JP6353072B2 - カンナビノイド受容体アゴニストとしての5,6−二置換ピリジン−2−カルボキサミド - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
[式中、
R1は、アルキルスルファニル、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、又はハロゲンであり;
R2は、フェニル、ハロフェニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアゼチジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、(ハロアルキル)(ヒドロキシ)ピロリジニル、ハロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプチル、(アルキル)(ハロ)アゼチジニル、又は(シクロアルキル)(ハロ)アゼチジニルであり;
R3及びR4の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−(CR5R6)m−(CH2)n−R7であるか;
あるいはR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アミノカルボニル−ジオキソ−チアゾリジニル又は(アミノカルボニル)(ハロ)ピロリジニルを形成し;
R5及びR6は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキルスルファニルアルキルより独立して選択されるか;
あるいはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニルを形成し;
R7は、アルコキシカルボニル、オキサゾール−2−イル、5−アルキル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、チアゾール−2−イル、5−ハロフェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、又はヒドロキシシクロアルキル、ハロアルキルアミノカルボニル、又はハロアゼチジニルカルボニルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルに関する。
R1が、シクロアルキルアルコキシ又はハロフェニルである、式(I)の化合物;
R1が、シクロプロピルメトキシ又はクロロフェニルである、式(I)の化合物;
R2が、フェニル、ハロフェニル、シクロアルキルアルコキシ又はアルコキシアゼチジニルである、式(I)の化合物;
R2が、フェニル、クロロフェニル、シクロプロピルメトキシ又はメトキシアゼチジニルである、式(I)の化合物;
R5及びR6が、水素及びアルキルより独立して選択される、式(I)の化合物;
R5及びR6が、水素、メチル、エチル及びイソブチルより独立して選択される、式(I)の化合物;
R7が、アルコキシカルボニル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル又はアミノカルボニルである、式(I)の化合物;及び
R7が、メトキシカルボニル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル又はアミノカルボニルである、式(I)の化合物
に関する。
メチル 2−[[5−(4−クロロフェニル)−6−メチルスルファニルピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−メチルプロパノアート;
メチル 2−[[5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−メチルプロパノアート;
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イル]−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル]−5,6−ビス(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチルスルファニル−1−オキソブタン−2−イル]−6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
エチル 2−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−エチルブタノアート;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(2−フルオロエチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)ペンタン−3−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(3−フルオロプロピルカルバモイル)ペンタン−3−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(3−フルオロプロピルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
より選択される式(I)の化合物に関する。
メチル 2−[[5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−メチルプロパノアート;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イル]−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド;
エチル 2−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−エチルブタノアート;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
より選択される式(I)の化合物に特に関する。
化合物BBから6−クロロ−又は6−ブロモ−ピコリンAA’(X=Cl、Br)への変換は、スキーム2の工程Bに記載されたように行うことができる(工程c)。
[式中、R1〜R4は、上記に定義されているとおりである]で示される化合物の、NHR3R4、アミド結合形成カップリング剤及び塩基の存在下での反応を含む、式(I)の化合物の調製方法に関する。
治療活性物質としての使用のための、式(I)の化合物;
式(I)の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物;
疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための、式(I)の化合物の使用;
疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防用の医薬の調製のための、式(I)の化合物の使用;
疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための、式(I)の化合物;ならびに
疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法
に関する。
略語
BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル; bp=沸点; DIEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン; DMF=ジメチルホルムアミド; DMSO=ジメチル−スルホキシド; dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン; EI=電子衝撃; EtOAc=酢酸エチル; HATU=2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V); HBTU=O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート; HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー; iPrOAc=酢酸イソプロピル; ISP=イオンスプレー、ESI(エレクトロスプレー)に相当する; MS=質量分析; NMM=N−メチルモルホリン; NMRデータは、内部テトラメチルシランに対するppm(δ)として報告され、試料溶媒(特に断りない限りd6−DMSO)からの重水素ロック信号を基準とする; カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hertz)単位である; m−CPBA=メタ−クロロペルオキシ安息香酸; mp=融点; MTBE=2−メトキシ−2−メチルプロパン; Rt=保持時間; TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート; TEMPO=2,2,6,6−テトラ−メチルピペリジン1−オキシルラジカル; THF=テトラヒドロフラン; tlc=薄層クロマトグラフィー。
メチル 5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 86574-76-7、4.5g、18.2mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン(50mL)に溶解して褐色の溶液を与えた。3−クロロペルオキシ安息香酸(4.92g、28.5mmol)を撹拌下、5回に分け1時間かけて加えた。反応混合物をアルゴン下、18時間撹拌した。さらなる3−クロロペルオキシ安息香酸(2.35g、13.6mmol)を加え、撹拌を24時間続けた。反応混合物を冷10% Na2SO3水溶液500mLに注ぎ、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×500mL)、及びブライン(1×400mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で容量30mLに濃縮した。ヘプタン(50mL)を撹拌下、加えた。固体が沈殿した。撹拌を0.5時間続け、固体を濾別し、ヘプタン 30mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(3.45g、72%)を、オフホワイトの固体として得た。LC-MS (UVピーク面積/ESI) 91%, 264.0420[MH+].
