KR101700454B1 - 피리미딘-2-아민 화합물 및 ｊａｋ 키나제 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

피리미딘-2-아민 화합물 및 ｊａｋ 키나제 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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지아신 유
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Abstract

본 발명은 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 JAK2 활성과 연관된 질환 또는 병태의 치료에 있어서 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112010059705045-pct00428

상기 식에서, n, m, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 개시된 바와 같다.

Description

피리미딘-2-아민 화합물 및 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 그의 용도 {PYRIMIDINE-2-AMINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS INHIBITORS OF JAK KINASES}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 37 U.S.C. § 119(e) 하에서 미국 특허 가출원 61/029,265 (2008년 2월 15일자로 출원됨); 미국 특허 가출원 61/038,672 (2008년 3월 21일자로 출원됨); 및 미국 특허 가출원 61/112,046 (2008년 11월 6일자로 출원됨)의 이익을 주장한다. 이들 출원은 그 전체 내용이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 JAK 경로의 조절제 또는 JAK 키나제, 특히 JAK2의 억제제로서 유용한 화합물 또는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 JAK 활성과 연관된 질환 및 병태의 치료를 위해 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
단백질 키나제는 세포내 각종 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소들의 거대 군을 구성한다 (예를 들어, 문헌 [Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA, 1995] 참조). 단백질 키나제는 이들의 구조 및 촉매적 기능의 보존으로 인해, 공통의 선조 유전자로부터 진화된 것으로 판단된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 따라 여러 군으로 분류될 수 있다. 이들 각 군에 일반적으로 상응하는 서열 모티프들이 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Hanks ＆ Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596]; [Knighton et al., (1991), Science 253:407-414]; [Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429]; [Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596]; [Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361] 참조).
JAK 키나제 (JAnus 키나제)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 비롯한 세포질 단백질 티로신 키나제의 군이다. 다수의 JAK 키나제가 특정 사이토카인 또는 신호 전달 경로의 영향을 받을 수 있지만, JAK 키나제 각각은 특정 사이토카인의 수용체에 대해 선택적이다. 연구에 따르면, JAK3은 다양한 사이토카인 수용체의 공통적인 감마 (γc) 쇄와 결합한다. 특히, JAK3은 수용체에 선택적으로 결합하며, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21의 사이토카인 신호 전달 경로의 일부이다. JAK1은, 특히 사이토카인 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-21의 수용체와 상호작용하며, JAK2는, 특히 IL-9 및 TNF-α의 수용체와 상호작용한다. 특정 사이토카인이 그 수용체와 결합하면 (예를 들어, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21), 수용체 올리고머화가 발생하고, 연관된 JAK 키나제들의 세포질 꼬리가 근접하게 되어 JAK 키나제 상의 티로신 잔기의 트랜스-인산화가 용이해진다. 이러한 트랜스-인산화는 JAK 키나제의 활성화를 일으킨다.
인산화된 JAK 키나제는 다양한 STAT (신호 전달 및 전사 활성화 인자) 단백질에 결합한다. STAT 단백질은 티로신 잔기의 인산화에 의해 활성화된 DNA 결합 단백질이고, 신호 전달 분자 및 전사 인자 둘 다로서 기능하며, 궁극적으로는 사이토카인-반응성 유전자의 프로모터 내에 존재하는 특정 DNA 서열에 결합한다 (문헌 [Leonard et al., (2000), J. Alergy Clin. Immunol.105:877-888]). JAK/STAT 신호 전달은 수많은 비정상적인 면역 반응, 예컨대 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식 (동종이식) 거부증, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증의 매개에 관여하며, 고형 및 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종에 관여한다. JAK/STAT 경로의 제약학적 개입의 검토를 위해서는 문헌 [Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456] 및 [Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656]을 참조한다.
앞서 기재된 바와 같이, JAK는 중요한 세포 기능, 예를 들어 세포 생존, 증식, 분화 및 아팝토시스 (apoptosis)를 제어하는 다양한 신호 전달 경로의 중요 요소이다. JAK 활성을 방해하면, 필수적인 신호 전달 경로가 손실됨으로써 세포 생존에 필요한 정상 세포 과정이 붕괴될 수 있다. 따라서, 각종 질환 상태에 관여하는 특정 JAK를 선택적으로 억제하는 것이 중요하다.
JAK2는 사이토카인 수용체와 결합하며, 티로신 인산화의 매개에 의한 신호 전달에 있어서 필수적이다. JAK2 활성은 일련의 상호작용, 즉 수용체내 특정 도메인으로의 결합의 시작, 유사키나제 도메인에 의한 활성화의 억제, 및 활성화 루프 내 인산화의 요구에 의해 조절된다. 최근 연구에서는, 조혈성 종양에서의 염색체 전위 및 광범위한 골수증식성 질환에서 유사키나제 도메인내 돌연변이에 의한 JAK2 키나제 활성의 탈조절이 제안되었다 (문헌 [Ihle, J N et al., Current Opinion in Genetics and Development (2007) 17:1, 8-14]).
또한, JAK2가 비대증 및 허혈에서 안지오텐시노겐 프로모터 활성의 상향조절에 관여하는 것으로 제안되었다 (문헌 [Mascareno E, et al. (2000) Mol. Cell. Biochem., 212:171-175]; 및 [Mascareno E, et al. (2001) Circulation, 104:1]). 특정 티르포스틴 (tyrphostin)인 AG490은 JAK2를 선택적으로 억제하며, 암의 치료용으로 제안되었다 (문헌 [Meydan N, et al. (1996) Nature, 379:645]). 티르포스틴 AG490의 투여는 허혈/재관류가 있는 심장에 심보호를 제공하는 것으로 제안되었다 (문헌 [Mascareno E, et al. (2000) Mol. Cell. Biochem., 212:171] 및 [Mascareno E, et al. (2001) Circulation, 104:1]). JAK2-선택적 화합물인 TG101209는 골수증식성 장애에서의 돌연변이의 억제에 효과적인 것으로 최근 밝혀졌다 (문헌 [Pardanani A, et al. (2007) Leukemia, 1-11]).
특히, JAK3은 각종 생물학적 과정에 관여한다. 예를 들어, IL-4 및 IL-9에 의해 유도된 뮤린 비만 세포의 증식 및 생존은 JAK3- 및 감마 쇄- 신호 전달에 의존하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180]). JAK3은 또한, IgE 수용체-매개된 비만 세포 과립화 반응에서 중요한 역할을 하고 (문헌 [Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813]), JAK3 키나제의 억제는 I형 과민 반응, 예를 들어 아나필락시스를 방지하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038]). JAK3 억제는 또한, 동종이식 거부증을 위한 면역 억제를 일으키는 것으로 나타났다 (문헌 [Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270]). JAK3 키나제는 또한, 초기 및 후기 단계의 류마티스성 관절염 (문헌 [Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901]); 가족성 근위축성 측삭 경화증 (문헌 [Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25]); 백혈병 (문헌 [Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582]); T-세포 림프종의 한 형태인 균상 식육종 (mycosis fungoides) (문헌 [Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769]); 및 비정상적인 세포 성장 (문헌 [Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210]; [Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115])에 관여하는 메카니즘에 관여한다.
JAK3을 비롯한 JAK 키나제들은 소아암의 가장 흔한 형태인 급성 림프모세포성 백혈병이 있는 소아로부터의 1차 백혈병 세포에서 풍부하게 발현되고, 연구에 따르면 특정 세포에서의 STAT 활성화는 아팝토시스를 조절하는 신호들과 상호관련된다 (문헌 [Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6]; [Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52]; [Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193]; 및 [Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8]). 이들은 또한, 림프구 분화, 기능 및 생존에 있어서 중요한 것으로 알려져 있다. 특히, JAK-3은 림프구, 대식세포 및 비만 세포의 기능에서 필수적인 역할을 한다. 이러한 JAK 키나제의 중요성으로 인해, JAK 경로를 조절하는 화합물, 예를 들어 JAK3에 대해 선택적인 화합물은 림프구, 대식세포 또는 비만 세포의 기능이 관여하는 질환 또는 병태의 치료를 위해 유용할 수 있다 (문헌 [Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57]; [Changelian (2003) Science 302:875-878]). JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK3의 조절이 치료적으로 유용할 것으로 고려되는 병태로는 백혈병, 림프종, 이식 거부증 (예를 들어, 췌장섬 이식 거부증), 골수 이식 용도 (예를 들어, 이식편 대 숙주 질환), 자가면역 질환 (예를 들어, RA, I형 당뇨병) 및 염증 (예를 들어, 천식, 알레르기성 반응)이 포함된다. JAK2의 억제가 유용할 수 있는 병태는 아래에서 보다 자세히 논의된다.
수많은 병태에서 JAK 경로 조절을 비롯한 처치가 유익할 것으로 고려된다는 점에서, JAK 경로를 조절하는 신규 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법이 광범위한 환자에게 실질적인 치료적 이익을 제공한다는 점은 즉시 명백하다.
관련 개시
JAK 경로의 조절과 관련된 특허 및 특허 출원으로는 미국 특허 5728536; 6080747; 6080748; 6133305; 6177433; 6210654; 6313130; 6316635; 6433018; 6486185; 6506763; 6528509; 6593357; 6608048; 6610688; 6635651; 6677368; 6683082; 6696448; 6699865; 6777417; 6784195; 6825190; 6506763; 6784195; 6528509; 6608048; 7105529; 6699865; 6825190; 6815439; 6949580; 7056944; 6998391; 7074793; 6969760; 미국 특허 출원 공개 공보 2001/0007033 A1; 2002/0115173 A1; 2002/0137141 A1; 2003/0236244 A1; 2004/0102455 A1; 2004/0142404 A1; 2004/0147507 A1; 및 2004/0214817 A1; 및 국제 특허 출원 공개 공보 WO 95/03701A1; WO 99/15500A1; WO 00/00202A1; WO 00/10981A1; WO 00/47583A1; WO 00/51587A2; WO 00/55159A2; WO 01/42246A2; WO 01/45641A2; WO 01/52892A2; WO 01/56993A2; WO 01/57022A2; WO 01/72758A1; WO 02/00661A1; WO 02/43735A1; WO 02/48336A2; WO 02/060492A1; WO 02/060927A1; WO 02/096909A1; WO 02/102800A1; WO 03/020698A2; WO 03/048162A1; WO 03/101989A1; WO 2004/016597A2; WO 2004/041789A1; WO 2004/041810A1; WO 2004/041814A1; WO 2004/046112A2; WO 2004/046120A2; WO 2004/047843A1; WO 2004/058749A1; WO 2004/058753A1; WO 2004/085388A2; WO 2004/092154A1; WO 2005/009957A1; WO 2005/016344A1; WO 2005/028475A2; 및 WO 2005/033107A1이 포함된다.
각 개별 출판물의 전체 내용이 본원에 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시되어 있지 않더라도, 상기 모든 출판물은 동일한 정도로 그 전체 내용이 본원이 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 2-피리미딘아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, JAK 경로의 조절 또는 JAK 키나제, 특히 JAK2의 억제가 치료적으로 유용할 수 있는 병태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 입체이성질체 치환기를 포함하는 경우에 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112010059705045-pct00001
상기 식에서,
Figure 112010059705045-pct00002
는 6-원 아릴 및 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7 및 -R9-OR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R2는 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, -OR6, -N(R6)2, -C(O)OR6 및 -C(O)N(R6)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 N-헤테로시클릴이고, 여기서 N-헤테로시클릴의 질소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고, N-헤테로시클릴의 탄소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)pR6 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단, R5, 및 R4 상의 치환기 중 적어도 하나는 가교된 N-헤테로시클릴이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제, 및 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 제약상 허용되는 부형제, 및 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 JAK 활성 (특히, JAK2)과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포-기반 분석에서 JAK 활성, 특히 JAK2 활성의 억제에 있어서 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위한 분석법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 JAK 키나제를 JAK 키나제의 활성의 억제에 효과적인 소정량의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 시험관 내에서 JAK2 키나제를 JAK 키나제의 활성의 억제에 효과적인 소정량의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포에서 JAK2 키나제를 JAK2 키나제의 활성의 억제에 효과적인 소정량의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 자가면역 질환을 앓는 환자에게 자가면역 질환의 치료에 효과적인 소정량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, T-세포 매개된 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 이식 수용자에게 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 동종이식편 이식 거부증을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 IV형 과민 반응의 치료가 필요한 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 IV형 과민 반응을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 JAK2 키나제가 소정의 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드에 관여하는 수용체를 발현하는 세포를 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 JAK 키나제-매개된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 JAK 키나제-매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 JAK2 키나제-매개된 골수증식성 장애 (MPD), 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 고혈소판증 (ET) 및 원발성 골수섬유증 (PMF) 또는 JAK-의존성 악성종양의 치료가 필요한 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 JAK2 키나제-매개된 골수증식성 장애 (MPD), 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 고혈소판증 (ET) 및 원발성 골수섬유증 (PMF) 또는 JAK-의존성 악성종양을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, 패키징 및 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 하기 용어들은 달리 명시되지 않는다면, 아래 기재된 의미를 갖는다.
"고리 A"는 발명의 요약에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의
Figure 112010059705045-pct00003
를 나타낸다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 나타낸다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 나타낸다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 나타낸다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 나타낸다.
"옥소"는 =O 라디칼을 나타낸다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 나타낸다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 완전히 포화된 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 나타낸다. 본 발명의 목적상, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다.
"임의로 치환된 알킬"은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20 은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 1개 이상의 이중 결합을 갖고 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 나타낸다.
"임의로 치환된 알케닐"은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 나타낸다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 1개 이상의 삼중 결합을 갖고 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 나타낸다.
"임의로 치환된 알키닐"은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 나타낸다.
"직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 포화를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지가 라디칼 기에 결합되는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 나타낸다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알킬렌 쇄가 분자의 나머지 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 알킬렌 쇄의 1개 탄소 또는 쇄내 임의의 2개 탄소일 수 있다.
"임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄"는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄를 나타낸다.
"직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지가 라디칼 기에 결합되는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 나타낸다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌 쇄가 분자의 나머지 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄내 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소일 수 있다.
"임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄"는 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄를 나타낸다.
"직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지가 라디칼 기에 결합되는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 나타낸다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌 쇄가 분자의 나머지 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄내 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소일 수 있다.
"임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄"는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)S(O)2R20, -S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
"아릴"은 수소, 6 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 나타낸다. 본 발명의 목적상, 아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 계 (스피로 고리계를 포함할 수 있음)일 수 있다. 아릴 라디칼은 통상적으로 (반드시는 아니지만), 아릴 라디칼의 방향족 고리를 통해 모 (parent) 분자에 부착된다. 아릴 라디칼에는 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌 및 페난트렌으로부터 유래된 아릴 라디칼이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"임의로 치환된 아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20 , -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -R21-S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각 R21은 독립적으로, 직접 결합, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, R22는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 나타낸다.
"아르알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼 (식 중, Rb는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 하나 이상의 앞서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼임), 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 나타낸다.
"임의로 치환된 아르알킬"은, 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고 아르알킬 라디칼의 각 아릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 아르알킬 라디칼을 나타낸다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-Rc의 라디칼 (식 중, Rd는 앞서 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고, Rc는 하나 이상의 앞서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼임)을 나타낸다.
"임의로 치환된 아르알케닐"은, 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고 아르알케닐 라디칼의 각 아릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 아르알케닐 라디칼을 나타낸다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-Rc의 라디칼 (식 중, Re는 앞서 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이고, Rc는 하나 이상의 앞서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼임)을 나타낸다.
"임의로 치환된 아르알키닐"은, 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알키닐렌 쇄이고 아르알키닐 라디칼의 각 아릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 아르알키닐 라디칼을 나타낸다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고 3 내지 15개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자 또는 5 내지 7개의 탄소를 갖는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 나타내되, 융합, 스피로 또는 가교 고리계를 포함하고, 포화 또는 불포화이고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 발명의 목적상, 가교 고리계는 2개의 비-인접 고리 원자가 원자 또는 원자단을 통해 연결된 계 (여기서, 원자 또는 원자단은 가교 요소임)이다. 가교 시클로알킬 (1가) 라디칼의 예는 노르보르나닐 (바이시클로[2.2.1]헵타닐로도 지칭됨)이다. 본 발명의 목적상, 비-가교 고리계는 가교 요소를 함유하지 않은, 앞서 기재된 바와 같은 계이다. 본 발명의 목적상, 융합 고리계는 2개의 인접 고리 원자가 원자 또는 원자단을 통해 연결된 계이다. 융합 시클로알킬 (1가) 라디칼의 예는 데카히드로나프탈레닐 (데칼리닐로도 지칭됨)이다. 본 발명의 목적상, 스피로 고리계는 2개의 고리가 단일 탄소 (4급) 원자를 통해 결합된 계이다. 스피로 시클로알킬 (1가) 라디칼의 예는 스피로[5.5]운데카닐이다. 모노시클릭 시클로알킬 라디칼은 스피로, 융합 또는 가교 시클로알킬 라디칼을 포함하지 않지만, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸은 포함한다. 폴리시클릭 라디칼에는 융합, 스피로 또는 가교 시클로알킬 라디칼, 예를 들어 C10 라디칼, 예컨대 아다만타닐 (가교) 및 데칼리닐 (융합), 및 C7 라디칼, 예컨대 바이시클로[3.2.0]헵타닐 (융합), 노르보르나닐 및 노르보르네닐 (가교), 및 치환된 폴리시클릭 라디칼, 예를 들어 치환된 C7 라디칼, 예컨대 7,7-디메틸바이시클로[2.2.1]헵타닐 (가교) 등이 포함된다.
"임의로 치환된 시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -R21-S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각 R21은 독립적으로, 직접 결합, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -Rb-Rg의 라디칼 (식 중, Rb는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg는 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 나타낸다.
"임의로 치환된 시클로알킬알킬"은, 시클로알킬알킬 라디칼의 알킬렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고 시클로알킬알킬 라디칼의 시클로알킬 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 라디칼을 나타낸다.
"시클로알킬알케닐"은 화학식 -Rd-Rg의 라디칼 (식 중, Rd는 앞서 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고, Rg는 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 나타낸다.
"임의로 치환된 시클로알킬알케닐"은, 시클로알킬알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고 시클로알킬알케닐 라디칼의 시클로알킬 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬알케닐 라디칼을 나타낸다.
"시클로알킬알키닐"은 화학식 -Re-Rg의 라디칼 (식 중, Re는 앞서 정의된 바와 같은 알키닐렌 라디칼이고, Rg는 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 나타낸다.
"임의로 치환된 시클로알킬알키닐"은, 시클로알킬알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알키닐렌 쇄이고 시클로알킬알키닐 라디칼의 시클로알킬 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬알키닐 라디칼을 나타낸다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 하나 이상의 앞서 정의된 바와 같은 할로 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등으로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다
"할로알케닐"은 하나 이상의 앞서 정의된 바와 같은 할로 라디칼로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 나타낸다.
"할로알키닐"은 하나 이상의 앞서 정의된 바와 같은 할로 라디칼로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 나타낸다.
"헤테로시클릴"은 1 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리계 라디칼을 나타낸다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는다면, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계 (스피로 또는 가교 고리계가 포함될 수 있음)일 수 있고, 헤테로시클릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 가교된 헤테로시클릴의 예로는 아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 옥사자바이시클로[2.2.1]헵타닐, 디아자바이시클로[2.2.2]옥타닐, 아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 디아자바이시클로[3.2.1]옥타닐, 아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 디아자바이시클로[3.3.1]노나닐, 아자바이시클로[3.2.2.]노나닐, 디아자바이시클로[3.2.2]노나닐, 6,9-메타노옥타히드로피리도[1,2-a]피라지닐, 아자바이시클로[3.3.2]데카닐 및 디아자바이시클로[3.3.2]데카닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. "가교된 N-헤테로시클릴"은 1개 이상의 질소를 함유하되 O, N 및 S로부터 선택된 4개 이하의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 가교 헤테로시클릴이다. 본 발명의 목적상, 비-가교 고리계는 2개의 비-인접 고리 원자가 원자 또는 원자단을 통해 연결되지 않은 계이다. 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 1,4-디아제파닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥타히드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 아제티디닐, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 데카히드로피라지노[1,2-a]아제피닐, 아제파닐, 아자바이시클로[3.2.1]옥틸 및 2,7-디아자스피로[4.4]노나닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -R21-S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각 R21은 독립적으로, 직접 결합, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 나타낸다.
"N-헤테로시클릴"은, 1개 이상의 질소를 함유하며 N-헤테로시클릴 라디칼이 분자의 나머지에 부착되는 지점이 N-헤테로시클릴 라디칼의 질소 원자 또는 N-헤테로시클릴 라디칼의 탄소일 수 있는, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 나타낸다.
"임의로 치환된 N-헤테로시클릴"은, 임의로 치환된 헤테로시클릴에 대해 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 N-헤테로시클릴을 나타낸다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rb-Rh의 라디칼 (식 중, Rb는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rh는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 나타내고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬렌 쇄로 부착될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알킬"은, 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴알킬 라디칼을 나타낸다.
"헤테로시클릴알케닐"은 화학식 -Rd-Rh의 라디칼 (식 중, Rd는 앞서 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고, Rh는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 나타내고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알케닐렌 쇄로 부착될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐"은, 헤테로시클릴알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고 헤테로시클릴알케닐 라디칼의 헤테로시클릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴알케닐 라디칼을 나타낸다.
"헤테로시클릴알키닐"은 화학식 -Re-Rh의 라디칼 (식 중, Re는 앞서 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이고, Rh는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 나타내고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알키닐렌 쇄로 부착될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐"은, 헤테로시클릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알키닐렌 쇄이고 헤테로시클릴알키닐 라디칼의 헤테로시클릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴알키닐 라디칼을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼은 통상적으로 (반드시는 아니지만), 헤테로아릴 라디칼의 방향족 고리를 통해 모 분자에 부착된다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계 (스피로 또는 가교 고리계가 포함될 수 있음)일 수 있고, 헤테로시아릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼의 한 고리가 헤테로원자를 포함하는 한, 헤테로아릴 라디칼의 방향족 고리는 헤테로원자를 함유할 필요가 없다. 예를 들어, 벤조-융합 헤테로시클릴, 예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일은 본 발명의 목적상 "헤테로아릴"로 간주된다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤진돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐, 시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 예컨대 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 7',8'-디히드로-5'H-스피로[[1,3]디옥솔란-2,6'-퀴놀린]-3'-일, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 디히드로피리도옥사지닐, 예컨대 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 디히드로피리도티아지닐, 예컨대 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로피리미디닐, 푸로피리다지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐 (이소퀴놀릴), 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]일, 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리디닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 페난트리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐 (피리딜), 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 (피리다질), 피롤릴, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 피롤로피라지닐, 2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지노닐, 1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사지노닐, 피롤로피리디닐, 예컨대 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세피닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[3,2-c]아제피닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노피리미디닐 (예를 들어, 티에노[3,2-d]피리미디닐), 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노피리다지닐, 티에노피라지닐 및 티오페닐 (티에닐)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -R21-N(R20)S(O)2R20 2, -R21-C(=NR20)N(R20)2, -R21-S(O)tOR20 (여기서, t는 1 또는 2임), -R21-S(O)pR20 (여기서, p는 0, 1 또는 2임) 및 -R21-S(O)2N(R20)2 (여기서, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성하고, 각 R21은 독립적으로, 직접 결합, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄임)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다.
"N-헤테로아릴"은, 1개 이상의 질소를 함유하며 N-헤테로아릴 라디칼이 분자의 나머지에 부착되는 지점이 N-헤테로아릴 라디칼의 질소 원자 또는 N-헤테로아릴 라디칼의 탄소일 수 있는, 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 나타낸다.
"임의로 치환된 N-헤테로아릴"은, 임의로 치환된 헤테로아릴에 대해 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 N-헤테로아릴을 나타낸다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rb-Ri의 라디칼 (식 중, Rb는 앞서 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Ri는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 나타내고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우에 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬렌 쇄로 부착될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴알킬"은, 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 라디칼을 나타낸다.
"헤테로아릴알케닐"은 화학식 -Rd-Ri의 라디칼 (식 중, Rd는 앞서 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이고, Ri는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 나타내고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우에 헤테로아릴은 질소 원자에서 알케닐렌 쇄로 부착될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴알케닐"은, 헤테로아릴알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알케닐렌 쇄이고 헤테로아릴알케닐 라디칼의 헤테로아릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴알케닐 라디칼을 나타낸다.
"헤테로아릴알키닐"은 화학식 -Re-Ri의 라디칼 (식 중, Re는 앞서 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이고, Ri는 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 나타내고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우에 헤테로아릴은 질소 원자에서 알키닐렌 쇄로 부착될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴알키닐"은, 헤테로아릴알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄가 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알키닐렌 쇄이고 헤테로아릴알키닐 라디칼의 헤테로아릴 라디칼이 앞서 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼인 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴알키닐 라디칼을 나타낸다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록시 라디칼 (-OH)로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다.
"히드록시알케닐"은 1개 이상의 히드록시 라디칼 (-OH)로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 나타낸다.
"히드록시알키닐"은 1개 이상의 히드록시 라디칼 (-OH)로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 나타낸다.
본원에서 명명된 특정 화학 기의 경우, 명시된 화학 기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 선행될 수 있다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 앞서 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 나타낸다. 약칭 표기에서 탄소의 총 개수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소를 포함하지 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"란, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리되고 효능있는 치료제로 제제화되는 것을 견디도록 충분히 견고한 화합물을 나타낸다.
"포유동물"이란 포유동물 강의 임의의 척추동물을 의미한다. 인간 및 가축, 예컨대 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼 등에 특히 중점을 둔다. 빈번하게는, 본 발명의 목적상, 포유동물은 인간이다.
"임의적인" 또는 "임의로"란, 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며 그 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"이란 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 그 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함함을 의미한다. 그러나, 제1 관능기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있으면서 제1 관능기 상의 치환기들도 "임의로 치환되는" 등인 경우, 본 발명의 목적상, 임의로 치환되는 라디칼에 대한 반복은 3회로 제한된다. 따라서, 제3 반복에서 치환기로 기재된 기들은 그 자체가 임의로 치환되는 것이 아니다. 예를 들어, 본원에서 R 기가 "임의로 치환된 아릴" (제1 반복)로 정의되고, "임의로 치환된 아릴"의 임의적인 치환기가 "임의로 치환된 헤테로아릴" (제2 반복)을 포함하고, "임의로 치환된 헤테로아릴"의 임의적인 치환기가 "임의로 치환된 시클로알킬" (제3 반복)을 포함하는 경우, 시클로알킬 상의 임의적인 치환기들은 임의로 치환될 수 없다.
본 발명의 목적상, "파라"는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리 상의 또다른 치환기를 기준으로 한, 상기 고리 상의 소정 치환기의 위치를 나타낸다 (상대 위치는 1,4-치환임). 즉, 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리의 제1 원자에 부착된 한 치환기로부터 출발하여 제1 원자로부터 고리의 원자들을 계수하여, 또다른 치환기가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리의 제4 원자 상에 있으면, 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리에서 이들 치환기의 상대 배향은 "파라"이다. 예를 들어, 하기 화학식 Ia-1의 화합물로 기술되는, 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R5가 페닐 고리의 제1 원자 상에 있고, R1을 함유하는 질소가 제4 원자 상에 있다면, R5, 및 R1을 함유하는 질소의 상대 배향은 "파라"이다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112010059705045-pct00004
본 발명의 목적상, "메타"는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리 상의 또다른 치환기를 기준으로 한, 상기 고리 상의 소정 치환기의 위치를 나타낸다 (상대 위치는 1,3-치환임). 즉, 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리의 제1 원자에 부착된 한 치환기로부터 출발하여 제1 원자로부터 고리의 원자들을 계수하여, 또다른 치환기가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리의 제3 원자 상에 있으면, 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리에서 이들 치환기의 상대 배향은 "메타"이다. 예를 들어, 하기 화학식 Ia-1c의 화합물로 기술되는, 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R2가 페닐 고리의 제1 원자 상에 있고, 수소를 함유하는 질소가 제3 원자 상에 있다면, R2, 및 수소를 함유하는 질소의 상대 배향은 "메타"이다.
<화학식 Ia-1c>
Figure 112010059705045-pct00005
"제약상 허용되는 부형제"로는, 미국 식품의약청이 가축 또는 인간에서의 사용을 허용한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장성화제, 용매 또는 에멀션화제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"제약상 허용되는 염"에는 산 및 염기 부가염 둘 다가 포함된다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하되, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아닌 염을 나타내며, 이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이에 제한되지는 않음)과 같은 무기산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미노벤조산, 캄포르산, 캄파-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산 (mucic acid), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이에 제한되지는 않음)과 같은 유기 산에 의해 형성된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하되, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아닌 염을 나타낸다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민, 예를 들어 천연 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 벤에타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 트리에탄올아민, 트로메트아민, 퓨린s, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"제약 조성물"은 생물학적 활성 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간에게 전달하기 위한, 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질 및 본 발명의 화합물의 제제를 나타낸다. 이러한 매질에는 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제가 포함된다.
"치료적 유효량"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여되었을 때 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심 질환 또는 병태의 하기 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 또는 병태 및 그의 중증도, 치료할 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이나, 당업자가 그의 지식 및 본 개시 내용을 참조하여 정형적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 "치료하다" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 병태를 갖는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 관심 질환 또는 병태를 치료하는 것을 포함하고,
(i) 질환 또는 병태, 또는 그의 징후 또는 증상 중 하나가 포유동물에서 발생하는 것을 방지하는 것 (특히, 상기 포유동물이 병태에 걸리기 쉬우나 아직 병태를 갖는 것으로 진단되지 않은 경우);
(ii) 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 그의 발생, 또는 그의 징후 또는 증상 중 하나 이상을 억제하는 것;
(iii) 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 즉 질환 또는 병태, 또는 그의 징후 또는 증상 중 하나를 퇴행시키는 것; 또는
(iv) 질환 또는 병태, 또는 그의 징후 또는 증상 중 하나를 안정화시키는 것
을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "질환" 및 "병태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정 질병 또는 병태가 공지된 원인 물질을 갖지 않을 수 있어서 (병인이 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환이 아니라 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로만 인식된다는 점 (다소의 특정 일련 증상이 임상의에 의해 확인됨)에서 구별될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미 및 광학 순수 형태를 포함한다. 마찬가지로, 구체적으로 기재된 구조들의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명에 포함된다. 광학 활성의 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체들은 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기술, 예컨대 키랄 컬럼을 이용한 HPLC를 이용하여 분리할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 여타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는다면, 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 둘 다를 포함한다. 이와 유사하게, 특정 실시양태에 존재하는 바이시클릭 고리계의 경우, 이들 잔기는 종종, "엔도" 또는 "엑소" 상대 배열로 부착된 치환기들을 가질 수 있다. 입체화학 용어 "엔도"는 가교 치환기가 2개의 잔류 가교 중 큰 것을 향하는 경우를 나타낸다. 치환기가 작은 잔류 가교를 향하는 경우, 이는 "엑소" 치환기로 지칭된다.
결합 기호
Figure 112010059705045-pct00006
는, 화학식에서 화학 결합을 나타내되 치환기가 분자의 나머지에 부착되는 지점을 나타내지 않도록 사용되는 경우 (하기 표 2 및 3에 제시된 바와 같음), 화학 결합이 임의의 상대 또는 절대 배열로 부착될 수 있음 (예를 들어, 화학 결합이 엔도 또는 엑소 상대 배열일 수 있음)을 나타낸다. 이와 유사하게, 화학 결합은 R 또는 S 절대 배열로 부착될 수 있다.
"입체이성질체"는, 동일 결합에 의해 결합된 동일 원자로 구성되지만 상호교환적이지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하며, "거울상이성질체" (그 분자들이 서로 완전히 포개질 수 없는 거울상을 이루는 두 입체이성질체를 나타냄)를 포함한다.
"호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일 분자의 또다른 원자로 이동한 경우를 나타낸다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체들을 포함한다.
"회전장애이성질체 (atropisomer)"는, 이형태체들의 단리가 가능하도록 회전에 대한 장벽이 충분히 높은 단일 결합들 주위의 장애 회전으로 인한 입체이성질체를 나타낸다 (문헌 [Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds]; [Wiley ＆ Sons: New York, 1994; Chapter 14]). 회전장애이성질체는 입체성 원자들의 부재 하에 키랄성 요소를 포함하기 때문에 중요하다. 본 발명은 회전장애이성질체를 포함하며, 예를 들어 코어 피리미딘 구조에 따른 단일 결합들 주위의 제한된 회전의 경우에 회전장애이성질체가 또한 가능하며, 본 발명의 화합물도 특이적으로 포함된다.
본원에서 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 도표는 변형된 형태의 I.U.P.A.C. 명명법이며, 본 발명의 화합물은 본원에서 중심 코어 구조, 즉 피리미딘-2-아민 구조의 유도체로서 명명된다. 본원에서 사용된 복잡한 화합물 명칭의 경우, 치환기는 이것이 부착된 기 앞에서 명명된다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 골격으로 구성된다. 화합물 구조 도표에서, 몇몇 탄소 원자가 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합한다고 판단되는 경우를 제외하면, 모든 결합은 식별된다.
예를 들어, n이 0이고, m이 1이고,
Figure 112010059705045-pct00007
이 페닐이고, R1이 수소이고, R2가 메타 위치에서 플루오로이고, R4가 6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일이고, R5가 수소를 함유하는 질소에 대한 파라 위치에서 (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일인, 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물 (피리미디닐 고리의 위치들이 명시되어 있음)은 본원에서 4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민으로 명명된다.
Figure 112010059705045-pct00008
발명의 실시양태
본 발명의 한 측면은 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의, 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 상기 측면의 화학식 I의 화합물의 특정 실시양태가 바람직하다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서의 고리 A는 페닐 또는 피리디닐 고리이다. 이 실시양태 중, 한 실시양태는 R5가 가교된 N-헤테로시클릴인 경우이다. 이 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 가교된 N-헤테로시클릴이
Figure 112010059705045-pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우이며, 여기서, 각 R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각 R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 또다른 실시양태는 R5가 가교된 N-헤테로시클릴이거나, R4 치환기가 가교된 N-헤테로시클릴이거나 또는 R5, 및 R4 치환기 둘 다가 가교된 N-헤테로시클릴인 화합물이다. 본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 가교된 N-헤테로시클릴이다.
R5가 가교된 N-헤테로시클릴이거나 또는 R4 치환기가 N-헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물에서, R5, 및 R4 치환기는 가교된 N-헤테로시클릴의 고리 질소를 통해 각각 고리 A 또는 R4에 부착될 필요는 없으며, 오히려 예를 들어 고리 탄소를 통해 부착될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, R5로서 또는 R4 치환기로서의 가교된 N-헤테로시클릴은 스피로 고리계의 부분인 또다른 고리 또는 둘 다에 융합된다. 특정 실시양태에서, 단독으로의 또는 보다 큰 융합, 스피로 또는 조합 고리계의 부분으로서의, R5로서 또는 R4 치환기로서의 가교된 N-헤테로시클릴은 [4.4.0], [4.3.0], [4.2.0], [4.1.0], [3.3.0], [3.2.0], [3.1.0], [3.3.3], [3.3.2], [3.3.1], [3.2.2], [3.2.1], [2.2.2] 및 [2.2.1]로 이루어진 군으로부터 선택된 하위구조 기하학을 포함한다.
한 실시양태에서, R5로서 또는 R4 치환기로서의 가교된 N-헤테로시클릴은 하나 초과인 경우 독립적으로,
Figure 112010059705045-pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 각 R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각 R6, R7, R8 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 상기 정의한 바와 같고, 각 R20은 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R20은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R5는 가교된 N-헤테로시클릴이고, R4는 가교된 N-헤테로시클릴로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 이 실시양태에 대한 본 발명의 예시적인 화합물에서, R5는 질소를 추가로 함유하는 가교된 N-헤테로시클릴이고, R4는 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴이고, n은 0이다. 특정 실시양태에서, R5, 및 R1을 함유하는 질소는 서로 파라 위치화학적 관계로 존재하고, R4는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 아미노-함유 기, 예를 들어 -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 또는 -R8-N(R6a)-R9-OR7a (여기서, 각 R6a, R7a, R8 및 R9는 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 요약에서 상기 기재된 바와 같음)로 치환되거나, 또는 R4는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및 임의로 치환된 티오모르폴리닐로 치환된다. 이 실시양태의 몇몇 예에서, R4는 가교된 N-헤테로시클릴로 치환된다. 추가 예에서, 고리 A 및/또는 R4는 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, -OR25, -N(R25)2, -C(O)OR25, -C(O)N(R25)2 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 추가 치환기로 치환되며, 여기서, 각 R25는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의, 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은 하기 화학식 Ia에 따른 화학식 I의 화합물이다:
<화학식 Ia>
Figure 112010059705045-pct00011
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 =C(R6)- 및 =N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7 및 -R9-OR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R2는 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R5는 N-헤테로시클릴이고, 여기서 N-헤테로시클릴의 질소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고, N-헤테로시클릴의 탄소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)pR6 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단, R5, 및 R4 상의 치환기 중 적어도 하나는 가교된 N-헤테로시클릴이다.
화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태는
m이 0 또는 1이고;
R2가 존재하는 경우, R1을 함유하는 질소에 대한 메타 위치에 있고;
R5가 R1을 함유하는 질소에 대한 파라 위치에 있는 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이다.
화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R3이 존재하는 경우, 피리미디닐 고리의 5-위치에 있는 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이다.
화학식 Ia의 화합물의 한 실시양태는
m이 0 또는 1이고;
n이 0 또는 1이고;
R2가 존재하는 경우, R1을 함유하는 질소에 대한 메타 위치에 있고;
R3이 존재하는 경우, 피리미디닐 고리의 5-위치에 있고;
R5가 R1을 함유하는 질소에 대한 파라 위치에 있는 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태는 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은 하기 화학식 Ia-1에 따른 화학식 I의 화합물이다:
<화학식 Ia-1>
Figure 112010059705045-pct00012
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 is 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7 및 -R9-OR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R2는 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
R5는 N-헤테로시클릴이고, 여기서 N-헤테로시클릴의 질소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고, N-헤테로시클릴의 탄소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)pR6 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단, R5, 및 R4 상의 치환기 중 적어도 하나는 가교된 N-헤테로시클릴이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물 중, 한 실시양태는 하기 화학식으로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112010059705045-pct00013
