JP2017522346A - ブロモドメインに対して活性な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ブロモドメインに対して活性な化合物、この化合物を含む薬学組成物、およびこの化合物を用いて疾病または障害を処置する方法に関する。
ブロモドメインは、例えば転写因子複合体の成分およびエピジェネティックメモリーの決定因子として、生物学的および薬学的に注目されているタンパク質ドメインである。ヒトゲノムは、46種のヒトタンパク質中に存在すると共に、一次配列保存に基づいて8つの異なるブロモドメインファミリーに分類され得る61のブロモドメインをコードする(Nat Rev Drug Discov.2014 May;13(5):337−56)。このようなファミリーの1種である、BETファミリー(またはブロモドメインおよびエキストラターミナルドメインファミリー)は、すべてヒトにおいて見出されるBRD2、BRD3、BRD4およびBRDTを含む。ブロモドメインは、アセチル化ヒストンを認識可能である。BETファミリーは、高レベルの配列保存を示す2つのアミノ末端ブロモドメインと、より多岐にわたるカルボキシ末端動員ドメインを特徴とする共通のドメイン構造を有する(Filippakopoulos,P.et al.,Nature 2010,468,1067−1073)。BRD2およびBRD3は、活発に転写された遺伝子に沿ったヒストンに関連し、転写伸長の促進に関与し得ると報告されている(Leroy et al,Mol.Cell.2008,30,51−60)。BRD4またはBRD3は、NUT(精巣中の核タンパク質)と融合して、NUT−正中線癌腫と呼ばれる上皮性腫瘍症の高度悪性型で新規融合発癌遺伝子を形成し得ることもまた報告されている。BRD−NUT融合タンパク質が発癌の一因となることが示唆されている(Oncogene 2008,27,2237−2242)。BRDTは、精巣および卵巣において専ら発現される。
本明細書に開示の態様は、式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体であって、式中、
Y1、Y2、Y3およびY4は、相互に独立して、NまたはCからなる群から選択され、
Y5はCまたはOから選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、相互に独立して、N、O、SまたはCからなる群から選択され;
nは0または1から選択される整数であり;
Rは、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルの群から選択され;
R1は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−OR31からなる群から選択され、またはR2aおよびR2bはY4と一緒になって、および/またはR3aおよびR3bはY5と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環を形成し;
R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bおよびR32は、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−NR14C(=O)R15、−NR16C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−C(=O)R20、−C(=O)OR21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR22R23、−S(=O)R24、−SO2R25、−SO2NR26R27および−OR31からなる群から選択され;または
R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bは、隣接するR5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;または
R8a、R8bおよびX1;R9a、R9bおよびX4;R10a、R10bおよびX3;R11a、R11bおよびX2は一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
R7は、水素、−OH、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニルからなる群から選択され;
R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26およびR27は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
R12およびR13、R16およびR17、R17およびR18、R22およびR23、R26およびR27は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し;
R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30およびR31は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され;
AはCR32またはNから選択され;
RxおよびRyは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択され;または
RxおよびRyは共に、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;または
RxまたはRyの一方は、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;ならびに
RxおよびRyが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択される場合は常に、R11aおよびR11bは共に水素であることはできず;
1個または複数個のヘテロ原子が存在している場合は常に、その1個または複数個のヘテロ原子はO、NおよびSから選択され;かつ
ただし、式(I)の化合物は、
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体に関する。
[定義]
別段の定義がある場合を除き、本明細書において用いられているすべての技術用語および科学用語は当技術分野における当業者によって通例理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において言及されるすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物については、参照によりそれらの全体が援用される。本明細書において1つの用語について複数の定義が存在している場合には、他に定めがある場合を除き、本節における定義が優先される。
を形成していることを意味する。
は、結合を形成している原子間の任意選択の不飽和を表す。この結合は、不飽和(例えばC=C、C=N、C=O)または飽和(例えばC−C、C−N、C−O)であり得る。破線による結合が環系に存在している場合、これは芳香族環系の一部を形成していてもよい。
本明細書に開示の態様は、式(I)
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体であって、式中、
Y1、Y2、Y3およびY4は、相互に独立して、NまたはCからなる群から選択され;
Y5はCまたはOから選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、相互に独立して、N、O、SまたはCからなる群から選択され;
nは0または1から選択される整数であり;
Rは、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルの群から選択され;
R1は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−OR31からなる群から選択され、またはR2aおよびR2bはY4と一緒になって、および/またはR3aおよびR3bはY5と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環を形成し;
R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bおよびR32は、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−NR14C(=O)R15、−NR16C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−C(=O)R20、−C(=O)OR21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR22R23、−S(=O)R24、−SO2R25、−SO2NR26R27および−OR31からなる群から選択され;または
R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bは、隣接するR5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;または
R8a、R8bおよびX1;R9a、R9bおよびX4;R10a、R10bおよびX3;R11a、R11bおよびX2は一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
R7は、水素、−OH、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニルからなる群から選択され;
R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26およびR27は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
R12およびR13、R16およびR17、R17およびR18、R22およびR23、R26およびR27は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し;
R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30およびR31は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され;
AはCR32またはNから選択され;
RxおよびRyは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択され;または
RxおよびRyは共に、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;または
RxまたはRyの一方は、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;ならびに
RxおよびRyが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択される場合は常に、R11aおよびR11bは共に水素であることはできず;
1個または複数個のヘテロ原子が存在している場合は常に、その1個または複数個のヘテロ原子はO、NおよびSから選択され;かつ
ただし、式(I)の化合物は、
ではない、化合物、または薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体およびこれらの互変異性体に関する。
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体であって、式中、
Y1、Y2、Y3およびY4は、相互に独立して、NまたはCからなる群から選択され;
Y5はCまたはOから選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、相互に独立して、N、O、SまたはCからなる群から選択され;
nは0または1から選択される整数であり;
Rは、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルの群から選択され;
R1は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−OR31からなる群から選択され、またはR2aおよびR2bはY4と一緒になって、および/またはR3aおよびR3bはY5と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環を形成し;
R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bおよびR32は、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−NR14C(=O)R15、−NR16C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−C(=O)R20、−C(=O)OR21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR22R23、−S(=O)R24、−SO2R25、−SO2NR26R27および−OR31からなる群から選択され;または
R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bは、隣接するR5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;または
R8a、R8bおよびX1;R9a、R9bおよびX4;R10a、R10bおよびX3;R11a、R11bおよびX2は一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
R7は、水素、−OH、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニルからなる群から選択され;
R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26およびR27は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
R12およびR13、R16およびR17、R17およびR18、R22およびR23、R26およびR27は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し;
R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30およびR31は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され;
AはCR32またはNから選択され;
RxおよびRyは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択され;または
RxおよびRyは共に、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;または
RxまたはRyの一方は、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;ならびに
RxおよびRyが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択される場合は常に、R11aおよびR11bは共に水素であることはできず;
1個または複数個のヘテロ原子が存在している場合は常に、その1個または複数個のヘテロ原子はO、NおよびSから選択され;かつ
ただし、式(I)の化合物は、
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体に関する。
(式中、R83aおよびR83bは、相互に独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキルからなる群から選択され、またはR83aおよびR83bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキルを形成し;R80およびR81は、相互に独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アミノアルキル、−CF3、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、−OCF3、−NR52R53、−C(=O)NR52R53、−C(=O)OR52からなる群から選択され;rおよびsは0、1または2から選択される整数であり;R47、R48、R49およびR50およびR82は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、−−NR52R53、C1〜6アミノアルキル、−OH、−C(=O)NR55R56からなる群から選択され;R82は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−NR85R86および−OHからなる群から選択され;R52、R53およびR54は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アミノアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキルおよび−C(=O)R82からなる群から選択され;R55およびR56は、相互に独立して、C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ならびにR85およびR86は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルからなる群から選択され、またはR85およびR86は窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する)
に従って選択されるものに関する。
であり、これらは、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、ハロゲン、−OH、−CN、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR62R63、−NR64C(=O)NR65R66、−C(=O)NR67R68および−C(=O)OR69からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていても無置換であってもよく、ここで、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68およびR69は、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキルからなる群から選択される。
(式中、R2aは水素またはメチルであり;R3aは水素またはメチルであり;R7は水素であり;
R4、R5、R6およびR8bは、相互に独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、−CN、−OH、−CF3および−OCF3からなる群から選択され;
X3およびX4は、相互に独立して、NおよびCからなる群から選択され;
X4がNである場合、R9bは存在しておらず、X4がCである場合、R9bは水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、−CN、−OH、−CF3および−OCF3からなる群から選択され;
X3がNである場合、R10bは存在しておらず、X3がCである場合、R10bは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、−CN、−OH、−CF3および−OCF3からなる群から選択され;
R11bは、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−NR14C(=O)R15、−NR16C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−C(=O)R20、−C(=O)OR21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR22R23、−S(=O)R24、−SO2R25、−SO2NR26R27および−OR31からなる群から選択され;
AはCR32またはNから選択され;
RxおよびRyは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択され;または
RxおよびRyは共に、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールおよび無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;または
RxまたはRyの一方は、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニルおよび無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールおよび無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;ならびに
RxおよびRyが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択される場合は常に、R11bが水素であることはできず;
1個または複数個のヘテロ原子が存在する場合は常に、その1個または複数個のヘテロ原子はO、NおよびSから選択される)
の化合物に関する。
(式中、R83aおよびR83bは、相互に独立して、水素、フルオロ、およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、またはR83aおよびR83bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキルを形成し;
R80およびR81は、相互に独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アミノアルキル、−CF3、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、−OCF3、−NR52R53、−C(=O)NR52R53および−C(=O)OR52からなる群から選択され;
rおよびsは0、1または2から選択される整数であり;
R47、R48、R49およびR50は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、−NR52R53、C1〜6アミノアルキル、−OHおよび−C(=O)NR55R56からなる群から選択され;
R82は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−NR85R86および−OHからなる群から選択され;
R52、R53およびR54は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アミノアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキルおよび−C(=O)R82からなる群から選択され;
R55およびR56は、相互に独立して、C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリールおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され;ならびに
R85およびR86は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルからなる群から選択され、またはR85およびR86は窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する)
からなる群から選択される化合物から選択される。
からなる群から選択される環系を形成する化合物から選択され、この環系は、無置換であるか、または無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C1〜6ハロアルキル、無置換もしくは置換C1〜6ヒドロキシアルキル、無置換もしくは置換C1〜6アミノアルキル、ハロゲン、−OH、−CN、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル−C1〜6アルキル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール−C1〜6アルキル、−(CR64R65)tNR62R63、−NR64C(=O)NR65R66、−C(=O)NR67R68および−C(=O)OR69からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されており;
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68およびR69は、相互に独立して、水素および無置換もしくは置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;または
環系は二環系の一部であり;ならびにtは、0、1、2および3から選択される整数から選択される。
X3およびX4が、相互に独立して、NおよびCからなる群から選択され、ここで、R8b、R9bおよびR10bが水素であり、またはX3もしくはX4がNである場合にはR9bおよびR10bは不在である、化合物から選択される。
からなる群から選択される環系を形成し、;ならびにR11bが
(式中、sは0、1または2から選択され、およびR53は存在する場合メチルであり;R54は水素およびメチルから選択される)
からなる群から選択される化合物から選択される。
他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤(smoothing agents)、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ;ならびに本明細書に開示の式(I)〜(XI)または(Ib)〜(VIIIb)のいずれか1つの化合物を含む薬学組成物に関する。薬学組成物に含まれる式(I)の化合物はまた、上記の好ましい実施形態のいずれかの化合物であり得る。他の態様において、本開示は、生理学的に許容可能な表面活性剤、キャリア、希釈剤、賦形物、スムージング剤(smoothing agents)、懸濁剤、膜形成物質およびコーティング助剤、またはこれらの組み合わせ;ならびに本明細書に開示の式I〜XIまたはIb〜VIbのいずれか1つの化合物を含む薬学組成物に関する。治療用途に許容可能なキャリアまたは希釈剤は薬学の技術分野において周知であり、例えば、本明細書において参照によりその全体が援用されるRemington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)に記載されている。防腐剤、安定化剤、染料、甘味料、芳香剤、香味剤等が薬学組成物中に添加され得る。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびp−ヒドロキシ安息香酸のエステルが防腐剤として添加され得る。加えて、酸化防止剤および懸濁剤が用いられ得る。種々の実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等が表面活性剤として用いられ得;スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が賦形物として用いられ得;ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等がスムージング剤(smoothing agents)として用いられ得;ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ダイズ油が懸濁剤または潤滑剤として用いられ得;セルロースもしくは糖質などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリレートコポリマーが懸濁剤として用いられ得;ならびにフタル酸エステル等などの可塑剤が懸濁剤として用いられ得る。
本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、少なくとも1種のブロモドメインの機能を阻害するなど、調整するために用いられ得る。少なくとも1種のブロモドメインは、BAZ2A、BAZ2B、CECR2、BAZ1A、TRIM66、TRIM24、TRIM33−1、TRIM33−2、TRIM28、SP100、SP140、SP140L、SP110−1、SP110−6、BAZ1B、BRD8(2)、BRD8(1)、BRWD1(2)、BRWD3(2)、PHIP(2)、MLL、EP300、CREBBP、ATAD2、ATAD2B、BRD7、BRD9、BRPF3、BRD1、BRPF1−1、BRPF1−2、SMARCA2−2、SMARCA2−1、SMARCA4、PBRM1(6)、PBRM1(4)、PBRM1(5)、PBRM1(3)、PBRM1(1)、ASH1L、PBRM1(2)、TAF1L(2)、TAF1(2)、TAF1L(1)、TAF1(1)、ZMYND11、ZMYND8、KAT2B、KAT2A、BPTF、BRD3(2)、BRD2(2)、BRD4(2)、BRDT(2)、BRWD1(1)、BRWD3(1)、PHIP(1)、BRDT(1)、BRD3(1)、BRD2(1)、BRD4(1)からなる群から選択され得る。これらのブロモドメインは、BET(ブロモドメインおよびエキストラターミナルドメイン)ファミリーのメンバーであり得る。本明細書に記載の化合物または薬学組成物はBRD4の機能を阻害するために用いられ得る。本明細書に記載の化合物または薬学組成物は、2つ以上のブロモドメインを同時に調整(阻害など)し得る。ブロモドメインはヒトタンパク質中に含有され得る。
化合物または薬学組成物は、いずれかの好適な手段により患者に投与され得る。投与方法の非限定的な例としては、本明細書に開示の化合物を生組織に接触させるために当業者により適切であるとみなされるとおり、とりわけ、(a)経口経路を介した投与であって、この投与は、カプセル、錠剤、顆粒、噴霧、シロップ剤または他のこのような形態での投与を含み;(b)直腸内、膣内、尿道内、眼内、鼻腔内または耳介内などの非経口経路による投与であって、水性懸濁液、油性調製物等として、または点滴、噴霧、座薬、軟膏、軟膏剤等としての投与を含む投与;(c)点滴ポンプ送達を含む、注射、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、嚢内、脊髄内、大槽内等を介した投与;(d)例えば、腫瘍内注射による持効性製剤の埋め込み、またはリンパ節内注射といった、腎領域または心臓領域における直接注射などによる局所投与;ならびに(e)局所投与が挙げられる。
特定の例示的な実施形態を参照して上述したとおり、本明細書において記載されている特定の形態に限定されることは意図されていない。上述の実施形態の任意の組み合わせが本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記の特定の記載以外の実施形態も、これらの添付の特許請求の範囲に係る範囲内において同様に実施可能である。
[実験]
以下の実施例は単なる例であって、本発明の範囲を限定するものとしては決して解釈されるべきではない。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.13(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),4.52(s,2H),3.98−3.83(m,4H),3.55(d,J=56.3Hz,8H),3.00(s,3H),2.42−2.30(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−1)の調製:5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(150mg、0.495mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAT(67.3mg、0.495mmol、1当量)、EDC(94.5mg、0.495mmol、1当量)、DIPEA(0.17ml、0.99mmol、2当量)および6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(86.1mg、0.495mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗化合物を分取HPLCにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−1)(10mg)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、97.36%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.54(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.27(d,J=8.9Hz,1H),7.24−7.14(m,2H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.41(s,1H),3.36(s,2H),3.25−3.16(m,4H),2.44−2.23(m,11H),2.14(s,3H),1.85(q,J=3.3Hz,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.24−7.18(m,2H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.42(d,J=1.9Hz,1H),3.56(t,J=4.5Hz,4H),3.37(s,2H),3.26−3.13(m,4H),2.43−2.30(m,7H),1.92−1.79(m,4H).
5−[(4−t−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.66(s,1H),7.47(d,J=2.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),3.38(s,2H),3.32−3.24(m,4H),3.23−3.13(m,4H),2.27(t,J=4.9Hz,4H),1.90(p,J=3.7Hz,4H),1.38(s,9H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピペラジン−1−イルメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−2)の調製:t−ブチル4−(3−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルカルバモイル)−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシレート(25mg、0.0458mmol、1当量)の1,4−ジオキサン(3mL)中の溶液に、ジオキサン(2ml)中のHClを添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、HCl塩としてのN−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピペラジン−1−イルメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−2)(18mg、90%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),11.39(s,1H),10.46(s,1H),9.47(s,2H),8.18(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),6.81(d,J=8.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.28(s,1H),3.51(s,4H),3.39(s,2H),3.32−3.09(m,6H),2.39(s,3H),1.88(d,J=5.9Hz,4H).
5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸の調製:5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1.1g、4.71mmol、1当量)のMeOH(11mL)中の溶液に、室温で、4N NaOH(377mg、9.42mmol、2当量)を添加し、75℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、水で希釈し、1N HCl溶液を用いてpHを酸性に調節し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(900mg、87.3%)を薄い黄色の固体として得た。
5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミドの調製:5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(900mg、4.109mmol、1当量)のDMF(9ml)中の溶液に、HOAt(558.8mg、4.109mmol、1当量)、DIPEA(1.59g、12.327mmol、3当量)、モルホリン(715mg、4.109mmol、1当量)およびEDC(784.8mg、4.109mmol、1当量)を室温で添加し、90℃で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過により分離した。この粗化合物を分取HPLCにより精製して、5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(350mg、22.7%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、98.1%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.58(s,1H),9.74(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.88−7.80(m,2H),7.77(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),3.45−3.35(m,4H),2.39(d,J=1.3Hz,3H),1.97−1.84(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−3)の調製:5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(95mg、0.253mmol、1当量)のDMSO(0.95mL)中の溶液に、モルホリン(22.04mg、0.253mmol、1当量)、NaBH(OAc)3(107.2mg、0.506mmol、2当量)、分子ふるい粉末およびAcOH(触媒量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、セライトパッドを通して不要な塩をろ過することにより分離し、EtOAcで抽出した(2×1mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取HPLCにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−3)(35mg、31.5%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、99.7%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.24−7.18(m,2H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.42(d,J=1.9Hz,1H),3.56(t,J=4.5Hz,4H),3.37(s,2H),3.26−3.13(m,4H),2.43−2.30(m,7H),1.92−1.79(m,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.32−7.18(m,3H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.41(s,1H),3.41(d,J=4.5Hz,6H),3.23(d,J=6.4Hz,4H),2.43−2.26(m,7H),1.97(s,3H),1.85(q,J=3.3Hz,4H).
[スキーム:]
2−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)安息香酸メチルの調製:5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸メチル(150mg、0.59mmol、1当量)の乾燥DCM(3mL)中の溶液に、DIEA(304mg、2.36mmol、4当量)を添加し、次いで、N−メチルピペラジン(59mg、0.59mmol、1当量)、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した(2×15mL)。組み合わせた抽出物を水(15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、(4:6)(EtOAc:PETエーテル)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、2−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)安息香酸メチル(150mg、79.7%)を得た。
5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノ安息香酸メチルの調製:
2−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)安息香酸メチル(140mg、0.44mmol、1当量)の乾燥DMSO(3mL)中の溶液に、DIPEA(170mg、1.32mmol、3当量)およびモルホリン(38mg、0.44mmol、1当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×15mL)。組み合わせた抽出物を水(2×15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(130mg、76%)を得た。
5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノ安息香酸の調製:5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(50mg、0.13mmol、1当量)のMeOH(2mL)中の溶液に、LiOH.H2O(10.9mg、0.26mmol、2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、固体残渣を1,4−ジオキサン(1mL)中に注ぎ入れ、1,4−ジオキサン(0.5mL)中のHClを添加し、室温で30分間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させて、5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノ安息香酸(40mg)をHCl塩として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−5)の調製:5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノ安息香酸(30mg、0.0813mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、DIPEA(31.4mg、0.243mmol、3当量)、HOAt(11mg、0.0813mmol、1当量)、(14mg、0.0813mmol、1当量)を添加し、次いで、EDC(15mg、0.0813mmol、1当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×10mL)。組み合わせた抽出物を水(2×10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取HPLCにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−5)(13mg、30.9%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、93.7%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.67(s,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),7.83−7.73(m,3H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.44(s,1H),3.66(t,J=4.4Hz,4H),3.20−3.09(m,4H),2.89(s,4H),2.43−2.30(m,7H),2.14(s,3H).
1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.60(d,J=2.4Hz,1H),8.37(d,J=2.3Hz,1H),8.04(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.98(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),6.89(s,1H),4.07−3.92(m,5H),3.77−3.53(m,3H),3.38−3.25(m,5H),2.95(s,6H),2.67(s,3H),2.48−2.22(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.69(s,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),7.87−7.78(m,3H),7.34(dd,J=10.0,8.5Hz,2H),6.43(s,1H),3.74(t,J=7.4Hz,2H),3.68(t,J=4.4Hz,4H),3.42(dd,J=8.1,6.2Hz,2H),3.16(q,J=5.2,4.6Hz,4H),2.96(q,J=6.7Hz,1H),2.41(d,J=1.4Hz,3H),1.91(s,6H).
1−(3−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルカルバモイル)−4−モルホリノフェニルスルホニル)アゼチジン−3−アミニウム2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物−8)の調製:t−ブチル1−(3−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルカルバモイル)−4−モルホリノフェニルスルホニル)アゼチジン−3−イルカルバメート(25mg、0.0418mmol、1当量)のDCM(0.5mL)中の溶液に、DCM(0.5mL)中のTFA(19mg、0.167mmol、4当量)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。固体残渣をEt2Oで倍散し、乾燥させて、1−(3−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルカルバモイル)−4−モルホリノフェニルスルホニル)アゼチジン−3−アミニウム2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物−8)(21mg、82.3%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析で99.07%の所望の生成物が示された。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.67(s,1H),8.33−8.16(m,4H),7.90−7.76(m,3H),7.33(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),6.44(s,1H),3.97−3.83(m,3H),3.76(dd,J=8.3,4.0Hz,2H),3.69(t,J=4.5Hz,4H),3.17(t,J=4.5Hz,4H),2.41(s,3H).
[スキーム:]
2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(10g、49.26mmol、1当量)の乾燥MeOH(25ml)および乾燥DMF(45ml)中の溶液に、室温で、dppf(1.36g、2.463mmol、0.05当量)、酢酸パラジウム(0.31g、1.379mmol、0.028当量)を添加し、続いて、トリエチルアミン(9.95g、98.52mmol、2.0当量)を鋼製の圧力反応器(オートクレーブ)中において添加し、80PsiのCOガス雰囲気下とし、80℃で24時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×100mL)。組み合わせた抽出物を水(1L)、塩水(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(6:94)で溶離する、(SiO2)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(6g、66.9%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、98%の所望の生成物を示した。
4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)安息香酸の調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(6g、32.96mmol、1当量)の乾燥DMF(60mL)中の溶液に、オキソン(20.23g、32.96mmol、1当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3×100mL)。組み合わせた抽出物を水(3×100mL)、塩水(1×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)安息香酸(6g、92%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、99%の所望の生成物を示した。
2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)安息香酸メチルの調製:4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)安息香酸(500mg、2.52mmol、1当量)の乾燥DMF(10mL)中の溶液に、HOAt(685mg、5.04mmol、2当量)、EDC(966mg、5.04mmol、2当量)、DIPEA(0.86mL、5.04mmol、2当量)、モルホリン(263mg、3.02mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(25:75)で溶離する、(SiO2)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)安息香酸メチル(400mg、59%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、95%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.90(dd,J=7.0,2.3Hz,1H),7.78−7.69(m,1H),7.44(dd,J=10.8,8.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.59(brs,8H).
5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)安息香酸塩(400mg、1.872mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、モルホリン(245mg、2.808mmol、1.5当量)、DIPEA(0.96mL、5.61mmol、3当量)を添加し、80℃で18時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(50:50)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(300mg、60%)を薄い黄色の固体として得た。LCMS分析は、95%の所望の生成物を示した。
5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ安息香酸の調製:5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(300mg、1.136mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(9ml)中の溶液に、室温で、LiOH(142.9mg、3.408mmol、3.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ安息香酸(200mg、69%)を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−11)の調製:5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ安息香酸(200mg、0.625mmol、1当量)の乾燥DMF(10mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(108.8mg、0.625mmol、1当量)、HOAt(85mg、0.625mmol、1当量)、EDC(119.8mg、0.625mmol、1当量)、DIPEA(322.5mg、2.5mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、DMSOおよびエーテルで洗浄して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−11)(45mg、22.5%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、96.9%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.89(s,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.68(d,J=2.2Hz,1H),7.54(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.29(dd,J=25.0,8.6Hz,2H),6.44(s,1H),3.69(s,4H),3.61(s,4H),3.51(s,4H),3.04(br s,4H),2.41(s,3H).
5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1g、4.28mmol、1当量)のエタノール(10mL)中の溶液に、0℃で、NaBH4(480mg、12.86mmol、3当量)を10分間かけて添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で失活させ、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1g)を薄い黄色の液体として得た。この粗化合物をさらに精製することなく次のステップに移した。LCMS分析は、98%の所望の生成物を示した。
5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1g、4.25mmol、1当量)のDMF中の溶液に、NaH(0.036g、12.75mmol、3当量)を0℃で10分間添加し、次いで、MeI(0.906mg、6.38mmol、1.5当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷冷水で失活させ、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(800mg、75.5%)を薄い黄色の液体として得た。LCMS分析は、79%の所望の生成物を示した。
5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸の調製:5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(800mg、3.2mmol、1当量)のMeOH(5mL)および水(5mL)中の溶液に、NaOH(0.38g、9.6mmol、3当量)を添加し、60℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、水中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化し(pH=2以下)、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(600mg、80%)を薄い茶色の液体として得た。LCMS分析は、81%の所望の生成物を示した。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−13)の調製:5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(600mg、2.55mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(0.975g、5.10mmol、2当量)、HOAt(0.694g、5.10mmol、2当量)およびDIPEA(4当量)を添加し、室温で15分間撹拌し、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(0.533g、3.06mmol、1.2当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を4%MeOH/DCMを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−13)(600mg、60%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS分析は、97%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.54(s,1H),10.44(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.32−7.19(m,3H),6.76(d,J=8.5Hz,1H),6.41(s,1H),4.31(s,2H),3.24(d,J=7.2Hz,7H),2.39(s,3H),1.95−1.79(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−14)の調製:N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−13)(600mg、1.53mmol、1当量)のDCM中の溶液に、BBr3を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で失活させ、1時間撹拌し、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、全粗生成物を分取HPLCにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−14)(160mg、28%)を白色の固体として得た。LCMS分析は、96.2%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.54(s,1H),10.47(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.32−7.20(m,3H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),6.41(s,1H),5.01(t,J=5.6Hz,1H),4.41(d,J=5.6Hz,2H),3.25−3.16(m,4H),2.39(S,3H),1.91−1.80(m,4H).
[スキーム:]
5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ベンズアミドの調製:6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(70.2mg、0.404mmol、1当量)の溶液に、5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸(100mg、0.404mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液を添加し、DIPEA(104mg、0.808mmol、1当量)、HOAt(54.9mg、0.404mmol、1当量)、続いて、EDC(77mg、0.404mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した(2×15mL)。組み合わせた抽出物を水(15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc:PETエーテル(4:6)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ベンズアミド(110mg、49.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),10.71(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),8.05−7.93(m,2H),7.79(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.66(t,J=9.1Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.67(s,6H),2.41(d,J=1.4Hz,3H).
5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−15)の調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ベンズアミド(50mg、0.124mmol、1当量)の乾燥DMSO(1mL)中の溶液に、DIPEA(31.9mg、0.248mmol、2当量)および1−メチルピペラジン(12.2mg、0.124mmol、1当量)を添加し、室温で24時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×15mL)。組み合わせた抽出物を水(2×15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−15)(45mg、83.48%)を得た。LCMS分析は、96.9%の所望の生成物を示した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.71(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),7.89−7.72(m,3H),7.33(t,J=8.8Hz,2H),6.44(s,1H),3.13(t,J=4.7Hz,4H),2.62(s,6H),2.41(s,7H),2.15(s,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.54(s,1H),8.08(s,1H),7.81(d,J=8.8,2.4Hz,1H),7.63−7.54(m,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),6.43(s,1H),4.01(t,J=8.0Hz,2H),3.75(dd,J=8.4,4.9Hz,2H),3.19−3.11(m,1H),2.59(s,6H),2.40(s,3H),2.06(s,6H).
1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.43(s,1H),8.06−7.95(m,2H),7.81(d,J=9.0,2.4Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),6.89(s,1H),4.10(p,J=7.2Hz,1H),4.03−3.90(m,2H),3.79−3.62(m,2H),2.98(s,6H),2.75(s,6H),2.64(s,3H),2.52(q,J=7.1Hz,2H).
1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.01(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.97(d,J=2.2Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.67(s,1H),3.87−3.72(m,2H),3.54(t,J=7.9Hz,1H),3.44(d,J=11.2Hz,1H),2.74(s,6H),2.64(s,3H),2.19(t,J=10.4Hz,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.47(s,1H),8.07(t,J=4.8Hz,1H),8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.64(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.90(d,J=8.9Hz,1H),6.43(s,1H),3.29−3.23(m,2H),2.60(s,6H),2.49(s,2H),2.41(s,3H),2.18(s,6H).
1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.33(d,J=2.3Hz,1H),8.24(d,J=2.2Hz,1H),8.02(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.80(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.01(d,J=9.1Hz,1H),6.87(s,1H),3.98(t,J=5.5Hz,2H),3.57(t,J=5.6Hz,2H),2.74(s,6H),2.65(s,3H).
4−メチル−6−(メチルアミノ)キノリン−2−オールの調製:6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(500mg、2.87mmol、1当量)およびトリエチルオルトホルメート(8.5g、57.47mmol、20当量)の混合物を130℃で48時間撹拌した。次いで、溶剤を蒸発させ、残渣をエタノール(5mL)中に溶解し、NaBH4(531mg、14.36mmol、5.0当量)を0℃で少量ずつ溶解し、室温で2時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を水(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、4−メチル−6−(メチルアミノ)キノリン−2−オール(450mg)を薄い黄色の固体として得た。
5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミドの調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸(142mg、0.574mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、室温で、4−メチル−6−(メチルアミノ)キノリン−2−オール(100mg、0.574mmol、1当量)、HOAt(78.06mg、0.574mmol、1当量)、EDC(109.6mg、0.574mmol、1当量)、DIPEA(74.04mg、1.724mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を冷水(2×5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、4−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド(66mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),7.75(dd,J=6.2,2.4Hz,1H),7.68−7.56(m,2H),7.44−7.27(m,2H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),6.36(s,1H),3.43(s,3H),2.35(s,6H),2.26(s,3H).
5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−21)の調製:5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチルベンズアミド(66mg、0.158mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、1−メチルピペラジン(15mg、0.158mmol、1当量)、DIPEA(40.7mg、0.316mmol、2.0当量)を添加し、130℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×5mL)。組み合わせた抽出物を水(2×5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、DCM:メタノール(95:5)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、4−(N、N−ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−21)(16mg)を白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.52(S,1H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.50−7.27(m,3H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.41(s,3H),3.26−3.04(m,4H),2.59(d,J=18.9Hz,4H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.21(s,3H).
2−フルオロ−5−(モルホリノスルホニル)安息香酸メチルの調製:5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸メチル(500mg、1.99mmol、1当量)の乾燥DCM(5ml)中の溶液に、室温で、DIPEA(641.7mg、4.975mmol、2.5当量)、続いて、モルホリン(207.7mg、2.38mmol、1.2当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(モルホリノスルホニル)安息香酸塩(580mg)をオフホワイトの固体として得た。
2−フルオロ−5−(モルホリノスルホニル)安息香酸の調製:2−フルオロ−5−(モルホリノスルホニル)安息香酸メチル(580mg、1.91mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(6mL)中の溶液に、NaOH(306mg、7.65mmol、4.0当量)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、pHを1N HClで酸性に調節し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(モルホリノスルホニル)安息香酸(400mg)をオフホワイトの固体として得た。
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチル−5−(モルホリノスルホニル)ベンズアミドの調製:2−フルオロ−5−(モルホリノスルホニル)安息香酸(380mg、1.31mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(247.1mg、1.31mmol、1当量)、HOAt(178.1mg、1.31mmol、1当量)、EDC(250.2mg、1.31mmol、1当量)、DIPEA(506.9mg、3.93mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を冷水(2×5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をDCM:メタノール(95:4)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチル−5−(モルホリノスルホニル)ベンズアミド(85mg)を薄い黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチル−5−(モルホリノスルホニル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−22)の調製:2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチル−5−(モルホリノスルホニル)ベンズアミド(85mg、0.185mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、ピロリジン(13.1mg、0.185mmol、1当量)およびDIPEA(71.5mg、0.55mmol、3当量)を添加し、120℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を冷水(2×5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をDCM:メタノール(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−N−メチル−5−(モルホリノスルホニル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−22)(13mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.52(S,1H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.50−7.27(m,3H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.41(s,3H),3.26−3.04(m,4H),2.59(d,J=18.9Hz,4H),2.47(s,6H),2.28(s,3H),2.21(s,3H).
