ES2340093T3 - Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros, isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en donde: Xes N o CH; Y y Z se seleccionada cada uno de N o CH; Aes un enlace, -NH- o -N(alquilo C1-6)-; R1es H o NH2; Ares benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, acilo, alquilsulfonilo C1-6, -C(O)NH2, -NH-C(O)-R7, y arilsulfonilo; R2 y R3, cada uno, independientemente, se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, di-alquilamino C1-6-alcoxi C1-6, o di-alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6; R4se ubica en una posición para o meta con respecto a A y es -C(O)NR5R6 o -S(O)2NR5R6; R5es H, alquilo C1-6, o aril-alquilo C1-6; R6es H, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilanilino C1-6-alquilo C1-6, di(hidroxi-alquilo C1-6)amino-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, dihidroxi-alquilo C3-6, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, o heteroaril-alquilo C1-6, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, alquilo C1-6-OC(O)-o aril-alquilo C1-6, dicho alquilo C1-6-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-2-alquilo C2-4, oxo, di-alquilamino C1-6, mono-alquilamino C1-6, amino, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, mono-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6-OC(O)NH-, heterociclil-alquilo C1-4, y heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro, que se sustituye opcionalmente; R7es H o alquilo C1-6; con la condición que: cuando R1 es NH2, entonces A es un enlace; y cuando A es -NH- o -N-alquilo C1-6 entonces R1 es H.
Description
Derivados pirazina y piridina como inhibidores
cinasa MNK.
La invención se relaciona con ciertos compuestos
piridina y pirazina que actúan como inhibidores de las cinasas
MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con la cinasa MAP. La invención
se relaciona adicionalmente con composiciones farmacéuticas que
comprenden estos compuestos, y con el uso de los compuestos para la
preparación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de
diabetes tipo 2, obesidad y afecciones inflamatorias, así como
también métodos de tratamiento de estos trastornos.
Una de las hormonas principales que influencian
el metabolismo es la insulina, que se sintetiza en las células beta
de los islotes de Langerhans del páncreas. La insulina regula
principalmente la dirección del metabolismo, cambiando muchos
procesos hacia el almacenamiento de sustratos y lejos de su
degradación (para revisiones, ver por ejemplo Shepherd, P.R. et
al. (1998) Biochem. J. 333: 471-490; Alessi, D.
R. & Downes, C. P. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1436:
151-164). Se considera que la insulina está
involucrada en el transporte de la glucosa y los aminoácidos así
como también los minerales clave tal como potasio, magnesio, y
fosfato de las células en la sangre. Se considera que la insulina
regula una variedad de reacciones enzimáticas dentro de las
células, que involucra la síntesis de moléculas grandes de unidades
de elementos fundamentales más pequeñas. Una deficiencia en la
acción de la insulina (diabetes melitus) puede originar deterioro
severo en (i) el almacenamiento de la glucosa en la forma de
glucógeno y la oxidación de la glucosa para la energía; (ii) la
síntesis y almacenamiento de grasa de ácidos grasos y sus
precursores y la terminación de la oxidación de ácidos grasos; y
(iii) la síntesis de proteínas de aminoácidos.
Existen dos variedades de diabetes. El tipo I es
diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM; denominada
anteriormente como diabetes de inicio en la juventud), para la que
se requiere la administración de insulina. En este tipo, la
insulina no se secreta por el páncreas y por lo tanto se debe
administrar. La diabetes tipo II, es decir diabetes melitus no
dependiente de insulina (NIDDM), se caracteriza clínicamente por
hiperglucemia y resistencia a la insulina y se asocia comúnmente
por la obesidad. La diabetes tipo II es un grupo heterogéneo de
trastornos en la que la hiperglucemia resulta típicamente de un
deterioro de la respuesta secretora de insulina a la glucosa y
efectividad reducida de la insulina en retoma de la glucosa
estimulante por el músculo esquelético y en la producción de la
glucosa hepática restringida (resistencia a la insulina). Antes de
desarrollar diabetes, los pacientes generalmente pierden la
respuesta temprana secretora de insulina a la glucosa y se pueden
secretar cantidades relativamente de proinsulina. En diabetes
establecida, aunque los niveles de insulina en plasma en ayuno
pueden ser normales o aún se incrementan en pacientes con diabetes
tipo II, claramente se reduce la secreción de insulina que estimula
la glucosa. Los niveles de insulina disminuidos reducen típicamente
la retoma de glucosa mediada por la insulina y falla en restringir
la producción de la glucosa hepática.
La homeostasia de la glucosa depende de un
balance entre la producción de glucosa por la utilización de la
glucosa y el hígado por los tejidos dependientes de insulina, tal
como grasa y músculo, y tejidos independientes de insulina, tal
como cerebro y riñón. En la diabetes tipo II, se reduce la entrada
de la glucosa en la grasa y el músculo y se reduce la producción de
glucosa en el hígado, debido a la resistencia a la insulina en los
tejidos.
Los receptores de tirosina cinasa (RTK) son una
clase de receptores de superficie celular. Los ligandos para los
RTK incluyen hormonas de péptido/proteína que incluyen factor de
crecimiento del nervio (NGF), factor de crecimiento derivado de
plaqueta (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), e insulina.
La unión de un ligando a un RTK se considera que estimula la
actividad de cinasa tirosina con la proteína intrínseca del
receptor, que posteriormente puede estimular una cascada de
transducción de señal que conduce a cambios en la fisiología
celular y patrones de la expresión de gen. Las rutas de señalización
RTK tienen un amplio espectro de funciones que incluyen la
regulación de la proliferación celular y diferenciación, promoción
de supervivencia celular, y modulación del metabolismo celular.
El Ras es una proteína de cambió de unión GTP
que actúa en una forma similar como una molécula de señalización
clave en rutas accionadas mediante la activación de los RTK. En
general, los RTK ligados a Ras en las células de mamífero parecen
utilizar una ruta de transducción de señal altamente conservada en
la que el Ras activado induce una cascada cinasa que culmina en la
activación de la cinasa MAP (cinasa de proteína activada por
mitógeno). Esta cinasa serina/treonina, que puede translocar en el
núcleo, fosforila muchas proteínas diferentes que incluyen los
factores de transcripción que regulan la expresión de los que se
consideran son importantes para el ciclo celular y las proteínas
específicas de diferenciación.
Los productos de gen de murino MNK1 y MNK2
("cinasa que interactúa con la cinasa MAP" o "cinasa que
integra la señal de cinasa MAP" 1 y 2) son cinasas
serina/treonina de un solo dominio que comparten 72% de identidad
de secuencia (Waskiewicz A.J. et al. (1997) EMBO J. 16:
1909-1920; Nos. de Acceso GenBank Y11091 y Y11092).
El MNK1 humano también se describe (Fukunaga, R. et al.
(1999) EMBO J. 16: 1921-1933; No. de Acceso GenBank
AB000409). Se identifican todas las tres proteínas, en parte, por su
capacidad para unirse fuertemente a las cinasas MAP. El MNK1 y 2
unen las cinasas que regulan la señal extracelular ERK1 y ERK2, y el
MNK1 también une la cinasa activada por la tensión, p38. El factor
4E de iniciación eucariótica (eIF4E) se ha identificado como uno de
los sustratos fisiológicos de MNK1 y MNK2 (Scheper, G.C. et
al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 743-754).
De acuerdo con los hallazgos de Harris et
al. (Blood (2004), vol. 104:5, pp 1314-1323),
algunos eIFs, tal como eIF4E, mejoran selectivamente la expresión
de mARN que promueve el crecimiento (por ejemplo ciclina D) y
relacionados con la metástasis (por ejemplo factor de crecimiento
endotelial vascular), así sugieren que el control de la traducción
a través de la regulación de eiFs puede jugar un papel en el control
de crecimiento del tumor.
El gen mnk2 humano se ha identificado y
caracterizado a través de una detección de dos híbridos de levadura
en los que la proteína MNK2 interactúa con el dominio de unión de
ligando del receptor de estrógeno (ERb)
(Slentz-Kesler, K. et al. (2000) Genomics 69:
63-71). Se muestra que el gen mnk2 humano tiene dos
variantes de división de terminal C, designado mnk2a (las
secuencias de nucleótido y aminoácido de mnk2a y MNK2a,
respectivamente, se designan SEQ ID NOS:1 y 2, respectivamente; No.
de Acceso GenBank AF237775) y mnk2b (las secuencia de nucleótido y
aminoácidos de mnk2b y MNK2b, respectivamente, se designan SEQ ID
NOS: 3 y 4, respectivamente; No. de Acceso GenBank AF237776). Las
dos isoformas que se han mostrado son idénticas sobre los primeros
385 aminoácidos de la secuencia codificante y difieren solo en el
exón final que codifica 80 residuos adicionales para los residuos
mnk2a y 29 para mnk2b. Se muestra adicionalmente que la interacción
de MNK2 es selectiva para el receptor de estrógeno (ER) cuando se
opone para ERl y que la interacción es específica para MNK2b cuando
se opone a MNK2a o MNK 1.
La WO02/10336 describe que el MNK2 se involucra
en la ruta de señalización de insulina y caracteriza un método para
identificar un modulador de la retoma de glucosa.
La WO03/037362 sugiere que las cinasas MNK,
particularmente MNK2 (MNK2a y MNK2b), se involucran en la regulación
del peso corporal y la termogenia, y así se puede asociar con
enfermedades metabólicas tal como obesidad, así como también
trastornos relacionados tal como trastorno de alimentación,
caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis,
cálculos, y apnea del sueño, y trastornos relacionados con defensa
ROS, tal como diabetes melitus, trastornos neurodegenerativos, y
cáncer, por ejemplo cánceres de los órganos reproductivos.
De acuerdo con la WO2005/003785, se considera
que las cinasas MNK son objetivos promisorios para la terapia
anti-inflamatoria.
Ver también, por ejemplo, Buxadé et al.
(Immunity (2005); vol. 23:177-189) de acuerdo con la
ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1, hnRNP A1, se muestra que
es otro sustrato para MNK1. El hnRNP A1 está involucrado en la
síntesis de TNF\alpha.
También se ha mostrado que la proteína MNK1 por
Worch et al. (Oncogene (2004); 23:9162-9172)
está inducida por productos de translocación de leucemia mieloide
aguda (AML), PML-RAR\alpha,
PLZF-RAR\alpha y AML1-ETO, en
estirpes celulares, mediante la estabilización de la proteína MNK1.
La inhibición de MNK1 mejora la diferenciación celular
hematopoyética. En pacientes AML 25 de 99 muestras de médula ósea
muestran la expresión MNK1 con ubicación citoplásmica y en estos
pacientes la expresión MNK1 se asocia con el oncogén,
c-Myc, expresión de proteína.
Para alcanzar la regulación afinada de
señalización RTK, las células emplean múltiples mecanismos de
retroalimentación negativos que interceptan las rutas RTK en
diferentes niveles. Tal mecanismo involucra el antagonista
conservado de varios RTK, Sprouty (Spry). El MNK1 se ha
identificado recientemente por DaSilva et al. (Mol. Cell.
Biology (2006); vol 26:1898-1907) con Spry2 humano
fosforilado. La desregulación de la señalización RTK ha estado
implicada en el establecimiento de trastornos del desarrollo y en la
progresión de muchos tipos de cáncer.
Esta invención se relaciona en forma general con
ciertos compuestos piridina y pirazina que pueden actuar como
inhibidores de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con
la cinasa MAP (por ejemplo, MNK2a y MNK2b) y composiciones
farmacéuticas y métodos relacionados.
En un aspecto esta invención se relaciona con un
compuesto de la Fórmula general (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármacos del mismo, en
donde:
X es N o CH;
Y y Z se seleccionada cada uno de N o CH; cuando
Y y/o Z es CH, el hidrógeno del grupo funcional CH se puede
reemplazar por uno cualquiera de R^{2}, R^{3}, o R^{4};
A es un enlace, -NH- o
-N-alquilo C_{1-6};
R^{1} es H o NH_{2};
Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo,
tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o
azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye
con 1-2 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo,
alquilsulfonilo C_{1-6},
-C(O)NH_{2},
-NH-C(O)-R^{7}, y
arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno, independientemente,
se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada
uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, di-alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6};
R^{4} se ubica en una posición para o meta con
respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o
-S(O)_{2}NR^{5}R^{6};
R^{5} es H, alquilo C_{1-6},
o aril-alquilo C_{1-6};
R^{6} es H, alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
di-alquilamino
C_{1-6}-alquilo C
_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, dihidroxi-alquilo
C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6}, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, en
donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye
con 1-2 sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-OC(O)-o
aril-alquilo C_{1-6}, dicho
alquilo C_{1-6}-OC(O)- se
adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que
ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en
donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un
segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O (en
estas realizaciones, dos de los miembros del anillo del
heterociclilo son heteroátomos: uno de los dos heteroátomos es el
átomo de nitrógeno que conecta R^{5} y R^{6}, y el otro es N, S
o O), y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye
opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{2-4}, di-alquilamino
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}, amino, di-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, mono- alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7},
oxo, heterociclil-alquilo C_{1-4},
alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-, y
heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes
germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos
un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro,
que se sustituye opcionalmente; y
R^{7} es H o alquilo
C_{1-6};
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace; y
cuando A es -NH- o -N-alquilo
C_{1-6} entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización la invención se relaciona con
un compuesto de la Fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármacos del mismo, en
donde:
X es N o CH (o X puede ser un átomo de carbono
sustituido con cualquier sustituyente descrito aquí);
A es un enlace, -NH-;
R^{1} es H o NH_{2};
Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo,
tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, cada uno de los cuales se
sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo,
alquilsulfonilo C_{1-6}, y arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno, independientemente,
se ubican en la posición orto o meta con respecto a A; y son cada
uno, independientemente, H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{4} se ubica en una posición para o meta con
respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o
-S(O)_{2}NR^{5}R^{6}; R^{5} es H, alquilo
C_{1-6}, o aril-alquilo
C_{1-6};
R^{6} es H, alquilo C_{1-6},
halo-alquilo C_{1-6},
di-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, dihidroxi-alquilo
C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6}, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, en
donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye
con 1-2 sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-OC(O)-o
aril-alquilo C_{1-6}, dicho
alquilo C_{1-6}-OC(O)- se
adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que
ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en
donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye opcionalmente un
segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado de N, S y O (en
estas realizaciones, dos de los miembros del anillo del
heterociclilo son heteroátomos: uno de los dos heteroátomos es el
átomo de nitrógeno que conecta R^{5} y R^{6}, y el otro es N o
O), y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye
opcionalmente con 1-2 sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
di-alquilamino C_{1-6},
mono-alquilamino C_{1-6}, amino,
di-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7},
alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-, y
heteroaril-carbonilo y alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-;
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace; y
cuando A es -NH- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, esta invención se relaciona con
la inhibición de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan
con la cinasa MAP (por ejemplo, MNK2a y/o MNK2b) con los compuestos
descritos aquí. En algunas realizaciones, los métodos pueden
incluir, por ejemplo, poner en contacto una o más de las cinasas
MNK2a, MNK2b o MNK1 que interactúan con la cinasa MAP en una
muestra con un compuesto que tiene cualquiera de las Fórmulas
descritas aquí. En otras realizaciones, los métodos pueden incluir
administrar un compuesto que tiene cualquiera de la Fórmulas
descritas aquí a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad del
mismo, por ejemplo, un mamífero; por ejemplo, un humano; por
ejemplo, un humano que tiene, identificado que tiene, un riesgo de
tener, o identificada como que está en riesgo de tener una o más de
las enfermedades o trastornos descritos aquí).
En algunas realizaciones, los compuestos de la
fórmula anterior pueden exhibir una actividad que inhibe MNK2 que
corresponde a un IC_{50} de aproximadamente 1 nanomolar (nM) a
aproximadamente 3 micromolar (\muM), o una concentración menor
como se prueba en un MNK2a convencional in vitro del ensayo
HTRF como se describirá adelante.
En algunas realizaciones, los compuestos de la
fórmula anterior pueden exhibir una actividad que inhibe MNK2 que
corresponde a un IC_{50} de aproximadamente 1 nM a aproximadamente
3 \muM (por ejemplo, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 2
\muM, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 \muM, de
aproximadamente 1 nM a aproximadamente 500 nM, de aproximadamente 1
nM a aproximadamente 100 nM, de aproximadamente 1 nM a
aproximadamente 25 nM, de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10
nM).
Aunque no se espera que esté vinculado a la
teoría, se considera que los compuestos descritos aquí se pueden
utilizar, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de la
diabetes tipo 2; y/o como agentes antiinflamatorios, y/o en el
tratamiento de trastornos relacionados con homeostasia de energía,
la regulación del peso corporal y termogenia, y enfermedades
metabólicas y trastornos relacionados, y trastornos relacionados con
la defensa ROS, trastornos neurodegenerativos, y cáncer.
\newpage
En un aspecto adicional, esta invención se
relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis (por
ejemplo, tratamiento) de una enfermedad, trastorno, o afección
relacionada con la actividad indeseada de cinasas MNK1 y/o MNK2
(por ejemplo, obesidad, trastorno de alimentación, caquexia,
diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria,
hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia,
osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos
neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo
2). El método incluye administrar a un sujeto (por ejemplo, un
sujeto en necesidad de este, por ejemplo, un mamífero; por ejemplo,
un humano; por ejemplo, un humano que tiene, identificado como que
tiene, en riesgo de tener, o identificado como que está en riesgo
de tener una o más de las enfermedades o trastornos descritos aquí)
una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En un aspecto, esta invención se relaciona con
un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo,
tratamiento) de diabetes tipo 2, que incluye administrar a un
sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como
se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del
mismo.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con
un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo,
tratamiento) de una afección inflamatoria, que incluye administrar a
un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento
como se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del
mismo.
En un aspecto adicional, esta invención se
relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis (por
ejemplo, tratamiento) del cáncer, que incluye administrar a un
sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como
se describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del
mismo.
En un aspecto, esta invención se relaciona con
un método para el tratamiento o profilaxis (por ejemplo,
tratamiento) de la obesidad, que incluye administrar a un sujeto
(por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal tratamiento como se
describe aquí) una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
En otro aspecto, esta invención se relaciona con
un método para reducir el peso corporal en un sujeto, que incluye
administrar a un sujeto (por ejemplo, un sujeto en necesidad de tal
tratamiento como se describe aquí) una cantidad efectiva de un
compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o
profármaco del mismo.
En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un
sujeto en necesidad de este (por ejemplo, un sujeto identificar que
está en necesidad de tal tratamiento como se describe aquí).
Identificar un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar
en el juicio de un sujeto o un profesional del cuidado de la salud y
puede ser subjetivo (por ejemplo concepto) u objetivo (por ejemplo
medible por una prueba o método diagnóstico). En algunas
realizaciones, el sujeto puede ser un mamífero. En ciertas
realizaciones, el sujeto es un humano.
En un aspecto adicional, esta invención se
relaciona con el uso de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo,
como un medicamento) o en la fabricación de un medicamento que
contiene un compuesto de la Fórmula I para el tratamiento o
profilaxis (por ejemplo, tratamiento) de una enfermedad, trastorno,
o afección relacionado con la actividad indeseada de cinasas MNK1
y/o MNK2 como se describe aquí.
En un aspecto, la invención se relaciona con un
compuesto (que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo) de cualquiera de las Fórmulas destacadas aquí (por ejemplo,
un compuesto que tiene la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o
(VI) (o subgénero del mismo), que incluye los compuestos específicos
descritos aquí); o una composición o formulación (por ejemplo, una
composición o formulación farmacéutica) que comprende un compuesto
(que incluye una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de
cualquiera de las Fórmulas destacadas aquí (por ejemplo, un
compuesto que tiene la Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) (o
subgénero del mismo), que incluye los compuestos específicos
descritos aquí). En algunas realizaciones, la composición o
formulación puede incluir un adyuvante, portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Cualquier tal compuesto se puede
utilizar en los métodos descritos aquí.
En algunas realizaciones, el compuesto de la
Fórmula I puede ser un derivado pirazina de la Fórmula III.
o sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en
donde: Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se pueden definir en cualquier parte aquí. Que es diferente
de cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y cuando A
es -NH- o -N-alquilo C_{1-6}
entonces R^{1} es
H.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el compuesto de la
Fórmula I puede ser derivado piridina de la Fórmula IV.
o sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármacos del mismo, en
donde: Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} se pueden definir en cualquier parte aquí. Que es diferente
de cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un enlace; y cuando A
es -NH- o -N-alquilo C_{1-6}
entonces R^{1} es
H.
\vskip1.000000\baselineskip
Los detalles de una o más realizaciones de la
invención se establecen en la descripción adelante. Otras
características y ventajas de la invención serán evidentes de la
descripción y de las reivindicaciones.
Esta invención se relaciona generalmente con
ciertos compuestos piridina y pirazina que pueden actuar como
inhibidores de las cinasas MNK2a, MNK2b y MNK1 que interactúan con
la cinasa MAP (por ejemplo, MNK2a y MNK2b) y se relaciona con
composiciones farmacéuticas y métodos.
En algunas realizaciones, ciertos derivados
pirazina inhiben las cinasas MNK2a y MNK2b que interactúan con la
cinasa MAP. También se ha encontrado sorprendentemente que, cuando
se sustituye el anillo por un anillo piridina, se retiene la
actividad para los compuestos probados. Los actuales inventores por
lo tanto consideran que los derivados piridina correspondientes
también exhiben actividad similar. Los compuestos de la presente
invención se representan generalmente por la Fórmula general I
anterior.
Adicionalmente, también se ha encontrado
sorprendentemente por los actuales inventores que los compuestos de
la invención tienen actividad MNK1. Con base en los compuestos
probados, las actividades MNK1 y MNK2 (probado como MNK2a) de los
compuestos de la invención se consideran que son de una magnitud
similar, tal como generalmente dentro de una relación de actividad
de MNK1:MNK2 de 1:20 a 20:1.
De acuerdo con WO2005/003785, se considera que
los MNK (que abarcan MNK1 y MNK2) son objetivos promisorios para
terapia anti-inflamatoria. Aunque no está limitado
por la teoría, ya que se ha encontrado que los actuales compuestos
son altamente activos en la inhibición del MNK2, y también MNK1,
como se describió anteriormente, los actuales compuestos se
consideran son útiles en terapia antiinflamatoria.
Los actuales compuestos también se consideran
que son útiles en terapia antineoplásica, tal como en el tratamiento
de AML.
En una realización la invención se relaciona con
derivados pirazina representados por la Fórmula general (III)
adelante
En otra realización la invención se relaciona
con derivadas piridina representados por la Fórmula general (IV)
adelante
En una realización la invención se relaciona con
derivados pirazina representados por la Fórmula general (V)
adelante
En una realización la invención se relaciona con
derivadas piridina representados por la Fórmula general (VI)
adelante
Las siguientes definiciones aplicarán a través
de la especificación y las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se indique otra cosa el término
"MNK2" como se utiliza aquí se refiere colectivamente a las
cinasas MNK2a y MNK2b que se relacionan con la cinasa MAP.
Los términos "trastorno relacionado con
MNK2", "trastorno o afección asociada con la actividad de
MNK2" y "trastorno relacionado con la actividad indeseada de
MNK2", se han utilizado intercambiablemente aquí para denotar
cualquier trastorno o síntoma en donde el MNK2 se involucra en el
proceso o la presentación del trastorno o el síntoma. El MNK2 se
relaciona con trastornos así por ejemplo que incluyen, pero no se
limitan a, diabetes tipo 2 y afecciones inflamatorias.
De forma similar, los términos "trastorno
relacionado con MNK1", "trastorno o afección asociada con la
actividad de MNK1" y "trastorno relacionado con la actividad
indeseada de MNK1", se han utilizado intercambiablemente aquí
para denotar cualquier trastorno o síntoma en donde el MNK1 se
involucra en el proceso o la presentación del trastorno o el
síntoma. Así, el MNK1 se relaciona con trastornos por ejemplo que
incluyen, pero no se limitan a, afecciones inflamatorias y diabetes
tipo 2.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el
término "alquilo C_{1-6}" denota un grupo
alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Para partes del rango "alquilo C_{1-6}" todos
los subgrupos del mismo se contemplan tal como
alquilo-C_{1-5}, alquilo
C_{1-4},
alquilo-C_{1-3},
alquilo-C_{1-2}, alquilo
C_{2-6}, alquilo C_{2-5},
alquilo-C_{2-4},
alquilo-C_{2-3},
alquilo-C_{3-6},
alquilo-C_{4-5}, etc. Ejemplos de
dicho alquilo inferior incluyen metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, t-butilo y pentilo de
cadena recta y ramificada y hexilo. "Halo-alquilo
C_{1-6}" significa un grupo alquilo
C_{1-6} sustituido por uno o más átomos de
halógeno. Las expresiones derivadas tal como "alcoxi
C_{1-6}" y "alquilamino
C_{1-6}" se construyen de acuerdo con lo
anterior donde un grupo oxi, grupo tio o un grupo amino,
respectivamente, puentea el grupo alquilo C_{1-6}
para el nodo al que se sustituye el sustituyente. Para partes del
rango "alcoxi C_{1-6}" todos los subgrupos
del mismo se contemplan tal como
alcoxi-C_{1-5},
alcoxi-C_{1-4},
alcoxi-C_{1-3},
alcoxi-C_{1-2}, alcoxi
C_{2-6},
alcoxi-C_{2-5},
alcoxi-C_{2-4},
alcoxi-C_{2-3},
alcoxi-C_{3-6},
alcoxi-C_{4-5}, etc. Ejemplos de
dicho "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi y pentoxi y
hexoxi de cadena recta y ramificada. De acuerdo con lo anterior se
construyen subgrupos de "alquilamino
C_{1-6}".
A menos que se indique o se diga otra cosa, el
término "cicloalquilo" denota un grupo alquilo cíclico que
tiene un tamaño de anillo de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente
adicionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}.
Para partes del rango "cicloalquilo C_{3-7}"
todos los subgrupos del mismo se contemplan tal como cicloalquilo
C_{3-6},
cicloalquilo-C_{3-5},
cicloalquilo-C_{3-4},
cicloalquilo-C_{4-7}, etc.
Ejemplos de dicho cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo y cicloheptilo.
El término "acilo" se utiliza para
especificar un sustituyente opcional en Ar que puede ser recto,
ramificado, cíclico o aromático, denota un hidrocarburo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo carbonilo. Para partes del
rango "acilo C_{1-6}" todos los subgrupos del
mismo se contemplan tal como
acilo-C_{1-5},
acilo-C_{1-4},
acilo-C_{1-3},
acilo-C_{1-2},
acilo-C_{2-6},
acilo-C_{2-5},
acilo-C_{2-4},
acilo-C_{2-3},
acilo-C_{3-6},
acilo-C_{4-5},
acilo-etc. Grupos acilo de ejemplo incluyen formilo,
acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, benzoilo, y
preferiblemente benzoilo.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el
término "alquilsulfonilo C_{1-6}", que puede
ser recto, ramificado o cíclico, denota un hidrocarburo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono con un grupo sulfonilo. Para partes del
rango "alquilsulfonilo C_{1-6}" todos los
subgrupos del mismo se contemplan tal como alquilsulfonilo
C_{1-5}, alquilsulfonilo
C_{1-4}, alquilsulfonilo
C_{1-3}, alquilsulfonilo
C_{1-2}, alquilsulfonilo
C_{2-6}, alquilsulfonilo
C_{2-5}, alquilsulfonilo
C_{2-4}, alquilsulfonilo
C_{2-3}, alquilsulfonilo
C_{3-6}, alquilsulfonilo
C_{4-5}, etc. Grupos alquilsulfonilo de ejemplo
incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo,
n-butilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo,
terc-butilsulfonilo, pentilsulfonilo y
hexilsulfonilo.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el
término "halógeno" debe significar flúor, cloro, bromo o
yodo.
A menos que se indique o se diga otra cosa, el
término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de
hidrocarburo seleccionado de fenilo, pentalenilo, indenilo,
dihidroindenilo, naftilo, y fluorenilo, o derivados deshidrogenados
de los mismos. Los anillos arilo se pueden sustituir opcionalmente
por alquilo C_{1-6}. Ejemplos de grupos arilo
sustituidos son bencilo y 2-metilfenilo. Las
expresiones derivadas tal como "ariloxi" y "aril
carbonilo" se deben construir de acuerdo con lo anterior donde
un grupo oxi o un grupo carbonilo, respectivamente, puentea el
grupo arilo al nodo en el que se sustituye el sustituyente. Ejemplos
de y grupo ariloxi son fenoxi, y naftoxi, y un ejemplo de un aril
carbonilo es benzoilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
sistema de anillo de hidrocarburo seleccionado del grupo que
consiste de grupos furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo,
pirimidinilo, azaindolilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo,
1,3-dihidro-isoindolilo, pirazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo,
indazolilo, cromanilo, purinilo, benzofuranilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, benzodioxolilo,
benzodioxinilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,
benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, y
benzotriazolilo.
Las expresiones derivadas tal como
"heteroariloxi" y "heteroaril carbonilo" se deben
construir de acuerdo con lo anterior donde un grupo oxi o un grupo
carbonilo, respectivamente, puentea el grupo heteroarilo al nodo en
el que se sustituye el sustituyente. Los grupos heteroaril carbonilo
de ejemplo incluyen furoilo y isonicotinoilo.
A menos que se especifique otra cosa, el término
"heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo de
hidrocarburo, que contiene 4 a 8 miembros del anillo que tienen por
lo menos un heteroátomo (por ejemplo, S, N, o O) como parte del
anillo. Esto incluye heterociclos no aromáticos saturados, no
saturados y parcialmente saturados. Grupos heterocíclicos adecuados
incluyen grupos azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, piperidilo, azepinilo, piperazinilo, diazepanilo,
perhidrodiazepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, y
dioxanilo. Cuando dos sustituyentes germinales en un heterociclilo
forman juntos un segundo anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros
dando un radical espiro, tal un radical espiro de ejemplo es
2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilo.
El término "agente de acoplamiento" se
refiere a una sustancia capaz de catalizar una reacción de
acoplamiento, tal como amidación, o esterificación. Ejemplos de
agentes acoplantes que incluyen, pero no se limitan a,
carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodimida, piridina,
4-dimetilaminopiridina, y trifenilfosfino. Otro
ejemplo de un agente acoplante es clorhidrato de
1-[3-(dimetilaminopropil)]-3-etilcarbodiimida,
que se utiliza en la presencia de hidroxibenzotriazol y una base tal
como trietilamina.
El término "agente de reducción" se refiere
a una sustancia capaz de reducir otra sustancia y en si misma se
oxida. Ejemplos de agentes de reducción incluyen, pero no se limitan
a, hidrógeno, sodio, potasio, borohidruro de sodio,
cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio,
aluminiohidruro de litio, e hidruro de diisobutilaluminio.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en preparar una composición farmacéutica que es generalmente
segura, no tóxica y no biológicamente no de otra forma indeseable e
incluye que es útil para uso veterinario así como también uso
farmacéutico humano.
"Tratamiento" como se utiliza aquí incluye
profilaxis del trastorno o afección denominado, o alivio o
eliminación del trastorno una vez este se ha establecido.
El término "mamífero" incluye organismos,
que incluyen ratones, ratas, vacas, oveja, cerdos, conejos, cabras,
y caballos, monos, perros, gatos, y preferiblemente humanos.
"Una cantidad efectiva" se refiere a una
cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico (por
ejemplo, tratar, controlar, aliviar, evitar, retrasar el inicio de,
o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno, o
afección o síntomas del mismo) en el sujeto tratado. El efecto
terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba
o marcador) o subjetivo (es decir, sujeto que da una indicación de o
siente un efecto).
