 7,87 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,30(d,lH),6.94 (d, 2H) , 3,76 (m, 4H) , 3,12 (m, 1H) , 3,05 (m, 4H) ,2.95 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) ,1,78 (m, 3H). MS (EI): 459 (MH+).
N'2',N'21-dimetil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)-L-alaninamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,03 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,11 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,28 (d,1H),6,92 (d, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,21 (q, 1H) , 3,05 (m, 4H) ,2,25 (s, 6H), 1,19 (d, 3H). MS (EI): 447 (MH+).
N-(4-{2—[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-1-fenil-ciclopropanocarboxamida: 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) : 9,38 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,09 (d, 2H) , 7,72(d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,40 (m, 4H) , 7,28 (m, 2H) , 6,92 (d,2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 1,74 (dd, 2H) , 1,15 (dd,2H). MS (EI): 492 (MH+).
2-metil-N-(4-{2-{(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-y]}fenil)-butanamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,12 (s, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) ,8,11 (d, 2Η), 7,78 (d, 2Η) , 7,67 (d, 2Η) , 7,27 (d,lH), 6,93(d, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,46 (q, 1H) , 1,65 (m,1H), 1,41 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 0,87 (t, 3H). MS (EI): 432(MH+).
(2S)-1-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-azetidina-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHζ, d6-DMS0): 9,88 (s, 1 Η), 9,39(s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,67 (d,2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,74 (m, 4H) , 3,56 (t, 1H) ,3, 36 (m, 1H) , 3,04 (m, 4H) , 2,93 (q, 1H) , 2,33 (s, 3H) ,2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 1H). MS (EI): 445 (MH+).
2,4,6-tricloro-N-(3-{[4-(4-metil-2-tienil)pirimidin-2-il]amino}propil)-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 8,68(br s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,29 (s, 1H),7,17 (t, 1H), 6,98 (d, 1H) , 3, 37-3, 35 (m, 2H) , 3,28-3,27(m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1,77 (br t, 2H) . MS (EI): 457,0(MH+).
N-{4-[2-({4-14-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il] fenil}ciclopropanocarboxamida: MS (EI) C2SjH34N6O2: 499(MH+)
4-{4-[(4-{4-[(ciclopropilcarbonil)amino]fenil}pirimidin-2-il) amino]fenil}-N-etilpiperazina-l-carboxamida: MS (EI)C27H3iN7O2: 486 (MH+)
N-[3—({4—[3,4-bis(metilóxi)fenil]pirimidin-2-ilJamino)propil]-2,6-dicloro-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 8,67 (br s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 7,69- 7, 67 (m, 2H) ,7, 49-7, 35 (m, 3H) , 7,14-7,09 (m, 2H) , 7,03 (d, 1H) , 3,82(s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,80 (m,2H). MS (EI): 461,2 (MH+).
2,6-dicloro-N-[3-({4-[(4-morfolino-4-ilfenil)amino]pirimidin-2-ilJamino)-propil]benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 8,85 (br s, 1H) , 8,63 (t, 1H) , 7,69(d, 1Η) , 7,48 (d, 2H) , 7,44 (d, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,37-7,33 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,59 (br s, 1H), 5,83 (d, 1H),3, 67-3, 65 (m, 4H) , 3, 23-3, 20 (m, 4H) , 2,97-2,94 (m, 4H) ,1,70 (t, 2H). MS (EI): 501,2 (MH+).
2,6-dicloro-N- (3-{[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-5-fluoropirimidin-2-il]aminojpropil)benzamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 8,62 (t, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 7,49-7,42(m, 4H) , 7, 37-7, 33 (m, 1H) , 7,15 (t, 1H) , 6, 94-6, 92 (m,1H), 4,27-4,21 (m, 4H), 3,33-3,22 (m, 4H), 1,74 (t, 2H); MS(EI): 477,1 (MH+).
2,6-dicloro-N-{3-((4-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}pirimidin-2-il)amino]propil}benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 8,68(t, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,01-7,95 (m, 2H) , 7, 49-7,38 (m,5H), 7,23 (br s, 1H) , 7,10 (d, 1H), 3,43 (m, 2H) , 3,33-3,29(m, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,82 (t, 2H); MS (EI): 460,2 (MH+).
2,6-dicloro-N-[3-({4-[3-(1-metiletil)fenil]pirimidin-2-il}amino)-propil]-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):8,66 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H) , 7,55 (br s,1H), 7,45-7, 43 (m, 2H), 7, 40-7,34 (m, 3H), 7,20 (br s, 1H) ,3,30 (br s, 2H), 3,29-3,25 (m, 2H), 2,92 (septet, 1H), 1,78(m, 2H), 1,18 (d, 6H); MS (EI): 443,0 (MH+).
2,6-dicloro-N-{3-[(4-{4-[(l-metiletil)oxi]fenil}pirimidin-2-il)amino]propil}-benzamida:1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 8,68 (t, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,03(d, 2H) , 7, 49-7, 47 (m, 2H) , 7,42-7, 38 (m, 1H) , 7,10 (t,1H) , 7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 2H),4,69 (septet, 1H) , 3,42 (m,2H) , 3,30 (m, 2H) , 1,80 (t, 2H) , 1,27 (d, 6H) ; MS (EI):459,0 (MH+).
N-[3-({4-[3-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2,6-dicloro-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,1 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,33-8,27 (m, 2H) ,7,70 (m, 2Η) , 7, 49-7, 46 (m, 2Η) , 7,42-7, 37 (m, 2Η) , 7,37(br s, 1Η), 7,01 (d, 1Η) , 3,43 (m, 4Η), 2,02 (s, 3Η) , 1,97(m, 2Η). MS (ΕΙ): 458,2 (ΜΗ+).
2,6-dicloro-N-[3-({4-[(E)-2-feniletenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 8,71(t, 1H), 8,27 (d, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,67- 7,65 (m, 2H) ,7,51-7,49 (m, 2H) , 7, 44-7, 34 (m, 4H) , 7,12-7,06 (m, 2H) ,6,72 (d, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,81 (t, 2H). MS(EI): 427,0 (MH+).
fenil (4-{2-[ (4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il} fenil) carbamato: 1H-NMR .(400MHz, d6-DMS0) : 8,59 (d, 1H) ,7,90 (d, 2H), 7,69 (d, 1H) , 7, 44-7, 40 (m, 2H) , 7,28-7,20(m, 5H) , 6,97 (d, 2H) , 6,62 (d, 2H) , 5,90 (s, 2H) , 3,74-3,72 (m, 4H), 3,13-3,1 1 (m, 4H). MS (EI): 468,1 (MH+).fenilmetil (4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-carbamato: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 8,55 (d, 1H) , 7,85 (d, 2H) , 7,64 (d,1H) , 7, 33- 7, 30 (m, 5H) , 7,13 (d, 2H) , 6,92 (d, 2H) , 6,62(d, 2H), 5,88 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 3,74-3,71 (m, 4H), 3,11-3,09 (m, 4H). MS (EI): 428,3 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-l-il] fenil}amino)pi.rimidin-4-il] fenil}-3-(metilóxi)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,2. (s,1H), 9,40 (s, 1H), 8,44 (d," .1H) , 8,11 (d, 2H) , 1,11 (d,2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,71-3,69(m, 4H) , 3,65 (t, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,06- 3, 03 (m, 4H) ,2,59 (t, 2H), 1,23 (s, 9H). MS (EI): 517,4 (MH+).
N-{4—[2-({4—[4—(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-3-(metilóxi)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,2 (s,1H), 9,41 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,77 (d,2H) , 7,68 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,65-3,60(m, 4H) , 3,47-3, 37 (m, 4H) , 3,25 (s, 3H) , 3, 03-3,02 (m,3Η) , 2,60 (t, 2Η) , 2,21-2,07 (m, 4Η) , 1,94-1,87 (m, 1Η) ,1,78-1,73 (m, 1Η). MS (ΕΙ): 515,2 (ΜΗ+).
3-(metilóxi)-N-{4-|2-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenilJamino)-pirimidin-4-il)fenil}propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,2 (s,1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,76 (d,2H), 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,65-3,62(m, 6H) , 3,25 (s, 3H) , 3, 08-3, 02 (m, 4H) , 2,92 (m, 1H) ,2,59 (t, 2H), 1,02 (d, 6H). MS (EI): 503,4 (MH+).
N-etil-4-(4-{[4-(4-{ [3-(metilóxi)propanoil]amino}fenil)pirimidin-2-il]-amino}fenil)piperazina-l-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,2 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,12 (d,2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,97 (d,2H) , 6,59 (t, 1H) , 3,64 (t, 2H) , 3,43 (m, 4H) , 3,25 (s,3H) , 3,10-3,03 (m, 6H) , 2,61 (t, 2H) , 1,02 (t, 3H) . MS(EI) : 504, 4 (MH+) .
N-(4- (2- (4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-2-fenil-acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10, 45 (s, 1H) , 9,36 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) ,7,76 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7, 38-7, 33 (m, 3H) , 7,27 (d,1H) , 6,92 (d, 2H) , 3,69 (s, 2H) , 3,10-3,04 (m, 4H) , 2,35(q, 3 Η), 1,89 (s, 2H), 1,03 (t, 2H); MS (EI): 493,1 (MH+).
1-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)pirrolidin-2-ona: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 8,26(d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,36 (d,1H) , 7,25 (d, 2H) , 3, 92-3, 84 (m, 5H) , 3,82-3,74 (m, 1H) ,3, 74-3,60 (m, 1H) , 3,42-3,30 (m, 4H) , 3,06-3,02 (m, 1H) ,2,16-2,06 (m, 2H) ; MS (EI): 416,1 (MH+).
(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-(ciclobutanocarbonil)piperazin-l-il)fenilamino)-pirimidin-4-il)fenil)propanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,41 (s,1H), 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,68 (d,2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3,63-3,56 (m, 2H) , 3,43-3,37 (m, 3Η) , 3,18 (d, 1Η) , 3, 07-2, 98 (m, 4Η) , 2,25-2,02(m, 4Η) , 1, 98-1,83 (m, 1Η) , 1, 82-1,70 (m, 1Η) , 1,23 (d,3Η); MS (ΕΙ): 500,2 (ΜΗ+).
(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-pivaloilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)propanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 9,41 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,13 (d,2H) , 7,82 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d, 1H) , 6,95 (d,2H) , 3, 73-3, 67 (m, 4H) , 3, 52-4, 42 (m, 1H) , 3,08-3,02 (m,4H) , 1,25 (s, 3H) , 1,23 (d, 3H) ; MS (EI): 502,4 (MH+).
(S)-2-hidróxi-3-metil-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-fenil)butanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,90 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d,1H), 8,12 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d,1H), 6,94 (d, 2H) , 5,76 (d, 1H) , 3,86 (dd, 1H), 3,78-3,73(m, 4H), 3,08-3,02 (m, 4H), 0,96 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); MS(EI): 448,3 (MH+).
(R)-2-hidróxi-3-metil-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)-fenil)butanamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 9,90 (s, 1H), 9,39 (s, 1H) , 8,45 (d,1H), 8,12 (d, 2H) , 7,90 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (d,1H) , 6,94 (d, 2H) , 5,76 (d, 1H) , 3,86 (dd, 1H) , 3,78-3,73(m, 4H), 3,08-3,02 (m, 4H), 0,96 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); MS(EI): 448,3 (MH+).
N-{4—[2 — ({4 — [4 — (ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}-D-alaninamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0) : 11,17 (s, 1H) , 10,04 (s, 1H) , 8,58 (s,1H) , 8,40 (s, 2H) , 8,11-8,09 (m, 2H) , 7,96-7,82 (m, 3H) ,7, 76-7, 65 (m, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 4,05 (t, 4H) , 3,75-3,70(m, 1H) , 3,50 (t, 4H) , 2,10-2,00 (m, 1H) , 1,45 (d, 3H) ,0,82- 0,72 (m, 4H). MS (EI): 486 (MH+).
(2S)-2-amino-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-2-feniletanamida: 1HNMR (400 MHz, d6-DMS0): 11,73 (s, 1H), 10,08 (s, 1H) , 8,99(s, br, 3H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,96-7,83 (m, 3H),7, 76-7, 65 (m, 3Η) , 7, 45- 7, 40 (m, 3Η) , 5,40 (s, br, 1Η) ,3,85 (s, br, 4Η), 3,50 (s, br, 4Η). MS (ΕΙ): 481 (ΜΗ+).
2-amino-2-(4-clorofenil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 11,80 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H), 9,00 (s, 2H) ,8,57 (d, 1H) , 8,20 (d, 2H) , 7,95-7, 83 (m, 4H) , 7,80-7,60(m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,00 (t,4H), 3,50 (t, 4H). MS (EI): 515 (MH+).
N-(4 —{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il} fenil) morfolina-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,60 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 9,40(s, br, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,95-7,88 (m, 3H),7, 60-7, 20 (m, 4H) , 4, 42-4, 30 (m, 2H) , 4, 05-3,90 (m, 2H) ,3,85-3,70 (m, 4H), 3,60-3,45 (m, 4H), 3,25-3,10 (m, 3H). MS(EI): 461 (MH+).
l-etil-3-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-(metilóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]uréia: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 9,40 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,42 (d,1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 7,28 (d,2H) , 6,83 (d, 1H) , 6,36 (t, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,12 (q,2H) , 2,98 (s, br, 4H) , 2,58 (s, br, 4H) , 2,42 (q, 2H) ,1,08-1,00 (m, 6H). MS (EI): 476 (MH+).
N-[4- (2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-(metilóxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)-fenil]-D-prolinamida:1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 11,23 (s, 1H) , 11,05 (s, 1H) ,10,18 (s, br, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 8,75 (s, br, 1H) , 8,57(d, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,44 (d,1H) , 7,33 (dd, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 4,55-4,50 (m, 1H) , 3,82(s, 3H) , 3, 80-3, 60 (m, 4H) , 3, 35-3, 05 (m, 7H) , 2,50-2,45(m, 2H) , 2, 02-1, 95 (m, 3H) , 1,30 (t, 3H) . MS (EI): 502(MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)-3-(metilóxi)fenil]amino} pirimidin-4-il)-fenil)acetamida: 1H
NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,44(s, 1H) , 8,15 (d, 2H) , 7, 80-7, 60 (m, 3H) , 7,33 (d, 2H) ,6,85 (d, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 2,90 (s, br, 4H) , 2,35 (q, 2H) ,2,05 (s, 4H) , 1,95 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) . MS (EI): 447(MH+).