5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボン酸の調製:
2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン−3−カルボン酸(1.018g、5mmol、1当量)を15mL NMP中に溶解する。炭酸カリウム(1.382g、10mmol、2.0当量)を溶液に添加する。ピロリジン(630μL、7.5mmol、1.5当量)を添加する。この反応混合物を80℃で60分間加熱する。粗生成物をろ過し、溶剤を空気流により除去する。水:EtOAcでワークアップする。溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボン酸(0.861g、3.63mmol、0.66当量)が得られる。LCMS:97%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.49(s,1H),9.03(d,J=2.7Hz,1H),8.48(d,J=2.7Hz,1H),3.61−3.47(m,4H),1.99−1.84(m,4H).
5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボン酸(0.861g、3.63mmol、1当量)を100mLフラスコ中に計量する。EDC((3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド)(0.767g、4.0mmol、1.1当量)およびHOAt([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オール)を1900μL DIPEAを含む10mL DMF中に溶解する。溶液をフラスコに入れる。6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(0.697g、4.0mmol、1.1当量)を添加する。DMFの総体積は25mLである。反応を室温で一晩撹拌する。析出物をろ出し、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。H2O:EtOAcでワークアップする。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。粗生成物をCombiFlash DCM:MeOH勾配0%→10%MeOHにより精製する。単離した生成物を一晩乾燥させる。N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(0.951g、2.41mmol、0.67当量)が得られる。LCMS:99%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.75(s,1H),9.06(d,J=2.7Hz,1H),8.42(d,J=2.7Hz,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.63−3.47(m,4H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),1.97−1.86(m,4H),1.34−1.20(m,1H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(0.203g、0.515mmol、1.0当量)を5mLの乾燥MeOH中に溶解/懸濁させる。Pd/C(約5mg)を添加する。フラスコを排気し、アルゴンで3回充填する。H2ガスを風船で加える。反応を室温で一晩撹拌する。粗生成物を22μmフィルタによりろ過する。溶剤をロータリーエバポレータにより除去して、5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(0.111g、0.31mmol、0.59当量)を形成する。分取HPLCにより精製する。関連する画分を回収し、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。LCMSで93%純度。
5−[(2−アミノ−2−オキソ−エチル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−25)の調製:
[化合物−26の合成]
5−ホルミル−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(200mg、1.098mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、2−(メトキシメチル)ピロリジン(126.46mg、1.098mmol、1.5当量)、K2CO3(303.04mg、2.196mmol、2当量)を添加し、120℃で18時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をEtOAc:PETエーテル(20:80)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−ホルミル−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(220mg)を薄い黄色の固体として得た。
2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチルの調製:5−ホルミル−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(220mg、0.794mmol、1当量)の乾燥DCM(5mL)中の溶液に、モルホリン(69.17mg、0.794mmol、1.0当量)、Na(OAC)3BH(336.65mg、1.588mmol、1当量)、CH3COOH(触媒量)および分子ふるいを添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(215g)をオフホワイトの固体として得た。
2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸の調製:2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(215mg、0.617mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(9mL)中の溶液に、室温で、LiOH(77.6mg、1.851mmol、3.0当量)を添加し、5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化し、蒸発させて、2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸(化合物−5)(180mg)を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−26)の調製:2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸(180mg、0.485mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(84.39mg、0.485mmol、1当量)、HOAt(65.96mg、0.485mmol、1当量)、EDC(92.97mg、0.485mmol、1当量)、DIPEA(187.6mg、1.455mmol、3当量)を添加し、16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、粗化合物をMeOH:DCM(3:97)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−26)(45mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.44(d,J=2.2Hz,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.83−7.72(m,1H),7.46(t,J=7.7Hz,2H),6.81(s,1H),4.38(s,2H),4.09(s,1H),3.99(t,J=4.9Hz,4H),3.66(d,J=8.3Hz,1H),3.59−3.46(m,2H),3.35(s,4H),3.28(s,3H),3.16(d,J=8.4Hz,1H),2.59(s,3H),2.28(d,J=7.3Hz,1H),2.15−2.05(m,1H).
2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(500mg、2.74mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、(376.83mg、2.74mmol、1.5当量)、DIPEA(708.72mg、5.494mmol、2当量)を添加し、120℃で18時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をEtOAc:PETエーテル(50:50)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(480mg)を薄い黄色の固体として得た。
2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチルの調製:2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−ホルミル安息香酸メチル(240mg、0.802mmol、1当量)の乾燥DCM(5mL)中の溶液に、モルホリン(69.8mg、0.802mmol、1.0当量)、Na(OAC)3BH(340.04mg、1.604mmol、1当量)、CH3COOH(触媒量)および分子ふるいを添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(225mg)を茶色の液体として得た。
2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸の調製:2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(215mg、0.608mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(9mL)中の溶液に、室温で、LiOH(76.5mg、1.824mmol、3.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を1N HClで酸性化し、蒸発させて、2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸(170mg)を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−27)の調製:2−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸(90mg、0.252mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(43.8mg、0.252mmol、1当量)、HOAt(34.27mg、0.252mmol、1当量)、EDC(48.30mg、0.252mmol、1当量)、DIPEA(97.5mg、0.756mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−27)(30mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ8.58(brs,1H),8.33−8.05(m,4H),8.04−7.90(m,2H),7.83(s,1H),7.32(s,1H),6.78(s,1H),5.10(brs,1H),4.72(s,2H),4.48−4.33(m,2H),4.25−4.07(m,2H),3.89−3.47(m,6H),2.90(s,3H),2.69−2.50(m,1H),2.50−2.16(m,3H).
5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1.7g、7.29mmol、1当量)の乾燥DCM(25mL)中の溶液に、モルホリン(0.63g、7.29mmol、1当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.03g、14.59mmol、2当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をNaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をEtOAc:PETエーテル(40:60)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1.5g)をオフホワイトの固体として得た。
5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸の調製:5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1.5g、4.93mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(15mL)中の溶液に、室温で、NaOH(0.79g、4.93mmol、4当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化、蒸発させて、5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(900mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.18(s,1H),7.67(d,J=2.2Hz,1H),7.55(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),4.20(d,J=5.0Hz,2H),3.92(dd,J=12.5,3.5Hz,2H),3.86−3.70(m,2H),3.18(m,6H),3.10−2.92(m,2H),1.98−1.81(m,4H)
N−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−28)の調製:5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(100mg、0.34mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−(トリフルオロメチル)−1H−キノリン−2−オン(79mg、0.34mmol、1当量)、HOAt(71mg、0.51mmol、1.5当量)、EDC(99mg、0.51mmol、1.5当量)、DIPEA(133mg、1.03mmol、3当量)を添加し、16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)キノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−28)(31mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.32−7.18(m,3H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.41(s,1H),3.41(d,J=4.5Hz,6H),3.23(d,J=6.4Hz,4H),2.43−2.26(m,7H),1.97(s,3H),1.85(q,J=3.3Hz,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−29)の調製:5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(100mg、0.34mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4,7−ジメチル−1H−キノリン−2−オン(65mg、0.34mmol、1当量)、HOAt(71mg、0.51mmol、1.5当量)、EDC(99mg、0.51mmol、1.5当量)、DIPEA(133mg、1.03mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−29)(13mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ11.52(s,1H),10.02(s,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.41(d,J=2.2Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),6.36(s,1H),3.57(t,J=4.6Hz,4H),3.39(s,2H),3.29−3.20(m,3H),2.54(s,3H),2.41−2.31(m,9H),1.96−1.84(m,4H).
2−フルオロ−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(1g、5.494mmol、1当量)の乾燥DCM(5mL)中の溶液に、モルホリン(478.63mg、5.494mmol、1.0当量)、Na(OAC)3BH(2.32g、10.988mmol、2当量)、CH3COOH(触媒量)および分子ふるいを添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(1.1g)を薄い黄色の液体として得た。
2−フルオロ−5−(モルホリノメチル)安息香酸の調製:2−フルオロ−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(1.1g、4.347mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(9mL)中の溶液に、室温で、LiOH(547.2mg、13.041mmol、3.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、1N HClで中和し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(モルホリノメチル)安息香酸(850mg)をオフホワイトの固体として得た。
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミドの調製:
2−フルオロ−5−(モルホリノメチル)安息香酸(850mg、3.556mmol、1当量)の乾燥DMF(10mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(618.7mg、3.556mmol、1当量)、HOAt(483.6mg、3.556mmol、1当量)、EDC(681.6mg、3.556mmol、1当量)、DIPEA(1.37g、10.668mmol、3当量)を添加し、16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(3:97)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(640mg)を薄い黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−30)の調製:2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(200mg、0.5mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、ピロリジン−2−イル−メタノール(50.55mg、0.5mmol、1.0当量)、KotBu(281.55mg、2.5mmol、5当量)を添加し、マイクロ波中にて130℃で2時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−30)(20mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),11.34(s,1H),8.18(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.90−4.84(m,1H),3.87−3.76(m,1H),3.57(t,J=4.6Hz,4H),3.49−3.35(m,5H),2.99−2.88(m,1H),2.42−2.30(m,7H),2.10−1.90(m,2H),1.90−1.71(m,2H).
2−フルオロ−5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミドの調製:2−フルオロ−5−ホルミル−安息香酸(1.0g、5.95mmol、1当量)のDMF(15mL)中の溶液に、HOAt(810mg、5.95mmol、1当量)、EDC(1.14mg、5.95mmol、1当量)およびDIPEA(2.07mL、11.9mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(1.036mg、5.95mmol)を添加し、反応をDMF中に70℃で一晩撹拌した。TLCで出発材料の完全な転換が示された。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),10.69(s,1H),10.06(s,1H),8.35−8.08(m,3H),7.81(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.74−7.55(m,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.41(d,J=1.2Hz,3H).
5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミドの調製:2−フルオロ−5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド(200mg、0.62mmol、1当量)のNMP(5mL)中の溶液に、ピロリジン−3−オール(215mg、2.47mmol、4当量)を添加し、反応混合物を、攪拌しながらマイクロ波反応器中において120℃で40分間加熱した。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−31)の調製:5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド(65mg、0.1mmol、1当量)のTHF(5mL)中の溶液に、モルホリン(29mg、0.34mmol、2当量)シアノボロハイドライド(THF中に1.0M、0.51mL、0.51mmol、3当量)および酢酸(1滴、触媒量)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮して、25mgの粗生成物を得た。粗生成物をCombiFlash DCM:MeOH勾配0%→10%MeOHにより精製した。関連する画分を回収し、溶剤を減圧中で除去して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミドを形成した(化合物−31、28mg、36%収率)。MS(MH+)=463.2。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.54(s,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.32−7.17(m,3H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.41(s,1H),4.90(d,J=3.4Hz,1H),4.29(s,1H),3.61−3.51(m,4H),3.49−3.32(m,4H),3.28−3.13(m,2H),3.00(d,J=10.1Hz,1H),2.42−2.30(m,7H),2.05−1.93(m,1H),1.87−1.78(m,1H).
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(200mg、1.098mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、N,N−ジメチル−1−ピロリジン−2−イル−メタンアミン(221.02mg、1.098mmol、1.0当量)、K2CO3(303.04mg、2.19mmol、2当量)を添加し、120℃で18時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(2:98)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−ホルミル安息香酸メチル(180mg)を茶色の液体として得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチルの調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−ピロリジン−1−イル)−5−ホルミル安息香酸メチル(180mg、0.62mmol、1当量)の乾燥DCM(5mL)中の溶液に、モルホリン(54.01mg、0.62mmol、1.0当量)、Na(OAC)3BH(262.8mg、1.604mmol、1当量)、CH3COOH(触媒量)および分子ふるいを添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(170mg)を薄い黄色の液体として得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸の調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸メチル(170mg、0.47mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(6mL)中の溶液に、室温で、LiOH(59.16mg、1.41mmol、3.0当量)を添加し、5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物を水中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化し、蒸発させて、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸(130mg)を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−32)の調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)安息香酸(130mg、0.373mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(64.9mg、0.373mmol、1当量)、HOAt(50.72mg、0.373mmol、1当量)、EDC(71.5mg、0.373mmol、1当量)、DIPEA(144.3mg、1.119mmol、3当量)を添加し、16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeoH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド(化合物−32)(20mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,dmso)δ11.56(s,1H),11.30(s,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.52(d,J=1.5Hz,1H),7.33−7.26(m,2H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.42(s,1H),3.86(s,1H),3.57(t,J=4.6Hz,4H),3.42(s,3H),3.02−2.94(m,1H),2.38(d,J=15.9Hz,7H),2.09(s,7H),1.94−1.73(m,3H)
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピコリンアミド(化合物−33)の調製:6−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−35)(40mg、0.107mmol、1当量)のIPA:H2O(10vol)中の溶液に、NaN3(3当量)、ZnBr2(1当量)を添加し、100℃で20時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタンで倍散して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピコリンアミド(化合物−33、22mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ16.66(s,1H),11.60(s,1H),10.63(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.91−7.83(m,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.35(s,4H),2.42(s,3H),1.91(s,4H).
2−アジド−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(5g、27.47mmol、1当量)の乾燥DMSO(50mL)中の溶液に、80℃で、NaN3(1.78g、27.47mmol、0.05当量)を添加し、70℃で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(10:90)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、2−アジド−5−ホルミル安息香酸メチル(4g)をオフホワイトの固体として得た。
2−アミノ−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:2−アジド−5−ホルミル安息香酸メチル(4g、19.41mmol、1当量)のTHF:H2O(1:1)(40mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(5g、19.41mmol、1当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×100mL)。組み合わせた抽出物を水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をEtOAc:PETエーテル(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−アミノ−5−ホルミル安息香酸メチル(3g)を薄い黄色の固体として得た。
2−(4−ブロモブタンアミド)−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:2−アミノ−5−ホルミル安息香酸メチル(3g、16.75mmol、1当量)の乾燥DCM(30mL)中の溶液に、4−ブロモブチリルクロリド(9.2g、50.27mmol、3当量)、ピリジン(1.3g、16.75mmol、1当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(12:87)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(4−ブロモブタンアミド)−5−ホルミル安息香酸メチル(2.8g)を薄い黄色の固体として得た。
5−ホルミル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:2−(4−ブロモブタンアミド)−5−ホルミル安息香酸メチル(2.8g、8.56mmol、1当量)の乾燥THF(10vol)中の溶液に、60%NaH(246mg、10.27mmol、1.2当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をEtOAc:PETエーテル(25:75)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−ホルミル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(910mg)を薄い黄色の液体として得た。
5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:5−ホルミル−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(910mg、3.68mmol、1当量)の乾燥DCM(10mL)中の溶液に、モルホリン(320.6mg、3.68mmol、1.0当量)、Na(OAC)3BH(1.55g、7.36mmol、1当量)、CH3COOH(触媒量)を分子ふるいと共に添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物に水を添加し、DCMで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(3×20mL)、塩水(1×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(4:96)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(800mg)を薄い黄色の液体として得た。
5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸の調製:5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(800mg、2.51mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(12mL)中の溶液に、室温で、LiOH(210mg、5.02mmol、2.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸をLi塩(600mg)としてオフホワイトの固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−34)の調製:5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)安息香酸(600mg、1.97mmol、1当量)の乾燥DMF(6mL)中の溶液に、室温で、化合物−7a(342.7mg、1.97mmol、1当量)、HOAt(267.9mg、1.97mmol、1当量)、EDC(377.6mg、1.97mmol、1当量)、DIPEA(762.3mg、5.91mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(3×20mL)、塩水(1×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−34)(75mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),10.33(s,1H),8.05(s,1H),7.77(d,J=8.7Hz,1H),7.57−7.44(m,2H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=8.9Hz,1H),6.42(s,1H),3.83(t,J=6.9Hz,2H),3.59−3.52(m,6H),2.46−2.23(m,10H),2.13−2.00(m,2H).
6−クロロ−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸メチルの調製:
3−アミノ−6−クロロピコリン酸メチル(2g、10.6mmol、1当量)のMeOH:THF(1:1)(80mL)、4N H2SO4(20mL)中の溶液に、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(4.19g、31.8mmol、3当量)およびNaBH4(1.2g、31.8mmol、3当量)を0℃で30分間かけて添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(100mL)、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、続いて、塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、EtOAc:ヘキサン(5:95))により精製して、6−クロロ−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリネート(760mg)をオフホワイトの固体として得た。
6−シアノ−3(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸メチルの調製:
6−クロロ−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリネート(600mg、2.5mmol、1当量)のDMF(12mL)中の溶液に、ZnCN2(351mg、3.0mmol、3当量)を添加し、N2ガスで15分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(289mg、0.25mmol、0.1当量)を添加し、120℃で16時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュ、シリカ、EtOAc:ヘキサン(4:6))により精製して、6−シアノ−3(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸メチル(500mg)を薄い黄色の固体として得た。
6−シアノ−3(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸および6−カルバモイル−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸の調製:6−シアノ−3(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸メチル(500mg、2.16mmol、1当量)のMeOH:H2O(1:1)(5mL)中の溶液に、NaOH(259mg、6.49mg、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ(15mL)、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、6−シアノ−3(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸および6−カルバモイル−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸(350mg)の混合物を得た。
6−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−35)およびN2−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2,6−ジカルボキサミド(化合物−40)の調製:6−シアノ−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸および6−カルバモイル−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリン酸(350mg、1.61mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(578mg、3.0mmol、2当量)、HOAt(412g、3.0mmol、2当量)およびDIPEA(3当量)を添加し、室温で15分間撹拌した。次いで、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(316mg、1.81mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(4:96))により精製して、6−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−35)(250mg)を薄い黄色の固体として得、およびN2−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2,6−ジカルボキサミド(化合物−40)(23mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,dmso)δ11.59(s,1H),10.60(s,1H),8.17−8.06(m,2H),7.91(dd,J=8.8,3.0Hz,2H),7.38−7.27(m,3H),6.43(s,1H),3.31−3.25(m,4H),2.42(s,3H),1.96−1.85(m,4H).
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.74(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.89−7.80(m,2H),7.27(dd,J=19.2,8.9Hz,2H),6.43(d,J=2.1Hz,1H),3.40−3.33(m,4H),2.40(s,3H),1.96−1.84(m,4H).
6−(アミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−36)の調製:6−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−35)(100mg、0.26mmol、1当量)のEtOH:濃HCl(10:1)(10vol)中の溶液に、10%Pd/C(20mg)を添加し、室温で8時間水素化(50psi)した。完了した後、セライトパッドを通してこの反応混合物をろ過し、EtOH(50mL)で洗浄した。組み合わせたろ液を蒸発させ、ジエチルエーテルで洗浄して、6−(アミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−36)(80mg)を茶色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,dmso)δ11.59(s,1H),10.72(s,1H),8.52(brs,3H),8.29(s,1H),8.04(d,J=7.0Hz,1H),7.47−7.21(m,4H),6.43(s,1H),4.10(s,2H),3.27(s,4H),2.41(s,3H),1.90(s,4H).
6−((ジメチルアミノ)メチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−37)の調製:6−(アミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−36)(50mg、0.13mmol、1当量)のACN中の溶液に、37%のホルムアルデヒド(5mL)、酢酸(触媒量)を添加し、室温で15分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(24.18mg、0.39mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、溶剤を乾燥するまで蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して6−((ジメチルアミノ)メチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−37)(8mg)をオフホワイトの粘性の液体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),9.07(s,1H),8.29(s,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),6.55(s,1H),3.69(s,2H),3.43−3.30(m,5H),2.52(d,J=1.3Hz,3H),2.44(s,6H),1.99(d,J=6.5Hz,3H).
6−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−38)の調製:6−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−37)(60mg、0.156mmol、1当量)の乾燥THF(10vol)中の溶液に、MeMgBr(5当量)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。反応をLCMSによりモニタし、完了後、反応混合物を氷水(15mL)で失活させ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をDCM:MeOH(5:95)を用いるcombiflashにより精製して、6−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−38)(45mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,dmso)δ11.58(s,1H),10.66(s,1H),8.18(d,J=2.2Hz,1H),7.94−7.84(m,2H),7.28(dd,J=22.1,8.9Hz,2H),6.43(s,1H),3.42−3.34(m,4H),2.57(s,3H),2.41(d,J=1.2Hz,3H),1.96−1.86(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ4−メチルキノリン−6−イル)−6−(1−ヒドロキシメチル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−39)の調製:6−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−38)(45mg、0.115mmol、1当量)のMeOH(10vol)中の溶液に、NaBH4(13.15mg、0.346mmol、3当量)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をNH4Cl溶液(15mL)で失活させ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をDCM:MeOH(92:8)を用いるcombiflashにより精製して、N−(2−ヒドロキシ4−メチルキノリン−6−イル)−6−(1−ヒドロキシメチル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−39)(22mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ10.77(s,1H),9.28(s,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.34−7.26(m,3H),6.59(s,1H),4.91(q,J=6.1Hz,1H),3.44−3.29(m,4H),2.53(s,3H),2.04−1.92(m,4H),1.54(d,J=6.6Hz,3H).
2−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸メチルの調製:5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸メチル(2g、10.6mmol、1当量)のMeOH:THF(1:1)(80mL)、4N H2SO4(20mL)中の溶液に、2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(4.19g、31.8mmol、3当量)およびNaBH4(1.2g、31.8mmol、3当量)を0℃で、30分間かけて添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(50mL)、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した(3×25mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカEtOAc:ヘキサン(10:90))により精製して、2−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(1g)をオフホワイトの固体として得た。
2−シアノ−5(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸メチルの調製:2−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(2g、8.3mmol、1当量)のDMF中の溶液に、ZnCN2(2.92g、25.2mmol、3当量)を添加し、懸濁液を15分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.87g、2.49mmol、0.3当量)を添加し、120℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュ、シリカEtOAc:ヘキサン(4:6))により精製して、2−シアノ−5(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸メチル(1.3g)を薄い黄色の液体として得た。
2−シアノ−5(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸および2−カルバモイル−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸の調製:2−シアノ−3(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸メチル(800mg、3.46mmol、1当量)のMeOH:H2O(1:1)(5mL)中の溶液に、NaOH(259mg、6.49mg、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(15mL)、1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−シアノ−5(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸および2−カルバモイル−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(700mg)の混合物を得た。
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド(化合物−41)の調製:2−シアノ−5(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸および2−カルバモイル−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(700mg、3.22mmol、1当量)のDMF(7mL)中の溶液に、EDC.HCl(578mg、3.0mmol、2当量)、HOAT(412g、3.0mmol、2当量)およびDIPEA(3当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(316mg、1.81mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(4:96))により精製して、2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド(化合物−41)(120mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,dmso)δ11.60(s,1H),10.67(s,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.46−3.36(m,4H),2.39(s,3H),1.97−1.85(m,4H).
2−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド(化合物−42)の調製:2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド(化合物−41)(100mg、0.26mmol、1当量)の乾燥THF(2mL)中の溶液に、MeMgBr(5当量)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。反応をLCMSによりモニタした。完了した後、この反応混合物を氷水(15mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をcombiflashにより精製して、2−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド(化合物−42)(70mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.69(s,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.88−7.71(m,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.43(s,4H),2.55(s,3H),2.40(d,J=1.3Hz,3H),1.92(s,4H).
N−(2−ヒドロキシ4−メチルキノリン−6−イル)−2−(1−ヒドロキシメチル)−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド(化合物−43)の調製:
6−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−42)(40mg、0.115mmol、1当量)のMeOH(2mL)中の溶液に、NaBH4(3当量)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をNH4Cl溶液(15mL)で失活させ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をcombiflashにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−6−(1−ヒドロキシメチル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−43)(16mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.83(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.55(s,1H),3.38(d,J=6.3Hz,5H),2.53(s,3H),2.03−1.93(m,4H),1.47(d,J=6.6Hz,3H).
N4−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(化合物−44)の調製:2−カルバモイル−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(100mg、0.425mmol、1当量)のDMF(2mL)中の溶液に、EDC.HCl(162mg、0.85mmol、2当量)、HOAT(115mg、0.85mmol、2当量)、DIPEA(3当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(88mg、0.51mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(4:96))により精製して、N4−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(化合物−44)(24mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.68(s,1H),8.13−8.07(m,2H),7.87−7.74(m,2H),7.30(d,J=9.2Hz,2H),6.43(s,1H),3.49−3.34(m,4H),2.40(s,3H),1.98−1.86(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)イソニコチンアミド(化合物−45)の調製:
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド、化合物−41(60mg、0.16mmol、1当量)のIPA:H2O(10vol)中の溶液に、NaN3(3当量)、ZnBr2(1当量)を添加し、100℃で20時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで倍散して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピコリンアミド(化合物−45)(22mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.74(m,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.56−7.40(m,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.26−3.15(m,4H),2.40(s,3H),1.96−1.85(m,4H).
5−(1−ヒドロキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:
5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1g、4.28mmol、1当量)の乾燥THF(25mL)中の溶液に、−78℃で、MeMgBr(510.3mg、4.28mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を飽和NH4Cl溶液で失活させ、EtOAcで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc:PETエーテル(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(1−ヒドロキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(600mg)を薄い黄色の液体として得た。
5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:5−(1−ヒドロキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(600mg、2.4mmol、1当量)の乾燥DMF(6mL)中の溶液に、50%NaH(172.8mg、7.2mmol、3当量)MeI(511.2mg、3.6mmol、1.5当量)を添加し、室温で4時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(3×30mL)、塩水(1×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(510mg)をオフホワイトの固体として得た。
5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸および5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸の調製:5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(510mg、1.939mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(9mL)中の溶液に、室温で、LiOH(244mg、5.817mmol、3.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を1N HClで酸性化し、水層を蒸発させた。粗生成物をMeOH中に溶解し、無機塩をろ過し、ろ液を蒸発させて、5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸および5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(350mg)を茶色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−46)およびN−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−47)の調製:5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸および5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(350mg、1.93mmol、1当量)の乾燥DMF(10mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(335.8mg、1.93mmol、1当量)、HOAt(262.4mg、1.93mmol、1当量)、EDC(369.9mg、1.93mmol、1当量)、DIPEA(746.9mg、5.79mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、10%MeOH:DCMで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(3:97)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メトキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−47)(100mg)をオフホワイトの固体として得、およびN−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−46)(22mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.54(s,1H),10.47(s,1H),8.15(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.32−7.21(m,2H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.41(s,1H),4.99(d,J=4.4Hz,1H),4.70−4.61(m,1H),3.25−3.14(m,4H),2.39(d,J=1.3Hz,2H),1.89−1.80(m,4H),1.32(d,J=6.4Hz,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.43(s,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.32−7.17(m,3H),6.79(d,J=8.6Hz,1H),6.41(s,1H),4.24(q,J=6.3Hz,1H),3.27−3.18(m,4H),3.11(s,3H),2.39(d,J=1.3Hz,3H),1.91−1.80(m,4H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(20g、98.52mmol、1当量)の乾燥MeOH(50mL)および乾燥DMF(80mL)中の溶液に、室温で、dppf(2.73g、4.926mmol、0.05当量)、酢酸パラジウム(1.85g、2.758mmol、0.028当量)を添加し、続いて、トリエチルアミン(19.9g、197.04mmol、2.0当量)を、鋼製の反応器中において、80psiのCOガスと共に添加し、80℃で24時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×200mL)。組み合わせた抽出物を水(500mL)、塩水(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(5:95)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(12g、67%)をオフホワイトの固体として得た。
2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(500mg、2.747mmol、1当量)のEtOH(5mL)中の溶液に、NaBH4(207.3mg、5.48mmol、2.0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(3×50mL)、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(450mg、89%)を薄い黄色の液体として得た。
2−フルオロ−5−(メトキシメチル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(450mg、2.445mmol、1当量)のDMF(10vol)中の溶液に、NaH(176.04mg、7.335mmol、1.0当量)を添加し、0℃〜室温で4時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで失活させ、EtOAcで抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をEtOAc:PETエーテル(1:1)を用いるcombiflashクロマトグラフィにより精製して、2−フルオロ−5−(メトキシメチル)安息香酸メチル(160mg、33%)を茶色の液体として得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(メトキシメチル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(メトキシメチル)安息香酸メチル(160mg、0.808mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、N,N−ジメチル−1−ピロリジン−2−イル−メタンアミン(162.5mg、0.808mmol、1.0当量)、Cs2CO3(525.2mg、1.616mmol、2当量)を添加し、マイクロ波中にて130℃で2時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(3:97)を用いるcombiflashクロマトグラフィにより精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(メトキシメチル)安息香酸メチル(20mg)を茶色の液体として得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(メトキシメチル)安息香酸の調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(メトキシメチル)安息香酸メチル(20mg、0.065mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(9mL)中の溶液に、室温で、LiOH(8.18mg、0.195mmol、3.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、粗生成物をジオキサンHClで酸性化し、蒸発させて、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(メトキシメチル)安息香酸ヒドロクロリド(15mg)を茶色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに移した。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミド(化合物−48)の調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(メトキシメチル)安息香酸(15mg、0.05mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(8.7mg、0.05mmol、1当量)、HOAt(6.8mg、0.05mmol、1当量)、EDC(9.58mg、0.05mmol、1当量)、DIPEA(19.35mg、0.05mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、10%MeOH:DCMで抽出した(4×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(3:97)を用いるcombiflashクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミド(化合物−48)(2mg)を茶色の固体として得た。
2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(500mg、2.747mmol、1当量)のEtOH(5mL)中の溶液に、NaBH4(207.3mg、5.48mmol、2.0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(3×50mL)、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(490mg)を薄い黄色の液体として得た。
2−フルオロ−5−(メトキシメチル)安息香酸の調製:2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(490mg、2.66mmol、1当量)のDMF(10vol)中の溶液に、NaH(191.73mg、7.989mmol、1.5当量)を添加し、0℃で1時間撹拌した。次いで、MeI(567.73mg、3.994mmol、3.0当量)を添加し、0℃〜室温で4時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで失活させ、EtOAcで抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(メトキシメチル)安息香酸(200mg)をオフホワイトの固体として得た。
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミドの調製:2−フルオロ−5−(メトキシメチル)安息香酸(200mg、1.086mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(188.9mg、1.086mmol、1当量)、HOAt(147.69mg、1.086mmol、1当量)、EDC(208.1mg、1.086mmol、1当量)、DIPEA(280.1mg、2.172mmol、2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、形成された固体をろ過した。粗固体を水およびジエチルエーテルで洗浄して、2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミド(150mg)を薄い黄色の固体として得た。
2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミド(化合物−49)の調製:2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミド(100mg、0.294mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、3−ピロリジン−2−イル−1H−ピラゾール(40.33mg、0.294mmol、1.0当量)、Cs2CO3(191.57mg、0.588mmol、2当量)を添加し、マイクロ波中にて130℃で2時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(3:97)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミド(化合物−49)(8mg)をオフホワイトの固体として得た。
5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:5−ホルミル−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(2.0g、8.58mmol、1当量)のエタノール(10mL)中の溶液に、NaBH4(0.49g、12.87mmol、1.5当量)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(40:60)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(2g)を薄い黄色の液体として得た。
5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:5−(ヒドロキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(500mg、2.12mmol、1当量)の乾燥DMF(3mL)中の溶液に、室温で、NaH(147mg、6.38mmol、3.0当量)、イソプロピルブロマイド(523mg、4.25mmol、2当量)を添加し、室温で24時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(40:60)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(200mg)を薄い黄色の液体として得た。
5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸の調製:5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(200mg、0.72mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(8mL)中の溶液に、室温で、NaOH(115mg、2.88mmol、4当量)を添加し、室温で24時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を蒸発させて、5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸ナトリウム塩(150mg)をオフホワイトの固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−50)の調製:5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸ナトリウム塩(150mg、0.57mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(100mg、0.57mmol、1当量)、HOAt(117mg、0.85mmol、1.5当量)、EDC(163mg、0.85mmol、1.5当量)、DIPEA(220mg、1.71mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(イソプロポキシメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−50)(9mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,dmso)δ11.58−11.52(m,1H),10.46(s,1H),8.15(s,1H),7.85−7.79(m,1H),7.30−7.20(m,2H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.41(s,1H),4.36(s,2H),3.71−3.56(m,1H),3.27−3.18(m,4H),2.39(s,3H),1.91−1.80(m,4H),1.13(dd,J=6.1,1.5Hz,6H).
2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(20g、98.5mmol、1当量)の乾燥MeOH(50ml)および乾燥DMF(80ml)中の溶液に、dppf(2.72g、4.92mmol、0.05当量)、酢酸パラジウム(1.32g、1.97mmol、0.028当量)を添加し、続いて、トリエチルアミン(19.89g、197mmol、2.0当量)を圧力反応器中において添加し、80℃、80PsiのCOガス雰囲気下で24時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×200mL)。組み合わせた抽出物を水(1L)、塩水(1L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をEtOAc:PETエーテル(6:94)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(12g)をオフホワイトの固体として得た。
2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸の調製:5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(10g、54.9mmol、1当量)のMeOH:H2O(3:1)(100mL)中の溶液に、室温で、LiOH(6.91g、164.7mmol、3.0当量)を添加し、室温で5時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この粗化合物を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、水(200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸(6g)をオフホワイトの固体として得た。
2−フルオロ−5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ベンズアミドの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸(6g、35.71mmol、1当量)の乾燥DMF(60mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(6.21g、35.71mmol、1当量)、HOAt(4.85g、35.71mmol、1当量)、EDC(6.84g、35.71mmol、1当量)、DIPEA(13.81g、107.13mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。この粗化合物を4N HCl(80mL)中に注ぎ入れ、室温で4時間撹拌し、ろ過し、エーテルで洗浄して、2−フルオロ−5−ホルミル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ベンズアミド(5.2g)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.65(s,1H),10.70(s,1H),10.06(s,1H),8.27(dd,J=6.8,2.2Hz,1H),8.18−8.10(m,2H),7.82(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.62(dd,J=9.9,8.5Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.48−6.43(m,1H),2.41(d,J=1.4Hz,3H).
