CN101910168B - 托烷化合物 - Google Patents

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Abstract

根据式I或式II的化合物：(I)或(II)，其药物组合物及其使用方法，其中R1、R1b、R2、L1和L2和L2b如说明书中所定义。

Description

托烷化合物
发明领域
本公开内容涉及某些托烷化合物。特别地，本公开内容涉及可用作HSP90抑制剂的某些托烷化合物。
发明背景
HSP90(热休克蛋白90)是最丰富的细胞蛋白之一。在人类基因组中存在至少4种HSP90家族成员：应激诱导HSP90(HSP90α或HSP90AA1)、组成型胞质HSP90β(HSP90AB1)、内质网定位GRP94(HSP90B)和线粒体TRAPl[2]。HSP90包含排列为3个主要结构域的约730个氨基酸：N端ATP-结合域、中心结构域(central domain)和C-端二聚化结构域(dimerizationdomain)。HSP90主要作为分子伴侣，促进许多不稳定的细胞蛋白的折叠和稳定。通常，HSP90与HSP70陪伴分子机制的作用一致，并且还募集多种辅分子伴侣蛋白以调节其活性。在本领域中已记述了超过100种HSP90底物(“客户蛋白”)。HSP90在正常细胞中构成总蛋白质的～1-2％，并且该浓度在应激条件下可能加倍，反映出其在维持细胞稳态中的重要性。
HSP90表达和活性在肿瘤细胞中经常被上调，并且在乳腺癌中与差的预后特别相关。此外，与在正常细胞中发现的主要的潜在形式相比较，在肿瘤细胞中的HSP90看起来以具有升高的腺苷三磷酸酶活性的过度活化状态存在，所述腺苷三磷酸酶活性对HSP90抑制高度敏感。该过度活化状态表明，HSP90抑制剂可选择性地靶向肿瘤细胞，且对正常组织具有相对低的影响。许多HSP90客户蛋白涉及肿瘤生长和进展的多个方面。HSP90促进赋予在细胞上自主生长的许多致瘤蛋白(例如EGFR和ErbB2，B-Raf和类固醇激素受体)的折叠和/或稳定，并且还调节促进肿瘤细胞存活的多种蛋白(例如，IGF-1受体、PDKl和Akt、RIP、IκB和存活蛋白)。HSP90还可通过使Cdk4、Cdk6和细胞周期蛋白D、Cdk2和Plk1稳定化而加快异常细胞周期进展。相反地，HSP90抑制剂可下调细胞周期限制点激酶Chkl并将肿瘤敏化为化学疗法的多种形式。HSP90抑制还可钝化肿瘤血管生成，因为缺氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶是HSP90客户。刺激细胞能动性、迁移和侵入的受体酪氨酸激酶Met也响应于HSP90抑制而直接地和经过HIF-1α的抑制地被下调。除了其作为细胞分子伴侣的作用，HSP90α还经基质金属蛋白酶MMP2的活化(和可能的稳定化)而涉及细胞外基质降解和肿瘤细胞侵入。HSP90损耗或抑制促进了端粒消耗(telomere erosion)和细胞凋亡，并且还可通过允许亚稳态的突变(metastable mutation)的增殖而使异源的、代谢的和抗药的表型能够演化。HSP90已经涉及解折叠蛋白应答(UPR)的活化。UPR的失败(例如，经HSP90的抑制)产生ER应激信号和细胞凋亡。因此，HSP90抑制剂可直接通过破坏UPR并通过直接靶向促生存因子而加速肿瘤细胞死亡。
因此，存在对能够抑制HSP90的新的化合物的需求。
发明概述
本公开内容的一方面涉及根据式I或式II的化合物：
其中R1、R1b、R2、L1和L2和L2b如说明书中所定义。
本公开内容的另一方面涉及抑制细胞中的HSP90的方法，包括使其中期望抑制HSP90的细胞与根据式I或式II的化合物接触。
本公开内容的另一方面涉及抑制细胞中HSP90的方法，包括使其中期望抑制HSP90的细胞与药物组合物接触，所述药物组合物包含根据式I或式II的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本公开内容的另一方面涉及治疗一种本文公开的涉及HSP90的疾病或病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的动物施用根据式I或式II的化合物，任选地与本文公开的一种或多种另外的治疗剂或疗法结合。
发明详述
在下文中描述了本公开内容的许多不同的方面，并且每个方面对于本公开内容的范围是非限制性的。术语“方面”和“实施方案”意图是非限制性的，不管该术语“方面”或“实施方案”出现在本说明书的何处。如本文使用的过渡性术语“包括(comprising)”是包括的或开放式的并且不排除另外的、未列举的元素或方法步骤，所述术语“包括”是“包含”、“含有”或“其特征在于”的同义词。
本公开内容的一方面涉及根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自
R3选自氢、-CF3、-NH2、-OH、用1、2或3个R5任选地取代的烷基、烷氧基、二烷基氨基烷基、用芳基烷氧基任选地取代的环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和用烷基或芳基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烯基、炔基、用选自烷基、-C(O)O-烷基和芳基烷基的基团任选地取代的杂环烷基、用烷基杂环烷基在芳基的任意环位置任选地取代的芳基烷基，和杂芳基；
R4、R7、R8、R9和R11各自独立地选自氢、-OR16、-SR16、-N(H)R16、羟基、烯基、炔基、羟基炔基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、-O-C(O)-NH2、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基、二烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、环烷氧基、-NH2、-O-烷基-杂环烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基磺酰基烷基氨基和用选自烷基、烷氧基和卤素的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)杂环烷基；
R5选自卤素、环烷基、环烷基烷基氨基、用选自卤素、烷基和烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基、烷基硫、用选自烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和用烷基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烷氧基、二烷基氨基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基、用卤素任选地取代的杂芳基氨基、和-OCF3；
R6和R10各自选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、烷基硫、烯基、炔基、羟基炔基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、环烷基烷基氨基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、用选自-OH、烷基、-CF3和杂环烷基的基团任选地取代的环烷基氨基、用-OH或-NH2任选地取代的-N(H)环烷基、-NH2、-N(H)-杂芳基、用选自烷氧基、杂环烷基烷氧基和二烷基氨基烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)-芳基、烷基磺酰基烷基氨基和-N(H)杂环烷基；
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂环烷基烷基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基；
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-；
每个A1或A2是N或C(H)，其中A1和A2可以相同或不同，条件是仅当A1是C(H)时A1可以用R4取代，并且条件是仅当A2是C(H)时A2可以用R4取代；
L1选自-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NHSO2-、-(CH2)nC(O)NH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)mNH-、-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)nNHSO2-、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mO-和-(CH2)mNH-(CH2)n-；
L2是-C(O)-NH-R3、-CN、-C(O)-N(CH3)-OCH3或-C(O)-R3；
n是0或1；
m是0、1或2；并且
每个p独立地是0、1、2、3或4。
在另一实施方案中，式I化合物是式IB化合物或其药学上可接受的盐：
其中L1、R1和R3如式I中所定义。
在另一实施方案中，式I化合物是式IC化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R3如式I中所定义。
式I的另一实施方案是式ID化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R3和L1如式I中所定义。
式I的另一实施方案是式IE化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R3如式I中所定义。
另一实施方案涉及如上定义的式I、IB、IC、ID或IE的任一个或其药学上可接受的盐。
另一实施方案涉及式I化合物，其中R1选自
R3选自氢、-CF3、-NH2、-OH、用1、2或3个R5任选地取代的烷基、烷氧基、二烷基氨基烷基、用芳基烷氧基任选地取代的环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和用烷基或芳基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烯基、炔基、用选自烷基、-C(O)O-烷基和芳基烷基的基团任选地取代的杂环烷基、用烷基杂环烷基在芳基的任意环位置任选地取代的芳基烷基，和杂芳基；
R4、R7、R8、R9和R11各自独立地选自氢、-OR16、-SR16、-N(H)R16、羟基、烯基、炔基、羟基炔基、烷氧基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、-O-C(O)-NH2、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基、二烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、环烷氧基、-NH2、-O-烷基-杂环烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基磺酰基烷基氨基和用选自烷基、烷氧基和卤素的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)杂环烷基；
R5选自卤素、环烷基、环烷基烷基氨基、用选自卤素、烷基和烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基、烷基硫、用选自烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和杂环烷基(用烷基任选地取代)中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烷氧基、二烷基氨基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基、用卤素任选地取代的杂芳基氨基，和-OCF3；
R6和R10各自选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、烷基硫、烯基、炔基、羟基炔基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、环烷基烷基氨基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、用选自-OH、烷基、-CF3和杂环烷基的基团任选地取代的环烷基氨基、用-OH或-NH2任选地取代的-N(H)环烷基、-NH2、-N(H)-杂芳基、用选自烷氧基、杂环烷基烷氧基和二烷基氨基烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)-芳基、烷基磺酰基烷基氨基和-N(H)杂环烷基；
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂环烷基烷氧基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷氧基；
A1或A2中的每一个是-N＝或-CH＝，其中A1和A2可以相同或不同；
L1选自-NHC(O)-、-NHSO2-、-NHC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NHSO2-、-C(O)-、-(CH2)nC(O)NH-、-(CH2)nNHC(O)-、-(CH2)mNH-、-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)nNHSO2-、-(CH2)mC(O)-、-(CH2)mO-和-(CH2)mNH-；
L2是-C(O)-NH-R3、-CN或-C(O)-R3；
n是0或1；
m是0、1或2；并且
每个p独立地是0、1、2、3或4。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自
R3选自CF3、环丙基、环丁基、用羟基任选地取代的环己基、环丙基甲基、N-丙基、3-甲基丁基、(1S)-2-羟基-1-甲基乙基、(2S)-2-羟基丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基苯基、苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、环戊基、卤代苯基、苯基甲基、在苯基乙基的乙基位置用羟基任选地取代的苯基乙基、苯基丙基、苯基哌啶基、二乙基氨基乙氧基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基苯基乙基、吡咯烷基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基-2-氟苯基乙基、在苯基(C1-C3)烷基的苯基位置用选自甲氧基、卤代和甲基的1-3个基团任选地取代的苯基(C1-C3)烷基、其中甲基苯基(C1-C4)烷基的(C1-C4)烷基部分用-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)NHCH2CH3任选地取代的甲基苯基(C1-C4)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基乙基、吡啶基甲基、甲基吡嗪基甲基、甲基、乙基、甲基丙基、2-甲基丙基、2，3-二羟基丙基、(1S)-1-甲基丙基、(1S)-1，2-二甲基丙基、(1R)-1，2-二甲基丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基甲基、N-丙-2-炔-1-基、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、N-[2-(乙硫基)乙基]、(1S，2S)-2-[(苯基甲基)氧]环戊基、6-氯吡啶基甲基、2-氯-6-氟苯基甲基、甲硫基乙基、N-丁基、1-甲基乙氧基乙基、1-甲基乙氧基丙基、4，4-双甲氧基丁基、甲基吡嗪基甲基、丙氧基丙基、三氟甲氧基苯基甲基、甲氧基苯基乙基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、苯基甲基吡咯烷基、氧代吡咯烷基丙基、吡咯烷基乙基、甲基吡咯烷基乙基、乙基吡咯烷基甲基、N-(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基、3，3-二甲基丁基、乙氧基苯基甲基、苯基甲基哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、三氟甲基苯基甲基、咪唑基丙基、(3R)-吡咯烷-3-基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基甲基、1-甲基乙基吡咯烷基、乙基吡咯烷基、甲基吡咯烷基、甲基乙基哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、乙基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、甲基氮杂环丁烷基、1-甲基乙基氮杂环丁烷基、甲基哌嗪基苯基甲基、哌嗪基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基、甲基哌啶基苯基、用1-4个卤代任选地取代的哌啶基苯基(C1-C3)烷基、甲基哌嗪基苯基(卤代)甲基、甲基哌啶基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基乙基、2-甲基丙基哌嗪基苯基甲基、吗啉基苯基甲基、哌嗪基吡啶基乙基、-CH(CH3)C(O)-NH2、二甲基氨基乙氧基苯基、异丙基、用1-7个卤代任选地取代的(C1-C5)烷基、-OH、-NH2、用1-2个羟基任选地取代的环己基(C1-C5)烷基、用卤代任选地取代的苯基氨基乙基、吗啉基乙基、苯基哌嗪基乙基和甲基哌嗪基乙基；
每个R4当存在时，独立地选自卤代、1-乙基丙基氨基、甲基、乙基、用羟基、环丁基氨基、1-甲基丙氧基、甲氧基乙氧基、-CF3、哌啶基或氨基任选地取代的环己基氨基、吗啉基氨基、二甲基氨基丁基、甲基乙基氨基丙基、甲基乙基氨基丙基氨基、环戊基氨基、哌啶基氨基、甲基乙基氨基、乙基氨基、2-甲基丙基氨基、四氢吡喃基氨基、乙基哌啶基氨基、2，2-二甲基丙基氨基、吡咯烷基氨基、1-甲基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、氨基、1，1二甲基乙基氨基、四氢吡喃基甲基氨基、用甲基磺酰基任选地取代的哌啶基氨基、用选自甲氧基和二甲基氨基乙氧基的1-3个基团任选地取代的苯基氨基、甲基磺酰基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、吗啉基乙氧基、-N(H)C(O)CH3、环丁基氨基、甲氧基、环丁氧基、环丁基氨基、吡啶基氨基、乙基氨基、1-甲基环丙基乙基氨基、甲基乙氧基乙基氨基、丁基氨基、哌啶基、戊基氨基、氮杂环丁烯基、1，2-二甲基丙基氨基、1-甲基乙基丙基氨基、丙基氨基、1-环丙基丙基氨基、1-丙基丁基氨基、1-环丙基乙基氨基、二环丙基甲基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、四氢呋喃基氨基、用1-7个卤代取代的(C1-C5)烷基氨基、吗啉基乙氧基和环丙基甲基氨基；
R6选自氢、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C1-C4)烷基、用羟基任选地取代的(C1-C4)炔基，和卤代；
R7选自氢、-OH、-O(C1-C3)烷基、-S(C1-C3)烷基、-N(H)(C1-C3)烷基、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C5-C6)环烷基氨基、-C(O)NH2，和-O-C(O)NH2；
R8选自氢、-O(C1-C3)烷基、-O-C(O)NH2和-C(＝NH)-NH2；
L1是-N(H)C(O)-；
L2是-C(O)-NH-R3或-C(O)-R3；并且
每个p独立地是0、1、2或3。
另一实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自
R3选自氢、-CF3、-NH2、-OH、用1、2或3个R5任选地取代的烷基、烷氧基、二乙基氨基乙氧基、乙基甲基氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基、用芳基烷氧基任选地取代的环戊基、用芳基烷氧基任选地取代的环丁基、用芳基烷氧基任选地取代的环丙基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基、用烷基或苯基任选地取代的哌嗪基、用烷基或苯基任选地取代的吗啉基、氮杂环丁烷基和用烷基或苯基任选地取代的哌啶基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烯基、炔基，选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基的杂环烷基，其中所述杂环烷基用选自烷基、-C(O)O-烷基和芳基烷基的基团任选地取代，用烷基杂环烷基在芳基的任意环位置任选地取代的芳基烷基，和杂芳基；
R6选自氢、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C1-C4)烷基、用羟基任选地取代的(C1-C4)炔基(C1-C4)炔基，和卤代；
R7选自氢、-OH、-O(C1-C3)烷基、-S(C1-C3)烷基、-N(H)(C1-C3)烷基、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C5-C6)环烷基氨基、-C(O)NH2和-O-C(O)NH2；
R8选自氢、-O(C1-C3)烷基、-O-C(O)NH2和-C(＝NH)-NH2；
每个R4当存在时，独立地选自甲基、1-甲基乙基氨基、乙基氨基、1-乙基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、(2，2-二甲基丙基)氨基、(2-氨基乙基)氨基、(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、1-甲基丙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(2，2，2-三氟乙基)氨基、1-丙基丁基氨基、丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、(3，3，3-三氟丙基)氨基、(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基、丁基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、1-[(甲氧基)甲基]丙基氨基、1-甲基乙氧基乙基氨基、1-甲基丙基氨基、戊基氨基、(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、丁基氨基、2-[(1-甲基乙基)氧]乙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(1R)-1-甲基丙基氨基、(1S)-1，2-二甲基丙基氨基、1-环丙基乙基氨基、(1R)-1，2-二甲基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基和3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基氨基；
L1是-N(H)C(O)-；
L2是-C(O)-NH-R3或-C(O)-R3；并且
每个p独立地是0、1、2或3。
另一实施方案涉及式IB或式ID的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自
R3选自CF3、环丙基、环丁基、用羟基任选地取代的环己基、环丙基甲基、N-丙基、3-甲基丁基、(1S)-2-羟基-1-甲基乙基、(2S)-2-羟基丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基苯基、苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、环戊基、卤代苯基、苯基甲基、在苯基乙基的乙基位置用羟基任选地取代的苯基乙基、苯基丙基、苯基哌啶基、二乙基氨基乙氧基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基苯基乙基、吡咯烷基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基-2-氟苯基乙基、在苯基(C1-C3)烷基的苯基位置用选自甲氧基、卤代和甲基的1-3个基团任选地取代的苯基(C1-C3)烷基、其中甲基苯基(C1-C4)烷基的(C1-C4)烷基部分用-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)NHCH2CH3任选地取代的甲基苯基(C1-C4)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基乙基、吡啶基甲基、甲基吡嗪基甲基、甲基、乙基、甲基丙基、2-甲基丙基、2，3-二羟基丙基、(1S)-1-甲基丙基、(1S)-1，2-二甲基丙基、(1R)-1，2-二甲基丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基甲基、N-丙-2-炔-1-基、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、N-[2-(乙硫基)乙基]、(1S，2S)-2-[(苯基甲基)氧]环戊基、6-氯吡啶基甲基、2-氯-6-氟苯基甲基、甲硫基乙基、N-丁基、1-甲基乙氧基乙基、1-甲基乙氧基丙基、4，4-双甲氧基丁基、甲基吡嗪基甲基、丙氧基丙基、三氟甲氧基苯基甲基、甲氧基苯基乙基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、苯基甲基吡咯烷基、氧代吡咯烷基丙基、吡咯烷基乙基、甲基吡咯烷基乙基、乙基吡咯烷基甲基、N-(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基、3，3-二甲基丁基、乙氧基苯基甲基、苯基甲基哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、三氟甲基苯基甲基、咪唑基丙基、(3R)-吡咯烷-3-基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基甲基、1-甲基乙基吡咯烷基、乙基吡咯烷基、甲基吡咯烷基、甲基乙基哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、乙基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、甲基氮杂环丁烷基、1-甲基乙基氮杂环丁烷基、甲基哌嗪基苯基甲基、哌嗪基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基、甲基哌啶基苯基、用1-4个卤代任选地取代的哌啶基苯基(C1-C3)烷基、甲基哌嗪基苯基(卤代)甲基、甲基哌啶基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基乙基、2-甲基丙基哌嗪基苯基甲基、吗啉基苯基甲基、哌嗪基吡啶基乙基、-CH(CH3)C(O)-NH2、二甲基氨基乙氧基苯基、异丙基、用1-7个卤代任选地取代的(C1-C5)烷基、-OH、-NH2、用1-2个羟基任选地取代的环己基(C1-C5)烷基、用卤代任选地取代的苯基氨基乙基、吗啉基乙基、苯基哌嗪基乙基和甲基哌嗪基乙基；
每个R4当存在时，独立地选自卤代、1-乙基丙基氨基、甲基、乙基、用羟基、环丁基氨基、1-甲基丙氧基、甲氧基乙氧基、-CF3、哌啶基或氨基任选地取代的环己基氨基、吗啉基氨基、二甲基氨基丁基、甲基乙基氨基丙基、甲基乙基氨基丙基氨基、环戊基氨基、哌啶基氨基、甲基乙基氨基、乙基氨基、2-甲基丙基氨基、四氢吡喃基氨基、乙基哌啶基氨基、2，2-二甲基丙基氨基、吡咯烷基氨基、1-甲基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、氨基、1，1二甲基乙基氨基、四氢吡喃基甲基氨基、用甲基磺酰基任选地取代的哌啶基氨基、用选自甲氧基和二甲基氨基乙氧基的1-3个基团任选地取代的苯基氨基、甲基磺酰基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、吗啉基乙氧基、-N(H)C(O)CH3、环丁基氨基、甲氧基、环丁氧基、环丁基氨基、吡啶基氨基、乙基氨基、1-甲基环丙基乙基氨基、甲基乙氧基乙基氨基、丁基氨基、哌啶基、戊基氨基、氮杂环丁烯基、1，2-二甲基丙基氨基、1-甲基乙基丙基氨基、丙基氨基、1-环丙基丙基氨基、1-丙基丁基氨基、1-环丙基乙基氨基、二环丙基甲基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、四氢呋喃基氨基、用1-7个卤代取代的(C1-C5)烷基氨基、吗啉基乙氧基和环丙基甲基氨基；
R6选自氢、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C1-C4)烷基、用羟基任选地取代的(C1-C4)炔基，和卤代；
R7选自氢、-OH、-O(C1-C3)烷基、-S(C1-C3)烷基、-N(H)(C1-C3)烷基、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C5-C6)环烷基氨基、-C(O)NH2、和-O-C(O)NH2；
R8选自氢、-O(C1-C3)烷基、-O-C(O)NH2和-C(＝NH)-NH2；
L1是-N(H)C(O)-；
L2是-C(O)-NH-R3或-C(O)-R3；并且
每个p独立地是0、1、2或3。
另一实施方案涉及式IC或式IE的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自
R1选自
R3选自CF3、环丙基、环丁基、用羟基任选地取代的环己基、环丙基甲基、N-丙基、3-甲基丁基、(1S)-2-羟基-1-甲基乙基、(2S)-2-羟基丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基苯基、苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、环戊基、卤代苯基、苯基甲基、在苯基乙基的乙基位置用羟基任选地取代的苯基乙基、苯基丙基、苯基哌啶基、二乙基氨基乙氧基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基苯基乙基、吡咯烷基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基-2-氟苯基乙基、在苯基(C1-C3)烷基的苯基位置用选自甲氧基、卤代和甲基的1-3个基团任选地取代的苯基(C1-C3)烷基、其中甲基苯基(C1-C4)烷基的(C1-C4)烷基部分用-C(O)NH2、-C(O)NHCH3或-C(O)NHCH2CH3任选地取代的甲基苯基(C1-C4)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基乙基、吡啶基甲基、甲基吡嗪基甲基、甲基、乙基、甲基丙基、2-甲基丙基、2，3-二羟基丙基、(1S)-1-甲基丙基、(1S)-1，2-二甲基丙基、(1R)-1，2-二甲基丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基甲基、N-丙-2-炔-1-基、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、N-[2-(乙硫基)乙基]、(1S，2S)-2-[(苯基甲基)氧]环戊基、6-氯吡啶基甲基、2-氯-6-氟苯基甲基、甲硫基乙基、N-丁基、1-甲基乙氧基乙基、1-甲基乙氧基丙基、4，4-双甲氧基丁基、甲基吡嗪基甲基、丙氧基丙基、三氟甲氧基苯基甲基、甲氧基苯基乙基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、苯基甲基吡咯烷基、氧代吡咯烷基丙基、吡咯烷基乙基、甲基吡咯烷基乙基、乙基吡咯烷基甲基、N-(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基、3，3-二甲基丁基、乙氧基苯基甲基、苯基甲基哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、三氟甲基苯基甲基、咪唑基丙基、(3R)-吡咯烷-3-基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基甲基、1-甲基乙基吡咯烷基、乙基吡咯烷基、甲基吡咯烷基、甲基乙基哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、乙基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、甲基氮杂环丁烷基、1-甲基乙基氮杂环丁烷基、甲基哌嗪基苯基甲基、哌嗪基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基、甲基哌啶基苯基、用1-4个卤代任选地取代的哌啶基苯基(C1-C3)烷基、甲基哌嗪基苯基(卤代)甲基、甲基哌啶基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基乙基、2-甲基丙基哌嗪基苯基甲基、吗啉基苯基甲基、哌嗪基吡啶基乙基、-CH(CH3)C(O)-NH2、二甲基氨基乙氧基苯基、异丙基、用1-7个卤代任选地取代的(C1-C5)烷基、-OH、-NH2、用1-2个羟基任选地取代的环己基(C1-C5)烷基、用卤代任选地取代的苯基氨基乙基、吗啉基乙基、苯基哌嗪基乙基和甲基哌嗪基乙基；
每个R4当存在时，独立地选自卤代、1-乙基丙基氨基、甲基、乙基、用羟基、环丁基氨基、1-甲基丙氧基、甲氧基乙氧基、-CF3、哌啶基或氨基任选地取代的环己基氨基、吗啉基氨基、二甲基氨基丁基、甲基乙基氨基丙基、甲基乙基氨基丙基氨基、环戊基氨基、哌啶基氨基、甲基乙基氨基、乙基氨基、2-甲基丙基氨基、四氢吡喃基氨基、乙基哌啶基氨基、2，2-二甲基丙基氨基、吡咯烷基氨基、1-甲基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、氨基、1，1二甲基乙基氨基、四氢吡喃基甲基氨基、用甲基磺酰基任选地取代的哌啶基氨基、用选自甲氧基和二甲基氨基乙氧基的1-3个基团任选地取代的苯基氨基、甲基磺酰基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、吗啉基乙氧基、-N(H)C(O)CH3、环丁基氨基、甲氧基、环丁氧基、环丁基氨基、吡啶基氨基、乙基氨基、1-甲基环丙基乙基氨基、甲基乙氧基乙基氨基、丁基氨基、哌啶基、戊基氨基、氮杂环丁烯基、1，2-二甲基丙基氨基、1-甲基乙基丙基氨基、丙基氨基、1-环丙基丙基氨基、1-丙基丁基氨基、1-环丙基乙基氨基、二环丙基甲基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、四氢呋喃基氨基、用1-7个卤代取代的(C1-C5)烷基氨基、吗啉基乙氧基和环丙基甲基氨基；
R6选自氢、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C1-C4)烷基、用羟基任选地取代的(C1-C4)炔基，和卤代；
R7选自氢、-OH、-O(C1-C3)烷基、-S(C1-C3)烷基、-N(H)(C1-C3)烷基、用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C5-C6)环烷基氨基、-C(O)NH2和-O-C(O)NH2；
R8选自氢、-O(C1-C3)烷基、-O-C(O)NH2和-C(＝NH)-NH2；
L1是-N(H)C(O)-；
L2是-C(O)-NH-R3或-C(O)-R3；并且
每个p独立地是0、1、2或3。
在其他实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的R1是用独立地选自以下的1、2或3个基团任选地取代的芳基：(1)-C(O)NH2，(2)甲氧基，(3)烷基，例如作为非限制性实例的甲基，(4)烷基氨基，例如作为非限制性实例的乙基丙基氨基、甲基丙基氨基或环丙基丙基丙基氨基，(5)用OH任选地取代的环烷基氨基，例如作为非限制性实例的环己基氨基或环戊基氨基，和(6)杂环烷基氨基，例如作为非限制性实例的呋喃基或四氢-2H-吡喃。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L1是-NHC(O)-。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L1选自-NHC(O)-、-NHSO2-、-NHC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NHSO2-、-C(O)-、-(CH2)C(O)NH-、-(CH2)NHC(O)-、-(CH2)NH-、-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)NHSO2-、-(CH2)C(O)-、-(CH2)O-和-NH-(CH2)-。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L2是-C(O)-NH-环丙基、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-环丙基或-C(O)-CH3。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L2是-C(O)-NH-环丙基或-C(O)-NH-CH3。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L2是-C(O)-NH-CH3。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L2是-C(O)-NH-环丙基。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L2是-C(O)-环丙基或-C(O)-CH3。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L2是-C(O)-环丙基。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，L2是-C(O)-CH3。
在式I、IB、IC、ID和IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1选自：
其中A1、A2、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R17和p如以上定义。
在式I、IB、IC、ID和IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1选自：
其中R4、R6、R7、R8、R17和p如以上定义。
在式I、IB、IC、ID和IE的化合物的另一实施方案中，R1选自以下基团Z之一：
基团Z
其中R4a选自氢、-OR16、-SR16、-N(H)R16、羟基、烯基、炔基、羟基炔基、烷氧基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、-O-C(O)-NH2、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基、二烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、环烷氧基、-NH2、-O-烷基-杂环烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基磺酰基烷基氨基和用选自烷基、烷氧基和卤素的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)杂环烷基；
R4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基；
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂环烷基烷基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基；并且
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-。
本公开内容的另一方面涉及根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自：
R3选自氢、-CF3、-NH2、-OH、用1、2或3个R5任选地取代的烷基、烷氧基、二烷基氨基烷基、用芳基烷氧基任选地取代的环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和用烷基或芳基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烯基、炔基、用选自烷基、-C(O)O-烷基和芳基烷基的基团任选地取代的杂环烷基、用烷基杂环烷基在芳基的任意环位置任选地取代的芳基烷基，和杂芳基；
R4、R7、R8、R9和R11各自独立地选自氢、-OR16、-SR16、-N(H)R16、羟基、烯基、炔基、羟基炔基、烷氧基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、-O-C(O)-NH2、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基、二烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、环烷氧基、-NH2、-O-烷基-杂环烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基磺酰基烷基氨基和用选自烷基、烷氧基和卤素的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)杂环烷基；
R5选自卤素、环烷基、环烷基烷基氨基、用选自卤素、烷基和烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基、烷基硫代、用选自烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和用烷基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烷氧基、二烷基氨基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基、用卤素任选地取代的杂芳基氨基，和-OCF3；
R6和R10各自选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、烷基硫、烯基、炔基、羟基炔基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、环烷基烷基氨基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、用选自-OH、烷基、-CF3和杂环烷基的基团任选地取代的环烷基氨基、用-OH或-NH2任选地取代的-N(H)环烷基、-NH2、-N(H)-杂芳基、用选自烷氧基、杂环烷基烷氧基和二烷基氨基烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)-芳基、烷基磺酰基烷基氨基和-N(H)杂环烷基；
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂环烷基烷基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基；
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-；
A1或A2中的每一个是N或C(H)，其中A1和A2可以相同或不同，条件是仅当A1是C(H)时A1可以用R4取代，并且条件是仅当A2是C(H)时A2可以用R4取代；
L1选自-NHC(O)-、-NHSO2-、-NHC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NHSO2-、-C(O)-、-(CH2)C(O)NH-、-(CH2)NHC(O)-、-(CH2)NH-、-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)NHSO2-、-(CH2)C(O)-、-(CH2)O-和-NH-(CH2)-；
L2是-C(O)-NH-环丙基或-NH-C(O)-CH3；
n是0或1；
m是0、1或2；并且
每个p独立地是0、1、2、3或4。
本公开内容的另一方面涉及根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自：
其中R4a选自氢、-OR16、-SR16、-N(H)R16、羟基、烯基、炔基、羟基炔基、烷氧基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、-O-C(O)-NH2、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基、二烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、环烷氧基、-NH2、-O-烷基-杂环烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基磺酰基烷基氨基和用选自烷基、烷氧基和卤素的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)杂环烷基；
R-4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基；
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂环烷基烷基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基；
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-；
L1选自-NHC(O)-、-NHSO2-、-NHC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NHSO2-、-C(O)-、-(CH2)C(O)NH-、-(CH2)NHC(O)-、-(CH2)NH-，-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)NHSO2-、-(CH2)C(O)-、-(CH2)O-和-NH-(CH2)-；并且
L2是-C(O)-NH-环丙基或-NH-C(O)-CH3。
本公开内容的另一方面涉及根据式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自：
其中R4a选自氢、-OR16、-SR16、-N(H)R16、羟基、烯基、炔基、羟基炔基、烷氧基、卤素、羟基烷基、二羟基烷基、-O-C(O)-NH2、氨基(亚氨基)烷基、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基氨基、氨基烷基氨基、芳基烷基氨基、杂环烷基、二烷基氨基烷基、用1-8个卤素任选地取代的烷基、二烷基氨基、-N(H)烷基杂环烷基、烷基磺酰基杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、环烷氧基、-NH2、-O-烷基-杂环烷基、二烷基氨基烷氧基、烷基磺酰基烷基氨基和用选自烷基、烷氧基和卤素的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)杂环烷基；
R4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基；
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂环烷基烷基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基；
L1选自-NHC(O)-、-NHSO2-、-NHC(O)O-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NHSO2-、-C(O)-、-(CH2)C(O)NH-、-(CH2)NHC(O)-、-(CH2)NH--(CH2)nSO2NH-、-(CH2)NHSO2-、-(CH2)C(O)-、-(CH2)O-和-NH-(CH2)-；并且
L2是-C(O)-NH-环丙基或-NH-C(O)-CH3。
对本说明书来说，用于定义R16的语言，如式I中所定义的，意图指是R16可以是氢；或R16可以是用1-8个卤素基团任选地取代的烷基；或R16可以是用选自-OH、-NH2、烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基；或R16可以是环烷基烷基；或R16可以是用-OH或-NH任选地取代的杂环烷基；或R16可以是烷氧基烷基；或R16可以是用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基；或R16可以是杂环烷基烷基；或R16可以是杂芳基；或R16可以是偕-二环烷基烷基；或R16可以是二烷基氨基烷基。对用于R16的语言的解释意图示例用于本说明书中所列其他变量的定义中的语言的解释。
当本说明书中的任意实施方案提及式I、IB、IC、ID或IE的化合物时，这意图指该实施方案单独地或以相互之间的任意组合地包括式I、IB、IC、ID或IE中的每一个。例如，当本说明书中的任意实施方案提及式I、IB、IC、ID或IE的化合物时，这可被解释为包括：单独的具有式I的化合物；或单独的具有式IB的化合物；或单独的具有式IC的化合物；或单独的具有式ID的化合物；或单独的具有式IE的化合物；或式I、IB、IC、ID或IE的任意2个的组合(诸如例如，式IB或IC的化合物、或式ID或IE的化合物，其中所有变量L1、R1和R3如式I中所定义)；或式I、IB、IC、ID或IE的任意3个的组合；或式I、IB、IC、ID或IE的任意4个的组合；或所有式I、IB、IC、ID和IE。
除非另外说明，否则本文公开的化合物意图包括这些化合物的药学上可接受的盐作为本公开内容中游离碱形式的化合物的可选择的实施方案，不管是否清楚地说明。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R4a选自-N(H)R16、-OR16和-SR16；
R4b选自H、用1个或多个卤素任选地取代的烷基，和卤素；并且
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、-CH3和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用烷基、-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂环烷基烷基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R4a是用-OH任选地取代的环己基氨基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R4b是用1-8个氟任选地取代的烷基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R16是环丙基、环戊基或环己基，其中每个环丙基、环戊基或环己基可以用1个或2个-OH任选地取代。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是
其中R4a选自-N(H)R16，-OR16和-SR16；并且
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、-CH3和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是
其中R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、-CH3和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是
其中R4a选自-N(H)R16、-OR16和-SR16；并且
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、-CH3和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是
其中R4a选自-N(H)R16、-OR16和-SR16；并且
R16选自氢、用1-8个卤素任选地取代的烷基、用选自-OH、-NH2、-CH3和-CF3的1个或2个基团任选地取代的环烷基、环烷基烷基、用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基、烷氧基烷基、用1、2或3个烷氧基任选地取代的芳基、杂芳基、偕-二环烷基烷基和二烷基氨基烷基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R1是
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施方案中，R3中的芳基的杂环烷基取代基是哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或哌啶基。在另一实施方案中，式I、IB、IC、ID和IE的R3中的芳基的杂环烷基取代基是哌嗪基、吗啉基或哌啶基，其中哌嗪基、吗啉基或哌啶基用烷基或苯基N-取代。在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的R3中的芳基的杂环烷基取代基是哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁烷基或哌啶基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
当本说明书中的任意实施方案提及式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)的化合物时，这意图指该实施方案单独地或以相互之间的任意组合地包括式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)中的每一个。例如，当本说明书中的任意实施方案提及式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)的化合物时，这可被解释为包括：单独的具有式(G)的化合物；或单独的具有式式(H)的化合物；或单独的具有式(I)的化合物；或单独的具有式(K)的化合物；或单独的具有式(L)的化合物；或单独的具有式(N)的化合物；或单独的具有式(P)的化合物；或式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)的任意2个的组合；或式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)的任意3个的组合；或式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)的任意4个的组合；或式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)的任意5个的组合；或式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)的任意6个的组合；或所有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
当R3是杂环烷基时，用于式I、IB、IC、ID或IE的杂环烷基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基。在另一实施方案中，该杂环烷基是哌啶基或吡咯烷基。在另一实施方案中，该杂环烷基是哌啶基。在另一实施方案中，该杂环烷基是吡咯烷基。在其他实施方案中，当R3是杂环烷基时，式I、IB、IC、ID或IE的杂环烷基包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
式I、IB、IC、ID和IE的R3中的二烷基氨基烷氧基的非限制性实例包括二乙基氨基乙氧基、乙基甲基氨基乙氧基和二甲基氨基乙氧基。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID和IE或其药学上可接受的盐的R3中的二烷基氨基烷氧基是二乙基氨基乙氧基、乙基甲基氨基乙氧基或二甲基氨基乙氧基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
当R5是杂环烷基时，用于式I、IB、IC、ID和IE或其药学上可接受的盐的杂环烷基的非限制性实例包括哌啶基或哌嗪基。在另一实施方案中，所述哌啶基或哌嗪基用甲基N-取代。在其他实施方案中，当R5是杂环烷基时，用于式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐的杂环烷基是哌啶基或哌嗪基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
式I、IB、IC、ID和IE或其药学上可接受的盐的R5中的芳基的杂环烷基取代基的非限制性实例包括哌嗪基、吗啉基和哌啶基。在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID和IE或其药学上可接受的盐的R5中的芳基的杂环烷基取代基是哌嗪基、吗啉基或哌啶基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是环烷基，例如作为非限制性实例的环戊基、环丁基或环丙基。在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物的R3是环戊基、环丁基或环丙基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是杂环烷基，例如作为非限制性实例的吡咯烷基、哌啶基或氮杂环丁烷基。在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是环戊基、环丁基或环丙基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是杂芳基。在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是杂芳基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是H。在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是H，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的R3是芳基烷基，例如作为非限制性实例的苯基甲基。在其他实施方案中，用于式I、IB、IC、ID或IE的化合物的R3是芳基烷基，并且R1具有式(G)、(H)、(I)、(K)、(L)、(N)或(P)。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R1是
其中R4a是用-OH、烷基、-CF3或杂环烷基任选地取代的环烷基氨基；
R4b选自H、卤代和用1-3个卤素任选地取代的甲基；并且R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-。在本实施方案中，L1可以是-N(H)C(O)-。
用于任意以上实施方案的R4a的非限制性实例包括反式-4-羟基环己基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、环丙基氨基、顺式-4-羟基-4-甲基环己基氨基、4-(三氟甲基)环己基氨基和反式-4-哌啶-1-基环己基氨基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R1是
其中R4a是反式-4-羟基环己基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、环丙基氨基、顺式-4-羟基-4-甲基环己基氨基、4-(三氟甲基)环己基氨基或反式-4-哌啶-1-基环己基氨基；
R4b选自H、卤代和用1-3个卤素任选地取代的甲基；并且
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R1或其药学上可接受的盐，是
其中R4a是环烷基烷基氨基；
R4b选自H、卤代和用1-3个卤素任选地取代的甲基。在本实施方案中，L1可以是-N(H)C(O)-；并且
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-。
用于任意以上实施方案的R4a的非限制性实例包括环丙基甲基氨基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R1是
其中R4a是用1-8个卤代任选地取代的烷基氨基；
R4b选自H、卤代和用1-3个卤素任选地取代的的甲基；并且R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-。在本实施方案中，L1可以是-N(H)C(O)-。
用于任意以上实施方案的R4a的非限制性实例包括1-甲基乙基氨基、乙基氨基、1-乙基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、(2，2-二甲基丙基)氨基、(2-氨基乙基)氨基、(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、1-甲基丙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(2，2，2-三氟乙基)氨基、1-丙基丁基氨基、丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、(3，3，3-三氟丙基)氨基、(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基、丁基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、1-[(甲氧基)甲基]丙基氨基、1-甲基乙氧基乙基氨基、1-甲基丙基氨基、戊基氨基、(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、丁基氨基、2-[(1-甲基乙基)氧]乙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(1R)-1-甲基丙基氨基、(1S)-1，2-二甲基丙基氨基、1-环丙基乙基氨基、(1R)-1，2-二甲基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基和3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基氨基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐的其他实施方案中，R1是
其中R4a是用烷基任选地取代的杂环烷基氨基；R4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基；并且R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-。在本实施方案中，L1可以是-N(H)C(O)-。
用于任意以上实施方案的R4a的非限制性实例包括四氢呋喃-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、(1-乙基哌啶-4-基)氨基、(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、吡咯烷-3-基氨基、(哌啶-3-基甲基)氨基、(吡咯烷-3-基甲基)氨基、(3S)-四氢呋喃-3-基氨基、(3R)-四氢呋喃-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基、哌啶-1-基氨基和(3S)-四氢呋喃-3-基氨基。
在式I、IB、IC、ID或IE的化合物的其他实施方案中，R1是
其中R4a是用1、2或3个烷氧基、杂环烷基烷氧基或二烷基氨基烷氧基任选地取代的-N(H)-芳基；
R4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基；并且
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-。
在本实施方案中，L1可以是-N(H)C(O)-。
用于任意以上实施方案的R4a的非限制性实例包括苯基氨基、(苯基甲基)氨基、(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}苯基)氨基、3-{[2-(二甲基氨基)-4-(甲氧基)乙基]氧}苯基)氨基和{4-(甲氧基)-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧]苯基}氨基。
在另一实施方案中，在式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、丁基氨基、2-[(1-甲基乙基)氧]乙基氨基、(1S)-1-甲基丙基]氨基、(1-甲基丙基)氨基、(1R)-1-甲基丙基]氨基、2-(丙基氨基)、(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基、(1-环丙基乙基)氨基、(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基或2，2-二甲基丙基氨基；并且R4b是H。
在另一实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是1-乙基丙基氨基；并且R4b是氯、氟、溴或甲基。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是1-乙基-2-甲基丙基)氨基、(1R)-1-甲基丙基氨基、1-环丙基乙基氨基、1-环丙基丙基氨基、(1R)-1，2，2-三甲基丙基氨基、(1R)-1，2-二甲基丙基氨基、3，3，3-三氟-1-甲基丙基氨基、2-甲基-1-三氟甲基丙基氨基、2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基氨基、1-甲基乙基氨基、二环丙基甲基氨基、环戊基氨基、三氟甲基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、环戊基甲基氨基、环丁基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、3，3，3-三氟丙基氨基、丙基氨基或2-氟-1-(氟甲基)乙基氨基；并且R4b是甲基。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是1-乙基丙基氨基或(1R)-1-甲基丙基氨基；并且R4b是CF3。
在其他实施方案中，在式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是(1R)-1-甲基丙基氨基、1-甲基乙基氨基、环戊基氨基、2-甲基丙基氨基、2，2-二甲基丙基氨基、(1R)-1，2-二甲基丙基氨基、丙基氨基、(3，3，3-三氟丙基)氨基或环丁基氨基；并且R4b是Br。
在其他实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是(环丙基甲基)氨基、(1-乙基丙基)氨基、(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基或(反式-4-哌啶-1-基环己基)氨基；并且R4b是H。
在其他实施方案中，在式I、IB、IC、ID或IE中的R1选自基团Z之一；R4a是环丙基甲基氨基或1-(1-甲基环丙基)乙基氨基；并且R4b是甲基。
在其他实施方案中，在式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是吡啶-4-基氨基；并且R4b是H。
在另一实施方案中，式I、IB、IC、ID或IE或其药学上可接受的盐中的R1选自基团Z之一；R4a是(3S)-四氢呋喃-3-基氨基；并且R4b是甲基。
在另一实施方案中，式I化合物选自以下表I中的化合物之一或表I中任意化合物的药学上可接受的盐：
表I
本公开内容的另一方面涉及根据式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1b选自用选自-NH2、卤素、苯基和烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基；
R2是苯基或可包含1、2或3个杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以用选自烷基、-OH、烷氧基和卤素的1、2或3个基团取代；
R3b选自氢、-CF3、-NH2、-OH、用1、2或3个R5b任选地取代的烷基、烷氧基、二烷基氨基烷基、用芳基烷氧基任选地取代的环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和用烷基或芳基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烯基、炔基、用选自烷基、-C(O)O-烷基和芳基烷基的基团任选地取代的杂环烷基、用烷基杂环烷基在芳基的任意环位置任选地取代的芳基烷基，和杂芳基；
R5b选自卤素、环烷基、用选自卤素、烷基和烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基、烷基硫、用选自烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基、用选自卤素、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基和用烷基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的芳基、烷氧基、二烷基氮基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基、用卤素任选地取代的杂芳基氨基，和-OCF3；
L2b是-C(O)-NH-R3b、-CN或-C(O)-R3b；并且
X是O或S。
式II化合物的另一实施方案是根据式IIB或IIC的化合物：
其中R1b如式II化合物中所定义；并且R3b选自用1、2或3个卤素任选地取代的烷基、环烷基和氢。
在式II化合物的另一实施方案中，R3b选自H、环烷基和用1个或多个卤素任选地取代的(C1-C6)烷基。
在式II、IIB或IIC的另一实施方案中，R3b是甲基。
在式II、IIB或IIC的另一实施方案中，R3b是环丙基。
在式II、IIB或IIC的化合物的另一实施方案中，R3b是-CH2CF3。
在式II、IIB或IIC的化合物的另一实施方案中，R3b是1-甲基乙基。
在式II、IIB或IIC的化合物的另一实施方案中，R1b是
其中：
A3是＝N-或＝CH-；
每个R18独立地选自-NH2、卤素和烷基；
所述(H)环是稠合至所述(H)环所连接的两个碳原子的5元或6元杂环，其中所述(H)环包含选自N、O或S的1、2或3个杂原子；并且
c是0、1或2。
在式II、IIB或IIC的化合物的其他实施方案中，R1b具有式(O)并且选自用1个或2个甲基任选地取代的1H-苯并咪唑、用1个或2个甲基任选地取代的1H-吲哚、苯并呋喃、用1个或2个甲基任选地取代的3，4-二氢-2H-色烯基、用1个或2个甲基任选地取代的2，3-二氢苯并呋喃基、用1个或2个甲基任选地取代的2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基、用1、2或3个甲基任选地取代的1H-1，2，3-苯并***、用选自卤素和氨基的1个或2个基团任选地取代的9H-嘌呤-9-基、用1个或2个甲基任选地取代的1，3-苯并噻唑和用1个或2个甲基任选地取代的2，3-二氢-1-苯并呋喃。