1-(2,6-diclorofenil)-3-(3-{[4-(4-metil-2-tieni.1)pirimidin-2-il] amino}propil) -uréia: 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) : 8,26 (d, 1H) , 8,02 (br, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,48(d, 2H) , 7,31 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,99 (d,1H) , 6,39 (t, 1H) , 3,38 (t, 2H) , 3,15 (t, 2H) , 2,21 (s,3H) , 1,-65 (m, 2H) . MS (EI) para C19H19Cl2N5OS : 436 (MH+)
1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(3-{[4-(4-metil-2-tienil)pirimidin-2-il]aminojpropil)uréia: 1H NMR(400 MHz, d6-DMS0): 8,65 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,7 (s,1H) , 7,4 (t, 1H) , 7,38-7,15 (m, 3H) , 7,0 (s, 1H) , 6,8 (t,1H), 3,38 (t, 2H), 3,2 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).MS (EI) para C20H19F4N5OS : 454 (MH+)
2 , 6-dicloro-N-|3-({4-[4-(dimetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-benzenosulfonamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,16 (d, 1H) , 8,12 (t, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 7,58 (d,2H) , 7,48 (t, IH) , 6,97 (d, 1H) , 6,92 (t, 6,76 (d, 2H)3,28(m, 2H) , 3, 022,96 (m, 8H) , 1,68 (m, 2H) . MS (EI) paraC21H23Cl2N5O2S : 480 (MH+)
N-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2,6-difluoro-benzenosulfonamida: 1H NMR(400 MHz, de-DMSO) : 8,25 (Τ, 1H) , 8,16 (d, 1H) , 7,94 (d,2H) , 7,66 (m, 1H) , 7,24 (t, 2H) , 6,98 (d, 1H) , 6,95 (t,IH),' 6,76 (d, 2H) , 3,33(t, 2H) , 3,0/ (t, 2H) , 2,98 (s, 6H) ,1,68 (m, 2H) . MS (EI) para C21H23F2N5O2S : 448 (MH+)N-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenil]pirimidin-2-il} amino) propil] naf taleno-2-sulf onamida: 1H NMR (400 MHz,de-DMSO): 8,42 (br, 1H) , 8,15-8,06 (m, 3H) , 8,02 (d, 1H) ,7,94 (d, 2H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,74-7,62 (m, 3H) , 6,96 (d,1H), 6,92 (t, 1H), 6,74 (d, 2H), 3,3 (t, 2H), 2,98 (s, 6H) ,2,83 (t, 2Η), 1,63 (m, 2Η) . MS (ΕΙ) para C25H27N5O2S : 462(MH+)
N-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenil]pirimidin-2-illamino)propil]-3,4-bis(metilóxi)benzenosulfonamida: 1H
NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 8,17 (d, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 7,46(t, 1H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,97(d, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 6,76 (d, 2H) , 3,8 (s, 6H) , 3,3 (t,2H) , 2,98 (s, 6H) , 2,8 (t, 2H) , 1,65 (m, 2H) . MS (EI) paraC23H29N5O4S : 472 (MH+)
3-cloro-N-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]propano-l-sulfonamida: 1H NMR (400 MHz, d5-DMSO) : 8,2 (s, 1H) , 7,98 (d, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,0 (t, 2H) ,6,8-6,7 (m, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 3,1-2,9 (m, 10H) , 2,05 (t,2H) , 1,7 (m, 2H) , 1,2 (m, 2H) . MS (EI) para Ci8H26C1N502S :412 (MH+)
N-[3-({4-[4-(dimetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]propano-l-sulfonamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 8,2 (d, 1 Η) , 7,96 (d, 2H) , 7,0-6,95 (m, 3H) , 6,76(d, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,0-2,9 (m, 10H), 1,75 (t, 2H) , 1,6(q, 2H) , 0,95 (t, 3H) . MS (EI) para Ci8H27N5O2S : 378 (MH+).
metil (3-{ [4-(2,4-diclorofenil)pirimidin-2-il] amino}propil) carbamato: 1H MR (400 MHz, d6-DMS0) : 8,4(d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7, 63-7, 55 (m, 2H) , 7,35 (t, 1H) ,7,12 (t, 1H), 6,8 (d, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,03(t, 2H) , 1,65 (m, 2H) . MS (EI) para Ci5H16Cl2N4O2 : 355(MH+) .
1-metiletil (3-{ [4-(2,4-diclorofenil)pirimidin-2-il] amino}propil)-carbamato: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 8,38(d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7, 63-7, 55 (m, 2H),7,35 (t, 1H) , 7,0(t, 1H) , 6,8 (d, 1H), 4,72 (m," 1H) , 3,28 (q, 2H) , 3,0 (q,2H) , 1,65 (ρ, 2H) , 1,12 (d, 6H) . MS (EI) para Ci7H20Cl2N4O2:383 (MH+) .
fenilmetil (3-{|4-(2,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]amino}propil)carbamato: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) : 8,46(d, 1H), 8,2 (br, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,66 (br, 1H), 7,6 (dd,1H), 7,4-7,28 (m, 5H), 7,04 (br, 1H), 5,0 (s, 2H) , 3,4 (t,2H), 3,1 (t, 2H) , 1,7 (m, 2H) . MS (EI) para C2IH20Cl2N4O2:431 (MH+) .
N-{4-I2-({ [3-(3-clorofenil)isoxazol-5-il]metil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,18 (s, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 8,06 (d, 2H) ,7,92 (t, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,56-7,48 (m,2H) , 7,2 (d, 1H) , 7,0 (s, 1H) , 4,7 (s, 2H) , 2,05 (s, 3H) .MS (EI) para C22Hi8CIN5O2: 420 (MH+).
etil 4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxilato: 1H MR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,18 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,04 (d, 2H) , 7,7 (d,2H) , 7,13 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 4,05 (q, 3H) , 3,95 (br,2H), 2,96 (br, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,9 (br, 2H) , 1,4 (q,2H), 1,2 (t, 3H) . MS (EI) para C20H25N5O3: 384 (MH+).
1,1-dimetiletil 4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)piperidina-l-carboxilato : 1H NMR (400 MHz, (d6-DMSO) : 10,18 (s, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,05 (d, 2H) , 7,7 (d,2H), 7,2 (br, 1H) , 7,1 (d, 1H) , 3,92 (br, 3H) , 2,9 (br,2H) , 2,08 (s, 3H) , 1,87 (br, 2H) , 1,46-1,36 (m, 11H) . MS(EI) para C22H29N5O3: 412 (MH+) .
N-{4-[2-(3,5-diamino-IH-I,2,4-triazol-l-il)pirimidin-4-il] fenil}acetamida: 1H MR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,28 (s,1H), 8,7 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,7 (d, 1H),7,58 (s, 2H) , 2, 03 (s, 3H) . MS (EI) para Ci4Hi4N8O: 311 (MH+).
N-{4-[2-({5-{(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2-il}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) : 10,26 (s, 1H) , 10,12 (s, 1H) , 8,6 (d, 1H) , 8,46(d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,9 (dd, 1H), 7,77 (d,2H), 7,54 (d, 1H), 2,46- 2,32 (na, 6H) , 2,1 (s, 3H) , 1,0 (t,3H) . MS (EI) para C24H27N7O2: 446 (MH+) .
N-(4 — {2 —[(4-cianofenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H MR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,24 (d,2H), 8,6 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,06 (d, 2H) , 7,78 (d, 4H) ,7,5 (d, IH)', 2,05 9s, 3H) . MS (EI) para Ci9Hi5N5O: 330 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino] piridin-4-il}fenil) acetamida: 1H MR (400 MHz, d6-DMS0) : 10,14 (s,1H) , 8,82 (s, 1H), 8,12 (d, 1H) , 7,72 9d, 2H) , 7,62 (d,2H) , 7,53 (d, 2H) , 6,97-6, 92 (m, 2H) , 6,9 (d, 2H) , 3,74 (t,4H) , 3,02 (t, 4H) , 2,07 (s, 3H) . MS (EI) para C23H24N4O2: 389(MH+) .
N-[4- (2-{ (4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-5-metilpirimidin-4-il)fenil]-3-(metilóxi)propanamida: 1H NMR
(400 MHz, d6-DMSO) : 10,18 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 8,3 (s,1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H) , 6,86 (d,2H) , 3,64 (t, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,03 (t, 4H) , 2,6 (t, 2H) ,2,38 (br, 2H) , 2,2 (s, 3H) , 1,03 (t, 3H) . MS (EI) paraC72H34N6O2: 475 (MH+) .
tert-butil 1- (4- (4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidin-4-ilcarbamato: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO): 10,21 (s, 1H), 9,38 (s, br, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08(m, 2H) , 7,74 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,98 (m,3H), 3,77 (m, 2H) , 3,63 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,80 (m,2H) , 1,49 (m, 2H) , 1,30 (s, 9H) . MS (EI) para C28H34N6O3: 503(MH+) .
4-(4-aminofenil)-N-(4-(4-aminopiperidin-l-il)fenil)pirimidina-2-amina: 1H MR (400 MHz, d6-DMS0): 9,19(s, 1H) , 8,3 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,14 (m,1H) , 6,92 (m, 2H) , 6,62 (m, 2H) , 5,74 (m, 2H) , 3,57 (m,2H), 2,67 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,38 (m, 2H). MS (EI) paraC2iH24N6: 361 (MH+) .
N-(1-(4-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino) fenil)piperidin-4-il)-acetamida: 1H NMR (4 00 MHz,d6-DMS0) : 10,26 (s, 1H) , 9,34 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H) , 8,1(d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,64 (d, 2H) , 7,27 (d,1H), 6,94 (d, 2H), 3,67 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H) , 2,72 (t,2Η), 2,09 (s, 3Η), 1,88-1,76 (m, 5Η), 1,48 (m, 2Η). MS (ΕΙ)para C25H2BN6O2: 445 (MH+) .
N-(4-(2-(4-(4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)-fenil) ciclopropanocarboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,51 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) ,7,87 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,28 (d, 1H) , 6,97 (d,· 2H) ,3,82 (m, 2H), 3,61 (m, 2H) , 3, 25-2,99 (m, 4H) , 2,04 (m,1H), 1,83 (m, 1H), 0,89-0,68 (m, 8H). MS (EI) paraC2sH3ONgO2: 483 (MH+),
N-(4-(2-(4-(4-isobutirilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,94 (s, 1H), 9,42(s, 1H) , 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,68 (d,2H) , 7,31 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 3,99 (m,1H) , 3,85 (m, 1H) , 3,62 (m, 4H) , 3,08 (m, 2H) , 3,02 (m,2H), 2,92 (m, 1H) 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,73 (m, 2H) ,1,03 (d, 6H) . MS (EI) para C29H34N6O3: 515 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4-(ciclobutanocarbonil)piperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,94 (s, 1H), 9,41(S, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,68 (d,2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 3,99 (m,1H) , 3,84 (m, 1H) , 3,59 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,01 (m,4H) , 2, 28- 1,69 (m, 10H) . MS (EI) para C30H34N6O3: 527 (MH+).
N-(4-(2-(4-(4-pivaloilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,95 (s, 1H), 9,42(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,88 (d, 2H) , 7,69 (d,2H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,0 (m, 1H) ,3,84 (m, 1H), 3,7 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,02(m, 1H) , 1,86 (m, 2H) , 1,23 (s, 9H) . MS (EI) para C30H36N6O3:529 (MH+) .N-ciclopropil-4-(2- (4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,51 (s, br, 1H),8,58 (s, br, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 7,96 (d, 2H) ,7,67 (d, 2H), 7,39 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,76 (m, 4H) ,3,05 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 0,71 (m, 2H), 0,60 (m, 2H). MS(EI): 416 (MH+).
N-(2-metoxietil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)benzamida: 1H NMR (4 00MHz, d6-DMSO): 9,51 (s, br, 1H), 8,68 (s, br, 1H), 8,52 (d,1H) , 8,23 (d. 2H) , 8,00 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,40 (d,1H) , 6,94 (d, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,47 (m, 4H) , 3,28 (s,3H), 3,05 (m, 4H). MS (EI): 434 (MH+).
2,6-dicloro-n-{3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]propil}-benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,25(br s, 1H) , 8, 68-8, 66 (m, 2H), 8,37 (m, 2H), 7, 49-7, 47 (m,3H) , 7, 42-7,38 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,21-7,20 (m, 1H) ,3,44 (m, 2H) , 3,29 (m, 2H) , 1,82 (m, 2H) . MS (EI): 402,0(MH+).
2,6-dicloro-n-(3-{[4-(4-metil-3,4-diidro-2h-l,4-benzoxazin-7-il)pirimidin-2-il]amino}propil)benzamida: 1H-
NMR (400MHz, d6-DMSO) : 8,69 (t, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,58(dd, 1H) , 7,51-7,40 (m, 4H) , 7,02-6, 97 (m, 2H) , 6,73 (d,1H) , 4,25-4, 23 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,32-3,29 (m, 4H) ,2,91 (s, 3H), 1,81 (t, 2H). MS (EI): 472,3 (MH+).
2,6-dicloro-n-(3-{[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-metil-pirimidin-2-il]amino}propil)benzamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO): 8,68 (t, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7, 44-7, 40 (m, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 6,97-6,92(m, 2H) , 4,30-4, 28 (m, 4H) , 3, 44-3, 43 (m, 2H) , 3,32-3,29(m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,80 (t, 2H); MS (EI): 473,3 (MH+).
N-(4-{2-[<3-{[<2,6-diclorofenil)carbonil]amino}propil)-amino]pirimidin-4-il}fenil)morfoline-4-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):8,69 (m, 2H) , 8,33 (d, 1H) , 8,18 (na, 1H) , 7,60 (m, 2H) ,7,51-7,49 (m, 2Η) , 7, 44-7, 34 (m, 2Η) , 7,20 (m, 1Η) , 7,01(d, 1Η) , 3,62-3,61 (m, 4Η) , 3,43 (m, 6Η) , 3,32 (m, 2Η) ,1,83 (m, 2Η). MS (ΕΙ): 529,1 (ΜΗ+).
2,6-dicloro-n-{3-[(4-{4-[(ciclopropilcarbonil) amino]-fenil}pirimidin-2-il)amino]propilJbenzamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,4 (s, 1H) , 8,72 (t, 1H) , 8,36-8,33(m, 2H), 7,73 (m, 2H) , 7,51-7,39 (m, 4H) , 7,24 (m, 1H) ,7,03 (d, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 3,33 (m, 4H) , 1,84-1,78 (m,2H), 0,81-0,78 (m, 3H). MS (EI): 484,0 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{[(2,6-diclorofenil)carbonil]amino}propil)-amino]pirimidin-4-il>fenil)tiofeno-2-carboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,4 (s, 1H) , 8,72 (t, 1H) , 8,44 (t, 1H) , 8,37 (d, 1H) ,8,05 (s, 1H), 7,90-7,81 (m, 3H) , 7, 50-7, 39 (m, 4H) , 7,25-7, 23 (m, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 3,47 (m, 2H) , 3,34 (m, 2H) ,1,85 (m, 2H). MS (EI): 526,0 (MH+).
2,6-dicloro-n-(3-{[4-(4-{[n-(2-morfolin-4-iletil)glicil]-amino Jfenil)pirimidin-2-il]amino}propil)benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6- DMSO): 10,0(br s, 1H), 8,72 (t, 1H), 8,35-8,32 (m, 2H), 7,82-7,75 (m,2H) , 7,51-7,40 (m, 4H) , 7,22 (s, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 3,56(m, 4H) , 3,45 (m, 2H) , 3,30 (m, 3H) , 2,64 (m, 2H) , 2,41-2,35 (m, 8H), 1,84 (br s, 2H). MS (EI): 586,1 (MH+).
1-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-etanona: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 8,50 (d, 1H) ,8, 26-8, 24 (m, 2H) , 8,12-8,10 (na, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,64-7,62 (m, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 7, 00-6, 98 (m, 2H) , 3,82-3,80(m, 4H) , 3,12-3,10 (m, 4H) , 2,64 (s, 3H) . MS (EI): 375,1(MH+).
(1e)-1-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)etanona oxima: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 11,4 (s,1H), 9,82 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 2H) , 7,85-7,82(m, 4H) , 7,45 (d, 1H) , 7,36 (br s, 1H) , 4,69 (br, 1H) , 3,91(m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,21 (s, 3H). MS (EI): 388,1 (MH-).N-{4-[2-({4-[4- (ciclopropilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}-amino)pirimidin-4-il]fenil}-2-fenilacetamida: 1H-
NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,4 (s, 1H), 9,43 (br s, 1H), 8,42(d, 1H) , 8,10 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,33-7, 20 (m, 2H), 7,07 (s, 2H) , 6,97-6, 95 (m, 4H) , 3,82 (m,4H) , 3,67 (s, 2H), 3,03 (m, 4H) , 2,07 (m, 1H) , 0,75-0,69(m. 4H). MS (EI): 533,2 (MH+).
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2-bromoben ζ amida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,14 ppm (s, 1H) , 8,42 ppm (t, 1H) , 8,29 ppm (d,1H) , 8,06 ppm (d, 1H), 7,70 ppm (d,2H), 7,65 ppm (m, 1H),7,39 ppm (m, 3H), 7,12 ppm (t, 1H), 7,07 ppm (d, 1H) , 3,33ppm (br. m, 2H) , 3,31 ppm (m, 2H), 2,07 ppm (s, 3H), 1,81ppm (m, 2H) ; MS (EI) C22H22BrN5O2: 468 (MH+).
