MXPA04009689A - Derivados de benzamida utiles como inhibidores de histona desacetilasa. - Google Patents

Derivados de benzamida utiles como inhibidores de histona desacetilasa.

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Abstract

La invencion se relaciona con un compuesto de la formula (I) en donde el anillo A es heterociclico; m es 0-4 y cada uno de R1 es un grupo tal como hidroxi, halo, trifluorometilo y ciano, R2 es halo y n es 0-2; y cada R4 es un grupo tal como hidroxi, halo, trifluorometilo y ciano, p es 0-4, y R3 es amino o hidroxi, o sales farmaceuticamente aceptables o un ester o amida del mismo, hidrolizable in vivo, se describen procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones medicas mediadas por histona desacetilasa.

Description

- DERIVADOS DE BENZAMIDA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE HISTONA _ DESACETILASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de benzamida, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres o amidas hidrolizables in vivo de los mismos. Estos derivados de benzamida poseen actividad inhibidora de histona desacetilasa (HDAC) y en consecuencia tiene un valor en el tratamiento de estado de enfermedad relacionados con cáncer (Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), cystic fibrosis (Li, S. et al., J. Biol . Chem. , 274, 7803-7815, (1999)), Huntingdons chorea (Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001)) y anemia de células falciformes (Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2002)), y en consecuencia son útiles en métodos de tratamiento de un animal homeotérmico (de sangre caliente) tal como el hombre. La invención también se relaciona con procedimientos para la elaboración de derivado de benzamida, con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en la elaboración de medicamentos para inhibir HDAC en animales homeotérmicos , tales como el hombre . En la célula eucariótica, el ADN se compacta para impedir la accesibilidad del factor de transcripción. Cuando las célula se activa, este ADN compacto se vuelve disponible para las proteína que unen ADN, por lo que se permite la inducción de la ' transcripción de genes (Beato, M. J. Med. Chem. , 74, 711-724 (1996) ; Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)) . El ADN nuclear se asocia con histonas para formar un complejo conocido como cromatina. Las histonas de núcleo, denominadas H2A, H2B, H3 y H4 rodeadas por 146 pares de bases de ADN forman la unidad fundamental de cromatina, el nucleosoma. Las colas N terminales de las histonas de núcleo contienen Usinas que son sitios para acetilación postranscripcional . La acetilación neutraliza el potencial de la cadena lateral para formar una carga positiva sobre la cadena lateral de Usina y se considera que tiene impacto en la estructura de cromatina. Las histonas desacetilasas (las HDAC) son enzimas que contienen zinc las cuales catalizan la separación de grupos acetilo de las partes terminales e-amino de residuos lisina agrupados cerca de la parte aminoterminal de las histonas nucleosómicas . Las HDAC se pueden dividir en dos clases, la primera (HDAC 1, 2, 3 y 8) representadas por proteínas similares a Rpd3 de levadura, y la segunda (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10) representadas por proteínas similares a Hdal de levadura. El procedimiento reversible . para acetilación es importante en la regulación transcripcional y el progreso del ciclo celular. La desregulación de HDAC se ha relacionado con varios cánceres e inhibidores de HDAC, tales como tricostátina A (un producto natural aislado de Streptomyces hygroscopicus) , que se ha demostrado que tiene efectos antitumorales significativos e inhibición del crecimiento celular (Meinke, P.T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida et al., Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988) describe que tricostatina A provoca supresión de fibroblastos de rata en las fases Gl y G2 del ciclo celular, por lo que implica a HDAC en la regulación del ciclo celular. Además, se ha demostrado de tricostatina A induce diferenciación terminal , inhibe el crecimiento de células e impide la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999) ) . Hasta ahora se conocen pocos inhibidores de HDAC en la técnica. Por lo tanto, existe necesidad de identificar inhibidores adicionales de HDAC. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde : El anillo A es un heterociclilo, en donde si el heterociclilo contiene una porción - H-, este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de K; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?,?- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (?-?-') , en donde R1 incluye un grupo (B-E-), que puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de W; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J W es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2l a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2 , alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo o un grupo (B'-E'-); en donde W que incluye el grupo (B'-E1-), opcionalmente puede estar sustituido en el carbono por uno más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi , amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono', alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono o N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo ; G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono, N, N-alquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono, benciloxicarbonilo, benzoilo, fenilsulfonilo, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde G, J y K pueden estar sustituidos - - opcionalmente en el carbono por uno o más de Q; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , el nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a S átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2 , alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (B^-E1 1-); en donde Q, que incluye al grupo (?''-E'1-) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno - - o más de Z; B, B' y B' 1 se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquiniío de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde B, B' y B1' opcionalmente puede estar sustituidos en el carbono por uno o más de D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E1 y E' 1 se seleccionan independientemente de -N (Ra) - , -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Rb) -, -N(Ra)C(0)0-, -OC (0) N (Ra) - , -C (0) N (Ra) - , -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de F y r es 0-2; D y F se seleccionan independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos' de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono o N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo; m es 0, 1, 2, 3 ó 4 ; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es halo; n es 0, 1 ó 2; en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es amino o hidroxi; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2amino, - - alcanoilamino de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 3 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 3 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-sulfamoilo; p es 0 , 1 ó 2 ; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes ,- o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto no sea N- (2 -amino-6-hidroxifenil) -4- (1-metilhomopiperazin-4-il) benzamida; N- (2 -amino-6-metilfenil) -4- (1-metilhomopiperazin-4-il) benzamida; N- (2-aminofenil) -4- (1-terbutoxicarbonilhomopiperazin-4-il) benzamida; o N- (2-aminofenil) -4- (1 -metilhomopiperazin-4 -il) benzamida; De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula ( I ) , en donde : el anillo A es un heterociclilo; R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, - - trifluorometilo , trifluorometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoilo, alquils(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 ó 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2sulfamoilo o un grupo (B-E-); en donde, B se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclilo , fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o heterociclilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde B puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de D; y en donde, si el heterocíclico contiene una porción -NH- , este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de G; E es -N (Ra) - , -O-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(0)-, C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N'(Ra)-, -N(Ra)S02; en donde Ra es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de D y r es 0-2; D se selecciona independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2carbamoilo alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono y N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo ; G se selecciona de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, N,N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) 2-carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo - - o fenilsulfonilo; m es 0 , 1, 2, 3 ó 4 ; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es halo; n es 0 , 1 ó 2 ; en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es amino o hidroxi ; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 3 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 3 átomos de carbono), N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono)2-sulfamoilo,· p es 0 , 1 ó 2 ; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster - o amida hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto no sea N- (2-amino-6-hidroxifenil) -4- (1-metilhomopiperazin-4-il) benzamida; N- (2-amino-6-metilfenil) -4- (l-metilhomopiperazin- 4-il) benzamida; N- (2 -aminofenil) -4- (1-terbutoxicarbonilhomopiperazin-4-il) benzamida; o N- (2 -aminofenil) -4- (l-metilhomopiperazin-4-il) benzamida ; En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Por ejemplo, "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo y terbutilo. No obstante, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de cadena lineal únicamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individual tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando se seleccionan sustituyentes opcionales de "uno o más" grupos, debe entenderse que esta definición incluye todos los sustituyentes que se seleccionen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se seleccionen de dos o más de los grupos especificados. Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 a 12 átomos del cual por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual, a menos que se especifique de otra manera, puede estar unido al carbono o al nitrógeno, en donde un átomo de azufre en el anillo puede estar oxidado opcionalmente para formar el S-óxido. Preferiblemente, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico saturado parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno o un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros, el cual, a menos que se especifique de otra manera, puede estar unido a carbono o nitrógeno, en donde el átomo de azufre en el anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar el S-óxido. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterocíclico" son tiazolidinilo , pirrolidinilo, 1 , 3 -benzodioxolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo , furanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1 , 3-dioxolanilo, homopiperazinilo , tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tienopiridiminilo, tienopiridinilo, - tieno [3 , 2d] pirimidinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, purinilo, 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazoliniloi cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naf iridinilo, benzotriazolilo , pirrolotienilo , imidazotienilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1 , 3 , 3 -triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidilo, tiazolilo, pirazinilo,piridazinilo, piridilo, quinolilo, quinazol nilo y 1- isoquinolinilo. Un "grupo heterocíclico" es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 a 12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual, a menos que se especifique de otra manera, puede estar unido al carbono o nitrógeno, en donde un grupo CH2 puede estar opcionalmente sustituido por un C(0), y en donde un átomo de azufre en el anillo opcionalmente puede estar oxidado para formar el S-óxido. Preferiblemente, "un grupo heterocíclico" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se selecciona de nitrógeno, azufre u oxígeno o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros el cual, a menos que se especifique de otra manera, puede ser carbono o nitrógeno unido, en donde un - - grupo CH2 puede opcionalmente estar sustituido por un C(0), y en donde un átomo de azufre en el anillo puede estar oxidado opcionalmente para formar el S-óxido. Los ejemplos y valores adecuados del término "grupo heterocíclico" son pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo 2 , 5-dioxopirrolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2 -oxo-1 , 3 , 4 - riazolinilo, oxazolidinilo, 2 -oxazolidonilo, 5 , 6-dihidrouracilo, 1,3-benzodioxolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo [2.2.1] heptil , morfolinilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1-dioxotiomorfolinilo, 1 , 3 -dioxolanilo, homopiperazinilo, tiofenilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tieno [3 , 2d] pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, piranilo, indolilo, isoindolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo, 3-pirrolinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, piridonilo, pirimidonilo y 1 - isoquinolinilo .
- Un grupo "arilo" es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo. Un ejemplo de "alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono" es acetoxi . Los ejemplos de "alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono", "alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono" y "alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y n- y t-butoxicarbonilo . Los ejemplos de alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono son etinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxi, etoxi y propoxi . Los ejemplos de alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono" y "alcanoilamino de 1 a 3 átomos de carbono" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Los ejemplos de "alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2" incluyen alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilS(0)a de 1 a 3 átomos de carbono, metiltio, etiltio, metisulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo . Los ejemplos de "alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono", "alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono" y "alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluyen alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, propionilo y acetilo. Los ejemplos de N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" y "N-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos - - de carbono) 2-amino" y "N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2-amino" incluyen di -IV-metilamino, di- (N-etiDamino, di- (N-butil ) amino y .W-etil-IV-metilamino . Los ejemplos de "alquenilo de ' 2 a 8 átomos de carbono" son alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, e incluyen vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "iV-alquilsulfamoilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "iV-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono" son IV-alquilsulfamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, N-metilsulfamoilo y N-etilsulfamoilo . Los ejemplos de "N-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo" son N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-sulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo y W-metil-N-etilsulfamoilo . Los ejemplos de "N-alquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono" y "N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono" son N-alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, iV-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo . Los ejemplos de "N, N- (alquil de 1 a 8 átomos de carbono) 2-carbamoilo" y "N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo" son N,N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -carbamoilo , N,N- (alquil de 1 a 2 átomos de carbono) 2-carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo . Los ejemplos de 11 (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen piperidin-l-ilmetilo, piperidin-1- - iletilo, piperidin-l-ilpropilo, piridilmetilo, 3-morfolinopropilo, 2 -morfolinoetilo y 2-pirimid-2-iletilo. Los ejemplos de "(grupo heterocíclico) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" incluye (grupo heterocíclico) metoxi , (grupo heterocíclico) etoxi y (grupo heterocíclico) propoxi . Los ejemplos de "arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo . Los ejemplos de "ariloxi" incluyen fenoxi y naftiloxi. Los ejemplos de "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" incluyen ciclopropilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen ciclopropilmetilo y 2-ciclohexilpropilo . Los ejemplos de "alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono" incluyen metoxicarbonilamino y terbutoxicarbonilamino . Dentro de esta especificación, los términos compuestos se utilizan para designar grupos que comprenden más de una funcionalidad tal como arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Tales términos deben ser interpretados y deben entenderse por las personas expertas en la técnica. Por ejemplo arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono comprende alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por arilo y tal grupo incluye bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3 -fenilpropilo . Una sal farmacéuticamente adecuada de un - - compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la invención-"la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido acético, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención la cual es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica la cual proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina , piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) . Una éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se hidroliza en el cuerpo humano o de animal para producir el ácido o alcohol original. Los esteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ásteres de alcoximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilO, "ésteres' de-a canoiloximetilo de r~~~a 6 átomos de carbono, por ejemplo ésteres de pivaloiloximetilo o ftalidilo, ésteres de cic'loalcoxi (de 3 a 8 átomos de carbono) carboniloxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2 -onilmetilo, por ejemplo 5-metil-l , 3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de -aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como un resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster proporcionan el grupo hidroxi original. Los ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2 , 2 -dimetilpropioniloximetoxi . Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para proporcionar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N- (N, W-dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoilo (para proporcionar carbamatos) , N,N- - - dialquilaminoacetilo y carbaoxiacetilo . Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno en el anillo por medio de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo. Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una ¿V-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N,N-di (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) amida tal como N-metilamida , N-etilamida, N-propilamida, N, 2V-dimetilamida, 2V-etil -N-metil amida o N,N-dietilamida . Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) , y debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales isómeros ópticos, diastereoisoméricos y geométricos que poseen actividad inhibidora de HDAC. La invención se relaciona con cualquiera y la totalidad de las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de HDAC. Los valores adicionales del anillo A, R1, R2, R3, R4, m, n y p son los siguientes. Tales valores se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en lo anterior o en lo siguiente.