상기 식에서,
각 n은 0, 1 또는 2이고;
각 R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R4는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
각 n이 0 또는 1이고;
각 R4가 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들이 각각, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴이 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 상기 화학식으로부터 선택된 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 한 실시양태는 하기 화학식 Ia-1a에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1a>
Figure 112010059705045-pct00014
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, 할로알킬, 시아노, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-OR7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3,3-디메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
이 실시양태 중, 또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서, N-헤테로시클릴이 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-((에틸아미노)카르보닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(디메틸아미노)메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-아미디노-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(티아모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(메틸아미노카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-((모르폴린-4-일)카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민. 비스 TFA 염;
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(5-(1-메틸에톡시)카르보닐프로필-6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -R8-S(O)2N(R6)R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(에틸카르보닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(아미노술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-온-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, 할로알킬, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, N-헤테로아릴 및 N-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴 및 N-헤테로아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(4,5-디히드로티아졸-2-일카르바모일)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염;
4-(4-((메틸)아미노카르보닐메틸)-페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염;
4-(4-((시클로프로필)아미노카르보닐-메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(5-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-2-일)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(3-시클로프로필우레이도)페닐)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각 독립적으로, 알킬, 시아노, 옥소, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, 아릴, N-헤테로아릴 및 N-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 아릴, N-헤테로시클릴 및 N-헤테로아릴이 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(1H-인돌-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-((시클로프로필)카르보닐아미노)-피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(3-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1a의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1b에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1b>
Figure 112010059705045-pct00015
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, 시아노, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-OR7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 I-1b의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서, N-헤테로시클릴이 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 I-1b의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각 독립적으로, 알킬, 시아노, 옥소, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, 아릴, N-헤테로아릴 및 N-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 아릴, N-헤테로시클릴 및 N-헤테로아릴이 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1b의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1c에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1c>
Figure 112010059705045-pct00016
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, 시아노, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-OR7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1c의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1c의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴이 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1c의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1c의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -R8-S(O)2N(R6)R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1c의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1c의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1d에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1d>
Figure 112010059705045-pct00017
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, 시아노, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-OR7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴이 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(아세트아미도)페닐)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -R8-S(O)2N(R6)R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1d의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1e에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1e>
Figure 112010059705045-pct00018
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
R4가 알킬, 시아노, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-OR7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R6a 및 R7a가 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a가, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있는 것인 화학식 Ia-1e의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1e의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴이 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1e의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1e의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1f에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1f>
Figure 112010059705045-pct00019
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7은 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각, 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 공통의 질소에 결합되는 경우, R6a 및 R7a는 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 -R8-OR6a로 치환된 피리디닐이거나; 또는
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴이 -C(O)R6으로 임의로 치환되고;
각 R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이, 이들이 부착된 공통의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a가 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1f의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((R)-1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((S)-1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1f의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각 독립적으로, 알킬, 시아노, 옥소, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, 아릴, N-헤테로아릴 및 N-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 아릴, N-헤테로시클릴 및 N-헤테로아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1f의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1f의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1g에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1g>
Figure 112010059705045-pct00020
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a는 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
한 실시양태에서 화합물은
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴은 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1g을 갖는다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1g의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a 및 R7a가 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1g의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민인 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1g의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1g의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민인 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1g의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1h에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1h>
Figure 112010059705045-pct00021
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
한 실시양태에서 화합물은
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴은 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1h을 갖는다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민인 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1h의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1h의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4R)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민인 화학식 Ia-1h의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1i에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1i>
Figure 112010059705045-pct00022
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴은 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1i의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1i의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -R8-S(O)2N(R6)R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1i의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된, 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1i의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1j에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1j>
Figure 112010059705045-pct00023
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴은 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1j의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민인 앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1j의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1j의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-1j의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1k에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1k>
Figure 112010059705045-pct00024
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a는 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴은 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1k의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자바이시클로[3.3.2]데칸-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민인 화학식 Ia-1k의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐,2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1k의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는 4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자바이시클로[3.3.2]데칸-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민인 화학식 Ia-1k의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia-1l에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-1l>
Figure 112010059705045-pct00025
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R2a는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, 할로알킬, 시아노, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-OR7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, -R9-N(R6)R7 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R7a가 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 R6a 및 R7a가 통상의 질소에 결합된 경우, R6a 및 R7a가 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1l의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-1l의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
R2a가 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴은 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, -R9-N(R6)R7 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1l의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-1l의 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-1의 화합물 중, 또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
R1이 수소 또는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 가교된 N-헤테로시클릴로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 가교된 N-헤테로시클릴은 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5가 비-가교된 N-헤테로시클릴이고, 여기서 비-가교된 N-헤테로시클릴의 질소 원자는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고; 비-가교된 N-헤테로시클릴의 탄소 원자는 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)pR6 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인
화합물이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 1이고;
R1이 수소 또는 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 알킬이고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 가교된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 가교된 N-헤테로시클릴은 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5가 피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 비-가교된 N-헤테로시클릴인
화학식 Ia-1의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-((1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-1의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 Ia-2에 따른, 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같은, 화학식 Ia의 화합물이다:
<화학식 Ia-2>
Figure 112010059705045-pct00026
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7 및 -R9-OR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R2는, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 N-헤테로시클릴이고, 여기서 N-헤테로시클릴의 질소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고; N-헤테로시클릴의 탄소 원자는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)pR6 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되;
단, R5, 및 R4 상의 치환기 중 적어도 하나는 가교된 N-헤테로시클릴이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-2의 화합물 중, 한 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112010059705045-pct00027
상기 식에서,
각 n은 0, 1 또는 2이고;
각 m은 0, 1 또는 2이고;
각 R2는, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R4는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8은 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄, 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐렌 쇄 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
각 n이 0 또는 1이고;
각 m이 0 또는 1이고;
각 R4가 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R6a 및 R7a가 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인,
상기 화학식으로부터 선택된 화합물이다.
앞서 설명된 바와 같은 화학식 Ia-2의 화합물의 한 실시양태는 하기 화학식 Ia-2a에 따른 화합물이다:
<화학식 Ia-2a>
Figure 112010059705045-pct00028
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
R2는, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조[b]아제피닐, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제피닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌릴, 7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-오닐, 인돌릴, 인돌리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 옥소, 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노, N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴, 아릴, -R8-OR6a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)OR6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-OR7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 N-헤테로시클릴, N-헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R6 및 각 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R6a 및 R7a는 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄이다.
이 실시양태 중, 한 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
R2가, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, 시아노, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a 및 -R8-N(R6a)-R9-OR7a로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6a 및 R7a가 각각 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인
화학식 Ia-2a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-2a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
R2가, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사제파닐, 5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 및 티아모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 N-헤테로시클릴로 치환된 피리디닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴은 -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
화학식 Ia-2a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-2a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
R2가, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 -R8-C(O)R6a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-S(O)pR6a (여기서, p는 0, 1 또는 2임), -R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피리디닐이고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R6a 및 R7a가 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9가 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄인
화학식 Ia-2a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(6-(메틸카르보닐아미노)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-2a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
R2가, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 나프티리디닐, 벤조[b]아제피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아지닐, 3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아지닐 및 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -R8-S(O)2N(R6)R7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
화학식 Ia-2a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민; 및
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-2a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
R2가, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 알킬, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, N-헤테로아릴 및 N-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 N-헤테로시클릴 및 N-헤테로아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R6a 및 R7a가 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
화학식 Ia-2a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민; 및
4-(4-(3-시클로프로필우레이도)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-2a의 화합물이다.
또다른 실시양태는
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
R2가, 존재하는 경우, 임의로 치환된 알킬, 할로, 시아노 및 -OR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3이, 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들이 각각 독립적으로, 알킬, 시아노, 옥소, -R8-OR6a, -R8-N(R6a)R7a, -R8-C(O)N(R6a)R7a, -R8-N(R6a)C(O)R7a, -R8-N(R6a)S(O)2R7a, -R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a, 아릴, N-헤테로아릴 및 N-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 아릴, N-헤테로시클릴 및 N-헤테로아릴은 각각 독립적으로, -C(O)R6, -R8-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, 알킬, 할로 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R5a가 수소, 알킬, -R8-C(O)R6 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴알키닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알케닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 R6 및 R7이 이들 둘 다에 부착된 통상의 질소와 함께, 임의로 치환된 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각 R6a 및 R7a가 수소, 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 아르알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8이 직접 결합 및 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬렌 쇄로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인
화학식 Ia-2a의 화합물이다.
이 실시양태의 특정 실시양태는
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민; 및
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia-2a의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서는, n이 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서는, m이 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서는, Y가 =C(R6)-이다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서는, Y가 =N-이다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서는, R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7 및 -R9-OR6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서는, R5가 N-헤테로시클릴이고, 여기서 N-헤테로시클릴의 질소 원자는 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-C(N=R6)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)tR6 (여기서, t는 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고; N-헤테로시클릴의 탄소 원자는 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -R8-OR6, -R8-C(O)R6, -R8-C(O)OR6, -R9-N(R6)R7, -R8-C(O)N(R6)R7, -R8-S(O)2N(R6)R7 및 -R8-S(O)pR6 (여기서, p는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서는, 각 R6 및 각 R7이 수소, 알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-인돌-6-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-((에틸아미노)카르보닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-(에틸카르보닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-(아미노술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-((시클로프로필)카르보닐아미노)-피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(4,5-디히드로티아졸-2-일카르바모일)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염;
4-(4-((메틸)아미노카르보닐메틸)-페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염;
4-(4-((시클로프로필)아미노카르보닐-메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸아미노카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염;
4-(5-((모르폴린-4-일)카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.비스 TFA 염;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(5-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-2-일)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(3-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(3-시클로프로필우레이도)페닐)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(아세트아미도)페닐)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤-3-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(디메틸아미노)메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-아미디노-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민. TFA 염;
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-이소부틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3-메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(3,3-디메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-옥사-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민 및 4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민 (68:31);
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민 및 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민 (85:15);
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(티아모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-플루오로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-(5-이소부틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-시클로프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-(5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(5-(1-메틸에톡시)카르보닐프로필-6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-시클로프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-(5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-(5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-(5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-(5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-(5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-온-3-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-시아노-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-시아노-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-(6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-(6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자바이시클로[3.3.2]데칸-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자바이시클로[3.3.2]데칸-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸카르보닐아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-((5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-(3-시클로프로필우레이도)페닐)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민; 및
4-(6-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
앞서 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 다양한 실시양태는 과학 저널, 특허 및 공개된 특허 출원을 비롯하여 선행 기술의 출판물에 구체적으로 개시된 화합물을 포괄하지 않음을 이해해야 한다.
본 발명의 또다른 측면은 제약상 허용되는 부형제, 및 발명의 요약에서 앞서 설명된 바와 같이 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다. 특히, 본 발명의 제약 조성물의 몇몇 실시양태는 제약상 허용되는 부형제, 및 앞서 설명된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 실시양태를 포함한다. 더욱 특정한 실시양태는 제약상 허용되는 부형제, 및 앞서 설명된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 이용하여 포유동물에서 JAK2 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다. 본원에 개시된 본 발명의 방법의 한 실시양태는 앞서 설명된 바와 같은 치료적 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것이다. 본원에 개시된 본 발명의 방법의 또다른 실시양태는 포유동물에서 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 이식 거부증, 골수 이식 적용, 자가면역 질환, 염증, 골수증식성 장애, 진성 적혈구증가증 장애, 본태성 고혈소판증 장애 및 원발성 골수섬유증인 JAK2 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이다.
앞서 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 임의의 실시양태, 및 앞서 설명된 바와 같은 발명의 화합물에서 특정한 n, m, R1, R2, R3, R4, R5 또는 Y에 대해 본원에서 설명된 임의의 구체적인 치환기는 본 발명의 화합물의 다른 실시양태 및/또는 치환기와 독립적으로 조합되어 앞서 구체적으로 설명되지 않은 본 발명의 실시양태를 형성할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 치환기의 목록이 특정 실시양태 및/또는 청구항에서 임의의 특정한 R 기 또는 Y에 대해 열거된 경우에는, 각각의 개별 치환기가 특정 실시양태 및/또는 청구항으로부터 삭제될 수 있으며, 남아있는 치환기 목록이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려될 것임을 이해해야 한다.
본 발명의 특정 실시양태는 이후 하기 단락에서 더욱 상세하게 기재된다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 본원에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용되는 발명의 요약에서 앞서 기재된 바와 같은 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK2의 억제가 치료적으로 유용할 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 여기에는 림프구, 대식세포, 또는 비만 세포의 기능이 관여하는 질환 또는 병태가 포함된다. 따라서, JAK2 활성과 연관된 질환 또는 병태, 특히 JAK 경로의 표적화 또는 JAK 키나제, 특히 JAK2의 억제가 치료적으로 유용할 수 있는 질환 또는 병태로는 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 이식 거부증 (예를 들어, 췌장섬 이식 거부증), 골수 이식 병태 (예를 들어, 이식편 대 숙주 질환), 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염), 염증 (예를 들어, 천식 등), 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 고혈소판증 (ET) 및 원발성 골수섬유증 (PMF)), 및 본원에 더욱 상세하게 기재되거나 JAK2 활성과 연관된 것으로 당업자에게 공지된 다른 질환 또는 병태가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
이전에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 이용하여 수많은 질환 또는 병태를 치료할 수 있다. 당업계에서 널리 이해되는 바와 같이, "치료"는 유익한 또는 목적하는 결과, 예컨대 임상적 결과를 달성하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과에는, 각각의 경우 검출가능하건 검출 불가능하건 간에, 하나 이상의 증상의 경감 또는 완화; 질환을 비롯한 병태의 범위의 축소; 질환을 비롯한 병태의 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음); 질환 확산의 예방; 질환을 비롯한 병태 진행의 지연 또는 둔화; 질환을 비롯한 병태 상태의 완화 또는 호전; 및 관해 (부분적이든 전체적이든) 중 하나 이상이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 매우 낮은 용량에서 효능이 있으며 국소 투여할 수 있는, 따라서 전신성 부작용이 최소화된 화합물이 바람직하다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 JAK 키나제의 강력하고 선택적인 억제제이며, 특히 JAK2를 함유하는 사이토카인 신호 전달 경로에 대해 선택적이다. 이 활성의 결과로서, 상기 화합물을 JAK 키나제 활성, JAK 키나제가 소정의 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드, 및 이러한 신호 전달 캐스케이드에 의해 일어나는 생물학적 반응을 조절하거나 억제하기 위해 다양한 시험관 내, 생체 내 및 생체 외 관점에서 사용할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 화합물을 이용하여 시험관 내에서 또는 생체 내에서 사실상 JAK 키나제를 발현하는 임의의 세포 유형에서 JAK 키나제를 억제할 수 있다.
JAK 키나제가 발현되는 조혈성 세포에서, 본 발명의 화합물을 이용하여 JAK 키나제, 특히 JAK2가 소정의 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드를 조절할 수 있다. 이러한 JAK-의존성 신호 전달 캐스케이드로는, 광범위한 사이토카인 수용체의 신호 전달 캐스케이드, 예컨대 성장 호르몬, 에리트로포이에틴, 프로락틴, 과립백혈구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 대식세포 콜로니-자극 인자, 섬모 신경영양성 인자, 백혈병 억제 인자, 온코스타틴 M, 인터페론-γ, 트롬보보이에틴, 렙틴, IL-3, IL-5, IL-6, IL-11, IL-12 및 일부 G-단백질-커플링된 (GPCR) 수용체 신호 전달 캐스케이드 (안지오텐신 II, 브라디키닌, 엔도텔린, 혈소판 활성화 인자, α-멜라닌세포 자극 호르몬, 이소프로테네롤, 및 페닐에프린)에 의해 활성화되는 것이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 화합물을 시험관 내에서 또는 생체 내에서 사용하여 이러한 JAK-의존성 신호 전달 캐스케이드에 의해 영향을 받는 세포적 또는 생물학적 반응을 조절, 특히 억제할 수 있다. 이러한 세포적 또는 생물학적 반응으로는 MAPK 및 AKT 경로 활성화, IL-3 매개된 세포 증식 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
중요하게는, 상기 화합물을 사용하여, JAK 키나제 활성에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태 (본원에서 "JAK 키나제 매개된 질환 또는 병태"로 지칭함)의 치료 또는 예방에 대한 치료적 접근법으로서 생체 내에서 JAK 키나제를 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 JAK 키나제 매개된 질환 또는 병태의 비제한적인 예로는 알레르기; 천식; 자가면역 질환, 예컨대 이식 거부증 (예를 들어, 신장, 심장, 폐, 간, 췌장, 피부; 숙주 대 이식편 반응 (HVGR), 이식편 대 숙주 반응 (GVHR) 등), 류마티스성 관절염, 및 근위축성 측삭 경화증; T-세포 매개된 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 건선 및 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); II형 염증성 질환, 예컨대 혈관 염증 (예컨대, 맥관염, 동맥염, 아테롬성 동맥경화증 및 관상 동맥 질환); 중추신경계의 질환, 예컨대 뇌졸중; 폐 질환, 예컨대 폐쇄성 기관지염, 원발성 폐 고혈압 및 폐동맥 고혈압, 및 실질성, 지연된 IV형 과민 반응; 및 혈액 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 비만인 동물에서 JAK2/STAT 및 MAP 키나제 경로가 인슐린에 대한 반응으로 과활성화되기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 비만증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 JAK 키나제를 JAK 키나제의 활성을 억제하는데 효과적인 소정량의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법을 생체 내에서 수행한다. 본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법을 시험관 내에서 수행한다.
상기 방법의 특정 실시양태에서, 상기 화합물을 T-세포 매개된 자가면역 질환으로 고통받는 대상체에게 투여한다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 대상체는 동종이식편 이식 거부증으로 고통받거나 그에 걸리기 쉬운 이식 수용자이다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 화합물을 IV형 과민 반응의 진행으로 고통받거나 그에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여한다.
본 발명은 또한 시험관 내에서 JAK2 키나제를 JAK 키나제의 활성을 억제하는데 효과적인 소정량의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, JAK 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 기관 및/또는 조직 이식 수용자에서 거부증의 치료 및/또는 예방 (즉, 동종이식 거부증의 치료 및/또는 예방)에 사용될 수 있다. 동종이식편은 공여자 세포의 막에 존재하는 이식 (조직적합성) 항원에 대한 수용자의 세포-매개된 또는 체액성 면역 반응을 통해 거부될 수 있다. 가장 강력한 항원은 인간 백혈구 그룹 A (HLA) 항원으로 명명되는 유전자좌의 복합체에 의해 지배된다. ABO 혈액 그룹 항원과 함께, 이들은 인간에서 검출가능한 주된 이식 항원이다.
이식 후 거부증은 일반적으로 세 가지 카테고리: 초급성 (이식 후 수 시간 내지 수 일 발생), 급성 (이식 후 수 일 내지 수 개월 발생), 만성 (이식 후 수 개월 내지 수 년 발생)으로 나뉘어 진다.
초급성 거부증은 그라프트 조직을 공격하는 숙주 항체의 생산에 의해 주로 유발된다. 초급성 거부 반응에서, 항체는 이식 직후에 이식 혈관에서 관찰된다. 그 직후, 혈관 막힘이 발생하고, 이는 허혈, 최종적으로 괴사 및 사망을 초래한다. 그라프트 경색은 공지된 면역억제 요법에 대해 비반응성이다. HLA 항원이 시험관 내에서 식별될 수 있기 때문에, 이식전 스크리닝을 이용하여 초급성 거부증을 유의하게 감소시킨다. 이 스크리닝 결과로서, 초급성 거부증은 오늘날 비교적 흔치않다.
급성 거부증은 그라프트 조직에 있는 항원 특이적 세포의 축적에 의해 매개되는 것으로 생각된다. 이들 항원 (즉, HVGR 또는 GVHR)에 대한 T-세포-매개된 면역 반응이 급성 거부증의 원칙적인 메카니즘이다. 이들 세포의 축적은 그라프트 조직의 손상을 초래한다. CD4+ 헬퍼 T-세포 및 CD8+ 세포독성 T-세포 둘 다 이 과정에 관여하며, 상기 항원은 공여자 및 숙주 수지상 세포에 의해 제시되는 것으로 믿어진다. CD4+ 헬퍼 T-세포는 다른 이펙터 세포, 예컨대 대식세포 및 호산구를 그라프트로 동원하는 것을 보조한다. T-세포 활성화 신호 전달 캐스케이드 (예를 들어, CD28, CD40L 및 CD2 캐스케이드)의 접근에도 관여한다.
세포-매개된 급성 거부증은 여러 사례에서 면역요법을 강화시킴으로써 역행될 수 있다. 성공적인 역행 이후, 그라프트의 심각하게 손상된 성분들은 섬유증에 의해 치유되고, 그라프트의 나머지는 정상으로 여겨진다. 급성 거부증을 해결한 후, 면역억제 약물의 투여량은 매우 낮은 수준으로 감소될 수 있다.
신장 이식에서 특히 문제가 되는 만성 거부증은 종종 증가된 면역억제 요법에도 불구하고 서서히 진행한다. 크게는 세포-매개된 IV형 과민증으로 인한 것으로 생각된다. 병리학적 프로파일이 급성 거부증과는 상이하다. 혈관 내강을 점차적으로 폐색시킬 수 있는 과도한 증식을 가진 동맥 내피가 주로 관여하며, 이는 허혈, 섬유증, 내막 비후 및 아테롬성 동맥경화증 변화를 초래한다. 만성 거부증은 주로 그라프트 맥관의 진행성 소멸로 인한 것이며, 이는 느린 혈관염 과정과 닮았다.
IV형 과민증에서, CD8 세포독성 T-세포 및 CD4 헬퍼 T 세포는 각각 클래스 I 또는 클래스 II MHC 분자와 복합체를 형성한 경우 세포내에서 또는 세포외에서 합성된 항원을 인식한다. 대식세포는 항원-제시 세포로서 기능하며, 헬퍼 T-세포의 증식을 촉진시키는 IL-1을 방출한다. 헬퍼 T-세포는 인터페론 감마 및 IL-2를 방출하며, 이들은 함께 대식세포 활성화에 의해 매개된 지연된 과활성 반응 및 T 세포에 의해 매개된 면역성을 조절한다. 기관 이식의 경우, 세포독성 T-세포는 접촉시 그라프트 세포를 파괴한다.
JAK 키나제가 T-세포의 활성화에 중요한 역할을 하기 때문에, 본원에 기재된 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이식 거부증의 여러 측면의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있으며, 적어도 부분적으로 T-세포, 예컨대 HVGR 또는 GVHR에 의해 매개된 거부 반응의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다. 피리미딘-2-아민 화합물은 또한 이식 수용자, 특히 신장 이식 수용자에서 만성 거부증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 T-세포 매개된 자가면역 질환의 치료에 효과적인 소정량의 화합물을 이러한 자가면역 질환으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, T-세포 매개된 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법의 특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증 (MS), 건선, 또는 쇼그렌 증후군이다.
본원에 기재된 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하는 요법은 단독으로 적용될 수 있거나, 또는 다른 일반적인 면역억제 요법, 예컨대, 메르캅토퓨린, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, 칼시네우린 억제제, 예컨대 시클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH)의 억제제, 예컨대 마이코페놀레이트, 마이코페놀레이트 모페틸 및 아자티오프린, 및 수용자의 체액성 면역 반응은 건드리지 않고 세포 면역성을 억제하도록 고안된 작용제, 예컨대 다양한 항체 (예를 들어, 항-림프구성 글로불린 (ALG), 항-흉선세포 글로불린 (ATG), 모노클로날 항-T-세포 항체 (OKT3)) 및 방사선 조사와 조합되거나 그에 부속되어 적용될 수 있다. 이들 다양한 작용제는 시판되는 형태의 약물을 수반하는 처방 정보에 명시된 그들의 표준 또는 일반 복용법에 따라 사용될 수 있다 (또한, 의사 처방 참고서(The Physician's Desk Reference) 2006년판을 참고하며, 그의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨). 아자티오프린은 살릭스 파마슈티컬스, 인크.(Salix Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상표명 아자산(AZASAN)으로 현재 입수가능하고, 메르캅토퓨린은 게이트 파마슈티컬스, 인크.(Gate Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상표명 푸리네톨(PURINETHOL)로 현재 입수가능하고, 프레드니손 및 프레드니솔론은 록산 래버러토리즈, 인크.(Roxane Laboratories, Inc.)로부터 현재 입수가능하고, 메틸 프레드니솔론은 화이자(Pfizer)로부터 현재 입수가능하고, 시롤리무스 (라파마이신)는 웨이스-어레스트(Wyeth-Ayerst)로부터 상표명 라파문(RAPAMUNE)으로 현재 입수가능하고, 타크롤리무스는 후지사와(Fujisawa)로부터 상표명 프로그라프(PROGRAFT)로 현재 입수가능하고, 시클로스포린은 노파르티스(Novartis)로부터 상표명 샌드이뮨(SANDIMMUNE)으로, 그리고 애보트(Abbott)로부터 상표명 젠그라프(GENGRAF)로 현재 입수가능하고, IMPDH 억제제, 예컨대 마이코페놀레이트 모페틸 및 마이코페놀산은 로쉐(Roche)로부터 상표명 셀셉트(CELLCEPT)로, 그리고 노파르티스로부터 상표명 마이포르틱(MYFORTIC)으로 현재 입수가능하고, 아자티오프린은 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)으로부터 상표명 이뮤란(IMURAN)으로 현재 입수가능하고, 항체는 오르토 바이오텍(Ortho Biotech)으로부터 상표명 오르토클론(ORTHOCLONE)으로, 노파르티스로부터 상표명 시물렉트(SIMULECT) (바실릭시마브)로, 그리고 로쉐로부터 상표명 제나팍스(ZENAPAX) (다클리주마브)로부터 현재 입수가능하다.
또한, 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물은 Syk 키나제의 억제제와 조합되어 또는 그에 부속되어 투여될 수 있다. Syk 키나제는 Fcγ 수용체 신호 전달, 뿐만 아니라 다른 신호 전달 캐스케이드, 예컨대 B-세포 수용체 신호 전달과 관련된 것 (문헌 [Tumer et al., (2000), Immunology Today 21:148-154]) 및 호중구의 인테그린 베타 (1), 베타 (2) 및 베타 (3) (문헌 [Mocsavi et al., (2002), Immunity 16:547-558])에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 티로신 키나제이다. 예를 들어, Syk 키나제는 비만 세포에서 고친화성 IgE 수용체 신호 전달에 중추적인 역할을 하며, 이는 알레르기성 공격을 촉발시키는 다중 화학적 매개자의 활성화 및 후속적인 방출을 초래한다. 그러나, 지연된 또는 세포-매개된 IV형 과민 반응에 관여하는 경로의 조절을 보조하는 JAK 키나제와는 달리, Syk 키나제는 즉각적인 IgE-매개된 I형 과민 반응에 관여하는 경로의 조절을 보조한다. Syk 경로에 영향을 미치는 특정 화합물은 JAK 경로에도 영향을 미칠 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.
적합한 Syk 억제 화합물은 예를 들어 미국 특허 출원 일련 번호 10/355,543 (2003년 1월 31일 출원, 공개 공보 번호 2004/0029902); PCT 공개된 특허 출원 번호 WO 03/063794; 미국 특허 출원 일련 번호 10/631,029 (2003년 7월 29일 출원); PCT 공개된 특허 출원 번호 WO 2004/014382; 미국 특허 출원 일련 번호 10/903,263 (2004년 7월 30일 출원); PCT 공개된 특허 출원 번호 WO 2005/016893; 미국 특허 출원 일련 번호 10/903,870 (2004년 7월 30일 출원); PCT 특허 출원 번호 PCT/US2004/24920 (2004년 7월 30일 출원); 미국 특허 출원 일련 번호 60/630,808 (2004년 11월 24일 출원); 미국 특허 출원 일련 번호 60/645,424 (2005년 1월 19일 출원); 및 미국 특허 출원 일련 번호 60/654,620 (2005년 2월 18일 출원)에 기재되어 있으며, 이들의 개시내용은 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 피리미딘-2-아민 및 Syk 억제 화합물은 단독으로, 또는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 통상적인 이식 거부증 치료와 조합되어 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Syk 억제 화합물을 이용한 치료에 대해 또는 특정 질환을 위한 다른 현행 치료 중 하나에 대해 초기에 비-반응성 (내성)이거나 또는 비-반응성이 되는 환자에서 이들 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 Syk-화합물 내성 또는 비-반응성인 환자에서 Syk 억제 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있는 적합한 Syk-억제 화합물은 상기에 제공되어 있다.
본 발명은 또한 T-세포 매개된 자가면역 질환의 치료에 효과적인 소정량의 화합물을 이러한 자가면역 질환으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 Syk 키나제를 10 μM 이상 범위의 IC50으로 억제하는 화합물과 조합되거나 그에 부속되어 투여되는 것인, T-세포 매개된 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, 상기 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 이식 수용자에서 조직 또는 기관을 이식하기 전에 상기 조직 또는 기관에 투여된다.
본 발명은 또한 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 거부증이 급성 거부증이고, 상기 화합물이 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, 상기 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 거부증이 만성 거부증이고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, 상기 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 거부증이 HVGR 또는 GVHR에 의해 매개되고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, 상기 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 동종이식 이식물이 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택되고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, 상기 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 동종이식 이식물이 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택되고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염이 또다른 면역억제제와 조합되거나 그에 부속되어 투여되는 것인, 상기 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 이식 수용자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 동종이식 이식물이 신장, 심장, 간 및 폐로부터 선택되고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염이 또다른 면역억제제와 조합되거나 그에 부속되어 투여되고, 상기 면역억제제가 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, IMPDH 억제제, 마이코페놀레이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 항-T-세포 항체 및 OKT3으로부터 선택되는 것인, 상기 이식 수용자에서 동종이식편 이식 거부증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IL-4 신호 전달의 사이토카인 조정자이다. 그 결과, 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 I형 과민 반응에 대한 반응을 둔화시킬 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이러한 반응, 따라서 이러한 과민 반응과 연관되거나, 그에 의해 매개되거나 야기되는 질환 (예를 들어, 알레르기)을 예방적으로 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 알레르기 환자는 알레르기 유발 물질에 대한 예상된 노출 이전에 알레르기성 반응의 개시 또는 진행을 지연시키거나 모두 제거하기 위해 본원에 기재된 JAK 선택적인 화합물 중 하나 이상을 복용할 수 있다.
