KR20140040774A - 이미다조피리딘 화합물 - Google Patents

Abstract

(과제) 가용성 구아닐산 시클라아제 활성화 작용에 의한 cGMP 산생 증강 작용에 기초하는, 심혈관 질환의 우수한 치료 또는 예방약의 제공.
(해결 수단) 이미다조[1,2-a]피리딘 골격의 3 위치에 카르바모일기 및 8 위치에 산소 원자를 통해 결합하는 치환기를 갖는 이미다조피리딘 화합물이, 강력한 가용성 구아닐산 시클라아제 활성화 작용에 의한 cGMP 산생 증강 작용을 나타내고, 가용성 구아닐산 시클라아제가 관여하는 각종 심혈관 질환의 우수한 치료 또는 예방약이 될 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

Description

이미다조피리딘 화합물{IMIDAZOPYRIDINE COMPOUND}

본 발명은 의약 조성물, 예를 들어 가용성 구아닐산 시클라아제 (sGC) 활성화 작용을 갖고, cGMP 시그널의 개선에 기초하는, 각종 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 이미다조피리딘 화합물에 관한 것이다.

cGMP (cyclic guanosine monophosphate) 는, 중요한 세포 내 메신저이며, cGMP 의존성 프로테인 키나아제, 포스포디에스테라아제 및 이온 채널의 조절을 통해, 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집 및 접착, 그리고 신경 세포의 시그널 전달과 같은 각종 생리 현상의 제어에 관여한다. 이 cGMp 는, 각종 세포 외 및 세포 내 자극에 대한 응답으로서, 구아노신 3인산 (GTP) 으로부터, 구아닐산 시클라아제에 의해 촉매 생성된다. 구아닐산 시클라아제는 현재까지 2 개의 그룹이 보고되어 있다. 즉, 펩티드성 메신저 (예를 들어, 심방 나트륨 이뇨 펩티드 또는 뇌 나트륨 이뇨 펩티드 등) 에 의해 자극되는 입상 구아닐산 시클라아제, 및 일산화질소 (NO) 에 의해 자극되는 가용성 구아닐산 시클라아제 (sGC) 이다.

sGC (soluble guanylate cyclase) 는, 생체의 항상성 유지에 매우 중요한 역할을 하고 있는 정보 전달 물질인 NO 의 가장 중요한 표적 분자의 하나이며, NO/sGC/cGMP 계를 형성하고 있다. 본 효소는 2 개의 서브 유닛으로 이루어지고, 헤테로 다이머 1 개에 대해 헴 1 개를 함유하는 것이 보고되어 있으며, 헴은 활성화 메커니즘에 있어 중심적 역할을 한다. NO 는 헴의 철 원자에 결합함으로써 효소가 활성 콘포메이션으로 변화하는 것으로 생각되고 있다. 따라서, 헴을 함유하지 않는 효소 조제물에서는, NO 에 의해 자극받을 수 없다. 일산화탄소 (CO) 도 헴의 중심 철 원자에 결합할 수 있지만, CO 에 의한 자극은 NO 에 의한 자극보다 현저하게 낮다.

sGC 는 α 및 β 서브 유닛으로 이루어진다. 배열, 조직 특이적 분포, 및 상이한 성장 단계에서의 발현에 관해서 서로 상이한, 몇 가지 서브 유닛의 타입이 보고되어 왔다. 각각의 서브 유닛의 분포가 사람도 포함한 포유류에서 연구되었지만, α1 및 β1 서브 유닛이 대부분의 장기에서 발현하고 있고, 이들의 α1β1 의 형태가 기능적으로 작용하고 있는 이형 이량체의 패턴인 것은 널리 인정되고 있는 것이다. α1β1 과 비교하면 소수의 장기이기는 하지만, α2 서브 유닛이 확인되어, 뇌, 폐, 대장, 심장, 비장, 자궁, 태반에 있어서는, α1 보다 많이 발현하고 있는 것이 보고되어 있다. α3 및 β3 이라 불리는 서브 유닛은, 사람 뇌로부터 단리되었지만, α1 및 β1 과 상동 (相同) 이다. 또한 최근의 연구에 의하면, 촉매성 도메인 중에 삽입을 포함하는 α2i 서브 유닛이 나타나 있다. 모든 서브 유닛은, 촉매성 도메인 영역에 있어서, 높은 호몰로지를 나타낸다.

병적 조건화에 있어서, 프리 라디칼의 발생 증가 등의 원인 때문에, NO 등의 sGC 활성화 인자의 생성 억제, 혹은 분해의 촉진이 야기되는 것이 보고되어 있다. 활성화 인자의 감소에 수반하여, NO/sGC/cGMP 시그널이 감약 (減弱) 하고, 예를 들어, 혈압 상승, 혈소판 활성화, 또는 세포 증식 및 세포 접착의 증가로 이어진다. 결과적으로, 각종 심혈관 질환, 즉, 고혈압증 (폐고혈압증을 포함한다), 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전이 일어난다. 따라서, 본 효소의 선택적 활성화를 기전으로 하는 신규 약제는, cGMP 산생을 정상화할 가능성이 생각되며, 이러한 질환의 치료 또는 예방이 가능해진다.

sGC 활성화제로는, 예를 들어 후술하는 NO 공여체 등의 헴기에 의존하여 sGC 를 활성화하는 「헴 의존성 자극제」 와, 헴기에 의존하지 않는 「헴 비의존성 활성화제」 가 알려져 있다 (비특허문헌 2).

sGC 활성화 때문에, 유기 질산염과 같은 NO 공여체라고 불리는 일군의 화합물이 지금까지 널리 사용되어 왔다. 이들 화합물은, 체내에서 대사됨으로써 NO 를 산생하고, 그 NO 가 헴의 중심 철 원자에 결합함으로써 sGC 를 활성화하는 헴 의존성 자극제이다. 그러나, NO 공여체는 부작용에 더하여, 내성이 발현되거나, 효과가 감소하는 등의 중대한 결점을 가져, 이들 결점을 갖지 않는 새로운 sGC 활성화제가 요망되고 있다.

sGC 활성화 작용을 갖는 화합물로는, 예를 들어, 이하의 식 (a) ∼ (c) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 1).

[화학식 1]

(식 (a) 의 화합물은 피라졸로 [3,4] 축합 2 고리성 화합물이고, 식 (b) 및 (c) 의 화합물은 이미다조 [1,5] 축합 2 고리성 화합물이다. 또, 식 (a) ∼ (c) 중 어느 것에 있어서도 q 는 치환 헤테로 고리를 의미한다. 상세한 것은 당해 문헌을 참조.)

당해 문헌은 이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 갖는 화합물을 개시 또는 시사하는 것은 아니다.

그 밖에도 sGC 를 활성화하는 화합물로서, 피라졸 유도체나 피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체가, 국제 공보 WO2000/06569, WO2000/21954, WO2001/83490, WO2003/004503, WO2003/095451, WO2003/086407, WO2003/097063, WO2007/124854, WO2007/128454, WO2008/031513, WO2008/061657, WO2010/078900 및 WO2010/079120 에 개시되어 있다. 그러나 이들 문헌은, 어느 것도 이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 갖는 화합물을 개시 또는 시사를 하는 것은 아니다.

또한, sGC 활성화제로서, 하기 식 (d) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 2).

[화학식 2]

(식 중, Z 는 O, S 또는 N(R₇) 이고, R₇ 은 H 또는 알킬이고, R₆ 은 아릴, 아릴알케닐, 헤테로 고리, -(알케닐)-(헤테로 고리), 또는 헤테로시클로알킬이다.)

그러나 당해 문헌은 이미다조[1,2-a]피리딘 골격을 갖는 화합물을 개시 또는 시사하는 것은 아니다.

그 외, sGC 활성화제로는, 1H-피라졸-5-카르복실산 유도체 (특허문헌 3), 비아릴 유도체 (특허문헌 4), 및 벤질인다졸 유도체 (비특허문헌 1) 가 보고되어 있다.

또, 이미다조피리딘 골격을 갖는 화합물로는, 예를 들어, H+/K+-ATPase 효소 저해제로서, 소화관 궤양의 치료에 유용한 하기 식 (e) 의 화합물이 보고되어 있다 (비특허문헌 3).

[화학식 3]

(식 중, R 은 치환 알콕시기, R' 는 H 또는 페네틸, R² 는 H 또는 저급 알킬, R³ 은 치환 알킬 등을 의미한다. 상세한 것은 당해 문헌을 참조.)

당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것이 아니며, 또 후기 본 발명의 식 (I) 의 화합물은 그 3 위치에 아미노카르보닐기를 갖는 점에 있어서, 식 (e) 의 화합물과 구조를 달리한다.

또, 브라디키닌 대항제로서, 알레르기, 염증, 동통 등의 치료에 유용한 하기 식 (f) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 5).

[화학식 4]

(식 중, R¹ ∼ R³ 은 각각 수소 또는 저급 알킬 등, R⁴ 는 적당한 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 등, Q 는 O 또는 NH 등, X¹ 은 N 또는 C-R⁵, Y¹ 및 Y² 는 각각 단결합 또는 저급 알킬렌기, 고리 A 는 6 원자 고리성의 각종 함질소 헤테로 고리를 의미한다. 상세한 것은 당해 문헌을 참조.)

당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것이 아니고, 또 후기 본 발명의 식 (I) 의 화합물은 그 3 위치에 아미노카르보닐기를 갖는 점에 있어서, 식 (f) 의 화합물과 구조를 달리한다.

또, H+/K+-ATPase 효소 저해 활성을 갖고, 위산 분비 억제에 유용한 하기 식 (g) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 6).

[화학식 5]

(식 중, R¹ 은 CH₃ 또는 CH₂OH 이고, R² 및 R³ 은 각각 저급 알킬이고, R⁴ 는 H 또는 할로겐이고, R⁵ 는 H, 할로겐 또는 저급 알킬이며, X 는 NH 또는 O 이다. 상세한 것은 당해 문헌을 참조.)

당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것이 아니고, 또 후기 본 발명의 식 (I) 의 화합물은 그 3 위치에 아미노카르보닐기를 갖는 점에 있어서, 식 (g) 의 화합물과 구조를 달리한다.

또, 심 (心) 이온 채널 조정제 및 항부정맥제로서 하기 식 (h) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 7).

[화학식 6]

(식 중, R₂, R₁₅, R₁₆ 및 R₁₈ 은 Br, Cl, F, 카르복시, H, -OH, 하이드록시메틸 등이고, R₁ 은 H, C_{1 -6} 알킬, 아릴, 벤질 등이다. 상세한 것은 당해 문헌을 참조)

당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것이 아니고, 또 후기 본 발명의 식 (I) 의 화합물은 그 3 위치에 아미노카르보닐기를 갖는 점에 있어서, 식 (h) 의 화합물과 구조를 달리한다.

또, 세균 감염증, 특히 결핵 치료약으로서 유용한 하기 식 (i) 의 화합물이 보고되어 있다 (특허문헌 8).

[화학식 7]

(식 중, X, Y 및 Z 는 CH 등이고, n 은 0 등이고, m 은 1 등이고, R¹ 은 -C(O)N(R⁴)₂ 등이고, R² 는 C_{1 -10} 알킬 등이고, R³ 은 -OR⁶ 등이며, R⁶ 은 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬 등이다. 상세한 것은 당해 문헌을 참조)

당해 문헌은, X, Y 및 Z 가 CH 이고, n 이 0 이고, R¹ 이 -C(O)N(R⁴)₂ 이고, R² 가 C_{1 -10} 알킬이고, m 이 1 이고, R³ 이 -OR⁶ 이고, 또한 R⁶ 이 H, 메틸 또는 디플루오로메틸인 화합물을 구체적으로 개시한다. 그러나 당해 문헌은 sGC 활성화제를 개시 또는 시사하는 것이 아니고, 또 후기 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물은 그 치환기 A¹ 이 저급 알킬인 점에 있어서, 당해 문헌에 개시되는 구체적 화합물과는 구조를 달리한다.

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블러드지 (Blood), 1994년, 84 권, 4226 페이지 저널·오브·카디오배스큘러·파머칼러지지 (Journal of cardiovascular pharmacology), 2010년, 56 권, 229 페이지 저널·오브·메디시널·케미스트리지 (Journal of Medicinal Chemistry), 1985년, 28 권, 876 페이지

의약 조성물, 예를 들어 sGC 활성화 작용을 갖고, cGMP 시그널의 개선에 기초하는, 각종 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 이미다조피리딘 화합물을 제공한다.

본 발명자들은, sGC 활성화 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 검토한 결과, 3 위치에 카르바모일기를 갖고 8 위치에 산소 원자를 통해 결합하는 치환기를 갖는 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물인 식 (I) 의 화합물 및 그 염이, sGC 활성화 작용을 갖고, sGC 가 관여하는 각종 심혈관 질환, 특히 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈 및 고혈압증 (폐고혈압증을 포함한다) 의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 그리고, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

[화학식 8]

(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.

A¹：R⁰, -R⁰⁰-(아릴), 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,

R⁰：동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬,

R⁰⁰：동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬렌,

R¹：H, R⁰, 할로겐, -CN, -CO₂H, -CO₂R⁰, 또는 -R⁰⁰-OH,

R²：H, R⁰, C_{3 -6} 시클로알킬 또는 할로게노 저급 알킬,

R³：H, R⁰, -R⁰⁰-CO₂H 또는 -R⁰⁰-CO₂R⁰,

R⁴：-Y-A² 또는 A³, 혹은 R³ 과 R⁴ 가 결합하는 N 원자와 함께 일체가 되고, -OH, -R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰ 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 함질소 포화 헤테로 고리를 형성하여도 된다,

Y：G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌, G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{2 -10} 알케닐렌 또는 -SO₂- (G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌)-,

G² 군：-CO₂H, -CO₂R⁰, -OH, -OR⁰, -O-CO-R⁰, -OSi(R⁰)₃, -NH₂, -NHR⁰, -N(R⁰)₂, -NH-CO-R⁰, -SR⁰, -CO-NH-SO₂-R⁰, 치환되어 있어도 되는 아릴 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,

A²：H, -OH, -O-CO-R⁰, -O-(아릴), -CO-R⁰, -CO-R⁰⁰-OH, -CO₂-R⁰⁰-(아릴), -CO-NH₂, -CO-NHR⁰, -CO-N(R⁰)₂, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,

A³：H, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,

G¹ 군：R⁰, 할로게노 저급 알킬, -R⁰⁰-OH, 할로겐, 옥소, -NO₂, -OH, -OR⁰, -O-R⁰⁰-N(R⁰)₂, -NH₂, -CO-R⁰, -CO-R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -CO-NH₂, -CO-NHR⁰, -CO-N(R⁰)₂, -CO₂-R⁰⁰-(페닐), -SO₂-R⁰, -SO₂-NH₂, -SO₂-NHR⁰, -SO₂-N(R⁰)₂, -SO₂-R⁰⁰-CO₂H, -SO₂-R⁰⁰-CO₂R⁰, -SO₂-(페닐), -SO₂-R⁰⁰-(페닐), -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰, -R⁰⁰-CO-NH₂, -R⁰⁰-CO-NHR⁰, -R⁰⁰-CO-N(R⁰)₂, -R⁰⁰-NH₂, -R⁰⁰-NHR⁰, -R⁰⁰-N(R⁰)₂, -R⁰⁰-(페닐), -R⁰⁰-(페닐렌)-R⁰, -R⁰⁰-(시클로알킬), -R⁰⁰-(헤테로시클로알킬), -R⁰⁰-(단고리형 함질소 헤테로아릴), 시클로알킬, 페닐, -(페닐렌)-R⁰, -(페닐렌)-CO₂H, -(페닐렌)-CO₂R⁰, -(피리딘디일)-CO₂H, -(피리딘디일)-CO₂R⁰, -(피페리딘디일)-R⁰, -(페닐렌)-R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂H, -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂R⁰, 단고리형 함질소 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬,

R⁵：동일 또는 서로 상이하고, H 또는 R⁰,

단, 식 (I) 의 화합물은, 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 및 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](피페라진-1-일)메타논인 경우는 없다.)

또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중에 있는 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.