在式II、IIB或IIC的化合物的其他实施方案中，R1b是
在另一实施方案中，式II的化合物选自以下表II中的化合物之一或表II中任意化合物的药学上可接受的盐：
表II
根据由国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学与分子生物学联合会(IUBMB)和化学文摘社(CAS)达成一致的命名规则的***应用命名表I和表II中的化合物。使用ACD/Labs命名软件8.00发布，产品版本8.08产生命名。
通过字母A、B、C和D表示表I中每个化合物的活性。这些字母紧靠表I中的每个化合物、在与每个化合物相同的行列出。与这些字母的每一个相关的活性如下定义：
A表示HSP90IC50值小于500nM。
B表示HSP90IC50值在500nM至999nM之间。
C表示HSP90IC50值在1000nM至1999nM之间。
D表示HSP90IC50值在2000nM至10,000nM之间。
HSP90表达和活性在肿瘤细胞中经常被上调[5-8]并且与乳腺癌中差的预后特别相关[9，10]。此外，与在正常细胞中发现的主要的潜在形式相比较，在肿瘤细胞中的HSP90看起来以具有升高的腺苷三磷酸酶活性的过度活化状态存在，所述腺苷三磷酸酶活性对HSP90抑制高度敏感[11]。该过度活化状态表明，HSP90抑制剂可选择性地靶向肿瘤细胞，且对正常组织具有相对低的影响。许多HSP90客户蛋白涉及肿瘤生长和进展的多个方面[6，7，12，13]。HSP90促进赋予在细胞上自主生长的许多致瘤蛋白(例如EGFR和ErbB2[14-17]，B-Raf[18，19]和类固醇激素受体[20])的折叠和/或稳定，并且还调节促进肿瘤细胞存活的多种蛋白(例如，IGF 1受体[21]、PDKl和Akt[22，23]、RIP[24]、IκB[24，25]和存活蛋白[26])。HSP90还可通过使Cdk4、Cdk6和细胞周期蛋白D[27]、Cdk2和Plk1[28，29]稳定化而加快异常细胞周期进展。相反地，HSP90抑制剂可下调细胞周期限制点激酶Chk1并将肿瘤敏化为化学疗法的多种形式[30，31]。HSP90抑制还可钝化肿瘤血管生成，因为缺氧诱导因子(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶是HSP90客户[32]。刺激细胞的能动性、迁移和侵入的受体酪氨酸激酶Met也响应于HSP90抑制而直接地并且经HIF-1α的抑制地被下调[33，34]。除了其作为细胞分子伴侣的作用，HSP90α还经基质金属蛋白酶MMP2的活化(和可能的稳定化)而涉及细胞外基质降解和肿瘤细胞侵入[35，36]。HSP90损耗或抑制促进了端粒消耗和细胞凋亡[37]，并且还可通过允许亚稳态的突变的增殖而使异源的、代谢的和抗药的表型能够演化[38，39]。HSP90已经涉及解折叠蛋白应答(UPR，[40，41])的激活。UPR的失败(例如，经HSP90的抑制)产生ER应激信号和细胞凋亡。因此，HSP90抑制剂可直接通过破坏UPR并通过直接靶向促生存因子而加速肿瘤细胞的死亡。
除了癌症，若干其他疾病也可适合于使用HSP90抑制剂的治疗。存在大量数据支持HSP90抑制剂在治疗神经变性疾病和传染病中的作用。其他可能的HSP90非肿瘤的适应症包括炎性疾病、自身免疫疾患、中风、缺血、心脏疾患、败血症、致纤维化疾患(例如，硬皮病、多肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎、囊性纤维化和肺纤维化)和代谢疾病。
包括阿尔茨海默病(AD)和额颞全面性痴呆(frontotemporal lobaldementia)的若干神经变性疾病(“tau病变”(“tauopathies”))的特征为超磷酸化形式或突变形式的微管相关的蛋白质Tau的积聚[42]。HSP90抑制剂可能能够经两种互补机制而降解异常Tau蛋白。首先，HSP90表现出使p35(一种涉及异常Tau磷酸化的神经元蛋白)和突变体(但不是野生型)Tau蛋白稳定化[43]。其次，HSP90抑制诱导HSP70的表达，这促进Tau的生产性折叠(productive folding)[44]和/或异常Tau蛋白的选择性降解[45]。此外，从受到AD影响的脑组织中分离的HSP90与来自正常脑组织的HSP90相比较，显示出对HSP90抑制剂显著更高的亲和力[45]，这与在肿瘤细胞中类似的观测结果一致[11]。
宿主生物体中HSP90表达涉及介导包括负链RNA病毒和流感病毒[46-48]、乙型肝炎[49]、丙型肝炎[50，51]和单纯疱疹病毒1型[52]的宽范围的病毒病原体的感染和复制。重要地，发现HSP90的药理学抑制削弱RNA复制，而不选择抗药突变体的出现[53]。HSP90还促进致病酵母的生长和存活，虽然这种情况下包括内源性真菌酶。格尔德霉素增加假丝酵母和曲霉菌物种对其他抗生素的易感性[54]，并且在随机双盲临床研究中，针对酵母HSP90的抗体(Mycograb)最近显示显著增强两性霉素B的活性[55]。真菌HSP90还可有助于促进抗药性[54]。近来，HSP90抑制在急性败血症的小鼠模型中还显示出改善肺部损伤和炎症[56]，表明HSP90抑制剂在治疗感染和炎性疾病中更宽泛的作用。
苯醌安沙霉素格尔德霉素被鉴定为HSP90的抑制剂[57]，并且若干格尔德霉素类似物在临床试验中已被评价为抗癌剂，具有某些活性的迹象。然而，这些药剂的配制和施用仍然是挑战性的。口服可用的HSP90的抑制剂将在治疗宽泛的恶性肿瘤以及潜在的其他疾病中具有宽泛的效用。
已报导，HSP90抑制剂在与多种化学疗法组合时显示对肿瘤细胞生长和存活的协同效应。实例包括HSP90抑制剂在多发性骨髓瘤中与蛋白体抑制剂(例如，硼替佐米)组合、在恶性胶质瘤中与EGFR(例如易瑞沙)或PI3K(例如LY294002)抑制剂组合、在白血病和儿童肿瘤中与DNA损伤剂(例如依托泊苷或顺铂)组合、以及在包括宫颈瘤、***肿瘤、神经胶质瘤和胰腺肿瘤的多种肿瘤中与照射组合。虽然观察到的协同作用可被推测为是由于特定HSP90客户蛋白的稳定性的缺失，但其还可能是由于细胞的总体应激缓冲能力(general stress buffering capacity)的降低。
此外，若干抗药的突变体蛋白的稳定性和活性已显示依赖于HSP90，这为HSP90抑制剂用于对抗某些抗药肿瘤的概念研究和临床试验设计的体内证据铺平道路。实例包括在GIST(胃肠道间质瘤)中的耐伊马替尼的c-KIT突变、在NSCL中的耐吉非替尼和埃罗替尼的EGFR(L858R/T790M)突变体、以及在CML中的耐伊马替尼的BCR-ABL(T315I)突变体。事实上，在参加I期临床试验的、耐格列卫的GIST患者中观察到高比例的响应后，17-AAG相关的HSP90抑制剂IPI-504近来被授予用于GIST的罕用药资格。
此外，HSP90抑制可能是引起近来FDA批准的组蛋白脱乙酰化酶抑制剂伏立诺他(辛二酰苯胺氧肟酸，或SAHA)的抗肿瘤活性的部分原因。已报导，HSP90活性通过分子伴侣的直接乙酰化而被负调节，并且HDAC抑制剂显示出导致无活性的、乙酰化的HSP90蛋白的积聚以及HSP90客户蛋白增加的降解，这意味着HDAC在HSP90功能的正控制上起作用。因此，单独的或组合的HDAC抑制剂的临床作用机理可能在某些情况下是由于HSP90功能的抑制。
HSP90在宿主生物体中的表达涉及调节宽泛的病毒病原体的感染和复制两者。HSP90抑制剂格尔德霉素和根赤壳菌素通过使病毒RNA聚合酶去稳定而削弱负链RNA病毒和流感病毒的复制，并且格尔德霉素还可抑制丙型肝炎病毒的复制。HSP90还指导来自单纯疱疹病毒1型的DNA聚合酶的折叠和细胞内定位，并且乙型肝炎逆转录酶活性需要HSP90。发现HSP90的药理学抑制削弱细胞培养物和感染的动物中的RNA病毒的复制，而不选择抗药突变体的出现。事实上，HSP90可广泛涉及微生物中的抗药性的发展，如下所述。
HSP90还促进致病酵母的生长和存活，虽然这种情况下包括内源性真菌酶。格尔德霉素增加假丝酵母和曲霉菌物种对其他抗生素的易感性，并且在随机双盲临床研究中，针对酵母HSP90的抗体(Mycograb)最近显示显著增强两性霉素B的活性。如在肿瘤细胞的情况下，HSP90可通过多种机理起作用，但可能最显著的是真菌HSP90促进抗药性的可能性。内源性HSP90可支持赋予抗药性的突变体蛋白质的表达，并且HSP90抑制剂表现出在急性选择条件下抑制抗药性，但对在抗生素存在下更多渐进式选择所需的抗性具有较少的作用。因此，HSP90抑制剂可在治疗真菌感染早期具有功效，然后抗性突变可能出现。令人感兴趣的是，HSP90的诱导抗药性的作用通过钙依赖磷酸酶介导，所述钙依赖磷酸酶也涉及疟原虫恶性疟原虫中的环孢素A抗性和格尔德霉素活性。
近来，HSP90抑制还显示出在急性败血症的小鼠模型中改善肺部损伤和炎症，表明HSP90抑制剂在治疗感染和炎性疾病中更宽泛的作用。
除了癌症，若干其他疾病也适合使用HSP90抑制剂的治疗。这些包括神经变性疾患和传染病。包括阿尔茨海默病(AD)和额颞骨全面性痴呆的若干神经变性疾病的特征为超磷酸化形式或突变形式的微管相关的蛋白Tau的积聚。这些致病的Tau蛋白形成被称为神经原纤维缠结的细胞内聚集体，所述神经原纤维缠结被提出具有引发疾病的作用，但可能可选择地表示对抗Tau的毒性可溶形式的细胞保护机制。因此，异常Tau蛋白的选择性降解可表示新颖的治疗策略。HSP90抑制剂通过两种互补机制可获得这种降解。首先，HSP90表现出使p35(一种涉及异常Tau磷酸化的神经元蛋白)和突变体(但不是野生型)Tau蛋白稳定化：这些致病蛋白的活性将因此通过HSP90抑制而被降低。其次，HSP90抑制诱导HSP70的表达，这可促进Tau的生产性折叠和/或异常Tau蛋白的选择性降解。此外，从受到AD影响的脑组织中分离的HSP90与来自正常脑组织的HSP90相比较，显示出对HSP90抑制剂显著更高的亲和力，这与在肿瘤细胞中类似的观测结果一致。
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21.Nielsen，T.O.，等人(2004)Expression of the insulin-like growth factorI receptor and urokinase plasminogen activator in breast cancer is associated withpoor survival：potential for intervention with 17-allylamino geldanamycin(在乳腺癌中***I受体和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活蛋白的表达与较差的存活率相关：采用17-烯丙基氨基格尔德霉素用于介入的可能性).Cancer Res 64，286-291
22.Basso，A.D.，等人(2002)Akt forms an intracellular complex withheat shock protein 90(Hsp90)and Cdc37 and is destabilized by inhibitors ofHsp90 function(Akt形成带有热休克蛋白90(Hsp90)和Cdc37的细胞内复合物并且被Hsp90功能的抑制剂去稳定).J Biol Chem 277，39858-39866
23.Solit，D.B.，等人(2003)Inhibition of heat shock protein 90functiondown-regulates Akt kinase and sensitizes tumors to Taxol(热休克蛋白90功能的抑制下调Akt激酶并使肿瘤对紫杉醇敏感).Cancer Res 63，2139-2144
24.Lewis，J.，等人(2000)Disruption of hsp90function results indegradation of the death domain kinase，receptor-interacting protein(RIP)，andblockage of tumor necrosis factor-induced nuclear factor-kappaB activation(hsp90功能的破坏导致死亡结构域激酶、受体相互作用蛋白(RIP)的降解和肿瘤坏死因子诱导的核因子-κB活化的阻断).J Biol Chem 275，10519-10526
25.Wang，X.，等人(2006)17-allylamino-17-demethoxygeldanamycinsynergistically potentiates tumor necrosis factor-induced lung cancer cell deathby blocking the nuclear factor-kappaB pathway(17-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素通过阻断核因子-κB通道而协同地加强肿瘤坏死因子诱导的肺癌细胞死亡).Cancer Res 66，1089-1095
26.Fortugno，P.，等人(2003)Regulation of survivin function by Hsp90(通过Hsp90调节存活蛋白功能).Proc Natl Acad Sci U S A 100，13791-13796
27.Srethapakdi，M.，等人(2000)Inhibition of Hsp90 function byansamycins causes retinoblastoma gene product-dependent G1 arrest(通过安沙霉素类对Hsp90功能的抑制造成视网膜细胞瘤基因产物-依赖性G1期阻滞).Cancer Res 60，3940-3946
28.de Career，G.(2004)Heat shock protein 90regulates themetaphase-anaphase transition in a polo-like kinase-dependent manner(热休克蛋白90以polo样激酶依赖性方式调节中期-后期的转化).Cancer Res 64，5106-5112
29.Prince，T.，等人(2005)Cdk2：a genuine protein kinase client of Hsp90and Cdc37(Cdk2：Hsp90和Cdc37的真正的蛋白激酶客户).Biochemistry 44，15287-15295
30.Arlander，S.J.，等人(2003)Hsp90 inhibition depletes Chkl andsensitizes tumor cells to replication stress(Hsp90抑制耗尽了Chk1并使肿瘤细胞对复制应激敏感).J Biol Chem 278，52572-52577
31.Mesa，R.A.，等人(2005)Heat shock protein 90 inhibition sensitizesacute myelogenous leukemia cells to cytarabine(热休克蛋白90抑制使急性粒细胞性白血病细胞对阿糖胞苷敏感).Blood 106，318-327
32.Sanderson，S.，等人(2006)Benzoquinone ansamycin heat shockprotein 90 inhibitors modulate multiple functions required for tumor angiogenesis(苯醌安沙霉素热休克蛋白90抑制剂调节肿瘤血管生成所需的多种功能).Mol Cancer Ther 5，522-532
33.Koga，F.，等人(2007)Low dose geldanamycin inhibits hepatocytegrowth factor and hypoxia-stimulated invasion of cancer cells(低剂量格尔德霉素抑制肝细胞生长因子和缺氧刺激的癌细胞侵入).Cell Cycle 6，1393-1402
34.Webb，CP.，等人(2000)The geldanamycins are potent inhibitors ofthe hepatocyte growth factor/scatter factor-met-urokinase plasminogenactivator-plasmin proteolytic network(格尔德霉素是肝细胞生长因子/散射因子-met-尿激酶纤维蛋白溶酶原激活蛋白-胞浆素蛋白水解网络的强效抑制剂).Cancer Res 60，342-349
35.Eustace，B.K.，等人(2004)Functional proteomic screens reveal anessential extracellular role for hsp90 alpha in cancer cell invasiveness(功能性蛋白组学筛选揭示hsp90α在癌细胞侵入中的重要细胞外作用).Nat Cell Biol 6，507-514
36.Tsutsumi，S.和Neckers，L.(2007)Extracellular heat shock protein 90：A role for a molecular chaperone in cell motility and cancer metastasis(细胞外热休克蛋白90：分子伴侣在细胞能动性和癌症转移中的作用).Cancer Sci 98，1536-1539
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42.Dermaut，B.，等人(2005)Tau is central in the genetic Alzheimer-frontotemporal dementia spectrum(Tau在遗传的阿尔茨海默-额颞痴呆谱中是主要的).Trends Genet 21，664-672
43.Luo，W.，等人(2007)Roles of heat-shock protein 90in maintainingand facilitating the neurodegenerative phenotype in tauopathies(热休克蛋白90在维持和促进tau病变中的神经变性表型的作用).Proc Natl Acad Sci U S A104，9511-9516
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48.Momose，F.，等人(2002)Identification of Hsp90as a stimulatory hostfactor involved in influenza virus RNA synthesis(Hsp90被鉴定为在流感病毒RNA合成中所涉及的刺激物宿主因子).J Biol Chem 277，45306-45314
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51.Nakagawa，S.，等人(2007)Hsp90 inhibitors suppress HCV replicationin replicon cells and humanized liver mice(Hsp90抑制剂抑制复制子细胞和人化肝脏小鼠中的HCV复制).Biochem Biophys Res Commun 353，882-888
52.Burch，A.D.和Weller，S.K.(2005)Herpes simplex virus type 1DNApolymerase requires the mammalian chaperone hsp90 for proper localization tothe nucleus(单纯疱疹病毒1型DNA聚合酶需要哺乳动物陪伴分子hsp90用于对细胞核的适当定位).J Virol 79，10740-10749
53.Geller，R.，等人(2007)Evolutionary constraints onchaperone-mediated folding provide an antiviral approach refractory todevelopment of drug resistance(对陪伴分子介导的折叠的进化限制提供了对抗药性的进展免疫的抗病毒方法).Genes Dev 21，195-205
54.Cowen，L.E.和Lindquist，S.(2005)Hsp90 potentiates the rapidevolution of new traits：drug resistance in diverse fungi(Hsp90加强新特性的快速演化：在多种真菌中的抗药性).Science 309，2185-2189
55.Pachl，J.，等人(2006)A randomized，blinded，multicenter trial oflipid-associated amphotericin B alone versus in combination with anantibody-based inhibitor of heat shock protein 90in patients with invasivecandidiasis(在侵入性念珠菌病的患者中，单独的脂质相关的两性霉素B对比其与基于抗体的热休克蛋白90抑制剂组合的脂质相关的两性霉素B的随机的、盲的、多中心试验).Clin Infect Dis 42，1404-1413
56.Chatterjee，A.，等人(2007)Hsp90 Inhibitors Prolong Survival，Attenuate Inflammation and Reduce Lung Injury in Murine Sepsis(Hsp90抑制剂在败血症小鼠中延长存活、削弱炎症并降低肺损伤).Am J Respir Crit CareMed
57.Whitesell，L.，等人(1994)Inhibition of heat shock proteinHSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins：essential role for stress proteins in oncogenic transformation(苯醌安沙霉素类对热休克蛋白HSP90-pp60v-src杂蛋白复合物形成的抑制：应激蛋白在致瘤性转化中的重要作用).Proc Natl Acad Sci U S A 91，8324-8328
58.Solit，D.B.和Rosen，N.(2006)Hsp90：a novel target for cancer therapy(Hsp90：一种用于癌症治疗的新颖的靶).Curr Top Med Chem 6，1205-1214
本公开内容的另一实施方案涉及包含式I、IB、IC、ID、IE的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本公开内容的另一实施方案涉及抑制细胞中的HSP90的方法，包括使其中期望抑制HSP90的细胞与式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本公开内容的另一实施方案涉及抑制细胞中的HSP90的方法，包括使其中期望抑制HSP90的细胞与包含式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
本公开内容的另一实施方案涉及治疗涉及HSP90的疾病或病症的方法，包括将式I、IB、IC、ID 或IE的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要所述治疗的动物。
本公开内容的另一实施方案涉及治疗涉及HSP90的疾病或病症的方法，包括将包含式I、IB、IC、ID或IE的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物施用于需要所述治疗的动物。在进一步的实施方案中，被治疗的疾病或病症是癌症。
在另一实施方案中，其包括：式I、IB、IC、ID或IE的HSP90抑制化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗选自以下的一种或多种疾病或病症：乳腺癌、CML、结肠直肠癌、胶质瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非-小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和UPR(解折叠蛋白应答)。
在另一实施方案中，其包括：式I、IB、IC、ID或IE的HSP90抑制化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗选自以下的一种或多种疾病或病症：神经变性疾病、传染病、炎性疾病、自身免疫疾患、中风、缺血、心脏疾患、败血症，致纤维化疾患(例如，硬皮病、多肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎、囊性纤维化病和肺纤维化)和代谢疾病。
本公开内容的另一实施方案涉及包含来自表I的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本公开内容的另一实施方案涉及抑制细胞中HSP90的方法，包括将其中期望抑制HSP90的细胞与来自表I的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐接触。
本公开内容的另一实施方案涉及抑制细胞中HSP90的方法，包括将其中期望抑制HSP90的细胞与药物组合物接触，所述药物组合物包含来自表I的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本公开内容的另一实施方案涉及治疗涉及HSP90的疾病或病症的方法，包括将来自表I的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐施用于需要所述治疗的动物。
本公开内容的另一实施方案涉及治疗涉及HSP90的疾病或病症的方法，包括将包含来自表I的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物施用于需要所述治疗的动物。在进一步的实施方案中，被治疗的疾病或病症是癌症。
在另一实施方案中，其包括：的来自表I的HSP90抑制化合物或其药学上可接受的盐可治疗选自以下的一种或多种适应症：乳腺癌、CML、结肠直肠癌、胶质瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非-小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和UPR(解折叠蛋白应答)。
还包括的来自表I的一种或多种HSP90抑制化合物或其药学上可接受的盐还可用于能够治疗选自以下的一种或多种疾病或病症：神经变性疾病、传染病、炎性疾病、自身免疫疾患、中风、缺血、心脏疾患、败血症，致纤维化疾患(例如，硬皮病、多肌炎、全身性红斑狼疮、类风湿关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎、囊性纤维化病和肺纤维化)和代谢疾病。
包括阿尔茨海默病(AD)和额颞全面性痴呆的若干神经变性疾病(“tau病变”)的特征为超磷酸化形式或突变形式的微管相关的蛋白Tau的积聚。其包括：本文公开的HSP90抑制化合物可经两种互补机制降解异常Tau蛋白。首先，HSP90表现出使p35(一种涉及异常Tau磷酸化的神经元蛋白)和突变体(但不是野生型)Tau蛋白稳定化。其次，HSP90抑制诱导HSP70的表达，这促进Tau的生产性折叠和/或异常Tau蛋白的选择性降解。
还包括：本文公开的HSP90抑制化合物可介导并治疗来自宽范围的病毒病原体的感染，所述病毒病原体包括负链RNA病毒和流感病毒、乙型肝炎、丙型肝炎和单纯疱疹病毒1型。
在另一实施方案中，其包括：式I、IB、IC、ID或IE的HSP90抑制化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗特征为超磷酸化形式或突变形式的微管相关的蛋白Tau的积聚的神经变性疾病。
在另一实施方案中，其包括：式I、IB、IC、ID、IE的HSP90抑制化合物或其药学上可接受的盐可用于降解动物中异常Tau蛋白的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物施用于所述动物。
在另一实施方案中，其包括：来自表I的HSP90抑制化合物的一种或多种或其药学上可接受的盐可用于治疗特征为超磷酸化形式或突变形式的微管相关的蛋白Tau的积聚的神经变性疾病。
在另一实施方案中，其包括：来自表I的HSP90抑制化合物的一种或多种或其药学上可接受的盐可用于降解动物中异常Tau蛋白的方法，所述方法包括将根据权利要求1所述的化合物施用于所述动物。
在其他实施方案中，治疗本文所述的任意疾病或病症的任意以上的方法还包括施用放射疗法或一种或多种选自以下的治疗剂：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、塞替派、三亚胺醌、三乙烯胺三嗪、二去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基-洛莫司汀、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、放线菌素D、光神霉素、雷怕霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、反义DNA、反义RNA、一种反义DNA/RNA杂交体、一种核酶、紫外放射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、L-门冬酰胺酶、一种激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、乙炔***、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸***、氟***、氟他胺、亮丙瑞林、波尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白介素。
缩写和定义
以下缩写和术语通篇具有所指明的含义：
缩写    含义
 Ac 乙酰基
 Br 宽峰
 ℃ 摄氏度
 c- 环
 CBZ 苄氧羰基(CarboBenZoxy)＝苄氧羰基(benzyloxycarbonyl)
 D 双峰
 Dd 双重叠峰(doublet of doublet)
 Dt 双重三重峰(doublet of triplet)
 DIPEA N，N-二异丙基乙胺
 DMF N，N-二甲基甲酰胺
 DMSO 二甲基亚砜
 EI 电子轰击离子化
 Et 乙基
 G 克
 GC 气相色谱
 h或hr 小时
 HOAc 乙酸
 HOBt 羟基苯并***
 HPLC 高效液相色谱
 L 升
 M 摩尔或摩尔浓度
 M 多重峰
 Me 甲基
 Mesyl 甲磺酰基
缩写      含义
  Mg   毫克
  MHz   兆赫(频率)
  Min   分钟
  mL   毫升
  mM   毫摩尔的
  Mmol   毫摩尔
  Mol   摩尔
  MS   质谱分析
  MTBE   甲基叔丁醚
  N   正常或正常状态
  NBS   N-溴琥珀酰亚胺
  NCS   N-氯琥珀酰亚胺
  nM   纳摩尔
  NMO   N-甲基吗啉氧化物
  NMR   核磁共振色谱
  PEG   聚乙二醇
  pEY   聚-谷氨酰胺，酪氨酸
  Ph   苯基
  PhOH   苯酚
  PfP   五氟苯酚
  PfPy   五氟吡啶
  PPTS   对甲苯磺酸吡啶盐
  Py   吡啶
  PyBroP   溴-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐
  Q   四重峰
  RT   室温
  Sat’d   饱和的
  S   单峰
  s-   仲
  t-   叔
  T或tr   三重峰
缩写   含义
 TBDMS   叔丁基二甲基硅烷基
 TES   三乙基硅烷基
 TFA   三氟乙酸
 THF   四氢呋喃
 TMOF   原甲酸三甲酯
 TMS   三甲基硅烷基
 Tosyl   对甲苯磺酰基
 Trt   三苯基甲基
 uL   微升
 uM   微摩尔或微摩尔浓度
如本说明书中所使用，以下词语和短语通常意图具有如下提出的含义，除非它们所使用的上下文另外说明或它们被清楚地定义为意指不同的情况。
符号“-”是指单键，“＝”是指双键，“≡”是指三键，是指单键或双键。当基团被描绘为从它的母式除去时，将在理论上裂开的键的末端使用符号，目的是将该基团与它的母体结构式分离。
当化学结构被描绘或描述时，除非另外清楚地说明，否则假定所有的碳具有符合4价的氢取代。例如，在以下示意图的左侧的结构具有隐含的9个氢。在右侧结构中描绘出该9个氢。有时，在结构中的特定原子具有一个或多个取代氢(清楚地定义的氢)的文本式，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员应当理解，前述描述性方法常见于在化学领域，以提供对其他复杂结构的描述的简洁和简单。
如果基团“R”被描绘为“浮”在环***中，例如在下式中：
则除非另外定义，否则取代基“R”可位于该环***的任意原子上，假设取代环原子之一的描绘的、隐含的或清楚地定义的氢，只要形成稳定的结构。
如果基团“R”被描绘为浮在稠环***上，例如在下式中：
则除非另外定义，否则取代基“R”可位于该稠环***的任意原子上，假设取代环原子之一的描绘的氢(例如在上式中的-NH-)、隐含的氢(例如，如在上式中的，其中氢未显示但被认为存在)或清楚地定义的氢(例如在上式中，“X”等于＝CH-)，只要形成稳定的结构。在描绘的实例中，“R”基团可位于该稠环***的5元环或6元环上。在以上描绘的式中，例如当y是2时，则两个“R’”可位于环***的任意两个原子上，再次假设各自取代环上的描绘的、隐含的或清楚地定义的氢。
当基团“R”被描绘为存在于含有饱和碳的环***上，例如在下式中：
其中，在本实例中，“y”可大于1，假设各自取代目前在环上描绘的、隐含的或清楚地定义的氢；则除非另外定义，否则如果所得结构稳定，则两个“R”可位于相同的碳上。简单的实例为当R是甲基时；可在描绘的环的碳(“环”碳)上存在偕二甲基。在另一实例中，两个在相同碳上的R，包括那个碳，可形成环，因此产生螺环(“螺环基”基团)结构，具有描绘的环例如下式：
涉及本公开内容的化合物(即，如本文所述的式I、II或III的化合物)的“施用(administration)”及其变体(例如，“施用(administering)”化合物)是指将所述化合物或所述化合物的前药引入需要治疗的动物的***中。当本公开内容的化合物或其前药与一种或多种其他活性剂(例如，外科手术、放射和化疗等)组合提供时，“施用”及其变体应当各自被理解为包括所述化合物或其前药和其他药剂的同时引入和顺次引入。
“烷基”意图包括具有大小为1-12个碳的分子，(C-C12)烷基，其可以是直链的或支链的。例如，烷基可以指正己基、异己基、环丁基乙基及类似物。烷基意图包括大小为从1-6个碳的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、苯基、己基及类似物。具有特定碳数的烷基残基被命名时，意图涵盖具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如，“丁基”或“C4烷基”意图包括正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；并且例如，“丙基”或“C3烷基”每个包括正丙基和异丙基。
-(C1-C6)烷基是烷基的子集，其为从1至6个碳原子的长度并且可以是直链的或支链的。
-(C1-C3)烷基是烷基的子集，其为从1至3个碳原子的长度并且可以是直链的或支链的。
“环烷基”是指非芳香性的、单环或多环的环***，包含约3个至约14个碳原子，包括5至10个碳原子或5至7个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及类似物。多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基及类似物。环烷基可以是稠环***或桥环***或螺环***。
“环烷基烷基”是指连接至如本文定义的“烷基”基团的如本文定义的“环烷基”基团，其中所述烷基基团连接至母体部分。
“用1个或多个卤代和羟基取代的烷基”是指用1、2或3个羟基或1、2或3个卤代取代的烷基基团。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不包含不饱和并且具有从1至10个碳原子的直链或支链的二价基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基及类似物。亚烷基是烷基的子集，是指与烷基相同的残基，但具有两个连接点，并且，特别地是完全饱和的。亚烷基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)和环己基亚丙基(-CH2CH2CH(C6H13))。
“亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成、具有从2至10个碳原子的直链或支链的不饱和的二价基团。亚烯基是烃基的子集，是指与烃基相同的残基，但具有两个连接点，并且，特别地具有双键不饱和。存在的不饱和包括至少一个双键。
“亚炔基”是指仅由碳和氢原子组成、具有从2至10个碳原子的直链或支链的不饱和的二价基团，例如，亚丙-2-炔基、正亚丁-1-炔基及类似物。亚炔基是烃基的子集，是指与烃基相同的残基，但具有两个连接点，并且，特别地具有三键不饱和。存在的不饱和包括至少一个三键。
任意以上基团，“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”，当任选地取代时，可包含自身含有不饱和的烃基取代。例如，2-(2-苯基乙炔基-丁-3-烯基)-萘(IUPAC名称)包含正亚丁-3-炔基基团，在该基团的2-位具有烯基取代基。
“烷氧基”(“alkoxy”)或“烷氧基”(“alkoxyl”)是指基团-O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基及类似物。
“芳基”是指单价的、6至14元的单环或多环，其中所述单环的环是芳族的并且在所述多环的环中的至少一个环是芳族的。仅含有一个芳环的多环意图包括在芳基的定义内。芳基还可以是6至10元的，或6元的。芳基的代表性的非限制性实例包括苯基、萘基及类似物。
“芳基烷基”是指其中如上定义的芳基部分经一种烃基(即，亚烷基、亚烯基或亚炔基)连接至母体结构的残基。实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基烯丙基及类似物。该基团的“烃基”部分可具有1至10个碳，并且在另一实施方案中具有1至6个碳；后者还可被称为C1-6芳基烷基。当基团被称为或是“-(C1-C6)烃基烷基”时，芳基部分经亚烷基基团连接至母体结构。实例包括苄基、苯乙基及类似物。
在某些实例中，如本领域普通技术人员所理解，在芳族***上的两个相邻的基团可稠合在一起以形成环结构。稠环结构可包含杂原子并且可以用一个或多个基团任选地取代。另外应当注意，如此稠合的基团(即饱和的环结构)的饱和的碳可包含两个取代基团。
“稠合多环”或“稠环***”是指含有桥环或稠环的多环环***；即，其中两个环在其环结构中具有多于1个共享的原子。在本说明书中，稠合多环和稠环***包括非芳族***和芳族***。通常，但不是必要地，稠合多环共享连位的一组原子，例如萘或1，2，3，4-四氢化萘。螺环***不是本定义的稠合多环，但本文公开的化合物的稠合多环***自身可具有经稠合多环的单个环原子连接至其上的螺环。
“卤素”或“卤代”两者是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”(包括用多至8个卤素任选地取代的烷基)和“卤代芳基”通常分别指用1个或多个卤素取代的烷基基团或芳基基团。“卤代烷基”的非限制性实例包括3，3，3-三氟-1-甲基丙基、2-甲基-1-(三氟甲基)丙基、-CH2F、-CHCl2和-CF3。
“杂原子”是指O、S、N或P。在另一实例中，杂原子是O或N。在另一实例中，杂原子是O。在另一实例中，杂原子是N。
“杂环基”是指由碳原子和1至5个杂原子组成的、稳定的3至15元环取代基，所述杂原子选自由氮、磷、氧和硫组成的组。对本公开内容来说，杂环基取代基可以是单环、双环或三环的环***，其可包括稠环***或桥环***以及螺环***。术语“杂环烷基”和“杂芳基”是由更宽泛的术语“杂环基”所涵盖的基团。在杂环基基团中的氮、磷、碳或硫原子可任选地被氧化为多种氧化态。在特定的实例中，基团-S(O)0-2-分别指-S-(硫化物)、-S(O)-(亚砜)和-SO2-(砜)。为了方便，氮，特别地但不是排他地被定义为环芳族氮的氮，意图包括其相应的N-氧化物形式，尽管未如特定实例中如此清楚地定义。因此，对于具有诸如吡啶环的本公开内容的化合物；意图包括相应的吡啶基-N-氧化物作为本公开内容的另一化合物。此外，环氮原子可被任选地季铵化；并且环取代基可以是部分或完全地饱和的或是芳族的。杂环基基团的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、***基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基、噁二唑基、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢异喹啉基和四氢喹啉基。
“杂环烷基”是指稳定的4-12元的单环或多环，其中至少一个环含有至少一个杂原子并且其中不存在芳环。杂环烷基意图包括多环，其中一个环含有杂原子而另一个环不含有杂原子。
“杂环烷基烷基”是指通过如本文定义的“烷基”连接至母体部分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基的一个非限制性实例包括哌啶(piperadinyl)。杂环烷基的另一非限制性实例包括哌嗪基。杂环烷基的另一非限制性实例包括呋喃基。杂环烷基的另一非限制性实例包括吡咯烷基。杂环烷基的另一非限制性实例包括吗啉基。
“氨基”是指-NH2。
“烷基氨基”是指-NH(烷基)，其中“烷基”如上定义，并且其中母体部分连接至氮原子。在一个实例中，烷基氨基是(1R)-1，2-二甲基丙基氨基。在另一实例中，烷基氨基是(1S)-1，2-二甲基丙基氨基。在另一实例中，烷基氨基是丙基氨基。在另一实例中，烷基氨基是(1R)-1-甲基丙基]氨基。在另一实例中，烷基氨基是(1S)-1-甲基丙基]氨基。在另一实例中，烷基氨基是(1R)-1，2，2-三甲基丙基氨基。在另一实例中，烷基氨基是(1S)-1，2，2-三甲基丙基氨基。在另一实例中，烷基氨基是2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基氨基。
“偕-二环烷基烷基“是指其中两个环烷基基团连接至在烷基上的相同碳原子，并且所述烷基连接至母体部分的基团。偕-二环烷基的一个非限制性实例为具有以下结构的二环丙基甲基：
“二烷基氨基”是指-N(烷基)2，其中“烷基”如上定义，并且其中母体部分连接至氮原子。
“二烷基氨基烷基”是指-(烷基)N(烷基)2，其中“烷基”如上定义。“二烷基氨基烷基”的一个这样的非限制性实例包括-CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2。
“氨基烷基”是指-(烷基)NH2，其中“烷基”如上定义，并且其中母体部分连接至烷基。氨基基团可沿烷基基团的任意位置连接。氨基烷基的非限制性实例包括-CH(NH2)CH3。
“杂芳基”是指5至12元的、单环芳族杂环基环***(其中杂环基如本文所定义)或双环杂环基环***(其中在双环***中的至少一个环是芳族的)，其中单环和在双环的环***中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的1、2、3、4或5个杂原子。含有杂原子的环可以是芳族的或非芳族的。代表性的实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。稠合部分、桥接部分和螺接部分也包括在本定义的范围内。
“羰基”是指二价的基团“-C(O)-”。
“氨基羰基”是指其中母体部分连接至羰基的基团“-C(O)-NH2”，。
“烷氧羰基”是指基团“-C(O)烷氧基”，其中烷氧基如上定义，并且母体部分连接至羰基。非限制性实例包括-C(O)-OC(CH3)3。
“羟基炔基”是指其中母体部分连接至炔基，并且羟基连接至所述炔基的基团。非限制性实例包括4-羟基丁-1-炔-1基。
“羟基烷基”是指其中母体部分连接至所述烷基，并且羟基连接至所述烷基的基团，并且其中所述烷基部分如本文所定义。
“氨基(亚氨基)烷基”是指由-烷基-C(＝NH)-NH2所表示的基团，其中烷基如上定义。非限制性实例包括氨基(亚氨基)甲基。
“二羟基烷基”是指其中母体部分连接至所述烷基并且两个羟基连接至该烷基的基团，并且其中所述烷基部分如本文所定义。
“烷基氨基烷基”是指-(烷基)NH(烷基)，其中“烷基”部分如上定义。
“烷基氨基烷基氨基”是指，-N(H)(烷基)NH(烷基)，其中“烷基”部分如上定义。
“氨基烷基氨基”是指-N(H)(烷基)NH2，其中“烷基”部分如上定义。
“芳基烷基氨基”是指-N(H)(烷基)芳基，其中“烷基”和芳基如上定义。
“烷基磺酰基杂环烷基氨基”是指-N(H)-烷基杂环烷基-S(O)2-烷基，其中氨基连接至母体部分。
“环烷基烷基氨基”是指-N(H)-烷基环烷基，其中所述氨基连接至母体部分。
“环烷氧基”是指-O-环烷基，其中环烷基如上定义并且氧连接至母体部分。
“二烷基氨基烷氧基”是指-(烷氧基)N(烷基)2，其中“烷氧基”和“烷基”均如上定义。“二烷基氨基烷氧基”的一个这种非限制性实例包括由-O-(CH2)2N(CH3)2表示的二甲基氨基乙氧基。
“烷基磺酰基烷基氨基”是指-NH2-S(O)2-烷基，其中该基团的氨基部分连接至母体部分，并且其中“烷基”部分如上定义。非限制性实例包括甲基磺酰基乙基氨基。
当术语的部分(例如“芳基烷基”的“烷基”部分)被指为如上定义或如本文所定义时，这意味着该部分与本说明书内该术语的定义具有相同的含义。
包含词语“化合物”和“公开内容”的短语“本公开内容中的化合物”(“the compounds in this disclosure”)、本公开内容中的化合物(the compoundsin the disclosure)、本文公开的化合物、本公开内容的化合物和类似的短语意指式I、II或III的化合物以及这三种化合物的每一种的所有实施方案。
在对于诸如-CH3、-NH2或-OH的单价的取代基存在连接点的情况下，不必需标明该连接点在何处。即，-CH3与CH3具有相同的含义，-NH2与NH2具有相同的含义并且-OH与OH具有相同的含义。
在表I和表II中，其中显示出该表中所列的任意化合物的氧或氮存在空价(empty valence)，其中该结构的命名需要用氢填充该空价，对于这些情况的每一种，假定缺少的化合价用氢填充。
当基团被称为“-(C1-C6)烷基杂环基”时，所述杂环基经烷基连接至母体结构。
“羟基烷基”是指-烷基-OH，其中烷基如上文所定义。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和其中它不发生的情况。本领域普通技术人员将理解，对于被描述为含有一个或多个任选的取代基的任何分子，意图仅包括空间上可实现的和/或合成上可行的化合物。“任选地取代的”是指在术语中所有随后的被修饰者(modifier)。因此，例如，在术语“任选地取代的芳基烷基”中，该分子的“烷基”部分和“芳基”部分两者都可以被取代或未被取代。
除非另外说明，否则术语“任选地取代的”应用于紧随其后的化学部分。例如，如果变量基团(例如R)被定义为芳基、任选地取代的烷基或环烷基，则只有烷基是任选地取代的。
“饱和的桥环***”是指非芳族的双环或多环***。这样的***在其核心结构中可包含孤立的或共轭的不饱和，但不是芳族环或杂芳族环(但在其上可具有芳族取代)。例如，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]-庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘全部包括在“饱和的桥环***”类别中。
“螺环基”或“螺环”是指从另一个环的特定环碳起始的环。例如，如下所描绘的，饱和的桥环***(环B和B’)的环原子，但不是桥头原子，可以是在饱和的桥环***与连接其上的螺环基(环A)之间的共享原子。螺环基可以是碳环或杂脂环。
本公开内容的某些化合物可具有芳族杂环基***的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基。对本公开内容来说，应当理解，这样的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基可以其相应的互变异构体形式存在，即，分别为氨基、亚氨基、羟基或氧代。
对本公开内容来说，“动物”包括人类(包括接受治疗的患者)和其他动物，特别是哺乳动物，以及其他生物体。因此，所述的方法可应用于人类治疗和兽医应用。在优选的实施方案中，所述患者是哺乳动物，并且在最优选的实施方案中，所述患者是人类。
“激酶依赖性疾病或病症”是指依赖于一种或多种蛋白激酶的活性的病理情况。激酶直接或间接地参与多种细胞活动的信号转导途径，所述细胞活动包括增殖、附着、迁移、分化和侵入。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长，支持实体肿瘤生长的病理学上的新血管形成，并且与其中涉及过度局部血管化的其他疾病相关，所述其他疾病如眼病(糖尿病视网膜病、与年龄相关的黄斑变性及类似疾病)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎及类似疾病)。
不希望受限于理论，磷酸酶也可在“激酶依赖性疾病或病症”中作为激酶的同源物而起作用；即，例如激酶磷酸化和磷酸酶去磷酸化蛋白底物。因此，本公开内容的化合物，调节如本文所述的激酶活性的同时，还可直接或间接地调节磷酸酶活性。如果存在，这种另外的调节可以与本公开内容的化合物对相关的或其他的互相依赖性激酶或激酶家族的活性是协同的(或非协同的)。任何情况下，如前所述，本公开内容的化合物可用于治疗如下疾病，所述疾病的部分特征为异常水平的细胞增殖(即肿瘤生长)、编程性细胞死亡(细胞凋亡)、细胞迁移和侵入以及与肿瘤生长相关的血管发生。
“治疗有效量”是当施用于患者时改善疾病的症状的本公开内容的化合物的量。构成“治疗有效量”的本公开内容的化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重性、待治疗的患者的年龄及类似因素而变化。治疗有效量可通过本领域普通技术人员根据其知识和本公开内容而常规确定。
如在说明书中和在权利要求中提及的“癌症”是指细胞增殖疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(扁平细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、蜂窝状(细支气管癌)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤(insulinorna)、高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；生殖泌尿道：肾(腺癌、维尔姆斯瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质过多)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室鼓膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、层视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(***、前肿瘤宫颈发育异常(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、卵泡-膜细胞瘤、Sertoli--Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤[环胎横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液：血液(粒细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；和肾上腺：成神经细胞瘤。因此，如本文提供的术语“癌细胞”包括由以上确定的病症中的任一种所累的细胞。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有所期望的母体化合物的药理学活性的盐。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的另外的信息可在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985(该文献在此通过引用并入)或S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts(药用盐)，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19中找到，两个文献在此通过引用并入。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似的酸；所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸及类似的酸。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成的碱加成盐，所述金属离子例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似物。优选的盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。源自药学上可接受的有机无毒的碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂及类似物。示例性的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“前药”是指通过例如在血液中水解而在体内转化(通常快速地)以得到上式的母体化合物的化合物。常见的实例包括，但不限于，具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本公开内容的化合物的药学上可接受的酯的实例包括，但不限于，烷基酯(例如具有在约1个和约6个碳之间)，所述烷基是直链或支链的。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如，但不限于苄基。本公开内容的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括，但不限于，伯酰胺、和仲烷基酰胺与叔烷基酰胺(例如具有约1个和约6个碳之间)。本公开内容的化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。对前药的全面的讨论在T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新的递送***的前药)，”美国化学会出版会议系列丛书的第14卷和在Bioreversible Carriers in Drug Design(在药物设计中的生物可逆性载体)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供，两个文献为了所有目的在此通过引用并入。
“代谢物”是指通过在动物体或人体中的代谢或生物转化产生化合物或其盐的分解产物或终产物；例如，生物转化为更有极性的分子，例如通过氧化、还原或水解，或生物转化为共轭物(见Goodman和Gilman，″ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)″第8版，Pergamon Press，Gilman等人(编辑)，1990的对于生物转化的讨论)。如本文所使用的，本公开内容的化合物或其盐的代谢物可以是该化合物在身体中的生物活性形式。在一个实例中，可以使用前药以便所述生物活性形式(代谢物)在体内释放。在另一实例中，生物活性的代谢物是被偶然发现的，即，本身没有进行前药设计。根据本公开内容，对本公开内容的化合物的代谢物活性的测定是本领域技术人员已知的。
本公开内容的化合物还包括式I、II或III的化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子可通过本领域众所周知的方法转化为N-氧化物。当式I化合物含有诸如羟基、羧基、硫醇或任何含有氮原子的基团的基团时，这些基团可用合适的“保护基”(“protecting group”)或“保护基”(“protective group”)保护。合适的保护基的综合列表可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley&Sons，Inc.1991中找到，其公开内容将其整体在此通过引用并入。式I化合物的被保护的衍生物可通过本领域众所周知的方法制备。
如本文所使用的，对疾病、疾患或综合征的“治疗”(“Treating”)或“治疗”(“treatment”)包括(i)防止疾病、疾患或综合征在人类中发生，即使得所述疾病、疾患或综合征的临床症状不在动物中发展，所述动物可能暴露于或易患所述疾病、疾患或综合征但仍未经历或显示所述疾病、疾患或综合征的症状；(ii)抑制所述疾病、疾患或综合征，即，阻止其发展；和(iii)减轻所述疾病、疾患或综合征，即，引起所述疾病、疾患或综合征的消退。如本领域所知，因全身递送与局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病症的严重性而调整可能是必要的，并由本领域普通技术人员采用常规实验可确定。
本领域普通技术人员将理解，某些结晶的、蛋白-配体络合物(特别是HSP90-配体络合物)及其相应的x-射线结构坐标可用于揭示新的结构信息，所述新的结构信息可用于理解如本文所述的激酶的生物活性。此外，前述蛋白的关键结构特征，特别地，配体结合位点的形状，可用于用于设计或识别激酶的选择性调节剂的方法并且可用于解释具有类似特征的其他蛋白的结构。本公开内容的一个方面是这种蛋白-配体络合物，其具有本公开内容的化合物作为其配体组分。
此外，本领域普通技术人员将理解，这种合适的x-射线质量晶体(qualitycrystal)可用作识别能够结合至激酶并调节该激酶活性的候选剂的方法的一部分。这样的方法的特征可以是以下方面：a)将定义某种构象(conformation)的激酶的配体结合域的信息(例如，如从如上所述的合适的x-射线质量晶体获得的x-射线结构坐标所定义的)进入合适的计算机程序，其中所述计算机程序产生所述配体结合域的三维结构模型，b)将候选剂的三维结构模型引入计算机程序，c)将所述候选剂的模型叠合到所述配体结合域的模型上，和d)评价所述候选剂模型是否在空间上拟合到所述配体结合域。方面a-d不必以前述顺序进行。这种方法可能还需要：利用所述三维结构进行合理的药物设计，并结合计算机模拟选择潜在的候选剂。
另外，本领域技术人员将理解，这种方法可能还需要：在用于激酶调节的生物活性测定中，将如此确定的候选剂用于在空间上拟合配体结合域，然后确定是否所述候选药剂在所述测定中调节激酶活性。这种方法还可包括将被确定为调节激酶活性的候选剂施用于患有可通过激酶调节治疗的病症的哺乳动物，所述病症例如以上所述的那些病症。
此外，本领域技术人员将理解，本文公开的化合物可用于评价测试药剂与含有激酶的配体结合域的分子或分子络合物结合的能力的方法。这样的方法的特征可以是以下方面：a)使用从激酶的合适的x-射线质量晶体获得的结构坐标而产生激酶结合袋的计算机模型，b)使用计算算法以在所述测试药剂与所述结合袋的计算机模型之间进行拟合操作，和c)分析拟合操作的结果以量化所述测试药剂与所述结合袋的计算机模型之间的结合。
一般施用
在某些其他优选的实施方案中，可以优选地通过口服途径施用。可通过任何可接受的施用模式或任何用于提供类似效用的药剂，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐以纯的形式或以适当的药物组合物的方式进行施用。因此，例如，施用可以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型(诸如例如片剂、栓剂、丸剂、弹性软明胶胶囊和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶或类似剂型)的形式，优选地以适合于简单施用精确剂量的单位剂量形式，口服、鼻、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、透皮、***内、膀胱内、脑池内或直肠内施用。
所述组合物将包含常规的药物载体或赋形剂以及作为活性剂的本公开内容的化合物，并且此外，可包含载体和佐剂等。
佐剂包括防腐剂、湿润剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的作用可通过多种抗菌剂和抗真菌剂来保证，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚、山梨酸及类似物。还可期望包含诸如糖类、氯化钠及类似物的等渗剂。对可注射的药物形式延长的吸收可通过使用延迟吸收的药剂，例如，单硬脂酸铝和明胶来实现。
必要时，本公开内容中的化合物的药物组合物还可包含少量的助剂，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂及类似物，如柠檬酸、去水山梨糖醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基羟基甲苯等。
对制剂的选择取决于多种因素，例如药物施用模式(例如，对于口服施用，优选片剂、丸剂或胶囊形式的制剂)和药品的生物利用度。基于生物利用度可通过增加表面积，即降低粒径而被增加的原理，近来已开发了特别用于表现出较差生物利用度的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有尺寸范围为10至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质被支持在交联的大分子基质上。美国专利第5,145,684号描述了一种药物制剂的生产，在该制剂中药品在表面改性剂存在下被粉碎为纳米颗粒(平均粒径为400nm)然后分散于液体媒介中而得到药物制剂，该制剂表现出非常高的生物利用度。
适于肠胃外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌的水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重新构建无菌的可注射的溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及类似物)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣、在分散体的实例中通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂可以维持适当的流动性。
一种优选的施用途径是口服，使用常规的日剂量方案，该方案可根据待治疗的疾病状态的严重程度而调整。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的惰性常规赋形剂(或载体)或以下掺混：(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸酯(alignate)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***树胶，(c)润湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵盐化合物，(g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁及类似物，(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可采用包衣和包壳制备，包衣和包壳例如肠溶衣和其他本领域众所周知的其他包衣和包壳。它们可包含安慰剂，并且还可具有肠道的特定部分以延迟方式释放一种或多种活性化合物的组分。可使用的包埋的组合物的实例为聚合物和蜡。所述活性化合物还可以是以微胶囊的形式存在，如果合适，含有上述赋形剂中的一种或多种。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这种剂型例如通过以下方法制备：将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的药物佐剂溶解、分散等到以下物质以形成溶液或悬浮液：载体，诸如例如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇及类似物；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯；或这些物质的混合物，及类似物。
悬浮液除了活性化合物之外还可含有悬浮剂，例如，乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物，及类似物。
用于直肠施用的组合物是，例如，栓剂，所述栓剂可通过将本公开内容的化合物与例如合适的无刺激性的赋形剂或载体相混合而制备，所述无刺激性的赋形剂或载体在常温下是固体但在体温下是液体，并因此在合适的体腔中时融化而释放其中的活性组分，所述无刺激性的赋形剂或载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡。
用于局部施用本公开内容的化合物的剂型包括软膏剂、粉末、喷雾和吸入剂。活性组分在无菌条件下与可能需要的生理学上可接受的载体和任何防腐剂、缓冲液或推进剂掺混。还包括本公开内容的化合物的眼科制剂、眼膏、粉末和溶液。
压缩气体可用来将本公开内容的化合物以气溶胶形式分散。适于该目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
通常，取决于期望的施用模式，药学上可接受的组合物将包含按重量计约1％至约99％的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐以及按重量计99％至1％的合适的药物赋形剂。在一个实例中，所述组合物将具有按重量计在约5％和约75％之间的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐，余下的是合适的药物赋形剂。
制备这种剂型的实际方法是本领域技术人员公知的或对本领域技术人员将是明显的；例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，第18版(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在任何情况下，待施用的组合物都含有治疗有效量的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐用于根据本公开内容的教导治疗疾病状态。
以治疗有效量施用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐，所述治疗有效量将取决于多种因素而变化，所述因素包括使用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用模式和时间、***率、药物组合、特定疾病状态的严重性以及宿主正在经历的治疗。本公开内容的化合物可以约0.1至约1,000mg每天的剂量水平范围施用于患者。对于具有约70千克体重的正常成年人，实例是剂量范围为约0.01至约100mg每千克体重每天。但是可改变使用的特定剂量。例如，剂量可取决于多种因素包括患者的需要、被治疗的病症的严重性和使用的化合物的药理学活性。确定用于特定患者的最佳剂量对本领域普通技术人员是公知的。
组合物将包含常规的药物载体或赋形剂以及作为活性剂的本公开内容的化合物，并且，此外，可包含其他药剂和药学剂。本公开内容中的化合物的组合物可与抗癌剂和/或其他剂组合使用，所述其他剂通常施用于治疗癌症的患者，所述其他剂例如外科手术、放射和/或化疗剂。可用于与式I化合物在治疗癌症中组合施用的化疗剂包括烷化剂、含铂的药剂。
如果配制为固定剂量，这种组合产品使用在以上所述剂量范围内的本公开内容的化合物以及在其批准的剂量范围内的其他药物活性剂。当组合配制不合适时，本公开内容的化合物能够可选择地与已知的药学上可接受的药剂顺次使用。
以下描述含有本文公开的化合物的代表性药物制剂。
合成程序
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐可在其结构中具有不对称碳原子、氧化的硫原子或季铵化的氮原子。
本文公开的化合物及其药学上可接受的盐可以单个立体异构体、外消旋体以及以对映体和非对映体的混合物而存在。本文公开的化合物还可以几何异构体存在。所有这样的单个立体异构体、外消旋体及其混合物以及几何异构体均意图属于本文公开的化合物的范围。
当考虑本文公开的化合物的类属描述用于构建化合物的目的时，假定这样的构建引起稳定结构的产生。即，本领域普通技术人员将了解理论上通常不被视为稳定的化合物的某些构建体(即，空间上可实现的和/或合成上可行的，同上)。
从外清旋混合物或立体异构体的非外消旋混合物中制备和/或分离(separation)和分开(isolation)单个立体异构体的方法在本领域中是众所周知的。例如，旋光的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。对映体(R-和S-异构体)可通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如，通过：形成可通过例如结晶分离的非对映体的盐或络合物；经过形成可分离的非对映体衍生物，所述分离例如，通过结晶、一种对映体与对映体特异性的试剂选择性反应，如酶氧化或还原，然后分离修饰的对映体和未修饰的对映体；或在手性环境中的气液色谱法或液相色谱法，所述手性环境例如在手性支持体上，如带有结合的手性配体的硅石，或在手性溶剂存在下。应理解，如果所需对映体通过上述分离程序之一转化为另一化学实体时，可能需要进一步的步骤来释放出所需的对映体形式。可选择地，可通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过由不对称转换将对映体转化为另一对映体，来合成特定对映体。对于富含一种特定对映体的对映体混合物，主要组分的对映体可通过重结晶进一步富集(伴随收率损失)。
此外，本公开内容的化合物能够以未溶剂化的形式纯在，或与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇及类似物以溶剂化的形式存在。通常，对于本公开内容的化合物来说，溶剂化的形式被视为与未溶剂化的形式相当。
此外，期望本公开内容涵盖使用标准有机合成技术或通过生物学方法制成的化合物，所述标准有机合成技术包括组合化学，所述生物学方法例如细菌消化、代谢、酶转化及类似方法。
以下的实施例和方案描述了用于本文公开的化合物的一般合成程序。本文公开的化合物的合成不被这些实施例和方案所限制。本领域技术人员将了解，其他程序可用于合成本文公开的化合物并且在实施例和方案中描述的程序仅为一种这样的程序。在以下的描述中，本领域普通技术人员将认识到，可改变特定的反应条件、添加的试剂、溶剂和反应温度以合成属于本公开内容的范围的特定化合物。
合成方案1：
方案1描述了实施例1中所列的所有化合物的合成，其中R1和R3如本说明书中所定义。
在方案1中，化合物(B)在适当反应条件下加入到化合物(A)中以经历芳族亲核取代反应以得出化合物(C)。然后化合物(C)在酸性条件下(例如HCl)脱去BOC保护基并得出化合物(D)。在适当反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，向化合物(D)中加入R1COOH以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。然后，化合物的羧酸酯(E)在碱性条件下水解以得到化合物的羧酸(F)。然后在适当反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R3NH2加入化合物F以缩合并形成化合物(G)的酰胺键。
实施例1：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-({4-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺.
