詳細說明
以下的說明闡述例示的組成物和方法、參數及類似者。然而,應瞭解的是此等說明並非用作對本發明範圍的限制,而是提供對例示的實施態樣之說明。
在美國專利第8,486,941號中揭示之JAK抑制劑CYT-0387,N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺具有以下結構:
CYT-0387之二鹽酸鹽無水型式揭示於PCT申請案WO2012/071612中。CYT-0387二鹽酸鹽無水型式具有以下結構:
。
CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I(型式IV)之XRPD、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析(TGA)及動態蒸氣吸附(DVS)分別顯示於圖1、2、3及4中。
本發明提供其他新穎型式的CYT-387:單鹽酸鹽無水型式I(型式I)、二鹽酸鹽單水合物型式II(型式II)及單鹽酸鹽無水型式III(型式III)。
如本文所使用之術語〝型式I〞或〝CYT-0387型式I〞係指CYT-0387單鹽酸鹽無水型式I;術語〝型式II〞或〝CYT-0387型式II〞係指CYT-0387二鹽酸鹽水合物、CYT-0387二鹽酸鹽單水合物或CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II;且術語〝型式III〞或〝CYT-0387型式III〞係指CYT-0387單鹽酸鹽無水型式III;且術語〝型式IV〞或〝CYT-0387型式IV〞係指CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I。
在一個實施態樣中,型式I或CYT-0387型式I係以圖6中所示之XRPD、圖9中之DSC或圖12中之TGA特徵化。在一個實施態樣中,型式I或CYT-0387型式I具有的XRPD圖案具有在約13.5°、20.9°、26.1°、26.6°和28.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ之波峰。
在一些實施態樣中,型式II或CYT-0387型式II係以圖5中所示之XRPD、圖8中之DSC、圖11中之TGA或圖14中之DVS特徵化。在一個實施態樣中,型式II或CYT-0387型式II具有的XRPD圖案具有在約7.7°、19.3°、24.0°、25.7°和29.6° 2± 0.2° 2-θ之波峰。
在其他的實施態樣中,型式III或CYT-0387型式III係以圖7中所示之XRPD、圖10中之DSC或圖13中之TGA特徵化。在一個實施態樣中,型式III或CYT-0387型式III具有的XRPD圖案具有在約12.7°、14.6°、17.8°、19.7°和23.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ之波峰。
在某種實施態樣中,型式IV或CYT-0387型式IV係以圖1中所示之XRPD、圖2中之DSC或圖3中之TGA特徵化。在一個實施態樣中,型式IV或CYT-0387型式IV具有的XRPD圖案具有在約5.5°、10.1°、14.9°、25.1°和26.6° 2-θ ± 0.2° 2-θ之波峰。
本發明的結果發現CYT-0387二鹽酸鹽單水合物(型式II)在某些條件下具有比CYT-387之其他鹽或型式更增加的穩定性。本文所述之結果亦發現CYT-387型式II之此等性質使其更適合於發展或採用至各種合成或方法。在一個實施態樣中,CYT-387型式II適用於錠劑樣式的醫藥組成物中。本文所述之研究亦顯示錠劑調配物展現類似於該等膠囊調配物的生物利用率性質。在某些實施態樣中,包含相當於200毫克CYT-0387游離鹼之量的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II之錠劑提供類似於包含相當於300毫克CYT-0387游離鹼之量的CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I之膠囊的生物利用率。
本發明的結果指出CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I暴露於濕氣時具有吸濕性且物理不穩定性。下文所述之結果亦指出CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II在適合於製造及/或儲存的條件下為熱力穩定型式之二鹽酸鹽。另外,本發明說明沒食子酸丙酯(自由基清除劑氧化劑)的使用有效抑制或防止CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II在水溶液或錠劑調配物中的氧化降解。而且,結果示意CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II與CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I及CYT-0387游離鹼相比而展現增加的生物利用率。
在又另一實施態樣中,本發明亦提供非晶型N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)二鹽酸鹽單水合物。在額外的實施態樣中,本發明亦提供非晶型N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)單鹽酸鹽無水物及非晶型N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)單鹽酸鹽無水物。在另一實施態樣中,本發明亦提供非晶型N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)二鹽酸鹽及非晶型N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)單鹽酸鹽。
在特別的實施態樣中,N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)二鹽酸鹽單水合物型式II係呈晶型。
在另外的實施態樣中,
N
-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)單鹽酸鹽無水型式I係呈晶型。
在某些實施態樣中,
N
-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)單鹽酸鹽無水型式III係呈晶型。
在一個實施態樣中,晶型係以X-射線粉末繞射圖案(XRPD)所測定之晶格間平面間距特徵化。XRPD之繞射圖通常係以波峰強度相對於波峰位置(亦即以角度計之繞射角2θ(two-theta))繪製之圖形呈示。強度時常以具有下列縮寫的括號給出:非常強=vst;強=st;中等=m;弱=w;及非常弱=vw。給出之XRPD的特徵波峰可根據波峰位置及彼之相對強度選出,合宜地區分此結晶結構與其他結構。
那些熟習本技術領域者應承認以相同的化合物所給出之晶型的XRPD波峰位置及/或強度之測量將在誤差範圍內變化。2θ角度值容許適當的誤差範圍。誤差範圍通常係以〝±〞表示。例如,約〝8.7±0.3〞之2θ度代表從約8.7+0.3(亦即約9.0)至約8.7-0.3(亦即約8.4)之範圍。取決於樣品製備技術、應用於儀器的校準技術、人為操作變數等等,那些熟習本技術領域者應承認適當的XRPD誤差範圍可為±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1、±0.05或更小。在本發明的某些實施態樣中,XRPD誤差範圍為±0.2。
用於XRPD分析之方法及設備的額外細節說明於實施例章節中。
CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I、CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II、CYT-0387單鹽酸鹽無水型式I及CYT-0387單鹽酸鹽無水型式III的XRPD波峰可見於以下表1中。
如本文所使用之以下用字、片語及符號通常意欲具有如下文所闡述之意義,除了使用其之上下文另有其他指示以外。
本文以〝約〞述及之值或參數包括(且說明)關於該值或參數本身的實施態樣。例如,述及之〝約X〞的說明包括〝X〞的說明。在某些實施態樣中,術語〝約〞包括指出量±10%。在其他的實施態樣中,術語〝約〞包括指出量±5%。在某些其他的實施態樣中,術語〝約〞包括指出量±1%。而且,單數形式〝a〞及〝the〞包括複數個指示物,除非在上下文另有其他明確的規定。因此,例如述及之〝化合物〞包括複數個此等化合物,及述及之〝檢定(assay)〞包括述及之一或多個那些熟習本技術領域者已知的檢定及其同等物。
〝醫藥上可接受〞或〝生理上可接受〞係指有用於製備適合於獸醫或人類醫藥用途的醫藥組成物之化合物、鹽、組成物、劑型及其他材料。
〝醫藥上可接受之鹽〞或〝生理上可接受之鹽”係指保留基礎化合物之生物有效性及性質且不為生物及其他方面不希望的醫藥化合物之鹽。有酸加成鹽及鹼加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製得。有用於與基礎化合物反應以形成醫藥上可接受之鹽(分別為酸加成鹽或鹼加成鹽)的酸及鹼為熟習本技術領域者已知。同樣地,自基礎化合物製備醫藥上可接受之鹽的方法(根據揭示內容)為熟習本技術領域者已知且揭示於例如Berge等人之Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1及其他來源中。若本文所述之化合物係以酸加成鹽獲得,則游離鹼可藉由將酸鹽溶液鹼化而獲得。相反地,若產物為游離鹼,則加成鹽(特別為醫藥上可接受之加成鹽)可藉由將游離鹼溶解在適合的有機溶劑中且以酸處理溶液而製得,該製造係依照自鹼化合物製備酸加成鹽之習知技術。〝治療(Treatment或treating)〞為獲得有益或所欲結果(包括臨床結果)之途徑。有益或所欲臨床結果可包括下列中之一或多者:a)抑制疾病或病況(例如,減少由疾病或病況所引起的一或多種症狀,及/或減低疾病或病況的程度);b)減緩或遏阻與疾病或病況相關聯的一或多個臨床症狀的發展(例如,穩定疾病或病況、預防或延緩疾病或病況的惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況的擴散(例如,轉移));及/或c)減輕疾病,亦即引起臨床症狀消退(例如,改善疾病狀態、提供疾病或病況的部分或全部緩解、增強另一藥劑的效果、延遲疾病的進展、增加生活品質、及/或延長存活期)。
本文所述之化合物中的1至n個附接至碳原子的氫原子可經氘原子或D置換,其中n為分子中的氫原子數目。已知氘原子是氫原子的非放射性同位素。此等化合物可增加抗代謝性,且因此在投予哺乳動物時可用於增加本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、前藥或溶劑合物的半衰期。參見例如Foster之“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527(1984)。此等化合物係以本技術中熟知的方法合成,例如藉由使用其中一或多個氫原子經氘置換之起始材料。在一些實施態樣中,本文所述之化合物為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II、CYT-0387單鹽酸鹽無水型式I、CYT-0387單鹽酸鹽無水型式III、CYT-0387二鹽酸鹽無水型式IV、化合物3、化合物4、化合物8、化合物10、化合物12和化合物13。
〝預防(Prevention或preventing)〞意指引起疾病或病況的臨床症候尚未發展的疾病或病況的任何治療。在一些實施態樣中,可將化合物投予具有疾病或病況風險或具有家族病史之受試者(包括人類)。
術語〝受試者〞或〝病患〞係指已為或將為治療、觀察或實驗目標之動物,諸如哺乳動物(包括人類)。本文所述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施態樣中,受試者為哺乳動物。在一個實施態樣中,受試者為人類。〝需要其之人類〞係指可能患有或疑似患有能自某些治療得利的疾病或病況之人類;例如以根據本發明的化合物治療。術語〝需要其之受試者〞或〝需要其之病患〞係指可能患有、被診斷出患有或疑似患有能自本文所述之治療得利的疾病、病症或病況之受試者或病患。在某些實施態樣中,受試者或病患(i)未曾接受任何治療(亦即未經處理),(ii)接受過既往治療,但是沒有反應或未顯出改進,或(iii)治療後復發或有抗性(亦即難治的)。例如,病患可能接受過以鉑為主之化療法或含吉西他濱(gemcitabine)之治療。額外的實例包括可能以鉑為主之化療法或含吉西他濱之治療後復發或難以該等治療之病患。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、前藥或溶劑合物的術語〝治療有效量〞意指當投予受試者時足以實現治療之量,以提供治療效益,諸如改善症狀或減緩疾病進展。治療有效量可取決於欲治療之受試者和疾病或病況、受試者的體重和年齡、疾病或病況的嚴重性及投予模式而改變,其可由一般或熟習本技術領域者輕易地決定。在一個實施態樣中,本文所述之化合物的治療有效量為100毫克、150毫克、200毫克、250毫克或300毫克。
術語〝抑制〞表示降低生物活性或過程的基準活性。
醫藥組成物及投予
本文所提供之化合物通常以醫藥組成物形式投予。因此,本文亦提供醫藥組成物,其含有本文所揭示之任一式的化合物中之一或多者或其醫藥上可接受之鹽、異構物、前藥或溶劑合物及一或多種選自載劑、佐劑和賦形劑的醫藥上可接受之媒劑。適合的醫藥上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑和填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透增進劑、溶解劑和佐劑。此等組成物係以醫藥技術中熟知的方式製備。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed.(1985);及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed.(G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)。如本文所使用之〝溶劑合物〞係藉由溶劑與化合物的交互作用而形成。亦提供本文所述之任一式的化合物之鹽的溶劑合物。亦提供任一式的化合物之水合物。而且,〝前藥〞在醫藥領域中被定義為藥物的無生物活性衍生物,其在投予人體時,根據一些化學或酵素路徑而轉換成生物活性母體藥物。
醫藥組成物可以單一次或多次劑量投予。醫藥組成物可以各種方法投予,包括例如直腸、頰內、鼻內及透皮途徑。在某些實施態樣中,醫藥組成物可經動脈內注射、經靜脈內、經腹膜內、非經腸、經肌肉內、經皮下、經口、局部或作為吸入劑投予。在一些實施態樣中,醫藥組成物係經口投予。
一種投予模式為非經腸,例如藉由注射。可併入本文所述之醫藥組成物而以注射投予之型式包括例如具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油,以及酏劑、甘露醇、右旋糖,或無菌水溶液及類似的醫藥媒劑之水性或油懸浮液或乳液。
經口投予可為投予本文所述之化合物的另一途徑。投予可經由例如膠囊或包腸衣錠劑。在製造包括至少一種本文所述之任一式的化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物的醫藥組成物時,通常將活性成分以賦形劑稀釋及/或密封在呈膠囊、藥囊、紙或其他容器的此等載劑內。當賦形劑用作為稀釋劑時,其可呈固體、半固體或液體材料形式,其充當為活性成分的媒劑、載劑或介質。因此,組成物可呈錠劑、藥丸、粉劑、菱形錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性材料的軟膏、軟和硬明膠膠囊、無菌注射溶液及無菌包裝粉劑。
可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有任一上式的化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥或溶劑合物的均勻混合物之固體預調配組成物,以製備固體組成物,諸如錠劑。當述及為均勻的該等預調配組成物時,則活性成分可平均地分散於整個組成物中,使得組成物可輕易地細分成平均有效的單位劑型,諸如錠劑、藥丸及膠囊。
可將本文所述之化合物的錠劑或藥丸包膜或以其他方式化合以提供給予延長作用的優點或免於胃的酸環境之劑型。例如,錠劑或藥丸可包括內劑量及外劑量組份,後者係呈覆蓋前者之封套形式。可將該兩種組份以用於抵抗在胃中崩散且允許內組份完整進入十二指腸或延緩釋出之腸溶層分離。可以各種材料用於此等腸溶層或包膜,此等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和纖維素乙酸酯之材料的混合物。
本文所述之式的化合物對任何特定受試者之特定劑量值將取決於許多因素而改變:包括所使用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投予時間、投予途徑和排出率、藥物組合、及正接受治療之受試者中的特定疾病之嚴重性。例如,劑量可以每公斤受試者體重計多少毫克該等式之化合物來表示(毫克/公斤)。介於約0.01與200毫克/公斤之間可為適當的劑量。在一些實施態樣中,約0.01與150毫克/公斤之間可為適當的劑量。在其他的實施態樣中,介於0.05與100毫克/公斤之間可為適當的劑量。當在身形各異的受試者之間調整劑量時,則以根據受試者體重之標準化特別有用,諸如發生在對孩童及成年人二者用藥時,或發生在以非人類受試者(諸如狗)的有效劑量轉換成適合於人類受試者的劑量時。