또, 본 발명은, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료제를 포함한다.

또, 본 발명은, sGC 가 관여하는 심혈관 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료 또는 예방을 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 사용, sGC 가 관여하는 심혈관 질환 치료 또는 예방을 위한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염, 및, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상으로 투여하는 것으로 이루어지는 sGC 가 관여하는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」 이란, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람 또는 그 밖의 동물이며, 어느 양태로는, 그 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람이다.

식 (I) 의 화합물은, sGC 활성화 작용을 갖고, sGC 가 관여하는 심혈관 질환, 예를 들어 고혈압증, 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전, 폐고혈압증 등의, 치료 또는 예방용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「심혈관 질환」 이란, 심장 및 혈관 등 순환기의 변조에 기초하는 질환이다. 이들 중, 「sGC 가 관여하는 심혈관 질환」 이란, NO/sGC/cGMP 계가 관여하는 것이 알려져, sGC 활성화에 의해 치료 또는 예방할 수 있는 심혈관 질환이며, 예를 들어, 고혈압증 (폐고혈압증을 포함한다), 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전 등이다. 「sGC 가 관여하는 심혈관 질환」 의 다른 양태로는 말초 동맥 질환에 수반하는 간헐성 파행 및 중증 하지 허혈이며, 또 다른 양태로는 말초 동맥 질환에 수반하는 간헐성 파행이며, 또 다른 양태로는 말초 동맥 질환에 수반하는 중증 하지 허혈이다.

여기에, 말초 동맥 질환으로는, 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 레이노병 또는 레이노 증후군을 들 수 있다.

「말초 동맥 질환」 은 동맥 경화, 혈전 형성 등의 원인에 의해 동맥이 협착폐색하고, 말초, 특히 하지가 조혈 (阻血) 상태에 빠져, 냉감, 간헐성 파행, 동통, 중증 하지 허혈 (하지의 궤양·괴사) 등의 증상을 나타내는 질환이다. 말초 동맥 질환의 진단과 치료의 가이드 라인에 대해, 하기 문헌을 참조할 수 있다. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg, 2007, 33 (1), S1

「간헐성 파행」 의 어느 양태로는, 말초 동맥 질환에 수반하는 간헐성 파행이며, 다른 양태로는 말초 동맥 폐색증에 수반하는 간헐성 파행이다.

「중증 하지 허혈」 의 어느 양태로는, 말초 동맥 질환에 수반하는 중증 하지 허혈이며, 다른 양태로는 말초 동맥 폐색증에 수반하는 중증 하지 허혈이다.

또, 「sGC 가 관여하는 심혈관 질환」 의 다른 양태로는 고혈압증 또는 폐고혈압증이다.

상기 「고혈압증」 의 어느 양태로는, 본태성 고혈압증, 혈압 일내 변동 이상, 신실질성 고혈압증, 신혈관성 고혈압증, 원발성 알도스테론증, 쿠싱 증후군, 갈색 지방종, 또는 내분비 질환에 수반하는 고혈압증이다.

상기 「폐고혈압증」 의 어느 양태로는, 폐동맥성 폐고혈압증, 심질환에 수반하는 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환 혹은 간질성 폐질환 등 폐질환에 수반하는 폐고혈압증, 만성 혈전성 혹은 폐색성 질환에 수반하는 폐고혈압증이다.

「저급 알킬」 이란, 직사슬 또는 분지형의, 탄소수가 1 내지 6 (이후, C_{1 -6} 이라고 약기한다) 인 포화 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1 개 제거한 1 가 기이며, 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는 C_{1 -4} 알킬이고, 또 다른 양태로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.

「C_{1 -10} 알킬렌」 이란, 직사슬 또는 분지형의, 탄소수가 1 내지 10 의 포화 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 2 개 제거한 2 가 기이며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 또 다른 양태로는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 또 나아가 다른 양태로는 메틸렌이다.

「저급 알킬렌」 이란, 상기 「C_{1 -10} 알킬렌」 중, 「C_{1 -6} 알킬렌」 을 의미하며, 어느 양태로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등이고, 다른 양태로는 메틸렌 또는 에틸렌이다.

「C_{2 -10} 알케닐렌」 이란, 이중 결합을 갖는, 직사슬 또는 분지형의, 탄소수가 2 내지 10 인 탄화수소로부터 임의의 수소 원자 2 개를 제거한 2 가 기이다. 어느 양태로는 에틸리덴, 프로페닐렌, 또는 부테닐렌이고, 다른 양태로는 에틸리덴이며, 또 나아가 다른 양태로는 trans-1,2-에틸리덴이다.

「시클로알킬」 이란, C_{3 - 10} 의 포화 탄화수소 고리기이며, 가교를 갖고 있어도 되고, 또 하나의 시클로알킬과 스피로 고리를 형성하고 있어도 되고, 일부 불포화 결합을 갖고 있어도 되고, 벤젠 고리, 푸란 고리, 티오펜 고리 및 피롤 고리에서 선택되는 고리와 축환하고 있어도 된다. 「시클로알킬」 의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 시클로헥세닐, 스피로[3.5]노닐, 디하이드로시클로펜타티에닐, 디하이드로시클로펜타푸라닐, 디하이드로시클로펜타피롤릴 등이며, 어느 양태로는, 단고리의 C_{3 -8} 시클로알킬이고, 다른 양태로는 시클로헥실이고, 또 다른 양태로는 인다닐이다. 여기서, 상기의 피롤 고리와 축합하는 경우에는, 피롤 고리의 탄소-탄소 결합으로 축합한다.

「할로겐」 이란, F, Cl, Br, 또는 I 이며, 어느 양태로는 F 또는 Cl 이다.

「할로게노 저급 알킬」 이란, 1 개 이상의 할로겐으로 치환된, C_{1 -6} 알킬이며, 어느 양태로는 1 ∼ 5 개의 할로겐으로 치환된 C_{1 -6} 알킬이고, 다른 양태로는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.

「아릴」 이란, C_{6 - 14} 의 단고리로부터 3 고리까지의 방향족 탄화수소 고리기이며, 어느 양태로는 페닐 또는 나프틸이고, 다른 양태로는 페닐이다.

「헤테로아릴」 이란, 고리의 구성 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 헤테로 원자를 갖는, 단고리로부터 3 고리까지의 5 ∼ 14 원자 고리의 방향족성 고리기를 의미한다. 「헤테로아릴」 의 어느 양태로는, 단고리의 헤테로아릴이며, 예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴 등이다. 다른 양태로는 2 고리형 헤테로아릴이고, 예를 들어 인돌릴, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐 등이다. 또 다른 양태로는 피리딜, 티에닐 또는 인돌릴이다.

「함질소 포화 헤테로 고리」 란, 고리의 구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 갖고, 추가로 N, O 및 S 로 이루어지는 헤테로 원자를 1 ∼ 2 개 포함하고 있어도 되는 5 ∼ 8 원자의 포화 헤테로 고리이며, 벤젠 고리와 축환하고 있어도 된다. 함질소 포화 헤테로 고리기로는, 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리디닐, 또는 이들 고리기에 벤젠 고리가 축환한 것을 들 수 있다. 다른 양태로는, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 또는 인돌린-1-일이고, 또 다른 양태로는 피롤리디닐 또는 인돌린-1-일이다.

「단고리형 함질소 헤테로아릴」 이란, 상기 「헤테로아릴」 중, 고리의 구성 원자로서, 질소 원자를 포함하는 단고리의 것을 의미한다. 어느 양태로는, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 또는 옥사디아졸릴이고, 다른 양태로는 피리딜이다.

「헤테로시클로알킬」 이란, 고리를 구성하는 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 6 개의 헤테로 원자를 갖는, 단고리로부터 3 고리까지의, 포화 또는 일부 불포화의 3 ∼ 14 원자 고리의 헤테로 고리기이며, 가교 또는 축환하고 있어도 된다. 「헤테로시클로알킬」 의 어느 양태로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴릴, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 퀴누클리디닐이며, 다른 양태로는, 피롤리디닐, 피페리딜 또는 인돌리닐이다.

「치환되어 있어도 되는」 이란, 비치환, 혹은 치환기를 1 ∼ 5 개 갖고 있는 것을 의미한다. 어느 양태로는, 비치환, 1, 2 또는 3 치환이고, 다른 양태로는 비치환, 1 또는 2 치환이고, 또 다른 양태로는 비치환 또는 1 치환이고, 또 다른 양태로는 2 치환이고, 또 다른 양태로는 1 치환이며, 또 다른 양태로는 비치환이다. 복수의 치환기를 갖는 경우, 그들 치환기는 동일하거나, 서로 상이하여도 된다.

A¹ 에 있어서의, 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬」, 「치환되어 있어도 되는 아릴」 또는 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴」 의 치환기의 어느 양태로는, 할로겐, -CN, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. A¹ 이 있는 양태로는, 시클로알킬, 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬, 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴이다. 또, A¹ 의 또 다른 양태로는, 비치환의 시클로알킬, 비치환의 헤테로시클로알킬, 비치환의 아릴 또는 비치환의 헤테로아릴이다.

A² 에 있어서의, 「치환되어 있어도 되는 시클로알킬」, 「치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬」, 「치환되어 있어도 되는 아릴」 및 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴」 의 치환기의 어느 양태로는, -OH, 옥소, -OR⁰, -O-R⁰⁰-CO₂R⁰, -O-R⁰⁰-CO₂H, -CO-R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -N(R⁰)₂, -NH-R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -SO₂-R⁰, -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰, 할로겐, 페닐, 모르폴릴, (카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 되는 피페리딜), R⁰ 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다. 당해 치환기의 다른 양태로는, R⁰, 할로겐 또는 -CO₂H 이며, 또 다른 양태로는 -CO₂H 이다.

G² 군에 있어서의, 「치환되어 있어도 되는 아릴」 및 「치환되어 있어도 되는 헤테로아릴」 에 있어서의 치환기의 어느 양태로는, R⁰, -OH, 할로겐, 옥소, -CO₂H 및 -OR⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 기이다. 당해 치환기의 다른 양태로는 메틸, F, Cl 및 메톡시이다.

또한 G² 군의 어느 양태로는, 비치환의 아릴 및 비치환의 헤테로아릴이다.

본 발명의 어느 양태를 이하에 나타낸다.

(1) A¹ 이 시클로알킬, 또는 1 이상의 할로겐으로 치환되어 있어도 되는 페닐인 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, A¹ 이 시클로헥실, 또는 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 페닐인 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, A¹ 이 시클로헥실인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, A¹ 이 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 페닐인 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, A¹ 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(2) R¹ 이 H 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(3) R² 가 메틸인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(4) R³ 이 H 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5) R⁴ 가 -Y-A² 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는 R⁴ 가 A³ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-1) R⁴ 가 -Y-A² 이고, A² 가 H, -OH 또는 -CONH₂, 혹은 -OH, 옥소, -OR⁰, -O-R⁰⁰-CO₂R⁰, -O-R⁰⁰-CO₂H, -CO-R⁰, -NH₂, -NHR⁰, -N(R⁰)₂, -NH-R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -SO₂-R⁰, -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰, 할로겐, 페닐, 모르폴릴, (카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 되는 피페리딜), R⁰ 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 되는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 퀴녹사졸릴, 피페리딜, 피페라질, 모르폴릴, 티오모르폴릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 퀴누클리딜 또는 단고리의 C_{3 -8} 시클로알킬인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R⁴ 가 -Y-A² 이고, A² 가 H, 피리딜, 혹은 R⁰, 할로겐 및 -CO₂H 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R⁴ 가 -Y-A² 이고, A² 가 H, 피리딜, 혹은 -CO₂H 로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-2) R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는, C_{1 -10} 알킬렌, G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{2 -10} 알케닐렌 또는 -SO₂- (G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌)- 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌 또는 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{2 -10} 알케닐렌인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 되는 C_{1 -6} 알킬렌인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 여기에, G² 군의 어느 양태로는, 할로겐, -OR⁰ 및 R⁰ 으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐, 피리딜, 티에닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CO₂H, -CO₂R⁰, -OH 및 -OR⁰ 이고, G² 군의 다른 양태로는, 피리딜, 페닐 및 시클로헥실이고, 또 다른 양태로는 -CO₂H, -CO₂R⁰, -OH 및 -OR⁰ 이며, 또 다른 양태로는 -CO₂H, -CO₂R⁰ 및 -OH 이다.

(5-3) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 헤테로시클로알킬인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 시클로알킬인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피롤리딜, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리딜 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페라질인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 단고리의 C_{3 -8} 시클로알킬 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 인다닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리딜 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피롤리딜인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 또 다른 양태로는, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 인다닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 여기에,

G¹ 군의 어느 양태로는, R⁰, -R⁰⁰-OH, 할로겐, 옥소, -OH, -OR⁰, -CO-R⁰, -CO-R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -CO-NH₂, -CO₂-R⁰⁰-(페닐), -SO₂-R⁰, -SO₂-NH₂, -SO₂-NHR⁰, -SO₂-R⁰⁰-CO₂H, -SO₂-R⁰⁰-CO₂R⁰, -SO₂-(페닐), -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰, -R⁰⁰-(페닐), 시클로알킬, 페닐, -(페닐렌)-CO₂R⁰, -(피페리딘디일)-R⁰, -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂H 및 -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂R⁰ 이며, 다른 양태로는, G¹ 군이, 할로겐, -OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -CO₂-R⁰⁰-(페닐), -SO₂-R⁰⁰-CO₂R⁰, -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰, 및 페닐이고, 또 다른 양태로는 R⁰ 이고, 또 다른 양태로는 할로겐, R⁰, -CO₂H 및 -OH 이고, 또 다른 양태로는 할로겐, R⁰, -CO₂H 및 -OH 이며, 또 다른 양태로는 -OH, 페닐 및 -SO₂-NH₂ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-4) 하기 (5-5) 및 (5-6) 으로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-5) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 헤테로시클로알킬이고, G¹ 군이 R⁰, -R⁰⁰-OH, 할로겐, 옥소, -OH, -OR⁰, -CO-R⁰, -CO-R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -CO-NH₂, -CO₂-R⁰⁰-(페닐), -SO₂-R⁰, -SO₂-NH₂, -SO₂-NHR⁰, -SO₂-R⁰⁰-CO₂H, -SO₂-R⁰⁰-CO₂R⁰, -SO₂-(페닐), -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰, -R⁰⁰-(페닐), 시클로알킬, 페닐, -(페닐렌)-CO₂R⁰, -(피페리딘디일)-R⁰, -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂H 및 -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-6) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 시클로알킬이고, G¹ 군이 R⁰, 할로겐, -OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -CO₂-R⁰⁰-(페닐), -SO₂-R⁰⁰-CO₂R⁰, -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰ 및 페닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-7) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 시클로알킬이고, G¹ 군이 할로겐 및 R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-8) R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 C_{1 -10} 알킬렌, C_{2 -10} 알케닐렌 또는 -SO₂-R⁰⁰- 이고, G² 군이 -CO₂H, -CO₂R⁰, -OH 및 -OR⁰ 이고, A² 가 H, -OH 또는 -CONH₂, 혹은 -OH, 옥소, -OR⁰, -O-R⁰⁰-CO₂R⁰, -O-R⁰⁰-CO₂H, -CO-R⁰, -NH₂, -CO₂H, -CO₂R⁰, -SO₂-R⁰, -R⁰⁰-CO₂H, 할로겐, 페닐, 모르폴릴, 4-카르복시피페리딜, 4-알콕시카르보닐피페리딜, 3-알콕시카르보닐피페리딜, 3-카르복시피페리딜, R⁰ 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 되는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이속사디아조릴, 테트라졸릴, 퀴녹사졸릴, 피페리딜, 피페라질, 모르폴릴, 티오모르폴릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 퀴누클리딜 또는 단고리의 C_{3 -8} 시클로알킬인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-9) 하기 (5-10), (5-11) 및 (5-13) 으로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-10) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피롤리딜, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리딜 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페라질이며, G¹ 군이 R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-11) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 단고리의 C_{3 -8} 시클로알킬 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 인다닐이며, G¹ 군이 할로겐, -CO₂H 및 -OH 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-12-1) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 되는, 단고리의 C_{3 -8} 시클로알킬 또는 인다닐이며, G¹ 군이 -CO₂H, -OH, 할로겐 및 R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-12-2) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 되는 인다닐이며, G¹ 군이 할로겐, -CO₂H, -CO₂R⁰, -R⁰⁰-OH 및 -OH 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-12-3) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 테트라하이드로나프틸이고, G¹ 군이 -CO₂H 및 -CO₂R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-12-4) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 디하이드로벤조푸라닐이며, G¹ 군이 -CO₂H 및 -CO₂R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-13) R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌 또는 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_2-10 알케닐렌이고, G² 군이 -CO₂H, -CO₂R⁰ 및 -OH 이며, A² 가 H, 혹은 R⁰, 할로겐 및 -CO₂H 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 하기 식 (A) 또는 (B) 로 나타내는 기이며,

[화학식 9]

R⁶ 이 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R⁷ 이 -CO₂H, -CO₂R⁰, -CN, -NO₂, -SO₃H 또는 -SO₃R⁰ 이고, X 가 NH, NR⁰, O, S 또는 -HC=CH- 이고, n 이 1 또는 2 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-1) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 로 나타내는 기인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-2) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (B) 로 나타내는 기인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-3) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-4) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 로 나타내는 기이고, X 가 S 인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-5) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 S 인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-6) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-7) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 2 인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-8) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, R⁶ 이 H, F 또는 메틸이고, 또 다른 양태로는 F 또는 메틸이고, 또 다른 양태로는 H 이고, 또 다른 양태로는 F 이며, 또 다른 양태로는 메틸인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-9) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, R⁷ 이 -CO₂H 또는 -CO₂R⁰ 이고, 또 다른 양태로는 -CO₂H 이며, 또 다른 양태로는 -CO₂R⁰ 인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-14-10) X 가 S 또는 -HC=CH- 인, 상기 (5-14) 의 화합물 또는 그 염.