步骤1：将8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐(根据试剂制备1的方法合成)(10.44g，40mmol)、6-氯烟酸乙酯(7.4g，40mmol)和三乙胺(22.4mL，160mmol)加入到1，2-二甲氧基乙烷(40mL)并且所得悬浮液在125℃下、在封闭管容器中加热24小时。冷至室温时，将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(200mL)洗涤。有机层用10％含水柠檬酸洗涤两次(2×100mL)、用盐水洗涤然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供了固体残余物，然后将该固体残余物悬浮于***中。通过过滤收集固体，然后用另外的***洗涤以得到6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(6.78g，45％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(s，1H)，7.90(d，1H)，6.90(br s，1H)，6.73(d，1H)，4.53(br s，2H)，4.24(q，2H)，3.43(br s，1H)，2.14-2.10(m，2H)，2.00-1.90(m，4H)，1.75(br d，2H)，1.39(s，9H)，1.28(tr，3H)。
步骤2：向6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(2.83g，7.54mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入4N盐酸的二噁烷溶液(20mL)，并将该反应混合物回流2min。冷至室温后，该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后加入饱和碳酸钠水溶液直至水层达到pH 10。将层分离，水层用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯(1.88g，90％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.65(d，1H)，7.98(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.59(br s，2H)，4.30(q，2H)，3.00(m，1H)，2.30-2.05(m，6H)，1.58(d，2H)，1.35(t，3H)；C15H21N3O2的MS(EI)：276(MH+)。
步骤3：将6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯(2.63g，9.55mmol)、3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(1.59g，9.55mmol)、HATU(3.63g，9.55mmol)和二异丙基乙胺(3.70g，28.65mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液在室温下搅拌4天。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释、用饱和碳酸氢钠(50mL)、5％氯化锂水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并干燥以提供粗制6-[3-桥-({[2-甲基-3-甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(4.73g)。C24H29N3O4的MS(EI)：424(MH+)。
步骤4：将粗制6-[3-桥-({[2-甲基-3-甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(4.72g，最大9.55mmol)和氢氧化钾(1.07g，19.10mmol)的甲醇(90mL)和水(30mL)中的悬浮液在60℃下搅拌2小时。冷至室温后，蒸发一些甲醇，向所得混合物中加入水，然后用1N盐酸水溶液将pH调节到5。将沉淀过滤，用水洗涤，并干燥以得到6-[3-桥-({[2-甲基-3-甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(3.14g，83％2步收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.45(s，1H)，6.83(br s，1H)，8.64(d，1H)，8.24(d，1H)，7.91(dd，1H)，723(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.75(d，1H)，4.60(br s，2H)，3.86(m，1H)，3.80(s，3H)，2.21(m，2H)，2.14(s，3H)，2.07(m，2H)，1.97(m，2H)，1.87(d，2H)；C22H25N3O4的MS(EI)：396(MH+)。
步骤5：将4-[4-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(223mg，0.77mmol)、6-[3-桥-({[2-甲基-3-甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(324mg，0.77mmol)、HATU(291mg，0.77mmol)和二异丙基乙胺(302mg，2.34mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(25mL)、5％氯化锂水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，然后干燥以提供4-(4-{[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(498mg，97％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.58(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.28(m，1H)，7.21(t，1H)，6.92(m，4H)，6.53(d，1H)，6.19(d，1H)，6.13(t，1H)，4.61(br s，2H)，4.55(d，2H)，4.25(m，1H)，3.85(s，3H)，3.57(m，4H)，3.12(m，4H)，2.34(m，2H)，2.29(s，3H)，2.21(m，2H)，2.00(m，2H)，1.82(d，2H)，1.48(s，9H)；C38H48N6O5的MS(EI)：669(MH+)。
步骤6：向4-(4-{[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]甲基}苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(495mg，0.74mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入4N盐酸的二噁烷溶液(5mL)，并将该反应混合物回流2min。浓缩并通过制备型HPLC纯化(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)提供6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺乙酸盐(45mg，9％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.60(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.27(d，2H)，7.23(t，1H)，6.99(m，3H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，4.60(br s，2H)，4.47(s，3H)，3.99(m，1H)，3.84(s，3H)，3.25(m，4H)，2.29(m，2H)，2.21(s，3H)，2.19(m，2H)，1.92(s，6H)，1.90(m，2H)；C33H40N6O3的MS(EI)：569(MH+)。
步骤7：将6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(276mg，0.30mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(62mg，0.34mmol)和碳酸铯(500mg，1.50mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。通过制备型HPLC纯化(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)提供6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-({4-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺乙酸盐(17mg，8％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.60(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.23(m，3H)，7.00(d，1H)，6.95(m，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，4.59(br s，2H)，4.46(s，2H)，3.99(m，1H)，3.84(s，3H)，3.17(m，4H)，2.62(m，4H)，2.29(m，2H)，2.23(m，5H)，2.12(m，2H)，1.90(m，4H)，0.94(d，6H)；C37H48N6O3的MS(EI)：625(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[1(A)-1(FC)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
1(B)：N-环丙基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用环丙胺然后省略步骤6和7而制备。C25H30N4O3的MS(EI)：435(MH+)。
1(C)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(甲氧基)乙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-甲氧基乙胺然后省略步骤6和7而制备。C25H32N4O4的MS(EI)：453(MH+)。
1(D)：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺.根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(二甲基氨基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C26H35N5O3的MS(EI)：466(MH+)。
1(E)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(吗啉-4基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C28H37N5O4的MS(EI)：507.99(MH+)。
1(F)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-氨基甲基吡啶然后省略步骤6和7而制备。C28H31N5O3的MS(EI)：485.97(MH+)。
1(G)：N-环戊基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用环戊胺然后省略步骤6和7而制备。C27H34N4O3的MS(EI)：463.02(MH+)。
1(H)：N-[(2-氯苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氯苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H31ClN4O3的MS(EI)：519.99(MH+)。
1(I)：N-[(4-氯苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-氯苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H31ClN4O3的MS(EI)：519.93(MH+)。
1(J)：N-{2-[3，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，4-二甲氧基苯乙胺然后省略步骤6和7而制备。C32H38N4O5的MS(EI)：558.94(MH+)。
1(K)：N-(呋喃-2-基甲基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用糠胺然后省略步骤6和7来制备。C27H30N4O4的MS(EI)：474.97(MH+)。
1(L)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用异丁胺然后省略步骤6和7而制备。C26H34N4O3的MS(EI)：451.01(MH+)。
1(M)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-甲氧基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H34N4O4的MS(EI)：514.97(MH+)。
1(N)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(甲氧基)丙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-甲氧基丙胺然后省略步骤6和7而制备。C26H34N4O4的MS(EI)：497.00(MH+)。
1(O)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-甲基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H34N4O3的MS(EI)：498.98(MH+)。
1(P)：N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，4-亚甲二氧苄基胺然后省略步骤6和7而制备。C30H32N4O5的MS(EI)：528.94(MH+)。
1(Q)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-丙-2-炔-1-基吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用炔丙胺然后省略步骤6和7而制备。C25H28N4O3的MS(EI)：432.98(MH+)。
1(R)：N-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，4-二甲氧基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C31H36N4O5的MS(EI)：544.96(MH+)。
1(S)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C30H42N6O3的MS(EI)：535.03(MH+)。
1(T)：N-[2-(乙硫基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(乙硫基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C26H34N4O3S的MS(EI)：482.97(MH+)。
1(U)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S，2S)-2-[(苯基甲基)氧]环戊基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1S，2S)-2-(苄氧基)环戊胺然后省略步骤6和7而制备。C34H40N4O4的MS(EI)：568.98(MH+)。
1(V)：N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(6-氯吡啶-3-基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。C28H30ClN5O3的MS(EI)：520.92(MH+)。
1(W)：N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氯-6-氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H30ClFN4O3的MS(EI)：537.90(MH+)。
1(X)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(甲硫基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C25H32N5O3S的MS(EI)：469.45(MH+)。
1(Y)：N-丁基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]-羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用丁胺然后省略步骤6和7而制备。C26H34N4O3的MS(EI)：451.08(MH+)。
1(Z)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(吗啉-4-基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C29H39N5O4的MS(EI)：522.08(MH+)。
1(AA)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-吡啶-4-基乙基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(吡啶-4-基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C29H33N5O3的MS(EI)：500.45(MH+)。
1(AB)：N-{2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-[(1-甲基乙基)氧]乙胺然后省略步骤6和7而制备。C27H36N4O4的MS(EI)：481.07(MH+)。
1(AC)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(吡啶-3-基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C29H33N5O3的MS(EI)：499.99(MH+)。
1(AD)：N-[4，4-双(甲氧基)丁基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4，4-双(甲氧基)丁胺然后省略步骤6和7而制备。C28H38N4O5的MS(EI)：511.04(MH+)。
1(AE)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。C28H32N6O3的MS(EI)：501.57(MH+)。
1(AF)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(丙氧基)丙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(丙氧基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C28H38N4O4的MS(EI)：495.05(MH+)。
1(AG)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，4，5-三(甲氧基)苄胺然后省略步骤6和7而制备。C32H38N4O6的MS(EI)：575.32(MH+)。
1(AH)：N-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，5-双(甲氧基)苄胺然后省略步骤6和7而制备。C31H36N4O5的MS(EI)：544.97(MH+)。
1(AI)：N-[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-({4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}氧)-N，N-二乙基乙胺(根据试剂制备4合成)然后省略步骤6和7而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.59(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.31(m，2H)，7.23(t，1H)，6.99(d，1H)，6.90(m，3H)，6.74(d，1H)，5.18(q，1H)，4.59(br s，2H)，4.08(t，2H)，3.99(m，1H)，3.84(s，3H)，2.90(t，2H)，2.67(q，4H)，2.29(m，2H)，2.21(s，3H)，2.19(m，2H)，2.12(m，2H)，1.90(d，2H)，1.53(d，3H)，1.09(t，6H)；C36H47N5O4的MS(EI)：614(MH+)。
1(AJ)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-({4-[(三氟甲基)氧]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-三氟甲氧基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H31F3N4O4的MS(EI)：569.59(MH+)。
1(AK)：N-(环丙基甲基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用环丙基甲胺然后省略步骤6和7而制备。C26H32N4O3的MS(EI)：499.39(MH+)。
1(AL)：N-{[2，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，4-双(甲氧基)苄胺然后省略步骤6和7而制备。C31H36N4O5的MS(EI)：545.66(MH+)。
1(AM)：N-[(4-溴苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-溴苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H31BrN4O3的MS(EI)：564(MH+)。
1(AN)：N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。C28H36N4O5的MS(EI)：509(MH+)。
1(AO)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3S)-1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-1-苄基吡咯烷-3-胺然后省略步骤6和7而制备。C33H39N5O3的MS(EI)：554(MH+)。
1(AP)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3R)-1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(R)-1-苄基吡咯烷-3-胺然后省略步骤6和7而制备。C33H39N5O3的MS(EI)：554(MH+)。
1(AQ)：N-[3-(二乙基氨基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(二乙基氨基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C29H41N5O3的MS(EI)：508(MH+)。
1(AR)：N-{3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(1-甲基乙氧基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C28H38N4O4的MS(EI)：495(MH+)。
1(AS)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-丙基吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用丙胺然后省略步骤6和7而制备。C25H32N4O3的MS(EI)：437(MH+)。
1(AT)：N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(二乙基氨基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C28H39N5O3的MS(EI)：494(MH+)。
1(AU)：N-(3-甲基丁基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-甲基丁胺然后省略步骤6和7而制备。C27H36N4O3的MS(EI)：465(MH+)。
1(AV)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-甲基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H34N4O3的MS(EI)：499(MH+)。
1(AW)：N-[(3-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H31FN4O3的MS(EI)：503(MH+)。
1(AX)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2-甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-甲基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H34N4O3的MS(EI)：499(MH+)。
1(AY)：N-[(3-氯苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-氯苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H31ClN4O3的MS(EI)：520(MH+)。
1(AZ)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用四氢糠胺然后省略步骤6和7而制备。C27H34N4O4的MS(EI)：479(MH+)。
1(BA)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C29H37N5O4的MS(EI)：520(MH+)。
1(BB)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C29H39N5O3的MS(EI)：506(MH+)。
1(BC)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-(哌啶-1-基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。C29H39N5O3的MS(EI)：506(MH+)。
1(BD)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-甲氧基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H34N4O4的MS(EI)：515(MH+)。
1(BE)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-甲氧基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H34N4O4的MS(EI)：515(MH+)。
1(BF)：N-[(2-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H31FN4O3的MS(EI)：503(MH+)。
1(BG)：N-[(4-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H31FN4O3的MS(EI)：503(MH+)。
1(BH)：N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氨基-(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚烷然后省略步骤6和7而制备。C29H36N4O3的MS(EI)：489(MH+)。
1(BI)：N-(3，3-二甲基丁基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，3-二甲基丁胺然后省略步骤6和7而制备。C28H38N4O3的MS(EI)：479(MH+)。
1(BJ)：N-{[2，3-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，3-二甲氧基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C31H36N4O5的MS(EI)：545(MH+)。
1(BK)：N-{[2-(乙氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-乙氧基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C31H36N4O4的MS(EI)：529(MH+)。
1(BL)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-苄基-4-氨基哌啶然后省略步骤6和7而制备。C34H41N5O3的MS(EI)：463(MH+)。
1(BM)：4-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-氨基哌啶-1-羧酸乙酯然后省略步骤6和7而制备。C30H39N5O5的MS(EI)：550(MH+)。
1(BN)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-噻吩基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氨基甲基噻吩然后省略步骤6和7而制备。C27H30N4O3S的MS(EI)：491(MH+)。
1(BO)：N-环丁基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用环丁胺然后省略步骤6和7而制备。C26H32N4O3的MS(EI)：449(MH+)。
1(BP)：N-[3-(乙氧基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(乙氧基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C27H36N4O4的MS(EI)：481(MH+)。
1(BQ)：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(二甲基氨基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C27H37N5O3的MS(EI)：480(MH+)。
1(BR)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-三氟甲基苄胺然后省略步骤6和7而制备。C30H31F3N4O3的MS(EI)：553(MH+)。
1(BS)：N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，4-二氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H30F2N4O3的MS(EI)：521(MH+)。
1(BT)：N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，5-二氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H30F2N4O3的MS(EI)：521(MH+)。
1(BU)：N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，6-二氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H30F2N4O3的MS(EI)：521(MH+)。
1(BV)：N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，4-二氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。C29H30F2N4O3的MS(EI)：521(MH+)。
1(BW)：N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-(1H-咪唑-1-基)丙胺然后省略步骤6和7而制备。C28H34N6O3的MS(EI)：503(MH+)。
1(BX)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-甲基苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.61(s，1H)，8.75(s，1H)，8.25(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.21(m，3H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.81(d，1H)，4.58(s，2H)，3.87(s，1H)，3.81(s，3H)，3.32(s，1H)，2.23(s，3H)，2.21(m，1H)，2.14(s，3H)，2.10(m，1H)，1.99(m，2H)，1.86(d，2H)。C29H32N4O3的MS(EI)：485.6(MH+)。
1(BY)：N-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3，5-二甲基苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.83(s，1H)，8.72(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.24(t，1H)，7.02(d，1H)，6.87(d，1H)，6.80(d，1H)，6.72(s，1H)，4.59(s，br，1H)，3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，2.26(s，6H)，2.21(m，2H)，2.15(s，3H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.86(d，2H)。C30H34N4O3的MS(EI)：499.4(MH+)。
1(BZ)：N-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.90(s，1H)，8.70(s，1H)，8.25(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.42(，s，1H)，7.24(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.88(t，2H)，6.80(d，1H)，6.00(s，2H)，4.59(s，br，2H)，3.87(m，1H)，3.81(s，3H)，2.21(m，2H)，2.14(s，3H)，2.11(m，2H)，1.99(m，2H)，1.87(d，2H)。C29H30N4O5的MS(EI)：515.5(MH+)。
1(CA)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(4-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-甲基苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.90(s，1H)，8.72(s，1h)，8.25(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.23(t，1H)，7.13(d，2H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.80(d，1H)，4.58(s，2H)，3.87(m，1H)，3.81(s，3H)，2.27(m，5H)，2.12(m，5H)，1.99(m，2H)，1.87(d，2H)。C29H32N4O3的MS(EI)：485.8(MH+)。
1(CB)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-甲基苯胺然后省略步骤6和7而制备。C30H34N4O3的MS(EI)：499(MH+)。
1(CC)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-甲氧基苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.22(s，1H)，8.72(s，1H)，8.25(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.23(t，1H)，7.15(t，1H)，7.08(d，1H)，7.02(d，1H)，6.95(t，1H)，6.87(d，1H)，6.80(d，1H)，4.57(s，br，2H)，3.83(m，4H)，3.81(s，3H)，2.17(m，2H)，2.15(m，3H)，2.11(m，1H)，1.99(m，2H)，1.87(m，3H)。C29H32N4O4的MS(EI)：501(MH+)。
1(CD)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-甲氧基苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.93(s，1H)，8.70(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.44(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(m，2H)，7.00(d，1H)，6.85(d，1H)，6.79(d，1H)，6.64(dd，1H)，4.57(s，br，2H)，3.85(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，2.20(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.85(d，2H)。C29H32N4O4的MS(EI)：501(MH+)。
1(CE)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[4-(甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-甲氧基苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.87(s，1H)，8.71(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.89(m，3H)，6.80(d，1H)，4.58(s，br，2H)，3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)，2.24(m，2H)，2.11(m，5H)，1.99(m，2H)，1.86(d，2H)。C29H32N4O4的MS(EI)：501(MH+)。
1(CF)：N-(3-氯苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-氯苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.14(s，1H)，8.73(s，1H)，8.25(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.67(d，1H)，7.37(t，1H)，7.24(t，1H)，7.13(d，1H)，7.02(1H)，6.85(m，2H)，4.60(s，br，2H)，3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，2.22(m，2H)，2.15(s，3H)，2.11(m，2H)，1.99(m，2H)，1.87(d，2H)。C28H29ClN4O3的MS(EI)：506(MH+)。
1(CG)：N-(4-氟苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-氟苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.04(s，1H)，8.72(s，1H)，8.25(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.18(m，3H)，7.02(d，1H)，6.83(m，2H)，4.59(s，br，2H)，3.83(m 1H)，3.80(s，3H)，2.21(m，2H)，2.14(m，5H)，1.99(m，2H)，1.87(d，2H)。C28H29FN4O3的MS(EI)：489(MH+)。
1(CH)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[1-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.76(br s，2H)，9.46(d，1H)，8.60(s，1H)，8.42(d，1H)，8.36(s，1H)，8.18(d，1H)，8.08(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.24(tr，1H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，5.20-5.10(br m，1H)，4.01(br，4H)，3.92(br，2H)，3.81(s，2H)，3.58(s，3H)，3.24(br，4H)，2.35-2.28(br m，2H)，2.20-2.00(br m，6H)，2.15(s，3H)，1.52(d，3H)。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-(5-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(根据试剂制备7合成)然后省略步骤6而制备。
1(CI)：N-[1-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-(4-溴-2-氟苯基)乙胺(根据试剂制备8合成)然后省略步骤6和7而制备。1HNMR(400MHz，CDC13)：8.59(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.24-7.19(m，4H)，6.92(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.41(d，1H)，6.20(d，1H)，5.38(m，1H)，4.61(br，2H)，4.25(q，1H)，3.86(s，3H)，2.36-2.31(m，2H)，2.29(s，3H)，2.21，(m，2H)，2.01(m，2H)，1.84(d，2H)，1.64(br，1H)，1.57(d，3H)；C30H32BrFN4O3的MS(EI)：696(MH+)。
1(CJ)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苄胺(根据试剂制备2合成)然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.81(dd，1H)，8.63(d，1H)，8.22(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.21(m，3H)，7.01(d，2H)，6.86(d，1H)，6.74(d，1H)，4.61(m，4H)，4.23(d，1H)，3.83(s，3H)，3.47(q，2H)，3.08(d，2H)，2.51(m，1H)，2.42(m，8H)，2.19(m，4H)，1.99(d，2H)，1.92-1.80(br m，6H)，1.21(m，4H)。C35H43N5O3的MS(EI)：582(MH+)。
1(CK)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯然后省略步骤7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.48(s，1H)，9.36(s，1H)，9.09(s，1H)，8.60(s，1H)，8.33-8.38(m，2H)，7.29(d，1H)，7.24(t，1H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，4.86(br s，2H)，4.52-4.57(m，2H)，3.91(s，1H)，3.81(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.19-3.29(m，2H)，2.30(d，2H)，2.16-2.23(m，2H)，2.15(s，3H)，1.98-2.06(m，4H)。C26H33N5O3的MS(EI)：464(MH+)。
1(CL)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-哌啶-3-基吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯然后省略步骤7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.43(s，1H)，9.17(s，1H)，8.98(s，1H)，8.78(s，1H)，8.61(d，1H)，8.39(d，1H)，8.34(d，1H0，7.31(s，1H)，7.24(t，2H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，4.88(br s，2H)，4.19-4.27(m，1H)，3.88-3.93(s，1H)，3.81(s，1H)，3.27(d，1H)，3.12(d，1H)，2.87-2.96(m，2H)，2.30(d，2H)，2.15(s，4H)，1.98-2.06(m，3H)，1.87-1.92(m，2H)，1.61-1.76(m，2H)。C27H35N5O3的MS(EI)：478(MH+)。
1(CM)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-哌啶-4-基吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1，1-二甲基乙基-4-氨基哌啶-1-羧酸酯然后省略步骤7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.02(s，2H)，8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(s，2H)，7.30(s，1H)，7.24(t，1H)，7.03(d，1H)，6.88(d，1H)，4.89(br s，1H)，4.04-4.09(m，1H)，3.91(s，1H)，3.81(s，3H)，3.65-3.74(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.31(d，2H)，3.00(s，2H)，2.30(d，2H)，2.15(s，4H)，1.94-2.10(m，5H)，1.80(q，2H)。C27H35N5O3的MS(EI)：478(MH+)。
1(CN)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1，1-二甲基乙基-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯然后省略步骤7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.31(t，2H)，9.14(t，1H)，8.77(br s，1H)，8.54(d，1H)，8.35-8.40(m，2H)，7.96(s，1H)，7.38(d，1H)，7.24(t，1H)，7.03(d，1H)，6.88(s，1H)，3.92(s，1H)，3.81(s，2H)，3.65-3.74(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.32-3.37(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.07-3.13(m，1H)，2.89(s，4H)，2.73(s，3H)，2.31(d，2H)，2.15(s，4H)，1.98-2.05(m，4H0，1.63-1.70(m，1H)。C27H35N5O3的MS(EI)：478(MH+)。
1(CO)：N-环己基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用环己胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.21(d，1H)，7.94(d，1H)，7.92(d，1H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73(d，1H)，4.54(s，2H)，3.80(s，4H)，3.73(s，1H)，3.34(s，3H)，2.19(d，2H0，2.14(s，2H)，2.06-2.12(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.72-1.85(m，5H)，1.60(d，1H)，1.29(t，3H)，1.01-1.19(m，1H)。C28H36N4O3的MS(EI)：477(MH+)。
1(CP)：N-甲基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用甲胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.47(d，1H)，8.41(d，1H)，8.28(d，1H)，8.10(d，1H)，7.23(t，1H)，7.08(d，1H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，4.64(s，2H)，3.86-3.92(m，1H)，3.81(s，3H)，2.78(d，2H)，2.23-2.28(m，2H)，2.11-2.16(m，5H0，1.99-2.02(m，2H)，1.97(s，1H)，1.93(s，1H)。C23H28N4O3的MS(EI)：409(MH+)。
1(CQ)：N-乙基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.21(t，2H)，7.92(dd，1H)，7.23(t，1H)，7.01(d，1H)，6.86(d，1H)，6.74(d，1H)，4.54(s，2H)，3.82(s，1H)，3.80(s，3H)，3.34(s，3H)，3.22-3.29(m，2H)，2.17-2.22(m，1H)，2.14(s，3H)，2.07-2.12(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.86(s，1H)，1.82(s，1H)，1.10(t，3H)。C24H30N4O3的MS(EI)：423(MH+)。
1(CR)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1R)-1-苯基乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.72(d，1H)，8.57(d，1H)，8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，7.31-7.39(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.00-7.04(m，2H)，6.87(d，1H)，5.12-5.19(m，1H)，4.63(s，2H)，3.85-3.90(m，1H)，3.81(s，3H)，2.24(d，2H)，2.14(s，4H)，2.11(s，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.94(s，1H)，1.91(s，1H)，1.47(d，3H)。C30H34N4O3的MS(EI)：499(MH+)。
1(CS)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1S)-1-苯基乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.55(d，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.21-7.25(m，2H)，7.02-7.05(m，2H)，6.87(d，1H)，5.12-5.19(m，1H)，4.63(s，2H)，3.84-3.91(m，1H)，3.81(s，3H)，2.25(d，2H)，2.14(s，4H)，2.11(s，1H)，2.00-2.03(m，2H)，1.96(s，1H)，1.92(s，1H)，1.47(d，3H)。C30H34N4O3的MS(EI)：499(MH+)。
1(CT)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1R)-1-苯基丙-1-胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(d，1H)，8.57(s，1H)，8.26(d，1H)，8.11(d，1H)，7.38(d，2H)，7.32(t，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.02(d，1H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H)，4.86-4.92(m，1H)，4.61(s，2H)，3.86(s，1H)，3.81(s，3H)，2.24(d，2H)，2.14(s，4H)，2.10(s，1H)，1.97-2.02(m，2H)，1.93(s，1H)，1.89(s，1H)，1.75-1.86(m，2H)，0.90(t，3H)。C31H36N4O3的MS(EI)：513(MH+)。
1(CU)：N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1R)-1-(4-氯苯基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.71(d，1H)，8.57(d，1H)，8.25(d，1H)，8.10(d，1H)，7.39(s，4H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.97(d，1H)，6.87(d，1H)，5.09-5.17(m，1H)，4.62(s，2H)，3.85-3.90(m，1H)，3.81(s，3H)，2.22-2.27(m，2H)，2.14(s，2H)，2.08-2.12(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.94(s，1H)，1.90(s，1H)，1.46(d，3H)。C30H33ClN4O3的MS(EI)：533(MH+)。
1(CV)：N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用L-丙氨酰胺盐酸盐然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56(d，1H)，8.44(d，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，1H)，7.40(s，1H)，7.23(t，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.01(d，1H)，6.87(d，1H)，4.65(s，2H)，4.37-4.44(m，1H)，3.87-3.91(m，1H)，3.81(s，3H)，2.89(s，1H)，2.73(s，1H)，2.24-2.29(m，2H)，2.15(s，4H)，2.09-2.13(m，1H)，2.01-2.04(m，2H)，1.96(s，1H)，1.93(s，1H)，1.32(d，3H)。C25H31N5O4的MS(EI)：466(MH+)。
1(CW)：N-羟基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用盐酸羟胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.18(s，1H)，8.60(d，1H)，8.23(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.76(d，1H)，4.56(br s，2H)，3.85(s，1H)，3.80(s，3H)，3.34(s，6H)，2.20(d，1H)，2.14(s，1H)，2.07-2.11(m，1H)，1.98(s，2H)，1.84-1.87(m，2H)。C22H26N4O4的MS(EI)：410(MH+)。
1(CX)：N-{8-[5-(肼基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用盐酸肼然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.11(br s，1H)，8.42(d，1H)，8.26(d，1H)，7.95(d，1H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.96(d，1H)，6.87(d，1H)，4.60(s，2H)，3.87(s，1H)，3.81(s，3H)，2.21-2.26(m，2H)，2.14(s，3H)，2.07-2.12(m，1H)，1.98-2.00(m，2H)，1.93(s，1H)，1.89(s，1H)。C22H27N5O3的MS(EI)：411(MH+)。
1(CY)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-甲基哌啶-4-胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.47(br s，1H)，8.71(d，1H)，8.54(d，1H)，8.32(d，1H)，8.25(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，1.03(d，1H)，6.88(d，1H)，4.81(br s，2H)，3.86-3.94(m，1H)，3.81(s，3H)，3.43(d，2H)，3.30-3.36(m，1H)，2.98-3.11(m，3H)，2.76(t，1H)，2.71-2.74(m，3H)，2.28(d，2H)，2.15(s，4H)，1.84-2.05(m，6H)。C28H37N5O3的MS(EI)：492(MH+)。
1(CZ)：N-(1-甲基乙基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用丙-2-胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.22(d，1H)，7.95(t，1H)，7.93(d，1H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73(d，1H)，4.54(s，2H)，4.05-4.10(m，1H)，3.84(s，1H)，3.80(s，3H)，3.34(s，4H)，2.17-2.22(m，2H)，2.14(s，2H)，2.06-2.12(m，1H)，1.96-1.99(m，2H)，1.85(s，1H)，1.82(s，1H)，1.14(d，6H)。C25H32N4O3的MS(EI)：437(MH+)。
1(DA)：2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-[8-(5-{[3R]-吡咯烷-3-基氨基羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)并在步骤5中使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯然后省略步骤7而制备。C30H41N7O3的MS(EI)：548.4(MH+)。
1(DB)：2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)并在步骤5中使用(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)然后省略步骤6和7而制备。C33H47N7O3的MS(EI)：590.4(MH+)。
1(DC)：2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)并在步骤5中使用(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)然后省略步骤6和7而制备。C33H47N7O3的MS(EI)：590.4(MH+)。
1(DD)：2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)并在步骤5中使用(3R)-1-乙基吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤6和7而制备。C33H47N7O3的MS(EI)：590.4(MH+)。
1(DE)：2-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基-N4-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)并在步骤5中使用(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)然后省略步骤6和7而制备。C34H49N7O3的MS(EI)：604.4(MH+)。
1(DF)：2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-(5-{[(3S)-吡咯烷-3-基氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基苯甲酸并在步骤5中使用(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯然后省略步骤7而制备。C34H49N7O3的MS(EI)：562.2(MH+)。
1(DG)：5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基-N4-{8-(5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)并在步骤5中使用(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤6和7而制备。C35H51N7O3的MS(EI)：618.3(MH+)。
1(DH)：N-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-{4-(氨基甲基)苯基]氧}-N，N-二乙基乙胺(根据试剂制备4合成)然后省略步骤6和7而制备。1H-NMR(CD3OD)：8.50(d，1H)，8.35(d，1H)，7.35(s，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.32(s，1H)，7.23(t，1H)，7.02-6.98(m，3H)，6.89(d，1H)，4.83(s，2H)，4.51(s，2H)，4.33(t，3H)，4.21-418(m，1H)，3.85(s，3H)，3.61(t，2H)，3.38-3.36(m，2H)，3.30-3.29(m，4H)，2.10(s，3H)，2.03(s，2H)，2.00(s，2H)，1.36(t，6H)。C35H45N5O4的MS(EI)：601(MH+)。
1(DI)：N-[(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-{3-(氨基甲基)苯基]氧}-N，N-二乙基乙胺(根据试剂制备4合成)然后省略步骤6和7而制备。1H-NMR(CD3OD)：8.50(s，1H)，8.49(s，1H)，8.21(dd，1H)，7.32(t，1H)，7.26(t，1H)，7.16(d，1H)，7.01-6.94(m，3H)，6.93-6.90(m，2H)，4.68(s，2H)，4.55(s，2H)，4.34(t，2H)，4.06-4.05(m，1H)，3.84(s，3H)，3.59(t，2H)，3.37-3.35(m，2H)，3.35-2.33(m，4H)，2.31(s，3H)，2.28(s，2H)，2.21(s，2H)，1.38(t，6H)。C35H45N5O4的MS(EI)：601(MH+)。
1(DJ)：N-(8-{5-[({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)-羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤3中使用对苯二甲酸单酰胺并在步骤5中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺然后省略步骤6和7而制备。
1H-NMR(CD3OD)：8.60(s，1H)，8.00-7.95(m，3H)，7.83(d，2H)，7.25(d，2H)，6.95(d，2H)，6.75(s，1H)，4.62(s，2H)，4.47(s，2H)，4.00-4.01(m，1H)，3.28-3.21(m，4H)，2.87-2.82(m，4)，2.51(s，3H)，2.31-2.16(m，8H)。C33H39N7O3的MS(EI)：583(MH+)。
1(DK)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H-NMR(DMSO-d6)：9.79(s，1H)，8.71(d，1H)，8.23(d，1H)，8.03(d，1H)，7.58(d，2H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.80(d，1H)，4.58(s，2H)，3.82(s，1H)，3.81(s，3H)，3.09-2.98(m，4H)，2.46-2.23(m，4H)，2.25(s，3H)，2.20(s，2H)，2.15(s，3H)，2.11-1.98(m，4H)，1.86(d，2H)。C33H40N6O3的MS(EI)：569(MH+)。
1(DL)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H-NMR(CD3OD)：8.59(s，1H)，8.45(d，1H)，8.35(dd，1H)，7.64(d，2H)，7.28-7.23(m，3H)，7.02(d，1H)，6.91(d，1H)，4.73(s，2H)，3.85-3.82(m，1H)，3.62(s，3H)，3.31(s，1H)，3.30(s，1H)，3.15(t，2H)，2.99(s，1H)，2.92(s，3H)，2.85(s，1H)，2.36-2.34(m，4H)，2.26(s，3H)，2.15-2.09(m，2H)，1.96-1.93(m，2H)。C34H41N5O3的MS(EI)：569(MH+)。
1(DM)：N-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺然后省略步骤6和7而制备。1H-NMR(CD3OD)：8.57(d，1H)，8.46(d，1H)，8.34(d，1H)，7.64(s，1H)，7.62(s，1H)，7.24(t，2H)，7.07-7.03(m，3H)，6.91(d，2H)，4.73(s，2H)，4.36(t，2H)，4.04-4.02(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60(t，2H)，2.99(s，6H)，2.35-2.33(m，4H)，2.22(s，3H)，2.13-2.12(m，4H)。C32H39N5O4的MS(EI)：559(MH+)。
1(DN)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1S)-1-甲基丙基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-(+)-2-丁胺然后省略步骤6和7而制备。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.49(s，1H)，8.31(d，1H)，8.27-8.24(m，1H)，7.22(t，2H)，7.04(d，1H)，6.88(d，1H)，4.72(s，2H)，3.92-3.91(m，1H)，3.81(s，3H)，2.27-2.15(m，4H)，2.06(s，3H)，2.01-1.99(m，4H)，1.52-147(m，2H)，1.14(d，2H)，0.88(t，2H)。C26H34N4O3的MS(EI)：451(MH+)。
1(DO)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺然后省略步骤6和7而制备。1H-NMR(CD3OD)：8.51-8.50(m，1H)，8.39(d，1H)，7.39(d，1H)，7.24(t，1H)，7.03(d，1H)，6.91(d，1H)，4.77(s，2H)，4.70(s，1H)，4.11-4.07(m，1H)，3.92-3.90(m，1H0，3.85(s，3H)，3.81-3.78(m，1H)，3.51-3.49(m，2H)，3.21-3.19(m，1H)，3.04(s，2H)，2.98(s，3H)，2.42-2.40(m，1H)，2.37-2.34(m，4H)，2.22(s，3H)，2.19-2.15(m，4H)。C27H35N5O3的MS(EI)：479(MH+)。
1(DP)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(3S)-1-甲基吡咯烷-3-胺然后省略步骤6和7而制备。1H-NMR(CD3OD)：8.47(s，1H)，8.38(d，1H)，7.39(d，1H)，7.25(t，1H)，7.03(d，1H)，6.91(d，1H)，4.75(s，2H)，4.65-4.60(m，1H)，4.11-4.01(m，2H)，3.84(s，3H)，3.81-3.78(m，1H)，3.45-3.40(m，1H)，3.22-3.20(m，1H)，3.11(s，2H)，2.28(s，3H)，2.65-2.60(m，1H)，2.44-2.40(m，4H)，2.21(s，3H)，2.18-2.16(m，4H)。C27H35N5O3的MS(EI)：479(MH+)。
1(DQ)：N-[(2-氯-3，6-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氯-3，6-二氟苄胺然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.71(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.25(d，1H)，8.04(d，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.03-6.85(m，3H)，4.62-4.56(m，4H)，3.89-3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，2.26-2.20(m，2H)，2.15-1.86(m，9H)。C29H29ClF2N4O3的MS(EI)：556(MH+)。
1(DR)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙胺二盐酸化物(根据试剂制备3合成)然后省略步骤6和7而制备为盐酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.99(br s，1H)，9.11(d，1H)，8.56(s，1H)，8.38-8.33(m，2H)，7.38-7.22(m，4H)，7.04-6.87(m，4H)，5.13-5.05(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.82-3.73(m，5H)，3.49-3.43(m，2H)，3.16-3.04(m，4H)，2.79(d，3H)，2.34-1.98(m，8H)，1.45(d，3H)。C35H44N6O3的MS(EI)：597(MH+)。
1(DS)：N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-氟-3-甲氧基苄胺(根据试剂制备6合成)然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.95(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.27(d，1H)，8.13(d，1H)，7.25-7.11(m，3H)，7.08-7.01(m，2H)，6.89-6.83(m，2H)，4.63(br s，2H)，4.44(d，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.83-3.79(m，6H)，2.28-2.22(m，2H)，2.17-2.09(m，5H)，2.05-1.90(m，4H)。C30H33FN4O4的MS(EI)：533(MH+)。
1(DT)：N-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-氟-4-甲氧基苄胺(根据试剂制备6合成)然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.93(br s，1H)，8.55(s，1H)，8.27(d，1H)，8.11(d，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17-7.00(m，5H)，6.87(d，1H)，4.61(br s，2H)，4.40(d，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.82-3.78(m，6H)，2.28-2.20(m，2H)，2.17-1.89(m，9H)。C30H33FN4O4的MS(EI)：533(MH+)。
1(DU)：N-{[2-氯-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氯-4-甲氧基苄胺(根据试剂制备6合成)然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.06-7.00(m，3H)，6.93-6.85(m，2H)，4.63(br s，2H)，4.47(d，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，2.28-2.25(m，2H)，2.17-2.09(m，5H)，2.04-1.90(m，4H)。C30H33ClN4O4的MS(EI)：549(MH+)。
1(DV)：N-{[2，6-二氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，6-二氟-4-甲氧基苄胺(根据试剂制备6合成)然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.78(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.28(d，1H)，8.13(d，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.10-7.01(m，2H)，6.87(d，1H)，6.77-6.71(m，2H)，4.64(br s，2H)，4.42(d，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，2.28-2.22(m，2H)，2.17-2.08(m，5H)，2.04-1.91(m，4H)。C30H32F2N4O4的MS(EI)：551(MH+)。
1(DW)：N-{[2-氟-6-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2-氟-6-甲氧基苄胺(根据试剂制备6合成)然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.52(br s，1H)，8.47(s，1H)，8.27(d，1H)，8.15(d，1H)，7.36-7.21(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，6.90-6.78(m，3H)，4.64(br s，2H)，4.46(d，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.16-2.08(m，5H)，2.04-1.90(m，4H)。C30H33FN4O4的MS(EI)：533(MH+)。
1(DX)：N-{[4-氟-2-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用4-氟-2-甲氧基苄胺(根据试剂制备6合成)然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.82(br s，1H)，8.54(s，1H)，8.28(d，1H)，8.17(d，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，6.94-6.86(m，2H)，6.76-6.70(m，1H)，4.65(br s，2H)，4.38(d，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，2.17-2.10(m，5H)，2.05-1.92(m，4H)。C30H33FN4O4的MS(EI)：533(MH+)。
1(DY)：N-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)甲胺(根据试剂制备6合成)然后省略步骤6和7而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.68(br s，1H)，8.49(d，1H)，8.27(d，1H)，8.11(d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.03-7.00(m，2H)，6.86(d，1H)，4.62(br s，2H)，4.57(d，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.80(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28-2.21(m，2H)，2.15-2.08(m，5H)，2.04-1.90(m，4H)。C30H32ClFN4O3的MS(EI)：551(MH+)。
1(DZ)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，3，6-三氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.73-8.67(m，1H)，8.58(s，1H)，8.22(s，1H)，7.95-7.90(d，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.17-7.09(m，1H)，7.03-6.99(d，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.75-6.71(d，1H)，4.57-4.47(m，4H)，3.87-3.77(m，4H)，2.23-2.16(d，2H)，2.14(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.88-1.79(d，2H)。C29H29F3N4O3的MS(EI)：539(MH+)。
1(EA)：N-{[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺(根据试剂制备5的方法合成)然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.79-8.73(m，1H)，8.64(s，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.10-6.98(m，3H)，6.88-6.84(d，1H)，6.78-6.72(d，1H)，4.61-4.50(m，2H)，4.40-4.35(d，2H)，3.88-3.78(m，4H)，3.32-3.30(m，4H)，3.11-2.96(br.s，4H)，2.59(s，3H)，2.24-2.16(m，2H)，2.14(s，3H)，2.13-2.04(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.89-1.79(d，2H)。C34H41FN6O3的MS(EI)：601(MH+)。
1(EB)：N-(2，3-二羟基丙基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用3-氨基丙烷-1，2-二醇然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(s，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.97-7.92(d，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.04-6.99(d，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.76-6.72(d，1H)，4.84-4.81(d，2H)，4.60-4.50(m，4H)，3.88-3.78(m，4H)，3.63-3.57(m，1H)，3.21-3.11(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.89-1.79(d，2H)。C25H32N4O5的MS(EI)：469(MH+)。
1(EC)：N-[(1S，2S)-2-羟基环戊基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1S，2S)-2-氨基环戊醇然后省略步骤6和7而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(s，1H)，8.24-8.20(d，1H)，8.00-7.90(m，2H)，7.27-7.19(m，1H)，7.04-6.99(d，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.77-6.71(d，1H)，4.80-4.76(d，2H)，4.60-4.50(br.s，2H)，4.01-3.90(m，2H)，3.87-3.78(m，4H)，2.24-2.16(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.89-1.79(d，2H)，1.70-1.60(m，4H)，1.51-1.40(m，2H)。C27H34N4O4的MS(EI)：479(MH+)。
1(ED)：N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1S，2S)-2-氨基环己醇然后省略步骤6和7而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(s，1H)，8.24-8.20(d，1H)，7.98-7.93(d，1H)，7.88-7.84(d，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.04-6.99(d，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.77-6.71(d，1H)，4.64-4.59(m，1H)，4.58-4.50(br.s，2H)，3.87-3.78(m，4H)，3.66-3.54(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.90-1.78(m，3H)，1.69-1.59(m，4H)，1.27-1.16(m，4H)。C28H36N4O4的MS(EI)：493(MH+)。
1(EE)：N-氮杂环丁烷-3-基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1，1-二甲基乙基-3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯然后省略步骤7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.25(s，1H)，8.98(s，2H)，8.61(d，1H)，8.29(d，1H)，8.12(d，1H)，7.24(t，1H)，7.05(s，1H)，7.03(d，1H)，6.87(d，1H)，4.75-4.84(m，2H)，4.70(s，2H)，4.07-4.19(m，4H)，3.87(s，1H)，3.81(s，3H)，2.25(d，2H)，2.08-2.14(m，4H)，2.00-2.03(m，2H)，1.95(s，1H)，1.92(s，1H)。C25H31N5O3的MS(EI)：450(MH+)。
1(EF)：N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-2-氨基丙-1-醇然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(s，1H)，8.25-8.20(d，1H)，7.97-7.92(d，1H)，7.87-7.81(d，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.04-6.99(d，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.76-6.72(d，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.60-4.50(br.s，2H)，4.05-3.94(m，2H)，3.87-3.78(m，4H)，3.48-3.40(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.89-1.79(d，2H)，1.14-1.08(d，3H)。C25H32N4O4的MS(EI)：453(MH+)。
1(EG)：N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-1-氨基丙-2-醇然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(s，1H)，8.24-8.16(m，2H)，7.97-7.92(d，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.04-6.99(d，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.76-6.72(d，1H)，4.76-4.73(d，1H)，4.57-4.52(br.s，2H)，3.87-3.79(m，4H)，3.78-3.72(m，1H)，3.21-3.13(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.01-1.94(m，2H)，1.89-1.79(d，2H)，1.07-1.03(d，3H)。C25H32N4O4的MS(EI)：453(MH+)。
1(EH)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(d，1H)，8.52(d，1H)，8.23(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.22(t，2H)，7.02(d，1H)，6.94(m，2H)，6.86(d，1H)，6.80(m，1H)，6.76(d，1H)，5.12(m，1H)，4.54(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)，2.20(m，2H)，2.15(s，3H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.84(m，2H)，1.44(d，3H)。C31H36N4O4的MS(EI)：529(MH+)。
1(EI)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-吗啉-4-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(4-吗啉代苯基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70(t，1H)，8.63(d，1H)，8.22(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.22(t，1H)，7.18(d，2H)，7.02(d，1H)，6.89(d，2H)，6.86(d，1H)，6.74(d，1H)，4.54(bs，2H)，4.32(d，2H)，3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，3.72(m，4H)，3.02(m，4H)，2.20(m，2H)，2.15(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)。C33H39N5O4的MS(EI)：570(MH+)。
1(EJ)：N-[(1S)-1，2-二甲基丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-3-甲基丁-2-胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.61(d，1H)，8.21(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.22(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，2H)，6.74(d，1H)，4.52(bs，2H)，3.82(m，2H)，3.80(s，3H)，2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.09(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)，1.74(m，1H)，1.08(d，3H)，0.88(d，3H)，0.86(d，3H)。C27H36N4O3的MS(EI)：465(MH+)。
1(EK)：N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(R)-3-甲基丁-2-胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(d，1H)，8.21(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，2H)，6.74(d，1H)，4.53(bs，2H)，3.82(m，2H)，3.80(s，3H)，2.20(m，2H)，2.15(s，3H)，2.10(m，2H)，1.97(m，2H)，1.84(d，2H)，1.74(m，1H)，1.08(d，3H)，0.88(d，3H)，0.86(d，3H)。C27H36N4O3的MS(EI)：465(MH+)。
1(EL)：N-[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-1-甲氧基丙-2-胺然后省略步骤6和7而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.59(d，1H)，8.21(d，1H)，7.94(m，2H)，7.22(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，2H)，6.74(d，1H)，4.54(bs，2H)，4.17(m，1H)，3.84(m，1H)，3.80(s，3H)，3.39(d，0.5H)，3.37(d，0.5H)，3.26(d，0.5H)，3.26(s，3H)，3.24(d，0.5H)，2.19(m，2H)，2.14(s，3H)，2.09(m，2H)，1.97(m，2H)，1.84(d，2H)，1.07(d，3H)。C26H34N4O4的MS(EI)：467(MH+)。
1(EM)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.63(d，1H)，8.45(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.29(d，2H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.87(m，3H)，6.74(d，1H)，5.10(m，1H)，4.52(bs，2H)，3.80(s，3H)，3.71(s，3H)，3.81(m，1H)，2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.06(m，2H)，1.97(m，2H)，1.83(d，2H)，1.42(d，3H)。C31H36N4O4的MS(EI)：528(M)。
1(EN)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.63(d，1H)，8.45(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.29(d，2H)，7.23(t，1H)，7.01(d，1H)，6.86(m，3H)，6.74(d，1H)，5.10(m，1H)，4.53(bs，2H)，3.82(m，1H)，3.80(s，3H)，3.71(s，3H)，2.19(m，2H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.83(d，2H)，1.43(d，3H)。C31H36N4O4的MS(EI)：529(MH+)。
1(EO)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-((1-苯基乙基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-苯基乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.65(d，1H)，8.53(d，1H)，8.21(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.32(m，2H)，7.22(m，2H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.75(d，1H)，5.12(m，1H)，4.54(bs，2H)，3.82(m，1H)，3.80(s，3H)，2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.84(d，2H)，1.45(d，3H)。C30H34N4O3的MS(EI)：499(MH+)。
1(EP)：N-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-(4-氯苯基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.63(d，1H)，8.55(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.39(m，4H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.75(d，1H)，5.12(m，1H)，4.54(bs，2H)，3.84(m，1H)，3.80(s，3H)，2.20(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)，1.44(d，3H)。C30H33ClN4O3的MS(EI)：535(MH+)。
1(EQ)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(1-苯基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-苯基哌啶-4-胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.61(d，1H)，821(d，1H)，8.03(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.21(m，3H)，7.02(d，1H)，6.96(m，2H)，6.86(d，1H)，6.74(m，2H)，4.54(bs，2H)，3.94(m，1H)，3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，3.72(m，2H)，2.80(m，2H)，2.19(m，2H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，4H)，1.64(m，2H)。C33H39N5O3的MS(EI)：554(MH+)。
1(ER)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-吡咯烷-1-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(4-(吡咯烷-1-基)苯基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(m，2H)，8.21(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.22(t，1H)，7.11(m，2H)，7.01(d，1H)，6.85(d，1H)，6.73(d，1H)，6.47(m，2H)，4.52(bs，2H)，4.32(d，2H)，3.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.17(m，4H)，2.19(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.92-1.98(m，6H)，1.84(d，2H)。C33H39N5O3的MS(EI)：553(M)。
1(ES)：N-[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}-2-氟苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(S)-2-(4-(1-氨基乙基)-3-氟苯氧基)-N，N-二乙基乙胺(根据试剂制备4合成)然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(d，1H)，8.52(d，1H)，8.21(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.23(t，1H)，7.01(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73-6.79(m，3H)，5.30(m，1H)，4.54(bs，2H)，4.00(t，2H)，3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，2.74(t，2H)，2.52(dd，4H)，2.20(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)1.41(d，3H)，0.96(t，6H)。C36H46FN5O3的MS(EI)：633(MH+)。
1(ET)：N-{1-[3，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.63(d，1H)，8.44(d，1H)，8.21(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.23(t，1H)，7.02(d，s，2H)，6.86(m，3H)，6.74(d，1H)，5.10(m，1H)，4.54(bs，2H)，3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，2.19(m，2H)，2.13(s，3H)，2.08(m，2H)，1.97(m，2H)，1.84(d，2H)，1.43(d，3H)。C32H38N4O5的MS(EI)：559(MH+)。
1(EU)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.68(t，1H)，8.63(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.22(t，1H)，7.15(m，2H)，7.02(d，1H)，6.87(m，3H)，6.74(d，1H)，4.53(bs，2H)，4.33(d，2H)，3.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.06(m，4H)，2.42(m，4H)，2.20(s，m，5H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)。C34H42N6O3的MS(EI)：583(MH+)。
1(EV)：N-{(1S)-1-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(1S)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐然后省略步骤6和7而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.60(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.23(t，1H)，6.99(d，1H)，6.90(d，1H)，6.77-6.64(m，3H)，5.43-5.35(m，1H)，4.60(br s，2H)，4.03-3.96(m，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，2.35-2.06(m，9H)，1.90(d，2H)，1.52(d，3H)；C31H35FN4O4的MS(EI)：547(MH+)。