2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(1g、4.464mmol、1当量)のMeOH:トルエン(1:1)(10mL)中の溶液に、TMSジアゾメタン(ヘキサン中に2M)(2.63mL、5.35mmol、1.2当量)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、溶剤を減圧下で蒸発させて、2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル(1g粗)を薄い黄色の液体として得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル(500mg、2.10mmol、1当量)のDMSO(5ml)中の溶液に、K2CO3(870mg、6.3mmol、3当量)、N,N−ジメチル−1−(ピロリジン−2−イル)メタンアミン(507mg、2.52mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(10mL)、EtOAcで抽出した(2×10mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をn−ペンタンで洗浄することにより精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル(450mg)を得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸の調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸メチル(450mg、1.30mmol、1当量)のMeOH:H2O(1:1)(10mL)中の溶液に、LiOH.H2O(163mg、3.90mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水(15mL)中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化し、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×15mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をcombiflashにより精製して、表題の化合物である、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(320mg)を薄い黄色の液体として得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物−51)の調製:
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(320mg、0.963mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(367mg、1.92mmol、2当量)、HOAt(261mg、1.92mmol、2当量)、DIPEA(3当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(201mg、1.15mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカMeOH:DCM(4:96))により精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物−51)(90mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.94(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.60−7.19(m,3H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),6.43(s,1H),3.92(s,1H),3.43−3.40(m,1H),3.06(s,1H),2.39(s,3H),2.12(s,7H),1.94−1.68(m,3H).
5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−モルホリノ−安息香酸の調製:5−アミノ−2−モルホリン−4−イル−安息香酸(390mg、1.75mmol、1当量)およびジ−t−ブチル重炭酸塩(574mg、2.63mmol、1.5当量)のジオキサン(3mL)および水(3mL)中のスラリーに、炭酸水素ナトリウム(588mg、7.0mmol、4当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。この粗化合物をジエチルエーテル中で30分間撹拌し、ろ過し、フィルタ上で乾燥させて、5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−モルホリノ−安息香酸(400mg、70%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=323,UV=85%.
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.19−8.11(m,2H),7.84(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),7.62(d,J=8.8,0.9Hz,1H),4.00−3.90(m,4H),3.25−3.15(m,4H),1.54(s,9H).
t−ブチルN−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−4−モルホリノ−フェニル]カルバメートの調製:5−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−モルホリノ−安息香酸(350mg、1.09mmol、1当量)のDCM(6mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(322mg、1.85mmol、1.7当量)、HOAt(252mg、1.85mmol、1.7当量)、EDC(355mg、1.85mmol、1.7当量)、DMAP(24mg、0.19mmol、0.2当量)およびDIPEA(568μL、3.27mL、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で72時間撹拌した。完了した後、反応混合物に水を添加した。析出した生成物をろ出し、水およびDCMで洗浄した。この粗化合物をMeOHから再結晶化して、t−ブチルN−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−4−モルホリノ−フェニル]カルバメート(285mg、55%収率)を灰色がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=479,UV=98%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.72(s,1H),11.63(s,1H),9.48(s,1H),8.29(d,J=2.2Hz,1H),8.02(d,J=2.6Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),6.43(s,1H),3.86−3.63(m,4H),2.99−2.85(m,4H),2.46−2.35(m,3H),1.48(s,9H).
5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−54)の調製:t−ブチルN−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−4−モルホリノ−フェニル]カルバメート(285mg、0.60mmol、1当量)をDCM(3mL)中に溶解し、TFAのDCM(50%)(3mL)中の溶液を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をトルエンから2回蒸発させて水を除去した。ジオキサン中の4M HCl(3mL)を添加し、蒸発させて、塩酸塩を得た。残渣をジエチルエーテル(10mL)中で撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−54)(281mg、98%収率)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=379,UV=93%.
δH(300MHz,DMSO−d6):11.69(1H,s),11.20(1H,s),8.26(1H,d,J=2Hz),7.83(1H,dd,J=9,2Hz),7.72(1H,d,J=3Hz),7.50(1H,dd,J=9,3Hz),7.42−7.28(2H,m),6.46(1H,s),3.85−3.61(4H,m),3.09−2.94(4H,m),2.42(3H,s)
5−[(2−アミノ−2−オキソ−エチル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−55)の調製:5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(50mg、0.11mmol、1当量)をDMF(1mL)中に溶解した。2−ブロモアセタミド(15μL、0.55mmol、5当量)およびTEA(45μL、0.33mmol、6当量)を添加し、混合物をマイクロ波オーブン中において80℃で60分間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(5×2mL)。組み合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、5−[(2−アミノ−2−オキソ−エチル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−55)(2.7mg、6%収率)をピンク色の固体として得た。
LCMS:(M+H)=436,UV=95%
1H−NMR(300MHz,メタノール−d4):δH 8.38(1H,d,J=2Hz),7.86(1H,dd,J=9,2Hz),7.48−7.38(2H,m),7.33(1H,d,J=9Hz),6.83(1H,dd,J=9,3Hz),6.58(1H,s),3.97(2H,d,J=1Hz),3.94−3.88(4H,m),3.81(2H,s),3.08−2.99(4H,m),2.57(3H,s)
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−66)の調製:5−フルオロ−2−モルホリノ−安息香酸(29mg、0.13mmol、1当量)のDCM(0.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(57mg、0.33mmol、2.5当量)、HOAt(44mg、0.33mmol、2.5当量)、EDC(62mg、0.33mmol、2.5当量)、DMAP(6mg、0.05mmol、0.4当量)およびDIPEA(73μL、0.39mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した生成物をろ過により回収した。粗生成物をMeOH中で5分間加熱還流し、ろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−66)(24mg、48%収率)を灰色の固体として得た。LCMS:(M+H)=382,UV=98%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.61(1H,s),11.54(1H,s),8.39−8.18(1H,m),7.92−7.70(1H,m),7.67−7.51(1H,m),7.47−7.24(3H,m),6.44(1H,s),3.87−3.63(4H,m),3.06−2.89(4H,m),2.41(3H,s)
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド(化合物−67)の調製:2−モルホリノ−5−(1−ピペリジルスルホニル)安息香酸(46mg、0.13mmol、1当量)のDCM(0.5ml)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(57mg、0.33mmol、2.5当量)、HOAt(44mg、0.33mmol、2.5当量)、EDC(62mg、0.33mmol、2.5当量)、DMAP(6mg、0.05mmol、0.4当量)およびDIPEA(73μL、0.39mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し(4×1.5mL)、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド(化合物−67)(32mg、48%収率)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=511,UV=98%純度。
1H−NMR(300MHz,クロロホルム−d):δH 12.70(1H,s),10.93(1H,s),8.52−8.21(2H,m),7.72(1H,dd,J=9,2Hz),7.63(1H,dd,J=9,2Hz),7.47(1H,d,J=9Hz),7.33−7.20(1H,m),6.61(1H,s),4.03−3.80(4H,m),3.25−3.11(4H,m),3.06−2.94(4H,m),2.55(3H,s),1.74−1.56(4H,m),1.52−1.29(2H,m).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド(化合物−68)の調製:2−モルホリノ−5−モルホリノスルホニル−安息香酸(46mg、0.13mmol、1当量)のDCM(0.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(57mg、0.33mmol、2.5当量)、HOAt(44mg、0.33mmol、2.5当量)、EDC(62mg、0.33mmol、2.5当量)、DMAP(6mg、0.05mmol、0.4当量)およびDIPEA(73μL、0.39mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を45℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し(4×2mL)、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド(化合物−68)(20mg、30%収率)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=513,98%純度。
1H−NMR(300MHz,クロロホルム−d):δH 12.60(1H,s),10.99(1H,s),8.64−8.23(2H,m),7.80(1H,dd,J=8,2Hz),7.61(1H,dd,J=9,2Hz),7.49(1H,d,J=9Hz),7.35(1H,d,J=9Hz),6.64(1H,s),4.02−3.86(4H,m),3.82−3.68(4H,m),3.25−3.11(4H,m),3.10−2.98(4H,m),2.58(3H,s).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−メトキシ−ベンズアミド(化合物−69)の調製:2−メトキシ安息香酸(32mg、0.21mmol、1当量)のDCM(0.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(40mg、0.23mmol、1.1当量)、HOAt(42mg、0.31mmol、1.5当量)、EDC(60mg、0.32mmol、1.5当量)、DMAP(8mg、0.06mmol、0.3当量)およびDIPEA(110μL、0.63mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をDCMで抽出し(4×5mL)、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−メトキシ−ベンズアミド(化合物−69)(39mg、61%収率)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=309,UV=98%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.57(1H,s),10.20(1H,s),8.20(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,dd,J=9,2Hz),7.65(1H,dd,J=8,2Hz),7.51(1H,td,J=9,7,2Hz),7.27(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,d),7.07(1H,td,J=7,1Hz),6.42(1H,s),3.91(3H,s),2.41(3H,s)
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−スルファモイル−ベンズアミド(化合物−70)の調製:2−モルホリノ−5−スルファモイル−安息香酸(45mg、0.16mmol、1当量)および6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(27mg、0.16mmol、1当量)のDCM/DMF(50:50、1.0mL)中のスラリーに、HOAt(24mg、0.17mmol、1.1当量)およびDIC(22mg、0.17mmol、1.1当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をDCM/MeOH(9/1)(3×5ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をMeOH(5mL)中で5分間加熱還流し、室温で冷却し、ろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−スルファモイル−ベンズアミド(18mg、26%収率)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=443,UV=98%純度。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.60(1H,s),10.75(1H,s),8.21(1H,d,J=2Hz),8.01(1H,d,J=2Hz),7.90−7.76(2H,m),7.39−7.25(3H,m),6.44(1H,s),3.73−3.63(4H,m),3.13−3.02(4H,m),2.41(3H,s)
5−アセタミド−2−モルホリノ−安息香酸の調製:5−アミノ−2−モルホリノ−安息香酸(105mg、0.47mmol、1当量)のDMF(1mL)中のスラリーに、塩化アセチル(41μL、0.47mmol、1.5当量)およびTEA(196μL、1.41mmol、3当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、5−アセタミド−2−モルホリノ−安息香酸(109mg、88%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=265,UV=98%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 10.18(1H,s),8.20(1H,d,J=3Hz),7.88(1H,dd,J=9,3Hz),7.65(1H,d,J=9Hz),3.86−3.73(4H,m),3.11−2.96(4H,m),2.05(3H,s).
5−アセタミド−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−71)の調製:5−アセタミド−2−モルホリノ−安息香酸(50mg、0.19mmol、1当量)および6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(33mg、0.19mmol、1当量)のDCM(2ml)中の混合物に、HOBt(52mg、0.38mmol、2当量)、EDC(73mg、0.38mmol、2当量)、DMAP(8mg、0.07mmol、0.4当量)およびDIPEA(196μL、1.14mmol、6当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ出し、水で洗浄した。粗生成物をDCM(2mL)中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、5−アセタミド−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−71)(23mg、29%収率)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=421,UV=98%
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.65(1H,s),11.59(1H,s),10.05(1H,s),8.25(1H,s),8.06(1H,s),7.94−7.68(2H,m),7.50−7.22(2H,m),6.43(1H,s),4.09−3.58(4H,m),3.17−2.73(4H,m),2.42(3H,s),2.05(3H,s).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−72)の調製:5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(75mg、0.25mmol、1当量)および6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(44mg、0.25mmol、1当量)のDCM/DMF 50:50(1mL)中のスラリーに、HOAt(37mg、0.28mmol、1.1当量)、DIC(52μl、0.28mmol、1.1当量)およびDIPEA(90μL、0.50mmol、2当量)を添加した。この反応混合物を80℃で5時間加熱し、水中に注ぎ入れた(10mL)。析出した固体をろ出し、水で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH10%/NH3−aq 1%)により精製して、5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−72)(56mg、50%収率)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=455,UV=98%純度。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.59(1H,s),10.58(1H,s),8.11(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,dd,J=9,2Hz),7.68−7.48(2H,m),7.29(1H,d,J=9Hz),6.89(1H,d,J=9Hz),6.42(1H,s),3.46−3.33(4H,m),2.59(6H,s),2.40(3H,d,J=1Hz),1.95−1.84(4H,m)
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−73)の調製:5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−安息香酸(94mg、0.30mmol、1当量)および6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(52mg、0.30mmol、1当量)のDMF(1.5mL)中の溶液に、HOAt(45mg、0.33mmol、1.1当量)およびDIC(51mg、1.1mmol、1.1当量)を添加した。この反応混合物を室温で72時間撹拌し、水中に注ぎ入れた(10mL)。析出した固体をろ出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をTHF(1mL)に添加し、スラリーを一晩撹拌し、ろ過し、THFで洗浄し、乾燥させて、5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−73)(45mg、32%)を灰色がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=471,UV=99%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.61(1H,s),10.68(1H,s),8.23(1H,s),7.92−7.66(3H,m),7.32(2H,d,J=9Hz),6.44(1H,s),3.72−3.63(4H,m),3.19−3.03(4H,m),2.62(6H,s),2.40(3H,s)
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−74)の調製:5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(103mg、0.30mmol、1当量)および6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(52mg、0.30mmol、1当量)のDMF(1.5mL)中の溶液に、HOAt(45mg、0.33mmol、1.1当量)およびDIC(51mg、1.1mmol、1.1当量)を添加した。この反応混合物を室温で72時間撹拌し、水中に注ぎ入れた(10mL)。析出した固体をろ出し、フラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−74)(67mg、45%)をピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=497,UV=99%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.59(1H,s),10.60(1H,s),8.12(1H,d,J=2Hz),7.80(1H,dd,J=9,2Hz),7.63−7.46(2H,m),7.29(1H,d,J=9Hz),6.90(1H,d,J=9Hz),6.43(1H,s),3.75−3.57(4H,m),3.40−3.33(4H,m),2.93−2.78(4H,m),2.40(3H,s),1.98−1.66(4H,m)
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの調製:2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(320mg、1.33mmol、1当量)のTHF(5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(239mg、1.33mmol、1当量)およびDIPEA(700μL、3.99mmol、3当量)を添加した。混合物を80℃で5時間加熱した、水中に注ぎ入れ(15mL)、EtOAcで抽出した(3×5mL)。組み合わせた抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(74mg、15%収率)を黄色の固体として得た。LCMS:(M+H)=379,UV=99%
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.59(1H,s),10.90(1H,s),8.68−8.31(2H,m),7.74(1H,t,J=9Hz),7.39(1H,d,J=2Hz),7.26(1H,dd,J=9,2Hz),7.20(1H,d,J=9Hz),6.39(1H,s),2.30(3H,s)
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(化合物−76)(比較例)の調製:2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(74mg、0.20mmol、1.0当量)のNMP(1mL)中の溶液に、モルホリン(26μl、0.30mmol、1.5当量)および炭酸カリウム(83mg、0.60mmol、3当量)を添加した。混合物を80℃で40分間加熱した。水(5mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した(5×3mL)。組み合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を水(3mL)に添加し、1時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(化合物−76)(23mg、26%収率)を黄色味がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=445,UV=91%
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.54(1H,s),10.24(1H,s),8.66(1H,d,J=3Hz),8.30(1H,dd,J=9,3Hz),7.46(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,d,J=2Hz),7.21−7.09(2H,m),6.37(1H,s),3.84−3.71(4H,m),3.18−3.02(4H,m),2.24(3H,s).
5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンゼンスルホンアミド(化合物−77)(比較例)の調製:MeOH(0.5mL)中のN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(25mg、0.056mmol、1当量)をPd/C5%(5mg)に添加した。混合物を水素雰囲気下に室温で2時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンゼンスルホンアミド(化合物−77)(7.2mg、31%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=415,UV=96%
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.49(1H,s),9.25(1H,s),7.26(1H,s),7.22−7.06(4H,m),6.69(1H,dd,J=9,3Hz),6.35(1H,s),5.38(2H,s),3.91−3.68(4H,m),2.80−2.63(4H,m),2.25(3H,s).
5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−N−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−キノリン−6−イル]ベンズアミド(化合物−79)の調製:5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−安息香酸(50mg、0.22mmol、1当量)のNMP(1mL)中の混合物に、6−アミノ−4−(トリフルオロメチル)−1H−キノリン−2−オン(83mg、0.26mmol、1.2当量)、HOAt(70mg、0.53mmol、2.4当量)、EDC(101mg、0.53mmol、2.4当量)、DMAP(10mg、0.08mmol、0.4当量)、DIPEA(73μL、0.66mmol、6当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した化合物をろ出し、水で洗浄した。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−N−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−キノリン−6−イル]ベンズアミド(化合物−79)(92mg、80%収率)を黄色味がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=525,UV=98%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 12.34(1H,s),10.82(1H,s),8.38(1H,s),7.99(1H,dd,J=9,2Hz),7.90−7.66(2H,m),7.46(1H,d,J=9Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.01(1H,s),3.86−3.51(4H,m),3.23−2.91(4H,m),2.62(6H,s).
4−クロロ−N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンゼン−1,3−ジスルホンアミドの調製:2−クロロ−5−スルファモイル−ベンゼンスルホニルクロリド(290mg、1.0mmol、1当量)のTHF(5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(174mg、1.0mmol、1当量)およびDIPEA(521μL、3.0mmol、3当量)を添加した。混合物を70℃で4時間加熱し、水中に注ぎ入れ(10mL)、EtOAcで抽出した(3×4mL)。組み合わせた抽出物を0.4M HCl(2×4mL)、水(4mL)、飽和NaHCO3(4mL)および塩水(4mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、4−クロロ−N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド(50mg、12%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=428,UV=99%.
1H−NMR(300MHz,メタノール−d4):δH 8.55(1H,d,J=2Hz),8.01(1H,dd,J=8,2Hz),7.76(1H,d,J=8Hz),7.53(1H,d,J=2Hz),7.37(1H,dd,J=9,2Hz),7.24(1H,d,J=9Hz),6.48(1H,s),2.42(3H,s).
N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−モルホリノ−ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド(化合物−80)(比較例)の調製:4−クロロ−N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド(15mg、0.035mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、モルホリン(12μL、0.14mmol、4当量)およびDIPEA(18μL)、0.105mmol、3当量)を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中において120℃で5時間加熱した。水を添加し(2ml)、混合物をEtOAcで抽出し(4×2mL)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−モルホリノ−ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド(化合物−80)(5.3mg、32%)を得た。LCMS:(M+H)=479,UV=97%
1H−NMR(300MHz,メタノール−d4):δH 8.51(1H,t,J=2Hz),8.01(1H,dt,J=8,2Hz),7.52(1H,dd,J=8,1Hz),7.39(1H,t,J=2Hz),7.28(1H,dt,J=9,2Hz),7.20(1H,dd,J=9,1Hz),6.47(1H,s),4.05−3.88(4H,m),3.15−2.99(4H,m),2.39(3H,s).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−キノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−81)の調製:6−アミノ−4−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(35mg、0.20mmol、1当量)および5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−安息香酸(76mg、0.24mmol、1.2当量)のNMP(1mL)中の混合物に、HOAt(32mg、0.24mmol、1.2当量)、EDC(37mg、0.24mmol、0.24mmol)、DMAP(5mg、0.04mmol、0.2当量)およびDIPEA(104μL、0.6mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を50℃で2時間加熱し、水中に注ぎ入れた。水性相をEtOAcで洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、5−(ジメチルスルファモイル)−N−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−キノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−81)(12mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=473,UV=95%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 11.36(1H,s),11.17(1H,s),10.63(1H,s),8.33(1H,d,J=2Hz),7.96−7.61(3H,m),7.31(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,d,J=9Hz),5.74(1H,s),3.85−3.48(4H,m),3.15−3.07(4H,m),2.62(6H,s).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−82)の調製:LCMS:(M+H)=393,UV=95%
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 7.52(1H,d,J=3Hz),7.45(1H,d,J=2Hz),7.38(1H,dd,J=9,3Hz),7.06(1H,dd,J=9,2Hz),6.60(1H,d,J=9Hz),6.09(1H,d,J=9Hz),5.77(1H,s),2.87−2.61(4H,m),1.75(3H,s),1.37−1.07(4H,m).
メチル1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキシレートの調製:メチル5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキシレート(200mg、0.82mmol、1当量)をDMF(1.5mL)中に溶解した。NaH60%(163mg、4.1mmol、5当量)を添加し、混合物を室温で90分間撹拌した。2−(クロロメチル)オキサゾール(186μL、2.05mmol、2.5当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。追加のNaH(98mg、2.46mmol、3当量)を添加した。2時間後、追加の2−(クロロメチル)オキサゾール(90μL、0.98mmol、1.2当量)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、水で失活させ(3mL)、EtOAcで抽出し(4×3mL)、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、メチル1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキシレート(124mg、47%)を得た。LCMS:(M+H)=326.
1H−NMR δH(300MHz,DMSO−d6):δH 8.05(1H,d,J=1Hz),7.66(1H,s),7.48(1H,d,J=3Hz),7.17(1H,d,J=1Hz),6.94(1H,s),6.36(1H,dd,J=3,1Hz),5.57(2H,s),3.80(3H,s),3.22−2.93(5H,m),1.94−1.71(2H,m).
1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボン酸の調製:1M LiOH(2mL、2mmol、5当量)中のメチル1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキシレート(124mg、0.38mmol、1当量)を100℃で一晩撹拌し、1M HClで中和し、減圧下で蒸発させて、1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボン酸を得た。LCMS:(M+H)=312,UV=60%.粗生成物を精製することなく次のステップにおいて用いた。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド(化合物−83)の調製:1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボン酸(粗生成物)(0.38mmol、1当量)のNMP(2ml)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(132mg、0.76mmol、2当量)、HOAt(155mg、1.14mmol、3当量)、EDC(219mg、1.14mmol、3当量)、DMAP(18mg、0.15mmol、0.4当量)およびDIPEA(330μL、1.9mmol、5当量)を添加した。この反応混合物を80℃で90分間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ出した。粗生成物をMeOH中でスラリー化し、加熱還流した。冷却した後、固体をろ出し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド(化合物−83)(30mg、17%)を茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=468,UV=95%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 12.39(1H,s),11.59(1H,s),8.21(1H,d,J=2Hz),8.07(2H,s),7.72(1H,dd,J=9,2Hz),7.58(1H,d,J=3Hz),7.48(1H,s),7.30(1H,d,J=9Hz),7.18(1H,s),6.48(1H,d,J=3Hz),6.43(1H,s),5.66(2H,s),3.21−3.07(4H,m),2.41(3H,s),2.07−1.89(4H,m).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1−(オキサゾリジン−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド(化合物−84)の調製:N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド(10mg、0.021mmol、1当量)のEtOH(1mL)中のスラリーに、PtO2(2mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下に48時間撹拌した。セライトを通してろ過し、蒸発させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1−(オキサゾリジン−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド(化合物−84)(5mg、50%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=472,UV=64%.
5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸の調製:メチル5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキシレートのTHF(1mL)中の溶液を1M LiOH(0.75mL)に添加し、100℃で6時間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、未反応の出発材料をEtOAcによる抽出で除去した。水性相を減圧下で蒸発させて、5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸を得た。粗生成物を精製することなく次のステップにおいて用いた。LCMS:(M+H)=231
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキサミドの調製:5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボン酸(粗生成物)(0.21mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の混合物に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(52mg、0.32mmol、1.5当量)、HOAt(41mg、0.32mmol、1.5当量)、EDC(58mg、0.32mmol、1.5当量)、DMAP(5mg、0.04mmol、0.2当量)およびDIPEA(104μL、0.63mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を60℃で4時間加熱し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキサミド(6.2mg、7%、2ステップで)を得た。LCMS:(M+H)=387,UV=98%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 12.78(1H,s),11.58(1H,s),11.31(1H,s),8.17(1H,d,J=2Hz),8.06(1H,s),7.75(1H,dd,J=9,2Hz),7.53(1H,s),7.50(1H,t,J=3Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),6.43(2H,s),3.23−3.07(4H,m),2.43(3H,s),2.10−1.87(4H,m).
3−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキサミド(化合物−85)の調製:(N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキサミド)のジオキサン(1mL)中の粗生成物を、ジメチル(メチレン)塩化アンモニウム(13.5mg、0.132mmol、3.3当量)に添加し、反応混合物を75℃で10時間加熱した。水を添加し、混合物を4M NaOHを添加することによりわずかに塩基性とした。析出した化合物をろ出し、MeOHで洗浄して、3−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキサミド(化合物−85)(4.2mg、22%)を得た。LCMS:(M+H)=444,UV=80%.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δH 12.76(1H,s),11.58(1H,s),11.15(1H,s),8.17(1H,d,J=2Hz),8.02(1H,s),7.74(1H,dd,J=9,2Hz),7.54(1H,s),7.37(1H,d,J=2Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),6.43(1H,s),3.53(2H,s),3.20−3.09(4H,m),2.42(3H,s),2.15(6H,s),2.08−1.96(4H,m).
メチル1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキシレートの調製:メチル5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキシレート(300mg、1.22mmol、1当量)のDMF(4mL)中の溶液を水素化ナトリウム(60%)(245mg、6.1mmol、5当量)に少量ずつ添加した。室温で50分間攪拌した後、2−ブロモアセタミドを添加し、反応混合物を2時間撹拌した。水で失活させ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、メチル1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキシレート(252mg、69%)を黄色味がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=302,UV=95%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.68(s,1H),7.17(s,1H),6.51(d,J=3.1Hz,1H),5.47(s,1H),4.79(s,2H),3.95(s,3H),3.46−3.10(m,4H),2.11−1.87(m,4H).
1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボン酸の調製:メチル1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキシレート(138mg、0.46mmol、1当量)、LiI(613mg、4.6mmol、10当量)のピリジン(2mL)中の混合物をマイクロ波オーブン中において150℃で1時間加熱した。減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10%/NH3−aq 1%)により精製して、1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボン酸(107mg、81%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=288,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J=3.1Hz,1H),7.29(s,1H),6.51(dd,J=3.1,0.9Hz,1H),4.89(s,2H),3.32−3.22(m,4H),2.19−1.98(m,4H).
1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド(化合物−86)の調製:1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボン酸(107mg、0.37mmol、1当量)のNMP(2mL)中の混合物に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(129mg、0.74mmol、2当量)、HOAt(151mg、1.11mmol、3当量)、EDC(213mg、1.11mmol、3当量)、DMAP(18mg、0.15mmol、0.4当量)およびDIPEA(321μL、1.85mmol、5当量)を添加した。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した生成物をろ過して、1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド(化合物−86)(8mg、5%)を茶色がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=444,UV=98%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.64(s,1H),11.59(s,1H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.71(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.67−7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J=3.1Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.48−6.35(m,2H),4.84(s,2H),3.24−3.04(m,4H),2.45−2.36(m,3H),2.08−1.87(m,4H),1.35(s,4H).
メチル2−クロロ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレートの調製:メチル2−クロロ−5−ホルミル−ピリジン−3−カルボキシレート(200mg、1.0mmol、1当量)のDCM(4mL)中の溶液に、分子ふるい(40mg)、モルホリン(87μl、1.0mmol、1当量)、酢酸(120μL、2.1mmol、2.1当量)およびNaBH(OAc)3(423mg、2.0mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液をNaHCO3、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、メチル2−クロロ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(129mg、48%)を無色の油として得た。LCMS:(M+H)=270,UV=95%.
1H−NMR δH(300MHz,クロロホルム−d):8.38(1H,d,J=2Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),3.90(3H,s),3.72−3.55(4H,m),3.46(2H,s),2.49−2.25(4H,m).
2−クロロ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボン酸の調製:メチル2−クロロ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(129mg、0.48mmol、1当量)の1M LiOH(2mL、2mmol、4当量)中の混合物を80℃で1時間撹拌した。減圧下で蒸発させ、トルエン中でスラリー化し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステップにおいて用いた。LCMS:(M+H)=257,UV=95%.
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−クロロ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボン酸(0.48mmol、1当量)(LiOHを含有する粗生成物)のNMP(1.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(93mg、0.53mmol、1.1当量)、(HOAt 98mg、0,72mmol、1.5当量)、EDC(138mg、0.72mmol、1.5当量)、DMAP(12mg、0.1mmol、0.2当量)およびDIPEA(251μL、1.44mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を60℃で30分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し(8×15mL)、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(123mg、62%)を得た。LCMS:(M+H)=257,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),10.74(s,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.68−3.48(m,6H),2.45−2.31(m,7H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−87)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.12mmol、1当量)のNMP(0.3mL)中の溶液に、ピロリジン(30μL、0.36mmol、3当量)およびDIPEA(63μL、0.36mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を95℃で一晩加熱し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し(5×15mL)、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−87)(3.9mg、7%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=448,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.23(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),8.12(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),7.85(ddd,J=8.8,2.3,1.1Hz,1H),7.74(dd,J=2.4,1.1Hz,1H),7.39(dd,J=8.9,1.0Hz,1H),6.57(t,J=1.2Hz,1H),3.80−3.63(m,4H),3.61−3.43(m,6H),2.64−2.44(m,7H),1.98−1.90(m,4H).
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−88)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.12mmol、1当量)のピリジン(500μL)中の溶液に、3−フルオロピロリジンヒドロクロリド(45mg、0,36mmol、3当量)を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中において150℃で5時間加熱し、乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))精製し、MeOHから再結晶化して、2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−88)(7.0mg、12%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=466,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.56(s,1H),8.11(dd,J=4.1,2.2Hz,2H),7.81(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.42(s,1H),5.54−5.19(m,1H),3.88−3.43(m,7H),3.39(s,2H),2.45−2.30(m,7H),2.25−1.93(m,2H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−89)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(75mg、0.18mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、モルホリン−3−イルメタノール(48mg、0,54mmol、3当量)およびDIPEA(94μL、0.54mmol、3当量)を添加した。水を反応混合物に添加し、これをEtOAcで抽出し(5×15mL)、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製し、MeOHから再結晶化して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−89)(23mg、28%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=464,98%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.50(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),8.07(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.54(d,J=2.2Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.88(d,J=3.3Hz,1H),4.28(s,1H),3.63−3.39(m,6H),3.37(s,2H),3.20−3.11(m,1H),2.43−2.29(m,7H),2.00−1.70(m,2H).
メチル2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレートの調製:メチル2−クロロ−5−ホルミル−ピリジン−3−カルボキシレート(1.5g、7.5mmol、1当量)のDCM(25mL)中の溶液に、分子ふるい(300mg)、モルホリン(0.64ml、7.5mmol、1当量)、酢酸(1mL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(3.2g、15mmol、2当量)を添加した。混合物を室温で3日間撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を飽和NaHCO3、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、メチル2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(0.15mg、7.5%)を得た。LCMS:(M+H)=322,UV=100%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ8.24(d,J=2.3Hz,1H),8.01(s,1H),3.91(s,3H),3.87−3.77(m,4H),3.77−3.65(m,4H),3.54−3.33(m,6H),2.60−2.32(m,4H).
2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボン酸の調製:1M LiOH(2ml、2mmol、4当量)中のメチル2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(150mg、0.47mmol、1当量)を80℃で1時間撹拌した。減圧下で蒸発させた。粗生成物をトルエン中でスラリー化し、乾燥するまで蒸発させた。LCMS:(M+H)=308,UV=95%.
(N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド)(化合物−90)の調製:2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボン酸(0.47mmol、1.0当量)(LiOHを含有する粗生成物)のNMP(0.5ml)中の懸濁液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(82mg、0.47mmol、1.0当量)、HOAt(71mg、0,71mmol、1.5当量)、EDC(135mg、0.71mmol、1.5当量)、DMAP(11mg、0.1mmol、0.2当量)およびDIPEA(245μL、1.41mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を80℃で30分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し(8×15mL)、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製して、(N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド)(化合物−90)(48mg、22%)を紫色の固体として得た。LCMS:(M+H)=464,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.61(s,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),7.84−7.74(m,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.65(t,J=4.6Hz,4H),3.57(t,J=4.6Hz,4H),3.45(s,2H),3.26(t,J=4.6Hz,4H),2.40(s,3H),2.37(d,J=4.4Hz,4H).
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−91)の調製:2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボン酸(0.11mmol、1.0当量)(LiOHを含有する粗生成物)のNMP(2mL)懸濁液に、6−アミノ−4−クロロ−1H−キノリン−2−オン(30mg、0.15mmol、1.4当量)、HOAt(45mg、0,3mmol、3当量)、EDC(63mg、0.33mmol、3当量)、DMAP(5mg、0.04mmol、0.4当量)およびDIPEA(115μL、0.66mmol、6当量)を添加した。この反応混合物を80℃で1時間撹拌し、室温で一晩静置させた。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製して、N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−91)(3.6mg、6.8%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=484,UV=98%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.04(s,1H),10.74(s,1H),8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),6.85(s,1H),3.69−3.60(m,4H),3.61−3.52(m,4H),3.45(s,2H),3.29−3.19(m,4H),2.41−2.33(m,4H).
メチル2−クロロ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレートの調製:
化合物−87の合成におけるステップ1において用いた手法に従って合成を行った。LCMS:(M+H)=271,UV=98%.