オキシ塩化リン(7.85g、4.69mL、51mmol)を、クロロホルム(4mL)中のメチル 5−(4−クロロフェニル)−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボキシラート(実施例1a、1.5g、5.69mmol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、氷冷飽和 K2CO3水溶液(150mL)に注ぎ、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン中の0%〜100% 酢酸イソプロピル)により精製し、得られた物質をiPrOAc/ヘプタン 9:1 10mLでトリチュレートした。固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(777mg、48%)を無色の固体として得た。LC-MS (UVピーク面積/ESI) 91%, 282.008[MH+].
ナトリウムチオメトキシド(62.1mg、886μmol)を、スルホラン(1.5mL)中の6−クロロ−5−(4−クロロフェニル)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例1b、50mg、177μmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、加えた。混合物を周囲温度で24時間撹拌し、氷水/酢酸イソプロピル 1/1に注ぎ入れ、1N HClで酸性化した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物(51mg、定量)を黄色の固体として得て、これをさらなる精製をせずに次の反応工程で使用した。
DMF(1.5mL)中の5−(4−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例1c、52mg、186μmol)、メチル 2−アミノイソブチラート(CAN 13257-67-5、79mg、670μmol)、HATU(255mg、670μmol)及びDIEA(87mg、116μL、670μmol)の溶液を、周囲温度で3日間撹拌した。混合物を酢酸イソプロピルに注ぎ、水、飽和Na2CO3水溶液及び1N HClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜100% 酢酸イソプロピル)により精製して、標記化合物(64mg、92%)を無色のロウ状の固体として与えた。MS (ISP): 379.2 [MH+].
窒素雰囲気下、DMF(5mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-37-1、100mg、0.37mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(CAN 1679-18-1、57mg、0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2×CH2Cl2(14mg、0.02mmol)、Na2CO3(2N、291mg、3mmol)の溶液を、100℃で一晩反応させた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(20mL)で抽出した。水層を濃HClによりpH2に調整し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、ブライン(6×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル=4/1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.05g、49%)を黄色の固体として与えた。
DMF(5mL)中の5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例2a、100mg、0.325mmol)の溶液に、NMM(131mg、1.3mmol)及びHBTU(247mg、0.65mmol)を周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。メチル 2−アミノイソブチラート(CAN 13257-67-5、41mg、0.352mmol)を混合物に加えた。溶液を周囲温度で一晩撹拌し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、蒸発乾固した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル=8:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.4g、30%)を白色の固体として得た。 LC-MS: 403.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.47 (bs, 1H), 7.81 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.56 (dd, 2H, J1=6.6 Hz, J2 =1.8 Hz), 7.41 (dd, 2H, J1=6.9 Hz, J2=2.1 Hz), 4.30 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 2H).
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例2a)を、2−オキサゾール−2−イルプロパン−2−アミン(CAN 1211519-76-4)と縮合させて、標記化合物(83mg、32%)を無色の油状物として得た。 LC-MS: 411.9 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.31 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.91 (s, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.64 - 0.59 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 2H).
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例2a)を、2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン(CAN 1153831-97-0)と縮合させて、標記化合物(88mg、48%)を白色の固体として得た。 LC-MS: 427.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.58 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.56 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.41 (dd, 2H, J1=6.6 Hz, J2=1.8 Hz), 4.30 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.64 - 0.62 (m, 2H), 0.40 - 0.37 (m, 2H).
実施例2aに記載された手順と同様にして、5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-37-1、2g、7mmol)を、フェニルボロン酸(CAN 98-80-6、1.07g、9mmol)と反応させて、標記化合物(1.3g、66%)を白色の固体として与えた。 LC-MS: 270.1 [MH+].
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例5a)を、2−オキサゾール−2−イルプロパン−2−アミン(CAN 1211519-76-4)と縮合させて、標記化合物(41mg、29%)を白色の固体として得た。LC-MS: 378.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 3H), 7.46 - 7.34 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.91 (s, 6H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H).
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−フェニル−ピリジン−2−カルボン酸(実施例5a)を、2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブタンアミド(CAN 1415898-90-6)と縮合させて、標記化合物(29mg、20%)を白色の固体として得た。 LC-MS: 396.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.98 (bs, 1H), 7.81 (dd, 2H, J1=12.0 Hz, J2=7.5 Hz), 7.65 (dd, 2H, J1=8.4 Hz, J2=1.2 Hz), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 6.21 (bs, 1H), 4.38 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.93 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 0.87 (t, 6H, J=7.5 Hz), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 2H).
30% H2O2(15mL)を、酢酸(20mL)中の5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1266787-40-9、0.44g、2.28mmol)の溶液に加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物(0.2g、42%)を与え、これをさらなる精製をせずに次の反応工程で使用した。 LC-MS: 210.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 1H), 3.97 - 3.90, (m, 2H), 1.21 - 1.86 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 2H), 0.34 - 0.29 (m, 2H).