El anillo A es piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piradazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopir'idinilo, purinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo o furanilo; en donde, si el anillo A contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de K. El anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-2 - ilo , quinolin-8-ilo, piridimin-6-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin- -ilo, morfolin-4 -ilo, piperidin-4 -ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4 -ilo, piridazin-5-ilo, pirazin-6-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, tieno [3 , 2d] piridiminilo, tieno [3 , 2b] pirimidinilo, tieno [3 , 2b] piridinilo, purin-6-ilo o triazin-6-ilo; en donde si el anillo A contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de K. El anillo A es un piridilo, quinolilo, pirimidilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piradiazinilo, pirazinilo, tiazilo o furanilo. El anillo A es un piridin-4-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-2-ilo, quinolin-8-ilo, piradizin-2-ilo, furan-3-ilo, morfolinilo, tiazol-2-ilo, pirimidin-6-ilo, piperidin-4-ilo o piperazin-4 -ilo .
El anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3 -ilo, quinolin-8-ilo, piperidin--4-ilo o piperazin-4 - lc^ R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, amino,' alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquil mino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico , (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo (B-E-); en donde R1, que incluye el grupo (B-E-), puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de ; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; W es hidroxi, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino o un grupo (B'-E'-),- en donde W, que incluye el grupo (B'-E'-) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-amino o alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono; G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, - - arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en dónde" G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de' Q; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o un grupo (?' '-?' '-) en donde Q, que incluye al grupo (B^-E1 1-) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Z; B, B' y B" se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a € átomos de carbono; en donde B, B1 y B' ' opcionalmente pueden estar sustituidos en el carbono por uno o más de D; y en donde el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; — " ¦ —-¦¦ — E, E' y E' 1 se seleccionan independientemente de -N (Ra) - , -O-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Rb) -, n- (Ra)C(0)0-, -OC (O) N (Ra) - , -C (O) N (Ra) - , -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de F y r es 0 a 2 ; D y F se seleccionan independientemente de halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)2-amino. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, iV-metilamino, iV-etilamino, W-propilamino , iV-butilamino, fenilo, naftiletilo, piperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, 2- (tiometil) -pirimidin- -ilo, tetrahidrofuran-2 -ilmetilo, tetrahidropiran-2 -ilmetilo, 1, 2 , 5-tiadiazol-3-iletilo, piperidin- 1-ilmetilo, piridin-2- ilmetilo o un grupo (B-E-) ; en donde R1, que incluye el grupo (B-E-), puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de W; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; W es hidroxi, metilo, etilo, etoxi, N,N- (dietil) amino, N, N- (dibutil ) araino o un grupo (B'-E1-); en donde— W, que incluye—el grupo (B ' -E ' - ¡ puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano hidroxi, metoxi, N, N-(dimetil ) amino o metilcarbonilamino ; G, J y K se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, pentilo, 2 -metilbutilo, butilo, acetilo, bencilo, 3- (pirrol-l-il) propilo o pirrolidin-2-ona- (5S) -metilo; en donde G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de Q; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o metilo; Q es ciano, hidroxi, metoxi, etoxi, metilcarboniloxi , metoxicarbonilo, terbutoxicarbonilamino, fenilo o un grupo (?''-E1'-) en donde Q, que incluye al grupo (B1 '-?' '-) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Z; B, B1 y B" se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolinilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo , 2 -pirrolidin-1- iletilo, 3-morfolinopropilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propilo, 2-piperidin-l-iletilo, 3-piperidin-1- ilpropilo, piridin-3 - ilmetilo o imidazol-1- - - ilpropilo; en donde B, B ' y B 1 ' opcionalmente pueden estar -sustituidos en el—carbono- por uno o más de D; y en^donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E' y E ' 1 se seleccionan independientemente de -N (Ra) - , -O-, -C(0)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(0)0; en donde Ra es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido por uno o más de F; D y F se seleccionan independientemente de fluoro, metoxi o etoxi . R1 es un fluoro, cloro, amino, metilo, metoxi, 3-morfolin-4 -ilpropilamino, (3 -morfolin-4-il) etilamino, acetilo, bencilo, metoxicarbonilmetilo, 2-pirrolidin-l- iletoxi, 3 -morfolinpropoxi , N- (2-fluorofenil) propanamida, 4- (dietilamino) fenilcarbonilmetilo, 3- (4-metilpiperazin-l- il) propilamino, 2 -piperidin-l-iletilamino, 2-[N,N- (dietil) amino] etilamino, piridin-3-ilmetilarnino, 3 -piperidin-1 -ilpropilamino, imidazol-1 -ilpropilamino, 3 -metoxipropilamino, 3 -morfolinpropilamino, piperazin-1- ilo, N-etilamino, 4-metilpiperazin-l-ilo, 1- (3- fenoxi) ropilo, 1- (3-cianofenil)metilo, 1- (4- cianofenil ) metilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 1- (3- benciloxi) ropilo, 3 -metoxibencilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo, 2- (metilcarboniloxi) etilo, 3 - (pirrol-1- il) propilo, 1- [3- (2-metoxietoxi) ] propilo, 2- (4-acetamidofenioxi) etilo, 2- {t-butoxicarboniiamino) etilo, . 2- (L-butoxicarbonilamino) ropilo, 2- [ (2 -metoxifenil ) oxi] etilo, (1,2,3, 4 - tetrahidroquinolin-'l-il) acetilo, 2 - [N- (2 -fluorofenil ) ilacetamida] etilo, metoxicarbonilmetilo, 2-(etoxi ) etilo, -metilpent -3 -enilo, tetrahidropiran-2 -ilmetilo, 1- (2S) -2 -metilbutilo, 4- (benciloxi) butilo, 2- [4- (nitro) fenoxi) ] etilo, 2 - [N, N- (dibutil) amino] etilamino , 3- [ (iV-metil-W-fenil) amino] -propilamino, ?G-3 - [2 - (dimetilamino) etoxi] propilamino, 2- [4- (acetamido) fenoxi] etilo, 2- [4- (hidroxifenoxi) ] etilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol -3 -iletilo, piperidin-l-ilmetil , 2- [4- (cloro) -fenoxi] etilo, pirrolidin-2 -ona- (5S) -metilo, fenilaminocarboniloximetilo, ciclohexilaminocarboniloximetilo, 2- (tiometil) -pirimidin-4 -ilo o piridin-2-ilmetilo. R1 es halo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, -V, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2carbamoilo . R1 es halo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
R1 es halo, amino, metilo o metoxi . El radical m es 0 , 1, 2, 3, ó 4; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes. El radical m es 0¡ 1 ó 2 ; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes. El radical m es o ó 1. El radical m es 0. El radical m es 1. R2 es halo. R2 es fluoro o cloro. R2 es fluoro. El radical n es 0, 1 ó 2, en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes. El radical n es 0 ó 1. El radical n es 0. El radical n es 1. R3 es amino o hidroxi . R3 es amino. R3 es hidroxi . R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo . R4 es halo, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi . R4 es halo.
El radical p es O, 1 ó 2, en donde los valores de R4 pueden—ser iguales o diferentes . El radical p es 0 ó 1. El radical p es 0.' El radical p es 1. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se describe en lo anterior) en donde: El anillo A es piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piradazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo o furanilo; en donde, si el anillo A contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de K. R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, iV-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo (B-E-) en donde R1, que incluye el grupo (B-E-) , puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de W; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción - ?-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; " - W es hidroxi, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2aniino o un grupo (B'-E1-); en donde W, que incluye el grupo (B'-E'-) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-amino o alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono; G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de Q; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o un grupo (?' '-?' '-) en donde Q, que incluye al grupo (R 1 1 -R 1 ' - ) puede -estar - sustituido' -opcionalmente en el carbono por uno o más de Z; B, B' y B ' ' se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde B, B' y B ' 1 opcionalmente pueden estar sustituidos en el carbono por uno o más de D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E1 y E1 ' se seleccionan independientemente de -N(Ra)-( -O-, -C(0)0-, -0C(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Ra) N- (Ra) C (O) O- , -0C (O) N (Ra) - , -C(0)N(Ra)-, -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02-; en donde R y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de F y r es 0 a 2 ; D y F se seleccionan independientemente de halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N, N- ( alquil de 1 a 6 - - átomos de carbono) 2-amino; m es 0, 1 , 2 , 3 ó 4 ;"en donde los valoreé d R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es fluoro o cloro; n es 0, 1 ó 2; en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es amino o hidroxi ; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, carboxi o carbamoilo; p es 0 , 1 ó 2 , en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se muestra en lo anterior) en donde: El anillo A es piridin-4 -ilo, piridin-3-ilo, piridin-2 -ilo, quinolin-8-ilo, pirimidin-6-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, piridazin-5-ilo, pirazin-6-ilo, tiazol-2-ilo, tieno-2-ilo, tieno [3.2d] pirimidinilo, tieno [3 , 2b] pirimidinilo, tieno [3 , 2b] piridinilo, purin-6-ilo o triazin-6-ilo; en donde si el anillo A contiene una porción -NH-, ese - nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona""de- ?; " R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino, N-butilamino, fenilo, naftiletilo, piperazin-l-ilo, piperidin- 1-ilo, piperidin-4-ilo, 2- (tiometil) -pirimidin-4-ilo, tetrahidrofuran-2 -ilmetilo, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3-iletilo, piperidin-l-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo o un grupo (B-E-) ; en donde R1, que incluye al grupo (B-E-), puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de W; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; es hidroxi, metilo, etilo, etoxi, N, N- (dietil ) -amino, N, N- (dibutil) amino o un grupo (B'-E'-)(- en donde W, que incluye el grupo (B'-E'-), puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, metoxi, N,N- (dimetil ) amino o metilcarbonilamino; G, J y K se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, pentilo, 2-metilbutilo, butilo, acetilo, bencilo, 3- (pirrol-l-ilo) -propilo o pirrolidin-2 -ona- (5S) -metilo; en donde G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en él carbono por uno o más Q; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o metilo; Q es ciano, hidroxi , metoxi, etoxi, metilcarboniloxi , metilcarbonilo, terbutoxicarbonilamino, fenilo o un grupo (B"-E" -) en donde Q, que incluye al grupo (B"-E"-), puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Z; B, B1 y B" se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 1 , 2, 3 , 4-tetrahidroquinolinilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3 -morfolinopropilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilo, 2-piperidin-l-iletilo, 3-piperidin-l-ilpropilo, piridin-3-ilmetilo o imidazol-1-ilpropilo; en donde B, B' y B" pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E' y E" se seleccionan independientemente de -N (Ra) - , -O-, -C(0)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(0)0- ; en donde Ra es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido por uno o más de F; D y F se seleccionan independientemente de fluoro, metoxi o etcxi ; - - m es 0, 1 ó 2 ; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; 2 es fluoro; n es 0 ó 1; R3 es amino; R4 es halo; p es 0, 1 ó 2, en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o amida del mismo. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento el cual (en donde el anillo A, R1, R2, R3, R4, m, n y p son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la fórmula (I)) comprende: (a) La reacción de un compuesto de fórmula (II) (R2)n en donde X es un grupo reactivo, con un compuesto de la fórmula (III) (R1), (III) en donde L1 y L2 son ligandos; (b) La reacción de un compuesto de la fórmula (IV) :R2)n en donde L1 y L2 son ligandos, con un compuesto de la fórmula (V) - ÍR1), en donde X es un grupo reactivo; o (c) La reacción en presencia de cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazinil-2 -il) -4 -metilmorfolinio, de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) y posteriormente, si es necesario: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) ; y/o ii) retirar cualquier grupo protector. Una base adecuada para los procedimientos (a) , (b) o (c) es, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como," por -ejemplo, piridina,- 2 , 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio o un alcóxido de metal tal como etóxido de sodio. Un grupo reactivo adecuado X es, por ejemplo, un grupo halo, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metansulfoniloxi , trifluorometansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . Las reacciones se llevan a cabo convenientemente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano, 1 , 2 -dimetoxietano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno o un solvente aprótico dipolar tal como ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida , N-metilpirrolidin-2 -ona o sulfóxido de dimetilo. Las reacciones convenientemente se llevan a cabo a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 40 a 80°C. Un solvente adecuado para los ligandos L1 y L2 los cuales están presentes en el átomo de boro incluyen, por ejemplo, un ligando hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo un ligando hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. De manera alternativa, los ligandos L1 y L2 se pueden unir de manera que, junto con el átomo de boro al cual están unidos, formen un anillo. Por ejemplo, L1 y L2 juntos pueden definir un grupo oxi -alquilen-oxi de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo un grupo oxietilenoxi u oxitrimetilenoxi de manera que, junto con el átomo de boro al cual están unidos, formen un grupo de éster de ácido borónico cíclico. Un catalizador adecuado para el procedimiento (a) o (b) incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como catalizador de paladio(O), paladio(II), níquel (0) o níquel (II), por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) , cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) , tetrakis (trifenilfosfina) -níquel (0), cloruro de níquel (II) , bromuro de níquel (II) o cloruro de bis (trifenilfosfina) níquel (II) . Además, se puede agregar convenientemente un iniciador por radicales libres, por ejemplo un compuesto azo tal como azo (bisisobutironitrilo) . Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir por reacciones estándar de sustitución aromática o se pueden generar por modificaciones convencionales de grupos funcionales ya sea antes o inmediatamente después del procedimiento mencionado antes, y como tal se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel-Crafts ; la introducción de un grupo alquilo utilizando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel-Crafts; y la introducción de un grupo halo. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo aniño, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo . También se apreciará que algunas de las reacciones mencionadas en la presente pueden ser necesarias/deseables para proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en donde la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados para protección son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración véase T. . Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Por lo tanto, si los reactivos incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger al grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o terbutoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores— anteriores necesariamente varían- con la elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede separar, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, se puede separar un grupo acilo tal como un grupo terbutoxicarbonilo, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede separar un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono o, por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual se puede separar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo o aroilo, por ejemplo benzoilo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección de los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la selección del grupo protector. De esta manera-, por ejemplo, se puede separar un grupo acilo tal como alcanoilo o un grupo aroilo, por ejemplo mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede separar un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante , por ejemplo un grupo metilo o etilo el cual se puede separar, por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o por ejemplo un grupo terbutilo el cual se puede separar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo bencilo el cual se puede separar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos protectores se pueden separar en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el arte químico.
