BR112014010169B1 - Compostos de derivado n-tienilbenzamida substituída com aminoalquil, composição contendo os ditos compostos e uso dos mesmos para prevenir ou tratar hiperfosfatemia - Google Patents

Abstract

DERIVADO N-TIENILBENZAMIDA SUBSTITUÍDA COM AMINOALQUIL. [Problema] Para fornecer um composto que tem uma ação inibitória do transportador de fosfato intestinal (NPT-llb) e é útil como um ingrediente ativo de um agente para tratar e/ou prevenir a hiperfosfatemia. [Meios para a Solução] Os presentes inventores conduziram seus estudos em um composto que tem uma ação inibitória de NPT-llb e é útil como um ingrediente ativo de um agente para tratar e/ou prevenir hiperfosfatemia. Como resultado, criaram um derivado N-tienilbenzamida substituída com aminoalquil que tem uma ação inibitória de NPT-llb, assim, concluindo a presente invenção. O derivado de N-tienilbenzamida substituída com aminoalquil da presente invenção tem uma ação inibitória de NPT-llb e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar hiperfosfatemia. [Figura Selecionada] Nil

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção refere-se a um derivado N-tienilbenzamida substituída com aminoalquil útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para tratar hiperfosfatemia.

Fundamento da Técnica

[002] Fósforo é um elemento essencial para a manutenção da vida e desempenha uma função muito importante em diversas funções fisiológicas. O fósforo é absorvido na forma de fosfato através do trato gastrointestinal do alimento, e a maioria do fósforo é excretada pela incorporação na urina, no qual sua quantidade total em um ser vivo é mantida e regulada. Sabe-se que no processo de formação da urina, substancialmente a maior parte do fosfato é filtrada no glomérulo e apenas uma pequena quantidade do mesmo é reabsorvida nos túbulos. Por conseguinte, se a capacidade de filtração do glomérulo diminui à medida que a insuficiência renal avança, a excreção de fósforo torna-se insuficiente e o aumento anormal do nível de fósforo sérico, ou seja, hiperfosfatemia é causada. Assim, a hiperfosfatemia que induz várias complicações da insuficiência renal é considerada como um fator para reduzir a QOL de um paciente com insuficiência renal através de fraturas e dor óssea, ou um fator de morte de um paciente com insuficiência renal por doenças cardiovasculares resultantes de calcificação cardiovascular. Consequentemente, a hiperfosfatemia é um problema muito importante na prática clínica (“KDIGO Clinical Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and treatment of Cronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD))”, Kidney International, 76, Supplement 113 (2009)).

[003] Atualmente, para o tratamento da hiperfosfatemia, ligantes de fosfato são usados, por exemplo, várias preparações de sal de cálcio representadas por carbonato de cálcio precipitado, polímeros representados por cloridrato de sevelamer ou preparações de sal de metais como carbonato de lantânio, hidróxido de alumínio e preparações de ferro. No entanto, essas drogas têm vários problemas, como aderência pobre de dose devido à exigência de vários gramas por dia, sintomas gastrointestinais como constipação e diarreia, aumento dos níveis de cálcio séricos, e acúmulo de vários metais. Portanto, o desenvolvimento de um novo agente para tratar a hiperfosfatemia que melhora os fatores acima é necessário (ibid).

[004] Transportadores de fosfato presentes na membrana de borda em escova do trato gastrointestinal e túbulos renais são considerados como estando envolvidos na absorção e excreção de fósforo. Até agora, um grande número de transportadores de fosfato foram relatados. Entre estes, NPT-IIb desempenha uma função principal na absorção de fosfato no trato gastrointestinal e NPT-IIa desempenha uma função principal na reabsorção de fosfato nos rins. Além disso, estas moléculas foram relatadas como sendo co-transportadoras de sódio e fosfato. A este respeito, foi apontado que, se a função do NPT-IIb é inibida, a absorção de fósforo do trato gastrointestinal pode ser suprimida (Journal of the American Society of Nephrology, 20: p 2348-2358 (2009)).

[005] Uma droga para tratar hiperfosfatemia baseada neste mecanismo de ação está sendo estudada, e, por exemplo, um composto representado pela fórmula geral a seguir foi relatado como sendo um composto com ação inibitória de NPT-IIb (Documento de Patente 1).

[006](Na fórmula, A representa uma porção carbociclo insaturado de 5 a 9 membros ou porção carbociclo insaturado; quando a porção carbociclo ou a porção heterociclo representada por A é substituída com dois grupos alquil C1-6 ou grupos alquenil C2-6, estes grupos alquil ou grupos alquenil podem formar um carbociclo insaturado de 5 a 7 membros em combinação com os átomos de carbono aos quais estes grupos se ligam; R5 representa um grupo aril ou semelhante que pode ser substituído; R101 e R102 em combinação representam =O, R103 e R104 representa um átomo de hidrogênio ou semelhante; e Z representa a seguinte Fórmula (A), (B) ou (C) em que R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes uns dos outros e representar um átomo de hidrogênio, um grupo aril ou semelhante, e R17 representa um átomo de hidrogênio. Em relação a outros símbolos na fórmula, ver o boletim correspondente.)

[007] Além disso, uma vez que os compostos que têm a ação inibitória de NPT- IIb e são usados para prevenir ou tratar a hiperfosfatemia, um composto triazol (Documento de Patente 2) e um composto quinazolona (Documento de Patente 3) foram revelados.

[008] Além disso, um derivado tetrahidrobenzotiofeno tem um grupo carbonilamino na posição 2 e um grupo carbamoil na posição 3 foi relatado. Por exemplo, um composto tetrahidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral a seguir é relatado como tendo uma ação antiviral (Documento de Patente 4).

[009](Na fórmula, X representa N(R’) ou um átomo de oxigênio, R1 e R2 formam um anel em combinação com átomos ligados aos mesmos, y representa de 0 a 3, R3 representa um carbociclo ou heterociclo substituído ou semelhante, R4 representa -N(R’)-C(O)-R7 ou semelhantes, R7 representa um carbociclo ou heterociclo substituído ou semelhante e R’ representa um átomo de hidrogênio ou alquil inferior. Em relação a outros símbolos na fórmula, ver o boletim correspondente.)

[010] Um composto tetrahidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral a seguir é relatado como tendo uma ação antiviral (Documento de Patente 5).

[011](Na fórmula, Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquil ou semelhante que pode ser substituído, Rb representa -C(O)-Rb1 ou semelhante que pode ser substituído, Rb1 representa amino, aminoalquil, um carbociclo, um heterociclo ou semelhante que pode ser substituído, Rc representa -C(O)-Rb1 ou semelhante que pode ser substituído e Rd e Re representam um carbociclo, um heterociclo, formado em combinação com átomos ligados aos mesmos ou semelhante que pode ser substituído. Em relação a outros símbolos na fórmula, ver o boletim correspondente.)

[012] Um composto tetrahidrobenzotiofeno representado pela fórmula geral a seguir é relatado como tendo uma ação antitumoral (Documento de Patente 6).

[013](Na fórmula, W representa um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, A representa heteroaril, cicloalquil de 5 a 14 membros ou semelhante que pode ser substituído, Y representa -NR1R2 ou semelhante, X representa - C(O)NR5R6 ou semelhante, R1 representa um átomo de hidrogênio ou alquil inferior, R2 representa -C(O)R10 ou semelhante, R10 representa aril, heteroaril ou semelhante que pode ser substituído, R5 representa aril, heteroaril ou semelhante que pode ser substituído, e R6 representa um átomo de hidrogênio ou semelhante. Em relação a outros símbolos na fórmula, ver o boletim correspondente.)

[014] No entanto, nenhum dos Documentos de Patente 4 a 6 revelam ou sugerem que estes compostos têm uma ação inibitória de NPT-IIb ou podem ser usados para prevenir ou tratar hiperfosfatemia. Técnica Referida Documento de Patente [Documento de Patente 1] Folheto da Publicação Internacional WO2004/085382 [Documento de Patente 2] Folheto da Publicação Internacional WO2003/048134 [Documento de Patente 3] JP-A-2007-131532 WO2006/026619 WO2006/093518 WO2006/044826 Revelação da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção

[015] A presente invenção fornece um derivado N-tienilbenzamida substituída com aminoalquil útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para tratar hiperfosfatemia. Meios para Resolução dos Problemas

[016] Os inventores presentes realizaram investigações exaustivas com o objetivo de criar um composto com uma ação inibitória de NPT-IIb. Como resultado, descobriram que um composto N-tienilbenzamida com um substituinte característico de um anel aromático de benzamida tem uma ação inibitória de NPT- IIb e uma ação inibitória da absorção de fósforo do trato intestinal, completando, assim, a presente invenção.

[017] Ou seja, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo e a uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente.

(Na fórmula, X1 representa CH2 ou O, k representa 1, 2, ou 3, R3 representa H ou alquil inferior, X2 representa CH ou N, L1 representa alquileno inferior, R1 representa H ou alquil inferior, X3 representa CH ou N, L2 representa alquileno inferior, R5 representa H ou alquil inferior, R6 representa H, alquil inferior, alquil inferior substituído com um a dois de - OR0, -C(O)-alquil inferior, -S(O)m-alquil inferior, -alquileno inferior-N(alquil inferior)2, -R00-heterociclo, -R00-fenil, ou -R00-cicloalquil, em que o heterociclo, fenil, e cicloalquil podem ser substituídos com a dois alquil inferior ou C(O)-alquil inferior, e -R00 pode ser substituído com um -OR0, R00 representa uma ligação ou alquileno inferior, R0 representa H ou alquil inferior, m representa 0, 1, ou 2, L3 representa alquileno inferior, n representa 0 ou 1, R4 representa H, alquil inferior, -alquileno inferior-COO-R0, -alquileno inferior-OR0, -alquileno inferior-NHR0, -alquileno inferior-N(alquil inferior)2, ou cicloalquil, L4 representa uma ligação, O, ou -NR0-, Y representa -R00-heterociclo monocíclico-R00-, -R00-fenil-R00-, -alquileno inferior-NR0-alquileno inferior-, alquileno inferior-O-alquileno inferior-, ou alquileno inferior que podem ser substituídos com um grupo hidroxil, e, R2 representa H ou alquil inferior.)

[018] Além disso, salvo se especificado de outra forma, quando símbolos em certa fórmula química na presente especificação também são usados em outra fórmula química, o mesmo símbolo representa o mesmo significado.

[019] A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo, particularmente, a uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir hiperfosfatemia. Além disso, a composição farmacêutica inclui um agente para tratar hiperfosfatemia contendo o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo.

[020] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo para fabricar uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir hiperfosfatemia, usar o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo para tratar ou prevenir hiperfosfatemia, o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo para tratar ou prevenir hiperfosfatemia e um método para tratar hiperfosfatemia, incluindo administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo para o sujeito. Além disso, o “sujeito” se refere a um ser humano ou outros animais que necessitam do tratamento ou prevenção de hiperfosfatemia, e como certa modalidade, o “sujeito” se refere a um ser humano que necessita de prevenção ou tratamento para hiperfosfatemia. Efeitos da Invenção

[021] O composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo tem uma ação inibitória de NPT-IIb e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar hiperfosfatemia, insuficiência renal ou anormalidade no metabolismo ósseo causado por insuficiência renal. Modalidades para Realizar a Invenção

[022] Doravante, a presente invenção será descrita em detalhes.

[023] A presente especificação, “alquil inferior” refere-se ao alquil linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono (embaixo, abreviado como C1-6), por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 1- etilpropil, n-hexil ou semelhante. Como outra modalidade, o alquil é metil, etil, n- propil, isopropil, tert-butil, ou 1-etilpropil, e ainda como outra modalidade, o alquil é metil ou 1-etilpropil.

[024] “Alquileno inferior” refere-se ao alquileno C1-6 linear ou ramificado, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, ou semelhantes. Como outra modalidade, o alquileno inferior é metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno, e ainda como outra modalidade, o alquileno inferior é metileno, etileno ou trimetileno.

[025] “Cicloalquil” refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto C3-10 saturado, que pode ter pontes, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, adamantil ou semelhante. Como outra modalidade, o cicloalquil é ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil.