5−(シクロプロピルメトキシ)−1−オキシド−ピリジン−1−イウム−2−カルボン酸(実施例7a、(3.0g、14.3mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のPOBr3(30g)の溶液に加えた。混合物を40℃で一晩撹拌した。氷水を加え、混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶媒を除去し、1N NaOH溶液を加え、混合物をジクロロメタン(2×40mL)で洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗標記化合物(1.0g、32%)を与えた。 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 3.99 - 3.96, (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 0.74 - 0.68 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H).
実施例2aに記載された手順と同様にして、6−ブロモ−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例7b、0.3g、1.1mmol)を、3−クロロフェニルボロン酸(CAN 63503-60-6、0.21g、1.3mmol)と反応させて、標記化合物(60mg、18%)を与えた。 LC-MS: 304.0 [MH+].
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例7d)を、2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブタンアミド(1415898-90-6)と縮合させて、標記化合物(5mg、9%)を白色の固体として得た。LC-MS: 430.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.45 (bs, 1H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.78 (t, 6H, J=7.5 Hz), 0.70 - 0.65 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 2H).
窒素雰囲気下、3−メトキシアゼチジン(38mg、0.44mmol)、BINAP(23mg、0.037mmol)、Pd2(dba)3(17mg、0.02mmol)及びCs2CO3(240mg、0.735mmol)を、トルエン(4mL)中の5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-37-1、100mg、0.37mmol)の溶液に加えた。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層を1N HClの添加によりpH2に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。石油エーテル/酢酸エチル=1/2を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製により、標記化合物(35mg、34%)を黄色の固体として与えた。LC-MS: 265.2 [MH+].
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a)を、2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン(CAN 1153831-97-0)と縮合させて、標記化合物(47mg、33%)を無色の油状物として得た。 LC-MS: 402.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.25 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.35 - 4.15 (m, 5H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.33 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.56 (s, 3H), 1.83 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.65 - 0.61 (m, 2H), 0.39 - 0.36 (m, 2H).
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例7d)を、2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン(CAN 1153831-97-0)と縮合させて、標記化合物(20mg、29%)を白色の固体として得た。LC-MS: 427.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ8.11 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.04 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.58 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H).
N−[(2S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a)を、(2S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロパンアミド(CAN 156077-93-9)と縮合させて、標記化合物(40mg、36%)を白色の固体として得た。LC-MS: 389.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.57 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.50 (bs, 1H), 5.45 (bs, 1H), 4.64 (dd, 1H, J1=13.8 Hz, J2=6.6 Hz), 4.35 - 4.25 (m, 3H), 4.14 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.95 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H), 0.64 - 0.15 (m, 8H).
窒素雰囲気下、トルエン(50mL)中の化合物 メチル 5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1415899-20-5、0.51g、1.8mmol)、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンエタンジオアート(CAN 1254966-66-9、0.29mg、1.8mmol)、Pd2(dba)3(33mg、0.035mmol)、BINAP(45mg、0.07mmol)及びCs2CO3(1.76mg、5.4mmol)の混合物を、110℃で一晩撹拌した。濃縮の後、残留物を水(30mL)とEtOAc(30mL)とに分配した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を与え、これを、石油エーテル−酢酸エチル(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物(0.4g、73%)を黄色の固体として与えた。LC-MS: 305.1 [MH+].
THF/H2O(15mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例11a、0.4g、1.3mmol)及びLiOH×H2O(0.17g、3.9mmol)の混合物を、周囲温度で3時間撹拌した。有機溶媒の除去の後、水(10mL)を残留物に加え、混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標的化合物(0.38g、99%)を与えた。LC-MS: 291.2 [MH+].
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例11b)を、2−チアゾール−2−イルプロパン−2−アミン(CAN 1082393-38-1)と縮合させて、標記化合物(20mg、15%)を白色の固体として得た。 LC-MS: 415.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.65 (bs, 1H), 7.68 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.25 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.84 (s, 4H), 4.25 - 4.15 (m, 6H), 1.93 (s, 6H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 0.69 - 0.63 (m, 2H), 0.42 - 0.37 (m, 2H).
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例11b)を、(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687-51-4)と縮合させて、標記化合物(76mg、71%)を明黄色の固体として得た。LC-MS: 403.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.72 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.56 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.46 (bs, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.84 (s, 4H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 6H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 0.94 (t, 6H, J=6.6 Hz), 0.68 - 0.62 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H).
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例7d)を、2−チアゾール−2−イルプロパン−2−アミン(CAN 1082393-38-1)と縮合させて、標記化合物(20mg、28%)を白色の固体として得た。LC-MS: 428.1 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.16 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J=3.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 4.05 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.93 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 2H).