N-[3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2-fluorobenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6~DMSO) : 10,17 ppm (s, 1H) , 8,37 ppm (t, 1H) , 8,30 ppm (d,1H), 8,06 ppm (d, 2H), 7,70 ppm (d,2H), 7,61 ppm (m, 1H),7,50 ppm (m, 1H), 7,26 ppm (m, 2H), 7,16 ppm (t, 1H) , 7,08ppm (d, 1H) , 3,41 ppm (br. m, 2H), 3,33 ppm (m, 2H), 2,08ppm (s, 3H) , 1,81 ppm (br. m, 2H) ; MS (EI) C22H22FN5O2: 408(MH+).
N-[3—({4—[4—(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)propil]-2-clorobenzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,14 ppm (s, 1H) , 8,45 ppm (t, 1H) , 8,28 ppm (d,1H) , 8,04 ppm (d, 2H) , 7,68 ppm (d, 2H) , 7,68 ppm (d, 2H) ,7,47 ppm (m, 1H), 7,41 ppm (m, 2H), 7,35 ppm (m, 1H) , 7,13ppm (t, 1H) . 7,06 ppm (d, 1H), 3,42 ppm (br. m, 2H), 3,29ppm (m, 2H), 2,05 ppm (s, 3H), 1,78 ppm (br m, 2H); MS (EI)C22H22BrN5O2: 468 (MH+).
N-(4-(2-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil)-acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,23 ppm (s, 1H) , 10,12 ppm (s,1H), 8,74 ppm (s, 1H) , 8,58 ppm (d, 1H) , 8,21 ppm (d,2H),7,93 ppm (m, 1Η), 7,76 ppm (d, 2Η), 7,60 ppm (t, 1H) , 7,47ppm (d, 1H) , 7,30 ppm (m, 1H), 3,64 ppm (m, 4H), 2,90 ppm(m, 4H) , 2,10 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C22H23N5O4S: 454 (MH+).
N- {4-[2-({3-[(ciclohexilmetil)amino]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) : 10,43 ppm (s, 1H) ,9,32 ppm (s, 1H), 8,46 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (d, 2H) , 7,77ppm (d,2H), 7,30 ppm (d, 2H) , 7,17 ppm (s, 1H) , 6,94 ppm(m, 2H) , 6,22 ppm (m, 1H) , 5,56 ppm (t, 1H) , 2,87 ppm (t,2H) , 2,09 ppm (s, 3H), 1,85 ppm (br d, 2H), 1,69 ppm (br m,2H) , 1,64 ppm (br m, 1H) , 1,19 ppm (m, 3H) , 0,94 ppm (m,2H) ; MS (EI) C25H2gN5O: 416 (MH+).
N- (4-{2-[(3-{[(5-bromo-2-fluorofenil)metil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,21 ppm (s,1H) , 9,37 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,12 ppm (d, 2H),7,74 ppm (d, 2H), 7,55 ppm (m, 1H), 7,47 ppm (m, 1H) , 7,31ppm (d, 1H) , 7,20 ppm (m, 1H) , 7,05 ppm (m, 1H) , 7,00 ppm.(t, 1H) , 6,28 ppm (t, 1H) , 6,22 ppm (m, 1H) , 4,32 ppm (d,2H) , 2,09 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C25H2iBrFN50: 507 (MH+).
N- (4-{2-[(3-{[(2,5-dimetilfenil)metil]amino}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,20 ppm (s,1H) , 9,33 ppm (s, 1H), 8,45 ppm (d, 1H), 8,13 ppm (d, 2H) ,7,73 ppm (d, 2H), 7,30 ppm (d, 1H), 7,16 ppm (m, 2H), 7,06ppm (d, 1H) , 6,97 ppm (m, 3H) , 6,23 ppm (m, 1H) , 5,99 ppm(t, 1H) , 4,17 ppm (d, 2H) , 2,28 ppm (s, 3H) , 2,21 ppm (s,3H) , 2,08 ppm (s, 3H) ; MS (EI) C27H27N5O: 438 (MH+).
N-(4-{2-[(3,4-dimorfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,22 ppm (s,1H) , 9,43 ppm (s, 1H), 8,46 ppm (d, 1H), 8,14 ppm (d, 2H),7,74 ppm (d, 2H), 7,65 ppm (s, 1H), 7,34 ppm (m, 2H), 7,29ppm (d, 2H) , 6,88 ppm (d, 1H), 3,75 ppm (m, 8H), 3,15 ppm(br s, 4Η), 3,05 ppm (br s, 4H), 2,09 ppm (s, 3H); MS (EI)C26H30N6O3: 475 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}ciclopropanocarboxamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO):10,47 ppm (s, 1H), 9,41 ppm (s, 1H), 8,67 ppm (m, 2H), 8,44ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,89 ppm (m, 1H) , 7,76 ppm(d, 2H) , 7,69 ppm (d, 2H) , 7,51 ppm (m, 1H) , 7,28 ppm (d,1H) , 6,97 ppm (d, 2H), 3,80 ppm (s, 2H), 3,49 ppm (s, 2H),3,13 ppm (br d, 4H), 1,83 ppm (m, 1H), 0,84 ppm (m, 4H) ; MS(EI) C30H29N7O2: 520 (MH+) .
N-{4—£2—({4—[4—(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}butanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,16 ppm (s, 1H) , 9,41 ppm (s, 1H) ,8, 44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,77 ppm (d, 2H) , 7,68ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 1H), 6,96 ppm (d, 2H), 3,63 ppm(m, 4H) , 3,05 ppm (m, 4H) , 2,92 ppm (m, 1H) , 2,33 ppm (t,1H) , 1,63 ppm (m, 2), 1,02 ppm (d, 6H) , 0,93 ppm (t, 3H) ;MS (EI) C28H34N6O2: 487 (MH+).
N-{4-(2-({4-(4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il] fenil}aitiino) pirimidin-4-il] fenil}butanamida: 1H-NMR(400MHz, dg-DMSO) : 10,15 ppm (s, 1H) , 9,41 ppm (s, 1H) ,8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,77 ppm (d, 2H) , 7,68ppm (d, 2H) , 7,28 ppm (d, 1H), 6,95 ppm (d, 2H), 3,70 ppm(m, 4H) , 3,05 ppm (m, 4H), 2,33 ppm (t, 2H) , 1,63 ppm (m,2H) , 1,23 ppm (s, 9H) , 0,93 ppm (t, 3H) ; MS (EI) C29H36N6O2:501 (MH+) .
N-{4-[2-({4-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}butanamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,28 ppm (s, 1H) , 9,41 ppm (s, 1H) ,8,44 ppm (d, 1H), 8,11 ppm (d, 2H), 7,79 ppm (d, 2H) , 7,68ppm (d, 2H), 7,28 ppm (d, 1H) , 6,95 ppm (d, 2H), 3,59 ppm(m, 2H) , 3,46 ppm (m, 2H) , 3,40 ppm (m, 1H) , 3,02 ppm (m,4H) , 2,35 ppm (t, 2H), 2,14 ppm (m, 4H), 1,91 ppm (m, 1H),1,75 ppm ( m, 1Η) , 1,63 ppm (m 2Η) , 0,93 ppm (t, 3Η) ; MS(ΕΙ) C29H34N6O2: 499 (IXIH+) .
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piridina-2-carboxamida: IH-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,91 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 8,47 (d, 2H) ,8,17 (m, 4H) , 7,69 (m, 2H) , 7,33 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) ,6,80 (s, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,06 (m, 4H) . MS (EI) paraC26H24N6O2: 453, 5 (MH+).
2-hidróxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-benzamida: IH-MMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,39 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,47 (s,1H) , 8,16 (d, 2H), 7,91 (d, 2H) , 7,17 (m, 3H) , 7,53 (t,1H), 7,34 (s, 2H) 7,20 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 3,91 (m, 4H) ,3,12 (m, 4H) . MS (EI) para C27H25N5O3: 468, 5 (MH + ).
3-(metilóxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-benzamida: IH-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,49 (s, 2H) , 8,19 (m, 3H) , 7,97 (m,3H) , 7,55 (m, 2H) , 7,50 (m, 3H) , 7,20 (dd, 3H) , 3,86 (m,8H) , 3,77 (s, 3H) . MS (EI) para C28H27N5O3: 482, 6 (MH+).
4-(metilóxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-benzamida: IH-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,35 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,45 (s,1H) , 8,16 (d, 2H.) , 7,98 (ra, 4H) , 7,68 (d, 2H) , 7,31 (d,1H), 7,09 (d, ZH), 6,94(d, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (m, 4H),3,05 (m, 4H) . MS (EI) para C28H27N5O3: 482, 6 (MH+).
4-cloro-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-benzamida: IH-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,58 (s, 1H),'9,41 (s, 1H) , 8,46 (s,1H) , 8,17 (d, 2H) , 8,01 (d, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 7,66 (m,4H) , 7,32 (d, 1H) , 6,94 (d, 2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,05 (m,4H) . MS (EI) para C27H24CIN5O2: 487, 0 (MH+).
(2R)-N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-2-carboxamida: IH-NMR (400MHz, d6-DMSO):9,95 (s, 1H), 9,38(s, 1Η) , 8,45 (s, 1Η) , 8,12 (d, 2Η) , 7,89 (d, 2Η) , 7,66 (d,2Η) , 7,29 (s, 1Η) , 6,92 (d, 2Η) , 4,44 (t, 2Η) , 4,00 (m,2Η) , 3,85 (m, 2Η) , 2,41 (m, 4Η) , 2,20 (m, 2Η) , 2,02 (m,2Η), 1,88 (m, 2Η) , 1,05 (m, 4Η) . MS (ΕΙ) para C27H32N6O2:473,6(ΜΗ+).
(2S)-N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-2-carboxamida: IH-NMR (400MHz, d6-DMSO):9,94 (s, 1H, 9,38 (s,1H) , 8,44 (s, 1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,87 (d, 2H) , 7,65 (d,2H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (d, 2H) , 4,43 (m, 2H) , 3,99 (m,2H) , 3,86 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H) , 2,02 (m,2H) , 1,88 (m, 3H) , 1,05 (m, 5H) . MS (EI) para C27H32N6O2:473,6(MH+).
1-(2-hidroxietil)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}-fenil)-L-prolinamida: IH-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,31 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,81 (d, 2H) , 7,67 (d, 2H) , 7,29 (d,1H) , 6,95 (d, 2H) , 5,05 (s, br, 1H) , 3,74 (m, 4H) , 3,59 (m,1H) , 3,49 (m, 1H) , 3,23 (m, 2H) , 3,05 (m, 4H) , 2,77 (m,1H) , 2,63 (m, 1H) , 2,41 (m, 1H) , 2,16 (m, 1H) , 1,80 (m,3H) . MS (EI) para C27H32N6O3: 489, 6 (MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tiofeno-2-carboxamida: IH-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,47 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 8,17 (d, 2H) ,8,08 (s, 1H), 7,92 (m, 3H) , 7,70 (s, 2H) , 7,32 (s, 1H) ,7,26 (t, 1H) , 6,99 (s, 2H) , 3,76 (m, 4H) , 3,09 (m, 4H) . MS(EI) para C25H23N5O2S: 458,6(MH+).
N- [4- (2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-3-carboxamida: IH-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,31 (s, 1H) , 9,37(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,65 (d,2H) , 7,27 (d, 1H), 6,92 (d, 2H) , 3,96 (t, 1H) , 3,76 (m,3H) , 3,19 (m, 1H) , 3,09 (m, 4H) , 2,55 (m, 4H) , 2,42 (m,2H) , 2,10 (m, 2Η), 1,05 (t, 3Η). MS (ΕΙ) para C27H32N6O2:473,6(ΜΗ+).
N- (4-{2-[4-(4-nicotinoilpiperazin-l-il) fenilamino]pirimidin-4-il}fenil)-2-fenilacetamida: 1HNMR (400MHz, d6-DMSO): 8,8 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (d,2H), 7,80 (d, 1H),7,60-7,2 (m, 10H), 7,1-6,90 (m, 5H) , 3,80-3,60 (m, 4H) , 3,7 (s, 2H)3, 20-3,25 (m, 4H) ; MS (EI) paraC34H3iN7O2: 570 (MH+).
3-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)-Ν-(difenilmetil)benzamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,22(s, 1H) , 9,78 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,39 (sbr, 1H) , 8,16 (d, 2H) , 7,95 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H) , 7,53 (dt, 1H), 7,39-7, 43 (m, 3H), 7,38 (d, 3H), 7,32-7,36 (m, 4H) ,7,24-7,28 (m, 2H), 6,43 (d, 1H), 2,10 (s, 3H). MS (EI) paraC32H27N5O2: 514,3 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H-NMR
(400MHz, d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,65 (d, 2H) , 7,26 (d,1H), 6,93 (d, 2H) , 3,07 (m, 4H) , 2,45 (m, 4H) , 2,22 (s,3H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C23H26N6O: 403, 4 (MH+).
N-{4- [2- ({4- [4- (fenilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,45' (d,1H), 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,73-7,79(m, 5H)., 7,28 (d, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 3,78 (m, 2H) , 3,48 (m,2H) , 3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI) paraC29H28N6O2: 493, 4 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-ciclopentilacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR
(400MHz, d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,27 (s,1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,60 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,37 (d,2H) , 2,15 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H) , 1,61-1,78 (m, 2H.) , 1,53-1,59 (m, 2Η) , 1,46- 1,52 (m, 2Η) , 1,09-1,77 (m, 2Η) . MS(ΕΙ) para C29H34N6O2: 499, 3 (ΜΗ+).
N-{4-[2-({4-[4-(ciclohexilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetam±da: 1H-NMR(4OOMHz,d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,11 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,27 (d,1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,61 (m, 4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,09 (s,3H) , 1, 62-1,70 (m, 6H) , 1,26-1,38 (m, 5H) . MS (El)paraC29H34N6O: 499,2 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(2-clorofenil)carbonillpiperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,10 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,56 (d,1H) , 7,41- 7,49 (m, 3H) , 7,27 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,81(m, 2H) , 3,28 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) , 2,09 (s,3H). MS (EI) para C29H27CIN6O2: 527 , 8 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(3-fluorofenil)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-
NMR(400MHz,d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,53 (m,1H) , 7, 27-7, 35 (m, 4H) , 6,97 (d, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,46(m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H).MS(EI)para C29H27FN6O2: 511,5 (MH+).
N- (4-{2-[(4-{4-[ (3-fluoro-4-metilfenil)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,21 (s,1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d,2H), 7,69 (d, 2H), 7,38 (m, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,25 (d,1H) , 7,18 (d, 1H) , 6,56 (d, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,49 (m,2H), 3,14 (m, 2H) , 3,07 (m, 2H) , 2,28 (d, 3H) , 2,09 (s,3H). MS(EI) para C30H29FN6O2: 525, 7 (MH+).
N-(4 —{2 — I (4-{4-[(3,4-diclorofenil)carbonil]piperazin-l-il} fenil) amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,45 (s,1Η) , 8,11 (d, 2Η), 7,75 (m, 3H) , 7,69 (d, 2H) , 7,45 (dd,1H) , 7,28 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,77 (m, 2H)5 3, 47 (m,2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). MS (EI) paraC29H26Cl2N6O2: 562, 3 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(3,5-diclorofenil)carbonil]piperazin-1-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d,2H) , 7,54 (d, 2H), 7,28 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,77 (m,2H), 3,45 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 2,09 (s,3H) . MS (EI) para C29H26Cl2N6O2: 562,6(MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{[3-(metilóxi)fenil]carbonilJpiperazin-1-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,44 (d,1H), 8,11 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,38 (t,1H), 7,28 (d, 1H) , 7,04 (dd, 1H), 6, 95-6, 99 (m, 4H), 3,79(s, 3H) , 3,77 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (m,2H) , 2,09 (s, 3H) . MS(EI) para C30H30N6O3: 523, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(4-clorofenil)carbonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d,1H), 8,11 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,53 (d,2H) , 7,49 (d, 2H), 7,27 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,77 (m,2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,09 (s,3H) . MS (EI) para C29H27CIN6O2: 527, 8 (MH+).