[026] Um grupo “heterocíclico” refere-se a um grupo heterocíclico mono a tricíclico de 3 a 15 membros, ou, como outra modalidade, 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. O grupo heterocíclico inclui um anel saturado, um anel aromático e um anel aromático parcialmente hidrogenado. Enxofre ou nitrogênio como um átomo de anel pode ser oxidado para formar óxido ou dióxido. O grupo heterocíclico é especificamente heteroaril monocíclico como piridil, pirrolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, imidazolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, tiazolil, pirazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, tienil, ou furil; heteroaril bicíclico como indolil, isoindolil, benzimidazolil, indazolil, quinolil, isoquinolil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzofuranil, ou benzotienil; heteroaril tricíclico como carbazolil, dibenzo[b,d]furanil, ou dibenzo[b,d]tienil; um heterociclo monocíclico não aromático como azetidinil, pirrolidinil, piperidil, piperazinil, azepanil, diazepanil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiridinil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, dioxolanil, dioxanil, ou tetrahidrotiopiranil; um heterociclo bicíclico não aromático como indolinil, tetrahidroquinolil, tetrahidroisoquinolil, dihidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzimidazolil, tetrahidroquinoxalinil, dihidroquinoxalinil, dihidrobenzoxazolil, dihidrobenzoxazinil, dihidrobenzofuril, cromanil, cromenil, metilenodioxifenil, ou etilenodioxifenil; ou um heterociclo com ponte como quinuclidinil. Como outra modalidade, o grupo heterocíclico é piridil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil, pirazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, furil, tienil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil ou quinuclidinil. Ainda como outra modalidade, o grupo heterocíclico é piridil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil ou piperazinil.

[027] Na presente especificação, por conveniência, um grupo cíclico divalente ou divalente, que é o grupo que tem uma pluralidade de substituintes, também é expresso como um grupo monovalente como aril, cicloalquil ou um heterociclo.

[028] Algumas modalidades da presente invenção contêm os compostos de Fórmula (I) descritos abaixo ou um sal dos mesmos: (1)Um composto de Fórmula (I) em que X1 representa CH2, como outra modalidade, um composto em que X1 representa O, (2)Um composto de Fórmula (I) em que k representa 1, e como outra modalidade, k representa 2 ou 3, (3)Um composto de Fórmula (I) em que R3 representa H, (4)Um composto de Fórmula (I) em que X2 representa CH, (5)Um composto de Fórmula (I) em que L1 representa etileno ou trimetileno, e como outra modalidade, L1 representa etileno, (6)Um composto de Fórmula (I) em que R1 representa H, (7)Um composto de Fórmula (I) em que X3 representa CH, (8)Um composto de Fórmula (I) em que R5 representa H, (9)Um composto de Fórmula (I) em que L2 representa metileno, (10)Um composto de Fórmula (I) em que R6 representa H, alquil inferior, alquil inferior substituído com um a dois de -OR0, -N(alquil inferior)2, -C(O)-alquil inferior, -S(O)2-alquil inferior, -alquileno inferior-N(alquil inferior)2, -R00-heterociclo, - R00-fenil, ou -R00-cicloalquil, em que o heterociclo, fenil, e cicloalquil podem ser substituídos com dois alquil inferior ou C(O)-alquil inferior; como outra modalidade, um composto em que R6 representa alquil inferior ou cicloalquil; ainda como outra modalidade, um composto em que R6 representa 1-etilpropil ou ciclopropil; uma modalidade do heterociclo acima consiste em morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, quinuclidinil, piridil, piperidil, ou piperazinil, (11)Um composto de Fórmula (I) em que L3 representa etileno ou trimetileno, (12)Um composto de Fórmula (I) em que R4 representa H, alquil inferior, - alquileno inferior-OR0, ou -alquileno inferior-COO-R0; como outra modalidade, um composto em que R4 representa H, alquil inferior ou alquileno inferior-OR0, (13)Um composto de Fórmula (I) em que n representa 0; como outra modalidade, um composto em que n representa 1, (14)Um composto de Fórmula (I) em que L4 representa uma ligação ou O, (15)Um composto de Fórmula (I) em que Y representa -R00-fenil-R00-; como outra modalidade, um composto em que Y representa alquileno inferior que podem ser substituídos com um grupo hidroxil, -R00-heterociclo monocíclico-R00-, - alquileno inferior-NR0-alquileno inferior-, ou alquileno inferior-O-alquileno inferior-; ainda como outra modalidade, um composto em que Y representa alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo hidroxil, ou -alquileno inferior-NR0-alquileno inferior-; como outra modalidade, um composto em que Y representa alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo hidroxil; uma modalidade do heterociclo monocíclico acima consiste em piperazinil, piridil ou piperidil, (16)Um composto de Fórmula (I) em que R2 representa H, (17)Um composto que tem um dos grupos de acordo com as modalidades acima (1) a (16) ou é uma combinação de dois ou mais grupos.

[029] Em relação à modalidade acima (17), algumas modalidades da presente invenção relacionadas à Fórmula (I) são exemplificadas abaixo: (18) Um composto de Fórmula (I) em que R6 representa alquil inferior ou cicloalquil, (19) O composto de acordo com a modalidade (18), em que n representa 1, e R4 representa H, alquil inferior ou alquileno inferior -OR0, (20) O composto de acordo com a modalidade (19), em que Y representa alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo hidroxil, (21) O composto de acordo com a modalidade (20), em que X1 representa CH2 e k representa 1, (22) O composto de acordo com a modalidade (21) em que X2 e X3 são CH, (23) O composto de acordo com a modalidade (18), em que n representa 0.

[030] Exemplos específicos dos compostos incluídos na presente invenção são exemplificados abaixo.

[031] ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-carboxipropanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico,

[032] ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-{[(carboximetoxi)carbonil](metil)amino}etil)

[033](pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico,

[034] ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-carboxi-4-metilpentanoil) (metil)amino]etil} (pentan-3-il )amino] metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico,

[035] ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-carboxipropanoil)(metil)amino]propil}(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico,

[036] ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-carboxipropanoil) (2-metoxietil) amino]etil} (pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico,

[037] ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-carboxi-4-metilpentanoil) (pentan-3-il) amino] metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico,

[038] ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-carboxi-3,3-dimetilbutanoil) (pentan-3-il) amino] metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico,

[039] ou um sal dos mesmos.

[040] O composto de Fórmula (I) tem um tautômero ou um isômero regio dependendo do tipo de substituinte. Na presente especificação, quando um composto de Fórmula (I) é descrito em apenas uma forma de seus isômeros, a presente invenção inclui outros isômeros, formas separadas destes isômeros, ou uma mistura dos mesmos.

[041] Além disso, o composto de Fórmula (I) tem átomos de carbono assimétrico ou quiralidade de eixo em alguns casos, e pode ter isômeros ópticos baseados nessas quiralidades. A presente invenção inclui isômeros ópticos separados do composto de Fórmula (I) ou uma mistura dos mesmos.

[042] Além disso, a presente invenção inclui pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis do composto representado pela Fórmula (I). As pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis se referem aos compostos com um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxil, um grupo carboxil ou semelhantes por solvólise ou sob condições fisiológicas. Exemplos dos grupos que formam as pró-drogas incluem os grupos revelados em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou em “Pharmaceutical Research and Development”, (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Drug Design 163-198.

[043] O sal do composto de Fórmula (I) refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I), e um sal de adição ácida ou um sal com uma base é formado, dependendo do tipo de substituinte. Exemplos específicos de sal incluem sais de adição ácida com um ácido inorgânico como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, ou com um ácido orgânico, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico ou ácido glutâmico, sais inorgânicos com um metal como lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou alumínio, ou com uma base orgânica, como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, arginina, histidina, meglumina, trometamina ou ornitina, sais com vários aminoácidos e derivados de aminoácidos como acetilleucina, sais de amônio, e semelhantes.

[044] A presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos e substâncias polimórficas do composto de Fórmula (I) e um sal do mesmo. Além disso, a presente invenção inclui compostos marcados com vários radioisótopos ou isótopos não radioativos. (Processo de preparação)

[045] O composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo pode ser preparado aplicando vários processos de síntese conhecidos, usando características baseadas na estrutura básica dos mesmos ou o tipo de substituinte. Neste momento, dependendo do tipo de grupo funcional, em alguns casos é eficaz alterar o grupo funcional para avançar com um grupo protetor apropriado (grupo que pode ser facilmente convertido no dito grupo funcional) em alguma etapa entre a matéria- prima e um intermediário final. Exemplos de grupos protetores incluem aqueles revelados em Wuts (P. G. M. Wuts) e Greene (T. W. Greene), “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)”, e semelhantes. O grupo protetor pode ser apropriadamente selecionado e usado de acordo com as condições de reação da reação alvo. Depois que o grupo protetor é introduzido conforme descrito acima, a reação é realizada, e em seguida o grupo protetor é removido apropriadamente, pelo qual um composto desejado pode ser obtido.

[046] Além disso, uma pró-droga do composto de Fórmula (I) pode ser preparada através da introdução de um grupo específico em alguma etapa entre a matéria- prima e um intermediário de maneira semelhante da descrita no grupo protetor acima, ou através da introdução desse grupo para o composto obtido de Fórmula (I). A reação pode ser realizada através da aplicação de métodos conhecidos por um especialista na técnica, como esterificação, amidação, e desidratação.

[047] A seguir, um processo de preparação típico do composto de Fórmula (I) será descrito. Cada processo de preparação pode ser realizado com referência às literaturas citadas na descrição correspondente. Além disso, o processo de preparação da presente invenção não é limitado aos exemplos a seguir. Processo de preparação 1

[048] No esquema de reação a seguir, um composto (I) é simplesmente descrito como (I).

[049] O composto (I) da presente invenção pode ser obtido a partir de uma reação entre um composto (1) e um composto (2).

[050] Nessa reação, os compostos (1) e (2) são usados em uma quantidade igual, ou um dos compostos é usado com quantidade em excesso em relação ao outro. Uma mistura desses compostos é agitada geralmente por 0,1 horas a 5 dias sob resfriamento a aquecimento preferencialmente a -20°C a 60°C em um solvente inativo à reação na presença de um agente condensador. Embora não particularmente limitado, exemplos dos solventes usados aqui incluem hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, e xileno, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio, éteres como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dioxano, e dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetonitrila, água, e a mistura desses. Exemplos do agente de condensação incluem 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC), diciclohexilcarbodiimida, 1,1’-carbonildiimidazol, difenilfosforil azida e oxicloreto de fósforo, mas a presente invenção não está limitado a esses. É preferido usar um aditivo (por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt)) em alguns casos para a reação. É vantajoso realizar a reação na presença de uma base orgânica como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica como carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou hidróxido de potássio, a fim de executar a reação suavemente.

[051] Além disso, também é possível usar um método para converter ácido carboxílico (2) em um derivado reativo e então reagir isso com amina (1). Exemplos do derivado reativo de ácido carboxílico incluem haletos ácidos obtidos quando o ácido carboxílico reage com um agente de halogenação como oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionila, anidridos ácidos mistos obtidos quando o ácido carboxílico reage com cloroformato de isobutila ou semelhantes, e ésteres ativos obtidos quando o ácido carboxílico é condensado com 1-hidroxibenzotriazol ou semelhantes. A reação entre esses derivados reativos e o composto (1) pode ser realizada em um solvente inativo à reação, como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, ou éteres, sob resfriamento a aquecimento preferencialmente a -20°C a 60°C. [Documento]

[052] S. R. Sandler e W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc. 1991

[053] The Chemical Society of Japan., “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”, Vol. 16, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.)

[054] Na fórmula (I), o composto com uma ligação a L4 pode ser preparado por uma reação de amidação semelhante usando um ácido carboxílico correspondente e compostos amina como matérias-primas. Processo de preparação 2

[055] (Na fórmula, LG1 representa um grupo de saída.)

[056] o composto (I) da presente invenção pode ser obtido a partir de uma reação entre um composto (3) e um composto (4). Aqui, exemplos do grupo de saída incluem grupos halogênio, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi e semelhantes.

[057] Nessa reação, os compostos (3) e (4) são usados em uma quantidade igual, ou um dos compostos usados com uma quantidade em excesso em relação ao outro. Uma mistura desses é agitada geralmente por 0,1 horas a 5 dias sob resfriamento a aquecimento sob refluxo preferencialmente a 0°c a 80°c em um solvente inativo à reação ou sem usar um solvente. Embora não particularmente limitados, exemplos dos solventes usados aqui incluem hidrocarbonetos aromáticos, éteres, hidrocarbonetos halogenados, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etila, acetonitrila, e a mistura desses. É vantajoso realizar a reação na presença de uma base orgânica como trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica como carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou hidróxido de potássio, a fim de executar a reação suavemente. [Documento]

[058] S. R. Sandler e W. Karo, “organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc. 1991

[059] The Chemical Society of Japan., “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”, Vol. 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.) Processo de preparação 3

[060] O composto (I) da presente invenção pode ser obtido a partir de uma reação entre um composto (5) e um composto (6).