이러한 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단일로, 하나 이상의 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 혼합물로서, 또는 이러한 질환 및/또는 이러한 질환과 연관된 증상의 치료에 유용한 다른 작용제와의 혼합물 또는 조합물로 투여될 수 있다. 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 다른 장애 또는 질병의 치료에 유용한 작용제, 예컨대 일부 예로 들자면, 스테로이드제, 막 안정화제, 5-리폭시게나제 (5LO) 억제제, 류코트리엔 합성 및 수용체 억제제, IgE 이소형 스위칭 또는 IgE 합성의 억제제, IgG 이소형 스위칭 또는 IgG 합성의 억제제, β-효능제, 트립타제 억제제, 아스피린, 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 레툭신, PD4 억제제, p38 억제제, PDE4 억제제, 및 항히스타민제와의 혼합물 또는 조합물로 투여될 수 있다. 피리미딘-2-아민 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 그대로 또는 전구약물의 형태로 또는 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 IV형 과민 반응을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, IV형 과민 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 IV형 과민 반응을 치료 또는 예방하는데 효과적인 소정량의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 알레르기 항원에 노출되기 전에 투여되고, 예방적으로 실시되는 것인, IV형 과민 반응을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 JAK2 키나제가 소정의 역할을 하는 신호 전달 캐스케이드에 관여하는 수용체를 발현하는 세포를 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, 이러한 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 JAK 키나제-매개된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 소정량의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, JAK 키나제-매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 JAK 키나제-매개된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 소정량의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 JAK-매개된 질환이 HVGR 또는 GVHR이고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, JAK 키나제-매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 JAK 키나제-매개된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 소정량의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 JAK-매개된 질환이 급성 동종이식 거부증이고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, JAK 키나제-매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 JAK 키나제-매개된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 소정량의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 JAK-매개된 질환이 만성 동종이식 거부증이고, 상기 화합물이 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인, JAK 키나제-매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전형적으로 JAK/Stat 경로를 억제한다. JAK 키나제 억제제로서 특정한 화합물의 활성은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 평가할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 특정한 화합물의 활성은 세포 분석으로 시험할 수 있다. 적합한 분석으로는 JAK 키나제의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석이 포함된다. 따라서, 화합물이 JAK 키나제의 인산화 또는 ATPase 활성을 약 20 μM 이하의 IC50으로 억제하는 경우, JAK 키나제의 활성을 억제한다고 말한다.
이러한 억제를 분석하는 한 수단은 하류 유전자 생성물의 상향조절에 대한 피리미딘-2-아민 화합물의 효과를 검출하는 것이다. 라모스(Ramos)/IL4 분석에서, B-세포는 사이토카인 인터류킨-4 (IL-4)를 자극하여, JAK 군 키나제, JAK1 및 JAK3의 인산화를 통해 JAK/Stat 경로의 활성화를 유도하고, 이는 전사 인자 Stat-6을 인산화 및 활성화시킨다. 활성화된 Stat-6에 의해 상향조절되는 유전자 중 하나는 저친화성 IgE 수용체, CD23이다. JAK1 및 JAK3 키나제에 대한 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 피리미딘-2-아민 화합물)의 효과를 연구하기 위해, 인간 라모스 B 세포를 인간 IL-4로 자극시킨다. 자극한지 20 내지 24 시간 후, CD23의 상향조절에 대해 세포를 염색하고, 유세포측정 (FACS)을 이용하여 분석한다. 대조군 조건에 비해 존재하는 CD23의 양이 감소한 것은, 시험 화합물이 JAK 키나제 경로를 활성적으로 억제함을 나타낸다. 이러한 유형의 예시적인 분석은 하기 기재된 생물학적 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 1차 인간 T-세포의 증식성 반응에 대한 본원에 기재된 피리미딘-2-아민 화합물의 효과를 분석함으로써 추가로 특징화될 수 있다. 이 분석에서, 말초 혈액으로부터 유래되고 T-세포 수용체 및 CD28의 자극을 통해 예비 활성화된 1차 인간 T-세포를 배양물 중에서 사이토카인 인터류킨-2 (IL-2)에 대한 반응으로 증식시킨다. 이 증식성 반응은 전사 인자 Stat-5를 인산화 및 활성화시키는 JAK1 및 JAK3 티로신 키나제의 활성화에 따라 좌우된다. 1차 인간 T-세포를 IL-2의 존재하에 피리미딘-2-아민 화합물과 함께 72 시간 동안 인큐베이션하고, 분석 종점에서 세포내 ATP 농도를 측정하여 세포 생존율을 평가한다. 대조군 조건에 비해 세포 증식이 감소한 것은, JAK 키나제 경로의 억제를 나타낸다. 이러한 유형의 예시적인 분석은 하기 기재된 생물학적 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 또한 A549 폐 상피 세포 및 U937 세포에 대한 본원에 기재된 피리미딘-2-아민 화합물의 효과를 분석함으로써 특징화될 수 있다. A549 폐 상피 세포 및 U937 세포는 다양한 여러 자극에 반응하여 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 따라서, 판독물로서 ICAM-1 발현을 이용하여, 여러 신호 전달 경로에 대한 시험 화합물 효과를 동일한 세포 유형에서 평가할 수 있다. IL-1β 수용체를 통해 IL-1β로 자극하면, TRAF6/NFκB 경로가 활성화되어, ICAM-1이 상향조절된다. IFNγ는 JAK1/JAK2 경로의 활성화를 통해 ICAM-1 상향조절을 유도한다. ICAM-1의 상향조절은 화합물 용량 곡선을 통한 유세포측정에 의해 정량화될 수 있고, EC50 값을 계산한다. 이러한 유형의 예시적인 분석은 하기 기재된 생물학적 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다.
생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 본원에 기재된 분석으로 측정시 JAK 키나제 경로를 약 1 mM 이하 범위의 IC50으로 억제한다. 물론, 당업자는 더 낮은 IC50, 예를 들어 100 μM, 75 μM, 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 μM, 15 μM, 10 μM, 5 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 훨씬 더 낮은 IC50을 나타내는 화합물이 치료학적 적용에서 특히 유용하다는 것을 잘 알 것이다. 특정한 세포 유형에 대한 특이적인 활성이 필요한 경우, 목적하는 세포 유형으로 활성에 대해 화합물을 분석하고, 다른 세포 유형에 대해 활성의 결여를 역으로 스크리닝할 수 있다. 이러한 역 스크리닝에서 목적하는 정도의 "불활성" 또는 목적하는 활성 대 불활성 비는 여러 상황에서 달라질 수 있으며, 사용자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 피리미딘-2-아민 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 전형적으로 B-세포에서 CD23의 IL-4 자극된 발현을 약 20 μM 이하의 범위, 전형적으로 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 훨씬 더 낮은 범위의 IC50으로 억제한다. 이용될 수 있는 적합한 분석은 "IL-4로 자극된 라모스 B-세포주에 대한 분석"을 제목으로 하는 하기 생물학적 실시예 1에 기재된 분석이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 활성 피리미딘-2-아민 화합물은 생물학적 실시예 1에 기재된 분석에서 5 μM 이하, 5 μM 초과 20 μM 미만, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 50 μM 미만의 IC50을 갖는다.
또한, 본 발명의 피리미딘-2-아민 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 전형적으로 인간 1차 T-세포의 활성을 약 20 μM 이하의 범위, 전형적으로 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 훨신 더 낮은 범위의 IC50으로 억제한다. 인간 1차 T-세포에 대한 IC50은 단리된 인간 1차 T-세포를 이용하는 표준 시험관 내 분석으로 측정할 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 분석은 "IL-2로 자극된 1차 인간 T-세포 증식 분석"을 제목으로 하는 하기 생물학적 실시예 2에 기재된 분석이다. 특정 실시양태에서, 활성 피리미딘-2-아민 화합물은 생물학적 실시예 2에 기재된 분석에서 5 μM 이하, 5 μM 초과 20 μM 미만, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 50 μM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 피리미딘-2-아민 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 전형적으로 U937 또는 A549 세포에서 IFNγ 노출에 의해 유도된 ICAM1 (CD54)의 발현을 약 20 μM 이하의 범위, 전형적으로 약 10 μM, 1 μM, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 또는 훨씬 더 낮은 범위의 IC50으로 억제한다. IFNγ 자극된 세포에서 ICAM (CD54)의 발현에 대한 IC50은 단리된 A549 또는 U937 세포주를 이용하는 기능적 세포 분석으로 측정할 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 분석은 각각 "IFNγ로 자극된 A549 상피 세포주" 및 "U937 IFNγ ICAM1 FACS 분석"을 제목으로 하는 하기 생물학적 실시예 5 및 6에 기재된 분석이다. 특정 실시양태에서, 활성 피리미딘-2-아민 화합물은 생물학적 실시예 5 또는 생물학적 실시예 6에서 20 μM 이하, 20 μM 초과, 또는 20 μM 초과 50 μM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, 문구 "세포 증식성 장애"는 세포의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 장애를 나타낸다. 세포 증식성 장애는 세포 성장 속도와 관련하여서는 어떠한 제한이 없으며, 단지 성장 및 세포 분화에 영향을 미치는 정상적인 조절의 소실을 나타낸다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 세포 증식성 장애의 세포는 정상 세포와 동일한 세포 분화 속도를 가질 수 있지만, 이러한 성장을 제한하는 신호에는 반응하지 않는다. "세포 증식성 장애"의 범위내에 비정상적인 조직 성장인 신생물 또는 종양이 있다. 암은 주변 조직으로 침윤하고/하거나 새로운 콜로니 형성 부위로 전이하는 능력을 가진 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 다양한 악성 신생물을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료가능한 세포 증식성 장애는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 장애를 나타낸다. 그 예로는 양성 또는 악성, 전이성 또는 비-전이성인 다양한 종양 및 암이 있다. 세포 증식성 장애로는 다양한 암, 예컨대 특히 혀, 입, 인두, 식도, 위, 소장, 결장, 직장, 항문, 간, 담낭, 췌장, 후두, 폐 및 기관지, 뼈 및 관절의 암 (예컨대 활액 육종 및 골육종, 흑색종, 예컨대 기저세포 암종, 편평상피 암종), 유방, 자궁경부, 자궁내막, 난소, 외음부, 질, 전립선, 고환, 음경, 방광, 신장 및 신장 골반, 요관, 눈, 뇌의 암 (예컨대, 신경교종, 교모세포종, 별아교세포종, 신경모세포종, 수모세포종), 및 갑상선의 암이 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료가능한 세포 증식성 장애는 다음과 같으나, 이로 한정되는 것은 아니다;
a) 유방의 증식성 장애, 그 예로 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관 암종, 상피내 소엽 암종 및 전이성 유방암이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
b) 피부의 증식성 장애, 그 예로 기저세포 암종, 편평상피세포 암종, 악성 흑색종 및 카포시 육종(Karposi's sarcoma)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
c) 호흡관의 증식성 장애, 그 예로 소세포 및 비-소세포 폐암종, 기관지 부종, 흉막폐 모세포종 및 악성 중피종이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
d) 뇌의 증식성 장애, 그 예로 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 뇌의 별아교세포종, 수질아세포종, 뇌실막 종양, 희소돌기아교세포, 수막종 및 신경외배엽성 및 송과선 종양이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
e) 남성 생식기의 증식성 장애, 그 예로 전립선암, 고환암 및 음경암이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
f) 여성 생식기의 증식성 장애, 그 예로 자궁암 (자궁내막), 자궁경부, 난소, 질, 음문 암, 자궁 육종 및 난소 생식 세포 종양이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
g) 소화관의 증식성 장애, 그 예로 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위 (위장), 췌장 암, 췌장 암- 소도 세포, 직장, 소장 및 침샘 암이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
h) 간의 증식성 장애, 그 예로 간세포 암종, 담관암종, 혼합 간세포 담관암종, 원발성 간암 및 전이성 간암이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
i) 눈의 증식성 장애, 그 예로 안내 흑색종, 망막모세포종, 및 횡문근육종이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
j) 두경부의 증식성 장애, 그 예로 후두, 하인두, 비인두, 구강 인두 암, 및 입술 및 구강 암, 편평상피 목 암, 전이성 부비강 암이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
k) 림프구 세포의 증식성 장애, 그 예로 다양한 T 세포 및 B 세포 림프종, 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨(Hodgkin) 질환, 및 중추신경계의 림프종이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
l) 백혈병, 그 예로 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 유모 세포 백혈병이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님,
m) 갑상선의 증식성 장애, 그 예로 갑상선 암, 흉선종, 악성 흉선종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 다중 내분비 신생물 유형 2A (MEN2A), 크롬친화성세포종, 부갑상선 선종, 다중 내분비 신생물 유형 2B (MEN2B), 가족성 수질성 갑상선 암종 (FMTC) 및 카르시노이드가 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
n) 요로의 증식성 장애, 그 예로 방광암이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
o) 육종, 그 예로 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구증, 림프육종, 및 횡문근육종이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
p) 신장의 증식성 장애, 그 예로 신장 세포 암종, 신장의 투명 세포 암종, 및 신장 세포 샘암종이 있으나, 이로 한정되는 것은 아님;
q) 전구체 B-림프모세포성 백혈병/림프종 (전구체 B-세포 급성 림프모세포성 백혈병), B-세포 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 유모 세포 백혈병, 형질 세포 골수종/형질세포증, MALT 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 맨틀-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종 및 버킷(Burkitt) 림프종/버킷 세포 백혈병;
(r) 전구체 T-림프모세포성 림프종/백혈병 (전구체 T-세포 급성 림프모세포성 백혈병), T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 과립형 림프구성 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 성인 T-세포 림프종/백혈병 (HTLV-1), 림프절외 NK/T-세포 림프종, 비강 유형, 장질환 유형의 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 균상 식육종/세자리(Sezary) 증후군, 퇴행성 거대-세포 림프종, T/눌(null) 세포, 원발성 피부 유형, 말초 T-세포 림프종, 달리 특징화되지 않은, 혈관면역모세포형 T-세포 림프종, 퇴행성 거대-세포 림프종, T/눌 세포, 및 원발성 전신성 유형;
(s) 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 결절성 경화성 호지킨 림프종 (등급 1 및 2), 림프구-충만성 전형적 호지킨 림프종, 혼합 세포형 호지킨 림프종, 및 림프구 결핍 호지킨 림프종;
(t) 골수성 백혈병 (예를 들어, 필라델피아(Philadelphia) 염색체 양성 (t(9;22)(qq34;q11)), 다발성 골수종, 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병/과호산구성 증후군, 만성 특발성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 만성 골수단구성 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병, 청소년 골수단구성 백혈병, 고리 모양의 적아구를 가진 및 고리 모양의 적아구를 갖지 않는 불응성 빈혈증, 다계열성 이형성을 동반한 불응성 혈구감소증 (골수이형성 증후군), 과다 모세포를 가진 불응성 빈혈증 (골수이형성 증후군), 5q-증후군, 및 t(9;12)(q22;p12)를 가진 골수이형성 증후군;
(u) t(8;21)(q22;q22)를 가진 AML, AML1(CBF-알파)/ETO, 급성 전골수구성 백혈병 (t(15;17)(q22;q11-12) 및 변이체, PML/RAR-알파를 가진 AML), 비정상적인 골수 호산구 (inv(16)(p13q22) 또는 t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X)를 가진 AML, 및 비정상 11q23 (MLL)을 가진 AML, 최소 분화성 AML, 비성숙형 AML, 성숙형 AML, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 적구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 및 골수섬유증을 동반한 급성 범골수증.
본 발명의 조합 요법의 항증식성 효과는 배양된 종양 세포주에 본 발명의 화합물을 투여하여 평가할 수 있다. 시험관 내 분석에서, 본 발명의 화합물의 투여는 배양물 중의 세포를 세포 증식 억제에 유효한 양의 화합물과 접촉시킴으로써 간단히 달성할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 항증식성 효과는 세포 증식을 위해 승인된 생체 내 모델에서 동물에게 화합물을 투여하여 평가할 수 있다.
인간 종양으로부터 유래되고 생체 내 연구에 사용가능한 종양 세포주의 예로는 백혈병 세포주 (예를 들어, CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPM1-8226, SR, P388 및 P388/ADR); 비-소세포 폐암 세포주 (예를 들어, A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-H460, NCI-H522 및 LXFL 529); 소세포 폐암 세포주 (예를 들어, DMS 114 및 SHP-77); 결장암 세포주 (예를 들어, COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW-620, DLD-1 및 KM20L2); 중추신경계 (CNS) 암 세포주 (예를 들어, SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251, SNB-78 및 XF 498); 흑색종 세포주 (예를 들어, LOX I MVI, MALME-3M, M14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, RPMI-7951 및 M19-MEL); 난소암 세포주 (예를 들어, IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8 및 SK-OV-3); 신장암 세포주 (예를 들어, 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10, UO-31, RXF-631 및 SN12K1); 전립선암 세포주 (예를 들어, PC-3 및 DU-145); 유방암 세포주 (예를 들어, MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, MDA-MB-435, BT-549, T-47D 및 MDA-MB-468); 및 갑상선암 세포주 (예를 들어, SK-N-SH)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 치료되는 세포 증식성 장애는 조혈계의 비정상적인 세포 성장인 조혈성 신생물이다. 조혈성 악성종양은 조혈에 관여하는, 다능성 줄기 세포, 다기능 선조 세포, 소기능 분화-결정된(committed) 선조 세포, 전구체 세포, 및 최종 분화된 세포에서 그의 기원을 가질 수 있다. 일부 혈액 악성종양은 자가 재생 능력을 가진 조혈성 줄기 세포로부터 발생하는 것으로 믿어진다. 예를 들어, 이식시에 급성 골수성 백혈병 (AML)의 특이적 아형을 발달시킬 수 있는 세포는 조혈성 줄기 세포의 세포 표면 마커를 제시하며, 이는 조혈성 줄기 세포가 백혈병 세포의 공급원임을 암시한다. 조혈성 줄기 세포의 세포 마커 특징을 갖지 않은 모세포는 이식시에 종양을 수립할 수 없는 것으로 보인다 (문헌 [Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112]). 특정 혈액 악성종양의 줄기 세포 기원은 또한, 특정한 유형의 백혈병과 연관된 특이적 염색체 비정상이 백혈병 모세포 뿐만 아니라 조혈성 계열의 정상 세포에서 확인될 수 있다는 관찰에 의해 뒷받침된다. 예를 들어, 만성 골수성 백혈병의 대략 95％와 연관된 상호 전위 t(9q34;22q11)가 골수성, 적구성, 및 림프성 계열의 세포에 존재하는 것으로 보이며, 이는 염색체 이상이 조혈성 줄기 세포에서 비롯됨을 시사한다. 특정 유형의 CML에서 세포의 아군은 조혈성 줄기 세포의 세포 마커 표현형을 제시한다.
조혈성 신생물이 종종 줄기 세포로부터 비롯됨에도 불구하고, 발달 계열의 분화-결정된 선조 세포 또는 더욱 최종적으로 분화된 세포 또한 일부 백혈병의 공급원일 수 있다. 예를 들어, 일반적인 골수성 선조 또는 과립백혈구/대식구 선조 세포에서 융합 단백질 Bcr/Abl (만성 골수성 백혈병과 연관됨)의 강제 발현은 백혈병-유사 병태를 제공한다. 더욱이, 백혈병의 아형과 연관된 일부 염색체 이상은 조혈성 줄기 세포의 마커 표현형을 가진 세포 집단에서 발견되지 않지만, 조혈성 경로의 더욱 분화된 상태의 마커를 제시하는 세포 집단에서는 발견된다 (문헌 [Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161]). 따라서, 분화-결정된 선조 세포 및 다른 분화된 세포는 세포 분열에 대해 제한된 능력만을 가질 수 있는 반면에, 백혈병 세포는 조절되지 않은, 일부 예에서 조혈성 줄기 세포의 자가 재생 특징을 모방하는 성장 능력을 가질 수 있다 (문헌 [Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9]).
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 치료되는 조혈성 신생물은, 비정상적인 세포가 림프 계열 세포의 특징적인 표현형으로부터 유래되고/되거나 그를 제시하는 림프성 신생물이다. 림프성 신생물은 B-세포 신생물, T 및 NK-세포 신생물, 및 호지킨 림프종으로 세분될 수 있다. B-세포 신생물은 전구체 B-세포 신생물 및 성숙/말초 B-세포 신생물로 더 세분될 수 있다. 예시적인 B-세포 신생물은 전구체 B-림프모세포성 백혈병/림프종 (전구체 B-세포 급성 림프모세포성 백혈병)이고, 예시적인 성숙/말초 B-세포 신생물은 B-세포 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 유모 세포 백혈병, 형질 세포 골수종/형질세포증, MALT 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 림프절 변연부 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 맨틀-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 및 버킷 림프종/버킷 세포 백혈병이다. T-세포 및 Nk-세포 신생물은 전구체 T-세포 신생물 및 성숙 (말초) T-세포 신생물로 더 세분될 수 있다. 예시적인 전구체 T-세포 신생물은 전구체 T-림프모세포성 림프종/백혈병 (전구체 T-세포 급성 림프모세포성 백혈병)이고, 예시적인 성숙 (말초) T-세포 신생물은 T-세포 전림프구성 백혈병 T-세포 과립형 림프구성 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 성인 T-세포 림프종/백혈병 (HTLV-1), 림프절외 NK/T-세포 림프종, 비강 유형, 장질환 유형의 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 균상 식육종/세자리 증후군, 퇴행성 거대-세포 림프종, T/눌 세포, 원발성 피부 유형, 말초 T-세포 림프종, 달리 특징화되지 않은, 혈관면역모세포형 T-세포 림프종, 퇴행성 거대-세포 림프종, T/눌 세포, 원발성 전신성 유형이다. 림프성 신생물의 세번째 구성원은 호지킨 림프종이며, 이는 호지킨 질환으로도 지칭된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 이러한 부류의 예시적인 진단으로는 특히 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종, 및 다양한 부류 형태의 호지킨 질환이 있으며, 그의 예시적인 구성원은 결절성 경화성 호지킨 림프종 (등급 1 및 2), 림프구-충만성 전형적 호지킨 림프종, 혼합 세포형 호지킨 림프종, 및 림프구 결핍 호지킨 림프종이다. 다양한 실시양태에서, 이상 JAK 활성과 연관된 임의의 림프성 신생물은 JAK 억제 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 치료되는 조혈성 신생물은 골수성 신생물이다. 이 군에는 골수 계열의 세포의 특징적인 표현형을 포함하거나 이를 제시하는 큰 부류의 세포 증식성 장애가 포함된다. 골수성 신생물은 골수증식성 질환, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수이형성 증후군, 및 급성 골수성 백혈병으로 세분될 수 있다. 예시적인 골수증식성 질환은 만성 골수성 백혈병 (예를 들어, 필라델피아 염색체 양성 (t(9;22)(qq34;q11)), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병/과호산구성 증후군, 만성 특발성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증, 및 본태성 고혈소판증이다. 예시적인 골수이형성/골수증식성 질환은 만성 골수단구성 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병, 및 청소년 골수단구성 백혈병이다. 예시적인 골수이형성 증후군은 고리 모양의 적아구를 가진 및 고리 모양의 적아구를 갖지 않은 불응성 빈혈증, 다계열성 이형성을 동반한 불응성 혈구감소증 (골수이형성 증후군), 과다 모세포를 가진 불응성 빈혈증 (골수이형성 증후군), 5q-증후군, 및 골수이형성 증후군이다. 다양한 실시양태에서, 이상 JAK 활성과 연관된 임의의 골수성 신생물은 JAK 억제 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 JAK 억제 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 자체의 세분된 장애를 가진 큰 부류의 골수성 신생물을 나타내는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 세분된 장애로는 특히 반복성 세포유전학적 전위를 동반한 AML, 다계열성 이형성을 동반한 AML, 및 달리 분류되지 않은 다른 AML이 있다. 예시적인 반복성 세포유전학적 전위를 동반한 AML로는 특히 t(8;21)(q22;q22)를 가진 AML, AML1(CBF-알파)/ETO, 급성 전골수구성 백혈병 (t(15;17)(q22;q11-12) 및 변이체, PML/RAR-알파를 가진 AML), 비정상적인 골수 호산구 (inv(16)(p13q22) 또는 t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X)를 가진 AML, 및 비정상 11q23 (MLL)을 가진 AML이 있다. 예시적인 다계열성 이형성을 동반한 AML은 이전의 골수이형성 증후군과 연관되거나 연관되지 않은 것이다. 어떠한 정의가능한 군으로도 분류되지 않는 다른 급성 골수성 백혈병으로는 최소 분화성 AML, 비성숙형 AML, 성숙형 AML, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 적구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 및 골수섬유증을 동반한 급성 범골수증이 있다.
상기 기재된 다양한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 화합물의 효능을 시험하는데 유용한 동물 모델은 당업계에 널리 공지되어 있다. 과민 반응 또는 알레르기성 반응에 적합한 동물 모델은 문헌 [Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38] 및 [Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6):1025-1033]에 기재되어 있다. 알레르기성 비염의 적합한 동물 모델은 문헌 [Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42]; [Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244] 및 [Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7]에 기재되어 있다. 알레르기성 결막염의 적합한 동물 모델은 문헌 [Carreras et al., (1993), Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514]; [Saiga et al., (1992), Ophthalmic Res. 24(1):45-50]; 및 [Kunert et al., (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489]에 기재되어 있다. 전신성 비만세포증의 적합한 동물 모델은 문헌 [O'Keefe et al., (1987), J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80] 및 [Bean-Knudsen et al., (1989), Vet. Pathol. 26(1):90-92]에 기재되어 있다. 과다 IgE 증후군의 적합한 동물 모델은 문헌 [Claman et al., (1990), Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53]에 기재되어 있다. B-세포 림프종의 적합한 동물 모델은 문헌 [Hough et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858] 및 [Hakim et al., (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511]에 기재되어 있다. 아토피성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 아토피성 습진 및 아토피성 천식의 적합한 동물 모델은 문헌 [Chan et al., (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983] 및 [Suto et al., (1999), Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75]에 기재되어 있다. 이식 거부증의 적합한 동물 모델, 예컨대 HVGR의 모델은 문헌 [O'Shea et al., (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564]; [Cetkovic-Curlje ＆ Tibbles, (2004), Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784]; 및 [Chengelian et al., (2003), Science 302:875-878]에 기재되어 있다. 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증 및 원발성 골수섬유증의 적합한 동물 모델은 문헌 [Shimoda, (2008) Leukemia 22(1):87-95]; [Lacout, (2006) Blood 108(5):1652-60]; 및 [Wernig, (2006) Blood 107(11):4274-81]에 기재되어 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여
순수한 형태로 또는 적절한 제약 조성물로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 허용되는 임의의 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제, 겔, 미세구, 및 에어로졸의 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내가 있다. 본원에 사용된 용어 비경구에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은, 상기 조성물을 환자에게 투여시 그에 함유된 활성 성분들이 생체이용 가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 다수개의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 자명할 것이며, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여되는 조성물은 어떠한 경우에라도 본 발명의 교시에 따라 해당 질환 또는 병태의 치료를 위한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 조성물이 예를 들어 정제 또는 분말 형태이도록, 담체(들)이 미립자이다. 조성물이 예를 들어 경구 오일, 주사가능한 액체, 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸이도록, 담체(들)이 액체일 수 있다.
경구 투여를 위해 의도된 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 고체 또는 액체로서 본원에서 고려되는 형태내에 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태가 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물을 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화할 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 열거된 것 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 나트륨 알기네이트, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 활택제, 예컨대 콜로이드상 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예컨대 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 조성물은 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 또한 포함할 수 있다.
제약 조성물은 액체 형태, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀션 또는 현탁액일 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여를 위해 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장성화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
본 발명의 액체 제약 조성물은, 이들이 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태이건 간에, 하기 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 경화유, 예컨대 용매 또는 현탁 매질로서 기능할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이술파이트; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 강장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 시린지 또는 다용량 바이알에 담길 수 있다. 생리 염수가 바람직한 보조제이다. 주사가능한 제약 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여를 위해 의도된 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 달성되도록 소정량의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다. 전형적으로, 이 양은 조성물 중 0.01％ 이상의 본 발명의 화합물이다. 경구 투여를 위해 의도된 경우, 이 양은 조성물의 0.1 내지 약 70 중량％로 달라질 수 있다. 바람직한 경구 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 약 4％ 내지 약 75％ 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물 및 제제는, 비경구 투여 단위가 본 발명의 화합물을 희석하기 전에 0.01 내지 10 중량％ 함유하도록 제조된다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여를 위해 의도될 수 있으며, 이 경우 담체는 적합하게는 용액, 에멀션, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 상기 베이스는 예를 들어 하기 열거된 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 에멀션화제 및 안정화제. 증점제는 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위해 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투요법 기구를 포함할 수 있다. 국소 제제는 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 10％ w/v (단위 부피 당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 좌약의 형태로 직장 투여를 위해 의도될 수 있다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유성 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스로는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 둘레에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들어 당류, 셸락, 및 기타 장용성 코팅제로부터 선택될 수 있다. 별법으로, 활성 성분들은 젤라틴 캡슐 중에 캡슐화될 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력으로 작용할 수 있는 적합한 작용제로는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜이 있다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드상 성질의 시스템에서부터 가압식 포장으로 이루어진 시스템에 이르는 범위의 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 액화 또는 압축 가스에 의해, 또는 활성 성분들을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)의 전달을 위해 단일 상, 2-상, 또는 3-상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달에는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등이 포함되며, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 행하지 않고도 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균성 증류수와 조합하여 용액을 형성함으로서 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여, 수성 전달 시스템에서 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료적 유효량으로 투여되며, 이는 다양한 인자, 예컨대 사용되는 특정 화합물의 활성; 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설률; 약물 조합; 특정 장애 또는 병태의 중증도; 및 대상체에서 진행중인 요법에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 1일 용량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 0.001 mg/kg (즉, 0.70 mg) 내지 약 100 mg/kg (즉, 7.0 gm)이고, 바람직하게는 치료적 유효 용량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 0.01 mg/kg (즉, 0.7 mg) 내지 약 50 mg/kg (즉, 3.5 gm)이고, 더욱 바람직하게는 치료적 유효 용량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 1 mg/kg (즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/kg (즉, 1.75 gm)이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 하나 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 그 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성 물질을 함유하는 단일 제약 투여 제제를 투여하는 것 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 및 각각의 활성 물질을 그 자신의 별도의 제약 투여 제제로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 물질은 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제가 별도의 경구 투여 제제로 투여될 수 있다. 별도의 투여 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상 추가 활성 물질은 본질적으로 동일한 시간에, 즉 동시에, 또는 시차를 두고 별도로, 즉 순차적으로 투여될 수 있고, 조합 요법은 이들 모든 요법을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
발명의 화합물의 제조
하기 반응식은 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 특히, 하기 반응식은 화학식 (I)의 특정 화합물, 즉, 단리된 입체이성질체 혹은 그의 혼합물로서, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
Figure 112010059705045-pct00029
(Ia)
상기 식에서 n, m, Y, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 실시양태 부분에서 상기 기재된 바와 같다. 하기 반응식에서 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 오직 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용되어 진다고 이해된다. 또한 화학식 (I)의 다른 화합물, 특히 화학식 (Ia-1), (Ia-1a), (Ia-1b), (Ia-1c), (Ia-1d), (Ia-1e), (Ia-1f), (Ia-1g), (Ia-1h), (Ia-1i), (Ia-1j), (Ia-1k), (Ia-II), (Ia-2), (Ia-2a), (Ia-2b), (Ia-2c), (Ia-2d), (Ia-2e), (Ia-2f), (Ia-2g), (Ia-2h), (Ia-2i), (Ia-2j), (Ia-2k) 및 (Ia-2l)의 화합물 및 본원에 구체적으로 개시되지 않은 화학식 (I)의 다른 화합물이 공지된 방법에 의하거나 본원에 개시된 방법에 의해 (적절하게 치환된 출발물질을 이용하고 필요에 따라 당업계의 숙련자에게 공지된 방법을 이용해서 합성의 매개변수를 수정함으로써) 유기화학분야의 당업자에 의해 제조되어 질 수 있다고 이해된다.
숙련된 당업자는 일부의 경우에, 본 발명의 화합물의 제조에 있어서의 출발물질 및 중간체가 합성 동안 보호가 필요한 관능기를 포함할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 사용된 임의의 보호기의 정확한 고유성은 보호되는 관능기의 고유성에 달려있게 될 것이고, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 적절한 보호기의 부착 및 제거를 위한 합성전략 뿐 아니라 상기 보호기를 선택하기 위한 지침은 예를 들면 문헌 [Greene & Wuts, Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis, 3d Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999)] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌(이하 "Greene & Wuts"이라 함)에서 찾을 수 있다.
따라서, 보호기는 분자 내 반응성 관능기에 부착되는 경우, 관능기의 반응성을 차단, 감소, 또는 방지하는 원자의 그룹을 지칭한다. 전형적으로, 보호기는 합성 과정동안 필요에 따라 선별적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 상기 언급한, 문헌 [Greene & Wuts] 및 추가로 문헌 [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥실카르보닐("CBZ"), tert-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등을 포함하지만 이들에만 제한된 것은 아니다. 대표적인 히드록실 보호기는, 히드록실기가 아실화되어서 아세테이트 및 벤조에이트 에스테르를 형성하거나 또는 알킬화 되어서 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르(예를 들면, TMS 또는 TIPPS 기) 및 알릴 에테르 뿐 아니라 벤질 및 트리틸 에테르를 형성하는 것들을 포함하지만 이들에만 제한된 것은 아니다.
또한 당업계 숙련자라면, 본 발명의 화합물의 그러한 보호된 유도체가 그와같은 약리 활성을 가지지 않을 수 있으나, 상기 유도체가 포유동물에게 투여된 다음 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 그러한 유도체는 "전구약물"로서 기술될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리히(Sigma Aldrich), 랜캐스터 신써시즈, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브리지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽 (Matrix Scientific), 티씨아이(TCI), 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등과 같은 공급처로부터 입수될 수 있거나 또는 당업계의 숙련자에게 알려진 공급처(예를 들면, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)]참조)에 따라 합성될 수 있거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 1H NMR 스펙트럼은 제미니(Gemini) 300 MHz 기기를 사용하여 내부의 기준으로서 CDCl3, DMSO-d 6, CD3OD, 또는 아세톤-d 6 (트리메틸실란 (TMS) 함유)에서 기록된다. 시약 및 용매는 시판 공급원에서 구입하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 질소의 양압 하에 실리카겔(230-400 메쉬)을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 워터스(Waters) LCMS 기기를 사용하여 순도 및 질량에 대한 LCMS 스펙트럼을 기록하였다. 탈이온화된 물을 이용하여 반응을 희석하고 생성물을 세척하였다. 사용된 염수는 염화나트륨을 탈이온화된 물에 포화점까지 용해시켜 조제하였다.
A. 화학식 (Ia1)의 화합물의 제조
화학식 (Ia1)의 화합물은 상기 실시양태에서 기재된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물이며 상기 화학식 (Ia)의 화합물에서 R4는 하기 화학식과 같다:
Figure 112010059705045-pct00030
화학식 (Ia1)의 화합물은 하기 반응식 1에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있으며 반응식 1에서 n, m, Y, R1, R2 및 R3은 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 상기 실시양태에서 기재된 바와 같고; q는 0, 1 또는 2이고; Y1은 =C(R6) (R6은 상기 발명의 요약 부분에서 기술한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물에서 R6에 대하여 상기 기재된 바와 같음) 또는 =N-이고; 각 Z는 클로로 또는 브로모이고; R4a는 -N(R6)R7 (상기 식에서 R6 및 R7은 각각 상기 발명의 요약 부분에서 기술한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물에서 상기 기재된 바와 같음)이고; 각 R4b는 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (Ia1)의 화합물의 경우, q는 0이다.
<반응식 1>
Figure 112010059705045-pct00031
화학식 (A), 화학식 (B) 및 화학식 (D)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 또는 본원에 개시된 방법을 통해 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (Ia1)의 화합물은 당업계의 숙련자에게 공지된 방법 및/또는 상기 반응식 1 (화학식 (B)의 화합물은 적합한 방향족 커플링 조건, 예를 들어 당업계의 숙련자에게 공지된 스즈키 커플링 조건(이에 한정되지 않음)하에 화학식 (A)의 화합물과 커플링되어, 화학식 (C)의 화합물을 형성함)에서 도시된 방법을 통해 제조될 수 있다. 이어서, 화합물 (C)는 당업계의 숙련자에게 공지된 SNAr (친핵성 방향족 치환) 조건 하에 화학식 (D)의 화합물로 처리되어 화학식 (Ia1)의 화합물을 형성한다.
상기 반응식 1에 기재된 방법을 통한 본 발명의 혼합물의 제조의 특정 예는, 하기 반응식 1A에 기재된 바와 같이, 화학식 (Ia1)의 화합물인 화합물 (1)의 제조이다.
<반응식 1A>
Figure 112010059705045-pct00032
화합물 (1)의 제조의 세부사항은 하기의 적절한 합성 제조 및/또는 합성 예에 기술되어 있다.
별법으로, 화학식 (Ia1)의 화합물 (여기서 n은 0임)은 예를 들면, 하기 반응식 2에 기재된 수렴적 합성을 이용하여 제조될 수 있다. 특히, n은 0이고 R4a는 -N(R6b)R7b (여기서, R6b 및 R7b는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 공통의 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성함)인 화학식 (Ia1)의 화합물인 화학식 (Ia1-1)의 화합물은 하기 반응식 2에 기재된 바와같이 제조될 수 있으며, 여기서 m, Y, R1, 및 R2는 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 상기 실시양태에서 기재된 바와 같고; q는 0, 1 또는 2이고; Y1은 =C(R6) (여기서 R6은 화학식 (Ia)의 화합물에서 R6에 대해 상기 기재된 바와 같음) 또는 =N-이고; Z는 클로로 또는 브로모이고; 각 R4b는 존재하는 경우, 알킬, 할로 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (Ia1)의 화합물의 경우, q는 0이고 R6b 및 R7b는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 이들이 부착되는 공통의 질소와 함께 임의로 치환된 N-헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 (D), 화학식 (E), 화학식 (F), 화학식 (H) 및 화학식 (M)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법 또는 본원에 개시된 방법을 통해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112010059705045-pct00033
일반적으로, 화학식 (Ia1-1)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및/또는 상기 반응식 2에 도시된 방법(여기서, 예를 들면 화학식 (G)의 α,β-불포화 엔아민은 화학식 (E)의 상응하는 케톤으로부터, 예를 들면 화합물 (F)를 사용하는 비티히(Wittig)-타입 동족체화를 통해 형성됨)을 통해 제조될 수 있다. 화학식 (K)의 구아니딘은, 예를 들면 화학식 (D)의 아닐린을 상응하는 화학식 (J)의 BOC-보호된 구아니딘으로 전환시킨 다음, 탈보호시켜 제조한다. 이어서, 화학식 (K)의 구아니딘과 화학식 (G)의 α,β-불포화 엔아민을 반응시켜 화학식 (L)의 피리미딘-2-아민을 형성시키고 이를, 예를 들어 화학식 (M)의 친핵성 아민을 사용하는, 예컨대 표준 SNAr 반응 조건을 통해 추가로 화학식 (Ia1-1)의 피리미딘-2-아민으로 전환시킬 수 있다.
상기 반응식 2에 기재된 방법을 통한 본 발명의 화합물의 특정 제조예는 하기 반응식 2A에 나타낸 바와 같은 화합물 (1)의 제조이다.
<반응식 2A>
Figure 112010059705045-pct00034
상기 방법에 의한 화합물 (1)의 제조의 세부사항은 하기의 적절한 합성 제조 및 합성예에 기술되어 있다.
상기 반응식 2에 기재된 방법에 의한 본 발명의 화합물의 다른 특정 제조예는 하기 반응식 2B에 나타낸 바와 같은 화합물 (10)의 제조이다.
<반응식 2B>
Figure 112010059705045-pct00035
이 예에서, 친핵성 아민 (Mb)를 엔아민, 피리미딘 등의 형성 전에 피리딘 (Ea)에 첨가했다. 전술한 예와 일치하게, 케톤 (Eb)는 엔아민 (Gb)로 동족체화 되었다. 엔아민 (Gb)를 구아니딘 (Ka)와 반응시켜 피리미딘-2-아민 (10)을 형성하였다. 상기 방법에 의한 화합물 (10)의 제조의 세부사항은 하기의 적절한 합성 제조 및 합성예에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상의 방법에 의해, 예를 들면 용매 또는 매질(여기서 염은 불용성임) 또는 물과 같은 용매(진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거됨)중에서 유리 염기 형태의 생성물을 하나 이상의 적절한 산 등가물과 반응시키거나 또는 적합한 이온 교환 수지 상에서 존재하는 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환함으로서 형성될 수 있다.
하기 특정 합성 제조 (출발 물질 및 중간물질 관련) 및 합성예 (본 발명의 화합물 관련)는 본 발명의 실시를 보조하기 위한 지침으로서 제공되었으며, 본 발명의 범위를 제한하기 위함은 아니다. 하기 각 화합물에 부여된 숫자는 이하에 보다 상세하게 논의된 바로서, 표 2 또는 표 3에서 그의 번호를 언급한다.
합성 제조 1
화학식 (Ca)의 화합물
2-클로로-4-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)피리미딘
2,4-디클로로피리미딘 (0.5 g, 3.35 mmol), [6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]보론산 (0.61 g, 3.67 mmol) 및 DME (10 mL)을 함유하는 플라스크를 N2로 10분간 퍼징하였다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)]페로센-팔라듐 CH2Cl2 부가물 (0.37 g, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.85 g, 1.17 mL, 8.33 mmol)을 플라스크에 연속적으로 첨가하면서 시약의 첨가 후 5분을 포함하여 N2를 연속 버블링하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고 가열했다. 반응 진행은 TLC (실리카 겔)를 통해 관찰하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 물로 희석하여, 여기서 갈색의 고체가 형성되었다. 고체를 여과 및 건조시켰으며, 용리액으로서 50% EtOAc/헥산을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 2-클로로-4-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)피리미딘 (0.56 g, 71%)을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00036
합성 제조 2
화학식 (Da)의 화합물
3-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]아닐린
A. 30 mL NMP 중 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄ㆍ2HBr (6 g, 21.89 mmol) (이는 문헌 [Braish, T.F et al., J. Org. Chem. (1990), Vol. 55, pp. 1684-1687]에 기재된 바와 유사한 방법을 통해 제조될 수 있음), 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (2.61 g, 16.82 mmol) 및 K2CO3 (10.57 g, 76.46 mmol)을 교반하면서 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜, 얼음-물에 넣고, 침전물 형성시까지 교반하였다. 형성된 황색 고체는 여과를 통해 수집하였고, 이를 15% EtOAc/헥산으로 세척하여 순도 98%의 2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-5-니트로톨루엔 (3.4 g, 79%)을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00037
B. 2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-니트로톨루엔 (3.3 g)을 EtOH (50 mL)에 용해시키고, 이를 파르(Parr) 수소화 플라스크에 옮겨 담았다. 촉매, Pd/C (450 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 30 PSI에서 수소화하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였고 셀라이트 필터 케이크는 EtOH로 세척하였다. 모아진 여과물을 농축시켜 갈색 고체로서 3-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]아닐린 (2.52 g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00038
C. 별법으로, NMP 중 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 2HBr 염 (0.544 g, 2 mmol), 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (0.310 g, 2 mmol) 및 DIPEA (0.387 g, 6 mmol)의 이질 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 생성된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산에 이어서 헥산 중 5-10% EtOAc)에 의해 정제하여 2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]-5-니트로톨루엔을 수득하고, 이를 수소화 (H2, 10% Pd/C, MeOH, 40 PSI)로 환원시켜 3-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]아닐린을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00039
D. 별법으로, 90 mL NMP 중 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄.2HBr (24.8 g, 90.5 mmol), 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (12.0 g, 77.3 mmol) 및 K2CO3 (43.7 g, 316.9 mmol)을 교반에 의해 14시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각시켜 물 (500 mL)에 부어 켄칭시켰다. 그 후 침전이 관찰될 때까지 내용물을 교반하였다 (3-4시간). 형성된 황색 고체는 여과에 의해 수집하였다. 생성된 필터 케이크를 물 (700 mL)로 세척하고 진공 흡입 하에 건조하였다. 필터 케이크는 슬러리로서 10% EtOAc/헥산 (100 mL) 중에 재현탁시킨 다음 여과하여 건조후에 목적하는 물질인 2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-니트로톨루엔 (14.2 g, 74% (니트로톨루엔 기준); 63% (디아자비시클로헵탄 기준))을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00040
E. 상기 D절에서 제조한 2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-5-니트로톨루엔 (14.2 g)을 EtOH (50 mL)에 용해시켜 파르(Parr) 수소화 플라스크에 옮겨 담았다. Pd/C (1.5 g)를 상기 플라스크에 주입시켜 2시간 동안 30 psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOH (300 mL)로 추가 세척하였다. 여과물을 농축시켜 백색-갈색 고체로서 3-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]아닐린 (11.7 g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00041
합성 제조 3
화학식 (D)의 화합물
4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2.]노난-4-일)-3-메틸아닐린
A. 8 mL의 DMF 중 2-플루오로-5-니트로톨루엔 (1.08 g, 6.98 mmol), 1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 (0.8 g, 6.34 mmol) 및 K2CO3 (2.2 g, 15.86 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 주변 온도로의 냉각 후, 혼합물에 물 (40 mL)을 천천히 첨가했다. 생성된 (황색) 고체를 여과시키고 물로 3회 세척했다. 박층 크로마토그래피는 미량의 출발 아릴 플루오라이드를 나타냈다. 고체인 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난을 25 mL의 Et2O 중에 현탁시키고, 10분 동안 초음파 처리하고, 여과를 통해 수집하고, Et2O로 세척하였다; 950 mg;
Figure 112010059705045-pct00042
B. 4-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난 (950 mL)을 MeOH 30 mL에 용해시켰다. 이어서, 촉매 10% Pd-C (300 mg)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 H2 (50 psi) 분위기에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였고, MeOH로 세척하였다. 4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2.]노난-4-일)-3-메틸아닐린은 정량적 수율로 어두운색 오일로서 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00043
합성 제조 4
화학식 (Eb)의 화합물
1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)]에탄온
에탄올 (100 mL) 중 1-(6-클로로-3-피리디닐)에탄온 (20 g, 128.55 mmol) 및 모르폴린 (43 mL, 43 g, 493 mmol)을 95 ℃에서 가열 환류하였다. 1-(6-클로로-3-피리디닐)에탄온의 소모에 따라 (18 h), 반응 혼합물을 냉각하였고, 건조 농축하였다. 빙냉수 용액 (65 mL)을 상기 물질에 넣고, 그 후 10분 동안 초음파 처리하고, 2시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 흡입 건조시켰다. 빙냉수 용액 (250 mL) 중의 재슬러리화에 의해 고체를 추가 처리하고 슬러리를 여과하여 진공건조 후에 회백색 갈색 고체로서 1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)]에탄온 18.8 g (70%)을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00044
합성 제조 5
화학식 (Ga)의 화합물
3-(3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-오닐)-6-클로로피리딘
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (15 mL) 중 3-아세틸-6-클로로피리딘 (5 mL)의 균질 혼합물 (이는 문헌 [Lee, C-H. et al., J. Med. Chem. (2001), Vol. 44, pp. 2133-2138]에 개시된 방법에 의해 유사한 방식으로 제조될 수 있음)을 4시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 그를 헥산 (100 mL)으로 희석하고, 30초 동안 초음파 처리하여 형성된 고체를 여과에 의해 단리하였다. 그 후 생성된 고체를 헥산 (3 x 25 mL)으로 세척하고, 건조 및 분석하여 3-(3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-오닐)-6-클로로피리딘을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00045
합성 제조 6
화학식 (Gb)의 화합물
3-[3-(디메틸아미노-2-프로펜-1-온)-6-(모르폴린-4-일)피리딘
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (100 mL) 중 1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)]에탄온 (18 g, 87.3 mmol)을, 실리카 겔 TLC 및 LC/MS에 의해 1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)]에탄온이 완전히 소모된 것으로 결정될 때까지 가열 환류하였다 (110 ℃). 45시간 후, 비균질 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 조 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크는 Et2O (75 mL)로 세척하였고 진공 건조하여 18.0 g (78%)의 3-[3-(디메틸아미노-2-프로펜-1-온)-6-(모르폴린-4-일)피리딘을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00046