El término "formas de profármaco" significa
un derivado farmacológicamente aceptable, tal como un éster o una
amida, cuyo derivado se biotransforma en el cuerpo para formar el
fármaco activo. Se hace referencia a Goodman and Gilman's, The
Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed.,
Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992,
"Biotransformation of Drugs", p. 13-15.
Cuando se utilizan dos de los términos
mencionados anteriormente juntos, se pretende que el último grupo se
sustituya por el formador. Por ejemplo, halo-alquilo
C_{1-6} significa un grupo alquilo
C_{1-6} que se sustituye por uno o más halógeno
átomos.
En el caso de un grupo
halo-alquilo C_{1-6}, tal como un
grupo halo-alquilo C_{1-3}, el
significado preferido de halo es fluoro.
En un grupo preferido de compuestos de las
Fórmulas anteriores (I), (III), y (IV)
X es como se definió anteriormente para la
Fórmula respectiva;
Y, Z, Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son como se define para la fórmula (I);
A es un enlace o -NH-,
dado que cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A
es un enlace; y cuando A es -NH-entonces R^{1} es
H.
\vskip1.000000\baselineskip
En un grupo preferido de compuestos de las
Fórmulas anteriores (I), (III) y (IV)
X es como se definió anteriormente para la
Fórmula respectiva;
Y y Z son como se define para la fórmula
(I);
A es un enlace o -NH-,
Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo,
tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o
azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye
con 1-2 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo,
alquilsulfonilo C_{1-6},
-C(O)NH_{2}, y arilsulfonilo;
R^{1}, y R^{4} son como se define para la
fórmula (I);
R^{2} y R^{3}, cada uno, independientemente,
se ubican en la posición orto o meta con respecto a A y son cada
uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, di-alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6};
R^{5} es H, alquilo C_{1-3},
o aril-alquilo C_{1-3};
R^{6} es H, alquilo C_{1-3},
halo-alquilo C_{1-3},
di-alquilamino
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-4}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-5}, di(hidroxi-alquilo
C_{1-3})amino-C_{1-5}
alquilo, hidroxi-C_{1-5} alquilo,
dihidroxipropilo, cicloalquilo, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-4}, o
heteroaril-alquilo C_{1-3}, en
donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye
con 1-2 sustituyentes, preferiblemente uno,
seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-3}, alquilo
C_{1-5}-OC(O)-, o
aril-alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-5}-OC(O)- se
adhiere a un átomo N del anillo, más preferiblemente R^{6} es
di-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, mono-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, heterociclilo, o
heterociclil-alquilo C_{1-3}, en
donde el heterociclilo tiene preferiblemente 4, 5 o 6 miembros que
contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, en donde el
heterociclilo se sustituye o no se sustituye con 1-2
sustituyentes, preferiblemente uno, seleccionado independientemente
de alquilo C_{1-3}, alquilo
C_{1-5}-OC(O)-, o
aril-alquilo C_{1-3},
preferiblemente alquilo C_{1-3}, dicho alquilo
C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a
un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que
ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7 miembros, en
donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros, incluye opcionalmente un
segundo heteroátomo seleccionado de N y O (en estas realizaciones,
dos de los miembros del anillo del heterociclilo son heteroátomos:
uno de los dos heteroátomos es el átomo de nitrógeno que conecta
R^{5} y R^{6}, y el otro es N o O), y en donde el heterociclilo
de 4 a 7 miembros se sustituye o no se sustituye con
1-2 sustituyentes, preferiblemente uno,
seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-3}, hidroxi-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{2-4}, di-alquilamino
C_{1-3}, mono-alquilamino
C_{1-3}, amino, di-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, mono-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-6},
alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-,
heterociclilmetilo, o heteroaril-carbonilo; o en
donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7
miembros, preferiblemente heterociclilo de 5 miembros, forman juntos
un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace; y
cuando A es -NH- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
En un grupo preferido de compuestos, uno de Y y
Z es N.
En otro grupo preferido de compuestos, Y y Z son
CH.
En los compuestos de la presente invención, se
prefiere que cuando R^{2} y R^{3} son diferentes a H, entonces
R^{2} y R^{3} no están en una posición orto de A.
En algunas realizaciones, cuando R^{2} y
R^{3} son diferentes a H, entonces R^{2} y R^{3} no se ubican
en una posición que es orto con respecto a A. Por ejemplo, R^{2} y
R^{3} pueden ser cada uno, independientemente, halógeno, hidroxi,
alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, di-alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}; y R^{2} y R^{3} cada uno se pueden
ubicar en una posición que es meta con respecto a A. Cuando R^{2}
y R^{3} se ubican en una posición que es meta con respecto a A,
entonces R^{4} se ubica en una posición que es para con respecto a
A.
En un grupo preferido de compuestos, R^{2} se
ubica en una posición que es orto con respecto a A, R^{3} se
ubica en una posición que es meta con respecto a A, y R^{4} se
ubica en una posición que es para o meta con respecto a A; cuando
Ar es un heterarilo, R^{4} se ubica más preferiblemente con
respecto a A; es decir los sustituyentes R^{2}, R^{3} y R^{4}
de las Fórmulas anteriores I, III y IV se ubican en una posición
orto, meta y para, respectivamente, de A, como se muestra
adelante
en donde Y y Z se pueden definir
como CH o
N.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro grupo preferido de compuestos los
sustituyentes R^{2}, R^{3} y R^{4} de las Fórmulas anteriores
I, II, V, y VI se ubican en una posición orto, meta y para,
respectivamente, de A, como se muestra adelante
Ejemplos particularmente preferidos de los
sustituyentes R^{2} y R^{3} en los compuestos de la presente
invención incluyen H, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, di-alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, y más preferiblemente H, fluoro, cloro,
hidroxi, metilo, metoxi, 2-etoxietoxi,
2-(dimetilamino)etoxi, y dimetilaminocarbonilmetoxi.
En un grupo preferido de compuestos R^{4} es
-C(O)NR^{5}R^{6}.
Ejemplos preferidos de R^{5} son H, metilo,
etilo y bencilo.
En un grupo preferido de compuestos R^{6} se
selecciona de di-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, mono-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, heterociclilo y
heterociclil-alquilo C_{1-3}, en
donde el heterociclilo tiene 4-, 5- o 6-miembros que
contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N,
preferiblemente 5 miembros y preferiblemente que contiene un
heteroátomo que es un átomo N; en donde el heterociclilo se
sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes,
preferiblemente uno, seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-3}, alquilo
C_{1-5}-OC(O)-, o
aril-alquilo C_{1-3}, y
preferiblemente alquilo C_{1-3}, dicho alquilo
C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a
un átomo N del anillo del heterociclilo; o R^{5} y R^{6} junto
con el nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de
4-, 5-, 6-, o 7 miembros, cuyo heterociclilo en el caso de un
heterociclilo de 6 miembros preferiblemente incluye un segundo
heteroátomo seleccionado de N y O, preferiblemente N, cuyo
heterociclilo de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros se sustituye o no se
sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente
uno, seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-3}, hidroxi-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{2-4}, di-alquilamino
C_{1-3}, mono-alquilamino
C_{1-3}, amino, di-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, mono-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, cicloalquilo C_{5-6},
alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-,
heterociclilmetilo, o heteroarilcarbonilo; o en donde dos
sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros
forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un
radical espiro.
Ejemplos de R^{6} incluyen hidrógeno, metilo,
isopropilo, ciclopentilo, trifluororetilo, hidroxietilo,
hidroxipentilo, dihidroxipropilo, dimetilaminoetilo,
dietilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo,
hidroxipropilaminoetilo,
[bis(2-hidroxietil)amino]propilo,
morfoliniletilo, morfolinilpropilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
pirrolidiniletilo, furilmetilo, piridinilmetilo, piperidinilo,
piperidinilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, imidazoliletilo,
pirazolidinilo, en donde cualquier heterociclilo o heteroarilo se
sustituye con 1-2 sustituyentes, preferiblemente
uno, seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-OC(O)- o
aril-alquilo C_{1-6}, dicho
alquilo C_{1-6}-OC(O)- se
adhiere a un átomo N del anillo, más preferiblemente metilo, C4
alquilo-OC(O)- o bencilo, especialmente
metilo, dicho alquilo C_{4}-OC(O)- se
adhiere a un átomo N del anillo.
Ejemplos específicos de R^{6} incluyen
hidrógeno, metilo, isopropilo, ciclopentilo,
2,2,2-trifluororetilo,
2-hidroxietilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-dimetilaminoetilo,
2-dietilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo,
2-(2-hidroxipropilamino)etilo,
3-[bis(2-hidroxietil)amino]propilo,
2-(4-morfolinil)etilo,
3-(4-morfolinil)propilo,
N-metil-pirrolidin-3-ilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
piperidin-3-il,N-(t-butiloxicarbonil-piperidin)-3-ilmetilo,
2-furilmetilo,
piridina-2-ilmetilo,
tetrahidrofuran-2-il-metilo,
1-bencilpiperidin-4-ilo,
2-(1H-imidazol-4-il)etilo,
1,2-dietilpirazolidin-4-ilo
azetidin-3-ilo y
N-(t-butiloxicarbonil)-azetidin-3-ilo.
Preferiblemente, R^{6} es
N-metil-pirrolidin-3-ilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
N-(t-butiloxicarbonil-piperidin)-3-ilmetilo,
piridin-2-ilmetilo, o
1-bencilpiperidin-4-ilo.
Ejemplos de heterociclilo de 4 a 7 miembros
formado por R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al que ellos
se adhieren, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y perhidrodiazepinilo
que se puede sustituir o no sustituir en una o dos posiciones,
preferiblemente uno, independientemente con alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, di-alquilamino
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}, amino, di-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7},
heteroaril-carbonil y alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-,
preferiblemente con alquilo C_{1-3},
hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{2-4}, di-alquilamino
C_{1-3}, mono-alquilamino
C_{1-3}, amino, di-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, mono-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-7},
alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-,
tal como alquilo C_{4}-OC(O)NH-,
heterociclilmetilo, y heteroaril-carbonilo, tal como
furanil-carbonilo; o en donde dos sustituyentes
germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros,
preferiblemente heterociclilo de 5 miembros, forman juntos un
segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro.
Ejemplos específicos del heterociclilo de 4 a 7
miembros formado por R^{5} y R^{6} junto con el nitrógeno al
que ellos se adhieren, incluyen
3-aminoazetidin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
3-metilpiperazin-1-ilo,
4-isopropilpiperazin-1-ilo,
4-etilpiperazin-1-ilo,
4-(2-metoxietoxi)piperazin-1-ilo,
4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo,
2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-ilo,
3-(t-butiloxicarbonilamino)-azetidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-ilo,
4-(2-furoil)piperazin-1-ilo,
4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-ilo,
3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ilo,
4-(hidroximetil)piperidin-1-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
4-ciclohexilpiperazin-1-ilo,
4-metil-1,4-diazepan-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-ilo,
3-(t-butiloxicarbonilamino)-pirrolidin-1-ilo,
2-metoxietilpiperazin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-ilo
y
2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilo.
En un grupo preferido de compuestos de las
Fórmulas anteriores (I), (III), y (IV) X es como se definió
anteriormente para la Fórmula respectiva; Y, Z, A, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se define
para la fórmula (I); Ar es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo,
tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o
azaindolilo, en donde benzofuranilo, indolilo, tienilo,
benzotiofenilo, pirrolilo, y azaindolilo se sustituye o no se
sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}; acilo,
alquilsulfonilo C_{1-6}.
-C(O)NH_{2}, y arilsulfonilo.
\newpage
Los compuestos especialmente preferidos de las
Fórmulas I, III, y IV anteriores son aquellos en los que Ar es
hidroxifenilo, metoxihidroxifenilo, fluorohidroxifenilo,
(benzoil)hidroxifenilo, benzofuranilo, aminocarbonilfenilo o
indolilo, más preferiblemente benzofuranilo o indolilo, y más
preferiblemente indolilo. El benzofuranilo o indolilo es
preferiblemente 2-benzofuranilo y 2- o
5-indolilo, más preferiblemente
2-benzofuranilo y 2-indolilo.
Los compuestos especialmente preferidos de las
Fórmulas II, V, y VI anteriores son aquellos en los que Ar es
hidroxifenilo, benzofuranilo, aminocarbonilfenilo o indolilo, más
preferiblemente benzofuranilo o indolilo, y más preferiblemente
indolilo. El benzofuranilo o indolilo es preferiblemente
2-benzofuranilo y 2- o 5-indolilo,
más preferiblemente 2-benzofuranilo y
2-indolilo.
También los compuestos especialmente preferidos
de las Fórmulas I, III, IV, V, y VI anteriores son aquellos en los
que Ar es azaindolilo, más preferiblemente 5-, o
6-azaindol-2-ilo.
En un grupo preferido de compuestos cuando Ar es
benzofuranilo, indolilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo,
aminocarbonilfenilo o azaindolilo, Ar se sustituye o no se sustituye
con hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2} alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-2},
benzoilo, alquilsulfonilo C_{1-3},
-C(O)NH_{2}, y fenilsulfonilo; preferiblemente con
hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-2}, metilsulfonilo, isopropilsulfonilo y
-C(O)NH_{2}; y más preferiblemente con hidroxi,
fluoro, cloro, ciano, metilo, metoxi y
-C(O)NH_{2}.
En un grupo preferido de compuestos de las
Fórmulas anteriores (I), (III), y (IV) X es como se definió
anteriormente para la Fórmula respectiva;
uno de Y y Z es N, es decir dando un anillo
piridina;
A es -NH-; y
Ar, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} son como se define para la fórmula (I);
\vskip1.000000\baselineskip
A lo largo de la especificación y las
reivindicaciones adjuntas, una fórmula química dada o abarcará todos
los isómeros ópticos y estéreo y racematos del mismo donde existen
tales isómeros. Todas las formas diastereoméricas posibles
(enantiómeros puros, tautómeros, mezclas racémicas y mezclas no
iguales de dos enantiómeros) están dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden
utilizar como tal o, cuando sea apropiado, como sales
farmacológicamente aceptables (sales de adición ácida o base) del
mismo. Las sales de adición farmacológicamente aceptables
mencionadas anteriormente significan que comprenden las formas de
sal de ácido no tóxico terapéuticamente activo y base que los
compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen
propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición
ácida farmacéuticamente aceptables al tratar la forma de base con un
ácido apropiado. Los ácidos de ejemplo incluyen ácidos inorgánicos,
tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de
hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tal
como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido
hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido
bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido
p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico,
ácido ascórbico y similares. Las formas de sal de adición base de
ejemplo son las sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas
farmacéuticamente aceptables tal como, por ejemplo, amoniaco,
alquiloaminas, benzatina, y aminoácidos, tal como, por ejemplo
arginina y lisina. El término sal de adición como se utiliza aquí
también comprende solvatos cuyos compuestos y sales de los mismos
son capaces de formar, tal como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos
y similares.
Los compuestos descritos aquí se pueden utilizar
en el tratamiento o profilaxis de cualquier trastorno o afección
asociada con la actividad de MNK1, MNK2a y/o MNK2b, tal como
enfermedades metabólicas, por ejemplo obesidad, así como también
trastornos relacionados tal como trastorno de alimentación,
caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia,
hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, y apnea del sueño, y
trastornos relacionado con defensa ROS, tal como diabetes melitus,
trastornos neurodegenerativos, y cáncer, por ejemplo cánceres de
los órganos reproductivos, leucemia, por ejemplo leucemia mieloide
aguda (AML), y afecciones inflamatorias. También se puede utilizar
en el tratamiento o profilaxis de trastornos que se relacionan con
la ruta de señalización de insulina. Ejemplos de tales trastornos
son diabetes tipo 2. Preferiblemente, el compuesto se utiliza en el
tratamiento o profilaxis de diabetes tipo 2, cáncer, afecciones
inflamatorias, y obesidad, y más preferiblemente diabetes tipo 2,
afecciones inflamatorias, y obesidad.
Otro aspecto de la presente invención es un
método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las
afecciones o trastornos anteriores, y especialmente diabetes tipo
2, dicho método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo,
mamífero, humano, o animal) en necesidad de tal tratamiento una
cantidad efectiva de un compuesto como se describió
anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención se
relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis trastornos
relacionado con la ruta de señalización de insulina, dicho método
comprende administrar a un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, o
animal) en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un
compuesto como se describió anteriormente.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un
método para el tratamiento o profilaxis de afecciones
anti-inflamatorias, dicho método comprende
administrar a un sujeto (por ejemplo, mamífero, humano, o animal) en
necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto
como se describió anteriormente. Las afecciones inflamatorias
pueden incluir artritis, artritis reumatoide, espondiloartropatías,
artritis por gota, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico,
artritis juvenil, asma, bronquitis, calambres menstruales,
tendinitis, bursitis, lesiones o trastornos del tejido conectivo,
afecciones relacionadas con la piel, soriasis, eczema, quemaduras,
dermatitis, afecciones gastrointestinales, enfermedad inflamatoria
del intestino, úlcera gástrica, varices gástricas, enfermedad de
Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis
ulcerativa, cáncer colorectal, infecciones por herpes simplex, VIH,
edema pulmonar, cálculos del riñón, lesiones menores, curación de
heridas, vaginitis, candidiasis, espondilanhrosis lumbar,
espondilartrosis lumbar, enfermedades vasculares, migrañas,
sinusitis, cefaleas por tensión, dolor dental, periarteritis
Nodosa, tiroiditis, anemia plástica, enfermedad de Hodgkin,
esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia gravis,
esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de
Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, inflamación que
ocurre después de lesión, isquemia del miocardio, enfermedades
oftálmicas, retinitis, retinopatías, conjuntivitis, uveitis,
fotofobia ocular, lesión aguda del tejido del ojo, inflamación
pulmonar, infecciones víricas, fibrosis quística, trastornos del
sistema nervioso central, demencias corticales, y enfermedad de
Alzheimer.
Un aspecto adicional de la presente invención se
relaciona con un método para el tratamiento o profilaxis de cáncer,
dicho método comprende administrar a un sujeto (por ejemplo,
mamífero, humano, o animal) en necesidad de tal tratamiento una
cantidad efectiva de un compuesto como se describió anteriormente.
"Cáncer" se refiere un estado de enfermedad proliferativa
celular, que incluye pero no se limita a: Cardiaca: sarcoma
(angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma,
rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma
broncogénico (célula escamosa, célula pequeña no diferenciada,
célula grande no diferenciada, adenocarcinoma), alveolar
(bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma,
hanlartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esófago
(carcinoma celular escamoso, adenocarcinoma, leiomiosarcoma,
linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas
(adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma,
tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma,
linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma,
hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso
(adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma,
leiomioma); tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de
Wilm [nephroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra
(carcinoma de célula escamosa, carcinoma celular transicional,
adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos
(seminoma, teratoma, carcinoma embriónico, teratocarcinoma,
coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma celular intersticial, fibroma,
fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma
(carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma,
angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma
osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso
maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma
de célula de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de
célula gigante maligna, osteocronfroma (exostosis
osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma,
condromixofibroma, osteoma osteoid y tumores de célula gigante;
Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma,
osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma,
gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma,
ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme,
oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos),
neurofibroma de espina dorsal, meningioma, glioma, sarcoma);
Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), cervix (carcinoma
cervical, pre-tumor de displasia cervical), ovarios
(carcinoma de ovario [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma
mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores celulares
granuloso-tecal, tumores de célula SertoliLeydig,
disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula
escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma,
melanoma), vagina (carcinoma de célula clara, carcinoma de célula
escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embriónico], trompas de
falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [agua
y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica
crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple,
síndrome mielodisplásica), enfermedad de Hodgkin, linfoma no
Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de
célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi,
lunares nevo displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma,
queloides, soriasis; y glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Así,
el término "célula cancerosa" como se proporciona aquí, incluye
una célula afligida por una cualquiera de las afecciones
identificadas anteriormente.
La invención también caracteriza un método para
reducir el peso corporal (por ejemplo, tratar trastornos del peso
corporal). El método incluye administrar a un sujeto en necesidad de
este una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I). Como
se utiliza aquí, el término "trastornos del peso corporal" se
refiere a los trastornos originados por un imbalance entre la
retoma de energía y el gasto de energía, que resulta en pesos de
cuerpo anormal (por ejemplo, excesivos). Tales trastornos del peso
corporal incluyen obesidad.
Los métodos destacados aquí también pueden
incluir la etapa de identificar que el sujeto está en necesidad de
tratamiento de un trastorno relacionado con MNK1 o MNK2, tal como
diabetes tipo 2.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un método para modular la actividad MNK1 o MNK2 (por ejemplo,
antagonizar el MNK2), que comprende administrar a un sujeto (por
ejemplo, mamífero, humano, o animal) en necesidad de este una
cantidad efectiva de un compuesto como se describió anteriormente o
una composición que comprende un compuesto como se describió
anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de un compuesto como se describió anteriormente en la fabricación
de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de
cualquier trastorno o afección asociada con la actividad de MNK1,
MNK2a y/o MNK2b, tal como las afecciones especificadas
anteriormente, que incluye enfermedad metabólica, por ejemplo
obesidad, así como también trastornos relacionados tal como
trastorno de alimentación, caquexia, diabetes melitus,
hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, hipercolesterolemia,
dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, osteoartritis,
cálculos, y apnea del sueño, y trastornos relacionados con defensa
ROS, tal como diabetes melitus, trastornos neurodegenerativos, y
cáncer, por ejemplo cánceres de los órganos reproductivos,
leucemia, por ejemplo leucemia mieloide aguda (AML), y afecciones
inflamatorias, y especialmente diabetes tipo 2, cáncer, afecciones
inflamatorias, y obesidad.
De acuerdo con lo anterior, otro aspecto de la
presente invención es una formulación farmacéutica que contiene un
compuesto como se describió anteriormente como un ingrediente
activo, en combinación con un diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéutica se puede
utilizar en el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las
afecciones anteriores, en donde el ingrediente activo es un
compuesto como se describió anteriormente. Usualmente la cantidad
de compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de
la preparación, preferiblemente entre 0.2-20% en
peso en preparaciones para uso parenteral y preferiblemente entre 1
y 50% en peso en preparaciones para administración oral.
Para uso clínico, los compuestos de la invención
se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración
oral, rectal, parenteral u otro método de administración. Las
formulaciones farmacéuticas se preparan usualmente al mezclar la
sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de las
mismas, con excipientes farmacéuticos convencionales. Ejemplos de
excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa
microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, hidrogen
fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de sílice
coloidal, y similares. Tales formulaciones también pueden contener
otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos
convencionales, tal como estabilizantes, agentes humectantes,
emulsificantes, agentes saborizantes, amortiguantes, y
similares.
Las formulaciones se pueden preparar
adicionalmente por métodos conocidos tal como granulación,
compresión, microencapsulación, recubrimiento por rociado, etc. Las
formulaciones se pueden prepara por métodos convencionales en la
forma de dosificación de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos,
jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las
formulaciones líquidas se pueden preparar al disolver o suspender la
sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Los
comprimidos y gránulos se pueden recubrir en una forma
convencional.
En un aspecto adicional la invención se
relaciona con métodos de elaborar compuestos de cualquiera de las
Fórmulas aquí que comprenden hacer reaccionar uno cualquiera o más
de los compuestos de las Fórmulas destacadas aquí, que incluye
cualesquier procesos destacados aquí. Los compuestos de la Fórmula
(I) anterior se pueden preparar por, o en analogía con, métodos
convencionales.
Los procesos descritos anteriormente se pueden
llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en la forma de
una base libre o como una sal de adición ácida. Una sal de adición
ácida farmacéuticamente aceptable se puede obtener al disolver la
base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratar la solución
con un, ácido de acuerdo con los procedimientos convencionales para
preparar las sales de adición ácida de compuestos base. Ejemplos de
ácidos que forman sales de adición se mencionan anteriormente.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden poseer
uno o más átomos de carbono quirales, y ellos por lo tanto se
pueden obtener en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo como un
enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o
como una mezcla que contiene diastereómeros, como se mencionó
anteriormente. La separación de mezclas de isómeros ópticos para
obtener enantiómeros puros es bien conocido en la técnica y, por
ejemplo, se pueden alcanzar mediante cristalización fraccional de
sales con ácidos ópticamente activos (quiral) o mediante separación
cromatográfica en columnas quirales.
Los químicos utilizados en las rutas sintéticas
destacados aquí pueden incluir, por ejemplo, disolventes,
reactivos, catalizadores, y el grupo protector y los reactivos de
grupo desprotector. Los métodos descritos anteriormente también
pueden incluir adicionalmente las etapas, antes o después de las
etapas descritas específicamente aquí, para agregar o remover los
grupos protectores adecuados con el fin de permitir la síntesis de
los compuestos. Adicionalmente, se pueden desarrollar varias etapas
sintéticas en una secuencia alterna o con el fin de dar los
compuestos deseados. Las transformación de la química sintética y
las metodologías del grupo protector (protección y desprotección)
útiles en sintetizar compuestos aplicables se conocen en la técnica
e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd
Ed., John Wiley y Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y
Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y
L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis,
John Wiley y Sons (1995) y ediciones posteriores de las mismas.
Los materiales de partida necesarios para
preparar los compuestos de la Fórmula (I) se conocen o se pueden
preparar en analogía con la preparación de compuestos conocidos. El
nivel de dosis y la frecuencia de dosificación del compuesto
específico variará dependiendo de una variedad de factores que
incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la
estabilidad metabólica y la longitud de acción de aquel compuesto,
la edad del paciente, peso corporal, salud general, sexo, dieta,
modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación
de fármaco, la severidad de la afección a ser tratada, y el
paciente que experimenta terapia. La dosificación diaria, por
ejemplo, puede variar de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente
100 mg por kilo de peso corporal, administrado en únicas o
múltiples dosis, por ejemplo de aproximadamente 0.01 mg a
aproximadamente 25 mg cada uno. Normalmente, tal una dosificación
se da oralmente pero también se puede seleccionar la administración
parenteral.
La invención ahora se ilustrará adicionalmente
por los siguientes Ejemplos no limitantes de los compuestos
inventivos y los métodos para su preparación. Los compuestos de los
Ejemplos exhiben un MNK2 que inhibe la actividad correspondiente a
un IC_{50} de 0.6 \muM a aproximadamente 1 nM, como se prueba
para la actividad MNK2a de acuerdo con el ensayo in vitro
MNK2a HTRF, que se describirá en detalle adicional adelante.
Se han utilizado las siguientes
abreviaturas:
DCM significa diclorometano;
DMF significa dimetilformamida;
HPLC significa cromatografía líquida de alto
desempeño;
T.A. (ta.) significa temperatura ambiente;
TFA significa ácido trifluoroacético;
THF significa tetrahidrofurano;
NBS significa
N-bromosuccinimida;
HOBT significa hidrato de
1-hidroxibenzotriazol;
EDC significa clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
TEA significa trietilamina;
TBTU significa tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra-metiluronio;
ACN significa acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos adelante se construyen
únicamente como ilustrativos, y no limitativos del resto de la
descripción de ninguna forma. Sin elaboración adicional, se
considera que un experto en la técnica puede, con base en la
descripción aquí, utilizar la presente invención en su grado más
completo. Todas las publicaciones citadas se incorporan aquí como
referencia en su totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registran ^{1}H resonancia magnética
nuclear (RMN) y ^{13}C RMN en un espectrómetro Bruker PMR 500 a
500.1 MHz y 125.1 MHz, respectivamente, en un espectrómetro Bruker
Advance DPX 400 a 400.1 y 100.6 MHz, respectivamente, o en un
espectrómetro JEOL eclipse 270 a 270.0 MHz y 67.5 MHz,
respectivamente. Todos los espectros se registran utilizando
disolvente residual o tetrametilsilano (TMS) como estándar interno.
Se obtiene espectrometría de masa de electrorociado (MS) utilizando
un espectrómetro de masa Agilent MSD. Se desarrollan mediciones de
masa exactas en una sonda dual Micromass LCT. Se desarrolla análisis
elemental en un instrumento Vario El o se envía a Mikro Kemi en
Uppsala.
Se desarrollan reacciones en microondas con un
Personal Chemistry Smith Creator o Sintetizador utilizando frascos
de Proceso Smith de 0.5-2 mL o 2-5
mL fijos con capas de aluminio y septo.
Se desarrolla HPLC analítico en un sistema
Agilent 1100 equipado con System A: ACE 3 (C8, 50 x 3.0 mm) o System
B: YMC ODS-AQ, (33 x 3.0 mm) utilizando el sistema
eluyente: agua/0.1%TFA y CH3CN, 1 mL/min, con un tiempo de gradiente
de 3 min.
Se desarrolla HPLC preparativo en un sistema
Gilson equipado con el Sistema A: columna ACE 5 C8 (50 x 20 mm)
tiempo de gradiente 5 min, sistema B: YMC ODS-AQ
(150 x 30 mm) tiempo de gradiente 8.5 min, sistema C: YMC
ODS-AQ (50x20 mm) tiempo de gradiente 5 min, o
sistema D: ACE 5 columna C8 (150 x 30 mm) tiempo de gradiente 8.5
min utilizando el sistema eluyente: agua/0.1%TFA y CH3CN a menos que
se indique otra cosa. Sistema E: columna Xterra MS C18, 5 \mum
(19 x 50 mm) tiempo de gradiente 5 min utilizando el eluyente:
agua/10 mM de amortiguador NH_{4}HCO_{3}/NH_{3} pH 10/MeCN.
Los compuestos se nombran automáticamente utilizando ACD6.0 o
10.0.
Esquema general
I
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Se agrega NBS (100 g, 561.8 mmol) en porciones
pequeñas a una solución agitada de 2-aminopirazina
(25 g, 263 mmol) en diclorometano (600 ml) durante un periodo de 1
hora. La reacción se agita a t.a. durante 1 h y se lava con agua. La
fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto crudo
se filtra a través de una almohadilla de sílice utilizando 2.5% MeOH
en diclorometano como el eluyente.
Rendimiento 25 g (38%). HPLC 99% (Sistema A). MS
(electrorociado) M+H+ m/z 254.4. ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORMD)
\delta ppm 5.04 (s, 2 H) 8.03 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
A un tubo se agregan
2,6-dicloropirazina (149 mg, 1.0 mmol), ácido
4-hidroxifenilborónico (152 mg, 1.1 mmol), tetrakis
paladio (58 mg, 0.05 mmol), carbonato de potasio (345 mg, 2.5 mmol),
1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml). Después de
calentar en un Stemblock a 100ºC durante 1.5 h, la mezcla se evapora
y el residuo se divide en partes entre agua (10 ml) y acetato de
etilo (2x15 ml). Las capas orgánicas se combinan y se evaporan. La
purificación mediante cromatografía flash (gradiente
DCM-DCM/EtOAc (9:1)) produce un sólido blanco.
54%, Pureza HPLC = 100%, m/z = 207 (M+H)+,
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-D6) \delta ppm
6.86-6.97 (m, 2 H) 7.94-8.03 (m, 2
H) 8.60 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 10.14 (s, 1 H).
\newpage
Intermedio
3
Se calienta 3,5
dibromopirazina-2-amina (486 mg,
0.054 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (13 mg,
0.060 mmol), tetrakis (trifenilfosfino)paladio
(Pd(tetrakis)) (111 mg, 0.10 mmol) y Na_{2}CO_{3} (509
mg, 4.80 mmol) en 20 mL de dioxano/agua 4:1 se calienta a 100 deg
durante 1 h. La reacción se diluye con dioxano y se filtra a través
de celita. La purificación mediante cromatografía flash
(DCM/MeOH/Heptano 4:1:5) da 370 mg (72%). Pureza HPLC = 92%, m/z =
267 (M+H)+.