[061] Nessa reação, os compostos (5) e (6) são usados em uma quantidade igual, ou um dos compostos usados com uma quantidade em excesso em relação ao outro. Uma mistura desses é agitada geralmente por 0,1 horas a 5 dias sob resfriamento a aquecimento sob refluxo preferencialmente a -78°c a 60°c em um solvente inativo à reação ou sem usar um solvente na presença de uma base. Embora não particularmente limitado, exemplos dos solventes usados aqui incluem hidrocarbonetos aromáticos, éteres, e uma mistura desses. como base, butillítio, lítio diisopropilamida, lítio hexametildisilazida, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, hidreto de diisobutilalumínio ou piridina podem ser usados. Processo de preparação 4

[062](Na fórmula, L3A representa alquileno inferior que é um grupo que forma L3 de Fórmula (I) junto com um grupo metileno adjacente na fórmula (Ia).)

[063] Um composto (Ia) em que n representa 1 e L3 representa -CH2-L3A no composto (I) da presente invenção pode ser obtido a partir de uma reação entre um composto (7) e um composto (8).

[064] Nessa reação, os compostos (7) e (8) são usados em uma quantidade igual, ou um dos compostos usados com uma quantidade em excesso em relação ao outro. Uma mistura desses é agitada geralmente por 0,1 horas a 5 dias de -45°C para aquecimento sob refluxo preferencialmente a 0°C para temperatura ambiente em um solvente inativo à reação na presença de um agente redutor. Embora não particularmente limitado, exemplos dos solventes usados aqui incluem álcoois, éteres, hidrocarbonetos halogenados, e a mistura desses. Exemplos do agente redutor incluem cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, e semelhantes. É preferido realizar a reação na presença de um agente desidratante como peneiras moleculares ou um ácido como ácido acético, ácido clorídrico, ou complexo isopropóxido de titânio(IV) em alguns casos. Dependendo da reação, uma imina é gerada pela condensação dos compostos (7) e (8) e pode ser isolada como um intermediário estável em alguns casos. Neste caso, o composto (Ia) pode ser obtido por uma reação de redução do intermediário imina. Além disso, em vez de tratar os compostos com o agente redutor, é possível realizar a reação em um solvente como metanol, etanol, ou acetato de etila na presença ou ausência de um ácido como ácido acético ou ácido clorídrico usando um catalisador de redução (por exemplo, paládio de carbono ou níquel de Raney). Neste caso, é preferido realizar a reação em uma atmosfera de hidrogênio sob pressão normal a 50 atm, sob resfriamento a aquecimento. [Documento] A.R. Katritzky e R. J. K. Taylor, “Comprehensive Organic Functional Group Transformations II”, Vol. 2, Elsevier Pergamon, 2005

[065] The Chemical Society of Japan., “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)”, Vol. 14, (2005) (MARUZEN Co., Ltd.) Processo de preparação 5

(Na fórmula, LG2 representa um grupo de saída.)

[066] Um composto (Ib) em que n representa 1 e L4 representa 0 no composto (I) da presente invenção pode ser obtido convertendo um composto (10) em um derivado de éster de carbonato (11) e então reagir com um composto amina (9). Exemplos de grupos de saída incluem grupos Cl, imidazolil, fenoxi, e 4-nitrofenoxi.

[067] A primeira etapa é realizada reagindo o composto (10) com um agente de carbonilação em uma quantidade igual ou com um reagente de carbonilação que é usado em uma quantidade em excesso em relação ao composto (10) geralmente por cerca 0,1 horas a 1 dia sob resfriamento a aquecimento preferencialmente a - 20°C a 80°C em um solvente inativo à reação na presença de uma base. Na etapa seguinte, sem interromper a primeira etapa da reação, quantidade equimolar ou quantidade em excesso do composto amina (9) é adicionada à mistura de reação, e essa mistura é agitada por cerca de 0,1 horas a 1 dia sob resfriamento a aquecimento preferencialmente de -20°C a 80°C. Embora não particularmente limitado, exemplos dos solventes usados aqui incluem hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetato de etila, acetonitrila, e uma mistura desses. Exemplos de reagentes de carbonilação incluem difosgene, trifosgene, 1,1’-carbonildiimidazol, 4- nitrofenil cloroformato, e fenil cloroformato. No caso do intermediário fenilcarbonato ser estável, isso pode ser isolado primeiro, e então a reação seguinte pode ser realizada. [Documento]

[068] S. R. Sandler e W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Vol. 2, Academic Press Inc. 1991

[069] Um composto de Fórmula (I) em que n representa 1 e L4 representa -NR0- também pode ser preparado por reação de ureação usando o composto (9) e um composto (HNR0-Y-CO2R2) correspondente ao composto (10) como matérias- primas sob condições semelhantes às descritas acima. Processo de preparação 6

[070] No composto (I) da presente invenção, um composto com um grupo carboxil em uma molécula pode ser preparado através do preparo de um precursor em que o carboxil foi protegido no método descrito acima seguido por desproteção do precursor. Essa reação pode ser realizada com referência ao Greene e Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd edition, John Wiley & Sons Inc, 1999. Processo de preparação do Composto de Partida

(Na fórmula, LG3 representa halogênio.)

[071] Os compostos de partida (1) e (3) nos Processos de preparação 1 e 2 podem ser preparados por uma reação descrita acima. Na descrição acima, a amidação 1 pode ser particularmente realizada por um método usando um agente condensador nas condições do Processo de preparação 1. A amidação 2 pode ser realizada usando as condições semelhantes de um determinado caso do Processo de preparação 1 em que um composto ácido carboxílico é transformado em um derivado reativo, e então o derivado é reagido com um composto amina. A reação de Gewald pode ser realizada com referência ao K. Gewald, “Chem. Ber., 98 (1965), 3571”.

[072] Os compostos de partida dos Processos de preparação 4 a 6 acima mencionados também podem ser preparados pelo processo de preparação acima, de outra forma, em alguns casos, combinando os Processos de preparação 1 e 2. Por exemplo, o composto de partida (7) do Processo de preparação 4 pode ser preparado usando a matéria-prima (3) e R6NH2, sob as condições semelhantes ao Processo de preparação 2.

(Na fórmula, R10 representa um grupo protetor de um grupo carboxil.)

[073] O composto de partida (5) no Processo de preparação 3 pode ser preparado pela reação acima. Na fórmula acima, a amidação 3 pode ser realizada usando as condições do Processo de preparação 1. A desproteção pode ser realizada com referência ao Greene e Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, John Wiley & Sons Inc, 1999. A ciclização pode ser realizada com referência ao I. A. Kharizomenova, “Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1980, vol. 16, 36”.

[074] O composto de Fórmula (I) é isolado e purificado como um composto livre, um sal do mesmo, hidrato, solvato, ou substância polimórfica. O sal do composto de Fórmula (I) pode ser preparado por uma reação de preparação de sal usando um método comum.

[075] O isolamento e a purificação são realizados aplicando operações químicas padrão como extração, cristalização fracionada, e vários tipos de cromatografia de fracionamento.

[076] Vários isômeros podem ser preparados selecionando compostos de partida apropriados, ou podem ser separados usando diferenças em características físico- químicas entre isômeros. Por exemplo, um isômero óptico é obtido por resolução óptica geral de um racemato (por exemplo, cristalização fracionada de sal diastereoisomérico com uma base ou ácido quiral, outro tipo de cromatografia usando uma coluna quiral), ou pode ser preparado a partir de um composto de partida apropriado que é opticamente ativo.

[077] A atividade farmacológica do composto de Fórmula (I) foi confirmada pelo teste a seguir.

[078] Exemplo de teste 1: Ação inibitória contra absorção de 33P-fosfato em célula que expressa NPT-IIb de rato (1)Preparação da célula que expressa NPT-IIb de rato

[079] Uma biblioteca de cDNA de intestino de rato foi usada como um modelo, e ORF NPT-IIb de rato foi clonado em p3xFLAG-CMV-10 por PCR de acordo com o método prescrito. Subsequentemente, células 293 foram transfectadas com o plasmídeo de expressão de NPT-IIb de rato clonado, obtendo assim uma linhagem de célula de expressão estável de NPT-IIb de rato usando G418.

[080] (2) Sistema de avaliação por inibição da absorção de fosfato na célula que expressa NPT-IIb de rato

[081] As células que expressam NPT-IIb de rato foram propagadas em uma placa de 96 poços, seguida por incubação durante a noite. Subsequentemente, o meio de cultura foi removido, a placa foi lavada com tampão A (137 mM N-metil-D- glucamina, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, e 10 mM HEPES (ajustado para pH 7,4 usando HCl)), e então o tampão B (137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 0,1 mM KH2PO4, e 10 mM HEPES (ajustado para pH 7,4 usando KOH)) foi adicionado Posteriormente, um composto com uma concentração de 10 vezes a concentração de avaliação foi preparado por diluição com o tampão B e adicionado ao mesmo. Depois que o resultante foi incubado em uma incubadora de CO2, o tampão B suplementado com 50 μCi/mL de P 33 foi adicionado ao mesmo, e então o resultante foi incubado novamente em uma incubadora de CO2. Após a reação, o tampão foi removido, a placa foi lavada com tampão C (137 mM NaCl, 10 mM Tris/HCl, pH 7,2). Depois disso, MicroScint-20 foi adicionado ao mesmo, e a absorção de 33P foi medida usando TopCount. Uma taxa de inibição foi calculada pela seguinte fórmula.

[082] Taxa de inibição (%) = (1 - (absorção de 33P do poço tratado com produto químico) / (absorção de 33P do poço adicionado com DMSO)) x 100

[083] A Tabela 1 ilustra os exemplos da taxa de inibição (Int. 1) da absorção de 33P-fosfato no NPT-IIb de rato em alguns dos compostos da presente invenção em uma concentração de avaliação de eficácia de droga de 1 μM. Aqui, Ex representa o número de compostos de exemplo descrito mais tarde (o mesmo é aplicável

[084] Exemplo de teste 2: A ação inibitória do aumento na radioatividade do sangue em ratos carregados por via oral com 32P fosfato (ação inibitória da absorção de fosfato)

[085] Ratos Wistar machos (6 a 7 semanas de idade) permaneceram em jejum por 24 horas e então usados como animais experimentais. O composto foi suspenso ou dissolvido com um solvente, e foi usado em uma concentração de 0,6 mg/mL. O composto foi administrado por via oral forçosamente na dose de 3 mg/kg para os animais de um grupo administrado com composto. Aos animais do grupo de controle foram administrados um solvente não contendo composto na dose de 5 mL/kg. Após 5 minutos de administração do composto ou solvente, uma solução de fosfato contendo 32P (8,3 mM NaH2PO4) foi administrada por via oral aos mesmos na dose de 7,2 mL/kg. Após 15 minutos e 30 minutos, o sangue foi tirado do plexo venoso orbital e o soro foi coletado. A radioatividade em 0,1 mL do soro foi medida por um contador de cintilação líquido. A AUC0-30 min calculada a partir das contagens medidas foi considerada como uma quantidade de absorção de fosfato. A taxa de inibição da absorção de fosfato foi determinada a partir do valor da AUC0-30 min de acordo com a fórmula a seguir.

[086] A taxa de inibição da absorção de fosfato (%) = (1 - contagem de absorção de fosfato do grupo administrado com composto / contagem de absorção de fosfato do grupo padrão) x100

[087] A Tabela 2 ilustra exemplos da taxa de inibição (Int. 2) de absorção de fosfato em relação a alguns dos compostos de Fórmula (I). [Tabela 2]

[088] Conforme descrito acima, verificou-se que o composto da presente invenção tem uma ação inibitória da absorção de fosfato mediada por NPT IIb e apresenta ação inibitória da absorção de fosfato no trato intestinal até mesmo in vivo. Consequentemente, o composto de Fórmula (I) pode ser usado para o tratamento e semelhante de hiperfosfatemia e semelhantes.

[089] A composição farmacêutica contendo um ou dois ou mais tipos do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo pode ser preparado usando excipientes geralmente usados na técnica relacionada, ou seja, usando excipientes ou carreadores para medicamentos, por métodos geralmente usados.

[090] A composição pode ser administrada em qualquer forma como administração oral usando um comprimido, uma pílula, uma cápsula, grânulos, pó, ou líquido, e administração parenteral usando uma preparação para injeção como injeção intra-articular, injeção intravenosa, injeção intramuscular e, um supositório, um colírio, uma pomada para olho, um líquido transdérmico, uma pomada, um adesivo transdérmico, um líquido transmucoso, um adesivo transmucoso, ou uma inalação.

[091] Como uma composição sólida para administração oral, um comprimido, pó, grânulos e semelhantes são usados. Nessa composição sólida, um ou dois ou mais tipos de ingredientes ativos são misturados pelo menos um tipo de excipiente inativo. A composição pode conter aditivos inativos, por exemplo, um lubrificante, um agente de desintegração, um estabilizante, e um adjuvante de dissolução, de acordo com métodos comuns. O comprimido ou pílula pode opcionalmente ser revestido com açúcar ou com filme de um material gástrico ou entérico.