(5-15) R⁴ 가 -Y-A² 이고, -Y-A² 가 하기 식 (C) 또는 (D) 로 나타내는 기이며,

[화학식 10]

R⁸ 이 H 또는 저급 알킬이고, 고리 Z 가 비치환의 피리딜인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-16) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 1,3-디옥산이고, G¹ 군이 R⁰ 으로 치환되어 있어도 되는 페닐, R⁰ 및 피리딜인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-17) R⁴ 가 -Y-A² 이고, -Y-A² 가 하기 식 (E) 로 나타내는 기이며,

[화학식 11]

R⁹ 가 페닐 또는 저급 알킬인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-18) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 하기 식 (F) 로 나타내는 기이며,

[화학식 12]

R¹⁰ 이 H 또는 -OH 이고, R¹¹ 이 H 또는 -OH 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(5-19) R⁴ 가 -Y-A² 이고, -Y-A² 가 하기 식 (G) 로 나타내는 기이며,

[화학식 13]

R¹² 가 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(6) R⁵ 가 각각이 H 인 식 (I) 의 화합물 또는 그 염. 다른 양태로는, R⁵ 의 일방이 H 이고, 타방이 R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(7) 상기 (1) ∼ (4), (5) ∼ (5-5), (5-9) ∼ (5-12), (5-13) 및 (6) 에 기재된 기 중, 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그 염.

(7-1) 상기 (1) ∼ (4), (5-6), (5-7), (5-12-1), (5-14), 및 (5-14-1) ∼ (5-14-9) 에 기재된 기 중, 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그 염.

(7-2) 상기 (1) ∼ (4), (5-12-2) ∼ (5-12-4), (5-15-1) 및 (5-16) ∼ (5-18) 에 기재된 기 중, 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물 또는 그 염.

상기 (1) ∼ (6) 에 기재된 기의 2 이상의 조합인 화합물로서, 예를 들어 이하의 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.

(8) R³ 이 H 이고, R⁵ 가 각각이 H 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(9) R² 가 메틸이고, R¹ 이 H 인, 상기 (8) 의 화합물 또는 그 염.

(10) A¹ 이 시클로헥실 또는 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 페닐인 상기 (9) 의 화합물 또는 그 염.

(11a) 하기 (11-1), (11-2) 및 (11-3) 으로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.

(11-1) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피롤리딜 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리딜이고, G¹ 군이 R⁰ 인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11-2) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 인다닐이며, G¹ 군이 할로겐, -CO₂H 및 -OH 인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11-3) R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌이고, G² 군이 -CO₂H 및 -OH 이며, A² 가 H, 혹은 -CO₂H 로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11b) 상기 (11-1), 하기 (11-4) 및 (11-5) 로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.

(11-4) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 인다닐이며, G¹ 군이 할로겐, R⁰, -CO₂H 및 -OH 인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11-5) R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌이고, G² 군이 -CO₂H 및 -OH 이며, A² 가 H, 혹은 R⁰, 할로겐 및 -CO₂H 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11-6) R⁴ 가 -Y-A² 이고, -Y-A² 가 식 (C) 로 나타내는 기이고, R⁸ 이 H 인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11-7) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 되는 시클로펜틸 또는 피페리딜이고, G¹ 군이 -OH, 페닐 및 -SO₂-NH₂ 인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11-8) R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 에서 선택되는 1 이상의 기로 각각 치환되어 있어도 되는 인다닐이며, G¹ 이 -CO₂H 및 -OH 인, 상기 (10) 의 화합물 또는 그 염.

(11-9) A¹ 이 시클로헥실 또는 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 R⁰ 이고, R³ 이 H 이고, R⁵ 가 H 이고,

R⁴ 가 -Y-A² 또는 A³ 이고,

Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌이고,

G² 군이 -CO₂H 및 -OH 이고,

A² 가 H, 시클로알킬, 피리딜, 또는, 저급 알킬 및 -CO₂H 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐이고,

A³ 이, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는, 시클로펜틸, 인다닐, 디하이드로시클로펜타티에닐, 디하이드로시클로펜타푸라닐 및 디하이드로시클로펜타피롤릴에서 선택되는 시클로알킬, 또는, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리딜 또는 피롤리딜이고, 또한 G¹ 군이 R⁰, 할로겐, -CO₂H, -OH, -CO₂R⁰, -CN, -NO₂, 페닐, -SO₂-NH₂, -SO₃H 및 -SO₃R⁰ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(12) A¹ 이 치환되어 있어도 되는 시클로알킬 또는 치환되어 있어도 되는 아릴이고, R¹ 이 H, R⁰, 할로겐, -CN, -CO₂H, -CO₂R⁰ 또는 -R⁰⁰-OH 이고, R² 가 H, R⁰ 또는 할로게노 저급 알킬이고, R³ 이 H, R⁰, -R⁰⁰-CO₂H 또는 -R⁰⁰-CO₂R⁰ 이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 (B) 로 나타내는 기이고, R⁶ 이 H, 할로겐 또는 저급 알킬이고, R⁷ 이 -CO₂H, -CO₂R⁰, -CN, -NO₂, -SO₃H 또는 -SO₃R⁰ 이고, X 가 NH, NR⁰, O, S 또는 -HC=CH- 이고, n 이 1 또는 2 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(12-1) A¹ 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐이고, R⁴ 가 하기 식 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 또는 (G) 중 어느 하나로 나타내는 기이며,

[화학식 14]

여기에, R⁶ 이 H, 할로겐 또는 R⁰ 이고, R⁷ 이, -CO₂H, -CO₂R⁰, -CN, -NO₂, -SO₃H 또는 -SO₃R⁰ 이고, X 가 NH, NR⁰, O, S 또는 -HC=CH- 이고, n 이 1 또는 2 이고, R⁸ 이 H 또는 저급 알킬이고, Z 가 피리딜이고, R⁹ 가 페닐 또는 저급 알킬이고, R¹⁰ 이 H 또는 -OH 이고, R¹¹ 이 H 또는 -OH 이고, R¹² 가 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐인, 상기 (11-9) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(12-2) A¹ 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 R⁰ 이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 -Y-A² 이고, Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌이고, G² 군이 -CO₂H 및 -OH 이며, A² 가 H, 혹은 -CO₂H 로 치환되어 있어도 되는 페닐인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(12-2-1) R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (C) 또는 (D) 로 나타내는 기인, 상기 (12-1) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(12-2-2) R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (E) 로 나타내는 기인, 상기 (12-1) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(12-3) A¹ 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 R⁰ 이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 인다닐이며, G¹ 군이 할로겐, -CO₂H 및 -OH 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(12-4) A¹ 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 R⁰ 이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 시클로펜틸 또는 피페리딜이고, G¹ 군이 -OH, 페닐 및 -SO₂-NH₂ 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(12-5) A¹ 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 R⁰ 이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 A³ 이고, R⁵ 가 H 이며, A³ 이 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 인다닐이며, G¹ 군이 -CO₂H 및 -OH 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(13) A¹ 이 2,6-디플루오로페닐이고, R² 가 메틸이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 F 또는 메틸이며, R⁷ 이 -CO₂H 인, 상기 (12-1) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(14) R⁶ 이 F 인, 상기 (13) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(15) R⁶ 이 메틸인, 상기 (13) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(16) A¹ 이 시클로알킬이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 메틸이고, R³ 이 H 이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 F 또는 메틸이며, R⁷ 이 -CO₂H 인, 상기 (12) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(17) R⁶ 이 F 인, 상기 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(17-1) A¹ 이 시클로헥실 또는 2,6-디플루오로페닐이고, R² 가 메틸이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 H 이며, R⁷ 이 -CO₂H 인, 상기 (12-1) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(18) R⁶ 이 메틸인, 상기 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(19) A¹ 이 2,3,6-트리플루오로페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 메틸이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 H 이며, R⁷ 이 -CO₂H 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(20) A¹ 이 시클로알킬이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 메틸이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 H 이고, R⁷ 이 -CO₂H 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(21) A¹ 이 2,6-디플루오로페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 메틸이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 H 이고, R⁷ 이 -CO₂H 인, 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.

(22) R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (F) 로 나타내는 기인, 상기 (12-1) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

(23) R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (G) 로 나타내는 기인, 상기 (12-1) 에 기재된 화합물 또는 그 염.

본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

(3S)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-페닐프로판산,

(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]인단-2-카르복실산,

(1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)인단-2-카르복실산,

(1R,2S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)인단-2-카르복실산,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(1,3-디하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-7-플루오로인단-2-카르복실산,

(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4-메틸인단-2-카르복실산,

(1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-플루오로인단-2-카르복실산,

(1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-7-플루오로인단-2-카르복실산,

(1R,2S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-7-플루오로인단-2-카르복실산,

(1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-메틸인단-2-카르복실산,

(1S,2R)-1-[({2-메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]인단-2-카르복실산,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시-N-[(1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-N-(1,3-디하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1,3-디하이드록시-2-(피리딘-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및

N-(1,3-디하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.

또 게다가 본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및

N-[(1R,2S,3S)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.

또 게다가 본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및

N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.

또 게다가 본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1r,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-페닐시클로펜틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1s,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-페닐시클로펜틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.

또 게다가 본 발명에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

(3R)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-메틸헥산산,

8-(시클로헥실메톡시)-N-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

3-[(1S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S)-2,3-디하이드록시-1-페닐프로필]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,

(3R)-4-시클로부틸-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부탄산,

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(3S)-1-술파모일피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드

로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.

식 (I) 의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I) 의 화합물이 이성체의 일형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.

또, 식 (I) 의 화합물은, 부제 탄소 원자나 축 부제를 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (I) 의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명에는, 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) 이나, 「의약품의 개발」 (히로카와 서점, 1990년) 제 7 권 분자 설계 163-198 에 기재된 기를 들 수 있다.

또, 식 (I) 의 화합물의 염이란, 식 (I) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한 본 발명은, 식 (I) 의 화합물 및 그 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또 본 발명은, 각종 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.

(제조법)

식 (I) 의 화합물 및 그 염은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 각종 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기로 전화 (轉化) 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 관능기로는 예를 들어, 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006년)」 에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또, 식 (I) 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (I) 의 화합물을 사용하여 추가로 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.

이하, 식 (I) 의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.

(일반 제법)

(제 1 제법)

[화학식 15]

식 (I) 의 화합물은, 화합물 (II) 와 화합물 (III) 의 반응에 의해 제조할 수 있다.

본 제법에서는, 화합물 (II) 와 화합물 (III) 을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열하, 바람직하게는 ―20 ℃ ∼ 60 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔 혹은 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭사이드 (DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 디페닐인산아지드 (DPPA), 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 첨가제 (예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸) (HOBt) 를 사용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민 (TEA), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 혹은 N-메틸모르폴린 (NMM) 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이, 반응을 원활히 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다.

또, 화합물 (II) 를 반응성 유도체로 변환한 후에 화합물 (III) 과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 화합물 (II) 의 반응성 유도체의 예로는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산 무수물, 1-하이드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 화합물 (III) 의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 ∼ 가열하, 바람직하게는 －20 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 실시할 수 있다. 본 반응의 참고 문헌으로는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년

일본 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 16 권 (2005년) (마루젠)

또, 본 제법으로 제조한 식 (I) 의 화합물을 원료로 하여, 추가적인 식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다 (상세한 것은 후술하는 실시예를 참조).

(제 2 제법)

[화학식 16]

(식 중, L 은 탈리기를 나타내고, 예를 들어 할로겐이다.)

또, 식 (I) 의 화합물은, 화합물 (IV), 및 화합물 (Va) 혹은 화합물 (Vb) 와의 반응에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (Va) 를 사용하는 제조법에서는, 공지된 디아조카르복실산에스테르류 또는 디아조카르복실산아미드류를 공지된 포스핀류와 함께 사용하는 방법, 혹은 (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 (츠노다 시약) 등을 사용하는, 소위 미츠노부 반응 또는 그 변법이며, 이들은 당업자에게 잘 알려진 반응이다.

본 반응에서는, 화합물 (IV) 와 화합물 (V) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 반응의 참고 문헌으로는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

Mitsunobu, O.； Synthesis (1981), 1

Tsunoda, T. et al., Tetrahedron Letters (1995) 36, 2529, ibid, (1996) 37, 2463

한편으로, 화합물 (Vb) 를 사용하는 제법에서는, 화합물 (IV) 와 화합물 (Vb) 를 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을, 염기의 존재하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하로부터 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정되지는 않지만, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기의 예에는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, n-부틸리튬 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨tert-부톡사이드 등의 무기 염기가 포함된다. 염화테트라-n-부틸암모늄 등의 상간 이동 촉매의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 유리한 경우가 있다.

본 반응의 참고 문헌으로는, 예를 들어 이하를 참조할 수 있다.

S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991년

일본 화학회 편 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 14 권 (2005년) (마루젠)

(원료 합성)

[화학식 17]

(식 중, R 은 저급 알킬 등이며, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다)

원료 화합물 (II) 는, 화합물 (VI) 과 화합물 (VII) 의 반응에 의해 화합물 (VIII) 을 제조하고, 이어서 가수 분해를 실시함으로써 제조할 수 있다.

화합물 (VIII) 을 제조하는 반응은, 상기 제 1 제법의 반응 용매 및 온도에서 실시할 수 있다 (상세한 것은 후술하는 실시예를 참조).

[화학식 18]

(식 중, P 는 보호기이며, 예를 들어 벤질이다)

원료 화합물 (IV) 는, 화합물 (IX) 및 화합물 (III) 의 반응에 의해 화합물 (X) 을 제조하고, 이어서 탈보호를 실시함으로써 제조할 수 있다. 화합물 (IX) 및 화합물 (III) 의 반응은 전술한 제 1 제법과 동일하게 하여 실시할 수 있다. 또, 탈보호는 공지 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해 실시할 수 있다.

식 (I) 의 화합물은, 유리 화합물, 그 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식 (I) 의 화합물의 염은 통상적인 방법인 조염 반응에 의해 제조할 수도 있다.

단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 분획 크로마토그래피 등, 통상적인 화학 조작을 적용하여 실시된다.

각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있으며, 혹은 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻어지고, 또, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로 제조할 수도 있다.

(시험예)

식 (I) 의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.