水素化ナトリウム(2.4g、0.1mol)を、シクロプロピルメタノールの氷***液(20mL)に30分以内で加えた。メチル 5−ブロモ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1214353-79-3、5g、0.02mol)を加えた。反応混合物を100℃に2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水の添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、1N HClを用いてpHを3にした。得られた沈殿物を濾過により回収し、溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。蒸発による溶媒の除去の後、粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル=1:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.7g、86%)を白色の固体として与えた。LC-MS: 264.2 [MH+].
実施例2bに記載された手順と同様にして、5,6−ビス(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例14a)を、(2S)−2−アミノ−3−シクロプロピル−プロパンアミド(CAN 156077-93-9)と縮合させて、標記化合物(20mg、28%)を白色の固体として得た。LC-MS: 374.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.60 - 7.25 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.11 (bs, 1H), 4.44 (dd, 1H, J1=13.2 Hz, J2=7.5 Hz), 4.24 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.89 (d, 2H, J=6.9 Hz), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.75 - 0.50 (m, 4H), 0.50 - 0.30 (m, 5H), 1.50 - 1.25 (m, 2H).
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例2bに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a)を、(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタンアミド(CAN 687-51-4)と縮合させて、標記化合物(90mg、81%)を白色の固体として得た。LC-MS: 391.2 [MH+]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.75 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.11 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.76 (bs, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.30 - 4.00 (m, 5H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 6H), 0.63 - 0.57 (m, 2H), 0.37 - 0.32 (m, 2H).
DMSO(16mL)中の6−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1221171-90-9、1.0g、4.14mmol)の溶液に、粉末水酸化カリウム(929mg、16.6mmol)及びシクロプロピルメタノール(335μL、4.14mmol)を加えた。室温で16時間の撹拌の後、さらなるシクロプロピルメタノール(335μL、4.14mmol)を加え、混合物を50℃で4時間撹拌した。冷却した後、混合物を1N 水酸化ナトリウム溶液/氷/水(50mL)に加え、MTBE(100mL)で洗浄した。有機相を1N 水酸化ナトリウム溶液(20mL)で抽出した。水相を合わせ、2N HCl(50mL)で酸性化し、MTBE(2×150mL)で抽出した。有機相を氷水/ブライン(1:1、2×150mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は褐色の油状物としての標記化合物の1:1の混合物であり、これを静置して凝固させた。LC-MS (UVピーク面積/ESI) 51.2%, 278.0628 [MH+]及び 48.8%, 228.0425 [MH+].
DMF(4mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸との混合物(実施例16a、100mg)、(2S)−2−アミノ−4−(メチルチオ)−ブタンアミド塩酸塩(1:1)(CAN 16120-92-6、73.3mg、0.397mmol)、DIEA(309μL、1.8mmol)及びTBTU(127mg、0.397mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中の0%〜100% 酢酸エチル)により精製して、標記化合物(32mg、25%)を明−黄色の固体として与えた。LC-MS (UVピーク面積/ESI) 96%, 358.0988 [MH+].
DMSO(16mL)中の6−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1221171-90-9、1.0g、4.14mmol)の溶液に、粉末水酸化カリウム(929mg、16.6mmol)及びシクロプロピルメタノール(335μL、4.14mmol)を加えた。室温で16時間の撹拌の後、さらなるシクロプロピルメタノール(335μL、4.14mmol)を加え、混合物を50℃で4時間撹拌した。冷却後、混合物を1N 水酸化ナトリウム溶液/氷/水(50mL)に加え、MTBE(100mL)で洗浄した。有機相を1N 水酸化ナトリウム溶液(20mL)で抽出した。水相を合わせ、2N HCl(50mL)で酸性化し、MTBE(2×150mL)で抽出した。有機相を氷水/ブライン(1:1、2×150mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は褐色の油状物としての標記化合物の1:1の混合物であり、これを静置して凝固させた。LC-MS (UVピーク面積/ESI) 51.2%, 278.0628 [MH+]及び48.8%, 228.0425 [MH+].
DMF(2mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸との混合物(実施例17a、50mg)、2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブタンアミド(CAN 1415898-90-6、0.198mmol)、DIEA(154μL、0.9mmol)及びTBTU(63.7mg、0.198mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘプタン中の0%〜100% 酢酸エチル)により精製して、標記化合物(18mg、28%)をオフホワイトの固体として与えた。LC-MS (UVピーク面積/ESI) 98%, 354.1581 [MH+].
6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(2mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸と6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸との混合物(実施例16a、50mg)、(αS)−α−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−メタンアミン(CAN 1415898-68-8、0.198mmol)、DIEA(154μL、0.9mmol)及びTBTU(63.7mg、0.198mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜100% 酢酸エチル)により精製して、標記化合物(20mg、29%)を黄色の油状物として与えた。LC-MS (UVピーク面積/ESI) 89%, 377.1377 [MH+].
m−CPBA(698mg、4.04mmol)を、ジクロロメタン(4mL)中のO3−tert−ブチル O4−メチルチアゾリジン−3,4−ジカルボキシラート(CAN 63664-10-8、0.5g、2.02mmol)の氷***液に加えた。懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。さらなるm−CPBA(349mg、2.02mmol)を加え、撹拌を周囲温度で一晩続けた。反応混合物を氷水/飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ入れた。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与え、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt、120分で0〜20%)により精製して、標記化合物(362mg、64%)を無色の油状物として得た。MS (ESI) 180.1 [MH-Boc+].