1(EW)：N-{[2-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(2-氟-4-甲氧基苯基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.60(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.29(t，1H)，7.22(t，1H)，6.99(d，1H)，6.90(d，1H)，6.77-6.66(m，3H)，4.60(br s，2H)，4.52(s，2H)，4.04-3.95(m，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，2.35-2.07(m，9H)，1.91(d，2H)；C30H33FN4O4的MS(EI)：533(MH+)。
1(EX)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用(2，4，6-三氟苯基)甲胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(t，1H)，8.56(d，1H)，8.19(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.23-7.11(m，3H)，6.99(d，1H)，6.83(d，1H)，6.70(d，1H)，4.51(br s，2H)，4.41(d，2H)，3.85-3.74(m，4H)，2.23-1.99(m，7H)，1.98-1.88(m，2H)，1.81(d，2H)；C29H29F3N4O3的MS(EI)：537(M-H)。
1(EY)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲胺然后省略步骤6和7而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.61(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.02-6.97(m，2H)，6.93-6.85(m，3H)，6.76(d，1H)，4.60(br s，2H)，4.51(s，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.84(s，3H)，3.39-3.22(m，4H)，2.89-2.81(m，4H)，2.54-2.51(m，3H)，2.34-2.25(m，2H)，2.23-2.08(m，7H)，1.96(s，3H)，1.90(d，2H)；C34H42N6O3的MS(EI)：583(MH+)。
1(EZ)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.65-8.58(m，2H)，8.16(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.19-7.12(m，3H)，7.07-6.93(m，3H)，6.79(d，1H)，6.69(d，1H)，4.53-4.41(m，4H)，3.82-3.75(m，1H)，3.73(s，3H)，2.89-2.81(m，4H)，2.68-2.56(m，4H)，2.31(br s，3H)，2.18-1.98(m，7H)，1.95-1.86(m，2H)，1.78(d，2H)；C34H42N6O3的MS(EI)：583(MH+)。
1(FA)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用2，4，5-三氟苄胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.77(t，1H)，8.62(d，1H)，8.21(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.20(t，1H)，6.99(d，1H)，6.84(d，1H)，6.74(d，1H)，4.53(br s，2H)，4.41(d，2H)，3.87-3.74(m，4H)，2.25-1.75(m，11H)；C29H29F3N4O3的MS(EI)：537(M-H)。
1(FB)：N-(2-羟基乙基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例1的方法通过在步骤5中使用乙醇胺然后省略步骤6和7而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.46(d，1H)，8.41(d，1H)，8.31(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.24(t，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，4.71(br s，2H)，4.13-4.07(m，1H)，3.85(s，3H)，3.71(t，2H)，3.50(t，2H)，32.41-2.18(m，9H)，2.14(d，2H)；C24H30N4O4的MS(EI)：439(MH+)。
1(FC)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。在实施例1步骤5中制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.60(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.27(d，2H)，7.23(t，1H)，6.99(m，3H)，6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，4.60(br s，2H)，4.47(s，3H)，3.99(m，1H)，3.84(s，3H)，3.25(m，4H)，2.29(m，2H)，2.21(s，3H)，2.19(m，2H)，1.92(s，6H)，1.90(m，2H)；C33H40N6O3的MS(EI)：569(MH+)。
合成方案2：
合成方案2：
方案2概括地描述实施例2中所列的所有化合物的合成，其中R1和R3如本说明书中所定义。
在方案2中，化合物的羧酸酯(A)在酸性条件下水解以形成化合物(B)，例如使用KOH。然后在适当反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，向化合物(B)中加入R3NH2以缩合，并形成化合物(C)的酰胺键。然后化合物(C)在酸性条件下(例如采用HCl)脱保护以除去BOC并形成化合物(D)。在适当反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，向化合物(D)中加入R1COOH以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例2：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：将6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(在实施例1中制备)(13.56g，36.12mmol)和氢氧化钾(4.05g，72.23mmol)在甲醇(120mL)和水(40mL)中的混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩然后用1N盐酸水溶液酸化至pH 5。沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以得到6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(11.69g，93％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.46(br s，1H)，8.61(d，1H)，7.89(dd，1H)，6.90(br s，1H)，6.71(d，1H)，4.52(br s，2H)，3.44(m，1H)，2.12(m，2H)，1.94(m，4H)，1.75(d，2H)，1.39(s，9H)；C18H25N3O4的MS(EI)：348(MH+)。
步骤2：将6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(643mg，1.85mmol)、苄胺(198mg，1.85mmol)、HATU(704mg，1.85mmol)和二异丙基乙胺(598mg，4.63mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL)、5％氯化锂(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。所得固体用乙酸乙酯(10mL)研磨然后干燥以提供[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(612mg，76％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.79(t，1H)，8.63(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.31(m，5H)，7.23(m，1H)，6.87(br s，1H)，6.72(d，1H)，4.49(br s，2H)，4.45(d，2H)，3.42(m，1H)，2.11(m，2H)，1.95(m，4H)，1.72(d，2H)，1.39(s，9H)；C25H32N4O3的MS(EI)：437(MH+)。
步骤3：将在甲醇(75mL)和在二噁烷中的4M HCl(75mL)中的[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(13.49g，30.90mmol)的溶液回流2min。将反应混合物浓缩，并加入水(500mL)。该水溶液用乙酸乙酯洗涤(2×150mL)，然后用50％氢氧化钠碱化至pH 11。水层用乙酸乙酯萃取(3×250mL)，并且有机萃取物用盐水(50mL)洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺(9.40g，90％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.76(t，1H)，8.62(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.30(m，5H)，7.23(m，1H)，6.63(d，1H)，4.49(br s，2H)，4.45(d，2H)，3.14(m，1H)，2.34(m，2H)，1.92(m，4H)，1.57(br s，2H)，1.42(d，2H)。
步骤4：将3-(甲氧基)-2-甲基苯甲酸(22mg，0.13mmol)、6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺(44mg，0.13mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)和二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(2×30mL)、5％氯化锂(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。将所得固体悬浮于乙腈中，并通过过滤收集不溶产物，然后用甲醇洗涤(3×)以提供标题化合物(19mg，22％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.80(t，1H)，8.65(s，1H)，8.23(d，1H)，7.98(m，1H)，7.31(m，4H)，7.23(m，2H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.76(d，1H)，4.55(br s，2H)，4.46(d，2H)，3.84(m，1H)，3.80(s，3H)，2.26(m，2H)，2.14(s，3H)，2.09(m，2H)，1.97(m，2H)，1.85(d，2H)；C29H32N4O3的MS(EI)：485(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[2(A)-2(AU)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(2B)：N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用吲哚-4-羧酸而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.31(s，1H)，8.87(s，1H)，8.64(s，1H)，8.12-8.03(m，2H)，7.54(d，2H)，7.45(t，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.24-7.19(m，1H)，7.15(t，1H)，6.85(br s，1H)，6.78(t，1H)，4.62(br s，2H)，4.47(d，2H)，3.94(br s，1H)，2.33-2.31(m，2H)，2.08-1.96(m，6H)。C29H29N5O2的MS(EI)：478(M-)。
(2C)：6-(3-桥-{[(3-羟基-2-甲基苯基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用3-羟基-2-甲基苯甲酸而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.50(br s，1H)，8.95(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.22(d，1H)，8.10(s，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.25-7.07(m，1H)，7.01(t，1H)，6.84(d，1H)，6.72(d，1H)，4.62(br s，2H)，4.47(d，2H)，3.86(br s，1H)，2.26-2.24(m，2H)，2.11(s，3H)，2.08-1.99(m，2H)，1.94-1.90(m，4H)。C28H30N4O3的MS(EI)：471(MH+)。
(2D)：6-(3-桥-{[(3-氨基-2-甲基苯基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用3-氨基-2-甲基苯甲酸而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.80(t，1H)，8.65(br s，1H)，8.09(d，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.25-7.24(m，1H)，6.91(t，1H)，6.75(d，1H)，6.67(d，1H)，6.48(d，1H)，4.97(br s，2H)，4.55(s，1H)，4.46(d，2H)，3.82(s，1H)，2.21-2.08(m，2H)，2.07-1.98(m，7H)，1.97-1.84(m，2H)。C28H31N5O2的MS(EI)：468(M-)。
(2E)：N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用对苯二甲酸单酰胺而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.80(t，1H)，8.66(s，1H)，8.32(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.84-7.82(m，2H)，7.53(s，1H)，7.33-7.31(m，2H)，6.78(d，1H)，4.58(s，2H)，4.46(d，2H)，3.86(s，1H)，2.23-2.21(m，2H)，2.11-1.90(m，6H)。C28H29N5O3的MS(EI)：484(MH+)。
(2F)：2-甲基-N1-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备11合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.82(t，1H)，8.66(s，1H)，8.34(d，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.75-7.72(m，2H)，7.43(s，1H)，7.43-7.31(m，3H)，7.29-7.14(m，2H)，6.77(d，1H)，6.59(s，1H)，4.56(s，2H)，4.46(d，2H)，3.87(s，1H)，2.37(s，3H)，2.22-2.20(m，2H)，2.12-2.08(m，2H)，1.99-1.87(m，4H)。C29H31N5O3的MS(EI)：496(M-)。
(2G)：2-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，3-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用3-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备10合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(t，1H)，8.62(d，1H)，8.35(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.76(s，1H0，7.46(s，2H)，7.32-7.30(m，4H)，7.27(s，2H)，7.12(s，2H)，6.99(d，1H)，4.58(s，2H0，4.46(d，2H)，3.87(s，1H)，2.32(s，3H)，2.23-2.20(m，2H)，2.11-1.99(m，4H)，1.97-1.86(m，2H)。C29H31N5O3的MS(EI)：498(MH+)。
(2H)：6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用3-(氨基甲基)吡啶并在步骤4中使用4-(羟基甲基)苯甲酸而制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.61(s，1H)，8.58(s，1H)，8.47(s，1H)，8.21(d，1H)，8.02(d，1H)，7.99(d，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.50-7.45(m，3H)，6.81(d，1H)，4.67(s，2H)，4.64(s，2H)，4.60(s，2H)，4.02(s，1H)，2.30-2.18(m，6H)，2.00-1.96(m，2H)。C27H29N5O3的MS(EI)：472(MH+)。
(2I)：N-[8-(5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用3-(氨基甲基)吡啶并在步骤4中使用对苯二甲酸单酰胺而制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.53(d，1H)，8.46(s，1H)，8.35(d，1H)，8.27(d，1H)，7.91-7.86(m，3H)，7.77-7.75(m，2H)，7.32(t，1H)，6.71(d，1H)，4.54(brs，2H)，4.49(s，2H)，3.92(br s，1H)，2.19-2.2.10(m，6H)，1.89-1.83(m，2H)。C27H28N6O3的MS(EI)：485(MH+)。
(2J)：6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪并在步骤4中使用4-(羟基甲基)苯甲酸而制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.55(s，1H)，8.40-8.39(m，2H)，7.91(dd，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.37(d，2H)，6.68(d，1H)，4.58(s，2H)，4.57(s，2H)，4.54(s，2H)，3.92(br s，1H)，2.45(s，3H)，2.21-2.17(m，6H)，189-1.83(m，2H)。C27H30N6O3的MS(EI)：487(MH+)。
(2K)：N-{8-[5-({[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪并在步骤4中使用对苯二甲酸单酰胺而制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.51-8.45(m，4H)，8.25(d，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.88-7.85(m，2H)，7.18(d，1H)，4.72(s，2H)，4.68(s，2H)，4.10(br s，1H)，2.54(s，3H)，2.38-2.24(m，6H)，2.16-2.12(m，2H)。C27H29N7O3的MS(EI)：500(MH+)。
(2L)：6-(3-桥-{[(5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤5中使用5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-羧酸(见：J.Med.Chem.1997，40，18-23)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.82-8.77(m，1H)，8.65(s，1H)，8.08(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.35-7.28(m，4H)，7.26-7.21(m，1H)，6.81-6.74(m，3H)，4.54(br s，2H)，4.45(d，2H)，4.30-4.22(m，4H)，3.84-3.78(m，1H)，3.34(s，3H)，2.22-1.94(m，9H)，1.87-1.80(m，2H)。C30H32N4O4的MS(EI)：513(MH+)。
(2M)：6-(3-桥-{[(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤5中使用4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸(见：J.Med.Chem.1997，40，18-23.使用溴氯甲烷代替二溴乙烷制备)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.82-8.77(m，1H)，8.65(d，1H)，8.12(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.35-7.28(m，4H)，7.26-7.21(m，1H)，6.89(d，1H)，6.82(d，1H)，6.76(d，1H)，6.05(s，2H)，4.54(br s，2H)，4.45(d，2H)，3.84-3.78(m，1H)，3.34(s，3H)，2.24-2.17(m，5H)，2.11-1.95(m，4H)，1.88-1.81(m，2H)。C29H30N4O4的MS(EI)：499(MH+)。
(2N)：6-(3-桥-{[(5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺并在步骤5中使用5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-羧酸(J.Med.Chem.1997，40，第18-23页)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.72-8.66(m，1H)，8.63(d，1H)，8.09(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.15(d，2H)，6.88(d，2H)，6.81-6.72(m，3H)，4.54(br s，2H)，4.37-4.21(m，6H)，3.84-3.78(m，1H)，3.10-3.06(m，4H)，2.45-2.41(m，4H)，2.23-2.13(m，8H)，2.10-1.94(m，4H)，1.90-1.80(m，7H)。C35H42N6O4的MS(EI)：611(MH+)。
(2O)：6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤5中使用7-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸(根据试剂制备15合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.82-8.78(m，1H)，8.66(s，1H)，8.26-8.24(m，1H)，8.10(s，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.35-7.22(m，5H)，7.00(s，1H)，6.79-6.75(m，1H)，4.57(br s，2H)，4.46(d，2H)，3.98(m，1H)，2.52(s，3H)，2.65-2.20(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。C30H30N4O3的MS(EI)：495(MH+)。
(2P)：8-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]喹啉-7-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤5中使用8-甲基喹啉-7-羧酸(见：US2006069144)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.99(dd，1H)，8.85-8.80(m，1H)，8.66(d，1H)，8.43(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.00(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.47(d，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.26-7.21(m，1H)，6.82-6.77(m，1H)，4.59(br s，2H)，4.46(d，2H)，3.99-3.93(m，1H)，2.76(s，3H)，2.28-2.13(m，4H)，2.03-1.98(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)。C31H31N5O2的MS(EI)：506(MH+)。
(2Q)：3-甲基-4-({[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基}羰基)苯基氨基甲酸酯。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用4-[(氨基羰基)氧]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备12合成)而合成为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO)：9.00-8.93(br s，1H)，8.59-8.56(s，1H)，8.33-8.29(s，1H)，8.15-8.10(d，1H)，7.37-7.21(m，6H)，7.05-6.90(m，3H)，4.67-4.59(br s，2H)，4.50-4.45(d，2H)，4.40-4.00(br s，2H)，3.91-3.84(br s，2H)，2.36-2.32(s，3H)，2.31-2.23(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.97-1.89(d，2H)。C29H31N5O4·C2H1O2F3的MS(EI)：514(MH+)。
(2R)：2-甲基-3-({[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基}羰基)苯基氨基甲酸酯。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用3-[(氨基羰基)氧]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备12合成)而合成为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.51-8.48(d，1H)，8.48-8.46(s，1H)，8.28-8.23(d，1H)，7.38-7.12(m，8H)，4.72-4.67(br s，2H)，4.58-4.56(s，2H)，2.39-2.05(m，11H)。C29H31N5O4·C2H1O2F3的MS(EI)：514(MH+)。
(2S)：6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备13合成)而合成为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.37-8.33(d，2H)，8.25-8.20(d，1H)，7.28-7.13(m，8H)，4.64-4.60(br s，2H)，4.52.4.50(s，2H)，4.49-4.47(s，2H)，4.03-3.97(m，1H)，2.33-2.30(s，3H)，2.29-2.00(m，8H)。C29H31N5O4·C2H1O2F3的MS(EI)：485(MH+)。
(2T)：6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法在步骤2中使用(哌啶-3-基)甲胺并在步骤4中使用4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备13合成)而合成为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.86-8.81(d，1H)，8.76-8.70(d，1H)，8.52-8.47(m，2H)，8.29-8.23(d，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.36-7.30(d，2H)，7.27-7.21(m，3H)，4.76-4.69(br s，4H)，4.62-4.59(s，2H)，4.49-4.47(s，2H)，4.12-4.04(m，1H)，2.83-2.80(s，3H)，2.45-2.07(m，8H)。C28H31N5O3·C2H1O2F3的MS(EI)：486(MH+)。
(2U)：6-{3-桥-[({4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}羰基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用4-脒基苯甲酸盐酸盐而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.53(d，1H)，8.50(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.00(d，2H)，7.90(d，2H)，7.33(m，5H)，7.26(m，1H)，7.13(d，1H)，4.71(br s，2H)，4.57(s，2H)，4.10(m，1H)，2.30(m，6H)，2.11(d，2H)；C28H30N6O2的MS(EI)：407(MH+)。
(2V)：6-[3-桥-({[3-(甲氧基)-2-丙基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用3-甲氧基-2-丙基苯甲酸(根据试剂制备18合成)而制备为三氟乙酸盐。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(d，1H)，8.39(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.27-7.16(m，3H)，7.02(d，1H)，6.90(d，1H)，4.68(br s，2H)，4.57(s，2H)，4.06(m，1H)，3.83(s，3H)，2.67(m，2H)，2.33(m，4H)，2.20(m，2H)，2.06(d，2H)，1.57(m，2H)，0.92(t，3H)；C31H36N4O3的MS(EI)：513(MH+)。
(2W)：6-[3-桥-({[3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯甲酸(根据试剂制备19合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.46(d，1H)，8.31(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.37-7.23(m，6H)，7.19(d，1H)，7.05(d，1H)，6.94(d，1H)，5.90(m，1H)，4.94(m，2H)，4.68(br s，2H)，4：57(s，2H)，4.05(m，1H)，3.84(s，3H)，3.51(d，2H)，2.31(m，4H)，2.18(m，2H)，2.07(d，2H)；C31H34N4O3的MS(EI)：511(MH+)。
(2X)：N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用环戊胺并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.57(d，1H)，8.14(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.13(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.62(br s，2H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.81(t，2H)，3.47(t，2H)，3.01(s，3H)，2.24(m，6H)，1.97(m，4H)，1.78(m，2H)，1.60(m，4H)；C29H38N6O5S的MS(EI)：538(MH+)。
(2Y)：N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-[(4-反式-羟基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用环戊胺并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.57(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.07(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.63(br s，2H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.63(m，1H)，3.41(m，1H)，2.20(m，8H)，1.99(m，6H)，1.78(m，2H)，1.60(m，4H)，1.38(m，4H)；C32H42N6O4的MS(EI)：575(MH+)。
(2Z)：N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用1H-吲哚-6-羧酸而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.39(s，1H)，8.81(t，1H)，8.67(d，1H)，8.12(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.59(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.32(m，4.5H)，7.24(m，0.5H)，6.78(d，1H)，6.49(m，1H)，4.60(bs，2H)，4.46(d，2H)，3.84(m，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，4H)，1.94(d，2H)。C29H29N5O2的MS(EI)：480(MH+)。
(2AA)：1-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.81(t，1H)，8.66(d，1H)，8.10(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.61(d，1H)7.42(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，2H)，6.78(m，2H)，4.60(bs，2H)，4.46(d，2H)，3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，2.28(m，2H)，2.06(m，4H)，1.94(d，2H)。C30H31N5O2的MS(EI)：494(MH+)。
(2AB)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤3中使用7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-羧酸(根据试剂制备16合成)而分离为三氟乙酸盐的形式。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.02(m，1H)，8.55(d，1H)，8.18(m，2H)，7.32(m，4H)，7.25(m，1H)，7.10(m，2H)，6.81(d，1H)，4.65(宽峰s，2H)，4.53(t，2H)，4.47(d，2H)，3.87(m，1H)，3.20(t，2H)，2.27(m，2H)，2.14(s，3H)，2.11(m，2H)，2.02(m，2H)，1.97(d，2H)。C30H32N4O3的MS(EI)：497(MH+)。
(2AC)：6-(3-桥-{[(8-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-7-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤3中使用8-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-7-羧酸(Sawada，Y.等人，PestManagement Science，2003，59(1)，36-48.)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.79(t，1H)，8.63(d，1H)，8.10(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.28(m，4H)，7.21(m，1H)，6.92(d，1H)，6.72(t，2H)，4.52(宽峰s，2H)，4.44(d，2H)，4.16(t，2H)，3.81(m，1H)，2.72(t，2H)，2.18(m，2H)，2.07(s，3H)，2.04(m，2H)，1.96(m，2H)，1.92(m，2H)，1.84(d，2H)。C31H34N4O3的MS(EI)：511(MH+)。
(2AD)：4-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤3中使用7-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(根据试剂制备23合成)而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.81(m，1H)，8.66(dd，1H)，8.23(m，1H)，8.14(宽峰s，1H)，7.98(m，1H)，7.31(m，4H)，7.23(m，1H)，6.76(dd，1H)，4.57(宽峄s，2H)，4.46(t，2H)，3.88(m，1H)，2.62(m，2H)，2.27(m，1H)，2.14(m，2H)，2.07(m，2H)，1.90(m，2H)，1.64(d，2H)。C29H30N6O2的MS(EI)：495(MH+)。
(2AE)：N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤3中使用1H-苯并咪唑-5-羧酸而分离为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.07(m，1H)，8.60(m，1H)，8.21(m，2H)，7.96(m，2H)，7.34(m，4H)，7.26(m，1H)，7.15(m，1H)，4.71(宽峰s，2H)，4.49(d，2H)，3.95(m，1H)，2.79(m，2H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，2.08(m，4H)。C28H28N6O2的MS(EI)：481(MH+)。
(2AF)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用(R)-1-异丙基吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.32-8.24(m，2H)，8.17(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.93(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.30(br s，1H)，6.98(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.58(br s，2H)，4.48-4.35(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.65-2.55(m，7H)，3.03(dd，2H)，2.25-2.12(m，2H)，2.12-1.97(m，4H)，1.95-1.86(m，2H)，1.29-1.04(m，7H)，0.54-0.49(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)；C32H43F3N7O3的MS(EI)：574(MH+)。
(2AG)：5-[(1-乙基丙基)氨基]-N-{8-[5-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用1-(乙基吡咯烷-2-基)甲胺并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(d，1H)，8.28(d，1H)，8.16(t，1H)，8.04(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.84(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.16(br s，1H)，6.74(d，1H)，6.56(s，1H)，4.54(br s，2H)，3.82(br s，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.06-2.96(m，2H)，2.88-2.77(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，3H)，2.18(s，3H)，2.16-1.94(m，5H)，1.92-1.83(m，3H)，1.82-1.72(m，1H)，1.68-1.42(m，7H)，1.04(t，3H)，0.88(t，6H)；C34H49N7O3的MS(EI)：604(MH+)。
(2AH)：N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用环戊胺并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯甲酸(根据在试剂制备40中的方法制备)而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.56(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.43(d，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，6.72(d，1H)，4.57(br s，2H)，4.36(m，3H)，3.93(m，1H)，3.86(s，3H)，3.42(m，2H)，2.89(s，6H)，2.21(m，2H)，2.09(br s，2H)，2.00(m，2H)，1.94(s，3H)，1.88(d，2H)，1.77(m，2H)，1.67-1.52(m，4H)；C37H47N7O5的MS(EI)：670(MH+)。
(2AI)：6-[3-桥-({[2-碘-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用2-碘-3-甲氧基苯甲酸(根据试剂制备21合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.95(br.s，1H)，8.57(s，1H)，8.38-8.34(d，1H)，8.16-8.09(d，1H)，7.42-7.22(m，4H)，7.05-6.97(m，2H)，6.88-6.84(d，2H)，4.66-4.59(m，2H)，4.50-4.45(d，2H)，3.92-3.83(m，4H)，2.36-2.28(m，2H)，2.19-2.10(m，2H)，2.02-1.89(m，4H)。C28H29IN4O3的MS(EI)：597(MH+)。
(2AJ)：2，6-二甲基-N1-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-2，6-二甲基苯甲酸而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.83-8.77(m，1H)，8.66(s，1H)，8.41-8.37(d，1H)，8.01-7.96(d，1H)，7.92(s，1H)，7.56(s，2H)，7.36-7.21(m，6H)，6.78-6.74(d，1H)，4.59-4.53(m，2H)，4.48-4.44(d，2H)，3.96-3.91(m，1H)，2.26(s，6H)，2.21-2.11(m，4H)，2.00-1.91(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)。C30H33N5O3的MS(EI)：512(MH+)。
(2AK)：2-[(4-反式-羟基环己基)氨基]-N4-{8-[5-({[1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63-8.60(d，1H)，8.24-8.16(m，3H)，8.00-7.87(m，2H)，7.68-7.63(d，1H)，7.31-7.25(br.s，1H)，6.96(s，1H)，6.85-6.80(d，1H)，6.78-6.73(d，1H)，4.64-4.51(m，3H)，4.39-4.29(m，2H)，3.86-3.80(m，1H)，2.84-2.87(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.47-2.40(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.28-2.20(m，2H)，2.12-1.92(m，4H)，1.79-1.69(m，2H)，1.37-1.17(m，6H)，1.06-0.99(m，6H)，0.97-0.93(m，2H)。C34H47N7O4的MS(EI)：618(MH+)。
(2AL)：6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用4-(羟基甲基)苯甲酸而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.62(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.48-7.44(m，2H)，7.37-7.28(m，4H)，7.27-7.20(m，1H)，6.77(d，1H)，4.67(s，2H)，4.62(br s，2H)，4.55(s，2H)，4.05-3.97(m，1H)，2.35-2.09(m，6H)，1.96(d，2H)；C28H30N4O3的MS(EI)：471(MH+)。
(2AO)：6-(3-桥-{[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)乙酰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-乙酸而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.45(d，1H)，8.39(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.07(s，1H)，7.18(d，1H)，4.67(br s，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.33-3.28(s，2H)，2.38-2.16(m，6H)，1.99(d，2H)；C27H28ClN9O2的MS(EI)：456(MH+)。
(2AP)：6-[3-桥-({[2-甲基-3，4-双(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备17合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.42(d，1H)，8.36-8.29(m，2H)，7.38-7.23(m，5H)，6.94(s，1H)，6.84(s，1H)，4.72(br s，2H)，4.57(s，2H)，4.12-4.05(m，1H)，3.85-3.83(m，6H)，2.45-2.20(m，9H)，2.14(d，2H)；C30H34N4O4的MS(EI)：515(MH+)。
(2AQ)：6-[3-桥-({[2-溴-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用2-溴-3-甲氧基苯甲酸(根据试剂制备20合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.80(t，1H)，8.65(d，1H)，8.38(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.27-7.20(m，1H)，7.14(dd，1H)，6.91(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.54(br s，2H)，4.46(d，2H)，3.90-3.80(m，4H)，2.30-2.20(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.83(d，2H)；C28H29BrN4O3的MS(EI)：547(M-H)。
(2AR)：4-甲基-N-(8-{5-[({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用7-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(根据试剂制备23合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：9.38(s，1H)，8.58(d，1H)，8.49(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.59(d，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.16(d，1H)，7.02-6.98(m，2H)，4.71(br s，2H)，4.49(s，2H)，4.20-4.09(m，1H)，3.87-3.78(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)，3.07-2.94(m，5H)，2.69(s，3H)，2.43-2.16(m，6H)，2.09(d，2H)；C34H40N8O2的MS(EI)：593(MH+)。
(2AS)：N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用4-氨基羰基-3-(环丙基甲基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.59(d，1H)，8.25(t，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，7.96-7.90(m，2H)，7.67(d，1H)，7.28(br s，1H)，6.98(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.55(br s，2H)，4.23-4.16(m，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.04(t，2H)，2.25-1.79(m，10H)，1.76-1.43(m，6H)，1.17-1.05(m，1H)，0.54-0.48(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)；C30H38N6O3的MS(EI)：531(MH+)。
2(AT)：6-(3-桥-{[(2，3-二甲基苯基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤4中使用2，3-二甲基苯甲酸而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.81-8.79(m，1H)，8.65(d，1H)，8.23(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.23-7.07(m，3H)，6.76(d，1H)，4.55(br s，2H)，4.47(s，2H)，3.85(br s，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，2H)，2.11(s，3H)，2.09-2.08(m，2H)，1.98-1.97(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)。C29H32N4O2的MS(EI)：469(MH+)。
2(AU)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-[8-(5-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例2的方法通过在步骤2中使用N，O-二甲基羟胺盐酸盐并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.55(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.05(d，1H)，6.91(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.63(br s，2H)，4.00(m，1H)，3.64(s，3H)，3.35(s，3H)，3.08(d，2H)，2.24(m，6H)，1.97(d，2H)，1.15(m，1H)，0.58(m，2H)，0.29(m，2H)；C27H34N6O4的MS(EI)：507(MH+)。
合成方案3：
方案3概括地描述实施例3中所列的所有化合物的合成，其中R1如本说明书中所定义。
在方案3中，在合适的反应条件下将氨加入化合物(A)中以形成化合物(B)。然后化合物B在酸性条件下(例如采用HCl)脱保护以除去BOC并形成化合物(C)。在适当反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，向化合物(C)中加入R1COOH以缩合并形成化合物(D)的酰胺键。
实施例3：6-[3-桥-({[2-氟-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：将三乙胺(2.69ml，19.2mmol)和氯甲酸异丁酯(1.67ml，13.4mmol)加入在THF(100ml)中的6-(3-桥-(叔丁氧羰基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸(在实施例2中制备)(4.43g，12.8mmol)。该混合物在0℃下搅拌1小时，此时加入28％的浓氨水溶液(20mL)。反应混合物搅拌3小时然后在真空下将体积减少。所得混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以提供(1.85g，42％收率)8-(5-氨基甲酰吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H)，7.94-7.88(d，1H)，7.71(s，1H)，7.09(s，1H)，6.86(s，1H)，6.72-6.67(d，1H)，4.52-4.40(m，2H)，3.45-3.39(m，1H)，2.15-2.07(m，2H)，2.02-1.87(m，2H)，1.86-1.87(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.39(s，9H)。C18H26N4O3的MS(EI)：347(MH+)。
步骤2：将4N氯化氢的二噁烷溶液(2.65ml)加入在甲醇(20ml)中的8-(5-氨基甲酰吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸叔丁酯(1.85g，5.3mmol)，并将该反应混合物回流5分钟。冷至室温后，将反应混合物浓缩并干燥以提供6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酰胺盐酸盐(1.31g，100％收率)。C13H18N4O的MS(EI)：247(MH+)。
步骤3：将8-(5-氨基甲酰吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(0.050g，0.157mmol)、2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.027g，0.157mmol)、HOAt(0.314ml，0.5M在二甲基甲酰胺中的溶液，0.157mmol)、HATU(0.060g，0.157mmol)和N-甲基吗啉(0.069ml，0.628mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倾入水中(2ml)并通过过滤收集所得沉淀。滤饼用水(2×1mL)洗涤并干燥以得到6-[3-桥-({[2-氟-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(0.038g，61％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.41(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.74(br s，1H)，7.36(t，1H)，7.20(dd，1H)，7.12(brs，1H)，6.95(dd，1H)，6.73(d，1H)，4.54(br s，2H)，3.90-3.82(m，4H)，2.28-2.18(m，2H)，2.14-2.03(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.83(d，2H)；C21H23ClN4O3的MS(EI)：415(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(3B)-(3Q)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(3B)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用2-甲基-3-甲氧基苯甲酸而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(d，1H)，8.22(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.74(br s，1H)，7.23(t，1H)，7.12(br s，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73(d，1H)，4.54(br s，2H)，3.84(m，1H)，3.80(s，3H)，2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)；C22H26N4O3的MS(EI)：395(MH+)。
(3C)：6-[3-桥-({[2-氯-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.38-8.34(m，1H)，7.94(dd，1H)，7.74(br s，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.12(br s，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.73(d，1H)，4.55(br s，2H)，3.87(s，3H)，2.28-2.17(m，2H)，2.12-1.90(m，4H)，1.84(d，2H)；C21H23FN4O3的MS(EI)：399(MH+)。
(3D)：6-(3-桥-{[(4-氨基-2-甲基苯基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-氨基-2-甲基苯甲酸而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.62(s，1H)，8.01-7.96(d，1H)，7.18-7.14(d，1H)，6.77-6.73(d，1H)，6.55-6.50(m，2H)，4.64-4.58(br.s，2H)，4.00-3.93(m，1H)，2.32(s，3H)，2.31-2.11(m，6H)，1.91(s，3H)，1.90-1.88(m，2H)。C21H25N5O2的MS(EI)：380(MH+)。
(3E)：6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-(羟基甲基)苯甲酸而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.15(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.41(d，2H)，7.12(br s，1H)，6.75(d，1H)，5.32(t，1H)，4.62-4.52(m，4H)，3.88-3.82(m，1H)，2.26-2.16(m，2H)，2.13-1.86(m，6H)；C21H24N4O3的MS(EI)：379(M-H)。
(3F)：N-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用对苯二甲酸单酰胺而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.54(br s，1H)，8.16(d，1H)，8.12-8.04(m，1H)，7.90(br s，1H)，7.47(d，2H)，7.41(d，2H)，7.38-7.26(m，2H)，6.99(br s，1H)，4.64(br s，2H)，4.53(s，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.83(s，3H)，2.30-2.20(m，2H)，2.18-1.92(m，6H)；C22H26N4O4的MS(EI)：409(M-H)。
(3G)：6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-(羟基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(根据试剂制备24合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.32(d，1H)，8.10(br s，1H)，7.98-7.92(m，3H)，7.86-7.80(m，2H)，7.75(br s，1H)，7.53(br s，1H)，7.13(br s，1H)，6.75(d，1H)，4.57(br s，2H)，3.91-3.83(m，1H)，2.28-2.17(m，2H)，2.14-1.96(m，4H)，1.91(d，2H)；C22H23N5O3的MS(EI)：392(M-H)。
(3J)：6-[3-桥-({[2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(甲氧基)苯基]-羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用2-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲氧基苯甲酸(根据试剂制备28合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO：8.61(d，1H)，8.21(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.74(br s，1H)，7.33(t，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.94(d，1H)，6.73(d，1H)，4.83(br s，1H)，4.55(br s，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.82(s，3H)，3.58-3.52(m，2H)，2.55(t，2H)，2.26-2.20(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.83(d，2H)；C25H28N4O4的MS(EI)：449(MH+)。
(3K)：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-氨基羰基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：8.53(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.80(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.54(br，2H)，3.91(tr，1H)，2.55(tr，2H)，3.30(tr，2H)，3.29(s，3H)，2.20-2.09(m，7H)，1.89(m，2H)；C24H30N6O4的MS(EI)：467(MH+)。
(3L)：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氧苯-1，4-二羧酸酯。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-氨基羰基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酸(根据试剂制备27合成)而制备。1HNMR(400MHz，d4-MeOH)：8.50(d，1H)，8.40(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H)，7.15(d，1H)，4.72(s，2H)，4.61(s，2H)，4.09-3.99(m，4H)，3.62-3.60(m，4H)，2.37-2.26(m，6H)，2.15(d，2H)。C27H34N6O5的MS(EI)：523(MH+)。
(3M)：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(4-羟基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(d，1H)，8.20(m，2H)，7.95(dd，1H)，7.91(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.66(d，1H)，7.27(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.06(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.83(d，1H)，6.75(d，1H)，4.60(d，1H)，4.57(br s，2H)，3.83(m，1H)，3.48(m，1H)，2.24(m，2H)，2.10-1.81(m，10H)，1.25(m，4H)；C27H34N6O4的MS(EI)：507(MH+)。
(3N)：2-(乙酰基氨基)-N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用3-(乙酰基氨基)-4-(氨基羰基)苯甲酸(根据试剂制备29合成)而制备。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：8.68(d，1H)，8.53(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.42(dd，1H)6.67(d，1H)，4.54(br，2H)，3.93(tr，1H)，2.18(m，5H)，2.10(s，3H)，2.08(m，3H)，1.86(m，2H)；C23H26N6O4的MS(EI)：451(MH+)。
(3O)：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-1H-吲哚-4，7-二甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用7-氨基甲酰-1H-吲哚-4-羧酸(根据试剂制备30合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.28(s，1H)，8.64(s，1H)，8.59(d，1H)，8.22(d，1H)，8.18(bs，1H)，8.00(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.52(bs，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，2H)，6.78(bs，1H)，6.76(d，1H)，4.54(bs，2H)，3.84(m，1H)，2.28(m，2H)，2.08(m，4H)，1.96(m，2H)。C23H24N6O3的MS(EI)：432(MH+)。
(3P)：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(d，1H)，8.32(t，1H)，8.19(d，1H)，7.95(m，2H)，7.75(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.36(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.01(s，1H)，7.01(s，1H)，6.95(d，1H)，6.75(d，1H)，4.57(br s，2H)，3.84(m，1H)，3.66(m，2H)，3.46(t，2H)，3.03(s，3H)，2.21(m，2H)，2.08(m，2H)，2.00(m，2H)，1.90(d，2H)；C24H30N6O5S的MS(EI)：515(MH+)。
(3Q)：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(环丁基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例3的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(环丁基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO：8.62(d，1H)，8.31(d，1H)，8.18(d，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.74(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.12(br s，1H)，6.89(d，1H)，6.85(s，1H)，6.75(d，1H)，4.57(br s，2H)，4.01-3.91(m，1H)，3.86-3.79(m，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，2.13-1.70(m，10H)；C25H30N6O3的MS(EI)：463(MH+)。
合成方案4
方案4概括地描述实施例4中所列的所有化合物的合成，其中R3如本说明书中所定义。
在方案4中，在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。化合物的羧酸酯C用诸如LiOH的碱水解以形成化合物(D)。在合适的反应条件下并具有诸如HOBT和EDCI的合适的偶联剂，将R3NH2加入化合物(D)以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例4：N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：向7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-羧酸(在试剂制备16中合成)(1.72g，9.63mmol)、HATU(3.66g，9.63mmol)和DIEA(6.70ml，38.5mmol)的DMF(25mL)溶液中加入6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯(在实施例1中合成)(2.68g，9.63mmol)。该混合物在30℃下搅拌22小时，此时将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层分离并用氯化锂，然后用盐水洗涤。该有机层经无水硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩以提供(5.39g，129％)6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.67-8.64(s，1H)，8.18-8.13(s，1H)，7.98-7.89(d，1H)，7.13-7.07(d，1H)，6.83-6.73(m，2H)，4.64-4.50(m，4H)，4.29-4.21(m，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.26-2.18(d，2H)，2.16-2.12(s，3H)，2.10-1.85(m，6H)，1.32-1.26(m，3H)。C25H29N3O4的MS(EI)：436(MH+)。
步骤2：向6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯(4.19g，9.63mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入2M氢氧化锂(24.0ml，48.0mmol)。该混合物在50℃下搅拌24小时，此时在真空下将体积减少，用1N盐酸将pH调节至5，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩以提供(3.27g，83％)6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.65-12.34(br.s，1H)，8.64-8.61(s，1H)，8.16-8.12(d，1H)，7.93-7.89(d，1H)，7.13-7.07(d，1H)，6.82-6.79(d，1H)，6.76-6.72(d，1H)，4.62-4.50(m，4H)，3.88-3.81(m，1H)，3.25-3.15(m，2H)，2.26-2.18(d，2H)，2.15-2.12(s，3H)，2.10-1.85(m，6H)。C23H25N3O4的MS(EI)：408(MH+)。
步骤3：向6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸(236mg，0.580mmol)、HOBT(94mg，0.696mmol)、N-甲基吗啉(127μL，1.16mmol)和EDCI(133mg，0.696mmol)的DMF(3mL)溶液中加入3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.696mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，此时将其真空浓缩然后通过快速色谱(5％甲醇在二氯甲烷中的洗脱液)纯化以提供白色粉末3-({[6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(270mg，83％)。C31H39N5O5的MS(EI)：560(M-H)。
步骤4：在室温下，向3-({[6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]羰基}氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(270mg，0.480mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入氯化氢溶液(4.0M于二噁烷中，500μL)并搅拌15h。将白色悬浮液过滤并用***洗涤产物以得到N-氮杂环丁烷-3-基-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(233mg，97％)。C26H31N5O3的MS(EI)：462(MH+)。
步骤5：在0℃下，向N-氮杂环丁烷-3-基-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(50mg，0.100mmol)的甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)溶液中加入乙醛(11μL，0.200mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌20min，此时加入氰基硼氢化钠(13mg，0.200mmol)然后在室温下搅拌5h。反应混合物用1N盐酸水溶液猝灭并用水稀释。该溶液通过制备型HPLC纯化(0.1％醋酸铵水溶液-乙腈)以提供白色粉末标题化合物(11.7mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.59(d，1H)，8.47(d，1H)，8.12(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.80(d，1H)，6.74(d，1H)，4.55-4.51(m，4H)，4.45-4.40(m，1H)，3.85-3.79(br m，1H)，3.51(t，2H)，3.20(t，2H)，2.87(t，2H)，2.42-2.37(m，2H)，2.22-2.17(m，2H)，2.13(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，1.99-1.96(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，0.87(t，3H)。C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(4A)-(4AC)]。除非另外说明，否则其他的起始物质从商业上获得。
(4B)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.72(m，1H)，8.60(d，1H)，8.18(d，1H)，8.13(m，1H)，7.22(t，1H)，7.11(d，1H)，6.98(m，1H)，6.94(m，2H)，6.80(m，2H)，5.12(m，1H)，4.66(bs，2H)，4.52(m，2H)，3.86(m，1H)，3.74(s，3H)，3.20(m，2H)，2.24(m，2H)，2.16(s，3H)，2.09(m，2H)，2.02(m，2H)，1.94(m，2H)，1.46(d，3H)。C32H36N4O4的MS(EI)：541(MH+)。
(4C)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70(t，1H)，8.63(d，1H)，8.13(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.11(d，1H)，6.88(m，2H)，6.80(d，1H)，6.74(d，1H)，4.58(m，4H)，4.34(d，2H)，3.82(m，1H)，3.20(m，2H)，3.08(m，4H)，2.43(m，4H)，2.21(s，3H)，2.20(m，2H)，2.13(s，3H)，2.07(m，2H)，1.97(m，2H)，1.84(d，2H)。C35H42N6O3的MS(EI)：595(MH+)。
(4D)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。分离为盐酸盐。根据实施例4的方法通过在步骤4中使用氨然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.44(d，1H)，8.36(d，1H)，8.32(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.10(d，1H)，6.85(d，1H)，4.71(br s，2H)，4.56(t，2H)，4.07(m，1H)，3.23(t，2H)，2.34(m，4H)，2.23(m，2H)，2.21(s，3H)，2.13(d，2H)；C23H26N4O3的MS(EI)：407(MH+)。
(4E)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙胺(根据试剂制备3合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3 w/10％CD3OD)：8.59(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.06(d，1H)，6.83(dd，4H)，6.57(d，1H)，5.18(m，1H)，4.57(t，3H)，4.06(m，1H)，3.26(t，2H)，3.12(dd，4H)，2.70(s，4H)，2.55(dd，4H)，2.35-2.20(br m，8H)，2.19-2.04(br m，4H)，1.83(br d，2H)，1.51(d，3H)，1.41(s，2H)。C36H44N6O3的MS(EI)：609(MH+)。
(4F)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苄胺(根据试剂制备2合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.41(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.31(dd，4H)，7.10(d，1H)，6.85(d，1H)，4.75(br s，2H)，4.57(t，2H)，4.55(s，2H)，4.09(t，1H)，3.60(br d，2H)，3.21(brm，6H)，2.91(s，4H)，2.88(s，2H)，2.40-1.85(br m，11H)。C36H43N5O3的MS(EI)：593(MH+)。
(4G)：N-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)甲基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用2-[4-(氨基甲基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺(根据试剂制备4合成)然后省略步骤5和6而制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.40(d，1H)，8.39(dd，1H)，7.39-7.33(m，3H)，7.11(d，1H)，7.01-6.99(m，2H)，6.86(d，1H)，4.59(s，2H)，4.56-4.36(m，4H)，4.34-4.33(m，2H)，4.09(t，1H)，3.60(q，2H)，3.32-3.31(m，3H)，3.23(t，2H)，2.38-2.33(m，4H)，2.32-2.24(m，8H)，1.38(s，2H)，1.37(s，2H)，1.35(s，2H)；C36H45N5O4的MS(EI)：612(MH+)。
(4H)：N-(环丙基甲基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用环丙基甲胺然后省略步骤5和6而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70-8.60(br.s，1H)，8.52-8.47(s，1H)，8.27-8.16(d，2H)，7.22-7.09(m，2H)，6.84-6.79(d，1H)，4.78-4.65(br.s，2H)，4.59-4.49(m，2H)，3.93-3.88(m，1H)，3.25-3.10(m，4H)，2.32-2.24(d，2H)，2.18-1.97(m，9H)，1.07-0.97(m，1H)，0.47-0.40(m，2H)，0.26-0.19(m，2H)。C27H32N4O3的MS(EI)：461(MH+)。
(4I)：N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。分离为盐酸盐。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.08(br s，1H)，8.60(s，1H)，8.30-8.20(m，2H)，7.25-7.10(m，2H)，6.81(d，1H)，4.77(br s，2H)，4.54(t，2H)，3.87(br s，1H)，3.66-3.61(m，2H)，3.25-3.15(m，8H)，2.30-1.95(m，11H)，1.25-1.21(t，6H)。C29H39N5O3的MS(EI)：506(MH+)。
(4J)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.38(d，1H)，7.11(d，1H)，6.08(d，1H)，4.80(s，2H)，4.65(s，1H)，4.55(t，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.98-3.88(m，1H)，3.77-3.75(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，3.34(t，4H)，3.05(s，1H)，2.98(s，2H)，2.72-2.61(m，1H)，2.38-2.19(m，8H)，2.18(s，3H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(4K)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-甲基吡咯烷-3-胺然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.38(d，1H)，7.10(d，1H)，6.85(d，1H)，4.76(s，2H)，4.66-4.60(m，1H)，4.57(t，3H)，4.10-4.08(m，2H)，3.80-3.77(m，2H)，3.46-3.40(m，1H)，3.23(t，3H)，3.18(s，2H)，3.05(s，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.38-2.19(m，8H)，2.26(s，3H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(4L)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用1-甲基哌啶-4-胺然后省略步骤5和6而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62-8.58(s，1H)，8.15-8.11(d，1H)，8.05-8.00(d，1H)，7.95-7.90(d，1H)，7.13-7.09(d，1H)，6.82-6.78(d，1H)，6.76-6.72(d，1H)，4.58-4.48(m，4H)，3.87-3.78(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，3.00-2.91(m，1H)，2.39-2.30(br.s，4H)，2.25-2.17(d，2H)，2.15-2.12(s，3H)，2.11-2.03(m，2H)，2.01-1.95(m，2H)，1.93-1.90(s，3H)，1.87-1.77(m，4H)，1.68-1.55(m，2H)。C27H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(4M)：N-[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)乙基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-2-[4-(1-氨基乙基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺(根据试剂制备4合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.59(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.35(d，2H)，7.09(d，1H)，6.97(d，2H)，6.84(d，1H)，6.75(d，1H)，5.22-5.14(m，1H)，4.64-4.52(m，4H)，4.30-4.26(m，2H)，4.01-3.94(m，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.27-3.15(m，6H)，2.33-2.09(m，9H)，1.89(d，2H)，1.53(d，3H)，1.31(t，6H)；C37H47N5O4的MS(EI)：626(MH+)。
(4N)：7-甲基-N-(8-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用1-甲基哌嗪然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.29(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.81(d，1H)，6.54(d，1H)，6.22(d，1H)，4.60(m，4H)，4.24(q，1H)，3.39(br s，3H)，3.24(t，2H)，2.45(br s，3H)，2.37-2.12(br m，7H)，2.05-1.95(br m，3H)，1.81(br d，2H)，1.25(s，3H)。C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(4O)：N-(1-乙基哌啶-3-基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用1-乙基哌啶-3-胺然后省略步骤5和6而制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.64(br s，1H)，7.96(br s，1H)，7.05(d，1H)6.87(d，1H)，6.54(d，1H)，6.23(d，1H)，4.58(m，2H)，4.36-4.22(br m，2H)，3.24(t，2H)，2.75-2.15(br m，11H)，2.07-1.95(br m，2H)，1.80(br d，4H)，1.60(br s，2H)，1.25(s，1H)，1.09(br s，2H))。C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(4P)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(R)-1-异丙基吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.61(d，1H)，8.27(br s，1H)，8.13(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.80(d，1H)，6.76(d，1H)，4.56-4.51(m，4H)，4.41(br m，1H)，3.82(br m，1H)，3.20(t，2H)，2.23-2.17(m，2H)，2.13(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.13(br m，6H)。C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(4Q)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-甲基哌啶-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H)，8.13(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.80(d，1H)，6.76(d，1H)，4.56-4.51(m，4H)，3.84-3.79(br m，2H)，3.20(t，4H)，2.22-2.17(m，2H)，2.13(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.87-1.81(m，4H)。C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(4R)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-异丙基吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.64(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.80(d，1H)，6.52(d，1H)，6.23(d，1H)，4.74(br s，1H)，4.60(br s，1H)，4.59(t，3H)，4.23(q，1H)，3.24(t，2H)，3.18(br s，1H)，2.98(br d，1H)，2.73(dd，1H)，2.59m，1H)，2.47-2.32(br m，3H)，2.24(s，3H)，2.25-2.19(br m，2H)，2.01(q，2H)，1.82(d，3H)，1.19(t，6H)。C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(4S)：N-[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-乙基吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(d，1H)，7.92(d，1H)，7.08(d，1H)，6.87(d，1H)，6.53(d，1H)，6.40(d，1H)，6.24(d，1H)，4.62(m，4H)，4.23(q，1H)，3.24(t，2H)，2.97(m，1H)，2.76(br m，1H)，2.55-2.45(br m，3H)，2.43-2.26(br m，6H)，2.25-2.18(br m，2H)，2.02(m，3H)，1.82br d，2H)，1.72(m，1H)，1.12(t，3H)。C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(4T)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}-氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用1-(1-甲基乙基)哌啶-4-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(d，1H)，7.91(d，1H)，7.05(d，1H)，6.87(d，1H)，6.53(d，1H)，6.21(d，1H)，5.77(d，d，1H)，4.60(m，4H)，4.22(q，1H)，3.98(m，1H)，3.24(t，2H)，2.81(d，2H)，2.74(m，1H)，2.32(m，8H)，2.22(m，2H)，2.11-1.98(br m，4H)，1.82(br m，4H)，1.67(brs，2H)，1.52(m，2H)，1.05(d，6H)。C31H41N5O3的MS(EI)：532(MH+)。
(4U)：N-[1-乙基哌啶-4-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用1-乙基哌啶-4-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(d，1H)，7.91(d，1H)，7.04(d，1H)，6.86(d，1H)，6.53(d，1H)，6.22(d，1H)，5.86(d，1H)，4.60(m，4H)，4.22(q，1H)，4.01(m，1H)，3.24(t，2H)，2.93(br d，2H)，2.47(q，2H)，2.37-2.28(br m，5H)，2.27-1.96(br m，6H)，1.81(br d，2H)，1.61(m，2H)，1.11(t，3H)。C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(4V)：N-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(R)-1-甲基哌啶-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H)，8.13(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.80(d，1H)，6.75(d，1H)，4.56-4.51(m，4H)，3.82(br m，1H)，3.20(t，2H)，2.22-2.17(m，2H)，2.14(s，3H)，2.10-2.04(m，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.87-1.81(m，4H)，1.07(br m，3H)。C30H39N5O3的MS(EI)：516(M-H)。
(4W)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[1-(1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤6中使用丙酮而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(d，1H)，8.50(br s，1H)，8.13(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.80(d，1H)，6.75(d，1H)，4.56-4.51(m，4H)，4.40(br m，1H)，3.82(br m，1H)，3.61(br s，1H)，3.22-3.18(m，2H)，2.21-2.19(m，2H)，2.14(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，0.91(d，6H)。C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(4X)：N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(d，1H)，8.48(d，1H)，8.13(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.80(d，1H)，6.74(d，1H)，4.56-4.51(m，4H)，4.43-4.38(m，1H)，3.82(br m，1H)，3.56-3.52(m，2H)，3.22-3.18(m，4H)，2.94-2.91(m，2H)，2.34-2.32(m，1H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，2.10-2.05(m，2H)，1.99-1.95(m，2H)。C27H33N5O3的MS(EI)：476(MH+)。
(4Y)：N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(R)-1-乙基吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(4Z)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(R)-1-异丙基哌啶-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.60(s，1H)，7.93(d，1H)，7.04(d，1H)，6.86(d，1H)，6.54(d，1H)，6.31(d，1H)，4.59(m，4H)，4.21(m，2H)，3.23(t，2H)，2.75(m，1H)，2.70-2.50(br m，3H)，2.40-1.45(br m，8H)，1.01(dd，6H)。C31H41N5O3的MS(EI)：532(MH+)。
(4AA)：N-[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-乙基哌啶-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(4AB)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(S)-1-异丙基哌啶-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(d，1H)，7.93(d，1H)，7.04(d，1H)，6.88(d，1H)，6.54(d，1H)，6.30(d，1H)，4.59(m，4H)，4.21(m，2H)，3.23(t，2H)，2.79-2.42(br m，4H)，2.39-2.30(br m，6H)，2.28-2.11(br m，2H)，2.03(m，2H)，1.92-1.44(br m，6H)，1.01(dd，6H)。C31H41N5O3的MS(EI)：532(MH+)。
(4AC)：6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基}-氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例4中的方法通过在步骤4中使用(R)-1-甲基哌啶-3-胺(根据试剂制备9合成)然后省略步骤5和6而制备。C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
合成方案5：
方案5概括地描述实施例5中所列的所有化合物的合成。
在方案5中，在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将化合物(A2)加入到化合物(A1)中以缩合并形成化合物(B)的酰胺键。化合物的羧酸酯B用诸如KOH的碱水解以形成化合物(C)。在合适的反应条件下，将NH3加入化合物(C)以形成化合物(D)。
实施例5：6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺.