本發明化合物或其組成物可使用任何適合的上述模式每天投予一、二、三或四次。以根據本文所述之任一式的化合物投予或治療亦可以持續數天;例如一個治療週期一般持續治療至少7天、14天或28天。通常已知治療週期,且在治療週期之間時常與約1至28天,一般為約7天或約14天之休息期交替。在其他的實施態樣中,亦可以連續的治療週期。
在一些實施態樣中,本文所揭示之型式或其組成物係使用醫藥上可接受之載劑調配成經口投予。調配成經口投予之醫藥組成物可呈錠劑、藥丸、膠囊、扁囊劑、糖衣錠、菱形錠、液體、凝膠、糖漿、漿液、酏劑、懸浮液或粉劑形式。
醫藥上可接受之載劑
術語〝載劑〞係指與化合物一起投予之稀釋劑或填充劑、崩散劑、沉澱抑制劑、界面活性劑、助滑劑、黏合劑、潤滑劑、抗氧化劑及其他賦形劑和媒劑。載劑通常於本文中及亦於E. W. Martin之“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中說明。載劑的實例包括但不限於單硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥基二十八烷基羥基硬脂酸酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、乳糖單水合物、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮、二氧化矽、膠態二氧化矽、矽酮、矽酮黏著劑4102和矽酮乳液。然而,應瞭解選用於本發明所提供之醫藥組成物的載劑及此等載劑在組成物中的量可取決於調配方法而改變(例如,乾式造粒調配法、固體分散調配法)。
術語〝稀釋劑〞或〝填充劑〞通常係指在遞輸之前用於稀釋關注之化合物的物質。稀釋劑亦可用於穩定化合物。稀釋劑的實例可包括澱粉、醣、雙醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、磷酸二鈣、可壓縮糖、無水磷酸氫鈣、甘露醇、和磷酸三鈣。
術語〝崩散劑〞通常係指在添加至固體製劑時有助於製劑投予後分解或崩散且允許活性成分儘可能有效地釋出而能使活性成分快速溶解的物質。崩散劑的實例可包括玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、微晶纖維素、經改質之玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、聚維酮、預膠凝化澱粉和藻酸。
術語〝沉澱抑制劑〞通常係指防止或抑制活性劑沉澱的物質。沉澱抑制劑的一個實例包括羥丙基甲基纖維素。
術語〝界面活性劑〞通常係指降低兩個液體之間或液體與固體之間的表面張力之化合物。界面活性劑的實例包括泊洛沙姆和月桂基硫酸鈉。
術語〝助滑劑〞通常係指在錠劑及膠囊調配物中用於改進錠劑壓縮期間的流動性質及產生抗結塊效應的物質。助滑劑的實例可包括膠態二氧化矽、滑石、發煙矽石、澱粉、澱粉衍生物和膨土。
術語〝黏合劑〞通常係指任何醫藥上可接受之膜,其可用於使載劑的活性與惰性成分黏合在一起以維持內聚及離散部分。黏合劑的實例可包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、乙基纖維素、明膠和聚乙二醇。
術語〝潤滑劑〞通常係指添加至粉劑摻合物以防止壓緊之粉體在製錠或膠囊化製程中黏附至設備的物質。潤滑劑可助於錠劑自模具脫出且可改進粉劑流動。潤滑劑的實例可包括硬脂酸鎂、硬脂酸、矽石、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂醯反丁烯二酸鈉或滑石;及溶解劑,諸如脂肪酸,包括月桂酸、油酸及C
8
/C
10
脂肪酸。
術語〝抗氧化劑〞通常係指抑制其他物質氧化的物質。在本發明的某些實施態樣中,將抗氧化劑添加至醫藥組成物中。抗氧化劑的實例可包括乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、硫甘油、硫代羥乙酸、生育酚(維生素E)、D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素E TPGS)和沒食子酸丙酯。在某種實施態樣中,抗氧化劑為沒食子酸丙酯。在一個實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II及選自由下列所組成之群組的抗氧化劑:丁基化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和沒食子酸丙酯。在某種實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II及抗氧化劑,其中抗氧化劑為沒食子酸丙酯。
抗氧化劑(anti-oxidant或antioxidant)可以足以防止、抑制及/或減低活性成分(諸如CYT-0387型式II)降解之量存在。以實例方式說明,抗氧化劑可以約0.001%、約0.002%、約0.005%、約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.5%、或約1%之量存在。在一個實施態樣中,醫藥組成物包含約0.001%、約0.01%、約0.1%、約0.2%、約0.5%、或約1%之量的沒食子酸丙酯。在一些實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II及約0.2%之沒食子酸丙酯。
在某些態樣中,其提供包含至少一種活性劑(包括例如CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)及(a)-(e)中之一或多者的醫藥組成物:a)至少一種稀釋劑;b)至少一種崩散劑;c)至少一種助滑劑;d)至少一種潤滑劑;及e)至少一種抗氧化劑。
在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少一種或至少兩種稀釋劑。在某些實施態樣中,醫藥組成物包含一或兩種稀釋劑。在某些實施態樣中,稀釋劑係選自由下列所組成之群組:甘露醇、微晶纖維素、乳糖、右旋糖、蔗糖、ludiflash、F-melt、advantose、GalenIQ或彼之任何混合物。在一個實施態樣中,稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素或彼之混合物。
在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少一種崩散劑。在某些實施態樣中,醫藥組成物包含一種崩散劑。在特別的實施態樣中,崩散劑為乙醇酸澱粉鈉。在一個實施態樣中,崩散劑為交聯羧甲基纖維素鈉。在另一實施態樣中,崩散劑為交聯聚維酮。
在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少一種助滑劑。在某些實施態樣中,醫藥組成物包含一種助滑劑。在一個實施態樣中,助滑劑為膠態二氧化矽。
在一些實施態樣中,醫藥組成物包含至少一種潤滑劑。在某些實施態樣中,醫藥組成物包含一種潤滑劑。在一個實施態樣中,潤滑劑為硬脂酸鎂。
在特別的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II、至少一種稀釋劑、至少一種崩散劑、至少一種助滑劑、至少一種潤滑劑及至少一種抗氧化劑。在另外的實施態樣中,至少一種稀釋劑為微晶纖維素,至少一種崩散劑為乙醇酸澱粉鈉,至少一種助滑劑為膠態二氧化矽,至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂,及至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。在又另外的實施態樣中,至少一種稀釋劑為乳糖,至少一種崩散劑為乙醇酸澱粉鈉,至少一種助滑劑為膠態二氧化矽,至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂,及至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。
在其他的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II、至少兩種稀釋劑、至少一種崩散劑、至少一種助滑劑、至少一種潤滑劑及至少一種抗氧化劑。在又其他的實施態樣中,至少兩種稀釋劑為微晶纖維素和乳糖,至少一種崩散劑為乙醇酸澱粉鈉,至少一種助滑劑為膠態二氧化矽,至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂,及至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。
在某些實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約80%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在另外的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約85%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在又另外的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約90%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在又另外的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約95%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在特別的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約97%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在其他的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約98%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在又其他的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約99%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在又其他的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約99.5%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。在特別的實施態樣中,醫藥組成物包含CYT-0387,其中至少約99.9%為CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。
應瞭解醫藥組成物包含本文詳述之醫藥上可接受之載劑,該等如同醫藥上可接受之載劑中之各者或每一組合係具體且個別列示。
單位劑型
在一些實施態樣中,如本文所述之醫藥組成物經調配成單位劑型。術語〝單位劑型〞係指適合於受試者(例如,人類受試者及其他哺乳動物)之單一次劑量的物理離散單元,各單元含有經計算與適合的醫藥載劑締結而產生所欲療效之活性材料的預定量。
在另外的實施態樣中,本發明關於包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II之單位劑型。在一些實施態樣中,單位劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當於從約10毫克至約1000毫克,約10毫克至約800毫克,約10毫克至約700毫克,約10毫克至約500毫克,約10毫克至約400毫克,約10毫克至約300毫克,約10毫克至約250毫克,約10毫克至約200毫克,約10毫克至約150毫克,約10毫克至約100毫克,約10毫克至約50毫克,約50毫克至約1000毫克,約50毫克至約800毫克,約50毫克至約700毫克,約50毫克至約500毫克,約50毫克至約400毫克,約50毫克至約300毫克,約50毫克至約250毫克,約50毫克至約200毫克,約50毫克至約150毫克,約50毫克至約100毫克,約100毫克至約1000毫克,約100毫克至約800毫克,約100毫克至約700毫克,約100毫克至約500毫克,約100毫克至約400毫克,約100毫克至約300毫克,約100毫克至約250毫克,約100毫克至約200毫克,約150毫克至約300毫克,約150毫克至約250毫克,約150毫克至約200毫克,約200毫克至約300毫克,約200毫克至約250毫克,或約200毫克至約300毫克CYT-0387游離鹼。
在額外的實施態樣中,劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約100毫克CYT-0387游離鹼,約150毫克CYT-0387游離鹼,200毫克CYT-0387游離鹼,約250毫克CYT-0387游離鹼,300毫克CYT-0387游離鹼,約400毫克CYT-0387游離鹼,或約500毫克CYT-0387游離鹼。在某些實施態樣中,單位劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約50毫克CYT-0387游離鹼。在其他的實施態樣中,單位劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約100毫克CYT-0387游離鹼。在又其他的實施態樣中,單位劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約150毫克CYT-0387游離鹼。在又其他的實施態樣中,劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約200毫克CYT-0387游離鹼。在特別的實施態樣中,劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約250毫克CYT-0387游離鹼。在另外的實施態樣中,劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約300毫克CYT-0387游離鹼。在又另外的實施態樣中,劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約400毫克CYT-0387游離鹼。在又另外的實施態樣中,劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約500毫克CYT-0387游離鹼。在其他的實施態樣中,醫藥組成物為錠劑,該劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II,其量相當約300毫克CYT-0387游離鹼。
在另外的實施態樣中,本發明關於包含相當200毫克游離鹼N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺之量的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II之劑型,其提供實質上類似於包含等於300毫克游離鹼
N
-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺之量的CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I之劑型的藥物動力學形貌。
在本發明的某些實施態樣中,單位劑型包含至少一種醫藥上可接受之載劑。在其他的實施態樣中,單位劑型包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II、至少兩種稀釋劑、至少一種崩散劑、至少一種助滑劑、至少一種潤滑劑及至少一種抗氧化劑。在又另外的實施態樣中,單位劑型包含約36%至44%之CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II、約44%至58%之稀釋劑、約4%至8%之崩散劑、約0.25%至0.75%之助滑劑、約1.2%至1.8%之潤滑劑及約0.1%至0.5%之抗氧化劑。在又其他的實施態樣中,至少兩種稀釋劑為微晶纖維素和乳糖,至少一種崩散劑為乙醇酸澱粉鈉,至少一種助滑劑為膠態二氧化矽,至少一種潤滑劑為硬脂酸鎂,及至少一種抗氧化劑為沒食子酸丙酯。在又另外的實施態樣中,單位劑型包含約36%至44%之CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II、約30%至38%之微晶纖維素、約14%至20%之乳糖、約4%至8%之乙醇酸澱粉鈉、約0.25%至0.75%之膠態二氧化矽、約1.2%至1.8%之硬脂酸鎂及約0.1%至0.5%之沒食子酸丙酯。
醫藥組成物之製造
本文所述之醫藥組成物可使用任何習知的方法製造,諸如但不限於混合、溶解、造粒、製糖錠、拌勻、乳化、膠囊化、包埋、熔融旋壓、噴霧乾燥或凍乾法。
熟習本技術領域者可察知以習知的調配物製備錠劑之適合的方法及技術。用於製備壓縮成錠劑之粉末的例示方法及技術包括乾式造粒或濕式造粒。乾式造粒通常係指不使用液體溶液來形成顆粒之方法,而濕式造粒通常係指添加液體至粉末來造粒之方法。
套組
本文亦提供套組,其包括本發明該等式的化合物或醫藥上可接受之鹽、異構物、前藥或溶劑合物及適合的包裝。在一個實施態樣中,套組另外包括用法說明。在一個態樣中,套組包括本文所述之該等式的化合物或醫藥上可接受之鹽、異構物、前藥或溶劑合物及化合物的治療指示(包括本文所述之疾病或病況)之標籤及/或用法說明。