[092] Uma composição líquida para administração oral inclui uma emulsão, solução, suspensão, xarope, elixir, ou semelhantes farmaceuticamente aceitáveis, e contém um diluente inativo geralmente usado, por exemplo, água purificada ou etanol. A composição do líquido pode conter um agente auxiliar como um solubilizante, um hidratante, ou uma suspensão, um adoçante, um sabor, um aromático, e um conservante, além do diluente inativo.

[093] A preparação da injeção para administração parenteral contém uma solução aquosa ou não aquosa estéril, uma suspensão, ou uma emulsão. Exemplos da solução aquosa incluem água destilada para injeção e soro fisiológico. Exemplos da solução não aquosa incluem álcoois como etanol. Estas composições podem conter ainda um agente de tonicidade, um conservante, um hidratante, um emulsificante, um dispersante, um estabilizante, ou um solubilizante. Estes são esterilizados por, por exemplo, filtragem em que eles são filtrados através de um filtro de retenção de bactérias, sendo misturado com um germicida, ou por irradiação. Além disso, estes podem ser usados sendo preparados como uma composição sólida estéril e dissolvida ou suspensa em água estéril ou um veículo estéril para injeção antes do uso.

[094] Exemplos de agentes para uso externo incluem uma pomada, um emplastro, um creme, uma geleia, uma cataplasma, um spray, uma loção, colírio, uma pomada oftálmica, e semelhantes. O agente para o uso externo contém substratos de loções e pomadas geralmente usados, uma formulação líquida aquosa ou não aquosa, uma suspensão, emulsão, e semelhantes.

[095] Agentes transmucosos como um agente de inalação e transnasal são usados na forma de um sólido, um líquido ou um semissólido, e pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, um excipiente conhecido, um ajustador de pH, um conservante, um surfactante, um lubrificante, um estabilizador, um espessante ou semelhantes podem ser devidamente adicionado aos mesmos. Para administração, dispositivos apropriados para inalação ou insuflamento podem ser usados. Por exemplo, usando um dispositivo conhecido como uma inalador de dose calibrada ou um atomizador, o composto pode ser administrado sozinho ou administrado como pó de uma mistura formulada ou como uma solução ou suspensão que é uma combinação de o composto com um carreador farmaceuticamente aceitável. Um inalador de pó seco e semelhantes podem ser para administração única ou múltiplas administrações, e pó seco ou cápsulas contendo pó podem ser usados. Alternativamente, o composto pode ser administrado sob a forma de um spray de aerossol pressurizado usando um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás apropriado como um clorofluoroalcano, ou dióxido de carbono.

[096] Geralmente, no caso de administração oral, uma dose diária apropriada é de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg, em termos de peso corporal, preferencialmente 0,1 mg/kg a 30 mg/kg, e mais preferencialmente 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, que é administrado uma vez ou de duas a quatro vezes em doses separadas. No caso de administração intravenosa, uma dose diária apropriada é cerca de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg, em termos de peso corporal, que é administrado uma vez ou várias vezes em doses separadas. Além disso, o agente transmucoso é administrado uma vez uma por dia ou várias vezes em doses separadas em uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg em termos de peso corporal. A dose é apropriadamente determinada caso a caso tendo em consideração os sintomas, idade, sexo, e semelhantes.

[097] A composição farmacêutica da presente invenção contém uma ou mais tipos do composto de Fórmula (I) e um sal do mesmo como ingrediente ativo, em uma quantidade de 0,01% em peso a 100% em peso, e 0,01% em peso a 50% em peso como uma modalidade, mesmo que a quantidade varie com a via de administração, formas farmacêuticas, local de administração, e o tipo de excipiente ou aditivo.

[098] O composto de Fórmula (I) pode ser usado simultaneamente com um agente para tratar ou prevenir diversas doenças consideradas como doenças para que o composto de Fórmula (I) é eficaz. Em uso simultâneo, o composto e o agente podem ser administrados simultaneamente, administrados sequencialmente um por um, ou administrados em um intervalo de tempo desejado. A preparação para administração simultânea pode ser uma droga de combinação ou preparações individuais. [Exemplos]

[099] Doravante, o processo de preparação do composto de Fórmula (I) será descrito em detalhe com base em exemplos, mas a presente invenção não está limitada ao composto descrito nos exemplos a seguir. Além disso, o processo de preparação dos compostos de partida serão mostrados respectivamente em nos exemplos de preparação. O processo de preparação do composto de Fórmula (I) não é limitado aos processos de preparação dos exemplos específicos mostrados abaixo. O composto de Fórmula (I) pode ser preparado combinando esses processos de preparação, ou por um método que é claramente conhecido por um especialista na técnica.

[0100] Além disso, nos exemplos, exemplos de preparação, e tabelas descritos depois, a abreviatura seguinte será usada em alguns casos.

[0101] Pr: número do exemplo de preparação, Ex: número do exemplo, Str: fórmula estrutural (na fórmula estrutural, um composto ao qual “*“ é anexado é um composto quiral em que o átomo de carbono correspondente é o centro quiral; na fórmula em estrutural, se uma determinada ligação de um composto é representada por duas linhas cruzadas, a ligação é uma ligação dupla, e o composto é uma mistura de um isômero E e um isômero Z.), Syn: processo de preparação (o número significa que o composto do exemplo correspondente é preparado em um processo de preparação semelhante ao do composto com o número de exemplo), PSy: método de preparação (o número significa que o composto do exemplo de preparação correspondente é preparado em um processo de preparação semelhante ao do composto com o número do exemplo de preparação; além disso, no caso de os compostos terem mais de um número de exemplo de preparação que são separados por “,”, isso significa que o composto é preparado por um processo de preparação sucessivo semelhante ao dito exemplo de preparação começando da esquerda), Dat: dados físico-químicos, ESI+: um valor de m/z em espectrometria de massa (ionização ESI, (M+H)+ salvo se especificado de outra forma)), ESI-: um valor de m/z em espectrometria de massa (ionização ESI, (M-H)- salvo se especificado de outra forma), EI: um valor de m/z em espectrometria de massa (ionização EI, (M)+ salvo se especificado de outra forma), FAB+: um valor de m/z em espectrometria de massa (ionização FAB, (M+H)+ salvo se especificado de outra forma), FAB-: um valor de m/z em espectrometria de massa (ionização FAB, (M-H)- salvo se especificado de outra forma), APCI/ESI+: um valor de m/z em espectrometria de massa (ionização APCI e ESI são realizadas ao mesmo tempo, (M+H)+ salvo se especificado de outra forma), CI+: um valor de m/z em espectrometria de massa (ionização CI, (M+H)+ salvo se especificado de outra forma), NMR: δ (ppm) dos picos característicos do espectro de 1H NMR medido em DMSO-d6. O espectro de 1H NMR do Exemplo 60 foi medido a 80°C.

[0102] HCl na fórmula estrutural significa que o composto é isolado como um cloridrato.

[0103] Além disso, a concentração mol/L é representada por M por conveniência. Por exemplo, solução aquosa de hidróxido de sódio 1M significa uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/L. Exemplo de Preparação 1

[0104] A uma mistura de 6,2 mL de 2-(metilamino)etanol, 6,48 g de carbonato de hidrogênio de sódio, 60 mL de THF, e 30 mL de água foi adicionada gota a gota 10 mL de cloreto de etilsuccinil durante 30 minutos sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:4), obtendo assim 12,0 g de etil 4-[(2- hidroxietil)(metil)amino]-4-oxobutanoato. Exemplo de Preparação 2

[0105] A uma mistura de 11,9 g de etil 4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-4- oxobutanoato e 120 mL de cloreto de metileno foi adicionado lentamente 26,0 g de Periodinano de Dess-Martin sob resfriamento com gelo, e a mistura aqueceu-se para temperatura ambiente durante 3 horas. Uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio e uma solução de tiossulfato de sódio aquoso foram adicionados a uma mistura de reação, seguido por agitação por 30 minutos em temperatura ambiente. Uma camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno, as camadas aquosas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:4), obtendo assim 4,48 g de etil 4-[metil(2-oxoetil)amino]-4-oxobutanoato. Exemplo de Preparação 3

[0106] Usando 2,55 g de bromidrato de 2-(ciclopropilamino)etanol e 3,54 g de carbonato de hidrogênio de sódio, 0,60 g de etil 4-[ciclopropil(2-hidroxietil)amino]-4- oxobutanoato foi obtido pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 1. Exemplo de Preparação 4

[0107] A uma mistura de 1,0 g de N’-(2,2-dimetoxietil)-N,N-dietiletano-1,2-diamina, 0,84 mL de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, e 10 ml de cloreto de metileno foi adicionado 0,70 mL de cloreto de etilsuccinil sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e água foram adicionados à mesma, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida, obtendo assim 1,2 g como produto oleoso. Uma mistura de 1,2 g dos produtos oleosos obtidos, 12 mL de cloreto de metileno, e 12 mL de ácido trifluoroacético (TFA) foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio e acetato de etila foi adicionada à mesma, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida, obtendo assim 0,78 g de etil 4-{[2-(dietilamino)etil](2-oxoetil)amino}-4-oxobutanoato. Exemplo de Preparação 5

[0108] A uma mistura de 50,1 g de metil 4-[(E)-2-(4-nitrofenil)vinil]benzoato, 600 mL de THF, e 200 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) foi adicionado 10,3 g de 10% paládio de carbono (úmido com 55% H2O), seguido por agitação por 8 horas em temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). O interior do frasco de reação foi purgado com argônio, e então o material insolúvel foi removido por filtração usando celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e 1000 mL de água foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação por 30 minutos em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 44,0 g de metil 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 6

[0109] A uma mistura de 43,9 g de metil 4-[2-(4-aminofenil)etil]benzoato, 22,3 g de ácido cianoacético, e 150 mL de DMF foi adicionado 49,5 g de WSC-cloridrato sob resfriamento com gelo. Após a mistura de reação ser agitada por 24 horas em temperatura ambiente, 450 mL de água foi adicionada à mesma em temperatura ambiente, seguido por agitação por 30 minutos em temperatura ambiente. Subsequentemente, o precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 54,2 g de metil 4-(2-{4-[(cianoacetil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 7

[0110] A uma mistura de 54,0 g de metil 4-(2-{4-[(cianoacetil)amino] fenil}etil)benzoato, 50,0 mL de ciclohexanona, e 300 mL de tolueno foi adicionado gota a gota 15,0 mL de morfolina em temperatura ambiente. A tubo de desidratação tipo Dean-Stark foi conectado ao reator, e a mistura de reação foi agitada por 3 horas com banho de óleo aquecido a 120°C. Subsequentemente, a mistura de reação foi aquecida para refluxo e ainda agitada por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, seguido por concentração sob pressão reduzida. 200 mL de diisopropiléter foi ainda adicionado à mesma, seguido por agitação por 14 horas. O sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 53,2 g de metil 4-[2-(4-{[ciano(ciclohexilidene) acetil]amino}fenil) etil]benzoato. A uma mistura desse sólido, 4,5 g de enxofre e 80 mL de DMF foram adicionados gota a gota 12,0 mL de morfolina em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 50°C. Salmoura saturada foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila, e então a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, seguido por filtração, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. Isopropanol foi adicionado ao resíduo assim obtido, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 43,1 g de metil 4-[2-(4-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 8

[0111] A uma mistura de 6,9 g de metil 4-[2-(4-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 1,5 mL de piridina e 69 mL de cloreto de metileno foi adicionado gota a gota 3,27 g de cloreto 3- (clorometil)benzoil, seguido por agitação por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, etanol foi adicionado à mesma, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 9,27 g de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 9

[0112] A mistura de 8,00 g de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 4,8 mL de pentan-3-amina, 3,5 mL de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, e 80 mL de DMF foi agitada por 13 horas a 80°C. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (2% metanol/clorofórmio), obtendo assim 6,57 g de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(pentan-3- ilamino)metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato. Exemplo de Preparação 10

[0113] Usando 250 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 0,25 mL de N,N’- diisopropiletilenodiamina como matérias-primas, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 9 foi realizada, obtendo assim 220 mg de metil 4-[2-(4-{[(2- {[3-({isopropil[2-(isopropilamino)etil]amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 11

[0114] Usando 1,0 g de tert-butil (2-bromoetil)carbamato, 2,5 mL de pentan-3- amina, e 10 mL de acetonitrila como matérias-primas, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 9 foi realizada, obtendo assim 890 mg de tert-butil [2- (pentan-3-ilamino)etil]carbamato. Exemplo de Preparação 12

[0115] A uma mistura de 240 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert- butoxicarbonil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro- 1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato e 5,0 mL de cloreto de metileno foi adicionado 3,0 mL de TFA sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora na mesma temperatura e então agitação por 5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, clorofórmio e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foram adicionados à mesma, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo assim 210 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-aminoetil)(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 13