Método A: La amida (1 eq), PdCl_{2}
(dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5 eq) se
disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1
hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan
agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq) y
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(Intermedio 3) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC
durante la noche. La reacción cruda se filtra, se concentra y se
purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Método B: La amida (1 eq), PdCl_{2}
(dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5 eq) se
disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC durante 1
hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan
agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq) y
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(Intermedio 2) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC
durante la noche. La reacción cruda se filtra, se concentra y se
purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Método C: La sulfonamida (1 eq),
PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5
eq) se disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC
durante 1 hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y
se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf)
(0.05 eq), y
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(Intermedio 3) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC
durante la noche. La reacción cruda luego se filtra, se concentra y
se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Método D: La sulfonamida (1 eq),
PdCl_{2} (dppf) (0.05 eq), KOAc (4 eq) y Bispinacolatoborano (1.5
eq) se disuelven en 2 mL DMF seco y la mezcla se calienta a 80ºC
durante 1 hrs. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente y
se agregan agua (0.5 mL), NaHCO_{3} (6 eq), PdCl_{2} (dppf)
(0.05 eq) y
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(Intermedio 2) (1.2 eq) y la mezcla resultante se calienta a 100ºC
durante la noche. La reacción cruda se filtra, se concentra y se
purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo.
Las amidas/sulfonamidas en los Métodos
A-D se hacen mediante acoplamiento de amida
convencional entre ácidos fenilcarboxílicos/cloruros de
fenilsulfonilo y aminas alifáticas.
Método E: El ácido borónico (1.3 eq),
Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con
3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
(Intermedio 8) (1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H2O y luego se calientan
a 120ºC durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se
concentra y luego se purifica utilizando el sistema HPLC A, C o D
preparativo.
Método F: El ácido borónico (1.3 eq),
Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con
3-cloro-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazina
(1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y luego se calienta a 120ºC
durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se
concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC
preparativo.
Las estructuras pirazina centrales en los
Métodos E-F se hacen mediante un acoplamiento
Suzuki entre 3-amino-2,
6-dibromopirazina y 2,
6-dicolorpirazina y ácido
[4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico.
Método G: El ácido borónico (1.3 eq),
Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con
5-bromo-3-[1H-indol-2-il]pirazin-2-amina
(1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y luego se calienta a 120ºC
durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se
concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC
preparativo.
Método H: El ácido borónico (1.3 eq),
Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con
2-(6-cloropirazin-2-il)-1H-indol
(1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y luego se calienta a 120ºC
durante 90 s en microondas. La reacción cruda se filtra y se
concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC
preparativo.
Método J: El ácido borónico (1.3 eq),
Pd(tetrakis) (0.05 eq), NaHCO_{3} (3 eq) se mezclan con
3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina
(preparado en el Ejemplo 54) (1 eq) en 1 mL DME y 0.5 mL H_{2}O y
luego se calienta a 120ºC durante 90 s en microondas. La reacción
cruda se filtra y se concentra y luego se purifica utilizando el
sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método K: La amida (1 eq), PdCl_{2}
(dppf) (0.05 eq), KOAc (4.5 eq) y bis(glicolato
neopentilo)diboro (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DME seco y la
mezcla se calienta a 125ºC durante 1200 s en microondas. Luego la
reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5
mL), NaHCO_{3} (2 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq) y
2-(6-cloropirazin-2-il)-1
H-indol (0.95 eq) y la mezcla resultante se calienta
a 120ºC durante 700 s en microondas. La reacción cruda se filtra y
se concentra y luego se purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC
preparativo.
Método L: La amida (1 eq), PdCl_{2}
(dppf) (0.05 eq), KOAc (4.5 eq) y bis(glicolato
neopentilo)diboro (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DME seco y la
mezcla se calienta a 125ºC durante 1200 s en microondas. Luego la
reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5
mL), NaHCO_{3} (2 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq) y
5-bromo-3-[1H-indol-2-il]pirazin-2-amina
(0.95 eq) y la mezcla resultante se calienta a 120ºC durante 700 s
en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se
purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método M: La amida (1 eq), PdCl_{2}
(dppf) (0.05 eq), KOAc (4.5 eq) y bis(glicolato
neopentilo)diboro (1.5 eq) se disuelven en 2 mL DME seco y la
mezcla se calienta a 125ºC durante 1200 s en microondas. Luego la
reacción se enfría a temperatura ambiente y se agregan agua (0.5
mL), NaHCO_{3} (2 eq), Pd(tetrakis) (0.05 eq) y
3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina
(0.95 eq) y la mezcla resultante se calienta a 120ºC durante 700 s
en microondas. La reacción cruda se filtra y se concentra y luego se
purifica utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Las estructuras pirazina centrales en los
Métodos G-M se hacen por vía de un
acoplamiento general Suzuki entre ácido
benzofuran-2-borónico/ácido
1-Boc-indol-2-borónico
y 3-amino-2,
6-dibromopirazina/2,
6-dicloropirazina. Las amidas en los Métodos
K-M se hacen mediante acoplamiento de amida
convencional entre ácidos fenilcarboxílicos y aminas alifáticas.
Método N: el ácido
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]benzoico
(1 eq), la amina (1.5 eq), HOBT (1.3 eq), EDC (1.3 eq) y TEA (1.3
eq) se disuelven en 3 mL THF y se agita a temperatura ambiente
durante la noche. La solución se concentra y luego se purifica
utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Método O: el ácido
4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoico
(1 eq), la amina (1.5 eq), HOBT (1.3 eq), EDC (1.3 eq) y TEA (1.3
eq) se disuelven en 3 mL THF y se agita a temperatura ambiente
durante la noche. La solución se concentra y luego se purifica
utilizando el sistema A, C o D HPLC preparativo.
Las estructuras pirazina centrales en los
Métodos N y O se hacen por vía de dos acoplamientos generales
Suzuki, el primero entre ácido
benzofuran-2-borónico/ácido
1-Boc-indol-2-borónico
y 3-amino-2,
6-dibromopirazina/2,
6-dicloropirazina, y el segundo entre el intermedio
correspondiente del primero y ácido
4-carboxifenilborónico.
Cualesquier materiales de partida utilizados en
los Ejemplos, la preparación de los cuales no se ha descrito aquí,
están disponibles comercialmente y/o se pueden prepara por la
persona experta utilizando solamente procedimientos de síntesis
estándar y rutas conocidas en el campo de la química orgánica
preparatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-2-metilbenzoil)Morfolino
(22 mg, 0.08 mmol)) de acuerdo con el Método A, que da el producto
como un sólido marrón claro en una cantidad de 4.2 mg (rendimiento
13%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 1.527 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 1.391 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}
m/z 391 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.19 (s, 3H);
3.61-3.81 (m, 4H); 3.90-4.06 (m,
4H); 6.72 (d, J=9.12, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.55 (d, J= 7.98, 1H); 8.12
(d, J=8.84, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.59(d, J=8.18, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-metilpiperazina
(19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A, para proporcionar el
producto como un sólido marrón en una cantidad de 4.1 mg
(rendimiento 17%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 1.099 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 0.956 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}
m/z 404 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)metilpiperazina
(32 mg, 0.11 mmol) de acuerdo con el Método B, para dar el producto
como un sólido amarillo en una cantidad de 2.8 mg (rendimiento
7%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 1.441 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.285 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{21}FN_{4}O_{2}
m/z 393 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]Morfolino
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D, para proporcionar el
producto como un sólido beige en una cantidad de 7.1 mg (rendimiento
19%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.083 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.067 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{20}H_{18}FN_{3}O_{4}S
m/z 416 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
2.77-2.92 (m, 4H); 3.59-3.70 (m,
4H); 6.83 (d, J=8.97, 2H); 7.73 (s, 2H); 7.81-7.90
(m, 1H); 8.11 (d, J=9.56, 1H); 8.23 (d, J=9.04, 1H); 8.71 (d,
J=8.77, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-3-metilbenzoil)Morfolino
(18 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A para proporcionar el
producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 1.9 mg
(rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.466 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 96%, TA 1.304 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}N_{4}O_{3}
m/z 391 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)Morfolino
(17 mg, 0.05 mmol) de acuerdo con el Método A para dar el producto
como un sólido marrón claro en una cantidad de 2.7 mg (rendimiento
14%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.507 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.389 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{19}FN_{4}O_{3}
m/z 395 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4-metilpiperazina
(19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método B para dar el producto
como un sólido amarillo claro en cantidad de 0.8 mg (rendimiento
4%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 1.397 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.255 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{24}N_{4}O_{2}
m/z 389 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]-4-metilpiperazina
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C para
proporcionar el producto como un sólido marrón claro en una cantidad
de 3.2 mg (rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.487 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.355 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{22}FN_{5}O_{3}S
m/z 444 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonilo]Morfolino
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C para proporcionar el
producto como un sólido marrón en una cantidad de 4.7 mg
(rendimiento 12%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 1.851 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 1.760 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{22}N_{4}O_{4}S
m/z 427 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-bromo-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C para dar el producto
como una goma marrón en una cantidad de 1.9 mg (rendimiento 5%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.434 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.292 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S
m/z 454 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-bromo-2-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D para dar el
producto como una goma amarilla en una cantidad de 0.5 mg
(rendimiento 1%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.614 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.473 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{23}FN_{4}O_{3}S
m/z 443 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonilo]Morfolino
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D que da el
producto como una goma marrón en una cantidad de 6.2 mg (rendimiento
17%).
HPLC (sistema A) 98%, TA 2.100 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.082 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}S
m/z 412 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-bromo-2-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D que da el
producto como un sólido amarillo claro en una cantidad de 0.2 mg
(rendimiento 0.5%).
HPLC (sistema A) 93%, TA 1.655 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 92%, TA 1.509 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{26}N_{4}O_{3}S
m/z 439 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]Morfolino
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C que da el
producto como un sólido beige en una cantidad de 1.3 mg (rendimiento
4%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.863 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 96%, TA 1.795 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{20}H_{19}FN_{4}O_{4}S
m/z 431 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
2.72-2.87 (m, 4H); 3.55-3.69 (m,
4H); 6.71 (d, J=8.77, 2H); 7.77 (d, J=10.14, 1H); 7.96 (d, J=9.06,
1H); 8.12 (d, J=8.70, 2H); 8.19-8.27 (m. 1H); 8.30
(s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-bromo-2-fluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)bencenosulfonamida
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C que da el
producto como un sólido amarillo en una cantidad de 4.3 mg
(rendimiento 10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.418 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.283 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{24}FN_{5}O_{3}S
m/z 458 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
1.67-1.75 (m, 4H); 2.37-2.50 (m,
6H); 2.95-3.04 (m, 2H); 6.73 (d, J=7.80, 2H); 7.74
(d, J=8.12, 1H); 8.00 (d, J=7.97, 1H); 8.09 (d, J=8.36, 2H);
8.15-8.24 (m, 1H); 8.30 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se trata
1-[(4-bromo-2-metilfenil)sulfonilo]-4-metilpiperazina
(30 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método C que da el
producto como un sólido beige en una cantidad de 1.1 mg (rendimiento
3%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.467 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.335 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{25}N_{5}O_{3}S
m/z 440 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
2.39-2.52 (m, 7H); 2.71 (s, 3H);
3.08-3.14 (m, 4H); 6.72 (d, J=8.73, 2H); 7.57 (d,
J=8.58, 2H); 7.94 (s, 1H); 8.10 (d, J=8.64, 2H); 8.27 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-[(4-bromo-2-fluorofenil)sulfonilo]-4-metilpiperazina
(29 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método D que da el
producto como un sólido marrón en una cantidad de 3.8 mg
(rendimiento 10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.641 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.510 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{21}H_{21}FN_{4}O_{3}S
m/z 429 (M+H+)
^{1}HRMN (500MHz, MeOD) ppm
2.40-2.52 (m, 7H); 3.00-3.14 (m,
4H); 6.84 (d, J=8.77, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.76 (d, J=8.69, 2H); 7.96
(s, 1H); 8.13 (d, J=8.70, 1H); 8.38 (d, J=8.82, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-(4-bromo-2-metilbenzoil)-4-metilpiperazina
(19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A, pero se
purifica utilizando el sistema C, para dar el producto como una goma
amarilla en una cantidad de 2.8 mg (rendimiento 12%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.121 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.005 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}
m/z 404 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.11 (s, 3H); 2.25
(s, 3H); 2.73-2.81 (m, 4H);
3.78-3.86 (m, 4H); 6.75 (d, J=8.50, 2H); 7.35 (d,
J=8.61, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.13 (d, J=8.59, 2H); 8.23 (s, 1H); 8.49
(d, J=8.40, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-4-metilpiperazina
(19 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el Método A que da el
producto como un sólido beige en una cantidad de 2.5 mg (rendimiento
10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.223 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.116 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}FN_{5}O_{2}
m/z 408 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.25 (s, 3H);
2.67-2.81 (m, 4H); 3.77-3.88 (m,
4H); 6.73 (d, J=8.68, 2H); 7.70-7.78 (m, 2H); 8.12
(d, J=8.70, 2H); 8.26 (s, 1H); 8.57 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-(4-bromo-2-clorobenzoil)-4-metilpiperazina
(9 mg, 0.03 mmol) de acuerdo con el Método A que da el
producto como un sólido beige en una cantidad de 0.6 mg (rendimiento
5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.278 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.164 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{22}ClN_{5}O_{2}
m/z 424 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.25 (s, 3H);
2.67-2.81 (m. 4H); 3.78-3.89 (m,
4H); 6.71 (d, J=8.78, 2H); 7.58 (d, J=8.18, 1H); 7.70 (d, J=8.71,
1H); 8.13 (d, J=8.71, 2H); 8.36 (s, 1H); 8.47 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-bromo-2-cloro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
(17 mg, 0.05 mmol) de acuerdo con el Método A que da el
producto como un sólido amarillo en una cantidad de 0.5 mg
(rendimiento 2%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.355 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.233 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{24}ClN_{5}O_{2}
m/z 438 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
1.70-1.81 (m, 4H); 2.46-2.61 (m,
6H); 3.37 (d, J=5.71, 2H); 6.73 (d, J=8.70, 2H); 7.62 (d, J=8.21,
1H); 7.73 (d, J=8.67, 1H); 8.14 (d, J=8.71, 2H); 8.36 (s, 1H); 8.62
(s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)Morfolino
(15 mg, 0.05 mmol) de acuerdo con el Método B que da el
producto como un sólido beige en una cantidad de 4.0 mg (rendimiento
20%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.882 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.812 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para
C_{21}H_{17}F_{2}N_{3}O_{3} m/z 398 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido 3-Tiopénico
borónico (9 mg, 0.0715 mmol) de acuerdo con el Método E que
da el producto como un sólido marrón claro en una cantidad de 3.1 mg
(rendimiento 15%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 1.772 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.652 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}S
m/z 367 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
1-(Fenilsulfonilo)-1H-indol-2-ilo
borónico (22 mg, 0.0715 mmol) de acuerdo con el Método E que
da el producto como un sólido verde claro en una cantidad de 0.1 mg
(rendimiento 0.4%).
HPLC (sistema A) 96%, TA 2.259 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 2.028 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{29}H_{25}N_{5}O_{4}S
m/z 540 (M+H+) ^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.39-3.77 (m, 8H); 6.92 (s, 1H);
7.19-7.35 (m, 4H); 7.42-7.54 (m,
3H); 7.71 (d, J=9.13, 2H); 7.85-8.00 (m, 3H);
8.06-8.13 (m, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
benzotiofeno-2-borónico (15 mg,
0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto
como un sólido amarillo claro en una cantidad de 2.2 mg (rendimiento
9%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.401 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 2.247 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}S
m/z 402 (M+H+) ^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.37-3.81 (m, 8H); 7.31-7.35 (m,
2H); 7.56 (d, J=8.71, 2H); 7.80-7.88 (m, 2H); 8.14
(s, 1H); 8.24 (d, J=9.21, 2H); 8.98 (s, 1H); 9.10 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
5-Cloro-2-tiofeno
borónico (15 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que
da el producto como un sólido amarillo en una cantidad de 6.5 mg
(rendimiento 25%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.351 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 2.160 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{19}H_{16}ClN_{3}O_{2}S
m/z 386 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
1-Boc-pirrol-2-borónico
(18 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el
producto (que se desprotege durante la síntesis) como una goma
amarilla en una cantidad de 2.1 mg (rendimiento 9%).
HPLC (sistema A) 98%, TA 1.892 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.661 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}
m/z 335 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.38-3.74 (m, 8H); 6.19-6.22 (m,
1H); 6.86-6.91 (m, 1H); 6.94-6.98
(m, 1H); 7.52 (d, J=9.16, 2H); 8.27 (d, J=9.21, 2H); 8.73 (d, J=
8.47, 2H);
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
1-Boc-5-metoxiindol-2-borónico
(24 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el
producto (que se desprotege utilizando HCl conc. y calentamiento
gentil) como un sólido naranja en una cantidad de 1.2 mg
(rendimiento 4%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.160 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.155 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}N_{4}O_{3}
m/z 415 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
1-Boc-indol-2-borónico
(22 mg, 0.0858 mmol) de acuerdo con el Método F que da el
producto (que se desprotege utilizando HCl conc. y calentamiento
gentil) como una goma amarilla clara en una cantidad de 0.1 mg
(rendimiento 0.4%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.272 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.245 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2}
m/z 385 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil
borónico (193 mg 0.82 mmol) de acuerdo con el Método G (pero
con la estructura indol que contiene el grupo Boc que cae
parcialmente durante la reacción) que da el producto como una goma
marrón en una cantidad de 18.1 mg (rendimiento 6%).
HPLC (sistema A) 98%, TA 2.094 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.037 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{21}N_{5}O_{2}
m/z 400(M+H+) ^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m,
1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d,
J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
1H-indol-5 borónico (15 mg, 0.09
mmol) de acuerdo con el Método F que da el producto como una
goma amarilla clara en una cantidad de 21.2 mg (rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.851 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.692 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2}
m/z 385 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m,
1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d,
J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)metilpiperazina
(100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método K que da el
producto como una goma verde clara en una cantidad de 8.2 mg
(rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.937 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.768 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{5}O m/z
416(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m,
1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d,
J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)metilpiperazina
(100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método L que da el
producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 10.7 mg
(rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.790 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.632 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{6}O m/z
431(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.50-3.78 (m, 8H); 6.43-6.49 (m,
1H); 7.04-7.08 (m, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.66 (d,
J=8.28, 2H); 8.46 (d, J=8.29, 2H); 8.99 (s, 1H); 9.12 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)Morfolino
(100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método K que da el
producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 1 mg
(rendimiento 0.8%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.342 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.350 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{19}FN_{4}O_{2}
m/z 403(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)Morfolino
(100 mg 0.33 mmol) de acuerdo con el Método L que da el
producto como una goma amarilla clara en una cantidad de 1.2 mg
(rendimiento 0.9%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 2.098 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 2.057 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{20}FN_{5}O_{2}
m/z 418(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
[4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico
(3.1 mg 0.013 mmol) de acuerdo con el Método H (pero con
2-(6-cloropirazin-2-il)-6-metil-1H-indol
como andamio central) que da el producto como una goma amarilla en
una cantidad de 2.2 mg (rendimiento 45%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.346 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 2.329 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}N_{4}O_{2}
m/z 399 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata ácido
[4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico
(3.6 mg 0.0154 mmol) de acuerdo con el Método H (pero con
2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol
como andamio central) que da el producto como una goma amarilla en
una cantidad de 1.5 mg (rendimiento 24%).
HPLC (sistema A) 99%, TA 2.257 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 99%, TA 2.223 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{19}FN_{4}O_{2}
m/z 403 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol
(el clorhidrato el cual se ha descrito en el Ejemplo 29) (25 mg,
0.065 mmol) en 2 mL DCM, se agrega NaOH (3 mg, 0.09 mmol), y la
mezcla se agita durante 10 min. Luego se agrega cloruro metil
sulfonilo (11 mg, 0.095 mmol) y la mezcla se agita durante la noche
y luego se purifica utilizando el sistema C o D HPLC preparativo,
para dar el producto como una goma marrón clara, 2.2 mg (rendimiento
7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.198 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.102 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}N_{4}O_{4}S
m/z 463(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol
(el clorhidrato el cual se ha descrito en el Ejemplo 29) (25 mg,
0.065 mmol) en 2 mL DCM, se agrega NaOH (3 mg, 0.09 mmol), y la
mezcla se agita durante 10 min. Después de esto se agrega cloruro de
isopropil sulfonilo (13 mg, 0.095 mmol) y la mezcla se agita durante
la noche y luego se purifica utilizando el sistema C o D HPLC
preparativo, para dar el producto como una goma amarilla clara, 1.0
mg (rendimiento 3%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.372 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.290 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{26}H_{26}N_{4}O_{4}S
m/z 491(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
3-amino-1,2-dipropanodiol
(8.2 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N para dar el
producto como un sólido amarillo en una cantidad de 0.6 mg
(rendimiento 2.5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.805 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.701 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{4}
m/z 405(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
2-Amino-3-metil-1-butanol
(9.3 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el
producto como un sólido amarillo en una cantidad de 1.3 mg
(rendimiento 5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.181 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.136 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{24}N_{4}O_{3}
m/z 417(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
0.92-0.97 (m, 6H); 1.94-1.99 (m,
1H); 3.64-3.68 (m, 2H); 3.85-3.89
(m, 1H); 7.22-7.33 (m, 2H);
7.52-7.65 (m, 4H); 7.88 (d, J=8.53, 1H); 8.08 (d,
J=8.78, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.52 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se trata
(S)-(-)-3-Amino-1,2-propandiol
(8.2 mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el
producto como un sólido amarillo en una cantidad de 1.6 mg
(rendimiento 7%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.805 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.701 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{4}
m/z 405(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
3.44-3.51 (m, 2H); 3.56-3.64 (m,
2H); 3.86-3-91 (m, 1H);
7.32-7.43 (m, 2H); 7.67-7.76 (m,
4H); 7.98 (d, J=8.53, 1H); 8.18 (d, J=8.79, 1H); 8.62 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
3-(terc-Butoxicarbonilamino)pirrolidina (16.7
mg, 0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto
como una goma amarilla en una cantidad de 3.2 mg (rendimiento
11%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 2.407 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 93%, TA 2.383 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{28}H_{29}N_{5}O_{4}
m/z 500(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.42 (s, 9H);
2.05-2.20 (m, 2H); 3.49-3.89 (m,
4H); 4.05-4.11 (m, 1H); 7.32-7.46
(m, 2H); 7.61-7.70 (m, 4H); 7.74 (d, J=7.78, 1H);
8.16 (d, J=8.54, 1H); 8.59 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
N-(3-Aminopropil)dietanolamina (14.6 mg, 0.09
mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto como un
sólido amarillo en una cantidad de 5.3 mg (rendimiento 19%).
HPLC (sistema A) 94%, TA 1.739 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 94%, TA 1.582 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{26}H_{29}N_{5}O_{4}
m/z 476(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
1.98-2.05 (m, 2H); 3.04-3.10 (m,
4H); 3.50-3.58 (m, 4H); 3.76-3.81
(m, 4H); 7.32-7.43 (m, 2H);
7.66-7.75 (m, 4H); 7.97 (d, J=8.53, 1H); 8.18 (d,
J=8.79, 1H); 8.61 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
3-amino-1,2-dipropanodiol
(8.6 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el
producto como una goma amarilla en una cantidad de 2.5 mg
(rendimiento 10%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.972 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.897 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{3}
m/z 389(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
(S)-(-)-3-Amino-1,2-propandiol
(8.6 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O para dar el
producto como una goma amarilla en una cantidad de 1.0 mg
(rendimiento 4%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.975 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.900 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{22}H_{20}N_{4}O_{3}
m/z 389(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
3-(terc-Butoxicarbonilamino)pirrolidina (17.7
mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto
como una goma amarilla en una cantidad de 4.2 mg (rendimiento
14%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.507 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 2.461 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}
m/z 484 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 1.82 (s, 9H);
2.06-2.18 (m, 2H); 3.34-3.80 (m,
4H); 3.99-4.04 (m, 1H); 6.98 (t, J=14.30, 1H); 7.12
(t, J=15.31, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.44 (d, J=7.53, 2H); 7.55 (d,
J=8.03, 2H); 7.64 (t, J=17.82, 1H); 8.32-8.35 (m,
1H); 8.89 (s, 1H); 9.01 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
3-(Aminometil)-1-N-Boc-piperidina
(20.3 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el
producto como una goma amarilla en una cantidad de 3.9 mg
(rendimiento 14%).
HPLC (sistema A) 91%, TA 2.683 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 90%, TA 2.749 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{30}H_{33}N_{5}O_{3}
m/z 412 (M-Boc+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
1.32-1.38 (m, 3H); 1.53-1.59 (m,
2H); 1.76-1.85 (m, 4H); 1.90 (s, 9H); 1.95 (s, 2H);
7.00 (t, J=15.06, 1H); 7.15 (t, J=15.31, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.43 (d,
J=8.28, 2H); 7.56 (d, J=8.03, 2H); 7.94 (d, J=6.78, 1H); 8.36 (d,
J=8.54, 1H); 8.85 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata 2-(Etilamino)etanol (8.0 mg,
0.09 mmol) de acuerdo con el Método N que da el producto como
un sólido amarillo claro en una cantidad de 0.7 mg (rendimiento
3%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 2.061 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.982 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{22}N_{4}O_{3}
m/z 403 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata 2-(Etilamino)etanol (8.5 mg,
0.095 mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto
como una goma amarilla clara en una cantidad de 0.6 mg (rendimiento
2%).
HPLC (sistema A) 97%, TA 2.143 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 2.073 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{23}H_{22}N_{4}O_{2}
m/z 387 (M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
N,N,N'-Trimetil-1,3-propanodiamina
(11.2 mg, 0.095 mmol) de acuerdo con el Método O para dar el
producto como una goma amarilla en una cantidad de 1.3 mg
(rendimiento 5%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.915 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.733 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{25}H_{27}N_{5}O m/z 414
(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
1-[3-(Dimetilamino)propil]piperazina (16.2 mg, 0.095
mmol) de acuerdo con el Método O que da el producto como una
goma amarilla en una cantidad de 6.0 mg (rendimiento 20%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.723 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1. 528 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{28}H_{32}N_{6}O m/z 469
(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
2.24-2.32 (m, 2H); 2.72-2.80 (m,
2H); 2.95(s, 8H); 3.24-3.30 (m, 4H);
3.40-3.54 (m, 4H); 7.09 (t, J=15.06, 1H); 7.23 (t,
J=115.06, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.54 (d, J=8.28, 1H); 7.66 (d, J=7.78,
1H); 7.73(d, J=8.28, 2H); 8.49 (d, J=8.28, 2H); 9.01 (s, 1H);
9.13 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla 200 mg (1.35 mmol) de 2,
6-dicloropirazina con 232 mg (1.4 mmol) ácido
4-carboxifenilo borónico, 146 mg (4.7 mmol) de
NaHCO_{3} y 7 mg Pd(tetrakis) en 3.5 mL DME y 1 mL
H_{2}O. La mezcla se calienta en microondas durante 90 s a 120ºC.
Al mismo tuvo para microondas se agrega 360 mg (1.2 mmol) de ácido
1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico
y 7 mg de Pd (tetrakis). La mezcla se calienta a 120ºC durante 90 s
en microondas. La solución se concentra, se diluye en MeOH, y se
filtra a través de celita. Después de esto se concentra en un sólido
amarillo, que consiste de ácido
4-[6-(5-flouro-1(H/Boc)-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoico
protegido y desprotegido en una cantidad de 250 mg.
Se disuelve 250 mg (0.75 mmol) de ácido
4-[6-(5-flouro-1(H/Boc)-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoico
en 25 mL DMF, y se agregan TBTU 481 mg (1.5 mmol) y TEA 114 mg (1.1
mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante
3 hrs, luego se concentra en una goma marrón roja. La purificación
con HPLC preparativo que da el producto como una goma amarilla en
una cantidad de 27.3 mg (rendimiento 9%).
HPLC (sistema A) 100%, TA 1.950 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 100%, TA 1.765 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{5}O m/z 416
(M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm 2.27 (s, 3H);
2.35-3.44 (m, 4H); 2.45-2.51 (m,
4H); 6.88-6.93 (m, 1H); 7.20-7.23
(m, 1H); 7.39-7.44 (m, 1H); 7.54 (d, J=8.53, 2H);
7.60(d, J=8.28, 2H); 8.36 (t, J=16.56, 1H);
8.91-8.94 (m, 1H); 9.00-9.04 (m,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla 1 g (3.9 mmol) de
3-amino-2,
6-dibromopirazina con 704 mg (4.3 mmol) de ácido
benzofuran-2-borónico, 363 mg (11.7
mmol) de NaHCO_{3} y 22 mg de Pd(tetrakis) en 25 mL DME y 5
mL H_{2}O. La mezcla se calienta a 100ºC durante la noche. La
reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se forman
porciones entre agua y DCM. La fase orgánica se filtra a través de
celita y se concentra para dar
3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina
como un sólido naranja marrón en una cantidad de 960 mg.
Se mezcla 14 mg (0.045 mmol) de
1-(4-bromo-3-fluorobenzoil)-4-metilpiperazina
con 15 mg (0.068 mmol) de bis(glicolato
neopentilo)diboro, 20 mg (0.2 mmol) de KOAc, 3 mg de
PdCl_{2} (dppf) que luego se disuelven en 1.5 mL DME seco y se
calientan en el microondas durante 750 s a 125ºC. Al mismo tubo para
microondas se agrega luego 12 mg (0.04 mmol) de
3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina,
37 mg (0.09 mmol) de NaHCO_{3}, 7 mg de Pd(tetrakis) y se
agrega 0.5 mL H_{2}O. La mezcla se calienta en el microondas
durante 600 s a 120ºC. La mezcla de reacción se filtra, se concentra
y se purifica por HPLC preparativo que da el producto como una goma
marrón en una cantidad de 4.1 mg (rendimiento 21%).
HPLC (sistema A) 94%, TA 1.770 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 95%, TA 1.618 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{24}H_{22}FN_{5}O_{2}
m/z 432 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, CDCl_{3}) ppm 2.29 (s,
3H); 3.40-3.53 (m, 4H); 3.71-3.82
(m, 4H); 5.95 (s, 1H); 7.22-7.33 (m, 2H);
7.47-7.55 (m, 2H); 7.62 (d, J=7.03, 2H);
8.07-8.11 (m, 1H); 8.52 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
Se mezcla 530 mg (3.6 mmol) de 2,
6-dicloropirazina con 1 g (3.6 mmol) de ácido
1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico,
390 mg (12.6 mmol) de NaHCO_{3} y 20 mg de Pd(tetrakis) en
10 mL DME y 2 mL H_{2}O. La mezcla se calienta a 100ºC durante la
noche, luego se filtra a través de celita y se concentra para dar
2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol
como un sólido amarillo en una cantidad de 850 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 40 mg (0.18 mmol) de ácido
4-bromo-3-fluoro
benzoico en 2 mL DMF y 21 mg (0.22 mmol) de
N,N'-Dimetil-3-aminopirrolidina,
se agregan 88 mg (0.27 mmol) TBTU y 22 mg (0.22 mmol) de TEA. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se
concentra y se purifica con HPLC preparativo que da
4-bromo-3-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
como una goma amarilla en una cantidad de 81 mg.