시험예 1：sGC 활성화 시험 (효소)

sGC 의 활성을, 정제 사람 sGC 에 의해 산생되는 고리형 구아노신 일인산 (cGMP) 량을 측정함으로써 평가하였다.

피험 화합물을 DMSO 에 용해시키고, 초순수로 20 배로 희석하였다. 희석된 피험 화합물 용액 (최대 100 μM 농도) 2 ㎕, 기질 용액 [0.5 μM TEBA, 0.03 μM dithiothreitol, 0.01 μM GTP, 0.04 μM MgCl₂, 0.03 μM 니트로프루시드나트륨 (SNP)] 2 ㎕ 및 사람 효소 현탁액 6 ㎕ 를 384 웰 플레이트 (Greiner bio-one 사 제조) 에 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션하였다. cGMP 량의 결정은, 형광 색소 분자를 표지한 cGMP 와 그 특이적 항체에 대한 경합을 검출하는 HTRF 에 기초하여 실시하였다.

본 발명의 식 (I) 의 화합물인 몇 가지 실시예 화합물의 시험 결과를 이하에 나타낸다. 피험 화합물의 sGC 활성은 화합물 비첨가시의 활성을 100 ％ 로 하여 산출하였다. 화합물 비첨가시의 활성과 비교하여 sGC 활성이 300 ％ 보다 큰 화합물이 sGC 활성 있음이라고 확인된다. 또한, 표 중, Ex 는 피검 화합물이 기재되는 실시예 번호를, sGCactivation [％] 는 sGC 활성 (％) 를 나타낸다.

또, sGC 활성을 나타내는 다른 파라미터로서, 실시예 102 첨가시의 최대 활성을 100 ％ 로 하여, 그 50 ％ 활성을 부여하는 피험 화합물 농도를 나타내는 EC₅₀ [μM] 값을 산출하였다. 또한, 상기 시험예 1 에 따라 평가한 공지된 sGC 활성화제 YC-1 (lificiguat, [5-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)-2-furyl]methanol) 첨가시의 최대 활성은, 실시예 102 첨가시의 최대 활성의 52 ％ 였다. 또한 「-」 는 미평가를 의미한다.

[표 1]

[표 1-1]

시험예 2：in vivo 혈류 증가 작용

펜토바르비탈 마취 래트에 있어서의 후지 (後肢) 혈류 증가 작용은 이하의 시험 방법에 의해 확인하였다.

Wistar 계 수컷 래트를 사용하였다. 피험 화합물에 N,N-디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜 400, TWEEN80, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액, 0.5 M 탄산수소나트륨 수용액, 0.1 M 염산을 화합물에 따라 적절히 첨가하고 용해시켜 투여액을 조제하였다. 조제한 투여액을 경구 투여하고, 그 2 시간 후, 펜토바르비탈 60 ㎎/㎏ 을 복강 내 투여하여 마취를 실시한 후, 후지 혈류 증가 작용의 평가를 실시하였다. 후지 혈류는 레이저 혈류 화상화 장치 (PIM II；인테그랄) 을 사용하여 측정하였다.

본 발명의, 실시예 244, 259 및 341 의 화합물은, 30 ㎎/㎏ 의 용량으로 혈류 증가 작용을 나타내었다. 또, 실시예 12, 102, 119, 179, 247, 251, 321, 424, 430, 693, 698, 699, 702, 704, 706, 759, 760, 767 및 834 의 화합물은, 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 혈류 증가 작용을 나타내었다.

시험예 3：in vivo 에 있어서의 강압 작용의 측정

동물은 Wistar 계 수컷 래트를 사용하였다. 약물 투여 3 일 전에 펜토바르비탈 60 ㎎/㎏ i. p. 마취하에서 총경동맥으로부터 헤파린 생리 식염수 (200 U/㎖, 아지노모토 파머 주식회사) 를 충전한 카뉠레 (PE－50, 닛폰 벡턴 디킨슨 주식회사) 를 삽입, 유치하였다. 카뉠레 타단은 피하를 통과하여, 경배부 (頸背部) 에 노출하였다. 회복 기간 후, 유치 카뉠레를 압 (壓) 트랜스듀서 (라이프 키트 DTS DX-100, 니혼 광전 주식회사) 에 접속하고, 폴리그래프 (AP-641G, 니혼 광전 주식회사), PowerLab (ML870 PowerLab8/30, 에이·디·인스트루먼트·재팬) 를 통해, 혈압 파형을 기록하였다. 심박수는 심박계 (AT-601G, 니혼 광전) 를 사용하여 산출하였다. 혈압 안정 후, 약물을 단회 경구 투여하고, 혈압 및 심박수를 시간 경과적으로 측정하였다. 피험 화합물은 N,N-디메틸포름아미드, 폴리에틸렌글리콜 400, TWEEN80, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 수용액, 0.5 M 탄산수소나트륨 수용액, 0.1 M 염산을 화합물에 따라 적절히 첨가하고 용해시켜 투여하였다.

이하에, 시험예 3 에 따라 평가한 결과를 평균 혈압 저하의 최대값에 따라 이하의 기준으로 나타내었다. A：＜20 ㎜Hg, B：20-40 ㎜Hg, C：＞40 ㎜Hg

[표 1-2]

상기 시험예 1 및 2 에 있어서, 본 발명의 복수의 실시예 화합물이 sGC 활성화 작용 및 혈류 개선 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은, sGC 가 관여하는 심혈관 질환, 특히 말초 동맥 질환 그리고 이것에 수반하는 간헐성 파행 및 중증 하지 허혈의 치료 등에 사용할 수 있다.

또, 상기 시험예 3 에 있어서, 본 발명의 복수의 실시예 화합물이 강압 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 고혈압증의 치료 등에 사용할 수 있다.

식 (I) 의 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에 있어서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태이어도 된다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합시킨다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.

비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성 용제로는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.

외용제로는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송 (吹送) 을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회 투여용인 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태이어도 된다.

통상적으로 경구 투여의 경우, 1 일 투여량은, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하며, 이것을 1 회로 혹은 2 ∼ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1 일 투여량은 체중당 약 0.0001 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하며, 1 일 1 회 ∼ 복수 회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.

투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 ∼ 100 중량％, 어느 양태로는 0.01 ∼ 50 중량％ 의 유효 성분인 1 종 또는 그 이상의 식 (I) 의 화합물 또는 그 염을 함유한다.

식 (I) 의 화합물은, 전술한 식 (I) 의 화합물이 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 각종 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제이어도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.

실시예

이하, 실시예에 기초하여, 식 (I) 의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 식 (I) 의 화합물은, 이하에 나타내는 실시예 기재의 제법 외에, 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법을 이용하여 제조된다.

실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다. PEx：제조예 번호, Ex：실시예 번호, Str：구조식, Dat：물리학적 데이터 (ESI+：ESI-MS[M+H]⁺ 또는 ESI-MS[M]⁺；ESI-:ESI-MS[M-H]^-；FAB+：FAB-MS[M+H]⁺ 또는 FAB-MS[M]⁺；EI+：EI[M]⁺；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]⁺ 또는 APCI/ESI-MS[M]⁺ (APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다)；A/E-：APCI/ESI-MS[M-H]^- (APCI/ESI 는 APCI 와 ESI 의 동시 측정을 의미한다)；NMR：¹HNMR 에 있어서의 피크의 δ (ppm), 특별히 기재가 없는 한은 400 ㎒), Me：메틸, Et：에틸, nPr：n-프로필, iPr：이소프로필, nBu：n-부틸, iBu：이소부틸, tBu：tert-부틸, cBu：시클로부틸, cPr：시클로프로필, neoPen：네오펜틸, cPen：시클로펜틸, nHex：n-헥실, cHex：시클로헥실, cHep：시클로헵틸, cOct：시클로옥틸, Ph：페닐, Bn：벤질, Ac：아세틸, Boc：tert-부톡시카르보닐, Z：벤질옥시카르보닐, TBS：tert-부틸디메틸 실릴, Syn：제조 방법 (Syn 란의 번호는, 당해 화합물이, 그 번호를 제조예 화합물 번호 또는 실시예 화합물 번호로서 갖는 화합물과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타낸다. 예를 들어 Syn 란이 Ex2 인 화합물은 실시예 2 의 화합물과 동일한 방법으로 제조하고, Syn 란이 PEx2 인 화합물은 제조예 2 의 화합물과 동일한 방법으로 제조하고, Syn 란이 PEx1, 16 인 화합물은 제조예 1 의 화합물과 동일한 제조 방법에 이어, 제조예 16 의 화합물과 동일한 제조 방법과 동일하게 하여 제조한 것을 의미한다), (cis)：화합물의 상대 배치가 시스체이고, 라세미체인 것을 나타낸다, (trans)：화합물의 상대 배치가 트랜스체이고, 라세미체인 것을 나타낸다, (rac)：화합물이 라세미체인 것을 나타낸다, 라세미체란 광학 활성체 및 그 에난티오머 (경상 이성체) 의 1:1 의 혼합물이고, 광학 불활성의 화합물을 의미한다.

또, 본 명세서의 본문 중에 있어서, 부제 점을 갖는 화합물에 대해 당해 부제 점에 결합하는 치환기의 입체 배치에 관해서 아무런 설명 표기가 없는 경우에는, 당해 치환기의 입체 배치는 미결정인 것을 의미한다.

또, 후기하는 화합물표의 구조식에 있어서, 부제 점에 결합하는 치환기가 평면 구조로 그려지고, 또한 당해 치환기의 입체 배치에 관해서 아무것도 설명 표기가 없는 경우에는, 당해 치환기의 입체 배치는 미결정인 것을 의미한다.

또, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 으로서 나타낸다. 예를 들어, 1 M 수산화나트륨 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 수산화나트륨 수용액인 것을 의미한다.

또한, 제조예 29 ∼ 100, 103, 108, 118 ∼ 128, 132 ∼ 134, 138, 141 ∼ 164, 및 202 ∼ 279 의 화합물은, 후기 제조예 1 ∼ 28, 101 ∼ 102, 104 ∼ 107, 109 ∼ 117, 129 ∼ 131, 135 ∼ 137, 139 ∼ 140 및 165 ∼ 201 에 기재된 방법와 동일하게 하여 제조했기 때문에, 후기 표에만 기재한다. 각 제조예 화합물의 구조는 후기 표 2 ∼ 20 에, 물리 화학적 데이터 및 제조 방법은 후기 표 21 ∼ 31 에 각각 나타낸다.

제조예 1

5-메틸-2-니트로피리딘-3-올 1 g, (브로모메틸)시클로헥산 1.35 ㎖, 및 탄산칼륨 1.79 g 의 DMF 10 ㎖ 현탁액을 78 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 실온에서 방랭 후, 반응액에 물 및 헥산/아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 3-(시클로헥실메톡시)-5-메틸-2-니트로피리딘 1.8 g 을 얻었다.

제조예 2

3-(시클로헥실메톡시)-5-메틸-2-니트로피리딘 1.8 g 의 THF 16 ㎖ 용액에, 10 ％ 팔라듐-탄소 (함수품) 325 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 3-(시클로헥실메톡시)-5-메틸피리딘-2-아민 1.38 g 을 얻었다.

제조예 3

3-(시클로헥실메톡시)피리딘-2-아민 2 g 의 아세트산 10 ㎖ 용액에 빙랭하 N-브로모숙신이미드 1.90 g 을 30 분 이상 걸쳐 첨가하고, 빙랭하 30 분간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 5-브로모-3-(시클로헥실메톡시)피리딘-2-아민 2.25 g 을 얻었다.

제조예 4

3-(시클로헥실메톡시)-5-메틸피리딘-2-아민 1.38 g 의 톨루엔 24 ㎖ 용액에 2-클로로-3-옥소부탄산에틸 1.21 ㎖ 및 트리에틸아민 1.23 ㎖ 를 첨가하고 110 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 실온에서 방랭 후, 물 및 디이소프로필에테르를 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-(시클로헥실메톡시)-2,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산에틸 1.52 g 을 얻었다.

제조예 5

8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산에틸 2.16 g 에 THF 20 ㎖, 에탄올 40 ㎖, 및 1 M 수산화나트륨 수용액 20 ㎖ 를 첨가하고, 4 일간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 물 및 1 M 염산을 첨가하고, 불용물을 여과 채취하여 건조시키고, 8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 1.99 g 을 얻었다.

제조예 6

8-(벤질옥시)-N-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 5.2 g 의 에탄올 70 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 (함수품) 1.0 g 을 첨가하고, 수소 분위기하 3 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 헥산 및 디이소프로필에테르를 첨가하여 교반하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, N-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸]-8-하이드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 3.5 g 을 얻었다.

제조예 7

3-시클로프로필-3-옥소프로판산메틸 2 g 의 디클로로메탄 20 ㎖ 용액에 빙랭하, 염화술푸릴 1.24 ㎖ 를 적하하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 빙랭하, 반응액에 물을 첨가하고, 추가로 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로판산메틸 2.48 g 을 얻었다.

제조예 8

{4-아미노-1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일}아세트산 300 ㎎ 의 메탄올 6 ㎖ 현탁물에 염화티오닐 150 ㎕ 를 첨가하고, 2 일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 4-아미노-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실산벤질염산염 350 ㎎ 을 얻었다.

제조예 9

(디에톡시포스포릴)아세트산tert-부틸 1.07 g 의 THF 50 ㎖ 용액에, 1.12 M 브롬화메틸마그네슘/THF 용액 3.8 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 얻어진 반응액에 n-펜타날 500 ㎕ 의 THF 5 ㎖ 용액을 첨가하고, 3 시간 가열 환류시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 에테르를 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, (2E)-헵타-2-엔산tert-부틸 726 ㎎ 을 얻었다.

제조예 10

(1R)-N-벤질-1-페닐에탄아민 1.3 ㎖ 의 THF 15 ㎖ 용액에, －78 ℃ 에서 1.65 M n-부틸리튬/헥산 용액 3.7 ㎖ 를 적하하고, 동일 온도 에서 1 시간 교반하였다. 이어서 동일 온도에서 (2E)-헵타-2-엔산tert-부틸 710 ㎎ 의 THF 5 ㎖ 용액을 천천히 적하하고, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 실온까지 승온시키고, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (3R)-3-{벤질[(1R)-1-페닐에틸]아미노}헵탄산tert-부틸 1.27 g 을 얻었다. 또한, 생성물의 구조는 S. G. Davis 들의 문헌 (Tetrahedron Asymmetry, 17 (2006) 1793-1811 등) 을 참고로 결정하였다.

제조예 11

(3R)-3-{벤질[(1R)-1-페닐에틸]아미노}헵탄산tert-부틸 1.15 g 의 메탄올 30 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 450 ㎎ 을 첨가하고, 4 기압 수소 분위기하, 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (3R)-3-아미노헵탄산tert-부틸 460 ㎎ 을 얻었다.

제조예 12

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 510 ㎎ 의 디클로로메탄 현탁액에 빙랭하, 이염화옥살릴 0.30 ㎖ 및 DMF 1 방울을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산클로라이드염산염 603 ㎎ 을 얻었다.

제조예 13

5-하이드록시-6-니트로니코틴산메틸 2 g, (2-플루오로페닐)메탄올 1.62 ㎖, 및 트리부틸포스핀 3.99 ㎖ 의 THF 40 ㎖ 용액에, 빙랭하, 아조디카르복실산디에틸 2.54 ㎖ 를 첨가하고, 빙랭하 1 시간, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 5-[(2-플루오로벤질)옥시]-6-니트로니코틴산메틸 2.58 g 을 얻었다.

제조예 14

5-[(2-플루오로벤질)옥시]-6-니트로니코틴산메틸 2.5 g 의 THF 25 ㎖ 용액에 에탄올 50 ㎖, 물 25 ㎖, 염화암모늄 218 mg, 및 철 1.37 g 을 첨가하고, 2 시간 가열 환류하였다. 실온 방랭 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 6-아미노-5-[(2-플루오로벤질)옥시]니코틴산메틸 2.25 g 을 얻었다.

제조예 15

6-아미노-5-[(2-플루오로벤질)옥시]니코틴산메틸 2.15 g 의 에탄올 43 ㎖ 현탁액에 브로모아세톤 1.09 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 브로모아세톤 1.09 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메틸8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 1.39 g 을 얻었다.