[0116] A uma mistura de 210 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-aminoetil)(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato, 0,10 mL de trietilamina, e 10 mL de cloreto de metileno foi adicionado 70 mg de cloreto de etilsuccinil sob resfriamento com gelo, e então a mistura foi agitada por 1 hora na mesma temperatura e então agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, clorofórmio e água foram adicionados a uma mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10% metanol/clorofórmio), obtendo assim 170 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-etoxi-4- oxobutanoil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 14

[0117] A uma mistura de 800 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(pentan-3- ilamino)metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato, 257 mg de tert-butil metil(2-oxoetil)carbamato, 7,5 mg de ácido acético e 16 mL de dicloroetano foi adicionado 372 mg de triacetoxiborohidreto de sódio seguido por agitação por 15 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=2:1), obtendo assim 908 mg de metil 4-(2-{4-[({2- [(3-{[{2-[(tert-butoxicarbonil)(metil)amino]etil}(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 15

[0118] A uma mistura de 250 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2- (metilamino)etil](pentan-3-il)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 0,20 mL de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina e 10 mL de THF sob resfriamento com gelo foi adicionado 70 mg de metil (S)-(-)-2-isocianatopropionato, seguido por agitação por 1 hora na mesma temperatura e então por 2 horas em temperatura ambiente. Acetato de etila e uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio foram adicionados a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10% metanol/clorofórmio), obtendo assim 290 mg metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(4S)-4,7-dimetil-3,6-dioxo-10-(pentan-3-il)-2-oxa- 5,7,10-triazaundecan-11-il]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato. Exemplo de Preparação 16

[0119] A uma mistura de ácido 100 mg de (2R)-4-metoxi-2-metil-4-oxobutanoico e 10 ml de cloreto de metileno foram adicionados 0,10 mL de cloreto de oxalil e 0,020 mL de DMF nesta ordem sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. 5,0 ml da solução de cloreto de metileno foram adicionados a uma mistura de 200 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(metilamino)etil](pentan-3- il)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 0,10 mL de trietilamina, e 5,0 ml de cloreto de metileno sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora na mesma temperatura e então por 4 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, clorofórmio e água foram adicionados à mesma, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10% metanol/clorofórmio), obtendo assim 230 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-{[(2R)-4-metoxi-2-metil-4- oxobutanoil](metil)amino}etil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 17

[0120] A uma mistura de 220 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2- (metilamino)etil](pentan-3-il)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 0,20 mL de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina e 5,0 mL de cloreto de metileno foi adicionado 100 mg de anidrido 2,2-dimetilglutárico sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora na mesma temperatura e então por um dia em temperatura ambiente, e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. 200 mg de carbonato de potássio e 10 mL de DMF foram adicionados ao resíduo obtido, 150 mg de iodeto de metila foram ainda adicionados à mesma sob resfriamento com gelo, e a mistura de reação foi agitada por 1 hora sob resfriamento com gelo e então por um dia em temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionados a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5% metanol/clorofórmio), obtendo assim 260 mg de metil 4-(2- {4-[({2-[(3-{[{2-[(5-metoxi-4,4-dimetil-5-oxopentanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 18

[0121] A uma mistura de 1,0 g de 3-(metilamino)propan-1-ol e 10 mL de metanol foi adicionado 3,0 g de di-tert-butil dicarbonato sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 5 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=3:7), obtendo assim 2,05 g de tert-butil (3-hidroxipropil)metilcarbamato. Exemplo de Preparação 19

[0122] A uma mistura de 1,5 g de 2-(3-bromofenil)etanol, 1,0 g de imidazol e 15 mL de DMF foi adicionado 2,8 g de tert-butil(cloro)difenilsilano sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora na mesma temperatura então por um dia em temperatura ambiente. Dietil éter e água foram adicionados a uma mistura de reação, seguido por extração com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=7:3), obtendo assim 3,27 g de [2-(3- bromofenil)etoxi](tert-butil)difenilsilano. Exemplo de Preparação 20

[0123] A uma mistura de 3,27 g de [2-(3-bromofenil)etoxi](tert-butil)difenilsilano e 50mL de THF foi lentamente adicionado 5,5 mL de butillítio (1,62 M solução de hexano) a -78°C, seguido por agitação por 30 minutos a -78°C. Além disso, dióxido de carbono foi borbulhado na mistura de reação a -78°C, e a temperatura da mesma foi lentamente aumentada para temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura de reação, e a mistura foi neutralizada com 9,0 ml de 1,0 M ácido clorídrico. Acetato de etila foi adicionado à mesma para separar a camada orgânica, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:6), obtendo assim 1,45 g de ácido 3-(2-{[tert-butil(difenil)silil]oxi}etil)benzoico. Exemplo de Preparação 21

[0124] A uma mistura de 480 mg de ácido 3-(2-{[tert-butil(difenil) silil]oxi}etil)benzoico e 10 ml de cloreto de metileno foi adicionado 160 mg de 1- cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora em temperatura ambiente. 10 ml de uma solução de cloreto de metileno contendo 450 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 0,20 mL de piridina foi adicionada a uma mistura de reação sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora sob resfriamento com gelo e então por 4 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e água foram adicionados à mesma, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico 5%, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e salmoura saturada nesta ordem e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1), obtendo assim 830 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[tert- butil(difenil)silil]oxi}etil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 22

[0125] A uma mistura de 830 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-{[tert- butil(difenil)silil]oxi}etil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 10 mL de THF foi adicionado 1,5 mL de fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) (1,0 M solução THF) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 4 horas em temperatura ambiente e então durante a noite a 50°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10% metanol/clorofórmio), obtendo assim 540 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2- hidroxietil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 23

[0126] Usando 250 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(2-hidroxietil)benzoil]amino}- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 450 mg de Periodinano de Dess-Martin, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 2 foi realizada, e então uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 14 foi realizada, obtendo assim 260 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[2-(pentan-3- ilamino)etil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato. Exemplo de Preparação 24

[0127] A mistura de 640 mg de glicolato de metila, 0,60 mL de piridina, e 10 mL de cloreto de metileno foi adicionada para 10 mL de uma solução de cloreto de metileno incluindo 1,44 g de 4-nitrofenil cloroformato em temperatura ambiente, seguido por agitação por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e dietil éter e água foi adicionada ao resíduo e uma camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (usando clorofórmio apenas), obtendo assim 320 mg de metil {[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}acetato. Exemplo de Preparação 25

[0128] A uma mistura de 16,5 g de 1-(4-nitrofenil)etanona, 16,4 g de metil 4- formilbenzoato e 100 mL de etanol foi adicionado gota a gota 4,0 mL de piperidina em temperatura ambiente, seguido por aquecimento sob refluxo por 8 horas. O precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 24,6 g de um produto bruto. O produto bruto foi suspenso em 100 mL de etanol, seguido por aquecimento sob refluxo por 6 horas. O precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 24,0 g de metil 4-[3-(4-nitrofenil)-3-oxoprop-1-en-1-il]benzoato. Exemplo de Preparação 26

[0129] A uma mistura de 5,0 g de metil 4-[3-(4-nitrofenil)-3-oxoprop-1-en-1- il]benzoato e 150 mL de metanol foi adicionado gota a gota 5,0 mL de ácido sulfúrico concentrado sob resfriamento com gelo. Em uma atmosfera de argônio, 500 mg de 10% paládio de carbono foi adicionado a uma mistura de reação. Após o purgamento de hidrogênio (3 atm) ser realizado em temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 24 horas. O material insolúvel foi removido por filtração usando celite, e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada ao resíduo sob resfriamento com gelo para neutralizar o resíduo, e então a extração foi realizada usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e então seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio), obtendo assim 2,9 g de metil 4-[3-(4- aminofenil)propil]benzoato. Exemplo de Preparação 27

[0130] A mistura de 194 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({ciclopropil[2- (metilamino)etil]amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 0,050 mL de ácido (2-metoxietoxi) acético, 84 mg de WSC-cloridrato, e 5,0 mL de DMF foi agitada por 15 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5% metanol/clorofórmio), obtendo assim 200 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-ciclopropil- 8-metil-7-oxo-2,5-dioxa-8,11-diazadodecan-12-il)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro- 1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 28

[0131] Usando 1,4 mL de ácido (2-metoxietoxi) acético e 1,0 g de 3- (metilamino)propan-1-ol como matérias-primas, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 16 foi realizada, obtendo assim 2,19 g de N-(3- hidroxipropil)-2-(2-metoxietoxi)-N-metilacetamida. Exemplo de Preparação 29

[0132] Usando 2,0 g de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 1,0 g de tert-butil [2- (ciclopropilamino)etil]carbamato, 0,76 g de carbonato de potássio, e 40 mL de DMF, 2,5 g de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(tert-butoxicarbonil) amino] etil}(ciclopropil)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato foi obtido pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 9. Exemplo de Preparação 30

[0133] A mistura de 1,0 g de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-aminoetil) (ciclopropil)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato, 0,20 mL de etil bromoacetato, 212 mg de carbonato de potássio, e 20 mL de DMF foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, obtendo assim 140 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(ciclopropil{2-[(2-etoxi-2- oxoetil)amino]etil}amino)metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato. Exemplo de Preparação 31

[0134] Usando 200 mg de tert-butil (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato e 421 mg de Periodinano de Dess-Martin, a reação foi realizada pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 2. Subsequentemente, um produto de reação foi reagido com 300 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(pentan-3- ilmino)metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 14, obtendo assim 350 mg de tert-butil (2S)-2-({[3-({3-[(4-{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il}carbamoil)benzil](pentan-3-il)amino}metil)pirrolidina-1-carboxilato. Exemplo de Preparação 32

[0135] A uma mistura de 200 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(metilamino) etil](pentan-3-il)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 48 mg de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina e 4 mL de dioxano foi adicionado 44 mg de 3,3-dimetildihidrofuran-2,5-diona, seguido por agitação durante a noite a 65°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, obtendo assim 200 mg de ácido 4-[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-2-il}carbamoil)benzil](pentan-3-il)amino}etil)(metil)amino]- 2,2-dimetil-4-oxobutanoico. Exemplo de Preparação 33

[0136] Usando 200 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(metilamino)etil](pentan-3- il)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 60 mg de adipato de monoetila, e 0,10 mL de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina como matérias-primas, e usando 142 mg de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU) como um agente condensador, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 27 foi realizada, obtendo assim 200 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(6-etoxi-6- oxohexanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 34

[0137] Usando 220 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(cloroacetil) (metil)amino]etil} (pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato, 60 mg de cloridrato de etil éster de sarcosina, e 120 mg de carbonato de potássio, 200 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[5,8-dimetil-6,10- dioxo-2-(pentan-3-il)-11-oxa-2,5,8-triazatridec-1-il]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro- 1-benzotiofen-3-il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato foi obtido pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 9. Exemplo de Preparação 35

[0138] Para 4,8 g de tert-butil etil 2,2’-piperazina-1,4-diildiacetato foi adicionado 20 mL de a 4M solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila, seguido por agitação por 2 horas em temperatura ambiente. O material insolúvel gerado foi coletado por filtração, obtendo assim 4,0 g de dicloridrato de [4-(2-etoxi-2-oxoetil)piperazin-1- il]ácido acético. Exemplo de Preparação 36

[0139] Usando 200 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2-(metilamino)etil](pentan-3- il)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 79 mg de metil 3-(bromometil)benzoato, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 30 foi realizada, obtendo assim 220 mg de metil 3-{[(2-{[3-({3-[(4-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-2-il}carbamoil)benzil](pentan-3- il)amino}etil)(metil)amino]metil}benzoato. Exemplo de Preparação 37

[0140] Para 1,0 g de etil 2-(hidroximetil)isonicotinato foi adicionado 3,0 mL de cloreto de tionila, seguido por agitação durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 4,0 mL de pentan-3-amina e 20 mL de DMF foram adicionados ao resíduo obtido, seguido por agitação durante a noite a 70°C. Água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, obtendo assim 1,3 g de etil 2-[(pentan-3-ilamino)metil] isonicotinato. Exemplo de Preparação 38

[0141] A mistura de 1,9 g de etil 2-{[{2-[(4-tert-butoxi-4-oxobutanoil) (metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}isonicotinato, 8,2 mL de a solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M, 8,0 mL de metanol, e 16 mL de THF foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada usando 1,0 M ácido clorídrico, água foi adicionada à mesma, seguido por extração com clorofórmio-metanol. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, obtendo assim 1,5 g de ácido 2-{[{2-[(4-tert-butoxi-4-oxobutanoil)(metil) amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}isonicotínico. Exemplo de Preparação 39