Se calientan 20 mg (0.063 mmol) de
4-bromo-3-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
22 mg (0.1 mmol) de bis(glicolato neopentilo) diboro, 30 mg
(0.30 mmol) de KOAc y 4 mg de PdCl_{2} a 125ºC durante 90 s en
microondas. Al mismo tubo para microondas se agrega luego 15 mg
(0.06 mmol) de
2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol,
4 mg (0.12 mmol) de NaHCO_{3} y 4 mg de Pd(tetrakis). La
mezcla se calienta a 120ºC durante 700 s luego se filtra a través de
celita. Finalmente la purificación utilizando HPLC preparativo que
da el producto como una goma marrón en una cantidad de 1 mg
(rendimiento 3.5%).
HPLC (sistema A) 90%, TA 1.983 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 94%, TA 1.862 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{25}H_{23}F_{2}N_{5}O
m/z 448(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 40 mg (0.18 mmol) de ácido
3-bromo-5-fluoro
benzoico en 2 mL DMF y 29 mg (0.22 mmol) de
1-[2-(Dimetilamino)etil]piperazina, se agregan 88 mg
(0.27 mmol) TBTU y 22 mg (0.22 mmol) de TEA. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante la noche, luego se concentra y se
purifica con HPLC preparativo que da
2-[4-(3-bromo-5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-N,N-dimetiletanamina
como una goma amarilla en una cantidad de 85 mg.
\newpage
Se calientan 21 mg (0.062 mmol) de
2-[4-(3-bromo-5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-N,N-dimetiletanamina,
22 mg (0.1 mmol) de bis(glicolato neopentilo) diboro, 30 mg
(0.30 mmol) de KOAc y 4 mg de PdCl_{2} a 125ºC durante 90 s en
microondas. Al mismo tubo para microondas luego se agregan 15 mg
(0.06 mmol) de
2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol,
4 mg (0.12 mmol) de NaHCO_{3} y 4 mg de Pd(tetrakis). La
mezcla se calienta a 120ºC durante 700 s luego se filtra a través de
celita. Finalmente la purificación utilizando HPLC preparativo que
da el producto como una goma marrón clara en una cantidad de 0.9 mg
(rendimiento 3%).
HPLC (sistema A) 94%, TA 1.874 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 98%, TA 1.748 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{27}H_{28}F_{2}N_{6}O
m/z 491(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 40 mg (0.18 mmol) de ácido
3-bromo-5-fluoro
benzoico en 2 mL DMF y 21 mg (0.22 mmol) de
N,N'-Dimetil-3-aminopirrolidina,
se agregan 88 mg (0.27 mmol) TBTU y 22 mg (0.22 mmol) de TEA. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se
concentra y se purifica con HPLC preparativo que da
3-bromo-5-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
como una goma amarilla en una cantidad de 81 mg.
Se calientan 20 mg (0.063 mmol) de
4-bromo-3-fluoro-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
22 mg (0.1 mmol) de bis(glicolato neopentilo) diboro, 30 mg
(0.30 mmol) de KOAc y 4 mg de PdCl_{2} a 125ºC durante 90 s en
microondas. Al mismo tubo para microondas luego se agrega 15 mg
(0.06 mmol) de
2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol,
4 mg (0.12 mmol) de NaHCO_{3} y 4 mg de Pd(tetrakis). La
mezcla se calienta a 120ºC durante 700 s luego se filtra a través de
celita. Finalmente la purificación utilizando HPLC preparativo que
da el producto como una goma marrón en una cantidad de 2.2 mg
(rendimiento 8%).
HPLC (sistema A) 95%, TA 1.997 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.885 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{25}H_{23}F_{2}N_{5}O
m/z 448(M+H+)
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(15 mg, 0.06 mmol), ácido
(3-aminocarbonilfenil)borónico (15 mg, 0.086
mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034
mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se
calienta en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se
evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC
preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum
19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las
fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm).
Rendimiento: 10.6 mg (62%). Sólido amarillo claro. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 307.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(15 mg, 0.06 mmol), ácido
([4-(furfurilaminocarbonil)fenil]borónico (21 mg,
0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg,
0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1
ml) y se calientan en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La
mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica
mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS
C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.9 mg (33%). Sólido amarillo claro.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 387.0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(15 mg, 0.06 mmol), ácido
[3-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico
(20 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en
DME (1 ml) y se calienta en el microondas a 120ºC durante 15
minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se
purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra
Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm) Rendimiento: 12.0 mg (57%). Sólido amarillo claro.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 377.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(15 mg, 0.06 mmol), ácido
[3-(Furfurilaminocarbonil)fenil]borónico (21 mg, 0.086
mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034
mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se
calienta en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se
evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC
preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum
19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las
fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm).
Rendimiento: 13.2 mg (61%). Sólido amarillo claro. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 387.0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(15 mg, 0.06 mmol), ácido
[4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico
(20.2 mg, 0.086 mmol),
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (4 mg, 0.0034 mmol) y
Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en DME (1 ml) y se calienta
en el microondas a 120ºC durante 15 minutos. La mezcla se evapora y
se disuelve en MeOH (1 ml) y se purifica mediante HPLC preparativo
de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm,
flujo 25 ml/min, 50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se
recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 3.2 mg
(15%). Sólido amarillo claro. MS (electrorociado) M+H+ m/z
377.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(15 mg, 0.06 mmol), (ácido 4-carboxibenceno borónico
(21 mg, 0.086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(4 mg, 0.0034 mmol) y Na_{2}CO_{3} (ac) (0.2 ml, 0.2 mmol) en
DME (1 ml) y se calienta en el microondas a 120ºC durante 15
minutos. La mezcla se evapora y se disuelve en MeOH (1 ml) y se
purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra
Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 8.8 mg (51%). Sólido amarillo claro.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 308.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve ácido
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzoico
(Intermedio 5) en THF (15.5 ml) y (1 ml, 0.033 mmol) se pipetea en
15 frascos individuales. A cada frasco se agrega la amina de
requisito (0.066 mmol), trietilamina (10 mg, 0.1 mmol),
hidroxibenzotriazol (6.76 mg, 0.050 mmol) y EDC (9.59 mg, 0.050
mmol). Las reacciones se agitan a temperatura ambiente durante la
noche. Las mezclas se evaporan y se disuelven en MeOH agua (9: 1)
(1.5 ml), se filtran y se purifican como se describe adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: piperidina (5.6 mg). Se purifica mediante
HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS C18 5
\mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 5.6 mg (45%). Sólido amarillo.
HPLC 100% (sistema A. 10-97%
MeCN durante 3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 375.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1.39-1.71 (m, J=3.65 Hz, 8 H)
2.73-3.10 (m, 2 H) 6.22 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.53 Hz,
2 H) 7.42 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.03 (d,
J=8.53 Hz, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Amina:
N-(2-aminoetil)Morfolino (8.6 mg). Se
purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra
Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 9.2 mg (66%). Sólido amarillo. HPLC
100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 420.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina:
N-(3-aminopropil)Morfolino (9.5 mg). Se
purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra
Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 2.3 mg (16%). Sólido amarillo. HPLC
100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 434.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: ciclopentilamina (5.6 mg). Se purifica
mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS
C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.7 mg (54%). Sólido amarillo claro.
HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 375.4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: isopropilamina (3.9 mg). Se purifica
mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra Prep MS
C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.7 mg (58%). Sólido amarillo. HPLC
100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 349.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1.18 (d, J=6.70 Hz, 6 H) 4.07-4.16 (m,
1 H) 6.25 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
7.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.04 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=7.92
Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: 1-metilpiperazina (6.6
mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min,
50 mM pH 10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 8.1 mg (63%). Sólido
amarillo. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante
3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 390.4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: 2-(etilamino)etanol (5.9 mg). Se
purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra
Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 0.9 mg (7%). Sólido amarillo claro.
HPLC 95% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 379.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: 4-piperidinametanol (7.6
mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min,
50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 5.6 mg (45%). Sólido
amarillo claro. HPLC 95% (sistema A. 10-97% MeCN
durante 3 minutos .MS (electrorociado) M+H+ m/z 375.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina:
R-2-amino-3-metil-1-butanol
(6.8 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min,
50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 7.1 mg (55%). Sólido
amarillo. HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3
minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 393.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina:
1-(3-dimetilaminopropil)-piperazina
(11.3 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando XTerra Prep MS C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min,
50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 6.2 mg (41%). Sólido
amarillo. HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante
3 minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 461.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina:
1-(2-furoil)-piperazina (11.9 mg).
Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando
XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm).
Rendimiento: 8.2 mg (53%). Sólido blancuzco.
HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 470.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 3.42-3.87 (m, 8 H) 6.25 (s, 2 H) 6.63
(s, 1 H) 6.90 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.51 (d,
J=8.53 Hz, 2 H) 7.63-7.69 (m, J=8.53 Hz, 2 H)
7.81-7.87 (m, 1 H) 8.06 (d, J=7.92 Hz, 2 H) 8.54 (s,
1 H) 9.70 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: 1-ciclohexilpiperazina
(11.1 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min,
50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 7.6 mg (50%). Sólido
amarillo. HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3
minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 458.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina:
N-bencil-N,N-dimetiletilendiamina
(11.8 mg). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando XTerra Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min,
50 mM pH10 NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 7.6 mg (51%). Sólido
amarillo. HPLC 94% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3
minutos. MS (electrorociado) M+H+ m/z 468.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Amina: Clorhidrato dimetilamina (5.4 mg). Se
purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando XTerra
Prep MS C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento: 9.5 mg (86%). Sólido amarillo claro.
HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 335.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 2.97 (s, 6 H) 6.22 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
7.46 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=7.92
Hz, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(200 mg, 0.97 mmol), ácido
4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico,
(300 mg, 1.27 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(20 mg, 0.017), NaHCO_{3} (200 mg, 2.38 mmol) y agua (1 ml) en DME
(3 ml) y se calienta a 130ºC durante 10 minutos en el microondas. La
mezcla se diluye con diclorometano, se filtra y se transfiere a un
embudo de separación. La fase orgánica se lava con agua (1x),
solución salina (1x), se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto
crudo se purifica al suspenderlo con diclorometano (muy poco
soluble) y se filtra. El polvo gris se lava con diclorometano (2x) y
se seca in vacuo. Rendimiento 118 mg (33%). Sólido gris. HPLC
96% Tr=1.74 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3
minutos). HPLC 95% Tr=1.62 (sistema B. 10-97% MeCN
durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 362.4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 3.49-3.75 (m, 6 H) 6.93 (d, J=8.78 Hz,
2 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 8.13 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 8.30 (d,
J=8.53 Hz, 2 H) 9.13 (s, 2 H) 9.95 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
Se agrega NBS (45 g, 253 mmol) en porciones a
una suspensión de 2-aminopirazina (25 g, 263 mmol)
en diclorometano (500 ml) durante un periodo de 2 h. La mezcla se
filtra y se evapora. El residuo se suspende en diclorometano (60 ml)
y se agita durante 10 minutos antes se agrega hexano (60 ml). La
mezcla se agita vigorosamente durante 15 minutos y se filtra. El
polvo amarillo se lava con CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 (3x). El
sólido se disuelve en dietilether y se lava con agua (3x), se seca
(mgso4) y se evapora. Rendimiento: 15.0 g (33%). Sólido amarillo
claro. HPLC 95% Tr=1.04 (sistema A. 10-97% MeCN
durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=0.78 (sistema B.
10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado;
[M+H}+ 174.4.
^{1}H RMN (400 MHz,
CLOROFORM-D) \delta ppm 4.60 (s, 2 H) 7.76 (d,
J=1.51 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Se suspenden
5-bromo-2-aminopirazina
(100 mg, 0.57 mmol), pinacol éster de ácido
4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico,
(220 mg, 0.69 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(10 mg, 0.0086), NaHCO_{3} (70 mg, 0.833 mmol) y agua (2 ml) en
DME (1 ml) y se calienta a 140ºC durante 10 minutos en el
microondas. La mezcla se evapora y el residuo se divide en partes
entre agua y diclorometano y se extrae con diclorometano (2x). Los
orgánicos combinados se lavan con solución salina y se evaporan. El
producto crudo se purifica mediante cromatografía flash utilizando
2.5%-5% MeOH en diclorometano como el eluyente.
Rendimiento 90 mg (55%). Sólido amarillo claro.
HPLC 100% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3
minutos). HPLC 100% (sistema B. 10-97% MeCN durante
3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 285.1.
^{1}H RMN (400 MHz,
CLOROFORM-D) \delta ppm 3.49-3.87
(m, 8 H) 4.66 (s, 2 H) 7.46-7.51 (m, 2 H)
7.90-7.95 (m, 2 H) 8.06 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.46 (d,
J=1.51 Hz, 1 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
Una solución de NBS (0.95 g, 5.3 mmol) en DMF
(30 ml) se agrega en forma de gotas a una solución de
5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
(1.4 g, 4.9 mmol) en DMF (55 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
se diluye con 110 ml de agua y se agita durante 1 hora
(precipitación). El sólido rojo se filtra y se lava con éter de
dietilo (2x) y se redisuelve en diclorometano (300 ml). La fase
orgánica se extrae con una mezcla de solución salina y 1N
Na_{2}CO_{3} 1:1, se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El producto
crudo se suspende en diclorometano (20 ml) y se agrega 100 ml éter
de dietilo. El polvo se filtra y se lava con éter de dietilo (2x) y
se seca in vacuo. Rendimiento 0.95 g (53%). Sólido amarillo.
HPLC 98% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos).
HPLC 98% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 363.4.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 3.38-3.79 (m, 8 H) 6.97 (s, 2 H) 7.47
(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.64 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de los
Ejemplos 78 y 79:
Se suspenden
3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
(15 mg, 0.041 mmol), el ácido borónico de requisito, (0.050 mmol),
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (3 mg, 0.0026 mmol),
NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.5 ml) en DME (1 ml) y se
calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico:
2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
(12.5 mg). El producto crudo se purifica por XTerra Prep MS C18 5
\mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento 1.7 mg (10%). Sólido marrón. Pureza
HPLC 95%. MS (electrorociado) M+H+ m/z 407.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: ácido
benzo[b]furan-2-borónico
(8.1 mg). El producto crudo se purifica por XTerra Prep MS C 18 5
\mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH10
NH_{4}HCO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento 3.2 mg (19%). Sólido amarillo. Pureza
HPLC 100%. MS (electrorociado) M+H+ m/z 401.4.
\newpage
Procedimiento general para la síntesis de los
Ejemplos 80, 81 y 82:
Se suspenden
4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
(10 mg, 0.038 mmol), ácido borónico de requisito, (0.050 mmol),
tetrakis (trifenilfosfino)paladio (2 mg, 0.0026 mmol),
NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.5 ml) en DME (1 ml) y se
calienta a 120ºC durante 15 minutos en el microondas. Las mezclas se
evaporan y se disuelven en MeOH agua (9:1) (1.5 ml), se filtran y se
purifican como se describe adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: ácido
3-cloro-4-(Morfolino-4-carbonil)fenil]borónico
(13.47 mg, 0.05 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase
inversa utilizando ACE Prep 5 C8 5 \mum 50 x 21.2 mm, flujo 25
ml/min, pH 7, 1% NH4OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base
en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 2.0 mg (13%). Sólido amarillo
claro. HPLC 99% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3
minutos). HPLC 99% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3
minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 411.4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: ácido
4-(N-Morfolinilsulfonamidofenil)borónico
(13.6 mg, 0.05 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase
inversa utilizando ACE Prep 5 C8 5 \mum 50 x 21.2 mm, flujo 25
ml/min, pH7, 1% NH4OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en
la señal UV (254 nm). Rendimiento: 2.3 mg (15%). Sólido amarillo
claro. HPLC 98% (sistema A. 10-97% MeCN durante 3
minutos). HPLC 98% (sistema B. 10-97% MeCN durante 3
minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 413.4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: ácido
4-(N-tiomorfolinilsulfonamidofenil)borónico
(14.4 mg, 0.05 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase
inversa utilizando ACE Prep 5 C8 5 \mum 50 x 21.2 mm, flujo 25
ml/min, pH 7, 1% NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento: 0.8 mg (5%). Sólido
amarillo claro. HPLC 90% (sistema A. 10-97% MeCN
durante 3 minutos). HPLC 90% (sistema B. 10-97% MeCN
durante 3 minutos). MS (electrorociado; [M+H]+) m/z 429.4.
\newpage
Procedimiento general para la síntesis de los
Ejemplos 83, 84 y 85:
Una solución madre del
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
se hace al disolver 210 mg en 14 ml DME y 1 ml se agrega a cada
frasco (15 mg, 0.073 mmol). Una solución madre se hace al disolver
260 mg NaHCO_{3} en 6.76 ml H_{2}O y 0.5 ml (0.24 mmol) se
agrega a cada frasco. Seguido por el ácido borónico requisito (0.1
mmol) y tetrakis(trifenilfosfino) paladio (3 mg, 0.0026 mmol)
Las mezclas se calientan 130ºC durante 600 s, se evaporan y se
disuelven en MeOH agua (9:1) (1.5 ml), se filtran y se purifican
como se describe adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: ácido
4-(N-Morfolinilsulfonamidofenil)borónico (27
mg, 0.1 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando ACE Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50
mM pH 7 NH_{4}OAc/
ACN, la fracción se recolecta con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 4.0 mg (14%). Sólido blanco. MS (electrorociado) M+H+ m/z 398.4.
ACN, la fracción se recolecta con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 4.0 mg (14%). Sólido blanco. MS (electrorociado) M+H+ m/z 398.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: N-Morfolinilo
2-cloro-4-boronobenzamida
(26.9 mg, 0.1 mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase
inversa utilizando ACE Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25
ml/min, 50 mM pH 7 NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con
base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 7.1 mg (25%). Sólido
blanco. MS (electrorociado) M+H+ m/z 396.6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: ácido
4-Aminocarbonilfenil borónico (16.5 mg, 0.1 mmol).
Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE
Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50 mM pH 7
NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal
UV (254 nm). Rendimiento 0.7 mg (3%). Sólido blanco. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 292.4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
(Intermedio 8) (10 mg, 0.028 mmol), ácido
3-fluoro-4-hidroxi
borónico (7.8 mg, 0.050 mmol),
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (3 mg, 0.0026 mmol),
NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.5 ml) se suspenden en DME
(1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas.
Las mezclas se evaporan y se disuelven en MeOH agua (9: 1) (1.5 ml),
se filtran y se purifican mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 50
mM pH 7 NH_{4}OAc/ACN, las fracciones se recolectan con base en la
señal UV (254 nm). Rendimiento 3.2 mg (29%). Sólido amarillo. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 395.4.
^{1}H RMN (400 MHz,
CLOROFORM-D) \delta ppm 2.09 (s, 1 H)
3.38-3.91 (m, 8 H) 5.14 (s, 2 H) 7.12 (t, J=8.53 Hz,
1 H) 7.47-7.54 (m, 3 H) 7.58 (dd, J=11.29, 2.01 Hz,
1 H) 7.97-8.01 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de los
Ejemplos 87 y 88:
Se suspenden
4-[4-(6-cloropirazin-2-il)benzoil]Morfolino
(10 mg, 0.033 mmol), el ácido borónico requisito, (0.050 mmol),
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (3 mg, 0.0026 mmol),
NaHCO_{3} (10 mg, 0.12 mmol) y agua (0.2 ml) en DME (1 ml) y se
calienta a 120ºC durante 10 minutos en el microondas. Las mezclas se
evaporan y se disuelven en MeOH agua (9:1) (1.5 ml), se filtran y se
purifican como se describe adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico: ácido
3-hidroxifenil borónico (6.9 mg, 0.050 mmol). Se
purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE
Prep UV C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 25 mM pH10
NH4CO3/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV
(254 nm). Rendimiento 3.6 mg (30%). Sólido blanco. HPLC 95% Tr=1.79
(sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95%
Tr=1.67 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 362.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 3.41-3.77 (m, 9 H) 6.93 (d, J=7.31 Hz,
1 H) 7.34-7.40 (m, 1 H) 7.61 (d, J=7.92 Hz, 2 H)
7.65-7.70 (m, 2 H) 8.32 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 9.16 (s,
1 H) 9.23 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido borónico:
[2-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-l)fenil](fenil)metanona
(16.2 mg, 0.05
mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19x50 mm, flujo 25 ml/min, 25 mM pH10 NH_{4}CO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 5.4 mg (35%). Sólido blanco. HPLC 95% Tr=2.36 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=2.39 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 466.4.
mmol). Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19x50 mm, flujo 25 ml/min, 25 mM pH10 NH_{4}CO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 5.4 mg (35%). Sólido blanco. HPLC 95% Tr=2.36 (sistema A. 10-97% MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=2.39 (sistema B. 10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) M+H+ m/z 466.4.
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 3.42-3.77 (m, 9 H) 7.15 (d, J=8.53 Hz,
1 H) 7.53-7.60 (m, 4 H) 7.68 (t, J=7.31 Hz, 1 H)
7.81 (d, J=7.31 Hz, 2 H) 8.25-8.31 (m, J=7.92 Hz, 3
H) 8.35 (d, J=9.14 Hz, 1 H) 9.18 (d, J=6.70 Hz, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Se suspenden
3,5-dibromo-2-aminopirazina
(100 mg, 0.395 mmol), ácido
benzo[b]furan-2-borónico,
(72.9 mg, 0.45 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(5 mg, 0.0043 mmol), NaHCO_{3} (126 mg, 1.5 mmol) y agua (1 ml) en
DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el
microondas. El producto crudo se evapora, se disuelve en MeOH y se
purifica por HPLC preparativo. Se purifica mediante HPLC preparativo
de fase inversa utilizando ACE Prep UV C 18 5 \mum 19 x 50 mm,
flujo 25 ml/min, 25 mM pH10 NH4CO3/ACN, las fracciones se recolectan
con base en la señal UV (254 nm). Rendimiento 7.2 mg (15%). Sólido
amarillo claro. HPLC 95% Tr=1.5 (sistema A. 10-97%
MeCN durante 3 minutos). HPLC 95% Tr=2.31 (sistema B.
10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado)
M+H+ m/z 291.4.
^{1}H RMN (400 MHz,
CLOROFORM-D) \delta ppm 5.74 (s, 2 H)
7.27-7.40 (m, 2 H) 7.51-7.56 (m, 2
H) 7.65 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden
3-(1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina
(7.2 mg, 0.025 mmol),
1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]piperazina,
(16.5 mg, 0.05 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(2 mg, 0.0017 mmol), NaHCO_{3} (8.4 mg, 0.1 mmol) y agua (0.1 ml)
en DME (1 ml) y se calienta a 120ºC durante 10 minutos en el
microondas. El Pd adicional se agrega (1 mg) y la mezcla se calienta
a 120ºC durante 5 minutos. La mezcla se evapora, se disuelve en MeOH
y se filtra. Se purifica mediante HPLC preparativo de fase inversa
utilizando ACE Prep UV C18 5 \mum 19 x 50 mm, flujo 25 ml/min, 25
mM pH 10 NH_{4}CO_{3}/ACN, las fracciones se recolectan con base
en la señal UV (254 nm). Rendimiento 2.2 mg (21%). Sólido amarillo
claro. HPLC 99% Tr=1.80 (sistema A. 10-97% MeCN
durante 3 minutos). HPLC 99% Tr=1.61 (sistema B.
10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado)
M+H+ m/z 413.4.
^{1}H RMN (400 MHz,
CLOROFORM-D) \delta ppm 2.33 (s, 3 H)
2.36-2.55 (m, J=39.15 Hz, 4 H)
3.44-3.57 (m, 2 H) 3.76-3.90 (m, 2
H) 5.85 (s, 2 H) 7.28-7.40 (m, 2 H)
7.49-7.59 (m, 3 H) 7.63-7.70 (m, 2
H) 8.04 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.50 (s, 1 H).
\newpage
Intermedio
10
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
i)
Una mezcla de 3,5-dibromo
piridina (250 mg, 1.05 mmol 300 mg) ácido
N-Boc-indol-2-il
borónico (300 mg, 1.15 mmol), paladio,
tetrakis(trifenilfosfino) (6 mg), bicarbonato de sodio (113
mg, 3.6 mmol) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un
reactor de microondas a 120ºC durante 90 s para efectuar el
acoplamiento Suzuki. El material se calienta adicionalmente en el
microondas a 150ºC durante 300 s, y posteriormente a 180ºC durante
un adicional de 300 s para efectuar la remoción del grupo BOC. La
fase orgánica de la mezcla de reacción de dos fases se remueve y se
reduce in vacuo antes de la purificación del material crudo
mediante HPLC preparativo para dar trifluoroacetato
2-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol
210 mg, 52%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
ii)
Una mezcla de trifluoroacetato
2-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol
(100 mg, 0.26 mmol), ácido
4-carboxi-fenil borónico (47 mg,
0.28 mmol), NaHCO_{3} (84 mg, 1 mmol) y tetrakis
paladio(trifenilfosfino) (6 mg. 0.005 mmol) en DME (3.5 mL) y
agua (1 mL) se calientan a 120ºC en el microondas durante 600 s. La
mezcla de reacción se diluye con metanol y se filtra a través de
celita para remover la sal insoluble antes de concentrar in
vacuo. El material se utiliza sin purificación adicional y así
existe como sal Na+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de
4-[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]benzoato
de sodio crudo (Intermedio 10) (10 mg 0.03 mmol), Morfolino (10
\mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(3.7 mg, 25%). HPLC 98% TR=1.95 (Sistema A 10-97%
MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado) m/z (M+H+) 384.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de
4-[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]benzoato
de sodio crudo (Intermedio 10) (10 mg 0.03 mmol),
1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044
mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol)
en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar una goma amarilla (4.4 mg, 29%).
HPLC 99% TR=1.96 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos). MS (electrorociado)
m/z. (M+2H+) 199 (100%), (M+H+) 397 (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza del
4-[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]benzoato
de sodio crudo (Intermedio 10) (10 mg 0.03 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(4.5 mg, 29%). HPLC 97% TR=2.09 (Sistema A 10-97%
MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z. (M+2H+) 207, (M+H+)
413.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general
2
A un tubo de prueba se agregan
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(19 mg, 0.0920 mmol),
4-amino-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida
(23 mg, 0.101 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (3 mg,
0.00368 mmol), Xantfos (4 mg, 0.00736 mmol), NatBuO (12 mg, 0.129
mmol) y 1,4-dioxano (3 ml). La reacción se calienta
en un Stemblock a 100ºC durante el fin de semana, luego se purifica
por HPLC preparativo. Rendimiento 5%, Pureza HPLC = 98%, m/z = 312
(M+H)+. Rendimiento 17%, Pureza HPLC = 100%, m/z = 406 (M+H)+.
\newpage
Intermedio
11
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el mismo procedimiento como se describe por el ejemplo 93.
Rendimiento 84%, Pureza HPLC = 75%, m/z = 308 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un tubo que contiene
4-amino-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida
(28 mg, 0.137 mmol) se agregan ácido
4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzoico
(20 mg, 0.0684 mmol en 2 ml THF seco) y trietilamina (38 ml, 0.274
mmol). Después de unos pocos minutos se agregan HOBT (19 mg, 0.137
mmol) y EDC (26 mg, 0.137 mmol) a la solución y se agita a t.a.
durante la noche. Se purifica por HPLC preparativo. Rendimiento 13%,
Pureza HPLC = 100%, m/z = 378 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el mismo procedimiento como se describe por ejemplo 94.
Rendimiento 36%, Pureza HPLC = 100%, m/z = 404 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el mismo procedimiento como se describe por ejemplo 94.
Rendimiento 37%, Pureza HPLC = 96%, m/z = 398 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara de acuerdo
con el mismo procedimiento como se describe por ejemplo 94.
Rendimiento 3%, Pureza HPLC = 98%, m/z = 401 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general 1: Síntesis de
intermedios de ácidos
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-benzoicos
y ácidos
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-benzoicos
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento experimental típico: Una mezcla
de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(100 mg, 0.84 mmol), el ácido amino benzoico (1 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NaOtBu
(200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml) se calienta en un tubo sellado
bajo una atmósfera de nitrógeno a 130ºC. La mezcla de reacción se le
permite enfriar y luego se diluye con dioxano (5 ml) y agua (5 ml).
La solución se ajusta a pH=7 para producir un precipitado que se
aísla al centrifugar la suspensión en un frasco de filtro Whatman,
se lava posteriormente el residuo con metanol y se seca para dar el
producto en >90% de pureza. Se utilizan posteriormente los
materiales sin purificación adicional.
\newpage
Intermedio
12
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(300 mg, 1.45 mmol), ácido 4-amino
2-metoxi benzoico (267 mg, 1.60 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40
mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El
material crudo se utiliza posteriormente sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(300 mg, 1.45 mmol), 4-amino 2-metoa
y ácido 5-cloro benzoico (322 mg, 1.60 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40
mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El
material crudo se utiliza posteriormente sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(300 mg, 1.45 mmol), ácido 4-amino
3-metoxi benzoico (267 mg, 1.60 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40
mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El
material crudo se utiliza posteriormente sin purificación
adicional.
\newpage
Intermedio
15
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(300 mg, 1.45 mmol), ácido 4-amino
3-cloro benzoico (274 mg, 1.60 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol), Xantfos (40
mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (20 ml). El
material crudo se utiliza posteriormente sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(300 mg, 1.45 mmol), ácido 3-amino benzoico (220 mg,
1.60 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (30 mg, 0.0363 mmol),
Xantfos (40 mg, 0.0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2.03 mmol) y dioxano
(20 ml). El material crudo se utiliza posteriormente sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(100 mg, 0.84 mmol), ácido 3-amino
4-cloro benzoico (171 mg, 1 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NatBuO
(200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml). El material crudo se utiliza
posteriormente sin purificación adicional.
\newpage
Intermedio
18
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(100 mg, 0.84 mmol), ácido 3-amino
4-metoxi benzoico (168 mg, I mmol).
Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NatBuO
(200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml). El material crudo se utiliza
posteriormente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 1 partiendo de
4-(6-cloropirazin-2-il)fenol
(100 mg, 0.84 mmol), ácido 3-amino
4-metilo benzoico (151 mg, 1 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (15 mg), NatBuO
(200 mg, 2.03 mmol) y dioxano (10 ml). El material crudo se utiliza
posteriormente sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general 2: Acoplamientos de
amida paralelos utilizando ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminol-2-benzoico
y ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminol-2-benzoico
Los ácidos benzoicos requisito (1 eq.) se tratan
con trietilamina (3.0 eq.) y tetrafluoroborato
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) (1.2 eq.), se disuelve en DMF (alrededor de 5 ml/mmol del
material de partida) y se trata con las aminas requisito (1.25 eq.).
Las mezclas se les permiten reposar a temperatura ambiente durante
la noche. Los equivalentes adicionales de los reactivos se agregan a
las reacciones incompletas y Las mezclas se calientan a 60ºC durante
la noche para conducir conversiones a la terminación. Los productos
se purifican posteriormente utilizando HPLC preparativo (alto
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido blancuzco, (10.5 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1.60-1.71 (m, 2 H)
2.11-2.18 (m, 6 H) 2.28 (t, J=6.70 Hz, 2 H) 3.97 (s,
3 H) 6.91 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.85 (d,
J=8.53 Hz, 1 H) 7.92-8.02 (m, 3 H)
8.09-8.18 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H)
9.77-9.84 (m, 2 H) (1xCH_{2} oscurecido por la
supresión del pico de disolvente). HPLC 99% TR=1.92
(5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 421.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 P), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo, (12.3 mg). HPLC 96% TR=1.87
(5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 P), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo, (12.2 mg). HPLC 99% TR=1.99
(5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 435.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol),
1-piridin-2-ilmetanamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido beige, (1.6 mg).