제조예 16

8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 350 mg 에 에탄올 18 ㎖ 및 황산 200 ㎕ 를 첨가하고, 밤새 가열 환류시켰다. 감압하 용매를 1/3 정도까지 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 330 ㎎ 을 얻었다.

제조예 17

N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드 1 g, tert-부틸[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카르바메이트 2.3 g, 트리페닐포스핀 2.5 g, 아조디카르복실산디에틸 4.2 ㎖, 및 톨루엔 40 ㎖ 의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물의 클로로포름 용액에 실리카 겔을 첨가하여 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 3 ㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 3 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-[(2R)-2-아미노-2-페닐에틸]-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드 890 ㎎ 을 얻었다.

제조예 18

8-(시클로헥실메톡시)-N-(2,2-디메톡시에틸)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 200 ㎎ 의 디옥산 2 ㎖ 용액에 6 M 염산을 첨가하고, 7 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 수층에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-(2-옥소에틸)이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 165 ㎎ 을 얻었다.

제조예 19

에틸1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸}피페리딘-4-카르복실레이트 160 ㎎ 의 디클로로메탄 1.5 ㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 0.7 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름-메탄올 혼합 용액을 순차 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 에틸1-[(2R)-2-아미노-2-페닐에틸]피페리딘-4-카르복실레이트 120 ㎎ 을 얻었다.

제조예 20

(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸메탄술포네이트 1 g 의 THF 5 ㎖ 용액에 에틸피페리딘-4-카르복실레이트 0.4 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민 1 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸1-{(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸}피페리딘-4-카르복실레이트 160 ㎎ 을 얻었다.

제조예 21

tert-부틸(2E)-3-(4-시아노페닐)아크릴레이트 223 mg 에 메탄올 12 ㎖, THF 5 ㎖, 아세트산 1 ㎖ 용액 및 10 ％ 팔라듐-탄소 90 ㎎ 을 순차 첨가하고, 3 기압의 수소하 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 줄여, 압하 용매를 증류 제거하고, tert-부틸3-[4-(아미노메틸)페닐]프로파노에이트 177 ㎎ 을 얻었다.

제조예 22

에틸2-(4-시아노페닐)-2-메틸프로파노에이트 280 ㎎ 의 에탄올 10 ㎖ 용액에 1 M 염산 및 10 ％ 팔라듐-탄소 120 ㎎ 을 순차 첨가하고, 3 기압의 수소 분위기하 3 시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여 건조시키고, 에틸2-[4-(아미노메틸)페닐]-2-메틸프로파노에이트염산염 345 ㎎ 을 얻었다.

제조예 23

tert-부틸(2-브로모벤질)카르바메이트 1 g, 에틸(2E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 1.12 g, 아세트산팔라듐 16 mg, 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀 72 mg, 인산칼륨 1.5 g 및 톨루엔 20 ㎖ 의 혼합액을 100 ℃ 에서 5 일간 교반하였다. 반응액에 에테르를 첨가하고, 실리카 겔을 통과시켜 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸(2E)-3-(2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)아크릴레이트 412 ㎎ 을 얻었다.

제조예 24

60 ％ 수소화나트륨 320 ㎎ 의 DMF 4 ㎖ 현탁액에, 빙랭하, 에틸(4-시아노페닐)아세테이트 500 ㎎ 및 요오드화메틸 0.41 ㎖ 의 DMF 2 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸2-(4-시아노페닐)-2-메틸프로파노에이트 280 ㎎ 을 얻었다.

제조예 25

(3S)-3-아미노-2-하이드록시헥산산염산염 1 g 의 메탄올 10 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/디옥산 용액 10 ㎖ 를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸(2R,3S)-3-아미노-2-하이드록시헥사노에이트 425 ㎎ 및 메틸(2S,3S)-3-아미노-2-하이드록시헥사노에이트 130 ㎎ 을 얻었다.

제조예 26

tert-부틸(3S)-피페리딘-3-일카르바메이트 500 ㎎ 및 [3-(메톡시카르보닐)페닐]붕산 900 ㎎ 의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액에 몰레큘러 시브 4A, 아세트산구리 (II) 460 mg, 및 트리에틸아민 0.70 ㎖ 를 순차 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-{(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}벤조에이트 380 ㎎ 을 얻었다.

제조예 27

tert-부틸(3S)-피페리딘-3-일카르바메이트 300 ㎎ 의 N-메틸-2-피롤리돈 6 ㎖ 용액에 메틸6-클로로피리딘-2-카르복실레이트 310 ㎎ 및 디이소프로필에틸아민 0.55 ㎖ 를 첨가하고, 130 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸6-{(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}피리딘-2-카르복실레이트 215 ㎎ 을 얻었다.

제조예 28

tert-부틸(3S)-피페리딘-3-일카르바메이트 2.02 g 에, 술파미드 4.86 g 및 디옥산 30 ㎖ 를 첨가하고, 95 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 물 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 시트르산 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 30 ㎖ 를 첨가하고, 40 분간 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, (3S)-3-아미노피페리딘-1-술파미드염산염 1.51 g 을 얻었다.

제조예 101

2a,3,4,8b-테트라하이드로나프토[1,2-b]아제토-2(1H)-온 2.36 g 에 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 50 ㎖ 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 방랭 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 및 디에틸에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하여 건조시키고, 메틸rac-(1S,2S)-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트염산염 3.08 g 을 얻었다.

제조예 102

rac-(1R,2R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]인단-2-카르복실산 750 ㎎ 의 메탄올 15 ㎖ 현탁액에 염화티오닐 0.40 ㎖ 를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 약 절반량까지 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하여 건조시키고, 메틸rac-(1R,2R)-1-아미노인단-2-카르복실레이트염산염 512 ㎎ 을 얻었다.

제조예 104

(2-브로모-5-메틸페닐)메탄올 2.64 g, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 246 mg, tert-부틸아크릴레이트 2.95 ㎖, 트리스(2-메틸페닐)포스핀 442 mg, 트리에틸아민 2.5 ㎖ 및 DMF 24 ㎖ 의 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 실온에서 방랭 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸(2E)-3-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]아크릴레이트 2.32 g 을 얻었다.

제조예 105

tert-부틸(2E)-3-[2-(하이드록시메틸)-4-메틸페닐]아크릴레이트 2.32 g 의 THF 46 ㎖ 용액에, 빙랭하, 사브롬화탄소 4.64 g 및 트리페닐포스핀 3.67 g 을 첨가하고, 동일 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸(2E)-3-[2-(브로모메틸)-4-메틸페닐]아크릴레이트 2.73 g 을 얻었다.

제조예 106

(1R)-N-벤질-1-페닐에탄아민 1.5 ㎖ 의 THF 40 ㎖ 용액에 －78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.62 M 헥산 용액) 4.35 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 동일 온도에서 tert-부틸(2E)-3-[2-(브로모메틸)-4-메틸페닐]아크릴레이트 1.00 g 의 THF 5 ㎖ 용액을 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 실온까지 승온시켰다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 1 M 시트르산 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸(1S,2R)-1-{벤질[(1R)-1-페닐에틸]아미노}-5-메틸인단-2-카르복실레이트 1.17 g 을 얻었다. 또한, 본 제조예는 D. A. Price 의 문헌 (Synlett, 1999, No. 12, 1919-1920) 에 기재된 방법에 준한다.

제조예 107

tert-부틸(1S,2R)-1-{벤질[(1R)-1-페닐에틸]아미노}-5-메틸인단-2-카르복실레이트 1.10 g 에 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 30 ㎖ 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸(1S,2R)-1-{벤질[(1R)-1-페닐에틸]아미노}-5-메틸인단-2-카르복실레이트 828 ㎎ 을 얻었다.

제조예 109

메틸(1S,2R)-1-{벤질[(1R)-1-페닐에틸]아미노}-6-메틸인단-2-카르복실레이트 1.67 g 의 아세트산 27 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 (함수품) 500 ㎎ 을 첨가하고, 4 기압 수소 분위기하 18 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름 및 메탄올을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물의 메탄올 용액에 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 3 ㎖ 를 첨가하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 메틸(1S,2R)-1-아미노-6-메틸인단-2-카르복실레이트염산염 803 ㎎ 을 얻었다.

제조예 110

tert-부틸(2E)-3-[2-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]아크릴레이트 789 ㎎ 의 메탄올 16 ㎖ 용액에 염화니켈 (II) 82 ㎎ 을 첨가하였다. 이어서 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 240 ㎎ 을 첨가하고, 빙랭하에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, tert-부틸3-[2-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]프로파노에이트 790 ㎎ 을 얻었다.

제조예 111

tert-부틸3-[2-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐]프로파노에이트 770 ㎎ 의 디메틸술폭사이드 16 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 4 ㎖ 및 삼산화황피리딘 착물 1.24 g 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 희염산 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸3-(2-포르밀-3-메틸페닐)프로파노에이트 707 ㎎ 을 얻었다.

제조예 112

tert-부틸3-(2-포르밀-3-메틸페닐)프로파노에이트 305 ㎎ 의 THF 3 ㎖ 용액에, (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 298 ㎎ 및 오르토티탄산테트라에틸 0.62 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 불용물을 셀라이트 여과하였다. 여과액에 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸3-{2-[(E)-{[(S)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]-3-메틸페닐}프로파노에이트 336 ㎎ 을 얻었다.

제조예 113

tert-부틸3-{2-[(E)-{[(S)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]-3-플루오로페닐}프로파노에이트 (제조예 129 의 화합물) 1.122 g 의 THF 26.7 ㎖ 용액에 －78 ℃ 에서 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 (1 M THF 용액) 9.5 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 8.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸(1S,2R)-1-{[(S)-tert-부틸술피닐]아미노}-7-플루오로인단-2-카르복실레이트 390 ㎎ (제조예 113a), tert-부틸(1R,2R)-1-{[(S)-tert-부틸술피닐]아미노}-7-플루오로인단-2-카르복실레이트 및 tert-부틸(1S,2S)-1-{[(S)-tert-부틸술피닐]아미노}-7-플루오로인단-2-카르복실레이트를 각각 130 mg 씩 (제조예 113b, 제조예 113c) 을 얻었다.

제조예 114

tert-부틸(1S,2R)-1-{[(S)-tert-부틸술피닐]아미노}-7-메틸인단-2-카르복실레이트 140 ㎎ 의 아세트산에틸 9.1 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 0.88 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, tert-부틸(1S,2R)-1-아미노-7-메틸인단-2-카르복실레이트 88 ㎎ 을 얻었다.

제조예 115

tert-부틸(1S,2R)-1-{[(S)-tert-부틸술피닐]아미노}-7-플루오로인단-2-카르복실레이트 (제조예 113a 의 화합물) 12 mg 에, 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 0.4 ㎖ 를 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 염화수소/메탄올 용액 1 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 메틸(1S,2R)-1-아미노-7-플루오로인단-2-카르복실레이트 6 ㎎ 을 얻었다.

제조예 116

2-브로모티펜-3-카르발데히드 1 g, tert-부틸아크릴레이트 3.8 ㎖, 아세트산팔라듐 120 mg, 브롬화테트라-n-부틸암모늄 420 mg, 탄산칼륨 610 ㎎ 의 DMF 10 ㎖ 현탁액을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트 여과하고, 여과액에 물, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸(2E)-3-(3-포르밀-2-티에닐)아크릴레이트 660 ㎎ 을 얻었다.

제조예 117

tert-부틸(2E)-3-(3-포르밀-2-티에닐)아크릴레이트 650 ㎎ 의 메탄올 15 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 150 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하 5 시간 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸3-(3-포르밀-2-티에닐)프로파노에이트 530 ㎎ 을 얻었다.

제조예 129

상기 서술한 제조예 112 와 동일한 방법으로, (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 사용하여, tert-부틸3-{2-[(E)-{[(S)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]-3-플루오로페닐}프로파노에이트를 제조하였다.

제조예 130

상기 서술한 제조예 112 와 동일한 방법으로, 라세미체의 2-메틸-2-프로판술핀아미드를 사용하여, 라세미체의 tert-부틸3-(2-{(E)-[(tert-부틸술피닐)이미노]메틸}-3-플루오로페닐)프로파노에이트를 제조하였다.

제조예 131

상기 서술한 제조예 112 와 동일한 방법으로, (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 사용하여, tert-부틸3-{2-[(E)-{[(R)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]-3-플루오로페닐}프로파노에이트를 제조하였다.

제조예 135

상기 서술한 제조예 113 과 동일한 방법으로, 라세미체의 tert-부틸3-(2-{(E)-[(tert-부틸술피닐)이미노]메틸}-3-플루오로페닐)프로판산 (제조예 130 의 화합물) 을 사용하여, tert-부틸rac-(1R,2R)-1-[(tert-부틸술피닐)아미노]-7-플루오로인단-2-카르복실산을 제조하였다.

제조예 136

상기 서술한 제조예 113 과 동일한 방법으로, tert-부틸3-{2-[(E)-{[(R)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]-3-플루오로페닐}프로판산 (제조예 131 의 화합물) 을 사용하여, tert-부틸(1R,2S)-1-{[(R)-tert-부틸술피닐]아미노}-7-플루오로인단-2-카르복실산을 제조하였다. 또한, 제조예 136 의 화합물과 제조예 113a 의 화합물은 서로 에난티오머 (경상 이성체) 이다.

제조예 137

tert-부틸(4S,5R)-4-{[(S)-tert-부틸술피닐]아미노}-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-5-카르복실레이트 (제조예 133 의 화합물) 120 ㎎ 의 아세트산에틸 7 ㎖ 용액에, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 0.7 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취, 건조시키고, tert-부틸(4S,5R)-4-아미노-5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-5-카르복실레이트염산염 95 ㎎ 을 얻었다.

제조예 139

제조예 135 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 제조예 115 와 동일한 방법으로 제조하였다.

제조예 140

제조예 136 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 제조예 115 와 동일한 방법으로 제조하였다. 또한, 제조예 140 의 화합물과 제조예 115 의 화합물은 서로 에난티오머 (경상 이성체) 이다.

제조예 165

tert-부틸[(1S)-1-(3-브로모페닐)에틸]카르바메이트 820 mg 에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 113 mg, 아세트산팔라듐 62 mg, 트리에틸아민 0.84 ㎖, DMF 8 ㎖, 메탄올 12 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 실온에서 교반하면서 일산화탄소를 10 분간 불어넣은 후, 일산화탄소 분위기하 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 113 mg, 아세트산팔라듐 62 ㎎ 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-{(1s)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}벤조에이트 577 ㎎ 을 얻었다.

제조예 166

tert-부틸[(1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카르바메이트 1 g 의 THF 10 ㎖ 용액에 －78 ℃ 에서 0.5 M 헥사메틸디실라잔칼륨/톨루엔 용액 16.9 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. －78 ℃ 에서 클로로디메틸에테르 0.92 ㎖ 를 첨가하고, 3 시간 걸쳐 실온까지 승온시켰다. －78 ℃ 에서 0.5 M 헥사메틸디실라잔칼륨/톨루엔 용액 4 ㎖ 및 클로로디메틸에테르 0.31 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(1R,2R)-2-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](메톡시메틸)카르바메이트 311 ㎎ 을 얻었다.

제조예 167

tert-부틸[(1R,2R)-2-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](메톡시메틸)카르바메이트 2.75 g 의 사염화탄소 55 ㎖ 용액을 외온 100 ℃ 에서 가열하고, N-브로모숙신이미드 1.53 g 및 2,2'-아조디이소부티로니트릴 95 ㎎ 의 혼합물을 5 분 간격으로 소량씩 30 분간 걸쳐 첨가하고, 외온 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 여과 후, 티오황산나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(1R,2S)-3-브로모-2-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](메톡시메틸)카르바메이트 984 ㎎ 을 얻었다.

제조예 168

tert-부틸[(1R,2S)-3-브로모-2-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](메톡시메틸)카르바메이트 983 mg 에 아세트산칼륨 1.39 g, N-메틸-2-피롤리돈 15 ㎖ 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (2S,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메톡시메틸)아미노]-2-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아세테이트를 인단 고리 1 위치 입체 배치가 미결정인 2 종의 단일 이성체로서 각각 436 ㎎ (제조예 168a) 및 106 ㎎ (제조예 168b) 을 얻었다.