Ensayos Biológicos Se pueden utilizar los siguientes ensayos para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de HDAC, como inhibidores —±n vitro de histonas desacetilasas acumuladas para extractos nucleares preparados a partir de la línea de células de cáncer cervical humano HeLa, como inhibidores in vitro de HDAC1 humano recombinante producido en células de insecto Hi5 y en inductores in vitro de la acetilación de histona H3 en células completas. (a) Ensayo enzimático in vitro de las histonas desacetilasas acumuladas Los inhibidores de HDAC se someten a cribado contra histonas desacetilasas acumuladas a partir de extractos nucleares, de la línea de cáncer cervical humano HeLa. Los ensayos de desacetilasa se llevan a cabo en 40 µ? de reacción. 2.5 µ? de extracto nuclear diluido en 15 µ? de amortiguador de reacción (Tris HCl 25 mM (pH 8) , NaCl 137 mM, KC1 2.7 mM, y MgCl2 1 mM) se mezcla ya sea con 5 µ? de amortiguador solo o con 5 µ? de amortiguador que contiene compuesto, durante 30 minutos, a temperatura ambiente. Después se agrega a la reacción 25 µ? de sustrato fluor-de-lys (Biomol) diluido en 20 µ? de amortiguador y se incuba durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene por adición de un volumen igual (40 µ?) del revelador fluor-de-lys (Biomol) que contiene tricostatina A a 2 µ?. Se permite que -la reacción se desarrolle durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se mide la fluorescencia en un equipo 'de determinación de longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 465 nm. Se determinaron los valores CI50 para los inhibidores de enzima HDAC al realizar curvas de dosis versus respuesta con compuestos individuales y al determinar la concentración de inhibidor que produce una disminución de 50 por ciento en la señal máxima (sin control inhibidor) . (b) Ensayo enzimático in vitro de HDAC1 recombinante Los inhibidores de HDAC se cribaron contra HDAC1 recombinante humana producida en células de insecto Hi5. La enzima se clona con una etiqueta FLAG en la parte C terminal del gen y se purifica por afinidad utilizando agarosa contra FLAG M2 de SIGMA (A2220) . Los ensayos de desacetilasa se llevan a cabo en 50 µ? de reacción. Se mezclan 75 ng de enzima diluida en 15 µ? de amortiguador de reacción (Tris HCl 25 nM (pH 8) , NaCl 137 mM, KC1 2.7 mM, y MgCl2 1 mM) ya sea con 5 µ? de amortiguador solo o con 101 de amortiguador que contiene compuesto, durante 30 minutos, a temperatura ambiente. Después se agregan a la reacción 50 µ? de sustrato flúor- de-lys (Biomol) diluido en 25 µ? de amortiguador y se - —. incuba durante una hora a temperatura ambiente". La reacción se detiene por adición de un volumen igual (50 µ?) del revelador fluor-de-lys (Biomol) que contiene tricostatina A 5 a 2 µ?. Se permite que la reacción se desarrolle durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se mide la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 465 nm. Se determinaron los valores CI50 para los inhibidores de enzima 0 HDAC al realizar curvas de dosis versus respuesta con compuestos individuales y al determinar la concentración de inhibidor que produce una disminución de 50 por ciento en la señal máxima (sin control inhibidor) . 15 (c) Ensayo enzimático in vitro de la actividad de histona desacetilasa en células completas Se determinó la actividad de acetilación de histona H3 en células completas utilizando inmunohistoquímica y análisis que utiliza la exploración de 20 arreglos (arrayscan) Cellomics. Se sembraron células A549 en placas de 96 pozos a una concentración de 1 x 104 células/pozo y se permitió que se adhirieran durante la noche. Después se tratan con inhibidores durante 24 horas y posteriormente se fijan en formaldehído 1.8% en solución 25 salina amortiguada con Tris (TBS) durante una hora. Las células se permeabilizaron con metanol enfriado con hielo durante 5 minutos, se enjuagan con TBS y después se bloquean en TBS con leche seca baja en grasas 3%, durante 90 minutos. Posteriormente las células se incuban con anticuerpos policlonales específicos para la histona H3 acetilada (Upstate #06-599) diluida 1 en 500 en TBS con leche 3% durante una hora. Las células se enjuagan tres veces en TBS y después se incuban con anticuerpos secundarios conjugados a fluoresceína (Molecular Probes #A11008) y Hoechst 333542 (1 g/ml) (Molecular Probes #H3570) en TBS albúmina sérica bovina 1% (Sigma #B6917) durante una hora. Se separa el anticuerpo no unido por tres enjuagados con TBS y posteriormente se agrega el enjuagado final de 100 µ? de TBS a las células y las placas se sellan y analizan utilizando la exploración de arreglo Cellomics. Se determinaron los valores de CI50 para inhibidores de HDAC al realizar las curvas dosis versus respuesta con compuestos individuales y después determinar la concentración de inhibidor que produce 50 por ciento de la señal máxima (compuesto de referencia control tricostatina A (Sigma) ) . Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural como se esperaba, en general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula I se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a) y (b) : * Prueba (a) : CI50 en el intervalo, por ejemplo de <50.0 µ ; Prueba (b) : CIS0 en el intervalo, por ejemplo de <2.5 µ?; Prueba (c) : CI50 en el intervalo, por ejemplo de <9.0 µ?; De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define en lo anterior, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una forma estéril de una solución, suspensión o emulsión, para administración tópica o como un ungüento o crema o bien para administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes convencionales. El compuesto de fórmula (I) normalmente se administrará a un animal horneotérmico a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una dosis unitaria a partir de tal, como una tableta o cápsula, habitualmente contendrá, por e emplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente se utiliza una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. No obstante, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad que es tratada. En consecuencia, la dosificación óptima se puede determinar por el médico practicante quien trate a cualquier paciente en particular. Hemos encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular) , propiedad la cual se considera que surge de sus propiedades inhibidoras de HDAC. También creemos que los compuestos de la presente invención pueden estar involucrados en la inhibición de angiogénesis, activación de apoptosis y diferenciación. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles- -en—el—tratamiento de enfermedades- o condiciones ~ médicas mediadas solas o en parte por enzimas HDAC, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de HDAC en un animal homeotérmico en necesidad de tal tratamiento. De esta manera, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células malignas (cancerosas) , caracterizado por inhibición de las enzimas HDAC, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto antiproliferativo mediado solo o en parte por la inhibición de las HDAC. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. De esta manera, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior, para uso como un medicamento. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida del - —mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de HDAC en un animal 5 homeotérmico tal como el hombre. De acuerdo con un característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de HDAC en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal 0 tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéu icamente aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior. De acuerdo con un aspecto de la invención, se 5 proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de ciclo celular (contra 0 la proliferación celular) en un animal homeotérmico, tal como el hombre. De acuerdo con un característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor de ciclo celular (contra la 25 proliferación celular) en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una -cantidad eficaz de un— compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior. De acuerdo con un característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior. De acuerdo con un característica adicional de la invención, existe un compuesto 74a de la fórmula (I) o una sal aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer. De acuerdo con un característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida del mismo hidrolizable in vivo, como se define en lo anterior, para uso en el tratamiento de cáncer . En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéu icamente—aceptable o un éster hidrollzable in vivo o una amida del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para uso en cáncer pulmonar, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma y leucemia. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma o leucemia en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo o una amida del mismo, como se define en lo anterior. Los cánceres que son susceptibles de tratamiento con la presente invención incluye cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático y cervical, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de kaposis, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón [que incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC) ] , cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro, cáncer renal, linfoma y leucemia.
Se proporciona de manera adicional un compuesto de la—fórmula ( I ) o una—sal farmacéuticamente—aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define en lo anterior, para uso en un método para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades alérgicas-atópicas . En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define en lo anterior, para uso en un método para tratar inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa y gastritis) , inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) , esclerosis múltiple, aterosclerosis, espondiloartropatías (espondilitos anquilosante, artritis psoriática, artritis relacionada con colitis ulcerativa) , neuropatías relacionadas con SIDA, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, pleuritis, síndrome de malestar respiratorio adulto, septicemia y hepatitis aguda y crónica (viral, bacteriana o tóxica) . Se proporciona además un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define en lo -anterior ,- para uso -como-un—medicamento 'e -el—tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades alérgicas/atópicas en un animal homeotérmico tal como el hombre. En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define en lo anterior, para uso como un medicamento en el tratamiento de inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad de intestino colitis ulcerativa y gastritis) , inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) , esclerosis múltiple, aterosclerosis , espondiloartropatías (espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis relacionada con colitis ulcerativa) , neuropatías relacionadas con SIDA, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, pleuritis, síndrome de malestar respiratorio adulto, septicemia y hepatitis aguda y crónica (viral, bacteriana o tóxica) . Se proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define en lo anterior, en la elaboración de un medicamento para— so en el tratamiento de enfermedades inflamatorias , enfermedades autoinmunes y enfermedades alérgicas/atópicas en un animal homeotérmico tal como el hombre. Como se establece en lo anterior, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará en base en él huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que es tratada. Se considera una dosis unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 1 a 100 mg/kg, preferiblemente de 1 a 50 mg/kg. La actividad inhibidora de HDAC definida como en lo anterior, se puede aplicar como un tratamiento único o puede involucrar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede obtener por medio de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de oncología médica, es una práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, uno o varios de los otros componentes de tal tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido en lo anterior pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia.
La quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) otros agentes inhibidores del ciclo celular que trabajen por mecanismos iguales o diferentes a los definidos en lo anterior, por ejemplo inhibidores de ciclina dependiente de cinasa (CDK) en particular inhibidores de CDK2 : (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano) , antiprogestógenos , antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida , acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goselerina, luprolide) , inhibidores de testosterona 5a-dihidroreductasa (por ejemplo finasteride) , agentes contra la invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor de activador de plasminogeno y urocinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento epitelial, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos y tales inhibidores incluyen anticuerpos para el factor de crecimiento, anticuerpos receptores de factor de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa) ,-(iii) medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como metabolitos (por ejemplo antifolatos tales como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y de adenosina, arabinósido de citosina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina , daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino) ; agentes alquilantes (por ejemplo mostaza nitrogenada, melfalano, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, isofosfamida, nitrosoureas , tiotepa) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina y taxoides como taxol, taxótero) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano) ; (iv) agentes antiangiogénicos que trabajan por mecanismos diferentes a los definidos en lo anterior (por ejemplo receptores de tirosinas cinasas como Tie-2, inhibidores de la función de integrina ?ß3, angiostatina, razoxina y talidomida) y que incluyen agentes de direccionamiento vascular; y (v) agentes de diferenciación (por ejemplo ácido retinoico y vitamina D) . " De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en lo anterior y una sustancia antitumoral adicional como se define en lo anterior para el tratamiento conjunto del cáncer. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres o amidas hidrolizables in vivo de los mismos también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad de ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en búsqueda de agentes terapéuticos nuevos. Para beneficio del lector, cuando una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) , o el uso de un compuesto de fórmula (I) , como un medicamento, o el uso de un compuesto de fórmula (I) en un método de tratamiento o el uso de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento o el uso de un compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de cáncer, se describe en la presente, debe entenderse que en el mismo, la definición del compuesto de fórmula (I) incluye los compuestos: N- (2 -amino-6-hidroxifenil) -4-· (1 · metilhomopiperazin-4 -il) benzamida ; N- (2-amino-6-metil'fenil) -4- (1-metilhomopiperazin-4-il) benzamida; N- (2 -aminofenil) -4- (1-terbutoxicarbonil-homopiperazin-4-il) benzamida; y N- (2-aminofenil) -4- (1-metilhomopiperazin-4-il) benzamida . La invención ahora se ilustrará en los siguientes ejemplos en los cuales, de manera general: (i) las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón, a menos que se establezca de otra manera; (ii) las evaporaciones se llevan a cabo por evaporación giratoria al vacío y procedimientos de tratamiento que se llevan a cabo después de la separación de los sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantánea) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizan en sílice Merck Kieselgel (Art . 9385) o Merck Lichoprep RP-18 (Art . 9303), sílice en fase inversa obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania o la cromatografía líquida de alta presión (CLAR) se realiza en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna en fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; —{-i-v-)—los- rendimientos , cuando -están—presentes , no son necesariamente el máximo asequible ; (v) en general, las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirman por resonancia magnética nuclear (RM ) y/o técnicas de espectro de masas ; los datos de espectro de masas de bombardeo atómico rápido (BAR) se obtienen utilizando un espectrómetro Platform y, cuando es apropiado, se recolectan datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de desplazamiento químico RMN se miden en la escala delta [los espectros de resonancia magnética del protón se determinan utilizando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 con una resistencia de campo de 400 MHz, un espectrómetro Varían Gemini 2000 que opera a una resistencia de campo de 300 MHz o un espectrómetro Bruker AM300 que opera con una resistencia de campo de 300 MHz] ; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singulete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, amplio; (vi) los intermediarios normalmente no son caracterizados completamente y la pureza se determina por cromatografía en capa delgada, CLAR, análisis infrarrojo (IR) ylo RMN; (vii) los puntos de fusión están sin corrección y se determinan utilizando un aparato de punto de fusión automático Metler SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula (I) se determinan después de cristalización a partir de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol , acetona, éter o hexano, solo o mezclado; (viii) se han utilizado las siguientes abreviaturas : DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo THF tetrahidrofurano .