N-(4—{2—[(4—{4—[(4-metilfenil)carbonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : 10,22 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,44 ) d,1H), 8,11 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,34 (d,2H), 7,27 (m, 3H) , 6,97 (d, 2H) , 3,75 (m, 2H) , 3,51 (m,2H) , 3,10 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI) paraC30H30N6O2: 507, 3 (MH+).
N- (4-{2-[ (4-{4-[(l-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0): 10,21 (s,1H), 9,41 (s, 1H), 8,44 (d, 1H) , 8,1 1 (d, 2H) , 7,74 (d,2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 6,92 (t,1H), 6,37 (dd, 1H) , 6,05 (dd, 1H) , 3,76 (m, 4H) , 3,69 (s,3H) , 3,11 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) , MS (EI) para C28H29N7O2:496,4(MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-l-il] fenil}ami.no)pirimidin-4-i.l] -fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): 10,22 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H) , 7,87 (d, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d,2H) , 7,28 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 6,66 (dd,1H), 3,82 (m, 4H) , 3,14 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI )para C27H26N6O3: 483, 3 (MH+).
N- [4-(2-{ [4-(4-{2-[(4-fluorofenil)oxi]acetil}piperazin-l-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):10,22 (s, 1H), 9,41 (s, 1H) , 8,44 (d, 1H) , 8,11 (d, 2H) ,7,74 (d, 2H), 7,69 (d, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H) ,6, 94- 6, 99 (m, 4H) , 4,87 (s, 2H) , 3,61 (m, 4H) , 3,13 (m,2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H). MS (EI) paraC30H29FN6O3: 541, 4 (MH + ).
N-(4-{2-[(4-{4-[(3-metilfenil)sulfonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: MS (EI) paraC29H30N6O3S: 543, 5 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]^fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,80 (m, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,74-7,77(m, 2H), 7, 70-7, 73 (m, 2H) , 7,67-7, 69 (m, 1H) , 7,65 (d,2H), 7,27 (d, 1H) , 6,90 (d, 2H) , 3,15 (m, 4H) , 3,02 (m,4H), 2,09 (s,3H). MS (EI) para C26H26N6O3S2: 529, 4 (MH+).
N-{4- [2- ({4- [4- (2-tienilsulfonil)piperazin-l-il] fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1Η) , 8,10 (m, 3Η) , 7,74 (d, 2Η) , 7,70 (dd, 1Η) , 7,66 (d,2Η) , 7,33 (dd, 1Η) , 7,27 (d, 1Η) , 6,93 (d, 2Η) , 3,19 (m,4Η) , 3,07 (m, 4Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ) para. C26H2SN6O3S2:535,6(ΜΗ+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(4-fluorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO): 10,21 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,44 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,87 (m, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,66 (d,2H), 7,53 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 3,15 (m,4H) , 3,04 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C23H27FN6O3S:547,4 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-{[4-(metilóxi)fenil]sulfonil}piperazin-1-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : MS (EI) para C29H30N6O4S: 559, 9 (MH+).
N-(4-{2-[(4—{4—[(4-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H), 9,40 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,72-7,82 (d, 6H) , 7,66 (d, 2H) , 7,27(d, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,15 (m, 4H), 3,05 (m, 4H) , 2,09 (s,3H) . MS (EI) para C28H27CIN6O3S: 563,9 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(3-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,43 (d,1H), 8,10 (d, 2H), 7,85 (m, 1H) , 7,76-7,81 (m, 2H) , 7,73(d, 3H) , 7,66 (d," 2H) , 7,27 (d, 1H) , 6,91 (d, 2H) , 3,14 (m,4H) , 3,09 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C28H27CIN6O3S:5640 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(bifenil-4-ilsulfonil)piperazin-l-il] fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) :10,21 (s, 1H) , 9,39 (s, 1H) , 8,43 (d,1H), 8,08 (d, 2H), 7,96 (d, 2H) , 7,86 (d, 2H) , 7,77 (d,2H), 7,73 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,51- 7,55 (m, 2H), 7,46(m, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 3,18 (m, 4H) , 3,08 (m,4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C34H32N6O3S: 605, 8 (MH+).N-{4-[2-({4-[4-(naftalen-1-ilsulfonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenilJacetamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,72 (d,1H), 8,42 (d, 1H) , 8,33 (d, 1H) , 8,20 (dd, 1H) , 8,14 (d,1H), 8,09 (d, 2H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,64 (d, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 6,88 (d, 2H) ,3,21 (m, 4H) , 3,09 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) paraC32H30N6O3S: 579, 6 (MH+).
N-(4-{2-[ (3-{4- [ (2-clorofenil)metil]piperazin-1-ilJfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,46 (S, 1H) , 8,49 (d,1H), 8,14 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,64 (s br, 1H), 7,36 (dd,1H) , 7,33 (d, 1H), 7, 20-7, 27 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 6,92-7,00 (m, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3,16 (m, 4H) ,2, 57 (m, 4H) , 2,09 (s,3H). MS (EI) para C29H29CIN6O: 513,8(MH+).
N-[4-(2-{[3-(4-{[3-(metilóxi)fenil]metil}piperazin-l-il)fenil] amino)-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,48 (d,1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,33 (d,1H), 7, 22-7, 27 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 6,19 (m, 2H) , 6,83(d, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (s, 2H) , 3,16 (m,4H) , 2,55 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C30H32N6O2:509,8(MH+).
N-{4- [2- ({3- [4- (3-metilbutil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H), 8,49 (d,1H), 8,14 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,33 (d,1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 3,15 (m,4H) , 2,54 (m, 4H) , 2,34 (t, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,57-1,62(m, 1H) , 1, 34-1, 40 (m, 2H) , 0,90 (d, 6H) . MS (EI) paraC27H34N6O: 459, 7 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMS0) : MS (EI) paraC31H32N5O3: 537, 5 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-
NMR(400MHz,d6-DMS0): 10,22 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,49 (d,1H), 8,14 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,33 (d,1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (t, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 3,17 (m,4H) , 2,60 (m, 4H) , 2,24 (d, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 0,88 (m,1H) , 0,47-0,51 (m, 2H) , 0,11-0,13 (m, 2H) . MS (EI) paraC26H30N6O: 443.8 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{4-[3-(metiltio)propil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(4OOMHz,d6-DMS0): 10,22 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,49 (d,1H), 8,14 (d, 2H), 7,75 (d, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,33 (d,1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 3,15 (m,4H) , 2,56 (m, 4H) , 2,41 (t, 4H) , 2,09 (s, 3H) , 2,06 (s,3H) , 1,71-1,78 (m, 2H) . MS (EI) para C26H32N6OS: 477, 5 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{4-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]oxi}fenil)metil]piperazin-l-il}-fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0) . 10,22 (s, 1H) , 9,46 (s, IH),. 8,48 (d,1H) , 8,13 (d, 2H), 7,74 (d, 2H)·, 7,62 (s, 1H) , 7,33 (d,1H) , 7,23 (m 3H), 7,13 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,55 (d, 1H),3,97 (t, 2H), 3,46 (s, 2H) , 3,14 (m, 4H) , 2,55 (m, 4H) ,2,34 (t, 2H) , 2,14 (s, 6H) , 2,10 (s, 3H) , 1, 80-1,85 (m,2H) . MS (EI) para C34H4iN7O2: 580, 5 (MH+).
N-{4-[2-({3-(4-({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)piperazin-l-il]fenil}-amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10, 21 (s, 1H) , 9,47 (s, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,13 (d,2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,47 (t, 1H) , 7,41 (d,1H) , 7,33 (d, 2H) , 7, 22-7,28 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 6,56(dd, 1H) , 3,62 (s, 2H) , 3,16 (m ,4H), 2,56 (m, 4H) , 2,09(s, 3H) . MS (EI) para C30H29E3N6O2: 563, 7 (MH+).4-[4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-N-fenilpiperazina-l-carboxamida: 1H-
NMR(400MHz,d6-DMS0): 10,21 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,63 (s,1H), 8,44 (d, 1H), 8,11 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,70 (d,2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,21- 7,28 (m, 3H) , 7,00 (d, 2H) , 6,94(t, 1H) , 3,61 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 2,09 (s, 3H) . MS (EI)para C29H29N7O2: 508, 6 (MH+).
N-[4-(2-{[3- (4-propanoilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMS0) : 10,24 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,50 (d,1H), 8,14 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,34 (d,1H) , 7,26 (d, 1H), 7,16 (t, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 3,62 (m,4H) , 3,13 (m, 4H) , 2, 35-2, 39 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,02(t, 3H) . MS (EI) para C25H28N6O2: 445, 4 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMS0) : 10,21 (s, 1H) , 9,48 (s, 1H) , 8,47 (d,1H), 8,11 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,41-7,47(m, 5H) , 7,31 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 6,56(dd, 1H) , 3,78 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 3,12(m, 2H) , 2,08 (s, 3H) . MS (EI) para C29H28N6O2: 493, 7 (MH+).
N-{4- [2- ({3-[4- (2-fenilacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-
NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,25 (s, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,49 (d,1H), 8,13 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 7,33 (d,1H) , 7,30 (d, 2H) , 7,26 (m, 3H) , 7,22 (m, 1H) , 7,15 (t,1H), 6,56 (dd, 1H) , 3,79 (s, 2H) , 3,66 (m, 4H) , 3,11 (m,2H) , 3,05 (m, 2H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C30H30N6O2:507,7 (MH+).
N-{4- [2- ( {3-[4- (ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H), 9,52 (s, 1H) , 8,49 (d,1H), 8,14 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,34 (d,1H) , 7,24 (d, 1H), 7,16 (t, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 3,66 (m,4Η) , 3,13 (m, 4Η) , 3, 00-3, 07 (m, 1Η) , 2,09 (s, 3Η) , 1,80(m, 2Η) , 1,51- 1,71 (m, 6Η) . MS (ΕΙ) para C28H32N6O2: 485,7(ΜΗ+).
N-{4-[2-({3-[4-(2-piridin-3-ilacetil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H-NMR(4OOMHz,d6-DMSO): 10,24 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,50 (d,1H) , 8, 43-8, 46 (m, 2H) , 8,14 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,63-7,67 (m, 2H), 7, 32-7, 35 (m, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,16 (t,1H), 6,59 (dd, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3,73 (m, 2H) , 3,66 (m,2H), 3,15 (m,4H), 2,08 (s, 3H) . MS (EI) para C29H29N7O2:508, 4 (MH+) .
N-{4-(2-({3-[4-(2-ciclopentilacetil)piperazin-l-il] fenil }amino) pi.rimidin-4-il] fenil}acetamida: 1H-NMR (4OOMHz, d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 8,50(d, 1H), 8,14 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,34 (d,1H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (t, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 3,61 (m,4H), 3,12 (m, 4H) , 2,39 (d, 2H) , 2,11-2,19 (m, 1H) , 2,09(s, 3H), 1, 72-7,7 8(m, 2H), 1,52-1, 59 (m, 2H), 1,47-1,52 (m,2H), 1,09-1,18 (m, 2H) . MS (EI) para C29H34N6O2:4 99, 4 (MH+).
N-(4-{2-l(3 —{4 —| (2-clorofenil)carbonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(4OOMHz,d6-DMSO) : 10,24 (S, 1H), 9,50 (s, 1H) , 8,49 (d,1H), 8,13 (d, 2H), 7,74 (d, 2H),7,63 (s, 1H) , 7,56 (d, 1H),7, 42-7, 50 (m, 3H) , 7,33 (d, 1H) , 7 , 29 .(d, ..1H) , 7,16 (t, 1H) ,6, 59 (dd, 1H) , 3,79 (m, 2H) , 3,50 (m,2H), 3,24 (m, 2H) ,3,15 (m, 2H)( 2,09 (s, 3H) . MS (EI) para C29H27CIN6O2: 527,9(MH+).
N-(4-{2-[(3-{4-[(4-clorofenil)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(4OOMHz,d6-DMSO) : 10,23 (s, 1H), 9,51 (s, 1H) , 8,49 (d,1H), 8,14 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,53 (d,2H) , 7, 4 9 (d, 2H), 7,34 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,17 (t, 1H) ,6,59 (dd, 1H), 3,79 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H),3,24 (m, 2H) ,3,15 (m, 2Η) , 2,09 (s, 3Η) . MS (ΕΙ) para C29H27CIN6O2: 528,1(ΜΗ+).
Ν-(4-{2-[(3—{4-[(3,4-diclorofenil)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR (400MHz,d6-DMS0) : 10,23 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H), 8,49 (d,1H), 8,13 (d, 2H), 7,74 (m, 4H) , 7,60 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H),7,34 (d, 1H), 7,27(d, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,59 (dd, 1H) , 3,79(m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H), 3,15 (m, 2H)/2,09 (S,3H) . MS (EI) para C29H26CI2N6O2: 562, 7 (MH+).
N-(4-{2-[(3-{4-[(l-metil-lH-pirrol-2-il)carbonil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMS0) : 10,23 (s, 1H) ,9,51 (S, 1H) , 8,50 (d, 1H) , 8,14 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) ,7,67 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,28(d, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,9215 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H) , 6,37 (dd, 1H) , 6,05 (m, 1H) , 3,80(m, 4H),3,69 (s, 3H) , 3,19 (m, 4H) , 2,09 (s, 3H) . MS (EI)para C28H29N7O2: 450, 7 (MH+).
N2,N2-dimetil-N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]glicinamida: 1H-NMR (4 00MHz, d6-DMSO) : 10,0 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,48 (d,1H), 8,15 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,29-7,33(m, 2H) , 6, 86 (d, 1H), 3,81 (s, 3H) , 3,72 (m, 4H), 3,11 (s,2H), 2,92 (m, 4H) , 2,29 (s, 6H) . MS (EI) f OrC25H30N6O3: 463,8(MH+).
3-(metilóxi)-N-[4-(2-{[3-(metilóxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]propanamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H), 8,45 (d,1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,74 (d, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,26-7,30(m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,61 (t,2H) , 3,23 (s, 3H), 2,89 (m, 4H), 2,57 (t, 2H) . MS (EI) paraC25H29N5O4: 464 , 8 (MH+).
N-(4-{2-[(4-{4-[(2-clorofenil)sulfonil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,19 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,42 (d,1Η) , 8,08 (d, 2Η) , 8,00 (dd, 1Η) , 7,68-7,74 (m, 4Η), 7,65(d, 2Η), 7,58 (m, 1Η), 7,25 (d, 1Η), 6,91 (d, 2Η) , 3,15 (m,4Η) , 3,02 (m, 4Η) , 2,07 (s, 3Η) . MS (ΕΙ) para C28H2ICIN6O3S:563,9 (ΜΗ+).
N-{4-[2-({3-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,50 (d,1H), 8,14 (d, 2H) , 7,76 (d, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,34 (d,1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 6,60 (dd, 1H) , 3,56 (m,2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 3,13 (m, 2H) , 2,09 (s,3H) , 2,04 (m, 1H), 0, 77-0,49 (m, 4H) . MS (EI) paraC26H28N6O2: 457, 5 (MH+).
N-{4-[2-({3-[4-(2-ciclopropilacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(4OOMHz,d6-DMSO) : 10,24 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,50 (d,1H) , 8,14 (d, 2H), 7,76 (d, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,34 (d,1H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (t, 1H) , 6,58 (dd, 1H) , 3,62 (m,4H) , 3,13 (m, 4H) , 2,32 (d, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 0,99 (m,1H) , 0,45 (m, 2H) , 0,14 (m, 2H) . MS (EI) para C27H30N6O2:477, 5(MH+) .