本文亦提供製品,其包括本文所述之任一式的化合物或醫藥上可接受之鹽、異構物、前藥或溶劑合物於適合的容器中。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器和靜脈輸注袋。
治療方法
本發明的CYT-0387型式可用於治療與激酶相關聯的疾病,包括與JAK激酶相關聯的疾病,諸如免疫性及發炎性疾病,包括器官移植;包括癌症和骨髓增生性疾病之過度增生性疾病;病毒疾病;代謝性疾病;及血管性疾病。
除了靈長類動物(諸如人類)以外,各種其他的哺乳動物可使用本發明的化合物、組成物及方法治療。例如,哺乳動物包括但不限於牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、天竺鼠、大鼠或其他牛、羊、馬、犬、貓、齧齒目或鼠種類。然而,本發明亦可實行於其他種類中,諸如鳥種類(例如,雞)。
應瞭解術語〝投予〞意指提供本發明化合物給需要治療之受試者。
術語〝治療(treating或treatment)〞係指獲得所欲藥理及/或生理效果。效果在完全或部分預防疾病方面可具有預防性及/或在部分或完全治癒疾病方面可具有治療性及/或可歸因於疾病的反效果。治療可涵蓋哺乳動物中的任何疾病治療,且包括:預防在可能易患有疾病但尚未診斷出患有該疾病之受試者中發生疾病;抑制疾病,亦即遏阻其發展;或減輕疾病,亦即引起疾病消退。治療劑可在疾病開始之前、期間或之後投予。特別關注正發病的治療,其中以治療穩定或減低病患的非所欲臨床症狀。可測得數月至數年的預期之無進展存活時間,其係取決於包括下列的預後因子:復發次數、疾病階段及其他因子。延長的存活期包括而不限於至少1個月、約至少2個月、約至少3個月、約至少4個月、約至少6個月、約至少1年、約至少2年、約至少3年或更長。亦可測得數月至數年的總存活期。病患的症狀可維持不變或可能降低。
術語〝有效量〞係指可有效地引出所欲生物或醫學反應的量,包括當投予受試者以治療疾病時足以達到此等疾病治療的化合物量。有效量將取決於化合物、疾病和其嚴重性、及欲治療之受試者的年齡、體重等等而改變。有效量可包括在範圍內的量。
術語〝與激酶相關聯的疾病〞係指直接或間接由異常的激酶活性(特別為JAK活性)所引起或加劇及/或由抑制該等激酶素中之一或多者而減緩的病症或病症等。
在較佳的實施態樣中,與激酶相關聯的疾病狀態涉及JAK激酶、JAK1、JAK2、JAK3或TYK2中之一或多者。在特別佳的實施態樣中,疾病涉及JAK2激酶。此等疾病包括但不限於那些以下表中所列示者。
術語〝免疫性及發炎性疾病”係指免疫性、發炎性或自體免疫性疾病,包括但不限於類風濕性關節炎、多關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風、氣喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、發炎性腸病、急躁性腸症候群、黏液性結腸炎、潰瘍性結腸炎、潰破結腸炎(diabrotic colitis)、克隆(Crohn)氏病、自體免疫性甲狀腺病症、胃炎、食管炎、肝炎、胰腺炎、腎炎、牛皮癬、濕疹、尋常性痤瘡、皮膚炎、蕁麻疹、多發性硬化症、阿茲海默氏病、運動神經元病(葛雷克(Lou Gehrig)氏症)、佩吉特(Paget)氏病、膿毒病、結膜炎、鼻黏膜炎、慢性關節風濕病、全身性發炎反應症候群(SIRS)、多發性肌炎、皮肌炎(DM)、Polaritis nodoa(PN)、混合性結締組織病症(MCTD)、休格倫氏症候群、克魯宗(Crouzon)症候群、軟骨發育不全、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、血管炎、軟骨發育不全症(thanatophoric dysplasia)、胰島素抗性、I型糖尿病和糖尿病的併發症、及代謝性症候群。
術語〝過度增生性疾病〞包括癌症及骨髓增生性疾病狀態,諸如細胞增生性疾病狀態,包括但不限於:心臟:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤),黏液瘤,橫紋肌瘤,纖維瘤,脂肪瘤和畸胎瘤;肺:支氣管上皮癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌),肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨性錯構瘤(chondromatous hanlartoma)、間皮瘤;胃腸:食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤);胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤),胰(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤(vipoma));小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西(Karposi)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤);大腸(腺癌、小管腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤);泌尿生殖道:腎(腺癌、威姆(Wilm)氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、類腺癌瘤(adenomatoid tumor)、脂肪瘤);肝:肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤;骨:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因(Ewing)氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨外生骨疣(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細胞腫瘤;神經系統:顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、多形性膠質胚細胞瘤、少枝神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤;婦科:子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤]、顆粒-卵泡膜細胞瘤、塞萊二氏(SertoliLeydig)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤[胚胎性橫紋肌肉瘤])、輸卵管(癌瘤);血液:血(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴胚細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚:惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良胎記痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬;腎上腺:神經胚細胞瘤;及骨髓增生性疾病,諸如真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維變性、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、病因不明之骨髓化生(AMM)(亦稱為原發性骨髓纖維變性(IMF))、慢性骨髓性白血病(CML)、全身性肥大細胞增多症(SM)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)、骨髓增生不良症候群(MDS)和全身性肥胖細胞病(SMCD)。在某種實施態樣中,骨髓纖維變性疾病係選自真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維變性、血小板增多症和原發性血小板增多症(ET)。在一個實施態樣中,本發明的醫藥組成物可適合於治療骨髓增生性疾病,其中骨髓纖維變性疾病係選自真性紅血球增多症(PV)、原發性骨髓纖維變性、血小板增多症和原發性血小板增多症(ET)。在一些實施態樣中,本發明的醫藥組成物可適合於治療原發性骨髓纖維變性。
術語〝血管性疾病〞係指包括但不限於下列之疾病:心血管疾病、高血壓、肥大、高膽固醇血症、高脂血症、血栓形成性疾病、中風、雷諾(Raynaud)氏現象、POEMS症候群、心絞痛、局部缺血、偏頭痛、末梢動脈疾病、心臟衰竭、再狹窄症、動脈粥樣硬化症、左心室肥大、心肌梗塞、局部缺血性疾病(心臟、腎、肝和腦)及肺動脈高血壓。
對於JAK2選擇性抑制劑較佳的疾病包括免疫性及發炎性疾病,諸如自體免疫性疾病,例如異位性皮膚炎、氣喘、類風濕性關節炎、克隆氏疾病、牛皮癬、克魯宗症候群、軟骨發育不全、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結締組織疾病、血管炎、軟骨發育不全症和糖尿病;過度增生性病症,諸如癌症,例如***癌、結腸癌、乳癌、肝癌(諸如肝細胞瘤)、肺癌、頭和頸癌(諸如神經膠質瘤)、皮膚癌(諸如轉移性黑色素瘤)、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤和骨髓增生性疾病,諸如真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維變性、血小板增多症,原發性血小板增多症(ET)、病因不明之骨髓化生(AMM)(亦稱為原發性骨髓纖維變性(IMF))和慢性骨髓性白血病(CML);及血管性疾病,諸如高血壓、肥大、中風、雷諾氏現象、POEMS症候群、心絞痛,局部缺血,偏頭痛,末梢動脈疾病,心臟衰竭,再狹窄症,動脈粥樣硬化症和肺動脈高血壓。
在其他的實施態樣中,疾病為固體腫瘤。以實例方式說明,固體腫瘤包括但不限於胰臟癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、***癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、腎臟癌、胃臟癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、頭和頸癌、黑色素瘤、神經內分泌癌、CNS癌(例如,神經胚細胞瘤)、腦腫瘤(例如,神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、成人多形惡性神經膠質瘤和成人退行性星狀細胞瘤)、骨癌或軟組織肉瘤。在一些實施態樣中,固體腫瘤為非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、CNS癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎臟癌、胰臟癌、***癌或乳癌。在特別的實施態樣中,固體腫瘤為非小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌或乳癌。在另外的實施態樣中,固體腫瘤為非小細胞肺癌。在一個實施態樣中,固體腫瘤為轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施態樣中,固體腫瘤為未以EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)處理的表皮生長因子受體(EGFR)-突變之轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。以實例方式說明,EGFR突變可為EGFR exon 19缺失或exon 21(L858R)取代突變。在某種實施態樣中,固體腫瘤為轉移性kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突變之非小細胞肺癌(NSCLC)。在又另外的實施態樣中,固體腫瘤為結腸癌。在又另外的實施態樣中,固體腫瘤為胰臟癌。在又其他的實施態樣中,固體腫瘤為轉移性胰管腺癌。在甚至另外的實施態樣中,固體腫瘤為乳癌。
在本發明另外的方法中,CYT-0387或其型式(包括CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)被用於維持或升高經歷貧血或血紅素衰減之受試者中的血紅素值。貧血受試者具有比同年齡及同性別之健康的受試者之正常值更低的內源性血紅素值。現已完整建立在醫學規範中的可接受或〝正常〞值。當男性成人的血紅素值低於約13.0g/dL時,則明顯為貧血;當非懷孕的女性成人的血紅素值低於約12.0g/dL時,則明顯為不足。血紅素值的測量係使用完整建立的技術進行。當血紅素值低於約8.0g/dL時,則明顯為嚴重貧血的病況。
在使用時,將CYT-0387以有效維持或升高受試者中的血紅素值之量投予貧血受試者。投予藥物因此具有抑制治療之受試者的血紅素值進一步下降的最低效果。更希望投予藥物具有增加受試者的血紅素值的效果。
可以CYT-0387治療獲利的貧血受試者包括曾接受或正接受化療法或放射療法的受試者,諸如癌症受試者。已知各種廣泛的化療劑具有降低功能性紅血球細胞的後果。成為CYT-0387治療候選者的受試者亦為那些受血液病症(包括導致紅血球細胞數下降或與其相關聯的血液癌症)所苦的受試者。在實施態樣中,欲治療之受試者為患有與諸如骨髓增生不良症候群之血液病況相關聯或由其所引起之貧血的受試者。骨髓增生不良症候群(MDS)為用於說明以無效的造血作用導致血細胞減少症及高細胞性骨髓(hypercellular bone marrow)為特徵之疾病群組。MDS傳統上被認為是’白血病前期’的同義詞,因為增加轉變成急性骨髓性白血病(AML)的風險。進展成AML及血細胞減少症之臨床後果為MDS中的發病率及致死率之主因。MDS的衰弱症狀包括疲勞、蒼白、感染及出血。貧血、中性粒細胞減少症及血小板減少症亦為MDS常見的表現。在其他的實施態樣中,欲治療的受試者為患有與其他血液病況相關聯或由其所引起之貧血的受試者,諸如與影響紅血球細胞及類似者的其他惡性血液病、再生不能性貧血、慢性疾病的貧血相關聯的貧血。慢性疾病的貧血係與下列疾病相關聯:諸如某些癌症,包括淋巴瘤和霍金生氏病;自體免疫性疾病,諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、發炎性腸疾病和風濕性多發性肌痛症;長期感染,諸如尿道感染、HIV和骨髓炎;心臟衰竭;及慢性腎疾病。另外,患有與增加破壞、縮短紅血球存活及脾阻斷相關聯的病況所引起之貧血的病患亦可自CYT-0387治療獲利。受該等病況所苦之病患因此可經治療而改進彼等的血紅素衰減或缺乏狀態。
在某些實施態樣中,欲治療之受試者為經歷地中海貧血之貧血受試者。在其他的實施態樣中,欲治療之受試者為除了經歷地中海貧血之受試者以外的受試者。
在實施態樣中,將本發明的CYT-0387型式(諸如 CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)投予經診斷有骨髓增生性疾病之受試者,諸如骨髓增生性贅瘤,從而改進疾病預後,且在實施態樣中,特別治療與疾病相關聯的血紅素缺乏或衰減。在其他的實施態樣中,將本發明的CYT-0387型式(諸如 CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)投予除了經診斷有骨髓增生性疾病之貧血受試者以外的貧血受試者。此類別的可治療之受試者出現與骨髓增生性疾病無關的貧血。在一些實施態樣中,將本發明的CYT-0387型式(諸如 CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)投予經診斷有癌症之貧血受試者。
〝骨髓增生性疾病〞及〝骨髓增生性贅瘤(MPN)〞(最主要為真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)及原發性骨髓纖維變性(PMF))為多功能造血幹細胞之多樣但相互關聯的無性系(clonal)病症群組,該等共有生物、病理及臨床特徵範圍,包括產生相對過多的一或多種骨髓來源細胞、試管內無關於生長因子的菌落形成、骨髓細胞過多、骨髓外造血、脾-和肝腫大及血栓形成性及/或出血性素質。已建立骨髓增生性贅瘤研究及治療(IWG-MRT)之國際工作小組以界定及定義該等病況(參見例如Vannucchi等人之CA Cancer J. Clin., 2009, 59: 171-191),且該等疾病定義適用於本申請案的目的。出現MPN(特別為PMF)的受試者(最主要為人類病患)在本技術中可使用上述IWG-MRT準則識別。處於特別形式的MPN之〝風險下〞的受試者為具有疾病的初期階段形式之受試者,且例如可包括具有其基因標識物的受試者,諸如JAK2V617F對偶基因,其與PV(>95%)、ET(60%)及PMF(60%)相關聯。若受試者已表現症狀的初期階段形式,則其亦被認為處於MPN形式之〝風險下〞。因此,出現MFN的受試者係處於後-PV及後-ET之風險下,二者隨後皆發展成MPN。
當MPN病患及特別為PMF病患為建基於下列準則中之一或多者而選用於根據本發明的CYT-0387療法之病患時,則該等病患對CYT-0387療法的反應特別穩健:
i. 以選自下列藥物的既往治療:沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)和除了CYT-0387以外的JAK2抑制劑;
ii. 選自下列中之一或二者的臨床準則:(1)較小的脾尺寸,及(2)較低的循環胚細胞百分比;
iii. 選自下列中之一或多者的生化標識物準則:(1)至少一種選自EGF、TNF-α、G-CSF、IFN-α、MIP-1β、HGF、MIG和VEGF之蛋白質的值增加;(2)酸性粒細胞激活趨化激素的值降低;及(3)至少一種選EPO、鐵調節素(hepcidin)和BMP-2之蛋白質的值改變。