제조예 169

tert-부틸(3aR,8aR)-8-아세톡시-2-옥소-8,8a-디하이드로-2H-인데노[1,2-d][1,3]옥사졸-3(3aH)-카르복실레이트 235 mg 에 THF 2.4 ㎖, 물 0.24 ㎖, 및 수산화나트륨 229 ㎎ 을 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카르바메이트를 인단 고리 3 위치 입체 배치가 미결정인 2 종의 단일 이성체로서 각각 66 ㎎ (제조예 169a) 및 28 ㎎ (제조예 169b) 을 얻었다.

제조예 170

tert-부틸[(1R,2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)크실]옥시}-2-하이드록시-1-페닐프로필]카르바메이트 700 ㎎ 의 THF 35 ㎖ 용액에 빙랭하, 트리페닐포스핀 1.2 g, 4-니트로벤조산 766 mg, 1.9 M 아조디카르복실산디이소프로필/톨루엔 용액 2.4 ㎖, 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, (6S,7R)-2,2,3,3,11,11-헥사메틸-9-옥소-7-페닐-4,10-디옥사-8-아자-3-실라도데칸-6-일4-니트로벤조에이트 638 ㎎ 을 얻었다.

제조예 171

제조예 168b 의 화합물 106 ㎎ 의 메탄올 6 ㎖ 용액에 탄산칼륨 117 ㎎ 을 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(1R,2S)-3-하이드록시-2-(메톡시메톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일](메톡시메틸)카르바메이트를 인단 고리 3 위치 입체 배치가 미결정인 단일 이성체로서 82 ㎎ 을 얻었다.

제조예 172

제조예 171 의 화합물 190 ㎎ 의 메탄올 3 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/디옥산 용액 3 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, (2S,3R)-3-아미노인단-1,2-디올염산염을 인단 고리 1 위치 입체 배치가 미결정인 화합물로서 110 ㎎ 을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용하였다.

제조예 173

메틸3-옥소인단-1-카르복실레이트 1 g 의 톨루엔 10 ㎖ 용액에 (1S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 0.78 ㎖, 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 100 ㎎ 을 첨가하고, Dean-Stark 형 환류 장치를 사용하여 5 시간 가열 환류하였다. 이어서, 황산마그네슘 634 ㎎ 을 첨가하고, Dean-Stark 형 환류 장치를 사용하여 5 시간 가열 환류하였다. 추가로 황산마그네슘 634 ㎎ 을 첨가하고, Dean-Stark 형 환류 장치를 사용하여 5 시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 중간 생성물을 얻었다. 얻어진 중간 생성물의 에탄올 17 ㎖ 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 209 ㎎ 을 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸(3S)-3-{[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}인단-1-카르복실레이트 1.195 g 을 얻었다.

제조예 174

메틸1-옥소인단-5-카르복실레이트 713 mg 에 (1S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 612 mg, 아세트산 0.23 ㎖, 몰레큘러 시브 4A 600 mg, 및 톨루엔 12 ㎖ 를 첨가하고, Dean-Stark 형 환류 장치를 사용하여 감압하 (213 mbar) 4 시간 가열 환류하였다. 이어서, 아세트산 0.23 ㎖ 및 몰레큘러 시브 4A 300 ㎎ 을 첨가하고, 재차 Dean-Stark 형 환류 장치를 사용하여 감압하 (213 mbar) 4 시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 중간 생성물을 얻었다. 얻어진 중간 생성물의 에탄올 13 ㎖ 용액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 161 ㎎ 을 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸(1S)-1-{[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}인단-5-카르복실레이트 452 ㎎ 을 얻었다.

제조예 175

tert-부틸[2-(3-브로모페닐)프로판-2-일]카르바메이트 850 ㎎ 의 THF 8.5 ㎖ 용액에 －78 ℃ 에서 1.65 M n-부틸리튬/헥산 용액 4.1 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이어서 －78 ℃ 에서 클로로포름산메틸 0.85 ㎖ 를 적하하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로판-2-일}벤조에이트 199 ㎎ 을 얻었다.

제조예 176

메틸(1S)-1-{[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}인단-5-카르복실레이트 452 mg 에 트리플루오로아세트산 34 ㎖ 및 펜타메틸벤젠 1.03 g 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 4 일간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸(1S)-1-아미노인단-5-카르복실레이트 165 ㎎ 을 얻었다.

제조예 178

1-메틸-3-(니트로메틸)벤젠 1.55 g 의 에탄올 15 ㎖ 및 디옥산 6 ㎖ 의 혼합 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 0.05 ㎖, 37 ％ 포르말린 수용액 1.89 ㎖ 를 첨가하고, 15 시간 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 수용액 0.05 ㎖, 37 ％ 포르말린 수용액 0.83 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-(3-메틸페닐)-2-니트로프로판-1,3-디올 1.91 g 을 얻었다.

제조예 179

에틸피리딘-3-일아세테이트 2 g 의 DMF 40 ㎖ 용액에 파라포름알데히드 1.09 g, 나트륨에톡사이드 165 ㎎ 을 첨가하고, 19 시간 교반하였다. 빙랭하에서 아세트산을 첨가하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-(피리딘-3-일)프로파노에이트 1.29 g 을 얻었다.

제조예 180

에틸3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-(피리딘-3-일)프로파노에이트 1.25 g 의 아세톤 13 ㎖ 혼합액에 2,2-디메톡시프로판 0.75 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 105 ㎎ 을 첨가하고, 12 시간 교반하였다. 이어서, p-톨루엔술폰산 1 수화물 1.06 g 을 첨가하고, 6 시간 교반하였다. 추가로, 2,2-디메톡시프로판 0.75 ㎖ 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 실온에서 아세톤 13 ㎖ 및 2-메톡시-1-프로펜 0.78 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 얻어진 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸2,2-디메틸5-(피리딘-3-일)-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 1.16 g 을 얻었다.

제조예 181

tert-부틸(1-페닐시클로펜타-3-엔-1-일)카르바메이트 0.86 g, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 0.47 g 의 THF 22 ㎖ 및 물 8.7 ㎖ 의 혼합 용액에 2.5 ％ 사산화오스뮴/tert-부탄올 용액 0.42 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하고, 4 일간 방치하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-페닐시클로펜틸]카르바메이트를 1 위치 입체 배치가 미결정인 2 종의 단일 이성체로서 각각 512 ㎎ (제조예 181a) 및 126 ㎎ (제조예 181b) 을 얻었다.

제조예 182

tert-부틸[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-페닐프로필]카르바메이트 620 mg, tert-부틸디메틸클로로실란 0.37 g, 이미다졸 0.19 g, 및 디클로로메탄 9.3 ㎖ 의 혼합액을 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(1R,2R)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시-1-페닐프로필]카르바메이트 705 ㎎ 을 얻었다.

제조예 183

메틸6,6a-디하이드로-1aH-인데노[1,2-b]옥시렌-1a-카르복실레이트 500 mg 에 아지화나트륨 860 mg, 염화암모늄 309 mg, 메탄올 4 ㎖, 및 물 0.5 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 중간 생성물의 아세트산에틸-메탄올 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 (함수품) 61 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하 6 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 메틸rac-(1R,2R)-1-아미노-2-하이드록시인단-1-카르복실레이트 0.51 g 을 얻었다.

제조예 184

2,2-디메틸5-(피리딘-3-일)-1,3-디옥산-5-카르복실산 1.09 g 에 톨루엔 20 ㎖, 트리에틸아민 0.9 ㎖, 벤질알코올 2.4 ㎖, 디페닐포스포릴아지드 1.3 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 벤질 [2,2-디메틸5-(피리딘-3-일)-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트 1.01 g 을 얻었다.

제조예 185

나트륨2,2-디메틸5-(피리딘-2-일)-1,3-디옥산-5-카르복실레이트 340 ㎎ 의 디옥산 5 ㎖ 및 물 1 ㎖ 의 용액에, 빙랭하에서 클로로포름산이소부틸 0.21 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 아지화나트륨 850 ㎎ 의 물 3 ㎖ 용액을 첨가하고, 빙랭하에서 10 분간 교반하였다. 반응액에 물 및 디에틸에테르를 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 톨루엔 5 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 5 분간 교반하였다. 방랭후 실온에서 벤질알코올 0.7 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 19 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 벤질[2,2-디메틸5-(피리딘-2-일)-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트 223 ㎎ 을 얻었다.

제조예 186

2,2-디메틸5-(3-메틸페닐)-5-니트로-1,3-디옥산 1.6 g 의 에탄올 24 ㎖ 혼합액에 레이니 니켈 (Aldrich 사 제조 1 ㎖ 수 현탁액을 물 및 에탄올로 세정한 것) 의 에탄올 9 ㎖ 현탁액을 첨가하고, 4 기압의 수소 분위기하 22 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2,2-디메틸5-(3-메틸페닐)-1,3-디옥산-5-아민 1.55 g 을 얻었다.

제조예 187

메틸3-포르밀벤조에이트 3.0 g, (R)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 2.25 g, 및 황산구리 (II) 6.0 g 의 디클로로메탄 50 ㎖ 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-[(E)-{[(R)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]벤조에이트 700 ㎎ 을 얻었다.

제조예 188

메틸3-포르밀벤조에이트 3.0 g, (S)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 2.5 g, 피리디늄파라-톨루엔술포네이트 250 mg, 및 황산마그네슘 11 g 의 디클로로메탄 50 ㎖ 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-[(E)-{[(S)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]벤조에이트 3.0 g 을 얻었다.

제조예 189

메틸3-[(E)-{[(R)-tert-부틸술피닐]이미노}메틸]벤조에이트 170 ㎎ 의 THF 4 ㎖ 용액에 －50 ℃ 에서 1 M 디에틸아연/헥산 용액 0.16 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. －50 ℃ 에서 3 M 에틸마그네슘브로마이드/디에틸에테르 용액 0.28 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸3-[(1R)-1-{[(R)-tert-부틸술피닐]아미노}프로필]벤조에이트 137 ㎎ 을 얻었다.

제조예 190

디이소프로필아민 1 ㎖ 의 THF 5 ㎖ 용액에 빙랭하에서 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 4.4 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. －78 ℃ 에서 아세트산메틸 0.6 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 클로로티탄 (IV) 트리이소프로폭사이드 3.6 g 의 THF 7 ㎖ 용액을 첨가하고, 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. －78 ℃ 에서 N-[(E)-(2,3-디메틸페닐)메틸렌]-2-메틸프로판-2-(R)-술핀아미드 500 ㎎ 의 THF 5 ㎖ 용액을 첨가하고, 동일 온도에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸(3S)-3-{[(R)-tert-부틸술피닐]아미노}-3-(2,3-디메틸페닐)프로파노에이트 592 ㎎ 을 얻었다.

제조예 191

2,2-디메틸스피로[1,3-디옥산-5,2'-인덴]-1'(3'H)-온 1 g, 하이드록실아민염산염 329 mg, 및 아세트산나트륨 388 ㎎ 의 에탄올 5 ㎖ 현탁액을 12 시간 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 1.2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 3 일간, 추가로 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-하이드록시-2,2-디메틸스피로[1,3-디옥산-5,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 1.0 g 을 얻었다.

제조예 192

수소화리튬알루미늄 384 ㎎ 의 디에틸에테르 22 ㎖ 현탁액에, 빙랭하에서 N-하이드록시-2,2-디메틸스피로[1,3-디옥산-5,2'-인덴]-1'(3'H)-이민 0.5 g, 및 THF 5 ㎖ 를 첨가하고, 40 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 빙랭하에서 물 0.55 ㎖, 15 ％ 수산화나트륨 수용액 0.55 ㎖, 및 물 1.65 ㎖ 를 첨가하였다. 셀라이트 여과 제거 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2,2-디메틸-1',3'-디하이드로스피로[1,3-디옥산-5,2'-인덴]-1'-아민 146 ㎎ 을 얻었다.

제조예 193

tert-부틸[(1S)-1-(3-브로모페닐)에틸]카르바메이트 1 g, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 18 mg, 불화아연 180 mg, [(1-메톡시-2-메틸프로파-1-엔-1-일)옥시] (트리메틸)실란 1 ㎖, 및 DMF 10 ㎖ 의 혼합액을 80 ℃ 에서 밤새, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 25 mg, [(1-메톡시-2-메틸프로파-1-엔-1-일)옥시](트리메틸)실란 0.34 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸2-(3-{(1S)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}페닐)-2-메틸프로파노에이트 281 ㎎ 을 얻었다.

제조예 194

2-(트리메틸실릴)에틸rac-[(2R,3S)-2,3-디하이드록시-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카르바메이트 130 ㎎ 의 THF 4 ㎖ 용액에 빙랭하에서 55 ％ 수소화나트륨 70 ㎎ 을 첨가하고, 동일 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-(트리메틸실릴)에틸rac-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카르바메이트 70 ㎎ 및 rac-(3aR,8S,8aR)-8-하이드록시-3a-메틸-3,3a,8,8a-테트라하이드로-2H-인데노[1,2-d][1,3]옥사졸-2-온 45 ㎎ 을 얻었다.

제조예 195

1-메틸-1H-인덴 3.4 g 의 에테르 136 ㎖ 용액에 －78 ℃ 에서 1.62 M n-부틸리튬/헥산 용액 16.2 ㎖ 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 반응액에 －78 ℃ 에서 티탄산테트라-iso-프로필 15.5 ㎖ 및 클로로포름산메틸 2.41 ㎖ 를 첨가하고, －78 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 및 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸1-메틸-1H-인덴-1-카르복실레이트 1.57 g 을 얻었다.

제조예 196

tert-부틸(3S)-피페리딘-3-일카르바메이트 1.0 g 의 DMF 20 ㎖ 용액에 메틸2-플루오로벤조에이트 0.77 ㎖ 및 탄산칼륨 1.4 g 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸2-{(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일}벤조에이트 590 ㎎ 을 얻었다.

제조예 197

메틸3-[(2S)-2-{[(1S)-1-페닐에틸]아미노}프로필]벤조에이트 280 ㎎ 의 에탄올 6.8 ㎖ 용액에 20 ％ 수산화팔라듐-탄소 (함수품) 30 mg, 및 포름산암모늄 320 ㎎ 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 메틸3-[(2S)-2-아미노프로필]벤조에이트 180 ㎎ 을 얻었다.

제조예 198

tert-부틸[(1R,2S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-하이드록시-1-페닐프로필]카르바메이트 300 ㎎ 의 메탄올 5 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/디옥산 용액 5 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, (2S,3R)-3-아미노-3-페닐프로판-1,2-디올염산염 171 ㎎ 을 얻었다.

제조예 199

(2R,3R)-3-아미노-3-페닐프로판-1,2-디올염산염 448 mg 에 디클로로메탄 18 ㎖, 트리에틸아민 0.77 ㎖ 및 디-tert-부틸디카르보네이트 0.53 g 을 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸[(1R,2R)-2,3-디하이드록시-1-페닐프로필]카르바메이트 620 ㎎ 을 얻었다.

제조예 200

N-[(2E)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로판-2-일리덴]-2-메틸프로판-2-(S)-술핀아미드 300 ㎎ 의 톨루엔 2 ㎖ 용액에 －78 ℃ 에서 2.0 M 트리메틸알루미늄/톨루엔 용액 0.62 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 추가로 －78 ℃ 에서 0.5 M 에틸리튬/벤젠-시클로헥산 용액 3.2 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-[(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸부탄-2-일]-2-메틸프로판-2-(S)-술핀아미드 160 ㎎ 을 얻었다.

제조예 201

N-[(2R)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-메틸부탄-2-일]-2-메틸프로판-2-(S)-술핀아미드 97 ㎎ 의 메탄올 1 ㎖ 용액에 4 M 염화수소/디옥산 용액 1.3 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, (2R)-2-아미노-2-메틸부탄-1-올염산염 63 ㎎ 을 얻었다.

제조예 239

제조예 168a 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 제조예 171 과 동일한 방법으로 제조하였다.