THF(3.5mL)及び水(1.05mL)中の3−tert−ブトキシカルボニル−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸メチルエステル(実施例19a、0.35g、1.25mmol)及び水酸化リチウム水和物(63.1mg、1.5mmol)の溶液を、周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を氷/0.1N HCl(25mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。減圧下での溶媒の除去により、標記化合物(306mg、92%)を無色の泡状物として与えた。MS (ESI) 264.05 [M-H-].
カルボニルジイミダゾール(520mg、3.21mmol)を、DMF(1mL)中の3−tert−ブトキシカルボニル−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボン酸(実施例19b、304mg、1.15mmol)の氷冷懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水浴を使用して冷却下、NH3ガスを溶液中に周囲温度で10分間泡立て入れた。撹拌を周囲温度で一晩続けた。混合物を氷/水/1N HCl 30mLに注ぎ入れ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷/ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(197mg、65%)を白色の固体として与えた。MS (ESI) 263.1 [M-H-].
ジオキサン中の塩化水素の4M 溶液(4.73mL、18.9mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル 4−カルバモイル−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシラート(実施例19c、500mg、1.89mmol)の氷***液に加えた。混合物を周囲温度で4日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物(388mg、定量)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 198.99 [M-H-].
THF(3mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、30mg、108μmol)、1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド塩酸塩(実施例19d、26mg、129μmol)、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート(33mg、119μmol)及びDIEA(42mg、55μL、323μmol)の溶液を、周囲温度で24時間撹拌した。蒸発により黄色の油状物を与え、これを氷冷飽和NaHCO3水溶液(75mL)及び酢酸エチル(75mL)に溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(75mL)で抽出した。合わせた抽出物を氷水/0.1N HCl(75mL)及び氷水/ブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去の後、黄色の固体を得て、これをEtOAcから再結晶化させて、標記化合物(15mg、33%)をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): 425.5 [MH+].
エチル 2−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−エチルブタノアート
ジクロロメタン(1mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、20.4mg、73.3μmol)、DIPEA(23.7mg、32.0μL、183μmol)及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド(22.3mg、277μmol)の溶液を、周囲温度で30分間撹拌した。エチル 2−アミノ−2−エチル−ブタノアート塩酸塩(CAN 1135219-29-2、14.3mg、73.3μmol)を加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ジクロロメタン(8mL)を加え、混合物を1M NaHCO3水溶液(3×10mL)、水(10mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン:EtOAc(4:1)を用いるカラムフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10g)により、標記化合物(25.6mg、83.2%)を無色の油状物として与えた。LC-MS (ESI): 420.7 [MH+].
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
4−フルオロベンゾヒドラジド(CAN 456-06-4、2.13g、13.8mmol)を、DMF(100mL)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(CAN 129765-95-3、3g、13.8mmol)、DIPEA(5.35g、7.23mL、41.4mmol)及びHBTU(5.24g、13.8mmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。EtOAc(150mL)を加え、溶液を、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、1M HCl(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、300g、EtOAc:ヘプタン 1:1)により精製して、標記化合物(1.29g、26%)を無色の油状物として得た。MS (ISP): 354.3 [MH+].
DIPEA(1.42g、1.91mL、11.0mmol)及びヘキサクロロエタン(1.12g、4.75mmol)を、アセトニトリル(60mL)中のtert−ブチル 4−(2−(4−フルオロベンゾイル)ヒドラジニル)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イルカルバマート(実施例21a、1.29g、3.65mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.44g、5.48mmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(100mL)を加え、混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(100mL)で逆抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中の0%〜100% EtOAc)により精製して、標記化合物(0.988g、81%)を白色の固体として得た。 MS (ISP): 336.3 [MH+].
ジオキサン(30mL)中のtert−ブチル N−[2−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1,1−ジメチル−エチル]カルバマート(実施例21b、0.98g、2.92mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M 溶液(3.65mL、14.6mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で5日間撹拌した。さらなる、ジオキサン中の4M HCl溶液(15mL)を加え、周囲温度での撹拌を3日間続けた。tBuOMe(25mL)を加え、沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(620mg、78%)を与えた。MS (ISP): 236.2 [MH-Cl+].
実施例20に記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、20.8mg、74.7μmol)を、1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチル−プロパン−2−アミン塩酸塩(実施例21c、20.3mg、74.7μmol)と縮合させて、標記化合物(22.8mg、62%)を無色の油状物として得た。LC-MS (ESI): 496.7 [MH+].
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例20に記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、20.2mg、72.6μmol)を、2−(3−アミノオキセタン−3−イル)アセトアミド塩酸塩(対応する遊離塩基のCAN 1417638-25-5、22.1mg、79.8μmol)と縮合させて、標記化合物(24mg、85%)を白色の粉末として与えた。LC-MS (ESI): 391.1984 [MH+].