1H−NMR δH(300MHz,クロロホルム−d):8.38(1H,d,J=2Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),3.90(3H,s),3.72−3.55(4H,m),3.46(2H,s),2.49−2.25(4H,m)
メチル5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキシレートの調製:メチル2−クロロ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキシレート(300mg、1.11mmol、1当量)のNMP(1.5mL)中の溶液に、ピロリジン(182μl、2.22mmol、2当量)およびDIPEA(579μL、3.33mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を70℃で一晩加熱した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製して、メチル5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキシレート(225mg、67%)を黄色の油として得た。LCMS:(M+H)=306,UV=98%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.82−3.65(m,4H),3.50−3.39(m,4H),2.90−2.83(m,2H),2.56−2.42(m,4H),2.00−1.87(m,4H).
5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボン酸の調製:メチル5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキシレート(225mg、0.74mmol、1当量)の1M LiOH(2mL、2mmol、2.7当量)中の混合物を90℃で3時間加熱した。減圧下で蒸発させ、トルエン中でスラリー化し、乾燥するまで蒸発させた。LCMS:(M+H)=292,UV=93%.粗生成物を精製することなく次のステップに移した。
5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−塩化カルボニルおよび5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミドの調製:5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボン酸(0.74mmol、1当量)のDCM(2mL)中の溶液に、二塩化オキサリル(375μL、4.44mmol、6当量)および2滴のDMFをゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。少量のサンプルをMeOHおよびLCMSに添加したところ、5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−塩化カルボニルへの完全な転換を示すエステルメチル5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキシレートへの完全な転換が見られた。ジオキサン中のアンモニア(15ml、7.4mmol、10当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製して、5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(88mg、41%)を得た。LCMS:(M+H)=291,UV=90%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),6.32(s,2H),3.84−3.60(m,4H),3.54−3.43(m,4H),3.40(s,2H),2.51−2.37(m,4H),1.98−1.87(m,4H).
N−(4−メチル−2−オキソ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−92)の調製:5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.10mmol、1当量)、7−ブロモ−4−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−オン(24mg、0.10mmol、1当量)および炭酸セシウム(46mg、0.14mmol、1.4当量)のtertブタノール/水(2mL/2滴)中の懸濁液を蒸発させ、アルゴンで3回充填した。TrixiePhos(6mg、0.15当量)および酢酸パラジウム(II)(2mg、0.07当量)を添加し、反応混合物を90℃で一晩加熱し、乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製して、N−(4−メチル−2−オキソ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−92)(4.0mg、9%)を得た。LCMS:(M+H)=449,UV=100%.
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ9.80(s,1H),8.23−8.03(m,2H),7.78(s,1H),7.68(d,J=9.6Hz,1H),6.38(s,1H),3.80−3.63(m,4H),3.54−3.42(m,6H),2.56−2.38(m,7H),2.02−1.84(m,4H).
N−(8−メチル−6−オキソ−5H−1,5−ナフチリジン−2−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−93)の調製:5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(58mg、0.16mmol、1当量)、6−クロロ−4−メチル−1H−1,5−ナフチリジン−2−オン(24mg、0.19mmol、1当量)およびCs2CO3(73mg、0.22mmol、1.4当量)をt−BuOH/水(2mL/2滴)中に懸濁させた。反応を90℃で2日間加熱し、水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、N−(8−メチル−6−オキソ−5H−1,5−ナフチリジン−2−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−93)(4.6mg、6.4%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=449,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.69(s,1H),10.94(s,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,1H),7.55(s,1H),6.62(s,1H),3.75−3.00(m,13H),2.46−2.16(m,4H),1.94−1.73(m,4H).
N−(2,6−ジクロロ−3−ピリジル)−2−メチル−プロプ−2−エンアミドの調製:2,6−ジクロロピリジン−3−アミン(1g、6.1mmol、1当量)をピリジン(5mL)中に溶解し、氷浴で0℃で冷却した。2−メチルプロプ−2−エノイルクロリド(610μL、6.1mmol、1当量)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。さらなる分量の2−メチルプロプ−2−エノイルクロリド(400μL、4.0mmol、0.74当量)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc 1/1)により精製して、N−(2,6−ジクロロ−3−ピリジル)−2−メチル−プロプ−2−エンアミド(633mg、45%)を得た。LCMS:(M+H)=231,UV=100%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ8.83(d,J=8.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.33(dd,J=8.6,0.6Hz,1H),5.95(d,J=1.0Hz,1H),5.62(q,J=1.6Hz,1H),2.12(dd,J=1.6,0.9Hz,3H).
6−クロロ−4−メチル−1H−1,5−ナフチリジン−2−オンの調製:N−(2,6−ジクロロ−3−ピリジル)−2−メチル−プロプ−2−エンアミド(633mg、2.74mmol、1当量)およびDIPEA(0.95mL、5.48mmol、2当量)をDMF(6mL)中に溶解した。tBut−Phos−Pd(0)(3×60mg、0.36mmol、0.13当量)を三分割し、2時間毎に添加した。フラスコをスズ箔で包み、110℃で8時間加熱し、水中に注ぎ入れた(100mL)。析出した粗生成物をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、6−クロロ−4−メチル−1H−1,5−ナフチリジン−2−オン(129mg、24%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=195,UV=90%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.87(s,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),6.70(d,J=1.4Hz,1H),2.41(d,J=1.3Hz,3H).
5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−塩化ベンゾイルおよび5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミドの調製:5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(100mg、0.294mmol、1当量)のDCM(1ml)中の溶液に、二塩化オキサリル(62μl、0.735mmol、2.5当量)および2滴のDMFを添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。すべての出発材料が5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−塩化ベンゾイルに転換されたら、ジオキサン中のアンモニア(5mL、2.5mmol、8.5当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(50mg、50%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=340,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.94(s,1H),7.48(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.43(d,J=2.4Hz,2H),6.81(d,J=8.9Hz,1H),3.69−3.58(m,4H),3.39−3.27(m,4H),2.87−2.77(m,4H),2.02−1.77(m,4H).
N−(8−メチル−6−オキソ−5H−1,5−ナフチリジン−2−イル)−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−94)の調製:5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(62mg、0.183mmol、1当量)、6−クロロ−4−メチル−1H−1,5−ナフチリジン−2−オン(36mg、0.183mmol、1当量)および炭酸セシウム(59mg、0.256mmol、1.4当量)のtertブタノール/水(2mL/2滴)中の懸濁液を蒸発させ、アルゴンで充填した。Brett Phos(15mg、0.15当量)および酢酸パラジウム(II)(3mg、0.07当量)を添加し、反応混合物を95℃で3日間加熱し、乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、N−(8−メチル−6−オキソ−5H−1,5−ナフチリジン−2−イル)−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−94)(4.5mg、5%)を黄色味がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=498,UV=80%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ12.27(s,1H),8.95(s,1H),8.58(d,J=8.9Hz,1H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.83(d,J=9.0Hz,1H),7.69(dd,1H),6.91(d,J=9.0Hz,1H),6.82(s,1H),3.83−3.71(m,4H),3.49−3.36(m,4H),3.11−2.95(m,4H),2.57(s,3H),2.09−1.96(m,4H).
3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミドの調製:3−ブロモピリジン−4−カルボン酸(150mg、0.74mmol、1当量)のNMP(2mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(128mg、0.74、1.0当量)、HOAt(151mg、1.11mmol、1.5当量)、EDC(213mg、1.11mmol、1.5当量)、DMAP(18mg、0.15mmol、0.2当量)およびDIPEA(386μL、2.22mmol、3当量)を添加した。混合物を80℃で1時間加熱した。水(75mL)を反応混合物に添加し、析出した固体をろ出し、水およびEtOAcで洗浄した。生成物をフィルタ上で乾燥させて、3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド(200mg、78%)を灰色/ピンク色の固体として得た。LCMS:(M+H)=358,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),10.77(s,1H),8.88(s,1H),8.69(d,J=4.8Hz,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.64(d,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボキサミド(化合物−95)の調製:3−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド(100mg、0.28mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液を、ピロリジン(100μL、1.4mmol、5当量)およびDIPEA(146μL、0.84mmol、3当量)に添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において150℃で1時間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ出し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボキサミド(化合物−95)(19mg、20%)を得た。LCMS:(M+H)=349,UV=97%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.56(s,1H),8.27−8.03(m,2H),7.93(d,J=4.7Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.22(d,J=4.7Hz,1H),6.42(s,1H),3.30−3.26(m,4H),2.39(d,J=1.6Hz,3H),1.95−1.72(m,4H).
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−ブロモピリジン−3−カルボン酸(125mg、0.62mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(113mg、0.93mmol、1.1当量)、HOAt(127mg、0.93mmol、1.5当量)、EDC(179mg、0.93mmol、1.5当量)、DMAP(15mg、0.12mmol、0.2当量)およびDIPEA(323μL、1.86mmol、3当量)を添加した。混合物を室温で4日間撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(148mg、67%)を得た。LCMS:(M+H)=359,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.72(s,1H),8.51(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),8.02(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.59(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),6.44(d,J=1.4Hz,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−96)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(100mg、0.28mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、ピロリジン(100μL、1.4mmol、5当量)およびDIPEA(146μL、0.84mmol、3当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において150℃で1時間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ出し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−96)(90mg、98%)を得た。LCMS:(M+H)=349,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.18(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.64(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.66(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.42(d,J=1.4Hz,1H),3.47−3.37(m,4H),2.39(s,3H),1.88−1.79(m,4H).
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−97)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(36mg、0.1mmol、1当量)、N,N−ジメチル−1−ピロリジン−2−イル−メタンアミンジヒドロクロリド(24mg、0.12mmol、1.2当量)およびNaOtBu(35mg、0.36mmol、3.6当量)のTHF(1mL)中の混合物を排気し、N2で充填した。Ruphos(4mg、0.01mmol、0.1当量)およびPd(OAc)2(2mg、0.01mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物をN2雰囲気下で一晩加熱還流した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 10/1))により精製して、2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−97)(20mg、49%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=406,UV=96%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ12.42(s,1H),10.62(s,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.21(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),8.03(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),6.85(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),6.53(d,J=1.3Hz,1H),5.00−4.84(m,1H),3.59−3.38(m,1H),3.30(s,3H),3.19−2.97(m,1H),2.48(s,2H),2.23(s,6H),2.13−2.01(m,1H),1.91−1.74(m,2H),1.70−1.50(m,1H).
4−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−オールの調製:4−クロロ−6−ニトロ−キノリン−2−オール(200mg、0.59mmol、1当量)、メタノール(1mL)、炭酸セシウム(107mg、0.434mmol、1.5当量)のトルエン(1mL)中の混合物を排気し、フラスコをN2で充填した。Pd(OAc)2(8mg、0.04mmol、0.06当量)およびBrett Phos(25mg、0.05mmol、0.08当量)を添加し、混合物を75℃で一晩、N2雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1))により精製して、4−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−オール(51mg、39%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=221,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.97(s,1H),8.55(d,J=2.5Hz,1H),8.36(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.43(d,J=9.1Hz,1H),6.07(s,1H),3.99(s,3H).
6−アミノ−4−メトキシ−キノリン−2−オールの調製:4−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−オール(51mg、0.23mmol、1当量)、エタノール(1.5mL)および飽和塩化アンモニウム(1.5mL)の混合物を加熱還流した。鉄粉末(39mg、0.69mmol、3当量)を添加した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、蒸発させた。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出して、6−アミノ−4−メトキシ−キノリン−2−オール(15mg、34%)を得た。これを、化合物−98の合成において精製することなく用いた。LCMS:(M+H)=191.
N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−6−キノリル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−98)の調製:5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(24mg、0.079mmol、1当量)および6−アミノ−4−メトキシ−キノリン−2−オール(15mg、0.079mmol、1当量)のNMP(1mL)中の混合物に、HOAt(1mg、0.119mmol、1.5当量)、EDC(23mg、0.119mmol、1.5当量)、DMAP(2mg、0.016mmol、0.2当量)およびDIPEA(41μL、0.24mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM+(MeOH/NH3−aq 9/1)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−6−キノリル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−98)(14mg、37%)を茶色がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=476,UV=90%.
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ11.78(s,1H),11.01(s,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.34−7.25(m,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),5.95(s,1H),3.92(s,3H),3.51(s,2H),3.23−3.11(m,4H),2.58(s,9H),2.35(s,3H),1.96(dd,J=6.8,3.4Hz,5H).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−99)の調製:5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−安息香酸(100mg、0.32mmol、1当量)および6−アミノ−4,7−ジメチル−キノリン−2−オール(60mg、0.32mmol、1当量)をNMP(1.5ml)中に懸濁させた。HOAt(65mg、0.48mmol、1.5当量)、EDC(92mg、0.48mmol、1.5当量)、DMAP(8mg、0.06mmol、0.2当量)およびDIPEA(166μL、0.96mmol、3当量)を添加し、反応混合物を80℃で90分間加熱した。水(50mL)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。析出した化合物をろ出し、水およびEtOAcで洗浄し、フィルタ上で乾燥させて、(5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−99)(113mg、73%)をオフホワイトの固体として得た。
LCMS(DMSO):(M+H)=485,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.17(s,1H),7.90−7.83(m,2H),7.78(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.83−3.68(m,4H),3.24−3.15(m,4H),2.64(s,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).
5−モルホリノスルホニル−N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−100)の調製:5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(54mg、0.16mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAt(22mg、0.16mmol、1当量)、EDC×HCl(25mg、0.16mmol、1当量)およびDIPEA(56μL、0.32mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(26mg、0.16mmol、1当量)を添加し、この反応をDMF中において室温で16時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて、66mgの粗生成物を得た。これは主にHOAtとの付加物から構成されていることがLC−MSにより示された。さらなる等量のHOAt(22mg、0.16mmol)、EDC×HCl(25mg、0.16mmol)、DIPEA(56μL、0.32mmol)および6−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(26mg、0.16mmol)を添加し、反応を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、溶剤系DCM:MeOH、1〜10%MeOHによるシリカゲルカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を減圧中で蒸発させて、15mgの純粋な5−モルホリノスルホニル−N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−100)を得た。MS:m/z(M+H)+485;UV 96%純度。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ7.95(1H ,s),7.83(1H,d,J=2.3Hz),7.78(1H,s),7.69−7.57(2H,m),7.36(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),6.87(1H,d,J=9.0Hz),6.77(1H,d,J=8.4Hz),3.75(4H,m),3.52−3.38(4H,m),3.10−2.89(m,6H),2.67(m,2H),2.10−1.96(m,4H)
4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの調製:2mLのポリリン酸に3−メチルインダン−1−オン(500mg、3.42mmol、1当量)を添加し、機械的攪拌機で10分間撹拌した。アジ化ナトリウム(234mg、3.59mmol、1.05当量)を少量ずつ、攪拌しながら20分間かけて添加した。混合物を攪拌しながら50℃で一晩加熱した。少量の氷冷水を反応混合物に添加し、すべてのポリリン酸が溶解するまで撹拌した。次いで、混合物を、20mLの水/氷に注ぎ入れ、pHを2N NaOHで塩基性とした。2×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧中で濃縮した。粗生成物を、溶剤系EtOAc−ヘプタン、0〜35%EtOAc中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、313mgの4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを白色の固体(収率57%)として得た。MS:m/z(M+H)+162
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.07(s,1H),7.25−7.07(m,2H),)6.93(td,J=7.5,1.3Hz,1H),6.85(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),3.11−2.97(m,1H),2.57(dd,J=16.0,5.9Hz,1H),2.22(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H).
4−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの調製:4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(310mg、1.92mmol、1当量)を濃硫酸(5mL)中に溶解した。氷で冷却しながら水(1.5mL)をゆっくりと添加した。混合物を氷上で10分間撹拌し、次いで、発煙硝酸(160μL、3.84mmol、1.05当量)を添加し、この反応を氷上で1時間撹拌した。TLC(EtOAc:ヘプタン 1:1)は出発材料の完全な転換を示した。反応混合物を水/氷(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(50mL)。有機抽出物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して、370mgの4−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを黄色の固体として得た(収率94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.73(s,1H),8.10(m,2H),7.03(dt,J=9.1,1.3Hz,1H),3.24(h,J=6.8Hz,1H),2.69(dd,J=16.2,6.0Hz,1H),2.34(dd,J=16.2,7.0Hz,1H),1.23(d,J=6.9Hz,3H).
6−アミノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの調製:4−メチル−6−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(368mg、1.78mmol、1当量)を5mLのEtOHおよび5mLの飽和NH4Cl中に懸濁させ、加熱還流した。30分後、鉄粉末(299mg、5.35mmol、3当量)を少量ずつ10分間かけて添加した。さらに2時間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびDCMで洗浄した。ろ液層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、265mgの6−アミノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを収率85%で得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.67(s,1H),6.54(d,J=8.3Hz,1H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),6.35(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.72(s,2H),2.94−2.80(m,1H),2.48−2.39(m,1H),2.12(dd,J=15.8,7.2Hz,1H),1.12(d,J=6.9Hz,3H).
N−(4−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−101)の調製:5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(46mg、0.16mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAt(22mg、0.16mmol、1当量)、EDC×HCl(25mg、0.16mmol、1当量)およびDIPEA(56μL、0.32mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(28mg、0.16mmol、1当量)を添加し、反応をDMF中において70℃で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を減圧下で蒸発させて、17mgのN−(4−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミドを得た。MS:m/z(M+H)+=449;98%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.24(s,1H),10.03(s,1H),7.58(d,J=2.2Hz,1H),7.48(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.24−7.14(m,2H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.77−6.71(m,1H),3.61−3.50(m,4H),3.36(s,2H),3.26−3.15(m,4H),3.03(q,J=6.5Hz,1H),2.57(dd,J=15.9,5.7Hz,1H),2.41−2.29(m,4H),2.22(dd,J=15.9,7.3Hz,1H),1.92−1.76(m,4H),1.18(d,J=6.9Hz,3H).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(4−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−102)の調製:化合物を、5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(48mg、0.16mmol、1当量)および6−アミノ−4−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(28mg、0.16mmol、1当量)から、化合物−101に係るものと同一の手法に従って調製した。28mgの5−(ジメチルスルファモイル)−N−(4−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−102)を得た。MS:m/z(M+H)+=457,97%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.36(s,1H),10.05(s,1H),7.60−7.53(m,2H),7.53−7.44(m,2H),6.90−6.79(m,2H),3.39−3.32(m,4H),3.04(q,J=6.7Hz,1H),2.58(s,6H),2.57−2.52(m,1H),2.22(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),1.96−1.83(m,4H),1.18(d,J=7.0,3H).
4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンの調製:DCM(50mL)中の3−メチルブタ−2−エノイルクロリド(590mg、5.00mmol、1当量)に、アニリン(0.456mL、5.0mmol、1当量)およびDIPEA(1.741mL、10.0mmol、2当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3を添加して反応を失活させた。有機層を分離し、飽和NaHCO3(50mL)および水(50mL×2)で洗浄した。得られた溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ液を蒸発させて、粗生成物を茶色の固体として得た。生成物をDCM(50mL)中に溶解し、AlCl3(1.333g、10.0mmol、2当量)を添加した。反応混合物を50℃で5時間撹拌し、次いで、水/氷で失活させた。層を分離し、有機抽出物を50mLの水でさらに洗浄した。DCMを減圧下で蒸発させて、977mgの4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンを得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),7.28(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.13(td,J=7.6,1.4Hz,1H),6.96(td,J=7.5,1.3Hz,1H),6.86(dd,J=7.8,1.3Hz,1H),2.34(s,2H),1.22(s,6H).
4,4−ジメチル−6−ニトロ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンの調製:4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(976mg、5.57mmol、1当量)を濃硫酸(5mL)中に溶解した。氷で冷却しながら水(1.5mL)をゆっくりと添加した。混合物を氷上で10分間撹拌し、次いで、発煙硝酸(465μL、11.14mmol、2当量)を添加し、この反応を氷上で1時間撹拌したところ、濃い茶色に変色した。反応混合物を水/氷(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、370mgの4,4−ジメチル−6−ニトロ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンを黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.79(s,1H),8.16−8.05(m,2H),7.06(d,J=9.4Hz,1H),2.47(s,2H),1.29(s,6H).
6−アミノ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンの調製:4,4−ジメチル−6−ニトロ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(1200mg、5.45mmol、1当量)を15mLのEtOHおよび15mLの飽和NH4Cl中に懸濁させ、加熱還流した。30分後、鉄粉末(913mg、16.35mmol、3当量)を添加した。さらに45分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液をDCMで2回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、583mgの6−アミノ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンを得た。MS:m/z(M+H)+191.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.71(s,1H),6.60−6.50(m,2H),6.35(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),4.74(s,2H),2.23(s,2H),1.15(s,6H).
N−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−103)の調製:5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(52mg、0.16mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAt(22mg、0.16mmol、1当量)、EDC×HCl(25mg、0.16mmol、1当量)およびDIPEA(56μL、0.32mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(31mg、0.16mmol、1当量)を添加し、反応をDMF中において70℃で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、22mgのN−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミドを得た。MS:m/z(M+H)+463;97%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.25(s,1H),10.07(s,1H),7.64(d,J=2.2Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.23−7.14(m,2H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),3.61−3.50(m,4H),3.36(s,2H),3.27−3.15(m,4H),2.40−2.28(m,6H),1.92−1.78(m,4H),1.21(s,6H).
N−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−104):化合物を、5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(60mg、0.16mmol、1当量)および6−アミノ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(38mg、0.16mmol、1当量)から、化合物−103に係るものと同一の手法に従って調製した。35mgのN−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−104)を得た。MS:m/z(M+H)+=471;97%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.37(s,1H),10.10(s,1H),7.62(d,J=2.2Hz,1H),7.61−7.47(m,3H),6.94−6.76(m,2H),3.37−3.33(m,4H),2.58(s,6H),2.34(s,2H),1.98−1.82(m,4H),1.22(s,6H).
5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピラゾール−1−イル−ベンズアミド(化合物−105)の調製:5−(9H−フローレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−ピラゾール−1−イル−安息香酸(100mg、0.23mmol、1当量)のDMF(5mL)中の溶液に、HOAt(31mg、0.23mmol、1当量)、EDC×HCl(44mg、0.23mmol、1当量)およびDIPEA(80μL、0.46mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(40mg、0.23mmol、1当量)を添加し、反応を、DMF中において、70℃で16時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。LC−MSおよびTLC(DCM:MeOH 10:1)によって、生成物はFmoc脱保護されていることが示された。粗混合物を、溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、10mgの5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピラゾール−1−イル−ベンズアミド(化合物−105)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+360;94.5%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.51(s,1H),9.92(s,1H),8.00−7.86(m,2H),7.66−7.53(m,2H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),6.71(d,J=2.1Hz,1H),6.63(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.47−6.35(m,2H),5.81(s,2H),2.34(s,3H).
8−フルオロ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンの調製:DCM(50mL)中の塩化クロトノイル(590mg、5.00mmol、1当量)に、2−フルオロアニリン(483μL、5.0mml、1当量)およびDIPEA(1.741mL、10.0mmol、2当量)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。また、飽和NaHCO3を添加して反応を失活させた。有機層を分離し、飽和NaHCO3(50mL)および水(50mL×2)で洗浄した。得られた溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ液を蒸発させて、N−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−ブタ−2−エンアミドを黄色−茶色の固体として得た。生成物をDCM(50mL)中に溶解し、AlCl3(1.333g、10.0mmol、2当量)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応をDCM/水から抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、949mgの8−フルオロ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンを茶色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.11(s,1H),7.18−6.93(m,3H),2.39(s,2H),1.23(s,6H).
8−フルオロ−4,4−ジメチル−6−ニトロ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンの調製:8−フルオロ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(945mg、4.89mmol、1当量)を濃硫酸(5mL)中に溶解した。氷で冷却しながら水(1.5mL)をゆっくりと添加した。混合物を氷上で10分間撹拌し、次いで、発煙硝酸(408μL、9.79mmol)を添加し、この反応を氷上で2時間撹拌した。反応混合物を水/氷(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。有機抽出物を組み合わせ、水で洗浄し、無水Mg2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、951mgの8−フルオロ−4,4−ジメチル−6−ニトロ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンを茶色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.82(s,1H),8.07(dd,J=10.3,2.4Hz,1H),8.04−7.95(m,1H),2.52(s,2H),1.30(s,6H).
6−アミノ−8−フルオロ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンの調製:8−フルオロ−4,4−ジメチル−6−ニトロ−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(950mg、3.99mmol、1当量)を15mLのEtOHおよび15mLの飽和NH4Cl中に懸濁させ、30分間加熱還流した。鉄粉末(668mg、11.97mmol、3当量)を少量ずつ添加した。さらに45分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液をDCMで3回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、533mgの6−アミノ−8−フルオロ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オンを得た。MS:m/z(M+H)+209.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.63(s,1H),6.40−6.32(m,1H),6.25(dd,J=12.7,2.2Hz,1H),5.07(s,2H),2.27(s,2H),1.17(s,6H).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(8−フルオロ−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−106)の調製:5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(60mg、0.20mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAt(27mg、0.20mmol、1当量)、EDC×HCl(38mg、0.20mmol、1当量)およびDIPEA(70μL、0.40mmol、1当量)を添加し、続いて、6−アミノ−8−フルオロ−4,4−ジメチル−1,3−ジヒドロキノリン−2−オン(41mg、0.20mmol、1当量)を添加し、反応を、DMF中において、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、5mgの5−(ジメチルスルファモイル)−N−(8−フルオロ−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+489;99%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.56(s,1H),10.12(s,1H),7.67(dd,J=12.7,2.1Hz,1H),7.57(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),7.37(s,1H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),3.30−3.35(m,4H),2.58(s,6H),2.39(s,2H),1.95−1.84(m,4H),1.23(s,6H).
4,8−ジメチル−6−ニトロ−キノリン−2−オンの調製:4,8−ジメチル−1H−キノリン−2−オン(300mg、1.73mmol、1当量)を無水酢酸(5mL)中に溶解した。混合物を氷上で10分間撹拌し、次いで、硝酸(145μL、3.46mmol、2当量)を添加し、この反応を氷上で2時間撹拌した。反応混合物を水/氷(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、261mgの4,8−ジメチル−6−ニトロ−キノリン−2−オンを茶色の固体として得た。
6,6−アミノ−4,8−ジメチル−キノリン−2−オンの調製:4,8−ジメチル−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オン(260mg、1.19mmol、1当量)を15mLのEtOHおよび15mLの飽和NH4Cl中に懸濁させ、加熱還流した。30分後、鉄粉末(200mg、3.58mmol、3当量)を添加した。さらに45分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびDCMで洗浄した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、152mgの6−アミノ−4,8−ジメチル−キノリン−2−オンを得た。MS:m/z(M+H)+189.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.35(s,1H),6.75−6.63(m,2H),6.31(s,1H),4.93(s,2H),2.36−2.28(m,6H).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−107)の調製:5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(100mg、0.33mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAt(45mg、0.33mmol、1当量)、EDC×HCl(63mg、0.33mmol、1当量)およびDIPEA(115μL、0.66mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4,8−ジメチル−キノリン−2−オン(62mg、0.33mmol、1当量)を添加し、反応を、DMF中において、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、15mgの5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミドを白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+496;94%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.73(s,1H),10.51(s,1H),7.98(d,J=2.2Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.65−7.47(m,2H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),6.45(s,1H),3.38−3.33(m,4H),2.59(s,6H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),1.99−1.79(m,4H).
N−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−ブタンアミドの調製:3−オキソ酪酸メチル(870mg、7.5mmol、1.5当量)のトルエン/ピリジン(5mL/1mL)中の溶液を、30分間穏やかに加熱還流した。次いで、2−メトキシアニリン(615mg、5.0mmol、1当量)を反応混合物に滴下し、これを16時間還流した。溶液を25℃に冷まし、2M NaOHで抽出した。水性層を分離し、濃HClで弱酸性とした。次いで、これをEtOAcで抽出した(2×30mL)。有機抽出物を減圧下で濃縮して、1.251gの粗N−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−ブタンアミドを得た。生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
8−メトキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンの調製:5mLのポリリン酸に、N−(2−メトキシフェニル)−3−オキソ−ブタンアミド(1.035mg、5.0mmol)を添加し、混合物を100℃で20時間撹拌した。室温に冷却した後、少量の氷冷水を反応混合物に添加し、すべてのポリリン酸が溶解するまで撹拌した。次いで、混合物を20mLの水/氷に注ぎ入れ、pHを2N NaOHで塩基性とした。これを2×20mLのEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧中で濃縮して、650mgの8−メトキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンを得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.56(s,1H),7.34−7.25(m,1H),7.20−7.11(m,2H),6.42(q,J=1.2Hz,1H),3.89(s,3H),2.41(d,J=1.2Hz,3H).
8−メトキシ−4−メチル−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オンの調製:8−メトキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(647mg、3.42mmo、1当量)を無水酢酸(5mL)中に溶解した。混合物を氷上で10分間撹拌し、次いで、硝酸(285μL、6.84mmol、2当量)を添加し、この反応を氷上で2時間撹拌した。反応混合物を水/氷(50mL)で希釈し、得られた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、412mgの8−メトキシ−4−メチル−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オンを黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.38(s,1H),8.17(d,J=2.2Hz,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),6.59(d,J=1.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.49(d,J=1.2Hz,3H).
6−アミノ−8−メトキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オンの調製:8−メトキシ−4−メチル−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オン(410mg、1.75mmol、1当量)を15mLのEtOHおよび15mLの飽和NH4Cl中に懸濁させ、加熱還流した。30分後、鉄粉末(293mg、5.25mmol、3当量)を添加した。さらに2時間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびDCMで洗浄した。ろ液層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、152mgの6−アミノ−4,8−ジメチル−キノリン−2−オンを得た。MS:m/z(M+H)+205.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.09(s,1H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),6.40(d,J=2.0Hz,1H),6.31(d,J=1.3Hz,1H),5.03(s,2H),3.81(s,3H),2.29(d,J=1.2Hz,3H).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−108)の調製:5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(60mg、0.20mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAt(27mg、0.20mmol、1当量)、EDC×HCl(38mg、0.20mmol、1当量)およびDIPEA(70μL、0.40mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−8−メトキシ−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(41mg、0.20mmol、2当量)を添加し、反応を、DMF中において、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、36mgの5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−108)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+485;96%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.62(s,1H),10.56(s,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.61−7.53(m,3H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.45(s,1H),3.89(s,3H),3.41−3.34(m,4H),2.59(s,6H),2.38(d,J=1.2Hz,3H),2.01−1.80(m,4H).
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの調製:2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(150mg、0.67mmol、1当量)のDMF(5mL)中の溶液に、HOAt(109mg、0.67mmol、1当量)、EDC×HCl(128mg、0.67mmol、1当量)およびDIPEA(233μL、1.34mmol、2当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチル−1H−キノリン−2−オール(117mg、0.67mmol、1当量)を添加し、反応を、DMF中において、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。一部の生成物をEtOAc中で析出させた。これをろ出し、水/EtOAcで洗浄し、乾燥させて、43mgの純粋な2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た。ろ液層を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して、さらなる147mgの表題の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),10.74(s,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),8.04(d,J=2.1Hz,1H),7.94−7.72(m,3H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物−109)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(77mg、0.20mmol、1当量)のDMSO(2mL)中の溶液に、DIPEA(105μL、0.60mmol、3当量)およびピロリジン(28mg、0.40mmol、2当量)を添加し、反応を100℃で3日間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧中で濃縮した。粗生成物を、溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、16mgの純粋なN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物−109)を得た。MS:m/z(M+H)+416,純度93.4%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.53(s,1H),8.11(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.61−7.49(m,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.87(d,J=9.4Hz,1H),6.42(s,1H),3.31−3.16(m,4H),2.39(d,J=1.1Hz,3H),1.98−1.79(m,4H).
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド(0.0502g、0.112mmol、1当量)を1mLのDMSO中に溶解する。ピロリジン−3−オール(0.0113g、0.123mmol、1.1eg)およびDIPEA(44μL、0.336mmol、3当量)をこの溶液に添加する。反応を攪拌しながら40℃で3時間加熱する。溶剤を一晩空気流により除去する。粗生成物をメタノールで2回、およびエーテルで2回洗浄する。化合物をオイルポンプで一晩乾燥させる。N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド(化合物−110)(38.5mg、0.075mmol)が得られる。LCMS:98%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.63(s,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.63−7.48(m,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),6.43(s,1H),5.00(d,J=3.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.64(t,J=4.6Hz,4H),3.59−3.45(m,2H),3.45−3.36(m,1H),3.12(d,J=10.9Hz,1H),2.85(q,J=3.9Hz,4H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),2.07−1.78(m,2H).
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド(0.0511g、0.112mmol、1当量)を1mLのDMSO中に溶解する。3−メトキシ−ピロリジン(0.0171g、0.123mmol、1.1eg)およびDIPEA(73μL、0.56mmol、5当量)をこの溶液に添加する。反応を攪拌しながら40℃で3時間加熱する。さらなる3−メトキシ−ピロリジン(0.0154g、0.112mmol、1.0eg)およびDIPEA(50μL、0.29mmol、2.6当量)を添加した。反応を攪拌しながら40℃でさらに2時間加熱する。溶剤を一晩空気流により除去する。粗生成物を分取−LCMSにより精製する。関連する画分を回収し、溶剤をロータリーエバポレータにより除去する。化合物をオイルポンプで一晩乾燥させる。N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−5−モルホリノ−スルホニル−ベンズアミド(化合物−111)(32.4mg、0.0615mmol)が得られる。LCMS:100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.65(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.79(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.60−7.50(m,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.03(tt,J=4.3,1.9Hz,1H),3.64(t,J=4.6Hz,4H),3.56(dd,J=11.4,4.5Hz,1H),3.51−3.36(m,2H),3.20(s,3H),2.85(q,J=4.2Hz,4H),2.40(d,J=1.1Hz,3H),2.15−1.84(m,2H).