합성 제조 7
화학식 (Ja)의 화합물
[3-메틸-4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐][N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)]구아니딘
A. 화합물 (Da), 3-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]아닐린, (0.105 g, 0.6 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐아미노(tert-부톡시카르보닐이미노)메틸)피라졸 (H) (0.186 g, 0.6 mmol)을 DMF (25 mL)에서 합하고 3일 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응은 LCMS를 통해 관찰하였다. 그 후 균질 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하였고, 형성된 고체 침전물은 여과를 통해 단리하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 그 후 CH2Cl2 중 2-5% MeOH)를 통해 정제하여 [3-메틸-4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐][N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)]구아니딘을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00047
B. 대규모로, 3-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]아닐린 (10.0 g, 45.8 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐아미노(tert-부톡시카르보닐이미노)메틸)피라졸 (15.0 g, 48.2 mmol)을 DMF (25 mL)에서 합하고, 주변 온도에서 교반하였다. 균질 반응의 진행은 LC/MS를 통해 관찰하였다. 36시간 후, 반응 혼합물을 비커에서 격렬하게 교반하며 물 (300 mL)에 천천히 첨가하였고, 그 결과 침전물이 형성되었다. 반응 플라스크를 DMF (2 X 5 mL)로 세척하고 비커로 옮겨 담았다. 현탁액을 흡입 여과하고, 생성된 필터 케이크를 물 (200 mL)로 추가로 세척하고, 흡입하면서 공기 건조하여 회백색 자색 고체로서 20.5 g (97%)의 [3-메틸-4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐][N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)]구아니딘 (Ja)을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00048