Ejemplo 1 N- (2 -aminofenil) -4-piridin-4-ilbenzamida Se agitan a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4-piridin-4-ilbenzamida (Método 1; 100 mg, 0.26 mmoles) , 2 mi de 1,4-dioxano y una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 2 mi de dioxano. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con isohexano y dietiléter y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título como su clorhidrato (43 mg, 46%) ; espectro de RMN: (DMSO-d6) 7.31 (m, 2H) , 7.39 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 8.17 (d, 2H) ; 8.30 (d, 2H) , 8.40 (d, 2H) , 8.96 (d, 2H) , 10.62 (s, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 290.
Ejemplo 2 -Utilizando un procedimiento—análogo al descrito" en el ejemplo 1, se hace reaccionar el material inicial N-(2-terbutoxicarbonilaminofenil) -benzamida para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 1. A menos que se indique de otra manera, cada compuesto se obtiene como su sal clorhidrato.
Nota R Datos analíticos SM quinolin- Espectro RMN: (DMS0-ds) 7.37 Meth 2 8-ilo (t, 1H) , 7.49, (t, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.78 (m, 5H) , 7.93 (d, H) , 8.18 (d, 1H) , 8.31 (d, 2H) , 8.72 (d, 1H) , 9.04 (dd, 1H) , 10.75 (s, 1H) ; Espectro de masas: M+H+ 340 piridin- Espectro RMN: (D SO-d6) 7.32 Meth 3 3-ilo (m, 2H) , ~7.43 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.95 (dd, 1H) , 8.03 (d, 2H) , 8.27 (d, 2H) , 8.72 (d, 1H) , 8.83 (d, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 10.60 (s, 1H) , Espectro de masas: M+H* 290. piridin- Espectro RMN: (DMSO-d6) : 6.63 Meth 4 2-ilo sal (t, 1H) , 6.80 (d, 1H) 6.98 del ácido (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) 7.44 fórmico (t, 1H) , 7.95 (t, 1H) 8.13 (m, 3H) , 8.22 (d, 2H) 8.72 (d, 1H) , 9.74 (s, 1H) : Espectro de masas: M+H* 290 Nota R1 Datos analíticos SM 4 6- (metoxi) - Espectro de RMN: (DMSO-d6) Meth 5 1 , 2 "pirazin-3 -~ 4.09 (s, 3H) , 7.32 (m, ilo 4H) , 7.49 (m, 1H) , 8.24 (m, 5H) , 10.46 (s, 1H) ; Espectro de masas: M+H+ 321. 5 furan-3 -ilo Espectro de RMN: (DMSO- Meth 6 d6) : 7.09 (s, 1H) , 7.25 (m, 3H) , 7.58 (d, 1H) , 7.83 (d, 3H) , 8.06 (d, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) ; Espectro de masas: M+H+ 279. 6 2- Espectro de RMN: (DMSO- Meth 7 metilpiridin- ds) : 2.82 (s, 3H) , 7.21 4-ilo (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 8.29 (d, 2H) , 8.31 (m, 3H) , 8.41 (s, 1H) , 8.89 (d, 1H) , 10.51 (s, 1H) ; Espectro de masas: M+H+ 304. 7 2- Espectro de RMN: (DMSO- Meth 8 fluoropiridin- d6) : 7.26-7.33 (m, 3H) , 4-ilo 7.49 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 8.08 (d, 2H) , 8.23. (d, 2H) , 8.37 (d, 1H) , 10.50 (s, 1H) Espectro de masas: M+H+ 308.
Nota Datos analíticos SM tiazol-2- Espectro de RMN: (D SO-d6) Meth 9 ilo 7.39 t, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 7.56 d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.92 d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.13 d, 2H) , 8.27 (d, 2H) , 10.77 (s, 1H) ; Espectro de masas M+H+ 296. 2 -amino- Espectro de RMN: (DMS0-ds) Meth 10 pirimidin- 32 2H) , 7.41 (m, 1H) , 6-ilo 57 2H) , 8.30 (m, 4H) , 51 1H) , 10.64 (s, 1H) Espectro de masas: M+H+ 306 10 pirimidin- Espectro de RMN: (DMS0-d6) : Meth 11 6-ilo 7.33 m, 3H) , 7.52 (m, 1H) , 8.25 m, 3H) , 8.40 (d, 2H) , 8.95 d, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 10.52 (s, 1H) ; Espectro de masas M+H+ 291. 11 2 -cloro- Espectro de RMN: (DMS0-d6) : Meth 12 pirimidin- 7.39 m, 2H) , 7.46 (dd, 1H) , 6-ilo 7.58 dd, 1H) , 8.30 (m, 3H) , 8.39 d, 2H) , 8.93 (d, 1H) , 10.72 (s, 1H) , Espectro de masas M+H+ 325.
Ejemplo 3 N- (2 -aminofenil) -4-morfolinobenzamida Una solución de 1- (N-terbutoxicarbonilamino) -2-aminobenceno (Método 17; 104 mg, 0.5 mmoles) en 1.6 mi de DMF se agrega a ácido 4 -morfolinobenzoico (149 mg, 0.5 mmoles) seguido por cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazinil-2-il) -4 -metilmorfolinio (método 18, 138 mg, 0.5 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se separa al vacío y el residuo resultante se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, después se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio y posteriormente se filtra. Los extractos orgánicos se concentran a la mitad y se agrega una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 1 mi de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 64 horas adicionales y el precipitado resultante se recolecta por filtración. Este sólido se purifica por CLAR activada por masa preparativa con un gradiente cada vez mayor de acetonitrilo en agua (el cual contiene una solución 5% (v/v) de una solución 1% (v/v) de ácido fórmico en metanol) para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 12%) ; Espectro RM : (DMSO-d6) : 3.25 (m, 4H) , 3.76 (m, 4H) , 4.83 (s, 2H) , 6.60 (m, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 6.96 (m, 1H) , 7.01 (d, 2H) , 7.16 (dd, 1H) , 7.90 (d, 2H) , 9.31 (s amplio, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 298.
Ejemplo 4 N- (2 -aminofenil) -4- (1-metilpiperidin-4-il) benzamida Se agita N- (2 -aminofenil ) -4-piperidin-4-ilbenzamida (ejemplo 5, 48 mg, 0.16 mmoles) y se disuelve en 2 mi de DMF anhidra a temperatura ambiente. Se agrega carbonato de potasio (23 mg, 0.16 mmoles) seguido por yodometano (0.01 mi, 0.16 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con 20 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan una vez con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y el solvente se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (16 mg, 32%); Espectro RMN: (DMSO-d6) : 1.70 (m, 4H) , 1.96 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.85 (m, 2H) , 3.03 (m, 1H) , 4.84 (amplio, 2H) , 6.57 (m, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.36 (d, 2H) , 7.99 (d, 2H) , 9.54 (n amplio, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 310.
Ejemplo 5 N- (2 -aminofenil) -4-piperidin-4-ilbenzamida Se agrega una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (5 mi, 20 mmoles) a una solución agitada de N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (1-terbutoxicarbonil-piperidin^r-"il) benzamidá (método" 15 , 693 mg, 1.40 mmoles) en 5 mi de 1,4-dioxano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas.' El precipitado resultante se filtra y se lava con dietiléter. El sólido resultante se disuelve en agua y se vuelve básico hasta pH 12 con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título (338 mg, 82%) ; Espectro RM : (DMSO-ds) : 1.52 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) , 2.60 (m, 3H) , 3.02 (m, 2H) , 4.84 (amplio, 2H) , 6.58 (m, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.43 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 9.53 (amplio, 1H) espectro de masas: M+H+ 296.
Ej emplo 6 N- (2 -aminofenil) -4- (l-metilpiperazin-4-il)benzamida Se disuelve N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (l-metilpiperazin-4-il) benzamidá (método 16, 196 mg, 0.48 mmoles) en una solución 1M de cloruro de hidrógeno en dietiléter (7.2 mi, 7.2 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se lava con dietiléter. Al sólido se le agregan 5 mi de una solución de hidróxido de sodio acuoso 2M y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El - extracto-orgánico- "se sécaT sobré~sülfato de magnesio, se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (16 mg, 11%) ; espectro RM : (CDC13) 2.36 (s, 3H) , 2.57 (t, 4H) , 3.33 (t, 4H) , 3.88 (amplio, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 6.91 (d, 2H) , 7.06 (t, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.80 (m, 2H) ; espectro de masas: M+H+ 311.
Ejemplo 7 N- (2 -aminofenil) -4- [2- (3-morfolinoaminopropil) -pirimidin- 6-il] benzamida Se disuelve triclorhidrato de N- (2 -aminofenil) -4- [2- (3 -morfolinoaminopropil) -pirimidin-6-il] benzamida (método 19, 28 mg, 0.52 mmoles) en 2 mi de agua y se vuelve básico a pH 10 por la adición de 2 gotas de una solución acuosa de hidróxido de amonio 28%. El precipitado resultante se recolecta por filtración y se sea bajo vacío a 40°C durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (9 mg, 40%) ; RMN (DMSO-d6) : 1.75 (m, 2H) , 2.37 (m, 6H) , 3.41 (m amplio, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 4.92 (s, 2H) , 6.62 (t, 1H, 6.80 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 7.28 (t, 1H) , 8.11 (d, 2H) , 8.22 (d, 2H) , 8.39 (d, 1H) , 9.74 (s, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 433.
Ejemplo 8 N- (2 -aminofenil) -4- [2-(3 -morfolinoámi¾óméti )^pirimiiin-6-il] benzamida Se hace reaccionar triclorhidrato de N- (2-aminofenil) -4- [2- (3 -morfolinoaminoetil) -pirimidin-6-il] -benzamida (método 24, 22 mg, 0.042 mmoles) , de una manera análoga a la descrita para el ejemplo 7 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (12 mg, 68%) ; RM (DMS0-d6) : 2.45 (m, 4H) , 2.54 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 4.92 (s, 2H) , 6.62 (t, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 8.11 (d, 2H) , 8.23 (d, 2H) , 8.40 (d, 1H) , 9.74 (s, 1H) ; espectro de masas: M+H+ 419.
Ejemplo 9 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar el material inicial apropiado, N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil ) benzamida para proporcionar los compuestos que se describen en la tabla 2. A menos que se indique de otra manera, cada compuesto se obtiene como su sal clorhidrato.
Tabla 2 25 25 Ejemplo 10 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, el material inicial apropiado de N-(2-terbutoxicarbonilaminofenil) benzamida se hace reaccionar para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 3. A menos que se establezca de otra manera, se obtiene como su sal clorhidrato.
Tabla 3 1 3 -piridilo Espectro RM : (DMS0-d6) : 7.40 Meth (m, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.63 44 <d, 1H) , 7.91 (t, 1H) , 7.99 (t, 1H) , 8.18 (m, 2H) , 8.58 (d, 1H) , 8.89 (d, 1H) ( 9.10 (s, 1H) , 10.76 (s, 1H) ; Espectro de masas : M+H+ 308.
Ejemplo 11 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 7, el material inicial apropiado de la sal de clorhidrato de N- (2 -aminofenil) -benzamida se hace reaccionar para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 4. A menos que se establezca de otra manera, cada compuesto se obtiene como su base libre.
- - Tabla 4 Nota R1 Datos analíticos SM 1 Espectro de masa: Meth (DMSO-d6) 1.74 (m, 46 2H) , 2.42 (m amplio, 4H) , 3.34 (m, 4H) , 3.60 (m, 4H) , 4.91 (s, 2H) , 6.62 (t, 2H) , 6.81 (m, 3H) , 6.99 (t, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.79 (d, 2H) , 8.09 (m, 3H) , 9.72 (s, 1H) ; Espectro de masas : M+H+ 432. 2 Espectro de masa: Meth (DMSO-d6) 3.92 (s, 47 3H) , 5.00 (s amplio, 2H) , 6.63 (t, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 7.01 (m, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 8.20 (d, 2H) , 8.70 (s, 1H) , 8.98 (d, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 9.82 (s, 1H) ; Espectro de masas: M+H+ 345.
Ejemplo 12 N- (2-aminofenil) -4- [5- (piperidin-l-ilmetil) -l,3-tiazol-2-il] benzamida Se suspende N- (2 -terbutoxicarbonilfenil) -4 - [5-(piperidin-1 -ilmetil) -1 , 3 -tiazol-2 -il] benzamida (método 51, 271 mg, 0.54 mmoles) en 4 mi de 1,4-dioxano y se agrega una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 4 mi de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. El precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con dietiléter y se seca al aire para proporcionar el compuesto del título como su sal clorhidrato. El sólido crudo se purifica utilizando una columna Oasis MCX, eluyendo con metanol/diclorometano (0-100%) y después (amoníaco 2M en metanol) /metanol (0-20%) para proporcionar el compuesto del título como su base libre (119 mg, 56%); Espectro RMN: (DMSO-d6) 1.40 (m, 2H) , 1.50 (m, 4H) , 2.41 (m, 4H) , 3.74 (s, 2H) , 4.94 (s, 2H) , 6.61 (t, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.99 (t, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 8.06 (d, 2H) , 8.09 (d, 2H) , 9.78 (s, 1H) ; Espectro de masas: M+H+ 402.