步骤1：将6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯(191mg，0.69mmol，在实施例1、步骤2中合成)、7-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸(在试剂制备15中合成)(122mg，0.69mmol)、HATU(262mg，0.69mmol)和二异丙基乙胺(267mg，2.07mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌23h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(50mL)、5％氯化锂水溶液(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并干燥以得到6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-吡啶-3-羧酸乙酯(329mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.66(d，1H)，8.26(d，1H)，8.09(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.25(d，1H)，6.99(d，1H)，6.78(d，1H)，4.61(br s，2H)，4.25(q，2H)，3.91(m，1H)，2.53(s，3H)，2.26(m，2H)，2.10(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(d，2H)，1.29(t，3H)；C25H27N3O4的MS(EI)：434(MH+)。
步骤2：将6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯(324mg，0.75mmol)和氢氧化钾(84mg，1.50mmol)在甲醇(9mL)和水(3mL)中的悬浮液在60℃下搅拌3h。冷至室温后，蒸发一些甲醇，向所得混合物中加入水，然后用1N盐酸水溶液将pH调节到5。沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以提供6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸(204mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.47(br s，1H)，8.64(d，1H)，8.26(d，1H)，8.09(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.25(d，1H)，7.00(d，1H)，6.77(d，1H)，4.60(br s，2H)，3.91(m，1H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，2.01(m，2H)，1.90(d，2H)；C23H23N3O4的MS(EI)：406(MH+)。
步骤3：将氨鼓入6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸(70mg，0.17mmol)和HATU(66mg，0.17mmol)在DMF(3mL)中的溶液，持续15min，并在室温下将反应混合物搅拌80min。然后重复导入氨，持续另外的15min，并在室温下继续搅拌22h。将混合物倾入水中，沉淀的产物通过过滤收集然后通过制备型反相HPLC(0.1％三氟乙酸水溶液-乙腈洗脱液)进一步纯化。将纯的级分浓缩并将残余物从1N盐酸水溶液中冻干以提供6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(28mg，37％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.47(d，1H)，8.44(d，1H)，8.35(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.53(d，1H)，7.35(d，1H)，7.27(d，1H)，6.87(d，1H)，4.75(brs，2H)，4.15(m，1H)，2.59(s，3H)，2.38(m，4H)，2.26(m，2H)，2.19(d，2H)；C23H24N4O3的MS(EI)：405(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(5B)-(5D)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(5B)：6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例5的方法通过在步骤3中使用(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙胺(根据试剂制备3合成)而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(d，1H)，7.86(d，1H)，7.71(d，1H)，7.45(d，1H)，7.27(m，1H)，6.90(d，2H)，6.78(d，1H)，6.51(d，1HH)，6.32(d，1H)，6.14(1H)，5.25(m，1H)，4.61(br s，2H)，4.25(q，1H)，3.47(s，2H)，3.21(m，4H)，2.41-2.29(br m，5H)，2.27-2.18(br m，2H)，2.09-1.98(brm，2H)，1.56(d，3H)。C36H42N6O3的MS(EI)：606(MH+)。
(5C)：6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例5的方法通过在步骤3中使用4-(1-甲基哌啶-4-基)苄胺(根据试剂制备2合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.25(d，1H)，8.82(t，1H)，8.65(d，1H)，8.25(d，1H)，8.09(d，1H)，7.98(d，1H)，7.54(m，1H)，7.54(d，1H)，7.38-7.17(br m，5H)，7.00(d，1H)，6.76(d，1H)，4.56(s，2H)，4.42(d，2H)，4.11(br s，1H)，3.88(br s，1H)，3.47(d，2H)，3.17(s，3H)，3.04(br s，2H)，2.52(s，3H)，2.25(d，1H)，2.16-1.81(br m，6H)。C36H41N5O3的MS(EI)：592(MH+)。
(5D)：6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例5的方法通过在步骤3中使用4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺而制备为盐酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：10.95(br s，1H)，9.32(br s，1H)，8.53(s，1H)，8.38-8.32(m，2H)，8.10(s，1H)，7.55(d，2H)，7.36(d，1H)，7.27-7.21(m，3H)，7.00-6.95(m，3H)，4.56(br s，2H)，3.96(br s，1H)，3.77(d，2H)，3.45(d，2H)，3.17-3.02(m，4H)，2.79(s，3H)，2.53(2，3H)，2.36-2.32(m，2H)，2.24-2.01(m，6H)。C35H40N6O3的MS(EI)：593(MH+)。
合成方案6：
方案6概括地描述实施例6中所列的所有化合物的合成，其中R1如本说明书中所定义。
在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。化合物(C)在酸性条件下(例如采用HCl)脱保护而形成化合物(D)。在适当反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，向化合物(D)中加入R1COOH以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例6：6-(3-桥-{[(3-羟基-2-甲基苯基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：将6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(在实施例2中制备)(164mg，0.47mmol)、(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙胺二盐酸盐(根据试剂制备3合成)(140mg，0.47mmol)、HATU(180mg，0.47mmol)和N-甲基吗啉(516μl，4.7mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在40℃下加热15小时。冷却至室温时，该溶液用乙酸乙酯稀释，然后用5％氯化锂水溶液、0.5N氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供橙色残余物，其通过用5％-10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化。将纯级分汇集并浓缩以提供192mg，0.35mmol(74％)黄色泡沫状(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。C31H44N6O3的MS(EI)：549(MH+)。
步骤2：将4N氯化氢的二噁烷溶液(2ml)加入(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(192mg，0.35mmol)的甲醇(5mL)溶液中，并将该反应混合物回流2min。冷至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并用1N氢氧化钠水溶液碱化直至pH达到10。将层分离，并且水层用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供无色残余物，其通过用5％-10％在氯仿中的(10％在甲醇中的浓氨水溶液)洗脱的硅胶柱色谱纯化。将纯级分汇集并浓缩以得到白色泡沫状6-(3-桥-[氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.29(s，1H)，6.90(d，2H)，6.47(d，1H)，6.01(d，1H)，5.28-5.21(m，1H)，4.51(br s，2H)，3.26-3.18(m，5H)，2.58-2.55(m，4H)，2.35(s，3H)，2.33-2.28(m，2H)，2.19-2.13(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)，1.56(d，3H)，1.48-1.44(m，2H)。C26H36N6O1的MS(EI)：449(MH+)。
步骤3：将6-(3-桥-[氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺、3-羟基-2-甲基苯甲酸(8.5mg，0.06mmol)、HATU(22mg，0.06mmol)和N-甲基吗啉(18μl，0.17mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在40℃下搅拌15小时。该反应混合物通过制备型反相HPLC纯化(醋酸铵缓冲的乙腈水溶液洗脱液)以提供17mg，0.03mmol(50％)的6-(3-桥-{[(3-羟基-2-甲基苯基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺乙酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：9.48(s，1H)，8.62(s，1H)，8.43(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96(dd 1H)，7.22(d，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.91-6.83(m，3H)，6.75-6.70(m，2H)，5.11-5.04(m，1H)，4.53(br s，2H)，4.53(d，2H)，3.81(br s，1H)，3.71-3.10(m，4H)，2.67-2.56(m，2H)，2.37-2.31(m，2H)，2.25-2.17(m，2H)，2.11-1.82(m，12H)，1.42(d，3H)。C34H42N6O3的MS(EI)：583(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(6B-6U)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(6B)：N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1，3-苯并噻唑-5-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用苯并噻唑-5-羧酸而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.51(s，1H)，8.64(d，1H)，8.52(d，1H)，8.44(d，1H)，8.41(d，1H)，8.28(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.22(d，2H)，6.88(d，2H)，6.77(d，1H)，5.05-5.12(m，1H)，4.59(br s，2H)，3.90(br s，1H)，3.08(t，4H)，2.43(t，4H)，2.24-2.29(m，2H)，2.21(s，3H)，2.10-2.15(m，2H)，2.03-2.05(m，2H)，1.98(s，1H)，1.94(s，1H)，1.43(d，3H)。C34H39N7O2S的MS(EI)：610(MH+)。
(6C)：6-(3-桥-{[(8-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-7-基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用8-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-7-羧酸(Sawada，Y.等人，Pest Management Science，2003，59(1)，36-48.)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(d，1H)，8.42(d，1H)，8.11(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.20(d，2H)，6.94-6.86(m，1H)，6.73(d，2H)，5.10-5.04(m，1H)，4.53(br s，2H)，4.20-4.16(m，2H)，3.80(br s，1H)，3.10-3.06(m，4H)，2.76-2.73(m，2H)，2.44-2.41(m，4H)，2.20-2.02(m，10H)，2.00-1.81(m，9H)，1.41(d，3H)。C37H46N6O3的MS(EI)：623(MH+)。
(6D)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲硫基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用2-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸(根据试剂制备33合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.32-7.27(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，6.93(d，2H)，6.52(d，1H)，6.18(d，1H)，6.06(d，1H)，5.30-5.22(m，1H)，4.60(br s，2H)，4.27-4.22(m，1H)，3.22-2.96(m，4H)，2.66(s，3H)，2.60-2.55(m，4H)，2.42(s，3H)，2.35-2.30(m，5H)，2.24-2.18(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.56(d，3H)。C35H44N6O2S的MS(EI)：613(MH+)。
(6E)：2-甲基-3-(甲氧基)-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸(根据试剂制备34合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.71(d，1H)，8.56-8.48(m，2H)，8.17(d，1H)，7.69(d，1H)，7.33(d，2H)，7.19(d，1H)，7.08-7.00(m，3H)，5.19-5.13(m，1H)，4.66(br s，2H)，4.10-4.03(m，1H)，3.87-3.78(m，4H)，3.63-3.55(m，2H)，3.04-2.94(m，4H)，2.38-2.15(m，8H)，2.06-1.99(m，2H)，1.54(d，3H)，1.34-1.26(m，2H)。C36H45N7O4的MS(EI)：640(MH+)。
(6F)：6-{3-桥-[({3-[(4-羟基环己基)氨基]苯基}-羰基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备37合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(d，1H)，8.43(d，1H)，8.02(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.21(d，2H)，7.13(t，1H)，6.84-6.89(m，4H)，6.75(d，1H)，6.67-6.70(m，1H)，5.64(d，1H)，5.04-5.11(m，1H)，4.56(br s，2H)，3.81(br s，1H)，3.34(s，5H)，3.08(t，4H)，2.49-2.51(m，6H)，2.21(s，5H)，1.82-2.02(m，6H)，1.62(s，1H)，1.42(d，3H)，1.12-1.31(m，3H)。C39H51N7O3的MS(EI)：666(MH+)。
(6G)：N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-(苯基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-(苯基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。C14H12N2O3的MS(EI)：257(MH+)；1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.49，(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.25-7.15(m，6H)，6.97(m，2H)，6.86(d，2H)，6.61(d，1H)，5.06(q，1H)，4.47(br，2H)，3.85(tr，1H)，3.14(br，4H)，2.73(br，4H)，2.41(s，3H)，2.13-1.97(m，6H)，1.81(d，2H)，1.42(d，3H)；C40H46N8O3的MS(EI)：689(MH+)。
(6H)：1，4-二甲基-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(根据试剂制备35合成)而制备为乙酸盐。1HNMR(400MHz，d4-甲醇)：8.60(d，1H)，8.18(s，1H)，7.96(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(d，2H)，6.95(d，2H)，6.74(d，1H)，5.17(q，1H)，4.61(br，2H)，4.04(tr，1H)，3.90(s，3H)，3.22(br，4H)，2.78(br，4H)，2.68(s，3H)，2.47(s，3H)，2.35-2.10(m，5H)，1.95(br，1H)，1.93(s，3H)，1.92(br，1H)，1.52(d，3H)；C36H44N8O2的MS(EI)：621(MH+)。
(6I)：4-甲基-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1H-1，2，3-苯并***-5-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-甲基-1H-苯并***-5-羧酸(根据试剂制备22合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(d，1H)，8.43(d，1H)，8.26(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.31(d，1H)，7.21(d，2H)，6.88(d，2H)，6.75(d，1H)，5.08(m，1H)，4.56(宽峰s，2H)，3.90(m，1H)，3.08(m，4H)，2.69(s，3H)，2.43(m，4H)，2.24(d，2H)，2.21(s，3H)，2.13(m，2H)，2.01(m，2H)，1.84(m，6H)，1.42(d，3H)。C34H41N9O2的MS(EI)：608(MH+)。
(6J)：2-(甲氧基)-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-(甲氧基)苯甲酸(根据试剂制备26合成)而制备。1H NMR(CD3OD)：8.60(s，1H)，8.46(d，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.52(s，1H)，7.44(d，1H)，7.40(d，1H)，6.99-6.97(m，2H)，6.78(d，1H)，5.18-5.16(m，1H)，4.04(s，2H)，4.03-4.00(m，4H)，3.05(s，3H)，2.31-2.16(m，6H)，1.97-1.93(m，2H)，1.53(d，3H)。C35H43N7O4的MS(EI)：626(MH+)。
(6K)：2-(环丁氧基)-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-(环丁氧基)苯甲酸(根据试剂制备25合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(CD3OD)：8.46(d，1H)，8.23(d，1H)，8.28(d，1H)，8.04(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34-7.32(m，3H)，7.23(d，1H)，7.01-6.99(m，1H)，5.18-5.17(m，1H)，4.73(s，2H)，4.08(s，1H)，3.84(d，2H)，3.58(d，2H)，3.29-3.25(m，4H)，3.06-2.98(m，4H)，2.58-2.54(m，2H)，2.37-2.26(m，4H)，2.17(d，2H)，1.95-1.93(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.78-1.53(m，3H)。C38H47N7O4的MS(EI)：666(MH+)。
(6L)：6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲基氨基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸(根据试剂制备31合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(s，1H)，8.44-8.40(d，1H)，8.10(s，1H)，7.99-7.94(d，1H)，7.24-7.18(d，2H)，7.09-7.04(m，1H)，6.91-6.85(d，2H)，6.76-6.71(d，1H)，6.55-6.49(m，2H)，5.19-5.16(br.s，1H)，5.11-5.02(m，1H)，4.58-4.50(br.s，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.16(s，3H)，3.11-3.05(m，4H)，2.75-2.71(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.23-2.16(m，5H)，2.12-2.00(m，5H)，1.99-1.94(m，2H)，1.89-1.81(m，5H)，1.44-1.39(d，3H)。C35H45N7O2的MS(EI)：596(MH+)。
(6M)：6-[3-桥-({[3-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用3-(二甲基氨基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备32合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(s，1H)，8.44-8.40(d，1H)，8.21(s，1H)，7.99-7.94(d，1H)，7.25-7.17(m，3H)，7.13-7.09(d，1H)，6.95-6.91(d，1H)，6.91-6.85(d，2H)，6.76-6.71(d，1H)，5.11-5.02(m，1H)，4.58-4.50(br.s，2H)，3.87-3.80(m，1H)，3.16(s，3H)，3.11-3.05(m，4H)，2.63(s，6H)，2.46-2.40(m，4H)，2.26-2.18(m，5H)，2.15-2.05(m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.89-1.81(m，5H)，1.44-1.39(d，3H)。C36H47N7O2的MS(EI)：610(MH+)。
(6N)：N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-(吡啶-4-基氨基)苯-1，4-二羧酸酯。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-氨基羰基-3-(吡啶-4-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.42(d，1H)，8.38(d，1H)，8.18-8.10(m，3H)，7.81-7.71(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)，7.11-7.06(m，3H)，6.94-6.88(m，2H)，5.11-5.04(m，1H)，4.64(br s，2H)，4.00(br s，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.55-3.46(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.99-2.85(m，5H)，2.31-1.98(m，8H)，1.45(d，3H)；C39H45N9O3的MS(EI)：688(MH+)。
(6O)：N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-氨基羰基-3-(1-甲基磺酰基)哌啶-4-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1HNMR(400MHz，d4-甲醇)：8.50(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.02(br s，1H)，6.89-6.82(m，3H)，6.66(d，1H)，5.11-5.04(m，1H)，4.53(br s，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.61-3.47(m，2H)，3.16-3.09(m，4H)，3.02-2.92(m，2H)，2.76(s，3H)，2.70-2.63(m，4H)，2.36(s，3H)，2.25-1.99(m，8H)，1.91-1.79(m，3H)，1.63-1.46(m，2H)，1.43(d，3H)；C40H53N9O5S的MS(EI)：772(MH+)。
(6P)：2-(环丁基氨基)-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-氨基羰基-3-(环丁基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.45(d，1H)，8.34-8.28(m，2H)，7.64(d，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.96-6.93(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，5.20-5.14(m，1H)，4.73(br s，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.86-3.78(m，2H)，3.64-3.54(m，2H)，3.29-3.21(m，2H)，3.07-2.94(m，5H)，2.54-2.11(m，8H)，2.00-1.80(m，4H)，1.54(d，3H)；C38H48N8O3的MS(EI)：665(MH+)。
(6Q)：N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-氨基羰基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.58(d，1H)，7.95(dd，2H)，7.72(d，1H)，7.54(d，2H)，7.31-7.27(m，1H)，7.08(dd，2H)，6.98-6.93(m，2H)，6.72(d，1H)，6.55(s，2H)，5.19-5.12(m，1H)，4.57(br s，2H)，3.97-3.90(m，1H)，3.81(s，6H)，3.74(s，3H)，3.27-3.21(m，4H)，2.89-2.82(m，4H)，2.52(s，3H)，2.26-2.16(m，2H)，2.09(br s，4H)，1.96(s，3H)，1.89(d，2H)，1.52(d，3H)；C43H52N8O6的MS(EI)：777(MH+)。
(6R)：3-(乙基氨基)-2，5-二甲基-N1-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-(乙基氨基)-2，5-二甲基苯甲酸(根据试剂制备36合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.59(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.29(d，2H)，6.96(d，2H)，6.76(s，1H)，6.75(d，1H)，5.17(q，1H)，4.60(br，2H)，3.99(t，1H)，3.28-3.19(m，4H)，3.11(q，2H)，2.79-2.74(m，4H)，2.45(s，3H)，2.34-2.26(m，2H)，2.32(s，3H)，2.23-2.09(m，4H)，2.22(s，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.52(d，3H)，1.17(t，3H)；C38H50N8O3的MS(EI)：667(MH+)。
(6S)：2-[(4-羟基环己基)氨基]-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.60(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.31(d，2H)，7.07(s，1H)，6.98(d，2H)，6.89(dd，2H)，6.75(d，1H)，5.16(m，1H)，4.63(br s，2H)，3.99(m，1H)，3.63(m，1H)，3.41(m，1H)，3.03(m，4H)，2.70(s，3H)，2.30-2.12(m，8H)，1.98(m，4H)，1.53(d，3H)，1.50-1.26(m，4H)；C40H52N8O4的MS(EI)：709(MH+)。
(6T)：N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}-氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.63(d，1H)，8.43(d，1H)，8.32(m，1H)，8.19(d，1H)，7.98(m，2H)，7.69(d，1H)，7.36(br s，1H)，7.21(d，2H)，7.01(s，1H)，6.95(d，1H)，6.88(d，2H)，6.76(d，1H)，5.08(m，1H)，4.57(br s，2H)，3.83(br s，1H)，3.66(m，2H)，3.46(t，2H)，3.07(m，4H)，3.03(s，3H)，2.43(m，4H)，2.22(m，2H)，2.20(s，3H)，2.08(m，2H)，2.01(m，2H)，1.91(s，3H)，1.87(m，2H)，1.42(d，3H)；C37H48N8O5S的MS(EI)：717(MH+)。
(6U)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例6的方法通过在步骤3中使用4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为乙酸盐。1HNMR(400MHz，d4-甲醇)：8.59，(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.29(d，2H)，7.05(br s，1H)，6.98-6.89(m，3H)，6.75(d，1H)，5.20-5.14(m，1H)，4.62(br s，2H)，4.01-3.95(m，1H)，3.28-3.22(m，4H)，3.08(d，2H)，2.92-2.87(m，4H)，2.56(s，3H)，2.30-2.14(m，6H)，1.98-1.92(m，3H)，1.52(d，3H)，1.20-1.11(m，1H)，0.60-.055(m，2H)，0.31-0.26(m，2H)；C38H48N8O3的MS(EI)：665(MH+)。
合成方案7
方案7概括地描述实施例7中所列的所有化合物的合成，其中R3、R4a和R4b如本说明书中所定义。当R4a和R4b相同时本方案可适用。
在方案7中，在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。在合适的反应条件下将NH3加入化合物(C)以形成化合物(D)。然后化合物的羧酸酯(D)用诸如LiOH的碱水解以形成化合物(E)。在合适的反应条件下，将R3NH2和诸如HOBT和EDCI的合适的偶联剂加入化合物(E)以形成化合物(F)。
实施例7：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺
步骤1：将2，5-二甲基苯-1，4-二羧酸(1.14g，5.86mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(2.23g，5.86mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.7mL，27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(在实施例1中制备)(1.66g，5.32mmol)并且所得溶液在50℃下搅拌12小时。冷至室温时，将溶液真空浓缩。将残余物分为两部分并将该两部分溶解在10mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后将2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(1.11g，2.93mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.3mL，13mmol)加入每一部分。将溶液温至50℃并将氨(气体)鼓入溶液，持续20分钟。将溶液合并，然后真空除去溶剂。粗物质在水和10％在二氯甲烷中的甲醇之间分开。将层分离并萃取水层(2×100mL二氯甲烷)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。粗固体用甲醇/己烷/乙酸乙酯研磨，并通过过滤收集固体以得到6-[3-桥-({[4-(氨基羰基)-2，5-二甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(1.79g，75％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(d，1H)，8.28(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.40(br s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(s，1H)，6.93(d，1H)，4.64(宽峰s，2H)，4.27(q，2H)，3.88(m，1H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，2.24(m，2H)，2.13(m，2H)，2.01(m，2H)，1.93(d，2H)，1.30(t，3H)。C25H38N4O4的MS(EI)：451(MH+)。
步骤2：向6-[3-桥-({[4-(氨基羰基)-2，5-二甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(1.00g，2.21mmol)在甲醇(6.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)的溶液中加入3.0mL 2.0M氢氧化锂(水溶液)并将所得溶液温至50℃，持续1小时。真空除去有机溶剂，然后使用浓盐酸水溶液使余下的水溶液的pH为2。如此形成的固体通过过滤收集并真空干燥以得到1.18g(70％收率)所期望的6-[3-桥-({[4-(氨基羰基)-2，5-二甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸，其不经进一步纯化而用于步骤3。
步骤3：将6-[3-桥-({[4-(氨基羰基)-2，5-二甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(0.050g，0.12mmol)、(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(在试剂制备9中合成)(0.14mmol)、1-羟基苯并***(0.019g，0.14mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(0.027g，0.14mmol)和4-甲基吗啉(0.05mL，0.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。然后该溶液用水稀释，并通过HPLC纯化(反相，含有0.1％醋酸铵的乙腈/水)。真空浓缩并从水中冻干得到0.034g(54％收率)所期望的2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.70(宽峰s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(宽峰s，2H)，4.35(m，1H)，3.84(m，1H)，2.81(t，1H)，2.67(t，1H)，2.44(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(m，2H)，2.10(m，4H)，1.98(m，2H)，1.91(s，3H)，1.83(m，2H)，1.73(m，2H)，1.02(t，6H)。C30H40N6O3的MS(EI)：533(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(7B)-(7S)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(7B)：2，5-二甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤1中使用6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺(在实施例2中合成)并省略步骤2和3而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(s，1H)，8.71(s，1H)，8.31(d，1H)，8.07(d，1H)，7.76(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.28(m，6H)，7.19(s，1H)，6.86(d，1H)，4.64(br s，2H)，4.53(d，2H)，3.92(br s，1H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30-1.90(m，8H)。C30H33N5O3的MS(EI)：512(MH+)。
(7C)：2，5-二氯-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤1中使用2，5-二氯对二苯甲酸和6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺(在实施例2中合成)并省略步骤2和3而制备为乙酸盐。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.83-8.78(m，1H)，8.67-8.64(d，1H)，8.57-8.54(d，1H)，8.03-7.96(m，2H)，7.80-7.77(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.26-7.21(m，1H)，6.26-6.21(m，1H)，4.59-4.53(br.s，2H)，4.48-4.44(d，2H)，3.92-3.84(m，1H)，2.26-2.18(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.86-1.78(d，2H)。C28H27Cl2N5O3的MS(EI)：553(MH+)。
(7D)：2，5-二甲基-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤1中使用6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺(在实施例6中合成)并省略步骤2和3而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.66-8.61(s，1H)，8.47-8.41(d，1H)，8.25(s，1H)，8.01-7.94(d，1H)，7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.27-7.21(m，3H)，7.12(s，1H)，6.95-6.88(d，2H)，6.79-6.71(d，1H)，5.13-5.03(m，1H)，4.59-4.53(br.s，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.27-3.15(b r.s，4H)，2.93-2.81(br.s，4H)，2.52(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.24-2.16-(d，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.87-1.80(d，2H)，1.46-1.39(d，3H)。C36H45N7O3的MS(EI)：624(MH+)。
(7E)：N-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤1中使用6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(在实施例3中合成)并省略步骤2和3而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.51(s，1H)，8.26(s，1H)，8.06(d，1H)，7.90-7.83(br.s，1H)，7.68(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33-7.26(br.s，1H)，7.25-7.17(d，1H)，7.13-7.04(d，1H)，6.93(s，1H)，4.66-4.55(br.s，2H)，3.89-3.82(m，1H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)，2.26-2.19(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.93-1.86(d，2H)。C28H27N5O3的MS(EI)：422(MH+)。
(7F)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3S)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.93(m，2H)，7.70(宽峰s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(宽峰s，2H)，3.90(m，2H)，2.82(m，1H)，2.68(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(m，4H)，2.12(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(s，3H)，1.83(m，4H)，1.78(m，2H)，1.71(m，2H)，1.53(m，1H)，1.27(m，2H)。C30H40N6O3的MS(EI)：519(MH+)。
(7G)：N-{8-[5-({[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3R)-1-乙基哌啶-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(d，1H)，8.23(d，1H)，7.92(m，2H)，7.70(宽峰s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(宽峰s，2H)，3.88(m，3H)，2.88(m，1H)，2.76(m，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(m，1H)，1.91(s，3H)，1.80(m，4H)，1.68(m，2H)，1.49(m，2H)，1.32(m，2H)，1.01(t，3H)。C30H40N6O3的MS(EI)：533(MH+)。
(7H)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3R)-1-甲基哌啶-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.93(m，2H)，7.70(宽峰s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(宽峰s，2H)，3.89(m，3H)，2.79(m，1H)，2.64(m，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.18(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(s，3H)，1.80(m，4H)，1.68(m，2H)，1.50(m，2H)，1.27(m，2H)。C29H38N6O3的MS(EI)：519(MH+)。
(7I)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.70(宽峰s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.73(d，1H)，4.54(宽峰s，2H)，4.37(m，1H)，3.83(m，1H)，2.68(m，1H)，2.57(m，1H)，2.39(m，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25(s，3H)，2.21(m，2H)，2.12(m，4H)，1.98(m，2H)，1.91(s，3H)，1.83(m，2H)，1.72(m，1H)。C28H36N6O3的MS(EI)：505(MH+)。
(7J)：2，5-二甲基-N-[8-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用1-甲基哌啶-4-胺而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.94(m，2H)，7.69(宽峰s，1H)，7.39(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(宽峰s，2H)，3.85(m，1H)，3.70(m，1H)，2.76(m，2H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(m，2H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H)，1.92(m，4H)，1.91(s，3H)，1.72(m，2H)，1.54(m，2H)。C29H38N6O3的MS(EI)：519(MH+)。
(7K)：N-[8-(5-{[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用1-乙基哌啶-4-胺(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.94(m，2H)，7.70(宽峰s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(宽峄s，2H)，3.83(m，1H)，3.71(m，1H)，2.86(m，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.19(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(s，3H)，1.90(m，4H)，1.75(m，2H)，1.52(m，2H)，1.00(t，3H)。C30H40N6O3的MS(EI)：533(MH+)。
(7L)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用1-(1-甲基乙基)哌啶-4-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.93(m，2H)，7.70(宽峰s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.54(宽峰s，2H)，3.84(m，1H)，3.67(m，1H)，2.79(m，2H)，2.69(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.13(m，6H)，2.00(m，2H)，1.91(s，3H)，1.82(m，2H)，1.49(m，2H)，0.96(d，6H)。C31H42N6O3的MS(EI)：547(MH+)。
(7M)：N-{8-[5-({[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3S)-1-乙基吡咯烷-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，CDCl3w/10％CD3OD)：8.68(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.16(s，1H)，6.58(d，1H)，4.84(br s，1H)，4.61(br s，1H)，3.66(br s，1H)，3.51d，1H)，3.12-2.94(m，3H)，2.85(q，1H)，2.53-2.42(m，1H)，2.43(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35-2.24(m，2H)，2.22-2.07(m，4H)，1.91(br d，2H)，1.33(t，3H)。C29H38N6O4的MS(EI)：519(MH+)。
(7N)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(br s，2H)，3.84(br s，2H)，2.81(dd，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17-2.22(m，2H)，1.97-2.13(m，7H)，1.76-1.82(m，2H)，1.66-1.69(m，1H)，1.41-1.51(m，1H)，1.24-1.34(m，1H)，0.96(d，6H)。C31H42N6O3的MS(EI)：547(MH+)。
(7O)：N-{8-[5-({[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3S)-1-乙基哌啶-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(S，1H)，6.74(d，1H)，4.55(br s，2H)，3.83-3.92(m，2H)，2.87(dd，1H)，2.75(dd，1H)，2.35(s，4H)，2.32(d，1H)，2.30(s，4H)，2.17-2.22(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，1.98-2.00(m，2H)，1.76-1.82(m，5H)，1.66-1.70(m，1H)，1.44-1.53(m，1H)，1.25-1.35(m，1H)，0.99(t，3H)。C30H40N6O3的MS(EI)：533(MH+)。
(7P)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(d，1H)，8.24(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.74(d，1H)，4.55(br s，2H)，3.84(br s，2H)，2.81(d，1H)，2.65-2.75(m，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17-2.22(m，2H)，2.07-2.13(m，3H)，1.97-2.04(m，3H)，1.76-1.82(m，2H)，1.66-1.70(m，1H)，1.41-1.50(m，1H)，1.24-1.34(m，1H)，0.96(d，6H)。C31H42N6O3的MS(EI)：547(MH+)。
(7Q)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(S)-1-异丙基吡咯烷-3-胺(根据试剂制备9合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，CDCl3w/10％CD3OD)：8.64(d，1H)，7.97(d，1H)，7.29(s，1H)，7.17(s，1H)，6.61(d，1H)，4.69-6.60(br m，3H)，4.13(m，1H)，3.13(d，1H)，3.15(m，2H)，2.92(d，1H0，2.68(t，2H)，2.58-2.03(br m，10H)，1.92(d，2H)，1.09(dd，6H)。C30H40N6O3的MS(EI)：533(MH+)。
(7R)：2，5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3S)-1-甲基吡咯烷-3-胺而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(s，1H)，7.95(dd，1H)，7.46(d，1H)，9.29(s，1H)，7.17(s，1H)，6.60(d，1H)，4.75(m，1H)，3.36(m，3H)，3.15(q，1H)，2.85(br d，1H)，2.66(m，1H)，2.49-2.27(br m，12H)，2.25-2.05(br m，3H)，1.93-1.75(br m，3H)，1.72(m，1H)，1.11(t，1H)。C28H36N6O3的MS(EI)：505(MH+)。
(7S)：N-{8-[5-({[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例7的方法通过在步骤3中使用(3R)-1-乙基吡咯烷-3-胺盐酸盐(根据试剂制备9合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：11.60(br d，1H)，8.63(dd，1H)，8.32(d，1H)，7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.25(s，1H)，7.13(s，1H)，4.78(br s，1H)，4.65(br s，1H)，3.95-3.05(br m，9H)，2.45-1.90(br m，14H)，1.25(dt，3H)。C29H38N6O3的MS(EI)：519(MH+)。
合成方案9
方案9概括地描述实施例9中所列的所有化合物的合成，其中X2、R4a和R4b如本说明书中所定义。
在方案9中，在合适的反应条件和合适的溶剂下将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。然后化合物(C)用诸如HCl的酸脱保护以除去BOC并形成化合物(D)。然后在还原性烷基化条件下通过用X2处理而将化合物(D)转化为(E)，其中X2是被允许在合适的还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在下与(D)反应的醛试剂或酮试剂，并且其中X2成为甲基或通过亚甲基连接体连接至氮杂环丁烷基的其他烷基。
实施例10：N-{(1S)-2-氨基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺.
步骤1：将(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯三氟乙酸盐(根据试剂制备38合成)(0.30g，1.00mmol)、6-[3-桥-({[2-甲基-3-甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(在实施例1、步骤4中制备)(0.43g，1.00mmol)、HOBt(0.16g，1.20mmol)、EDCI(0.23g，1.20mmol)和4-甲基吗啉(0.88mL，8.00mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。该反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和盐水(50mL)之间分配。将有机层分离并用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩溶剂。残余物经过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯4∶1至3∶2)以得到(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯(0.51g，89％收率)。C32H36N4O6的MS(EI)：573(MH+)。
步骤2：将(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯(0.48g，0.84mmol)和4M氢氧化钾水溶液(0.42mL，1.68mmol)在甲醇(10mL)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液在50℃下搅拌30分钟。冷至室温后，蒸发溶剂并用浓盐酸水溶液将pH调节至2。沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以提供(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸(0.42g，89％)。C31H34N4O6的MS(EI)：557(M-H)
步骤3：将(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸(0.10g，0.18mmol)、2M氨的甲醇溶液(0.18mL，0.36mmol)、HOBt(0.027g，0.20mmol)、EDCI(0.042g，0.22mmol)和4-甲基吗啉(0.10mL，0.90mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将溶剂真空浓缩并且残余物通过制备型反相HPLC纯化(0.1％醋酸铵于乙腈水溶液流动相)以得到N-{(1S)-2-氨基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(17mg，11％收率)。C31H35N5O5的MS(EI)：558(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(9B)-(9E)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(9B)：(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]-乙酸甲酯。在实施例10步骤1中制备。C32H36N4O6的MS(EI)：573(MH+)。
(9C)：(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]-乙酸。在实施例10步骤2中制备。C31H34N4O6的MS(EI)：557(M-H)。
(9D)：N-{(1S)-2-(甲基氨基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例10的方法通过在步骤3中使用甲胺而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.65(d，1H)，8.51(d，1H)，8.22(d，1H)，8.11(m，1H)，8.01(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.22(t，1H)，7.01(d，1H)，6.90(m，2H)，6.86(d，1H)，6.73(d，1H)，5.54(d，1H)，4.54(bs，2H)，3.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，2.60(d，3H)，2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)。C32H37N5O5的MS(EI)：572(MH+)。
(9E)：N-{(1S)-2-(乙基氨基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例10的方法通过在步骤3中使用乙胺而制备。C33H39N5O5的MS(EI)：586(MH+)。
合成方案10：
方案10概括地描述实施例10中所列的所有化合物的合成，其中R5如本说明书中所定义。
在方案10中，在合适的反应条件下并具有诸如EDCI和HOBT的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。然后酯化合物(C)用诸如KOH的碱水解以形成化合物(D)。在合适的反应条件下并具有诸如EDCI和HOBT的合适的偶联剂，将R5NH2加入化合物(D)以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例10：N-{(1S)-2-氨基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺.
步骤1：将(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯三氟乙酸盐(根据试剂制备38合成)(0.30g，1.00mmol)、6-[3-桥-({[2-甲基-3-甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(在实施例1，步骤4中制备)(0.43g，1.00mmol)、HOBt(0.16g，1.20mmol)、EDCI(0.23g，1.20mmol)和4-甲基吗啉(0.88mL，8.00mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和盐水(50mL)之间分配。将有机层分离并用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩溶剂。残余物经过柱色谱(己烷∶乙酸乙酯4∶1至3∶2)以得到(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯(0.51g，89％收率)。C32H36N4O6的MS(EI)：573(MH+)。
步骤2：将(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯(0.48g，0.84mmol)和4M氢氧化钾水溶液(0.42mL，1.68mmol)在甲醇(10mL)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液在50℃下搅拌30分钟。冷至室温后，蒸发溶剂并用浓盐酸水溶液将pH调节至2。沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以提供(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸(0.42g，89％)。C31H34N4O6的MS(EI)：557(M-H)
步骤3：将(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸(0.10g，0.18mmol)、2M氨的甲醇溶液(0.18mL，0.36mmol)、HOBt(0.027g，0.20mmol)、EDCI(0.042g，0.22mmol)和4-甲基吗啉(0.10mL，0.90mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将溶剂真空浓缩并且残余物通过制备型反相HPLC纯化(0.1％醋酸铵于乙腈水溶液流动相)以得到N-{(1S)-2-氨基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(17mg，11％收率)。C31H35N5O5的MS(EI)：558(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(10B)-(10E)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(10B)：(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯。在实施例10步骤1中制备。C32H36N4O6的MS(EI)：573(MH+)。
(10C)：(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸。在实施例10步骤2中制备。C31H34N4O6的MS(EI)：557(M-H)。
(10D)：N-{(1S)-2-(甲基氨基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例10的方法通过在步骤3中使用甲胺而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.65(d，1H)，8.51(d，1H)，8.22(d，1H)，8.11(m，1H)，8.01(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.22(t，1H)，7.01(d，1H)，6.90(m，2H)，6.86(d，1H)，6.73(d，1H)，5.54(d，1H)，4.54(bs，2H)，3.82(m，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)，2.60(d，3H)，2.20(m，2H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.96(m，2H)，1.84(d，2H)。C32H37N5O5的MS(EI)：572(MH+)。
(10E)：N-{(1S)-2-(乙基氨基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例10的方法通过在步骤3中使用乙胺而制备。C33H39N5O5的MS(EI)：586(MH+)。
合成方案11
方案11概括地描述实施例11中所列的所有化合物的合成，其中R3和R16如本说明书中所定义。
在方案11中，在合适的反应条件下并具有诸如HOBT的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。然后通过在诸如过氧化氢的合适的氧化剂存在下用诸如碳酸钾的碱处理以水解该芳族腈而将化合物(C)转化为化合物(D)，以得到芳族甲酰胺(D)。
实施例11：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺
步骤1：向3-溴-4-氰基苯甲酸甲酯(200mg，0.83mmol)在二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(1.5)的溶液中加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.7mL，1.7mmol)。该混合物在室温下激烈搅拌2h。然后真空除去挥发性溶剂。含水的残余物用1N盐酸水溶液酸化并然后用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供3-溴-4-氰基苯甲酸(190mg，0.83mmol，定量产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.42(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.80(d，1H)。
步骤2：向3-溴-4-氰基苯甲酸(1.51g，6.69mmol)在丙酮(30mL)的溶液中加入碳酸铯(4.4g，13.4mmol)和苄基溴(790uL，6.69mmol)。该混合物在回流下搅拌15小时，此时加入另外的苄基溴(200uL，1.68mmol)。该混合物在回流下再搅拌2h然后冷至室温。加入水和乙酸乙酯并分层。然后水相用氯化锂饱和并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)以提供缓慢固化的黄橙色油状物的3-溴-4-氰基苯甲酸苯基甲酯(957mg，3.03mmol，45％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.35(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.46-7.35(m，5H)，5.35(s，2H)。
步骤3：将3-溴-4-氰基苯甲酸苯基甲酯(100mg，0.32mmol)、(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(69mg，0.32mmol)、碳酸铯(125mg，0.38mmol)、XANTPHOS(19mg，0.032mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg，0.016mmol)和二噁烷(1.5mL)装入包含磁力搅拌子的压力容器。然后将该容器密封并加热至95℃。在该温度下将悬浮液搅拌约24h然后允许冷至室温。将悬浮液倾入水中，并将所得含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后残余物通过柱色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化以提供黄色粉末的、不纯的4-氰基-3-{[反式-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-氨基)环己基]氨基}苯甲酸苯基甲酯(71.8mg，0.16mmol)。该物质不经进一步纯化而进行随后的步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.28(m，8H)，5.37(s，2H)，4.47(m，1H)，3.40(m，1H)，2.12(m，4H)，1.46(s，9H)，1.31(m，4H)。
步骤4：将钯碳10％按重量计德固赛型(Degussa type)(50mg)加入4-氰基-3-{[反式-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)环己基]氨基}苯甲酸苯基甲酯(71.8mg，0.16mmol)在乙酸乙酯(3mL)和甲醇(400uL)的溶液中。该混合物经受1atm氢气，持续70min。然后通过经硅藻土的过滤除去催化剂。将所得滤液浓缩以提供4-氰基-3-{[反式-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)环己基]氨基}苯甲酸(55.8mg，0.16mmol)，其不经进一步纯化而进入随后的步骤。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.47(d，1H)，7.37(s，1H)，7.24(d，1H)，3.47-3.21(m，2H)，2.09(m，2H)，1.98(m，2H)，1.88(m，2H)，1.43(s，9H)，1.24(m，2H)；C19H25N3O4的MS(EI)：304(MH+-叔丁基)。
步骤5：向4-氰基-3-{[反式-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)环己基]氨基}苯甲酸(55.8mg，0.16mmol)的溶液中加入HATU(59mg，0.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5h。然后加入更多的HATU(60mg，0.16mmol)，并且该混合物在室温下搅拌另外的40min。此时加入6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺(在实施例3中合成)(45mg，0.16mmol)然后加入异丙基乙胺(167uL，0.96mmol)。该溶液在室温下搅拌45min，其后加入水。然后该含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取物合并，用10％氯化锂水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物经过柱色谱(5％在二氯甲烷中的甲醇)以提供[反式-4-({5-[({8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基)羰基}-2-氰基苯基}氨基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(50.8mg，0.061mmol)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.62(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.15(s，1H)，6.80(d，1H)，6.62(d，1H)，6.56(d，1H)，4.65(br s，2H)，4.53(d，1H)，4.47(br d，1H)，4.22(m，1H)，3.55-3.36(m，2H)，2.39-2.25(m，4H)，2.18-2.02(m，6H)，1.86(d，2H)，1.45(s，9H)，1.37-1.22(m，4H)；C32H41N7O4的MS(EI)：588(MH+)。
步骤6：向[反式-4-({5-[({8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基)羰基}-2-氰基苯基}氨基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(40.7mg，0.069mmol)在DMSO(1mL)的溶液中加入碳酸钾(19mg，0.138mmol)然后加入过氧化氢水溶液(30％，2滴)。该混合物在室温下搅拌1h。然后加入另外的过氧化氢(4滴)，并且混合物在45℃下搅拌另外的35min。冷至室温后，将溶液用乙腈∶水(2.5∶1)稀释至2mL总体积，然后该混合物通过制备型反相HPLC纯化以提供[反式-4-({2-(氨基羰基)-5-[({8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基)羰基}苯基}氨基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(17.6mg，0.029mmol，42％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.64(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.06(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.64(br s，2H)，4.00(m，1H)，3.37(m，2H)，2.30-2.12(m，8H)，2.02-1.93(m，4H)，1.43(s，9H)，1.35(m，4H)。
步骤7：向含有[反式-4-({2-(氨基羰基)-5-[({8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基)羰基}苯基}氨基)环己基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(17.6mg，0.029mmol)的烧瓶中加入2.0M盐酸水溶液(2mL，4mmol)。该混合物在室温下搅拌1h然后将所得溶液冻干以得到N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.45(d，1H)，8.38(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.03(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.40(d，1H)，4.82(br s，2H)，4.15(br s，1H)，3.77(m，1H)，3.20(m，1H)，2.49(m，2H)，2.43-2.24(m，6H)，2.17(m，4H)，1.71(m，2H)，1.56(m，2H)；C27H35N7O3的MS(EI)：506(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(11B)-(11C)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(11B)：N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例11的方法通过在步骤3中使用3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯胺(Gaster等人J.Med Chem.1998，41，1218-1235)然后省略步骤7而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.42(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，7.08-6.99(m，3H)，6.95(d，1H)，4.75(br s，2H)，4.34(m，2H)，4.06(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(m，2H)，3.02(s，6H)，2.33-2.15(m，8H)；C32H39N7O5的MS(EI)：602(MH+)。
(11C)：N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基}吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例11的方法通过直接在步骤5之前使用6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺(在实施例6中合成)和3-溴-4-氰基苯甲酸(在以上步骤1中合成)然后使用2-吗啉-4-基乙胺进行步骤3并进行步骤6而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.60(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.29(d，2H)，7.08(s，1H)，6.96(d，2H)，6.93(d，1H)，6.75(d，1H)，5.17(q，1H)，4.62(br s，2H)，3.98(m，1H)，3.73(m，4H)，3.35(t，2H)，3.24(m，4H)，2.84(m，4H)，2.68(t，2H)，2.54(m，4H)，2.51(s，3H)，2.30-2.12(m，6H)，1.97(m，2H)，1.94(s，6H)，1.52(d，3H)；C40H53N9O4的(EI)：724.6(MH+)。
合成方案12：
方案12概括地描述实施例12中所列的所有化合物的合成，其中X1、R1和(i)如本说明书中所定义。
在方案12中，在合适的反应条件下并具有诸如EDCI和HOBT的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。然后通过在合适的钯催化剂存在下、在合适的反应条件下用硼酸酯(D)处理芳基溴(C)以得到化合物(E)。用诸如10％钯碳的还原剂还原化合物(E)以得到化合物(F)。然后在诸如HCl的酸存在下将化合物(F)脱保护以除去BOC并得到化合物(G)。
实施例12：N-[1-(2，6-二氟-4-哌啶-4-基苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：向1-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙酮(450mg，0.91mmol)、异丙氧基钛(1.14mL，4.61mmol)在乙醇(10mL)的混合物中加入2M氨的乙醇溶液(4.8mL，9.6mmol)，并在室温下搅拌所得混合物。18小时后加入硼氢化钠(115mg，3.48mmol)并在室温下继续搅拌3小时。将反应混合物倾入2M氢氧化铵水溶液(100mL)然后过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，然后合并的萃取物用水(100mL)然后用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到1-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙胺(236mg，62％收率)。C8H8BrF2N的MS(EI)：237(MH+)。
步骤2：将6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]-羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(在实施例1中合成)(276mg，0.70mmol)、EDCI(95mg，0.70mmol)、1-羟基苯并***(95mg，0.70mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.37mL，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。向该混合物中加入1-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙胺(165mg，0.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并继续搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用5％氯化锂水溶液(2×10mL)、饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(65-95％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到N-[1-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(348mg，81％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.58(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.20-7.17(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.06(s，1H)，6.95(dd，2H)，6.70(br，1H)，6.36-6.35(br，1H)，6.69-6.67(m，1H)，4.50(br，2H)，4.22-4.20(m，1H)，3.86(s，3H)，2.29-2.27(m，2H)，2.28(s，3H)，2.20-2.17(m，2H)，2.00(d，2H)，1.85-1.81(d，2H)，1.58-1.57(d，3H)；C30H31BrF2N4O3的MS(EI)：614(MH+)。
步骤3：将N-[1-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(348mg，0.57mmol)、3，6-二氢-2H-吡啶-1-叔丁氧羰基-4-硼酸频哪醇酯(228mg，0.74mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(28mg，5mol％)、碳酸钾(234mg，1.7mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)的混合物用氮气首先脱气10分钟然后在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯(45mL)稀释，用5％氯化锂水溶液洗涤(2×20mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱(65％-95％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到4-(3，5-二氟-4-{1-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(290mg，71％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.59(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.21(dd，1H)，6.94-6.88(m，4H)，6.60(d，1H)，6.53(d，1H)，6.20(d，1H)，6.06(br，1H)，5.78-5.74(m，1H)，4.61(br，2H)，4.27(q，1H)，4.07(br，2H)，3.85(s，3H)，3.62(tr，2H)，2.42(br，2H)，2.36-2.31(m，2H)，2.29(s，3H)，2.22-2.20(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.85(br，1H)，1.81(br，1H)，1.62(d，3H)，1.49(s 9H)；C40H47F2N5O5的MS(EI)：716(MH+)。
步骤4：将4-(3，5-二氟-4-{1-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]乙基}苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸1，1-二甲基乙酯(133mg，0.19mmol)、10％钯碳(德固赛型，100mg)、乙酸(100uL，1.0mmol)和甲醇(20mL)的混合物在Parr氢化仪中以30psi摇动6小时。将反应混合物过滤，浓缩，再次溶解于甲醇与4M在二噁烷中的氯化氢的1∶1混合物(6mL)中，并在室温下搅拌过夜。反应混合物用2M在甲醇中的氨碱化，浓缩，并通过制备型反相HPLC纯化(醋酸铵缓冲的乙腈水溶液洗脱液)。将含产物的级分合并并冻干以得到固体(58mg，0.094mmol)，其溶解于含甲醇(4mL)的4M在二噁烷中的氯化氢(49uL，0.20mmol)中，然后蒸发至干，得到N-[1-(2，6-二氟-4-哌啶-4-基苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(65mg，51％收率)。1HNMR(400MHz，d4-甲醇)：8.40(d，1H)，8.34(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.23(dd，H)，7.01(d，1H)，6.94-6.90(m，3H)，5.48(q，1H)，4.80(br，2H)，(4.10(tr，1H)，3.84(s，3H)，3.47(br，2H)，3.16(m，2H)，3.93(m，2H)，2.37-2.33(m，4H)，2.24-2.15(m，2H)，2.20(s，3H)，2.06(d，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.65(d，2H)；C35H41F2N5O3的MS(EI)：618(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备化合物(12B)。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(12B)：N-[1-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例12的方法通过在步骤1中从4-溴-2-氟乙酰苯开始而制备为盐酸盐。1H-NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.44(s，1H)，8.38(d，1H)，7.40(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.02(dd，2H)，6.91(d，1H)，5.41(q，1H)，4.79(br，2H)，4.11(tr，1H)，3.84(s，3H)，3.48(d，2H)3.14(m，2H)，2.90(m，2H)，2.38-2.35(m，4H)，2.24-2.15(m，4H)，2.21(s，3H)，2.10-2.20(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.57(d，3H)；C35H42FN5O3的MS(EI)：600(MH+)。
合成方案13：
方案13概括地描述实施例13中所列的所有化合物的合成，其中R3如本说明书中所定义。
在方案13中，在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)中以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。然后通过硼氢化反应将化合物(C)转化为中间体(D)。因此，(C)首先用THF中的硼烷处理，然后在诸如氢氧化钠的合适的碱存在下与过氧化氢反应。然后化合物的羧酸酯(D)通过诸如KOH的碱水解以得到化合物(E)。然后在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R3NH2加入化合物(E)以缩合并形成化合物(F)的酰胺键。
实施例13：6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：将6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-羧酸乙酯盐酸化物(在实施例1中合成)(2.60g，6.69mmol)、3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯甲酸(在试剂制备19中合成)(1.28g，6.69mmol)、HATU(2.54g，6.69mmol)和二异丙基乙胺(3.46g，26.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(100mL)、5％氯化锂水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到棕色油状的粗制6-[3-桥-({[3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(3.52g)。C26H31N3O4的MS(EI)：450(MH+)。
步骤2：在0℃下，向6-[3-桥-({[3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(213mg，0.40mmol)在THF(5mL)的溶液中加入1.0M硼烷THF络合物在THF中的溶液(0.40mL，0.40mmol)。除去冰浴后，该混合物在室温下搅拌4h。加入另外的1.0M硼烷THF络合物在THF中的溶液(0.40mL，0.40mmol)并继续搅拌18h。加入另一1.0M硼烷THF络合物在THF中的溶液(0.40mL，0.40mmol)并将该混合物搅拌另外的24h。然后加入水(1.0mL)，随后加入10％氢氧化钠(1.0mL)和30％过氧化氢(2.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌另一90min，然后冷至0℃，并小心加入硫代硫酸钠(3.40g，21.5mmol)。移除冰浴并将该混合物在室温下搅拌30min。该混合物用1N盐酸酸化至pH 3并用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供粗制6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(258mg)。C26H33N3O5的MS(EI)：468(MH+)。
步骤3：将6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(240mg，0.51mmol)和氢氧化钾(58mg，1.02mmol)在甲醇(6mL)和水(2mL)中的悬浮液在60℃下搅拌2h。冷至室温后，向所得混合物中加入水，然后用1N盐酸水溶液将pH调节到5。用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩提供粗制6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(120mg，53％收率)。C24H29N3O5的MS(EI)：440(MH+)。
步骤4：将6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(35mg，0.08mmol)、N-甲基吗啉(26μl，0.24mmol)、苄胺(10μl，0.08mmol)和HATU(30mg，0.08mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在40℃下搅拌15h。将该混合物冷至室温并用乙酸乙酯稀释。有机部分用5％氯化锂水溶液、20％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。通过制备型反相HPLC(0.1％三氟乙酸缓冲的含水乙腈洗脱液)纯化提供了6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(17mg，38％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.98(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.30(d，1H)，8.14(d，1H)，7.35-7.31(m，5H)，7.26-7.21(m，2H)，7.05-7.02(m，2H)，6.85(d，1H)，4.63(br s，2H)，4.47(d，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，3.35(t，2H)，2.64-2.59(m，2H)，2.28-1.90(m，8H)，1.68-1.60(m，2H)。C31H36N4O4的MS(EI)：529(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备化合物(13B)。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(13B)：6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。根据实施例13的方法通过在步骤4中使用氨而制备。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：8.62(d，1H)，8.34-8.31(m，1H)，7.99(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.03(d，1H)，6.91(d，1H)，6.76(d，1H)，4.61(br s，2H)，4.04-3.97(m，1H)，3.84(s，3H)，3.51(t，2H)，2.75(t，2H)，2.35-2.07(m，6H)，1.92(d，2H)，1.85-1.76(m，2H)；C24H30N4O4的MS(EI)：439(MH+)。
合成方案14：
方案14概括地描述实施例14中所列的所有化合物的合成，其中R3如本说明书中所定义并且Rx是烷基。
在方案14中，在合适的反应条件下将MsCl加入化合物(A)以得到化合物(B)。在合适的反应条件下将RxNH2加入化合物(B)以得到化合物(C)。然后用碱将化合物的羧酸酯(C)水解以得到化合物(D)。在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R3NH2加入化合物(D)以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例14：6-[3-桥-({[2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：将6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(在实施例13中合成)(90mg，0.19mmol，实施例13，步骤2)、三乙胺(51mg，0.50mmol)和甲磺酰氯(29mg，0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌2.5h。将反应混合物浓缩并加入异丙胺(5mL)。所得化合物在50℃下搅拌17h然后浓缩。残余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)之间分配。将层分离并且有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以得到粗制黄色油状物的6-[3-桥-({[2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(87mg，89％收率)。C29H40N4O4的MS(EI)：509(MH+)。
步骤2：将6-[3-桥-({[2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]-丙基}-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(83mg，0.16mmol)和氢氧化钾(18mg，0.32mmol)在甲醇(3mL)和水(1mL)中的悬浮液在60℃下搅拌1h。冷至室温后，蒸发一些甲醇，向所得混合物中加入水，然后用1N盐酸水溶液将pH调节到7。将所得混合物浓缩并通过制备型HPLC(0.1％三氟乙酸-乙腈水溶液)纯化以提供无色油状的6-[3-桥-({[2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸三氟乙酸盐(39mg，41％收率)。C27H36N4O4的MS(EI)：481(MH+)。
步骤3：将6-[3-桥-({[2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸三氟乙酸盐(39mg，0.08mmol)、苄胺(10mg，0.09mmol)、HATU(31mg，0.08mmol)和二异丙基乙胺(26mg，0.20mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌5h。反应混合物通过制备型反相HPLC纯化(0.1％三氟乙酸-乙腈水溶液)以提供6-[3-桥-({[2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(25mg，45％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.57(d，1H)，8.46(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.35(m，5H)，7.26(m，1H)，7.19(d，1H)，7.14(d，1H)，7.02(d，1H)，4.70(br s，2H)，4.57(s，2H)，4.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.25(m，1H)，2.88(t，2H)，2.81(t，2H)，2.39-2.20(m，6H)，2.10(m，2H)，1.26(d，6H)；C34H43N5O3的MS(EI)：570(MH+)。
合成方案15：
方案15概括地描述实施例15中所列的所有化合物的合成，其中R1如本说明书中所定义。
在方案15中，在诸如钯碳的合适的催化剂存在下，例如将化合物(A)置于氢气球下或置于氢气氛下的压力容器中使化合物(A)氢化以得到化合物(B)。
实施例15：6-[3-桥-({[2-(4-羟基丁基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺.
步骤1：在室温下，将在甲醇(20ml)中的6-[3-桥-({[2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(在实施例3中合成)(0.069g，0.152mmol)在氢气球下搅拌过夜。该混合物通过硅藻土过滤并且滤饼用乙酸乙酯淋洗(2×10ml)。滤液经无水硫酸钠干燥，过滤并将溶液浓缩。固体残余物通过制备型反相HPLC纯化(0.1％醋酸铵缓冲的乙腈水溶液流动相)并将合并的纯级分冻干以得到白色粉末的6-[3-桥-({[2-(4-羟基丁基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(0.047g；68％收率)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：8.56(d，1H)，8.34(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.24(t，1H)，7.02(d，1H)，6.96-6.88(m，2H)，4.65(br s，2H)，4.06-3.99(m，1H)，3.53(t，2H)，2.73(t，2H)，2.37-2.10(m，6H)，1.98(d，2H)，1.66-1.50(m，4H)；C25H32N4O4的MS(EI)：453(MH+)。
合成方案16：
方案16概括地描述实施例16中所列的所有化合物的合成，其中R3如本说明书中所定义并且X3和X4各自独立地是H或烷基。
在方案16中，在合适的反应条件下将MsCl加入化合物(A)以得到化合物(B)。在合适的反应条件下将NHX3X4加入化合物(B)以得到化合物(C)。
实施例16：6-{3-桥-[({2-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-(甲氧基)苯基}羰基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：向搅拌的6-[3-桥-({[2-(4-羟基丁基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(在实施例15中合成)(0.038g，0.0823mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三乙胺(0.034ml，0.250mmol)然后加入甲磺酰氯(0.008ml；0.110mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将更多的三乙胺(0.034ml，0.250mmol)和甲磺酰氯(0.008ml；0.110mmol)加入该溶液并且该混合物在室温下搅拌另外的2小时。将混合物旋转蒸发并向残余物中加入二甲胺(4ml，2M在四氢呋喃中的溶液，2mmol)。将所得溶液在60℃下、在密封管容器中搅拌2h，冷至室温并浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化(0.1％醋酸铵于乙腈水溶液流动相)，并将合并的纯级分冻干以得到6-{3-桥-[({2-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-(甲氧基)苯基}羰基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酰胺(0.006g；15％收率)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：8.62(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.28(t，1H)，7.05(d，1H)，6.94(d，1H)，6.78(d，1H)，4.62(br s，2H)，4.05-3.95(m，1H)，3.24-3.17(m，2H)，3.11(t，2H)，2.85(s，6H)，2.37-2.08(m，6H)，1.91(d，2H)，1.80-1.60(m，4H)；C27H37N5O3的MS(EI)：480(MH+)。
合成方案17：
方案17概括地描述实施例17中所列的所有化合物的合成，其中R3如本说明书中所定义。
在方案17中，在合适的反应条件下，用诸如四氧化锇的氧化剂使化合物(A)羟基化以形成化合物(B)。然后化合物的羧酸酯(B)用诸如KOH的碱水解以形成化合物(C)。由此形成的羧酸在诸如HATU的合适的偶联剂存在下，通过用胺R3NH2处理或在R3被选为氢的情况下用氨处理，被转化为甲酰胺(D)。
实施例17：6-[3-桥-({[2-(2，3-二羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺。
步骤1：向搅拌的6-[3-桥-({[3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(在实施例13中合成)(0.210g，0.470mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(0.137g；1.17mmol)在丙酮(0.8ml)和水(0.2ml)的混合物中的溶液中加入催化量的四氧化锇(0.020ml，4wt％水溶液)。反应混合物在40℃下搅拌5h然后通过加入10％的亚硫酸氢钠(0.5ml)猝灭。水相用乙酸乙酯萃取(2×2ml)并且有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到6-[3-桥({[2-(2，3-二羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(0.191g；85％收率)。C26H33N3O6的MS(EI)：484(MH+)。
步骤2：向搅拌的6-[3-桥({[2-(2，3-二羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(0.191g，0.395mmol)在甲醇(4.5ml)中的溶液中加入在水(1.5ml)中的氢氧化钾(0.044g；0.79mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌3h。将溶剂部分蒸发并将该溶液通过加入1.5M盐酸水溶液酸化至pH 4。水相用乙酸乙酯萃取(2×5ml)并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到6-[3-({[2-(2，3-二羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(0.117g；65％收率)。C24H29N3O6的MS(EI)：454(M-H)。
步骤3：将搅拌的6-[3-({[2-(2，3-二羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(0.117g，0.257mmol)和HATU的二甲基甲酰胺溶液用NH3(气体)饱和0.5h，并将反应混合物在室温下、在密封管中搅拌过夜。粗混合物通过制备型反相HPLC纯化(0.1％醋酸铵缓冲的乙腈水溶液洗脱液)并将合并的纯级分冻干以得到6-[3-桥-({[2-(2，3-二羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺(0.047g，40％收率)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：8.89-8.85(m，1H)，8.62(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.07(d，1H)，7.03(d，1H)，6.74(d，1H)，4.60(br s，2H)，4.07-3.94(m，2H)，3.87(s，3H)，3.56-3.52(m，2H)，3.03(dd，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.36-1.92(m，8H)；C24H30N4O5的MS(EI)：454(MH+)。
合成方案18：
方案18概括地描述实施例18中所列的所有化合物的合成，其中R3如本说明书中所定义。
在方案18中，在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将化合物(B)加入化合物(A)以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。然后在合适的反应条件下用诸如四氧化锇的氧化剂将化合物(C)羟基化以形成化合物(D)。
实施例18：6-[3-桥-({[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺
步骤1：向搅拌的4-乙烯基苯甲酸(0.036mg；0.244mmol)和N-甲基吗啉(0.098g，0.976mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入HOAt(0.490ml；0.5M在二甲基甲酰胺中的溶液，0.244mmol)、HATU(0.093g，0.244mmol)和6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺(在实施例2中合成)(0.100g，0.244mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后加入水(3mL)，然后将所得固体通过过滤收集并在真空下干燥以得到6-(3-桥{[(4-乙烯基苯基)羰基}氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺(0.081；71％收率)。C29H30N4O2的MS(EI)：467(MH+)。
步骤2：向搅拌的6-(3-桥{[(4-乙烯基苯基)羰基}-氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺(0.081g，0.174mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(0.053g；0.452mmol)在丙酮(0.5ml)和水(0.13ml)的混合物中的溶液中加入催化量的四氧化锇(0.010ml，4wt％水溶液)。反应混合物在40℃下搅拌过夜然后通过加入10％的亚硫酸氢钠水溶液(0.5ml)猝灭。水相用乙酸乙酯萃取(2×2ml)并且有机层经无水硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。残余物通过制备型反相HPLC(0.05％三氟乙酸酸缓冲的乙腈水溶液流动相)纯化并将合并的纯级分冻干以得到6-[3-桥-({[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐(0.052g；49％收率)。C29H32N4O4的MS(EI)：499(M-H)。
合成方案19：
方案19概括地描述实施例19中所列的所有化合物的合成，其中R3和R1如本说明书中所定义。
在方案19中，在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将CH3ONHCH3.HCl N，O-二甲基羟胺盐酸盐加入化合物(A)以缩合并形成化合物(B)。在合适的反应条件下，将R3MgX(格氏试剂，其中X表示卤素)加入化合物(B)以得到化合物(C)。然后用诸如HCl的酸将化合物(C)脱保护以除去BOC并得到化合物(D)。在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R1COOH加入化合物(D)以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例19：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺.