HPLC 94% TR=2.11 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 427.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 12) (20 mg, 0.059 mmol),
2-pirrolidin-1-iletanamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (10.3 mg).
HPLC 99% TR=1.96 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (2.6 mg). HPLC 100% TR=2.09
(5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 441.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (3.1 mg). HPLC 100% TR=2.09
(5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 455.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido marrón claro, (4.2 mg). HPLC 97%
TR=2.04 (5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 467.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido marrón claro, (3.4 mg).
HPLC 97% TR=2.16 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 469.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
2-pirrolidin-1-iletanamina
(10 \mul), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido blancuzco, (3.8 mg).
HPLC 99% TR=2.16 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 467.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol),
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (5.8 mg).
HPLC 95% TR=1.92 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 407.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol),
1-metilpiperazina (10 \mul), trietilamina (25
\mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se
purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco, (7.3
mg).
HPLC 99% TR=1.97 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 419.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (6.4 mg).
HPLC 97% TR=1.93 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 421.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (8.9 mg).
HPLC 95% TR=1.96 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (7.4 mg).
HPLC 99% TR=1.99 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 435.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-Hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol),
1-piridin-2-ilmetanamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (5.0 mg).
HPLC 96% TR=2.10 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 427.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 14) (20 mg, 0.059 mmol),
2-pirrolidin-1-iletanamina
(10 \mul), trietilamina (25 \mul, 0.177 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (7.0 mg).
HPLC 91% TR=1.95 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 433.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 15) (20 mg, 0.59 mmol),
1-metilpiperazina (10 \mul), trietilamina (24
\mul, 0.18 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol), El material crudo se
purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco, (8.1
mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 2.21 (s, 3 H) 3.43-3.63 (m, 4 H) 6.87
(d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.88 (d,
J=8.53 Hz, 2 H) 8.28 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H)
8.95 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) (2xCH_{2} oscurecido por el pico de
disolvente).
HPLC 99% TR=2.04 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 423.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 15) (20 mg, 0.59 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), trietilamina (24 \mul, 0.18 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo claro, (8.9 mg).
HPLC 91% TR=2.01 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 437.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 15) (20 mg, 0.59 mmol),
2-pirrolidin-1-iletanamina
(10 \mul), trietilamina (24 \mul, 0.18 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (4.4 mg).
HPLC 90% TR=2.00 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 437.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol),
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo, (4.4 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 2.18 (s, 6 H) 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
7.34-7.46 (m, 2 H) 7.90 (d, J=6.70 Hz, 1 H) 7.99 (d,
J=8.53 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.26 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H)
8.45 (s, 1 H) 9.61 (s, 1 H) (2xCH_{2} oscurecido por el pico de
disolvente).
HPLC 98% TR=1.86 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 377.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol),
1-metilpiperazina (10 \mul), trietilamina (27
\mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg, 0.071 mmol). El material crudo se
purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blancuzco,
(6.4 mg).
HPLC 95% TR=1.92 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 389.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo claro, (5.2 mg).
HPLC 97% TR=1.87 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 391.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido blanco, (5.9 mg).
HPLC 92% TR=1.94 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 403.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 16) (20 mg, 0.065 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), trietilamina (27 \mul, 0.20 mmol) y TBTU (23 mg,
0.071 mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar un sólido amarillo claro, (6.2 mg).
HPLC 90% TR=1.93 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 405.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
2-morfolin-4-iletanamina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo claro (4.5 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 3.43 (m, 2 H) 3.62 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 6.89 (d,
J=8.53 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.30 (t,
J=5.18 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.59 (s, 1
H) 8.96 (s, 1 H) 9.83 (s, 1 H) (3xCH_{2} oscurecido por el pico de
disolvente). HPLC 99% TR=2.17 (10-90% MeCN durante 3
minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 483.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
1-[(2-aminoetil)amino]propan-2-ol
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo claro (4.1 mg).
HPLC 100% TR=2.07 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 471.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
1-metil-1,4-diazepano
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo claro (11.8 mg).
HPLC 100% TR=2.07 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 467.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,N,N-trimetiletano-1,2-diamina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido blanco (13.5 mg).
HPLC 74% TR=2.08 (10-90% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 455.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,N-dimetil-1-piperidin-2-ilmetanamina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido marrón claro (12.6 mg).
HPLC 100% TR=2.22 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 495.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
1-bencilpiperidin-4-amina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo claro (13.5 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 1.49-1.65 (m, J=10.36, 10.36, 10.36 Hz,
2 H) 1.76-1.89 (m, J=10.36 Hz, 2 H)
2.07-2.19 (m, J=10.66, 10.66 Hz, 2 H)
2.71-2.78 (m, 2 H) 3.48 (s, 2 H)
3.78-3.88 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 6.89 (d, J=8.53 Hz,
2 H) 7.21-7.36 (m, 5 H) 7.83 (s, 1 H) 7.93 (d,
J=7.92 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H)
8.59 (s, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 9.84 (s, 1 H) (Algunos picos se pueden
oscurecer mediante la supresión del disolvente).
HPLC 98% TR=2.49 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 543.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,N,2,2-tetrametilpropano-1,3-diamina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo claro (10.8 mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 2.17 (s, 2 H) 2.27 (s, 6 H) 3.95 (s, 3 H) 6.89 (d,
J=7.92 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
8.28-8.35 (m, J=5.18, 5.18 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H)
8.48 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.82 (s, 1 H) (1xCH_{2}
oscurecido por el pico de disolvente). HPLC 93% TR=2.26
(5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 483.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
3-morfolin-4-ilpropan-1-amina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido blanco (10.7 mg).
HPLC 52% TR=2.16 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos). Contiene 48% dimetilamida
MS (electrorociado) M+H+ m/z 497.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol), N,N ,N
'-trimetilpropano-1,3-diamina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido blanco (12.7 mg).
HPLC 72% ET=2.10 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos). Contiene 28% dimetilamida.
MS (electrorociado) M+H+ m/z 469.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
2,2,2-trifluoroetanamina (15 mg), trietilamina (22
\mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065 mmol). El material crudo se
purifica utilizando HPLC preparativo para dar un sólido blanco (13.0
mg).
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-D6)
\delta ppm 3.94 (s, 3 H) 4.15 (m, 2 H) 6.89 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
7.88 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 8.40 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H)
8.52-8.59 (m, J=6.40, 6.40 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H)
9.00 (s, 1 H) 9.84 (s, 1 H). HPLC 98% TR=2.47
(5-100% MeCN durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 452.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
N,N-dimetil-2-piperazin-1-iletanamina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido amarillo claro (11.9 mg).
HPLC 96% TR=2.05 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 510.
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El compuesto del título se prepara utilizando el
procedimiento general 2, partiendo de ácido
5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(Intermedio 13) (20 mg, 0.54 mmol),
1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina
(15 mg), trietilamina (22 \mul, 0.16 mmol) y TBTU (21 mg, 0.065
mmol). El material crudo se purifica utilizando HPLC preparativo
para dar un sólido blanco (7.4 mg).
HPLC 98% TR=2.30 (5-100% MeCN
durante 3.2 minutos).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 454.
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Procedimiento general 3: Acoplamientos de
amida paralelos utilizando ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-benzoico
(método EDC/HOBt)
Los ácidos amino benzoicos de partida (10 mg,
sobre 0.03 mmol) se pesan en frascos de 1.5 ml y se agrega HOBt (6
mg, 0.044 mmol) y EDC (8.6 mg, 0.44 mmol). Las mezclas se diluyen
con 0.5 ml THF y se tratan con trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol)
antes de tratamiento con la amina requisito (10 \mul). Las mezclas
se agitan a temperatura ambiente durante la noche. Los equivalentes
adicionales de los reactivos se agregan a las reacciones incompletas
y las mezclas se calientan a 60ºC durante la noche para conducir
conversiones a la terminación. Los productos se purifican
posteriormente utilizando HPLC preparativo, los productos se aíslan
como sales TFA.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol),
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(6.7 mg).
HPLC 100% TR=1.48 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 207 (70%),
M+H+ 412 (100%).
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol),
1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044
mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol)
en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar una goma amarilla (8.3 mg).
^{1}H RMN (400 MHz,
METANOL-D4) \delta ppm 2.81 (s, 3 H)
2.90-3.16 (m, 4 H) 3.18-3.48 (m, 4
H) 6.82-7.00 (m, 2 H) 7.20 (dd, J=8.30, 1.95 Hz, 1
H) 7.50-7.68 (m, J=8.06 Hz, 1 H)
7.77-7.95 (m, 2 H) 8.18-8.27 (m, 1
H) 8.39-8.44 (m, 1 H) 8.47 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
HPLC 100% TR=1.54 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 213 (100%),
M+H+ 424 (90%).
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(4.9 mg).
HPLC 100% TR=1.63 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 220 (100%),
M+H+ 438 (95%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzoico
(Intermedio 17) (10 mg 0.029 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(7.2 mg).
HPLC 97% TR=1.67 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 221 (60%),
M+H+ 440 (100%).
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
(Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol),
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(5.1 mg).
HPLC 100% TR=1.48 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 205 (40%),
M+H+ 408 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
(Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol),
1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044
mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol)
en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar una goma amarilla (6.8 mg).
HPLC 100% TR=1.43 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 211 (100%),
M+H+ 420 (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
(Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(8.2 mg).
HPLC 100% TR=1.49 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 212 (40%),
M+H+ 422 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
(Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(4.9 mg).
HPLC 98% TR=1.53 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 218 (90%),
M+H+ 434 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
(Intermedio 18) (10 mg 0.029 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(4.3 mg).
HPLC 98% TR=1.58 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 219 (45%),
M+H+ 436 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metilbenzoico
(Intermedio 19) (10 mg 0.031 mmol),
1-metilpiperazina (10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044
mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol)
en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando HPLC
preparativo para dar una goma amarilla (6.3 mg).
HPLC 100% TR=1.44 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 203 (100%),
M+H+ 404 (80%), 2M+H+ 807 (90%), 2M+Na+ 829 (25%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metilbenzoico
(Intermedio 19) (10 mg 0.031 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(5.3 mg).
HPLC 96% TR=1.52 (10-97% MeCN
durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 210 (80%),
M+H+ 418 (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
20
Una mezcla de
2,6-dicloropirazina (200 mg, 1.35 mmol), ácido
3-amino 4-metoxi benzoico (251 mg,
1.5 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (20
mg) y NaOtBu (288 mg, 3 mmol) se suspende en dioxano (10 ml) y se
agita bajo nitrógeno a 135ºC en un tubo sellado durante 3 h. La
suspensión resultante se divide en partes entre acetato de etilo y
agua. La fase acuosa se neutraliza con unas pocas gotas de ácido
clorhídrico conc. para producir un precipitado. La extracción de la
mezcla con acetato de etilo se seca y la concentración de la fase
orgánica da el producto del título un sólido marrón, que se utiliza
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
Una mezcla de
2,6-dicloropirazina (200 mg, 1.35 mmol), ácido
4-amino 3-metoxi benzoico (251 mg,
1.5 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg), Xantfos (20
mg) y NaOtBu (288 mg, 3 mmol) se suspende en dioxano (10 ml) y se
agita bajo nitrógeno a 135ºC en un tubo sellado durante 3 h. La
suspensión resultante se divide en partes entre acetato de etilo y
agua. La fase acuosa se neutraliza con unas pocas gotas de ácido
clorhídrico conc. para producir un precipitado. La extracción de la
mezcla con acetato de etilo se seca y la concentración de la fase
orgánica da el producto del título un sólido marrón (289 mg, 77%,
>90% de pureza).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
Una mezcla de ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico
crudo (Intermedio 21) (125 mg, 0.45 mmol), ácido
N-Boc-indol-2-il
borónico (155 mg, 0.6 mmol), tetrakis
paladio(trifenilfosfino) (10 mg), bicarbonato de sodio (150
mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un reactor de
microondas a 120ºC durante 90 s para efectuar el acoplamiento
Suzuki. La mezcla de reacción se vuelve a calentar posteriormente a
150ºC durante 300 s con el fin de efectuar la etapa de
desprotección. La mezcla de reacción se divide en partes entre
acetato de etilo y K_{2}CO_{3} (2x20 ml) y el pH de las fases
acuosas combinadas se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con
acetato de etilo (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se
secan (MgSO_{4}) y se filtran. La solución se concentra in
vacuo y el crudo (55 mg, 90%+ puro) se utiliza sin purificación
adicional.
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Intermedio
23
Una mezcla de ácido
3-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-4-metoxibenzoico
crudo (Intermedio 20) (125 mg, 0.45 mmol), ácido
1-benzofuran 2-il borónico (97 mg,
0.6 mmol), tetrakis paladio(trifenilfosfino) (10 mg),
bicarbonato de sodio (150 mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se
calienta en un reactor de microondas a 120ºC durante 90 s. La mezcla
de reacción se divide en partes entre acetato de etilo y
K_{2}CO_{3} (2 x 20 ml) y el pH de las fases acuosas combinadas
se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x
25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se
filtran. La solución se concentra in vacuo y el crudo (44 mg,
90%+ puro) se utiliza sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
24
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico
crudo (Intermedio 21) (125 mg, 0.45 mmol), ácido
1-benzofuran 2-il borónico (97 mg,
0.6 mmol), tetrakis paladio(trifenilfosfino) (10 mg),
bicarbonato de sodio (150 mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se
calienta en un reactor de microondas a 120ºC durante 90 s. La mezcla
de reacción se divide en partes entre acetato de etilo y
K_{2}CO_{3} (2 x 20 ml) y el pH de las fases acuosas combinadas
se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x
25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}) y se
filtran. La solución se concentra in vacuo y el crudo (36 mg,
90%+ puro) se utiliza sin purificación adicional.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol), 1-metilpiperazina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(8.6 mg, 56%).
HPLC 97% TR=1.79 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos); 98% TR=1.61 (Sistema
B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 222, (M+H+)
443, (2M+H+) 885.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico,
(Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(6.6 mg, 41%).
HPLC 95% TR=1.87 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos); 96% TR=1.69 (Sistema
B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 229, M+H+ 457
(100%).
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 24) (10 mg 0.03 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(4. 2 mg, 27%).
HPLC 90% TR=1.99 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos); 90% TR=1.80 (Sistema
B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 230 (70%),
(M+H+) 458 (100%).
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
3-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metoxibenzoico
crudo (Intermedio 23) (10 mg 0.03 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(3.7 mg, 23%).
HPLC 96% TR=1.88 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos); 97% TR=1.70 (Sistema
B 10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 230, (M+H+)
458.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico,
(Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol), Morfolino (10 \mul), HOBt (6
mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (14 \mul,
0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo se purifica utilizando
HPLC preparativo para dar una goma amarilla (4.0 mg, 27%).
HPLC 96% TR=2.19 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z (M+H+) 430.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico,
(Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(7.6 mg, 48%).
HPLC 99% TR=1.95 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos.
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 230 (40%),
(M+H+) 459.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico,
(Intermedio 22) (10 mg 0.03 mmol),
N,N-dimetilpropano-1,3-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(6.7 mg, 43%).
HPLC 99% TR=1.97 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 223 (35%),
(M+H+) 445.
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Se disuelve 1.6 g (11.0 mmol) de
2,6-dicloropirazina en 150 mL dioxano y a la
solución se agregan 2.0 g (12.0 mmol) de ácido
4-amino-3-metoxibenzoico,
2.1 g (22.0 mmol) de NaOtBu, 160 mg Xantfos y 80 mg
Pd_{2}dba_{3}. La mezcla se calienta a 135ºC durante la noche y
luego se divide en partes entre agua y EtOAc, y la fase acuosa se
trata con unas pocas gotas de HCl conc. y luego se extrae con EtOAc
varias veces. Las fases orgánicas recolectadas después de
acidificación se combinan, se filtran y se concentran para dar ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico
como un sólido amarillo, cantidad 2.5 g.
Se disuelve 2.5 g (9.0 mmol) de ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico
en 150 mL DME, y ácido 2.6 g (10.0 mmol)
1-Boc-indol-2-borónico,
960 mg (31.0 mmol) NaHCO_{3} y 125 mg de Pd(tetrakis) se
agregan así como también 25 mL de agua. Se agita a 100ºC durante 5
hrs. La mezcla se forma en porciones entre agua y EtOAC y la fase
orgánica se recolecta, y luego se concentra. Finalmente se
redisuelve en 50:50 MeOH/ACN para dar un precipitado marrón, ácido
4-({6-[1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico,
cantidad 4.0 g.
Se disuelve 1.91 g (4.2 mmol) de ácido
4-({6-[1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
en 100 mL DMF y 568 mg (5.0 mmol) de
3-(Dimetilamino)pirrolidina, se agregan 2.0 mg (6.3 mmol)
TBTU y 505 mg (5.0 mmol) TEA. La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante la noche. a la solución se agrega agua y DCM y la
fase orgánica se recolecta y se concentra en una goma marrón, que
luego se desprotege mediante 10 vol% HCl conc. en MeOH se calienta a
75ºC durante 30 mins. Finalmente se purifica mediante HPLC
preparativo que da el producto como una goma marrón, cantidad 1.01 g
(rendimiento 52%)
HPLC (sistema A) 99%, TA 1.851 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
HPLC (sistema B) 97%, TA 1.643 min
(10-97% MeCN durante 3 min)
MS (ESI+) para C_{26}H_{28}N_{6}O_{2}
m/z 457 (M+H+)
^{1}HRMN (400MHz, MeOD) ppm
1.89-1.95 (m, 2H); 2.06 (s, 6H);
2.25-2.29 (m, 2H); 2.33-2.38 (m,
2H); 3.30-3.35 (m, 4H); 7.05-7.10
(m, 1H); 7.16-7.21 (m, 2H);
7.23-7.27 (m, 1H); 7.29-7.33 (m,
1H); 7.49-7.53 (m, 1H); 7.62 (d, J=8.03, 1H); 8.18
(s, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.59-8.64 (m, 1H)
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Intermedio
25
Una mezcla de ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico
crudo (Intermedio 21) (125 mg, 0.45 mmol), ácido
N-Boc-5-fluoro-indol-2-il
borónico (155 mg, 0.6 mmol), tetrakis
paladio(trifenilfosfino) (10 mg), bicarbonato de sodio (150
mg) en DME (3.5 ml) y agua (1 ml) se calienta en un reactor de
microondas a 120ºC durante 90 s para efectuar el acoplamiento
Suzuki. La mezcla de reacción se vuelve a calentar posteriormente a
160ºC durante 600 s con el fin de efectuar la etapa de
desprotección. La mezcla de reacción se divide en partes entre
acetato de etilo y K_{2}CO_{3} (2 x 20 ml) y el pH de las fases
acuosas combinadas se ajusta a pH 7. La fase acuosa se extrae con
acetato de etilo (2 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se
secan (MgSO_{4}) y se filtran. La solución se concentra in
vacuo y el crudo se utiliza sin purificación adicional.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 25) (10 mg 0.03 mmol), 1-metilpiperazina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(5.0 mg, 33%).
HPLC 98% TR=1.97 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 231 (100%),
(M+H+) 461 (90%).
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 25) (10 mg 0.03 mmol),
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(3.5 mg, 23%).
HPLC 99% TR=2.06 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 238 (80%),
(M+H+) 475.
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El compuesto del título se sintetiza utilizando
el procedimiento general 3 partiendo de ácido
4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoico
(Intermedio 25) (10 mg 0.03 mmol),
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(10 \mul), HOBt (6 mg, 0.044 mmol), EDC (8.6 mg, 0.44 mmol) y
trietilamina (14 \mul, 0.1 mmol) en 0.5 ml THF. El material crudo
se purifica utilizando HPLC preparativo para dar una goma amarilla
(4.4 mg, 28%).
HPLC 97% TR=2.17 (Sistema A
10-97% MeCN durante 3 minutos).
MS (electrorociado) m/z ½ (M+2H+) 239 (40%),
(M+H+) 477.
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Intermedio
26
A
N-Boc-piperazina (7.8 mmol) se
agrega 10 mL 5M NaOH y la mezcla se agita durante 5 min. Se agrega
cloruro de 6-Cloronicotinoilo (9.1 mmol) en 1 mL de
THF seco disuelto y la reacción se agita durante 5 min. El
precipitado se recolecta mediante filtración. El sólido se disuelve
en 25 mL DCM y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve
in vacuo para dar el compuesto del título (1.78 g, 70%)
^{1}H RMN (400 MHz,
CLOROFORM-D) \delta ppm 1.46 (s, 9 H)
3.30-3.82 (m, 8 H) 7.40 (dd, J=8.16, 0.63 Hz, 1 H)
7.72 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=2.38, 0.63 Hz, 1 H).
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Intermedio
27
A ácido
5-bromo-2-piridinacarboxílico
(6.1 mmol) se agrega SOCl_{2} (5 ml) y la reacción se pone en
reflujo durante 1 hora. El SOCl_{2} se remueve bajo vacío. El
cloruro ácido residual se suspende en 3 mL THF seco y se agrega a
una mezcla de N-Boc-piperazina (5.4
mmol) y 10 mL 5M NaOH bajo agitación. Después de 5 min, se agrega 40
mL de H_{2}O y después de otros 5 min el precipitado se recolecta
mediante filtración. El sólido se disuelve en 25 mL DCM y se seca
sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve in vacuo para dar
el compuesto del título (1.18 g, 67%).
^{1}H RMN (400 MHz,
CLOROFORM-D) ppm 1.46 (s, 9 H)
3.42-3.79 (m, 8 H) 7.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.93
(dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 8.62 (d, J=2.01 Hz, 1 H).
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Intermedio
28
A
N-Boc-piperazina (7.8 mmol) se
agrega 10 mL 5 M NaOH (ac) y la mezcla se agita durante 5 min. Se
agrega cloruro de 4-Bromobenzoilo (9.1 mmol)
disuelto en 1 mL THF seco y la reacción se agita durante 5 min y el
precipitado se recolecta mediante filtración. El sólido se disuelve
en 25 mL DCM y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve
in vacuo para dar el compuesto del título (0.93 g, 32%).
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Intermedio
29
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A
2-amino-6-cloropirazina
(3.1 mmol), ácido
1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico
(3.1 mmol), Pd(PPh_{3})_{4}, (100 mg, 0.0865 mmol)
y K_{2}CO_{3} (7.2 mmol) se agregan 7 mL MeCN y 3 mL H_{2}O y
la mezcla se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 1 h. La capa
acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La
filtración y remoción del disolvente da 1.05 g del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
30
\vskip1.000000\baselineskip
A
3-amino-5-bromo-piridina
(2.9 mmol), ácido
1-Boc-5-fluoroindol-2-borónico
(2.9 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (100 mg, 0.0865 mmol)
y K_{2}CO_{3} (7.2 mmol) se agregan 7 mL MeCN y 3 mL H_{2}O y
la mezcla se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 1 h. La capa
acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La
filtración y remoción del disolvente da 1.11 g del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
31
\vskip1.000000\baselineskip
A
3-amino-5-bromo-piridina
(2.2 mmol), ácido
1-Boc-indol-2-borónico
(2.2 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (70 mg, 0.061 mmol) y
K_{2}CO_{3} (7.2 mmol) se agrega 7 mL MeCN y 3 mL H_{2}O y la
mezcla se calienta en un tubo sellado a 80ºC durante 1 h. La capa
acuosa se separa y la fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La
filtración y remoción del disolvente da 0.80 g del compuesto del
título.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven Pd(OAc)_{2} (3 mg,
0.01 mmol) y (\pm)-BINAP (8 mg, 0.01 mmol) en 5 mL
tolueno seco. La solución se agrega a una mezcla del Intermedio 29
(50 mg, 0.15 mmol), Intermedio 27 (60 mg, 0.16 mmol) y
K_{2}CO_{3} (700 mg, 5.06 mmol) en 10 mL tolueno seco. La
reacción se calienta a 120ºC en un tubo sellado. Después de 3 h la
mezcla se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El
material crudo se disuelve en una mezcla de 0.5 mL DCM y 0.5 mL TFA.
Después de 1 h, el disolvente se remueve in vacuo y
aproximadamente la mitad del residuo se purifica utilizando El
sistema HPLC preparativo A.
Rendimiento 7 mg (14%)
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm
3.36-3.42 (m, 4 H) 4.02-4.10 (m, 4
H) 6.94-7.04 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.29 (dd,
J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H)
8.14 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1 H) 9.03 (s,
1 H). HPLC 100%, tR = 1.75 min (Sistema A), 100%, tR = 1.36 min
(Sistema B).
MS (electrorociado) M+H+ m/z 418
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general 4 para la síntesis de los
Ejemplos 158-160.
Se disuelve Pd(OAc)_{2} (5 mg,
0.02 mmol) y (\pm)-BINAP (15 mg, 0.024 mmol) en 2
mL tolueno seco. La solución se agrega a una mezcla del Intermedio
30 (50 mg, 0.15 mmol), el haluro aril- o heteroarilo requisito (0.15
mmol) y K_{2}CO_{3} (500 mg, 3.6 mmol) y se agrega otros 5 mL de
tolueno seco. La mezcla se calienta a 120ºC en un tubo sellado
durante 1 h. La mezcla de reacción se filtra y el disolvente se
remueve bajo vacío. El residuo se disuelve en una mezcla de 0.5 mL
DCM y 0.5 mL TFA. Después de 1 h el disolvente se remueve in
vacuo y aproximadamente la mitad del material crudo se purifica
utilizando el sistema HPLC preparativo E.
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El compuesto del título se hace del Intermedio
30 e Intermedio 26 de acuerdo con procedimiento general 4.
Rendimiento 5 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.87 (s, 4 H)
3.58-3.70 (m, 4 H) 6.87-6.95 (m, 3
H) 7.23 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=9.03, 4.52 Hz, 1 H)
7.70 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1
H) 8.69 (s, 1 H) 8.74 (t, J=2.13 Hz, 1 H) HPLC 100%, tR = 1.48 min
(Sistema A), 96%, tR = 1.27 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H)+ m/z 417
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se hace del Intermedio
30 e Intermedio 27 de acuerdo con procedimiento general 4.
Rendimiento 11 mg.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
2.78-2.95 (m, 4 H) 3.57-3.79 (m, 4
H) 6.87-6.94 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1
H) 7.35 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.53 Hz, 1 H)
7.67-7.72 (m, J=8.53, 2.76 Hz, 1 H)
7.97-8.00 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.38 (d,
J=2.51 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=1.51 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.43 min
(Sistema A), 100%, tR = 1.23 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H)+ m/z 417
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se hace del Intermedio
30 e Intermedio 28 de acuerdo con procedimiento general A.
Rendimiento 8 mg (25%).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) \delta ppm
2.79-2.90 (m, 4 H) 3.54-3.71 (m, 4
H) 6.86-6.93 (m, 2 H) 7.18-7.25 (m,
3 H) 7.35 (dd, J=8.78, 4.52 Hz, 1 H) 7.37-7.43 (m, 2
H) 7.94-7.98 (m, 1 H) 8.25 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.50
(d, J=1.76 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.48 min (Sistema A), 96%, tR =
1.27 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H) + m/z 416
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
32
Se disuelve
6-cloro-N-(4-{4-(boc-piperazinil)carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina
(que se sintetiza utilizando el mismo procedimiento general como
Intermedio 45) (100 mg, 0.223 mmol) en 1 mL DCM. Se agrega 1 mL TFA
y la mezcla de reacción se agita en un tubo sellado durante 9 min.
El disolvente se remueve in vacuo y el producto se disuelve
en 20 mL DCM y se lava con NaHCO_{3} (ac). La solución se seca
(MgSO_{4}) y el disolvente se remueve in vacuo para dar 30
mg (39%) del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Al Intermedio 34 (15 mg, 0.052 mmol), Intermedio
32 (15 mg, 0.043 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (15 mg,
0.013 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol) se agrega 0.5 mL
MeCN y 0.2 mL H_{2}O. La reacción se calienta en el microondas
durante 5 min a 120ºC. La capa acuosa se remueve con una pipeta y la
mezcla restante se calienta durante 5 min a 160ºC. La mezcla de
reacción cruda se filtra y el residuo se purifica utilizando El
sistema HPLC preparativo E para dar el compuesto del título (7 mg,
29%).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
2.82-2.91 (m, 4 H) 3.58-3.72 (m, 4
H) 3.85 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.72 (dd, J=8.53, 2.26 Hz, 1 H) 7.01
(d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.01 Hz, 1
H) 7.15 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.13 (s,
1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.63 (d, J=8.03 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.79
min (Sistema A), 100%, tR = 1.60 min (Sistema B).
MS(electrorociado) (M+H)+ m/z 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-Dicloropirazina
(0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-aminobenzoico (0.41 g,
3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y
Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano
seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a 135ºC
durante 4 horas, luego se le permite obtener ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo. La mitad del ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-Hindol-2-il]borónico
(350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y concentración in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M de NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(30 mg). C_{19}H_{14}N_{4}O_{2} m/z 331 (M+H)+.
Al ácido
4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(10 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (13
\mul, 0.09 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 54 \mul, 0.09 mmol) y
(3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se
agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La
purificación se desarrolla mediante HPLC preparativo (ACE C8, 0.1%
TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (4
mg). HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
2.13-2.27 (m, 1 H) 2.42-2.57 (m, 1
H) 3.16-3.24 (m, 1 H) 3.73-3.93 (m,
3 H) 4.05-4.13 (m, 1 H) 7.02-7.08
(m, 1 H) 7.14-7.21 (m, 2 H)
7.46-7.51 (m, 1 H) 7.58-7.62 (m, 1
H) 7.62-7.67 (m, 2 H) 7.92-7.99 (m,
2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H).
MS (ESI+) calculado para
C_{25}H_{26}N_{6}O 426.2168, encontrado 426.2160.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-Dicloropirazina
(0.40 g, 2.7 mmol), ácido 4-aminobenzoico (0.41 g,
3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08 mmol) y
Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en dioxano
seco (10 mL) durante XX min. La mezcla de reacción se pone en
reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La
mezcla se concentra bajo presión reducida para dar ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo. La mitad del ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(30 mg). C_{19}H_{14}N_{4}O_{2} m/z 331 (M+H)+. Al ácido
4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(10 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (13
\mul, 0.09 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 54 \mul, 0.09 mmol) y
(3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(10 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se
agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La
purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA,
MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (4 mg).
HPLC 99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
2.14-2.26 (m, 1 H) 2.45-2.54 (m, 1
H) 3.16-3.26 (m, 1 H) 3.71-3.97 (m,
3 H) 4.04-4.16 (m, 1 H) 7.02-7.08
(m, 1 H) 7.15-7.21 (m, 2 H)
7.46-7.51 (m, 1 H) 7.58-7.62 (m, 1
H) 7.62-7.70 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
8.03-8.07 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H).
MS (ESI+) calculado para
C_{25}H_{26}N_{6}O 426.2168, encontrado 426.2160.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-Dicloropirazina
(0.40 g, 2.7 mmol), ácido
4-amino-2-fluorobenzoico
(0.46 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-fluorobenzoico
crudo. La mitad del ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-fluorobenzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 342 mg, 1.28 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd
(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción
se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH
(5 mL) mediante filtración y se concentra in vacuo. El
residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las
fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La
fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10
mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material
restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h
a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC
preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(36 mg). MS (ESI+) para C_{19}H_{13}FN_{4}O_{2} m/z 349
(M+H)+.