Ejemplo 13 N- (2-aminofenil) -4- [2- ({3- [2- (dimetilamino) etoxi] propil} -amino) pirimidin-4-il] benzamida A una solución de dimetilaminoetoxipropilarnina - - (2.02 mg, 12.5 moles) en 125 µ? de , N-dimetilacetamida se agrega una solución de N- (2-aminofenil) -4- [2- (metilsulfonil ) pirimidin-4 -il] benzamida (método 62, 2.2 mg, 5 umoles) en 100 µ? de N, N-dimetilacetamid . La mezcla de reacción se calienta a 50 °C y se agita durante un período de 16 horas, antes de que se evapore a sequedad para proporcionar el compuesto del título; Espectro de masas: M+H+ 435.
Ejemplo 14 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 13, se hace reaccionar N- (2-aminofenil) -4- [2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il] benzamida (método 62) con la amina apropiada para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 5.
Tabla 5 - - Ejemplo 15 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 5, el material inicial, sal clorhidrato de N-(2 -aminofenil ) benzamida se hace reaccionar para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 6. A menos que se establezca de otra manera, cada compuesto se obtiene como su base libre.
- - Tabla 6 Ejemplo 16 N- (2-aminofenil) -4-piperazin-l-ilbenzamida A una solución de 4- (4-terbutoxicarbonilpiperazin-1-il) benzoico (1.0 g, 3.3 mraoles]—y l^(terbutoxicarb¾nilanrinó)^2-á ihobenceno (método 17, 0.68 g, 3.3 mmoles) en 10 mi de D F se agrega cloruro de 4 - (4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5- riazinil -2 -il) -4 -metilmorfolinio (1.1 g, 4.0 mmoles) (método 18) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa y el material acuoso se vuelve a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con 4:1-1:1 de isohexano/acetato de etilo) . El producto se disuelve en 2.5 mi de 1,4-dioxano y se trata con una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 2.5 mi de 1,4-dioxano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido resultante se recolecta por filtración, se trata con una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de magnesio para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (176 mg, 92%); Espectro RM : (DMS0-d6) 2.89 (t, 4H) , 3.25 (t, 4H) , 4.90 (s, 2H) , 6.66 (t, 1H) , 6.84 (d, 1H) , 7.01 (m, 3H) , 7.21 (d, 1H) , 7.92 (d, 2H) , 9.48 (s, 1H) ; Espectro de masas: M+H+ 297.
- - Ejemplo 17 (RS) -N- (2 -aminofenil) -4-piperidin-3-ilbenzamida A una solución de N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4-piridin-3-ilbenzamida (2.0 g, 5.1 mmoles) (método 3) en 20 mi de etanol se agregan 200 mg de Pt02 y la mezcla resultante se calienta a 80°C bajo una atmósfera de hidrógeno a 80 Bar durante 16 horas. Se permite que la mezcla se enfríe y se filtra y se evapora para proporcionar (RS) -N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil ) -4-piperidin-3 -ilbenzamida (1.9 g, 94%). A una solución de (RS) -N- (2-t-butoxicarbonilaminofenil) -4-piperidin-3-ilbenzamida (1.0 g, 2.5 mmoles) en 9.5 mi de 1,4-dioxano se agrega una solución de cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-dioxano, 9.5 mi, 38 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido que se forma se recolecta por filtración y se lava con dietiléter y se seca al vacío. Se trata con una solución 2M de hidróxido de sodio acuoso y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para proporcionar el producto como un sólido incoloro (0.73 g, 99%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1.71 (m, 4H) , 2.61 (m, 2H) , 2.75 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 6.64 (t, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.02 (t, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.96 (d, 2H) , 9.61 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ - - 296.
Ejemplo 18 Diclorhidrato de N- (2-aminofenil) -4- (1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4- il) benzamida Se agita 4- {4- [ ( {2- [ (terbutoxicarbonil ) -amino] fenil } amino) carbonil] fenil } -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo (método 71, 62 mg, 0.13 mmoles) y se disuelve en 0.4 mi de 1,4-dioxano y se agrega una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 0.4 mi de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con dietiléter y se seca al vacío a 60 °C para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (34 mg, 89%).: Espectro de RMN: (DMSO-dg) 2.70 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 3.76 (m, 2H) , 6.33 (m, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 7.33 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.61 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) ; 9.27 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 294. Ejemplo 19 N- (2-aminofenil) -4- (l-{3- [ (2 -fluorofenil) amino] -3-oxopropil) piperidin-4-il)benzamida Se agitan N- (2-aminofenil) -4-piperidin-4-ilbenzamida (ejemplo 5, 162 mg, 0.55 mmoles), carbonato de potasio (153 mg, 1.1 mmoles) y (2-fluorofenil) -3-bromopropionamida (149 mg, 0.61 mmoles) en 5 mi de DNF, a temperatura- ambiente durante aproximadamente 20 horas. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con 0-25% de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto como un sólido incoloro (76 mg, 30%) ; Espectro de RM : (CDC13) 1.92 (m, 4H) , 2.18 (m, 1H) , 2.57 (t, 2H) , 2.64 (m, 2H) , 2.72 (t, 2H) , 3.19 (d, 2H) , 3.62 (s, 2H) , 6.80 (m, 2H) , 7.05 (m, 4H) , 7.31 (d, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 8.44 (t, 1H) , 11.39 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+H+ 461. Ejemplo 20 4- (l-acetilpiperidin-4-il) -N- (2-aminofenil) benzamida Se agitan N- (2-aminofenil) -4-piperidin-4-ilbenzamida (ejemplo 5, 30 mg, 0.10 mmoles), y se disuelve en 2 mi de N, N-dimetilacetamida y se agrega anhídrido acético (0.011 mi, 0.11 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se divide entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (23 mg, 68%) ; Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1.48 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 2.59 (m, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 3.92 (d, l!I) , 4.53 (d, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 6.58 (m, 1H) , 6.76 (d, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.37 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 9.55 (s, 1H) : Espectro de Masas : M+H+ 338. Ejemplo 21 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 19, se hace reaccionar N- (2 -aminofenil) -4-piperidin-4-ilbenzamida (ejemplo 5) para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 7. Tabla 7 25 Ejemplo 22 N- (2-aminofenil) -4- [1- (4-bromobenzoil) piperidin-4-il] benzamida A una solución de ácido -bromobenzoico (1.0 g, 3.3 mmoles) en 5 mi de DMF se agrega hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio (99 mg, 0.19 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agrega N- (2-aminofenil) -4-piperidin-4-ilbenzamida (ejemplo 5, 50 mg, 0.17 mmoles) y la mezcla se agita durante 24 horas adicionales. La solución resultante se absorbe en una columna SCX-2, se lava con metanol ¦ (2 "volúmenes de" "columna) "y "se eluye con una solución 2M de amoníaco en metanol (2 volúmenes de columna) para proporcionar el producto. Este se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con 0.20% de metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (29 mg, 18%) ; Espectro de RMN: (DMSO-dg) 1.70 (m, 4H) , 2.60 (m, 1H) , 2.91 (m, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 4.89 (s, 2H) , 6.60 (t, 1H) , 6.78 (d, 1H) , 6.97 (t, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.43 (d, 4H) , 7.67 (d, 2H) , 7.93 (d, 2H) , 9.60 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 478.
Ejemplo 23 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 19, se hace reaccionar (RS) -N- (2-aminofenil) - 4-piperidin-3 -ilbenzamida para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 8.
Tabla 8 (racémico) Espectro de CAS no. Masas: M+H+ 461 13288- 06-7 J. Prakt . Chem. , 1881, 242 02N Espectro de Masas : M+H+ 366 (racémico) Espectro de Masas : M+H+ 386 (racémico) Espectro de Masas: M+H+ 458 (racémico) Espectro de Masas: M+H+ 485 0 14 (racémico) Espectro de Masas: M+H+ 368 15 (racémico) Espectro de Masas: M+H+ 394 Ejemplo 24 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 19, se hace reaccionar N- (2 -aminofenil) -4-piperazin- l-ilbenzamida (ejemplo 16) para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 9.
Tabla 9 Preparación de los Materiales Iniciales Los materiales iniciales para los ejemplos-anteriores están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales iniciales utilizados en las reacciones anteriores. Método 1 N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -4-piridin-4-ilbenzainida Se agita a 55°C bajo una atmósfera de argón durante 96 horas N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4 -bromobenzamida (método 14; 136 mg, 0.33 mmoles) , ácido piridin-4-borónico (48 mg, 0.39 mmoles), tetraguis (trifenilfosfina) paladio (5 mg, 0.005 mmoles), 2 mi de THF y una solución acuosa saturada de 2 mi de carbonato ácido de sodio. La mezcla enfriada se divide entre acetato de etilo y agua. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del título (103 mg, 80%) , el cual se utiliza sin purificación adicional; Espectro de Masas : M+H+ 390. Método 2 N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4-quinolin-8-ilbenzamida Se agita a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 20 horas N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4-bromobenzamida—(método—14 ; 200 mg,—0.5 mmoles) , ácido 8-quinolin borónico (104 mg, 0.6 mmoles), tetraguis (trifenilfosfina) paladio (8 mg, 0.007 mmoles), 3 mi de 1 , 2 -dimetoxietano y una solución acuosa saturada de 3 mi de carbonato ácido de sodio. Se permite que la mezcla se enfríe antes de que se divida entre acetato de etilo y agua. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio se filtran y evaporan. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%) para proporcionar el compuesto del título (201 mg, 84%): Espectro de RM : (DMS0-d6) : 1.47 (s, 9H) , 7.20 (m, 2H) , 7.60 (m, 4H) , 7.73 (t, 1H) , 7.84 (t, 3H) , 8.06 (d, 2H) , 8.47 (d, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.93 (m, 1H) , 9.91 (s, 1H) , Espectro de Masas; M+H+ 440. Método 3 N- (2-terbuxicarbonilaminofenil) -4-piridin-3-ilbenzamida Se prepara el compuesto del título utilizando un procedimiento análogo al método 2 y se utiliza sin purificación adicional; Espectro de Masas : M+H+ 390.
Método 4 N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -4-piridin-2-ilbenzamida Se agitan a 80-85°C, bajo una atmósfera de argón durante 24 horas N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4-(4,4,5, 5-tet ame il~-T.T37 "^dioxaborolan-2 - IlTb^ñzaínida (método 13, 132 mg, 0.3 mmoles) , 2 -bromopiridina (40 mg, 0.25 mmoles), tetraguis (trifenilfosfina) paladio (4 mg, 0.004 mmoles), 1.5 mi de 1 , 2 -dimetoxietano y una solución acuosa saturada de 1.5 mi de carbonato ácido de sodio. Se permite que la mezcla se enfríe antes de que se divida entre acetato de etilo y agua. Las soluciones orgánicas se separan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y evaporan para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 74%) el cual se utiliza en la siguiente reacción sin purificación adicional; Espectro de Masas: M+H+ 390.
Métodos 5-12 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 4, el material inicial N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4 - (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2 -il ) benzamida se hace reaccionar con el compuesto bromo apropiado para proporcionar los compuestos que se describen en la tabla 10. Cuando se requiere, los residuos crudos se purifican por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol/diclorometano (1:10).
Tabla 10 Método Datos analíticos SM 6- (metoxi) -1,2- Espectro de RMN: Meth 13 pirazin-3 -il (DMSO-c ) 1.44 (s, 9H) , 4. 09 (s, 3H) , 7.14 (m, 2H) , 7. 34 (d, 1H) , 7. 57 (t, 2H) , 8.09 (d, 2H) , 8. 22 (d, 2H) , 8. 26 <d, 1H) ; Espectro de Masas : M+H 421. Furan-3 -ilo Espectro de Masas; Meth 13 (M+H+ -tBu) 323. -metilpiridin Espectro de RMN: Meth 13 4-ilo (DMS0-ds) 1.46 (s, 9H) , 2.57 (s, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 7.59 (m, 3H) , 7.69 (s, 1H) , 7.98 (d, 2H) , 8.10 (d, 2H) , 8.56 (d, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H) ; Espectro de Masas M+H+ 404 2 - fluoropiridin- Espectro de RMN: Meth 13 4-ilo (DMSO-d6) . 1-46 (s, 9H) , 7.20 (m, 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.81 (m, 1H) , 8.06 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) , 8.37 (d, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) ; Espectro de Masas : (M+H+ Boc) 308 tiazolil-2-ilo Espectro de Masas : Meth 13 (M+H+ -tBu) 340 10 I 2-aminopirimidin- Espectro de Masas Meth 13 6-ilo (M+Na+) 428. 11 Pirimidin-6-ilo Espectro de Masas Meth 13 (M+H+ -tBu) 335 12 I 2-cloropirimidin- Espectro de RMN : Meth 13 6-ilo (DMSO-d6) 1.46 (s, 9H) , 7.23 (m, 2H) , 7.57 (t, 2H) , 8.15 (d, 2H) , 8.29 (d, 1H) , 8.38 (d, 2H) , 8.73 (amplio, 1H) , 8.91 (d, 1H) , 10.00 (s, 1H Espectro de Masas : (M+H+ -tBu) 369, Método 13 N- (2-terbutoxicarbonilaminofeiiil) -4- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3.2-dioxaborolan-2-il)benzamida Se agrega N- (2-terbutoxicarbonilatninofenil) -4-bromobenzamida (método 14; 3.0 g, 7.7 mmoles) a una solución de bis-pinacolato diboron (2.3 g, 9.2 mmoles) cloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) (157 mg, 0.19 mmoles) y acetato de potasio (2.3 g, 23 tronóles) en 48 mi de DMF a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 20 horas. Se permite que la mezcla se enfríe y el solvente se separa al vacío. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. Las fracciones orgánicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para proporcionar el compuesto del título (3.9 g, cuantitativo) , el cual se utiliza sin purificación adicional; Espectro de RM : (DMS0-d6) 1.14 (s, 6H) , 1.31 (s, 9H) , 1.43 (s, 6H) , 7.16 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.79 (d, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 8.66 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) ; Espectro de Masas : (M+H+-Boc) 383.