[0142] Para 20 mL de uma solução de dioxano incluindo 2,0 g de 2-bromo-5- nitropiridina foram adicionados 1,58 g de metil 4-etinilbenzoato, 4,1 mL de N- isopropilpropan-2-amina e 281 mg de iodeto de cobre (I), e 504 mg de bis(tri-tert- butilfosfina)paládio(0) foram ainda adicionados à mesma em uma atmosfera de argônio, seguido por agitação por 1 hora em temperatura ambiente. 50 ml de acetato de etila foi adicionado a uma mistura de reação, o material insolúvel precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 2,45 g de metil 4-[(5- nitropiridin-2-il)etinil]benzoato. Exemplo de Preparação 40

[0143] Usando 120 mg de 2-({3-[(ciclopropilamino)metil]benzoil}amino)-N-[4- (piridin-4-ilmetnil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida e 120 mg de etil 5-cloro-5-oxopentanoato, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 13 foi realizada, obtendo assim 105 mg de etil 5-(ciclopropil{3-[(3-{[4- (piridin-4-ilmetil)fenil]carbamoil}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il)carbamoil]benzil}amino)-5-oxopentanoato. Exemplo de Preparação 41

[0144] Usando 300 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(ciclopropilamino) metil]benzoil} amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato, 198 mg de ácido 5-{ciclopropil[3-({3-[(4-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-il}carbamoil)benzil]amino}-3,3-dimetil-5- oxopentanoico foi obtido pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 32. Exemplo de Preparação 42 (1)A uma mistura de 150 mg de metil 4-{3-[4-({[2-({3-[(isopropilamino) metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]propil}benzoato e 3,5 mL de THF foi adicionado 0,045 mL de trietilamina e 28 mg de trifosgeno sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 3 horas em temperatura ambiente. Subsequentemente, 0,080 mL de etil isonipecotato foi adicionado a uma mistura de reação, seguido por agitação por 18 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por agitação por 1 hora em temperatura ambiente, e então a extração foi realizada usando clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de sílica gel (NH sílica gel fabricado por FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD. (sílica gel tipo amina (tratado com aminopropil)), (hexano:acetato de etila=1:1)), obtendo assim 178 mg de etil 1-{isopropil[3-({3-[(4- {3-[4-(metoxicarbonil)fenil]propil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il}carbamoil)benzil]carbamoil}piperidina-4-carboxilato. Exemplo de Preparação 43

[0145] Usando 116 mg de metil 4-{3-[4-({[2-({3-[(isopropilamino) metil]benzoil} amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]carbonil}amino)fenil]propil}benzoato e 50 mg de ácido 6-(metoxicarbonil)piridina-2-ácido como matérias-primas, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 33 foi realizada, obtendo assim 115 mg de metil 6-{isopropil[3-({3-[(4-{3-[4-(metoxicarbonil) fenil]propil}fenil) carbamoil]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-il}carbamoil)benzil]carbamoil}piridina-2- carboxilato. Exemplo de Preparação 44

[0146] Usando 550 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(isopropilamino) metil]benzoil} amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato e 200 mg de ácido 4-(dietoxifosforil)butanoico como matérias-primas, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 27 foi realizada, obtendo assim 600 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(dietoxifosforil) butanoil](isopropil)amino} metil)benzoil} amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato. Exemplo de Preparação 45

[0147] Usando 1,0 g de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 1,8 mL de amônia aquosa 28%, 900 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(aminometil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 9. Exemplo de Preparação 46

[0148] Usando 370 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(cloroacetil)(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino] fenil}etil)benzoato e 400 mg de etil isonipecotato, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 30 foi realizada, obtendo assim 380 mg de etil 1-(2-{[3-({3- [(4-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen- 2-il}carbamoil)benzil](pentan-3-il)amino}-2-oxoetil)piperidina-4-carboxilato. Exemplo de Preparação 47

[0149] A uma mistura de 3,0 g de ácido 3-formilbenzoico e 30 ml de cloreto de metileno foram adicionados 1,7 mL de cloreto de oxalil e 0,020 mL de DMF nesta ordem sob resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resultante e 30 ml de cloreto de metileno foram adicionados a uma mistura de 2,8 mL de 2-(trimetilsilil)etanol, 1,6 mL de piridina, e 30 ml de cloreto de metileno, seguido por agitação por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:1), obtendo assim 3,5 g de 2-(trimetilsilil)etil 3-formilbenzoato. Exemplo de Preparação 48

[0150] Usando 500 mg de 2-(trimetilsilil)etil 3-formilbenzoato e 188 mg de 3- aminopiridina, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 14 foi realizada, obtendo assim 505 mg de 2-(trimetilsilil)etil 3-[(piridin-3-ilamino)metil]benzoato. Exemplo de Preparação 49

[0151] Usando 375 mg de 2-(trimetilsilil)etil 3-{[(5-etoxi-5-oxopentanoil)(piridin-3- il)amino]metil}benzoato e 1,0 mL de 1,0 M TBAF (solução THF), 160 mg de ácido 3- {[(5-etoxi-5-oxopentanoil)(piridin-3-il)amino]metil}benzoico foi obtido pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 22. Exemplo de Preparação 50

[0152] A uma mistura de 8,99 g de tert-butil 2-({3-[(pentan-3- ilamino)metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato e 100 mL de cloreto de metileno foi adicionado 30 mL de TFA, seguido por agitação por 15 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e azeotropia foi realizada usando tolueno. 4,3 mL de cloreto de tionila e 50 mL de tolueno foram adicionados ao resíduo, e 0,10 mL de DMF foi adicionado gota a gota à mesma, seguido por agitação por 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionado à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:2), obtendo assim 7,05 g de 2-{3-[(pentan-3- ilamino)metil]fenil}-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona. Exemplo de Preparação 51

[0153] A uma mistura de 4,81 g de ácido 2,2-dimetil-5-oxo-5-{[3-(4-oxo-5,6,7,8- tetrahidro-4H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)benzil](pentan-3- il)amino}pentanoico e 50 mL de DMF foram adicionados 2,59 g de iodeto de metila e 3,16 g de carbonato de potássio, seguido por agitação por 1 hora em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol, obtendo assim 3,24 g de metil 2,2- dimetil-5-oxo-5-{[3-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4H- [1]benzotieno[2,3-d] [1,3]oxazin-2- il)benzil](pentan-3-il)amino}pentanoato como um sólido branco amarelado. Exemplo de Preparação 52

[0154] Lítio hexametildisilazida (1,0 M in THF) 1,1 mL foi adicionado gota a gota a uma mistura de 200 mg de metil 2,2-dimetil-5-oxo-5-{[3-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazin-2-il)benzil](pentan-3-il)amino}pentanoato, 90 mg de 4-[2-(morfolin-4-il)etil]anilina, e 5,0 mL de THF sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 30 minutos na mesma temperatura. Uma solução aquosa de cloreto de amônia saturada foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1), obtendo assim 164 mg de metil 2,2-dimetil-5-[(3-{[3- ({4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il]carbamoil}benzil)(pentan-3-il)amino]-5-oxopentanoato. Exemplo de Preparação 53

[0155] Um complexo borano-THF (1,08 M solução THF) 23mL foi adicionado gota a gota a uma mistura de 3,02 g de tert-butil 4-[3-(4-nitrofenil)propanoil]piperazina-1- carboxilato e THF 40mL sob resfriamento com gelo em uma atmosfera de argônio, seguido por agitação por 10 minutos em temperatura ambiente, e então aquecimento sob refluxo foi realizada por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada com gelo, e 30 mL de metanol foi adicionado gota a gota à mesma, seguido por agitação por 3 horas a 50°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5% metanol/clorofórmio), obtendo assim 2,78 g de tert-butil 4-[3-(4- nitrofenil)propil]piperazina-1-carboxilato. Exemplo de Preparação 54

[0156] Usando 180 mg de metil 2,2-dimetil-5-oxo-5-[pentan-3-il(3-{[3-({4-[3- (piperazin-1-il)propil]fenil}carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il]carbamoil}benzil)amino]pentanoato e 0,06 mL de uma solução aquosa de formalina 37%, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 14 foi realizada, obtendo assim 152 mg de metil 2,2-dimetil-5-[(3-{[3-({4-[3-(4- metilpiperazin-1-il)propil]fenil}carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il]carbamoil}benzil)(pentan-3-il)amino]-5-oxopentanoato. Exemplo de Preparação 55

[0157] A uma mistura de 680 mg de tert-butil (5-nitropiridin-2-il)acetato e 10 mL de DMF foi adicionado 373 mg de hidreto de sódio (55%, dispersão em parafina líquida) sob resfriamento com gelo em uma atmosfera de argônio, seguido por agitação por 30 minutos em temperatura ambiente. Além disso, 0,62 mL de iodeto de metila foi adicionado gota a gota à mesma sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 5 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de cloreto de amônia saturada foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1), obtendo assim 582 mg de tert-butil 2-metil-2-(5- nitropiridin-2-il)propanoato. Exemplo de Preparação 56

[0158] A uma mistura de 200 mg de N-[4-(benziloxi)fenil]-2-{[3-(morfolin-4- ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida e 6,0 mL de TFA foi adicionado 255 mg de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foram adicionados à mesma, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3% metanol/clorofórmio), obtendo assim 169 mg de N-(4-hidroxifenil)-2-{[3-(morfolin-4- ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida. Exemplo de Preparação 57

[0159] Usando 169 mg de N-(4-hidroxifenil)-2-{[3-(morfolin-4- ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida e 95 mg de metil 4-(bromometil)benzoato, 193 mg de metil 4-[(4-{[(2-{[3-(morfolin-4- ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenoxi)metil]benzoato foi obtido pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 30. Exemplo de Preparação 58

[0160] Usando 610 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{1-[N-(tert-butoxicarbonil)-N- metilglicil]piperidin-4-il}(ciclopropil)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato e 5,0 mL de TFA como matérias- primas, a reação de desproteção semelhante ao Exemplo de Preparação 12 e a reação de amidação semelhante ao Exemplo de Preparação 32 foram realizadas sequencialmente, obtendo assim 240 mg de ácido 4-{[2-(4-{ciclopropil[3-({3-[(4-{2- [4-(metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il}carbamoil)benzil]amino}piperidin-1-il)-2-oxoetil](metil)amino}-4-oxobutanoico. Exemplo de Preparação 59

[0161] Usando 250 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(ciclopropilamino) metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]carbonil}amino) fenil]etil}benzoato e 153 mg de etil 2-cloropirimidina-5-carboxilato como matérias- primas, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 30 foi realizada, obtendo assim 307 mg de etil 2-{ciclopropil[3-({3-[(4-{2-[4-(metoxicarbonil) fenil]etil}fenil)carbamoil}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-il}carbamoil)benzil] amino}pirimidina-5-carboxilato. Exemplo de Preparação 60

[0162] A mistura de 22,2 g de ácido 2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxílico e 230 mL de tolueno foi aquecida a 60°C, e 20 mL de cloreto de tionila foi adicionado à mesma, seguido por agitação por 1 hora a 60°C. O material insolúvel foi coletado por filtração e lavado com tolueno. Uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e acetato de etila foi adicionada ao material coletado por filtração, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com etanol, obtendo assim 18,9 g de 2-[3-(morfolin- 4-ilmetil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona. Exemplo de Preparação 61

[0163] Usando 300 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(ciclopropilamino) metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]carbonil}amino) fenil]etil}benzoato e 289 mg de etil 4-bromobutirato, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 30 foi realizada, obtendo assim 201 mg de metil 4-(2-{4- [({2-[(3-{[ciclopropil(4-etoxi-4-oxobutil)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro- 1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo de Preparação 62

[0164] A uma mistura de 5,27 g de benzil 5-metiltiofeno-2-carboxilato e 100 mL de tetracloreto de carbono foram adicionados 4,18 g de N-bromosuccinimida (NBS) e 142 mg de azobisisobutironitrila (AIBN), seguido por agitação durante a noite a 80°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=7:3), obtendo assim 4,44 g de benzil 5-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato. Exemplo de Preparação 63

[0165] A uma mistura de 2,18 g de benzil 5-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato e 26 mL de tolueno foi adicionado 1,86 g de trifenilfosfina, seguido por agitação durante a noite a 80°C. O material insolúvel foi coletado por filtração, obtendo assim 2,89 g de brometo de ({5-[(benziloxi)carbonil]-2-tienil}metil)(trifenil)fosfônio. Exemplo de Preparação 64

[0166] A mistura de 3,01 g de metil 5-(morfolin-4-ilmetil)tiofeno-2-carboxilato e 30 mL de 6,0 M ácido clorídrico foi submetida para aquecimento sob refluxo durante a noite a 100°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com acetonitrila, obtendo assim 3,05 g de cloridrato de ácido 5- (morfolin-4-ilmetil)tiofeno-2-carboxílico. Exemplo de Preparação 65