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例20に記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、19.7mg、70.8μmol)を、2−アミノ−2−エチル−N−メチル−ブタンアミド塩酸塩(CAN 1432507-42-0、21.5mg、77.9μmol)と縮合させて、標記化合物(23.3mg、81%)を白色の粉末として与えた。LC-MS (ESI): 405.5 [MH+].
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例20に記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、21.7mg、78.0μmol)を、1−(アミノメチル)シクロヘキサノール塩酸塩(CAN 19968-85-5、23.7mg、85.8μmol)と縮合させて、標記化合物(19.8mg、65%)を無色の油状物として与えた。LC-MS (ESI): 390.7 [MH+].
実施例20に記載された手順と同様にして、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−エチル−ブタン酸(CAN 139937-99-8、100mg、432μmol)を、2−フルオロエタンアミン塩酸塩(CAN 460-08-2、43.0mg、432μmol)と縮合させて、標記化合物(71mg、59%)を白色の粉末として与えた。LC-MS (ESI): 277.6 [MH+].
ジエチルエーテル中の塩化水素の2M 溶液(1.03mL、2.06mmol)中のtert−ブチル N−[1−エチル−1−(2−フルオロエチルカルバモイル)プロピル]カルバマート(71mg、257μmol)の溶液を、周囲温度で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン塩酸塩(63mg、定量)を与え、これをさらなる精製をせずに次の反応工程で使用した。 LC-MS (ESI): 177.3 [MH+].
実施例20に記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、20mg、71.9μmol)を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン塩酸塩(23.2mg、31.4μL、180μmol)と縮合させて、標記化合物(21.2mg、54%)を与えた。LC-MS (ESI): 435.3 [M-H-].
実施例20に記載された手順と同様にして、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−エチル−ブタン酸(CAN 139937-99-8、150mg、649μmol)を、3−フルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 617718-46-4、72.3mg、649μmol)と縮合させて、標記化合物(72mg、39%)を与えた。LC-MS (ESI): 289.2 [MH+].
実施例25bに記載された手順と同様にして、tert−ブチル N−[1−エチル−1−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)プロピル]カルバマート(72mg、250μmol)を、ジエチルエーテル中の塩化水素の2M 溶液で処理して、標記化合物(56mg、定量)を得て、これをさらなる精製をせずに次の反応工程で使用した。 LC-MS (ESI): 189.1 [遊離アミン, M-H+].
実施例20に記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、20mg、71.9μmol)を、2−アミノ−2−エチル−1−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ブタン−1−オン塩酸塩(16.1mg、71.9μmol)と縮合させて、標記化合物(5.8mg、18%)を与えた。LC-MS (ESI): 449.3 [MH+].
実施例20に記載された手順と同様にして、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−エチル−ブタン酸(CAN 139937-99-8、150mg、649μmol)を、3−フルオロプロパン−1−アミン塩酸塩(CAN 64068-31-1、73.6mg、649μmol)と縮合させて、標記化合物(128mg、68%)を白色の粉末として与えた。LC-MS (ESI): 191.2 [M-Boc+2H]+.
実施例25bに記載された手順と同様にして、tert−ブチル N−[1−エチル−1−(3−フルオロプロピルカルバモイル)プロピル]カルバマート(44mg、152μmol)を、ジエチルエーテル中の塩化水素の2M 溶液で処理して、標記化合物(43mg、定量)を得て、これをさらなる精製をせずに次の反応工程で使用した。 LC-MS (ESI): 191.1 [MH+].
実施例20に記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例8a、20mg、71.9μmol)を、2−アミノ−2−エチル−N−(3−フルオロプロピル)ブタンアミド(16.3mg、71.9μmol)と縮合させて、標記化合物(17.4mg、54%)を与えた。LC-MS (ESI): 451.5 [MH+].
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
5mLの梨型フラスコ中、メチル 5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1415899-20-5、100mg、350μmol)、3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−3−オール塩酸塩(CAN 1334147-81-7、67mg、350μmol)及び炭酸セシウム(285mg、874μmol)を、トルエン(4mL)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。混合物を排気し、アルゴンでパージした。酢酸パラジウム(II)(3.92mg、17.5μmol)及びラセミ体−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(15.2mg、24.5μmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、2日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を蒸発させて、黄色の油状物を与え、これを分取TLC(シリカゲル、2.0mm、ヘプタン/EtOAc 1:1、CH2Cl2/EtOAc 1:1 100mLで溶離)により精製して、標記化合物(65mg、75%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 347.2 [MH+].
実施例11bに記載された手順と同様にして、メチル 6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキシラート(95mg、264μmol)を、水酸化リチウム水和物を用いてけん化して、標記化合物(84mg、92%)をオフホワイトの固体として与えた。MS (ESI): 347.2 [MH+].