步骤1：将6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸(7.96g，22.91mmol，实施例2，步骤1)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.23g，22.91mmol)、HATU(8.71g，22.91mmol)和二异丙基乙胺(11.84g，91.64mmol)在DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾入水中(250mL)，过滤并且滤饼用水(2×100mL)洗涤然后干燥以得到[8-(5-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(8.55g，96％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.46(d，1H)，7.79(dd，1H)，6.88(br s，1H)，6.69(d，1H)，4.49(br s，2H)，3.60(s，3H)，3.44(m，1H)，3.22(s，3H)，2.12(m，2H)，1.98(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(d，2H)，1.39(s，9H)。C20H30N4O4的MS(EI)：391(MH+)。
步骤2：在0℃下，向[8-(5-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(3.97g，10.17mmol)在THF(70mL)的悬浮液中滴加3M甲基溴化镁的***溶液(17mL，51.00mmol)。移除冰浴并将溶液搅拌1h。将溶液倾入饱和氯化铵(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)并将有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。硅石柱色法(己烷∶乙酸乙酯1∶1)提供[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2.55g，73％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.71(d，1H)，8.03(dd，1H)，6.71(d，1H)，4.60(br s，2H)，3.59(m，1H)，2.49(s，3H)，2.20-2.04(m，6H)，1.81(d，2H)，1.44(s，9H)。
步骤3：向[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，5.79mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入4N盐酸的二噁烷溶液(5mL)，并将该反应混合物回流2min。冷至室温后，将混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取(7×50mL)，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]乙酮(1.11g，78％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.70(d，1H)，8.01(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.62(br s，2H)，3.01(m，1H)，2.48(s，3H)，2.29-2.06(m，6H)，1.60(d，2H)。C14H19N3O的MS(EI)：246(MH+)。
步骤4：在室温下，向1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]乙酮(135mg，0.55mmol)和4-(氨基羰基)-3-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}哌啶-4-基)氨基]苯甲酸(200mg，0.55mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入HATU(418mg，1.1mmol)和二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将溶液倾入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩以提供(4-{[5-({[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基羰基)-2-(氨基羰基)苯基]氨基}-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(285mg，87％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.70(d，1H)，8.01(d，1H)，7.96(s，3H)，7.65(d，1H)，7.1(s，1H)，6.9(d，1H)，6.70(d，1H)，4.65(s，1H)，4.0(m，3H)，3.65(m，1H)，3.1(br s，2H)，2.48(s，3H)，2.39-2.0(m，10H)，1.50(s，9H)。C32H42N6O5的MS(EI)：591(MH+)。
步骤5：在室温下，向(4-{[5-({[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基羰基)-2-(氨基羰基)苯基]氨基}哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯(285mg，0.483mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氯化氢的二噁烷溶液(2M，0.6mL)。反应混合物在45℃下搅拌2h。冷至室温后浓缩混合物。残余物用乙酸乙酯研磨，然后干燥以得到N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(哌啶-4-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.70(d，2H)，7.65(d，1H)，7.22(d，1H)，7.18(s，1H)，7.00(d，1H)，4.06(s，1H)，3.92(s，1H)，3.48(m，2H)，3.24(m，2H)，2.39-2.18(m，12H)，1.70(m，2H)；C27H34N6O3的MS(EI)：491(MH+)。
步骤6：在室温下，向N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(哌啶-4-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺(130mg，0.28mmol)的甲醇溶液中加入乙醛(12mg，0.28mmol)、氰基硼氢化钠(18mg，0.28mmol)和乙酸(17mg，0.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物倾入水中(250mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩过滤并浓缩至10mL的体积。如此形成的沉淀通过过滤收集以得到N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺(16mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.70(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70(br，s，2H)，4.02(m，1H)，3.82-3.45(m，2H)，3.20-3.05(m，6H)，3.00(s，6H)，2.53(s，3H)，2.40-2.1(m，10H)，2.05(m，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。C29H38N6O3的MS(EI)：519(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(19B)-(19(BE)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(19B)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(哌啶-4-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。在实施例19步骤5中制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.55(s，1H)，8.30(m，2H)，7.70(d，2H)，7.65(d，1H)，7.22(d，1H)，7.18(s，1H)，7.00(d，1H)，4.06(s，1H)，3.92(s，1H)，3.48(m，2H)，3.24(m，2H)，2.39-2.18(m，12H)，1.70(m，2H)。C27H34N6O3的MS(EI)：491(MH+)。
(19C)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-({2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.73(d，1H)，8.32(t，1H)，8.20(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.91(br s，1H)，7.68(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.01(s，1H)，6.91(d，1H)，6.76(d，1H)，4.65(br s，2H)，3.82(br s 1H)，3.58(m，3H)，3.25(m，2H)，2.43(s，3H)，2.20(m，2H)，(2.18(m，6H)，1.08(d，6H)。C27H35N5O4的MS(EI)：494(MH+)。
(19D)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.75(s，1H)，8.20(dd，1H)，8.14(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.92(bs，1H)，7.67(d，1H)，7.27(s，1H)，7.00(s，1H)，6.86(dd，1H)，6.79(dd，1H)，4.64(bs，2H)，3.85(bs，1H)，3.69(m，1H)，2.46(s，3H)，2.23(d，2H)，2.09-1.95(m，6H)，1.20(d，6H)。C25H31N5O3的MS(EI)：450(MH+)。
(19E)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.26(d，1H)，8.23(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.92(bs，1H)，7.66(d，1H)，7.26(bs，1H)，6.95(s，1H)，6.81(dd，2H)，4.63(bs，1H)，3.85(bs，1H)，3.32(m，1H)，2.44(s，3H)，2.25(dd，2H)，2.04(m，6H)，1.97(m，1H)，1.54(m，4H)，0.90(t，6H)。C27H35N5O3的MS(EI)：478(MH+)。
(19F)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.39(t，1H)，8.21(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.95(bs，1H)，7.65(dd，1H)，7.30(bs，1H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H)，6.79(d，1H)，4.64(bs，1H)，3.85(bs，1H)，2.99(t，2H)，2.46(s，3H)，2.25(d，2H)，2.04(m，4H)，1.97(m，4H)，0.95(d，6H)。C26H33N5O3的MS(EI)：464(MH+)。
(19G)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(2，2-二甲基丙基)-氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.73(s，1H)，8.51(bs，1H)，8.19(d，1H)，7.98(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.31(bs，1H)，7.02(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.83(dd，1H)，4.65(bs，2H)，3.84(bs，1H)，2.95(s，2H)，2.46(s，3H)，2.23(d，2H)，2.02(m，6H)，0.98(s，9H)。C27H35N5O3的MS(EI)：478(MH+)。
(19H)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)，然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.49(s，1H)，8.30(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(bs，1H)，7.70(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.32(s，2H)，7.20(s，1H)，7.05(s，1H)，6.92(d，1H)，4.06(m，1H)，3.91(bs，1H)，3.79(m，1H)，3.71(m，1H)，3.66(m，1H)，3.49(m，1H)，3.30(m，1H)，3.18(m，1H)，2.55(s，3H)，2.34(d，2H)，2.13(m，6H)，1.99(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，1H)。C27H33N5O4的MS(EI)：492(MH+)。
(19I)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2-氨基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)乙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤6而制备为HCl盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.23(m，2H)，7.96(dd，2H)，7.68(dd，1H)，7.32(bs，1H)，7.02(s，1H)，6.91(dd，1H)，6.80(dd，1H)，4.65(bs，2H)，3.90(bs，1H)，3.20(m，2H)，2.85(t，2H)，2.45(s，3H)，2.22(d，2H)，2.05(m，4H)，1.96(m，2H)。C24H30N6O3的MS(EI)：451(MH+)。
(19J)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.21(m，2H)，7.97(dd，1H)，7.92(bs，1H)，7.66(d，1H)，7.27(bs，1H)，6.97(s，1H)，6.84(dd，1H)，6.79(dd，1H)，4.64(bs，2H)，3.85(bs，1H)，3.50(m，1H)，2.45(s，3H)，2.25(d，2H)，2.04(m，4H)，1.96(m，2H)，1.54(m，2H)，1.16(d，3h)，0.98(t，3H)。C26H33N5O3的MS(EI)：464(MH+)。
(19K)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-丙基丁基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-丙基丁基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为HCl盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.48(d，1h)，8.40(d，1H)，7.88(d，1H)，7.52(s，1H)，7.40(m，2H)，4.81(bs，2H)，4.13(m，1H)，3.62(q，1H)，2.57(s，3H)，2.43(m，2H)，2.31(m，6H)，1.60(m，4H)，1.43(m，4H)，0.94(t，6H)；C29H39N5O3的MS(EI)：506(MH+)。
(19L)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1，2-二甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(1，2-二甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为HCl盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.51(d，1H)，8.39(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.90(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.39(d，1H)，4.14(m，1H)，3.74(m，1H)，2.57(s，3H)，2.44(m，2H)，2.37(m，2H)，2.31(m，4H)，2.21(m，1H)，1.11(m，9H)；C27H35N5O3的MS(EI)：478(MH+)。
(19M)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(1，2，2-三甲基丙基)-氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.74(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.12(s，1H)，6.84(d，1H)，6.76(d，1H)，4.70(bs，2H)，4.01(t，1H)，3.45(quar，1H)，2.51(s，3H)，2.26(m，4H)，2.19(m，2H)，2.01(d，2H)，1.15(d，3H)，1.00(s，9H)。C28H37N5O3的MS(EI)：492(MH+)。
(19N)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({1-[(甲氧基)甲基]丙基}氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-({1-[(甲氧基)甲基]丙基}氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.74(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.11(s，1H)，6.90(d，1H)，6.76(d，1H)，4.70(bs，2H)，4.01(t，1H)，3.61(m，1H)，3.52(dd，1H)，3.42(dd，1H)，3.36(s，3H)，2.51(s，3H)，2.26(m，4H)，2.18(m，2H)，2.01(m，2H)，1.76(m，1H)，1.59(m，1H)，1.00(t，3H)。C27H35N5O4的MS(EI)：494(MH+)。
(19O)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.74(d，1H)，8.24(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.06(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.69(bs，2H)，4.01(m，1H)，3.56(m，1H)，2.50(s，3H)，2.26(m，4H)，2.19(m，2H)，2.00(m，2H)，1.61(m，2H)，1.22(m，3H)，0.98(t，3H)。C26H33N5O3的MS(EI)：464(MH+)。
(19P)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为乙酸盐。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：8.74(d，1H)，8.06(dd，1h)，7.67(d，1H)，7.12(s，1H)，6.97(d，1H)，6.77(d，1H)，4.70(bs，2H)，4.01(m，1H)，3.38(t，2H)，3.08(t，2H)，2.51(s，3H)，2.23(m，6H0，1.99(m，4H)，1.89(s，3H)，1.31(d，6H)；C28H38N6O3的MS(EI)：507(MH+)。
(19Q)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.27(m，2H)，7.97(dd，1H)，7.91(br s，1H)，7.66(d，1H)，7.27(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.83(d，1H)，6.79(d，1H)，4.64(br s，2H)，4.60(d，1H)，3.85(br s，1H)，3.48(m，1H)，2.45(s，3H)，2.26(m，2H)，2.02(m，9H)，1.84(m，2H)，1.25(m，4H)。C28H35N5O4的MS(EI)：506(MH+)。
(19R)：N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用2-甲基-3-甲氧基苯甲酸然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.25(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.23(t，1H)，7.02(d，1H)，6.86(d，1H)，6.78(d，1H)，4.62(br s，2H)，3.86(m，1H)，3.80(s，3H)，2.45(s，3H)，2.22(m，2H)，2.14(s，3H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.89(d，2H)。C23H27N3O3的MS(EI)：394(MH+)。
(19S)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.26(t，1H)，8.18(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.93(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.29(br s，1H)，6.99(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.64(br s，2H)，3.84(m，1H)，3.03(m，2H)，2.45(s，3H)，2.22(m，2H)，2.11-1.92(m，6H)，1.11(m，1H)，0.52(m，2H)，0.24(m，2H)。C26H31N5O3的MS(EI)：462(MH+)。
(19T)：N4-{8-[5-(环戊基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤2中使用环戊基氯化镁并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.77(d，1H)，8.26(t，1H)，8.13(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.94(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.30(br s，1H)，6.99(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.64(br s，2H)，3.85(m，1H)，3.70(m，1H)，3.03(m，2H)，2.22(m，2H)，2.12-1.92(m，6H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H)，1.60(m，4H)，1.11(m，1H)，0.51(m，2H)，0.24(m，2H)。C30H37N5O3的MS(EI)：516(MH+)。
(19U)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(丁基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用3-(丁基氨基)-4-(氨基羰基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(s，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.97(dd，1H)，7.94(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.30(d，1H)，6.97(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.63(br s，2H)，3.87-3.81(m，1H)，3.16(q，2H)，2.45(s，3H)，2.27-2.20(m，2H)，2.10-1.92(m，6H)，1.62-1.54(m，2H)，1.44-1.33(m，2H)，0.93(t，3H)。C26H33N5O3的MS(EI)：464(MH+)。
(19V)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({4-(甲氧基)-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧]苯基}氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-({4-(甲氧基)-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧]苯基}-氨基)苯甲酸(根据试剂制备40合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.93(s，1H)，8.73(d，1H)，8.20(d，1H)，8.13(br s，1H)，7.95(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.56(br s，1H)，7.41(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.85-6.81(m，2H)，6.76(d，1H)，4.59(br s，2H)，4.06(t，2H)，3.83-3.77(m m，1H)，3.74(s，3H)，3.56(t，4H)，3.50(s，1H)，2.68(t，2H)，2.44(s，3H)，2.34-2.31(m，1H)，2.14-2.07(m，2H)，2.04-1.85(m，7H)，1.23(br s，1H)。C35H42N6O6的MS(EI)：643(MH+)。
(19W)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-甲基丁酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤2中使用异丁基溴化镁并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.75(s，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.19(s，1H)，8.01-7.91(m，2H)，7.70-7.65(d，1H)，7.35-7.26(br.s，1H)，6.99(s，1H)，6.92-6.86(d，1H)，6.81-6.76(d，1H)，4.71-4.53(br.s，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.77-2.71(d，2H)，2.26-2.19(m，2H)，2.17-1.91(m，7H)，1.15-1.06(m，1H)，0.95-0.90(d，6H)，0.55-0.48(m，2H)，0.28-0.21(m，2H)。C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(19X)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(4，4，4-三氟丁酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤2中使用三氟丙基溴化镁并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.78(s，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.19(s，1H)，8.04-8.00(d，1H)，7.94(s，1H)，7.69-7.65(d，1H)，7.29(s，1H)，6.99(s，1H)，6.91-6.87(d，1H)，6.82-6.78(d，1H)，4.73-4.55(br.s，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.23-3.16(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.68-2.55(m，2H)，2.27-2.19(m，2H)，2.11-1.93(m，6H)，1.15-1.06(m，1H)，0.55-0.48(m，2H)，0.27-0.21(m，2H)。C28H32F3N5O3的MS(EI)：544(MH+)。
(19Y)：N4-[8-(5-丁酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤2中使用丙基溴化镁和在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.53(s，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.74-7.70(d，1H)，7.33-7.27(d，1H)，7.09(s，1H)，7.02-6.97(d，1H)，4.86-4.75(br.s，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.09-3.06(d，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.24-2.09(m，6H)，1.71-1.61(m，2H)，1.18-1.06(m，1H)，0.99-0.92(m，3H)，0.58-0.51(m，2H)，0.31-0.24(m，2H)。C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(19Z)：N4-{8-[5-(环丁基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤2中使用环丁基溴化镁并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.18(s，1H)，7.95-7.81(m，2H)，7.70-7.65(d，1H)，7.33-7.26(br.s，1H)，6.98(s，1H)，6.90-6.87(d，1H)，6.81-6.76(d，1H)，4.70-4.55(br.s，2H)，4.05-3.95(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.27-2.15(m，6H)，2.12-1.91(m，6H)，1.83-1.73(m，2H)，1.14-1.06(m，1H)，0.55-0.48(m，2H)，0.28-0.21(m，2H)；C29H35N5O3的MS(EI)：502(MH+)。
(19AA)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(环己基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环己基氨基)苯甲酸(根据试剂制备40合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.74(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.07(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.75(d，1H)，4.69(br s，2H)，4.01(m，1H)，3.44(m，1H)，2.50(s，3H)，2.30-2.14(m，6H)，2.09-1.96(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.26(m，5H)。C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(19AB)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(环戊基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环戊基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.74(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.09(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.76(d，1H)，4.69(br s，2H)，4.01(m，1H)，3.91(m，1H)，2.51(s，3H)，2.30-2.15(m，6H)，2.10-1.96(m，4H)，1.81-1.52(m，6H)。C27H33N5O3的MS(EI)：476(MH+)。
(19AC)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(乙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(乙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备40合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.17(d，1H)，8.09(t，1H)，7.96(dd，1H)，7.91(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.28(br s，1H)，6.98(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.64(br s，2H)，3.85(m，1H)，3.18(m，2H)，2.45(s，3H)，2.25-2.20(m，2H)，2.11-1.94(m，6H)，1.21(t，3H)。C24H29N5O3的MS(EI)：436(MH+)。
(19AD)：N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备42合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(br s，1H)，8.37(d，1H)，8.16(d，1H)，7.88(br s，1H)，7.51(s，1H)，7.18(m，2H)，6.59(s，1H)，4.42(m，2H)，3.89(m，1H)，3.23(m，1H)，2.52(m，2H)，2.36-2.31(m，2H)，2.19(s，3H)，2.15-2.01(m，4H)，2.08(s，3H)，1.52(m，4H)，0.88(t，6H)。C28H37N5O3的MS(EI)：492(MH+)。
(19AE)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}-苯甲酸(根据试剂制备40合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.49(d，0.5H)，8.37(dd，0.5H)，7.97(dd，0.5H)，7.87(d，0.5H)，7.74(d，1H)，7.45(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.09-6.96(m，4H)，4.81(br s，1H)，4.70(br s，1H)，4.34(m，2H)，4.05(m，1H)，3.88(s，3H)，3.58(m，3H)，3.02(s，6H)，2.56(s，1.5H)，2.32-2.12(m，8H)，1.54(s，1.5H)。C33H40N6O5的MS(EI)：601(MH+)。
(19AF)：N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-氟苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-2-氟-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备45合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.54(m，1H)，8.47(d，1H)，8.39(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.37(d，1H)，7.15(d，1H)，4.79(br s，2H)，4.18(m，1H)，3.37(m，1H)，2.57(s，3H)，2.46-2.18(m，8H)，1.72-1.51(m，4H)，0.95(t，6H)。C27H34FN5O3的MS(EI)：496(MH+)。
(19AG)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(哌啶-1-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(哌啶-1-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.79(d，1H)，8.33(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.42(d，1H)，6.99(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.55(d，1H)，4.71(br s，2H)，4.28(q，1H)，2.74(br s，4H)，2.52(s，3H)，2.38-2.25(m，4H)，2.22-2.15(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.73-1.63(m，6H)。C27H34N6O3的MS(EI)：491(MH+)。
(19AH)：N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-甲基-5-(戊基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(戊基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.64(d，1H)，8.49(d，1H)，8.39(dd，1H)，7.74(s，1H)，7.36(d，1H)，7.16(s，1H)，4.79(br s，2H)，4.15(q，1H)，3.30(m，2H被溶剂所掩盖)，2.57(s，3H)，2.43-2.33(m，7H)，2.30-2.17(m，4H)，1.77-1.70(m，2H)，1.46-1.36(m，4H)，0.95(t，3H)；C28H37N5O3的MS(EI)：492(MH+)。
(19AI)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-(吡咯烷-3-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}吡咯烷-3-基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤6而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.33(m，1H)，4.02(s，1H)，3.58-3.40(m，4H)，2.51(s，3H)，2.40(m，1H)，2.12-2.36(m，4H)，2.10-1.98(m，2H)。C26H32N6O3的MS(EI)：479(MH+)。
(19AJ)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}哌啶-3-基)甲基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤6而制备为HCl盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，8.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.00(m，1H)，4.80(br，s，1H)，4.10(br，s，1H)，3.72(m，2H)，3.50-3.10(m，6H)，2.99-2.76(m，4H)，2.43-2.0(m，4H)。C28H36N6O3的MS(EI)：505(MH+)。
(19AK)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}吡咯烷-3-基)甲基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤6而制备为HCl盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.50(s，1H)，8.39(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.00(m，1H)，4.82(br，s，1H)，4.07(br，s，1H)，3.72(m，1H)，3.50-3.30(m，6H)，3.05(m，1H)，2.78(m，1H)，2.60(s，3H)，2.42-2.20(m，8H)，1.85(m，1H)，1.40(m，2H)。C27H34N6O3的MS(EI)：491(MH+)。
(19AL)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}苯基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-[(3-{[(2-二甲基氨基)乙基]氧}苯基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为乙酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.70(s，1H)，8.29(s，1H)，8.11(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(m，2H)，7.38-6.6(m，6H)，4.70(br，s，2H)，4.46(br，s，1H)，4.07(m，1H)，3.82-3.45(m，3H)，3.05(m，2H)，3.00(s，6H)，2.86(m，2H)，2.53(s，3H)，2.20(m，4H)，2.05(m，2H)。C32H38N6O4的MS(EI)：571(MH+)。
(19AM)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-[8-(5-丙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤2中使用乙基氯化镁并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.76(s，1H)，8.27-8.18(m，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.68-7.66(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(d，1H)，6.78(d，1H)，4.64(s，2H)，3.84(s，1H)，3.05(t，2H)，2.92(t，2H)，2.22-2.21(m，2H)，2.08-1.97(m，6H)，1.11-1.04(m，5H)，0.53-0.49(m，2H)，0.26-0.24(m，2H)。C27H33N5O3的MS(EI)：476(MH+)。
(19AN)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(2-甲基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤2中使用异丙基氯化镁并在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环丙基甲基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为HCl盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.63(s，1H)，8.25(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，6.93(s，1H)，6.90(d，1H)，4.77(s，2H)，3.89(s，1H)，3.16-3.01(m，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，2.05-2.04(m，6H)，1.12(s，1H)，1.08-1.06(m，4H)，0.53-0.5(m，2H)，0.27-0.24(m，2H)。C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(19AO)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(乙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法在步骤3中使用4-氰基-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备41合成)然后如实施例11步骤6中所述进行腈水解而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.28(d，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.83(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.16(br s，1H)，6.78(d，1H)，6.61(s，1H)，4.64(br s，2H)，4.57(d，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，3.26-3.17(m，1H)，2.45(s，3H)，2.32-2.26(m，2H)，2.19(s，3H)，2.08-1.91(m，8H)，1.86-1.80(m，2H)，1.32-1.15(m，4H)。C29H37N5O4的MS(EI)：520(MH+)。
(19AP)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(环丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(环丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备40合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.32(br，1H)，8.25(d，1H)，7.97(dd，2H)，7.68(d，1H)，7.41(d，1H)，7.34(br，1H)，6.93(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.64(br，2H)，3.87(br，1H)，2.45(s，3H)，2.32-2.23(m，2H)，2.12-1.92(m，7H)，0.79-0.73(m，2H)，0.50-0.43(m，2H)。C25H29N5O3的MS(EI)：448(MH+)。
(19AQ)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(四氢呋喃-3-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.75(d，1H)，8.38(d，1H)，8.23(d，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.70(d，1H)，7.36(br s，1H)，6.97(s，1H)，6.92(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.64(br s，2H)，4.18-4.10(m，1H)，3.94-3.72(m，4H)，3.56(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.30-2.19(m，3H)，2.12-1.92(m，6H)，1.82-1.72(m，1H)。C26H31N5O4的MS(EI)：478(MH+)。
(19AR)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.72-8.60(m，2H)，8.28(d，1H)，8.14-8.07(m，2H)，7.74(d，1H)，7.51(br s，1H)，7.20(s，1H)，7.12-7.03(m，1H)，7.03(dd，1H)，4.78(br s，2H)，4.28(br t，2H)，3.90(br s，1H)，2.51(s，3H)，2.35-2.24(m，2H)，2.18-1.97(m，6H)。C25H26F5N5O3的MS(EI)：540(MH+)。
(19AS)：N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)环己基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(4-(三氟甲基)环己基氨基)苯甲酸(根据试剂制备42合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.54(d，1H)，8.29(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.90(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.25(br s，1H)，6.78(d，1H)，6.60(s，1H)，4.62(br s，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.77-3.70(m，1H)，2.45(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，2.29-2.21(m，2H)，2.19(s，3H)，2.12-1.95(m，4H)，1.95-1.85(m，4H)，1.77-1.57(m，4H)，1.54-1.40(m，2H)。C30H36F3N5O3的MS(EI)：572(MH+)。
(19AT)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.67(t，1H)，8.24(d，1H)，8.09(br s，1H)，7.97(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.51(s，1H)，7.19(s，1H)，7.03(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.65(br s，2H)，4.32(td，2H)，3.87(br s，1H)，2.46(s，3H)，2.29-2.20(m，2H)，2.13-1.90(m，6H)。C26H26F7N5O3的MS(EI)：588(MH+)。
(19AU)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-氨基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-氨基苯甲酸(根据试剂制备43合成)然后省略步骤5和6而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.84(brs，1H)，7.60(d，1H)，7.22(br s，1H)，7.07(d，1H)，6.80(m，4H)，4.63(br s，2H)，3.84(s，1H)，2.45(s，3H)，2.24(m，2H)，2.09-1.91(m，6H)。C22H25N5O3的MS(EI)：408(MH+)。
(19AV)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.31(d，1H)，8.23(d，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.69(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.00(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.79(d，1H)，4.63(br s，2H)，3.88-3.86(m，3H)，3.66-3.56(m，1H)，3.45(t，2H)，2.46(s，3H)，2.24(d，2H)，2.07-1.92(m，8H)，1.46-1.36(m，2H)。C27H33N5O的MS(EI)：492(MH+)。
(19AW)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(苯基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(苯基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.13(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.31(d，1H)，8.19(s，1H)，8.07(d，1H)，7.80(d，1H)，7.65(s，1H)，7.64(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.25(d，2H)，7.11(dd，1H)，7.04-7.00(m，2H)，4.71(brs，2H)，3.84(br s，1H)，2.49(s，3H)，2.22(d，2H)，2.09-2.00(m，6H)。C28H29N5O3的MS(EI)：484(MH+)。
(19AX)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(苯基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用3-(苯基甲基)-4-(氨基羰基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：10.13(br s，1H)，8.72-8.68(m，2H)，8.13(br s，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.69(d，1H)，7.37(br s，1H)，7.32(br s，4H)，7.24(br s，1H)，6.91-6.88(m，2H)，6.77(d，1H)，4.59(br s，2H)，4.48(d，2H)，3.79(br s，1H)，2.44(s，3H)，2.09(d，2H)，2.02-1.88(m，6H)。C29H31N5O3的MS(EI)：498(MH+)。
(19AY)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用(S)-4-(氨基羰基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.59(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(d，1H)，8.00(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.37(br s，1H)，7.13(d，1H)，6.97(s，1H)，6.93(d，1H)，4.81(br s，2H)，4.16(brs，1H)，3.90-3.75(m，4H)，3.57(d，1H)，2.52(s，3H)，2.35-2.19(m，4H)，2.09(br s，6H)，1.76(m，1H)。C26H31N5O4的MS(EI)：478(MH+)。
(19AZ)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.64(s，2H)，8.24(d，1H)，8.12-8.05(m，2H)，7.73(d，1H)，7.51(br s，1H)，7.23(s，1H)，7.04(d，2H)，4.74(br s，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.89(br s，1H)，2.51(s，3H)，2.31-2.22(m，2H)，2.16-1.99(m，6H)。C27H33N5O的MS(EI)：490(MH+)。
(19BA)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用(R)-4-(氨基羰基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.50(s，1H)，8.34(d，1H)，8.23(d，1H)，8.02(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.36(br s，1H)，7.33(d，1H)，6.98(s，1H)，6.94(d，1H)，4.87(br s，2H)，4.19-4.13(m，1H)，3.92-3.87(m，2H)，3.86-3.73(m，2H)，3.59(dd，1H)，2.55(s，3H)，2.38-2.21(m，4H)，2.18-2.07(m，6H)，1.82-1.73(m，1H)。C26H31N5O4的MS(EI)：478(MH+)。
(19BB)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.98(br s，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.34(br s，1H)，7.25(br s，1H)，7.01(s，1H)，6.94-6.88(m，1H)，4.54(br s，2H)，3.90(s，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.54(s，3H)，2.35-2.27(m，2H)，2.15-2.06(m，6H)，1.65-1.56(m，2H)，0.99-0.92(m，3H)。C25H31N5O3的MS(EI)：450(MH+)。
(19BC)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-氮杂环丁烷-1-基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用3-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(氨基羰基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.98(br s，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.34(br s，1H)，7.25(br s，1H)，7.01(s，1H)，6.94-6.88(m，1H)，4.54(br s，2H)，3.90(s，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.54(s，3H)，2.35-2.27(m，2H)，2.15-2.06(m，6H)，1.65-1.56(m，2H)，0.99-0.92(m，3H)。C25H29N5O3的MS(EI)：448(MH+)。
(19BD)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-溴苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用3-溴-4-(氨基羰基)苯甲酸(根据试剂制备44合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.37(d，1H)，8.02(d，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.82(dd，1H)，7.70(br s，1H)，7.50(d，1H)，6.80(d，1H)，4.65(br s，2H)，3.89-3.83(m，1H)，2.46(s，3H)，2.20-2.19(m，2H)，2.14-1.92(m，6H)。C22H23BrN4O3的MS(EI)：471，473(MH+)。
(19BE)：N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例19的方法通过在步骤4中使用4-(氨基羰基)-3-(3，3，3-三氟丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)然后省略步骤5和6而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.74(d，1H)，8.38-8.34(m，1H)，8.26(d，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.70(d，1H)，7.36(br s，1H)，6.97(s，1H)，6.93(dd，1H)，6.89(d，1H)，4.64(br s，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.48(q，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.28-2.21(m，2H)，2.11-1.91(m，6H)。C25H28F3N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
合成方案20
方案20概括地描述实施例20中所列的所有化合物的合成，其中R3和R1如本说明书中所定义。
在方案20中，在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将CH3ONHCH3.HCl N，O-二甲基羟胺盐酸盐加入化合物(A)以缩合并形成化合物(B)。在合适的反应条件下将R3Li加入化合物B以得到化合物(C)。在诸如三代磷酸钾的弱碱存在下并在合适的反应条件下将化合物(C)加入化合物(D)以经历芳香亲核取代反应并得到化合物(E)。然后用诸如HCl的酸将化合物(E)脱保护以除去BOC并得到化合物(F)。在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R1COOH加入化合物(F)以缩合并形成化合物(G)的酰胺键。
实施例20：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。
步骤1：在0℃下，向6-氯烟酰氯(2g，11.4mmol)和二乙基异丙胺(5mL，28.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.22g，12.5mmol)。允许该溶液温至室温然后搅拌48小时。混合物用20％柠檬酸水溶液(2×100mL)、1N氢氧化钠水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状的6-氯-N-甲基-N-(甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(2.05g，92％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.65(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.63(d，1H)，3.67(s，3H)，3.30(s，3H)；C8H9ClN2O2的MS(EI)：201(MH+)。
步骤2：在-78℃下，向环丙基溴(1.24g，10.24mmol)的THF(10mL)溶液中滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.0mL，10.00mmol)，并在此温度下将反应混合物搅拌1h。然后在-78℃下迅速加入6-氯-N-甲基-N-(甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(1.00g，4.98mmol)的THF(5mL)溶液并移除冷却浴。继续搅拌1h，然后将溶液倾入饱和氯化铵(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)并且有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。硅石柱色谱(己烷∶乙酸乙酯9∶1至8∶2)提供(6-氯吡啶-3-基)(环丙基)-甲酮(0.62g，68％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.04(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.46(d，1H)，2.61(m，1H)，1.32(m，2H)，1.15(m，2H)。
步骤3：向8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯盐酸盐(在试剂制备1中合成)(795mg，3.03mmol)和(6-氯吡啶-3-基)(环丙基)甲酮(500mg，2.75mmol)的二乙二醇二甲醚(5mL)溶液中加入三代磷酸钾的水溶液(1.75g，8.25mmol于5mL水中)。该两相的混合物在125℃下搅拌60h。将混合物冷至室温并用水(25mL)洗涤。将如此形成的沉淀过滤，用水然后是热己烷洗涤若干次并干燥以提供{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(943mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.85(d，1H)，8.00(dd，1H)，6.89(br s，1H)，6.73(d，1H)，4.53(br s，2H)，3.44-3.40(m，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.15-2.08(m，2H)，2.00-1.87(m，4H)，1.78-1.71(m，2H)，1.37(s，9H)，0.94-0.88(m，4H)；C21H29N3O3的MS(EI)：372(MH+)。
步骤4：向{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.00g，2.69mmol)的二噁烷(18mL)溶液中加入浓硫酸(2.0mL)并将该混合物在室温下搅拌30min。将混合物小心倾入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)并用10％在氯仿中的甲醇萃取(3×100mL)。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩以得到[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基](环丙基)甲酮(0.71g，97％收率)。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.80(d，1H)，8.07(dd，1H)，6.72(d，1H)，4.63(br s，2H)，3.02(m，1H)，2.70(m，1H)，2.30-2.06(m，7H)，1.60(d，2H)，1.08(m，2H)，1.02(m，2H)。
步骤5：将[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基](环丙基)甲酮(100mg，0.37mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)、4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(在试剂制备41中合成)(138mg，0.55mmol)和二异丙基乙胺(256μl，1.47mmol)的DMF(3mL)溶液在室温下搅拌2h。浓缩和硅石柱色谱(二氯甲烷∶甲醇100∶0然后95∶5)随后用乙酸乙酯将浓缩合并的纯级分得到的残余物研磨以提供浅黄色粉末N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺(179mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.45(s，1H)，6.78(d，1H)，6.68(s，1H)，4.68(br s，2H)，4.02(t，2H)，3.77-3.67(m，1H)，3.25-3.19(m，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.32-2.25(m，7H)，2.18-2.14(m，2H)，1.97(br s，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.25-1.18(m，4H)，1.12-1.09(m，2H)，1.06-1.01(m，2H)，0.97(t，3H)；C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(20B)-(20BF)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(20B)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，1H)，8.26(t，1H)，8.18(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.93(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.29(br s，1H)，6.99(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.81(d，1H)，4.64(br s，2H)，3.85(m，1H)，3.03(m，2H)，2.80(m，1H)，2.22(m，2H)，2.12-1.93(m，6H)，1.11(m，1H)，0.95(m，4H)，0.51(m，2H)，0.24(m，2H)；C28H33N5O3的MS(EI)：588(MH+)。
(20C)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.61(d，1H)，8.45(dd，1H)，8.42(d，1H)，7.73(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(s，1H)，7.06(d，1H)，4.81(brs，2H)，4.12(m，1H)，3.44(m，1H)，2.74(m，1H)，2.46-2.23(m，8H)，1.74-1.53(m，4H)，1.16(m，4H)，0.97(t，6H)；C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(20D)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(吡啶-4-基氨基)苯-1，4-二甲酰胺.根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-(吡啶-4-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.64(d，1H)，8.55(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.22(d，2H)，7.88(m，3H)，7.32(d，1H)，7.18(d，2H)，4.81(br s，2H)，4.14(m，1H)，2.74(m，1H)，2.43-2.20(m，8H)，1.15(m，4H)；C29H30N6O3的MS(EI)：511(MH+)。
(20E)：2-(环戊基氨基)-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-(环戊基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.76(s，1H)，8.29(d，1H)，8.22(d，1H)，7.96(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.31(br s，1H)，7.15(br d，1H)，7.02(s，1H)，6.87(d，1H)，4.80(br s，2H)，3.90(m，1H)，3.85(m，1H)，2.86(m，1H)，2.31(m，2H)，2.09(m，6H)，1.98(m，2H)，1.65(m，4H)，1.46(m，2H)，1.02(d，4H)；C29H35N5O3的MS(EI)：502(MH+)。
(20F)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.88(d，1H)，8.23(d，2H)，8.06(dd，1H)，7.92(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.29(br s，1H)，6.97(s，1H)，6.83(d，2H)，4.66(br s，2H)，3.85(br s，1H)，2.80(m，1H)，2.26(m，2H)，2.03(m，7H)，1.77(m，2H)，1.57(m，4H)，1.39(m，2H)，1.13(s，3H)，0.96(m，4H)；C31H39N5O4的MS(EI)：546(MH+)。
(20G)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.85(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.64(d，1H)，7.07(s，1H)，6.86(d，1H)，6.78(d，1H)，4.70(br s，2H)，4.02(m，1H)，3.53(m，1H)，2.73(m，1H)，2.31-2.16(m，6H)，2.02(m，2H)，1.90(m，1H)，1.16(d，3H)，1.10(m，2H)，1.04(m，2H)，1.01(d，3H)，0.96(d，3H)；C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(20H)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-({2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}氨基)苯-1，4--二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-({2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。C29H37N5O4的MS(EI)：520.6(MH+)。
(20I)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[1-(三氟甲基)丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[1-(三氟甲基)丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。C29H34F3N5O3的MS(EI)：558(MH+)。
(20J)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(3，3，3-三氟-1-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(3，3，3-三氟-1-甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。C29H34F3N5O3的MS(EI)：558(MH+)。
(20K)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。C28H34BrN5O3的MS(EI)：568(MH+)。
(20L)：5-(环丁基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(环丁基氨基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，8.05(m，1H)，8.04(m，1H)，7.84(br，s，1H)，7.50(s，1H)，7.22(s，1H)，6.80(d，J＝9.2Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.64(br s，2H)，3.89(m，2H)，2.80(m，1H)，2.30(m，4H)，2.10-1.90(m，10H)；C29H35N5O3的MS(EI)：502(MH+)。
(20M)：N5-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-3-[(1-乙基丙基)氨基]-6-甲基吡啶-2，5-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用6-(氨基羰基)-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基吡啶-3-羧酸(根据试剂制备49合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(s，1H)，8.11(d，J＝8.80Hz)，7.97(s，2H)，7.09(s，1H)，6.78(d，J＝8.80Hz，1H)，4.69(br，s，2H)，4.04(br，s，1H)，3.32(m，1H)，2.73(m，1H)，2.43(s，3H)，2.30-2.06(m，6H)，2.03-1.98(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)，1.30(m，2H)，1.12-1.01(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，6H)；C29H38N6O3的MS(EI)：519(MH+)。
(20N)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.06(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.69(bs，2H)，4.02(t，1H)，3.55(q，1H)，2.73(m，1H)，2.27(m，4H)，2.20(m，2H)，2.01(m，2H)，1.62(m，2H)，1.23(d，3H)，1.10(m，2H)，1.04(m，2H)，0.99(t，3H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(20O)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(1-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-[(1-甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.06(s，1H)，6.87(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.71(bs，2H)，4.03(t，1H)，3.56(q，1H)，2.72(m，1H)，2.27(m，4H)，2.20(m，2H)，2.01(m，2H)，1.62(m，2H)，1.23(d，3H)，1.10(m，2H)，1.04(m，2H)，0.99(t，3H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(20P)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.06(s，1H)，6.84(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.71(bs，2H)，4.02(m，1H)，3.56(m，1H)，2.73(m，1H)，2.27(m，4H)，2.20(m，2H)，2.00(m，2H)，1.62(m，2H)，1.23(d，3H)，1.10(m，2H)，1.04(m，2H)，0.99(t，3H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(20Q)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.27(d，1H)，8.19(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.86(bs，1H)，7.49(s，1H)，7.19(bs，1H)，6.79(d，1H)，6.57(s，1H)，4.63(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.32(m，1H)，2.93(t，2H)，2.80(m，1H)，2.27(m，2H)，2.19(s，3H)，2.04(m，4H)，1.93(m，2H)，0.94(m，10H)；C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(20R)：5-[(环戊基甲基)氨基]-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(环戊基甲基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，1H)，8.26(d，1H)，8.12(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.84(bs，1H)，7.48(s，1H)，7.17(bs，1H)，6.79(d，1H)，6.58(s，1H)，4.64(bs，2H)，3.85(m，1H)，3.32(m，1H)，3.02(m，2H)，2.26(m，2H)，2.19(s，3H)，2.04(m，4H)，1.92(m，2H)，1.73(m，2H)，1.60(m，2H)，1.52(m，2H)，1.24(m，2H)，0.95(m，4H)；C31H39N5O3的MS(EI)：530(MH+)。
(20S)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[1-(1-甲基环丙基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[1-(1-甲基环丙基)乙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，1H)，8.27(d，1H)，8.17(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.47(s，1H)，7.17(bs，1H)，6.79(d，1H)，6.56(s，1H)，4.63(bs，1H)，3.85(m，1H)，3.09(t，1H)，2.81(m，1H)，2.27(m，2H)，2.18(s，3H)，2.03(m，4H)，1.93(m，2H)，1.15(d，3H)，1.07(s，3H)，0.95(m，4H)，0.37(m，2H)，0.26(m，2H)；C31H39N5O3的MS(EI)：530(MH+)。
(20T)：2-氯-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-氯-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备46合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.71(d，1H)，8.59(d，1H)，8.45(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.38(d，1H)，6.76(s，1H)，4.77(br s，2H)，4.17-4.12(m，1H)，2.77-2.71(m，1H)，2.50-2.17(m，8H)，1.70-1.48(m，4H)，1.21-1.10(m，4H)，0.94(t，6H)；C29H36ClN5O3的MS(EI)：538(MH+)。
(20U)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-(丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.42(d，1H)，8.33-8.28(m，1H)，8.04(dd，2H)，7.84(s，1H)，7.35(br s，1H)，6.79(d，1H)，6.59(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.12-3.05(m，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.34-2.26(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，2.02-1.87(m，4H)，1.64-1.52(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)；C29H34F3N5O3的MS(EI)：554，556(MH+)。
(20V)：2-(丁基氨基)-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-(丁基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.25-8.20(m，2H)，8.05(dd，1H)，7.94(br s，1H)，7.68(d，1H)，7.30(br s，1H)，6.97(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.81(d，1H)，4.65(br s，2H)，3.86(br s，1H)，3.17(q，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.28-2.20(m，2H)，2.13-1.92(m，6H)，1.63-1.53(m，2H)，1.45-1.34(m，2H)，0.99-0.90(m，7H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(20W)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(d，1H)，8.30(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.53(s，1H)，6.87(s，1H)，6.78(d，1H)，4.69(br s，2H)，4.14-4.00(m，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.34-2.12(m，9H)，2.01-1.93(m，2H)，1.12-1.01(m，10H)；C30H36F3N5O3的MS(EI)：572(MH+)。
(20X)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(d，1H)，8.58(t，1H)，8.40(d，1H)，8.04(m，2H)，7.85(s，1H)，7.35(s，1H)，6.79(d，1H)，6.63(s，1H)，4.62(br s，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.17(d，1H)，2.90(d，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.34-2.28(m，2H)，2.14-1.87(m，6H)，0.99-0.92(m，13H)；C29H36BrN5O3的MS(EI)：582，584(MH+)。
(20Y)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨基}-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(d，1H)，8.37(d，1H)，8.28(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.53(s，1H)，6.80(d，1H)，6.73(s，1H)，4.69-4.48(m，6H)，4.15-3.99(m，1H)，3.90-3.84(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.30-2.19(m，5H)，2.14-1.87(m，6H)；C28H33F2N5O3的MS(EI)：526(MH+)。
(20Z)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-[(反式-4-(哌啶-1-基环己基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备47合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.78(s，1H)，8.28(s，1H)，8.24-8.20(d，1H)，7.69-7.65(d，1H)，7.13(s，1H)，7.00-6.91(m，1H)，4.77-4.70(br.s，2H)，4.10-4.02(m，1H)，3.54-3.44(m，4H)，3.27-3.24(m，1H)，3.09-3.01(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.37-2.26(m，4H)，2.26-2.14(m，2H)，2.14-2.04(d，2H)，2.03-1.96(d，2H)，1.88-1.66(m，4H)，1.58-1.47(m，2H)，1.44-1.32(m，4H)，1.17-1.10(m，4H)，1.09-1.03(m，2H)；C35H46N6O3的MS(EI)：599(MH+)。
(20AA)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(s，1H)，8.40-8.34(d，1H)，8.23(s，1H)，8..07-8.02(d，1H)，7.96-7.89(s，1H)，7.70-7.63(d，1H)，7.31-7.24(br.s，1H)，6.97(s，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.72-4.53(br.s，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.31-2.19(m，4H)，2.12-1.92(m，6H)，1.91-1.82(m，1H)，1.12-1.05(d，3H)，0.99-0.92(m，5H)，0.91-0.85(d，2H)；C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(20AB)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(1-环丙基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-(1-环丙基乙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(s，1H)，8.14-8.09(d，1H)，7.65-7.60(d，1H)，7.08(s，1H)，6.92-6.86(d，1H)，6.81-6.75(d，1H)，4.76-4.64(br.s，2H)，4.05-3.98(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.33-2.15(m，6H)，2.05-1.96(d，2H)，1.30-1.26(d，3H)，1.14-1.07(m，2H)，1.06-0.95(m，3H)，0.55-0.45(m，2H)，0.37-0.22(m，2H)；C29H35N5O3的MS(EI)：502(MH+)。
(20AC)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(s，1H)，8.14-8.09(d，1H)，7.45(s，1H)，6.80-6.75(d，1H)，6.68(d，1H)，6.81-6.75(d，1H)，4.75-4.63(br.s，2H)，4.05-3.98(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，2.77-2.68(m，1H)，2.34-2.21(m，7H)，2.20-2.11(m，2H)，2.04-1.86(m，3)，1.17-1.12(d，3H)，1.11-1.08(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)，1.01-0.98(d，3H)，0.96-0.92(d，2H)；C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(20AD)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(s，1H)，8.15-8.07(d，1H)，7.45(s，1H)，6.82-6.73(m，2H)，4.75-4.63(br.s，2H)，4.05-3.98(m，1H)，3.38-3.34(m，3H)，3.12-3.05(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.35-2.11(m，6H)，2.04-1.86(m，2)，1.14-1.00(m，7H)，0.99-0.85(m，12H)；C32H45N5O3的MS(EI)：546(MH+)。
(20AE)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(二环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-(二环丙基甲基氨基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(s，1H)，8.31-8.26(d，1H)，8.09-7.95(m，2H)，7.84(s，1H)，7.48(s，1H)，7.19(s，1H)，6.82-6.76(d，1H)，6.57(s，1H)，5.54-5.44(m，1H)，5.13-5.03(m，1H)，4.73-4.53(m，2H)，3.89-3.81(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.31-2.23(m，4H)，2.19(s，3H)，2.13-1.98(m，6H)，1.96-1.88(m，2H)，1.40-1.31(m，1H)，0.99-0.92(m，4H)，0.66-0.59(m，2H)，0.35-0.28(m，2H)；C32H39N5O3的MS(EI)：542(MH+)。
(20AF)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-(3，3，3-三氟丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.84(s，1H)，8.15-8.07(d，1H)，7.84(s，1H)，6.82-6.75(d，2H)，6.73(s，1H)，4.74-4.61(br.s，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.53-3.46(m，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.61-2.47(m，2H)，2.37-2.25(m，4H)，2.17-2.07(m，2H)，2.03-1.94(d，2H)，1.14-1.07(m，2H)，1.06-0.99(m，2H)；C27H29BrN5O3的MS(EI)：609(MH+)。
(20AG)：2-溴-5-(环丁基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-(环丁基氨基)苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(s，1H)，8.46-8.43(d，1H)，8.40-8.36(d，1H)，8.07-8.02(d，2H)，7.85(s，1H)，7.42-7.37(br.s，1H)，6.82-6.77(d，1H)，6.47(s，1H)，4.72-4.54(br.s，2H)，3.95-3.83(m，2H)，2.84-2.76(m，1H)，2.43-2.26(m，4H)，2.13-2.04(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.93-1.87(d，2H)，1.85-1.71(m，4H)，1.00-0.91(m，4H)；C28H32BrN5O3的MS(EI)：567(MH+)。
(20AH)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.32(s，1H)，8.30(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.48(s，1H)，7.16(s，1H)，6.80(d，1H)，6.61(s，1H)，4.63(br s，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.35(s，3H)，3.22-3.28(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.28(d，2H)，2.19(t，3H)，2.00-2.10(m，4H)，1.90-1.95(m，2H)，1.05(d，3H)，0.94(s，12H)；C31H41N5O3的MS(EI)：532(MH+)。
(20AI)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.44(d，1H)，8.19(d，1H)，8.04(dd，2H)，7.83(s，1H)，7.35(s，1H)，6.79(d，1H)，6.61(s，1H)，3.85-3.88(m，1H)，3.60-3.64(m，2H)，2.78-2.82(m，1H)，2.31(d，2H)，1.88-2.11(m，6H)，1.12-1.18(m，7H)，0.93-0.97(m，4H)；C27H32BrN5O3的MS(EI)：555(MH+)。
(20AJ)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，1H)，8.45(d，1H)，8.31(d，1H)，8.04(dd，2H)，7.83(s，1H)，7.33(宽峰s，1H)，6.79(d，1H)，6.60(s，1H)，4.60(宽峰s，2H)，3.85(m，1H)，3.28(m，1H)，2.80(m，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.93(d，2H)，1.50(m，4H)，0.95(m，4H)，0.89(t，6H)；C29H36N5O3Br的MS(EI)：584(MH+)。
(20AK)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.44(d，1H)，8.26(d，1H)，8.04(dd，2H)，7.83(s，1H)，7.34(宽峰s，1H)，6.79(d，1H)，6.60(s，1H)，4.60(宽峰s，2H)，3.87(m，1H)，3.45(m，1H)，2.81(m，1H)，2.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.93(d，2H)，1.50(m，2H)，1.12(d，3H)，0.89(m，7H)；C28H34N5O3的MS(EI)：570(MH+)。
(20AL)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.85(d，1H)，8.42(m，2H)，8.06(d，1H)，8.02(d，1H)，7.83(s，1H)，7.31(bs，1H)，6.78(d，1H)，6.62(s，1H)，4.62(bs，2H)，3.86(m，1H)，3.40(m，1H)，2.81(m，1H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.90(m，2H)，1.83(m，1H)，1.06(d，3H)，0.94(m，7H)，0.87(m，3H)；C29H36BrN5O3的MS(EI)：584(MH+)。