N-[4-(2-{[3-(4-{[3-(metilóxi)fenil]carbonil}piperazin-1-il)fenil]amino}-pirimidin-4-il)fenil]acetamida: 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO) : 10,22 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,47 (d,1H), 9,11 (d, 2H) , 7,72 (d, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,35 (t,1H), 7,31 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 7,01 (m,1H), 6,97 (m, 2H) , 6,56 (dd, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,73 (m,2H) , 3,47 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2, 07 (s, 3H) . MS (EI) paraC30H30N6O3: 523, 7 (MH+).
N-{4-[2-({4- [4- (2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) : 10,21 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,44 (d,1H) , 8,11 (d, 2H), 7,74 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,27 (d,1H), 6,96 (d, 2H) , 3,70 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) , 2,09 (s,3H) , 1,23 (s, 9H) , MS(EI) para C27H32N6O2: 473, 4 (MH + ).2,6-dicloro-N-(3-(4-(2,3-diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)pirimidin-2-ilamino)propil)benzamida: (400 MHz, CDC13):8,16 (br, 1H) , 8,0 - 8,8 (m, 2H) , 7,26 (m, 4H) , 6,82 (d,1H) , 6,75 (br, 1H) , 5,4 (t, 1H) , 4,29 (m, 4H) , 3,68 (m,2H), 3,56 (m, 2H), l,92(m, 2H). MS (EI): 459 (MH+).1-(4-(4-(4-acetamidofenil)pirimidin-2-ilamino)fenil)piperidina-3-ácido carboxilico: MS (EI) paraC24H25N5O3: 4 32 (MH+).
tert-butil metil(2-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenilamino)-2-oxoetil) carbamato: MS (EI) para C28H34N5O4: 519 (MH+).
tert-butil 4-(2- (4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil-carbamato: MS (EI) paraC27H34N6O2: 475 (MH+).
2-(dimetilamino)-N-(4-(2-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida: NMR (4 00 MHz,d6-DMS0) : 10,0 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,41 (d, 1H) , 8,11(d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,63 (f, 2H), 7,46 (d, 1H) , 7,25 (d,1H) , 6,83 - 6, 92 (m, 2H),3,11 (m, 4H) , 2,51 (m, 4H) , 2,37(q, 2H), 2,36 (s, 6H) , 2,26 (s, 2H) , 1,05 (t, 3H) . MS(EI):460 (MH+).
4-(4-aminofenil)-N-(4-(4-etilpiperazin-l-il) fenil)pirimidina-2-amina: MS(EI) para C22H26N6: 375(MH+).
(S)-tert-butil l-(4-(2-(4-
morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenilamino)-l-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato: MS (EI) para C34H38N6O4: 595 (MH+).
(R)-tert-butil 1-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenilamino)-l-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato: MS (EI) para C34H38N6O4: 595(MH+).
(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-fenilpropanamida: NMR (400 MHz, d6-DMSO):11,40 (s, 1H) , 10,20 (s, 1H) , 8, 43 - 8, 62(m, 3H) , 8,17 (d,2H) , 7,91 (d, 2H), 7,89 (d, 2H) , 7,84 (m, 2H), 7,20 - 7,38(m, 4H) , 4,10 (m, 4H) , 3,63 (m, 2H) , 3, 40 - 3,57 (m, 6H) ,3,20 (m, 1H), MS (EI): 495 (ΜΗ+).
(S)-2-amino-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-fenilpropanamida: NMR (400 MHz, d6-DMSO):11,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,43 - 8,62(m, 3H), 8,17 (d,2H), 7,91 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,84 (m, 2H) , 7,20 - 7,38(m, 4H) , 4,10 (m,4H), 3,63 (m, 2H) , 3, 40 - 3,57 (m, 6H) ,3,20 (m, 1H) , MS (EI): 495 (MH+).
(S)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-metilbutanamida: MS(EI) para C27H35N7O: 474 (MH+) .
(R)-2-amino-N-(4-(2-(4-(4-etilpiperazin-l-il)fenilamino)pirimidin-4-il)fenil)-3-metilbutanamida: MS(EI) para C27H35N7O: 474 (MH+) .
l-etil-3-(4-(2-(3-metóxi-4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)uréia: NMR (4 00MHζ, d6-DMSO) : 9,41 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) ,8,10(d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,26 (m, 2H) , 6,85(d, 1H), 6,21 (br, 1H), 3,79 (s, 3H),3,70 (m, 4H), 3,11 (q,2H), 2,89 (m, 4H), 1,06 (t, 3H). MS (EI): 449 (MH+).
(R)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)piperidina-2-carboxamida: NMR (400 MHz, d6-DMSO) :11,36 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 9,4 (d, 1H), 8,84(m, 1H), 8,57(d, 1H) , 8,2 (d, 2H) , 7,82 (m, 4H) , 7,6 (br, 1H) , 7,4 (d,1H) , 4,0 (m, 4H), 3,82(m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,23 (m, 1H),2,94 (m, 1H), 2,3 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 1,54 - 1,92(m,4H). MS (EI): 458 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil] amino)-5-metilpirimidin-4-il) fenil]-acetamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,1 (s, 1H) , 9,23 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,6-7,7 (m,6H) , 6,87 (d, 2H), 3,04 (m, 4H) , 2,48 (m, 4H) , 3,05 (m,4H) , 2,36 (q, 2H),2,2 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (s, 3H) .MS (EI): 431 (MH+).4 —{4 —[(4-{4-[(Ν,Ν-dimetilglicil)amino]fenilJpirimidin-2-il) amino]fenil}-N-etilpiperazina-l-carboxamida: 1H NMR
(400 MH ζ, d6-DMSO) : 10,0 (s,lH), 9,4 (s, 1H), 8,43 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,27 (d, 1H),6,97(d, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,12 (s, 2H), 3,06 (q, 2H) , 3,02 (m,4H), 2,3 (s, 6H), 1,11 (t, 3H).MS (EI): 503 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-N2 , N2-dimetilglicinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,0 (s,lH),9,4 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,1 l(d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,69(d,2H), 7,29 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,16 (s,2H) , 3,05 (m, 4H) , 2,31 (s, 6H) , 1,2 (s,9H). MS (EI):516(MH+).
N-{4—[2—({4—[4 — (ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil J -N2 ,N2-dimetilglicinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,0 (s,lH),9,4 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,12(d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,67(d, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 6,95 (d, 2H) , 3, 56-3, 62 (m, 4H) , 3,1(s, 2H), 2,99-3,05 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 1,8-2,25 (m, 7H).MS (EI):514(MH+).
N2, N2-dimetil-N-{4-[2-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-l-il]fenilJamino)-pirimidin-4-il]fenilJglicinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,0(s, 1H) , 9,4 (s, 1H), 8,45 (d, 1H) , 8,13 (d, 2H) , 7,84 (d,2H) , 7,68 (d, 2H), 7,29 (d, 1H),6,95 (d, 2H), 3,58-3,67 (m,4H), 3,11 (s, 2H), 2,99-3,10 (m, 4H) , 2,92 (m, 1H) , 2,29(s, 6H),1,02 (d, 6H). MS (EI): 502(MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]fenilJamino)pirimidin-4-il]fenilJ-N2 ,N2-dimetilglicinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,0 (s,lH),9,4 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,26(d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 3,6 (m, 2H),3,18 (m,4H),3,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,02 (m, 1H), 0,78 (m, 4H).MS (EI): 501 (MH+).N-[4-(2- {[4-(4-D-alanilpiperazin-l-il)fenil]aminoJpirimidin-4-il)fenil]-N2 ,N2-
CiimetilgliCinamidai1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,0 (s, 1H) ,9,4 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 7,71(d, 2H), 7,28 (d, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 3,8 (m, 2H) , 3,84 (q,1H), 3,62 (m, 4H), 3,12 (s, 2H),3,05 (m, 4H), 2,31 (s, 6H),1,12 (d, 3H). MS (EI): 504(MH+).
N-[4- (2-{[4-(4-L-alanilpiperazin-l-il)fenil)amino}pirimidin-4-il)fenil]-N2,N2-dimetilglicinamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 10,0 (s,lH),9,4 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 7,69(d, 2H) , 7,28 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,84 (q,1H) , 3,62 (m, 4H), 3,12 (s, 2H),3,05 (m, 4H), 2,31 (s, 6H) ,1,12 (d, 3H). MS (EI): 504(MH+).2,6-dicloro-N-(3-{[4-(4-fluorofenil)pirimidin-2-
il] amino}propil)benzamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 8,705(t, 1H), 8,354(d, 1H), 7,136 (br s, 2H), 7,515 (d, 2H), 7,5(d, 2H) , 7, 425 (m, 1H) , 7,34 (t, 2H) , 7,26 (t, 1H) , 7/14(d, 1H), 3,456 (br s, 2H), 3,355 (m, 2H), 1,827 (t, 2H) . MS(EI) : 420, 1 (MH+) .
N-(4-{2-[({1-[(2,6-diclorofenil)carbonil]azetidin-3-il}metil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, DMSO): 11,031 (s, 1H) , 8, 344 (d, 1H) , 8,137 (d, 2H) ,7,839 (d, 2H), 7,621 (d, 2H), 7,531 (m, 1H), 7,45 (t, 1H),7, 146 (d, 1H), 4,157 (m, 1H) , 3,867 (t, 2H) , 3,626-3,556(m, 3H) , 2,842 (br s, 1H) , 1,725 (s, 3H) . MS (EI) paraC23H2ICl2N5O2: 470, 2 (MH+).
N-(4-{2-[(3-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 10,22 (s, 1H),9,511 (s, 1H), 8,504 (d, 1H), 8,154 (d, 2H), 7,76 (d, 3H),7, 343 (d, 1H) , 7,215-7,153 (m, 2H) , 6, 584 (d, 1H) , 3,775(t, 4H), 3,14 (t, 4H), 2,094 (s, 3H). MS (EI) paraC22H23N5O2: 390,1 (MH+).N- [3- ( { 4- [4- (acetilami.no) fenil]pirimidin-2-il}amino)ciclohexil]-2,6-dicloro-benzamida: 1H NMR (400MHz, MeOD): 8,25 (d, 1H), 8,08 (d, 2H) , 7,7 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 2,5 (m, 1H) , 2,1(m, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 1,5 (m, 1H) , 1,3 (m, 3H) . MS (EI)ParaC25H25Cl2N5O2: 4 98, 3 (MH+).
N-{4-[2-({I4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]metil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-acetamida: 1HNMR (400 MHz, DMSO): 10,192 (s, 1H), 8,294 (d, 1H), 8,062(d, 2H) , 7,713 (d, 2H) , 7,653 (t, 1H) , 7, 285 (br d, 2H) ,7,09 (d, 1H), 6, 953 (d, 2H) , 4, 485 (d, 2H), 3,3 (br s, 8H) ,2, 827 (s, 3H) , 2,079 (s, 3H) . MS (EI) para C24H28N6O: 417,4(MH+).
N-[4-({4-[4-(acetilamino)fenil]pirimidin-2-il}amino)fenil]-2,6-dicloro-benzamida: 1H NMR (400 MHz,DMSO) : 10,66 (s, 1H), 10,324 (s, 1H), 9, 638 (s, 1H) , 8,501(d, 1H), 8,144 (d, 2H), 7, 782 (m, 4H), 7,65 (d, 2H) , 7,597(d, 2H) , 7,498 (m, 1H) , 7, 349 (d, 1H) , 2,11 (s, 3H) . MS(EI) para C25H19Cl2N5O2: 492 (MH+) .
N-{4-[2-(piperidin-4-ilamino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 10,184 (s, 1H),8,288 (d, 1H) , 8,044 (d, 2H) , 7,71 (d, 2H) , 7,049 (t, 2H),3,8 (br s, 1H), 2,962 (d, 2H), 2,077 (s, 3H), 1,838 (br d,2H) , 1, 372-1, 334 (m, 2H) . MS (EI) para Ci7H2iN50: 312,3(MH+).
N-{4-[2-({1-[(2,6-diclorofenil)carbonil]piperidin-4-il}amino)pirimidin-4-il]-fenil}acetamida: 1H NMR (4 00 MHz,
DMSO): 10,171 (s, 1H) , 8,312 (d, 1H) , 8, 067 (d, 2H) , 7,719d, 2H) , 7,584-7, 546 (m, 2H), 7,461 (t, 1H) , 7,246 (d, 1H),7, 093 (d, 1H) , 4, 468 (m, 1H), 4,1 (br s, 1H), 3,25-3,05 (m,2H) , 2, 077 (s, 3H) , 2,05 (m, 1H) , 1,915 (br s, 1H0, 1,58-1,532 (m, 2H) . MS (EI) para C24H23Cl2N5O2: 485, 3 (MH+).
N-{4-[2-({4-[(2-hidroxietil)oxi]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 10,211 (s,1Η) , 9,43 (sf 1Η) , 8, 455 (d, 1Η), 8,12 (d, 2Η), 7,754-7,69(m, 4Η) , 7, 292 (d, 1Η) , 6,93 (m, 2Η) , 4,865 (t, 1Η) , 3,97(t, 2Η), 3,715 (q, 2Η), 2,09 (s, 3Η). MS (ΕΙ) paraC20H20N4O3: 365, 1 (MH+).
1-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) -3-feniluréia: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 9,371 (s,1H), 8, 986 (s, 1H), 8, 795 9s, 1H) , 8, 436 (d, 1H) , 8,121 (d,2H), 7,697 (d, 2H) , 7, 633 (d, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,321-7,265 (m, 3H), 7,014-6, 928 (t d, 3H), 3,758 (t, 4H) , 3,063(t, 4H) . MS (EI) para C27H26N6O2: 467, 3 (MH+).
N- [5- ( {4- [4- (acetilami.no) fenil]pirimidin-2-il}amino) -2-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]-2,6-diclorobenzamida: 1H NMR(400 MHz, DMSO): 10,224 (s, 1H), 9,623 (d, 2H), 8,6 (br s,1H) , 8,48 (d, 1H) , 8,237 (d, 2H) , 7,735 (d, 2H) , 7,598 (d,2H), 7,521 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,181 (d, 1H) , 3,36 (brs, 4H), 2,877 (t, 4H) , 2, 344 (q, 2H), 2,071 (s, 3H) , 1,005(t, 3H) . MS (EI) para C31H3ICl2N7O2: 604, 3 (MH+).
1-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il) fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-3-(fenilmetil)uréia:1H NMR (400 MHz, MeOD) : 8, 082 (t, 3H) , 7,53 (d, 2H) , 7,422(m, 3H), 7,236 (m, 4H), 7,159 (m, 1H), 7,037 (d, 2H) , 4,32(s, 2H) , 3,971 (d, 2H), 3,608 (d, 2H), 3,195 (t, 2H) , 3,126(d, 2H) , 3, 045 (t, 2H) , 1,3 (t, 3H) . MS (EI) para C30H33N7O:508, 4 (MH+) .
N2 ,N2-dimetil-N-{4-[2-({4-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-l-il]fenil}amino)pirimidin-4-il] fenil}glicinamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 9,994 (s,1H), 9,418 (s, 1H), 8, 667 (m, 2H) , 8, 454 (d, 1H) , 8,127 (d,2H), 7, 907-7, 827 (m d, 3H) , 7,7 (d, 2H) , 7,513 (m, 1H) ,7,298 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 3,799 (br s, 2H), 3,489 (br s,2H), 3,179 (br s, 2H), 3,113 (br s, 4H), 2,289 (s, 6H). MS(EI) para C30H32N8O2: 537 , 4 (MH+).
N-(3-fluoro-4-(2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil) -ciclopropanocarboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 10,671 (s,1H) , 9, 452 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,045 (t, 1H) , 7,758 (d,1H) , 7,656 (d, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,12 (q, 1H) , 6,932(d,2H), 3, 749 (t, 4H) , 3, 052 (t, 4H), 1,813 (m, 1H) , 0,847(d, 4H) . MS (EI) para C24H24FN5O2 : 4 34, 3 (MH+) .
