CN111995539B - 盐酸利多卡因杂质e的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸利多卡因杂质E的制备方法，属于化合物合成工艺技术领域。该盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：将4‑吗啉‑3‑苯胺溶于溶剂，之后与取代的2，6‑二甲苯基乙酰胺在缚酸剂的作用下反应生成盐酸利多卡因杂质E。可得到纯度较高的盐酸利多卡因杂质E，且盐酸利多卡因杂质E收率较高，纯化步骤较少。

Description

盐酸利多卡因杂质E的制备方法
技术领域
本发明属于化合物合成工艺技术领域，具体涉及一种盐酸利多卡因杂质E的制备方法。
背景技术
利多卡因(Lidocaine)是一种经多年临床应用的麻醉剂及抗心律失常药，由Lofgren于1934年合成，用作局部麻醉剂，它是***的一种衍生物，但没有***产生幻觉和上瘾的成分，局部麻醉效果较强而持久，有良好的表面穿透力，可注射也可作表面麻醉，一般施用一到三分钟后即生效，效果维持一到三小时。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常，1963年用于治疗心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心动过速及室性震颤的首选药。因此药具有安全有效、作用快等优点，广泛用于治疗各种原因引起的室性心律失常。此外，本品作为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用是普鲁卡因的2倍。
合成盐酸利多卡因时会产生盐酸利多卡因杂质E，需要对相应的盐酸利多卡因杂质E进行定性、定量检测，检测时需要用到相应的标准品。盐酸利多卡因杂质E标准品，又名2,2'-联氮基双(N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺)，其结构式如式Ⅰ所示，可用于检测盐酸利多卡因中是否含有盐酸利多卡因杂质E以及盐酸利多卡因杂质E的含量。该盐酸利多卡因杂质E收载于2013版欧洲药典中，要求控制在0.1％以内。
现有技术中没有合成盐酸利多卡因杂质E的方法。因此提供一种盐酸利多卡因杂质E的合成方法，对杂质标准品的制备以及盐酸利多卡因的质量控制有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸利多卡因杂质E的制备方法，可得到纯度较高的盐酸利多卡因杂质E，且盐酸利多卡因杂质E收率较高，盐酸利多卡因杂质E的纯化步骤较少。
为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：将化合物1，即4-吗啉-3-苯胺，溶于溶剂，之后与化合物2在缚酸剂的作用下反应生成盐酸利多卡因杂质E，反应式如式1所示，
其中X为Cl、Br、OMe、OTs中的一种。
进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
进一步地，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.9～1:1.5。
进一步地，所述缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯中的一种或几种。
进一步地，所述化合物1与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～1:3。
进一步地，所述化合物1与化合物2反应时，在25～30℃条件下反应30～50min，之后升温至45～80℃反应1.5～3h，再升温至80～100℃反应2～4h。
进一步地，所述化合物1与化合物2反应结束后加入水和乙酸乙酯，过滤，滤液分层后，有机层用饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂，即得盐酸利多卡因杂质E。
本发明的有益效果：
本发明的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，采用4-吗啉-3-苯胺与取代的2,6-二甲苯基乙酰胺反应得到盐酸利多卡因杂质E，简单易操作，且反应较为安全，得到的产物纯度较高，收率较高。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸利多卡因杂质E的1H NMR图；
图2为实施例1制备的盐酸利多卡因杂质E的液相色谱图以及峰表。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明作进一步说明。
化合物1和化合物2反应生成盐酸利多卡因杂质E的反应式如式1所示：
实施例1
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1，即4-吗啉-3-苯胺，以及35ml的溶剂DMF，之后室温搅拌条件下加入21.1g的化合物2a，即2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，搅拌30min后，加入12.3g的二乙胺，25℃条件下反应40min，升温至60℃反应2h，再升温至90℃反应3h，加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得31.2g的盐酸利多卡因杂质E，纯度为98.2％，收率89.2％。反应式如式2所示。
实施例2
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1，即4-吗啉-3-苯胺，以及35ml的溶剂二氯甲烷，之后室温搅拌条件下加入32.6g的化合物2b，即2-溴-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，搅拌20min后，加入28.9g的N,N-二异丙基乙胺，30℃条件下反应50min，升温至45℃反应3h，再升温至100℃反应2h，加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得34.1g的盐酸利多卡因杂质E，纯度为98.6％，收率88.2％。反应式如式3所示。
实施例3
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1，即4-吗啉-3-苯胺，以及35ml的溶剂DMSO，之后室温搅拌条件下加入32.4g的化合物2c，即2-甲氧基-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，搅拌40min后，加入34.0g的三乙胺，30℃条件下反应30min，升温至45℃反应1.5h，再升温至80℃反应4h，加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得35.0g的盐酸利多卡因杂质E，纯度为98.0％，收率90.6％。反应式如式4所示。
实施例4
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1，即4-吗啉-3-苯胺，以及35ml的溶剂DMF，之后室温搅拌条件下加入36.6g的化合物2d，即2-对甲苯磺酰氧基-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，搅拌40min后，加入20.5g的二乙胺，室温反应40min，升温至50℃反应2h，再升温至90℃反应4h，加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得34.2g的盐酸利多卡因杂质E，纯度为98.8％，收率90.7％。反应式如式5所示。
实施例5
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1，即4-吗啉-3-苯胺，以及35ml的溶剂DMF，之后室温搅拌条件下加入33.2g的化合物2a，即2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，搅拌30min后，加入24.6g的二乙胺，25℃条件下反应40min，升温至45℃反应2.5h，再升温至80℃反应4h，加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得34.0g的盐酸利多卡因杂质E，纯度为98.5％，收率88.0％。反应式如式2所示。
实施例6
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，包括以下步骤：向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1，即4-吗啉-3-苯胺，以及70ml的溶剂DMF，之后室温搅拌条件下加入33.2g的化合物2a，即2-氯-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺，搅拌30min后，加入23.7g的碳酸钠，28℃条件下反应50min，升温至45℃反应2.5h，再升温至80℃反应4h，加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得34.2g的盐酸利多卡因杂质E，纯度为98.0％，收率88％。反应式如式6所示。
对比例
将化合物2a溶于溶剂，溶剂为1,4-二恶烷(1,4-Dioxane)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲苯(Toluene)或1,2二氯乙烷(DCE)，在氨和三乙醇胺的作用下，在25～80℃条件下反应24～28h，均得不到盐酸利多卡因杂质E。反应式如式7所示，反应条件如表1所示。式7所示的反应在表1的条件下均得不到盐酸利多卡因杂质E。
表1对比例的反应条件

Claims (5)

1.盐酸利多卡因杂质E的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物1溶于溶剂，之后与化合物2在缚酸剂的作用下反应生成盐酸利多卡因杂质E，反应式如式1所示，
其中X为Cl、Br、OMe、OTs中的一种；所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.9～1:1.5；所述化合物1与化合物2反应时，在25～30℃条件下反应30～50min，之后升温至45～80℃反应1.5～3h，再升温至80～100℃反应2～4h。
2.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯中的一种或几种。
4.根据权利要求1或3所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，其特征在于，所述化合物1与缚酸剂的摩尔比为1:1.5～1:3。
5.根据权利要求1或4所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2反应结束后加入水和乙酸乙酯，过滤，滤液分层后，有机层用饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂，即得盐酸利多卡因杂质E。
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