對既往病患的選擇所得到的CYT-0387療法之改進結果表現於穩健改進的貧血反應及/或脾反應。〝貧血反應〞意指增加病患的血紅素值或病患從依賴輸血變成不依賴輸血。希望達成最少增加2.0 g/dL之血紅素持續最少8週,其為國際工作小組(IWG)共識準則所規定的改進值。然而,更少但在醫學上仍舊顯著的血紅素增加亦被認為在術語〝貧血反應〞的範圍內。
〝脾反應〞意指縮減病患的脾尺寸,如藉由先前於身體檢查期間可觸摸脾的觸診或藉由診斷顯像來評定。IWG共識準則規定至少10公分基準(在治療前)之可觸摸的脾腫大(脾增大)之脾縮減最少50%或超過5公分基準之可觸摸的脾變成不可觸摸。然而,更少的縮減亦被認為在術語〝脾反應〞的範圍內。
在一個實施態樣中,所選擇的病患為已接受藥物既往療法的病患。選用CYT-0387療法的病患更特別地包括已或目前正以沙利度胺(CAS第50-35-1號)或其衍生物,特別以來那度胺(CAS第191732-72-6號)治療的病患。該等藥物同時用於治療多發性骨髓瘤,且似乎亦在受骨髓增生性病症所苦之病患中顯示一些療效。相對於以CYT-0387療法開始,使病患正接受以沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺或類似藥劑的治療或已在足以使該等藥物的效果明顯的時間範圍內經該等藥物中之一者治療,以接受自後續CYT-0387療法所引起的更多療效。當後續以CYT-0387治療時,則符合該等準則的病患相對於未以此藥物療法處理的病患而經歷顯著的貧血反應。在較佳的實施態樣中,CYT-0387病患為施以來那度胺之既往療法的病患。
選用CYT-0387療法的病患亦包括已以除了CYT-0387以外的JAK抑制劑治療或正接受其治療的病患。特別發現先前以稱為INCBO 18424之JAK抑制劑或以稱為TG101348之JAK抑制劑治療的病患對CYT-0387療法具有比未以此等既往療法處理的病患更突出的脾反應。在較佳的實施態樣中,選用CYT-0387療法的病患除了施以非CYT-0387的JAK抑制劑療法以外亦為依賴輸血的病患。INCBO 18424係以15或20毫克po BID之起始劑量投予,以從5毫克BID至25毫克BID之劑量調整。TG101348係以經測定為680毫克/天之最大耐受劑量(MTD)每天投予一次。除了CYT-0387以外的JAK抑制劑包括所有及任何其他的JAK抑制劑,且特別為具有不同於CYT-0387的JAK親和性、選擇性或結合性之其他的JAK抑制劑。該等性質可使用JAK2晶體結構及US 7593820中所述之模式化方法及活性檢定法測定,將該整體揭示內容併入本文以供參考。相對於以CYT-0387療法開始,使病患正接受以其他的JAK2抑制劑治療或已在足以使JAK2抑制劑的效果明顯的時間範圍內經此藥物治療,以接受自後續CYT-0387療法所引起的更多療效。
選用CYT-0387療法的病患亦包括具有可檢測之蛋白質標識物值改變的病患。某些蛋白質標識物值(包括某些細胞激素及趨化激素)升高的病患以CYT-0387治療時,該病患更特別地以彼等對CYT-0387療法的貧血反應及/或脾反應方面可經歷顯著的療效。在實施態樣中,下列的蛋白質標識物中之一或多者的值升高意味著病患為CYT-0387療法之較佳的候選者:
(1) EGF或表皮生長因子,其成熟形式包含具有Swiss-Prot名稱P01133之序列的殘基971-1023;
(2) TNF-a或腫瘤壞死因子α,其成熟及可溶形式包含具有Swiss-Prot名稱Ρ01375之序列的殘基77-233;
(3) G-CSF或粒細胞集落刺激因子,其成熟形式包含具有Swiss-Prot名稱Ρ09919之序列的殘基30-207;
(4) IFN-α或干擾素α,其包含亞型家族,其成熟形式為本技術中所熟知;
(5) MIP-Iβ或巨噬細胞發炎性蛋白l-β(現已知亦為C-C模體趨化激素4或CCL4),其成熟形式包含具有Swiss-Prot名稱為P13236之序列的殘基24-92或26-92;
(6) HGF或肝細胞生長因子,其成熟形式係基於具有Swiss-Prot名稱P14210之序列且包括具有殘基32-494的α鏈及具有殘基495-728的β鏈;
(7) MIG或藉由γ干擾素誘導之單核因子(現已知亦為CXCL9),其在趨化性細胞激素家族內,其成熟形式包含具有Swiss-Prot名稱Q07325之序列的殘基23-125;
(8) VEGF或血管內皮生長因子A,其成熟形式包含具有Swiss-Prot名稱P15692之序列的殘基27-232。
當提交於CYT-0387療法的病患最初係基於上述標識物中之任一者或多者的值升高而被選出時,則該病患經歷顯著的脾反應。升高的值為大於正常受試者的值。
提交於CYT-0387療法的病患最初係基於蛋白酸性粒細胞活化趨化激素值降低而被選出時,則該病患亦可經歷顯著的貧血反應。亦已知為酸性粒細胞趨化性蛋白且包含具有Swiss-Prot名稱P51671之序列的殘基24-97之此蛋白質係通過與CC 3的交互作用而起作用,以促進反應過敏原的酸性粒細胞聚集(過敏性發炎反應之顯著特徵)。
另可用以選用於CYT-0387療法的病患之其他標識物包括EPO、鐵調節素和BMP-2值的改變。可用以選用於CYT-0387療法的病患之標識物的另一實例包括BMP-6值。
可使用其他的標識物監控CYT-0387療法或給藥制度。以實例方式說明,此等標識物可包括但不限於化合物3、化合物4、化合物8、化合物10、化合物12和化合物13。該等標識物值可以常用的方法檢測,諸如那些在本發明的實施例中所述之方法。
當給出之病患中所測量的值與正常受試者的對應值之差異至統計學上顯著的程度時,則給出之標識物〝值〞被視為改變,亦即升高或降低。出現標識物值改變至足以期望得到至少0.05或更顯著(亦即更好)的p值之程度的病患被選為CYT-0387療法的候選者。在實施態樣中,p值為至少0.03、0.02或0.01,且在較佳的實施態樣中,p值為至少0.009、0.007、0.005、0.003、0.001或更好。
給出之標識物值可使用已完整建立之檢測上述標識物的檢定法來測定。在實施態樣中,此係藉由提取病患候選者的生物樣品(諸如全血樣品或其部分,諸如血漿或血清)而達成。若必要時,接著處理樣品以富集關注之標識物且檢定富集或純樣品,例如使用標識物的可檢測配體,諸如與標識物選擇性結合的標記抗體。接著存在於樣品中的標識物量可以半定量或定量測定,以獲得值,接著與健康的受試者之標準的標識物值之參考值比較。如上文所述,足以達到至少0.05的p值之標識物值差異表示顯著改變的標識物值,且出現升高的該標識物值(或在酸性粒細胞激活趨化激素的例子中出現下降的值)之病患為CYT-0387療法的候選者。
那些符合某些臨床準則的病患亦適合為CYT-0387療法的候選者,包括那些出現相對小的脾尺寸的病患及那些出現升高的循環或末梢胚細胞值的病患。該等病患在彼之脾反應方面對CYT-0387療法有特別好的反應。在一個實施態樣中,所選出之病患為尚未進展成輸血依賴性的病患。脾增大係由觸診評定。脾尺寸及體積亦可藉由診斷顯像(諸如超聲波、CT或MRI)來測量。正常的脾尺寸為頭尾長度約11.0公分。
那些出現較低的循環胚細胞百分比的病患亦適合為CYT-0387療法的候選者。胚細胞為未成熟的前驅體細胞,其通常在骨髓中而不在末梢血液中發現。胚細胞正常產生成熟血細胞。較低的循環胚細胞百分比係藉由末梢血液塗片的細胞形態分析以及多參數流動式細胞測量術及免疫組織化學來測量。使用>/=1%之胚細胞作為預後因子。
根據本發明的化合物可與一或多種額外的治療劑組合使用。治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸形式。治療劑包括但不限於化療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維變性劑、抗血管新生劑、治療性抗體或彼之任何組合。
在一個實施態樣中,本申請案提供本文所述之調配物及額外的治療劑作為治療法中同時、分開或連續使用的組合製劑,例如治療以JAK媒介之疾病、病症或病況的方法。治療劑可為那些抑制或調節下列者之活性的劑:布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶、脾酪胺酸激酶、凋亡信號調節激酶、傑納斯激酶、離胺醯基氧化酶、似離胺醯基氧化酶蛋白質、基質金屬蛋白酶、含溴結構域蛋白質、腺苷A2B受體、異檸檬酸去氫酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶TPL2、盤狀結構域受體、絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶、IKK、MEK、EGFR、組蛋白去乙醯酶、蛋白激酶C或彼之任何組合。在某些實施態樣中,治療劑可選自PI3K(包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或pan-PI3K)抑制劑、JAK(傑納斯激酶,包括JAK1、JAK2及/或JAK3)抑制劑、SYK(脾酪胺酸激酶)抑制劑、BTK(布魯頓氏酪胺酸激酶)抑制劑、A2B(腺苷A2B受體)抑制劑、ACK(經活化之CDC激酶,包括ACK1)抑制劑、ASK(凋亡信號調節激酶,包括ASK1)抑制劑、極光(Auroa)激酶、BRD(含溴結構域蛋白質,包括BRD4)抑制劑、Bcl(B-細胞CLL/淋巴瘤,包括Bcl-1及/或Bcl-2)抑制劑、CAK(CDK-活化激酶)抑制劑、CaMK(鈣調素依賴性蛋白激酶)抑制劑、CDK(細胞週期素依賴性激酶,包括CDK1、2、3、4及/或6)抑制劑、CK (酪蛋白激酶,包括CK1及/或CK2)抑制劑、DDR(盤狀結構域受體,包括DDR1及/或DDR2)抑制劑、EGFR抑制劑、FXR(類法尼醇x受體)抑制劑、FAK(局部黏附激酶)抑制劑、GSK(肝糖合成酶激酶)抑制劑、HDAC(組蛋白去乙醯酶)抑制劑、IDO(吲哚胺2,3-二加氧酶)抑制劑、IDH(異檸檬酸去氫酶,包括IDH1)抑制劑、IKK(l-κ-B激酶)抑制劑、KDM5(離胺酸去甲酶)抑制劑、LCK(淋巴細胞-特異性蛋白酪胺酸)抑制劑、LOX(離胺醯基氧化酶)抑制劑、LOXL(似離胺醯基氧化酶蛋白質,包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5)抑制劑、MTH (mut T同系物)抑制劑、MEK(經有絲***活化之蛋白激酶)抑制劑、基質金屬蛋白酶(MMP,包括MMP2及/或MMP9)抑制劑、經有絲***活化之蛋白激酶(MAPK)抑制劑、PD-1(程序性細胞死亡蛋白質(programmed cell death protein)1)抑制劑、PD-L1(程序性死亡-配體1)抑制劑、PDGF(血小板衍生之生長因子)抑制劑、磷酸酶激酶(PK)抑制劑、PLK(似polo激酶,包括PLK1、2、3)抑制劑、蛋白激酶(PK,包括蛋白激酶A、B、C)抑制劑、STK(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、STAT(信號轉導及轉錄)抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶抑制劑、TBK(tank結合激酶)抑制劑、TLR(似toll受體調節劑,包括TLR-1、TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5、TLR-6、TLR-7、TLR-8、TLR-9、TLR-10、TLR-11、TLR-12及/或TLR-13)抑制劑、TK (酪胺酸激酶)抑制劑、TPL2(絲胺酸/蘇胺酸激酶)抑制劑、NEK9抑制劑、Abl抑制劑、p38激酶抑制劑、PYK抑制劑、PYK抑制劑、c-Kit抑制劑、NPM-ALK抑制劑、Flt-3抑制劑、c-Met抑制劑、KDR抑制劑、TIE-2抑制劑、VEGFR抑制劑、SRC抑制劑、HCK抑制劑、LYN抑制劑、FYN抑制劑、YES抑制劑、化療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增生劑、抗纖維變性劑、抗血管新生劑、治療性抗體或彼之任何組合。在一些實施態樣中,PI3K-δ抑制劑為由ChemDraw命名之(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(亦可稱為5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮)且可以美國專利第7,932,260號中所述之方法合成。在某種實施態樣中,SyK抑制劑為由ChemDraw命名之6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-𠰌啉基苯基)咪唑並[1,2-a]吡𠯤-8-胺(亦可稱為6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(𠰌啉-4-基)苯基]咪唑並[1,2-a]吡𠯤-8-胺)且可以美國專利第8,450,321號中所述之方法合成。在其他的實施態樣中,BTK抑制劑為為由ChemDraw命名之(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(亦可稱為6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮)且可以美國專利第8,557,803號中所述之方法合成。在某種實施態樣中,MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib)。在一些實施態樣中,EGFR抑制劑為埃羅替尼(Erlotinib)。在一個實施態樣中,本發明的調配物可與下列者組合使用:PI3K抑制劑、MEK抑制劑、TBK抑制劑、EGFR抑制劑或彼之組合。在額外的實施態樣中,本發明的調配物可與曲美替尼組合使用。在另外的實施態樣中,本發明的調配物可與埃羅替尼組合使用。
化療劑可以其作用機制而分類成例如下列群組:抗代謝物/抗癌劑,諸如嘧啶類似物(氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)和阿糖胞苷(cytarabine));嘌呤類似物、葉酸拮抗劑和相關的抑制劑;抗增生劑/抗有絲***劑,包括天然產物,諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid) (長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine))和微管干擾劑,諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫衫醇(docetaxel))、長春鹼、諾可達唑(nocodazole)、依波司酮(epothilones)和諾維本(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(依妥普賽(etoposide)、天寧普賽(teniposide));DNA破壞劑(放線菌素(actinomycin)、安吖啶(amsacrine)、白消安(busulfan)、卡鉑定(carboplatin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、癌得星(Cytoxan)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法崙(melphalan)、墨羅他敏(merchlorehtamine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲(nitrosourea)、丙卡巴胼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、泰索帝(taxotere)、替尼泊苷(teniposide)、依妥普賽(etoposide)、三亞乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide));抗生素,諸如更生黴素(放線菌素D)、柔紅黴素、阿黴素(亞得里亞黴素(adriamycin))、伊達比星(idarubicin)、蒽環類(anthracyclines)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博萊黴素(bleomycins)、普卡黴素(plicamycin)(光輝黴素(mithramycin))和絲裂黴素(mitomycin);酵素(系統性代謝L-天冬醯胺且除去不具有合成自身天冬醯胺的能力之細胞的L-天冬醯胺酶);抗血小板劑;抗增生性/抗有絲***性烷基化劑,諸如氮芥(nitrogen mustard)、環磷醯胺和類似物、美法崙(melphalan)、氯芥苯丁酸)和(六甲三聚氰胺(hexamethylmelamine)和沙奧特帕(thiotepa))、烷基亞硝基脲(BCNU)和類似物、鏈佐星(streptozocin))、三氮雜烯-氮烯咪胺(dacarbazinine)(DTIC);抗增生性/抗有絲***性抗代謝物,諸如葉酸類似物(胺甲喋呤(methotrexate));鉑配位錯合物(順鉑、奧羅鉑(oxiloplatinim)、卡鉑定)、丙卡巴胼(procarbazine)、羥基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、氨魯米特(aminoglutethimide);激素、激素類似物(***、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole));抗凝劑(肝素、合成的肝素鹽和其他的凝血酶抑制劑);纖維蛋白溶解劑(諸如,組織血纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel);抗遷移劑;抗分泌劑(布瑞汀(breveldin));免疫抑制劑,他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate);化合物(TNP-470、染料木黃酮(genistein))和生長因子抑制劑(血管內皮生長因子抑制劑、纖維胚細胞生長因子抑制劑);血管緊張素受體阻斷劑、氧化氮供體;反義寡核苷酸;抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab));細胞週期抑制劑和分化誘導物(維甲酸(tretinoin));抑制劑、拓撲異構酶抑制劑(阿黴素亞得里亞黴素(adriamycin)、柔紅黴素、更生黴素、艾尼平甘(eniposide)、表柔比星、依妥普賽(etoposide)、伊達比星(idarubicin)、依立替康(irinotecan)和米托蒽醌(mitoxantrone)、托泊替康(topotecan)、依立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothesin))、皮質類固醇(可的松(cortisone)、***(dexamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基潑尼松(methylpednisolone)、潑尼松(prednisone)和潑尼松龍(prenisolone));生長因子信號轉導激酶抑制劑;機能異常誘導物、毒素,諸如霍亂毒素、蓖麻毒蛋白(ricin)、假單胞菌外毒素、百日咳博德特菌腺苷酸(Bordetella pertussis adenylate)環化酶毒素或白喉毒素、和半胱天冬酶(caspase)活化劑;及染色質。