Método 14 N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) - -bromobenzamida Se agrega cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi - 1 , 3 , 5-triazinil-2-il) -4 -metilmorfolinio (método 18; 5.4 g, 19.4 mmoles) a una solución de ácido 4-bromobenzoico (3.5 g, 17.4 mmoles) y 1- (N-terbutoxicabonilamino) -2-aminobenceno (método 17; 4.3 g, 20.9 mmoles) en 100 mi de DMF y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se divide entre agua y acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua, ácido clorhídrico acuoso 1M, agua y salmuera, antes de que se seque sobre sulfato de magnesio. Las fracciones orgánicas después se—evaporan "para proporcionar el compuesto "de " título (7.1 g, cuantitativo), el cual se utiliza sin purificación adicional. Espectro de RM : (DMSO-d6) 1.45 (s, 9H) , 7.18 (m, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.76 (d, 2H) , 7.90 (d, 2H) ( 8.63 (s, 1H) , 9.86 (s, 1H) ; Espectro de Masas: (M+H+-Boc) 291.
Método 15 N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (1-terbutoxicarbonilpiperidin-4-il) benz mida Se agrega 1- (N-1erbutoxicarboni1amino) -2-aminobenceno (método 17, 3.1 g, 14.7 mmoles) a una solución agitada de ácido 4- (l-terbutoxicarbonilpiperidin-4-il) benzoico (4.1 g, 13.4 mmoles) en 50 mi de DMF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agrega cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3 , 5-triazinil-2-il) -4 -metilmorfolinio (método 18, 4.45 g, 16.1 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en 100 mi de acetato de etilo y se lava con agua. Las fracciones orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y evaporan. La goma resultante se purifica por cromatografía instantánea utilizando 1% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título como una espuma (5.44 g, 82%); Espectro de RMN : (DMSO-d6) 1.41 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H), 1.54 (m, 2H) , 1.77 (m, 2H) , 2.79 (m, 3H) ( 4.08 (m,2H) , 7.15 (m, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.87 (d, 2H) , 8.60 (amplio, 1H) , 9.74 (amplio, 1H) , Espectro de Masas: (M+H+-Boc) 396. Método 16 N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (l-metilpiperazin-4-il) benzamida Se disuelven ácido 4- (l-metilpiperazin-4-il) benzoico (250 mg, 1.13 mmoles) y 1- (N-terburoxicarbonilamino) -2 -aminobenceno (método 17, 331 mg, 1.59 mmoles) en 3 mi de DMF. Se agrega cloruro de 4- (4,6-dimetoxi-1, 3, 5-triazinil-2-il) -4-metilmorfolinío (método 18, 313 mg, 1.13 mmoles) y la solución resultante se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución se vierte en agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo de purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con 99:1->9:1 diclorometano : metanol ) para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora la cual cristaliza por trituración (240 mg, 52%): Espectro de Masas : M+H+ 411.
Método 17 1- (N-terbutoxicarbonilamino) -2 -aminobenceno Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el método en la literatura descrito—en—Seto, C, ? Mathias, J.P.; Whitesides, G. M. ; J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 1321-1329.
Método 18 Cloruro de 4- (4, 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazinil-2 -il) -4-metilmorfolinio Se prepara cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l , 3 , 5-triazinil-2-il) -4 -metilmorfolinio de acuerdo con el procedimiento en la literatura descrito en Kunishima, . , Kawachi , C, orita, J. , Terao, K. , I asaki, F., Tani , S. , Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170.
Método 19 Triclorhidrato de N- (2-aminofenil) -4- [2- (3-morfolinoaminopropil) -pirimidin-6-il] benzamida Se suspende N- (2 -terbutoxiaminofenil ) -4 - [2- (3 -morfolinoaminopropil ) -pirimidin-6-il] enzamida (método 20, 64 mg, 0.120 mmoles) en 1.5 mi de 1,4-dioxano y se agrega una solución 4M de cloruro de hidrógeno en 1 mi de 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se diluye con dietiléter y el precipitado resultante se recolecta por filtración, se lava con dietiléter y se seca al aire, para proporcionar el compuesto del título (como su sal clorhidrato) como- un sólido blancuzco —(6-2 mg, 95%)-: Espectro de Masas : M+H+ 433.
Método 20 N- (2 -terbutoxiaminofenil) -4- [2- (3 -morfolinoaiinopropil) -pirimidin-6 - il) benzamida Se disuelve N- (2 -terbutoxiaminofenil) -4- (2-metilsulfonilpirimidin-6-il) benzamida (método 21, 62.5 mg, 0.133 mmoles) en una mezcla de 2 mi de THF y 2 mi de N,N-dimetilacetamida y se agrega N- (3-aminopropil) morfolina (60 µ?, 0.411 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a 50°C y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción después se enfría y los solventes se separan bajo presión reducida. El aceite resultante se purifica por elusión a través de sílice con metanol 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (65 mg, 92%) ; Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1.45 (s, 9H) , 1.74 (m, 2H) , 2.37 (m, 6H) , 3.40 (amplio, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 7.20 (m, 2H) , 7.23 (d, 1H) , 7.34 (t, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 8.08 (d, 2H) , 8.26 (d, 2H) , 8.40 (m, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+H+ 534.
Método 21 N- (2 -terbutoxiaminofenil) -4- (2 -metilsulfonilpirimidin- 6-il) benzamida Se disuelve N- (2-terbutoxiaminofenil) -4- (2— tiometilpirimidin-6-il) benzamida (método 22, 140 mg, 0.32 mmoles) en 8 mi de metanól y una cantidad pequeña de acetato de etilo, seguido por una solución de Oxonem (630 mg, 1.02 mmoles) en 4 mi de agua. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se divida entre acetato de etilo y una mezcla de agua y bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con alícuotas adicionales de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. La evaporación a sequedad proporciona el compuesto del título como un polvo blancuzco (126 mg, 84%) ; Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1.45 (s, 9H) , 3.54 (s, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 7.57 (t, 2H) , 8.18 (d, 2H) , 8.48 (d, 2H) , 8.54 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 9.20 (d, 1H) , 10.02 (s, 1H) ; Espectro de Masas: (M+H+-Boc) 369.
Método 22 N- (2-terbutoxiaminofenil) -4- (2- tiometilpirimidin-6-il) benzamida Se hace reaccionar 4-yodo-2-metiltiopirimidina (método 23, 360 mg, 1.43 mmoles) con N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (método 13, 631 mg, 1.44 mmo es) —de- una—manera-análoga a 1-a descrita en el método 4 para proporcionar el compuesto del título crudo. Este se purifica por elusión a través de sílice con una solución de acetato de etilo en isohexano (25% a 50% (v/v) ) para proporcionar el compuesto del título puro como una espuma amarillo claro (306 mg, 49%) ; Espectro de RMN: (DMS0-d6) 1.45 (s, 9H) , 2.63 (s, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 7.57 (t, 2H) , 7.91 (d, 1H) , 8.13 (d, 2H) , 8.37 (d, 2H) , 8.72 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 9.97 (s, 1H) , Espectro de Masas: (M+H+-tBu) 381.
Método 23 4 -yodo-2 -metiltiopirimidina Se agrega a gotas 4-cloro-2-metiltiopirimidina (5 g, 31.15 mmoles) a una solución enfriada (0°C) de ácido yodhídrico acuoso 57%. La agitación continúa a 0°C durante 30 minutos, antes de calentar hasta la temperatura ambiente y agitar durante 24 horas. Después se agrega con precaución bicarbonato de sodio acuoso y la suspensión resultante se vuelve básica hasta pH 9 por adición de carbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo y los extractos se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran por presión reducida. El sólido resultante se disuelve en isohexano en ebullición y se enfría por refrigeración durante la noche.
El sólido resultante se filtra y se seca para proporcionar -el—compuesto- del título -como agujas incoloras (5.4 g, 69%); Espectro de RMN: (CDC13) 2.55 (s, 3H) , 7.40 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 253.
Método 24 Triclorhidrato de N- (2-aminofenil) -4- [2- (3- morfolinoaminoetil) -pirimidin-6-il] benzamida Se hace reaccionar N- (2-terbutoxiaminofenil) -4- [2- (3-morfolinoaminoetil) -pirimidin-6-il] benzamida (método 25, 59 mg, 0.113 mmoles) de una manera análoga a la descrita para el método 19 para proporcionar el compuesto del título (como su sal clorhidrato) como un sólido beige (56 mg, 94%) ; Espectro de Masas : M+H+ 419.
Método 25 N- (2 -terbutoxiaminofenil) -4- [2- (3-morfolinoaminoetil) - pirimidin-6-il] benzamida Se hace reaccionar N- (2 -butoxiaminofenil ) -4 - (2 - metilsulfonilpirimidin-6-il) benzamida (método 21, 62.5 mg, 0.133 mmoles) con N- (2-aminoetil)morfolina (60 µ?, 0.457 mmoles) de una manera análoga a la descrita en el método 20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (66 mg, 96%) ; Espectro de RMN: (DMS0-d6) 1.46 (s, 9H) , 2.45 (m amplio, 4H) , 3.30 (m, 2H) , 3.50 (m amplio, 2H) , 3.58 (m, 4H) , 7.14 (t, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.57 (d, 2H) 8-Ó9 (d, 2H) , 8.27 (d, 2H) , 8.42 (d, 1H), 8.73 (s, 1H) , 9.94 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+H+ 519.
Método 29 N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4 -{2- [ (3 -piperidin-ilpropil) amino] pirimidin-4-il}benzamida A un tubo Pyrex 24 tran x 150 mm, cargado con 3-aminopropilpiperidina (73 mg, 0.51 mmoles) se agrega una solución de N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil } -4 - (2 -cloropirimidin-4-il) benzamida (método 52, 85 mg, 0.20 mmoles) en 4.6 mi de ?,?-dimetilacetamida . La mezcla de reacción después se calienta a 50 °C y se agita durante 16 horas, antes de que se evapore a sequedad. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea en 10 g de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (5-15%) para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 45%) . Espectro de Masas: M+H+ 531.
Métodos 30-36 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 29, el material inicial N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (2-cloropirimidin-4-il) benzamida (método 52) se hace reaccionar con la amina apropiada para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 11 Cuando se requiere, los— esiduos crudos se purifican por cromatografía instantánea en columnas sobre 10 g de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (5-15%) .
Tabla 11 Método R Datos analíticos SM 30 Espectro de Masas : M+H+ 514. 31 Espectro de Masas : M+H+ 546. 32 Espectro de Masas: M+H+ 533. 33 Espectro de Masas: M+H+ 505 Método 37 N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4- [2- (3-morfoliri-4- ilpropoxi) iridi-4-il] benzamida A una suspensión de hidruro de sodio en 1 mi de tetrahidrof rano se agregan a gotas, por medio de una jeringa una solución de 3-N-morfolinopropanol (147 mg, 1.01 mmoles) . La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos, y después se agrega, por medio de una cánula, a una solución de N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -2 -fluoropiridin-4-ilbenzamida (método 8, 119 mg, 0.29 mmoles) en 2 mi de tetrahidrofurano . La mezcla después se agita bajo una atmósfera de argón durante 2 horas a temperatura ambiente antes de que se caliente a 50°C y se agita durante 5.5 horas adicionales. Se permite que la mezcla de reacción se —enfríe antes de que se divida entre—acetato de etilo y agua. Las fracciones orgánicas se separan y la fracción acuosa se extrae adicionalménte con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas después se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y evaporan. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea sobre 20 g de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 45%) ; Espectro de RMN: (DMSO- d6) 1.46 (s, 9H) , 1.92 (m, 2H) , 2.38 (m, 4H) , 2.45 (m, 2H) , 3.59 (t, 4H) , 4.36 (t, 2H) , 7.20 (m, 3H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.57 (d, 2H) , 7.97 (d, 2H) , 8.08 (d, 2H) , 8.26 (d, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 9.91 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+H+ 533.
Método 38 N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (6-metilpiridin-3- il) benzamida Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 4, se hace reaccionar N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -4 - (4,4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2- dioxaborolan-2-il) benzamida (método 13, 1.20 g, 2.74 mmoles) con 2 -metil-5-bromopiridina (505 mg, 2.94 mmoles) . El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre 90 g de sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (40-100%) para proporcionar el compuesto del título..(504 mg, 46%) ; Espectro de RM : ... (DMSO-de) 1.46 (3, 9H) , 2.51 (s, 3H) , 7.19 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.58 (ra, 2H) , 7.91 (d, 2H) , 8.08 (d, 3H) , 8.66 (s, 1H) , 8.86 (d, 1H) , 9.89 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 404.