THF(1600μL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸(15mg、43.3μmol)、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、8.08mg、43.3μmol)、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート(13.0mg、47.6μmol)及びDIEA(16.8mg、22.2μL、130μmol)の混合物を、周囲温度で1日間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、1N HCl(20mL)でpH2に酸性化した。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出し、有機層を氷水/ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与え、これを分取HPLCにより精製して、標記化合物(6.2mg、30%)を明黄色の固体として得た。MS (ESI): 479.3 [MH+].
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボン酸(実施例28b、15mg、43.3μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド塩酸塩(CAN 687-51-4、7.22mg、43.3μmol)と縮合させて、標記化合物(15mg、76%)を黄色の油状物として与えた。 MS (ESI): 459.4 [MH+].
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28aに記載された手順と同様にして、メチル 5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1415899-20-5、70mg、246μmol)を、1,1−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン塩酸塩(CAN 1215071-12-7、42mg、246μmol)と反応させて、標記化合物(65mg、78%)を黄色の油状物として与えた。 MS (ESI): 339.3 [MH+].
実施例11bに記載された手順と同様にして、メチル 6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボキシラート(69mg、204μmol)を、水酸化リチウム水和物を用いてけん化して、標記化合物(67mg、定量)をオフホワイトの固体として与えた。MS (ESI): 325.2 [MH+].
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(15.3mg、47.2μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド塩酸塩(CAN 687-51-4、7.86mg、47.2μmol)と縮合させて、標記化合物(11mg、53%)を無色の油状物として与えた。MS (ESI): 437.3 [MH+].
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例30b、15.3mg、47.2μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、8.8mg、47.2μmol)と縮合させて、標記化合物(13mg、59%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 457.3 [MH+].
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例30b、15.3mg、47.2μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、2−(3−アミノオキセタン−3−イル)アセトアミド(CAN 1417638-25-5、6.14mg、47.2μmol)と縮合させて、標記化合物(9mg、43%)を白色の固体として与えた。 MS (ESI): 437.3 [MH+].
実施例28aに記載された手順と同様にして、メチル 5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1415899-20-5、59mg、207μmol)を、3−フルオロ−3−メチルアゼチジン塩酸塩(CAN 1427379-42-7、26mg、207μmol)と反応させて、標記化合物(53mg、87%)を黄色の油状物として与えた。MS (ESI): 295.3 [MH+].
実施例11bに記載された手順と同様にして、メチル 6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキシラート(53.8mg、183μmol)を、水酸化リチウム水和物を用いてけん化して、標記化合物(55mg、定量)をオフホワイトの固体として与えた。MS (ESI): 281.2 [MH+].
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(15.3mg、54.6μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド塩酸塩(CAN 687-51-4、9.1mg、54.6μmol)と縮合させて、標記化合物(19mg、87%)を明黄色の油状物として与えた。MS (ESI): 393.3 [MH+].
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例33b、15.3mg、54.6μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、10.2mg、54.6μmol)と縮合させて、標記化合物(20mg、88%)を白色の固体として与えた。 MS (ESI): 413.3 [MH+].
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチル−アゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例33b、15.3mg、54.6μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、2−(3−アミノオキセタン−3−イル)アセトアミド(CAN 1417638-25-5、7.1mg、54.6μmol)と縮合させて、標記化合物(10mg、48%)をオフホワイトの固体として与えた。MS (ESI): 393.3 [MH+].
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28aに記載された手順と同様にして、メチル 5−ブロモ−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1415899-20-5、60mg、210μmol)を、3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン塩酸塩(CAN 936548-77-5、31.8mg、210μmol)と反応させて、標記化合物(61mg、91%)を黄色の油状物として与えた。MS (ESI): 321.3 [MH+].
実施例11bに記載された手順と同様にして、メチル 5−(3−シクロプロピル−3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキシラート(56.7mg、177μmol)を、水酸化リチウム水和物を用いてけん化して、標記化合物(60mg、定量)をオフホワイトの固体として与えた。MS (ESI): 307.2 [MH+].
実施例28cに記載された手順と同様にして、5−(3−シクロプロピル−3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(15.1mg、49.3μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド塩酸塩(CAN 687-51-4、8.21mg、49.3μmol)と縮合させて、標記化合物(15mg、72%)を無色の油状物として与えた。MS (ESI): 419.3 [MH+].
(2S)−1−[5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、5−(3−シクロプロピル−3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例36b、15.1mg、49.3μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、9.2mg、49.3μmol)と縮合させて、標記化合物(21mg、95%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 439.3 [MH+].
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、5−(3−シクロプロピル−3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例36b、15.1mg、49.3μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、2−(3−アミノオキセタン−3−イル)アセトアミド(CAN 1417638-25-5、6.42mg、49.3μmol)と縮合させて、標記化合物(12mg、56%)を無色の油状物として与えた。MS (ESI): 419.3 [MH+].
(2S)−1−[6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1364677-94-0、26mg、86μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(CAN 426844-51-1、16mg、86μmol)と縮合させて、標記化合物(15mg、39%)を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI): 436.1249.