如本文所使用之術語〝化療劑〞或〝化療性〞(或在以化療劑治療之例子中的化療法〞)意指包含任何有用於治療癌症的非蛋白質性(亦即非肽性)化學化合物。化療劑的實例包括烷基化劑,諸如沙奧特帕(thiotepa)和環磷醯胺(CYTOXAN);烷基磺酸酯,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶(aziridines),諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和烏瑞替哌(uredopa);伸乙亞胺(emylerumine)和甲基三聚氰胺(memylamelamine),包括六甲蜜胺(alfretamine)、三乙蜜胺(triemylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)和三羥甲基三聚氰胺(trimemylolomelamine);多聚乙醯(acetogenin)(尤其為布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康(topotecan));苔蘚抑素(bryostatin);卡里斯他汀(callystatin);CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成類似物);念珠藻環肽(cryptophycin) (特別為念珠藻環肽1和念珠藻環肽8);海兔毒素(dolastatin);倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189和CBI-TMI);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉鹼(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑素(spongistatin);氮芥(nitrogen mustard),諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、芬特明(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard);亞硝基脲(nitrosourea),諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine);抗生素,諸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如,卡奇黴素(calicheamicin),尤其為卡奇黴素γ II和卡奇黴素φI1,參見例如Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl, 33:183-186(1994);達內黴素(dynemicin),包括達內黴素A;雙膦酸鹽,諸如氯屈膦酸鹽(clodronate);埃斯培拉黴素(esperamicin);以及新抑癌素(neocarzinostatin)發色團和相關的色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycins)、放線菌素(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、更生黴素、柔紅黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素(包括𠰌啉基-阿黴素、氰基𠰌啉基-阿黴素、2-吡咯啉基-阿黴素和去氧阿黴素)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin);絲裂黴素(mitomycins),諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如二甲葉酸(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硝咪硫鳥嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,諸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone);抗腎上腺物質(anti-adrenal),諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充物,諸如醛葉酸(frolinic acid);醋葡醛內酯(aceglatone);醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);阿莫司汀(hestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依氟鳥胺酸(elformthine);依利醋銨(elliptinium acetate);埃博黴素(epothilone);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;蘑菇多醣(lentinan);甲醯四氫葉酸(leucovorin);氯尼達明(lonidamine);類美登素(maytansinoid),諸如美登素(maytansine)及柄型黴素(ansamitocins);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫皮丹諾;尼曲吖啶(nitracrine);噴司他汀(pentostatin);蛋胺氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);氟嘧啶;醛葉酸;鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;甲基苄肼(procarbazine);PSK(r);雷佐生(razoxane);根瘤菌素(rhizoxin);西佐喃(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2’,2”-三氯三乙胺;單端孢黴烯(trichothecenes)(尤其為T-2毒素、黏液黴素A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine));胺甲酸酯(urethane);長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露糖醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);伽胞嘧啶(gacytosine);***糖苷(〝Ara-C〞);環磷醯胺;沙奧特帕(thiopeta);紫杉烷(taxoids),例如太平洋紫杉醇(TAXOL(r)和多烯紫杉醇(docetaxel)(TAXOTERE(r));苯丁酸氮芥(chlorambucil);吉西他濱(Gemzar(r));6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;甲胺喋呤;鉑類似物,諸如順鉑和卡鉑定;長春鹼;鉑;依妥普賽(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺(ifosfamide);米托蒽醌(mitroxantrone);長春新鹼;長春瑞濱(vinorelbine) (Navelbine(r));諾肖林(novantrone);替尼泊甙(teniposide);依達曲沙(edatrexate);道諾紅菌素(daunomycin);胺基喋呤;卡培他濱(xeoloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);類視黃素(retinoid),諸如視黃酸;卡培他濱;FOLFIRI(氟尿嘧啶(fluorouracil),甲醯四氫葉酸(leucovorin)和依立替康(irinotecan));及上述中任一者的醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。一或多種化療劑可用於或包括在本發明中。例如,吉西他濱、nab-太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、吉西他濱/nab-太平洋紫杉醇、卡培他濱、益樂鉑(oxaliplatin)和卡培他濱/益樂鉑係與本發明的調配物一起使用。
對調節或抑制腫瘤上的激素作用見效的抗激素劑亦包括在〝化療劑〞的定義中,諸如抗***及選擇性***受體調節劑(SERM),包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括Nolvadex
TM
)、雷諾昔酚(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷諾昔酚(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene) (Fareston(r));酵素芳香酶抑制劑,其調節腎上腺中之***產生,諸如4(5)-咪唑、胺基格魯米特(aminoglutethimide)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate) (Megace(r))、依西美坦(exemestane)、福美斯坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)(Rivisor(r))、來曲唑(letrozole)(Femara(r))和阿那曲唑(anastrozole) (Arimidex(r));及抗雄激素,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprohde)和戈舍瑞林(goserelin);及上述中之任一者的醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
抗血管新生劑包括但不限於視黃酸及其衍生物、2-甲氧基***、ANGIOSTATIN(r)、ENDOSTATIN(r)、舒拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑-2、軟骨衍生之抑制劑、太平洋紫杉醇(nab-太平洋紫杉醇)、血小板因子4、魚精蛋白硫酸鹽(鲱精蛋白)、硫酸化甲殼素衍生物(自雪花蟹殼製備)、硫酸化多醣肽聚糖複合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝調節劑,包括例如脯胺酸類似物((1-氮呾-2-羧酸(LACA)、順式羥基脯胺酸、d,I-3,4-脫氫脯胺酸、硫雜脯胺酸、α-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸酯、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、抑糜素(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、依波尼黴素(eponemycin);煙黴素、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺(CDPT)、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群(bisantrene)、氯苯扎利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧苯基-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或〝CCA〞、沙利度胺、血管新生抑制性類固醇、羧基胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑(諸如BB94)。其他的抗血管新生劑包括抗體,較佳為該等血管新生生長因子的單株抗體:β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異構體、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。參見Ferrara N.和Alitalo, K.之"Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors"(1999) Nature Medicine 5:1359-1364。
抗纖維變性劑包括但不限於諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物,以及在下列中所揭示之化合物:在1990年10月23日頒予Palfreyman等人以"Inhibitors of lysyl oxidase"為標題之美國專利第4,965,288號,其關於離胺醯基氧化酶抑制劑及其治療與膠原蛋白異常沉積相關聯的疾病和病況之用途;在1991年3月5日頒予Kagan等人以"Anti-fibrotic agents and methods for inhibiting the activity of lysyl oxidase in situ using adjacently positioned diamine analogue substrate"為標題之美國專利第4,997,854號,其關於抑制LOX以治療各種病理性纖維變性狀態的化合物),將該等併入本文以供參考。其他例示的抑制劑說明於1990年7月24日頒予Palfreyman等人以"Inhibitors of lysyl oxidase"為標題的美國專利第4,943,593號,其關於諸如2-異丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺之化合物;以及例如美國專利第5,5059,714號;美國專利第5,120,764號;美國專利第5,182,297號;美國專利第5,252,608號(其關於2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺);及美國專利申請案第2004/0248871號中,將該等併入本文以供參考。例示的抗纖維變性劑亦包括與離胺醯基氧化酶的活性位置上之羰基反應的一級胺,且更特別為那些與羰基結合之後產生藉由共振穩定的產物之劑,諸如下列的一級胺:乙二胺、肼、苯基肼及彼之衍生物、半卡肼和脲衍生物、胺基腈,諸如β-胺基丙腈(BAPN),或2-硝基乙胺、不飽和或飽和鹵胺,諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、對鹵苄胺,硒代高半胱胺酸內酯。抗纖維變性劑亦為穿透或不穿透細胞的銅螯合劑。例示的化合物包括間接抑制劑,此等化合物係藉由離胺醯基氧化酶而阻斷源自離胺醯基與羥基離胺醯基殘基之氧化脫胺反應所得的醛衍生物,例如硫醇胺(thiolamine),特別為D-青黴胺或其類似物,諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基(dithio))丁酸、對-2-胺基-3-甲基-3-((2-胺基乙基)二硫基)丁酸、4-((對-1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鈉(sodium sulphurate)、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇亞磺酸鹽(sulphanate)、4-巰基丁烷亞硫酸鈉三水合物。