[0167] Usando 3,42 g de metil 6-metilpirazina-2-carboxilato e 4,40 g de NBS, uma reação de brominação foi realizada pelo método semelhante ao Exemplo de Preparação 62. Subsequentemente, usando 10 mL de morfolina como amina, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 9 foi realizada, obtendo assim 987 mg de metil 6-(morfolin-4-ilmetil)pirazina-2-carboxilato. Exemplo de Preparação 66

[0168] Usando 1,2 g de tert-butil 4-(4-etoxi-4-oxobutanoil)piperazina-1-carboxilato e 1,0 mL de 4,0 M solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila, uma reação semelhante ao Exemplo de Preparação 35 foi realizada, obtendo assim 900 mg de cloridrato de etil 4-oxo-4-(piperazin-1-il)butanoato. Exemplo de Preparação 67

[0169] A uma mistura de 306 mg de cloridrato de N-ciclopropil-N-[3-({3-[(4-{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il}carbamoil)benzil]glicina e 5,0 mL de diclorometano foram adicionados 0,182 mL de trietilamina, 91 mg de cloridrato de metil N-metilglicinato, 125 mg de WSC-cloridrato e 88 mg de HOBt, seguido por agitação por 15 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e então seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, obtendo assim 152 mg de metil N-ciclopropil-N-[3-({3-[(4-{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il}carbamoil)benzil]glicil-N-metilglicinato. Exemplo de Preparação 68

[0170] Por um método semelhante ao Exemplo de Preparação 37, 197 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2-hidroxietil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato foi reagido com 0,10 mL de cloreto de tionila, e então o resultante foi reagido com 325 mg de etil isonipecotato, obtendo assim 206 mg de etil 1-(2-{[3-({3-[(4-{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il}carbamoil)benzil](pentan-3-il)amino}etil)piperidina-4-carboxilato. Exemplo de Preparação 69

[0171] A uma mistura de 2,88 g de brometo de ({5-[(benziloxi)carbonil]-2- tienil}metil)(trifenil)fosfônio, 823 mg de 4-nitrobenzaldeído e 30 mL de THF foi adicionado gota a gota 1,0 mL de a 5,0 M solução de metóxido de sódio/metanol, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com 1,0 M ácido clorídrico, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, e salmoura saturada e então seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=4:6). 10 mL de metanol e 10 mL de THF foram adicionados ao resíduo obtido, e 98 mg de 10% paládio de carbono foi adicionado à mesma sob fluxo de argônio, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada usando celite, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1), obtendo assim 765 mg de metil 5-[2-(4-aminofenil)etil]tiofeno-2- carboxilato.

[0172] Os compostos dos Exemplos de Preparação 70 a 315 mostrados na tabela a seguir foram preparados de maneira semelhante aos Exemplos de Preparação 1 a 69. A tabela a seguir mostra a estrutura, dados físico-químicos, e processo de preparação dos compostos dos exemplos de preparação. Exemplo 1

[0173] A uma mistura de 1,00 g de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(pentan-3- ilamino)metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato, 1,00 g de triacetoxiborohidreto de sódio, 0,50 mL de ácido acético e 20 mL de cloreto de metileno foi adicionado 473 mg de etil 4- [metil(2-oxoetil)amino]-4-oxobutanoato, seguido por agitação por 1 hora em temperatura ambiente. 498 mg de triacetoxiborohidreto de sódio e 237 mg de etil 4-[metil(2-oxoetil)amino]-4-oxobutanoato foram ainda adicionados a uma mistura de reação, seguido por agitação por 2 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etila), obtendo assim 1,19 g de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-etoxi-4- oxobutanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo 2

[0174] A mistura de 1,18 g de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-etoxi-4- oxobutanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato, 5,0 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M, e 24 mL de etanol foi submetida para aquecimento sob refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e 4 mL de ácido clorídrico 1,0 M foi adicionado à mesma. Então, 600 mg de ácido lactobiônico foi adicionado à mesma para neutralizar a mistura, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10% metanol/clorofórmio) para gerar 1,10 g de um produto. 3,0 mL de acetonitrila e 0,40 mL de ácido clorídrico 1,0 M foram adicionados a 300 mg desse produto, e a mistura de reação foi purificada por coluna de cromatografia ODS (50% acetonitrila/0,01 M ácido clorídrico), seguido por liofilização, obtendo assim 253 mg de cloridrato de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3- carboxipropanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil) benzoico. Exemplo 2A

[0175] A uma mistura de 100 mg de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3- carboxipropanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico que foi obtido pela purificação cromatográfica conforme descrito no Exemplo 2, 3,0 mL de etanol, 1,5 mL de água e 0,26 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M foi adicionado gota a gota 1,3 mL de uma solução aquosa de cloreto de magnésio 0,1 M. A mistura de reação foi agitada durante a noite com aquecimento sob refluxo, e então o sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 89 mg de a hidrato de magnésio 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-carboxilatopropanoil) (metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato como o cristal. ESI+:781. Exemplo 3

[0176] A mistura de 100 mg de metil {[(4-nitrofenoxi)carbonil]oxi}acetato e 5,0 mL de THF foi adicionada a uma mistura de 180 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[2- (metilamino)etil](pentan-3-il)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 0,15 mL de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina, e 5,0 mL de THF sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foram adicionados ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, água, e salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de sílica gel (hexano:clorofórmio=4:6), obtendo assim 204 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[7-metil-3,6-dioxo-10-(pentan-3-il)-2,5-dioxa- 7,10-diazaundecan-11-il]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato. Exemplo 4

[0177] A uma mistura de 203 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[7-metil-3,6-dioxo-10- (pentan-3-il)-2,5-dioxa-7,10-diazaundecan-11-il]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato, 4,0 mL de metanol e 4,0 mL de THF foi adicionado 1,5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M em temperatura ambiente, seguido por agitação por 14 horas a 60°C. 1,5 mL de ácido clorídrico 1,0 M foi adicionado a uma mistura de reação sob resfriamento com gelo, seguido por concentração sob pressão reduzida. Um solvente misto (metanol/clorofórmio=15/85) foi adicionado ao resíduo, o material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (15% metanol/clorofórmio). Um solvente misto (acetonitrila/água=90/10) foi adicionado ao produto obtido, 0,5 mL de ácido clorídrico 1,0 M foi adicionado à mesma sob resfriamento com gelo, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à liofilização, obtendo assim 186 mg de cloridrato de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2- {[(carboximetoxi)carbonil](metil)amino}etil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico. Exemplo 4A

[0178] A uma mistura de 100 mg de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2- {[(carboximetoxi)carbonil](metil)amino}etil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico que foi obtido pela purificação cromatográfica conforme descrito no Exemplo 4 e 0,5 mL de etanol foi adicionado 0,26 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M em temperatura ambiente, seguido por agitação por 15 minutos a 80°C. 1,3 mL de a solução aquosa de cloreto de magnésio 0,1 M foi adicionado gota a gota a uma mistura de reação, e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos com aquecimento sob refluxo. 0,49 mL de água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por aquecimento sob refluxo por 1 hora adicional. 1,5 mL de etanol foi adicionado a uma mistura de reação, seguido por agitação por 1 hora adicional com aquecimento sob refluxo, e então a mistura foi resfriada para temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 105 mg de a hidrato de magnésio 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(2- {[(carboxilatometoxi)carbonil](metil)amino}etil)(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato como o cristal. ESI+: 783. Exemplo 5

[0179] A mistura de 195 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-ciclopropil-8-metil-7-oxo- 2,5-dioxa-8,11-diazadodecan-12-il)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen- 3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato, 1,0 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M, e 5,0 mL de metanol foi agitada por 15 horas a 60°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, 1,0 mL de ácido clorídrico 1,0 M foi adicionado ao resíduo, e a extração foi realizada usando clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10% metanol/clorofórmio). O material tipo espuma obtido foi dissolvido em 5,0 mL de acetato de etila, e 0,13 mL de 4,0 M solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila foi adicionado à mesma sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 2 horas em temperatura ambiente. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila, seguido por secagem sob pressão reduzida, obtendo assim 108 mg de cloridrato de ácido 4-[2-(4-{[(2-{[3-(11-ciclopropil-8-metil-7-oxo- 2,5-dioxa-8,11-diazadodecan-12-il)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen- 3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoico. Exemplo 6

[0180] A mistura de 140 mg de metil 4-{2-[4-({[2-({3-[(ciclopropil{2-[(2-etoxi-2- oxoetil)amino]etil}amino)metil]benzoil}amino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il]carbonil}amino)fenil]etil}benzoato, 1,0 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0M, 1,0 mL de metanol, e 2,0 mL de THF foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A uma mistura de reação foi adicionado 1,0 mL de 1,0 M ácido clorídrico. O sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 113 mg de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(carboximetil) amino]etil}(ciclopropil) amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico. Exemplo 7

[0181] Usando 160 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-({ciclopropil[2- (metilamino)etil]amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 70 mg de metil 3-(bromometil)benzoato como matérias-primas, alquilação semelhante ao Exemplo de Preparação 30 e hidrólise semelhante ao Exemplo 2 foram sequencialmente realizadas, obtendo assim 69 mg de dicloridrato de ácido 3-{[{2-[(3-{[3-({4-[2-(4-carboxifenil) etil]fenil}carbamoil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il]carbamoil}benzil)(ciclopropil)amino]etil}(metil)amino]metil}. Exemplo 8

[0182] Usando 320 mg de metil 4-(2-{5-[({2-[(2-{[{2-[(4-tert-butoxi-4- oxobutanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}isonicotinoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]piridin-2-il}etil)benzoato como matéria- prima, a remoção de um grupo tert-butil com 3,0 mL de TFA sob condições semelhantes ao Exemplo 10 conforme descrito depois, e a hidrólise semelhante ao Exemplo 2 foram realizadas, obtendo assim 279 mg de tricloridrato de ácido 4-(2- {5-[({2-[(2-{[{2-[(3-carboxipropanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3- il)amino]metil}isonicotinoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]piridin-2-il}etil)benzoico. Exemplo 9

[0183] A mistura de 180 mg de ácido 4-[2-(4-{[(2-{[3-({[4-(dietoxifosforil)butanoil] (isopropil)amino}metil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil] amino} fenil)etil]benzoico, 0,040 mL de bromotrimetilsilano, e 3,6 mL de clorofórmio foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, obtendo assim 42 mg de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{4- [etoxi(hidroxi)fosforil]butanoil}(isopropil)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico Exemplo 10

[0184] A mistura de 675 mg de metil 5-[{3-[(3-{[6-(1-tert-butoxi-2-metil-1- oxopropan-2-il)piridin-3-il]carbamoil}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il)carbamoil]benzil}(pentan-3-il)amino]-2,2-dimetil-5-oxopentanoato, 10 mL de cloreto de metileno, e 1,3 mL de TFA foi agitada 15 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio foi adicionada ao resíduo, seguido por extração usando acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (10% metanol/clorofórmio), obtendo assim 550 mg de ácido 2- {5-[({2-[(3-{[(5-metoxi-4,4-dimetil-5-oxopentanoil)(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]piridin-2-il}-2-metilpropanoico. Exemplo 11

[0185] A uma mistura de 410 mg de ácido 2-{5-[({2-[(3-{[(5-metoxi-4,4-dimetil-5- oxopentanoil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]piridin-2-il}-2-metilpropanoico, 75 mg de 4- metilmorfolina e 10 mL de THF foi adicionado 0,089 mL de cloroformato de isobutila sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e então o filtrado foi resfriado com gelo. 65 mg de borohidreto de sódio e 1,0 mL de água foram adicionados à mesma, seguido por agitação por 10 minutos em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de cloreto de amônia saturada foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:2), obtendo assim 155 mg de metil 5-[{3-[(3- {[6-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)piridin-3-il]carbamoil}-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-2-il)carbamoil]benzil}(pentan-3-il)amino]-2,2-dimetil-5-oxopentanoato. Exemplo 12

[0186] A mistura de 150 mg de ácido 4-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)benzoil]amino}- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}benzoico, 57 mg de N,N-dietil-p- fenilenediamina, 61 mg de WSC-cloridrato, 42 mg de HOBt, e 1,5 mL de cloreto de metileno foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. Água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de sílica gel (2% metanol/clorofórmio), obtendo assim um material oleoso. Metanol e 4,0 M solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila foram adicionados a esse material, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com acetato de etila, obtendo assim 85 mg de N-(4-{[4- (dietilamino)fenil]carbamoil}fenil)-2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida dicloridrato. Exemplo 13