제조예 240

제조예 239 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 제조예 172 와 동일한 방법으로 제조하였다.

제조예 278

제조예 181a 의 화합물을 사용하여, 후술하는 실시예 5 와 동일한 방법으로 제조하였다.

제조예 279

제조예 181b 의 화합물을 사용하여, 후술하는 실시예 5 와 동일한 방법으로 제조하였다.

이하, 본 발명의 식 (I) 의 화합물의 제조예를 실시예로서 나타낸다. 또한, 각 실시예 화합물의 구조는 표 32 ∼ 99 에, 물리 화학적 데이터 및 제조법은 표 100 ∼ 131 에 각각 나타난다. 실시예 36 ∼ 660, 662, 664 ∼ 668, 670 ∼ 672, 674 ∼ 682, 686 ∼ 692, 694, 696 ∼ 697, 700 ∼ 701, 706 ∼ 708, 및 715 ∼ 885 의 화합물은, 실시예 1 ∼ 35, 661, 663 및 709 ∼ 714 에 기재된 방법와 동일하게 하여 제조했기 때문에, 후기 표에만 기재한다.

실시예 1

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 600 ㎎ 의 DMF 10 ㎖ 용액에 tert-부틸(3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 500 mg, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드염산염 518 mg, 및 1-하이드록시벤조트리아졸 366 ㎎ 을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tert-부틸(3S)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 808 ㎎ 을 얻었다.

실시예 2

N-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸]-8-하이드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 120 mg, 시클로펜틸메탄올 60 ㎕, (트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴 156 ㎕ 및 톨루엔 2.4 ㎖ 의 혼합물을 110 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸]-8-(시클로펜틸메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 100 ㎎ 을 얻었다.

실시예 3

3-{[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸]카르바모일}-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산에틸 370 ㎎ 의 THF 12 ㎖ 용액에 1 M 불화테트라부틸암모늄/THF 용액 1.22 ㎖ 를 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2-플루오로벤질)옥시]-3-{[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카르바모일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산에틸 20 ㎎ 을 얻었다.

실시예 4

6-브로모-8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 90 ㎎ 의 N-메틸-2-피롤리돈 1.8 ㎖ 용액에 시안화아연 54 mg, 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 27 ㎎ 을 첨가하고, 마이크로파 조사 조건하 180 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 시안화아연 46 ㎎ 을 첨가하고, 재차 마이크로파 조사 조건하 180 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 셀라이트 여과하였다. 얻어진 여과액의 분액 조작을 실시하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 6-시아노-8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 7 ㎎ 을 얻었다.

실시예 5

tert-부틸4-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 1.44 g 의 아세트산에틸 15 ㎖ 용액에, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 3.8 ㎖ 를 첨가하고, 1 일 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 에탄올을 첨가하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-피페리딘-4-일이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 1.29 g 을 얻었다.

실시예 6

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 400 mg, 트리에틸아민 0.26 ㎖, 및 37 ％ 포름알데히드 수용액 0.23 ㎖ 의 디클로로에탄 11 ㎖ 현탁액에, 빙랭하 트리아세톡시수소화붕소나트륨 592 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 249 ㎎ 을 얻었다.

실시예 7

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 307 mg, 탄산칼륨 335 mg, 아세토니트릴 5 ㎖, 및 DMF 5 ㎖ 의 현탁액에, 빙랭하 브로모아세트산에틸 92 ㎕ 를 첨가하고, 빙랭하 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸[(3S)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-일]아세테이트 299 ㎎ 을 얻었다.

실시예 8

메틸4-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트이염산염 150 mg, 트리에틸아민 150 ㎕, 및 디클로로메탄 5 ㎖ 의 혼합액에 빙랭하, 염화아세틸 25 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸1-아세틸-4-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트 135 ㎎ 을 얻었다.

실시예 9

메틸4-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]피페리딘-4-카르복실레이트이염산염 150 mg, 트리에틸아민 150 ㎕, 및 디클로로메탄 5 ㎖ 의 혼합액에 빙랭하, 염화메탄술포닐 35 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 메틸4-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-카르복실레이트 85 ㎎ 을 얻었다.

실시예 10

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 200 ㎎ 의 이소프로필알코올 5 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 220 ㎕ 및 (트리메틸실릴)이소시아네이트 72 ㎕ 를 첨가하고 6 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 120 ㎕ 를 첨가하고 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, N-[(3S)-1-카르바모일피페리딘-3-일]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드염산염 170 ㎎ 을 얻었다.

실시예 11

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 200 mg 에 피리딘 5 ㎖ 및 술파미드 217 ㎎ 을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 실온에서 방랭 후, 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 120 ㎕ 를 첨가하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, N-[(3S)-1-(아미노술포닐)피페리딘-3-일]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드염산염 151 ㎎ 을 얻었다.

실시예 12

tert-부틸(3R)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-메틸헥사노에이트 216 ㎎ 의 디클로로메탄 2 ㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 2 ㎖ 를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1 M 염산, 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, (3R)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-메틸헥산산 147 ㎎ 을 얻었다.

실시예 13

8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1S)-1-(2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 290 ㎎ 의 디클로로메탄 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오도옥솔-3(1H)-온 300 ㎎ 을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 중조수, 티오황산나트륨 수용액, 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 중조수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물 및 2-메틸-2-부텐 230 ㎕ 의 디옥산 6.5 ㎖ 용액에 수욕하, 아염소산나트륨 93 ㎎ 및 인산이수소나트륨 315 ㎎ 의 1.7 ㎖ 수용액을 첨가하고, 수욕하 30 분간 교반하였다. 반응액에 물, 1 M 염산 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과하여 건조시키고, (3S)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(2-플루오로페닐)프로판산 80 ㎎ 을 얻었다.

실시예 14

수소화리튬알루미늄 20 ㎎ 의 THF 5 ㎖ 현탁액에, 빙랭하, (2R)-2-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-(2-메틸페닐)프로판산메틸 220 ㎎ 의 THF 2 ㎖ 용액을 첨가하고, 빙랭하 7 시간 교반하였다. 반응액에 황산나트륨 10 수화물 160 ㎎ 을 첨가하고, 잠시 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물을 아세트산에틸에 용해시키고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 디이소프로필에테르를 첨가하여 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-(2-메틸벤질)에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드염산염 72 ㎎ 을 얻었다.

실시예 15

메틸(2E,4S)-4-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-페닐부타-2-에노에이트 185 ㎎ 의 아세트산에틸 3.7 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 20 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하 8 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하여 감압하 용매를 증류 제거하고, (4S)-4-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-페닐부탄산메틸 165 ㎎ 을 얻었다.

실시예 16

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 245 mg 에 아세트산에틸 12 ㎖, 및 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액 364 ㎕ 를 첨가하고 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드염산염 258 ㎎ 을 얻었다.

실시예 17

8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산에틸 280 mg, 4-(디메틸아미노)피리딘 208 mg, 및 클로로포름 5 ㎖ 의 용액에 빙랭하, 염화트리클로로아세틸 191 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간, 65 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세토니트릴, 및 (1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에탄아민 429 ㎎ 을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 3-{[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸]카르바모일}-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산에틸 370 ㎎ 을 얻었다.

실시예 18

8-[(2-플루오로벤질)옥시]-3-{[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카르바모일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 100 mg, 4-메틸모르폴린 28 ㎕ 및 디메톡시에탄 0.7 ㎖ 의 혼합액에 빙랭하, 클로로포름산이소부틸 34 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액에 빙랭하, 수소화붕소나트륨 16 mg 및 메탄올 210 ㎕ 를 첨가하고, 빙랭하 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2-플루오로벤질)옥시]-6-(하이드록시메틸)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 21 ㎎ 을 얻었다.

실시예 19

8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 300 ㎎ 의 에탄올 6 ㎖ 현탁액에 하이드라진 1 수화물 0.13 ㎖ 를 첨가하고, 85 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, N-[(1R)-2-아미노-1-페닐에틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 200 ㎎ 을 얻었다.

실시예 20

4-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실산벤질 1.2 g 의 메탄올 30 ㎖ 용액에 10 ％ 팔라듐-탄소 300 ㎎ 을 첨가하고, 수소 분위기하, 밤새 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, [4-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)피페리딘-4-일]아세트산메틸 900 ㎎ 을 얻었다.

실시예 21

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 300 ㎎ 의 THF 5 ㎖ 현탁액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 253 ㎎ 을 첨가하고 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 이어서 빙랭하, 아세트산3-(아미노술포닐)프로필 283 ㎎ 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 389 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 재차, 얻어진 정제물에 아세트산3-(아미노술포닐)프로필 57 mg, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드염산염 60 mg, 4-(디메틸아미노)피리딘 38 ㎎ 및 DMF 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 생성물에 아세트산에틸 및 에탄올을 첨가하여 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 아세트산3-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)술포닐]프로필 149 ㎎ 을 얻었다.

실시예 22

아세트산3-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)술포닐]프로필 130 mg 에 메탄올 2 ㎖, THF 2 ㎖ 및 1 M 수산화나트륨 수용액 1 ㎖ 를 첨가하여 8.5 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 물 및 1 M 염산을 첨가하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하여 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(3-하이드록시프로필)술포닐]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 41 ㎎ 을 얻었다.

실시예 23

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 8.7 mg, 시클로프로필아민 5.1 mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 4.1 mg, DMF 1 ㎖ 및 디이소프로필에틸아민 28 ㎕ 의 혼합물에 폴리스티렌·N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 (Biotage 사 제조 PS-Carbodiimide) 50 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하였다. 이어서 DMF 1 ㎖ 및 매크로 다공질 트리에틸암모늄메틸폴리스티렌탄산염 (Biotage 사 제조 MP-Carbonate) 50 ㎎ 및 폴리스티렌·이소시안산메틸 (Biotage 사 제조 PS-Isocyanate) 50 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액의 레진을 여과 제거하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 로 정제하고, 8-(시클로헥실메톡시)-N-시클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 8.7 ㎎ 을 얻었다.

실시예 24

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 5.8 mg, (S)-(+)-2-페닐글리신메틸에스테르염산염 6.1 mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 2.7 mg, DMF 700 ㎕ 및 디이소프로필에틸아민 19 ㎕ 의 혼합물에 폴리스티렌·N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 (Biotage 사 제조 PS-Carbodiimide) 50 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 이어서, 매크로 다공질 트리에틸암모늄메틸폴리스티렌탄산염 (Biotage 사 제조 MP-Carbonate) 50 ㎎ 및 폴리스티렌·이소시안산메틸 (Biotage 사 제조 PS-Isocyanate) 50 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 레진을 여과 제거하여 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 THF 100 ㎕, 메탄올 200 ㎕ 및 1 M 수산화나트륨 수용액 50 ㎕ 를 첨가하여 50 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 물 0.5 ㎖ 및 1 M 염산 50 ㎕ 를 첨가하고, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하고, (2S)-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)(페닐)아세트산 6.7 ㎎ 을 얻었다.

실시예 25

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 5.8 mg, (3R)-3-아미노-4-페닐부탄산tert-부틸 7.1 mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 2.7 mg, DMF 700 ㎕ 및 디이소프로필에틸아민 19 ㎕ 의 혼합물에 폴리스티렌·N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 (Biotage 사 제조 PS-Carbodiimide) 50 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 매크로 다공질 트리에틸암모늄메틸폴리스티렌탄산염 (Biotage 사 제조 MP-Carbonate) 50 ㎎ 및 폴리스티렌·이소시안산메틸 (Biotage 사 제조 PS-Isocyanate) 50 ㎎ 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 레진을 여과 제거하여 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 1,4-디옥산 100 ㎕ 및 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 200 ㎕ 를 첨가하고 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 분취 HPLC 에 의해 정제하고, (3R)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-페닐부탄산 5.6 ㎎ 을 얻었다.

실시예 26

N-[(1R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-페닐에틸]-8-하이드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 8.5 mg, α-브로모-2,5-디플루오로톨루엔 5.6 mg, 탄산칼륨 5.0 ㎎ 및 DMF 700 ㎕ 의 혼합물을 ℃ 에서 28 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 1 ㎖, 포화 식염수 0.5 ㎖ 및 클로로포름 4 ㎖ 를 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 잔류물에 THF 300 ㎕ 및 1 M 염산 300 ㎕ 를 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액 300 ㎕ 및 포화 중조수 100 ㎕ 를 첨가하고, 클로로포름 3 ㎖ 로 추출하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취 HPLC 로 정제하고, 8-[(2,5-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 6.3 ㎎ 을 얻었다.

실시예 27

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 250 ㎎ 의 메탄올 10 ㎖ 용액에 빙랭하, 트리에틸아민 157 ㎕, 몰레큘러 시브 3A 300 mg, 아세트산 323 ㎕, [(1-에톡시시클로프로필)옥시](트리메틸)실란 1.53 ㎖, 시아노수소화붕소나트륨 146 ㎎ 을 첨가하고, 가열 환류하 6 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 중조수 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물, 아세트산에틸, 및 메탄올의 혼합물에 빙랭하, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액을 첨가하여 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하여 교반하였다. 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(3S)-1-시클로프로필피페리딘-3-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 136 ㎎ 을 얻었다.

실시예 28

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(1R)-2-{메틸[(2-니트로페닐)술포닐]아미노}-1-페닐에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 200 ㎎ 의 DMF 3 ㎖ 용액에 탄산칼륨 140 ㎎ 및 4-메틸벤젠티올 50 ㎎ 을 첨가하여 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름/메탄올 (9/1) 을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(1R)-2-(메틸아미노)-1-페닐에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 80 ㎎ 을 얻었다.

실시예 29

(2S,4S)-4-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-1-메틸피롤리딘-2-카르복실산메틸 150 ㎎ 의 디클로로메탄 4 ㎖ 용액에 빙랭하, 1 M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 1.5 ㎖ 를 적하하고, 빙랭하에서 2 시간 교반하였다. 이어서 1 M 염산을 첨가하여 반응액을 셀라이트 여과하고 여과액에 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물의 아세트산에틸 용액에 염화수소/아세트산에틸 용액을 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[(3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드가염산염 25 ㎎ 을 얻었다.

실시예 30

N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 32 ㎎ 의 N-메틸-2-피롤리돈 0.6 ㎖ 용액에, 에틸피페리딘-4-카르복실레이트 0.05 ㎖ 를 첨가하고, 마이크로파 조사하 150 ℃ 에서 30 분간, 추가로 200 ℃ 에서 30 분간 반응시켰다. 탄산칼륨 24 ㎎ 을 첨가하고, 마이크로파 조사하 240 ℃ 에서 2 시간 반응시켰다. 얻어진 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 헥산 및 이소프로필에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 1-{5-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르복실산 14 ㎎ 을 얻었다.

실시예 31

N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 70 ㎎ 의 N-메틸-2-피롤리돈 1 ㎖ 용액에 에틸피페리딘-3-카르복실레이트 0.12 ㎖ 를 첨가하고, 마이크로파 조사하 240 ℃ 에서 50 분간 반응시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸1-{5-[({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)메틸]피리딘-2-일}피페리딘-3-카르복실레이트 43 ㎎ 을 얻었다.

실시예 32

메틸N-{[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}세리네이트 270 ㎎ 의 메탄올 7 ㎖ 용액에 비구아니딘 210 ㎎ 및 나트륨메톡사이드 115 ㎎ 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 여과 채취하여, 메탄올, 물, 및 헥산으로 순차 세정하고, 8-(시클로헥실메톡시)-N-[1-(4,6-디아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-2-하이드록시에틸]-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 75 ㎎ 을 얻었다.

실시예 33

8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 860 mg, 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-아민이염산염 992 mg, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염 170 mg, 디이소프로필에틸아민 3 ㎖, DMF 10 ㎖ 의 혼합액을 1 일간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, N-(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 1.25 g 을 얻었다.

실시예 34

N-(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)-8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 1.15 g, 클로로포름산1-클로로에틸 0.4 ㎖, 및 디클로로에탄 15 ㎖ 의 혼합액을 밤새 가열 환류시켰다. 실온에서 방랭 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물에 메탄올 15 ㎖ 를 첨가하고 6 시간 가열 환류시켰다. 실온에서 방랭 후, 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-(4-메틸피페리딘-4-일)이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 426 ㎎ 을 얻었다.