N-(4-{2-((4-{4-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]piperazin-l-il}fenil)amino]-pirimidin-4-il}fenil)ciclopropanocarboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO):7,851 (d, 1H) , 7,67 (d, 2H) , 7, 452 (br d, 2H) , 7, 285 (d,2H), 7,091 (d, 1H),7,763 (d, 1H), 6,688 (d, 2H), 6,291 (brs, 1H), 3, 668 (s, 3H) , 3,561 (s, 2H) , 2,946 (br s, AH),2,5(br s, 4H) , 1,413 (m, 1H) , 0,541 (m, 2H) , 0,3 (m, 2H) . MS(EI) para C29H32N8O: 509, 4 (MH+) .
N-[4-(2-{[4-(4-L-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H NMR (400MHz, DMSO): 10,212 (s, 1H), 9,407 (s, 1H) , 8, 449 (d,1H),8,121 (d, 2H) , 7, 732 (d, 2H) , 7,698 (d, 2H), 7,282 (d,1H), 6,978 (d, 2H), 3,804 (q, 1H), 3,621(m, 4H), 3,037 (brm, 4H) , 2,091 (s, 3H) , 1, 864 (br s, 2H) , 1,10 (d, 3H) . MS(EI) fOrC25H29N7O2: 460, 4 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-L-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H NMR (400MHz, DMSO): 10,234 (s, 1H), 9,409 (s, 1H), 8,449 (d,1H),8,121 (d, 2H), 7,757 (d, 2H), 7,699 (d, 2H), 7,282 (d,1H), 6,979 (d, 2H) , 3, 849 (m, 1H),3,619 (m, 4H), 2,992 (m,6H) , 2, 625 (m, 1H) , 2,092 (s, 3H) , 1,986 (m, 1H) , 1,685-1, 536 (m, 3H). MS (EI) para C27H31N7O2: 486, 2 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-D-alanilpiperazin-l-il)fenil] amino}pirimidin-4-il)fenil-acetamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO):10, 22 (s, 1H) , 9, 406 (s, 1H) , 8, 449 (d, 1H) , 8, 12 (d, 2H) ,7,755 (d, 2H), 7,697 (d, 2H), 7,282 (d, 1H), 6,978 (d, 2H),3,791 (q, 1H) , 3,621 (br s, 4H) , 3,081 (br d, 4H) , 2,091(s, 3H) , 1,709 (br s, 2H) , 1,096 (d, 3H) . MS (EI) paraC25H29N7O2: 460, 4 (MH+).N-[4-(2-{[4-(4-D-prolilpiperazin-l-il)fenil] amino}pirimidin-4-il)fenil]-acetamida: 1H NMR (400MHz, DMSO) : 10,211 (s, 1H) , 9,407 (s, 1H) , 8, 449 (d, 1H) ,8,121 (d, 2H), 7, 754 (d, 2H), 7, 698 (d, 2H) , 7,282 (d, 1H),6, 979 (d, 2H) , 3, 872 (t, 1H) , 3,621 (m, 4H) , 3,082-2,979(m, 6H), 2,656 (m, 1H) , 2,091 (s, 3H) , 2,013 (m, 2H) ,1, 676-1, 522 (m, 3H) . MS (EI) para C27HsiN7O2: 486, 4 (MH+).
N-{4-[2-({4-[4-(2-piperazin-l-ilacetil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida: 1H NMR (400MHz, DMSO) : 10,219 (s, 1H) , 9.-401 (s, 1H) , 8, 448 (d, 1H) ,8,121 (d, 2H), 7, 754 (d, 2H), 7,694 (d, 2H) , 7,281 (d, 1H),6,977 (d, 2H), 3,707 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,319 (s, 2H) ,3,1 (t, 2H) , 3,018 (t, 2H) , 2, 702 (s, 4H) , 2,336 (br s,4H) , 2, 090 (s, 3H) . MS (EI) para C28H34N8O2: 515, 2 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-L-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) : 9, 938 (s, 1H) , 9,417(s, 1H), 8, 457 (d, 1H) , 8,135 (d, 2H), 7,885 (d, 2H) , 7,693(d, 2H), 7, 305 (d, 1H), 6,976 (d, 2H), 4, 436 (q, 1H) , 3,991(q, 1H), 3, 878-3, 761 (q q, 4H), 3,622 (br s, 4H) , 3, 083 (brd, 4H), 2, 222 (m, 1H) , 2,019 (m, 1H) , 1,913 (m, 2H), 1,843(br s, 2H). MS (EI) para C28H33N7O3: 516, 3 (MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-L-prolilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 9,945 (s, 1H), 9,419(s, 1H), 8, 458 (d, 1H) , 8,135 (d, 2H) , 7, 887 (d, 2H) , 7,696(d, 2H), 7,306 (d, 1H) , 6,978 (d, 2H), 4,452 (q, 1H) , 4,011(q, 1H) , 3,861 (q, 2H) , 3, 633 (m, 4H) , 3,084-2,968 (m, 6H),2,62 (m, 1H), 2,191 (m, 1H) , 2, 002 (m, 2H), 1, 897 (m, 2H),1, 691-1, 544 (m, 3H) . MS (EI) para C30H35N7O3: 542, 3 (MH+).
N-[4- (2-{[4-(4-D-alanilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO): 9,945 (s, 1H) , 9,4189s, 1H), 8,457 (d, 1H) , 8,135 (d, 2H) , 7, 887 (d, 2H) , 7,694(d, 2H), 7, 305 (d, 1H), 6, 976 (d, 2H), 4, 452 (q, 1H) , 4,028(q, 1H) , 3,878-3, 768 (m, 2H) , 3,633 (m, 4H) , 3,083 (br d,4H) , 2, 209 (m, 1H) , 2,002 (m, 1H) , 1,862 (m, 3H) , 1,1 (d,3H). MS (EI) para C28H33N7O3: 516, 3 (MH+) .
N-I4-(2-{[4-(4-D-prolilpiperazin-l-il)fenil)amino}pirimidin-4-il)fenil]-tetrahidrofurano-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, DMSO) . 9,954 (s, 1H) , 9,421(s, 1H), 8, 458 (d, 1H) , 8,136 (d, .2H), 7, 889 (d, 2H) , 7,697(d, 2H), 7, 306 (d, 1H), 6, 978 (d, 2H) , 4, 454 (q, 1H) , 4,028(q, 1H), 3,889 (m, 2H) , 3,645 (m, 4H), 3,083-2,985 (m, 6H),2, 669 (m, 1H) , 2,209 (m, 1H), 2, 002 (m, 2H) , 1,879 (m, 2H),1, 681-1,548 (m, 3H) , MS (EI) para C30H35N7O3: 542, 3 (MH+).
(2,6-diclorofenil)(4-(4-(4-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)piperidin-l-il)metanona: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 8,28 (d, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,47 (m,1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 4,45 (m,1H) , 4,03 (m, 1H) , 3, 28-3,05 (m, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,03-1,80 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); MS (EI): 447 (MH+).
(2,6-diclorofenil)(4-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)piperidin-l-il)-metanona: 1H-NMR (400MHz, d6-DMS0):9,28 (br. s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,41 (m, 2H), 7,59-7,52 (m,2H) , 7,46 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 4,14 (m,1H) , 3,32-3,10 (m, 3H) , 2, 06-1,89 (m, 2H) , 1,63-1,54 (m,3H); MS (EI): 428 (MH+).
(2,6-diclorofenil)(4-(4-(5-metiltiofen-2-il)pirimidin-2-ilamino)piperidin-l-il)metanona: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) : 8,24 (d, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,47 (m,1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 4,45 (m,1H) , 4,02 (m, 1H) , 3,28-3, 05 (m, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,03-1,80 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H); MS (EI): 447 (MH+).
1-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-lH-pirrole-2-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0): 9,99 (s, 1H), 9,39(s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,68 (d,2Η) , 7,30 (d, 1Η), 7, 09-7, 08 (m, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 6,97(d, 2H), 6,13-6,11 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 3,74 (t, 4H) ,3,05 (t, 4H) . MS (EI) para C26HaeN6O2: 455 (MH+).
3-fluoro-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-5 ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piridina-4-carboxamida:1H NMR . (400 MHz, d6-DMSO) : 10,96 (s, 1H) , 9,43 (s, 1H) ,8,79 (s, 1H) , 8,62 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,20 (d, 2H) ,7,88 (d, 2H) , 7, 76-7,67 (m, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 6,94 (d,2H), 6,56 (s, 1H), 3,74 (t, 4H), 3,05 (t, 4H). MS (EI) para10 C26H23FN6O2: 471 (MH+) .
6-metiI-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piridina-3-carboxamida:1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : 10,61 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) ,9,03 (d, 1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,23 (dd, 1H) , 8,19 (d, 2H) ,7, 95 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H) ,6,94 (d, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,05 (t, 4H), 2,57 (s, 3H). MS(EI) para C27H26N6O2: 467 (MH+) .
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piridazina-4-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO): 10,98 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,52 (d, 1H), 9,42 (s,1H) , 8,47 (d, 1H) , 8,21 (d, 2H) , 8,16-8,14 (m, 1H) , 7,96(d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,33 (d, 1H) , 6,95 (d,-J 2H) , 3,74 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) . MS (EI) para C25H23N7O2: 454(MH+).
2-ciclopropil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,09 (s, 1H) , 9,45 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H) ,8,12 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) , 7,69 (d, 2H) , 7,30 (d, 1H) ,7,00 (s, 2H) , 3,76 (s, 4H) , 3,09 (s, 4H) , 2,25 (d, 2H) ,1,12-1,02 (m, 1H), 0,50-0,48 (m, 2H), 0,22-0,20 (m, 2H). MS(EI) para C25H27N5O2: 430 (MH+) .
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)isoxazole-5-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO): 10,99 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (d,2Η) , 7,95 (d, 2Η) , 7,68 (d, 2Η) , 7,33-7,31 (m, 2Η) , 6,95(d, 2Η) , 6,55 (s, 1Η) , 3,74 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) . MS (EI)para C24H22N6O3: 443 (MH+) .
N-(4 —{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)piridina-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0):10,69 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 9,14 (s, 1H) , 8,79 (d, 1H) ,8,47 (d, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H) , 8,20 (d, 2H) , 7,97 (d,2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,67- 7,58 (m, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 6,95(d, 2H) , 3,78 (t, 4H) , 3,05 (t, 4H) . MS (EI) para C26H24N6O2:453 (MH+).
4-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino)pirimidin-4-il}fenil)-benzamida: 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,42 (s, 1H) , 9,53 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H) ,8,17 (d, 2H), 7,98 (d, 2H) , 7,91 (d, 2H) , 7,72 (s, 2H) ,7, 37 (d, 3H) , 7,05 (s, 2H) , 3,78 (s, 4H) , 3,14 (s, 4H) ,2,40 (s, 3H) . MS (EI) para C28H27N5O2: 466 (MH+).
N-{4- (2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil] amino}pirimidin-4-il)fenil]-D-prolinamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 11,55 (s, 1H) , 11,15 (s, 1H), 10,16 (s,2H) , 8,74 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,23 (d, 2H) , 7,89 (d,2H), 7,67 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 4,50 (s, br,1H), 3,81 (d, 2H) , 3,57 (d, 2H) , 3,28-3,11 (m, 8H), 2,05-1,92 (m, 3H) , 1,30 (t, 3H) . MS (EI) para C27H33N7O:' 472(MH+).
N-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]-butanamida: 1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) : 10,25 (s, 1H) , 9,37 (s, 1H) , 8,43 (s,1H) , 8,12 (d, 2H) , 7,77 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,29 (s,1H) , 6,93 (d, 2H) , 3,08 (s, 4H) , 2,42-2,30 (m, 4H) , 1,68-1, 58 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) , 0,93 (t, 3H) . MS (EI) paraC26H32N6O: 445 (MH+) .
l-etil-3-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]uréia: 1H NMR (400 MHz,d6-DMSO) : 9,32 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,05(d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,54 (d, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 6,92 (d,2H), 6,36 (t, 1H), 3,18-3,05 (m, 6H), 2,54 (t, 4H), 2,46-2,38 (m, 2H) , 1,09-1, 02 (m, 6H) . MS (EI) para C25H3IN7O: 446(MH+).
N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)furano-3-carboxamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMS0) :10,17 (s, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 8, 47-8,43 (m, 2H) , 8,18 (d,2H), 7,91 (d, 2H), 7,83 (d, 1H) , 7,70 (s, 2H) , 7,32 (s,1H), 7,03-6,95 (m, 3H), 3,76 (s, 4H), 3,09 (s, 4H). MS (EI)para C25H23N5O3 : 442 (MH+) .
N-(4—{2 —[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-1,3-tiazole-4-carboxamida: 1H NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) : 10,61 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 9,30 (d, 1H) , 8,56 (d,1H) , 8,46 (d, 1H) , 8,16 (d, 2H) , 8,06 (d, 2H) , 7,69 (d,2H), 7,32 (d, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 3,74 (t,4H) , 3,05 (t, 4H) . MS (EI) para C24H22N6O2S: 459 (MH+).
Com base nos exemplos sintéticos descritosanteriormente, o profissional habilidoso seria capaz decriar o restante dos compostos, que devem ser incluídos noescopo da invenção descrita nas reivindicações anexas.
Ensaios biológicos
Exemplo de ensaio 1
Medição de atividade de quinase de JAK-2 por Hidrólise deATP
A atividade de quinase da JAK-2 foi medida pelo
monitoramento de substrato de peptídeo dependente dahidrólise de ATP por meio de definição de quantidade do ATPrestante com luciferase, com base na quimioluminiscência.Para avaliação do composto, 0,5 μΐ do composto dissolvidoem DMSO foi acrescentado a 10 μΐ de JAK-2 dissolvido emtampão de ensaio (20 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,03%Triton e ImM DTT). Depois da pré-incubação por 30 minutos àtemperatura ambiente, a reação foi iniciada pela adição deμΐ de ATP, e o substrato do peptídeo poli-glu-Tyr notampão do ensaio. A enzima final, ATP e as concentrações depeptideo foram 3 nM, 1 μΜ e 2 μΜ, respectivamente. Depoisda incubação por 60 minutos à temperatura ambiente, oandamento da reação foi quantificado pela adição de 10 μΐKinase-Glo (Promega) e medição de quimioluminiscência em umleitor Victor (Perkin Elmer). Uma reação na qual o compostofoi omitido foi usada para determinar o andamento máximo dareação. A omissão do composto e da enzima a partir dareação foi usada para determinar o andamento de reaçãozero.
Exemplo de ensaio 2Medição de atividade de quinase da JAK-S por hidrólise deATP
A JAK-3 foi analisada de maneira similar à JAK-2(consulte o Exemplo de Ensaio 1), exceto pelo fato de areação da enzima ser executada por 180 minutos e a enzima,ATP, e as concentrações de peptideo foram 30 nM, 2 μΜ e 4μΜ, respectivamente.
Atividade biológica
Os compostos na Tabela 1 foram determinados para teratividade inibitória para JAK-2 de menos de 10 μΜ. Outroscompostos preferenciais da invenção têm atividadeinibitória para a JAK-2 de menos de 100 nm Um profissionalde habilidade comum na arte pode usar as divulgaçõescitadas aqui, bem como o que é conhecido na arte paratestar a atividade inibitória de um composto especifico.
Exemplos de composição farmacêutica
A seguir estão relacionadas as formulaçõesfarmacêuticas representativas que contêm um composto deFórmula I.
Formulação para tablete
Os ingredientes a seguir são misturados profundamentee pressionados em tabletes sulcados simples.id^f
Ingrediente Quantidade por tablete,
mg
composto desta invenção 400
Amido de milho 50
croscarmelose sódica 25
Lactose 120
estearato de magnésio 5
Formulação para cápsulaOs ingredientes a seguir são misturados profundamentee carregados em uma cápsula de gelatina de casca dura.