Método 39 N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4 -{2- [ (3-piperidin-l -ilpropil) amino] tieno [3,2-d]piridimin-4-il}benzamida Una solución de 3-aminopropilpiperidina (60 µ?, 0.38 mmoles) y N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- [2- (metilsulfonil ) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] benzamida (método 54, 81 mg, 0.15 mmoles) en N, N-dimetilacetamida se calienta primero a 50°C durante 23 horas y después se calienta adicionalmente a 75 °C durante un período de 16 horas. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre 10 g de sílice, eluyendo con metanol/dicolorometano (0-15%) para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 26%) ; Espectro de Masas : M+H+ 587.
Método 40 N- (2-terbutoxicarbonilamino£enil) -4- (tieno [3 , 2 -d] pirimidin-4 - ilbenzamida Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 4, se hace reaccionar 4 -clorotieno [3 , 2 -d] pirimidina (538 mg, 3.15 mmoles) con N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida ' (método 13, 1.53 g, 3.50 mmoles) . El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (25-75%) para proporcionar el compuesto del título (1.08 g, 69%); Espectro de RMN: (DMS0-d6) 1.47 (s, 9H) , 7.21 (m, 2H) , 7.57 (t, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 8.23 (d, 2H) , 8.34 (d, 2H) , 8.64 (d, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 10.03 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 447.
Método 41 N- (2-aminofenil) -4-{2- [ (3-piperidin-l-ilpropil) amino] irimidin-5-il}benzamida A una solución de N-(2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (2-cloropirimidin-5-il) benzamida (método 53, 80 mg, 0.19 mmoles) en 3.5 mi de N, -dimetilacetamida se agrega 3-aminopropilpiperidina (108 mg, 0.76 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 20 horas antes de que se permita que se enfríe. La mezcla de reacción se divide entre agua y acetato de etilo, antes de que se filtre por gravedad a través de una columna de tierra de diatomaceas Varían Chem Elut (CE1010) . La solución resultante después se concentra bajo presión reducida y se purifica por cromatografía instantánea en columna eluyendo con metanol/diclorométano (0-20%) para proporcionar el compuesto de título, el cual se utiliza sin purificación adicional; Espectro de Masas : M+H+ 531.
Métodos 42-43 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 41, se hace reaccionar la N-(2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (2-cloropirimidin-5-il)benzamida (método 53) con la amina apropiada para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 12. Cuando se requiere, los residuos crudos se purifican por cromatografía instantánea en columna sobre 10 g de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (0.20%).
Tabla 12 Método 44 N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -3-fluoro-4-piridin-3- ilbenzamida Se agita a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 48 horas 2 - [ (4 -bromo-3 - fluorobenzoil ) amino] fenilcarbamato de terbutilo (método 63, 205 mg, 0.5 minóles) , ácido 3 -piridinborónico (74 mg, 0.6 mmoles) , tetraqruis (trifenilfosfina) paladio (104 mg, 0.09 mmoles) , 3 mi de 1 , 2 -dimetoxietano y 3 mi de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla enfriada se divide entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separa utilizando una columna Varían Chem Elut (CE1010) y la solución resultante se concentra después bajo presión reducida y se purifica por cromatografía instantánea en columna, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (25-75%) para proporcionar el compuesto del título (186 mg, 91%) Espectro de Masas: M+H+ 408.
Método 45 N- (2 - terbutoxicarbonilaminofenil) -4- [2- (2-pirrolidin-l_-iletoxi)pirimidin-5-il] benzamida Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 44, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4,4,5, 5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2 -il) benzamida (método 13, 219 mg, 0.5 mmoles) con 5-bromo-2- (2-pirrolidin-l-iletoxi)pirimidina (método 64, 136 mg, 0.5 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (71 mg, 28%) . Espectro de Masas: M+H+ 504.
Método 46-50 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, el material inicial apropiado N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) benzamida se hace reaccionar para proporcionar los compuestos descritos en la tabla 13, como su sal clorhidrato.
Tabla 13 Método 51 N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- [5- (piperidin-1-ilmetil) -1, 3 -tiazol-2-il]benzamida Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 44, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (método 13, 219 mg, 0.5 mmoles) con 1- [ (2-cloro-l, 3 -tiazol -5-il) metil] piperidina (108 mg, 0.5 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (271 mg > 100%) , el cual se lleva a la siguiente etapa; Espectro de Masas : M+H+ 493.
Método 52 N- (2 - terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (2-cloropirimidin-4-il) benzamida Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 4, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4 , , 5, 5 - etrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2 -il) benzamida (método 13, 3.9 mg, 8.9 mmoles) con 2 , 4 -dicloropirimidina (3.06 mg, 20.5 mmoles). El residuo puro se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice eluyen con acetato de etilo/isohexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 32%); Espectro de RM : (DMS0-d6) 1.45 (s, 9H) , 7.23 (m, 2H) , 7.57 (t, 2H) , 8.15 (d, 2H) , 8.29 (d, 1H) , 8.38 (d, 2H) , 8.73 (s, 1H) , 8.91 (d, 1H) ; 10.00 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M-H" 423 ' Método 53 N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (2-cloropirimidin-5-il) benzamida Se agita a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 18 horas N- (2 -terbutoxicarbonilaminofenil) -4-(4 , 4 ,' 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) benzamida (método 13, 4.0 g, 9.12 mmoles) , 5-bromo-2-cloropirimidin (1.76 g, 9.12 mmoles), tetraquis (trifenilfosfina) aladio (527 mg, 0.46 mmoles), 40 mi de 1 , 2 -dimetoxietano y una solución acuosa saturada de 40 mi de carbonato ácido de sodio. La mezcla enfriada se concentra bajo presión reducida. El residuo después se agita con acetato de etilo durante 1 hora y el sólido resultante se recolecta por filtración por succión y se seca para proporcionar el compuesto del título (2.38 g; 61%); Espectro de RMN: (DMSO-d6) 1.47 (s, 9H) , 7.20 (m, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 8.02 (d, 2H) , 8.11 (d, 2H) , 8.66 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 10.93 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ - cBu 369.
Método 54 N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -4- [2- (metilsulfonil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] benzamida - - A una solución enfriada a 0°C de N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil ) -4 - [2 - (me i1tío) tieno [3 ,2-d] pirimidin-4-il] benzamida (método 55, 960 mg, 1.95 mg) en 40 mi de DMF, se agrega ácido meta-cloroperbenzoico (57%, 630 mg, 2.08 mmoles) y la mezcla de reacción se agita, lo que permite que se caliente a temperatura ambiente. Después de 3 horas se agrega una porción adicional de ácido meta-cloroperbenzoico (70%, 589 mg, 2.40 mmoles) y se continúa agitando durante 2 horas. La mezcla de reacción después se vierte cuidadosamente en una solución acuosa de metabisulf ito de sodio (0.25M, 100 mi) antes de la adición de 100 mi de acetato de etilo. El material insoluble se separa por filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título (586 mg, 57%) ; Espectro de RMN : (DMS0-d6) 1.46 (s, 9H) , 3.57 (s, 3H) , 7.18 (t, 1H) , 7.24 (t, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H) , 8.27 (d, 2H) , 8.41 (d, 2H) , 8.75 (s, 1H) , 8.90 (d, 1H) , 10.07 (s, 1H) ; Espectro de Masas : M+Na+ 547.
Método 55-59 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 4, se hace reaccionar N-(2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (método 13) con el haluro apropiado para proporcionar los compuestos que se describen en la tabla 14. Cuando es apropiado, los compuestos se filtran de las mezclas de reacción posterior a división, o si se requiere, los residuos crudos se purifican por cromatografía instantánea en columna sobre sílice eluyendo con metanol/diclorometano (0.20%) .
Tabla 14 - - Método 60 N- (2- terbutó-tci^arbonilaminofénil)^4 - [2- (4 -metilpiperazin- 1-il)pirimidin-4-il] benzamida Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el método 41, se hace reaccionar la N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (2 -cloropirimidin-4-il)benzamida (método 52, 59 mg, 0.14 mmoles) con 1-metilpiperazina (77 mg, 0.60 mmoles) y el residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con metanol/diclorometano (0.20%) para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 71%) ; Espectro de Masas: M+H+ 489.
Método 61 4-yodo-N- (3 -morfolin-4-ilpropil)piridin-2-airiina Una solución de 4 -yodo-2 - fluoropiridina (2.32 mg, 10.00 mmoles) y N- (3-aminopropil) morfolina (4.2 mi, 26.00 mmoles) en 30 mi de N, N-dimetilacetamida se calienta a 100°C durante 20 horas antes de que se concentre al vacío para proporcionar el compuesto del título crudo el cual se utiliza sin ninguna purificación adicional; Espectro de Masas: M+H+ 348.
Método 62 N-2 -auiinofenil) -4- [2- (metilfulfonil)pirimidin-4- - - il] benzamida Utilizando ün procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil j -4- [2- (metilsulfonil) -pirimidina-4 -il] banzamida (método 21, 1.097 g, 2.34 mmoles) para proporcionar el compuesto del título como su sal clorhidrato (1.01 g, 98%) ; Espectro de RM : (DMSO-ds) 3.53 (s, 3H) , 7.31 (m, 3H) , 7.52 (d, 1H) , 8.30 (d, 2H) , 8.48 (d, 2H) , 8.53 (d, 1H) , 9.20 (d, 1H) , 10.56 (s, 1H) ; Espectro de Masas: M+H+ 369.
Método 63 2- [ (4-bromo- 3 -fluorobenzoil) amino] fenilcarbamato de terbutilo Se hace reaccionar 1- (N- terbutoxicarbonilamino) - 2 -aminobenceno (Método 17, 1.25 g, 6 mmoles) con ácido 4-bromo-3 -fluorobenzoico (1.1 g, 5.0 mmoles) de una manera análoga a la descrita en el Método 16 para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza sin purificación adicional; Espectro de masas : (M+H+ -Boc) 311.
Método 64 5 -bromo-2 - (2 -pirrolidin- 1-iletoxi) pirimidina A una solución de ?-2-hidroxietilpirrolidina (0.9 mi, 7.71 mmoles) y 5 -bromo-2 -cloropirimidina (1.2 g, 6.20 mmoles) , en 7 mi de DMF se agrega hidruro de sodio (60% en._a.c_ei£.e~ mineral , -0 , 35 8.75 mmoles) . —Lía - mezcla se agita bajo argón a temperatura ambiente durante 1 hora antes de que se caliente a' 90 °C y se agita durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción después se divide entre acetato de etilo y agua. Las fracciones orgánicas se separan, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con un gradiente cada vez mayor de metanol en diclorometano (el cual contiene una solución de amoníaco acuoso 1%, 0.88 M) para proporcionar el compuesto del título (640 mg, 38%) ; Espectro de masas: (CDC13) 1.76 (m, 4H) , 2.39 (m, 4H), 3.90 (t, 2H) , 4.48 (t, 2H) , 8.50 (s, 2H) ; Espectro de masas: M+H* 272.
Métodos 65-66 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Método 39, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- [2- (metilsulfonil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-4-il] benzamida (Método 54) con la amina apropiada para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla 15. Cuando se requiere, los residuos resultantes se purifican por cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (0-15%) .
- - Método 67 Ciclohexilcarbamato de [2-(4-{[(2- terbutoxicarbonilaminofenil) amino] carbonil } fenil ) -1,3- tiazol-5-il] metilo Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Método 4, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4 - (4,4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (Método 13, 219 mg,—0.5 mmoles) con ciclohexilcarbamato de (2-cloro-l , 3-tiazol-5-il) metilo (138 mg, 0.5 mraoles) . El residuo crudo se agita en acetato de etilo durante 16 horas antes de que se filtre, se mezcla con agua y la fase acuosa se separa utilizando una columna Varían Chem Elut (CE1010) . La solución resultante se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0-30%) para proporcionar el compuesto del título; Espectro de masas : M+H+ 551.
Método 68 N- (2- terbutoxicarbonilaminofenil) -4-{5- [2-(metiltio) pirimidin- -ill tien-2 -il}benzamida Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Método 4, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil ) -4 - (4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (Método 13, 219 mg, 0.5 mmoles) con 4- (5-bromotien-2-il) -2- (metiltio) irimidina (145 mg, 0.5 mmoles) . El residuo crudo se agita en acetato de etilo/agua durante 1 hora antes de que se filtre y la fase acuosa se separa utilizando una columna Varían Chem Elut (CE1010) . La solución resultante se concentra y recristal iza a partir de metanol para proporcionar el - compuesto del título; Espectro de masas : M+H+ Boc 463.
Método 69 Fenilcarbamato de [2- (4-{ [2-terbutoxicarbonilaminofenil) -amino] carbonil}fenil) -1, 3-tiazol-5-il]metilo Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Método 4, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4 , , 5 , 5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (Método 13, 219 mg, 0.5 mmoles) con N- fenilcarbamato de (2-cloro-l, 3-tiazol-5-il)metilo (136 mg, 0.5 mmoles) . El residuo crudo se agita en acetato de etilo/agua durante 16 horas antes de que se filtre y la fase acuosa se separa utilizando una columna Varían Chem Elut (CE1010) . La solución resultante se concentra y purifica por cromatografía instantánea sobre sílice, eluyendo con metanol/diclorometano (0-30%) para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas: M+H+-Boc 489.
Método 70 Fenilcarbamato de [2-(4-{[(2-aminofenil) amino] carbonil } fenil) -1 , 3 -tiazol-5-il] metilo Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 12, se hace reaccionar el material inicial apropiado, N- (2 - terbutoxicarbonilaminofenil) benzamida para proporcionar el compuesto descrito en la Tabla 16, como su sal clorhidrato.