Al ácido
2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(13 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (16
\mul, 0.1 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 89 \mul, 0.15 mmol) y
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(16 mg, 0.11 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se
agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la
noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in
vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE
C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma
marrón (4 mg). HPLC 95%(Sistema A), 95%(Sistema B). MS (ESI+)
calculado para C_{25}H_{27}FN_{6}O 446.223, encontrado
446.2224.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-Dicloropirazina
(0.40 g, 2.7 mmol), ácido
4-amino-2-clorobenzoico
(0.51 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL) . La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
2-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo. La mitad del ácido
2-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 381 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
2-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(22 mg). MS (ESI+) para C_{19}H_{13}ClN_{4}O_{2} m/z 365
(M+H)+.
Al ácido
2-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(11 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (16
\mul, 0.11 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 89 \mul, 0.15 mmol) y piperazina (78 mg, 0.91
mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2
eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1
gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La
purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA,
MeCN) para dar el compuesto del título (1 mg).
HPLC 95%(Sistema A), 98%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{23}H_{21}ClN_{6}O 432.1465, encontrado 432.1456.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-dicloropirazina
(0.40 g, 2.7 mmol), ácido
4-amino-3-metilbenzoico
(0.45 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metilbenzoico
crudo. La mitad del ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metilbenzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(355 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y Pd
(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de reacción
se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se agrega MeOH
(5 mL) mediante filtración y se concentra in vacuo. El
residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac. (20 mL). Las
fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (15 mL). La
fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae con EtOAc (10
mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el material
restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita durante 5 h
a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica por HPLC
preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metilbenzoico
(45 mg). MS (ESI+) para C_{20}H_{15}FN_{4}O_{2} m/z 363
(M+H)+.
Al ácido
4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metilbenzoico
(15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (17
\mul, 0.12 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 99 \mul, 0.17 mmol) y
N,N-dimetil-3-piperazin-1-ilpropan-1-amina
(21 mg, 0.12 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se
agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la
noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in
vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE
C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (12 mg). HPLC
99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{29}H_{34}FN_{7}O 515.2809, encontrado 515.2800.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-dicloropirazina
(0.40 g, 2.7 mmol), ácido
4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico
(0.60 g, 3.0 mmol), NaOtBu (0.52 g, 5.3 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
5-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-metoxibenzoico
crudo. La mitad del ácido
5-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-metoxibenzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 421 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(350 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) mediante filtración y se concentra in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1% TFAEP 2 044
051 B1 107 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 MeCN) para dar ácido
5-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(26 mg).
Al ácido
5-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-2-metoxibenzoico
(13 mg, 0.03 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (14
\mul, 0.09 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 75 \mul, 0.13 mmol) y piperazina (81 mg, 0.95
mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2
eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1
gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La
purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA,
MeCN) para dar el compuesto del título (2 mg). MS (ESI+) para
C_{24}H_{22}ClFN_{6}O_{2} m/z 481 (M+H)+.
HPLC 97%(Sistema A), 98%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{24}H_{22}ClFN_{6}O_{2} 480.1477, encontrado 480.1469.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-dicloropirazina
(0.35 g, 2.3 mmol), ácido
4-amino-3-clorobenzoico
(0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo. La mitad del ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(30 mg).
Al ácido
3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (14
\mul, 0.09 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 75 \mul, 0.13 mmol) y
N,N-dietiletano-1,2-diamina
(14 mg, 0.83 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se
agrega TBTU (2 eq) y la mezcla de reacción se agita durante la
noche. Se agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in
vacuo. La purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE
C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título (1 mg).
HPLC 95%(Sistema A), 95%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{25}H_{26}ClFN_{6}O 480.1841, encontrado 480.1838.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-dicloropirazina
(0.35 g, 2.3 mmol), ácido
4-amino-3-clorobenzoico
(0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo . La mitad del ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(30 mg).
Al ácido
3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (14
\mul, 0.09 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 75 \mul, 0.13 mmol) y piperazina (101 mg, 1.2
mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2
eq) y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Se agrega 1
gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La
purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA,
MeCN) para dar el compuesto del título (1 mg).
HPLC 99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{23}H_{20}ClFN_{6}O 450.1371, encontrado 450.1373.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-dicloropirazina
(0.35 g, 2.3 mmol), ácido
4-amino-3-clorobenzoico
(0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo. La mitad del ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(45 mg).
Al ácido
3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agrega NEt_{3} (17
\mul, 0.12 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 97 \mul, 0.16 mmol) y
N,N-dimetil-3-piperazin-1-ilpropan-1-amina
(21 mg, 0.12 mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se
agrega TBTU (2 eq) con agitación continua durante la noche. Se
agrega 1 gota de agua y la mezcla se concentra in vacuo. La
purificación se desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA,
MeCN) para dar el compuesto del título (9 mg). HPLC 99% (Sistema A),
(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{28}H_{32}ClN_{7}O 517.2357, encontrado 517.2353.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 2,6-dicloropirazina
(0.35 g, 2.3 mmol), ácido
4-amino-3-clorobenzoico
(0.35 g, 2.0 mmol), NaOtBu (0.44 g, 4.6 mmol), Xantfos (45 mg, 0.08
mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (25 mg, 0.027 mmol) en
dioxano seco (10 mL) . La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. La mezcla se
concentra bajo presión reducida para dar ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo. La mitad del ácido
3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzoico
crudo obtenido (que contiene teóricamente 335 mg, 1.34 mmol) se
disuelve en DME/agua. Se agregan ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(381 mg, 1.34 mmol), NaHCO_{3} (394 mg, 4.69 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (31 mg, 0.03 mmol). La mezcla de
reacción se agita a 100ºC durante 7 h y a TA durante 8 horas. Se
agrega MeOH (5 mL) seguido por filtración y se concentra in
vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (15 mL) y 1 M NaOH ac.
(20 mL). Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc
(15 mL). La fase acuosa se acidifica con 1 M HCl (ac) y se extrae
con EtOAc (10 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentran y el
material restante se disuelve en DCM/TFA (4:1, 10 mL) y se agita
durante 5 h a ta. El disolvente se evapora, y el residuo se purifica
por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar ácido
3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(45 mg).
\newpage
Al ácido
3-cloro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzoico
(15 mg, 0.04 mmol) en DMF seco (1.5 mL) se agregan NEt_{3} (17
\mul, 0.12 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 97 \mul, 0.16 mmol) y piperazina (106 mg, 1.23
mmol). La mezcla se agita a TA durante la noche. Se agrega TBTU (2
eq) con agitación continua durante la noche. Se agrega 1 gota de
agua y la mezcla se concentra in vacuo. La purificación se
desarrolla por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el
compuesto del título (5 mg). HPLC 98%(Sistema A), 98%(Sistema
B).
MS (ESI+) calculado para
C_{23}H_{21}ClN_{6}O 432.1465, encontrado 432.1458.
\vskip1.000000\baselineskip
Se irradia 3,5-Dibromopiridina
(249 mg, 1.05 mmol), ácido
[1-(terc-Butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(302 mg, 1.16 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (61 mg, 0.05
mmol) y NaHCO_{3} (309 mg, 3.68 mmol) en DME/agua (3.5:1, 4.5 mL)
con microondas a 120ºC durante 5 minutos, seguido por 180ºC durante
12 minutos. La mezcla de reacción se extrae con DCM (2x10 mL) y agua
(10 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se
purifica por HPLC preparativo (YMC ODS-AQ, 0.1%
TFA-MeCN) para dar
2-(5-bromopiridin-3-il)-1H-indol.
2-(5-bromopiridin-3-il)-1
H-indol (10 mg, 0.04 mmol),
{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amina
(12 mg, 0.06 mmol), Pd(OAc)_{2} (2 mg, 0.01 mmol),
NaOtBu (12 mg, 0.13 mmol) y Xantfos (9 mg, 0.018 mmol) en
tolueno/tBuOH (5:1, 1 mL) se irradia con microondas a 160ºC durante
20 minutos. Se agrega Pd(OAc)_{2} adicional (5 mg,
0.02 mmol) y la mezcla resultante se irradia con microondas durante
un adicional de 20 min a 160ºC. La mezcla cruda se extrae con EtOAc
y 1M NaOH ac. y el producto se precipita y se filtra. El producto
crudo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN)
seguido por (XTerra C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). Esto
da el compuesto del título como un sólido blanco (0.7 mg). MS (ESI+)
para C_{25}H_{25}N_{5}O m/z 412 (M+H)+. HPLC 100%(Sistema A),
96%(Sistema B).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la síntesis de los
intermedios 33-42.
El indol (1 equiv, -1.5-6 mmol)
se disuelve en 2 mL DCM seco y se agrega 1M
di-dicarbonato terc-butilo (1.2
equiv) en DCM y 1M DMAP (1.2 eq) en DCM y la mezcla de reacción se
agita durante 20 min. La mezcla se lava con 1M HCl, se seca
(MgSO_{4}) y el disolvente se remueve in vacuo para dar el
derivado N-t-BOC indol requisito. El
N-t-BOC indol (1 equiv) se disuelve
en THF (~5-10 mL) y se agrega borato triisopropilo
(1.5 equiv). La mezcla de reacción se mantiene bajo N_{2}, se
enfría en un baño de hielo, y 2M LDA (1.2 equiv) se agrega (durante
un periodo de 10 min.). Después de 60 min, se agrega 0.2 mL 2M LDA y
la mezcla de reacción se deja a t.a. durante 10 min después de cuyo
tiempo se agrega 20 mL 2M HCl y la reacción se agita durante un
adicional de 2 min. La mezcla se extrae con 15 mL Et_{2}O y se
seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se remueve in vacuo
hasta que se deja una cantidad pequeña. Los productos se precipitan
al agregar agua. De otra forma, la solución de éter crudo se utiliza
directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
33
El compuesto del título se hace del
4-metoxiindol (821 mg, 5.60 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 751 mg
(46%).
\newpage
Intermedio
34
El compuesto del título se hace del
6-metoxiindol (233 mg, 1.60 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 51 mg
(11%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
35
El compuesto del título se hace del
7-fluoroindol (122 mg, 0.90 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
36
El compuesto del título se hace del
5-cloroindol (1.02 g, 6.70 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 731 mg
(37%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
37
El compuesto del título se hace del
6-cloroindol (921 mg, 6.10 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 489 mg
(27%).
\newpage
Intermedio
38
El compuesto del título se hace del
7-cloroindol (909 mg, 6.00 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 265 mg
(15%).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
39
El compuesto del título se hace del
7-metilindol (816 mg, 6.20 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
40
El compuesto del título se hace del
7-metoxiindol (740 mg, 5.00 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
41
El compuesto del título se hace del
4-fluoroindol (784 mg, 5.80 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 325 mg
(20%).
\newpage
Intermedio
42
El compuesto del título se hace del
6-fluoroindol (1.04 g, 7.70 mmol) de acuerdo con el
procedimiento general descrito anteriormente. Rendimiento 575 mg
(27%).
\vskip1.000000\baselineskip
Al Intermedio 41 (30 mg, 0.11 mmol), Intermedio
32 (30 mg, 0.086 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (15 mg,
0.013 mmol) y K_{2}CO_{3} (50 mg, 0.36 mmol) se agregan 0.5 mL
MeCN y 0.2 mL H_{2}O. La reacción se calienta mediante microondas
a 120ºC durante 5 min. La fase acuosa se remueve con una pipeta y la
mezcla de reacción se calienta durante 5 min a 160ºC. El material
crudo se filtra y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo
A. Rendimiento 12 mg (20%).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
3.31-3.35 (m, 4 H) 3.89-3.97 (m, 4
H) 4.00 (s, 3 H) 6.73 (dd, J=10.54, 7.78 Hz, 1 H)
7.09-7.16 (m, 1 H) 7.18-7.24 (m, 3
H) 7.29 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.68 (d,
J=8.28 Hz, 1 H). HPLC 100%, tR = 1.86 min (Sistema A), 100%, tR =
1.67 min (Sistema B). MS (electrorociado) M+H+ m/z 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,6-dicloropirazina (3.30 g, 22.2 mmol), ácido
4-amino-3-metoxibenzoico
(4.07 g, 24.4 mmol), NaOtBu (4.47 g, 46.5 mmol), Xantfos (390 mg,
0.7 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (203 mg, 0.2 mmol) se
agita en dioxano seco (200 mL). La mezcla de reacción se pone en
reflujo a 135ºC durante 4 horas, luego se le permite llegar a ta. y
se almacena durante la noche. La mezcla resultante se concentra bajo
presión reducida y el residuo se disuelve en a 125 mL EtOAc y 150 mL
1 M aq HCl. Las fases se separan, y la capa acuosa se extrae con
EtOAc (2x 125 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran para dar un sólido
marrón rojo (5.24 g) de ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico.
El material se utiliza sin purificación adicional. MS (ESI+) para
C_{12}H_{10}ClN_{3}O_{3} m/z 280 (M+H)+.
A una solución de ácido
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxibenzoico
(1.40 g, 5.00 mmol) en MeCN seco (50 mL) se agregan NEt_{3} (1.39
mL, 10.0 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 5.96 mL, 10.0 mmol) y
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
(857 mg, 7.51 mmol). La mezcla se calienta a 60ºC durante 100 min.
La mezcla se concentra in vacuo y el residuo se disuelve en
EtOAc (100 mL) y 1 M NaOH ac. (150 mL). Las fases se separan, y la
capa acuosa se extrae con EtOAc (2x100 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran
para dar 1.8 g de una goma marrón oscura. La purificación se
desarrolla por cromatografía flash (DCM/NEt_{3}/MeOH, 98:1:1).
Esto da
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
como un sólido marrón claro (930 mg). MS (ESI+) para
C_{18}H_{22}ClN_{5}O_{2} m/z 376 (M+H)+. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-1H-indol-2-il]borónico
(17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua
(3.5:1, 1 mL) se irradian en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. Se agregan ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-1H-indol-2-il]borónico
adicional (1 eq), NaHCO_{3} (3 eq) y
Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg) y se hace reaccionar a
120ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3
mL) y se lava con 1M NaOH acuoso (3 mL). Las capas orgánicas se
combinan y se concentran in vacuo. El material crudo se
purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el
compuesto del título como una goma marrón (2 mg). HPLC 99% (Sistema
A), 99% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{26}H_{27}ClN_{6}O_{2} 490.1884, encontrado 490.1880.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-6-cloro-1H-indol-2-il]borónico
(17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua
(3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava
con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se
concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC
preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del
título como una goma marrón (5 mg). HPLC 98% (Sistema A), 97%
(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{26}H_{27}ClN_{6}O_{2} 490.1884, encontrado 490.1880.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxi-1H-indol-2-il]borónico
(17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua
(3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava
con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se
concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC
preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del
título como una goma marrón (8 mg).
HPLC 100% (Sistema A), 100% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{27}H_{30}N_{6}O_{3} 486.2379, encontrado 486.2374.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-5-metil-1H-indol-2-il]borónico
(16 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua
(3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava
con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se
concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC
preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del
título como una goma marrón (9 mg).
HPLC 98% (Sistema A), 96% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{27}H_{30}N_{6}O_{2} 470.2430, encontrado 470.2427.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-6-metil-1H-indol-2-il]borónico
(16 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua
(3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava
con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se
concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC
preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del
título como una goma marrón (9 mg).
HPLC 97% (Sistema A), 99% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{27}H_{30}N_{6}O_{2} 470.2430, encontrado 470.2426.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-5-ciano-1H-indol-2-il]borónico
(17 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua
(3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava
con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se
concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC
preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del
título como una goma marrón (3 mg).
HPLC 96% (Sistema A), 96% (Sistema B). MS (ESI+)
calculado para C_{27}H_{27}N_{7}O_{2} 481.2226, encontrado
481.2219.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-7-fluoro-H-indol-2-il]borónico
(16 mg, 0.06 mmol), NaHCO_{3} (16 mg, 0.19 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en DME/agua
(3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y se lava
con 1M NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se
concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC
preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del
título como una goma marrón (6 mg).
HPLC 94% (Sistema A), 92% (Sistema B). MS (ESI+)
calculado para C_{26}H_{27}FN_{6}O_{2} 474.2180,
encontrado
474.2174.
474.2174.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-1H-indol-2-il]borónico
(16 mg, 0.06 mmol), Na_{2}CO_{3} (17 mg, 0.18 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en MeCN/agua
(3:1; 1.3 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y 1M NaOH
ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran in
vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE C8, 0.1%
TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma marrón (5
mg).
HPLC 97%(Sistema A), 95%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{26}H_{27}FN_{6}O_{2} 474.2180, encontrado 474.2174.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(20 mg, 0.05 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-6-fluoro-H-indol-2-il]borónico
(16 mg, 0.06 mmol), Na_{2}CO_{3} (17 mg, 0.18 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (3 mg, 0.003 mmol) en MeCN/agua
(3:1; 1.3 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
minutos. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x3 mL) y 1M
NaOH ac. (3 mL). Las capas orgánicas se combinan y se concentran
in vacuo. El residuo se purifica por HPLC preparativo (ACE
C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del título como una goma
marrón (5 mg). HPLC 98% (Sistema A), 90% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{26}H_{27}FN_{6}O_{2} 474.2180, encontrado 474.2174.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo
con el mismo procedimiento general como se describe en el Ejemplo
174. Una mezcla de
4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida
(15 mg, 0.04 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1H-indol-2-il]borónico
(13 mg, 0.04 mmol), NaHCO_{3} (12 mg, 0.14 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (2 mg, 0.002 mmol) en DME/agua
(3.5:1; 1 mL) se irradia en un horno microondas a 120ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (2x10 mL) y se lava
con 1M NaOH ac. (10 mL). Las capas orgánicas se combinan y se
concentran in vacuo. El residuo se purifica por HPLC
preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) para dar el compuesto del
título como una goma marrón (2 mg). HPLC 98% (Sistema A), 98%
(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{27}H_{30}N_{6}O_{3} 486.2379, encontrado 486.2375.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
43
Se agregan 4-DMAP (414.4 mg, 3.4
mmol) y di-dicarbonato terc-butilo
(740.3 mg, 3.4 mmol) a
5-nitro-1H-indol
(500.0 mg, 3.1 mmol) en DCM (5 mL), se agita durante 1 h a
temperatura ambiente, se agrega 2 M HCL seguido por extracción con
DCM, la fase orgánica se recolecta y el disolvente se remueve bajo
presión reducida. Rendimiento 724.0 mg (89%). HPLC 100%.
LC-MS 263 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega LDA (0.8 \mul, 3.3 mmol) en forma de
gotas a una suspensión de
5-nitro-1H-indol-1-carboxilato
de terc-butilo (724.0 mg, 2.8 mmol) y borato
triisopropilo (0.8 \mul, 3.3 mmol) en THF seco (15 mL) a 0ºC bajo
atmósfera de nitrógeno. La reacción se agita a 0ºC durante 2 h. Se
agregan porciones adicionales de LDA (0.8 \mul, 3.3 mmol) y borato
triisopropilo (0.8 \mul, 3.3 mmol). La mezcla resultante se agita
a 0ºC durante 1 h. Se agrega más LDA 2 x (0.8 \mul, 3.3 mmol). La
reacción se apaga con 2M HCl, se basifica con NaHCO_{3} saturado,
se extrae con DCM, se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se
remueve para dar ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-5-nitro-1
H-indol-2-il]borónico.
Se calientan
6-Cloro-N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina
(56.0 mg, 0.15 mmol), ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-5-nitro-1H-indol-2-il]borónico
(43.5 mg, 0.14 mmol), NaHCO_{3} (60.4 mg, 0.52 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (1.7 mg, 0.0002 mmol) en DME (3
mL) y agua (1 mL) en un horno microondas a 120ºC durante 10 min. Se
agrega más ácido
[1-(tertbutoxicarbonil)-5-nitro-1H-indol-2-il]borónico
(724.0 mg, 2.8 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1.7 mg,
0.0002 mmol) seguido por calentamiento en un horno microondas
durante un adicional de 10 min a 120ºC. La mezcla de reacción se
filtra, el disolvente se remueve bajo presión reducida. Una cantidad
pequeña del material obtenido se purifica utilizando el sistema HPLC
preparativo B seguido por sistema C para dar 1.4 mg del compuesto
del título. HPLC 99%. MS (ESI+) calculado para
C_{26}H_{27}N_{7}O_{4} 501.2125, encontrado 501.2118.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
44
Se mezclan ácido
[1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]borónico
(2.22 g, 8.49 mmol),
6-cloropirazin-2-amina
(1.00 g, 7.72 mmol), K_{2}CO_{3} (2.67 g, 19.3 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (180 mg, 0.15 mmol) en MeCN/agua
(3.5:1) y se agita a 85ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se
concentra y el residuo se extrae con EtOAc (2x 40 mL) y agua (50
mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) se
filtran y se concentran para dar 2.5 g de un sólido marrón de
2-(6-aminopirazin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato
de terc-butilo. El material se utiliza en la
siguiente etapa sin purificación adicional. A
2-(6-aminopirazin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato
de terc-butilo (1.1 g, 3.5 mmol) en tolueno seco (10
mL) se agregan 6-cloronicotinato de metilo (0.67 g,
3.90 mmol), K_{2}CO_{3} (7.35 g, 53.2 mmol),
()-BINAP (0.11 g, 0.18 mmol) y
Pd(OAc)_{2} (40 mg, 0.18 mmol). La mezcla se pone en
reflujo durante 50 minutos. El disolvente se evapora y el residuo se
extrae con EtOAc (2x100 mL) y se lava con agua/solución salina (1:1;
100 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan
(Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran para dar 2 g del
producto crudo. La purificación se desarrolla por cromatografía
flash (1% NEt_{3} en DCM-> 1% NEt_{3}, 1% MeOH en DCM). Esto
da
2-(6-{[5-(metoxicarbonil)piridin-2-il]amino}pirazin-2-il)-1H-indol-1-carboxilato
de terc-butilo (620 mg). El material se divide en
cuatro tubos para microondas (155 mg, 0.35 mmol en cada uno) y se
disuelve en MeOH. Se agrega 2M NaOH ac. (0.35 mL, 0.70 mmol) y la
mezcla de reacción se irradia en un horno microondas a 110ºC durante
15 minutos. Se agrega 6M de HCl ac (0.12 mL, 0.70 mmol). Las
reacciones se combinan y se concentran in vacuo para dar el
compuesto del título crudo como un sólido marrón (720 mg). MS (ESI+)
para C_{18}H_{13}N_{5}O_{2} m/z 332 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido
6-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}nicotínico
crudo (Intermedio 44) (30 mg) en MeCN (1.5 mL) se agregan NEt_{3}
seco (29 \mul, 0.21 mmol) y
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 0.12 mL, 0.21 mmol). La mezcla se agita durante 3
minutos después de lo cual se agrega
1-metil-1,4-diazepano
(16 mg, 0.14 mmol), y la mezcla de reacción se calienta a 60ºC
durante 1 h. El material se purifica por HPLC preparativo (XTerra
C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del título
se obtiene como un sólido marrón (8 mg).
HPLC 100%(Sistema A), 100%(Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
1.86-2.05 (m, 2 H) 2.32-2.46 (m, 3
H) 2.60-2.74 (m, 3 H) 2.77-2.87 (m,
1 H) 3.59-3.71 (m, 2 H) 3.71-3.86
(m, 2 H) 7.01-7.08 (m, 1 H)
7.14-7.22 (m, 2 H) 7.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.60 (d,
J=7.78 Hz, 1 H) 7.74-7.80 (m, 1 H)
7.81-7.87 (m, 1 H) 8.36-8.44 (m, 1
H) 8.61 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H).
MS (ESI+) calculado para
C_{24}H_{25}N_{7}O 427.2121, encontrado 427.2122.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido
6-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}nicotínico
crudo (Intermedio 44) (30 mg) en MeCN (1.5 mL) se agregan NEt_{3}
seco (29 \mul, 0.21 mmol) y
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 0.12 mL, 0.21 mmol). La mezcla se agita durante 3
minutos después de lo cual se agrega
1-etilpiperazina (16 mg, 0.14 mmol), y la mezcla de
reacción se calienta a 60ºC durante 1 h. El material se purifica por
HPLC preparativo (XTerra C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN).
El compuesto del título se obtiene como un sólido marrón (10 mg).
HPLC 97%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{24}H_{25}N_{7}O 427.2121, encontrado 427.2123.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido
6-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}nicotínico
crudo (Intermedio 44) (30 mg) en MeCN (1.5 mL) se agregan NEt_{3}
seco (29 \mul, 0.21 mmol) y
2,4,6-tripropil-1,3,5;2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 0.12 mL, 0.21 mmol). La mezcla se agita durante 3
minutos después de lo cual se agrega Morfolino (12 mg, 0.14 mmol), y
la mezcla de reacción se calienta a 60ºC durante 1 h. El material se
purifica por HPLC preparativo (XTerra C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3}
pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido
marrón (3 mg).
HPLC 99%(Sistema A), 99%(Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{22}H_{20}N_{6}O_{2} 400.1648, encontrado 400.1657.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
1H-Pirrolo[2,3-c]piridina
(500 mg, 4.2 mmol) en DCM seco (2 mL) se agrega DMAP (569 mg, 4.7
mmol, en 2 mL DCM seco ) y carbonato
di-terc-butilo (1.02 g, 4.7 mmol, en
2 mL DCM seco). La mezcla se agita durante 1 hora 15 minutos y
posteriormente se extrae con 1M HCl ac. (20 mL) y DCM (3x 20 mL).
Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se
filtran y se concentran para dar 675 mg del sólido blanco,
1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato
de terc-butilo. MS (ESI+) para
C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} m/z 219 (M+H)+. El material se
suspende en THF seco (10 mL) y se agrega borato triisopropilo (0.85
mL, 3.71 mmol) y la mezcla se enfría en hielo. Se agrega LDA (1.86
mL, 3.71 mmol, 1.8M) en forma de gotas durante 40 minutos. Se
agregan LDA adicional (total 2.9 mL, 5.2 mmol) y borato
triisopropilo (0.5 mL, 2.2 mmol) en porciones durante 6 horas para
completar la reacción. Una alícuota de 0.9 mL se agrega a una mezcla
de
6-cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazina-2-amina
(sintetizada de acuerdo con el método se describe para el Intermedio
45) (40 mg, 0.12 mmol), K_{2}CO_{3} (25 mg, 0.30 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg, 0.06 mmol) en MeCN/agua
(7:3, 4 mL). La mezcla se irradia en un horno microondas a 120ºC
durante 10 minutos. El disolvente se evapora y el residuo se extrae
con DCM (2x 10 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (10 mL). Las
capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran
y se concentran. El material se purifica por HPLC preparativo
(XTerra C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN). El compuesto del
título se obtiene como un sólido amarillo claro (6 mg).
HPLC 98% (Sistema A), 99% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{23}H_{23}N_{7}O 413.1964, encontrado 413.1966.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega ácido
[4-(Benciloxi)-1-(terc-butoxicarbonil)-H-indol-2-il]borónico
(121 mg, 0.33 mmol) a una mezcla de
6-cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazina-2-amina
(sintetizada de acuerdo con el método se describe para el Intermedio
45) (100 mg, 0.30 mmol), K_{2}CO_{3} (104 mg, 0.75 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (17 mg, 0.015 mmol) en MeCN/agua
(7:3, 4 mL). La mezcla se agita a 85ºC durante 2 horas,
posteriormente se filtra y se concentra. El residuo se extrae por
EtOAc (2x 20 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (20 mL). Las capas
orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra para dar un sólido marrón. 75% del material crudo se
disuelve en MeOH (7 mL) y se agrega Pd/C (5%, 200 mg). La mezcla se
agita bajo gas de hidrógeno (balón) durante la noche. La mezcla de
reacción se filtra y se concentra. El residuo se redisuelve en
DCM/TFA (7:1, 8 mL) y se agita a 50ºC durante 3 horas,
posteriormente se extrae con Na_{2}CO_{3} ac. Saturado y DCM
(x2). Las capas orgánicas se combinan y se concentran. La
purificación mediante HPLC preparativo (ACE C8, 0.1% TFA, MeCN) da
el compuesto del título (24 mg) como una goma amarilla. HPLC 98%
(Sistema A), 98% (Sistema B).
MS (ESI+) calculado para
C_{24}H_{24}N_{6}O_{2} 428.1961, encontrado 428.1962.
\newpage
Intermedio
45
Se agitan 2,6-Dicloropirazina
(2.00 g, 13.4 mmol),
4-amino-3-metoxibenzoico
(2.47 g, 14.8 mmol), NaOtBu (2.71 g, 28.2 mmol), Xantfos (233 mg,
0.40 mmol) y Pd_{2}(dba)_{3} (123 mg, 0.13 mmol)
en dioxano seco (100 mL). La mezcla de reacción se pone en reflujo a
135ºC durante la noche. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 100 mL) y
1M HCl ac. (125 mL). Las capas orgánicas se combinan, se secan
(Na_{2}SO_{4}) se filtran y se concentran bajo presión reducida
para dar 3.22 g de un sólido marrón. El material se utiliza en la
siguiente etapa sin purificación adicional. La mitad del material se
suspende en MeCN seco (50 mL) y NEt_{3} (1.58 mL, 11.4 mmol),
2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
(50% en EtOAc, 6.81 mL, 11.4 mmol) y
(3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(0.98 g, 8.58 mmol). La mezcla se agita a 60ºC durante la noche. Se
agrega agua (2 mL) y la mezcla se concentra in vacuo. El
material se extrae con EtOAc (3x 100 mL) y Na_{2}CO_{3}
ac-saturado/agua (1:1, 150 mL). Las capas orgánicas
se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran
para dar 1.6 g de un sólido marrón. La purificación se desarrolla
por cromatografía de columna flash (2% NEt_{3}, 1.5% MeOH en DCM).
Esto da el compuesto del título como un sólido beige (582 mg). MS
(ESI+) para C_{18}H_{22}ClNSO_{2} m/z 376 (M+H)+.
HPLC 88% (Sistema A).
\vskip1.000000\baselineskip
A
1H-pirrolo[3,2-c]piridina
(500 mg, 4.2 mmol) en DCM seco (2 mL) se agregan DMAP (569 mg, 4.7
mmol, en 2 mL DCM seco ) y carbonato
di-terc-butilo (1.02 g, 4.7 mmol, en
2 mL DCM seco). La mezcla se agita durante la noche y se extrae con
1M HCl ac. (20 mL) y DCM (3x 20 mL). Las capas orgánicas se
combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran
para dar 333 mg de un sólido blanco,
1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato
de terc-butilo. MS (ESI+) para
C_{12}H_{14}N_{2}O_{2} m/z 219 (M+H)+. Parte del material
(163 mg, 0.75 mmol) se suspende en THF seco (5 mL) y se agrega
borato triisopropilo (0.21 mL, 0.90 mmol) y la mezcla se enfría en
hielo. Se agrega 1.8 M LDA (0.50 mL, 0.90 mmol) en forma de gotas
durante 20 minutos. Se agrega LDA adicional (0.85 mL, 1.52 mmol, 2
adiciones) durante 45 minutos para completar la reacción. Una
alícuota de 0.9 mL se agrega a una mezcla de
6-cloro-N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina
(20 mg, 0.05 mmol), K_{2}CO_{3} (11 mg, 0.13 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (6 mg, 0.05 mmol) en MeCN/agua
(7:3, 4 mL). La mezcla se irradia en un horno microondas a 120ºC
durante 10 minutos. Esto se desarrolla dos veces, utilizando un
total de 40 mg de
6-cloro-N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina.