합성 제조 8
화학식 (Ka)의 화합물
[3-메틸-4-((1 S ,4 S )-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]구아니딘
A. TFA (5 mL)를 함유한 CH 2 Cl 2 (20 mL) 중 [3-메틸-4-((1 S ,4 S )-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐][ N,N -비스( tert -부톡시카르보닐)]구아니딘 (0.100 g)의 용액을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC (실리카 겔)을 통해 관찰하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 동결건조하여 TFA 염으로서 [3-메틸-4-((1 S ,4 S )-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]구아니딘을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00049
B. 별법으로, TFA (80 mL)를 0 ℃에서 30분에 걸쳐 CH 2 Cl 2 (80 mL)중 [3-메틸-4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐][N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)]구아니딘 (20.2 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후에 얼음-조를 제거하고 반응 내용물을 교반하였다. 반응 혼합물의 진행은 LC/MS를 통해 관찰하였다. 반응 혼합물은 출발 물질을 [3-메틸-4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]구아니딘으로 완전히 전환시킨 후 농축하고, 고 진공 하에 밤새 건조하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 순도: 96%; 조 중량 45.4 g, 역산 결과, 조 물질 중 존재하는 TFA의 총량은 대략 34 g인 것으로 나타났다.
합성예 1
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00050
A. TFA (4 방울)을 포함한 1.5 mL 2-프로판올 중 2-클로로-4-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)피리미딘 (35 mg, 0.15 mmol) 및 3-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐아민 (55 mg, 0.25 mmol)을 밀봉 관 내 100℃에서 12시간 동안 가열했다. 반응 진행은 LC/MS를 통해 관찰했다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축하고 분취용 HPLC를 통해 정제하였다. 정제 후 얻은 순수 농축액을 수성 K2CO3 용액에 노출시켜서 남아있는 임의의 산을 중화시켰다. 수성 K2CO3 용액에 대한 노출시 형성된 고체는 여과를 통해 수집하였고, 물로 세척하고 건조하여 회백색 고체로서 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #1 (35 mg, 56%)을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00051
B. 별법으로, 이소프로판올 (1 mL) 중 K2CO3 (0.051 g, 2.25 mmol)와 3-(3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-오닐)-6-클로로피리딘 (0.063 g, 0.75 mmol) 및 [3-메틸-4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]구아니딘 TFA 염 (0.110 g, 0.75 mmol)의 비균질 혼합물을 밀봉 관 내 100℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 4-(6-(클로로)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 생성은 LCMS를 통해 확인하였다. 이 반응 바이알에 Me2NH.HCl 용액 (1 mL)의 40% 수용액을 첨가하였고 그 후 밀봉 관 내 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물은 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; CH2Cl2, 이후 CH2Cl2 중 1% 2N NH3/MeOH)를 통해 정제하여 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #1을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00052