Ingrediente Quantidade por tablete,
mg
composto desta invenção 200
lactose, seca a pulverização 148
estearato de magnésio 2
Formulação para suspensãoOs ingredientes a seguir são misturados para formaruma suspensão para administração oral.
Ingrediente Quantidadecomposto desta invenção 1,0 gácido fumárico 0,5 gcloreto de sódio 2,0 gmetil parabeno 0, 15 gpropil parabeno 0, 05 gaçúcar granulado 25,5 gsorbitol (solução a 70%) 12,85 gVeegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 gAromatizante 0,035 mLCorantes 0, 5 mgágua destilada q.s. para 100 mLFormulação inj etável
Os ingredientes a seguir são misturados para formaruma formulação injetável.
Ingrediente Quantidadecomposto desta invenção 1,2 gsolução de tampão de acetato de sódio 0,4 M 2,0 mLIngrediente QuantidadeHCl (I N) Ou NaOH (I M) q.s. para águade pH adequado (destilado, estéril) q.s.para 20 mL
Todos os ingredientes acima, exceto água, sãocombinados e aquecidos a 60°-70°C com agitação. Umaquantidade suficiente de água a 60°C é acrescentada comvigorosa agitação para emulsificar os ingredientes, emseguida, foi acrescentada água, q.s= para 100 g.
Formulação para supositório
Um supositório de peso total 2,5 g é preparadomisturando-se o composto da invenção com Witepsol® H-15(triglicerideos de ácido graxo vegetal saturado; Riches-Nelson, Inc., New York) e tem a seguinte composição:
Ingrediente Quantidade por tablete,mgcomposto desta invenção 500Witepsol® H-15 proporção
A invenção citada anteriormente foi descrita comalguns detalhes por meio da ilustração e do exemplo parafins de clareza e compreensão. A invenção foi descrita comreferência a várias representações e técnicas especificas epreferidas Entretanto, deve ser compreendido que muitasvariações e modificações podem ser feitas ao mesmo tempo emque mantêm o principio e o escopo da invenção. Ficaráevidente para o profissional na arte que as alterações e asmodificações podem ser praticadas no escopo dasreivindicações anexas. Portanto, deve ser compreendido quea descrição acima deve ser ilustrativa e não restritiva.
O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado,não com referência à descrição acima, mas com referência àsreivindicações anexas, juntamente com o escopo completo dosequivalentes para os quais essas reivindicações sãotituladas.

Claims (61)

1. Um composto da Fórmula I:<formula>formula see original document page 497</formula>ou um sal farmaeeuticamente aceitável dela derivado, ondeD é hidrogênio, halo, -CF3, heterocicloalcil ou alcil;E é hidrogênio, halo, -CF3, heterocicloalcil ou alcil; ouD e E, juntos com os átomos de carbono aos quais estão associados, formandoum anel de 5-7 membros heteroaril ou um anel de 5-7 membrosheterocicloalcil, onde os 5-7 membros heteroaril ou os 5-7 membrosheterocicloalcil são cada qual fundido em partículas de pirimidinil às quaisD e E são associados;L é uma ligação, -O- ou -N(H)-;Z é selecionado dentre alcóxi, cicloalcil, heteroaril opcionalmente substituídopor alcil, halo, -C(O)OR26, -C(=N-OH) alcil, -C(O)R8, -C(O)NR30R30a, -CH2R2, -(CH2)n5NR26R26a, -CF3, -CN, -SO2R12, -S-R12a, -OR32a, -NHC(O)R32, aril, e heterocicloalcil opcionalmente substituído por 1 ou 2oxo, ouZ e R25, juntos com os átomos de carbono aos quais estão associados,formando um anel de 5 ou 6 membros heterocicloalcil, um anel de 5 ou 6membros heteroaril, ou um anel de 5 ou 6 membros cicloalcil, onde os 5ou 6 membros heterocicloalcil, os 5 ou 6 membros heteroaril, e os 5 ou 6membros cicloalcil são fundidos em partículas de fenil às quais Z e R25são associados, e onde os 5 ou 6 membros heterocicloalcil, os 5 ou 6membros heteroaril, ou os 5 ou 6 membros cicloalcil são cada qualopcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 grupos independentementeselecionados dentre oxo, alcil, alcóxi e halo;n1 é Ο, 1, 2, 3, ou 4, e cada n1 é independentemente selecionado quando maisde um n1 está presente;n2 é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada n2 é independentemente selecionado quando maisde um n2 está presente;n3 é 0, 1, 2, ou 3, e cada n3 é independentemente selecionado quando mais deum n3 está presente;n4 é O1 1, 2, 3 ou 4, e cada n4 é independentemente selecionado quando maisde um n4 está presente;n5 é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada n5 é independentemente selecionado quando maisde um n5 está presente;ρ é 0-3;ré 1-3;R1 é hidrogênio;R2 é selecionado dentre os dos seguintes grupos:<formula>formula see original document page 499</formula>ou R2 é selecionado dentre os dos seguintes grupos:<formula>formula see original document page 500</formula>anel X na fórmula (d) of R2 é um anel de 5 ou 6 membros não saturadosheterocíclicos fundidos em dois átomos de carbono das partículas do fenilpara as quais o anel X é associado, onde o anel X contem 1 ou 2 átomosde nitrogênio;R7, RrliR9t R101 R12 e R15 são cada um independentemente hidrogênio, alcil,alcóxi, ou alcóxialcil;R8 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, alcil, alcenil, baixo alcinil,hidroxilamino, hidroxialcil, alcóxialcil, dihidroxialcil, alcilamino, dialcilamino,aminoalcil, aminocarbonilalcil, alcilaminocarbonilalcil,dialcilaminocarbonilalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, -(CHa)r-C(O)OR7t-(CHh)r-C(O)NR7Rrt aril, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, ariloxialcil,heteroarilalcil, cicloálcilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil; ondearil, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, ariloxialcil, heteroarilalcil, cicloalcilalcil,heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil são cada um independentementeopcionalmente substituído na posição do anel com um, dois, três, quatroou cinco grupos independentemente selecionados dentre alcil, alcenil,baixo alcinil, halo, hidróxi, haloalcil, haloalcóxi, baixo alcóxi, amino, aril,alcilamino, dialcilamino, heterociclilalcóxi, oxo e haloalcil;cada R11, quando R11 está presente, é independentemente selecionado dentrealcil, alcenil, baixo alcinil, -CF3, alcóxi, halo, haloalcóxi, haloalcil,aminoalcil, aminoalcóxi, alcilaminoalcil, alcilaminoalcóxi,dialcilaminoalcil, dialcilaminoalcóxi, oxo, tioalcil, alciltioalcil, -(CH2)p-OR17, -CN, -O-CH2-C(O)-R17, -C(O)R16, -(CH2)p-C(O)OR17, -S(O)2R17,-S(O)2NR15R171 aril, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, arilalcóxi, heteroarilalcil,cicloalcilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil; quando aril,heteroaril, cicloalcil, arilalcil, heteroarilalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil,e heterocicloalcilalcil são cada independentemente opcionalmentesubstituído em qualquer posição do anel com 1, 2, 3 ou 4 R?1;R12 é hidrogênio ou alcil;R12a é hidrogênio ou alcil;R13 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, alcil, alcenil, baixo alcinil,hidoxilamino, haloalcil, alcil substituído por halo e hidróxi, hidroxialcil,alcoxialcil, aminocarbonilalcil, alcilaminocarbonilalcil,dialcilaminocarbonilalcil, -(CH2)r-C(O)OR7,-(CH2)r-C(O)NR7R7, aril, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, diarilalcil, ariloxialcil,heteroarilalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil; ondearil, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, diarilalcil, ariloxialcil, heteroarilalcil,cicloalcilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil são cadaindependentemente opcionalmente substituído at the ring position with 1,-2, 3, 4 ou 5 grupos independentemente selecionado dentre alcil, alcenil,baixo alcinil, halo, hidróxi, hidróxialcil, alcóxicarbonil, alcilcarbonil,haloalcil, haloalcóxi, baixo alcóxi, amino, aril, alcilamino, dialcilamino,heterociclilalcóxi, oxo e haloalcil; e wherein the alcil of cicloalcilalcil,heterocicloalcilalcil, arilalcil, e heteroarilalcil são independentementeopcionalmente substituídos por 1,2,3, 4, ou 5 grupos selecionados dentrehalo e hidróxi;R14 é uma ligação, heterocicloalcil ou cicloalcil;R16 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, alcil, alcenil, baixo alcinil,hidroxiamino, haloalcil, alcil substituído por halo e hidróxi, hidroxialcil,alcoxialcil, aminocarbonilalcil, alcilaminocarbonilalcil,dialcilaminocarbonilalcil, dialcilaminoalcil;-(CH2)r-C(O)OR7, aril, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, diarilalcil, ariloxialcil,heteroarilalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil; ondearil, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, diarilalcil, ariloxialcil, heteroarilalcil,cicloalcilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil são cada qualindependentemente opcionalmente substituído em qualquer posição comum, dois, três, quatro ou cinco grupos independentemente selecionadosdentre alcil, alcenil, baixo alcinil, halo, hidróxi, hidroxialcil, alcoxicarbonil,alcilcarbonil, haloalcil, haloalcóxi, baixo alcóxi, amino, aril, alcilamino,dialcilamino, heterociclilalcóxi, oxo e haloalcil; e onde alcil, cicloalcilalcil,heterocicloalcilalcil, arilalcil, e heteroarilalcil é opcionalmente substituídospor 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionados dentre halo e hidróxi;R17 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, alcil, alcenil, baixo alcinil,hidroxiamino, haloalcil, alcil substituídos por halo e hidróxi, hidroxialcil,alcoxialcil, aminocarbonilalcil, alcilaminocarbonilalcil,dialcilaminocarbonilalcil, dialcilaminoa|cil,-(CH2)r-C(O)OR7, -(CH2)r-C(O)NR7Rr, aril, heteroaril, cicloalcil, arilalcil,diarilalcil, ariloxialcil, heteroarilalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, eheterocicloalcilalcil; wherein the aril, heteroaril, cicloalcil, arilalcil, diarilalcil,ariloxialcil, heteroarilalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, eheterocicloalcilalcil são cada qual independentemente opcionalmentesubstituídos at the ring position with one, two, three, four ou five gruposindependentemente selecionado dentre alcil, alcenil, baixo alcinil, halo,hidróxi, hidroxialcil, alcoxicarbonil, alcilcarbonil, haloalcil, haloalcóxi, baixoalcóxi, amino, aril, alcilamino, dialcilamino, heterociclilalcóxi, oxo ehaloalcil; e wherein the alcil of cicloalcilalcil, heterocicloalcilalcil, arilalcil, eheteroarilalcil é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 gruposselecionado dentre halo e hidróxi;cada R21, when R21 está presente, é independentemente selecionado dentrealcil, alcenil, baixo alcinil, ciano, halo, haloalcóxi, haloalcil, hidróxialcil,amino, alcilamino, dialcilamino, dialcilaminoalcil, dialcilaminoalciloxi,haloalcil, oxo, -OR13, -NHS(O)2R17, -S(O)2R17, -C(O)R17, -C(O)OR17,-C(O)NR15R17, -NR15C(O)R17, aril, arilalcil, heteroarilalcil, ariloxi, eheteroaril; wherein cada of the aril, arilalcil, heteroarilalcil, ariloxi, eheteroaril within R21 são opcionalmente substituídos por 1,2,3, 4, ou 5grupos selecionados dentre alcil, baixoalcóxi halo, fenil, heteroaril ealcilheteroalcil;R25 é selecionado dentre alcil, alcenil, baixo alcil, halo, haloalcil, haloalcóxi,amino, alcilamino, dialcilamino, aminoalcil, alcilaminoalcil, -OR12, ciano,-CH2NHC(O)OR7, -CH2NHC(O)R7, -SR7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8,-C(O)OR8, -C(O)NR7R81 cicloalcil, heterocicloalcil, aril e heteroaril;wherein the cicloalcil, heterocicloalcil, aril e heteroaril são cadaopcionalmente substituído por um, dois ou três gruposindependentemente selecionados dentre alcil, alcenil, halo, haloalcóxi,haloalcil, amino, alcilamino, dialcilamino, aminoalcil, alcilaminoalcil,-OR8, -NHS(O)2R8, ciano, -C(O)R8, -CH2NHC(O)OR7, -CH2NHC(O)R7, -SR7, -S(O)2R7, -S(O)2NR7R8, -C(O)OR8, -C(O)NR7R81-NR7C(O)-CHR3-OR8, -NR7 C(O)-CHR3-NR7-R8, e -NR7C(O)R8;R26 é hidrogênio, -C(0)-fenil ou alcil, onde -C(0)-fenil é opcionalmentesubstituído por qualquer posição no anel com 1, 2 ou 3 halo;R26a é hidrogênio, alcil, heteroaril, -C(O)R32, -C(O)NHR32a, -S(O)2R91 -SR9,-C(O)OR32OU-C(O)NR32aR32;R27 e R28 são cada qual independentemente selecionados dentre alcil, alcenil,hidróxi, alcóxi, e alcoxialcil;R27a e R28a são independentemente selecionados dentre hidrogênio, alcil,alcenil, alcoxialcil, alcóxicarbonilalcil, hidróxialcil, aril, arilalcil, cicloalcil,cicloalcilalcil, dialcilaminoalcil, arilcarbonilalcil, ariloxialcil, dialcilaminoalcil,alcil-0-C(0)heterocilcoalcil, -(CH2)n4heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil,heteroaril, heteroarilalcil, -(CH2)n4-C(O)R29, -(CH2)n4NR28R28a, -(CH2)n4NHR28a, -CH(fenil)2, -S(O)2R291 -C(O)R29, -C(O)OR291 e-C(O)NR29aR291 onde aril, arilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril,heteroarilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil grupos com R27a e R28asão cada qual independentemente opcionalmente substituído em qualquerposição do anel por 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionados selecionadosdentre halo, alcil, alcóxi, alcilcarbonil, fenil, fenóxi, arilcarbonil, -CF3, oxo, -OCF3, alcoxifenil, e heteroaril opcionalmente substituídos por alcil ou halo;ou R27 e R27a, juntamente com o nitrogênio ao qual são associados, formandoheterocicloalcilamino, heterocicloalcil ou heteroaril, onde oheterocicloalcilamino e heteroaril são cada qual independentementeopcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 R31;ou R28 e R28a juntamente com nitrogênio ao qual são associados formandoheterocicloalcil ou heteroaril, onde heterocicloalcil e heteroaril são cadaopcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 R31;R29a é hidrogênio ou alcil;R29 é selecionado dentre alcil, aril, arilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril,heteroarilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil; onde aril, arilalcil,cicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, heterocicloalcil, eheterocicloalcilalcil grupos nos quais R29 é cada qual opcionalmentesubstituído em qualquer posição dos 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionadosdentre halo, alcil, alcóxi, alcilcarbonil, fenil, fenóxi, arilcarbonil, -CF3, oxo, -OCF3, alcoxifenil, e heteroaril opcionalmente substituído por alcil ou halo;R30a é hidrogênio ou alcil;R30 é selecionado dentre hidrogênio, alcil, hidroxialcil, alcoxialcil,alcoxialcoxialcil, alcoxicarbonilalcil, amino, alcilamino, dialcilamino,aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, aril, arilalcil, fenoxialcil,cicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, arilheteroarilalcil,heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil; onde aril, arilalcil, fenoxialcil,cicloalcil, arilheteroarilalcil, cicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil,heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil grupos no qual R30 é cada qualindependentemente opcionalmente substituído em qualquer posiçãodoanel com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionados dentre halo, alcil, alcóxi,alcoxialcil, -C(O)OCH3, -CF3, -OCF3l alcilcarbonil, fenil, fenóxi, alcilfenóxi,dialcilaminoalcóxi e heteroaril;R31 é selecionado dentre alcil, hidroxialcil, alcóxi, alcoxialcil, alciltioalcil,-C(O)R30, -C(O)NR30R30a, -C(O)QR30, -S(O)2R301 amino, dihidroxialcil,arilcarbonil, alcilcarbonilamino, alcoxifenil, fenilalcoxialcil, arilheteroarilalcil,alcilamino,-O-dialcilamino, dialcilamino, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil,dialcilaminoalcóxi, oxo, aril, arilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril,heteroarilalcil, heterocicloalcil, spirociclic cicloalcil, spirociclicheterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil, onde aril, arilalcil, cicloalcil,arilheteroarilalcil, arilalcóxialcif, cicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil,heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil grupos no qual R31 é cada qualindependentemente opcionalmente substituído em qualquer posição com- 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionado dentre halo, alcil, -CF3, -OCF3, ciano,alcóxi, alcoxialcil, -C(O)OCH3, alcilcarbonil, fenil opcionalmente substituídoem qualquer posição do anel com halo, fenóxi, alcilfenóxi, arilalcoxialcil,dialcilaminoalcóxi e heteroaril;R32a é hidrogênio, -OCF3, -CF3, ou alcil;R32 é selecionado dentre aril, arilalcil, arilalcóxi, arilcicloalcil,alcoxicarbonilalcóxi, cicloalcil, cicloalcilalcil, cicloalcilhidróxialcil, heteroaril,heteroarilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil, wherein the aril,arilalcil, cicloalcil, arilcicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil,heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil são cada independentementeopcionalmente substituído em qualquer posição do anel com 1, 2, 3, 4, ou- 5 grupos selecionado dentre hidróxi, oxo, alcil, alcóxi, amino, hidroxialcil,alcilcarbonil, alcoxicarbonil, halo, -CF3, -OCF3, aminoalcil, alcilaminoalcil,aril e dialcilaminoalcil, e onde alcil ou porção de heteroarilalcil pode sersubstituído por amino;ou R32 é alcil opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 gruposindependentemente selecionado dentre hidróxi, alcoxicarbonil, alcóxi, -CF3, halo, aminocarbonil, alcilaminocarbonil, alcoxicarbonilalcilamino,dialcilaminocarbonil, -NR34R34a e fenil opcionalmente substituído por 1, 2,ou 3 halo;ou R32 é alcilamino ou arilalçilamino;R34 é hidrogênio ou alcil;R34a é selecionado dentre hidrogênio, alcil, heteroaril, aril, aminoalcil,aminocarbonilalcil, heteroarilalcil, arilalcóxi e arilalciloxicarbonilalcil;wherein the heteroaril, aril, heteroarilalcil, arilalcóxi ouarilalciloxicarbonilalcil são cada independentemente opcionalmentesubstituído at any ring position with 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionadodentre hidróxi, oxo, alcil, amino, hidroxialcil, alcilcarbonil, alcoxicarbonil,halo, aminoalcil, alcilaminoalcil, e dialcilaminoalcil; eR35 é selecionado dentre halo, -(CH2)pC(O)ORi7, cicloalcil, heterocicloalcil, eheterocicloalcilalcil; onde heterocicloalcil e heterocicloalklylalcil são cadaqual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos cada qualindependentemente selecionado dentre alcil, alcóxi, e halo.