실시예 35

(3S)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-페닐프로판산 100 ㎎ 의 DMF 1 ㎖ 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 43 ㎎ 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 메탄술폰아미드 24 ㎎ 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 0.039 ㎖ 를 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제물에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하여, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-{(1S)-3-[(메틸술포닐)아미노]-3-옥소-1-페닐프로필}이미다졸로[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 41 ㎎ 을 얻었다.

실시예 661

메틸(1R,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-메틸인단-2-카르복실레이트 149 ㎎ 의 디옥산 6 ㎖ 현탁액에 3 M 염산 6 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 시트르산 수용액, 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취, 건조시키고, (1R,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-메틸인단-2-카르복실산 126 ㎎ 을 얻었다.

실시예 663

메탄올 6 ㎖ 에 나트륨 4.5 ㎎ 을 첨가하고 용해시켰다. 메틸rac-(1R,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 300 ㎎ 을 첨가하고 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압하 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 10 ％ 시트르산 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로 세정하고, 메틸rac-(1R,2S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 139 ㎎ 을 얻었다.

실시예 669

상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로, 제조예 123 의 화합물을 사용하여, 메틸(1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-메틸인단-2-카르복실산을 제조하였다.

실시예 673

상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로, 제조예 123 의 화합물을 사용하여 메틸(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4-메틸인단-2-카르복실산을 제조하였다.

실시예 674

상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로, 제조예 115 의 화합물을 사용하여, 메틸(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-7-플루오로인단-2-카르복실산을 제조하였다.

실시예 683

상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로, 제조예 139 의 화합물을 사용하여, 시스체의 라세미인, 메틸rac-(1R,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-7-플루오로인단-2-카르복실산을 제조하였다.

실시예 684

상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로, 제조예 115 의 화합물을 사용하여, 메틸(1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-7-플루오로인단-2-카르복실산을 제조하였다.

실시예 685

상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로, 제조예 140 의 화합물을 사용하여, 메틸(1R,2S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-7-플루오로인단-2-카르복실산을 제조하였다. 또한, 상기 실시예 684 의 화합물과 본 실시예 685 의 화합물은 서로 에난티오머 (경상 이성체) 이다.

실시예 693

실시예 669 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 695

실시예 663 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 698

실시예 673 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 699

실시예 674 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 702

실시예 678 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 703

실시예 683 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 704

실시예 684 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 705

실시예 685 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 661 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 709

8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[2,2-디메틸5-(3-메틸페닐)-1,3-디옥산-5-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 301 mg 에 디옥산 3 ㎖, 메탄올 3 ㎖, 및 1 M 염산 6 ㎖ 를 첨가하고, 14 시간 교반하였다. 빙랭하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 헥산 및 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 채취, 건조시키고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1,3-디하이드록시-2-(3-메틸페닐)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 172 ㎎ 을 얻었다.

실시예 710

디에틸[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]말로네이트 252 mg 에 에탄올 4 ㎖, 20 ％ 나트륨에톡사이드/에탄올 용액 0.23 ㎖, 및 1-요오드부탄 0.31 ㎖ 를 첨가하고 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 이어서 나트륨에톡사이드 11 ㎎ 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸부틸[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]말로네이트 69 ㎎ 을 얻었다.

실시예 711

디에틸부틸[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]말로네이트 68 ㎎ 의 에탄올 1.4 ㎖ 혼합액에 염화칼슘 35 ㎎ 의 물 0.34 ㎖ 용액을 첨가하였다. 이어서, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 24 ㎎ 을 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간, 실온에서 4 시간 교반하였다. 추가로, 에탄올 2 ㎖, 염화칼슘 35 ㎎ 의 물 0.34 ㎖ 용액, 및 수소화붕소나트륨 24 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 추가로 염화칼슘 35 ㎎ 의 물 0.34 ㎖ 용액, 수소화붕소나트륨 24 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 얻어진 반응액에 1 M 염산 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1-하이드록시-2-(하이드록시메틸)헥산-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 32 ㎎ 을 얻었다.

실시예 712

메틸rac-(1R,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-2-하이드록시인단-1-카르복실레이트 229 ㎎ 의 에탄올 3.4 ㎖ 및 THF 0.68 ㎖ 의 용액에 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 68 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, rac-8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S)-2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 74 ㎎ 을 얻었다.

실시예 713

1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}옥시)-1H-벤조트리아졸 100 mg 에 디클로로메탄 1.7 ㎖, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 0.065 ㎖, 및 트리에틸아민 0.07 ㎖ 를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액에 물 및 클로로포름을 첨가하여 분액 조작을 실시하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 발생한 고체를 여과 채취하여 건조시키고, 8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 80 ㎎ 을 얻었다.

실시예 714

실시예 766 의 화합물 100 ㎎ 의 THF 3.3 ㎖ 및 물 1.7 ㎖ 의 혼합물에 빙랭하에서 과요오드산나트륨을 첨가하고, 실온에서 2 시간, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물의 THF 2 ㎖ 및 메탄올 2 ㎖ 혼합물에, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 39 ㎎ 을 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸, 물을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 정제물을 아세트산에틸 및 헥산으로 세정하고, 8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(1,5-디하이드록시-3-페닐펜탄-3-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 33 ㎎ 을 얻었다.

실시예 758

제조예 240 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 759

제조예 172 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 766

제조예 278 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 767

제조예 279 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 797

제조예 172 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 798

제조예 172 의 화합물을 사용하여, 상기 서술한 실시예 1 과 동일한 방법으로 제조하였다.

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

[표 7]

[표 8]

[표 9]

[표 10]

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[표 12]

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[표 128-1]

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[표 130]

[표 131]

산업상 이용가능성

식 (I) 의 화합물은, sGC 활성화 작용을 갖고, sGC 가 관여하는 심혈관 질환, 예를 들어 고혈압증, 아테롬성 동맥 경화증, 요부 척주관 협착증, 말초 동맥 질환 그리고 이것에 수반하는 간헐성 파행 및 중증 하지 허혈, 안정 혹은 불안정 협심증, 심부전, 혈전증, 뇌졸중, 성 기능 부전 또는 폐고혈압증의 예방 또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims (22)

1. 식 (I) 의 화합물 또는 그 염.
   [화학식 19]
   

   

   
   (식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
   A¹：R⁰, -R⁰⁰-(아릴), 할로게노 저급 알킬, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
   R⁰：동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬,
   R⁰⁰：동일 또는 서로 상이하고, 저급 알킬렌,
   R¹：H, R⁰, 할로겐, -CN, -CO₂H, -CO₂R⁰, 또는 -R⁰⁰-OH,
   R²：H, R⁰, C_{3 -6} 시클로알킬 또는 할로게노 저급 알킬,
   R³：H, R⁰, -R⁰⁰-CO₂H 또는 -R⁰⁰-CO₂R⁰,
   R⁴：-Y-A² 또는 A³, 혹은 R³ 과 R⁴ 가 결합하는 N 원자와 함께 일체가 되고, -OH, -R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰ 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 함질소 포화 헤테로 고리를 형성해도 된다,
   Y：G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{1 -10} 알킬렌, G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_{2 -10} 알케닐렌 또는 -SO₂- (G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬렌),
   G² 군：-CO₂H, -CO₂R⁰, -OH, -OR⁰, -O-CO-R⁰, -OSi(R⁰)₃, -NH₂, -NHR⁰, -N(R⁰)₂, -NH-CO-R⁰, -SR⁰, -CO-NH-SO₂-R⁰, 치환되어 있어도 되는 아릴 및 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
   A²：H, -OH, -O-CO-R⁰, -O-(아릴), -CO-R⁰, -CO-R⁰⁰-OH, -CO₂-R⁰⁰-(아릴), -CO-NH₂, -CO-NHR⁰, -CO-N(R⁰)₂, 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬, 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
   A³：H, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 시클로알킬, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 아릴 또는 G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴,
   G¹ 군：R⁰, 할로게노 저급 알킬, -R⁰⁰-OH, 할로겐, 옥소, -NO₂, -OH, -OR⁰, -O-R⁰⁰-N(R⁰)₂, -NH₂, -CO-R⁰, -CO-R⁰⁰-OH, -CO₂H, -CO₂R⁰, -CO-NH₂, -CO-NHR⁰, -CO-N(R⁰)₂, -CO₂-R⁰⁰-(페닐), -SO₂-R⁰, -SO₂-NH₂, -SO₂-NHR⁰, -SO₂-N(R⁰)₂, -SO₂-R⁰⁰-CO₂H, -SO₂-R⁰⁰-CO₂R⁰, -SO₂-(페닐), -SO₂-R⁰⁰-(페닐), -R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-CO₂R⁰, -R⁰⁰-CO-NH₂, -R⁰⁰-CO-NHR⁰, -R⁰⁰-CO-N(R⁰)₂, -R⁰⁰-NH₂, -R⁰⁰-NHR⁰, -R⁰⁰-N(R⁰)₂, -R⁰⁰-(페닐), -R⁰⁰-(페닐렌)-R⁰, -R⁰⁰-(시클로알킬), -R⁰⁰-(헤테로시클로알킬), -R⁰⁰-(단고리형 함질소 헤테로아릴), 시클로알킬, 페닐, -(페닐렌)-R⁰, -(페닐렌)-CO₂H, -(페닐렌)-CO₂R⁰, -(피리딘디일)-CO₂H, -(피리딘디일)-CO₂R⁰, -(피페리딘디일)-R⁰, -(페닐렌)-R⁰⁰-CO₂H, -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂H, -R⁰⁰-(페닐렌)-CO₂R⁰, 단고리형 함질소 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬,
   R⁵：동일 또는 서로 상이하고, H 또는 R⁰,
   단, 식 (I) 의 화합물은, 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드 및 8-(벤질옥시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일](피페라진-1-일)메타논인 경우는 없다.)
2. 제 1 항에 있어서,
   A¹ 이 시클로헥실 또는 1 이상의 F 로 치환되어 있어도 되는 페닐이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 R⁰ 이고, R³ 이 H 이고, R⁵ 가 H 이고,
   R⁴ 가 -Y-A² 또는 A³ 이고,
   Y 가 G² 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C_1-10 알킬렌이고,
   G² 군이 -CO₂H 및 -OH 이고,
   A² 가 H, 시클로알킬, 피리딜, 또는, 저급 알킬 및 -CO₂H 에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐이고,
   A³ 이, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는, 시클로펜틸, 인다닐, 디하이드로시클로펜타티에닐, 디하이드로시클로펜타푸라닐 및 디하이드로시클로펜타피롤릴에서 선택되는 시클로알킬, 또는, G¹ 군에서 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 피페리딜 또는 피롤리딜이고, 또한 G¹ 군이 R⁰, 할로겐, -CO₂H, -OH, -CO₂R⁰, -CN, -NO₂, 페닐, -SO₂-NH₂, -SO₃H 및 -SO₃R⁰ 인, 화합물 또는 그 염.
3. 제 2 항에 있어서,
   A¹ 이 시클로헥실, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐 또는 2,3,6-트리플루오로페닐이고, R⁴ 가 하기 식 (A), (B), (C), (D), (E), (F) 또는 (G) 중 어느 하나로 나타내는 기이며,
   [화학식 20]
   

   

   
   여기에, R⁶ 이 H, 할로겐 또는 R⁰ 이고, R⁷ 이 -CO₂H, -CO₂R⁰, -CN, -NO₂, -SO₃H 또는 -SO₃R⁰ 이고, X 가 NH, NR⁰, O, S 또는 -HC=CH- 이고, n 이 1 또는 2 이고, R⁸ 이 H 또는 저급 알킬이고, Z 가 피리딜이고, R⁹ 가 페닐 또는 저급 알킬이고, R¹⁰ 이 H 또는 -OH 이고, R¹¹ 이 H 또는 -OH 이고, R¹² 가 저급 알킬, 시클로알킬 또는 페닐인, 화합물 또는 그 염.
4. 제 3 항에 있어서,
   A¹ 이 2,6-디플루오로페닐이고, R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁶ 이 F 이고, 또한, R⁷ 이 -CO₂H 인, 화합물 또는 그 염.
5. 제 1 항에 있어서,
   A¹ 이 시클로알킬이고, R¹ 이 H 이고, R² 가 메틸이고, R³ 이 H 이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 하기 식 (A) 또는 (B) 로 나타내는 기이며,
   [화학식 21]
   

   

   
   여기에, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 F 이고, R⁷ 이 -CO₂H 인, 화합물 또는 그 염.
6. 제 3 항에 있어서,
   R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (C) 또는 (D) 로 나타내는 기인, 화합물 또는 그 염.
7. 제 3 항에 있어서,
   A¹ 이 시클로헥실 또는 2,6-디플루오로페닐이고, R² 가 메틸이고, R⁴ 가 A³ 이고, A³ 이 식 (A) 또는 식 (B) 로 나타내는 기이고, X 가 -HC=CH- 이고, n 이 1 이고, R⁵ 가 각각이 H 이고, R⁶ 이 H 이며, R⁷ 이 -CO₂H 인, 화합물 또는 그 염.
8. 제 3 항에 있어서,
   R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (E) 로 나타내는 기인, 화합물 또는 그 염.
9. 제 3 항에 있어서,
   R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (F) 로 나타내는 기인, 화합물 또는 그 염.
10. 제 3 항에 있어서,
    R² 가 메틸이고, R⁴ 가 식 (G) 로 나타내는 기인, 화합물 또는 그 염.
11. 제 3 항에 있어서,
    화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그 염.
    (3S)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3-페닐프로판산,
    (1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]인단-2-카르복실산,
    (1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)인단-2-카르복실산,
    (1R,2S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)인단-2-카르복실산,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(1,3-디하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    (1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-7-플루오로인단-2-카르복실산,
    (1S,2R)-1-[({8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-4-메틸인단-2-카르복실산,
    (1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-플루오로인단-2-카르복실산,
    (1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-7-플루오로인단-2-카르복실산,
    (1R,2S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-7-플루오로인단-2-카르복실산,
    (1S,2R)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-메틸인단-2-카르복실산,
    (1S,2R)-1-[({2-메틸-8-[(2,3,6-트리플루오로벤질)옥시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]인단-2-카르복실산,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시-N-[(1R,2R)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-N-(1,3-디하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[1,3-디하이드록시-2-(피리딘-2-일)프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-(시클로헥실메톡시)-N-[(1R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-하이드록시프로판-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(2R)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    N-(1,3-디하이드록시-2-페닐프로판-2-일)-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
12. 제 3 항에 있어서,
    화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그 염.
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    N-[(1R,2S,3S)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
13. 제 3 항에 있어서,
    화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그 염.
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 8-[(2,3-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    N-[(1R,2S,3R)-2,3-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-8-[(2-플루오로벤질)옥시]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
14. 제 2 항에 있어서,
    화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그 염.
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1r,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-페닐시클로펜틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1s,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-페닐시클로펜틸]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
15. 제 2 항에 있어서,
    화합물이 하기 군에서 선택되는 화합물인, 화합물 또는 그 염.
    8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    (3R)-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-5-메틸헥산산,
    8-(시클로헥실메톡시)-N-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    3-[(1S)-1-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-N-[(1R,2S)-2,3-디하이드록시-1-페닐프로필]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
    (3R)-4-시클로부틸-3-({[8-(시클로헥실메톡시)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]카르보닐}아미노)부탄산,
    8-(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(3S)-1-술파모일피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드, 및
    8-[(2,6-디플루오로벤질)옥시]-2-메틸-N-[(3S)-피페리딘-3-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드
    로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
16. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
17. 제 16 항에 있어서,
    가용성 구아닐산 시클라아제 활성화제인 의약 조성물.
18. 제 16 항에 있어서,
    폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
19. 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
20. 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료를 위한 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
21. 제 1 항에 있어서,
    폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
22. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 폐색성 혈전성 혈관염, 말초 동맥 폐색증, 간헐성 파행, 중증 하지 허혈, 레이노병, 레이노 증후군, 고혈압증 또는 폐고혈압증의 예방 혹은 치료 방법.