Tabla 16 Método 71 -{4- [({2- [ (terbutoxicarbonil) amino] fenil}amino) carbonil] -fenil}-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo Una solución saturada de 3 mi de carbonato ácido de sodio se agrega a una solución agitada de 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato (Método 72, 200 mg, 0.60 mmoles) en 3 mi de 1, 2-dimetoxietano. Se agrega N-(2-terbutoxicarbonilaminofenil) -4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (Método 13) (318 mg, 0.72 mmoles) seguido por tetrakis (trifenilfosfina) paladio (100 mg, 0.09 mmoles) y la mezcla se agita a 80°C durante 18 horas. La mezcla _enfxlada--.se divide -entre—acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa y después se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea en columna (eluyendo con 0-15% de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 74%); Espectro de masas : (DMS0-d6) 1.42 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 2.48 (ra, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 7.17 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) , 7.58 (d, 2H) , 7.92 (d, 2H) , 8.62 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) ; Espectro de masas : M+H+ 494.
Método 72 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi}-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo Una solución 1.6 M de n-butillitio en hexanos (6.9 mi, 11 mmoles) se agrega a una solución agitada de diisopropilamina (1.5 mi, 11 mmoles) en THF a -78°C y la mezcla se agita durante 30 minutos. Se agrega una solución de 4-oxipiperidin-l-carboxilato de terbutilo (2.0 g, 10 mmoles) en THF y después de 20 minutos se agrega una solución de N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (3.9 g, 11 mmoles) en THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se evapora. El - - residuo resultante se divide entre dietiléter y una so'lücioñ~2M dé~Rídróxido de sodio acuoso, la capa orgánica se separa, se lava una vez con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio, se' filtra y se evapora para proporcionar el compuesto del título (3.01 g, 83%); Espectro RMN : (DMSO-ds) 1.48 (s, 9H) , 2.44 (m, 2H) , 3.63 (t, 2H) , 4.04 (d, 2H) , 5.76 (s, 1H) .
Método 73 1-bromoacetil-l, 2 , 3 , -tetrahidroquinolina Se disuelve 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina (10 g, 75 mmoles) en 40 mi de benceno y se enfría a 10°C. Se agrega a gotas durante 1 hora una solución de bromuro de bromoacetilo (16 g, 80 mmoles) en 40 mi de benceno. La mezcla se agita durante 15 minutos adicionales. Se agregan 500 mi de una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con 100 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora para proporcionar el producto crudo como un aceite. Este se purifica por destilación bajo presión reducida seguido por recristalización a partir de éter de petróleo 60-80 para proporcionar el producto como un sólido incoloro (12.5 g, 66%) . Análisis calculado para CnHi20 Br proporciona C 52.0%, H 4.8%, N 5.5%, Br 31.4%; encontrado C 51.9%, 4.8%, N 5.6%, Br 30.9%.
Métodos 74-75 Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Método 4, se hace reaccionar N- (2-terbutoxicarbonilaminofenil ) -4- (4,4,5, 5- tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2 -il) benzamida (Método 13) con el cloroheterociclo requisito para proporcionar los compuestos descritos en la Tabla 17 Tabla 17 R1 Datos analíticos SM Método 74 Espectro de masas : M+H+ Meth 76 446. 75 Espectro RMN: (DMS0-ds) 1.47 (s, 9H) , 7.21 (m, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 7.78 (d, IH) , 8.12 (d, IH) , 8.19 (m, 4H) , 8.71 (s, IH) , 9.23 (s, IH) , 10.01 (s, IH) ; Espectro de masas: M+H+ 347.
Método 76 7-clorotieno [3 , 2 -b] piridina . ~ ~ Se agrega tieno [3 , 2 , b] piridin-7-ol (200 mg; 1.32 mraoles) a cloruro de tionilo (1.57 g; 13.2 mmoles) , seguido por una gota de DMF. La solución se agita a 80°C durante 4 horas. La solución enfriada se diluye con acetato de etilo y se neutraliza a pH 7 con 25 mi de una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y se concentra para proporcionar el compuesto del título (112 mg; 50%) ; Espectro de masas: M+H+ 170.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde : el anillo A es un heterociclilo, en donde si el heterociclilo contiene una porción -NH- , este nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo que se selecciona de K R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi , amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, ?,?- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (B-E-), en donde R1 incluye un grupo (B-E-) , que puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de ; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; W es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) carbamoilo, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS (O) a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo o un grupo (B'-E'-); en donde W que incluye el grupo (B'-E1-), opcionalmen'te puede estar sustituido en el carbono por uno más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi , trifluorometilo, triflurometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono o N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo ; G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 8 átomos de carbono) 2carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo, fenilsulfonilo, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de Q; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción - H-, el nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo , trifluorometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2- sulfamoilo, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (grupo heterocíclico) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (B"-E"-)(- en donde Q, que incluye al grupo (B"-E"-) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Z; B, B' y B" se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde B, B' y B" opcionalmente puede estar sustituidos en el carbono por uno o más de D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E' y E" se seleccionan independientemente de - N (Ra) - , -O-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Rb) -, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (R) - , -C (0) N (Ra) - , -S(0)r-, -SOzN(Ra)-, -N(Ra)S02; en donde R y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de F y r es 0-2; Ef y ~ F se - -seleccionan _ independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, triflurometoxi , amino, carboxi , carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de l a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, N, - (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2- carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 6 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono o N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-sulfamoilo; m es 0, 1, 2, 3 ó ; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es halo; n es 0, 1 ó 2 ; en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es amino o hidroxi; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 3 átomos de carbono', N-alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2amino, alcanoilamino de 1 a 3 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo de 1 a 3 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-carbamoilo, alquilS(0)a de 1 a 3 átomos de carbono, en donde a es 0 a 2, alcoxicabonilo de 1 a 3 átomos de carbono, N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) sulfamoilo, N,N- (alquil de 1 a 3 átomos de carbono) 2-sulfamoilo; p es 0, 1 ó 2 ; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo; con la condición de que el compuesto no sea N- (2-amino-6-hidroxifenil) -4- (1 -metilhomo-piperazin-4-il) benzamida; N- (2-amino-6-metilfenil) -4- (1-metilhomopiperazin- 4 -il ) benzamida; N- (2 -aminofenil) -4- (1-terbutoxicarbonil-homopiperazin-4-il) benzamida; o N- (2-aminofenil) -4- (l-metilhomopiperazin-4-il) benzamida .
2. Un compuesto de la fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, en donde: el anillo A es piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo,' piperidinilo, piperazinilo, piradazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; en donde si el anillo A contiene una porción -NH-, ése nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de K.
3. El compuesto de la fórmula (I) , como se describe en la reivindicación 1, en donde: R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (B-E-), en donde R1 incluye un grupo (B-E-), que puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de W; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; W es hidroxi, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, o un grupo (B'-E1-); en donde Cque "incluye el grupo (B'-E1-), opcionalmente puede estar sustituido en el carbono por uno más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino o alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono; G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de Q; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , el nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o un grupo (B"-E"-) ; en donde Q, que incluye al grupo (B"-E"-) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Z; B, B' y B" se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de ? a 6 átomos de carbono, 5 arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde B, B' y B" opcionalmente puede estar sustituidos en el carbono por uno o más de D; y en donde si 0 el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E1 y E" se seleccionan independientemente de - N (Ra) - , -O-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(O)-, -N(Ra)C(0)-, :5 -N(Ra)C(0)N(Rb) -, -N(Ra)C(0)0-, -0C (0) N (R) - , -C (0) N (Ra) - , -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02; en donde R y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de F y r es 0-2; 0 D y F se seleccionan independientemente halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-amino .
4. El compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, en donde m es 1. 5
5. El compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, en donde R2 es fluoro y n es 0 ó 1.
6. El compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, en donde R3 es amino.
7. El compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, en donde p es 0.
8. El compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, en donde: el anillo A es piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piradazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; en donde si el anillo A contiene una porción -NH-, ése nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de K; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de halo, amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (B-E-) , en donde R1 incluye un grupo (B-E-) , que puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de W y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; W es hidroxi, mercapto, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino, o un grupo (B'-E1-); en donde W que incluye el grupo (B'-E1-), opcionalmente puede estar sustituido en el carbono por uno más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2amino o alcanoilamino de 1 a 6 átomos de carbono; G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (grupo heterocíclico) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de Q; y en donde si dicho grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , el nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicabonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, ariloxi o un grupo (B"-E"-); en donde Q, que incluye al grupo (B" -E" - ) puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de Z; B, B ' y B" se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil (de 3 a 8 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterocíclico , (grupo heterocíclico) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde B, B1 y B" opcionalmente puede estar sustituidos en el carbono por uno o más de D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E1 y E" se seleccionan independientemente de -N (Ra) - , -0-, -C(0)0-, -OC(0)-, -C(0)-, -N(Ra)C(0)-, -N(Ra)C(0)N(Ra) -, -N(Ra)C(0)0-, -0C (O) N (Ra) - , -C (O) N (Ra) - , -S(0)r-, -S02N(Ra)-, -N(Ra)S02; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de F y r es 0-2; D y F se seleccionan independientemente halo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o N,N- (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-amino; —" —"". m es OT"l, 2, 3 ó 4; en donde los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 es fluoro o cloro; 5 n es 0, 1 ó 2; en donde los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es amino o hidroxi; R4 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , amino, carboxi o 10 carbamoilo; p es 0 , 1 ó 2 ; en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo. 15
9. El compuesto de fórmula 1, como se describe en la reivindicación 1, en donde: el anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-2 -ilo, quinolin-8-ilo, pirimidin-6-ilo, pirimidin- 5-ilo, pirimidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 20 piperidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperazin-4-ilo, piridazin-5-ilo, pirazin-6-ilo, tiazol-2-ilo, tieno-2-ilo, tieno [3 , 2d] pirimidinilo, tieno [3 , 2b] irimidinilo, tieno [3 , 2b] iridinilo, purin-6-ilo o triazin-6 -ilo ; en donde si el anillo A contiene una porción -NH- , ése 25 nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de K; R1 es un sustituyente en el carbono y se selecciona de fluoro, cloro, amino, metilo, etilo, propilo, metoxi, N-meti lamino, N-etilamino, N-propilamino, N-butilamino, fenilo, naftiletilo, piperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, 2- (tiometil) -pirimidin-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 1 , 2 , 5-tiadiazol-3 -iletilo, piperidin-l-ilmetilo, piridin-2 -ilmetilo o un grupo (B-E-) ; en donde R1, que incluye al grupo (B-E-), que puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más de ; y en donde, si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- , ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por J; es hidroxi, metilo, etilo, etoxi , N,N- (dietil ) amino, N,N- (dibutil) amino o un grupo (B'-E1-); en donde W que incluye el grupo (B'-E1-), opcionalmente puede estar sustituido en el carbono por uno más de Y; Y y Z se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, metoxi, N,N- (dimetil) amino o metilcarbonilamino; G, J y K se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, pentilo, 2 -metilbutilo, butilo, acetilo, bencilo, 3- (pirrol-l-il)propilo o pirrolidin-2 -ona- (5S) -metilo; en donde G, J y K pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de Q; en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH- ese nitrógeno" puede estar sustituido opcionalmente por hidrógeno o metilo; Q es ciano, ' hidroxi, metoxi, etoxi, metilcarboniloxi , metoxicarbonilo, terbutoxicarbonilamino, fenilo o un grupo (B"-E"-); en donde Q, que incluye el grupo (B"-E"-), puede estar sustituido opcionalmente en el carbono por uno o más Z; B, B' y B" se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolinilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, 3-morfolinopropilo, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilo, 2 -piperidin-l-iletilo, 3-piperidin-l-ilpropilo, piridin-3 - ilmetilo o imidazol-1-ilpropilo; en donde B, B' y B" pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono por uno o más de D; y en donde si el grupo heterocíclico contiene una porción -NH-, ese nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente por un grupo que se selecciona de G; E, E1 y E" se seleccionan independientemente de - (Ra) - , -O-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(0)0-; en donde Ra es hidrógeno o metilo opcionalmente sustituido por uno o más de F; D y F se seleccionan independientemente de fluoro, metoxi o etoxi; m es 0 , 1 ó 2; en donde los valores de R1 pueden ser i guales o diferentes; R2 es fluoro; n es 0 ó 1 ; R3 es amino; R4 es halo; p es 0, 1 ó 2, en donde los valores de R4 pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo .
10. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en la reivindicación 1, procedimiento el cual comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde X es un grupo reactivo, con un compuesto de la fórmula (III) en donde L1 y L2 son ligandos; (b) La reacción de un compuesto de la fórmula (IV) en donde L1 y L2 son ligandos, con un compuesto de la fórmula (V) en donde X es un grupo reactivo; o (c) la reacción, en presencia de cloruro de 4-(4 , 6 -dimetoxi-1 , 3 , 5-triazinil -2 -il) -4-metilmorfolinio de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) <Rl). IR')» (vil) y posteriormente, si es necesario: i) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) ; y/o ii) retirar cualquier grupo protector.
11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
12. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente acepatble o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento. T.3. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un áster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, en la elaboración de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de HDAC en un animal homeotérmico tal como el hombre . 14. Un método para producir un efecto inhibidor de HDAC en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 9. 15. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer. 16. Un método para tratar cáncer en un animal homeotérmico, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 9. ~ ~~ G7? El uso _de ^a? compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se describe en las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de cáncer.
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