免疫治療劑包括且不限於適合用於治療病患的治療性抗體;諸如阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫土珠單抗(afutuzumab)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿馬昔單抗(amatuximab)、馬安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、柏納妥莫單抗(blinatumomab)、布雷昔單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克利凡珠單抗(clivatuzumab)、可納木單抗(conatumumab)、達雷木單抗(daratumumab)、卓斯吐單抗(drozitumab)、杜李格單抗(duligotumab)、杜西木單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達羅珠單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、依洛珠單抗(elotuzumab)、依西土單抗(ensituximab)、厄妥索單抗(ertumaxomab)、伊瑞西珠單抗(etaracizumab)、法瑞妥珠單抗(farietuzumab)、菲拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、斐濟木單抗(figitumumab)、法蘭沃木單抗(flanvotumab)、佛妥昔單抗(futuximab)、嘉尼土單抗(ganitumab)、貞土竺單抗(gemtuzumab)、吉倫昔單抗(girentuximab)、格雷木單抗(glembatumumab)、替依莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、英姆卡妥珠單抗(imgatuzumab)、英達妥昔單抗(indatuximab)、伊諾土竺單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、易普利姆單抗(ipilimumab)、易拉土莫單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、羅佛單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉妥珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫仙妥莫單抗(moxetumomab)、那可單抗(narnatumab)、那莫單抗(naptumomab)、奈西木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、巰諾莫單抗(nofetumomabn)、奧卡拉妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧發木單抗(ofatumumab)、奧拉木單抗(olaratumab)、翁那妥珠單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧果伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕沙妥珠單抗(parsatuzumab)、派崔單抗(patritumab)、沛土莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、瑞可土單抗(racotumomab)、瑞椎單抗(radretumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、若巴木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西妥昔單抗(siltuximab)、辛珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他珠單抗(tacatuzumab)、帕他普莫單抗(taplitumomab)、替妥莫單抗(tenatumomab)、替普妥莫單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土可珠單抗(tucotuzumab)、烏李妥昔單抗(ublituximab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、伏洛昔單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、扎魯木單抗(zalutumumab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、CC49和3F8。例示的治療性抗體可進一步以放射性同位素粒子(例如銦In 111、釔Y 90、碘I-131)標記或組合。
本申請案亦提供用於治療正接受一或多種標準療法(諸如化療法、放射療法、免疫療法、手術或彼之組合)的受試者之方法。因此,一或多種治療劑或抑制劑可在投予化療法、放射療法、免疫療法、手術或彼之組合之前、期間或之後投予。
化療法治療的其他實例(包括標準或實驗性化療法)說明於下。另外,某些淋巴瘤的治療檢視於下:Cheson, B. D., Leonard, J. P.之“Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma” The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626;及Wierda, W.G.之“Current and Investigational Therapies for Patients with CLL” Hematology 2006, p. 285-294。在美國的淋巴瘤發生率型態在Morton, L.M.等人之“Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001” Blood 2006, 107(1), p. 265-276中以數據圖表說明。
免疫治療劑的實例包括但不限於利妥昔單抗(rituximab) (諸如Rituxan)、阿來組單抗(alemtuzumab)(諸如Campath、MabCampath)、抗CD19抗體、抗CD20抗體、抗MN-14抗體、抗TRAIL、抗TRAIL DR4及DR5抗體、抗CD74抗體、阿泊珠單抗(apolizumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、CHIR-12.12、艾普拉單抗(epratuzumab) (hLL2-抗CD22人類化抗體)、嘉里喜單抗(galiximab)、ha20、替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、魯昔單抗(lumiliximab)、米拉妥珠單抗(milatuzumab)、奧發木單抗(ofatumumab)、PRO131921、SGN-40、WT-1類似物肽疫苗、WT1 126-134肽疫苗、托西莫單抗(tositumomab)、自體人類腫瘤衍生之HSPPC-96和維妥珠單抗(veltuzumab)。額外的免疫治療劑包括使用基於構成個體病患腫瘤之基因的癌症疫苗,例如淋巴瘤疫苗的實例為GTOP-99(MyVax
®
)。
化療劑的實例包括阿地介白素(aldesleukin)、伏夕締(alvocidib)、抗瘤酮(antineoplaston)AS2-1、抗瘤酮(antineoplaston)A10、抗胸腺細胞球蛋白、胺磷汀(amifostine)三水合物、胺基喜樹鹼(aminocamptothecin)、三氧化二砷、β-阿立辛(beta alethine)、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、ABT-199、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib)(Velcade
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)、苔蘚抑素(bryostatin)1、白消安(busulfan)、卡鉑定、campath-1H、CC-5103、卡莫司汀(carmustine)、卡泊芬淨(caspofungin)乙酸鹽、克羅拉濱(clofarabine)、順鉑、克拉曲濱(cladribine)(Leustarin)、氯芥苯丁酸(Leukeran)、Curcumin、環孢靈(cyclosporine)、環磷醯胺(Cyloxan、Endoxan、Endoxana、Cyclostin)、阿糖胞苷、地尼介白素融合毒素(denileukin diftitox)、***(dexamethasone)、DT PACE、多烯紫杉醇(docetaxel)、海兔毒素(dolastatin)10、阿黴素(Adriamycin
®
、Adriblastine)、阿黴素鹽酸鹽、恩紮妥林(enzastaurin)、依泊汀α(epoetin alfa)、依妥普賽(etoposide)、依維莫司(everolimus)(RAD001)、維甲醯酚胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、美法崙(melphalan)、美司鈉(mesna)、夫拉平度(Flavopiridol)、氟達拉濱(Fludarabine)(Fludara)、格爾德黴素(Geldanamycin) (17-AAG)、異環磷醯胺(ifosfamide)、依立替康(irinotecan) 鹽酸鹽、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(Lenalidomide) (Revlimid
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、CC-5013)、經淋巴激素活化之殺手細胞、美法侖(melphalan)、胺甲喋呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、莫特沙芬(motexafin)釓、黴酚酸𠰌啉乙酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱(nelarabine)、奧利默森(oblimersen)(Genasense)奧巴拉西(Obatoclax) (GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽(octreotide)乙酸鹽、ω-3脂肪酸、益樂鉑、太平洋紫杉醇、PD0332991、聚乙二醇化微脂體阿黴素鹽酸鹽、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、噴司他丁(Pentstatin)(Nipent)、哌立福辛(perifosine)、普賴蘇濃(Prednisolone)、潑尼松(Prednisone)、右旋羅斯維汀(R-roscovitine)(Selicilib、CYC202)、重組干擾素α、重組介白素-12、重組介白素-11、重組flt3配體、重組人類促血小板生成素、利妥昔單抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、絲登拿菲(sildenafil)檸檬酸鹽、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯基碸、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、坦羅莫司(Temsirolimus)(CC1-779)、沙利度胺(thalidomide)、治療性異體淋巴細胞、沙奧特帕(thiotepa)、替吡法尼(tipifarnib)、Velcade
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(硼替佐米(bortezomib)或PS-341)、長春新鹼(Oncovin)、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱(vinorelbine)二酒石酸鹽、伏立諾他(Vorinostat)(SAHA)、伏立諾他(vorinostat)和FR(氟達拉濱(fludarabine)、利妥昔單抗(rituximab))、CHOP(環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松(prednisone))、CVP(環磷醯胺、長春新鹼和潑尼松)、FCM(氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺、米托蒽醌(mitoxantrone))、FCR(氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺、利妥昔單抗)、超CVAD(高分餾環磷醯胺(hyperfractionated cyclophosphamide)、長春新鹼、阿黴素、***(dexamethasone)、甲胺喋呤、阿糖胞苷)、ICE(異環磷醯胺(iphosphamide)、卡鉑定和依妥普賽(etoposide))、MCP(米托蒽醌(mitoxantrone)、氯芥苯丁酸和潑尼龍(prednisolone))、R-CHOP(利妥昔單抗加上CHOP)、R-CVP(利妥昔單抗加上CVP)、R-FCM(利妥昔單抗加上FCM)、R-ICE(利妥昔單抗-ICE)和R-MCP(R-MCP)。例如,益樂鉑可與本發明的調配物組合使用。
治療性治療可以上述療法中之任一者與幹細胞移植或治療補充或組合。經修改之方法的一個實例為放射免疫療法,其中單株抗體係與放射性同位素粒子(例如銦In 111、釔Y 90、碘I-131)組合。組合療法的實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar
®
)、釔-90替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)(Zevalin
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)、Bexxar
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與CHOP。
其他的治療程序包括末梢血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酵素抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、骨髓清除與幹細胞支持、經試管內處理之末梢血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酵素技術、藥理學研究、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素(bleomycin)、習知的手術、輻射療法和非骨髓破壞式異體造血幹細胞移植。
本發明提供單獨或與一或多種治療劑組合之調配物以治療骨髓增生及癌症。本發明亦提供治療疾病之方法,其包含投予本文所述之調配物(包括呈錠劑樣式的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)給需要其之病患,其中疾病係選自由下列所組成之群組:真性紅血球增多症(PV)、骨髓纖維變性、血小板增多症、原發性血小板增多症(ET)、胰臟癌、轉移性胰管腺癌、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及轉移性NSCLC,包括經EGFR-突變、EGFR TKI未處理的轉移性NSCLC和經轉移性KRAS突變之NSCLC。另外,本發明提供治療疾病之方法,其包含投予本文所述之調配物(包括呈錠劑樣式的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II),且隨意地投予一或多種治療劑給需要其之病患,其中一或多種治療劑係選自由下列所組成之群組:曲美替尼、埃羅替尼、吉西他濱、nab-太平洋紫杉醇、益樂鉑、卡培他濱或彼之組合。
應瞭解以下的實施例係例證本發明的某些態樣。亦應瞭解在該等實施例中所示之數值及參數可在合理的變化範圍內修改且可進行在本發明範圍內的各種修改。
實施例1:製造方法
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)可如美國專利第8,486,941號及PCT申請案WO 2012/071612中所述方式合成。
來自CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II
將水中的莫耳過量之氫氯酸添加至甲醇中的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)二鹽酸鹽無水型式I之懸浮液中。將所得固體分離且以甲醇及水性氫氯酸清洗,得到CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。
來自CYT-0387游離鹼的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II
將莫耳過量之濃縮氫氯酸添加至甲醇中的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)游離鹼之懸浮液中。將所得懸浮液隨意地以N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)二鹽酸鹽單水合物型式II接種且添加水。如上述可製備隨意地接種之N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)二鹽酸鹽單水合物型式II。將所得固體分離且以甲醇及水性氫氯酸清洗,得到CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II。
來自CYT-0387游離鹼的CYT-0387單鹽酸鹽無水型式I
將1.0莫耳當量之濃縮氫氯酸添加至甲醇中的N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)游離鹼之懸浮液中。將所得固體分離且以甲醇清洗,得到CYT-0387單鹽酸鹽無水型式I。