합성예 2
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00053
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #2를 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00054

합성예 3
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00055
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #3을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00056

합성예 4
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00057
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #4를 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00058

합성예 5
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00059
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #5를 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00060
합성예 6
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00061
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #6을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00062

합성예 7
4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00063
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #7을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00064

합성예 8
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00065
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #8을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00066

합성예 9
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00067
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #9를 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00068

합성예 10
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00069
A. 실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #10을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00070
B. 별법으로, [3-메틸-4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐]구아니딘 TFA 염 (45.4 g)을 2-프로판올 (200 mL)에 용해시키고 40 g의 고체 K2CO3을 나누어 가하여 염기화하였다. 염기 첨가시 얻어진 물로 각각의 분액을 희석시켜 pH를 측정하였다 [20 g (pH 5) , 25 g (pH 7), 33 g (pH 9) 및 40 g (pH 10)]. 3-[3-(디메틸아미노-2-프로펜-1-온)-6-(모르폴린-4-일)피리딘 (10.5 g, 40.1 mmol) 및 추가의 2-프로판올 (100 mL)을 상기 회백색의 염기화된 구아니딘 비균질 혼합물에 넣고 120 ℃에서 가열하여 환류시켰다. 반응의 진행은 LC/MS를 통해 관찰하였다. 96시간 후 반응의 분석 결과, 각각 23%, 6% 및 67%의 구아니딘, 엔아민 및 목적하는 생성물이 나타났다. 생성된 연황색 비균질 혼합물을 주변 온도로 냉각하였고 물 (200 mL)로 희석하였다. 교반시 형성된 연황색 고체를 여과시켜 10.2 g의 조 생성물을 수득하였다. 수집된 고체는 물에 현탁하였고 여과시켜, 건조에 의해 연황색 분말로서 8.8 g (47%)의 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #10을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00071