(20AM)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-氨基羰基-2-甲基-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，1H)，8.31(d，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.85(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.17(br s，1H)，6.79(d，1H)，6.57(s，1H)，4.62(br s，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.32-2.23(m，2H)，2.18(s，3H)，2.13-1.88(m，6H)，1.62-1.41(m，4H)，0.99-0.92(m，4H)，0.88(t，6H)；C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(20AN)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.65(br s，1H)，8.41-8.34(m，2H)，7.72(d，1H)，7.28(br s.，1H)，7.25(br s，1H)，7.10(dd，1H)，4.78(br s，2H)，4.19-4.08(m，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.44-2.16(m，8H)，1.20-1.08(m，4H)；C27H28F5N5O3的MS(EI)：566(MH+)。
(20AO)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-氟苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-氨基羰基-2-氟-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备45合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(d，1H)，8.37(d，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.98(br s，1H)，7.56(d，1H)，7.40(br s，1H)，6.80(d，1H)，6.72(d，1H)，4.63(br s，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.29-3.20(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.30-2.21(m，2H)，2.12-1.86(m，6H)，1.61-1.37(m，4H)，0.99-0.91(m，4H)，0.87(t，6H)；C29H36FN5O3的MS(EI)：522(MH+)。
(20AP)：5-氨基-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用5-氨基-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备43合成)而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(d，1H)，8.28(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.79(brs，1H)，7.43(s，1H)，7.16(br s，1H)，6.85(d，1H)，6.67(s，1H)，4.65(br s，2H)，3.88-3.81(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.29-2.22(m，2H)，2.17(s，3H)，2.14-1.86(m，6H)，0.99-0.93(m，4H)；C25H29N5O3的MS(EI)：448(MH+)。
(20AQ)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-3-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.85(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.45(s，1H)，6.78(d，1H)，6.69(s，1H)，4.69(br s，2H)，4.02(t，1H)，3.51-3.43(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.33-2.25(m，7H)，2.19-2.14(m，2H)，2.01-1.95(m，3H)，1.69-1.62(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)，1.22(d，3H)，1.13-1.09(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)，0.98(t，3H)；C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(20AR)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-环丙基乙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-(1-环丙基乙基氨基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.85(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.45(s，1H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，4.69(brs，2H)，4.02(t，1H)，3.20-3.13(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.33-2.13(m，9H)，2.01-1.95(m，3H)，1.27(d，3H)，1.12-0.95(m，5H)，0.52-0.47(m，2H)，0.33-0.24(m，2H)；C30H37N5O3的MS(EI)：515(MH+)。
(20AS)：2-溴-5-(环戊基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-(环戊基氨基)苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.44(d，1H)，8.33(d，1H)，8.06-8.05(m，2H)，7.83(s，1H)，7.34(s，1H)，6.79(s，1H)，6.63(s，1H)，4.63(s，2H)，3.88(s，1H)，3.88-3.77(m，1H)，2.95-2.93(m，1H)，2.41(d，2H)，2.21-1.98(m，8H)，1.66-1.59(m，4H)，1.46-1.41(m，2H)，0.95-0.93(m，4H)；C29H34BrN5O3的MS(EI)：581(MH+)。
(20AT)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H NMR(DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.30(d，1H)，8.07(t，2H)，7.87(s，1H)，7.49(s，1H)，7.21(s，1H)，6.82(d，1H)，6.58(s，1H)，4.64(s，2H)，3.86-3.85(m，1H)，3.09(t，2H)，2.83-2.82(m，1H)，2.20-2.18(m，2H)，2.16(s，3H)，2.09-1.94(m，6H)，1.62-1.57(m，2H)，0.98-0.91(m，7H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(20AU)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-(三氟甲基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-(三氟甲基)-苯甲酸(根据试剂制备51合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(d，1H)，8.82(d，1H)，8.50(d，1H)，8.20(br s，1H)，8.04(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.40(br s，1H)，6.79(d，1H)，6.64(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.89-3.81(m，1H)，3.45-3.33(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.30-2.20(m，2H)，2.14-1.92(m，4H)，1.88(d，2H)，1.66-1.43(m，4H)，0.99-0.92(m，4H)，0.89(t，6H)；C30H36F3N5O3的MS(EI)：572(MH+)。
(20AV)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.16(t，1H)，8.04(dd，1H)，7.89(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.26(br s，1H)，6.80(d，1H)，6.60(s，1H)，4.62(br s，2H)，3.91-3.83(m，1H)，3.43(q，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.69-2.53(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，2.21(s，3H)，2.15-1.96(m，4H)，1.91(d，2H)，1.00-0.91(m，4H)；C28H32F3N5O3的MS(EI)：544(MH+)。
(20AW)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}-2-(三氟甲基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}-2-(三氟甲基)苯甲酸(根据试剂制备52合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(d，1H)，8.78(d，1H)，8.49(d，1H)，8.19(br s，1H)，8.04(dd，1H)，7.96(s，1H)，7.41(br s，1H)，6.80(d，1H)，6.65(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.58-3.49(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.28-2.20(m，2H)，2.14-2.03(m，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.88(d，2H)，1.63-1.47(m，2H)，1.17(d，3H)，0.99-0.88(m，7H)；C29H34F3N5O3的MS(EI)：558(MH+)。
(20AX)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基-2-甲基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(1-乙基-2-甲基丙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3w/20％甲醇-d4)：8.87(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.21(m，1H)6.66(d，1H)，6.62(d，1H)，4.67(br s，2H)，4.15(m，1H)，3.16(m，1H)，2.61(m，1H)，2.40-2.10(br m，8H)，1.92(br d，2H)，1.63(m，1H)，1.45(m，1H)，1.21(m，2H)，1.06(m，2H)，0.95(m，9H)；C31H41N5O3的MS(EI)：554(M+Na)。
(20AY)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-环丙基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(1-环丙基丙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.28(d，1H)，8.04(m，2H)，7.83(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(br s，1H)，6.80d，1H)，6.56(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.88(s，1H)，2.94(m，1H)，2.81(m，1H)，22.228(d，2)，2.13-1.97(br m，4H)，1.92(br d，2H)，1.60(m，2H)，0.98-0.85(brm，5H)，0.44-.35(br m，2H)，0.20(m，2H)；C31H39N5O3的MS(EI)：530(MH+)。
(20AZ)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备为盐酸盐。游离碱的1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.30(d，1H)，8.15(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.90(br s，1H)，7.51(s，1H)，7.25(br s，1H)，6.80(d，1H)，6.57(s，1H)，4.63(br s，2H)，4.09-4.02(m，1H)，3.89-3.71(m，4H)，3.58(dd，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.30-2.15(m，6H)，2.12-1.98(m，4H)，1.96-1.88(m，2H)，1.83-1.74(m，1H)，0.99-0.91(m，4H)；C29H35N5O4的MS(EI)：518(MH+)。
(20BA)：N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-3-(丙基氨基)苯甲酸(根据试剂制备39合成)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.83(d，1H)，8.24(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.94(br s，1H)，7.68(d，1H)，7.31(br s，1H)，6.98(d，1H)，6.95(br s，2H)，6.88(dd，1H)，4.71(br s，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.13(s，1H)，2.88-2.80(m，2H)，2.30-2.23(m，2H)，2.12-1.99(m，6H)，1.66-1.56(m，2H)，1.00-0.93(m，2H)；C27H33N5O3的MS(EI)：476(MH+)。
(20BB)：5-氨基-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用5-氨基4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备48合成)而制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.32(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.75(brs，1H)，7.40(s，1H)，7.11(br s，1H)，7.79(d，1H)，6.64(s，1H)，6.52(s，2H)，4.63(br s，2H)，3.87-3.80(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.16(s，3H)，2.12-1.97(m，4H)，1.93-1.85(m，2H)，0.98-0.89(m，4H)；C24H29N5O3的MS(EI)：448(MH+)。
(20BC)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(1-甲基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.90(d，1H)，8.29(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.84(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.18(br s，1H)，6.80(d，1H)，6.59(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.30-2.23(m，2H)，2.19(s，3H)，2.12-1.98(m，4H)，1.98-1.89(m，2H)，1.18(s，1H)，1.17(s，1H)，1.00-0.91(m，4H)；C28H35N5O3的MS(EI)：490(MH+)。
(20BD)：5-(环戊基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-(环戊基氨基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.29(d，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.85(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.18(br s，1H)，6.79(d，1H)，6.62(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，2.84-2.24(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，2.19(s，3H)，2.11-1.90(m，8H)，1.73-1.53(m，4H)，1.50-1.41(m，2H)，0.99-0.92(m，4H)；C30H37N5O3的MS(EI)：516(MH+)。
(20BE)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.29(t，1H)，8.24(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.87(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.18(br s，1H)，6.79(d，1H)，6.59(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.88-3.82(m，1H)，2.89(d，2H)，2.84-2.77(m，1H)，2.29-2.22(m，2H)，2.18(s，3H)，2.14-1.97(m，4H)，1.95-1.88(m，2H)，1.98-0.90(m，13H)；C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(20BF)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-(环丙基甲基氨基)-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.89(d，1H)，8.24(d，1H)，8.05-8.03(m，2H)，7.85(br s，1H)，7.48(s，1H)，7.19(br s，1H)，6.78(d，1H)，6.57(s，1H)，4.63(br s，2H)，3.88-3.82(m，1H)，2.89(t，2H)，2.84-2.74(m，1H)，2.28-2.21(m，2H)，2.19(s，3H)，2.13-1.98(m，4H)，1.95-1.87(m，2H)，1.15-1.06(m，1H)，0.98-0.90(m，4H)，0.52-0.46(m，4H)，0.24-0.19(m，2H)；C29H35N5O3的MS(EI)：502(MH+)。
(20BG)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2，2-二氟-1-甲基乙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(2，2-二氟-1-甲基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备42合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(s，1H)，8.24(m，2H)，8.06(m，1H)，7.94(s，1H)，7.52(s，1H)，7.30(s，1H)，6.81(d，1H)，6.73(s，1H)，6.11(t，1H)，4.63(bs，2H)，4.01(m，1H)，3.86(s，1H)，2.79(m，1H)，2.25(m，1H)，2.20(s，3H)，2.08(m，2H)，2.00(m，2H)，1.92(m，2H)，1.21(m，3H)，0.96(m，5H)；C28H33F2N5O3的MS(EI)：526.3(MH+)。
(20BH)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.52(d，1H)，8.48(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)，7.82(s，1H)，7.36(s，1H)，6.78-6.80(m，2H)，4.63(宽峰s，2H)，3.82-3.85(m，1H)，3.34(s，3H)，2.77-2.83(m，1H)，2.31(d，2H)，1.92-2.09(m，6H)，1.35(s，9H)，0.94-0.97(m，3H)。C28H34BrN5O3的MS(EI)：569(MH+)。
(20BI)：5-氨基-2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用5-氨基-4-(氨基羰基)-2-溴苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.85(d，1H)，8.42(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.26(bs，1H)，6.85(bs，2H)，6.79(d，1H)，6.69(s，1H)，4.62(bs，2H)，3.86(m，1H)，2.82(m，1H)2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，2.00(m 2H)，1.88(m，2H)，0.96(m，4H)。C24H26BrN5O3的MS(EI)：514(MH+)。
(20BJ)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.85(d，1H)，8.42(m，2H)，8.02(2d，2H)，7.81(s，1H)，7.30(bs，1H)，6.78(d，1H)，6.61(s，1H)，4.60(bs，2H)，3.87(m，1H)，3.40(m，1H)，2.80(m，1H)，2.31(m，2H)，2.08(m，2H)，1.98(m，2H)，1.90(m，2H)，1.82(m，1H)，1.06(d，3H)，0.94(m，7H)，0.87(d，3H)。C29H36BrN5O3的MS(EI)：584(MH+)。
(20BK)：2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.95-8.88(s，1H)，8.45-8.38(d，1H)，8.35-8.28(m，1H)，8.12-8.00(d，1H)，7.88-7.81(s，1H)，7.40-7.31(s，1H)，6.83-6.77(d，1H)，6.63-6.58(s，1H)，4.77-4.53(br.s，2H)，3.93-3.83(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.85-2.76(m，1H)，2.38-2.26(d，2H)，2.20-1.84(m，6H)，1.18-1.04(m，1H)，1.03-0.91(m，4H)，0.57-0.46(m，2H)，0.29-0.19(m，2H)。C28H32BrN5O3的MS(EI)：567(MH+)。
(20BL)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.88-8.83(s，1H)，8.17-8.08(d，1H)，7.47-7.44(s，1H)，6.98-6.95(s，1H)，6.83-6.76(d，1H)，4.66-4.59(m，2H)，4.07-4.00(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.34-2.24(m，5H)，2.22-2.09(m，2H)，2.07-1.86(m，4H)，2.85-2.76(m，4H)，1.43-1.37(s，9H)，1.30-1.00(m，4H)。C29H37N5O3的MS(EI)：504(MH+)。
(20BM)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-(2-甲基丙基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(2-甲基丙基)苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89(s，1H)，8.26-8.25(d，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.73(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(s，1H)，7.08(s，1H)，6.80(d，1H)，4.62(br.s，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.32-3.33(m，3H)，2.85-2.77(m，1H)，2.63-2.62(d，2H)，2.31(s，3H)，2.23-2.21(m，2H)，2.15-1.89(m，7H)，0.97-0.94(m，4H)，0.86-0.82(d，2H)。C29H36N4O3的MS(EI)：489(MH+)。
(20BN)：2-氯-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-3-[(1-环丙基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-氯-3-[(1-环丙基乙基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备46合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(d，1H)，8.44(d，1H)，8.04-8.01(m，2H)，7.58(s，1H)，7.45(d，1H)，6.82(d，1H)，6.78(d，1H)，6.40(d，1H)，4.59(s，2H)，3.84(s，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.42(d，2H)，2.01-1.91(m，4)，1.80(d，2H)，1.06(d，3H)，0.93-0.91(m，4H)，0.79-0.74(m，2H)，0.28-0.25(m，2H)，0.03-0.02(m，2H)；C29H34ClN5O3的MS(EI)：537(MH+)。
(20BO)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-(甲氧基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(甲氧基)苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03-8.02(d，1H)，7.64(s，1H)，7.62(s，1H)，7.59(s，1H)，6.98(s，1H)，7.80-6.76(d，1H)，4.63(b，2H)，4.04(s，2H)，3.88(b，4H)，3.80-2.75(m，1H)，2.26(s，3H)，2.24-2.20(q，1H)，2.15-1.95(m，3H)，2.26(s，3H)，1.89(s，1H)，1.86(s，1H)，0.96-0.89(m，4H)；C26H30N4O4的MS(EI)：463(MH+)。
(20BP)：5-溴-3-氯-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-6-溴-2-氯-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备50的方法合成)而制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.96(s，1H)，8.64(s，1H)，8.40(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.31(d，1H)，4.77(s，2H)，4.16(t，1H)，3.57-3.37(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.54-2.34(m，3H)，2.19-2.09(m，6H)，1.66-1.57(m，1H)，1.54-1.44(m，1H)，1.32-1.21(m，1H)，1.26-1.11(m，6H)，1.00(t，2H)；C28H33BrClN5O3的MS(EI)：603(MH+)。
(20BQ)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(甲氧基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-(甲氧基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备50的方法合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.92-8.89(s，1H)，8.68-8.63(d，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.67-7.62(d，1H)，7.38-7.33(s，2H)，7.13-7.10(s，1H)，6.82-6.77(d，1H)，4.77-4.55(br.s，2H)，4.08-4.01(m，1H)，3.91-3.88(s，3H)，3.42-3.32(m，1H)，2.84-2.77(m，1H)，2.22-2.06(m，6H)，1.87-1.78(d，2H)，1.55-1.42(m，2H)，1.13-1.09(d，3H)，0.98-0.93(m，4H)，0.91-0.86(m，3H)。C29H37N5O4的MS(EI)：520(MH+)。
(20BR)：3-氯-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-甲基-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-氯-6-甲基-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(d，1H)，8.62(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.58(s，1H)，7.32(dd，1H)，4.78(s，2H)，4.22(t，1H)，3.62(q，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.50-2.37(m，4H)，2.27(s，3H)，2.25-2.08(m，6H)，1.75-1.61(m，2H)，1.57-1.47(m，1H)，1.22-1.08(m，6H)，1.00-0.9(m，2H)；C29H36ClN53的MS(EI)：539(MH+)。
(20BS)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}噻吩-2，5-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用5-(氨基羰基)噻吩-2-羧酸而制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：8.83(s，1H)，8.31(d，1H)，8.22-8.12(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.61(s，1H)，6.99(d，1H)，4.72(s，2H)，3.88(s，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.31-1.97(m，8H)，1.00-0.95(m，4H)；C22H24N4O3S的MS(EI)：425(MH+)。
(20BT)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(乙基氨基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-(乙基氨基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.92-8.89(s，1H)，8.45-8.41(s，1H)，8.08-8.02(d，2H)，7.95-7.90(s，1H)，7.26-7.15(m，2H)，6.91-6.90(s，1H)，6.82-6.77(d，1H)，6.76-6.75(s，1H)，6.70-6.66(s，1H)，5.98-5.92(m，1H)，4.72-4.57(m，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.09-3.01(m，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.48-1.39(m，2H)，1.18-1.11(m，6H)，0.98-0.87(m，5H)。C30H40N6O3的MS(EI)：533(MH+)。
(20BU)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(1-甲基丙基)氧]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(1-甲基丙基)氧]苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.89-8.87(s，1H)，8.36-8.33(s，1H)，8.04-8.00(d，1H)，7.69-7.67(s，1H)，7.66-7.54(d，2H)，6.98-6.96(s，1H)，6.80-6.76(d，1H)，4.69-4.49(m，3H)，3.91-3.84(m，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.28-2.20(m，5H)，2.13-1.95(m，4H)，1.92-1.85(d，2H)，1.79-1.60(m，4H)，1.32-1.27(d，3H)，0.96-0.88(m，5H)。C29H36N4O4的MS(EI)：505(MH+)。
(20BV)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-乙基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-乙基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸(根据试剂制备50合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.01-8.06(m，2H)，7.88(s，1H)，7.49(s，1H)，7.17(s，1H)，6.79(d，1H)，6.53(s，1H)，4.63(宽峰s，2H)，3.86(s，1H)，3.39-3.42(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.55(d，2H)，2.27(d，2H)，2.02-2.09(m，4H)，1.93(d，2H)，1.46-1.61(m，2H)，1.09-1.16(m，6H)，0.88-0.97(m，7H)。C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(20BW)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-乙基-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-5-乙基-2-甲基苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.49(s，1H)，7.20(s，1H)，7.17(s，1H)，6.81(d，1H)，4.63(宽峰s，2H)，3.85-3.91(m，1H)，3.35(s，5H)，2.77-2.84(m，1H)，2.73(q，2H)，2.31(s，3H)，2.24(d，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，1.91(d，2)，1.16(t，3H)，0.93-0.98(m，4H)。C27H32N4O3的MS(EI)：461(MH+)。
(20BX)：N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例20的方法通过在步骤5中使用4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯甲酸(根据试剂制备41合成)而制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.90(d，1H)，8.34(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.72(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.04(s，1H)，6.80(d，1H)，4.63(宽峰s，2H)，4.26-4.28(m，2H)，3.89-3.91(m，1H)，3.72-3.74(m，2H)，3.33(d，10H)，2.77-2.84(m，1H)，2.29(s，3H)，2.21-2.27(m，2H)，2.10-2.16(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.91(s，1H)，1.87(s，1H)，0.93-0.98(m，4H)。C28H34N4O5的MS(EI)：507(MH+)。
合成方案21：
方案21概括地描述实施例21中所列的所有化合物的合成，其中R5和R1如本说明书中所定义。
在方案21中，在合适的反应条件下将R5CHO和诸如二异丙基氨基锂的强碱加入化合物(A)以形成化合物(B)。在合适的反应条件下将MsCl加入化合物(B)以得到化合物(C)。在合适的反应条件下将DBU加入化合物(C)以得到化合物(D)。采用诸如10％钯碳的合适的还原剂并在合适的反应条件下还原化合物(D)得到化合物(E)。在诸如HCl的酸性条件下将化合物(E)脱保护以除去BOC并得到化合物(F)。在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R1COOH加入化合物(F)以缩合并形成化合物(G)的酰胺键。
实施例21：乙酸2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。
步骤1：在-78℃下，将二异丙基氨基锂溶液(0.87mL，2.0M于四氢呋喃中，1.74mmol)滴加入[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(300mg，0.87mmol)在四氢呋喃中的混合物。搅拌10分钟后，滴加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸苯基甲酯(322mg，1.30mmol)的四氢呋喃溶液并在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，并将合并的萃取物用水(50mL)，然后用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。残余物通过快速色谱(55％至75％在己烷中的乙酸乙酯)纯化而得到4-(3-{6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}-1-羟基-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(360mg，70％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.37-7.30(m，5H)，6.49(dd，1H)，5.13(s，2H)，4.97(br，1H)，4.63(br，1H)，4.26(br，2H)，3.96(br，1H)，3.79(br，1H)，3.56(br，1H)，3.08(d，1H)，2.89(dd，1H)，2.77(2H)，2.26-2.02(m，6H)，1.93(m，1H)，1.79(br，1H)，1.76(br，1H)，1.73-1.59(m，3H)，1.45(s，9H)，1.34(m，2H)；C33H44N4O6的MS(EI)：593(MH+)。
步骤2：在0℃下，将甲磺酰氯(29uL，0.72mmol)加入4-(3-{6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}-1-羟基-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(213mg，0.36mmol)和三乙胺(51uL，0.72mmol)在二氯甲烷(20mL)的混合物中。反应混合物缓慢温至室温。搅拌18小时后，将其用水(20mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(25％至55％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到4-(3-{6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}-1-[(甲基磺酰基)氧]-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(212mg，89％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.37-7.33(m，5H)，6.49(dd，1H)，5.22(s，1H)，5.13(br，2H)，4.97(br，1H)，4.26(br，2H)，3.79(br，1H)，3.36(dd，1H)，3.04(d，1H)，3.00(s，3H)，2.77(br，2H)，2.25-2.04(m，9H)，1.78(m，2H)，1.73-1.59(m，3H)，1.69(br，1H)，1.45(s，9H)，1.34(m，2H)；C34H46N4O8S的MS(EI)：671(MH+)。
步骤3：将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(82uL，0.27mmol)加入4-(3-{6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}-1-[(甲基磺酰基)氧]-3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苯基甲酯(183mg，0.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。该混合物用饱和氯化铵水溶液(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。残余物通过快速色谱(25％至55％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到4-[(1E，Z)-3-{6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-羧酸苯基甲酯(147mg，94％收率)。C33H42N4O5的MS(EI)：575(MH+)。
步骤4：将4-[(1E，Z)-3-{6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}-3-氧代丙-1-烯-1-基]哌啶-1-羧酸苯基甲酯(107mg，0.19mmol)、10％钯碳(德固赛型，110mg)和乙酸(23uL，0.37mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物在1atm下氢化18小时。将该混合物过滤并浓缩以得到{8-[5-(3-哌啶-4-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯乙酸盐(91mg，97％收率)。C25H38N4O3的MS(EI)：443(MH+)。
步骤5：在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)加入{8-[5-(3-哌啶-4-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯乙酸盐(91mg，0.18mmol)、甲醛(73uL，37％水溶液，0.91mmol)和乙酸(55uL，0.92mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物。搅拌1小时后加入饱和氯化铵水溶液(5mL)并搅拌5分钟。反应混合物用水(15mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，并将合并的萃取物用水(50mL)，然后用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤然后浓缩以得到(8-{5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(68mg，82％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.76(d，1H)，8.01(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.99(br，1H)，4.63(br，2H)，3.78(br，1H)，3.53(d，2H)，2.89(t，2H)，2.76(s，3H)，2.66(tr，2H)，2.25-2.04(m，6H)，2.00-1.87(m，4H)，1.83-1.71(m，3H)，1.45(s，9H)，1.28(m，2H)；C26H40N4O3的MS(EI)：457(MH+)。
步骤6：将(8-{5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(60mg，0.13mmol)、甲醇(1mL)和在二噁烷中的氯化氢(4M，1mL)的混合物在60℃下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩以得到白色固体，该固体用己烷洗涤并干燥以得到1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-酮盐酸盐(51mg，39％收率)。C21H32N4O的MS(EI)：357(MH+)。
步骤7：将N，N-二异丙基乙胺(101uL，0.66mmol)加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(53mg，0.14mmol)和4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]-苯甲酸(根据试剂制备39合成)(31mg，0.13mmol)的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-酮盐酸盐(51mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液并继续搅拌18小时。反应混合物用甲醇(1.5mL)稀释，并通过制备型反相HPLC纯化(醋酸铵缓冲的乙腈水溶液洗脱液)以得到2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺乙酸盐(54mg，66％收率)。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.65(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.54(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.57，(Br，2H)，3.89(tr，1H)，3.04(m，2H)，2.95(d，2H)，2.87(tr，2H)，2.44(s，3H)，2.37(tr，2H)，2.21-2.01(m，6H)，1.91(br，1H)，1.88(br，1H)，1.80(s，3H)，1.78(m，1H)，1.58(q，4H)，1.38(br，1H)，1.22(m，2H)，1.02(m，1H)，0.47(m，2H)，0.20(m，2H)；C33H44N6O3的MS(EI)：573(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(21B)-(21H)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(21B)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-羟基-4-甲基戊酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例21的方法通过在步骤1中使用2-甲基丙醛并省略步骤2至5而制备。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.67(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.55(d，1H)，6.97(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.60，(Br，2H)，3.90(m，1H)，3.83(m，1H)，2.95(d，2H)，2.93(m，1H)，2.82(dd，1H)，2.21-2.01(m，6H)，1.93(br，1H)，1.89(br，1H)，1.66(m，1H)，1.07(m，1H)，0.90(d，6H)，0.49(m，2H)，0.20(m，2H)。C30H39N5O4的MS(EI)：534(MH+)。
(21C)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-苯基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例21的方法通过在步骤1中使用苯甲醛并省略步骤5而制备。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.67(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.08(m，5H)，6.98(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.59，(Br，2H)，3.90(m，1H)，3.93(tr，1H)，3.15(tr，2H)，3.00(d，2H)，2.92(tr，2H)，2.18-2.11(m，6H)，1.93(br，1H)，1.90(br，1H)，1.66(m，1H)，1.07(m，1H)，0.51(m，2H)，0.22(m，2H)；C33H37N5O3的MS(EI)：552(MH+)。
(21D)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-羟基-3-苯基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例21的方法通过在步骤1中使用苯甲醛并省略步骤2至5而制备。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.64(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.34(m，2H)，7.25(m，2H)，7.17(m 1H)，6.96(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.18(dd，1H)，4.60，(br，2H)，3.92(m，1H)，3.31(dd，1H)，3.06(dd，1H)，3.00(d，2H)，2.18-2.09(m，6H)，1.93(br，1H)，1.90(br，1H)，1.86(br，1H)，1.66(m，1H)，1.04(m，1H)，0.48(m，2H)，0.19(m，2H)；C33H37N5O4的MS(EI)：568(MH+)。
(21E)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(4-甲基戊酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例21的方法通过在步骤1中使用2-甲基丙醛并省略步骤5而制备。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.67(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.55(d，1H)，6.98(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.60，(br，2H)，3.93(m，1H)，3.00(d，2H)，2.83(dd，1H)，2.18-2.05(m，7H)，1.93(br，1H)，1.90(br，1H)，1.59-1.46(m，3H)，1.05(m，1H)，0.87(d，6H)，0.49(m，2H)，0.20(m，2H)；C30H39N5O3的MS(EI)：518(MH+)。
(21F)：N4-{8-[5-(3-环己基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例21的方法通过在步骤1中使用环己烷甲醛并省略步骤5而制备。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.67(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.57(d，1H)，6.99(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.61，(br，2H)，3.91(m，1H)，3.01(d，2H)，2.83(dd，1H)，2.12-2.10(m，6H)，1.95(br，1H)，1.91(br，1H)，1.76-1.59(m，5H)，1.51(q，2H)，1.05(m，5H)，0.87(d，2H)，0.51(m，2H)，0.23(m，2H)；C33H43N5O3的MS(EI)：558(MH+)。
(21G)：5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基-N-(8-{5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例21的方法通过在步骤7中使用4-氨基羰基-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸(根据试剂制备42制备)而制备为盐酸盐。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：8.56(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.93(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39(d，1H)，4.88-4.81(m，2H)，4.21-4.12(m，1H)，3.60-3.48(m，3H)，3.15-2.93(m，4H)，2.86(s，3H)，2.53-2.16(m，9H)，2.06(d，2H)，1.88-1.61(m，7H)，1.55-1.39(m，2H)，1.01(t，6H)；C35H50N6O3的MS(EI)：604(MH+)。
(21H)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-哌啶-4-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例21的方法通过在步骤1中使用4-甲酰基哌啶-1-羧酸苯基甲酯并省略步骤5而制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.65(s，1H)，8.33-8.29(s，1H)，8.26-8.19(d，1H)，7.68-7.63(d，1H)，7.10-7.03(d，1H)，6.97-6.92(d，1H)，4.77-4.70(m，2H)，4.08-4.02(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.11-3.07(d，2H)，3.05-2.92(m，4H)，2.35-2.19(m，6H)，2.14-2.07(d，2H)，2.05-1.96(d，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.45-1.32(m，2H)，1.21-1.09(m，1H)，0.62-0.55(m，2H)，0.32-0.26(m，2H)，0.11-0.08(m，1H)。C32H42N6O3的MS(EI)：559(MH+)。
合成方案22：
方案22概括地描述实施例22中所列的所有化合物的合成，其中R5和R1如本说明书中所定义。
在方案22中，在合适的反应条件下，将诸如乙烯基溴化镁的合适的格氏试剂加入化合物(A)以形成化合物(B)。在合适的反应条件下，将R5NH2加入化合物(B)以形成化合物(C)。采用诸如在二氯甲烷中的三氟乙酸的酸对化合物(C)脱保护以形成化合物(D)。在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R1COOH加入化合物(D)以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例22：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-哌啶-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺
步骤1：在0℃下，将乙烯基溴化镁的溶液(1.0M于四氢呋喃中，6.5mL)加入[8-(5-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(根据实施例19步骤1合成)(0.5g，1.3mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将该混合物倾入饱和氯化铵水溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)并将合并的萃取物用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(50％至65％在己烷中的乙酸乙酯)以得到[8-(5-丙烯酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(180mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.81(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.43(d，1H)，5.85(dd，1H)，4.97(br，1H)，4.63(b，2H)，3.93(m，1H)，2.28-2.05(m，6H)，1.78(d，2H)，1.45(s，9H)；C20H27N3O3的MS(EI)：358(MH+)。
步骤2：向[8-(5-丙烯酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(45mg，13mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入哌啶(13uL，13mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并且残余物通过快速色谱(10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化以得到{8-[5-(3-哌啶-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(41mg，74％收率)。C25H38N4O3的MS(EI)：443(MH+)。
步骤3：将{8-[5-(3-哌啶-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(41mg，0.093mmol)在1∶1三氟乙酸二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌15min。将反应混合物浓缩，然后将残余物用己烷(3×2mL)研磨，并真空干燥以得到1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-3-哌啶-1-基丙-1-酮三氟乙酸盐(42mg，100％收率)。C20H30N4O的MS(EI)：343(MH+)。
步骤4：将N，N-二异丙基乙胺(192uL，0.46mmol)加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(38mg，0.10mmol)和4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)(22mg，0.093mmol)的混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-3-哌啶-1-基丙-1-酮三氟乙酸盐(42mg，0.093mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，并继续搅拌18小时。反应混合物用甲醇(1.5mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(醋酸铵缓冲的乙腈水溶液洗脱液)纯化以提供2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-哌啶-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺乙酸盐(4.6mg，12％收率)。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.67(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.54(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.60(br，2H)，3.89(tr，1H)，3.07(tr，3H)，2.98(d，2H)，2.84(br，3)，2.16-2.10(m，6H)，1.84(m，3H)，1.67(m，4H)，1.50(m，2H)，1.07(m，1H)，0.48(m，2H)，0.18(m，2H)；C32H42N6O3的MS(EI)：559(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物[(22B)-(22I)]。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(22B)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(N，N-二甲基-β-丙氨酰)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例22的方法通过在步骤2中使用二甲胺而制备。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.67(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.54(d，1H)，6.95(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.61(br，2H)，3.90(tr，1H)，3.43-3.38(m，4H)，2.98(d，2H)，2.84(s，6H)，2.17-2.10(m，6H)，1.92(m，3H)，1.09(m，1H)，0.47(m，2H)，0.19(m，2H)；C29H38N6O3的MS(EI)：519(MH+)。
(22C)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(甲氧基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例22的方法通过在步骤2中使用甲醇而制备。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.67(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.55(d，1H)，6.97(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.61(br，2H)，3.90(tr，1H)，3.69(tr，2H)，3.25(s，3H)，3.06(tr，2H)，3.00(d，2H)，2.21-2.02(m，6H)，1.91(m，2H)，1.04(m，1H)，0.49(m，2H)，0.20(m，2H)；C28H35N5O4的MS(EI)：506(MH+)。
(22D)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(乙氧基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例22的方法通过在步骤2中使用乙醇而制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.81(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.93(b，1H)，7.45(d，1H)，7.09(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.54(d，1H)，5.70(br，1H)，4.70(br，2H)，4.23(q，1H)，3.86(tr，1H)，3.54(q，2H)，3.14(tr，2H)，3.07(tr，2H)，2.39-2.23(m，4H)，2.09(m，2H)，1.89(d，2H)，1.20(tr，3H)，1.13(m，1H)，0.59(m，2H)，0.28(m，2H)；C29H37N5O4的MS(EI)：520(MH+)。
(22E)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[N-(4-氟苯基)-β-丙氨酰]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺根据实施例22的方法通过在步骤2中使用4-氟苯胺而制备。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.74(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.63(b，1H)，7.06(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.86(m，21H)，6.75(d，1H)，6.65(m，2H)，4.57(br，2H)，3.90(tr，1H)，3.34(m，2H)，3.07(tr，2H)，3.02(m 2H)，2.98(d，2H)，2.21-2.02(m，5H)，1.91(m，3H)，1.03(m，1H)，0.57(m，2H)，0.29(m，2H)；C33H37FN6O3的MS(EI)：585(MH+)。
(22F)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-吗啉-4-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例22的方法通过在步骤2中使用吗啉而制备。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.67(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.54(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.60(br，2H)，3.90(tr，1H)，3.61(tr，4H)，3.05(tr，2H)，3.00(d，2H)，2.71(tr，2H)，2.47(br，4H)，2.22-2.04(m，6H)，1.91(d，2H)，1.06(m，1H)，0.48(m，2H)，0.19(m，2H)；C31H40N6O4的MS(EI)：561(MH+)。
(22G)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例22的方法通过在步骤2中使用1-甲基哌嗪而制备。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.69(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.57(d，1H)，6.99(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.63(br，2H)，3.93(tr，1H)，3.21(m，1H)，3.09(tr，2H)，3.02(d，2H)，2.71(tr，2H)，2.47(br，4H)，2.42(s，3H)，2.26-2.04(m，7H)，1.98-1.84(m，4H)，1.08(m，1H)，0.51(m，2H)，0.22(m，2H)；C32H43N7O3的MS(EI)：574(MH+)。
(22H)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-吡咯烷-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例22的方法通过在步骤2中使用吡咯烷而制备。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.69(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.54(d，1H)，6.96(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.61(br，2H)，3.90(tr，1H)，3.06-2.97(m，6H)，2.71(tr，2H)，2.47(br，4H)，2.42(s，3H)，2.19-2.08(m，6H)，1.82(br，2H)，1.06(m，1H)，0.48(m，2H)，0.20(m，2H)；C31H40N6O3的MS(EI)：545(MH+)。
(22I)：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺。根据实施例22的方法通过在步骤2中使用1-苯基哌嗪而制备。1H NMR(400MHz，D4-甲醇)：8.80(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.27(m，2H)，7.06(d，1H)，7.02(d，2H)，6.91(m，2H)，6.79(d，1H)，4.72(br，2H)，4.00(tr，1H)，3.47-3.32(m，11H)，3.08(d，2H)，2.32-2.15(m，6H)，2.02(m，3H)，1.14(m，1H)，0.58(m，2H)，0.29(m，2H)；C37H45N7O3的MS(EI)：636(MH+)。
合成方案23：
方案23概括地描述实施例23中所列的所有化合物的合成，其中R5和R1如本说明书中所定义。
在方案23中，在合适的反应条件下将氯碘甲烷与诸如二异丙基氨基锂的碱加入化合物(A)以形成化合物(B)。在合适的反应条件下将R5NH2加入化合物B以形成化合物(C)。采用诸如在二氯甲烷中的三氟乙酸的酸对化合物(C)脱保护以形成化合物(D)。在合适的反应条件下并具有诸如HATU的合适的偶联剂，将R1COOH加入化合物(D)以缩合并形成化合物(E)的酰胺键。
实施例23：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(哌啶-1-基乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺.
步骤1：在-78℃下，将二异丙基氨基锂的溶液(0.36mL，2.0M于四氢呋喃中，0.72mmol)滴加入6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸甲酯(根据实施例1的方法合成)(52mg，0.14mmol)和氯碘甲烷(42uL，0.56mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物。搅拌10分钟后，反应混合物用水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，并且合并的萃取物用水(15mL)，然后用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(25％至65％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到{8-[5-(氯乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(45mg，82％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(d，1H)，8.01(dd，1H)，6.53(d，1H)，4.95(br，1H)，4.85(br，1H)，4.55(s，2H)，3.80(br，1H)，2.27-2.04(m，6H)，1.85-1.75(m，2H)，1.43(s，9H)；C19H26ClNO3的MS(EI)：380(MH+)。
步骤2：向{8-[5-(氯乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸酯(44mg，0.12mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入哌啶(13uL，13mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。该混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)然后用盐水(10mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。将有机溶液过滤并浓缩，然后真空干燥以提供{8-[5-(哌啶-1-基乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(50mg，100％收率)；C24H36N4O3的MS(EI)：429(MH+)。
步骤3：将{8-[5-(哌啶-1-基乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(50mg，0.12mmol)在1∶1三氟乙酸二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温下搅拌15min。将反应混合物浓缩，并将残余物用己烷(3×2mL)研磨，然后真空干燥以得到1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-2-哌啶-1-基乙酮三氟乙酸盐(51mg，99％收率)。C19H28N4O的MS(EI)：329(MH+)。
步骤4：将N，N-二异丙基乙胺(78uL，0.58mmol)加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(47mg，0.12mmol)和4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)(22mg，0.093mmol)的混合物，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-2-哌啶-1-基乙酮三氟乙酸盐(42mg，0.093mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液并继续搅拌18小时。反应混合物用甲醇(1.5mL)稀释，并通过制备型反相HPLC(醋酸铵缓冲的乙腈水溶液洗脱液)纯化以得到2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(哌啶-1-基乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺乙酸盐(24.4mg，39％收率)。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：8.69(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.54(d，1H)，6.96(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.67(d，1H)，4.55(br，2H)，3.90(br，3H)，2.98(d，2H)，2.62(m，4H)，2.20-2.07(m，6H)，1.92(m，2H)，1.61(m，4H)，1.45。
合成方案24：
方案24概括地描述实施例24中所列的所有化合物的合成，其中R1如本说明书中所定义。
在方案24中，在合适的反应条件下，将LiAlH4加入化合物(A)以形成化合物(B)。通过用诸如戴斯-马丁氧化剂的合适的氧化剂的处理，化合物(B)经历伯醇被氧化为醛以形成化合物(C)。然后在合适的反应条件下将TMS-CF3加入化合物(C)以形成化合物(D)。通过用诸如戴斯-马丁氧化剂的合适的氧化剂的处理，化合物(D)经历仲醇被氧化为酮以形成化合物(E)。采用诸如HCl的酸对化合物(E)脱保护以形成化合物(F)。在合适的反应条件下并采用诸如HATU的合适的偶联剂，将R1COOH加入化合物(F)以缩合并形成化合物(G)的酰胺键。
实施例24：2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(三氟乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺。
步骤1：在0℃下，向6-[3-桥-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-羧酸乙酯(在实施例1中合成)(1.47g，3.92mmol)在THF(25ml)中的悬浮液中缓慢加入氢化铝锂(1.96ml，2M在THF中的溶液，3.92mmol)。反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后通过加入水(0.15ml)随后加入15％氢氧化钠水溶液(0.15ml)并接着加入水(0.45ml)而猝灭。在室温下搅拌0.5h后，该混合物用乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并浓缩。硅石柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇30∶1至15∶1)提供{8-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.72g，55％收率)。C18H27N3O3的MS(EI)：334(MH+)。
步骤2：将{8-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(105mg，0.31mmol)和戴斯-马丁氧化剂(147mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液在室温下搅拌90min。加入10％硫代硫酸钠溶液(5mL)接着加入饱和碳酸氢钠(5mL)，然后继续搅拌30min。将层分离，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到无色泡沫状的粗制[8-(5-甲酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(100mg，96％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.76(s，1H)，8.55(d，1H)，7.92(dd，1H)，6.54(d，1H)，4.97(d，1H)，4.60(br s，2H)，3.81(m，1H)，2.20(m，4H)，2.08(d，2H)，1.80(d，2H)。
步骤3：向[8-(5-甲酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(72mg，0.22mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(154mg，1.09mmol)和碳酸铯(85mg，0.26mol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。加入乙酸乙酯(30mL)，并且该混合物用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。硅石柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇95∶5)提供了{8-[5-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(45mg，52％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.59(dd，1H)，6.55(d，1H)，4.98(br s，1H)，4.91(m，1H)，4.51(br s，2H)，3.78(m，1H)，2.51(d，1H)，2.24(m，2H)，2.16(m，2H)，2.03(m，2H)，1.70(d，2H)，1.45(s，9H)；C19H26F3N3O3的MS(EI)：402(MH+)。
步骤4：将{8-[5-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(41mg，0.10mmol)和戴斯-马丁氧化剂(52mg，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液在室温下搅拌3.5h。加入10％硫代硫酸钠的溶液(2mL)然后是饱和碳酸氢钠(2mL)，并继续搅拌30min。将层分离并用二氯甲烷(2×10mL)萃取水层。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到无色粗制{8-[5-(三氟乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(40mg，98％收率)。C19H24F3N3O3的MS(EI)：400(MH+)。
步骤5：将4N氯化氢的二噁烷溶液(2ml)加入{8-[5-(三氟乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(38g，0.10mmol)的甲醇(2mL)溶液中，并将该反应混合物回流2min。冷至室温后，将该混合物浓缩并真空干燥。向残余物中加入4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸(根据试剂制备39合成)(23mg，0.10mmol)、HATU(38mg，0.10mmol)、DMF(1mL)和二异丙基乙胺(76mg，0.58mmol)，并且该混合物在室温下搅拌16h。通过制备型HPLC(0.1％醋酸铵缓冲的乙腈水溶液流动相)纯化提供了2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(三氟乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺(18mg，37％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.77(s，1H)，8.26(t，1H)，8.23(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.94(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.30(br s，1H)，6.99(d，1H)，6.91(m，2H)，4.96(br s，1H)，4.56(br s，1H)，3.89(m，1H)，3.03(t，2H)，2.26(m，2H)，2.06(m，6H)，1.11(m，1H)，0.52(m，2H)，0.25(m，2H)；C26H28F3N5O3的MS(EI)：516(MH+)。
合成方案25：
方案25概括地描述实施例25中所列的所有化合物的合成，其中R4a和R4b如本说明书中所定义。
在方案25中，化合物(B)与诸如HATU的合适的偶联剂加入化合物(A)以缩合并形成化合物(C)的酰胺键。当R4a和R4b相同时本方案可适用。在合适的反应条件下将NH3(气体)加入化合物(C)以形成化合物(D)。
实施例25：N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺。
步骤1：将2，5-二甲基对苯二酸(200mg，1.03mmol)溶解于DMF(5mL)，并加入HATU(392mg，1.03mmol)，然后该混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，3.99mmol)，并在5分钟后加入1-[6-(3-桥-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]乙酮(在实施例19步骤3中制备)(250mg，1.02mmol)，然后该混合物在50℃下搅拌15h。将该混合物冷至环境温度并加入HATU(392mg，1.03mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.14mmol)，然后该混合物在环境温度下搅拌15分钟。将氨气鼓入溶液，并形成稠厚沉淀。该混合物在50℃下搅拌0.5h，然后冷至环境温度并浓缩。残余物用1N盐酸水溶液(～2mL)和DMSO处理。加入水并通过过滤收集沉淀，然后通过反相HPLC进一步纯化。将纯级分合并并浓缩为含水的残余物。该含水的残余物用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯萃取(2×)。合并的有机级分经硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩以提供N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2，5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺(77mg，0.183mmol，18％收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.74(d，1H)，8.28(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.71(br s，1H)，7.41(br s，1H)，7.24(s，1H)，7.12(s，1H)，6.79(d，1H)，4.62(br s，2H)，3.87(br s，1H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)，2.15-1.94(m，4H)，1.89(d，2H)；C24H28N4O3的MS(EI)：421(MH+)。
试剂制备：
在以上实施例中提及的以下试剂如下制备。以下的试剂编号对应于以上实施例中提及的试剂编号。
试剂制备1：8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸叔丁酯：
步骤1：向5L圆底烧瓶中加入8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-胺(432g，3.1mol)、2L干燥的1，4-二噁烷、675mL去离子水和468g干燥三乙胺。在室温下，经16h将二碳酸二叔丁酯(1.2L二噁烷溶液)滴加入搅拌的溶液。将反应混合物浓缩，并且所得残余物悬浮于2.5L二氯甲烷中，然后用1L水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并通过旋转蒸发除去挥发性的有机物以得到617g(83％)8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯(mp 79℃-81℃)。
步骤2：向5L圆底烧瓶中加入480g(2.0mol)8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸叔丁酯、2L甲苯和69g(0.5mol)碳酸钾。在室温下、经6h滴加氯甲酸入2，2，2-三氯乙酯(347mL，2.4mol)，然后将反应在回流温度下加热8h。溶液冷至室温后，将1.2L水加入反应溶液并搅拌0.5h。将有机层分离并用1L盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到浑浊的油。该油用700mL 3∶2***/己烷溶液研磨以得到280g(mp 131℃-135℃)3-桥-(叔丁氧羰基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙酯，其通过过滤收集。将母液浓缩并进一步捣碎以得到较低纯度的Troc保护的二胺样品(129g，mp 116℃-118℃)。
步骤3：向5L圆底烧瓶中加入360g(0.9mol)3-桥-(叔丁氧羰基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸2，2，2-三氯乙基酯、2.8L甲醇和675g(12.6mol)氯化铵。将溶液加热至回流，并经0.5h、以小份小心加入387g(7.5mol)锌粉。锌粉添加完成时，将反应在回流温度下加热2h然后冷至室温。将反应经硅藻土545的薄垫过滤，并通过旋转蒸发除去甲醇。将所得固体溶解于800mL二氯甲烷并与600mL浓氢氧化铵一起搅拌0.5h。分离有机层，用600mL水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到油状物。将残余物溶解于200mL二氯甲烷和1L***中，然后过滤。将所得溶液冷冻至0℃并经0.5h缓慢滴加入215mL 4N在二噁烷中的氯化氢，保证使反应溶液温度维持在接近0℃。添加完成后，将200mL二氯甲烷和1.4L***加入冷却的溶液并且形成了类白色的沉淀。通过过滤收集所得固体以得到173g(85％)8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。
试剂制备2：4-(1-甲基哌啶-4-基)苄胺：
步骤1：向4-哌啶-4-基苯甲酰胺(200mg，1.00mmol)、37％甲醛水溶液(162μL，2.00mmol)和乙酸(86uL，1.5mmol)在二氯甲烷和甲醇(2∶1，6mL)的混合物中的溶液中经15分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.5mmol)，并在室温下继续搅拌2hr。然后该反应用水猝灭并用2N氢氧化钠水溶液调节至pH 9，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机萃取物合并然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(190mg，87％)。C13H18N2O的MS(EI)：218(MH+)。
步骤2：向4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(190mg，0.87mmol)在四氢呋喃(5mL)中的冰***液中加入1.0M在四氢呋喃中的氢化铝锂(1.79mL，1.79mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。通过添加硫酸钠十水合物猝灭反应混合物，直至气体释放停止。将悬浮液通过硅藻土过滤并且滤饼用乙酸乙酯和氯仿的混合物(2∶1，50mL)洗涤。将滤液浓缩以得到油状4-(1-甲基哌啶4-基)苄胺(130mg，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.23(dd，4H)，3.86(s，3H)，2.98(m，2H)，2.49(m，1H)，2.11(m，2H)，1.83(m，4H)。
试剂制备3：(S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙胺：
步骤1：将(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺(10g，50mmol)和二碳酸二叔丁酯(13g，60mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物提供固体残余物，然后将该残余物悬浮于***(100mL)。混合物用己烷(100mL)稀释并且固体通过过滤分离，然后用己烷洗涤并干燥以提供14.4g，48mmol(96％)[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.46-7.42(m，2H)，7.19-1.76(m，2H)，5.29(s，1H)，4.71(brs，1H)，1.43-1.39(m，12H)。C13H18BrNO2的MS(EI)：301(MH+)。
步骤2：将[(1S)-1-(4-溴苯基)-乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(14.4g，48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.6g，4.8mmol)、N-甲基哌嗪(22mL，200mmol)、BINAP(1.4g，4.8mmol)和三代磷酸钾在乙二醇二甲醚(120mL)中的混合物回流15小时。冷至室温时，该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机混合物使用1N盐酸水溶液萃取(3×100mL)。将合并的含水部分的pH调节至10，然后使用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机部分用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供棕色的残余物，该残余物通过硅胶柱色谱纯化。用0-20％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱，将纯级分汇集并浓缩以提供12.9g，40.5mmol(84％){(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.16(d，2H)，6.84(d，2H)，4.54(m，1H)，3.07(m，4H)，2.42(m，4H)2.21(s，3H)，1.38(s，9H)，1.25(d，3H)。C18H29N3O2的MS(EI)：320(MH+)。
步骤3：将{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2g，6.3mmol)和4N在二噁烷中的氯化氢(5mL)在甲醇(5mL)中的溶液回流2min。冷至室温后，将混合物浓缩并从苯中旋转蒸发，并进一步真空干燥以提供1.7g，5.9mmol(95％)(S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙胺二盐酸盐。C13H21N3的MS(EI)：220(MH+)。
试剂制备4：(S)-2-[4-(1-氨基乙基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺：
步骤1：将(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(3.10g，20.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液冷至-78℃并滴加入三溴化硼(3.88ml，41mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌2h。然后将溶液冷至0℃并加入水(15mL)然后加入饱和碳酸钠水溶液至pH 8。通过旋转蒸发部分浓缩该混合物，然后加入四氢呋喃(50mL)接着加入二碳酸二叔丁酯(4.47g，20.5mmol)，并且反应混合物在室温下搅拌过夜。水层用乙酸乙酯萃取(2×150ml)，并且合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。残余物通过使用己烷∶乙酸乙酯4∶1至3∶1作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化以提供[(1S)-1-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2.90g，60％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.10(br s，2H)，6.73(d，2H)，6.07(br s，1H)，4.91-4.51(m，2H)，1.56-1.25(m，12H)。
步骤2：向[(1S)-1-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2.90g，12.2mmol)在二甲基甲酰胺(25ml)的溶液中加入碳酸铯(11.9g，36.6mmol)和2-溴-N，N-二乙胺氢溴酸盐(3.18g，12.2mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌24h。将混合物在乙酸乙酯(150ml)和水(75ml)之间分配，并且有机相用1M氢氧化钠水溶液(50ml)、5％氯化锂水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩以得到黄色油状[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.920g，22％收率)。C19H32N2O3的MS(EI)：337(MH+)。
步骤3：将[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.912g，2.7mmol)在4N于二噁烷的氯化氢(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液回流2min。冷至室温后，将混合物浓缩以提供(S)-2-[4-(1-氨基乙基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺盐酸盐(0.830g，99％收率)。C14H24N2O的MS(EI)：237(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下试剂。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
2-[4-(氨基甲基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺：
根据试剂制备4的方法在步骤1中使用4-(氨基甲基)苯酚而合成。1HNMR(CD3OD)：7.45(d，2H)，7.10(d，2H)，4.40(t，2H)，4.06(s，2H)，3.70(s，2H)，3.65(t，2H)，3.32(t，2H)，1.39-1.36(m，6H)。C13H22N2O的MS(EI)：223.
(S)-2-[4-(1-氨基乙基)-3-氟苯氧基]-N，N-二乙基乙胺：
根据试剂制备4的方法在步骤1中使用(S)-4-(1-氨基乙基)-3-氟苯酚而合成。C14H23FN2O的MS(EI)：255(MH+)。
2-[3-(氨基甲基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺：
根据试剂制备4的方法在步骤1中使用3-(氨基甲基)苯酚而合成。1HNMR(DMSO-d6)：6.05(t，2H)，5.85(s，2H)，5.75-5.72(m，2H)，3.05-3.03(m，2H)，2.28(s，2H)，2.28-2.01(m，2H)，1.95-1.93(m，10H)。C13H22N2O的MS(EI)：223.