來自CYT-0387單鹽酸鹽無水型式I的CYT-0387單鹽酸鹽無水型式III
將CYT-0387單鹽酸鹽無水型式I之懸浮液在水/THF(30%之水;v/v)中攪拌。將所得固體分離且以水/THF混合物清洗,得到CYT-0387單鹽酸鹽無水型式III。
來自CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II的CYT-0387單鹽酸鹽無水型式III
將CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II之懸浮液在甲醇/水(30%之水;v/v)中攪拌。將所得固體分離且以甲醇/水混合物清洗,得到CYT-0387單鹽酸鹽無水型式III。
將上述型式以各種使用下述程序之分析技術特徵化,包括X-射線粉末繞射圖案(XPPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱圖成像分析(TGA)及動態蒸氣吸附(DVS)。
X-射線粉末繞射:XRPD分析係在使用銅輻射(Cu Kα,λ=1.5418埃)之繞射儀(PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B. V., Almelo, Netherlands)上進行。將粉末狀樣品沉積在配備有零背景板的鋁架中心以準備用於分析的樣品。將發電機以45 kV之電壓及40 mA之電流量操作。所使用之狹縫為Soller 0.02 rad、防散射1.0∘及發散。樣品旋轉速度為2秒。在15分鐘期間以0.0167∘ 2θ之步階進行從2至40∘ 2θ之掃描。以2.2c 版X’Pert Highscore(PANalytical B. V., Almelo, Netherlands)及1.2d版X’Pert data viewer(PANalytical B. V., Almelo, Netherlands) 進行數據分析
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物型式II之XRPD圖案呈示於圖5中。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺單鹽酸鹽無水型式I之XRPD圖案呈示於圖6中。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺單鹽酸鹽無水型式III之XRPD圖案呈示於圖7中。
各種CYT-0387型式的XRPD波峰可見於以上表1中。
差示掃描量熱法:N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物型式II的熱性質係使用差示掃描量熱法(DSC)儀器(TA Q1000,TA Instruments, New Castle, DE, USA)評估。每一實驗以約5至10毫克固體樣品放置於以針孔通風的標準鋁鍋中且在50 毫升/分鐘之氮吹洗下以10℃/分鐘之速度加熱。使用4.7A版Universal Analysis 2000(TA Instruments, New Castle, DE, USA)進行數據分析。以放熱熔融波峰之S形積分(sigmoidal integration)進行熔合熱分析。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物型式II之DSC呈示於圖8中。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺單鹽酸鹽無水型式I之DSC呈示於圖9中。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺單鹽酸鹽無水型式III之DSC呈示於圖10中。
熱重量分析:N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物型式II的熱重量分析(TGA)係在TGA儀器(TA Q500,TA Instruments, New Castle, DE, USA)上進行。每一實驗以約5至10毫克固體樣品放置在敞開的鋁鍋中且在60毫升/分鐘之氮吹洗下以10℃/分鐘之速度加熱。使用4.7A版Universal Analysis 2000(TA Instruments, New Castle, DE, USA)進行數據分析。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物型式II之TGA呈示於圖11中。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺單鹽酸鹽無水型式I之TGA呈示於圖12中。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺單鹽酸鹽無水型式III之TGA呈示於圖13中。
動態蒸氣吸附:N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物型式II的吸濕性係使用動態蒸氣吸附(DVS)儀器(TGA Q5000 TA Instruments, New Castle, DE)在室溫下評估。水吸附及去吸附係以在室溫下0至90%之範圍的相對濕度(RH)為函數進行研究。室內濕度係從初始值50% RH增加至60% RH,且固定,直到固體與大氣達到平衡為止。繼續平衡試驗,直到合格或在10小時之後結束。在此時,RH再升高10%,且重複此過程,直到達到90% RH且平衡為止。在此期間監測水吸附性。以類似的方式降低用於去吸附之相對濕度,以測量完整的吸附/去吸附循環。所有的實驗係以dm/dt模式操作(隨時間的質量變化),以測定平衡終點。使用約4毫克固體CYT-0387。使用4.7A版Universal Analysis 2000(TA Instruments, New Castle, DE, USA)進行數據分析。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽單水合物型式II之DVS呈示於圖14中。
將N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(CYT-0387)二鹽酸鹽單水合物型式II及N-(氰基甲基)-4-(2-(4-𠰌啉基苯基胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺CYT-0387)單鹽酸鹽無水型式I之單晶X-射線結晶學數據總結於以下表2中。將來自晶體的其他特徵之數據總結於以下表3中。
本發明的各種型式之顯微影像係使Olympus偏光顯微鏡(BX-51,Olympus, Center Valley, PA, USA)取得。將樣品分散在礦物油中且在正交偏光下使用530奈米波片檢查(未顯示結果)。
實施例2
包含相當於100毫克、150毫克及200毫克CYT-0387游離鹼之量的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II之錠劑可根據本文所述之方法製備。製備包含相當於100毫克、150毫克、200毫克、250毫克及300毫克CYT-0387游離鹼之量的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II之錠劑。以下的表4總結此等錠劑的調配物。
表4的錠劑調配物包含沒食子酸丙酯,其降低CYT-0387型式II之氧化降解的程度或量且造成CYT-0387型式II的穩定性增加。這係由調查不同的抗氧化劑抑制或防止CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II降解的潛在效應之研究而測得。在初始研究中,檢查三種不同作用機制的5個抗氧化劑:自由基清除劑抗氧化劑(沒食子酸丙酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)和丁基化羥基甲苯(BHT))、消耗性還原劑(抗壞血酸)及氧清除劑(偏亞硫酸氫鈉)。
將含有在70%(v/v)之50 mM乙酸鹽緩衝液(pH 4.0)及30%(v/v)之甲醇中的20微克/毫升之CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II的水溶液在60℃下於0.1%(w/v)之抗氧化劑不存在(用作為對照組)及存在下保溫至多7天。在第0、5及7天,使用具有Zorbax SB-C8管柱(Phenomenex, Torrance, CA)之反相HPLC分析溶液。如表7中所示,以0.1%(w/v)之量存在的沒食子酸丙酯、BHA或抗壞血酸與以相同量存在的偏亞硫酸氫鈉相比而抑制或防止CYT-0387型式II的降解。在沒食子酸丙酯或BHA存在下的CYT-0387型式II降解少於1%。雖然由於干擾而不能測得以0.1%之抗壞血酸的總降解產物,但是未觀察到主要的氧化降解產物(未顯示數據)。
在額外的研究中,在相同的條件下檢查較低濃度的0.01%和0.001%(w/v)之沒食子酸丙酯、BHA和抗壞血酸對CYT-0387之穩定性的效應。將該等研究的結果總結於表7中。結果顯示在0.01%(w/v)之抗氧化劑量下,在60℃下經至多7天觀察到沒食子酸丙酯或抗壞血酸的存在使CYT-0387型式II的穩定性增加。而且,在0.001%(w/v)之抗氧化劑量下,沒食子酸丙酯的存在與BHA和抗壞血酸相比而降低或抑制CYT-0387的降解(表7)。該等結果指出在所測試的抗氧化劑之中以沒食子酸丙酯最有效抑制或防止CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II的降解。
接著在25℃/60% RH(相對濕度)或40℃/75% RH下檢查包含CYT-0387型式II的100毫克錠劑在0%、0.2%、0.5%或1.0%之沒食子酸丙酯的存在下經至多6個月的穩定性。在第0、1、3及6個月測定降解形貌。將在40℃/75% RH經至多6個月的研究結果總結於表8中。結果顯示在40℃/75% RH下以具有0.2%之沒食子酸丙酯的100毫克CYT-0387型式II錠劑調配物與具有0%、0.5%或1.0%之沒食子酸丙酯的100毫克CYT-0387型式II錠劑調配物相比而展現增加的穩定性。在25℃/60% RH的研究結果顯示以0.2%、0.5%或1.0%之沒食子酸丙酯亦減少CYT-0387型式II的降解(未顯示數據)。所觀察到趨勢是在25℃/60% RH下的降解形貌類似於在40℃/75% RH下所觀察到的該形貌,亦即以0.2%之沒食子酸丙酯與以0%、0.5%及1%之沒食子酸丙酯相比而觀察到CYT-0387型式II在錠劑調配物中的穩定性增加(未顯示數據)。綜合該等結果指出在該等研究中檢查的抗氧化劑及百分比之中以0.2%之沒食子酸丙酯提供CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II隨意的穩定性水平。
實施例3
包含CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II(劑量相當於100、150、200及300毫克游離鹼)之錠劑及包含CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I(劑量相當於300毫克游離鹼)之膠囊係在健康的受試者中以階段1之單一次劑量研究進行評估。
密集的PK及PD取樣係發生在從給藥後0.5小時至最長36小時。監控在整個研究期間的安全性。使用混合效應模式的參數變異分析(ANOVA)用於擬合PK參數的自然對數轉換(AUC及C
max
)。使用AUC及C
max
的70%至143%之等效界限建構100、150、200及300毫克CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II錠劑對300毫克CYT-0387二鹽酸鹽無水型式I膠囊的幾何平均值之比的90%之信賴區間。將藥物動力學數據呈示於表5中。
實施例4
CYT-0387為目前用於調查骨髓纖維變性治療的傑納斯激酶1及2(JAK1/JAK2)的選擇性小分子抑制劑。此研究評估經放射標記之CYT-0387在人類中的質量平衡/回收率、代謝物形貌、藥物動力學及安全性。
6位健康的個體(受試者)接受含有~100 µCi之[
14
C]-CYT-0387的200毫克CYT-0387之單一次口服劑量。收集長達21天的血液樣品,或直到2個連續樣品中的血漿放射性低於檢測極限或尿液及糞便取樣中斷為止。收集長達21天的尿液/糞便,或直到在糞便及尿液中回收≥90%之投予劑量及在2個連續取樣間隔中的放射活性≤1%之投予劑量為止。使用LC-MS/MS測量CYT-0387及代謝物的血漿濃度,且以液體閃爍計數評定總放射性。以選擇之尿液、糞便及血漿樣品進行代謝物形貌繪圖。在整個研究期間進行安全性評定。
結果:CYT-0387的耐受良好。沒有3或4級AE、SAE或導致研究中斷的AE之報導。最常報導的AE為暈眩、頭痛及噁心。在給藥後2.5小時於血漿中觀察到最大濃度的經藥物衍生之放射性。在给藥後經過24小時的平均血液對血漿濃度比係在從0.7至0.9之範圍,指出放射性與血液細胞的低締合性。放射性總回收率為96.7%(糞便:69.3%;尿液27.5%)。循環放射性主要由代謝物M21(64.2%)、CYT-0387(17.3%)及代謝物(M8:5.8%;代謝物M19:5.2%;M5:2.7%;M28:2.5%;及M20:2.3%)所組成。以糞便排出的大部分組份為M14(劑量的21.4%)與CYT-0387(劑量的12.6%)及其他的代謝物(M21:劑量的12.7%;共同溶析之M19/M33:劑量的7.1%)。在糞便中剩餘的經辮識之10種代謝物各佔有少於劑量的5%。代謝物M21為尿中的主要種類(劑量的11.5%),觀察到少量的次要代謝物。
在健康的受試者經口投予之後,[
14
C]-CYT-0387主要以代謝物與未改變的母體藥物之組合於糞便中排除。
實施例5
CYT-0387為傑納斯激酶 1及2(JAK1/JAK2)的選擇性小分子抑制劑且目前用於調查骨髓纖維變性的治療。在以骨髓纖維變性病患的階段1/2之研究中,選擇每天一次300毫克CYT-0387膠囊作為基於有利的效益:風險形貌的階段3之劑量。發展出立即釋出型錠劑調配物(CYT-0387錠劑)用於進一步的臨床評估。在此研究中評估CYT-0387錠劑對膠囊之相對生物利用率,以鑑定CYT-0387錠劑的階段3之劑量。
在健康的受試者中評估在單一次劑量之後的CYT-0387錠劑(100至300毫克)對膠囊(300毫克)之藥物動力學(PK)。亦在進食/空腹條件下及酸還原劑(亦即奧美拉唑(omeprazole))評估超治療劑量(400和800毫克)的CYT-0387錠劑之PK。密集的PK取樣係發生在給藥後長達36小時。監控整個研究期間的安全性。使用混合效應模式的參數變異分析(ANOVA)用於擬合PK參數的自然對數轉換(AUC及C
max
)。使用AUC及C
max
的70%至143%之等效界限建構100、150、200及300毫克CYT-0387錠劑對300毫克CYT-0387膠囊的幾何平均值之比的90%之信賴區間。使用類似的方法評定食物及奧美拉唑之效應。
以200毫克CYT-0387錠劑提供與300毫克CYT-0387膠囊相同的血漿暴露(表6)。CYT-0387血漿暴露係以少於與劑量成比例方式從100增加至800毫克。攝取輕及高脂肪膳食適度地增加CYT-0387錠劑的C
max
(以輕脂肪及高脂肪膳食分別增加38%及28%)及AUC
inf
(以輕脂肪及高脂肪膳食分別增加16%及28%)。奧美拉唑降低36%之C
max
及33%之AUC
inf
的CYT-0387錠劑暴露。該等差異不認為有臨床相關性。
以200毫克CYT-0387錠劑提供與300毫克CYT-0387膠囊可相比的暴露。CYT-0387錠劑的血漿暴露係以少於與劑量成比例方式增加。未觀察到食物或酸還原劑對CYT-0387錠劑PK的臨床相關效應。
實施例6
此實施例說明M14(化合物3)、M8(化合物4)、M20(化合物12)、M21(化合物13)、化合物8及化合物10之製備作用。
將4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸(3.0克,12.8毫莫耳)、4-𠰌啉基苯胺(2.7克,14.0毫莫耳,1.1當量)及NMP(30毫升)裝入燒瓶中。將所得溶液在120℃下攪拌。在完成時,將反應冷卻且添加30毫升水性NaHCO
3
。將所得漿液過濾,以水沖洗且在45℃之真空下乾燥,以提供具有以下結構之4-(2-((4-(3-側氧𠰌啉基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲酸(化合物3):
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d
6
):δ=13.21(s, 1H), 9.85(s, 1H), 8.62(d,
J
=5.2 Hz, 1H), 8.28(d,
J
=8.2 Hz, 2H), 8.10(d,
J
=8.2 Hz, 2H), 7.85(d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.49(d,
J
=5.2 Hz, 1H), 7.33(d,
J
=9.0 Hz, 2H), 4.19(s, 2H), 3.98(m, 2H), 3.71(m, 2H)
將化合物3(1.0克,2.43毫莫耳)、TBTU(1.0克,3.15毫莫耳,1.3當量)、甘胺醯胺鹽酸鹽(0.32克,1.2當量)、DMSO(9毫升)及
i
-Pr
2
NEt(0.65克,2.92毫莫耳,1.2當量)裝入燒瓶中。在反應完成時,添加水(7.7毫升),將所得漿液過濾且以DMSO/水(2:1)及水沖洗。將分離的固體在10毫升MeOH中再製成漿液,過濾,以MeOH清洗且在45℃之真空烘箱中乾燥,以提供具有以下結構之N-(2-胺基-2-側氧乙基)-4-(2-((4-(3-側氧𠰌啉基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(化合物4):