Las reacciones se combinan, el disolvente se evapora y el residuo se
extrae con DCM (2x 10 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (10 mL).
Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) se
filtran y se concentran. El material se purifica dos veces mediante
HPLC preparativo (XTerra C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN).
El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillo claro (7
mg).
HPLC 99%(Sistema A), 100%(Sistema B).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD), ppm
1.75-1.95 (m, 1 H) 2.12-2.24 (m, 1
H) 2.25 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.75-2.96 (m, 1 H)
3.41-3.54 (m, 1 H) 3.57-3.91 (m, 3
H) 3.98 (s, 3 H) 7.22 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.25-7.31
(m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.48-7.52 (m, 1 H) 8.17 (d,
J=5.77 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H)
8.58-8.68 (m, 1 H) 8.84 (d, J=1.00 Hz, 1 H).
MS (ESI+) calculado para
C_{25}H_{27}N_{7}O_{2} 457.2226, encontrado 457.2222.
\newpage
Intermedio
46
Se agrega cloruro de
6-Cloronicotinoilo (1.00 g, 5.68 mmol) en DCM seco
(4 mL) en forma de gotas a una solución enfriada en hielo de
1-metil-1,4-diazepano
(648 mg, 5.68 mmol) y NEt_{3} (1.18 mL, 8.52 mmol) en DCM seco (16
mL). La mezcla se le permite llegar a TA y se agita durante 2 horas.
Se agrega Na_{2}CO_{3}/agua ac. saturado (1:1, 40 mL) y la
mezcla se extrae con DCM (2x 30 mL). Las capas orgánicas se
combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran a
1.33 g de un aceite marrón claro. MS (ESI+) para
C_{12}H_{16}ClN_{3}O m/z 254 (M+H)+. Parte del material (294
mg, 1.16 mmol) se agrega a
6-cloropirazin-2-amina
(150 mg, 1.16 mmol), paladioacetato (13 mg, 0.06 mmol),
(\pm)-BINAP (36 mg, 0.06) y K_{2}CO_{3} (2.40
g, 17.4 mmol) en tolueno seco (12 mL) y se agita a 120ºC durante 1.5
horas. El disolvente se evapora y el material crudo se extrae con
agua/solución salina (1:1; 50 mL) y EtOAc (2x 50 mL). Las capas
orgánicas se combinan y se concentran. El compuesto del título se
obtiene después de la purificación mediante HPLC preparativo (XTerra
C 18, 50 mM NH_{4}HCO_{3} pH 10, MeCN), como un sólido marrón
claro (55 mg). MS (ESI+) para C_{16}H_{19}ClN_{6}O m/z 347
(M+H)+. HPLC 92%(Sistema A), 85%(Sistema B).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada en hielo de
1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato
de terc-butilo (165 mg, 0.76 mmol) y borato
triisopropilo (0.21 mL, 0.90 mmol) en THF seco (4 mL) se agrega LDA
(0.50 mL, 0.90 mmol, 1.8M) en forma de gotas durante 20 minutos. La
mezcla se agita durante 30 minutos. Se agregan LDA adicional (total
0.70 mL, 1.42 mmol) y borato triisopropilo (0.10 mL, 0.60 mmol), en
porciones durante 4 horas para completar la reacción. Una alícuota
de 0.6 mL se agrega a una mezcla de
6-cloro-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina
(20 mg, 0.06 mmol), K_{2}CO_{3} (12 mg, 0.14 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg, 0.06 mmol) en MeCN/agua
(7:3; 4 mL). La mezcla se irradia en un horno microondas a 120ºC
durante 15 minutos. Esto se desarrolla tres veces, utilizando un
total de 50 mg de
6-cloro-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina.
Las reacciones se combinan, el disolvente se evapora y el residuo se
extrae con DCM (2x 20 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. Saturado (20 mL).
Las capas orgánicas se combinan y se concentran. El material se
purifica por HPLC preparativo (XTerra C18, 50 mM NH_{4}HCO_{3}
pH 10, MeCN). El compuesto del título se obtiene como un sólido
amarillo claro (2 mg).
HPLC 96% (Sistema B), 98% (Sistema A).
MS (ESI+) calculado para
C_{23}H_{24}N_{8}O 428.2073, encontrado 428.2062.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan
2-(6-Cloropirazin-2-il)-1H-indol
(16.7 mg, 0.07 mmol), 4-aminobenzamida (24.5 mg,
0.18 mmol), terc-butóxido de sodio (16.7 mg, 0.17
mmol), xantfos (1.0 mg, 0.002 mol) y
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0.5 mg, 0.001 mol)
en dioxano (8 mL) a 135ºC durante 16 h, se deja a temperatura
ambiente, se filtra y el disolvente se remueve. El crudo se disuelve
en metanol (1 mL) y DMSO (0.5 mL) y y se purifica utilizando El
sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 5.4 mg (22%). HPLC 100%, TA:
1.96 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
6.92-7.00 (m, 1 H) 7.04-7.13 (m, 2
H) 7.36-7.43 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H)
7.81-7.84 (m, 4 H) 7.95 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H). MS
330 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan
2-(6-Cloropirazin-2-il)-1H-indol
(16.7 mg, 0.07 mmol),
4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina
(37.1 mg, 0.18 mmol), terc-butóxido de sodio (16.7
mg, 0.17 mmol), xantfos (1.0 mg, 0.002 mol) y
bis(dibencilidenoacetona)paladio (0.5 mg, 0.001 mol)
en dioxano (8 mL) a 135ºC durante 16 h, se deja a temperatura
ambiente, se filtra y el disolvente se remueve. El crudo se disuelve
en metanol (1 mL) y DMSO (0.5 mL) y se purifica utilizando El
sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 2.0 mg (7%). HPLC 90%, TA:
2.38 (5-100% MeCN durante 3 min). MS 399.2
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
(3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg,
0.06 mmol) y TEA (7.5P L, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura
ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC
durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando
el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en
éter (0.08 mol) al crudo y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 3 h y el disolvente se remueve bajo presión reducida.
Rendimiento 1.9 mg (11%). HPLC 97%, TA: 1.862
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.17 (d, J=7.03
Hz, 1 H) 2.26-2.42 (m, 1 H)
3.27-3.44 (m, 2 H) 3.46-3.65 (m, 2
H) 3.95 (s, 3 H) 4.50-4.66 (m, 1 H)
6.87-7.07 (m, 1 H) 7.08-7.23 (m, 1
H) 7.25 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.47-7.72
(m, 3 H) 8.12 (s, 1 H) 8.39-8.53 (m, 2 H). MS 429
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(Terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
(3S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg,
0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura
ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC
durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando
el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en
éter (0.08 mol) al residuo y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 3 h y el disolvente se remueve bajo presión
reducida. Rendimiento 9.5 mg (52%). HPLC 97%, TA: 1.855
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
2.24-2.37 (m, 1 H) 2.39-2.53 (m, 1
H) 3.42-3.55 (m, 2 H) 3.60-3.71 (m,
2 H) 4.06 (s, 3 H) 4.69-4.78 (m, 1 H) 7.11 (t,
J=7.53 Hz, 1 H) 7.24-7.32 (m, 1 H) 7.39 (s, 1 H)
7.54 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.61-7.67 (m, 1 H) 7.68 (d,
J=1.76 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.49
(d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H). MS 429 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1
H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
(3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg,
0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura
ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC
durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando
el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en
éter (0.08 mol) al crudo y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 3 h y el disolvente se remueve bajo presión reducida.
Rendimiento 5.4 mg (29%). HPLC 90%, TA: 1.781
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.08 (s, 1 H)
2.27-2.46 (m, 1 H) 3.61-4.03 (m, 8
H) 7.00 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.13-7.20 (m, 1 H) 7.28
(d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.43 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.03 Hz, 1
H) 8.08 (s, 1 H) 8.37 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H). MS 429
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
(3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg,
0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura
ambiente durante 48 h y luego la temperatura se eleva a 140ºC
durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando
el sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en
éter (0.08 mol) y la mezcla cruda se agita a temperatura ambiente
durante 3 h después de lo cual el disolvente se remueve bajo presión
reducida. Rendimiento 4.2 mg (23%). HPLC 90%, TA: 1.776
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.19 (s, 1 H)
2.47 (s, 1 H) 3.71-4.15 (m, 8 H) 7.12 (t, J=7.53 Hz,
1 H) 7.25-7.32 (m, 1 H) 7.41 (s, 3 H) 7.55 (d,
J=8.28 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H)
8.56 (s, 1 H). MS 429 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol), 2-aminoetanol (4.3 \mul,
0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol)
en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego la
temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura
ambiente y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A
seguido por sistema E. Rendimiento 0.4 mg (2%). HPLC 100%, TA: 1.906
(10-97% MeCN durante 3 min). MS 404 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]pirrolidina
(11.1 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul,
0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h después
de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h. La
purificación utilizando el sistema HPLC preparativo A da 4.6 mg del
compuesto del título (22%). HPLC 90%, TA: 2.063
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
1.65-1.84 (m, 2 H) 1.85-2.16 (m, 6
H) 2.19-2.33 (m, 1 H) 3.05-3.18 (m,
2 H) 3.53 (dd, J=13.30, 8.28 Hz, 1 H) 3.60-3.70 (m,
3 H) 3.86-4.03 (m, 5 H) 4.49 (dd, J=7.65, 3.14 Hz, 1
H) 6.96 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.06-7.15 (m, 2 H) 7.21
(d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.03
Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.10-8.16 (m, 1 H)
8.40 (s, 1 H) 8.58 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 497 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol), terc-butilo
2,7-diazaspiro[4.5]decano-7-carboxilato
(11.1 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul,
0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h y luego
la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura
ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A. Se
agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) a la mezcla cruda
y se agita a temperatura ambiente durante 3 h después de lo cual el
disolvente se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 4.2 mg
(20%). HPLC 90%, TA: 1.883 (10-97% MeCN durante 3
min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
1.63-2.18 (m, 8 H) 3.06-3.26 (m, 2
H) 3.45-3.85 (m, 4 H) 4.04 (s, 3 H)
7.04-7.80 (m, 7 H) 8.22 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.58
(s, 1 H). MS 483 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
3-aminopiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (14.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg,
0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura
ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a
140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica
utilizando El sistema HPLC preparativo A. Se agregan metanol (2 mL)
y 2M HCl en éter (0.08 mol) a la mezcla cruda y se agita a
temperatura ambiente durante 3 h después de lo cual el disolvente se
remueve bajo presión reducida. Rendimiento 3.6 mg (19%). HPLC 98%,
TA: 1.946 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.60 (s, 1 H)
2.76 (s, 1 H) 2.85-2.92 (m, 1 H) 3.03 (q, J=2.01 Hz,
1 H) 3.30-3.37 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 3.91 (s, 3 H)
4.20 (s, 2 H) 6.91-7.02 (m, 1 H)
7.06-7.22 (m, 4 H) 7.40 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.53 (d,
J=8.03 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.37-8.45 (m, 1 H)
8.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 443 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
2-piperazin-1-iletanol
(8.9 \mul, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5
\mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h
y luego la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a
temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC
preparativo A seguido por sistema E. Rendimiento 0.5 mg (2%). HPLC
100%, TA: 1.753 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 473
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-B-utoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg,
0.04 mmol), 1-(2-metoxietil)piperazina (10.4 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A seguido por sistema E. Rendimiento 0.4 mg (2%). HPLC 100%, TA: 1.854 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 487 (M+H)+.
0.04 mmol), 1-(2-metoxietil)piperazina (10.4 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando El sistema HPLC preparativo A seguido por sistema E. Rendimiento 0.4 mg (2%). HPLC 100%, TA: 1.854 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 487 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.8 mg, 0.04 mmol), y
(3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (13.5 mg, 0.07 mmol), TBTU (18.1 mg,
0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura
ambiente durante 48 h después de lo cual la temperatura se eleva a
140ºC durante 6 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica
utilizando el sistema HPLC preparativo A seguido por sistema E. Se
agregan metanol (2 mL) y 2M HCl en éter (0.08 mol) al crudo y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente
se remueve bajo presión reducida. Rendimiento 1.1 mg (6%). HPLC
100%, TA: 1.832 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 447
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.8 mg, 0.04 mmol), (2R)-2-metilpiperazina (5.7 mg, 0.06 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 16 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 5 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 2.0 mg (10%). HPLC 91%, TA: 1.889 (10-97% MeCN durante 3 min).
(20.8 mg, 0.04 mmol), (2R)-2-metilpiperazina (5.7 mg, 0.06 mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 16 h después de lo cual la temperatura se eleva a 140ºC durante 5 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 2.0 mg (10%). HPLC 91%, TA: 1.889 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.08 (s 3 H)
2.82 (s, 3 H) 3.09 (s, 2 H) 3.72-3.97 (m, 1 H) 4.01
(s, 3 H) 4.49 (s, 1 H) 6.91-7.06 (m, 1 H)
7.09-7.23 (m, 3 H) 7.29 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H)
7.47 (dd, J=8.78, 4.52 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H)
8.45-8.53 (m, 1 H) 8.67 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 461
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.8 mg, 0.04 mmol),
(2S)-2-metilpiperazina (5.7 mg, 0.06
mmol), TBTU (18.1 mg, 0.06 mmol) y TEA (7.5 \mul, 0.06 mmol) en
DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 16 h después de lo cual la
temperatura se eleva a 140ºC durante 5 h, se deja a temperatura
ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E.
Rendimiento 1.5 mg (8%). HPLC 92%, TA: 1.888 (10-97%
MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 0.99 (s, 3 H)
2.71 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.81-3.10 (m, 2 H) 3.78 (s,
1 H) 3.85-3.95 (m, 3 H) 4.39 (s, 1 H)
6.78-6.92 (m, 1 H) 6.97-7.11 (m, 3
H) 7.17 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.78, 4.52 Hz, 1 H)
8.12 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.03 Hz, 1 H). MS 461
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (24.8
mg, 0.22 mmol), TBTU (69.7 mg, 0.22 mmol) y TEA (29.0 \mul, 0.22
mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 h, se calienta
a 140ºC durante 16 h y se purifica utilizando el sistema HPLC
preparativo E. Rendimiento 6.7 mg (34%). HPLC 100%, TA: 1.871
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.11 (s, 6 H)
2.50 (s, 1 H) 2.73-3.02 (m, 3 H)
3.72-3.92 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.55 (s, 1 H)
7.00-7.32 (m, 5 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d,
J=7.78 Hz, 1 H) 8.14-8.24 (m, 1 H)
8.43-8.54 (m, 1 H) 8.61-8.72 (m, 1
H). MS 457 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
1,2-dietilpirazolidin-4-amina
(30.8 mg, 0.22 mmol), TBTU (69.7 mg, 0.22 mmol) y TEA (29.0 \mul,
0.22 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 h, se
calienta a 140ºC durante 16 h y se purifica utilizando el sistema
HPLC preparativo E. Rendimiento 10.3 mg (49%). HPLC 100%, TA: 2.025
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.14 (t, J=7.28
Hz, 6 H) 2.76 (q, J=7.1 1 Hz, 4 H) 2.92 (dd, J=11.04, 6.53 Hz, 2 H)
3.34-3.40 (m, 2 H) 4.02 (s, 3 H)
4.74-4.82 (m, 1 H) 7.03-7.11 (m, 1
H) 7.14-7.25 (m, 2 H) 7.49 (d, J=8.28 Hz, 1 H)
7.51-7.55 (m, J=2.01 Hz, 1 H)
7.57-7.66 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.66
(d, J=8.53 Hz, 1 H). MS 486 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(20.0 mg, 0.04 mmol),
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(23.9 mg, 0.22 mmol), TBTU (69.7 mg, 0.22 mmol) y TEA (29.0 \mul,
0.22 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 h, se
calienta a 140ºC durante 16 h y se purifica utilizando el sistema
HPLC preparativo E. Rendimiento 6.8 mg (36%). HPLC 100%, TA: 1.886
(10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
2.08-2.51 (m, 6 H) 2.67 (d, J=3.76 Hz, 2 H) 3.14 (s,
3 H) 3.52-3.80 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H)
7.03-7.12 (m, 1 H) 7.12-7.26 (m, 4
H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H)
8.48 (s, 1 H) 8.64 (d, J=8.28 Hz, 1 H). LC-MS 445
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1
H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(100.0 mg, 0.21 mmol), azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (47.0 mg, 0.27 mmol), TBTU (87.0 mg, 0.27 mmol) y TEA (38.0 \mul, 0.27 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, se calienta a 140ºC durante 3 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 23.5 mg (21%). HPLC 97%, TA: 2.452 (10-97% MeCN durante 3 min).
(100.0 mg, 0.21 mmol), azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (47.0 mg, 0.27 mmol), TBTU (87.0 mg, 0.27 mmol) y TEA (38.0 \mul, 0.27 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, se calienta a 140ºC durante 3 h, se deja a temperatura ambiente y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 23.5 mg (21%). HPLC 97%, TA: 2.452 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.36 (s, 9 H)
3.88 (s, 3 H) 3.91-3.99 (m, J=3.01 Hz, 1 H) 4.22 (s,
1 H) 4.35 (s, 2 H) 4.59 (s, 1 H) 6.80-6.91 (m, 1 H)
7.02 (s, 1 H) 7.15 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1 H)
7.19-7.29 (m, 2 H) 7.34 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H)
8.09 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.55 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 533
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(100.0 mg, 0.21 mmol), 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (47.0 mg, 0.27 mmol), TBTU (87.0 mg, 0.27 mmol) y TEA (38.0 \mul, 0.27 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, se calienta a 140ºC durante 3 h, se deja a temperatura ambiente y el producto se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 45.5 mg (41%). HPLC 99%, TA: 2.004 (10-97% MeCN durante 3 min).
(100.0 mg, 0.21 mmol), 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (47.0 mg, 0.27 mmol), TBTU (87.0 mg, 0.27 mmol) y TEA (38.0 \mul, 0.27 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, se calienta a 140ºC durante 3 h, se deja a temperatura ambiente y el producto se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 45.5 mg (41%). HPLC 99%, TA: 2.004 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.48 (s, 9 H)
3.99 (t, 5 H) 4.29 (t, J=8.41 Hz, 2 H) 4.72-4.81 (m,
1 H) 6.91-7.00 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.24 (dd,
J=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=9.03, 4.52 Hz, 1 H) 7.51 (d,
J=2.01 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.41, 1.88 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.42
(s, 1 H) 8.62 (d, J=8.53 Hz, 1 H). MS 533 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregan metanol (4 mL) y 2M HCI (1 mL) a
[1-(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato
de terc-butilo y la mezcla se calienta a 60ºC
durante 2 h, se deja a temperatura ambiente y el disolvente se
remueve bajo presión reducida. Rendimiento 3.8 mg. HPLC 100%, TA:
1.890 (10-97% MeCN durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
3.96-4.12 (m, 4 H) 4.25 (s, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.04
(s, 1 H) 7.21-7.80 (m, 7 H) 8.26 (s, 1 H) 8.53 (s, 2
H). MS 433 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregan metanol (4 mL) y 2M HCl (1 mL) a
3-[(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)amino]azetidina-1-carboxilato
de terc-butilo después de lo cual la mezcla se
calienta a 60ºC durante 2 h, se deja a temperatura ambiente y el
disolvente se remueve bajo presión reducida. La purificación
mediante el sistema HPLC preparativo A da 3.9 mg del compuesto del
título. HPLC 88%, TA: 1.714 (10-97% MeCN durante 3
min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 3.88 (s, 1 H)
3.90-3.97 (m, 4 H) 4.24-4.31 (m, 3
H) 6.81-6.92 (m, 1 H) 7.04-7.10 (m,
1 H) 7.17 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.91, 4.39 Hz, 1 H)
7.47 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.51-7.57 (m, 1 H) 8.18 (s,
1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.58-8.62 (m, 1 H). MS 433
(M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({1H-Indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(15.1 mg, 0.04 mmol), 1-isopropilpiperazina (16.1
mg, 0.13 mmol), TBTU (40.3 mg, 0.13 mmol) y TEA (17.0 \mul, 0.13
mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y se purifica
utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 4.5 mg (24%).
HPLC 100%, TA: 1.902 (10-97% MeCN durante 3
min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.12 (d, J=6.53
Hz, 6 H) 2.63 (s, 4 H) 2.72-2.82 (m, 1 H)
3.57-3.86 (m, 4 H) 4.00 (s, 3 H)
7.03-7.10 (m, 1 H) 7.13 (d, J=1.76 Hz, 1 H)
7.15-7.24 (m, 3 H) 7.51 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d,
J=8.03 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.67 (d, J=8.28 Hz, 1
H). MS 471 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({1H-Indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(15.1 mg, 0.04 mmol), 1-etilpiperazina (14.3 mg,
0.13 mmol), TBTU (40.3 mg, 0.13 mmol) y TEA (17.0 \mul, 0.13 mmol)
en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y el producto se
purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 5.2
mg (28%). HPLC 100%, TA: 1.865 (10-97% MeCN durante
3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 1.15 (t, J=7.28
Hz, 3 H) 2.39-2.71 (m, 6 H) 3.74 (s, 4 H) 4.00 (s, 3
H) 7.07 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.15-7.26
(m, 2 H) 7.50 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.20 (s,
1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.67 (d, J=8.28 Hz, 1 H). MS 457 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({1H-Indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(15.1 mg, 0.04 mmol),
1-metil-1,4-diazepano
(14.3 mg, 0.13 mmol), TBTU (40.3 mg, 0.13 mmol) y TEA (17.0 \mul,
0.13 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 5 h y se
purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento 6.2
mg (34%). HPLC 100%, TA: 1.845 (10-97% MeCN durante
3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm 2.05 (s, 2 H)
2.40-2.69 (m, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 3.06 (s, 1 H)
3.63-3.91 (m, 4 H) 4.00 (s, 3 H) 7.07 (t, J=7.40 Hz,
1 H) 7.13-7.28 (m, 4 H) 7.50 (d, J=8.03 Hz, 1 H)
7.62 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 8.66 (d, J=8.28
Hz, 1 H). MS 457 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
47
Se ponen en reflujo
2-(5-aminopiridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilato
de terc-Butilo (350.0 mg, 1.13 mmol), metió
3-metoxi-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato
(528.0 mg, 1.68 mol), Xanthpos (26.5 mg, 0.05 mol),
terc-butóxido de potasio (342.8 mg, 3.05 mmol) y
Pd_{2}dba3 (14.0 mg, 0.02 mmol) en dioxano (50 mL) durante 16 h,
se deja a temperatura ambiente, se filtra a través de una
almohadilla de celita y el disolvente se remueve bajo presión
reducida. El producto se purifica utilizando el sistema D HPLC
preparativo. Rendimiento 85.7 mg (12%). HPLC 96%, TA: 2.380
(10-97% MeCN durante 3 min). MS 474 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
48
Se agregan THF (8 mL) y 2 M HCl (8 mL) a metil
4-{[5-(1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoato-1-carboxilato
de terc-butilo (85.7 mg, 0.18 mmol) y la reacción se
pone en reflujo durante 1 h. La fase orgánica se separa y el
disolvente se remueve bajo presión reducida. Se agregan etanol (8
mL) y 5 M NaOH (8 mL) a la mezcla cruda que se pone en reflujo
durante 1 h. A la reacción se agrega acetato de etilo y 2 M HCl y la
mezcla se extrae tres veces. Las fases orgánicas se combinan, se
secan con MgSO_{4} y el disolvente se remueve bajo presión
reducida. Rendimiento 43.2 mg (67%).HPLC 70%, TA: 1.748
(10-97% MeCN durante 3 min). MS 360 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-{[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoico
(10.0 mg, 0.03 mol), TBTU (44.7 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul,
0.14 mmol) y 1-metilpiperazina (14.0 mg, 0.14 mmol)
en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3 h y se purifica
utilizando el sistema HPLC preparativo A. Rendimiento 4.9 mg (40%).
HPLC 100%, TA: 1.512 (10-97% MeCN durante 3 min). MS
(electrorociado) M+H+ m/z calculado 441.2165 encontrado
441.2162.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-{[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoico
(10.0 mg, 0.03 mol), TBTU (44.7 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul,
0.14 mmol) y
(3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(15.9 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3
h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A.
Rendimiento 4.4 mg (48%). HPLC 100%, TA: 1.523
(10-97% MeCN durante 3 min). MS 456 (M+H)+. MS
(electrorociado) M+H+ m/z calculado 455.2321 encontrado
455.2316.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-{[5-(1H-Indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoico
(10.0 mg, 0.03 mol), TBTU (44.7 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul,
0.14 mmol) y
(3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(15.9 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3
h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A.
Rendimiento 5.0 mg (39%). HPLC 100%, TA: 1.513
(10-97% MeCN durante 3 min). MS 456 (M+H)+. MS
(electrorociado) M+H+ m/z calculado 455.2321 encontrado
455.2310.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ponen en reflujo
5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-amina
(500.0 mg. 2.20 mmol), metil
3-metoxi-4-{[(trifluo-
rometil)sulfonil]oxi}benzoato (520.5 mg, 2.42 mol), xantfos (38.2 mg, 0.07 mol), terc-butóxido de potasio (493.8 mg, 4.40 mmol) y Pd_{2}dba_{3} (20.2 mg, 0.02 mmol) en dioxano (50 mL) durante 3 h, se filtra a través de una almohadilla de celita y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo. Rendimiento 89.7 mg (11%). HPLC 100%, TA: 2.025 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 362 (M+H)+.
rometil)sulfonil]oxi}benzoato (520.5 mg, 2.42 mol), xantfos (38.2 mg, 0.07 mol), terc-butóxido de potasio (493.8 mg, 4.40 mmol) y Pd_{2}dba_{3} (20.2 mg, 0.02 mmol) en dioxano (50 mL) durante 3 h, se filtra a través de una almohadilla de celita y el disolvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica utilizando el sistema D HPLC preparativo. Rendimiento 89.7 mg (11%). HPLC 100%, TA: 2.025 (10-97% MeCN durante 3 min). MS 362 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregan THF (8 mL) y 2 M HCl (8 mL) a metil
4-{[5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}benzoato
(85.7 mg, 0.24 mmol) y la mezcla se pone en reflujo durante 1 h. Se
agrega HCl (2M) 10 mL y la mezcla se extrae mediante acetato de
etilo (tres veces). Las fases orgánicas se combinan, se secan con
MgSO_{4} y el disolvente se remueve bajo presión reducida.
Rendimiento: 60 mg (72%). HPLC 100%, TA: 1.806
(10-97% MeCN durante 3 min).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-{[5-(5-Fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]amino}benzoico
10.0 mg (0.03 mmol), TBTU (46.2 mg, 0.14 mmol), TEA (19.0 \mul,
0.14 mmol) y
1-metil-1,4-diazepano
(16.4 mg, 0.14 mmol) en DMF (1 mL) a temperatura ambiente durante 3
h y se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo A.
Rendimiento 2.7 mg (21%). HPLC 100%, TA: 1.54
(10-97% MeCN durante 3 min). MS 444 (M+H)+. MS
(electrorociado) M+H+ m/z calculado 443.2121 encontrado
443.2120.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan ácido
4-({6-[1-(terc-Butoxicarbonil)-6-metoxi-1H-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metoxibenzoico
(8.0 mg, 0.02 mmol), TBTU (26.2 mg, 0.08 mmol), TEA (11 \mul, 0.08
mmol) y
(3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(9.3 mg, 0.08 mmol) en DMF (1 mL) a 140 KC durante 16 h. El
disolvente se remueve bajo presión reducida. La purificación
mediante el sistema HPLC preparativo E da 1.3 mg del compuesto del
título (16%). HPLC 100%, TA: 1.77 (10-97% MeCN
durante 3 min).
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD) ppm
1.82-1.93 (m, 1 H) 2.14-2.24 (m, 1
H) 2.28 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.80-2.99 (m, 2 H)
3.48-3.52 (m, 1 H) 3.60-3.84 (m, 2
H) 3.87 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.02-7.07 (m, 1 H)
7.12 (s, 1 H) 7.16-7.21 (m, 1 H)
7.23-7.27 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.50 (t,
J=8.78 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=22.84 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=25.60 Hz, 1 H)
8.67 (d, J=7.78 Hz, 1 H). MS 487 (M+H)+.
Procedimiento general para la síntesis de los
Ejemplos 222-224.
Al ácido
4-bromo-3-hidroxibenzoico
(1 g, 4.6 mmol) en DCM se agrega DMF y cloruro oxalilo (409 uL, 4.6
mmol) a 0ºC. Después de 10 min., se agrega
N-metilpiperazina (1.02 mL, 9.2 mmol) y la reacción
se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El
1-metilpiperazinilcarbonil-4-bromo-3-hidroxibenceno
resultante se filtra. Rendimiento 586 mg (42%). Sólido blanco.
Se desarrollan alquilaciones en escala de 0.17
mmol con el haluro alquilo apropiado (0.18 mmol), K_{2}CO_{3}
(47 mg, 0.34 mmol) en DMF con unas pocas gotas de MeCN. La reacción
se calienta en horno microondas a 150ºC durante 30 min. Se agrega
agua y las mezclas crudas se extraen con EtOAc tres veces. Las fases
orgánicas combinadas se concentran y se utilizan en la siguiente
etapa sin purificación adicional para proporcionar los compuestos
del título en rendimientos entre 31-70%.
Se desarrolla acoplamiento Buchwald de acuerdo
con lo siguiente:
Una mezcla de los arilbromuros (20 mg, 0.05
mmol),
(6-(5-fluoro-terc-butilindol-1-carboxilato-2-il)pirazin-2-il)amina
(17 mg, 0.05 mmol),
tris(bencilidenoacetona)dipaladio(0) (3 mg,
0.003 mmol), xantfos (6 mg, 0.009 mmol), KOtBu (18 mg, 0.17 mmol) en
dioxano seco se calienta a 120ºC durante 1.5 h. Se efectúa la
desprotección Boc completa utilizando TFA en DCM 1:4 (10 mL) a 50ºC
durante 1 h. El disolvente se remueve y los productos crudos se
purifican utilizando el Sistema E.
\vskip1.000000\baselineskip
Haluro alquilo:
cloro-N,N-dimetilacetamida (19 us,
0.18 mmol). Rendimiento 4 mg (8%). Sólido amarillo. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 531.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Haluro alquilo: etil éter bromoetilo (21 uL,
0.18 mmol). Rendimiento 7 mg (19%). Sólido amarillo. MS
(electrorociado) M+H+ m/z 518.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Haluro alquilo: clorhidrato
cloro-N,N-dimetiletilamina (104 mg,
0.72 mmol). El producto crudo se purifica adicionalmente utilizando
el Sistema D para dar el producto como la sal de trifluoroacetato.
Rendimiento 16 mg (16%). Sólido amarillo. MS (electrorociado) M+H+
m/z 518.2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de clorhidrato de
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
(que se sintetiza utilizando el mismo procedimiento como el Ejemplo
206) (25 mg, 0.052 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 mL)
se agrega BBr_{3} (930 uL, 1M en DCM, 0.93 mmol) y la reacción se
agita a 40ºC durante 8 h y a temperatura ambiente durante 5 días.