2. O composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ter aFórmula II:<formula>formula see original document page 506</formula>
3. O composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ter aFórmula III:<formula>formula see original document page 506</formula>
4. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser<formula>formula see original document page 506</formula>
5. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser<formula>formula see original document page 506</formula>e por R28a ser arilalcil ou heteroarilalcil, onde arilalcil ou heteroarilalcil são cadaqual opcionalmente substituído por 1,2,3, 4, ou 5 membros selecionadosdentre halo e baixo alcil.
6. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser<formula>formula see original document page 507</formula>
7. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser <formula>formula see original document page 507</formula> e por R28aSer selecionado dentre baixo alcil, dialcilaminoalcil, alcóxialcil,arilalcil, heteroarilalcil, e hetercicloalcilalcil.
8. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser <formula>formula see original document page 507</formula> e por R11 e n2 serem como definidos acima for o composto da Fórmula I, e R28e R28al junto com o átomo de nitrogênio ao qual são associados, para formaruma estrutura anelar selecionada dentre thiazolidinil, piperazinil, piperidinil,morfolinil, tiomorfolinil, pirimidinil, e piridinil, onde a estrutura anelar éopcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 membros selecionados dentrehalo, baixo alcil ou alcóxi.
9. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser <formula>formula see original document page 507</formula>
10. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L ser<formula>formula see original document page 508</formula>uma ligação, e Z ser R26a .
11. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L ser<formula>formula see original document page 508</formula>uma ligação, Z ser R26a e R25 ser hidrogênio.
12. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L ser<formula>formula see original document page 508</formula>uma ligação, Z ser R26a , R25 ser hidrogênio e E e D serem hidrogênio.
13. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado porestar na terceira posição.
14. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L seruma ligação, Z ser R26a , e R26a ser -C(O)R32.
15. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L seruma ligação, Z ser R26a , R26a ser -C(O)R32, e R32 ser selecionado dentrebaixo alcil, cilcoalcil, diaminoalcil, aminoalcil, arilalcil, heterocicloalcil, alcóxialcil,alcilamino, e hidróxialcil opcionalmente substituído por amino.
16. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L seruma ligação, Z ser R26a , R26a ser -C(O)R321 e R32 ser cicloalcil.
17. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L seruma ligação, Z ser R26a , R26a ser -C(O)R32, e R32 ser baixo alcil.
18. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L seruma ligação, Z ser R26a , R26a ser -C(O)R32, R26 é hidrogênio, onde R32 éselecionado dentre aril, arilalcil, cicloalcil, alcóxicarbonilalcil, heteroaril,heteroarilalcil, heterocicloalcil, e heterocicloalcilalcil, wherein R32 opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionado dentre hidróxil, oxo, alcil,alcóxi, amino, hidróxialcil e halo.
19. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por L ser<formula>formula see original document page 509</formula>uma ligação, Z ser R26a , R26a ser -C(O)R321 R26 ser hidrogênio, onde R32é baixo alcil opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionadosdentre dialcilaminocarbonil, hidróxi e -NR34R34a.
20. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Z ser<formula>formula see original document page 509</formula>R26a , R26a ser -C(O)R321 R26 ser hidrogênio, e R32 selecionado dentretetrahidrofuran, pirrolidinil ou priimidinil, onde R32 opcionalmente substituído por- 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados dentre hidróxil, oxo, alcil, alcóxi, amino,hidróxialcil e halo.
21. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser"(CH2)n4-NH-C(O) <λ ^
22. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R32 sermetil.
23. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R32 seralcil substituído por -NR34R34a.
24. O composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R32 sermetil.
25. O composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R32 sermetil.
26. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R32 serU ou -CH2-U, e onde U é selecionado dentre pirolidinil, tiazolidinil, morfolinil,azetidinil, ciclobutil, ciclopropil, tetrahidofuranil, pirazinil, imidazòlil, piperazinil,thienil, thienilmethyl, furanil, fenil, prolinamidyl, piridinil, tetrahydronafthalene,tetrazolyl, isoindolinil, piranil, ciclopentil, e octahidro-1 H-indolil.
27. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R111quando presente, ser halo ou baixo alcil.
28. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R111quando presente, ser baixo alcil.
29. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R35 serheterocicloalcilalcil, onde heterociloalcil é selecionado dentre pipérazinil,piperidinil, morfolinil e dioxanil.
30. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n2 ser 0.
31. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser-NR28R28a
32. O composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser<formula>formula see original document page 510</formula>, e onde R28 e R28a1 juntamente com o átomo denitrogênio aos quais são associados, formando heterocicloalcil.
33. O composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ter aFórmula IV:<formula>formula see original document page 510</formula>e onde R28 e R28a1 juntamente com o átomo dé nitrogênio aos quais sãoassociados, formando heterocicloalcil, onde heterocicloalcil é opcionalmentesubstituído por um ou dois R31.
34. O composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por D, E eR25 serem cada qual hidrogênio.
35. O composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por R32ser heterocicloalcil.
36. O composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por R32ser alcil opcionalmente substituído por alcóxi, hidróxi, amino, alcilamino, oudialcilamino.
37. O composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ter aFórmula V:e por R28 e R28a1 junto com o átomo de nitrogênio aos quais são associados,formando heterocicloalcil, onde heterocicloalcil é opcionalmente substituído porum ou dois R31.
38. O composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por D, E eR25 serem cada qual hidrogênio.
39. O composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por R32ser heterocicloalcil.
40. O composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por R32ser alcil opcionalmente substituído por alcóxi, hidróxi, amino, alcilamino, oudialcilamino.
41. O composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ter aFórmula VI:e por R28 e R28a, junto com o átomo de nitrogênio aos quais são associados,formando heterocicloalcil, onde heterocicloalcil é opcionalmente substituído porum ou dois R31.
42. O composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por D, E eR25 serem cada qual hidrogênio.
43. O composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por R32ser heterocicloalcil.
44. O composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por R32seralcil opcionalmente substituído por alcóxi, hidróxi, amino, alcilamino, oudialcilamino.
45. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado dentre<table>table see original document page 512</column></row><table><table>table see original document page 513</column></row><table><table>table see original document page 514</column></row><table><table>table see original document page 515</column></row><table><table>table see original document page 516</column></row><table><table>table see original document page 517</column></row><table><table>table see original document page 518</column></row><table><table>table see original document page 519</column></row><table><table>table see original document page 520</column></row><table><table>table see original document page 521</column></row><table><table>table see original document page 522</column></row><table><table>table see original document page 523</column></row><table><table>table see original document page 524</column></row><table><table>table see original document page 525</column></row><table><table>table see original 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46. Um composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por serselecionado dentreN-[4-(2-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}pirimidin-4-il)fenil]acetamida;N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)ciclopropanecarboxamida;N-(4-{5-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)ciclopropanecarboxamida;N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)valinamida;N-(4-{2-[(444-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida;2-(dimetilamino)-/S/-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)fenil)acetamida;N-(4-{2-[(3,5-dimorfolin-4-ilfenil)amino]-5-metilpirimidin-4-il}fenil)acetamida;N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-alaninamida;N-{4-[2-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}acetamida;2-amino-N-(442-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenilN-(445-metil-2-[(4-morfolin-4-ilfenii)amino]pi^3-(metiloxi)-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)pN-(442-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida;N-(442-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-alaninami^N-(4-{2-[(4-{4-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida;N-(442-[(4-{4-[3-(metiloxi)propanoil]piperazin-1-il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)acetamida;2-Hidroxi-2-metil-A/-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)pirimidin-4-il)feniN-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D^rolinamN-[4-(2-{[3-(metiloxi)-4-morfolin-4-ilfenil]amino}pirimidin-4-il)feniN-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)tetrahidrofuran-3-carboxamida;0-metil-N-(442-[(4-moilOlin-4-ilfenil)am1-etil-344-[2-({4-[4-(2-metilpropanoil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidiil]fenil}uréia;N-etil-4-(4-{[4-(4-{[(etilamino)carbonil]amino}fenil)pirimidin-2-il]amino}fenil)piperazine-1 -carboxamida;N2,N2-dimetil-N-(4-{2-[(4-{4-[3-(metiloxi)propanoil]piperazin-1 -il}fenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)glicinamida;A/-(4-(2-(3-metoxi-4-morfolino-fenilamÍTON-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-serinamida;(3R)-3-hidroxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}feni^(3S)-3-hidroxi-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}feniN-{4-[2-({4-[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]fenil}amino)pirimidin-4-il]fenil}-D-prolinamida;2-hidroxi-2-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)propanamida;N-(442-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)prolinamida;N-(442-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimiN-(442-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-prolinami0-metil-N-(4-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-L-serinamida;0-metil-N-(4-{2-[(4-morfoKn-4-ilfenil)amino]pirim0-metil-N-(442-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-serina eN-(4-{2-[(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)amino]pirimidin-4-il}fenil)-D-pro
47. Uma composição farmacêutica caractrizado por compreender umcomposto de acordo com a reivindicação 1, ou um saldele derivado efarmaceuticamente aceitável, e um portador, excipiente ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
48. Um método de inibir JAK-2 numa célula, caracterizado por compreendercontactar a célula, na qual a inibição de JAK-2 é desejada, com um compostode acordo com a reivindicação 1, ou um sal dele derivado farmaceuticamenteaceitável.
49. Um método de inibir JAK-2 numa célula, caracterizado por compreendercontactar a célula, na qual a inibição de JAK-2 é desejada, com umacomposição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com areivindicação 1, ou um sal dele derivado farmaceuticamente aceitável.
50. Um método para tratamento de uma doença, distúrbio, ou síndrome, nomínimo em parte, inibindo JAK-2, caracterizado por compreender aadministração para um animal que dele precise uma dose terapeuticamenteefetiva de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal delederivado farmaceuticamente aceitável.
51. Um método para tratamento de uma doença, distúrbio, ou síndrome, nomínimo em parte, inibindo JAK-2, caracterizado por compreender aadministração para um animal que dele precise uma dose terapeuticamenteefetiva de uma composição que compreende um composto de acordo com areivindicação 1, ou um sal dele derivado farmaceuticamente aceitável.
52. Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender umcomposto de acordo com a reivindicação 45, ou um sal dele derivadofarmaceuticamente aceitável, e um portador, excipiente ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
53. Uma composição farmacêutica caracterizado por compreender umcomposto de acordo com a reivindicação 46, ou um sal dele derivadofarmaceuticamente aceitável, e um portador, excipiente ou diluentefarmaceuticamente aceitável.
54. Um método para tratamento de uma doença, distúrbio, ou sindrome, nomínimo em parte, inibindo JAK-2, caracterizado por compreender aadministração para um animal que dele precise uma dose terapeuticamenteefetiva de uma composição que compreende um composto de acordo com areivindicação 46, ou um sal dele derivado farmaceuticamente aceitável.
55. O método de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por a ditadoença, distúrbio, ou sindrome em tratamento ser um distúrbiomieloproliferativo, câncer, doença cardiovascular, e/ou anormalidadehematopótica onde a hiperativação da sinalização JAK-STAT está presente.
56. O método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por o ditodistúrbio mieloproliferativo ser selecionado dentre a mielofibrose, atrombocitemia, a policitemia vera, a trombocitemia essencial, a metaplasiaagnogênica mielóide, e a leucemia crônica mielogenosa.
57. O método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por o ditocâncer ser selecionado dentre a leucemia, linfoma, mieoloma múltiplo, câncerde próstata, pumão, de mama e de ovário.
58. O método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por a ditadoença cardiovascular ser selecionado dentre a falha congestiva do coraçãoe a hipertensão.
59. O método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por a ditaanormalidade hematopótica ser a trombocitose.
60. Um método para tratamento de uma doença, distúrbio, ou sindrome, nomínimo em parte, inibindo JAK-2, caracterizado por compreender aadministração para um animal que dele precise uma dose terapeuticamenteefetiva de uma composição que compreende um composto de acordo com areivindicação 1, ou um sal dele derivado farmaceuticamente aceitável, emcombinação com um ou mais tratamentos selecionados dentre a cirurgia, umou mais agentes terapêuticos, transfusão de plaquetas e radiação.
61. Um método para tratamento de uma doença, distúrbio, ou sindrome, nomínimo em parte, inibindo JAK-2, caracterizado por compreender aadministração para um animal que dele precise uma dose terapeuticamenteefetiva de uma composição que compreende um composto de acordo com areivindicação 46, ou um sal dele derivado farmaceuticamente aceitável, emcombinação com um ou mais tratamentos selecionados dentre a cirurgia, umou mais agentes terapêuticos, transfusão de plaquetas e radiação.
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