2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(7g、38.46mmol、1当量)のEtOH(5mL)中の溶液にNaBH4(2.84g、76.92mmol、2.0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(100mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(5g)を薄い黄色の液体として得た。
5−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(5g、27.17mmol、1当量)の乾燥DCM(50mL)中の溶液に、PBr3(2.19g、8.12mmol、0.3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液で失活させ、DCMで抽出した(3×100mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチル(4.8g)をオフホワイトの固体として得た。
5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチルの調製:5−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチル(化合物−3)(4.8g、19.51mmol、1当量)の乾燥EtOH(25mL)およびH2O(25mL)中の溶液に、NaCN(1.91g、39.02mmol、2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(化合物−4および4A)(2.3g)をオフホワイトの固体として得た。
5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸エチルの調製:5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(化合物−4および4A)(2.3g、11.917mmol、1当量)の乾燥DMSO(23mL)中の溶液に、室温で、ピロリジン(0.847g、11.917mmol、1当量)、DIPEA(4.61g、35.751mmol、3当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸エチル(化合物−5および5A)(2.1g)をオフホワイトの固体として得た。
5−(シアノメチル)−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−112)の調製:5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(化合物−5および5A)(50mg、0.204mmol、1当量)の乾燥DCM(2mL)中の溶液に、室温で、化合物−6(35.49mg、0.204mmol、1当量)、トルエン中のトリメチルアルミニウム2M溶液(29.4mg、0.408mmol、2当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeOH:CHCl3(1:9)で抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:CHCl3(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−112)(25mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),10.47(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.47−7.08(m,3H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.42(s,1H),3.91(s,2H),3.28−3.19(m,4H),2.39(s,3H),1.90−1.82(m,4H).
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミンの調製:3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(10g、50mmol、1当量)の乾燥エーテル(400mL)中の溶液に、−78℃で、チタン酸イソプロポキシド(15.63mL、55mmol、1.1当量)を添加し、EtMgBr(36.6mL、110mmol、2.2当量)を滴下し、得られた黄色の懸濁液を1時間かけて室温に温めた。さらに30分間攪拌した後、BF3.Et2O(12.34mL、100mmol、2当量)を反応混合物に室温で添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HCl(200mL)で失活させ、次いで、5N NaOHで塩基性化した。水性層をジエチルエーテルで抽出した(2×200mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をcombiflashにより精製して、1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(8g)を茶色の液体として得た。
4−(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロピル)モルホリンの調製:1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(8g、34.78mmol、1当量)のDMF(50mL)中の溶液に、K2CO3(24g、173.9mmol、5当量)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(9.67g、41.73mmol、1.2当量)を添加し、80℃で5時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(100mL)、EtOAcで抽出した(2×200mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカEtOAc:ヘキサン(1:9))により精製して、4−(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロピル)モルホリン(5.1g)を薄い黄色の液体として得た。
2−フルオロ−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチルの調製:4−(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロピル)モルホリン(3.0g、10mmol、1当量)のMeOH:DMF(DMF(2.5vol)およびMeOH(4vol))中の溶液に、TEA(2g、20mmol、2当量)、dppf(0.55g、1.0mmol、1当量)を添加し、15分間脱気し、次いで、Pd(OAc)2(336mg、5mmol、0.05当量)を添加した。この反応混合物をCO加圧下(100psi)において80℃で24時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ;粗生成物を水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×200mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、EtOAc:ヘキサン(15:85))により精製して、2−フルオロ−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(化合物−4)(2.0gm)をオフホワイトの固体として得た。
5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(1.0g、3.58mmol、1当量)の乾燥DMSO(10mL)中の溶液に、ピロリジン(0.508gm、7.16mmol、2当量)、K2CO3(2.4gm、17.9mmol、5当量)を添加し、50℃で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を(100〜200メッシュシリカ、EtOAc:ヘキサン(1:9))を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1.1g)をオフホワイトの固体として得た。
5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸の調製:5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(1.1g、3.33mmol、1当量)のMeOH:H2O(20mL)中の溶液に、室温で、LiOH(419mg、9.99mmol、3当量)を添加し、80℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、1N HClで中和した。形成された固体をろ過し、エーテルで洗浄して、5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(0.7g)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.38(s,1H),7.42(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),3.47(t,J=4.4Hz,4H),3.25−3.10(m,4H),2.39(t,J=4.4Hz,4H),1.90(q,J=4.6,3.3Hz,4H),0.84(q,J=3.8,3.3Hz,2H),0.68(q,J=3.9Hz,2H).
N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−113)の調製:5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(200mg、0.632mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、EDC.HCl(241mg、1.26mmol、2当量)、HOAT(171mg、1.26mmol、2当量)およびDIPEA(3当量)を添加し、室温で15分間撹拌し、次いで、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(化合物−7)(132mg、0.75mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(4:96))により精製して、N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−113)(210mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.41(s,1H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.32−7.13(m,3H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.48(t,J=4.4Hz,4H),3.28−3.18(m,4H),2.53−2.37(m,7H),1.93−1.65(m,4H),0.86−0.82(m,2H),0.70(m,2H).
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチルの調製:2−フルオロ−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(500mg、1.792mmol、1当量)の乾燥DMSO(5mL)中の溶液に、室温で、N,N−ジメチル−1−ピロリジン−2−イル−メタンアミン(360.4mg、1.792mmol、1当量)、K2CO3(741.8mg、5.376mmol、3当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(3:97)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(100mg)を茶色の液体として得た。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸の調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(100mg、0.258mmol、1当量)のMeOH:H2O(4mL)中の溶液に、室温で、LiOH(32.47mg、0.774mmol、3当量)を添加し、80℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させて、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸をLi塩(化合物−3)(100mg粗)として、オフホワイトの固体として得た。粗生成物を精製することなく次のステップに移した。
2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)ベンズアミド(化合物−114)の調製:2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸Li塩(100mg、0.268mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(46.63mg、0.268mmol、1当量)、HOAt(72.8mg、0.536mmol、2当量)、EDC(102.7mg、0.536mmol、2当量)、DIPEA(207.4mg、0.1.608mmol、6当量)を添加し、48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、MeOH:CHCl3(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:CHCl3(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)ベンズアミド(化合物−114)(25mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,CD3COOD)δ8.43(s,1H),8.08−7.78(m,2H),7.78−7.56(m,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.7Hz,1H),6.82(s,1H),4.46(s,1H),4.06−3.89(m,4H),3.72−3.62(m,2H),3.48−3.20(m,7H),2.98(s,6H),2.59(s,3H),1.99−1.84(m,4H),1.24(dd,J=27.0,17.0Hz,3H).
2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸メチルの調製:メチル−2−クロロ−5−フルオロイソニコチネート(1g、5.29mmol、1当量)のDMSO中の溶液に、3−フルオロピロリジン(0.73g、5.29mmol、1当量)、DIPEA(3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中(50mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、EtOAc:ヘキサン(15:85))により精製して、2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸メチル(800mg)を白色の固体として得た。
2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸の調製:MeOH:H2O(1:1)(10vol)中の2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸メチル(800mg、3.11mmol、1当量)に、LiOH.H2O(391mg、9.33mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで中和し、MeOH:DCMで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(700mg)を得た。
2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミドの調製:2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(700mg、2.73mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(1.04g、5.46mmol、2当量)、HOAT(742mg、5.46mmol、2当量)、DIEA(3当量)、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(570mg、3.27mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(5:95))により精製して、2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(550mg)を得た。
2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−115)の調製:2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(50mg、0.125mmol、1当量)のDMF中の溶液に、Zn(CN)2(17.5mg、0.15mmol、1.2当量)を添加し、N2で15分間脱気し、次いで、PdCl2.dppf(10.20mg、0.0125mmol、0.3当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下において150℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を氷水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(6:94))により精製して、2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−115)(20mg)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.75(s,1H),8.30(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),6.44(s,1H),5.43(m,1H),3.92−3.45(m,4H),2.40(s,2H),1.24(s,2H).
2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸メチルの調製:2−クロロ−5−フルオロイソニコチン酸メチル(2g、10.58mmol、1当量)のDMSO中の溶液に、モルホリン(1.1g、12.69mmol、1.2当量)、DIPEA(3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(50mL)、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカEtOAc:ヘキサン(15:85))により精製して、2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(2g)を得た。
2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸の調製:2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(1.5g、5.85mmol、1当量)のMeOH:H2O(1:1)(10vol)中の溶液に、LiOH.H2O(0.737g、17.55mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水で希釈し、1N HClで酸性化した。析出した固体をろ過し、乾燥させて、2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸(1g)を白色の固体として得た。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミドの調製:2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸(1g、4.13mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(1.57g、8.26mmol、2当量)、HOAt(1.12mg、8.26mmol、2当量)およびDIPEA(3当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(0.862mg、4.95mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(650mg)を薄い黄色の固体として得た。
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−116)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(650mg、1.625mmol、1当量)のDMF中の溶液に、Zn(CN)2(380mg、3.25mmol、2当量)を添加し、N2で15分間脱気し、次いで、PdCl2.dppf(132mg、0.1625mmol、0.1当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で150℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCMで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を氷水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(6:94))により精製して、2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−116)(160mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),10.70(s,1H),8.55(s,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.66(t,J=4.5Hz,4H),3.32(s,4H),2.40(s,3H).
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:4−ブロモピリジン−3−カルボン酸(125mg、0.62mmo、1当量)のNMP(2mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(118mg、0.68mmol、1.1当量)、HOAt、(126mg、0.93mmol、1.5当量)、EDC(180mg、0.93mmol、1.5当量)、DMAP(15mg、0.12mmol、0.2当量)およびDIPEA(323μl、1.86mmol、3当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。水を反応混合物に添加したところ析出が生じ、これをろ過し、乾燥させて、4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(100mg、45%)を紫色の固体として得た。粗生成物を、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミドの合成において精製することなく用いた。
LCMS:(M+H)=358,UV=57%
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−117)の調製:4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.084mmol、1当量)をNMP(0.5mL)中に溶解した。ピロリジン(59μL、0.84mmol、10当量)を添加し、反応混合物を120℃で1時間加熱した。水を添加した(25ml)。析出した化合物を遠心分離にて遠心沈殿させ、水およびEtOAcで洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(14mg、48%)を明るい茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=349,UV=94%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),10.53(s,1H),8.22(s,1H),8.20−8.08(m,2H),7.81(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=6.1Hz,1H),6.42(s,1H),3.33−3.22(m,4H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),1.97−1.79(m,4H).
4−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−オールの調製:4−クロロ−6−ニトロ−キノリン−2−オール(200mg、0.59mmol、1当量)およびCs2CO3(107mg、0.43mmol、1.5当量)のMeOH(1mL)中の混合物を排気し、N2で充填した。Pd(OAc)2(8mg、0.04mmol、0.08当量)およびBrett Phos(25mg、0.05mmol、0.06当量)を添加し、混合物を75℃で一晩撹拌した。セライト上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、(DCM/MeOH)4−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−オール(51mg、39%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=221,UV=92%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.98(s,1H),8.55(t,J=2.0Hz,1H),8.36(ddd,J=9.0,2.8,1.3Hz,1H),7.43(dd,J=9.1,1.3Hz,1H),6.07(s,1H),3.99(s,3H).
6−アミノ−4−メトキシ−キノリン−2−オールの調製:
4−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−オール(168mg、0.78mmol、1当量)および飽和NH4Cl(4mL)のEtOH(4mL)中の懸濁液を加熱還流した。鉄粉末(39mg、0.69mmol、3当量)を添加した。還流で45分間後、混合物を冷却し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、6−アミノ−4−メトキシ−キノリン−2−オール(74mg、51%)をベージュ色の固体として得た。LCMS:(M+H)=191,UV=95%.
N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−6−キノリル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−118)の調製:4−メトキシ−6−ニトロ−キノリン−2−オール(15mg、0.079、1当量)のNMP(1mL)中の懸濁液に、5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸(24mg、0.079mmol、1当量)、HOAt(16mg、0.12mmol、1.5当量)、EDC(23mg、0.12mmol、1.5当量)DMAP(2mg、0.016mmol、0.2当量)およびDIPEA(41μL、0.24mmol、3当量)を添加し、反応混合物を60℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−6−キノリル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物118)(14mg、37%)を明るい茶色の固体として得た。LCMS(M+H)=476、UV=90%純度。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ11.78(s,1H),11.01(s,1H),8.27(d,J=2.4Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.34−7.25(m,2H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),5.95(s,1H),3.92(s,3H),3.51(s,2H),3.23−3.11(m,4H),2.58(s,9H),2.35(s,3H),1.96(dd,J=6.8,3.4Hz,5H).
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−ブロモピリジン−3−カルボン酸(125mg、0.62mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(107mg、10.62mmol、1当量)、HOAT(127mg、0.93mmol、1.5当量)、EDC(179mg、0.93mmol、1.5当量)、DMAP(15mg、0.12mmol、0.2当量)およびDIPEA(323μL、1.86mmol、3当量)を添加した。混合物を室温で4日間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(148mg、67%)を赤味がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=358,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.72(s,1H),8.51(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),8.02(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.59(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),6.44(d,J=1.4Hz,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−119)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(100mg、0.28mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、ピロリジン(100μl、1.4mmol、5当量)およびDIPEA(146μl、0.84mmol、3当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において150℃で30分間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ入れた。析出した化合物をろ過し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物119)(90mg、98%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=349,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.44(s,1H),8.18(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.64(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.66(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.42(d,J=1.4Hz,1H),3.47−3.37(m,4H),2.39(s,3H),1.88−1.79(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−120)の調製:N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−119)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:28mg、53%。LCMS(M+H)=379、UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),11.07(s,1H),8.40(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.20(d,J=2.2Hz,1H),7.97(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.08(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.80(ddt,J=14.6,7.3,3.8Hz,2H),3.64(td,J=11.3,3.8Hz,2H),3.52(dd,J=11.2,3.8Hz,1H),3.27(dt,J=7.8,3.7Hz,2H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H).
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−121)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(36mg、0.1mmol、1当量)、N,N−ジメチル−1−ピロリジン−2−イル−メタンアミン塩酸(24mg、0.12mmol、1.2当量)およびカリウムtertブトキシド(35mg、0.36mmol、3.6当量)のTHF(1mL)中の混合物を蒸発させ、N2で3回充填した。Ruphosおよび酢酸パラジウム(II)を添加した。混合物を75℃で一晩加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物121)(20mg、49%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(M+H)=406、UV=96%純度
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ12.42(s,1H),10.62(s,1H),8.33(d,J=2.2Hz,1H),8.21(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),8.03(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),6.85(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),6.53(d,J=1.3Hz,1H),5.00−4.84(m,1H),3.59−3.38(m,1H),3.30(s,3H),3.19−2.97(m,1H),2.48(s,2H),2.23(s,6H),2.13−2.01(m,1H),1.91−1.74(m,2H),1.70−1.50(m,1H).
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−122)の調製:(5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−安息香酸)(100mg、0.32mmol、1当量)および(6−アミノ−4,7−ジメチル−キノリン−2−オール)(60mg、0.32mmol、1当量)のNMP(1.5ml)中の懸濁液に、HOAt(65mg、0.48mmol、1.5当量)、EDC(92mg、0.48mmol、1.5当量)、DMAP(8mg、0.06mmol、0.2当量)およびDIPEA(166μl、0.96mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を80℃で90分間加熱した。水(50ml)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。析出した化合物をろ出し、水およびEtOAcで洗浄した。粗生成物をフィルタ上で乾燥させて、(5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド)(化合物−122)(113mg、73%)を得た。LCMS:(M+H)=485,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.17(s,1H),7.90−7.83(m,2H),7.78(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.83−3.68(m,4H),3.24−3.15(m,4H),2.64(s,6H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).
4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:4−ブロモピリジン−3−カルボン酸(125mg、0.62mmol、1当量)のNMP(2mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(118mg、0.68mmol、1.1当量)、HOAT(126mg、0.93mmol、1.5当量)、EDC(180mg、0.93mmol、1.5当量)、DMAP(15mg、0.12mmol、0.2当量)およびDIPEA(323μL、1.86mmol、3当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収して、4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(100mg)を灰色がかった固体として得た。混合物を次のステップにおいて用いた。
LCMS:(M+H)=358,UV=60% 4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよび(M+H)=414,UV=40% N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−(トリアゾロ[4,5−b]ピロジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−123)の調製:4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.12mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の混合物の溶液に、モルホリン(0.3mL、3.4mmol、30当量)を添加した。この反応混合物を120℃で30分間加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−123)(6mg、14%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=365,UV=93%.
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.51(s,1H),8.39(d,J=5.9Hz,1H),8.28(d,J=2.2Hz,1H),7.92−7.79(m,1H),7.41(dd,J=8.9,1.2Hz,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),6.57(d,J=1.4Hz,1H),3.86−3.72(m,4H),3.32−3.20(m,4H),2.55(d,J=1.4Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−124)の調製:4−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(30mg、0.08mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、ピロリジン(59μL、0.84mmol、10当量)を添加した。この反応混合物を120℃で1時間加熱した。水を添加し、析出した固体を単離して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−124)(14mg、48%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=349,UV=94%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),10.53(s,1H),8.22(s,1H),8.20−8.08(m,2H),7.81(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=6.1Hz,1H),6.42(s,1H),3.33−3.22(m,4H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),1.97−1.79(m,4H).
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−ブロモピリジン−3−カルボン酸(125mg.0.62mmol、1当量)のNMP(1.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4,7−ジメチル−キノリン−2−オール(116mg、0.62mmol、1当量)、HOAT(126mg、0.93mmol、1.5当量)、EDC(180mg、0.93mmol、1.5当量)、DMAP(15mg、0.12mmol、0.2当量)およびDIPEA(323μL、1.86mmol、3当量)を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。この粗化合物を3mLのMeOH中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(105mg、46%)を茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=373,UV 86%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.17(s,1H),8.50(d,J=4.8Hz,1H),8.22−7.99(m,1H),7.76(s,1H),7.72−7.47(m,1H),7.17(s,1H),6.38(s,1H),2.39(s,3H),2.37(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−125)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.134mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、モルホリン(117μL、1.34mmol、10当量)を添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ出し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−125)(32mg、73%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=379,UV=98%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),10.07(s,1H),8.33(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.92(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.17(s,1H),7.02(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.37(s,1H),3.71(t,J=4.6Hz,4H),3.39−3.27(m,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H).
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−126)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.14mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、3−フルオロピロリジンヒドロクロリド(70mg、0.56mmol、4当量)およびDIPEA(97μL、0.56mmol、4当量)を添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−126)(9.2mg、17%)を明るい茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=381,UV=94%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),9.95(s,1H),8.31−8.14(m,1H),7.85−7.74(m,2H),7.17(s,1H),6.83−6.68(m,1H),6.37(s,1H),5.42(d,J=53.6Hz,1H),3.92−3.45(m,4H),2.46−2.37(m,3H),2.34(s,3H),2.31−1.94(m,2H).
2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−127)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.14mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、3,3−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド(96mg、0.67mmol、5当量)およびDIPEA(233μL、1.4mmol、10当量)を添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−127)(5mg、10%)を得た。LCMS:(M+H)=399,UV=96%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),10.02(s,1H),8.36−8.10(m,1H),7.87(dt,J=7.4,2.0Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.93−6.75(m,1H),6.37(s,1H),3.84(t,J=13.1Hz,2H),3.70(t,J=7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.34(s,3H).
2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸の調製:2−ブロモピリジン−3−カルボン酸のNMP(0.5mL)中の溶液に、モルホリン(3.2mL、15mmol、6当量)を添加した。混合物を70℃で2時間加熱し、次いで、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸(290mg、50%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=209,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.11(s,1H),8.28(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),7.96(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),6.87(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),3.72−3.62(m,4H),3.33−3.26(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−128)の調製:2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸(75mg、0.36mg、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(63mg.0.36mmol、1当量)、HOAT(73mg、0.54mmol、1.5当量)、EDC(106mg、0.54mmol、1.5当量)、DMAP(9mg、0.07mmol、0.2当量)およびDIPEA(375mL、2.2mmol、6当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−128)(70mg、53%)に精製した。LCMS:(M+H)=365,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.58(s,1H),8.32(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.19(d,J=2.2Hz,1H),7.85(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.00(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.71−3.57(m,4H),3.31−3.23(m,4H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−sec−ブチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−129)の調製:2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸(36mg、0.17mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−イソプロピル−キノリン−2−オール(35mg、0.17mmol、1当量)、HOAT(35mg、0.26mmol、1.5当量)、EDC(50mg、0.26mmol、1.5当量)、DMAP(4mg、0.034mmol、0.2当量)およびDIPEA(177μL、1.04mmol、6当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−sec−ブチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−129)(29mg、43%)を明るい茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=393,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.57(s,1H),8.33(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.29(d,J=2.1Hz,1H),7.85(td,J=8.5,7.9,2.0Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.00(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.38(s,1H),3.74−3.55(m,4H),3.31−3.19(m,5H),1.29(d,J=6.7Hz,6H).
N−(3−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−130)の調製:2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸(50mg、0.24mmol、1当量)のNMP(1.0mL)中の溶液に、6−アミノ−3−メチル−1,4−ジヒドロキナゾリン−2−オン(42mg、0.24mmol、1当量)、HOAT(50mg、0.36mmol、1.5当量)、EDC(69mg、0.36mmol、1.5当量)、DMAP(4mg、0.05mmol、0.2当量)およびDIPEA(250μL、1.44mmol、6当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(3−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−130)(56mg、64%)を明るい茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=368,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.36(s,1H),9.16(s,1H),8.30(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.79(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.53(d,J=2.2Hz,1H),7.41(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.98(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.69−3.58(m,4H),3.28−3.21(m,4H),2.86(s,3H).
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−131)の調製:2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸(50mg、0.24mmol、1当量)のNMP(1.0mL)中の溶液に、6−アミノ−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2−オン(42mg、0.24mmol、1当量)、HOAT(50mg、0.36mmol、1.5当量)、EDC(69mg、0.36mmol、1.5当量)、DMAP(4mg、0.05mmol、0.2当量)およびDIPEA(255μL、1.04mmol、6当量)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製した。精製した化合物をヘプタン中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−131)(11mg、13%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=367,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.43(s,1H),8.31(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.81(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),6.99(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),3.71−3.59(m,4H),3.31−3.25(m,4H),3.25(s,3H),2.86(t,J=7.3Hz,2H),2.52(t,2H).
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−ブロモピリジン−3−カルボン酸(125mg、0.62mmol、1当量)の1mL(NMP)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(108mg、0.62mmol、1当量)、HOAT(127mg、0.93mmol、1.5当量)、EDC(197mg、0.93mmol、1.5当量)、DMAP(15mg、0.12mmol、0.2当量)およびDIPEA(323μL、1.86mmol、3当量)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。水を添加し、析出した化合物をろ過した。上澄を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。抽出した化合物およびろ過により回収した化合物を保存し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(185mg、83%)を紫色の固体として得た。LCMS:(M+H)=358,UV=97%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),10.73(s,1H),8.51(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),8.02(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.59(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−132)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド50mg、0.14mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、3−フルオロピロリジンヒドロクロリド70mg、0.56mmol、4当量)およびDIPEA(97μL、0.56mmol、4当量)を添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−132)(14mg、27%)を明るい茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=367,UV=97%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.54(s,1H),8.27−8.17(m,1H),8.13(d,J=2.1Hz,1H),7.80(dt,1H),7.69(dt,J=7.4,1.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.9,1.8Hz,1H),6.82−6.65(m,1H),6.42(s,1H),5.36(d,J=53.8Hz,1H),3.98−3.45(m,4H),2.39(s,3H),2.29−1.89(m,2H).
2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−133)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド50mg、0.14mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、3,3−ジフルオロピロリジンヒドロクロリド(100mg、0.69mmol、5当量)およびDIPEA(122μL、0.69mmol、5当量)を添加した。混合物を100℃で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製し、MeOH中で再結晶化して、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−133)(12mg、22%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=385,UV=95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.60(s,1H),8.30−8.21(m,1H),8.12(s,1H),7.85−7.70(m,2H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),6.88−6.77(m,1H),6.43(s,1H),3.80(t,J=13.3Hz,2H),3.64(t,J=7.2Hz,2H),2.52−2.35(m,1H),2.39(s,3H).
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボン酸(100mg、0.44mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(78mg、0.44mmol、1当量)、HOAT(127mg、93mmol、2.1当量)、EDC(179mg、0.93mmol、2.1当量)、DMAP(19mg、0.9mmol、0.2当量)およびDIPEA(229μL、1.3mmol、3当量)を添加した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収して、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(150mg)の混合物を得た。混合物を次のステップにおいて用いた。LCMS(M+H)=382、UV=25%2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミドおよび(M+H)=482、UV=75%N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−134)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.1mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の混合物の溶液に、ピロリジン(82μL、1.0mmol、10当量)を添加した。混合物を100℃で90分間加熱した。加熱を停止し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、DCM/MeOHの混合物中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−134)(26mg、63%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=417,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.63(s,1H),8.11(d,J=2.1Hz,1H),7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=7.4Hz,1H),6.43(s,1H),3.60−3.40(m,4H),2.39(s,3H),1.98−1.74(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−135)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.1mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の混合物の溶液に、モルホリン(87μL、1.0mmol、10当量)を添加した。この反応混合物を110℃で1時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した化合物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−135)(20mg、47%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=433,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.70(s,1H),10.75(s,1H),8.20(d,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.49−7.31(m,2H),6.51(s,1H),3.87−3.65(m,4H),2.69−2.54(m,4H),2.47(s,3H).
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−ブロモピリジン−3−カルボン酸(55mg、0.27mmol、1当量)のNMP(0.6mL)中の溶液に、2−ブロモピリジン−3−カルボン酸(50mg、0.27mmol、1当量)、HOAT(40mg、0.30mmol、1.1当量)、EDC(58mg、0.30mmol、1.1当量、DMAP(7mg、0.05mmol、0.2当量)およびDIPEA(140μL、0.81mmol、3当量)を添加した。混合物を60℃で一晩加熱し、水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよびN−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(66mg)の混合物を得た。混合物を次のステップにおいて用いた。LCMS:(M+H)=372,UV=67% 2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドおよび(M+H)=428、UV=33%N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド。
N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−136)の調製:2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(67%)およびN−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド(33%)(66mg、約0.18mmol)のNMP(0.5mL)中の混合物の溶液に、モルホリン(154μL、1.8mmol、10当量)を添加した。この反応混合物を100℃で一晩加熱した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。この粗化合物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−136)(9mg、13%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=379,UV=98%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.74(s,1H),10.51(s,1H),8.48−8.24(m,1H),8.04(s,1H),7.96−7.78(m,1H),7.68(s,1H),7.17−6.84(m,1H),6.45(s,1H),3.87−3.54(m,5H),3.31−3.22(m,5H),2.43(d,J=1.5Hz,3H),2.40(t,J=1.5Hz,3H).
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−カルボン酸(200mg、1.17mmol、1当量)中の溶液に、6−アミノ−4,7−ジメチル−キノリン−2−オール(220mg、1.17mmol、1当量)、HOAT(190mg、1.4mmol、1.2当量)、EDC(270mg、1.4mmol、1.2当量)、DMAP(30mg、0.23mmol、0.2当量)およびDIPEA(610μL、3.5mmol、3当量)を添加した。混合物を70℃で2時間加熱し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド(100mg、25%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=342,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.24(s,1H),8.36(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.56−7.38(m,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),2.44(d,J=1.7Hz,3H),2.40(s,3H),2.37(d,J=1.7Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−137)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.15mmol、1当量)のNMP(0.3mL)中の溶液に、モルホリン(640μL、7.5mmol、50当量)を添加した。この反応混合物を100℃で3日間加熱した。水を添加し、析出した化合物をろ過により回収して、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−137)(23mg、39%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=393,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),9.94(s,1H),8.19(d,J=5.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.18(s,1H),6.94(d,J=5.1Hz,1H),6.38(s,1H),3.75−3.66(m,4H),3.34−3.23(m,5H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.37(s,3H),2.34(s,3H).
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミドの調製:化合物を2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−ピリジン−3−カルボキサミドの合成において用いた手法に従って行った。収率:249mg、65%。LCMS:(M+H)=327,UV=82%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),10.80(s,1H),8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.48−7.39(m,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),2.36(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−メチル−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−138)の調製:化合物をN−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−138)の合成において用いた手法に従って行った。収率:38mg、67%。LCMS:(M+H)=379,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.50(s,1H),8.34−7.97(m,2H),7.78(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.87(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),6.49−6.33(m,1H),3.63−3.49(m,4H),3.30−3.20(m,4H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.27(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボン酸(166mg、0.74、1当量)のNMP(1.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(129mg、0.74mmol、1当量)、HOAt(120mg、0.89mmol.1.2当量)、EDC(170mg、0.89mmol、1.2当量)、DMAP(18mg、0.15mmol、0.2当量)およびDIPEA(385μL、2.22mmol、3当量)を添加し、この反応混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(100mg、35%)を茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=482,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.68(s,1H),11.13(s,1H),8.86(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.82(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.76(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),8.69−8.63(m,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),7.85(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),6.46(s,1H),2.46−2.36(m,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−139)の調製:N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.10mmol、1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、モルホリン(200μL、2.3mmol、23当量)を添加した。この反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−139)(34g、79%)を白色の固体として得た。LCMS:(M+H)=433,UV=100%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.65(s,1H),8.72−8.36(m,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),8.03(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.43(d,J=1.3Hz,1H),3.72−3.58(m,4H),3.58−3.45(m,4H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
5−クロロ−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボン酸の調製:2,5−ジクロロピリジン−3−カルボン酸(50mg、0.26mmol、1当量)のNMP(300μL)中の溶液に、モルホリン(250μL、2.6mmol、10当量)を添加した。この反応混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、1M HClで酸性とし、EtOAcで抽出して、5−クロロ−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボン酸を得た。この粗化合物はNMPを含有しており、精製することなく次のステップにおいて用いた。LCMS:(M+H)=243,UV=96%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.30(d,J=2.6Hz,1H),7.95(d,J=2.6Hz,1H),3.66(dd,J=5.5,3.8Hz,4H),3.41−3.35(m,4H).
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−140)の調製:5−クロロ−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボン酸(0.26mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(45mg、0.26mmol、1当量)、HOAT(42mg、31mmol、1.5当量)、EDC(60mg、0.31mmol、1.5)、DMAP(6mg、0.05mmol、0.2当量)およびDIPEA(136μL、0.78mmol、3当量)を添加した。混合物を70℃で1時間加熱した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−140)(41mg、39%)を紫色の固体として得た。LCMS:(M+H)=399,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.62(s,1H),8.34(d,J=2.6Hz,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=2.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.71−3.56(m,4H),3.31−3.29(m,4H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミドの調製:2−クロロピリジン−3−カルボン酸(400mg、2.54mmol、1当量)のNMP(4mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(440mg、2.54mmol、1当量)、HOAT(518mg、3.82mmol、1.5当量)、EDC(730mg、3.82mmol、1.5当量)、DMAP(62mg、0.50mmol、0.2当量)およびDIPEA(2.64mL、15.24mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、析出した固体をろ過により回収した。粗生成物を水で洗浄し、乾燥させて、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(437mg、62%)を黄色の固体として得た。LCMS:(M+H)=314,UV=97%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.63(s,1H),10.75(s,1H),8.54(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),8.09(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.57(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),2.45−2.33(m,3H).
t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(80mg、0.26mmol、1当量)のNMP(1mL)中の溶液に、t−ブチル3,4,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(236mg、1.04mmol、4当量)およびDIPEA(272μL、1.56mmol、6当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波オーブン中において150℃で4時間加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)(65mg、50%)を茶色の油として得た。LCMS:(M+H)=506,UV=88%純度。
2−(3,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−142)の調製:
トリフルオロ酢酸(250μL)を、t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(65mg、0.16mmol、1当量)のDCM(0.5mL)中の溶液に添加した。室温で45分間撹拌した。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、2−(3,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−142)(15mg、23%)を茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=406,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.32(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),7.92(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.83(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.36(td,J=8.8,3.8Hz,1H),4.02(t,J=3.8Hz,1H),3.88(dt,J=11.2,2.4Hz,1H),3.69(td,J=10.8,3.6Hz,1H),3.54−3.35(m,2H),3.18−2.99(m,3H),2.92(d,J=12.7Hz,1H),2.54(s,3H).
2−(2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−b][1,4]オキサジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−143)の調製:
t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:30mg、23%。LCMS:(M+H)=407,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.54(s,1H),8.28(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.78(ddd,J=8.1,5.2,2.0Hz,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.93(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.55(td,J=9.0,4.0Hz,1H),4.03(t,J=3.8Hz,1H),3.98−3.64(m,5H),3.49(td,J=11.2,2.6Hz,1H),3.43−3.37(m,1H),3.30−3.21(m,1H),2.39(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−144)の調製:
t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:16mg、26%。LCMS:(M+H)=391,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.52(s,1H),8.31−8.14(m,2H),7.76(ddd,J=6.5,5.3,2.1Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.90(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.42(s,1H),4.21(s,2H),3.66(d,J=10.4Hz,2H),3.49(d,J=10.0Hz,2H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),1.93−1.62(m,4H).
2−[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−145)の調製:
t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:5mg、8%
LCMS:(M+H)=395,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ8.42(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.36(d,J=2.2Hz,1H),8.15(dd,J=7.6,1.9Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.57(d,J=1.5Hz,1H),4.19−4.04(m,1H),3.93(dd,J=4.1,2.3Hz,2H),3.84−3.62(m,4H),3.50−3.33(m,4H),3.26−3.11(m,1H),2.56(d,J=1.3Hz,3H).