Después de la concentración del disolvente, la purificación se
desarrolla utilizando el sistema E. Rendimiento 3 mg (13%). Sólido
amarillo. MS (electrorociado) M+H+ m/z 432.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido
2-(6-cloropirazinil)-4-aminobenzoico
(AF0951001) (1 g, 4 mmol) en DCM (200 mL), y unas pocas gotas de
DMF, cloruro oxalilo (710 uL, 0.8 mmol) se agrega en forma de gotas
a 0º. Después de 10 min., se agrega metilpiperazina (1.6 mL, 14.4
mmol) y la mezcla se le permite agitar durante la noche. El producto
se filtra y el material se purifica utilizando el sistema E para
proporcionar 269 mg de un sólido beige.
Una mezcla de ácido
1-boc-5-cianoindol-2-borónico
(233 mg, 0.81 mmol),
2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin
del (269 mg, 0.81 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (46 mg,
0.04 mmol, 5 mol%) y K_{2}CO_{3} anterior (280 mg, 2 mmol) en
MeCN/H_{2}O 7:3 (10 mL) se calienta en el microondas a 120ºC
durante 10 min. El disolvente se remueve y la mezcla cruda se
purifica utilizando el sistema E para proporcionar 105 mg de un
sólido amarillo.
Al
N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-fenil}-6-(1H-indol-5-ciano-2-il)pirazin-2-amina
del anterior (30 mg, 0.069 mmol) se agrega HCl conc. (2 mL) y la
mezcla se calienta a 50ºC durante la noche. A la mezcla naranja se
agrega agua la cual se hace básica con NaHCO_{3} saturado. El
producto se purifica utilizando el sistema E para proporcionar 3 mg
(10%) de un sólido amarillo claro. HPLC 100%, MS (electrorociado)
M+H+ m/z 456.1. MS (ESI+) calculado para
C_{25}H_{25}N_{7}O_{2} 455.2070 encontrado 455.2081.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calientan
6-Cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina
(10.0 mg, 0.03 mmol), NaHCO_{3} (12.2 mg, 0.11 mmol) tetrakis
paladio (0.4 mg, 0.0003 mmol) y ácido
[4-(aminocarbonil)fenil]borónico (4.9 mg, 0.03 mmol)
en DME (3 mL) y agua (1 mL) en el horno microondas a 110 KC durante
10 min, se filtra, el disolvente se remueve bajo presión reducida y
se purifica utilizando el sistema HPLC preparativo E. Rendimiento
10.6 mg (85%). HPLC 98%. MS (ESI+) calculado para
C_{23}H_{24}N_{6}O_{2} 416.1961, encontrado 416.1955.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de un compuesto de la invención
para unirse o actuar MNK2 o MNK1 se puede determinar utilizando
ensayos in vivo e in vitro conocidos en la
técnica.
Se determina la actividad del inhibidor MNK2a
utilizando MNK2a humano de longitud completa recombinante con un
GST-tag de terminal N
(glutationa-S-transferasa;
GST-MNK2a). La construcción de la proteína se
expresa en células Sf9 y se purifica utilizando una columna 4 FF de
glutationa Sefarosa seguido por una columna de filtración.
El ensayo de cinasa
in-vitro utilizado para la actividad MNK2a es
un ensayo de fluorescencia resuelta con tiempo homogéneo (HTRF). El
ensayo utiliza una secuencia de péptidos de 18 aminoácidos
biotinilada del factor del de transcripción CREB
(biotin-AGAGKRREILSRRPSYRK comprada de NeoMPS,
designada SEQ ID NO: 5). La cantidad de péptido CREB fosforilado se
cuantifica mediante HTRF empleando un anticuerpo fosfoespecífico
conjugado criptado con europio (Eu^{3}+) (CREBSer 133 de Cisbio
International) como donante y estreptavidina marcada con XL665
(alosicocianina reticulada; StrepX-Lent de Cisbio
International) como receptor. La mezcla de reacción de cinasa
consiste de 0.25 nM GST-MNK2a, 160 nM de péptido
CREB, 0.5 \muM ATP y 0.05% de Albumina de Suero Bovino (BSA) en
un amortiguador que contiene 50 mM HEPES pH 7.6, 0.25 mM de
MnCl_{2}, 1 mM de ditiotreitol (DTT) y 0.001% Tween 20. La mezcla
de reacción de cinasa se incuba durante 10 minutos a temperatura
ambiente. La reacción de cinasa se termina mediante la adición del
anticuerpo fosfoespecífico conjugado criptado Eu^{3}+ (CREB Ser
133) que contiene 0.6 M de fluoruro de potasio. La concentración
final de 0.3 M de fluoruro de potasio detiene la reacción.
La etapa de detección se realiza al agregar la
estreptavidina marcada XL665. Las concentraciones finales de
donantes y de receptor son 0.2 nM y 42 nM, respectivamente. El
amortiguador utilizado para los reactivos de detecciones 50 mM Hepes
pH7.0, 0.6 M de fluoruro de potasio y 0.1% BSA. La mezcla de
detección de incuba durante 1 hora a temperatura ambiente antes de
análisis con un lector de placa (Wallac Victor^{2} V) para lectura
HTRF. La longitud de onda de la excitación es 340 nm, aunque la
emisión del criptado Eu^{3}+ y el receptor XL665 se detecta a 615
nm y 665 nm, respectivamente. La lectura HTRF es la relación de la
emisión en 665 nm con la emisión en 615 nm, debido a que esta
relación es dependiente de las características ópticas del medio en
la longitud de onda de excitación.
Para las determinaciones IC_{50}, se disuelven
compuestos de prueba en 10 mM en 100% DMSO. Se agregan los
compuestos en la mezcla de reacción cinasa mediante disoluciones
1:100 y se ensaya típicamente sobre un rango de dilución de punto
once con cada punto por triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la literatura el eIF4E es un
sustrato único para MNK1 y MNK2. El propósito del análisis es sobre
expresar el MNK2a junto con el eIF4E e incubar posteriormente con
sustancias de la invención. Esto podría inhibir la actividad MNK2a y
por lo tanto la fosforilación del eIF4E.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema experimental:
- Día 1
- Se colocan en placas células HEK293 en un matraz T162cm2.
- Día 2
- Transfección transitoria con p-elF4E y p-MNK2a.
- \quad
- Transfección de lote transitoria:
- \quad
- Mezcla de FuGene6 (Roche cat.no. 11668-027) con Opti-MEM (Invitrogen cat.no. 31985-047);
- \quad
- Se incuba a TA, 5 min;
- \quad
- Se agrega DAN;
- \quad
- Se mezcla y se incuba a TA, 30 min;
- \quad
- Se agrega la mezcla a las células (sin remover el medio de cultivo). Se incuba a 37ºC hasta el siguiente día.
- Día 3
- Mañana: Se triptinizan células y se re suspenden en medio de cultivo.
- \quad
- Las células se colocan en placas de 2x12 posos (una cubierta con colágeno)
- \quad
- Después del medio día: Se nota que las células se han adherido, se remueve el medio y se agrega 2 ml/poso de medio de inanición (es decir un medio de cultivo pero con 0.5% de suero).
- Día 4
- Después de 20 horas de inanición: Se remueve el medio de inanición y se agrega 1 ml Opti-MEM con sustancia. Las concentraciones probadas fueron 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.001 y 0.003 \muM. Después de incubación durante 60 min, se cosechan las células.
- \quad
- Cosecha de células:
- \quad
- Se remueve cuidadosamente el medio;
- \quad
- Se lavan las células una vez con 1xPBS enfriado con hielo;
- \quad
- Se agrega 200 \mul de amortiguador de lisis por poso; las placas se congelan inmediatamente a -70ºC hasta análisis posterior.
- \quad
- Determinación de proteína:
- \quad
- Se descongelan los lisatos celulares al colocar las placas en hielo, transferirlas a tubos Eppendorf y centrifugar a 1300 g, +4ºC, 10 min.
- \quad
- 12.5 \mul de sobrenadante se transfiere directamente a la placa para determinación de proteínas (->dil 1:2) y el resto del sobrenadante a los nuevos tubos pre enfriados y se almacena a -70ºC hasta ensayo.
- Día 5-6
- Se realiza análisis Western Blot de los lisatos celulares, de acuerdo con los métodos estándar, utilizando un anticuerpo fosfo-eIF4E especifico.
- \quad
- Para cuantificar el efecto de la sustancia en la fosforilación de eIF4E, se desarrolla una película de rayos x- del análisis Western blot y se escanea utilizando un densitómetro y el software Image Gauge 4.0. La banda detectada en 28 kDa con 0 \muM de sustancia se fija al 100%. La densidad de la banda en 28 kDa con diferentes concentraciones de las sustancias se analiza después. Se grafican las concentraciones de sustancia contra el valor cuantificado y se determina el valor IC_{50}. Los ejemplos 77 y 6 dan un IC_{50} de 0.9 y 1.9 \muM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede ensayar el efecto biológico
in-vivo por ejemplo como sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones obesos dieta inducida (DIO) machos
(C57B1/6JB; Scanbur, Suecia) de 3-8 meses de edad se
utilizan en los estudios. Los animales se alojan individualmente en
jaulas a 23\pm1ºC, 40-60%de humedad, ciclo de
luz/oscuridad 12/12-h y tienen acceso libre al agua
y ha concentrado de laboratorio alto en graso (60%). Los animales se
acondicionan durante por lo menos una semana antes de empezar el
estudio.
Los animales se aleatorizan en cinco grupos
(control negativo, tres concentraciones diferentes de compuesto y
control positivo). El peso corporal y la captación de alimentos se
miden el primer día y el día final, respectivamente. Los ratones se
dosifican diariamente dos veces (oralmente, sub cutáneamente o
interperitonealmente) cinco a catorce días.
Se desarrolla una prueba de tolerancia a la
glucosa (oGTT) oral en el día cinco o siete o prueba de tolerancia a
la insulina (ITT).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejan en ayunas animales durante 12 h
(19-07). Se dosifican animales como se realiza
usualmente en la mañana y aproximadamente 30 minutos después de la
dosificación se realiza el oGTT. Se toman mediciones en la sangre
para glucosa e insulina al cortar la cola en los puntos de tiempos
0, 30, 60 y 120 min después de carga de glucosa
(2 g/kg).
(2 g/kg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dejan en ayunas animales durante 4 h
(8-12). Se toman mediciones en sangre para glucosa
mediante corte de cola en los puntos de tiempos 0, 30, 60 y 120 min
después de inyección de insulina intraperitoneal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan en ayunas animales durante 4 h
(08-12) el día final. Los animales se anestesian con
isoflurano y se toman muestras de sangre finales para química
clínica mediante sangrado orbital de la vena cava. Después se les
practica eutanasia a los animales a los animales mediante
dislocación cervical y se disectan los órganos (grasa, hígado y
músculos), se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -70ºC
antes de análisis de glicógeno, triglicéridos, colesterol. La sangre
se mantiene en hielo antes de ser centrifugada y se almacena
a-70ºC antes de realizar análisis. La química
clínica puede incluir glucosa, insulina, triglicéridos, ácidos
grasos libres, colesterol, adiponectina, leptina, butirato
betaidroxi, leptina y citocinas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados se expresan como la media \pm
DE y \pm EEM. Los datos se analizan por ANOVA de una vía seguido
por prueba de Dunett o ANOVA de una vía de
Kruskal-Walli seguido por prueba de Dunn. Se acepta
la significancia en un valor p menor de 0.05.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prueba la actividad del MNK1 para 13
compuestos de los ejemplos como sigue.
Se determina la actividad del inhibidor MNK1
utilizando MNK1 humano de longitud completa recombinante con un
GST-tag terminal N
(glutationa-S-transferase;
GST-MNK2A). La construcción de la proteína se
expresa en células Sf9 y se purifica utilizando una columna 4 FF
Glutationa Sefarosa. El ensayo de cinasa in vitro utilizado
para actividad MNK1 es un ensayo de fluorescencia resuelto con
tiempo homogéneo (HTRF). El ensayo utiliza una secuencia de péptidos
de 18 aminoácidos biotinilada del factor de transcripción CREB
(biotin-AGAGKRREILSRRPSYRK comprado de NeoMPS,
designado SEQ ID NO: 5). La cantidad de péptido CREB fosforilado se
cuantifica por HTRF empleando un anticuerpo fosfoespecífico
conjugado con criptato de europio (Eu^{3}+) (CREB Ser 133 de
Cisbio International) como donante y estreptavidina marcada con
XL665 (aloficocianina reticulada; StrepXLent de Cisbio
International) como receptor. La mezcla de reacción cinasa consiste
de 0.63 nM de GST-MNK1, 100 nM de péptido CREB, 7.2
\muM ATP y 0.05% de albumina de suero bovino (BSA) en un
amortiguador que contiene 50 mM HEPES pH 7.6, 0.25 mM MnCl_{2}, 1
mM ditiotreitol (DTT) y 0.001% Tween 20. La mezcla de reacción
cinasa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. La
reacción de cinasa se termina mediante la adición de anticuerpo
fosfoespecífico conjugado con criptato Eu^{3}+ (CREB Ser 133) que
contiene fluoruro de potasio 0.6 M. La concentración final 0.3
M de fluoruro de potasio detiene la reacción. La
etapa de detección se desarrolla al agregar XL665 etiquetado con
estreptavidina. Las concentraciones finales de donante receptor son
0.2 nM y 42 nM, respectivamente. El amortiguador utilizado para los
reactivos de detección es 50 mM de Hepes pH 7.0, 0.6 M de fluoruro
de potasio y 0.1% BSA. La mezcla de detección se incuba durante 1
hora a temperatura ambiente antes de análisis con un lector de placa
(Wallac Victor^{2} V) para lecturas HTRF. La longitud de onda de
excitación utilizada es 340 nm, aunque la emisión para el criptato
Eu^{3}+ y el receptor XL665 se detecta en 615 nm y 665 nm,
respectivamente. La lectura HTRF es la relación de la emisión en 665
nm y la emisión en 615 nm, debido a que esta relación es dependiente
de las características ópticas del medio en la longitud de onda de
excitación. Las determinaciones para IC_{50}, los compuestos de
prueba se disuelven en 10 mM en 100% de DMSO. Se agregan los
compuestos en la mezcla de reacción cinasa por disoluciones 1:100 y
se ensayan típicamente sobre un rango de dilución de punto once con
cada punto por triplicado.
Los resultados indican que la relación de
actividad MNK1 a MNK2a para los compuestos varia de 11 a 0.1, es
decir aproximadamente 10:1 a 1:10. Los compuestos de la presente
invención se considera así que presenta generalmente una actividad
MNK1que es de 1:20 a 20:1 de aquel para MNK2a.
\vskip1.000000\baselineskip
La respuesta de dosis de los compuestos de MNK2a
y MNK2b también se puede ensayar radiométricamente, tal como se
describe en lo siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustrato: péptido ACC2 de Neosystem, número de
parte SPO21928
Biotinyl-Arg-Val-Pro-Thr-Met-Arg-Pro-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-His-NH_{2},
designado SEQ ID NO: 6. Se disuelve en agua estéril a 4 mM. Se
divide en alícuotas y se almacena a -20ºC.
Sustrato: ^{33}P-ATP de Perkin
Elmer, número del producto NEG3302H001MC 1 mCi (=37 MBq)/100 \mul
(vida media 25.4 días).
Micro placa de 96 posos recubiertos con
estreptavidina FlashPlate® PLUS de Perkin ElmerSMP103A001PK.
\vskip1.000000\baselineskip
60 mM HEPES-KOH, pH
7.4-7.5, 150 mM KC1, 15 mM de MgCl_{2}, 15% de
glicerol, 0.03% NP-40:
Se agrega antes de uso:
DTT a una concentración final de. 3 mM (300
\mul, 1 M DTT/100 ml de amortiguador de ensayo). Se agrega Mini
Completo (tableta de mezcla de inhibidor de proteasa de Roche) -1.5
comprimidos por 100 ml de amortiguador (o 1 comprimido en 10 ml de
amortiguador y luego se agrega 15 ml a 85 ml de amortiguador de
ensayo).
\newpage
Se diluyen en 60 \mul de compuestos/posos 10
mM (usualmente) 1/3 en 100% DMSO. Después de transferencia de 10
\mul a una nueva placa, 190 \mul de amortiguador. Concentración
a ensayo: 200 \muM (para compuestos de 10 mM) y 2% DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo MNK2a: solución de enzima, MNK2a BB337,
50 \mug/ml (0.6 \muM) \rightarrowdil 1/20
\rightarrow12 nM en incubación.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución de enzima MNK2a BB304, 50 \mug/ml
(0.6 \muM) \rightarrowdil 1/20
\rightarrow12 nM en incubación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo MNK2b: solución de enzima, MNK2b, BB 170,
8 \muM, dil 1/30 en amortiguador de ensayo
\rightarrow107 nM en incubación.
\vskip1.000000\baselineskip
0.20 \muCi
^{33}P-ATP/\mul, 12 \muM ATP y 20 \muM de
péptido ACC2 \gamma33P-ATP (3000 Ci/mmol) 0.20
\muCi/\mul en solución de sustrato
ATP (1 mM ATP dil a 12 \muM \rightarrow 2.4
\muM en ensayo)
ACC2 (4 mM \rightarrowdil a 20 \muM
\rightarrow finalmente 4 \muM en ensayo)
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla 10 \mul de solución de compuesto
(transferido a una placa de 96 posos Costar de fondo V con Quadra),
con 10 \mul de mezcla de reacción. Después de centrifugación, se
agrega 5 \mul de solución de sustrato. Se agita gentilmente
durante 2 horas. Se agrega 200 \mul H_{2}O (Multidrop) para
terminar la reacción y se continua agitando durante unos pocos
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregan 130 \mul de agua a cada poso de la
placa FlashPlate. Se transfiere 70 \mul de la mezcla de reacción
diluida y se incuba a temperatura ambiente con agitación gentil
durante 45 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se remueve la solución (se vierte a la piel) y
se lava 3 veces con 250 \mul 1xPBS que contiene 0.02% Tween 20. Se
remueve todo el amortiguador de lavado y se sellan los posos de la
placa con película antes leer en TopCount.
\vskip1.000000\baselineskip
- De colección de compuesto:
60 \mul del compuesto en 100% DMSO en placa de
96 posos de 500 \mul de Nunc. 10 mM (finalmente 200 \muM en
ensayo), 5 mM (100 \muM en ensayo) o 2 mM (40 \muM en ensayo) y
2% DMSO en ensayo final.
- Dilución serial 1/3 en 100% DMSO en placa de
compuesto Nunc (Tecan o manual).
- Se transfieren 10 \mul (Quadra) a una placa
de polipropileno de fondo U Costar (VWR
136410-3365).
\newpage
- Se agregan controles a la fila 12 (10 \mul
de acuerdo con protocolo de ensayo):
- Se agregan 190 \mul de amortiguador de
ensayo (Multidrop o manual) -Mezcla
- Se transfiere 10 \mul (Quadra) a dos placas
de polipropileno con fondo V Costar (VWR
136410-3363).
- Se agregan 10 \mul de enzima (MNK)
manualmente.
- Se centrifuga (700 rpm, 2 min, para deshacerse
de las burbujas de aire).
- Se agregan 5 \mul Mastermix (ATP,
^{33}P-ATP, ACC2) para cubrir con película.
- Se centrifuga (700 rpm, 2 min, para deshacerse
de las burbujas de aire).
- Se Incuba a RT durante 2 h con agitación (=
400 rpm).
- Se agrega 200 \mul H_{2}O (Multidrop) a la
mezcla de ensayo (=detención de la reacción) -Mezcla.
- Se agrega 130 \mul H_{2}O (Multidrop) a
las placas FlashPlate vacías.
- Se transfiere 70 \mul de la mezcla de
reacción "detenida" a cada placa FlashPlate.
- Se incuba a RT durante 45 min con agitación (=
400 rpm).
- Se vacía la placa (en sifón)
- Se lava 3 veces con 230 \mul PBS, 0.02%
Tween-20 (Multidrop o manualmente).
- Finalmente, se vacía la placa y se cubre con
película (cubierta FlashPlate).
- Se lee en Topcount (programa 19).
<110> Biovitrum AB (publ)
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Derivados piridina y piragina como
inhibidores de cinasa MNK
\vskip0.400000\baselineskip
<130> BV-1131
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 07786791.9
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2007-06-21
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.3
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1444
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37).._(1434)
\vskip0.400000\baselineskip
<300>
\vskip0.400000\baselineskip
<308> GenBank/AF237775
\vskip0.400000\baselineskip
<309>
2000-10-26
\vskip0.400000\baselineskip
<313> (1)..(1444)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 465
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1564
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CDS
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (37)..(1281)
\vskip0.400000\baselineskip
<300>
\vskip0.400000\baselineskip
<308> GenBank/AF237776
\vskip0.400000\baselineskip
<309>
2000-10-26
\vskip0.400000\baselineskip
<313> (1)..(1564)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 414
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> humano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Desconocido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(18)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia peptídica de 18
aminoácidos del factor de CREB
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Desconocido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido biotinilado ACC2 de
Neosystem, número parte SPO21928
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
Claims (20)
1. Un compuesto de la Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en
donde:
- X
- es N o CH;
Y y Z se seleccionada cada uno de N
o
CH;
- A
- es un enlace, -NH- o -N(alquilo C_{1-6})-;
- R^{1}
- es H o NH_{2};
- Ar
- es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, pirrolilo, aminocarbonilfenilo, o azaindolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, -C(O)NH_{2}, -NH-C(O)-R^{7}, y arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3}, cada uno,
independientemente, se ubican en la posición orto o meta con
respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1-6},
hidroxi-alquilo C_{1-6},
carboxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, di-alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6};
- R^{4}
- se ubica en una posición para o meta con respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o -S(O)_{2}NR^{5}R^{6};
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, o aril-alquilo C_{1-6};
- R^{6}
- es H, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilanilino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, dihidroxi-alquilo C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, o heteroaril-alquilo C_{1-6}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)-o aril-alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el
nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7
miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye
opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado
de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se
sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{2-4}, oxo, di-alquilamino
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}, amino, di-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
alquilo
C_{1-6}-OC(O)NH-,
heterociclil-alquilo C_{1-4}, y
heteroaril-carbonilo; o en donde dos sustituyentes
germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7 miembros forman juntos un
segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros dando un radical espiro, que
se sustituye
opcionalmente;
- R^{7}
- es H o alquilo C_{1-6};
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace; y
cuando A es -NH- o -N-alquilo
C_{1-6} entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de la Fórmula II
o sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en
donde:
- X
- es N o CH;
- A
- es un enlace o -NH-;
- R^{1}
- es H o NH_{2};
- Ar
- es benzofuranilo, indolilo, hidroxifenilo, tienilo, benzotiofenilo, o pirrolilo, cada uno de los cuales se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, acilo, alquilo C_{1-6} sulfonilo y arilsulfonilo;
R^{2} y R^{3} cada uno,
independientemente, se ubican en una posición que es orto o meta con
respecto a A; y son cada uno, independientemente, H, halógeno,
alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6};
- R^{4}
- se ubica en una posición que es para o meta con respecto a A y es -C(O)NR^{5}R^{6} o -S(O)_{2}NR^{5}R^{6};
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-6}, o aril-alquilo C_{1-6};
- R^{6}
- es H, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di(hidroxi-alquilo C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, dihidroxi-alquilo C_{3-6}, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-6}, o heteroaril-alquilo C_{1-6}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-OC(O)-o aril-alquilo C_{1-6}, dicho alquilo C_{1-6}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo; o
R^{5} y R^{6} junto con el
nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7
miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye
opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado
de N, S y O, y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se
sustituye opcionalmente con 1-2 sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-6}, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, di-alquilamino
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}, amino, di-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, mono-alquilamino
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, amino-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo _{3-7},
alquilo C_{1-6}-OC (O)NH- y
heteroaril-carbonilo;
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace; y
cuando A es -NH- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la Fórmula III
o sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en
donde:
Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la
reivindicación
1
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace; y
cuando A es -NH- o -N-(alquilo
C_{1-6})- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales farmacéuticamente
aceptables, hidratos, isómeros geométricos, racematos, tautómeros,
isómeros ópticos, óxidos N y formas de profármaco del mismo, en
donde:
Y, Z, A, Ar, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la
reivindicación
1
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace; y
cuando A es -NH- o -N-(C_{1-6}
alquilo)- entonces R^{1} es H.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde Y es N y Z es CH.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde Z es N y Y es CH.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde Y y Z es CH.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{2} y R^{3} cada uno, independientemente, se
ubican en una posición que es orto o meta con respecto a A; y son
cada uno, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-alcoxi
C_{1-3}, di-alquilamino
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, o di-alquilaminocarbonilo
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6};
- R^{5}
- es H, alquilo C_{1-3}, o aril-alquilo C_{1-3};
- R^{6}
- es H, alquilo C_{1-3}, halo-alquilo C_{1-3}, di-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, mono-alquilamino C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilamino C_{1-3}-C_{1-5} alquilo, di(hidroxi-alquilo C_{1-3})amino-C_{1-5} alquilo, hidroxi-C_{1-5} alquilo, dihidroxi propilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C_{1-4}, o heteroaril-alquilo C_{1-3}, en donde el heterociclilo o heteroarilo se sustituye o no se sustituye con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-5}-OC(O)-, o aril-alquilo C_{1-3}, dicho alquilo C_{1-5}-OC(O)- se adhiere a un átomo N del anillo, o
R^{5} y R^{6} junto con el
nitrógeno al que ellos se adhieren forman un heterociclilo de 4 a 7
miembros, en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros incluye
opcionalmente un segundo miembro del anillo heteroátomo seleccionado
de N y O; y en donde el heterociclilo de 4 a 7 miembros se sustituye
o no se sustituye con 1-2 sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-3}, hidroxi-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-2}-alquilo
C_{2-4}, di-alquilamino
C_{1-3}, mono-alquilamino
C_{1-3}, amino, di-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, mono-alquilanilino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-6},
alquilo C_{1-6}-OC(O) NH-,
heterociclilmetilo, o heteroaril-carbonilo, o en
donde dos sustituyentes germinales en dicho heterociclilo de 4 a 7
miembros forman juntos un segundo heterociclilo de 5 a 6 miembros
dando un radical
espiro;
con la condición que:
cuando R^{1} es NH_{2}, entonces A es un
enlace;
cuando A es -NH- o -N-alquilo
C_{1-6} entonces R^{1} es H; y
cuando R^{2} y R^{3} son diferentes a H,
entonces R^{2} y R^{3} no se pueden ubicar en una posición que
es orto con respecto a A.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde
R^{6} es di-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, mono-alquilamino
C_{1-3}-alquilo
C_{1-4}, amino-alquilo
C_{1-4}, heterociclilo, o
heterociclil-alquilo C_{1-3}, en
donde el heterociclilo tiene preferiblemente 4, 5 o 6 miembros que
contienen 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O y N, en donde el
heterociclilo se puede sustituir o no sustituir en una o dos
posiciones independientemente con alquilo C_{1-3},
alquilo C_{1-5}-OC(O)-, o
aril-alquilo C_{1-3}, dicho
alquilo C_{1-5}-OC(O)- se
adhiere a un átomo N del anillo.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde R^{2} se ubica en una posición que es
orto con respecto a A, R^{3} se ubica en una posición que es meta
con respecto a A, y R^{4} se ubica en una posición que es para con
respecto a A.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Ar es hidroxifenilo, benzofuranilo,
aminocarbonilfenilo o indolilo.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en
donde A es -NH-, y Ar es 2-benzofuranilo o
2-indolilo.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Ar es azaindolilo.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde Ar es 5-, o
6-azaindol-2-ilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste de:
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]benzamida;
5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-[5-(1H-indol-2-il)piridin-3-il]benzamida;
3-(1-benzofuran-2-il)-5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
2-(5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-il)-1H-indol;
5-fluoro-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
2-{5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-3-il}-1H-indol;
N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;
3-fluoro-4-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
6-metil-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-(2,3-dihidroxipropil)benzamida;
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
3-(1H-indol-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;
2-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1
H-indol;
3-[({4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}amino)metil]piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo;
2-{6-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-1H-indol;
3-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
5-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;
N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida;
(1-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato
de terc-butilo;
6-(1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
5-fluoro-2-(6-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)-1H-indol;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida;
6-(1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
(1-{4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato
de terc-butilo;
3-(1-benzofuran-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina;
3-(4-{4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina;
4-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metilbenzamida;
N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina;
3-(1-benzofuran-2-il)-5-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida;
6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-{3-[bis(2-hidroxietil)amino]propil}benzamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-4-[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzamida;
2-(4-{3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil}piperazin-1-il)-N,N-dimetiletanamina;
4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-etil-N-(2-hidroxietil)benzamida;
3-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,
N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[2-cloro-5-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
4-{[6-(5-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
N-[2-cloro-4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[2-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-1-il}carbonil)-2-metilfenil]-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-ami-
na,
na,
N-[3-cloro-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
4-{[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-4-{[6-(5-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(7-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H-indol-4-ol,
4-[[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il](metil)amino]-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-4-{[6-(4-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(6-cloro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
4-{[6-(5-ciano-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-N-metil-4-{[6-(5-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
3-metoxi-N-metil-4-{[6-(6-metil-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida,
N-[2-(dietilamino)etil]-2-fluoro-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,
N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-[4-({4-[3-(dimetilamino)
propil]piperazin-1-il}carbonil)-3-metoxifenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,
6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[2-metoxi-4-(piperazin-1-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,
N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
[1-(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato
de terc-butilo,
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-metilbenzamida,
N-azetidin-3-il-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,
N-{4-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
3-[(4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)amino]azetidina-1-carboxilato
de terc-butilo,
N-(1,2-dietilpirazolidin-4-il)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-nitro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(6-metoxi-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-{2-metoxi-4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina,
N-[4-(2,7-diazaspiro[4.5]dec-2-ilcarbonil)-2-metoxifenil]-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[(2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
N-(2-hidroxietil)-4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida,
6-(1H-indol-2-il)-N-(2-metoxi-4-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina,
2-[4-(4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzoil)piperazin-1-il]etanol,
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-piperidin-3-ilbenzamida,
N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
acetato de
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida,
acetato de
6-(1H-indol-2-il)-N-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida,
4-{[6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida,
N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-(piperazin-1-ilcarbonil)fenol,
2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]-1H-indol-5-carboxamida,
N-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
2-{2-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenoxi}-N,N-dimetilace-
tamida,
tamida,
N-{2-(2-etoxietoxi)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-6-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina,
N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-
amina,
amina,
N-{5-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-indol-2-il)pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina,
6-(1H-indol-2-il)-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]pirazin-2-amina,
6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-3-il]pirazin-2-amina,
N-{5-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina,
N-[5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-il]-5-(piperazin-1-ilcarbonil)piridin-2-amina,
5-(1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina,
5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[4-(piperazin-1-il)carbonil)fenil]piridin-3-amina,
5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}piridin-3-amina,
5-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-1-il)carbonil)piridin-3-il]piridin-3-amina,
y
4-[6-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-15 para uso en
terapia.
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-15 para uso en el
tratamiento o profilaxis de obesidad, trastorno de alimentación,
caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia,
hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos
neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo
2.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
profilaxis de un trastorno relacionado con la actividad indeseada de
cinasas MNK1 y/o MNK2, tal como obesidad, trastorno de alimentación,
caquexia, diabetes melitus, hipertensión, enfermedad cardiaca
coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia,
hiperglucemia, osteoartritis, cálculos, apnea del sueño, trastornos
neurodegenerativos, cáncer, afecciones inflamatorias y diabetes tipo
2.
19. Una formulación farmacéutica que comprende
como un ingrediente activo un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
20. La formulación farmacéutica de la
reivindicación 19, que comprende adicionalmente un diluyente o
portador farmacéuticamente aceptable.
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