[0187] Usando 340 mg de 2-[(3-{[ciclopropil(piperidin-4-il)amino] metil}benzoil)amino]-N-[4-(dietilamino)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida e 99 mg de etil bromoacetato, a reação foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo de Preparação 30, obtendo assim 310 mg de etil [4- (ciclopropil{3-[(3-{[4-(dietilamino)fenil]carbamoil}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il)carbamoil]benzil}amino)piperidin-1-il]acetato. Exemplo 14

[0188] Usando 1,71 g de tert-butil 3-(hidroximetil)-4-[3-({3-[(4-{2-[4- (metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il}carbamoil)benzil]piperazina-1-carboxilato e 17 mL de TFA, a reação foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo de Preparação 12, obtendo assim 1,38 g de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[2-(hidroximetil)piperazin-1-il]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato. Exemplo 15

[0189] A uma mistura de 200 mg de 2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-N-[4- (dietilamino)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida e 8 mL de DMF foi adicionado 1,0 mL de morfolina, seguido por agitação por 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol:solução aquosa de amônia=50:1:0,1). O resíduo obtido foi dissolvido em uma solução misturada de acetato de etila e etanol (4:1), e 1,0 mL de 4,0 M solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila foi ainda adicionado à mesma. O sólido precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 183 mg de N-[4-(dietilamino)fenil]-2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida dicloridrato. Exemplo 16

[0190] Usando 400 mg de 2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-N-[4-(piridin-4- ilmetil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida e 819 mg de etil 4- (ciclopropilamino)ciclohexanocarboxilato, a alquilação semelhante ao Exemplo de Preparação 30 foi realizada, e então hidrólise foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo 5, obtendo assim 261 mg de dicloridrato de ácido 4- (ciclopropil{3-[(3-{[4-(piridin-4-ilmetil)fenil]carbamoil}-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-2-il)carbamoil]benzil}amino)ciclohexano carboxílico. Exemplo 17

[0191] A uma mistura de 350 mg de 2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro- 4H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 150 mg de 2-N,2-N-dietilpirimidina-2,5- diamina e 5,0 mL de THF foi adicionado gota a gota 1,0 mL de lítio hexametildisilazida (1,0 M em THF) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 hora na mesma temperatura. Uma solução aquosa de cloreto de amônia saturada foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca com sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol/clorofórmio). Acetato de etila e 0,5 mL de 4,0 M solução de cloreto de hidrogênio/acetato de etila foram sequencialmente adicionadas ao resíduo, seguido por agitação por 30 minutos em temperatura ambiente. O material insolúvel foi coletado por filtração, obtendo assim 174 mg de N-[2-(dietilamino)pirimidin-5-il]-2- {[3-(morfolin-4-ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3- carboxamida dicloridrato. Exemplo 18

[0192] Usando 250 mg de metil 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{cis-4- [(benziloxi)carbonil]ciclohexil}(isopropil)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato e 10 mg de 10% paládio de carbono, redução de hidrogênio catalítica foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo de Preparação 5, obtendo assim 88 mg de ácido cis-4- {isopropil[3-({3-[(4-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}fenil)carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidro- 1-benzotiofen-2-il}carbamoil)benzil]amino}ciclohexano carboxílico. Exemplo 19

[0193] Usando 5,34 g de 2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-N-[4-(dietilamino)fenil]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida e 13,1 g de 1-[4- (ciclopropilamino)piperidin-1-il]etanona como matérias-primas, a reação foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo de Preparação 29, obtendo assim 5,37 g de 2-[(3-{[(1-acetilpiperidin-4-il) (ciclopropil)amino]metil}benzoil) amino]-N-[4-(dietilamino)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida. Exemplo 20

[0194] Usando 23 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 19 mg de metil [(1- etilpropil)amino]acetato como matérias-primas, a alquilação foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo de Preparação 30, e então hidrólise foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo 6, obtendo assim 6,7 mg de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(carboximetil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico. Exemplo 21

[0195] Usando 250 mg de 2-amino-N-[4-(piridin-4-ilmetil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida e 244 mg de ácido 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-furoico como matérias-primas, uma reação de condensação foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo de Preparação 16, obtendo assim 307 mg de 2-{[5- (morfolin-4-ilmetil)-2-furoyl]amino}-N-[4-(piridin-4-ilmetil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofeno-3-carboxamida dicloridrato. Exemplo 22

[0196] A mistura de 0,07 mL de lítio hexametildisilazida (1,0M in THF) e 0,2 mL de THF foi adicionada a uma mistura de 11,5 mg de 2-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona, 4,9 mg de 5-ciclopropil- 1,3,4-tiadiazol-2-amina, e 0,8 mL de THF, seguido por agitação durante a noite em temperatura ambiente. Clorofórmio e uma solução aquosa de cloreto de amônia saturada foram adicionados a uma mistura de reação, e a camada orgânica foi separada. Após o solvente ser removido sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi purificado, obtendo assim 11,4 mg de N-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-{[3- (morfolin-4-ilmetil)benzoil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxamida. Exemplo 67A

[0197] A uma mistura de 90 mg de cloridrato de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4- carboxi-4-metilpentanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico e 0,5 mL de etanol foi adicionado 0,32 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M em temperatura ambiente, seguido por agitação por 5 minutos em temperatura ambiente. 1,1 mL de uma solução aquosa de cloreto de magnésio 0,1 M foi adicionado gota a gota a uma mistura de reação a 80°C, e então 0,38 mL de água foi adicionada à mesma, seguido por agitação novamente por 30 minutos a 80°C. 0,4 mL de EtOH foi adicionado a uma mistura de reação, seguido por agitação novamente por 14 horas a 80°C. 0,9 mL de água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por agitação por 1 hora adicional a 80°C. 1,8 mL de água foram ainda adicionados a uma mistura de reação, seguido por agitação novamente por 2 horas a 80°C. Após a mistura de reação ser resfriada para temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 86 mg de um hidrato de magnésio 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-carboxilato-4- metilpentanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato como o cristal. ESI+:823 Exemplo 109A

[0198] A uma mistura de 80 mg de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-carboxi-4- metilpentanoil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico e 0,4 mL de etanol foi adicionado 0,21 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M em temperatura ambiente, seguido por agitação por 5 minutos em temperatura ambiente. 1,0 mL de uma solução aquosa de cloreto de magnésio 0,1 M foi adicionado gota a gota a uma mistura de reação a 80°C, e então 0,39 mL de água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por agitação novamente por 30 minutos a 80°C. 0,4 mL de etanol foi adicionado a uma mistura de reação, seguido por agitação novamente por 30 minutos a 80°C. 0,8 mL de água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por agitação por 14 horas a 80°C, e então 0,8 mL de água foi ainda adicionado à mesma, seguido por agitação novamente por 2 horas a 80°C. Após a mistura de reação ser resfriada para temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 74 mg de um hidrato de magnésio 4-(2-{4- [({2-[(3-{[(4-carboxilato-4-metilpentanoil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato como o cristal. ESI-:764. Exemplo 121A

[0199] A uma mistura de 80 mg de ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-carboxi-3,3- dimetilbutanoil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico e 0,4 mL de etanol foi adicionado 0,21 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M em temperatura ambiente, seguido por agitação por 5 minutos em temperatura ambiente. 1,0 mL de uma solução aquosa de cloreto de magnésio 0,1 M foi adicionado gota a gota a uma mistura de reação a 80°C, e então 0,39 mL de água foi adicionada à mesma, seguido por agitação novamente por 30 minutos a 80°C. 0,4 mL de etanol foi adicionado a uma mistura de reação, seguido por agitação novamente por 30 minutos a 80°C. 0,8 mL de água foi adicionada a uma mistura de reação, seguido por agitação por 14 horas a 80°C, e então 0,8 mL de água foi ainda adicionado à mesma, seguido por agitação novamente por 2 horas a 80°C. Após a mistura de reação ser resfriada para temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração, obtendo assim 77 mg de um hidrato de magnésio 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4- carboxilato-3,3-dimetilbutanoil)(pentan-3-il)amino] metil}benzoil) amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato como o cristal. ESI- :764. Exemplo 148

[0200] Usando 29 mg de metil 4-[2-(4-{[(2-{[3-(clorometil)benzoil]amino}-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}fenil)etil]benzoato e 30 mg de cloridrato de metil 3-(aminometil)benzoato como matérias-primas, a aminação foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo de Preparação 30, subsequentemente alquilação com MP-Triacetoxiborohidreto (Biotage) foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo 1, e então hidrólise foi realizada sob condições semelhantes ao Exemplo 6, obtendo assim 15 mg de ácido 3-{[(3-{[3-({4-[2-(4- carboxifenil)etil]fenil}carbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2- il]carbamoil}benzil)(isopropil)amino]metil}benzoico.

[0201] Os compostos dos Exemplos 23 a 246 mostrados na tabela a seguir foram preparados de forma semelhante aos Exemplos 1 a 22. As tabelas a seguir mostram a estrutura, dados físico-químicos, e processo de preparação dos compostos dos exemplos.

Aplicabilidade Industrial O composto de Fórmula (I) e um sal do mesmo tem uma ação inibitória de NPT- IIb, e pode ser usado como agente para prevenir e/ou tratar hiperfosfatemia, insuficiência renal, ou anormalidade no metabolismo ósseo causado por insuficiência renal.

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), ou um sal deste, ou hidrato deste:

em que: X1 representa CH2 ou O, k representa 1, 2, ou 3, R3 representa H ou alquil inferior, X2 representa CH ou N, L1 representa alquileno inferior, R1 representa H ou alquil inferior, X3 representa CH ou N, L2 representa alquileno inferior, R5 representa H ou alquil inferior, R6 representa H, alquil inferior, alquil inferior substituído com um a dois de - OR0, -C(O)-alquil inferior, -S(O)m-alquil inferior, -alquileno inferior-N(alquil inferior)2, - R00-heterociclo, -R00-fenil, ou -R00-cicloalquil, em que o heterociclo, fenil e cicloalquil podem ser substituídos com um a dois alquil inferior ou C(O)-alquil inferior, e -R00 pode ser substituído com um -OR0, R00 representa uma ligação ou alquileno inferior, R0 representa H ou alquil inferior, m representa 0, 1, ou 2, L3 representa alquileno inferior, n representa 0 ou 1, R4 representa H, alquil inferior, -alquileno inferior-COO-R0, -alquileno inferior- OR0, -alquileno inferior-NHR0, -alquileno inferior-N(alquil inferior)2, ou cicloalquil, L4 representa uma ligação, O, ou -NR0-, Y representa -R00-heterociclo monocíclico-R00-, -R00-fenil-R00-, -alquileno inferior-NR0-alquileno inferior-, alquileno inferior-O-alquileno inferior-, ou alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo hidroxil, e, R2 representa H ou alquil inferior.

2. Composto ou um sal deste ou hidrato deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula (I), R6 representa alquil inferior ou cicloalquil.

3. Composto ou um sal deste ou hidrato deste, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula (I), n representa 1, e R4 representa H, alquil inferior, ou alquileno inferior-OR0.

4. Composto ou um sal deste ou hidrato deste, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula (I), Y representa alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo hidroxil.

5. Composto ou um sal deste ou hidrato deste, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula (I), X1 representa CH2, e k representa 1.

6. Composto ou um sal deste ou hidrato deste, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que na Fórmula (I), ambos os X2 e X3 representam CH.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-carboxipropanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-{[(carboximetoxi)carbonil](metil)amino}etil)(pentan- 3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(4-carboxi-4- metilpentanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{3-[(3-carboxipropanoil)(metil)amino]propil}(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-carboxipropanoil)(2- metoxietil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-carboxi-4-metilpentanoil)(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, e ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[(4-carboxi-3,3-dimetilbutanoil)(pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ou um sal deste, ou hidrato deste.

8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: o composto ou um sal deste ou hidrato deste, como definido na reivindicação 7; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que é para tratar ou prevenir hiperfosfatemia.

10. Uso do composto ou um sal deste ou hidrato deste, como definido na reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir hiperfosfatemia.

11. Composto ou um sal deste ou hidrato deste, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é para prevenir ou tratar hiperfosfatemia.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3- carboxipropanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ou um sal deste, ou hidrato deste.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3- carboxilatopropanoil)(metil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7- tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato de magnésio, ou hidrato deste.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2- {[(carboximetoxi)carbonil](metil)amino}etil)(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ou um sal deste, ou hidrato deste.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é ácido 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2-[(3-carboxipropanoil)(2- metoxietil)amino]etil}(pentan-3-il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1- benzotiofen-3-il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoico, ou um sal deste ou hidrato deste.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto é 4-(2-{4-[({2-[(3-{[{2- {[(carboxilatometoxi)carbonil](metil)amino}etil) (pentan-3- il)amino]metil}benzoil)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3- il}carbonil)amino]fenil}etil)benzoato de magnésio, ou hidrato deste.