2−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−146)の調製:
t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:50mg、79%。LCMS:(M+H)=399,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.53(s,1H),8.32(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.17(d,J=2.2Hz,1H),7.85(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.01(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.52−3.37(m,4H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.14−1.88(m,4H).
2−(6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−147)の調製:
t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:11mg、17%。LCMS:(M+H)=401,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.60(s,1H),8.34(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),7.86(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.76(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),7.01(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.84(d,J=1.2Hz,1H),6.43(s,1H),4.52(s,2H),4.02(t,J=5.2Hz,2H),3.81(t,2H),2.39(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(2−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−148)の調製:
t−ブチル4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−2−ピリジル]−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(化合物−141)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:49mg、81%。LCMS:(M+H)=378,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.55(s,1H),8.30(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(ddd,J=13.4,8.1,2.1Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.97(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.86(s,2H),3.61−3.49(m,2H),3.25−3.13(m,2H),2.39(s,3H).
2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸の調製
2−ブロモピリジン−3−カルボン酸(700mg、3.47mmol、1当量)をモルホリン(2mL、22mmol、6当量)と混合し、70℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、水を添加し、混合物を、4M HClを滴下することによりわずかに酸性とした。次いで、この反応混合物をEtOAcで8回抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて、2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸(649、90%)をベージュ色の固体として得た。LCMS:(M+H)=209,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.08(s,1H),8.28(dd,J=4.7,1.9Hz,1H),7.95(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),6.87(dd,J=7.5,4.7Hz,1H),3.73−3.63(m,4H),3.44−3.20(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−149)の調製:2−モルホリノピリジン−3−カルボン酸(82mg、0.39mmol1当量)のNMP(0.5mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メトキシ−キノリン−2−オール(75mg、0.39mmol、1.5当量)、HOAT(80mg、0.59mmol、1.5当量)、EDC(112mg、0.59mmol、1.5当量)、DMAP(10mg、0.08mmol、0.2当量)およびDIPEA(407μL、2.34mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH/NH3−aq)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−149)(26mg、18%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS:(M+H)=381,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.35(s,1H),10.56(s,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),8.32(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.82(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.74(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),6.99(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),5.90(s,1H),3.94(s,3H),3.63(t,J=4.7Hz,4H),3.27(t,J=4.7Hz,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−150)の調製:5−ヨード−2−モルホリノ−安息香酸(600mg、1.8mmol、1当量)のDMF(6mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチル−キノリン−2−オール(314mg、1.8mmol、1当量)、HOAT(294mg、2.16mmol、1.2当量)、EDC(414mg、2.16mmol、1.2当量、DMAP(44mg、0.36mmol、0.2当量)およびDIPEA(939μL、5.4mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を70℃で1時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収した。粗生成物をEtOAc中で撹拌し、ろ過し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−150)(771mg、88%)をベージュ色の固体として得た。LCMS:(M+H)=490,UV=98%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.97(s,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),7.93(d,J=2.2Hz,1H),7.88−7.67(m,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.43(s,1H),3.68(t,J=4.6Hz,4H),2.97(t,J=4.6Hz,4H),2.40(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−150)(50mg、0.10mmol、1当量)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(化合物4)(39mg、0.20mmol、2当量)のジオキサン(2.5mL)中の溶液に、Na2CO3(32mg、0.30mmol、3当量)の水(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)(15mg、0.2mmol、0.02当量)を添加した。反応混合物を70℃で1時間加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)(4mg、9%)を固体として得た。LCMS:(M+H)=431,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,クロロホルム−d+メタノール−d4)δ8.73(s,1H),8.58(s,1H),8.47(d,J=2.2Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),7.69−7.49(m,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.59(s,1H),4.06−3.83(m,6H),3.23−2.97(m,6H),2.52(s,4H).
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−152)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)の合成において用いた手法に従って合成した:収率:30mg、茶色の固体として33%。LCMS:(M+H)=459,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),11.08(s,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.34(dd,J=8.6,6.4Hz,2H),6.44(s,1H),3.71(dd,J=5.3,3.5Hz,4H),3.03(t,J=4.5Hz,4H),2.41(d,J=1.1Hz,6H),2.23(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−153)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−150)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:233mg、87%。LCMS:(M+H)=504,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.39(s,1H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.18(d,J=0.9Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),6.37(s,1H),3.72(dd,J=5.4,3.6Hz,4H),3.02(t,J=4.6Hz,4H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.36(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−154)の調製:N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)収率:15mg(16%)の合成において用いた手法に従って合成した。LCMS:(M+H)=458,UV=97%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.69(s,1H),8.18(d,J=0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=0.8Hz,1H),7.69(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.86(s,3H),3.81−3.68(m,4H),3.11−2.92(m,4H),2.40(s,6H).
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−155)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:34mg、60%。LCMS:(M+H)=473,UV=94%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.52(s,1H),8.00(s,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.19(s,1H),6.37(s,1H),3.88−3.54(m,4H),3.21−2.82(m,4H),2.43(s,3H),2.40(d,J=1.2Hz,6H),2.25(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−156)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−150)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:162mg、77%。LCMS:(M+H)=504,UV=98%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ10.88(s,1H),10.75(s,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.91(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.75−7.65(m,1H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),6.46(d,J=2.0Hz,1H),3.68(dd,J=5.8,3.2Hz,4H),2.97(dd,J=5.7,3.5Hz,4H),2.44(s,3H),2.40(d,J=1.1Hz,3H).
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−157)の調製:N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:49mg、55%。LCMS:(M+H)=444,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.06(s,1H),10.76(s,1H),8.26−8.13(m,2H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.78−7.67(m,3H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),6.99(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),6.46(s,1H),5.76(s,2H),3.72(t,J=4.5Hz,4H),3.31(s,2H),3.00(t,J=4.5Hz,4H),2.45(s,3H),2.42(d,J=1.2Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−158)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−150)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:164mg、32%。LCMS:(M+H)=520,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.53(s,1H),11.40(s,1H),8.84(s,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.29(s,1H),5.76(s,1H),3.97(s,3H),3.77(t,J=4.5Hz,4H),2.98(t,J=4.6Hz,4H),2.38(d,J=1.1Hz,3H).
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−159)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:40mg、56%。LCMS:(M+H)=474,UV=96%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.66(s,1H),11.52(s,1H),8.96(s,1H),8.21(d,J=0.7Hz,1H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H),7.75(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),3.84−3.71(m,4H),3.04−2.92(m,4H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−160)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:70mg、73%。LCMS:(M+H)=460,UV=95%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),11.53(s,1H),8.96(s,1H),8.26(dd,J=1.6,0.9Hz,1H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.76(t,J=1.7Hz,1H),7.11−6.82(m,2H),6.30(s,1H),5.76(s,2H),3.99(s,3H),3.92−3.67(m,4H),3.12−2.92(m,4H),2.40(d,J=1.1Hz,4H).
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−161)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物36)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:10mg、17%。LCMS:(M+H)=489,UV=94%純度。
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−8,8a−ジヒドロキノリン−6−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(化合物−162)の調製:
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−151)の合成において用いた手法に従って合成した。収率:26mg、26%。LCMS:(M+H)=433,UV=94%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.64(s,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.28−8.10(m,2H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.73(t,J=1.7Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.00(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),6.43(s,1H),5.53−5.24(m,1H),3.95−3.46(m,4H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),2.29−1.93(m,2H).
5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−安息香酸の調製:5−ヨード−2−モルホリノ−安息香酸(200mg、0.60mmol、1当量)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(234mg、1.2mmol、2当量)のジオキサン(5mL)中の溶液に、Na2CO3(254mg、2.4mmol、4当量)の水(2mL)中の溶液を添加した。この反応混合物をアルゴンでパージし、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)(44mg、0.06mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を60℃で20分間加熱した。水を添加し、混合物を1M HClで酸性とし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−安息香酸(82mg、50%)を茶色の固体として得た。LCMS:(M+H)=275,UV=100%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ15.95(s,1H),9.56(s,1H),9.24(s,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),7.93(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),3.84−3.74(m,4H),3.13−3.03(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−163)の調製:5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−安息香酸(40mg、0.15mmol、1当量)および6−アミノ−4,7−ジメチル−キノリン−2−オール(34mg、0.18mmol、1.2当量)中の溶液に、HOAT(31mg、0.23mmol、1.5当量)、EDC(44mg、0.23mmol、1.5当量)、DMAP(4mg、0.03mmol、0.2当量)および78μL、0.45mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。析出した固体をろ過により回収し、フラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−163)(13mg、20%)を黄色味がかった固体として得た。LCMS:(M+H)=445,UV=94%純度。
1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ9.14(d,J=1.4Hz,1H),8.90(d,J=1.4Hz,1H),8.19(t,J=1.8Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),7.83(dt,J=8.4,1.8Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.33(s,1H),6.52(s,1H),3.97−3.74(m,4H),3.24−3.10(m,4H),2.55(s,3H),2.50(s,3H).
2−シアノ−5−モルホリノ−ピリジン−4−カルボン酸(53mg、0.23mmol、1当量)のDMF(3mL)中の溶液に、HOAt(31mg、0.23mmol)、EDC×HCl(44mg、0.23mmol)およびDIPEA(80μL、0.46mmol)を添加し、続いて、6−アミノ−4,7−ジメチル−1H−キノリン−2−オン(41mg、0.20mmol)を添加し、反応混合物を70℃で20時間撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcおよび20mLの水で希釈し、抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOH中におけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、5mgの2−シアノ−N−(4,7−ジメチル−2−オキソ−1H−キノリン−6−イル)−5−モルホリノ−ピリジン−4−カルボキサミド(化合物−164)を白色の固体として得た。MS:m/z(M+H)+404;99%純度。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.57(s,1H),10.18(s,1H),8.54(s,1H),8.07(s,1H),7.77(s,1H),7.19(s,1H),6.38(s,1H),3.78−3.68(m,4H),3.34−3.29(m,4H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),2.34(s,3H).
4−メチル−3−オキソ−N−フェニル−ペンタンアミド(3)の調製
エチル4−メチル−3−オキソ−ペンタノエート(1086mg、7.5mmol)のトルエン/ピリジン(5mL/1mL)中の溶液を、30分間穏やかに加熱還流した。次いで、アニリン(465mg、5.0mmol)を上記の反応混合物に滴下し、これを16時間還流した。溶液を25℃に冷まし、2M NaOHで抽出した。水性層を分離し、濃HClで弱酸性とした。次いで、これをEtOAcで抽出した(2×30mL)。有機層を減圧下で濃縮して、1.048gの粗4−メチル−3−オキソ−N−フェニル−ペンタンアミドを得た。生成物をさらに精製することなくそのまま用いた。
5mLのポリリン酸に、4−メチル−3−オキソ−N−フェニル−ペンタンアミド(1026mg、5.0mmol)を添加し、混合物を100℃で20時間撹拌した。
室温に冷却した後、少量の氷冷水を反応混合物に添加し、すべてのポリリン酸が溶解するまで撹拌した。次いで、混合物を20mLの水/氷に注ぎ入れ、pHを2N NaOHで塩基性とした。生成物が析出し、これをろ出し、水で洗浄し、乾燥させて、448mgの4−イソプロピル−1H−キノリン−2−オンを得た。MS:m/z(M+H)+188,純度99%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),7.89−7.77(m,1H),7.49(ddd,J=8.3,7.1,1.3Hz,1H),7.33(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.20(ddd,J=8.3,7.1,1.3Hz,1H),6.36(s,1H),3.50−3.43(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).
4−イソプロピル−1H−キノリン−2−オン(448mg、2.39mmol)を無水酢酸(5mL)中に溶解した。混合物を氷上で10分間撹拌し、次いで、硝酸(200μL、4.79mmol)を添加し、この反応を氷上で2時間撹拌した。反応混合物を水/氷(50mL)で希釈し、得られた沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、235mgの4−イソプロピル−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オンを黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.22(s,1H),8.62(d,J=2.5Hz,1H),8.35(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.48(d,J=9.1Hz,1H),6.53(s,1H),3.31(d,J=6.2Hz,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H).
4−イソプロピル−6−ニトロ−1H−キノリン−2−オン(232mg、1.0mmol)を15mLのEtOHおよび15mLの飽和NH4Cl中に懸濁させ、加熱還流した。鉄粉末(168mg、3.0mmol)を添加した。さらに45分間還流させた後、反応混合物を冷却し、ろ過し、水およびDCMで洗浄した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、161mgの6−アミノ−4−イソプロピル−1H−キノリン−2−オンを得た。MS:m/z(M+H)+203,純度77.2% 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.25(s,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.25(s,1H),5.00(s,2H),3.31(s,1H),1.24(d,J=6.8Hz,6H).
5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−安息香酸酸(95mg、0.32mmol、1当量)のDMF(5mL)中の溶液に、HOAt(44mg、0.32mmol)、EDC×HCl(61mg、0.32mmol)およびDIPEA(111μL、0.32mmol)を添加し、続いて、6−アミノ−4−エチル−1H−キノリン−2−オン(65mg、0.32mmol)を添加し、反応を、DMF中において、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、溶剤系DCM−MeOH、0〜10%MeOHにおける12gのシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。最も純粋な画分を組み合わせ、水で洗浄した。次いで、有機溶剤を減圧下で蒸発させて、73mgの純粋な5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド(化合物−165)を得た。
MS:m/z(M+H)+483 純度95%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.55(s,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),7.79(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.65−7.53(m,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),6.38(s,1H),3.47−3.29(m,5H),2.59(s,6H),1.99−1.79(m,4H),1.28(d,J=6.7Hz,6H).
水(1mL)中の炭酸ナトリウム(38mg、0.36mmol)を、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(60mg、0.12mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(50mg、0.24mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物に、10mLのマイクロ波バイアル中において添加し、アルゴンでパージし、その後、Pd(dppf)Cl2(9mg、0.012mmol)を添加した。次いで、反応を、マイクロ波反応器中において、140℃で45分間撹拌した。混合物を30mLの水および30mLのDCMに注ぎ入れ、抽出した。DCM層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCM:MeOH、勾配0〜10%MeOH、20CVによる4gのシリカゲルカラムにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した。溶剤を蒸発させた後、8mgのN−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−166)を単離した。MS:m/z(M+H)+444,純度99%.
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),11.31(s,1H),8.38−8.25(m,1H),8.16(s,1H),7.94−7.90(m,1H),7.88−7.78(m,2H),7.72−7.65(m,1H),7.34(dd,J=8.4,1.1Hz,2H),6.44(s,1H),3.87−3.84(m,3H),3.75−3.72(m,4H),3.03−2.93(m,4H),2.42(t,J=1.4Hz,3H).
水(1mL)中の炭酸ナトリウム(38mg、0.36mmol)を、N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド(60mg、0.12mmol)および2−(3−フリル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(50mg、0.24mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の混合物に、10mLのマイクロ波バイアル中において添加し、アルゴンでパージし、その後、Pd(dppf)Cl2(9mg、0.012mmol)を添加した。次いで、反応をマイクロ波反応器中において、140℃で45分間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈したところ、生成物が析出した。水層を傾瀉し、有機層をろ出した。得られた沈殿物をDCMおよび水で洗浄し、乾燥させて、43mgの純粋な生成物5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド(化合物−167)を得た。MS:m/z(M+H)+430.06,純度99%
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),11.16(s,1H),8.33(d,J=2.3Hz,1H),8.28−8.17(m,1H),7.95(t,J=2.1Hz,1H),7.82(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.77−7.69(m,2H),7.40−7.25(m,2H),6.99(t,J=1.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.82−3.61(m,4H),3.09−2.92(m,4H),2.46−2.35(m,3H).
5−アセチル−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)の調製:5−アセチル−2−フルオロ安息香酸メチル(1)(2g、10.2mmol、1当量)の乾燥DMF(20mL)中の溶液に、室温で、モルホリン(1.06g、12.24mmol、1.2当量)、DIPEA(3.95g、30.6mmol、3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(50:50)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−アセチル−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(2.2g、82%)を黄色の固体として得た。
5−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)の調製:5−アセチル−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(2g、7.6mmol、1当量)の乾燥トルエン(20mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(2.64g、15.20mmol、2当量)、トリメチルアルミニウム(1.64g、22.8mmol、3当量)を添加し、100℃で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を塩化アンモニウム溶液で失活させ、ろ過し、固体を得た。この固体を水で洗浄し、化合物を逆相法により精製(水中の0.05%ギ酸:アセトニトリル中の0.05%ギ酸)して、5−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)(450mg、15%)を黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−168)の調製:5−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)(450mg、1.11mmol、1当量)のメタノール(10mL)中の溶液に、ナトリウムボロハイドライドを0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−168)(430mg、98%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),11.40(s,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=10.5Hz,2H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=17.5,8.6Hz,2H),6.43(s,1H),5.19(s,1H),4.74(s,1H),3.74(m,4H),2.97(m,4H),2.42(d,J=1.2Hz,2H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸メチル(2)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(1)(3g、10.452mmol、1当量)のMeOH(30mL)中の溶液に、濃H2SO4(0.6mL)を添加し、70℃で18時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物を固体NaHCO3で失活させ、水を添加し、EtOAcで抽出した(2×50mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸メチル(2)(2.3g、73%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(3)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸メチル(2)(1.2g、4mmol、1当量)のジオキサン:H2O(2:1)(10vol)中の溶液に、2A(1g、8mmol、2当量)およびNa2CO3(1.27g、12mmol、3当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、溶剤を蒸発させ、粗化合物を、MeOH:DCM(5:95)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(3)(700mg、58%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(4)の調製:5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(3)(700mg、2.317mmol、1当量)のメタノール:H2O(5:1)(10vol)中の溶液に、LiOH(291.6mg、6.951mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応が完了した後、溶剤を蒸発させ、水(20mL)で希釈し、5%クエン酸溶液を用いて酸性化し、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(4)(360mg、54%)をオフホワイトの固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−169)の調製:5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(4)(100mg、0.34mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、HOAt(94.38mg、0.69mmol、2当量)、EDC(133mg、0.69mmol、2当量)、DIPEA(179.05mg、1.38mmol、4当量)、6−アミノ−8−メトキシ−4−メチルキノリン−2−オール(70.7mg、0.34mmol、1.0当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−169)(112mg、68%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.65(d,J=3.9Hz,2H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),6.46(s,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.70−3.63(m,4H),3.30−3.23(m,4H),2.39(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−170)の調製:5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(4)(100mg、0.34mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、HOAt(94.38mg、0.69mmol、2当量)、EDC(133mg、0.69mmol、2当量)、DIPEA(179.05mg、1.38mmol、4当量)および6−アミノ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−2−オール(70.7mg、0.34mmol、1.0当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(4:96)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−170)(36mg、21%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.52(s,1H),10.95(s,1H),8.81(s,1H),8.71(s,1H),8.37(s,1H),8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),3.78(m,4H),3.19(m,4H),2.39(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−171)の調製:5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(化合物−4)(100mg、0.34mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、HOAt(94.38mg、0.69mmol、2当量)、EDC(133mg、0.69mmol、2当量)、DIPEA(179.05mg、1.38mmol、4当量)および6−アミノ−4,7−ジメチルキノリン−2−オール(65.2mg、0.34mmol、1.0当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(4:96)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−171)(45mg、28%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.56(s,1H),10.14(s,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.92(d,J=6.4Hz,2H),7.18(s,1H),6.38(s,1H),3.87(s,3H),3.77−3.67(m,4H),3.34(m,4H),2.39(d,J=7.8Hz,6H).
5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(2)の調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸(1)(200mg、0.808mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、室温で、1A(140.7mg、0.808mmol、1当量)、HOAt(220mg、1.617mmol、2当量)、EDC.HCl(310.14mg、1.617mmol、1当量)およびDIPEA(0.59mL、417.4mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、乾燥させて、5−(N、N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(2)(190mg、58.2%)を薄い黄色の固体として得た。
(R)−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(化合物−172)の調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(2)(70mg、0.173mmol、1当量)および(R)−3−フルオロピロリジンヒドロクロリド(2a)(21.8mg、0.173mmol、1当量)のDMSO中の溶液に、DIPEA(0.1mL、89.6mg、0.694mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。粗生成物をDCMおよびn−ペンタンで倍散して、(R)−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(化合物−172)(42mg、51.2%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.66(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.69−7.51(m,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),5.64−5.12(m,1H),3.82−3.36(m,4H),2.60(s,6H),2.40(s,3H),2.33−1.96(m,2H).
(S)−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(化合物−173)の調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(2)(70mg、0.173mmol、1当量)および(S)−3−フルオロピロリジンヒドロクロリド(2b)(21.8mg、0.173mmol、1当量)のDMSO(10vol)中の溶液に、DIPEA(0.1mL、89.6mg、0.694mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、乾燥させた。粗生成物をDCM−n−ペンタンで倍散して、(S)−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド(化合物−173)(39mg、47.6%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),10.66(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.67−7.57(m,2H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),5.53−5.26(m,1H),3.85−3.61(m,1H),3.62−3.36(m,3H),2.60(s,6H),2.40(s,3H),2.32−2.15(m,2H).
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(1)(500mg、1.742mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(303mg、1.742mmol、1.0当量)、HOAt(473mg、3.484mmol、2当量)、EDC(665mg、3.484mmol、2当量)、DIPEA(898mg、6.968mmol、4当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、得られた固体をろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)(550mg、71%)を黄色の固体として得た。
5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−174)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)(200mg、0.452mmol、1当量)、フラン−4−ボロン酸(175mg、0.904mmol、2当量)、Na2CO3(144mg、1.357mmol、3当量)のジオキサン(5mL)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(53mg、0.045mmol、0.1当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−174)(10mg、4%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.60(s,1H),10.63(s,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=12.8Hz,2H),8.08(d,J=2.6Hz,1H),7.84−7.74(m,2H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.44(s,1H),3.65(m,4H),3.24(m,4H),2.40(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(イソキサゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−176)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)(300mg、0.678mmol、1当量)、イソオキサゾール−4−ボロン酸(154mg、1.357mmol、2当量)、Na2CO3(215mg、2.034mmol、3当量)のジオキサン(5mL)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、PdCl2(PPh3)2(48mg、0.067mmol、0.1当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(イソキサゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−176)(6mg、2%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.57(s,1H),10.95(s,1H),8.68(s,1H),8.41−8.27(m,2H),8.26−8.17(m,1H),7.87−7.72(m,2H),7.37−7.24(m,2H),6.42(s,1H),3.67(m,6H),3.25(m,2H),3.16(m,4H),2.41(s,5H).
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−177)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)(200mg、0.440mmol、1当量)、3,5ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸(115mg、0.881mmol、2当量)、Cs2CO3(430mg、1.32mmol、3当量)のジオキサン(5mL)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)(36mg、0.044mmol、0.1当量)を添加し、100℃で15分間、マイクロ波中において撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をMeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−177)(90mg、45%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.11(s,1H),10.60(br s,1H),8.40(dt,J=2.2,10.4Hz,3H),7.63(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.62(s,1H),4.03−3.84(m,4H),3.42−3.25(m,4H),2.56(s,3H),2.46(s,3H),2.32(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−175)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)(100mg、0.226mmol、1当量)1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸(43mg、0.339mmol、1.5当量)、Na2CO3(72mg、0.678mmol、3当量)のジオキサン(5mL)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)(20mg、0.022mmol、0.1当量)を添加し、100℃で15時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−175)(30mg、31%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.59(br s,1H),10.66(s,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.80(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.86(s,3H),3.68−3.63(m,4H),3.30−3.25(m,4H),2.41(s,3H).
5−ブロモ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチン酸(2)の調製:5−ブロモ−2−フルオロニコチン酸(1)(500mg、2.27mmol、1当量)の乾燥DMSO(5mL)中の溶液に、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(1A)(326mg、2.27mmol、1当量)、DIPEA(878mg、6.81mmol、3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、1N HClで酸性化し、固体をろ過して、5−ブロモ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチン酸(2)(400mg、82%)を黄色の固体として得た。
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド(3)の調製:5−ブロモ−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチン酸(2)(400mg、1.34mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(2A)(233mg、1.34mmol、1.0当量)、HOAt(365mg、2.68mmol、2当量)、EDC(512mg、2.68mmol、2当量)、DIPEA(692mg、5.36mmol、4当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド(3)(350mg、35%)を黄色の固体として得た。
5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド(化合物−178)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド(3)(200mg、0.440mmol、1当量)、フラン−4−ボロン酸(171mg、0.881mmol、2当量)、Na2CO3(187mg、1.76mmol、3当量)のジオキサン(3mL)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(51mg、0.044mmol、0.1当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ニコチンアミド(化合物−178)(69mg、35%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),10.49(s,1H),8.50(d,J=2.4Hz,1H),8.19−8.10(m,2H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.44(s,1H),4.68(s,4H),4.14(s,4H),2.41(s,3H).
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(1)(100mg、0.34mmol、1当量)のDMF(2mL)中の溶液に、1A(63.9mg、0.34mmol、1当量)、HOAt(92.4mg、0.68mmol、2当量)、EDC.HCl(130.3mg、0.68mmol、2当量)、DIPEA(175.4mg、1.36mmol、4当量)を添加し、室温で18時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。固体をペンタンで洗浄し、乾燥させて、5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)(115mg、72%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−179)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(2)(115mg、0.251mmol、1当量)のジオキサン:H2O(2:1)(10vol)中の溶液に、2A(97.3mg、0.502mmol、2当量)およびNa2CO3(79.81mg、0.753mmol、3当量)を添加し、混合物を15分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(28.9mg、0.025mmol、0.1当量)を添加し、80℃で16時間加熱した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(3:97)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−179)(50mg、45%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.74(s,1H),10.56(s,1H),8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J=2.4Hz,2H),7.76(t,J=1.7Hz,1H),7.69(d,J=1.5Hz,1H),7.04(s,1H),6.46(s,1H),3.70−3.60(m,4H),3.31−3.27(m,4H),2.44(s,3H),2.41(s,3H).
5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)の調製:
5−シアノ−2−フルオロ安息香酸メチル(1)(450mg、2.51mmol、1当量)の乾燥DMSO(5mL)中の溶液に、モルホリン(262mg、3.01mmol、1.2当量)、DIPEA(972mg、7.53mmol、3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、化合物をろ過して、5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(700mg、99%)をオフホワイトの固体として得た。
5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)の調製:5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(600mg、2.436mmol、1当量)の乾燥トルエン(10mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(2A)(423mg、2.436mmol、1当量)、トリメチルアルミニウム溶液(526mg、7.308mmol、3当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、粗固体をろ過した。粗生成物を逆相クロマトグラフィ(水中の0.1%酢酸アンモニウム:アセトニトリル)により精製して、5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)(200mg、21%)を黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド(4)の調製:5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)(100mg、0.257mmol、1当量)のIPA(5mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(50mg、0.771mmol、3当量)、ZnBr2(86mg、0.385mmol、1.5当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(4×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド(4)(30mg、27%)を黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−180)の調製:N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド(4)(30mg、0.069mmol、1当量)の無水酢酸(2mL)中の溶液を140℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(4×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、EtOAc:PETエーテル(7:3)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−180)(5mg、6%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),10.77(s,1H),8.29−8.21(m,1H),8.12(s,1H),8.06−7.97(m,1H),7.83(d,J=6.8Hz,1H),7.41−7.24(m,2H),6.44(s,1H),3.69(m,4H),3.11(m,4H),2.58(s,3H),2.41(s,3H).
5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)の調製:5−シアノ−2−フルオロ安息香酸メチル(1)(450mg、2.51mmol、1当量)の乾燥DMSO(5mL)中の溶液に、モルホリン(262mg、3.01mmol、1.2当量)、DIPEA(972mg、7.53mmol、3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、化合物をろ過して、5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(700mg、99%)をオフホワイトの固体として得た。
5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)の調製:5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(600mg、2.436mmol、1当量)の乾燥トルエン(10mL)中の溶液に、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(2A)(423mg、2.436mmol、1当量)、トリメチルアルミニウム溶液(526mg、7.308mmol、3当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、粗固体をろ過した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィ(水中の0.1%酢酸アンモニウム:アセトニトリル)により精製して、5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)(200mg、21%)を黄色の固体として得た。
3−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルカルバモイル)−4−モルホリノ安息香酸(化合物−182)の調製:5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)(100mg、0.257mmol、1当量)のメタノール(5mL)および水(2mL)中の溶液に、室温で、NaOH(20mg、0.515mmol、2当量)を添加し、70℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、1N HClを用いて酸性化した。固体をろ過し、乾燥させて、3−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルカルバモイル)−4−モルホリノ安息香酸(化合物−182)(65mg、62%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 12.91−12.74(m,1H),11.59(s,1H),10.67(s,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.68(s,4H),3.09(s,4H),2.41(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド(化合物−181)の調製:5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノベンズアミド(3)(100mg、0.257mmol、1当量)のIPA(5mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(50mg、0.771mmol、3当量)、ZnBr2(86mg、0.385mmol、1.5当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(4×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド(化合物−181)(30mg、27%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 11.58(s,1H),11.25(s,1H),8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.32(t,J=8.8Hz,2H),6.43(s,1H),3.73(s,4H),3.02(s,4H),2.43(s,3H).
5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(2)の調製:5−ブロモ−2−フルオロニコチン酸(1)(1g、4.56mmol、1当量)およびモルホリン(1A)(397.8mg、4.56mmol、1当量)のDMSO(10mL)中の溶液に、室温で、K2CO3(1.8g、13.69mmol、3当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。完了した後、反応混合物を1N HClで酸性化し、得られた固体をろ過して、5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(2)(600mg、45.8%)をオフホワイトの固体として得た。
5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(3)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(2)(700mg、2.439mmol、1当量)の乾燥DMF(10vol)中の溶液に、室温で、2A(424.3mg、2.439mmol、1当量)、HOAt(663.4mg、4.878mmol、2当量)、EDC(935.1mg、4.878mmol、2当量)、DIPEA(1.258g、9.756mmol、4当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過して、5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(3)(700mg、64%)を薄い黄色の固体として得た。
5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−183)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(3)(200mg、0.45mmol、1当量)K4[Fe(CN)6].3H2O(57mg、0.13mmol、0.3当量)およびNa2CO3(37mg、0.45mmol、1当量)のDMA(10vol)中の脱気した溶液に、Pd(OAc)2(4.56mg、0.006mmol、0.015当量)を添加し、密閉したチューブ中において120℃で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×15mL)。組み合わせた抽出物を冷水(7mL)塩水溶液(7mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(20:80)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−183)(40mg、22.8%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.60(s,1H),10.64(s,1H),8.63(d,J=2.2Hz,1H),8.16(d,J=2.2Hz,1H),8.08(d,J=2.2Hz,1H),7.83−7.69(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.64−3.62(m,4H),3.56(d,J=5.0Hz,4H),2.40(d,J=1.3Hz,3H).
5−ブロモ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸(2)の調製:5−ブロモ−2−フルオロニコチン酸(1)(4g、18.26mmol、1当量)および3−フルオロピロリジンヒドロクロリド(1A)(2.3g、18.26mmol、1当量)のDMSO(40mL)中の溶液に、室温で、K2CO3(10.08g、73.06mmol、4当量)を添加し、60℃で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで酸性化し、得られた固体をろ過した。この粗化合物を、MeOH:DCM(5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−ブロモ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸(2)(3.5g、92%)をオフホワイトの固体として得た。
5−ブロモ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ニコチンアミド(化合物−184)の調製:5−ブロモ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸(2)(2.1g、7.266mmol、1当量)の乾燥DMF(21mL)中の溶液に、室温で、2A(1.26g、7.26mmol、1当量)、HOAt(1.98g、14.53mmol、2当量)、EDC.HCl(2.785g、14.53mmol、2当量)、DIPEA(3.749g、29.065mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。この粗化合物を、MeOH:DCM(4:96)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−ブロモ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ニコチンアミド(化合物−184)(2.2g、68%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),10.63(s,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=2.4Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),5.44−5.30(m,1H),3.77(d,J=13.3Hz,1H),3.65−3.51(m,3H),2.55(s,1H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),2.16(m,1H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−185)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(1)(200mg、0.452mmol、1当量)、N−メチルピペラジン(45mg、0.452mmol、1当量)NatOBu(130mg、1.356mmol、3当量)の1,4ジオキサン(10Vol)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、Ruphos(20mg、0.0452mmol、0.1当量)、Ruphosプレ触媒(32mg、0.0452mmol、0.1当量)を添加し、密閉したチューブ中において90℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を、水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(6:94)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−185)(82mg、40%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),11.21(s,1H),8.26(d,J=2.2Hz,1H),8.16(d,J=2.9Hz,1H),7.79(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.66(d,J=2.9Hz,1H),7.32(d,J=9.1Hz,1H),6.44(s,1H),3.78−3.66(m,4H),3.16(br d,J=4.8Hz,4H),3.12−3.03(m,4H),2.49−2.43(m,4H),2.41(s,3H),2.23(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2,5−ジモルホリノニコチンアミド(化合物−186)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(1)(200mg、0.452mmol、1当量)、モルホリン(39mg、0.452mmol、1当量)NatOBu(130mg、1.356mmol、3当量)の1,4ジオキサン(10Vol)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、Ruphos(20mg、0.0452mmol、0.1当量)、Ruphosプレ触媒(32mg、0.0452mmol、0.1当量)を添加し、密閉したチューブ中において90℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(6:94)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2,5−ジモルホリノニコチンアミド(化合物−186)(55mg、27%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),11.17(s,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.17(d,J=2.9Hz,1H),7.79(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.66(d,J=2.9Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.73(td,J=4.2,18.0Hz,8H),3.12(td,J=4.4,17.1Hz,8H),2.41(s,3H).