합성예 11
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00072
실질적으로 합성예 1에 기재된 바와 같은 절차들 중 하나를 따르되, 실험 매개변수에 유의하지 않은 변화를 주고 적절히 치환된 출발 물질과 시약을 사용하여 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #11을 수득하였다.
Figure 112010059705045-pct00073
합성예 12
적절히 치환된 출발 물질 및 시약을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 유사한 방식으로, 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하였다:
4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #14,
Figure 112010059705045-pct00074
4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #15,
Figure 112010059705045-pct00075
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #16,
Figure 112010059705045-pct00076
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #19,
Figure 112010059705045-pct00077
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #20,
Figure 112010059705045-pct00078
4-(1H-인돌-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #21,
Figure 112010059705045-pct00079
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #22,
Figure 112010059705045-pct00080
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #23,
Figure 112010059705045-pct00081
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #24,
Figure 112010059705045-pct00082
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #25,
Figure 112010059705045-pct00083
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-((에틸아미노)카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #26,
Figure 112010059705045-pct00084
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #27,
Figure 112010059705045-pct00085
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(에틸카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #28,
Figure 112010059705045-pct00086
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #29,
Figure 112010059705045-pct00087
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #30,
Figure 112010059705045-pct00088
4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #31,
Figure 112010059705045-pct00089
4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #32,
Figure 112010059705045-pct00090
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #33,
Figure 112010059705045-pct00091
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #34,
Figure 112010059705045-pct00092
4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #35,
Figure 112010059705045-pct00093
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #36,
Figure 112010059705045-pct00094
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #37,
Figure 112010059705045-pct00095
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(아미노술포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #38,
Figure 112010059705045-pct00096
4-(3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #39,
Figure 112010059705045-pct00097
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #40,
Figure 112010059705045-pct00098
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #41,
Figure 112010059705045-pct00099
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #42,
Figure 112010059705045-pct00100
4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #43,
Figure 112010059705045-pct00101
4-(2-((시클로프로필)카르보닐아미노)-피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #44,
Figure 112010059705045-pct00102
4-(4-(4,5-디히드로티아졸-2-일카르바모일)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #45,
Figure 112010059705045-pct00103
4-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #46,
Figure 112010059705045-pct00104
4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염, 화합물 #47,
Figure 112010059705045-pct00105
4-(4-((메틸)아미노카르보닐메틸)-페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염, 화합물 #48,
Figure 112010059705045-pct00106
4-(4-((시클로프로필)아미노카르보닐-메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #49,
Figure 112010059705045-pct00107
4-(6-(메틸아미노카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #50,
Figure 112010059705045-pct00108
4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민.TFA 염, 화합물 #51x,
Figure 112010059705045-pct00109
4-(5-((모르폴린-4-일)카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민. 비스 TFA 염, 화합물 #52,
Figure 112010059705045-pct00110
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #53,
Figure 112010059705045-pct00111
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #59,
Figure 112010059705045-pct00112
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #60,
Figure 112010059705045-pct00113
5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #67,
Figure 112010059705045-pct00114
5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #68,
Figure 112010059705045-pct00115
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #69,
Figure 112010059705045-pct00116
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #70,
Figure 112010059705045-pct00117
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #71,
Figure 112010059705045-pct00118
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #72,
Figure 112010059705045-pct00119
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #73,
Figure 112010059705045-pct00120
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #74,
Figure 112010059705045-pct00121
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #75,
Figure 112010059705045-pct00122
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #76,
Figure 112010059705045-pct00123
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #77,
Figure 112010059705045-pct00124
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #78,
Figure 112010059705045-pct00125
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #79,
Figure 112010059705045-pct00126
4-(6-(벤질아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #80,
Figure 112010059705045-pct00127
4-(6-(벤질아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #81,
Figure 112010059705045-pct00128
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #82,
Figure 112010059705045-pct00129
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #83,
Figure 112010059705045-pct00130
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #84,
Figure 112010059705045-pct00131
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #85,
Figure 112010059705045-pct00132
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #86,
Figure 112010059705045-pct00133
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #87,
Figure 112010059705045-pct00134
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #88,
Figure 112010059705045-pct00135
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #89,
Figure 112010059705045-pct00136
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #90,
Figure 112010059705045-pct00137
4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #91,
Figure 112010059705045-pct00138
4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #92,
Figure 112010059705045-pct00139
4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #93,
Figure 112010059705045-pct00140
4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #94,
Figure 112010059705045-pct00141
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #95,
Figure 112010059705045-pct00142
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #96,
Figure 112010059705045-pct00143
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #97,
Figure 112010059705045-pct00144
4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #98,
Figure 112010059705045-pct00145
4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #99,
Figure 112010059705045-pct00146
4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #100,
Figure 112010059705045-pct00147
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #101,
Figure 112010059705045-pct00148
4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #102,
Figure 112010059705045-pct00149
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #103,
Figure 112010059705045-pct00150
4-(4-(5-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-2-일)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #104,
Figure 112010059705045-pct00151
4-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #105,
Figure 112010059705045-pct00152
4-(1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #106,
Figure 112010059705045-pct00153
4-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #107,
Figure 112010059705045-pct00154
4-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #108,
Figure 112010059705045-pct00155
4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #109,
Figure 112010059705045-pct00156
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #110,
Figure 112010059705045-pct00157
4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #111,
Figure 112010059705045-pct00158
4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #112, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 9.47 (m, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); MS (ES) 383.0 (M+H);
4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #113,
Figure 112010059705045-pct00159
4-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #114,
Figure 112010059705045-pct00160
4-(6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #115,
Figure 112010059705045-pct00161
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #116,
Figure 112010059705045-pct00162
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #117,
Figure 112010059705045-pct00163
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #118,
Figure 112010059705045-pct00164
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #119,
Figure 112010059705045-pct00165
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #120,
Figure 112010059705045-pct00166
4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #121,
Figure 112010059705045-pct00167
(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #122,
Figure 112010059705045-pct00168
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #123,
Figure 112010059705045-pct00169
4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #124,
Figure 112010059705045-pct00170
4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #125,
Figure 112010059705045-pct00171
4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #126,
Figure 112010059705045-pct00172
4-(5-(3-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #127,
Figure 112010059705045-pct00173
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #128,
Figure 112010059705045-pct00174
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #129,
Figure 112010059705045-pct00175
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #130,
Figure 112010059705045-pct00176
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #132,
Figure 112010059705045-pct00177
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #133,
Figure 112010059705045-pct00178
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #134,
Figure 112010059705045-pct00179
4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #135,
Figure 112010059705045-pct00180
4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #136,
Figure 112010059705045-pct00181
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #137,
Figure 112010059705045-pct00182
4-(4-(3-시클로프로필유레이도)페닐)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #139,
Figure 112010059705045-pct00183
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #141,
Figure 112010059705045-pct00184
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #142,
Figure 112010059705045-pct00185
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #143,
Figure 112010059705045-pct00186
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #147,
Figure 112010059705045-pct00187
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #148,
Figure 112010059705045-pct00188
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #149,
Figure 112010059705045-pct00189
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #150,
Figure 112010059705045-pct00190
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #151,
Figure 112010059705045-pct00191
4-(6-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #152,
Figure 112010059705045-pct00192
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #153,
Figure 112010059705045-pct00193
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #155,
Figure 112010059705045-pct00194
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #156,
Figure 112010059705045-pct00195
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #157,
Figure 112010059705045-pct00196
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #158,
Figure 112010059705045-pct00197
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #159,
Figure 112010059705045-pct00198
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #160,
Figure 112010059705045-pct00199
4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #161,
Figure 112010059705045-pct00200
4-(4-(아세트아미도)페닐)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #162,
Figure 112010059705045-pct00201
4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #163,
Figure 112010059705045-pct00202
4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #164,
Figure 112010059705045-pct00203
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #165,
Figure 112010059705045-pct00204
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #166,
Figure 112010059705045-pct00205
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #167,
Figure 112010059705045-pct00206
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #168,
Figure 112010059705045-pct00207
4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #169, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.27 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.31 (m, 4H); MS (ES) 361.07 (M+H);
4-(1H-피롤-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #170, e
Figure 112010059705045-pct00208
4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #171,
Figure 112010059705045-pct00209
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #172,
Figure 112010059705045-pct00210
4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #173,
Figure 112010059705045-pct00211
4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #174,
Figure 112010059705045-pct00212
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #175,
Figure 112010059705045-pct00213
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #176,
Figure 112010059705045-pct00214
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #178,
Figure 112010059705045-pct00215
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #179,
Figure 112010059705045-pct00216
4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #181,
Figure 112010059705045-pct00217
4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #182,
Figure 112010059705045-pct00218
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #183,
Figure 112010059705045-pct00219
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #184,
Figure 112010059705045-pct00220
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #185,
Figure 112010059705045-pct00221
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #186, LCMS: 순도: 99%; MS (m/e): 474 (MH+);
4-(6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #187,
Figure 112010059705045-pct00222
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #188,
Figure 112010059705045-pct00223
4-(6-(2-(디메틸아미노)메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #189, 1H NMR (DMSO-d 6): δ 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.25 (app d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.34 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.94-2.88 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 3H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (중첩 s, 9H), 1.77 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 1.68 (d, 1H, J = 9.1 Hz); LCMS: 순도: 99%; MS (m/e): 515 (MH+);
4-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #190,
Figure 112010059705045-pct00224
4-(6-(3-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #191,
Figure 112010059705045-pct00225
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #192,
Figure 112010059705045-pct00226
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #193,
Figure 112010059705045-pct00227
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #194,
Figure 112010059705045-pct00228
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #195,
Figure 112010059705045-pct00229
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #196,
Figure 112010059705045-pct00230
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #197,
Figure 112010059705045-pct00231
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #198,
Figure 112010059705045-pct00232
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-아미디노-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #199,
Figure 112010059705045-pct00233
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #200,
Figure 112010059705045-pct00234
4-(6-시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #201,
Figure 112010059705045-pct00235
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #202,
Figure 112010059705045-pct00236
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #203,
Figure 112010059705045-pct00237
4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #204,
Figure 112010059705045-pct00238
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #205,
Figure 112010059705045-pct00239
4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #206,
Figure 112010059705045-pct00240
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #207,
Figure 112010059705045-pct00241
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #208,
Figure 112010059705045-pct00242
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #209,
Figure 112010059705045-pct00243
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #210,
Figure 112010059705045-pct00244
4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #211,
Figure 112010059705045-pct00245
4-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #212,
Figure 112010059705045-pct00246
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #213,
Figure 112010059705045-pct00247
4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #214,
Figure 112010059705045-pct00248
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #215,
Figure 112010059705045-pct00249
4-(6-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #216,
Figure 112010059705045-pct00250
4-(6-(3-메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #217,
Figure 112010059705045-pct00251
4-(6-(3,3-디메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #218,
Figure 112010059705045-pct00252
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #219,
Figure 112010059705045-pct00253
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #220,
Figure 112010059705045-pct00254
4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #221,
Figure 112010059705045-pct00255
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #222,
Figure 112010059705045-pct00256
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4((1S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #223,
Figure 112010059705045-pct00257
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-
메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민 및 4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민 (68:31), 화합물 #224, 혼합물:
Figure 112010059705045-pct00258
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민
Figure 112010059705045-pct00259
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민 및 4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민 (85:15), 화합물 #225, 혼합물: LCMS: 순도: 97% (85:15); MS (m/e): 521 (MH+)
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #226,
Figure 112010059705045-pct00260
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #227, 1H NMR (DMSO-d 6): δ 9.62 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 8.32 (app d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.11 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 3H); LCMS: 순도: 96%; MS (m/e): 507 (MH+);
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #228,
Figure 112010059705045-pct00261
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #229,
Figure 112010059705045-pct00262
4-(6-(티아모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #230,
Figure 112010059705045-pct00263
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (헤미-숙시네이트염으로서), 화합물 #231;
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #232,
Figure 112010059705045-pct00264
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #233,
Figure 112010059705045-pct00265
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #234,
Figure 112010059705045-pct00266
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #235,
Figure 112010059705045-pct00267
4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #237,
Figure 112010059705045-pct00268
4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #238,
Figure 112010059705045-pct00269
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #239,
Figure 112010059705045-pct00270
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #240,
Figure 112010059705045-pct00271
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #241,
Figure 112010059705045-pct00272
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #242,
Figure 112010059705045-pct00273
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #243,
Figure 112010059705045-pct00274
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #244,
Figure 112010059705045-pct00275
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #245,
Figure 112010059705045-pct00276
4-(6-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #54,
Figure 112010059705045-pct00277
4-(6-(메틸카르보닐아미노)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #55,
Figure 112010059705045-pct00278
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #56,
Figure 112010059705045-pct00279
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #57,
Figure 112010059705045-pct00280
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #58,
Figure 112010059705045-pct00281
4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #61,
Figure 112010059705045-pct00282
4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-(5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #62,
Figure 112010059705045-pct00283
4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #63,
Figure 112010059705045-pct00284
4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #64,
Figure 112010059705045-pct00285
4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #65,
Figure 112010059705045-pct00286
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #66,
Figure 112010059705045-pct00287
4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #131,
Figure 112010059705045-pct00288
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #138,
Figure 112010059705045-pct00289
4-(4-(3-시클로프로필유레이도)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #140,
Figure 112010059705045-pct00290
4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #144,
Figure 112010059705045-pct00291
4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #145,
Figure 112010059705045-pct00292
4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #146,
Figure 112010059705045-pct00293
4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #154,
Figure 112010059705045-pct00294
4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #177,
Figure 112010059705045-pct00295
4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #180,
Figure 112010059705045-pct00296
4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #236,
Figure 112010059705045-pct00297
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #246,
Figure 112010059705045-pct00298
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로프로필-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #247,
Figure 112010059705045-pct00299
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #248,
Figure 112010059705045-pct00300
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #249,
Figure 112010059705045-pct00301
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #250,
Figure 112010059705045-pct00302
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #251,
Figure 112010059705045-pct00303
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥타-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #252,
Figure 112010059705045-pct00304
4-(5-(1-메틸에톡시)카르보닐프로필-6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #253,
Figure 112010059705045-pct00305
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로프로필-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민,; 화합물 #254,
Figure 112010059705045-pct00306
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #255,
Figure 112010059705045-pct00307
4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #256,
Figure 112010059705045-pct00308
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #257,
Figure 112010059705045-pct00309
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #258,
Figure 112010059705045-pct00310
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #259,
Figure 112010059705045-pct00311
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #260,
Figure 112010059705045-pct00312
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #261,
Figure 112010059705045-pct00313
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #262,
Figure 112010059705045-pct00314
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #263,
Figure 112010059705045-pct00315
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #264,
Figure 112010059705045-pct00316
4-(6-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #265,
Figure 112010059705045-pct00317
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민, 화합물 #266,
Figure 112010059705045-pct00318
4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #267,
Figure 112010059705045-pct00319
4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #268,
Figure 112010059705045-pct00320
4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #269,
Figure 112010059705045-pct00321
4-(7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-온-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #270,
Figure 112010059705045-pct00322
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #271,
Figure 112010059705045-pct00323
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #272,
Figure 112010059705045-pct00324
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #273,
Figure 112010059705045-pct00325
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #274,
Figure 112010059705045-pct00326
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #275,
Figure 112010059705045-pct00327
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((R)-1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #276,
Figure 112010059705045-pct00328
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((S)-1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #277,
Figure 112010059705045-pct00329
4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #278,
Figure 112010059705045-pct00330
4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #279,
Figure 112010059705045-pct00331
4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #280,
Figure 112010059705045-pct00332
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자비시클로[3.3.2]-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #281,
Figure 112010059705045-pct00333
4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자비시클로[3.3.2]데칸-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #282,
Figure 112010059705045-pct00334
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #283, 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.90 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.60 (m, 3H), 2.86 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (m, 9H), 1.79 (m, 3H) ppm; MS (ES) 515.2 (M+H);
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #284,
Figure 112010059705045-pct00335
4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #285,
Figure 112010059705045-pct00336
및
4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민, 화합물 #286,
Figure 112010059705045-pct00337
발명의 화합물의 시험
하기 생물학적 검정에서는 본 발명의 예시적인 화합물을 그의 JAK 활성 억제 능력에 대하여 시험하였다.
생물학적 실시예 1
IL-4로 자극된 라모스(Ramos) B-세포주에 대한 검정
사이토카인 인터류킨-4 (IL-4)로 자극된 B-세포는 JAK 패밀리 키나제인 JAK-1 및 JAK-3의 인산화를 통해 JAK/Stat 경로를 활성화시키며, 이는 이후에 전사 인자 Stat-6을 인산화 및 활성화시킨다. 활성화된 Stat-6에 의해 상향 조절된 유전자 중의 하나가 낮은 친화성 IgE 수용체, CD23이다. JAK 패밀리 키나제에 대한 저해제의 효과를 연구하기 위해, 인간 라모스 B-세포를 인간 IL-4로 자극하였다.
라모스 B-세포주는 ATCC로부터 얻었다 (ATCC 목록 No. CRL-1596). 세포는 ATCC 증식 프로토콜에 따라 열 불활성화된 (JRH Biosciences, Inc, Lenexa, Kansas, Cat No. 12106-500M) 10% 소 태아 혈청 (FBS)을 포함하는 RPMI 1640 (Cellgro, MediaTech, Inc., Herndon, VA, Cat No. 10-040-CM)에서 배양하였다. 세포는 3.5 x 105 밀도로 유지하였다. 실험 전날, 라모스 B-세포를 그가 대수성장기에 있도록 하기 위하여 3.5 x 105 세포/mL로 희석하였다.
5% 혈청을 포함하는 RPMI에서 세포를 회전 및 현탁시켰다. 5 x 104 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 지점마다 사용하였다. 세포는 화합물 또는 DMSO (Sigma-Aldrich, St. Louis, Cat No. D2650) 비히클 대조군과 37℃의 인큐베이터에서 1시간 동안 예비 배양하였다.
이어서, 세포는 50 단위/mL의 최종 농도를 위해 20-24시간 동안 IL-4 (Peprotech Inc., Rocky Hill, NJ, Cat No. 200-04)로 자극시켰다. 그 후, 세포를 회전시키고, 항-CD23-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA, Cat No. 555711)로 염색하고, FACS (Fluoroescence Activated Cell Sorting)를 통해 분석하였다. 검출은 캘리포니아주 새너제이 소재의 벡톤 디킨슨 바이오사이언시즈 (Becton Dickinson Biosciences)에서 구입한 BD LSR I 시스템 유동 세포측정기 (System Flow Cytometer)를 사용하여 수행하였다.
생물학적 실시예 2
IL-2로 자극된 1차 인간 T-세포 증식 검정
말초혈로부터 유래하고 T- 세포 수용체 및 CD28의 자극을 통해 예비 활성화 된 1차 인간 T-세포는 시험관 내에서 사이토카인 인터류킨-2 (IL-2)에 반응하여 증식한다. 이 증식 반응은 전사 인자 Stat-5를 인산화 및 활성화시키는 JAK-1 및 JAK-3 티로신 키나제의 활성화에 의존한다.
인간 1차 T-세포는 하기와 같이 준비하였다. 전혈을 건강한 지원자로부터 얻고 PBS와 1:1로 혼합하고, 혈액/PBS:피콜 비율 2:1로 피콜 하이페이크 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ, 목록 #17-1440-03)상에 층상화하고, 4℃ 및 1750 rpm에서 30분 동안 원심분리하였다. 혈청:피콜 계면에서 림프구를 회수하고, 5 부피의 PBS로 2회 세척하였다. 40 U/mL 재조합 IL2 (R and D Systems, Minneapolis, MN, 목록 #202-IL (20 ㎍))를 함유하는 아이슬 배지(Gemini Bio-products, Woodland, CA, 목록 #400-103)에 세포를 재현탁시켰고, 1 ㎍/mL 항-CD3 (BD Pharmingen, San Diego, CA, 목록 #555336) 및 5 ㎍/mL 항-CD28 (Immunotech, Beckman Coulter of Brea California, 목록 #IM1376)로 예비코팅된 플라스크에 시딩하였다. 1차 T-세포를 3-4일 동안 자극하였고, 그 후 새 플라스크에 옮겨서 10% FBS 및 40 U/mL IL-2를 포함하는 RPMI에서 유지하였다.
1차 T-세포를 PBS로 2회 세척하여 IL-2를 제거하고 아이슬 배지에 2 x 106 세포/mL로 재현탁시켰다. 80 U/mL IL-2를 함유하는 세포 현탁액 50 ㎕를 평면바닥 96 웰 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 비자극 대조군의 경우, 플레이트 상의 마지막 컬럼에서 IL-2를 제하였다. 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO, 99.7% 순도, 세포 배양 시험, 시그마 알드리히, St. Louis, MO, 목록 No. D2650)중에서 5　mM로부터 3-배 희석액으로 단계적으로 희석하였고, 이 후 아이슬 배지에서 1:250으로 희석하였다. 웰마다 50 ㎕의 화합물을 첨가하였고 (2회 반복 시행, 희석 인자 당 두 줄), 세포를 37℃에서 72시간 동안 증식시켰다.
증식은 셀티터-글로(CellTiter-Glo)(등록상표)의 발광 세포 생존성 검정(Promega)을 사용해서 측정하였으며, 이로써 대사적으로 활성인 세포의 지표로서 ATP 잔존량을 기준으로 배양물 중 생존 세포의 수를 결정하였다. 기질은 해동시켜 주변 온도에 도달케 하였다. 셀티터-글로 시약 및 희석액을 함께 혼합한 후, 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 세포용해를 유도하기 위해 2분 동안 플레이트를 오비탈 쉐이커에서 혼합하였고, 추가의 10분 동안 주변온도에서 평형유지 신호가 있을때까지 배양하였다. 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)(Shelton, CT)로부터 구입한 왈락 빅터2 (Wallac Victor2) 1420 멀티라벨 카운터를 사용하여 검출을 수행하였다.
생물학적 실시예 3
IL-2로 자극된 1차 인간 T-세포 또는 마우스 T-세포 백혈병 CTLL-2세포를 이용한 Stat5 검정
예비활성화된 1차 인간 T-세포 또는 마우스 CTLL-2 세포를 인터류킨-2 (IL-2)로 자극하여 JAK-1 및 JAK-3 티로신 키나제에 그의 즉시 하류 표적, 전사 인자 Stat5를 인산화시키라고 신호를 보낸다. 이후, 결과는 FACS를 사용하여 정량화할 수 있다.
예비활성화된 인간 1차 T세포는 생물학적 실시예 2에 기재된 바와 같이 준비하였다. CTLL-2 세포를 Con A (Becton Dickinson)와 10% FBS 및 10% T-STIM을 함유하는 RPMI 중에서 배양했다.
PBS로 2회 세척하여 임의의 잔류 IL-2를 제거한 CTLL-2 세포 또는 인간 1차 T-세포를, 10% FBS 배지를 함유한 RPMI 중에서 2 x 106 세포/mL로 재현탁시켰고 40 ㎕의 T 세포 및 50　㎕의 2X 시험 화합물을 96-웰 둥근-바닥 플레이트의 웰마다 첨가하고 혼합하였다. 시험 화합물과 37℃에서 1시간 인큐베이션한 후에, 최종 농도가 40 U/mL가 되도록 웰마다 10x IL-2 (400 U/mL) 10 ㎕를 첨가하여 세포를 자극시켰다. 세포를 37℃에서 15분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 자극을 중단하고, 웰마다 3.2% 파라-포름알데히드 100 ㎕를 가하여 세포를 고정시켰고 주변 온도에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 세척에 이어서, 웰마다 빙냉 메탄올 150 ㎕를 가하고 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하여 세포를 투과 가능해지도록 하였다. 펠렛화된 세포를 웰마다 FACS 완충액 (PBS + 2% FCS) 150 ㎕로 1회 세척하고, 웰마다 FACS 완충액 중 항-포스포-Stat5 AlexaFluor488 1:100 50 ㎕로 염색하였다. 주변 온도에서 밤새 인큐베이션한 후, 샘플을 FACS 완충액으로 먼저 세척한 다음 FACS에 의해 분석하였다.
생물학적 실시예 4
인간 V617F JAK2 키나제를 발현하는 비자극된 인간 적백혈병 SET2 세포 및 마우스 예비-B Ba/F3 세포의 Stat5 검정
인간 적백혈병 SET2 세포 및 마우스 예비-B Ba/F3 세포는 둘 다 효소의 슈도키나제 도메인 중 돌연변이 V617F를 함유하는 JAK2의 구성적으로 활성인 형태를 발현시켜, 임의의 자극의 부재 하에 Stat5 전사 인자의 구성적 인산화를 야기한다.
상응하는 세포 현탁액 40 ㎕ 및 2X 시험 화합물 50 ㎕를 96-웰 둥근-바닥 플레이트의 각 웰에서 함께 혼합하고 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 웰마다 3.2% 파라-포름알데히드 100 ㎕를 10분 동안 가하고 이어서 4℃에서 30분 동안 빙냉 메탄올 150 mL를 사용하는 투과화 단계에 의해 반응을 중단하였다. 세척한 후에, 세포를 웰마다 FACS 완충액 중 항-포스포-Stat5 AlexaFluor488 1:100 50 ㎕로 염색하였다. 주변 온도에서 밤새 인큐베이션한 후, 샘플을 FACS에 의해 분석하였다.
생물학적 실시예 5
IFNγ로 자극된 A549 상피 라인
A549 폐 상피 세포는 서로 다른 다양한 자극에 반응하여 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 따라서, 판독기로서 ICAM-1 발현의 사용으로, 상이한 신호전달 경로에 대한 화합물의 효과는 동일 세포 유형에서 평가될 수 있다. IFNγ는JAK/Stat 경로의 활성화를 통해서 ICAM-1을 상향조절한다. 이 예에서, IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향조절을 평가하였다.
A549 폐 상피 암종 세포주는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)으로부터 유래한다. 10% 소 태아 혈청, 100 I.U. 페니실린 및 100 ng/mL 스트렙토마이신을 함유한 F12K 배지 (Mediatech Inc., Lenexa, KS, Cat. No. 10-025-CV) (완전 F12k 배지)를 사용해서 통상의 배양을 수행하였다. 세포를 5% CO2의 습윤된 분위기 하에 37℃에서 인큐베이션하였다. 검정에서 사용하기에 앞서, A549 세포를 PBS로 세척하였고, 트립신 처리하여 (Mediatech Inc., Cat. No. 25-052-CI) 세포를 들어올렸다. 트립신 세포 현탁액을 완전 F12K 배지로 중화하고, 원심분리시켜 세포를 펠렛화하였다. 세포 펠렛을 완전 F12K 배지 중 2.0x105/mL의 농도로 재현탁시켰다. 세포를 평면 바닥 조직배양 플레이트에서, 웰마다 총 부피 100 ㎕의 20,000으로 시딩하고, 밤새 부착하도록 두었다.
이틀째, A549 세포를 시험 화합물 또는 DMSO (대조군) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, 목록 No. D2650)과 함께 1시간 동안 예비 인큐베이션하였다. 이 후, 세포를 IFNγ (75 ng/mL) (Peprotech Inc., Rocky Hill, NJ, Cat. No. 300-02)으로 자극시키고 24시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 시험 화합물 투여량 범위는 5% FBS, 0.3% DMSO를 함유하는 200 ㎕ F12K 배지 중 30μM에서 14 nM이었다.
삼일째, 세포 배지를 제거하고 세포를 PBS (포스페이트 완충 염수) 200 ㎕로 세척하였다. 각 웰을 트립신으로 처리하여 세포를 분리한 다음, 200 ㎕의 완전 F12K 배지의 추가에 의해 중화시켰다. 세포를 펠릿화시키고 4℃에서 20분 동안 APC 컨쥬게이션된 마우스 항-인간 ICAM-1 (CD54) (BD Pharmingen, San Diego, CA, 목록 #559771) 항체로 염색시켰다. 세포를 빙냉 FACS 완충액 (PBS + 2% FBS)으로 세척하고 표면 ICAM-1 발현을 유동 세포측정에 의해 분석하였다. 캘리포니아 새너제이 소재의 BD 바이오사이언시스 (BD Biosciences)로부터 구입한 BD LSR I 시스템 유동 세포측정기를 사용하여 검출을 수행하였다. 생존 스캐터에 대해 이벤트를 통과시키고, 기하 평균을 계산하였다 (Becton-Dickinson CellQuest software version 3.3, Franklin Lakes, NJ). 기하 평균을 화합물 농도에 대응하여 플롯팅시켜 투여량 반응 곡선을 생성시켰다.
생물학적 실시예 6
U937 IFNγ ICAM1 FACS 검정
인간 U937 단핵 세포는 서로 다른 다양한 자극에 반응하여 ICAM-1 (CD54) 표면 발현을 상향조절한다. 그러므로 판독기로서 ICAM-1 발현을 사용하여, 상이한 신호전달경로에 대한 화합물의 효과를 동일 세포 유형에서 평가할 수 있다. IFNγ는 JAK/Stat 경로의 활성화를 통해서 ICAM-1을 상향조절시킨다. 이 예에서, IFNγ에 의한 ICAM-1의 상향조절을 평가하였다.
U937 인간 단핵 세포주를 ATCC (매릴랜드주 록빌 (Rockville Maryland) 소재, 목록 번호 CRL-1593.2)로부터 얻었고, 10% (v/v) FCS를 함유하는 RPM1-1640 배지중에서 배양하였다. U937 세포를 10% RPMI에서 배양하였다. 이후에 세포를 96 웰 평면 바닥 플레이트에서 160 ㎕ 당 100,000 세포의 농도로 플레이팅하였다. 그 후, 시험 화합물을 하기와 같이 희석하였다: 10 mM 시험 화합물을 DMSO 중 1:5로 희석시켰고 (12 ㎕ DMSO 중 10 mM 시험 화합물 3㎕), 이어서 시험 화합물을 DMSO 중 1:3으로 단계적으로 희석하였다 (6 ㎕ 시험 화합물을 단계적으로 12 ㎕ DMSO에서 희석하여 3배 희석액을 수득함). 그 후 4 ㎕의 시험 화합물을 76 ㎕의 10% RPMI에 넣어 10X 용액을 얻었다 (100 μM 시험 화합물, 5% DMSO). 대조 웰에는, 4 ㎕의 DMSO를 76 ㎕의 10% RPMI에 넣어 희석시켰다.
검정은 8개 지점에서 (10 ㎕로부터 3-배 희석 농축액 8개 지점) 자극 조건 하의 DMSO 단독의 4개 웰 (대조 웰) 및 비자극 조건 하의 DMSO 단독의 4개 웰로 2회 반복 수행하였다.
희석된 화합물 플레이트는 멀티멕 (Beckman Coulter of Brea, California)을 사용하여 2X 혼합시켰고, 그 후 20 ㎕의 회석된 화합물을 세포 160 ㎕를 함유하는 96 웰 플레이트에 넣은 다음, 이를 다시 저속에서 두번 혼합하였다. 그 후 세포와 화합물을 5% CO2하에 37℃에서 30분 동안 예비-인큐베이션하였다.
10% RPMI 중 인간 IFNγ 100 ng/mL 용액을 제조하여 10X 자극 혼합물을 제조하였다. 그 후 세포와 화합물을 20 ㎕의 IFNγ자극 혼합물로 자극시켜서 10 ng/mL IFNγ, 10μM 시험 화합물 및 0.5% DMSO의 최종 농도를 수득하였다. 세포를 5% CO2하에 37℃에서 18-24 시간 동안 자극을 위한 조건하에 유지하였다.
염색을 위해 세포를 96 웰 둥근 바닥 플레이트에 넣고, 그 후 염색 절차의 지속기간 동안 얼음 상에서 유지시켰다. 세포를 4 ℃에서 5분 동안 1000 rpm에서 회전시키고, 이어서 상청액을 제거하였다. 상청액의 제거에 이어서 1㎕ APC 컨쥬게이션된 마우스 항-인간 ICAM-1 항체를 100 ㎕ FACS 완충액마다 첨가하였다. 그 후, 세포를 30분 동안 암조건에서 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션에 이어서 150 ㎕의 FACS 완충액을 첨가하고 세포를 4℃에서 5분 동안 1000 rpm에서 원심분리시키고, 이어서 상청액을 제거하였다. 상청액의 제거 후에 200 ㎕의 FACS 완충액을 첨가하고 세포를 재현탁시켰다. 현탁 후에, 세포를 4℃에서 5분 동안 1000 rpm에서 원심분리시켰다. 이후, 150 ㎕ FACS 완충액 중에 세포를 재현탁시키기 전에 상청액을 제거하였다.
검출은 캘리포니아의 새너제이 소재의 BD 바이오사이언시스로부터 구입한 BD LSR I 시스템 유동 세포측정기를 사용하여 수행하였다. 생존 세포를 생존 스캐터에 대해 통과시키고, ICAM-APC의 기하 평균을 측정하였다 (Becton-Dickinson CellQuest software version 3.3, Franklin Lakes, NJ). 생존 세포(%) 및 ICAM-1 발현 모두를 분석하였다. 시험 화합물에 대한 검정은 활성이 알려진 대조 화합물과 병행하여 수행하였다. 대조 화합물에 대한 EC50은 전형적으로 40-100 nM 이었다.
생물학적 실시예 7
형광 편광 키나제 검정
이 검정은 특정 JAK 키나제에 대한 본 발명의 화합물의 효능 및 시험관 내에서 특정 JAK 키나제 활성을 저해하는데 있어서 본 발명의 화합물의 선택성을 결정하는데 활용할 수 있다.
시약 및 완충액
티로신 키나제 키트 그린 (Tyrosine Kinase Kit Green) (Invitrogen, 목록# P2837)
아세틸화 소 감마 글로불린 (Acetylated Bovine Gamma Globulin) (BGG) (Invitrogen, 목록# P2255)
활성 JAK1 (Carna Biosciences)
활성 JAK2 (Carna Biosciences)
활성 JAK3 (Carna Biosciences)
TK2 펩티드 (비오틴-EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2) (SynPep Custom Synthesis)
방법
시험 화합물을 500x의 목적하는 최종 농도로부터 시작하여 DMSO 중 단계적으로 희석시키고, 그 후 키나제 완충액 (20　mM HEPES, pH 7.4, 5　mM MgCl 2 , 2　mM MnCl 2 , 1　mM DTT, 0.1　mg/mL 아세틸화 BGG) 중 1% DMSO로 희석시켰다. 1% DMSO (0.2% DMSO 최종) 중 시험 화합물을 주변 온도에서 키나제 완충액 중 ATP 및 기질과 함께 혼합하였다.
키나제 반응을 펩티드 기질 및 ATP를 함유하는 20 ㎕의 최종 부피에서 수행하고, 키나제 완충액 중 키나제의 첨가에 의해 개시하였다. 반응이 주변 온도에서 진행하도록 하였다. 상이한 키나제 검정에 대한 최종 기질, ATP 및 효소 농도 및 반응 시간은 표 1에 열거하였다.
최종 기질, ATP, 효소 농도 및 반응시간
효소 반응 당
효소양 		기질 기질
농도 		ATP
농도 		검정 시간
JAK1 20 ng TK2 10 μM 5　μM 20 분
JAK2 0.3 ng TK2 10 μM 5　μM 20 분
JAK3 2 ng TK2 10 μM 5　μM 20 분
반응은, 제조자의 지시 (Invitrogen)에 따라 FP 희석 완충액 중 희석된 EDTA/항-포스포티로신 항체 (1X 최종)/형광 포스포펩티드 트레이서 (0.5X　최종)를 함유하는 PTK 켄칭 혼합물 20 ㎕를 가하였다. 플레이트를 주변 온도에서 암조건 하에 30분 동안 인큐베이션하였고, 그 후 폴라이온(Polarion) 형광 편광 플레이트 리더 (Tecan)상에서 판독하였다.
티로신 키나제 검정 키트, 그린 (Invitrogen)에 제공된 포스포펩티드 컴페티터와의 경쟁에 의하여 생성된 검정 곡선을 사용하여 자료를 존재하는 포스포펩티드의 양으로 전환시켰다. IC 50 결정을 위해, 화합물을 11개 농도에서 2회 반복 시험하고, 곡선-피팅은 매트랩(Matlab) 버젼 6.5 (MathWorks, Inc., Natick, MA, USA)를 사용하는 비선형 회귀분석에 의해 수행하였다.
생물학적 실시예 8
증식 검정
시약 및 완충액
디메틸 술폭시드 (DMSO) (Sigma-Aldrich, 목록 No. D2650) (대조군)
이스코브(Iscove's) DMEM, ATCC 목록 #30-2005
1 M HEPES, 셀그로(Cellgro) 목록 #25-060-Cl (100 mL)
100 mM 나트륨 피루베이트, 셀그로 목록 #25-000-CI (100 mL)
페니실린/스트렙토마이신, 각각 10000 U/mL, 셀그로 목록 #30-002-CI (100 mL)
RPMI 1640 (셀그로, Cat No. 10-040-CM)
소 태아 혈청 (JRH, Cat No. 12106-500M)
공여자 말 혈청, 하이클론(Hyclone) 목록 #SH30074.02 (100 mL)
50 μM 히드로코르티손 용액, 시그마(Sigma) 목록 #H6909-10ml (10 mL)
배양 조건
Ba/F3 V617F 세포를 10% FBS 함유 RPMI 중에 유지시키고 플레이팅하였다. 이들 세포에 대한 플레이팅 밀도는 1 X 10 5 세포/mL이다.
UKE-1은 10% FBS, 10% 말 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1 μM 히드로코르티손을 함유하는 이스코브 DMEM 중에 유지시키고 플레이팅하였다. 이들 세포에 대한 플레이팅 밀도는 0.4 X 10 6 세포/mL이다.
SET2 세포는 20% FBS 함유 RPMI 중에 유지시키고 플레이팅하였다. 이들 세포에 대한 플레이팅 밀도는 2 X 10 5 세포/mL이다.
CTLL-2 세포는 Con A (Becton Dickinson)와 함께 10% FBS 및 10% T-STIM을 함유하는 RPMI 중에 유지시키고 플레이팅하였다. 이들 세포에 대한 플레이팅 밀도는 0.4 X 10 5 세포/mL이다.
방법
세포를 상응하는 배지 중에 필요한 세포 밀도 (상기 참조)로 재현탁시켰다. 100 μ의 세포 현탁액을 평면 바닥 96 웰 백색 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 화합물을 DMSO 중에서 5　mM로부터 3-배 희석액으로 단계적으로 희석시키고, 그 후 5% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 RPMI 1640 배지중에서 1:250으로 희석시켰다. 생성된 2X 화합물 용액 100 ㎕를 웰마다 2회 반복해서 첨가하고, 세포가 37℃에서 72시간 동안 증식하도록 하였다.
증식은 셀 티터-글로를 사용하여 측정하였다. 기질을 해동시키고 주변 온도에 이르도록 하였다. 각 웰로부터 배지의 상부 100 ㎕를 제거한 후에, 예비 혼합된 셀 티터-글로 시약 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 오비탈 쉐이커 상에서 3분 동안 혼합하여 용해를 유도시키고, 추가의 5분 동안 주변온도에서 인큐베이션하여 신호가 평형이 되도록 하였다. 발광은 왈락 플레이트 리더(Wallac Plate Reader)로 판독하였다.
Ba/F3 V617F 세포를 사용하여 상기 검정에서 시험하는 경우, JAK2 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력에 대한 결과는 하기 표 2-3에 나타나 있으며, 여기서 각 화합물에 대한 활성 수준 (즉, IC50)이 표 2-3에 제시되어 있다. 표 2-3 에서 화합물 번호는 본원에 개시된 방법에 의해서 제조되는 것으로서 본원에 개시된 화합물을 지칭한다.
Figure 112010059705045-pct00338