6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1364677-94-0、34mg、112μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(CAN 1240526-27-5、19.9mg、112μmol)と縮合させて、標記化合物(46mg、96%)を明橙色の油状物として与えた。MS (ESI): 427.2 [MH+].
5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(3−フルオロプロピルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、5−(3−シクロプロピル−3−フルオロ−アゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(実施例36b、10mg、33μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、2−アミノ−2−エチル−N−(3−フルオロプロピル)ブタンアミド塩酸塩(CAN 1613239-88-5、8mg、36μmol)と縮合させて、標記化合物(5mg、32%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): m/e=479.3 [MH+].
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例28cに記載された手順と同様にして、6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1364677-94-0、35mg、115μmol)を、2−ブロモ−1−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート及びDIEAの存在下、(S)−2−アミノ−4−メチルペンタンアミド塩酸塩(CAN 687-51-4、19mg、115μmol)と縮合させて、標記化合物(30mg、63%)を白色の固体として与えた。MS (ESI): 416.2 [MH+].
薬理試験
下記の試験は、式Iの化合物の活性を決定するために実施した。
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜標本(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、1.5nM又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合緩衝液(CB1受容体の場合:50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5% (wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4; CB2受容体の場合:50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)脂肪酸不含BSA、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて、振とうしながら1時間実施した。反応は、0.5% ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/B filter plate; Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能をKiについて、非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して分析し、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)の化合物は、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10% ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。成長培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μLまで加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μLの溶解試薬(トリス、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μLの検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730nm(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ、730nm及び645nmの緩衝液コントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPの標準曲線の関数から決定する。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
R1は、アルキルスルファニル、シクロアルキルアルコキシ、ハロフェニル、又はハロゲンであり;
R2は、フェニル、ハロフェニル、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアゼチジニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、(ハロアルキル)(ヒドロキシ)ピロリジニル、ハロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプチル、(アルキル)(ハロ)アゼチジニル、又は(シクロアルキル)(ハロ)アゼチジニルであり;
R3及びR4の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−(CR5R6)m−(CH2)n−R7であるか;
あるいはR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アミノカルボニル−ジオキソ−チアゾリジニル又は(アミノカルボニル)(ハロ)ピロリジニルを形成し;
R5及びR6は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキルスルファニルアルキルより独立して選択されるか;
あるいはR5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニルを形成し;
R7は、アルコキシカルボニル、オキサゾール−2−イル、5−アルキル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、チアゾール−2−イル、5−ハロフェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、又はヒドロキシシクロアルキル、ハロアルキルアミノカルボニル、又はハロアゼチジニルカルボニルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩、但し
6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)ピコリンアミド、
3−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−1,1−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−4−カルボキサミド、及び
6−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−2−カルボン酸(3−カルバモイルメチル−オキセタン−3−イル)−アミドを除く。 - R1が、シクロアルキルアルコキシ又はハロフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シクロプロピルメトキシ又はクロロフェニルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、フェニル、ハロフェニル、シクロアルキルアルコキシ又はアルコキシアゼチジニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、フェニル、クロロフェニル、シクロプロピルメトキシ又はメトキシアゼチジニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6が、水素及びアルキルより独立して選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5及びR6が、水素、メチル、エチル及びイソブチルより独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、アルコキシカルボニル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル又はアミノカルボニルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、メトキシカルボニル、オキサゾール−2−イル、チアゾール−2−イル又はアミノカルボニルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記:
メチル 2−[[5−(4−クロロフェニル)−6−メチルスルファニルピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−メチルプロパノアート;
メチル 2−[[5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−メチルプロパノアート;
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イル]−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−3−シクロプロピル−1−オキソプロパン−2−イル]−5,6−ビス(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチルスルファニル−1−オキソブタン−2−イル]−6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1S)−2−シクロプロピル−1−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)エチル]ピリジン−2−カルボキサミド;
エチル 2−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−エチルブタノアート;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[(1−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(2−フルオロエチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)ペンタン−3−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(3−フルオロプロピルカルバモイル)ペンタン−3−イル]−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−[3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2,2−ジフルオロ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−フルオロ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
(2S)−1−[6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]−4,4−ジフルオロピロリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−(3−シクロプロピル−3−フルオロアゼチジン−1−イル)−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(3−フルオロプロピルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
より選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - 下記:
メチル 2−[[5−(4−クロロフェニル)−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−メチルプロパノアート;
6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−オキサゾール−2−イル)プロパン−2−イル]−5−フェニルピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)−N−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
エチル 2−[[6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−エチルブタノアート;
N−[3−(2−アミノ−2−オキソエチル)オキセタン−3−イル]−6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−N−[3−(メチルカルバモイル)ペンタン−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
N−[(2S)−1−アミノ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル]−6−(4−クロロフェニル)−5−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
より選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための、請求項14に記載の医薬組成物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、オンコロジー、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫学的障害、関節炎、胃腸障害、精神障害、関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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