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d
6
):δ=9.83(s, 1H), 8.81(t,
J
=6.0 Hz, 1H), 8.60(d,
J
=2.9 Hz, 1H), 8.27(d,
J
=8.5 Hz, 2H), 8.05(d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.85(d,
J
=6.9 Hz, 2H), 7.51(d,
J
=4.8 Hz, 1H), 7.41(bs, 1H), 7.32(d,
J
=8.9 Hz, 2H), 7.06(bs, 1H), 4.19(s, 2H), 3.98(m, 2H), 3.85(d,
J
=5.8 Hz, 2H), 3.72(m, 2H); HRMS(ESI+):C
23
H
23
N
6
O
4
[M+H]
+
計算值:447.18,實測值:447.19。
將乙腈(21毫升)及水(11毫升)中的{4-[(氰基甲基)胺甲醯基]苯基}硼酸(4.2克,20.6毫莫耳)、2,4‑二氯嘧啶(4.3克,28.8毫莫耳)、碳酸鉀(2.8 kg, 20.6毫莫耳)及與二氯甲烷複合之[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(84毫克,0.10毫莫耳)之懸浮液以N
2
吹氣30分鐘。將混合物加熱至75℃,直到反應完成為止。將混合物冷卻至60℃且將層分離。添加N-乙醯基半胱胺酸水溶液(6毫升),接著添加水(15毫升)。將混合物冷卻至20℃。將固體過濾,以H
2
O/CH
3
CN(3:1)清洗且在50℃下乾燥,以提供具有以下結構之4-(2-氯嘧啶-4-基)-
N
-(氰基甲基)苯甲醯胺:
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d
6
): δ 4.36(d,
J=
5.5 Hz, 2H), 8.05(m,
J=
8.5 Hz, 2H), 8.24(d,
J=
5.3 Hz, 1H), 8.32(m,
J=
8.5 Hz, 2H), 8.89(d,
J=
5.2 Hz, 1H), 9.39(t,
J=
5.5 Hz, 1H)。HRMS(ESI+):C
13
H
10
ClN
4
O [M+1]計算值:273.15,實測值:273.25。
將4-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲醯胺(6.7克,24.6毫莫耳)、2-((4-胺基苯基)胺基)乙醇(7.5克,49.3毫莫耳,2.0當量)、
i
-Pr
2
NEt(4.8克,36.9毫莫耳,1.5當量)及DMSO(20毫升)添加至燒瓶中。將所得溶液在100℃下攪拌。在反應完成時,將溶液冷卻至20℃,接著添加在135毫升水上。將所得漿液過濾且以70毫升水沖洗。將固體在
i
-PrOH(70毫升)中再製成漿液。將所得漿液過濾且以
i
-PrOH沖洗。將固體在真空下乾燥,溶解在30毫升THF中且加熱至50℃。緩慢地裝入水(85毫升)且將漿液冷卻至20℃。將所得固體以過濾分離,以THF/水(1:3)及水沖洗且在40℃下乾燥,以提供具有以下結構之N-(氰基甲基)-4-(2-((4-((2-羥乙基)胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺(化合物8):
1
H NMR(DMSO-d
6
):9.33(t,
J
=5.5 Hz, 1H), 9.24(s, 1H), 8.48(d,
J
=5.1 Hz, 1H), 8.24(d,
J
=8.4 Hz, 2H), 8.01(d,
J
=8.5 Hz, 2H), 7.46(d,
J
=8.8 Hz, 2H), 7.33(d,
J=
5.2 Hz, 1H), 6.58(d,
J
=8.9 Hz, 2H), 5.20(t,
J
=5.8 Hz, 1H), 4.66(t,
J
=5.4 Hz, 1H), 4.35(d,
J
=5.4 Hz, 2H), 3.57(q,
J
=5.8 Hz, 2H), 3.08(q,
J
=5.8 Hz, 2H);HRMS(ESI+):C
21
H
21
N
6
O
2
[M+1]計算值:389.17,實測值:389.27。
將4-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲醯胺(4.0克,14.7毫莫耳)、苯二胺(3.2克,29.3毫莫耳,2.0當量)、
i
-Pr
2
NEt(2.9克,22.1毫莫耳,1.5當量)及DMSO (12毫升)裝入燒瓶中。將所得溶液在60℃下攪拌。在反應完成時,將混合物冷卻至20℃,接著添加在50毫升水上。將所得漿液過濾且以水及接著以
i
-PrOH沖洗。將固體在
i
-PrOH(50毫升)再製成漿液,過濾,以
i
-PrOH沖洗且在40℃下乾燥,以供給具有以下結構之4-(2-((4-胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基-N-(氰基甲基)苯甲醯胺(化合物10):
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d
6
): δ=9.33(t,
J
=5.6 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 8.47(d,
J
=5.2 Hz, 1H), 8.24(d,
J
=8.5 Hz, 2H), 8.01(d,
J
=8.2 Hz, 2H), 7.39(d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.33(d,
J
=5.1 Hz, 1H), 6.56(d,
J
=8.4 Hz, 2H), 4.78(bs, 2H), 4.36(d, J=6.4 Hz, 2H);HRMS(ESI+):C
19
H
17
N
6
O[M+H]計算值:345.15,實測值:345.28。
將4-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲醯胺(4.0克,14.7毫莫耳)、4’-胺基乙醯替苯胺(2.6克,17.6毫莫耳,1.2當量)、i-Pr
2
NEt(2.9克,22.1毫莫耳,1.5當量)及DMSO(12毫升)裝入燒瓶中。將所得溶液在120℃下攪拌。在反應完成時,將混合物冷卻至20℃且緩慢地添加MeOH(30毫升)。將所得漿液過濾且以MeOH沖洗。將固體在40毫升MeOH中再製成漿液,過濾,以MeOH沖洗且在40℃下乾燥,以供給具有以下結構之4-(2-((4-乙醯胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲醯胺(化合物12):
1
H NMR(DMSO-d
6
):9.82(s, 1H), 9.64(s, 1H), 9.33(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.57(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.28(d, J=8.1 Hz, 2H),(8.04, J=8.5 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.45(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.36(d, J=5.3 Hz, 2H), 2.03(s, 3H);HRMS(ESI+):C
21
H
19
N
6
O
2
[M+1]計算值:387.16,實測值:387.28。
將N-甲基吡咯啶酮(10毫升)中的4-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲醯胺(2.0克,7.2毫莫耳)、4-(4-胺基苯基)𠰌啉-3-酮(1.4克,7.2毫莫耳)與二氯化鋅(98毫克,0.72毫莫耳)之混合物以N
2
吹洗10分鐘,接著加熱至90℃,直到認為反應完成為止。將混合物冷卻至50℃且接著將水(15毫升)緩慢地添加至反應混合物中。將所得漿液冷卻至20℃,將固體過濾,以水沖洗且乾燥。將固體溶解在15毫升DMSO中且加熱至50℃。將甲醇(25毫升)添加至混合物中且接著冷卻至20℃。將所得固體過濾,以MeOH沖洗且在60℃之真空下乾燥,以供給具有以下結構之N-(氰基甲基)-4-(2-{[4-(3-側氧𠰌啉-4-基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)苯甲醯胺(化合物13):
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d
6
):δ 9.83(s, 1H), 9.34(t,
J
=5.5 Hz, 1H), 8.62(d,
J
=5.2 Hz, 1H), 8.30(m,
J
=8.6 Hz, 2H), 8.04(m,
J
=8.6 Hz, 2H), 7.85(m,
J
=8.9 Hz, 2H), 7.51(d,
J
=5.2 Hz, 1H), 7.33(m,
J
=8.9 Hz, 2H), 4.36(d,
J
=5.4 Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 3.98(dd,
J
=5.9, 4.19 Hz, 2H), 3.62 - 3.79(m, 2H)。HRMS(ESI+):C
23
H
21
N
6
O
3
[M+1]計算值:429.17,實測值:429.0。
實施例7
此研究係使CYT-0387對在HepG2細胞(肝細胞癌細胞系)中產生鐵調節素之效應特徵化。證明骨形態形成蛋白(BMPs)係藉由促進構造上活性II型BMP受體激酶(BMPR-激酶)與I型BMPR-激酶締合而涉入鐵調節素在肝細胞中的轉錄誘導(Andriopoulos等人之Nat Genet, 2009. 41(4): p482-7;Zhao等人之J Clin Invest, 2013. 123(6): p2337-43)。這導致I型BMPR-激酶的磷酸化與活化及效應子SMAD蛋白(SMAD1/5/8)的後續下游活化,接著與SMAD4締合之核轉位(Wrana, Cold Spring Harb Perspect Biol, 2013. 5:a011197)。
將HepG2細胞與CYT-0387(從0 µM至10 µM之範圍)在1%之FBS的存在下預保溫2小時,接著以10毫微克/毫升之BMP6刺激6小時。將總RNA與細胞分離且以qRT-PCR分析鐵調節素值。GUSB(葡萄糖苷酸酶,β)被用作為看家基因對照組(house keeping control),使以qRT-PCR所測量之值標準化。計算鐵調節素倍數變化(fold-change)誘導之百分比(100%等於在經媒劑處理之細胞中的鐵調節素誘導)且將結果總結於表9中。結果顯示CYT-0387導致劑量依賴性抑制經BMP6-媒介之鐵調節素誘導。
將HepG2細胞與濃度增加之CYT-0387(0.02至10 µM之CYT387)在1%之FBS的存在下預保溫2小時且接著以10毫微克/毫升之BMP6刺激30分鐘。自溶解的細胞萃取出蛋白質且使用免疫轉漬分析以磷酸化-SMAD1(Ser463/465)、磷酸化-SMAD5(Ser463/465)和磷酸化-SMAD8(Ser465/467)及β-肌動蛋白特異性抗體進行分析。原始磷酸化-SMAD1/5/8值係使用光密度分析軟體(Image Studio)定量且標準化至β-肌動蛋白值。計算磷酸化-SMAD1/5/8值百分比(100%等於在以10毫微克/毫升之BMP6刺激的經媒劑處理之細胞中的磷酸化-SMAD1/5/8值)且將結果總結於表9中。結果顯示CYT-0387導致劑量依賴性抑制經BMP6-媒介之磷酸化-SMAD1/5/8值。
另外,進行生化結合檢定法(DiscoveRx)及試管內酵素抑制檢定法(LanthaScreen,Life Technologies)以測定結合親和性,且進行CYT-0387對I型BMPR-激酶(ALK2、ALK3和ALK6)之抑制活性。轉變生長因子β受體1 (TGFBR1,ALK5)被用作為測定對I型 BMPR-激酶之選擇性的對照組。將結果總結於表10中且顯示CYT-0387對ALK2及ALK6具有比對ALK3更高的親和性及抑制活性。
實施例8
進行此研究以調查CYT-0387調配物治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)或轉移性胰管腺癌(PDA)之效應。在一個研究中,使患有轉移性kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突變之NSCLC的病患(其以鉑為主之化療法失敗)接受單獨的CYT-0387調配物、單獨的曲美替尼或CYT-0387與曲美替尼之組合經至少一個28天的治療週期。CYT-0387調配物(其可包含呈錠劑樣式的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)可以100毫克、150毫克、200毫克、250毫克或300毫克之劑量每天經口投予一或兩次;及曲美替尼(其可以N-(3-{3環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺之化學名稱論及)可以0.5毫克、1毫克或2毫克之劑量每天經口投予一次。此研究募集患有KRAS-突變轉移性或復發性非小細胞肺癌的病患,其接受以鉑為主之化療法的既往治療或至多兩個既往化療法路線,該病患具有RECIST v1.1的可量測之疾病及0或1之東方癌症研究合作小組(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)性能狀態。
在另一研究中,使患有未以EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)處理的表皮生長因子受體(EGFR)-突變之轉移性NSCLC之病患接受單獨的埃羅替尼或CYT-0387與埃羅替尼之組合經至少一個28天的治療週期。CYT-0387調配物(其可包含呈錠劑樣式的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)可以100毫克、150毫克、200毫克、250毫克或300毫克之劑量每天經口投予一或兩次;及埃羅替尼(其可以N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)4-喹唑啉胺之化學名稱論及)可以25毫克、100毫克或150毫克之劑量每天經口投予一次。此研究募集患有EGFR exon 19缺失或exon 21(L858R)取代突變之轉移性NSCLC的病患,其未接受既往治療或以鉑為主之化療法,該病患具有0、1或2之東方癌症研究合作小組(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)性能狀態。
在另外的研究中,使患有復發或難治的轉移性胰腺癌的病患接受卡培他濱與CYT-0387(具有呈錠劑樣式的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)之組合或益樂鉑、卡培他濱與CYT-0387之組合經至少一個21天的治療週期。CYT-0387調配物(其可包含呈錠劑樣式的CYT-0387二鹽酸鹽單水合物型式II)可以100毫克、150毫克、200毫克、250毫克或300毫克之劑量每天經口投予一或兩次。卡培他濱(其可以[1-(3,4-二羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)-5-氟-2-側氧基-1H-嘧啶-4-基]胺甲酸戊酯之化學名稱論及)可以每天經口投予兩次經14天,接著休息7天,直到治療結束;益樂鉑(其可以[(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺](乙二酸-O,O’)鉑(II)之化學名稱論及)可以每一21天的治療週期的第1天經靜脈內投予120分鐘。病患患有復發或難治的轉移性胰腺癌,且接受含有吉西他濱之給藥制度的既往治療,該病患具有RECIST v1.1的可量測之疾病及0或1之東方癌症研究合作小組(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)性能狀態。
此研究監控在不同的治療點之許多因子,包括但不限於安全性、毒性、耐受性,如以固體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST) v1.1所評定的完全反應(CR)或部分反應(PR)或穩定的疾病(SD)、總存活期(亦即從治療至任何原因的死亡之間隔)、無進展的存活期(亦即從研究的第一個給藥日至基於RECIST準則v1.1的死亡或最後疾病惡化的第一證明文件之間隔)、及/或總反應率(亦即達到完全反應或部分反應之病患的比例)。
將本發明中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)以其全文併入本文以供參考,如同每一該等係經個別併入。再者,熟習本技術領域者應承認以本發明的上述指導可能對本發明進行某些改變或修飾,且該等同等物仍在由申請案所附之申請專利範圍界定的本發明範疇內。將本發明中所引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)以其全文併入本文以供參考,如同每一該等係經個別併入。再者,熟習本技術領域者應承認以本發明的上述指導可能對本發明進行某些改變或修飾,且該等同等物仍在由申請案所附之申請專利範圍界定的本發明範疇內。