Figure 112016017248654-pct00339
Figure 112016017248654-pct00340

Figure 112016017248654-pct00429

_
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Figure 112010059705045-pct00344
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* * * * *
본 명세서에 언급되어 있고/있거나 출원 데이터 시트에 나열된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그의 전체내용이 본원에 참고로 포함된다.
상기 발명이 이해를 촉진하기 위해 일부 자세히 기재되어 있지만, 첨부한 청구범위 내에서 어떠한 변화 및 변형을 실행할 수 있음은 명백할 것이다. 따라서, 기재된 실시양태는 제한적이 아닌 예시적인 것으로서 고려되어야 하며, 본 발명은 본원에 제시된 세부사항으로 제한되는 것이 아니라, 첨부한 청구범위 및 등가물 내에서 변형될 수 있다.

Claims (68)

  1. 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 Ia-1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia-1>
    Figure 112016074451079-pct00409

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 C1-6알킬, 할로, C1-12할로알킬 또는 시아노이고;
    R3은 C1-6알킬, 할로 또는 C1-12할로알킬이고;
    R4는
    Figure 112016074451079-pct00430

    Figure 112016074451079-pct00431

    Figure 112016074451079-pct00432

    Figure 112016074451079-pct00433

    로부터 선택되고;
    R5는

    Figure 112016074451079-pct00434

    Figure 112016074451079-pct00439

    로부터 선택되고;
    단, R5 및 R4 중 적어도 하나는 가교된 N-헤테로시클릴을 포함하고, 여기서 N-헤테로시클릴은 1 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하며 적어도 하나의 질소를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리계 라디칼이고, 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로시클릴의 부착 지점은 N-헤테로시클릴의 질소 원자 또는 N-헤테로시클릴의 탄소를 통해서이다.
  2. 제1항에 있어서,
    4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-플루오로-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-5-메틸-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(N,N-디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1S,4S)-5-(4-플루오로페닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-인돌-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-((에틸아미노)카르보닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(에틸카르보닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3'-옥소-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리도[3,2-b][1,4]옥사진]-7'-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(시클로프로필)메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(아미노술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3-플루오로-2-(모르폴린-4-일)피리딘-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-((시클로프로필)카르보닐아미노)-피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4,5-디히드로티아졸-2-일카르바모일)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(모르폴린-4-일)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-((메틸)아미노카르보닐메틸)-페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 트리플루오로아세트산 염;
    4-(4-((시클로프로필)아미노카르보닐-메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(메틸아미노카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 트리플루오로아세트산 염;
    4-(5-((모르폴린-4-일)카르보닐)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 비스-트리플루오로아세트산 염;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    5-메틸-4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(벤질)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(프로필)아미노피리미딘-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(시클로헥실아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((2-(시클로프로필술포닐)아미노에틸)-아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(메틸)술포닐피리딘-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(5-(4-디메틸아미노페닐)옥사졸-2-일)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-메톡시-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-시아노-1H-인돌-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-시아노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-옥소인돌린-5-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    (1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-6-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2,4-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(3-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(메틸술포닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(3-시클로프로필우레이도)페닐)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-((피리딘-2-일)아미노카르보닐)페닐)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(아세트아미도)페닐)-N-(4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(디에틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(3-메틸-4-(8-메틸-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1H-피롤-3-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-트리플루오로메틸-4-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-에톡시피리딘-3-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(1-에톡시에틸)페닐)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(디메틸아미노)메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3-(아미노카르보닐)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸카르보닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-아미디노-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 트리플루오로아세트산 염;
    4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-플루오로-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3-에톡시프로필)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3-디메틸아미노)프로필아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3-메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(3,3-디메틸부틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-옥사-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-메톡시에틸)(메틸)아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,5,7-트리메틸-3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(4-(2-메틸술포닐-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-6-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(티아모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-이소부틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(프로필아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸술포닐-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(1-메틸에톡시)카르보닐프로필-6-아미노피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-아세틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-시클로펜틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-클로로-4-((1S,4S)-5-(1-메틸에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리도[2,3-b]인돌-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-(메틸술포닐)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(7,8,9,9a-테트라히드로-5H-피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(11H)-온-3-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-시아노-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((R)-1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-((S)-1,4-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-일)-N-(3-메틸-4-((6R,9S)-6,9-메타노옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난-4-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자바이시클로[3.3.2]데칸-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(3-시아노-4-(3,9-디아자바이시클로[3.3.2]데칸-10-온-3-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(테트라히드로피란-4-일옥시)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(모르폴린-4-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민; 및
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(3-메틸-4-(3-(디메틸아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)피리미딘-2-아민
    으로부터 선택된 화합물.
  3. 단리된 입체이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 Ia-2에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia-2>
    Figure 112016017248654-pct00423

    상기 식에서,
    n은 0이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 C1-6알킬이고;
    R4는
    Figure 112016017248654-pct00436

    Figure 112016017248654-pct00437

    로부터 선택되고;
    R5는
    Figure 112016017248654-pct00438
    이다.
  4. 제3항에 있어서,
    4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(메틸카르보닐아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(5-메틸-6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(t-부틸카르보닐아미노)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-(3-시클로프로필유레이도)페닐)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-아미노피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(아세트아미도)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-(메틸술포닐아미노)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(5-(모르폴린-4-일)피라진-2-일)-N-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(1-(피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민;
    4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-N-(5-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-아민
    으로부터 선택된 화합물.
  5. 제약상 허용되는 부형제, 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 포유동물에서 JAnus 키나제 2 (JAK2) 활성과 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 데 유용한 제약 조성물이며, 여기서 상기 질환 또는 병태가 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 이식 거부증, 이식편 대 숙주 질환, 숙주 대 이식편 질환, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 천식, 알레르기성 반응, 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증 및 원발성 골수섬유증으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 질환 또는 병태가 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증 및 원발성 골수섬유증으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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