5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−187)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(1)(100mg、0.226mmol、1当量)、4−ジメチルアミノピペリジン(29mg、0.226mmol、1当量)NatOBu(63mg、0.66mmol、3当量)の1,4ジオキサン(10Vol)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、Ruphos(10mg、0.0226mmol、0.1当量)、Ruphosプレ触媒(16mg、0.0226mmol、0.1当量)を添加し、密閉したチューブ中において90℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(6:94)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−187)(10mg、9%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.60(s,1H),11.24(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.71(m,6H),3.08(m,4H),2.80−2.62(m,2H),2.41(m,4H),2.21(m,6H),1.84(m,2H),1.49(m,2H).
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(1)(1g、3.484mmol、1当量)、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルボロン酸(975.5mg、6.968mmol、2当量)およびCs2CO3(3.39g、10.452mmol、3当量)のジオキサン:H2O(2:1)(10vol)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(283.9mg、0.348mmol、0.1当量)を添加し、80℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(3:97)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(1)(300mg、28%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−188)の調製:5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2−モルホリノニコチン酸(化合物−2)(150mg、0.49mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、室温で、2A(93mg、0.36mmol、1当量)、HOAt(135mg、0.99mmol、2当量)、EDC(190mg、0.99mmol、2当量)およびDIPEA(255mg、1.98mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−188)(80mg、34%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.55(s,1H),10.07(s,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),7.93(s,2H),7.17(s,1H),6.37(s,1H),3.80−3.65(m,4H),3.52−3.36(m,4H),2.44(s,3H),2.38(d,J=12.7Hz,6H),2.26(s,3H).
5−(フラン−3−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(1)(1.0g、3.49mmol、1当量)、2−(フラン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1A)(1.36g、6.99mmol、2当量)、Na2CO3(1.48g、13.98mmol、4当量)のジオキサン(20mL)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(404mg、0.34mmol、0.1当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(60mL)、塩水(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(フラン−3−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)(500mg、51%)を黄色の固体として得た。
5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−189)の調製:5−(フラン−3−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)(100mg、0.36mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−8−メトキシ−4−メチルキノリン−2−オール(2A)(75mg、0.36mmol、1当量)、HOAt(100mg、0.72mmol、2当量)、EDC(140mg、0.72mmol、2当量)、DIPEA(188mg、0.25mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−189)(75mg、45%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.63(br d,J=10.8Hz,2H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.83−7.71(m,2H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.04(d,J=1.5Hz,1H),6.46(s,1H),3.90(s,3H),3.73−3.60(m,4H),3.33(m,4H),2.39(s,3H).
5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−191)の調製:5−(フラン−3−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)(100mg、0.36mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4,7−ジメチルキノリン−2−オール(2B)(69mg、0.36mmol、1当量)、HOAt(100mg、0.72mmol、2当量)、EDC(140mg、0.72mmol、2当量)、DIPEA(188mg、0.25mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−191)(46mg、27%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.55(s,1H),10.09(s,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.18(s,1H),7.04(s,1H),6.38(s,1H),3.77−3.63(m,4H),3.41−3.33(m,4H),2.39(d,J=7.8Hz,6H).
5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−190)の調製:5−(フラン−3−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)(100mg、0.36mmol、1当量)の乾燥DMF(2mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−2−オール(2C)(75mg、0.36mmol、1当量)、HOAt(100mg、0.72mmol、2当量)、EDC(140mg、0.72mmol、2当量)、DIPEA(188mg、0.25mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(2×30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(フラン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−190)(45mg、29%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.52(s,1H),10.81(s,1H),8.78(s,1H),8.74(d,J=2.6Hz,1H),8.40(d,J=2.6Hz,1H),8.33(s,1H),7.79(t,J=1.7Hz,1H),7.08(d,J=1.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.30(s,1H),3.98(s,3H),3.76(m,4H),3.27−3.14(m,4H),2.39(s,3H).
5−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2モルホリノニコチンアミド(化合物−192)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(1)(200mg、0.452mmol、1当量)、アゼチジン(26mg、0.452mmol、1当量)NatOBu(130mg、1.356mmol、3当量)の1,4ジオキサン(10Vol)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、Ruphos(20mg、0.0452mmol、0.1当量)、Ruphosプレ触媒(32mg、0.0452mmol、0.1当量)を添加し、密閉したチューブ中において90℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取HPLCにより精製して、5−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2モルホリノニコチンアミド(化合物−192)(2mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.60(s,1H),11.50(s,1H),8.28(s,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=2.9Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),6.44(s,1H),3.87(t,J=7.3Hz,4H),3.73(m,4H),3.05(d,J=4.4Hz,4H),2.41(s,3H),2.39−2.30(m,2H).
(R)−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−193)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(1)(200mg、0.452mmol、1当量)、(R)−3−フルオロピロリジン(57mg、0.452mmol、1当量)NatOBu(130mg、1.356mmol、3当量)の1,4−ジオキサン(10Vol)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、Ruphos(20mg、0.0452mmol、0.1当量)、Ruphosプレ触媒(32mg、0.0452mmol、0.1当量)を添加し、密閉したチューブ中において90℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取HPLCにより精製して、(R)−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−193)(3mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.73(s,1H),11.61(s,1H),8.31(s,1H),7.90(d,J=2.9Hz,1H),7.80(d,J=6.9Hz,1H),7.43(d,J=2.6Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.63−5.33(m,1H),3.76(m,3H),3.67−3.56(m,1H),3.53−3.36(m,3H),3.05(s,4H),2.42(s,3H),2.35−2.18(m,2H).
(S)−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−194)の調製:5−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(1)(200mg、0.452mmol、1当量)、(S)−3−フルオロピロリジン(57mg、0.452mmol、1当量)NatOBu(130mg、1.356mmol、3当量)の1,4ジオキサン(10Vol)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、Ruphos(20mg、0.0452mmol、0.1当量)、Ruphosプレ触媒(32mg、0.0452mmol、0.1当量)を添加し、密閉したチューブ中において90℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を分取HPLCにより精製して、(S)−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−194)(17mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.73(s,1H),11.61(s,1H),8.31(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=2.9Hz,1H),7.80(dd,J=1.8,8.8Hz,1H),7.43(d,J=2.9Hz,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.61−5.34(m,1H),3.82−3.70(m,4H),3.67−3.37(m,4H),3.10−2.97(m,4H),2.42(s,3H),2.29(m,2H).
5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸メチル(2)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(1)(1g、3.496mmol、1当量)のメタノール(10vol)中の溶液に、硫酸(0.1ml、触媒量)を室温で添加し、80℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(3:97)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸メチル(2)(1g、96%)をオフホワイトの固体として得た。
5−シアノ−2−モルホリノニコチン酸メチル(3)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸メチル(2)(900mg、3.0mmol、1当量)、K4[Fe(CN)6].3H2O(380mg、0.9mmol、0.3当量)、Na2CO3(318mg、3.0mmol、1当量)の乾燥DMA(10mL)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム(30mg、0.045mmol、0.015当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×40mL)。組み合わせた抽出物を水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(10:90)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−シアノ−2−モルホリノニコチン酸メチル(3)(700mg、88%)を黄色の固体として得た。
2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ニコチン酸メチル(4)の調製:5−シアノ−2−モルホリノニコチン酸メチル(3)(700mg、2.834mmol、1当量)のIPA(8mL)中の溶液に、室温で、アジ化ナトリウム(553mg、8.502mmol、3当量)、ZnBr2(957mg、4.25mmol、1.5当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ニコチン酸メチル(4)(750mg、粗)を黄色の固体として得た。
5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(5A)および5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(5B)の調製:2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ニコチン酸メチル(4)(350mg、1.206mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(84mg、3.620mmol、3当量)を添加し、30分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(255mg、1.809mmol、1.5当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(50:50)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(5A)(70mg、19%)を黄色の固体として、および5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(5B)(40mg、10%)を黄色の固体として得た。
5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(6)の調製:5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(5A)(70mg、0.23mmol、1当量)のメタノール(5mL)中の溶液に、室温で、LiOH(20mg、0.46mmol、2当量)溶液を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を1N HClで酸性化し、固体をろ過して、5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(6)(30mg、45%)を黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−195)の調製:5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(6)(30mg、0.098mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4,7−ジメチルキノリン−2−オール(6A)(18mg、0.098mmol、1当量)、HOAt(27mg、0.197mmol、2当量)、EDC(38mg、0.19mmol、2当量)、DIPEA(50mg、0.39mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−195)(7mg、14%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.57(s,1H),10.18(s,1H),8.90(s,1H),8.38(s,1H),7.78(s,1H),7.19(s,1H),6.37(s,1H),4.43(s,3H),3.72(s,4H),3.54(m,4H),2.40(s,3H),2.35(s,3H).
5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(6B)の調製:5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸メチル(5B)(40mg、0.13mmol、1当量)のメタノール(1mL)中の溶液に、室温で、LiOH(12mg、0.24mmol、2当量)溶液を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。粗生成物を1N HClで酸性化し、固体をろ過して、5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(6B)(30mg、53%)を黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−196)の調製:5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(6B)(30mg、0.098mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4,7−ジメチルキノリン−2−オール(6A)(18mg、0.098mmol、1当量)、HOAt(27mg、0.197mmol、2当量)、EDC(38mg、0.19mmol、2当量)、DIPEA(50mg、0.39mmol、4当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−196)(3mg、8%)を黄色の固体として得た。
メチル2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3)の調製:メチル−2−クロロ−5−フルオロイソニコチネート(2)(1g、5.29mmol、1当量)のDMSO中の溶液に、2A(0.73g、5.29mmol、1当量)、DIPEA(3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(50mL)、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、EtOAc:ヘキサン(15:85))により精製して、メチル2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3)(800mg、70%)を白色の固体として得た。
2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(4)の調製:MeOH:H2O(1:1)(10vol)中のメチル2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3)(800mg、3.11mmol、1当量)を、LiOH.H2O(391mg、9.33mmol、3当量)に添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで中和し、MeOH:DCMで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(4)(700mg、92%)を得た。
2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(5)の調製:2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(4)(700mg、2.73mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(1.04g、5.46mmol、2当量)、HOAT(742mg、5.46mmol、2当量)、DIPEA(3当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(4A)(570mg、3.27mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(5:95))により精製して、2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(5)(550mg、55%)を得た。
2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−197)の調製:2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(5)(50mg、0.125mmol、1当量)のDMF中の溶液に、Zn(CN)2(17.5mg、0.15mmol、1.2当量)を添加し、N2で15分間脱気し、次いで、PdCl2.dppf(10.20mg、0.0125mmol、0.3当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で150℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を氷水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(6:94))により精製して、2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−197)(20mg、41.6%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.75(s,1H),8.30(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),6.44(s,1H),5.43(m,1H),3.92−3.45(m,4H),2.40(s,2H),1.24(s,2H).
メチル2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3A)の調製:メチル2−クロロ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3)(600mg、2.32mmol、1当量)のDMF中の溶液に、Zn(CN)2(326mg、2.79mmol、1.2当量)を添加し、N2で15分間脱気し、次いで、PdCl2.dpf(189.4mg、0.232mmol、0.3当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で150℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を氷冷水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(6:94))により精製して、メチル2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3A)(270mg、46.7%)を得た。
2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(4A)の調製:メチル2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(化合物−3A)(270mg、1.08mmol、1当量)のTHF:H2O(1:1)(10mL)中の溶液に、室温で、LiOH(.91mg、2.1mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで中和し、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルで倍散して、2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(4A)(85mg、33.5%)を白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.70(s,1H),8.33(s,1H),7.92(s,1H),5.56(d,J=3.5Hz,1H),3.77−3.58(m,2H),3.51−3.28(m,2H),2.32−2.19(m,2H).
2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(6)の調製:2−クロロ−5−フルオロイソニコチン酸メチル(2)(2g、10.58mmol、1当量)のDMSO中の溶液に、(2A)(1.1g、12.69mmol、1.2当量)、DIPEA(3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(50mL)、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカEtOAc:ヘキサン(15:85))により精製して、2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(6)(2g、74%)を得た。
2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸(7)の調製:2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(6)(1.5g、5.85mmol、1当量)のMeOH:H2O(1:1)(10vol)中の溶液に、LiOH.H2O(0.737g、17.55mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水で希釈し、1N HClで酸性化した。析出した固体をろ過し、乾燥させて、2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸(7)(1g、71%)を白色の固体として得た。
2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(9)の調製:2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸(7)(1g、4.13mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(1.57g、8.26mmol、2当量)、HOAT(1.12mg、8.26mmol、2当量)およびDIPEA(3当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(8)(0.862mg、4.95mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(9)(650mg、40.6%)を薄い黄色の固体として得た。
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−198)の調製:2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(9)(650mg、1.625mmol、1当量)のDMF中の溶液に、Zn(CN)2(380mg、3.25mmol、2当量)を添加し、N2で15分間脱気し、次いで、PdCl2.dppf(132mg、0.1625mmol、0.1当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で150℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCMで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を氷水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(6:94))により精製して、2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−198)(160mg、25.3%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.62(s,1H),10.70(s,1H),8.55(s,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.66(t,J=4.5Hz,4H),3.32(s,4H),2.40(s,3H).
2−シアノ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(6A)の調製:2−クロロ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(6)(400mg、1.56mmol、1当量)のDMF中の溶液に、Zn(CN)2(365mg、3.12mmol、2当量)を添加し、N2で15分間脱気し、次いで、PdCl2.dppf(127.3mg、0.156mmol、0.1当量)を添加した。この反応混合物をマイクロ波の照射下で150℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCMで抽出した(3×100mL)。組み合わせた抽出物を氷水(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(4:96))により精製して、2−シアノ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(6A)(200mg、51.9%)を白色の固体として得た。
2−シアノ−5−モルホリノイソニコチン酸(7A)の調製:
2−シアノ−5−モルホリノイソニコチン酸メチル(6A))(180mg、0.72mmol、1当量)のTHF:H2O(1:1)(10mL)中の溶液に、室温で、LiOH(.61.2mg、1.45mmol、2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HClで酸性化して中和し、MeOH:DCMで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物をジエチルエーテルで倍散することにより精製して、2−シアノ−5−モルホリノイソニコチン酸(7A)(110mg、65.47%)を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.79(s,1H),8.52(s,1H),7.97(s,1H),3.70(t,J=4.6Hz,4H),3.35−3.25(m,4H).
5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシニコチン酸(2)の調製:2−ヒドロキシニコチン酸(1)(15g、107.91mmol、1当量)のClSO3H(38mL)中の溶液を160℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、乾燥させて、5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシニコチン酸(2)(5g、19%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−ヒドロキシニコチン酸(3)の調製:5−(クロロスルホニル)−2−ヒドロキシニコチン酸(2)(2.8g、11.81mmol、1当量)の乾燥THF(20mL)中の溶液に、0℃で、ジメチルアミン(800mg、17.72mmol、1.5当量)を添加し、10℃で6時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−ヒドロキシニコチン酸(3)(2g、60%)をオフホワイトの固体として得た。
2−クロロ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ニコチン酸(4)の調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−ヒドロキシニコチン酸(3)(2g、8.13mmol、1当量)のPOCl3(20mL)中の溶液を130℃で1時間加熱した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、乾燥させて、2−クロロ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ニコチン酸(4)(700mg、33%)をオフホワイトの固体として得た。
2−クロロ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ニコチン酸メチル(5)の調製:2−クロロ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ニコチン酸(4)(700mg、2.651mmol、1当量)のメタノール(1mL)中の溶液に、TMS−CHN2(1.5当量)を0℃で添加し、6時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(70:30)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−クロロ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ニコチン酸メチル(5)(600mg、81%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸メチル(6)の調製:2−クロロ−5−(N,N−ジメチルスルファモイル)ニコチン酸メチル(5)(250mg、0.899mmol、1当量)の乾燥DMSO(5mL)中の溶液に、室温で、3−フルオロピロリジン(170mg、1.348mmol、1.5当量)、DIPEA(348mg、2.697mmol、3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、乾燥させて、5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸メチル(6)(250mg、88%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸(7)の調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸メチル(6)(300mg、0.9063mmol、1当量)のメタノール(5mL)中の溶液に、水(1mL)中のLiOH(76mg、1.8126mmol、2当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。残渣を水中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化した。得られた固体をろ過し、乾燥させて、5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸(7)(300mg、99%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ニコチンアミド(化合物−199)の調製:5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ニコチン酸(7)(200mg、0.630mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(132mg、0.7570mmol、1.2当量)、HOAt(129mg、0.946mmol、2当量)、EDC(180mg、0.946mmol、2当量)、DIPEA(244mg、1.892mmol、4当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、水で洗浄した。この粗化合物を、逆相クロマトグラフィ(水中の0.05%ギ酸:アセトニトリル中の0.05%ギ酸)により精製して、5−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)ニコチンアミド(化合物−199)(50mg、17%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.74(s,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),5.41(m,1H),3.93−3.57(m,4H),2.65(s,6H),2.50(s,3H),2.41(m,2H).
5−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)の調製:5−ブロモ−2−モルホリノニコチン酸(1)(200mg、0.699mmol、1当量)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(292.18mg、1.398mmol、2当量)およびCs2CO3(680.5mg、2.094mmol、3当量)のジオキサン:H2O(2:1)(10vol)中の懸濁液を15分間脱気した。次いで、Pd(dppf)Cl2(57.08mg、0.069mmol、0.1当量)を添加し、マイクロ波中にて80℃で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物をセライトパッドでろ過し、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(2)(80mg、39%)を茶色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−200)の調製:5−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチン酸(化合物−2)(70mg、0.24mmol、1当量)のDMF(2mL)中の溶液に、化合物−2A(45mg、0.24mmol、1当量)、HOAt(65.8mg、0.48mmol、2当量)、EDC.HCl(92.7mg、0.48mmol、2当量)、DIPEA(124.8mg、0.96mmol、4当量)を添加し、室温で18時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた固体をろ過した。この粗化合物を、MeOH:DCM(4:96)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチルキノリン−6−イル)−5−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−2−モルホリノニコチンアミド(化合物−200)(20mg、15%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),10.13(s,1H),8.73(d,J=2.2Hz,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.18(s,1H),6.87(s,1H),6.38(s,1H),3.76−3.64(m,4H),3.54(d,J=4.4Hz,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H),2.29(s,3H).
5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)の調製:5−シアノ−2−フルオロ安息香酸メチル(2)(450mg、2.51mmol、1当量)の乾燥DMSO(5mL)中の溶液に、室温で、モルホリン(262mg、3.01mmol、1.2当量)、DIPEA(972mg、7.53mmol、3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、次いで、化合物をろ過して、5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(700mg、99%)をオフホワイトの固体として得た。
2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチル(3)の調製:5−シアノ−2−モルホリノ安息香酸メチル(2)(250mg、1.016mmol、1当量)のIPA(5mL)中の溶液に、室温で、アジ化ナトリウム(200mg、3.048mmol、3当量)、ZnBr2(343mg、1.524mmol、1.5当量)を添加し、100℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(4×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチル(3)(150mg、62%)を黄色の固体として得た。
5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(4)の調製:2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)安息香酸メチル(3)(150mg、0.52mmol、1当量)の無水酢酸(5mL)中の溶液を140℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した(4×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をEtOAc:PETエーテル(70:30)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(4)(80mg、49%)を茶色の粘着性の固体として得た。
5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ安息香酸(5)の調製:5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ安息香酸メチル(4)(80mg、0.198mmol、1当量)のメタノール(5mL)中の溶液に、室温で、水(1mL)中のLiOH(17mg、0.396mmol、2当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、1N HClで酸性化した。形成された固体をろ過し、乾燥させて、5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ安息香酸(5)(70mg、92%)を薄い黄色の固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−201)の調製:5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ安息香酸(化合物−5)(70mg、0.242mmol、1当量)の乾燥DMF(1mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−2−オール(44mg、0.217mmol、0.9当量)、HOAt(66mg、0.484mmol、2当量)、EDC(93mg、0.484mmol、2当量)、DIPEA(124mg、0.968mmol、4当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−201)(40mg、34%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 11.52(s,1H),11.07(s,1H),8.84(s,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.11(dd,J=2.2,8.6Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.30(s,1H),3.98(s,3H),3.79(s,4H),3.10(m,4H),2.59(s,3H),2.41(s,3H).
N4−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(化合物−202)の調製:2−カルボニル−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(化合物−5A)(100mg、0.425mmol、1当量)のDMF(2mL)中の溶液に、EDC.HCl(162mg、0.85mmol、2当量)、HOAT(115mg、0.85mmol、2当量)、DIEA(3当量)を添加し、続いて、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(6)(88mg、0.51mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(4:96))により精製して、N4−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2,4−ジカルボキサミド(化合物−202)(24mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.68(s,1H),8.13−8.07(m,2H),7.87−7.74(m,2H),7.30(d,J=9.2Hz,2H),6.43(s,1H),3.49−3.34(m,4H),2.40(s,3H),1.98−1.86(m,4H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)イソニコチンアミド(化合物−203)の調製:2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(ピロリジン−1−イル)イソニコチンアミド(60mg、0.16mmol、1当量)のIPA:H2O(10vol)中の溶液に、NaN3(3当量)、ZnBr2(1当量)を添加し、100℃で20時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。粗残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで倍散して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−3−(ピロリジン−1−イル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピコリンアミド(化合物−203)(22mg)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.60(s,1H),10.74(m,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.80(d,J=8.9Hz,1H),7.56−7.40(m,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.26−3.15(m,4H),2.40(s,3H),1.96−1.85(m,4H).
2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(2)の調製:
2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(1)(7g、38.46mmol、1当量)のEtOH(5mL)中の溶液に、NaBH4(2.84g、76.92mmol、2.0当量)を添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(2)(5g、70%)を薄い黄色の液体として得た。
5−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチル(3)の調製:2−フルオロ−5−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(2)(5g、27.17mmol、1当量)の乾燥DCM(50mL)中の溶液に、PBr3(2.19g、8.12mmol、0.3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を飽和NaHCO3溶液で失活させ、DCMで抽出した(3×100mL)。組み合わせた抽出物を水(3×30mL)、塩水(1×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチル(3)(4.8g、71%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(4および4A)の調製:5−(ブロモメチル)−2−フルオロ安息香酸メチル(3)(4.8g、19.51mmol、1当量)のEtOH(25mL)およびH2O(25mL)中の溶液に、NaCN(1.91g、39.02mmol、2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(4および4A)(2.3g、61%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸エチル(5および5A)の調製:5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(4および4A)(2.3g、11.917mmol、1当量)の乾燥DMSO(23mL)中の溶液に、室温で、ピロリジン(0.847g、11.917mmol、1当量)、DIPEA(4.61g、35.75mmol、3当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸エチル(5および5A)(2.1g、72%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(シアノメチル)−N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−204)の調製:5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸メチルおよび5−(シアノメチル)−2−フルオロ安息香酸エチル(5および5A)(50mg、0.204mmol、1当量)の乾燥DCM(2mL)中の溶液に、室温で、6(35.49mg、0.204mmol、1当量)、トルエン中のトリメチルアルミニウム2M溶液(29.4mg、0.408mmol、2当量)を添加し、室温で48時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水に注ぎ入れ、10%MeOH:CHCl3で抽出した(3×30mL)。組み合わせた抽出物を水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:CHCl3(5:95)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノベンズアミド(化合物−204)(25mg、30%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.56(s,1H),10.47(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.47−7.08(m,3H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),6.42(s,1H),3.91(s,2H),3.28−3.19(m,4H),2.39(s,3H),1.90−1.82(m,4H).
1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミンの調製:3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(1)(10g、50mmol、1当量)の乾燥エーテル(400mL)中の溶液に、−78℃で、チタン酸イソプロポキシド(15.63mL、55mmol、1.1当量)、EtMgBr(36.6mL、110mmol、2.2当量)を滴下し、得られた黄色の懸濁液を1時間かけて室温に温めた。さらに30分間攪拌した後、BF3.Et2O(12.34mL、100mmol、2当量)を反応混合物に室温で添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を1N HCl(200mL)で失活させ、次いで、5N NaOHで塩基性化した。水性層をジエチルエーテルで抽出した(2×200mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗残渣をcombiflashにより精製して、1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(2)(8g、72%)を茶色の液体として得た。
4−(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロピル)モルホリン(3)の調製:1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロパンアミン(2)(8g、34.78mmol、1当量)のDMF(50mL)中の溶液に、K2CO3(24g、173.9mmol、5当量)および1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(9.67g、41.73mmol、1.2当量)を添加し、80℃で5時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(100mL)、EtOAcで抽出した(2×200mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカEtOAc:ヘキサン(1:9))により精製して、4−(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロピル)モルホリン(3)(5.1g、53%)を薄い黄色の液体として得た。
2−フルオロ−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(4)の調製:4−(1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)シクロプロピル)モルホリン(3)(3.0g、10mmol、1当量)のMeOH:DMF(DMF(2.5vols)およびMeOH(4vols))中の溶液に、TEA(2g、20mmol、2当量)、dppf(0.55g、1.0mmol、1当量)を添加し、15分間脱気し、次いで、Pd(OAc)2(336mg、5mmol、0.05当量)を添加した。この反応混合物をCO加圧下(100psi)において80℃で24時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ;粗生成物を水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×200mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、EtOAc:ヘキサン(15:85))により精製して、2−フルオロ−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(4)(2.0g、98.7%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(5)の調製:2−フルオロ−5−(1−モルホリノシクロプロピル)安息香酸メチル(4)(1.0g、3.58mmol、1当量)の乾燥DMSO(10mL)中の溶液に、ピロリジン(0.508gm、7.16mmol、2当量)、K2CO3(2.4gm、17.9mmol、5当量)を添加し、50℃で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、(100〜200メッシュシリカ、EtOAc:ヘキサン(1:9))を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(5)(1.1g、90%)をオフホワイトの固体として得た。
5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(6)の調製:5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(5)(1.1g、3.33mmol、1当量)のMeOH:H2O(20mL)中の溶液に、室温で、LiOH(419mg、9.99mmol、3当量)を添加し、80℃で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、1N HClで中和した。形成された固体をろ過し、エーテルで洗浄して、5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(6)(0.7g、70%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.38(s,1H),7.42(d,J=2.1Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),3.47(t,J=4.4Hz,4H),3.25−3.10(m,4H),2.39(t,J=4.4Hz,4H),1.90(q,J=4.6,3.3Hz,4H),0.84(q,J=3.8,3.3Hz,2H),0.68(q,J=3.9Hz,2H).
N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−205)の調製:5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(6)(200mg、0.632mmol、1当量)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、EDC.HCl(241mg、1.26mmol、2当量)、HOAT(171mg、1.26mmol、2当量)およびDIEA(3当量)を添加し、室温で15分間撹拌し、次いで、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(化合物−7)(132mg、0.75mmol、1.2当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、析出した固体をろ過した。この粗化合物をカラムクロマトグラフィ(100〜200メッシュシリカ、MeOH:DCM(4:96))により精製して、N−(4−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−205)(210mg、70%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.55(s,1H),10.41(s,1H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),7.80(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.32−7.13(m,3H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.48(t,J=4.4Hz,4H),3.28−3.18(m,4H),2.53−2.37(m,7H),1.93−1.65(m,4H),0.86−0.82(m,2H),0.70(m,2H).
5−アセチル−2−フルオロ安息香酸メチル(2)の調製:オートクレーブ中の1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)エタノン(1)(2g、9.24mmol、1当量)の乾燥MeOH(25mL)および乾燥DMF(45mL)中の溶液に、dppf(256mg、0.462mmol、0.05当量)、酢酸パラジウム(58mg、0.258mmol、0.028当量)およびトリエチルアミン(1.86g、18.48mmol、2.0当量)を添加し、80PsiのCOガス雰囲気下および80℃で24時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させた。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(6:94)で溶離する、(SiO2)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、5−アセチル−2−フルオロベンゾエート(2)(1.2g、66%)をオフホワイトの固体として得た。
5−アセチル−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(3)の調製:5−アセチル−2−フルオロ安息香酸メチル(2)(1g、2.55mmol、1当量)の乾燥DMF(20mL)中の溶液に、室温で、2−(ピロリジン−2−イル)ピリジン(452mg、3.06mmol、1.2当量)、DIPEA(986mg、7.65mmol、3当量)を添加し、室温で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた抽出物を水(2×40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:PETエーテル(50:50)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、5−アセチル−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(3)(300mg、36%)をオフホワイトの固体として得た。
5−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(4)の調製:5−アセチル−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)安息香酸メチル(3)(300mg、0.925mmol、1当量)の乾燥トルエン(20mL)中の溶液に、室温で、6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(323mg、1.851mmol、2当量)、トリメチルアルミニウム(200mg、2.77mmol、3当量)を添加し、100℃で3時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、固体をろ過した。この粗化合物を、DCM:MeOH(90:10)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)で精製して、5−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(4)(100mg、23%)をオフホワイト固体として得た。
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−206)の調製:5−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(4)(100mg、0.214mmol、1当量)のメタノール(10mL)中の溶液に、ナトリウムボロハイドライド(16mg、0.428mmol、2当量)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、次いで、固体をろ過した。固体を水、ペンタンで洗浄し、乾燥させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−2−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)ベンズアミド(化合物−206)(60mg、60%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.58(s,1H),11.30(s,1H),8.50(d,J=4.7Hz,1H),8.27(s,1H),7.95(d,J=8.9Hz,1H),7.77−7.66(m,1H),7.49(dd,J=4.9,2.2Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.27−7.12(m,2H),6.91(dd,J=8.5,4.2Hz,1H),6.43(s,1H),5.00(d,J=4.2Hz,2H),4.70−4.51(m,1H),3.76−3.63(m,1H),3.23−3.07(m,1H),2.41(s,3H),2.07−1.77(m,4H),1.27(d,J=6.4Hz,3H).
2−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−207)の調製:2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(100mg、0.257mmol、1当量)の乾燥THF中の溶液に、MeMgBr(THF中に3M)(0.25ml、0.771mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(50mL)、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、粗化合物をEtOAc:ヘキサン(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−207)(30mg、30%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ11.60(s,1H),10.70(s,1H),8.52(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.44(s,1H),3.68(t,J=4.6Hz,4H),3.27(t,J=4.6Hz,4H),2.60(s,3H),2.40(s,3H).
N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−208)の調製:MeOH(10vol)中の2−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−207)(200mg、0.492mmol、1当量)に、NaBH4(37.4mg、0.985mmol、2当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−5−モルホリノイソニコチンアミド(化合物−208)(90mg、45%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.59(s,1H),10.99(s,1H),8.42(s,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.67(s,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),6.42(d,J=2.0Hz,1H),5.38(d,J=4.8Hz,1H),4.82−4.65(m,1H),3.68(t,J=4.5Hz,4H),3.09−2.94(m,4H),2.39(d,J=1.2Hz,3H),1.36(d,J=6.5Hz,3H).
2−アセチル−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルイソニコチンアミド(化合物−209)の調製:2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(300mg、0.769mmol、1当量)の乾燥THF中の溶液に、MeMgBr(3M)(0.769ml、2.307mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を水中に注ぎ入れ(50mL)、EtOAcで抽出した(3×50mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、カラムクロマトグラフィ(SiO2)MeOH:DCM(5:95)により精製して、2−アセチル−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルイソニコチンアミド(化合物−209)(200mg、63.89%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.74(s,1H),8.24(s,1H),8.07(d,J=2.3Hz,1H),7.84(d,J=1.1Hz,1H),7.78(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.41(s,1H),5.67−5.15(m,1H),3.89−3.40(m,4H),2.54(d,J=1.2Hz,3H),2.48(s,3H),2.38(m,2H).
5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)イソニコチンアミド(化合物−210)の調製:2−アセチル−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イルイソニコチンアミド(化合物−209)(160mg、0.392mmol、1当量)のMeOH(10vol)中の溶液に、0℃で、NaBH4(29.8mg、0.784mmol、2当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させ、残渣を水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)イソニコチンアミド(化合物−210)(30mg、18.75%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),10.67(s,1H),8.11(d,J=5.2Hz,2H),7.85−7.75(m,1H),7.38−7.25(m,2H),6.43(s,1H),5.47(s,1H),5.32−5.17(m,1H),4.70(m,1H),3.80−3.66(m,1H),3.66−3.55(m,1H),3.55−3.37(m,3H),2.39(s,3H),2.32−2.10(m,2H),1.41−1.34(m,3H).
メチル−2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(2)の調製:メチル−2−クロロ−5−フルオロイソニコチネート(1)(2g、10.58mmol、1当量)のDMSO中の溶液に、1A(2.12g、10.58mmol、1当量)、DIEA(5.51mL、31.74mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ(50mL)、EtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、EtOAc:ヘキサン(15:85)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、メチル−2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(2)(1.5g、47.61%)を薄い黄色の液体として得た。
2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3)の調製:メチル−2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)イソニコチネート(化合物−2)(1.1g、3.70mmol、1当量)のMeOH:H2O(1:1)(10vol)中の溶液に、LiOH.H2O(380mg、10.10mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、溶剤を蒸発させて、2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3)をLi塩(1g)として、薄い黄色の固体として得た。
2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(4)の調製:Li塩としての2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)イソニコチン酸(3)(1g、3.53mmol、1当量)のDMF中の溶液に、EDC.HCl(1.3g、7.06mmol、2当量)、HOAT(961mg、7.03mmol、2当量)およびDIEA(1.89mL、10.59mmol、3当量)および6−アミノ−4−メチルキノリン−2−オール(3A)(610mg、3.53mmol、1当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を氷水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(5:95)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(4)(350mg、23.3%)を薄い黄色の固体として得た。
2−シアノ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−211)の調製:2−クロロ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(4)(350mg、0.79mmol、1当量)、Zn(CN)2(111.9mg、0.95mmol、1.2当量)のDMF(10vols)中の懸濁液を10分間脱気した。次いで、PdCl2.dppf(195mg、0.23mmol、0.3当量)を添加し、マイクロ波中にて150℃で1時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を水中に注ぎ入れ、MeOH:DCM(1:9)で抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を氷水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(8:92)を用いるカラムクロマトグラフィ(SiO2)により精製して、2−シアノ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−211)(230mg、67%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.61(s,1H),10.70(s,1H),8.31(s,1H),8.10(d,J=2.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.77(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.49−4.11(m,1H),3.58−3.46(m,1H),3.29−3.18(m,1H),2.39(d,J=1.3Hz,3H),2.39−2.16(m,2H),2.17(s,6H),2.07−1.75(m,4H).
2−アセチル−5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−212)の調製:2−シアノ−5−(2−((ジメチルアミノ)メチルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−211)(225mg、0.511mmol、1当量)の乾燥THF(10vol)中の溶液に、0℃で、MeMgBr(0.85mL、2.55mmol、5当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、この反応混合物を氷水で失活させ、EtOAcで抽出した(3×10mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(8:92)を用いるcombiflashにより精製して、2−アセチル−5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−212)(140mg、53.2%)を薄い黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.72(s,1H),8.29(s,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(dd,J=8.9,2.2Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),6.43(s,1H),3.60−3.47(m,1H),3.45−3.34(m,1H),3.28−3.25(m,2H),2.55(s,3H),2.39(d,J=1.3Hz,3H),2.19(s,6H),2.04−1.80(m,4H).
5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)イソニコチンアミド(化合物−213)の調製:2−アセチル−5−(2−((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチルキノリン−6−イル)イソニコチンアミド(化合物−212)(100mg、0.223mmol、1当量)のMeOH(10vol)中の溶液に、0℃で、NaBH4(26.17mg、0.671mmol、3当量)を添加し、室温で16時間撹拌した。完了した後、反応をNH4Cl溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。組み合わせた抽出物を水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。この粗化合物を、MeOH:DCM(8:92)を用いるcombiflashにより精製して、N−(2−ヒドロキシ4−メチルキノリン−6−イル)−6−(1−ヒドロキシメチル)−3−(ピロリジン−1−イル)ピコリンアミド(化合物−213)(40mg、40%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),10.87(d,J=11.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.42(d,J=3.0Hz,1H),7.36−7.19(m,1H),6.43(s,1H),5.23(dd,J=9.5,4.8Hz,1H),4.69(q,J=6.1Hz,1H),4.02(s,1H),3.57−3.37(m,2H),3.11(s,1H),2.46−2.25(m,4H),2.12(s,7H),1.84(m,3H),1.47−1.31(m,4H).
基本手順1(アシル化):
1.2μmolの酸構築ブロック(BB1)および1.2μmolのアミン構築ブロック(BB2)を、Eppendorf Twin.Tecプレート中において、乾燥DMF中の6μlの200mM HOAt中に溶解させた。乾燥DMF中の200mM EDCおよび400mM DIPEAである溶液6μLを添加し、この混合物を室温で一晩振盪した。混合物を精製のためにフィルタプレートに移した。100μLの乾燥THFをウェルに追加し、洗浄し、フィルタプレートに移した。蒸発させ、CLNDにより分析した。
2.4μmolの求電子剤NAS構築ブロック(BB1)および2.4μmolのアミン(BB2)を、Eppendorf Twin.Tecプレート中の48μLの乾燥DMSOに溶解した。9.6μmolのCs2CO3を添加し、混合物を80℃で振盪し、次いで、100℃で4時間振盪し、冷却し、遠心沈殿した。100μLの乾燥THFをウェルに添加し、遠心沈殿し、上澄を回収した。この沈殿物を100μLのTHFで洗浄し、遠心沈殿し、上澄を回収した。組み合わせた上澄を濃縮し、CLNDにより分析した。
2.4μmolのアミン(BB2)を、Eppendorf Twin.Tecプレート中において、アルデヒド(BB1)の乾燥THF中の24μLの300mM溶液に溶解させた。6.0μmolのSiliaBondシアノ水素化ホウ素をフィルタプレートに入れ、上記の溶液を添加した。Twin.Tecプレートを乾燥THF中の12μLの300mM酢酸で洗浄し、溶液をフィルタプレートに移した。室温で一晩振盪し、次いで、100μLのTHFをウェルに添加した。ドレーンし、反応混合物を回収し、100μLのアセトニトリルで洗浄し、組み合わせた溶剤を蒸発させる。
化合物を、FRETアッセイによって最大半量阻害濃度(IC50)を測定することにより生物学的に評価した。IC50は、特定の生物学的または生化学的機能を阻害する物質の有効性の尺度である。
懸濁液中のMV−4−11腫瘍細胞(ATCC CRL−9591)を37℃、加湿雰囲気中において増殖させる(5%CO2、95%空気、10%FBS(ウシ胎孔血清)を補足したIMDM培地(イスコフ改変ダルベッコ培地))。平底の96ウェルプレートにおいて、50μLの培地で、10.000細胞/ウェルの密度で細胞を播種する。24時間後、予め生成しておいた一連の化合物の希釈物由来の50μLのテスト化合物またはDMSO対照を培地中に添加する。さらに72時間後、100μLの予め混合しておいたCellTiter−Glo試薬(Promega G7570)を各ウェルに加え、2分間振盪して細胞を溶解させ、続いて、振盪せずに室温で10分間インキュベーションする。Envisionリーダ(Perkin Elmer)でルミネッセンスを読み取る。細胞バイアビリティ(IC)の阻害は以下の通り表記することが可能である。
96−ウェルプレートの各ウェルにおいて160μLの培地中に200,000個のPBMCを播種した。その後、化合物またはDMSO対照の20μLの10倍濃縮の操作用希釈物を各ウェルに添加した。37℃、5% CO2、湿度95%で1時間、細胞を化合物で予めインキュベートし、20μLの10倍濃縮LPSを細胞に添加した(Sigma L4391、最終濃度1ng/mL)。37℃、5% CO2、湿度95%で18時間インキュベーションした後、プレートを300×gで10分間遠心分離した。150μLの上澄をIL−12p40測定のために回収した。上澄中のIL−12p40の濃度は、製造業者の説明書に従って捕捉抗体および検出抗体を用いるサンドイッチELISA(酵素結合免疫吸着測定法)(R&D Systems DY1240)により測定した。データはGraphPad Prismを用いて分析が可能であり、IC50データはlog(化合物)対応答(可変勾配)を用いる非リニア回帰曲線適合を利用して得ることが可能である。
Claims (45)
- 式(I)
に係る化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体であって、式中、
Y1、Y2、Y3およびY4は、相互に独立して、NまたはCからなる群から選択され;
Y5はCまたはOから選択され;
X1、X2、X3、X4およびX5は、相互に独立して、N、O、SまたはCからなる群から選択され;
nは0または1から選択される整数であり;
Rは、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルの群から選択され;
R1は、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜4アルキルからなる群から選択され;
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−OR31からなる群から選択され、またはR2aおよびR2bはY4と一緒になって、および/またはR3aおよびR3bはY5と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルからなる群から選択される環を形成し;
R4、R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bおよびR32は、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−NR14C(=O)R15、−NR16C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−C(=O)R20、−C(=O)OR21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR22R23、−S(=O)R24、−SO2R25、−SO2NR26R27および−OR31からなる群から選択され;または
R5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11bは、隣接するR5、R6、R8a、R8b、R9a、R9b、R10a、R10b、R11a、R11b基と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;または
R8a、R8bおよびX1;R9a、R9bおよびX4;R10a、R10bおよびX3;R11a、R11bおよびX2は一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成し;
R7は、水素、−OH、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニルからなる群から選択され;
R12、R13、R16、R17、R18、R22、R23、R26およびR27は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され、または
R12およびR13、R16およびR17、R17およびR18、R22およびR23、R26およびR27は、これらが結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し;
R14、R15、R19、R20、R21、R24、R25、R28、R29、R30およびR31は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールから選択され;
AはCR32またはNから選択され;
RxおよびRyは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択され;または
RxおよびRyは共に、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;または
RxまたはRyの一方は、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;ならびに
RxおよびRyが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、および無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択される場合は常に、R11aおよびR11bは共に水素であることはできず;
1個または複数個のヘテロ原子が存在している場合は常に、前記1個または複数個のヘテロ原子はO、NおよびSから選択され;かつ
ただし、前記式(I)の化合物は、
ではない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、異形体、立体異性体および互変異性体。 - Y1、Y2、Y3がCであり、およびY4がCまたはNから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Y4がCである、請求項1または2に記載の化合物。
- Rが、水素またはメチルからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が存在していないか、または水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、相互に独立して、存在していないか、または相互に独立して、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜6シクロアルキルおよび無置換もしくは置換C1〜6アルコキシからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、水素またはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCHFCF3およびハロゲンから選択され、ならびにR2bおよびR3bが存在していない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aおよびR3bが、相互に独立して、存在していないか、または相互に独立して、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜6シクロアルキルおよび無置換もしくは置換C1〜6アルコキシからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、水素またはメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CH2CF3、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCHFCF3およびハロゲンから選択され、ならびにR3bが存在していない、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4、R5およびR6が、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−CN、−OR31、ハロゲン、−NR12R13、−NR14(C=O)R15、−NR16(C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37、−(CR38R39)mNR40R41、−(CR42R43)mC(=O)NR44R45および−O(C=O)R21からなる群から選択され;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R28、R30、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44およびR45が、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、または
R12およびR13、R17およびR18、R36およびR37、R40およびR41、ならびにR44、R45が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し;
mが、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - Y1、Y2およびY3がCである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3、Y4およびY5が、式(II)〜(VI)
(式中、Rは、存在していないか、または水素、メチルの群から選択され;
R2a、R2b、R3aおよびR3bは、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシからなる群から選択され;
R4、R5、R6は、相互に独立して、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキルおよび無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OR31、−NR12R13、−NR14(C=O)R15、−NR16(C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37、−(CR38R39)mNR40R41、−(CR42R43)mC(=O)NR44R45および−O(C=O)R21からなる群から選択され;
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R28、R30、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44およびR45は、相互に独立して、存在していないか、または水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、または
R12およびR13、R17およびR18、R36およびR37、R40およびR41、R44およびR45は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し;
mは、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である)
に従って選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(II)、(III)または(IV)のいずれか1つに係る化合物から選択される、請求項12に記載の化合物。
- R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21およびR28が、相互に独立して、メチル、エチル、イソ−プロピル、−CF3、t−ブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項10、12または13のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R8a、R9a、R10aおよびR11aが存在しておらず、およびX1、X2、X3、X4およびX5を含む前記環が置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R8b、R11b、X1およびX2;R10b、R11b、X2およびX3;ならびに/またはR9b、R10b、X3およびX4が、一緒になって、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキルおよび無置換もしくは置換シクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- AがNである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項12に記載の式II〜VIのいずれか1つに係る化合物であり、X1、X2、X3およびX4が、相互に独立して、NまたはCからなる群から選択され、ならびにX5がCである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項12に記載の式II〜VIのいずれか1つに係る化合物であり、nが1であり、ならびにX2、X3およびX4の1つがNであり、NではないX2、X3およびX4の2つがCであり;ならびにX1およびX5がCである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項12に記載の式II〜VIのいずれか1つに係る化合物であり、R8a、R8b、R9a、R9b、R10aおよびR10bが、相互に独立して、存在していないか、または水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、−CN、−OH、−CF3および−OCF3からなる群から選択され、またはR8b、R11b、X1およびX2;R10b、R11b、X2およびX3;ならびに/またはR9b、R10b、X3およびX4が、一緒になって、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換シクロアルキルおよび無置換もしくは置換シクロアルケニルからなる群から選択される環系を形成する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記C1〜4アルキルがメチルまたはエチルであり、および前記C1〜4アルコキシがメトキシである、請求項22に記載の化合物。
- R8a、R9a、R10aおよびR11aが存在しておらず、およびR11bが、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6ハロアルキル、無置換もしくは置換C1〜6ヒドロキシアルキル、無置換もしくは置換C1〜6アミノアルキル、無置換もしくは置換C1〜6シアノアルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C1〜6ハロアルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−C(=O)NR22R23、−SO2R25、−SO2NR26R27、−NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37、−(CR38R39)mNR40R41および−(CR42R43)mC(=O)NR44R45からなる群から選択され、
R12、R13、R22、R23、R25、R26、R27、R36、R37、R40、R41、R44、R45が、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR12およびR13、R22およびR23、R26およびR27、R36およびR37、R40およびR41;R44およびR45が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し、
R33、R34、R35、R38、R39、R42およびR43が、独立して、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、ならびに
mが、0、1、2、3および4からなる群から選択される整数である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。 - 一般式(XI):
(式中、R2aは水素またはメチルであり;
R3aは水素またはメチルであり;
R7は水素であり;
R4、R5、R6およびR8bは、相互に独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、−CN、−OH、−CF3および−OCF3からなる群から選択され;
X3およびX4は、相互に独立して、NおよびCからなる群から選択され;
X4がNである場合、R9bは存在しておらず、X4がCである場合、R9bは水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、−CN、−OH、−CF3および−OCF3からなる群から選択され;
X3がNである場合、R10bは存在しておらず、X3がCである場合、R10bは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜5シクロアルキル、−CN、−OH、−CF3および−OCF3からなる群から選択され;R11bは、水素、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、無置換もしくは置換C1〜6アルキニル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−NR14C(=O)R15、−NR16C(=O)NR17R18、−NR28C(=O)OR19、−C(=O)R20、−C(=O)OR21、−OC(=O)R21、−C(=O)NR22R23、−S(=O)R24、−SO2R25、−SO2NR26R27および−OR31からなる群から選択され;
AはCR32またはNから選択され;
RxおよびRyは、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択され;または
RxおよびRyは共に、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリールおよび無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;または
RxまたはRyの一方は、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換ヘテロアリールおよび無置換もしくは置換アリールからなる群から選択される環系を形成し;ならびに
RxおよびRyが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルケニル、置換または非置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)R20および−SO2R25から選択される場合は常に、R11bは水素であることはできず;
1個または複数個のヘテロ原子が存在する場合は常に、前記1個または複数個のヘテロ原子はO、NおよびSから選択される)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - R11bが、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項24または25に記載の化合物。
- R11bが:
、およびハロゲン
(式中、R83aおよびR83bは、相互に独立して、水素、フルオロ、C1〜6アルキルからなる群から選択され、またはR83aおよびR83bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキルを形成し;
R80およびR81は、相互に独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アミノアルキル、−CF3、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、−OCF3、−NR52R53、−C(=O)NR52R53、−C(=O)OR52からなる群から選択され;
rおよびsは0、1または2から選択される整数であり;
R47、R48、R49およびR50は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、−NR52R53、C1〜6アミノアルキル、−OH、−C(=O)NR55R56からなる群から選択され;
R82は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−NR85R86および−OHからなる群から選択され;
R52、R53およびR54は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アミノアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキルおよび−C(=O)R82からなる群から選択され;
R55およびR56は、相互に独立して、C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに
R85およびR86は、相互に独立して、水素、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルからなる群から選択され、またはR85およびR86は窒素原子と一緒になって、無置換もしくは置換ヘテロアリシクリルから選択される環系を形成する)
からなる群から選択される、請求項24または25に記載の化合物。 - R80およびR81が水素である、請求項27に記載の化合物。
- 前記C1〜6ハロアルキルが、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CH2CH2F、−CH2CHF2、−CHFCF3、−CH2CF3からなる群から選択され;
前記C1〜6ハロアルコキシが、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCH2CH2F、−OCH2CHF2、−OCH2CF3からなる群から選択され;
前記無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキルが、無置換もしくは置換シクロプロピル、無置換もしくは置換シクロブチルおよび無置換もしくは置換シクロペンチルから選択され;
前記無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルが、無置換もしくは置換モルホリニル、無置換もしくは置換ピロリジニル、無置換もしくは置換ピロリジノニル、無置換もしくは置換ピペリジニル、無置換もしくは置換ピペラジニル、無置換もしくは置換アゼチジニル、無置換もしくは置換オキサゼパニルおよび無置換もしくは置換ジアゼパニルから選択され;
前記無置換もしくは置換アリールが無置換もしくは置換フェニルであり;ならびに
前記無置換もしくは置換ヘテロアリールが、無置換もしくは置換ピリジニル、無置換もしくは置換イミダゾリル、無置換もしくは置換イソオキサゾリル、無置換もしくは置換ピラゾリル、無置換もしくは置換フラニルおよび無置換もしくは置換テトラゾリルからなる群から選択される、請求項24〜27のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記置換C3〜8シクロアルキル、置換C2〜9ヘテロアリシクリル、置換アリールおよび置換ヘテロアリールが、ハロゲン、−CN、−OH、オキソ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、−NR52R53、−C(=O)NR52R53、−C(=O)OR52、−C(=O)R82およびC1〜4アミノアルキルからなる群から選択される置換基によって置換されている、請求項25〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- RxおよびRyが、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から選択され、RxおよびRyの少なくとも一方が水素ではない、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- C1〜6アルキルが、−OH、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されている、請求項31に記載の化合物。
- RxおよびRyが、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニルおよび無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成する、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- RxおよびRyが、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルおよび無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成する、請求項33に記載の化合物。
- RxおよびRyが、Aと一緒になって:
からなる群から選択される環系を形成し、前記環系は、無置換であるか、または無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C1〜6ハロアルキル、無置換もしくは置換C1〜6ヒドロキシアルキル、無置換もしくは置換C1〜6アミノアルキル、ハロゲン、−OH、−CN、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル−C1〜6アルキル、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール−C1〜6アルキル、−(CR64R65)tNR62R63、−NR64C(=O)NR65R66、−C(=O)NR67R68および−C(=O)OR69からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基で置換されており;
R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68およびR69は、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキルからなる群から選択され;または
前記環系は二環系の一部であり;ならびにtは、0、1、2および3から選択される整数から選択される、請求項34に記載の化合物。 - 前記無置換もしくは置換C1〜6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アミノアルキル、−CH2NR70R71、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキルからなる群から選択され、R70およびR71が、相互に独立して、水素またはC1〜4アルキルから選択され、ならびに;
前記無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルが無置換もしくは置換ピロリジニルおよび無置換もしくは置換ピロリジニル−2−オンから選択され;
前記無置換もしくは置換ヘテロアリールが、無置換もしくは置換イミダゾリル、無置換もしくは置換ピロリル、無置換もしくは置換ピラゾリル、無置換もしくは置換テトラゾリルおよび無置換もしくは置換ピリジルから選択され;ならびに
前記無置換もしくは置換アリールが無置換もしくは置換フェニルから選択される、請求項35に記載の化合物。 - R8a、R9a、R10aおよびR11aが存在しておらず、およびR11bが、ハロゲン、無置換もしくは置換C1〜6ハロアルキル、無置換もしくは置換C1〜6ヒドロキシアルキル、無置換もしくは置換C1〜6アミノアルキル、無置換もしくは置換C1〜6シアノアルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C1〜6ハロアルコキシ、−OH、−CN、−NO2、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、−NR12R13、−C(=O)NR22R23、−SO2R25、−SO2NR26R27、−NR33(CR34R35)mC(=O)NR36R37、−(CR38R39)mNR40R41および−(CR42R43)mC(=O)NR44R45からなる群から選択され、
R12、R13、R22、R23、R25、R26、R27、R36、R37、R40、R41、R44、R45が、相互に独立して、水素、無置換もしくは置換C1〜6アルキル、無置換もしくは置換C1〜6アルコキシ、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択され;またはR12およびR13、R22およびR23、R26およびR27、R36およびR37、R40およびR41、R44およびR45が、これらが同時に結合している原子と一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環を形成し、
R33、R34、R35、R36、R38、R39、R42およびR43が、独立して、水素およびC1〜6アルキルからなる群から選択され、ならびに
mが、0、1、2、3または4からなる群から選択される整数であり;ならびに
AがNであり;ならびに
RxおよびRyが、Aと一緒になって、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルキル、無置換もしくは置換C3〜8シクロアルケニルおよび無置換もしくは置換C2〜9ヘテロアリシクリルまたは無置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される環系を形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。 - N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(ピペラジン−1−イルメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]スルホニル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]スルホニル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(3−アミノアゼチジン−1−イル)スルホニル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−N1,N1−ジメチル−4−モルホリノ−ベンゼン−1,3−ジカルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−モルホリノ−ベンゼン−1,3−ジカルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(メトキシメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ヒドロキシメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
2−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
2−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−N−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−N−メチル−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−[(2−アミノ−2−オキソ−エチル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
N−[2−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)−6−キノリル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
6−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボキサミド、
6−(アミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボキサミド、
6−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボキサミド、
6−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボキサミド、
6−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボキサミド、
N2−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2,6−ジカルボキサミド、
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボキサミド、
2−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボキサミド、
2−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボキサミド、
N4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2,4−ジカルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−カルボキサミド、
5−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メトキシエチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(メトキシメチル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(メトキシメチル)−2−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(イソプロポキシメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド、
3−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1H−インドール−7−カルボキサミド、
3−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1H−インドール−4−カルボキサミド、
5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−[(2−アミノ−2−オキソ−エチル)アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−メトキシ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−スルファモイル−ベンズアミド、
5−アセタミド−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、
5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンゼンスルホンアミド、
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−モルホリノ−N−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−キノリン−6−イル]ベンズアミド、
N3−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−モルホリノ−ベンゼン−1,3−ジスルホンアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−キノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1−(オキサゾリジン−2−イルメチル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド、
3−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−1H−インドール−6−カルボキサミド、
1−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−インドール−6−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−メチル−2−オキソ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−7−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(8−メチル−6−オキソ−5H−1,5−ナフチリジン−2−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(8−メチル−6−オキソ−5H−1,5−ナフチリジン−2−イル)−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−メトキシ−2−オキソ−1H−キノリン−6−イル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−モルホリノスルホニル−N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(4−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(4−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−5−(ジメチルスルファモイル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピラゾール−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(8−フルオロ−4,4−ジメチル−2−オキソ−1,3−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
5−(シアノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)ベンズアミド、
2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド、
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノ−ピリジン−4−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(4−メトキシ−2−オキソ−1H−キノリン−6−イル)−5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メチルモルホリン−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(3−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−4−メチル−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−4−メチル−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロフロ[3,4−b][1,4]オキサジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(4,4−ジフルオロ−1−ピペリジル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(6,8−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ヨード−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ベンズアミド、
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−モルホリノ−ピリジン−4−カルボキサミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−メチルピラゾール−4−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−イソキサゾール−4−イル−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド、
3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−4−モルホリノ−安息香酸、
5−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−ブロモ−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2,5−ジモルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−8−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(3−フリル)−N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
5−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−(2−メチルテトラゾール−5−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−(1−メチルテトラゾール−5−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
2−シアノ−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド、
2−シアノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノ−ピリジン−4−カルボキサミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4,7−ジメチル−6−キノリル)−5−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−7−メトキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N4−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2,4−ジカルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ピロリジン−1−イル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−4−カルボキサミド、
5−(シアノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1−モルホリノシクロプロピル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(2−ピリジル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
2−アセチル−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノ−ピリジン−4−カルボキサミド、
2−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノ−ピリジン−4−カルボキサミド、
2−アセチル−5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド、
5−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド、
2−シアノ−5−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド、
2−アセチル−5−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド、
5−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−2−(1−ヒドロキシエチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ピリジン−4−カルボキサミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
3−(シクロペンチルスルファモイル)−4−メチル−N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)ベンズアミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(3−オキソ−4H−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)ベンズアミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(4−メチル−3−オキソ−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−ニトロ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−ピラジン−2−イルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−スルファモイル−ベンズアミド、
N−(1−メチル−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−スルファモイル−ベンズアミド、
5−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(ベンゼンスルホンアミド)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
5−(エチルスルホニルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−ニトロ−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(1−ピペリジルスルホニル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド、
2−(ジメチルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−(メチルスルファモイル)ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
3−[(2−アミノ−2−オキソ−エチル)スルファモイル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(メタンスルホンアミド)−5−モルホリノ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
4−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ニトロ−ベンズアミド、
3−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1H−インドール−6−カルボキサミド、
2−モルホリノ−N−[2−オキソ−4−(トリフルオロメチル)−1H−キノリン−6−イル]−5−スルファモイル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
N−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1H−キノリン−6−イル)−2−モルホリノ−5−モルホリノスルホニル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2,4−ジオキソ−1H−キナゾリン−6−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2,4−ジオキソ−1H−キナゾリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(3−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2−モルホリノ−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(3−メチル−2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メチルピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
1−[4−(ジメチルスルファモイル)−2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]フェニル]ピロリジン−3−カルボキサミド、
2−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−イソブチルピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
2−[3−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ウレイドピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
2−[3−(2−アミノ−2−オキソ−エトキシ)ピロリジン−1−イル]−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(5−メチル−2,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)ベンズアミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチル−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)ベンズアミド、
1−[4−(ジメチルスルファモイル)−2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]フェニル]−N,N−ジメチル−ピロリジン−2−カルボキサミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]ベンズアミド、
1−[4−(ジメチルスルファモイル)−2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボキサミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチル−1−ピペリジル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(2−フェニル−1−ピペリジル)ベンズアミド、
2−(2,3,4,4a,5,7,8,8a−オクタヒドロピラノ[4,3−b]ピリジン−1−イル)−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(5−オキソピロリジン−3−イル)−1−ピペリジル]ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−1H−インドール−6−カルボキサミド、
5−(ジエチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−(ジエチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(1−ピペリジル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−3−ニトロ−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(2−メチル−1−ピペリジル)−5−ニトロ−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−4−(4−ピペリジル)ピリミジン−5−カルボキサミド、
5−ニトロ−N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(4−メチル−3−オキソ−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−モルホリノスルホニル−N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(4−メチル−3−オキソ−1,4−ベンズオキサジン−7−イル)−5−モルホリノスルホニル−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−6−イル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[[2−ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−5−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチルアミノ)メチル]ベンズアミド、
5−[[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[[3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−イル]メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[[3−(メトキシメチル)−1−ピペリジル]メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メチルピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メトキシピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3−フルオロ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(3−カルバモイルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[3−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−イソブチルピロリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[1−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピリジル]ピロリジン−2−イル]酢酸、
2−(2−カルバモイル−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−(3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチル−3,3a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ジメチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチル−2,3,4a,5,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[3−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(イミダゾール−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[2−(ピラゾール−1−イルメチル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−モルホリン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ジメチルアミノメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[メチル−(2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ]ベンズアミド、
1−[4−(ジメチルスルファモイル)−2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]フェニル]ピロリジン−3−カルボン酸、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(7−オキソ−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロピラノ[3,4−b]ピロール−1−イル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
1−[4−(ジメチルスルファモイル)−2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]フェニル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−1−[4−(ジメチルスルファモイル)−2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]フェニル]ピロリジン−2−カルボン酸、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(8−オキサ−4−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)ベンズアミド、
2−(2,5−ジメチル−4−オキソ−1−ピペリジル)−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−1−ピペリジル]ベンズアミド、
5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(2−メトキシフェニル)−1−ピペリジル]ベンズアミド、
1−[4−(ジメチルスルファモイル)−2−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]フェニル]−6−メチル−ピペリジン−3−カルボキサミド、
2−(2,5−ジメチルモルホリン−4−イル)−5−(ジメチルスルファモイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)ベンズアミド、
5−[(2−フリルメチルアミノ)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(イソブチルアミノ)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(3−ピリジルメチルアミノ)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[(シアノメチルアミノ)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−5−[(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)メチル]ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(3−メトキシ−1−ピペリジル)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(1H−イミダゾール−2−イルメチルアミノ)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−5−[[1−(1H−テトラゾール−5−イル)エチルアミノ]メチル]ベンズアミド、
5−(ジメチルアミノメチル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[[(2−メトキシ−4−ピリジル)メチルアミノ]メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[(3−シアノ−1−ピペリジル)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
1−[[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−4−ピロリジン−1−イル−フェニル]メチル]−N−メチル−ピロリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[[1−(1H−イミダゾール−2−イル)エチルアミノ]メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−5−[(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル]ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[(イソキサゾール−4−イルアミノ)メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
5−[(3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−[[(1−メチルピラゾール−4−イル)アミノ]メチル]−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(1,4−オキサアゼパン−4−イルメチル)−2−ピロリジン−1−イル−ベンズアミド、
2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
(2S)−1−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピリジル]ピロリジン−2−カルボン酸、
(2R)−1−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピリジル]ピロリジン−2−カルボン酸、
2−[(2S)−2−(ジフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
1−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピリジル]ピロリジン−3−カルボン酸、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(1H−イミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−(8−オキサ−4−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[2−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[2−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−モルホリノ−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(2,5−ジメチルモルホリン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[3−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−(2−シアノ−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピリジル]モルホリン−3−カルボキサミド、
4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピリジル]モルホリン−2−カルボキサミド、
4−[3−[(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)カルバモイル]−5−(モルホリノメチル)−2−ピリジル]モルホリン−3−カルボン酸、
2−(3,4a,5,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−ピラノ[4,3−b][1,4]オキサジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[2−(1−メチルピラゾール−4−イル)モルホリン−4−イル]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(3−メチル−4−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[メチル(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[(1−シアノシクロブチル)−メチル−アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[メチル(1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[メチル(1,2,4−オキサジアゾール−5−イルメチル)アミノ]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[メチル−(2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−[メチル(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)アミノ]−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(イソキサゾール−4−イルアミノ)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−2−(1H−イミダゾール−2−イルメチルアミノ)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[(5−オキソピロリジン−3−イル)アミノ]ピリジン−3−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)−2−[(5−オキソピロリジン−2−イル)メチルアミノ]ピリジン−3−カルボキサミド、
2−[[2−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド、および
2−[(2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルアミノ]−N−(2−ヒドロキシ−4−メチル−6−キノリル)−5−(モルホリノメチル)ピリジン−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学組成物。
- 全身性もしくは組織炎症、感染症もしくは低酸素症、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に対する炎症反応に関連する疾病または状態の処置、ならびにウイルス感染症の予防および処置において使用される、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物または請求項39に記載の組成物。
- 関節リウマチ、骨関節炎、急性痛風、乾癬、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸炎、喘息、慢性閉塞性気道疾患、間質性肺炎、心筋炎、心外膜炎、筋肉炎、湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー、強直性脊椎炎、紅斑性狼瘡、橋本病、膵臓炎、自己免疫性眼疾患、シェーグレン病、視神経炎、視神経脊髄炎、重症筋無力症、ギランバレー症候群、グレーブス病、脱毛症、白皮、水疱性皮膚疾患、腎炎、脈管炎、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、うつ病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵臓炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、下垂体炎、甲状腺炎、アジソン病、I型糖尿病および移植臓器の急性拒絶反応などの疾病もしくは状態の処置;または
急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、糸球体腎炎などの臓器病変を伴う脈管炎、巨細胞性動脈炎を含む脈管炎、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、高安動脈炎、移植臓器の臓器病変および急性拒絶反応を伴う脈管炎などの急性炎症性疾患もしくは状態の処置;または
敗血症、敗血症症候群、敗血症ショック、内毒血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器機能不全症候群、毒素ショック症候群、急性肺障害、ARDS(成人呼吸促迫症候群)、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵臓炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、嗜眠性脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、ならびにインフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペスおよびコロナウイルスなどのウイルス感染症に関連するSIRSなどの細菌、ウイルス、真菌、寄生虫もしくはこれらの毒素によって引き起こされる感染症に対する炎症反応の処置;または
心筋梗塞、脳血管虚血(脳卒中)、急性冠状動脈症候群、腎再灌流障害、臓器移植、冠動脈バイパス移植、心肺バイパス手術、肺栓塞症、腎栓塞症、肝栓塞症、胃腸栓塞症もしくは末梢肢塞栓症などの虚血再灌流障害の処置;または
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化およびアルツハイマー病などの脂質代謝の障害もしくは状態の処置;または
特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心筋線維症などの線維性障害もしくは状態の処置;または
ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、アデノウイルスおよびポックスウイルスなどのウイルス感染症の処置もしくは予防;または
血液癌、肺癌、乳癌および大腸癌を含む上皮癌、正中線癌腫、肉腫、間葉腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍ならびに神経学的腫瘍を含む癌;例えば、腺癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、乳癌、脳癌、バーキットリンパ腫、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頚癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃腸癌、多形グリア芽細胞腫、神経膠腫、胆嚢癌、胃癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、白血病、肺癌、リンパ腫、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、眼癌、視神経腫瘍、口腔癌、卵巣癌、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腎細胞癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、脊椎腫瘍、小腸癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、甲状腺癌、咽頭癌、泌尿生殖器の癌、尿路上皮性癌腫、子宮の癌、膣癌もしくはウィルムス腫瘍などの処置;または
癌の処置に関連する肥満症または糖尿病および心肥大に関連する肥満症などの肥満症の処置
において使用される、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物または請求項39に記載の組成物。 - 少なくとも1種のブロモドメインの活性の調整において使用される、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物または請求項37に記載の薬学組成物。
- 前記活性の調整が、前記ブロモドメインの阻害を含む、請求項42に記載の化合物または薬学組成物。
- 前記ブロモドメインが、BET(ブロモドメインおよびエキストラターミナル)ファミリーのメンバーである、請求項42または43に記載の化合物または薬学組成物。
- 前記ブロモドメインがヒトタンパク質中に含有されている、請求項41〜44のいずれか一項に記載の化合物または薬学組成物。
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