试剂制备5：[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苄胺：
步骤1：将硫酸(500μl)加入在甲醇(12ml)中的4-溴-3-氟苯甲酸(2.00g，9.13mmol)并加热至80℃持续18h，然后冷至室温并浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩以提供(2.07g，97％)4-溴-3-氟苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.80-7.73(m，3H)，3.91(s，3H)。C8H6BrFO2的MS(EI)：234(MH+)。
步骤2：向在甲苯(15ml)中的1-甲基哌嗪(980μl，8.80mmol)加入三(二亚苄基丙酮)二钯(201mg，0.22mmol)、BINAP(550mg，0.88mmol)和碳酸铯(4.30g，13.2mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(2.05g，8.80mmol)，其后，将温度升至105℃并搅拌另外的18h。将该混合物冷却并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后将所得滤液真空浓缩以提供橙色的油。残余物通过用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的柱色谱纯化。将纯级分浓缩以提供(1.80g，81％)无色油状3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.78-7.73(d，1H)，7.64-7.59(d，1H)，7.09-7.03(m，1H)，3.86(s，3H)，3.26-3.20(m，4H)，2.65-2.59(m，4H)，2.35(s，3H)。C13H17FN2O2的MS(EI)：253(MH+)。
步骤3：向在甲醇(40ml)中的3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(1.80g，7.13mmol)加入1M氢氧化钠(25ml，25.0mmol)。将溶液在50℃下搅拌3h，此时浓缩该混合物。残余物用水(10mL)稀释并将pH用1N盐酸调节至6。所得沉淀通过过滤收集，并真空干燥以提供(733mg，43％)3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.73-7.68(d，1H)，7.62-7.57(d，1H)，7.03-6.97(m，1H)，3.26-3.20(m，4H)，2.83-2.76(m，4H)，2.47(s，3H)。C12H15FN2O2的MS(EI)：239(MH+)。
步骤4：向在THF(10ml)中的3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(250mg，1.05mmol)加入三乙胺(221μl，1.58mmol)和氯甲酸异丁酯(145μl，1.10mmol)。该混合物在0℃下搅拌1小时，此时加入浓氨水(3ml)。将反应混合物搅拌3小时，然后在真空下将体积减少。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩以提供(30.0mg，12％)3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其不经进一步纯化而使用。C12H16FN3O的MS(EI)：238(MH+)。
步骤5：向在THF(10ml)中的3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(300mg，1.33mmol)加入硼氢化钠(252mg，6.67mmol)，接着经5分钟滴加醚合三氟化硼(2.28ml，8.65mmol)。该混合物在70℃下搅拌16h，此时将混合物冷却并用1N盐酸水溶液猝灭，然后通过旋转蒸发除去THF。混合物用水(10ml)稀释，并且pH用1N氢氧化钠调节至10，用乙酸乙酯萃取并将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供(221mg，75％)[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]苄胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.23-7.11(m，3H)，4.05(s，2H)，3.49-3.40(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.17-3.08(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.68(s，3H)。C12H18FN3的MS(EI)：224(MH+)。
试剂制备6：3-氟-4-甲氧基苄胺：
步骤1：3-氟-4-羟基苯甲酸(500mg，3.2mmol)、碳酸铯(3.1g，9.6mmol)和碘甲烷(440μl，7.0mmol)在二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，并用5％氯化锂水溶液、1N氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供了534mg，2.9mmol(92％)3-氟-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯。C9H9FO3的MS(EI)：185(MH+)。
步骤2：将3-氟-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(534mg，2.9mmol)在35％氢氧化钾水溶液∶甲醇(1∶4，10mL)中的溶液回流搅拌1小时。将溶液冷至室温并蒸发甲醇。使用浓盐酸使水的部分的pH为2。形成的沉淀通过过滤收集并用水洗涤以提供400mg，2.4mmol(83％)3-氟-4-甲氧基苯甲酸。C8H7FO3的MS(EI)：169(M-H)。
步骤3：向冷至0℃的3-氟-4-甲氧基苯甲酸(400mg，2.4mmol)和三乙胺(560μl，3.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(320μl，2.4mmol)，并且该混合物在0℃下搅拌1小时。将溶液温至室温，并用氨气饱和，然后在室温下搅拌15小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用20％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供280mg，1.7mmol(70％)3-氟-4-(甲氧基)苯甲酰胺。C8H8-FNO2的MS(EI)：170(MH+)。
步骤4：向3-氟-4-(甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.60mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入硼氢化钠(115mg，3.0mmol)，接着滴加醚合三氟化硼(约48％BF3催化量，475μl，3.8mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。该混合物回流搅拌15小时，然后冷至室温并用乙酸乙酯稀释。有机部分用20％柠檬酸水溶液萃取。使用固体碳酸氢钠使水的部分为pH 8，然后使用乙酸乙酯萃取若干次。将合并的有机部分用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供黄色的残余物，其通过使用10％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化。将纯级分汇集并浓缩以提供56mg，0.36mmol(61％)无色残余物3-氟-4-甲氧基苄胺。C8H10FNO的MS(EI)：156(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下中间体试剂。其他的起始试剂在商业上获得。
4-氟-3-甲氧基苄胺：
根据试剂制备6的方法通过省略步骤1和2并在步骤3中使用2-氟-6-甲氧基苯甲酸而制备。C8H10FNO的MS(EI)：156(MH+)。
2-氯-6-氟-3-甲基苄胺：
根据试剂制备6的方法通过省略步骤1和2并在步骤3中使用2-氯-6-氟-3-甲基苯甲酸而制备。C8H9ClFN的MS(EI)：178(MH+)。
2-氟-6-甲氧基苄胺：
根据试剂制备6的方法通过省略步骤1和2并在步骤3中使用2-氟-6-甲氧基苯甲酸而制备。C8H10FNO的MS(EI)：156(MH+)。
2，6-二氟-4-甲氧基苄胺：
根据试剂制备6的方法通过省略步骤1和2并在步骤3中使用2，6-二氟-4-甲氧基苯甲酸而制备。C8H9F2NO的MS(EI)：174(MH+)。
2-氯-4-甲氧基苄胺：
根据试剂制备6的方法通过在步骤1中使用2-氯-4-羟基苯甲酸而制备。C8H10ClNO的MS(EI)：173(MH+)。
4-氟-2-甲氧基苄胺：
根据试剂制备6的方法通过在步骤1中使用4-氟-2-羟基苯甲酸而制备。C8H10FNO的MS(EI)：156(MH+)。
试剂制备7：4-(5-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
步骤1：6-氯烟酸乙酯(2.67g，14.4mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g，13.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20mmol)在DME(15mL)中的混合物在120℃下加热12小时。该混合物然后冷至室温并在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤两次接着用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩然后对残余物进行使用3∶1己烷∶乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的硅胶快速色谱法提供4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.65g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.81(s，1H)，8.04(d，1H)，6.58(d，1H)，4.33(q，2H)，3.70-3.67(m，4H)，3.56-3.53(m，4H)，1.49(s，9H)，1.37(tr，3H)。
步骤2：将4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.65g，10.9mmol)加入甲醇(40mL)然后加入1M氢氧化钠水溶液(15mL)和THF(15mL)，并且该混合物在50℃下加热1小时。然后加入另外一部分1M氢氧化钠水溶液(10mL)并继续加热另外的2小时。然后将该混合物冷至室温并浓缩以除去有机溶剂。含水的残余物用***分配并弃去有机层。通过加入1M盐酸水溶液小心地使水相为pH 5-6以得到稠的白色悬浮液。通过过滤收集固体并干燥以得到6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(2.0g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.57(brs，1H)，8.64(s，1H)，7.95(d，1H)，6.86(d，1H)，3.67-3.62(m，4H)，3.45-3.40(m，4H)，1.43(s，9H)。
步骤3：将6-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)烟酸(2.0g，6.5mmol)加入DMF(10mL)，然后加入HATU(2.48g，6.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.5mL，14.1mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(652mg，6.7mmol)，并将该混合物在室温下搅拌超过12小时。将所得溶液用乙酸乙酯和水分配，然后有机相用水(3×)、10％柠檬酸水溶液(2×)然后是0.5M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过采用***作为洗脱液的硅胶快速色谱纯化以提供4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.45g)。C17H26N4O4的MS(EI)：351(MH+)。
步骤4：将4-(5-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.45g，4.1mmol)加入THF(20mL)并将溶液在氮气氛下冷至0℃。分批加入甲基溴化镁(3.0M于***中，3.5mL)并允许该混合物搅拌10分钟，随后加入另一1.5mL的等分试样，然后将混合物温至室温。接着将溶液用***和水分配，并用盐水洗涤有机相，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物收集到甲醇(25mL)中然后经10分钟分批加入硼氢化钠固体(250mg)。允许该混合物在室温下搅拌另外的10分钟，然后浓缩。残余物用***和水分配，并用***萃取水相(2×)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.48g)，其不经进一步纯化而继续使用。
步骤5：将步骤4中获得的4-(5-(1-羟基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.48g)加入DMF(10mL)随后加入叠氮化钠(580mg，8.9mmol)、DPPA(1.6g，5.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.72mL，4.2mmol)，并将该混合物加热至60℃持续12小时。随后将叠氮化钠和DPPA的另外的等分试样加入反应混合物，并将温度升高至75℃持续另外的12小时。然后将该混合物冷至室温，并用***和水分配。有机层用水(2×)、0.5M氢氧化钠水溶液(2×)，然后用10％柠檬酸水溶液洗涤，并用1M盐酸水溶液使pH为1。弃去有机相并通过分批加入固体碳酸氢钠和50％氢氧化钠水溶液而将酸性水相迅速碱化为pH 7。中和的水相用***萃取一次，并且有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供4-(5-(1-叠氮乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.21g)。
步骤6：在10％钯碳(390mg)存在下、在1个大气压的氢气下，将步骤5中获得的4-(5-(1-叠氮乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.21g)在甲醇(50mL)中氢化6小时。然后将该混合物过滤并浓缩以提供4-(5-(1-氨基乙基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g)。
试剂制备8：1-(4-溴苯基)乙胺：
根据实施例12步骤1的方法通过使用1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮而合成。C8H9BrFN的MS(EI)：219(MH+)。
试剂制备9：(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3基-胺：
向(3S)-吡咯烷-3基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(500mg，2.68mmol)的丙酮(0.5mL，6.80mmol)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.50g，7.07mmol)。搅拌15分钟后，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(750mg，3.53mmol)，并在室温下将该混合物搅拌过夜。将乙酸乙酯(15mL)加入反应混合物并用0.5M氢氧化钠水溶液(10mL)和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥然后过滤并浓缩。残余物用乙腈(15mL)稀释，并加入4M在二噁烷中的氯化氢(5mL)。将混合物在40℃下搅拌2hr，然后浓缩并真空干燥以得到标题化合物的盐酸盐(384mg，72.0％)。1H NMR(400MHz，d4-甲醇)：4.00-4.30(m，1H)，3.50-3.90(m，4H)，3.30(m，1H)，2.50-2.70(m，1H)，2.15(m，1H)，1.45(d，6H)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下试剂。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用(3R)-吡咯烷-3基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C7H16N2的MS(EI)：129(MH+)。
(3S)-1-乙基吡咯烷-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用乙醛而合成。C6H14N2的MS(EI)：115(MH+)。
(3R)-1-乙基吡咯烷-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用乙醛和(3R)-吡咯烷-3基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C6H14N2的MS(EI)：115(MH+)。
(3R)-1-甲基哌啶-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用甲醛水溶液和(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C6H14N2的MS(EI)：115(MH+)。
(3R)-1-乙基哌啶-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用乙醛和(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C7H16N2的MS(EI)：129(MH+)。
(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C8H18N2的MS(EI)：143(MH+)。
(3S)-1-甲基哌啶-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用甲醛水溶液和(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C6H14N2的MS(EI)：113(M-H)。
(3S)-1-乙基哌啶-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用乙醛和(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C7H16N2的MS(EI)：131(MH+)。
(3S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C8H18N2的MS(EI)：143(MH+)。
1-甲基氮杂环丁烷-3-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用甲醛和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。
1-(1-甲基乙基)哌啶-4-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用丙酮和哌啶-4-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C8H18N2的MS(EI)：143(MH+)。
1-乙基哌啶-4-胺：
根据试剂制备9的方法通过使用乙醛和哌啶-4-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯而合成。C7H16N2的MS(EI)：131(MH+)。
试剂制备10：3-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸：
步骤1：向3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.646g，2.8mmol)在4ml二甲胺的溶液中加入Pd(OAc)2(0.5mol％)、碳酸钠(0.3g，2.8mmol)、K4[Fe(CN)6]3H2O(0.262g，0.62mmol)。将该混合物加热至120℃并在此温度下搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释，并且所得浆体通过硅藻土过滤。滤液用水(2×15ml)然后用氢氧化铵水溶液(1×15ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.248g，50％收率)(S.Weissman，D.Zewge，C.Chen；J.Org.Chem.2005，70，1508-1510)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.09(d，1H)，8.04(d，1H)，7.53(t，1H)，3.87(s，3H)，2.66(s，3H)。
步骤2：向3-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.111g，0.63mmol)的3ml叔丁醇溶液中加入氢氧化钾(0.29g，5.1mmol)。将混合物回流6小时，并在室温下搅拌48小时。该混合物被旋转蒸发至干并将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。水层用浓盐酸水溶液酸化为pH 1-2并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供3-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸(86mg)。
试剂制备11：4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸：
步骤1：在-78℃下，向4-溴-3-甲基苄腈(0.48g，2.43mmol)的1ml甲苯溶液中加入1ml 2.6M在甲苯中的n-BuLi，然后用干冰(0.5g，12.5mmol)猝灭。将反应混合物温至室温，然后加入水中并用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。通过加入浓盐酸水溶液而将水层酸化至pH 1-2并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以得到4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.08g，20％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.10(br s，1H)，7.92(d，1H)，7.84(m，1H)，7.76(d，1H)，2.53(s，3H)。
步骤2：向在2ml叔丁醇中的4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.071g，0.44mmol)加入氢氧化钾(0.13g，2.15mmol)。将该反应混合物回流30min并冷至室温。向反应混合物中加入10ml盐水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×15ml)。水层用浓盐酸水溶液酸化为pH 1-2以得到白色沉淀。固体通过过滤收集，用水(3×15ml)洗涤若干次并真空干燥以提供4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸(0.038g，49％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.10(br s，1H)，8.07(s，1H)，7.87(d，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.50(s，1H)，2.54(s，3H)。
试剂制备12：4-[(氨基羰基)氧]-2-甲基苯甲酸：
步骤1：将4-羟基-2-甲基苯甲酸(550mg，3.60mmol)、苄基氯(458mg，3.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(465mg，3.6mmol)的溶液在70℃下搅拌22h。加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化以提供4-羟基-2-甲基苯甲酸苯基甲酯(687mg，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：10.21-10.18(br.s，1H)，7.84-7.77(d，1H)，7.48-7.31(m，5H)，6.71-6.64(br.s，2H)，5.26(s，2H)，2.47(s，3H)。C15H14O3的MS(EI)：243(MH+)。
步骤2：在0℃下，向4-羟基-2-甲基苯甲酸甲苯基甲酯(687mg，2.82mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(1.20g，8.50mmol)。允许反应温至25℃并搅拌20h。将反应混合物浓缩，然后加入乙酸乙酯并用水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化以提供4-[(氨基羰基)氧]-2-甲基苯甲酸苯基甲酯(356mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO)：7.91-7.87(d，1H)，7.49-7.29(m，5H)，7.11-7.00(m，4H)，5.31(s，2H)，2.52(s，3H)。C16H15NO4的MS(EI)：286(MH+)。
步骤3：4-[(氨基羰基)氧]-2-甲基苯甲酸苯基甲酯(356mg，1.25mmol)、5％钯碳(50mg)和乙醇(10ml)的混合物使用Parr氢化仪在10psi下氢化。氢化完成后，将混合物过滤并将滤液真空浓缩。所得粗制4-[(氨基羰基)氧]-2-甲基苯甲酸(14mg，6％)不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)：12.86-12.69(br.s，1H)，7.87-7.81(d，1H)，7.34-7.27(br.s，1H)，7.07-6.98(m，3H)，2.52(s，3H)。C9H9NO4的MS(EI)：196(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下试剂。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
3-[(氨基羰基)氧]-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备12的方法从3-羟基-2-甲基苯甲酸开始合成。1H NMR(400MHz，DMSO)：12.87-12.70(br.s，1H)，7.65-7.60(d，1H)，7.35-7.19(m，3H)，7.00-6.93(br.s，1H)，2.30(s，3H)。C9H9NO4的MS(EI)：196(MH+)。
试剂制备13：4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸：
步骤1：在-78℃下，向悬浮于无水THF(90ml)中的4-溴-2-甲基苯甲酸(2.50g，11.6mmol)加入正丁基锂(9.8ml，2.5M于己烷中)和二甲基甲酰胺(2.0ml)。该混合物在-78℃下搅拌1h，然后温至25℃并使得反应另外的1小时。将反应用1N盐酸水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用1N氢氧化钠水溶液萃取，并分离水层，然后用1N盐酸水溶液调节pH。水相用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得产生的粗制4-甲酰基-2-甲基苯甲酸(900mg，47％)并且不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.02-10.00(s，1H)，8.04-8.01(d，1H)，7.81-7.76(m，2H)，2.66-2.63(s，3H)。C9H8O3的MS(EI)：163(M-)。
步骤2：向在甲醇(5ml)中的4-甲酰基-2-甲基苯甲酸(75mg，0.46mmol)加入硼氢化钠(26mg，0.69mmol)。该溶液在25℃下搅拌1h。反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用2N盐酸水溶液将pH调节至2，然后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得产生的粗制4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲酸(37mg，76％)并且不经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，DMSO)：12.73-12.68(s，1H)，7.82-7.77(d，1H)，7.24-7.19(m，2H)，5.32-5.27(m，1H)，4.53-4.48(d，2H)，2.53-2.49(s，3H)。C9H10O3的MS(EI)：167(MH+)。
试剂制备14：2-[3-(氨基羰基)苯基]乙酸：
将3-氰基苯基乙酸(0.2g，1.24mmo1)在三氟乙酸(1ml)和浓硫酸(0.5ml)的混合物中的溶液在室温下搅拌16h。然后将反应混合物倾入冰冷的水中，并将所得固体过滤，用水洗涤并在真空下干燥以得到2-[3-(氨基羰基)苯基]乙酸(0.167g，75％收率)。C9H9NO3的MS(EI)：178(M-H)。
试剂制备15：7-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸：
步骤1：将3-羟基-2-甲基苯甲酸(5g，33mmol)和硫酸(500μl)在甲醇(20mL)中的溶液在回流搅拌15小时。允许反应混合物冷至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。含水部分用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机部分用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供(5.46g，100％)3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.71(s，1H)，7.20-7.17(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.01-6.97(m，1H)，3.79(s，3H)，2.28(s，3H)。C9H10O3的MS(EI)：166(MH+)。
步骤2：3-羟基-2-甲基苯甲酸酯(5.46g，33mmol)、烯丙基溴(4.33mL，50mmol)和碳酸铯(21.5g，66mmol)在二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物在60℃下搅拌2.5小时。允许反应混合物冷至室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。水的部分用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机部分用5％氯化锂水溶液、1N氢氧化钠水溶液、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供(6.85g，100％)无色油状的2-甲基-3-(丙-2-烯-1-基氧)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.33-7.30(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.13-6.02(m，1H)，5.35(dd，2H)，4.61(d，2H)，3.82(s，3H)，2.35(s，3H)。C12H14O3的MS(EI)：207(MH+)。
步骤3：将以上的2-甲基-3-(丙-2-烯-1-基氧)苯甲酸甲酯在180℃下加热1小时。允许反应混合物冷至室温，然后通过使用10％-20％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液的柱色谱纯化。将合并的纯级分浓缩并真空干燥以提供(1.64g，24％)3-羟基-2-甲基-4-丙-2-烯-1-基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(br s，1H)，7.22(d，1H)，6.99(d，1H)，6.00-5.89(m，1H)，5.07-5.02(m，2H)，3.79(s，3H)，3.40-3.35(m，2H)，2.35(3H)。C12H14O3的MS(EI)：207(MH+)。
步骤4：将3-羟基-2-甲基-4-丙-2-烯-1-基苯甲酸甲酯(1.64g，8.0mmol)的甲醇(20mL)溶液冷至-78℃。在反应温度维持在-78℃的情况下，将臭氧鼓入反应混合物，持续30分钟，然后加入二甲基硫醚(5mL)。允许反应混合物温至室温并然后搅拌另外的15小时。将反应混合物真空浓缩并用***稀释。有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以提供(1.59g，90％)黄色油状的7-甲基-2-(甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-羧酸甲酯。C12H14O4的MS(EI)：223(MH+)。
步骤5：将7-甲基-2-(甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-羧酸甲酯在磷酸(3mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟，然后在100℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷至室温，然后在水和***之间分配。水的部分用***萃取3次。合并的有机部分用水洗涤3次并用10％碳酸钾水溶液洗涤2次。碱性部分用***萃取3次，并且合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以提供棕色的残余物，其通过用5％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化。将纯级分真空浓缩以提供(371mg，54％)无色油状的7-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.21-8.18(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，3.86(s，3H)，2.72(s，3H)。C11H10O3的MS(EI)：191(MH+)。
步骤6：将7-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸甲酯(370mg，1.95mmol)在35％氢氧化钾水溶液/甲醇(1∶3，4mL)中的溶液回流搅拌30分钟。在减压下除去甲醇并使用6N盐酸水溶液使所得水的部分pH为2。形成的沉淀通过过滤收集，并真空干燥以提供(258mg，75％)7-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.17(d，1H)，7.78(d，1H)，7.54(d，1H)，7.03(d，1H)，2.72(s，3H)。C10H8O3的MS(EI)：177(MH+)。
试剂制备16：7-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-6-羧酸：
将7-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸(在试剂制备15中合成)(0.050g，0.28mmol)溶解于无水乙醇(2.0mL)并加入0.050g氢氧化钯(II)(20％)。该混合物使用Parr氢化仪、在35psi氢气下摇动3小时。混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩以得到粗制7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-羧酸(0.049g，97％收率)，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.67(宽峰s，1H)，7.33(d，1H)，7.11(d，1H)，4.55(t，2H)，3.23(t，2H)，2.32(s，3H)。
试剂制备17：3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸：
向镁屑(0.059g，2.40mmol)在四氢呋喃(1ml)中的混合物中加入6-溴-2，3-二甲氧基甲苯(0.660g，2.3mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。反应通过加入甲基溴化镁而启动，并且溶液在室温、氮气下搅拌过夜。然后向该混合物中加入过量的干冰。当添加完成时，加入水(2ml)然后加入1.5M盐酸至pH2。水相用乙酸乙酯萃取(2×5ml)，并且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到3，4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸(0.315g，70％收率)。C10H12O4的MS(EI)：195(M-H)。
试剂制备18：3-(甲氧基)-2-丙基苯甲酸：
步骤1：向在DMF(100ml)中的3-羟基-2-丙-2-烯-1-基苯甲酸甲酯(10.3g，53.6mmol，M.A.Eissenstat等人，J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)和碳酸铯(26.2g，80.4mmol)加入碘甲烷(15.2g，102.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌18h，然后过滤并浓缩。将残余物在乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)之间分配。将层分离，有机层用5％氯化锂(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以提供浅黄色油状3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯甲酸甲酯(10.3g，93％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(m，1H)，7.24(m，1H)，7.02(m，1H)，6.97(m，1H)，4.97(m，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73(m，2H)。
步骤2：在大气压下，将在甲醇(2mL)中的3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯甲酸甲酯(100mg，0.48mmol)经5％钯碳氢化15h。将反应混合物过滤并加入35％氢氧化钾水溶液(1mL)。该混合物回流1h然后浓缩。用6N HCl将pH调节至2。将沉淀过滤，用水洗涤并干燥以得到3-(甲氧基)-2-丙基苯甲酸(35mg，38％收率)。C11H14O3的MS(EI)：193(M-H)
试剂制备19：3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯甲酸：
按照试剂制备18进行并省略氢化步骤2，制备3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯甲酸。
试剂制备20：2-溴-3-(甲氧基)苯甲酸：
在0℃下，向在10％氢溴酸水溶液(54ml)中的2-氨基-3-(甲氧基)苯甲酸(4.00g，23.9mmol)加入在水(17ml)中的亚硝酸钠(1.65g，23.9mmol)。向该溶液中滴加入溴化铜(I)(3.78g，26.3mmol)在48％氢溴酸(22ml)中的溶液，并加热至60℃持续2h。将混合物冷至0℃，并将所得沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤并从水中重结晶以得到纯的2-溴-3-(甲氧基)苯甲酸(4.07g，74％)。C8H7BrO3的MS(EI)：232(MH+)。
试剂制备21：2-碘-3-(甲氧基)苯甲酸：
在0℃下，向在25％盐酸水溶液(8ml)中的2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1.00g，5.98mmol)中加入在水(3ml)中的亚硝酸钠(0.45g，6.50mmol)。将该溶液滴加入碘化钾(15.8g，59.3mmol)的水溶液(60ml)并允许温至25℃，然后搅拌16h。反应混合物用1N碳酸氢钠水溶液猝灭，直至pH成为碱性。将溶液用二氯甲烷萃取，并且有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到紫色油状物。残余物通过采用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的柱色谱法纯化。将纯级分浓缩以提供(0.623g，38％)2-碘-3-甲氧基苯甲酸。C8H7IO3的MS(EI)：279(MH+)。
试剂制备22：7-甲基-1H-苯并***-6-羧酸：
步骤1：将4-(乙酰基氨基)-2-甲基苯甲酸(3.93g，20.3mmol)加入到浓硫酸(20mL)并加温以溶解。然后将该溶液用冰浴冷却。滴加在硫酸(2.0mL)中的发烟硝酸(0.86mL)，并将所得溶液搅拌1小时。然后该溶液用水稀释，然后黄色固体通过过滤收集并弃去。静置时，在滤液中形成橙色固体，该固体通过过滤收集以得到(0.61g)4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸。然后将含水滤液萃取(3×100mL 10％在乙酸乙酯中的甲醇)，并将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以得到另外的4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸(0.90g)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：7.75(d，1H)，6.75(d，1H)，2.41(s，3H)。C8H8N2O4的MS(EI)：195(MH+)。
步骤2：将4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸(1.87g，9.54mmol)溶解于甲醇(100mL)和四氢呋喃(100mL)，并用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(5.3mL，10.5mmol，2.0M于***中)处理。在反应显示完成后，将混合物浓缩并将残余物经柱色谱纯化(硅胶，5∶1己烷/乙酸乙酯)以得到1.10g(55％收率)4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.73(d，1H)，6.75(d，1H)，6.51(宽峰s，2H)，3.75(s，3H)，2.37(s，3H)。C9H10N2O4的MS(EI)：210(MH+)。
步骤3：向4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.10g，5.22mmol)在四氢呋喃(75mL)和水(25mL)的溶液中加入甲酸铵(6.6g，104mmol)和铁粉(2.92g，52.2mmol)。将该混合物回流12小时，然后过滤并且滤饼用乙酸乙酯淋洗。将滤液层分离并将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以得到0.92g(98％收率)粗制3，4-二氨基-2-甲基苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：7.05(d，1H)，6.40(d，1H)，3.69(s，3H)，2.29(s，3H)。C9H12N2O2的MS(EI)：181(MH+)。
步骤4：将3，4-二氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.27g，1.5mmol)加入到浓硫酸(30mL)中并加热至溶解，然后用冰浴冷却。同时，利用加热将亚硝酸钠(0.14g，2.1mmol)溶解于浓硫酸(8.4mL)。然后冷却该亚硝酸钠溶液并滴加入冷却的二胺溶液。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温至60℃，持续15分钟。然后将溶液倾入冰中并用10％在乙酸乙酯中的甲醇萃取(2×100mL)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以得到0.3g粗制7-甲基-1H-苯并***-6-羧酸甲酯，将其加入到甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)中并用2M氢氧化锂水溶液(5mL)处理，然后加热至70℃持续1小时。使用浓盐酸水溶液使该溶液成酸性，然后用10％在乙酸乙酯中的甲醇(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以得到0.26g 7-甲基-1H-苯并***-6-羧酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.94(d，1H)，7.72(m，1H)，2.95(s，3H)。C8H7N3O2的MS(EI)：178(MH+)。
试剂制备23：7-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸：
将3，4-二氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(在试剂制备22中合成)(0.18g，1.0mmol)加入到甲酸(8.0mL)中并回流4小时。然后将溶液真空浓缩。将物质加入到甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(5.0mL)中，并用2M氢氧化锂水溶液(2.5mL)处理，然后加热至70℃持续12小时。使用浓盐酸水溶液使该溶液成酸性，然后用10％在乙酸乙酯中的甲醇(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩以得到0.055g 7-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.34(s，1H)，7.94(d，1H)，7.64(d，1H)，2.85(s，3H)。C9H8N2O2的MS(EI)：177(MH+)。
试剂制备24：4-(羟基甲基)-3-(甲氧基)苯甲酸：
步骤1：将4-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(1.00g，5.55mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.09g，6.10mmol)和催化量的2，2′-偶氮二(异丁腈)(AIBN)的混合物在四氯化碳(40ml)中回流16h。将反应混合物过滤，并且溶液用盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到4-(溴甲基)-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(1.4g，97％收率)。
步骤2：将4-(溴甲基)-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(300mg，1.15mmol)悬浮于水中(3ml)并加入浓盐酸水溶液(380μl)。将该反应混合物回流16h，然后冷至室温并用乙酸乙酯(10ml)分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱(二氯甲烷∶甲醇95∶5)纯化以提供4-(羟基甲基)-3-(甲氧基)苯甲酸(74mg，35％收率)。C9H10O4的MS(EI)：181(M-H)。
试剂制备25：4-(氨基羰基)-3-(环丁氧基)苯甲酸：
步骤1：向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(1.01g，4.4mmol)在7ml二甲胺中的溶液中加入Pd(OAc)2(15mg，0.5mol％)、碳酸钠(0.47g，4.4mmol)和铁***(0.41g，0.97mmol)。将该混合物加热至120℃并在此温度下搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释并且所得浆状物通过硅藻土过滤。滤液用水(2×15ml)和5％氢氧化铵水溶液(1×15ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(0.26g，33.5％收率)(S.Weissman，D.Zewge，C.Chen；J.Org.Chem.2005，70，1508-1510)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.65(d，1H)，7.56-7.54(m，2H)，3.91(s，3H)。C9H7NO3的MS(EI)：178(MH+)。
步骤2：向4-氰基-3-羟基苯甲酸甲酯(0.067g，0.38mmol)在2ml DMF的溶液中加入碳酸铯(0.2g，0.62mmol)、溴代环丁烷(0.051g，0.38mmol)，然后反应混合物在60℃下加热并在该温度下搅拌3hr。将反应混合物冷至室温，倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取若干次(3×20ml)。将有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，旋转蒸发至干然后真空干燥以提供4-氰基-3-(环丁氧基)苯甲酸甲酯(0.055g，63％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.54(s，1H)，3.93(s，3H)，2.57-2.52(m，2H)，2.26-2.21(m，2H)，1.94-1.90(m，1H)，1.94-1.78(m，2H)。C13H13NO3的MS(EI)：232(MH+)。
步骤3：向4-氰基-3-(环丁氧基)苯甲酸甲酯(0.051g，0.23mmol)在2ml乙醇的溶液中加入0.5ml DMSO、1ml 1N氢氧化钠水溶液、1ml 30％过氧化氢水溶液，然后反应混合物在室温下搅拌18hr。将反应混合物用10ml水稀释，然后水溶液用乙酸乙酯(20ml)萃取3次。通过分批加入盐酸水溶液将水层酸化至pH 3-4，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将有机溶液旋转蒸发至干并真空干燥以提供4-(氨基羰基)-3-(环丁氧基)苯甲酸(0.026g，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.25(s，1H)，7.80(d，1H)，7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55(d，1H)，7.41(s，1H)，4.88-4.85(m，1H)，2.44-2.43(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.99-1.73(m，2H)。C12H13NO4的MS(EI)：236(MH+)。
试剂制备26：4-(氨基羰基)-3-(甲氧基)苯甲酸：
根据试剂制备25的方法在步骤2中使用碘甲烷而合成。1HNMR(400MHz，CD3OD)：13.21(s，1H)，7.81(d，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，2.49(s，3H)。C9H9NO4的MS(EI)：196(MH+)。
试剂制备27：4-(氨基羰基)-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧]苯甲酸：
根据试剂制备25的方法在步骤2中使用4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐而合成。C14H18N2O5的MS(EI)：295(MH+)。
试剂制备28：4-(氨基羰基)-2-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲氧基苯甲酸：
步骤1：向2-溴-3-甲氧基苯甲酸(718mg，3.11mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入催化量的浓硫酸，并使该混合物回流20h。冷至室温时，将溶液浓缩并将残余物加入到乙酸乙酯中，然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。接着将溶液过滤并浓缩以得到2-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(610mg，80％)。C9H9BrO3的MS(EI)：245(MH+)。
步骤2：将2-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.4g，1.63mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.057g，0.082mmol)、碘化铜(I)(0.031g，0.16mmol)和3-丁炔-1-醇(0.173ml，2.28mmol)的混合物在三乙胺(5ml)中、80℃下搅拌20h。将溶剂真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯(15ml)和水(5ml)之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用己烷∶乙酸乙酯2∶1作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化以提供2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(0.056g；15％收率)。C13H14O4的MS(EI)：235(MH+)。
步骤3：将2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(0.056g，0.24mmol)溶解于甲醇(2ml)，并加入氢氧化钾(0.027g，0.48mmol)的水(0.5ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌1h，冷至室温，然后加入1.5M盐酸至pH 4。含水混合物用乙酸乙酯萃取，并且有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。然后将混合物过滤并浓缩以得到2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(甲氧基)苯甲酸(0.052g，99％收率)。C12H12O4的MS(EI)：219(M-H)。
试剂制备29：3-(乙酰基氨基)-4-(氨基羰基)苯甲酸：
步骤1：将N，N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.30mmol)加入O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(321mg，0.84mmol)和4-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-2-硝基苯甲酸(根据Gao，Y.等人WO2001070737而制备)(205mg，0.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物，然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将氨气鼓入该反应混合物并继续搅拌45分钟。反应混合物用0.5M盐酸水溶液(20mL)猝灭，并用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，并且合并的萃取物用水(20mL)然后用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱(25％至75％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到4-(氨基羰基)-3-硝基苯甲酸1，1-二甲基乙酯(160mg，78％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(s，1H)，8.25(d，1H)，7.64(d，1H)，6.51(br，1H)，6.26(br，1H)，1.61(s 9H)；C12H14N2O5的MS(EI)：267(MH+)。
步骤2：将4-(氨基羰基)-3-硝基苯甲酸1，1-二甲基乙酯(213mg，0.80mmol)、10％钯碳(德固赛型，200mg)在乙酸乙酯(20mL)中的混合物在Parr氢化仪中、在35psi下摇动4小时。将反应混合物过滤并浓缩以得到3-氨基-4-(氨基羰基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯(180mg，95％收率)。C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+)。
步骤3：在0℃下，将乙酰氯(50uL，0.32mmol)加入3-氨基-4-(氨基羰基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯(126mg，0.53mmol)和吡啶(52uL，0.64mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。该混合物用冰水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的萃取物用15mL，每次为5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到3-(乙酰基氨基)-4-(氨基羰基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯(140mg，94％收率)。C14H18N2O4的MS(EI)：279(MH+)。
步骤4：将3-(乙酰基氨基)-4-(氨基羰基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯(110mg，0.47mmol)在三氟乙酸(2mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟，浓缩，并且残余物用己烷(3×3mL)淋洗并真空干燥以得到3-(乙酰基氨基)-4-(氨基羰基)苯甲酸(100mg，97％收率)，C10H10N2O4的MS(EI)：223(MH+)。
试剂制备30：7-(氨基羰基)-1H-吲哚-4-羧酸：
步骤1：在-40℃下，向4-叔丁基1-甲基2-硝基对苯二甲酸酯(根据Gao，Y.等人WO2001070737而制备)(2.15g，7.64mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入1M乙烯基溴化镁的四氢呋喃(23.0mL)溶液，然后在室温下搅拌18小时。通过加入1M氯化铵水溶液而使反应混合物猝灭，然后蒸发溶剂的有机部分。所得物质用乙酸乙酯(300mL)分配，并将有机层分离，然后用10％柠檬酸水溶液(100mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩溶剂。所得粗制物质通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯9∶1至7∶3洗脱液)纯化以得到4-叔丁基7-甲基1H-吲哚-4，7-二羧酸酯(0.58g，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.00(bs，1H)，7.88(dd，2H)，7.43(m，1H)，7.19(m，1H)，4.00(s，3H)，1.66(s，9H)。C15H17NO4的MS(EI)：274(M-H)。
步骤2：向4-叔丁基7-甲基1H-吲哚-4，7-二羧酸酯(0.58g，2.10mmol)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入2M氢氧化锂水溶液(2.1mL，4.20mmol)，并将该反应混合物在40℃下搅拌直至，起始物料完全消耗。蒸发溶剂的有机部分并通过加入1M盐酸水溶液而将水溶液的pH调节至3-4。用乙酸乙酯(150mL)分配酸性水相，并将有机层分离，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-7-羧酸(0.36g，67％)。C14H15NO4的MS(EI)：260(M-H)。
步骤3：将4-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-7-羧酸(0.36g，1.38mmol)、HATU(0.30g，1.60mmol)、4-甲基吗啉(0.75mL，6.89mmol)和2M氨的甲醇溶液(1.80mL，3.45mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法的纯化，氯仿∶(10％在甲醇中的氢氧化铵)9∶1作为洗脱液，提供7-氨基甲酰-1H-吲哚-4-羧酸叔丁酯(0.18g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.50(bs，1H)，7.83(d，1H)，7.43(m，2H)，7.15(m，1H)，6.30(bd，2H)，1.62(s，9H)。C14H16N2O3的MS(EI)：259(M-H)。
步骤4：向7-氨基甲酰-1H-吲哚-4-羧酸叔丁酯(0.15g，0.58mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)，并将该混合物加热至回流直至起始物料完全消耗。将溶剂蒸发，然后从乙酸乙酯(50mL)和甲苯(50mL)的混合物中旋转蒸发残余物。该过程重复3次，然后将残余物真空干燥以获得7-(氨基羰基)-1H-吲哚-4-羧酸(0.16g，89％)。C10H8N2O3的MS(EI)：205(MH+)。
试剂制备31：2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸：
步骤1：向在甲醇(20ml)中的3-氨基-2-甲基苯甲酸(500mg，3.3mmol)加入硫酸(500μl)并加热至70℃持续22h，此时通过旋转蒸发将体积减少。将残余物用饱和碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取。将所得有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩以提供褐色油状(125mg，23％)3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.99-6.93(m，1H)，6.89-6.86(d，1H)，6.81-6.78(d，1H)，5.12-5.07(br.s，2H)，3.78(s，3H)，2.16(s，3H)。C9H11NO2的MS(EI)：166(MH+)。
步骤2：向在DMF(2ml)中的3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(125mg，0.758mmol)加入DIPEA(291μl，1.67mmol)和甲基碘(104μl，1.67mmol)并在密封容器中加热至70℃持续6h。该混合物用1N氢氧化钾水溶液(3ml)稀释并立即用乙酸乙酯萃取。所得有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供棕色的残余物，该残余物通过用15％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化。将纯级分浓缩以提供(30mg)由3-(二甲基氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯组成的较快洗脱级分和(125mg)由2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯组成的较慢洗脱级分。1H NMR 2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(400MHz，DMSO-d6)：7.14-7.08(m，1H)，6.91-6.87(d，1H)，6.67-6.62(d，1H)，5.34-5.27(br.s，1H)，3.78(s，3H)，2.76-2.71(d，3H)，2.17(s，3H)。C10H13NO2的MS(EI)：180(MH+)。1H NMR 3-(二甲基氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(400MHz，DMSO-d6)：7.40-7.36(d，1H)，7.28-7.22(m，2H)，3.81(s，3H)，2.63(s，6H)，2.39(s，3H)。C11H15NO2的MS(EI)：194(MH+)。
步骤3：向在甲醇(7ml)中的2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(125mg，0.698mmol)加入2M氢氧化锂水溶液(1.8ml，3.63mmol)，并且该溶液在25℃下搅拌3h，此时通过旋转蒸发将体积减少。用水(3ml)稀释含水的混合物并用1N盐酸将pH调节至5。所得沉淀通过过滤收集并真空干燥以提供(50mg，42％)2-甲基-3-(甲基氨基)苯甲酸。C9H11NO2的MS(EI)：166(MH+)。
试剂制备32：3-(二甲基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备31的方法通过在步骤3中使用3-(二甲基氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(试剂制备31步骤2)而合成。C10H13NO2的MS(EI)：180(MH+)。
试剂制备33：2-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸：
步骤1：向冷至0℃的3-氨基-2-甲基苯甲酸(500mg，3.3mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入浓盐酸(1mL)，然后加入亚硝酸钠(275mg，4.0mmol)的水(2mL)溶液。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后温至室温并搅拌另外的30分钟。将溶液用***稀释以得到固体残余物，该残余物通过过滤收集，然后用另外的***洗涤以提供700mg中间体重氮盐。然后将该重氮盐转移至温的(55℃)乙基黄原酸钾(635mg，4.0mmol)的水(5mL)溶液，同时通过分批加入固体碳酸钠而将pH维持在8的情况下。该溶液在55℃下搅拌30分钟，然后冷至室温并倾入6N盐酸水溶液(30mL)。形成的沉淀通过过滤收集，用水然后用***洗涤以提供270mg，1.05mmol(32％)3-{[(乙氧基)硫代羰基]硫代}-2-甲基苯甲酸。C11H12S2O3的MS(EI)：257(MH+)。
步骤2：将3-{[(乙氧基)硫代羰基]硫代}-2-甲基苯甲酸(270mg，1.05mmol)在1N氢氧化钠水溶液(3mL)中回流搅拌15小时。将混合物冷至室温并使用浓盐酸水溶液将pH调节至2。含水的混合物用二氯甲烷萃取2次，并将合并的有机溶液用盐酸洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供180mg，1.05mmol(99％)3-巯基-2-甲基苯甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.87(d，1H)，7.47(d，1H)，7.16-7.11(m，1H)，3.43(s，1H)，2.62(s，3H)。
步骤3：将3-巯基-2-甲基苯甲酸(180mg，1.05mmol)、碳酸铯(690mg，2.1mmol)和碘甲烷(132μl，2.10mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用5％氯化锂水溶液、1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供138mg，0.62mmol(58％)2-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.58(d，1H)，7.41(d，1H)，7.21-7.16(m，1H)，4.09(s，3H)，2.83(s，3H)，2.58(s，3H)。C10H12SO2的MS(EI)：197(MH+)。
步骤4：将2-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸甲酯(138mg，0.62mmol)在35％氢氧化钾水溶液∶甲醇(1∶3，4mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。冷至室温后蒸发甲醇。加入水(4mL)并使用浓盐酸水溶液将所得混合物的pH调节至2。形成的沉淀通过过滤收集，用水然后用***洗涤以提供85mg，0.43mmol(70％)2-甲基-3-(甲硫基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(d，1H)，7.37(d，1H)，7.29-7.25(m，1H)，2.65(s，3H)，2.49(s，3H)。C9H10SO2的MS(EI)：181(M-H)。
试剂制备34：4-(氨基羰基)-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸：
步骤1：将3-羟基-2-甲基苯甲酸(5g，33mmol)和浓硫酸(3mL)在甲醇(300mL)中的溶液回流搅拌48小时。将混合物冷至室温并使用固体碳酸氢钠将pH调节至7。蒸发一些甲醇并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机部分用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供5.3g，32mmol(97％)3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.41(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.94(d，1H)，3.89(s，3H)，2.46(s，3H)。C9H10O3的MS(EI)：167(MH+)。
步骤2：在-78℃下，向叔丁胺(1.6mL，15mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液中经30分钟滴加溴溶液(773μl，15mmol于15mL二氯甲烷中)。该溶液在-78℃下搅拌30分钟。在将温度保持在-78℃的情况下，将3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的溶液(2.5g，15mmol于15mL二氯甲烷中)经30分钟滴加反应混合物。允许该混合物温至室温并搅拌15小时。混合物用20％柠檬酸水溶液然后用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供棕色的残余物，其通过硅胶柱色谱纯化。用10％在己烷中的***洗脱，将纯化级分汇集并浓缩以提供612mg，2.5mmol(17％)无色油状的4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.29(m，2H)，5.71(s，1H)，3.81(s，3H)，2.53(s，3H)。C9H9BrO3的MS(EI)：245(MH+)。
步骤3：将4-溴-3-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(610mg，2.5mmol)、碳酸铯(1.22g，3.7mmol)和碘甲烷(162μl，2.6mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液在室温下搅拌15小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用5％氯化锂水溶液然后用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供了橙色的残余物，其通过硅胶柱色谱法纯化。用15％在己烷中的***洗脱，将纯级分汇集并浓缩以提供455mg，1.76mmol(71％)无色残余物4-溴-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52(d，1H)，7.43(d，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)，2.55(s，3H)。C10H11BrO3的MS(EI)：260(MH+)。
步骤4：向密封管容器中加入4-溴-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(280mg，1.08mmol)、氰化铜(I)(97mg，1.08mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)。将该混合物在150℃下加热24小时，然后冷至室温并通过硅藻土衬垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土后，将合并的滤液用5％氯化锂水溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供棕色的残余物，其通过硅胶柱色谱纯化。用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，将纯级分汇集并浓缩以提供150mg，0.73mmol(68％)4-氰基-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.61(d，1H)，7.47(d，1H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，2.49(s，3H)。C11H11NO3的MS(EI)：206(MH+)。
步骤5：将在35％氢氧化钾水溶液∶甲醇(1∶3，4mL)的溶液中的4-氰基-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸甲酯(150mg，0.73mmol)在下60℃下搅拌1小时。将混合物冷至室温并通过旋转蒸发除去甲醇。将水(4mL)加入该混合物并使用浓盐酸水溶液将pH调节至2。形成的沉淀通过过滤收集并用水然后用己烷洗涤以提供86mg，0.45mmol(62％)4-氰基-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.72(d，1H)，7.60(d，1H)，3.90(s，3H)，2.40(s，3H)。C10H9NO3的MS(EI)：190(M-H)。
步骤6：向4-氰基-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸(80mg，0.42mmol)在DMSO∶乙醇(1∶4，1mL)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1mL)和过氧化氢(30％wt.于水中，1mL)。将该混合物在室温下搅拌72小时，然后在1N氢氧化钠水溶液与乙酸乙酯之间分配并弃去有机层。使用1N盐酸水溶液将含水部分的pH调节至7。含水部分使用乙酸乙酯萃取若干次，并将合并的有机部分用盐水洗涤然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩提供55mg，0.26mmol(63％)4-(氨基羰基)-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酸。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.77(br s，1H)，7.60(br s，1H)，7.54(d，1H)，7.41(d，1H)，3.72(s，3H)，2.41(s，3H)。C10H9NO3的MS(EI)：190(M-H)。
试剂制备35：1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸：
步骤1：4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸(在试剂制备22，步骤1中合成)(500mg，2.6mmol)、甲醇(25mL)和浓硫酸(1.25mL)的混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(400mg，75％收率)，C9H10N2O4的MS(EI)：211(MH+)。
步骤2：在0℃下，将碘甲烷(125uL，2.0mmol)加入4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(400mg，1.9mmol)和氢化钠(60％油分散体，84mg，2.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物。反应混合物缓慢温至室温并搅拌18小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过快速色谱(25％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到2-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(308mg，72％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.94(d，1H)，6.63(d，1H)，5.68(br，1H)，3.86(d，2H)，2.58(s，3H)；C10H12N2O4的MS(EI)：225(MH+)。
步骤3：将2-甲基-4-(甲基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(90mg，0.4mmol)、10％钯碳(德固赛型，90mg)、乙酸(124uL，1.5mmol)和乙酸乙酯(20mL)的混合物在Parr氢化仪中、在40psi下摇动18小时。然后将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶解于甲酸，在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，用冰水(15mL)猝灭并通过分批加入碳酸氢钠将pH调节至碱性，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(78mg，95％收率)。C11H12N2O2的MS(EI)：205(MH+)。
步骤4：将1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(78mg，0.38mmol)在甲醇(2mL)和5％氢氧化钠水溶液(2mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，用水(10mL)稀释，并将pH调节至4然后用固体氯化钠饱和。将含水的混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，并将合并的萃取物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到1，4-二甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(46mg，63％收率)，C10H10N2O2的MS(EI)：191(MH+)。
试剂制备36：4-(氨基羰基)-3-(乙基氨基)-2，5-二甲基苯甲酸：
步骤1：将2，5-二甲基对苯二酸(3g，15.5mmol)悬浮于***(30mL)和甲醇(10mL)，并在冰浴中冷却。滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M在己烷中的溶液；16mL)。该混合物在环境温度下搅拌0.5h，然后用乙酸(2mL)猝灭并浓缩。将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供2，5-二甲基对苯二甲酸二甲酯(3.18g，14.3mmol，93％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(s，2H)，3.91(s，6H)，2.57(s，6H)；C12H14O4的MS(EI)：223(MH+)。
步骤2：将2，5-二甲基对苯二甲酸二甲酯(3.14g，14.1mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)并在冰浴中冷却。小心加入发烟硝酸(7.6mL)和浓硫酸(0.92mL)，并将该混合物搅拌1.75h。然后用水将混合物猝灭，并用二氯甲烷稀释。含水部分用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供黄色油状物，其通过柱色谱法纯化(硅胶，10％-20％在己烷中的乙酸乙酯)以提供2，5-二甲基-3-硝基对苯二甲酸二甲酯(2.78g，10.4mmol，74％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，3.94(s，3H)，3.89(s，3H)，2.49(s，3H)，2.46(s，3H)；C12H13NO6的GCMS：267(M+)。
步骤3：将2，5-二甲基-3-硝基对苯二甲酸二甲酯(2.27g，8.50mmol)溶解于1，4-二噁烷(20mL)并在冰浴中冷却。滴加1N氢氧化钠(8.5mL)，并将该混合物在环境温度下搅拌2.25h。滴加另外的1N氢氧化钠(0.5mL)，并将该混合物在环境温度下再搅拌1h，此时加入另一0.5mL 1N氢氧化钠水溶液的等分试样并继续搅拌另外的1h。反应混合物用水稀释并用***洗涤。将含水部分用1N盐酸酸化至pH～2，然后用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的乙酸乙酯部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供4-(甲氧基羰基)-2，5-二甲基-3-硝基苯甲酸(定量收率)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.8(br s，1H)，7.93(d，1H)，3.81(s，3H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)；C11H11NO6的MS(EI)：252(M-H)。
步骤4：将4-(甲氧基羰基)-2，5-二甲基-3-硝基苯甲酸(9.5mmol)悬浮于二氯甲烷(30mL)并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸化物(1.82g，9.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.16g，9.5mmol)。该混合物在环境温度下搅拌0.5h。加入叔丁醇(6mL，64mmol)并将该混合物搅拌15.5h。加入叔丁醇(20mL，213mmol)并将该混合物回流搅拌1h。除去二氯甲烷并将该混合物在75℃下搅拌21h。加入三乙胺(1.3mL，9.3mmol)和二苯基磷酰氯(1.96mL，9.5mmol)并将该混合物在75℃下搅拌6h。将混合物冷至环境温度然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯与1N盐酸之间分配。有机部分用1N氢氧化钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供橙色的半固体，其通过柱色谱(硅胶，5-15％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以提供粗制无色油状的1-叔丁基4-甲基2，5-二甲基-3-硝基对苯二甲酸酯(1.98g，6.4mmol，68％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，3.88(s，3H)，2.45(s，3H)，2.44(s，3H)，1.60(s，9H)；C15H19NO6的GCMS：309(M+)。
步骤5：将1-叔丁基4-甲基2，5-二甲基-3-硝基对苯二甲酸酯(0.5g，1.62mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)。将10wt％钯碳(德固赛型，50mg)加入该溶液并在环境温度下将该混合物用氢处理3h。将10wt％钯碳(德固赛型，50mg)加入该溶液，并在环境温度下将该混合物用氢处理另外的2h。将10wt％钯碳(德固赛型，100mg)加入该溶液，并在环境温度下将该混合物用氢处理另外的5h。将混合物过滤并将滤液浓缩以提供棕色油状的1-叔丁基4-甲基3-氨基-2，5-二甲基对苯二甲酸酯(0.444g，1.59mmol，98％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.78(s，1H)，5.20(br s，2H)，3.90(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)，1.59(s，9H)；C15H21NO4的MS(EI)：280(MH+)。
步骤6：将1-叔丁基4-甲基3-氨基-2，5-二甲基对苯二甲酸酯(0.444g，1.59mmol)溶解于THF(10mL)，并且该混合物用氮气吹扫10分钟。加入碘化铜(I)(302mg，1.59mmol)和二碘甲烷(0.64mL，7.93mmol)随后加入亚硝酸异戊酯(0.63mL，4.74mmol)，并将该混合物回流搅拌20h。将混合物冷至环境温度然后在乙酸乙酯与1N盐酸之间分配。含水部分用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供油状物，其通过柱色谱(硅胶，2％-10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化。将纯级分合并并浓缩，并将残余物在乙酸乙酯与1∶1饱和碳酸氢钠溶液：1M硫代硫酸钠之间分配。含水部分用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供黄色油状的1-叔丁基4-甲基3-碘-2，5-二甲基对苯二甲酸酯(300mg，0.769mmol，48％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(s，1H)，3.96(s，3H)，2.60(s，3H)，2.31(s，3H)，1.59(s，9H)；C15H19IO4的GCMS：359([M-OCH3]+)。
步骤7：将1-叔丁基4-甲基3-碘-2，5-二甲基对苯二甲酸酯(300mg，0.769mmol)溶解于二噁烷中(3mL)并用氮气吹扫15分钟。加入XANTPHOS(18mg，0.031mmol)、碳酸铯(326mg，1.00mmol)、乙胺(0.1mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg，0.015mmol)，并将该混合物在密封管中、95℃下搅拌19h。加入XANTPHOS(36mg，0.062mmol)、乙胺(0.1mL)和三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg，0.030mmol)，并将该混合物在密封管中、95℃下搅拌另外的20h。将反应混合物冷至环境温度并通过硅藻土过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液浓缩以提供橙色油状物，其通过柱色谱(硅胶，2％-10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以提供黄色油状1-叔丁基4-甲基3-(乙基氨基)-2，5-二甲基对苯二甲酸酯(158mg，0.515mmol，67％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.08(s，1H)，3.91(s，3H)，3.83(br s，1H)，3.00(q，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，1.59(s，9H)，1.14(t，3H)；C17H25NO4的MS(EI)：308(MH+)。
步骤8：将1-叔丁基4-甲基3-(乙基氨基)-2，5-二甲基对苯二甲酸酯(142mg，0.463mmol)溶解于二噁烷中(2mL)，并在冰浴中冷却。加入2N氢氧化锂(0.25mL)并将该混合物搅拌16h，然后加入甲醇(0.5mL)和2N氢氧化锂(0.25mL)，并将该混合物在环境温度下搅拌1.5h。将混合物在冰浴中冷却，然后加入1N氢氧化钠(0.5mL)并将该混合物搅拌1h，然后温至环境温度并再搅拌1h。该混合物在50℃-55℃下搅拌另外的16h，然后冷至环境温度并用1N盐酸酸化至pH～4.5。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2×)。有机部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供棕色油状的4-(叔丁氧羰基)-2-(乙基氨基)-3，6-二甲基苯甲酸(115mg，0.392mmol，85％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(s，1H)，2.97(q，2H)，2.67(s，3H)，2.46(s，3H)，1.61(s，9H)，1.34(t，3H)；C16H23NO4的MS(EI)：294(MH+)。
步骤9：将4-(叔丁氧羰基)-2-(乙基氨基)-3，6-二甲基苯甲酸(115mg，0.392mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)然后在冰浴中冷却。加入N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.403mmol)和三光气(40mg，0.135mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌0.5h。该混合物用水猝灭并用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供1-乙基-5，8-二甲基-2，4-二氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-羧酸叔丁酯(109mg，0.342mmol，87％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(s，1H)，4.06(q，2H)，2.70(s，3H)，2.46(s，3H)，1.62(s，9H)，1.28(t，3H)；C17H21NO5的MS(EI)：320(MH+)。
步骤10：将1-乙基-5，8-二甲基-2，4-二氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-7-羧酸叔丁酯(90mg，0.282mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)，用氨处理15min然后在环境温度下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物在20％柠檬酸(3mL)和四氢呋喃(1mL)中的悬浮液而搅拌15min。混合物用乙酸乙酯萃取。含水部分用碳酸氢钠碱化然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供橙色膜，其在环境温度下用三氟乙酸(1mL)处理2h。将混合物浓缩，并且残余物用1N盐酸处理并浓缩。将残余物溶解于1N盐酸与乙腈的混合物然后冻干以提供4-氨基羰基-3-(乙基氨基)-2，5-二甲基苯甲酸盐酸盐(定量产率)。C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+)。
试剂制备37：3-[(反式-4-羟基环己基)-氨基]苯甲酸：
步骤1：将3-溴苯甲酸甲酯(0.43g，2.00mmo1)、反式-4-氨基环己醇(0.35g，3.00mmol)、碳酸铯(1.63g，5.00mmol)、Xantphos(0.024g，0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.010g，0.01mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的悬浮液在80℃、N2气氛下搅拌18小时。冷至室温后，将反应混合物通过硅藻土衬垫过滤并用乙酸乙酯(200mL)洗涤，然后合并的滤液用水分配。将有机层分离并用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将溶液浓缩。残余物通过柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯4∶1至3∶2)纯化以得到3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸甲酯(0.28g，56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.18(m，2H)，7.08(m，1H)，6.82(m，1H)，5.82(d，1H)，3.84(s，3H)，3.34(m，1H)，2.57(m，1H)，1.85(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.46(m，2H)。C14H19NO3的MS(EI)：250(MH+)。
步骤2：向3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸甲酯(0.25g，1.00mmol)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(10mL)和水(10mL)的混合物中的溶液中加入4M氢氧化钾水溶液(0.5mL，2.00mmol)，并将反应混合物加热至回流持续5分钟。蒸发溶剂的有机部分，并通过加入2M盐酸水溶液而将水溶液的pH调节至2。将含水的混合物用乙酸乙酯分配，将有机层分离并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将溶液浓缩以得到3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸(40mg，17％)。C13H17NO3的MS(EI)：234(M-H)。
试剂制备38：(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-乙酸甲酯：
步骤1：在0℃下，向L-4-羟基苯基甘氨酸(1.00g，5.98mmol)和碳酸氢钠(2.50g，29.11mmol)在1，4-二噁烷(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.40g，6.58mmol)，随后在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂的有机部分，并将反应混合物在乙酸乙酯(300mL)与0.5M盐酸水溶液(50mL)之间分配。将有机层分离并用0.5M盐酸水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂浓缩以得到(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸(1.6g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.80(bs，1H)，7.12(d，2H)，6.62(d，2H)，5.80(d，1H)，5.00(d，1H)，1.22(s，9H)。C13H17NO5的MS(EI)：266(M-H)。
步骤2：向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酸(1.60g，5.98mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.85g，13.42mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入甲基碘(0.76mL，12.20mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯(250mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将溶剂浓缩以得到(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.8g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.16(d，2H)，6.72(d，2H)，5.68(d，1H)，5.14(d，1H)，3.62(s，3H)，3.56(s，3H)，1.24(s，9H)。C15H21NO5的MS(EI)：294(MH-)。
步骤3：向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.30g，1.00mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并将该混合物加热至40℃持续30分钟。蒸发溶剂，随后将残余物从甲苯中旋转蒸发并真空干燥以获得(S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯三氟乙酸盐(0.30g，定量)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.18(d，2H)，6.82(d，2H)，5.68(d，1H)，4.82(d，1H)，3.78(s，3H)，3.64(s，3H)。C10H13NO3的MS(EI)：196(MH+)。
试剂制备39：4-(氨基羰基)-3-(环戊基氨基)-苯甲酸：
步骤1：将3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯(500mg，1.97mmol)、XANTPHOS(228mg，0.39mmol)、碳酸铯(1.282g，3.94mmol)、环戊胺(233mg，2.75mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(180mg，0.20mmol)在二噁烷中(5mL)中的混合物在100℃下搅拌17h。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)与水(50mL)之间分配，有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅石柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯9∶1)提供了棕色油状4-氰基-3-(环戊基氨基)苯甲酸乙酯(366mg，72％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(m，2H)，7.35(m，1H)，7.27(m，1H)，4.62(d，1H)，4.38(q，2H)，3.93(m，1H)，2.10(m，2H)，1.78(m，2H)，1.67(m，2H)，1.53(m，2H)，1.39(t，3H)。C15H18N2O2的MS(EI)：259(MH+)。
步骤2：将4-氰基-3-(环戊基氨基)苯甲酸乙酯(363mg，1.41mmol)、碳酸钾(50mg，0.36mmol)和30％过氧化氢水溶液(0.25mL)的DMSO(1.5mL)溶液在60℃下搅拌1h。冷至室温后加入水，并且所得混合物用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-(氨基羰基)-3-(环戊基氨基)苯甲酸乙酯(333mg，86％收率)。C15H20N2O3的MS(EI)：277(MH+)。
步骤3：将4-(氨基羰基)-3-(环戊基氨基)苯甲酸乙酯(333mg，1.21mmol)和氢氧化钾(135mg，2.41mmol)在甲醇(6mL)和水(2mL)中的悬浮液在55℃下搅拌1h。冷至室温后，加入水并用1N盐酸水溶液将pH调节至4。所得沉淀通过过滤收集，用水洗涤，然后干燥以提供4-(氨基羰基)-3-(环戊基氨基)苯甲酸(260mg，87％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(brs，1H)，8.17(d，1H)，7.97(br s，1H)，7.66(d，1H)，7.34(br s，1H)，7.21(d，1H)，7.04(dd，1H)，3.81(m，1H)，1.99(m，2H)，1.64(m，4H)，1.42(m，2H)。C13H16N2O3的MS(EI)：249(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下化合物。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
4-(氨基羰基)-3-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用反式4-氨基环己醇而制备。C14H18N2O4的MS(EI)：279(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2-氨基乙基甲基砜盐酸化物而制备。C11H14N2O5S的MS(EI)：287(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用氨基甲基环丙烷而制备。C12H14N2O3的MS(EI)：235(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(吡啶-4-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用4-氨基吡啶而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.82(s，1H)，8.30(d，2H)，8.23(s，1H)，7.97(d，1H)，7.79(d，1H)，7.76(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.03(d，2H)。C13H11N3O3的MS(EI)：258(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用顺式-4-羟基-4-甲基环己胺(根据WO2005009966合成)而制备。C15H20N2O4的MS(EI)：293(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.03(br s，1H)，8.26(d，1H)，7.97(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.33(br s，1H)，7.20(d，1H)，7.00(dd，1H)，3.42(m，1H)，1.79(m，1H)，1.07(d，3H)，0.94(d，3H)，0.88(d，3H)。C13H18N2O3的MS(EI)：249(M-H)。
4-(氨基羰基)-3-({2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2-{(1-甲基乙基)氧}乙胺而制备。C13H18N2O4的MS(EI)：267(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用(±)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐而制备。C12H14N2O4的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.1(br s，1H)，8.54(t，1H)，8.11(br s，1H)，7.73(d，1H)，7.54(br s，1H)，7.42(s，1H)，7.19(dd，1H)，4.23(td，2H)。C11H9F5N2O3的MS(EI)：311(M-H)。
4-(氨基羰基)-3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2，2，3，3，4，4，4-七氟丁胺而制备。C12H9F7N2O3的MS(EI)：363(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(哌啶-1-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法在步骤1中使用哌啶-1-胺而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.00(d，1H)，7.58(d，1H)，724(dd，1H)，2.71(br s，4H)，1.75-1.69(m，4H)，1.47(br s，2H)。C13H17N3O3的MS(EI)：264(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}哌啶-4-基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶而制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.67(m，1H)，3.05(m，2H)，2.03(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(m，2H)。C18H25N3O5的MS(EI)：364(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}吡咯烷-3-基)氨基]苯甲酸.
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷而制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.70(m，1H)，3.50(m，2H)，2.26(m，1H)，2.28(m，1H)，1.95(m，1H)，1.44(s，9H)。C17H23N3O5的MS(EI)：250(MH+-Boc)。
4-(氨基羰基)-3-{(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}哌啶-3-基)甲基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用4-氨基甲基-1-N-(叔丁氧羰基)哌啶而制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80(br，s，1H)，3.14(m，2H)，2.95(m，2H)，1.95-1.60(m，3H)，1.44(m，3H)，1.40(s，9H)。C19H27N3O5的MS(EI)378(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-{(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}吡咯烷-3-基)甲基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯而制备。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.47(m，1H)，3.30(m，1H)，3.12(m，1H)，3.09(m，1H)，2.56(m，1H)，2.11(m，1H)，1.74(m，1H)，1.45(s，9H)。C18H25N3O5的MS(EI)364(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(3-{[(2-二甲基氨基)乙基]氧}苯基)-氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯胺(Bioorg.&Med.Chem.Lett.2005，15(22)，4989-4993)而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.18(br，s，1H)，9.96(s，1H)，8.23(s，1H)，7.83(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.31(m，2H)，6.82(m，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.50(m，2H)，2.84(s，6H)。C18H21N3O4的MS(EI)：344(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用4-氨基四氢吡喃而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.21(dd，1H)，3.96(dt，2H)，3.73-3.65(m，1H)，3.60(td，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)。C13H16N2O4的MS(EI)：265(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(苯基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用苯胺而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.91(d，1H)，7.71(d，1H)，7.39-7.32(m，3H)，3.19(d，2H)，7.04(t，1H)。C14H12N2O3的MS(EI)：257(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(苄基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用苄胺而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.63(d，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.34-7.30(m，3H)，7.24(d，1H)，7.21(dd，1H)，4.43(s，2H)。C15H14N2O3的MS(EI)：271(MH+)。
(S)-4-(氨基羰基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用(S)-四氢呋喃-3-胺而制备。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.69-7.63(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.04-3.91(m，2H)，3.90-3.83(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)。C12H14N2O4的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(2，2，2-三氟乙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2，2，2-三氟乙胺而制备。C10H9F3N2O3的MS(EI)：261(M-H)。
(R)-4-(氨基羰基)-3-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用(R)-四氢呋喃-3-胺而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.04(br s，1H)，8.27(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，1H)，7.41(s，1H)，7.19(s，1H)，7.09(d，1H)，4.16-4.09(br s，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.56-3.49(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)。C12H14N2O4的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(丙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用正丙胺而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.01(br s，1H)，8.12(t，1H)，7.98(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.36(br s，1H)，7.17(s，1H)，7.05(dd，1H)，3.12-3.07(m，2H)，1.64-1.56(m，2H)，0.96(t，3H)。C11H14N2O3的MS(EI)：221(M-H)。
4-(氨基羰基)-3-(氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用氮杂环丁烷而制备。C11H12N2O3的MS(EI)：221(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(3，3，3-三氟丙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用3，3，3-三氟丙胺而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.06(br s，1H)，8.23(t，1H)，8.01(br s，1H)，7.69(d，1H)，7.41(br s，1H)，7.20(dd，1H)，3.46-3.41(m，2H)，2.66-2.54(m，3H)。C11H11F3N2O3的MS(EI)：277(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-(丁基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用正丁胺而制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.02(br s，1H)，8.09(t，1H)，7.98(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.35(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.05(dd，1H)，3.15-3.10(m，2H)，1.059-1.54(m，2H)，1.42-1.37(m，2H)，0.95-0.91(m，3H)。C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用异丙胺而制备。C11H14N2O3的MS(EI)：223(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用异丁胺而制备。C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2-四氢糠胺而制备。C13H16N2O4的MS(EI)：265(MH+)
4-(氨基羰基)-3-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)乙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用N-Boc-1，2-乙二胺而制备。C15H21N3O5的MS(EI)：324(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1-丙基丁基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用4-庚胺而制备。C15H22N2O3的MS(EI)：279(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1，2-二甲基丙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用1，2-二甲基丙胺而制备。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1，2，2-三甲基丙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用1，2，2-三甲基丙胺而制备。C14H20N2O3的MS(EI)：265(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-({1-[(甲氧基)甲基]丙基}氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2-氨基-1-甲氧基丁烷而制备。C13H18N2O4的MS(EI)：267(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用(S)-(+)-2-丁胺而制备。C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用(R)-(-)-2-丁胺而制备。C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用N-异丙基-1，3-丙二胺而制备。C14H21N3O3的MS(EI)：507.2(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用新戊胺而制备。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用3-氨基戊烷而制备。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1-甲基丙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用2-氨基丁烷而制备。C12H16N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用(2R)-3-甲基丁-2-胺而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(s，1H)，8.30-8.24(d，1H)，7.98(s，1H)，7.69-7.64(d，1H)，7.33(s，1H)，7.20(s，1H)，7.03-6.98(d，1H)，3.46-3.39(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.09-1.04(d，3H)，0.97-0.93(d，3H)，0.91-0.87(d，3H)。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-[(1-环丙基乙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用1-环丙基乙胺而制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.02(br s，1H)，8.14(d，1H)，7.96(s，1H)，7.65(d，1H)，7.33(s，1H)，7.18(d，1H)，7.01(dd，1H)，3.14(m，1H)，1.18(d，3H)，0.95(m，1H)，0.44(m，2H)，0.24(m，2H)。C13H16N2O3的MS(EI)：247(M-H)。
4-(氨基羰基)-3-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用3，4，5-三甲氧基苯胺而制备。C17H18N2O6的MS(EI)：345(M-H)。
4-(氨基羰基)-3-(环丁基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用环丁胺而制备。C12H14N2O3的MS(EI)：233(M-H)。
4-(氨基羰基)-3-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备39的方法通过在步骤1中使用甲基磺酰基-哌啶-4-基胺盐酸盐而制备。C14H19N3O5S的MS(EI)：340(M-H)。
试剂制备40：4-(氨基羰基)-3-(环己基氨基)苯甲酸：
步骤1：向压力容器中加入按照实施例11(步骤1，2)所述制备的3-溴-4-氰基苯甲酸苄酯(150mg，0.47mmol)、碳酸铯(310mg，0.95mmol)、环己胺(108uL，0.95mmol)、XANTPHOS(27mg，0.047mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg，0.023mmol)和二噁烷(3mL)。将该容器密封并加热至95℃持续4h。冷至室温后，该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化以提供黄色浆状的4-氰基-3-(环己基氨基)苯甲酸苄酯(118mg，0.35mmol，75％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.30(m，7H)，7.27(dd，1H)，5.36(s，2H)，4.56(d，1H)，3.48-3.38(m，1H)，2.08-2.01(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.71-1.64(m，1H)，1.46-1.35(m，2H)，1.31-1.20(m，3H)；C21H22N2O2的MS(EI)：333(M-H)。
步骤2：向4-氰基-3-(环己基氨基)苯甲酸苄酯(66.2mg，0.198mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入碳酸钾(27.4mg，0.198mmol)然后加入30％过氧化氢水溶液(5滴)。将该混合物在室温下搅拌45min，然后用乙酸乙酯稀释。加入水然后将层分离。然后用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(40％在己烷中的乙酸乙酯)以提供作为黄色膜的4-(氨基羰基)-3-(环己基氨基)苯甲酸苄酯(45.0mg，0.128mmol，64％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.81(d，1H)，7.46-7.32(m，7H)，7.16(dd，1H)，5.77(br s，2H)，5.36(s，2H)，3.48-3.38(m，1H)，2.05-1.98(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)，1.66-1.59(m，1H)，1.45-1.23(m，4H)；C21H24N2O3的MS(EI)：353(MH+)。
步骤3：向4-(氨基羰基)-3-(环己基氨基)苯甲酸苄酯(45mg，0.128mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入钯碳(10W％，德固赛型，45mg)。将该混合物在1atm的氢气下激烈搅拌50分钟。通过经硅藻土的过滤除去催化剂，并将滤液浓缩以提供黄色粉末4-(氨基羰基)-3-(环己基氨基)苯甲酸(25mg，0.095mmol，74％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.59(d，1H)，7.35(s，1H)，7.14(dd，1H)，3.47-3.39(m，1H)，2.05-1.98(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.52-1.41(m，2H)，1.38-1.25(m，3H)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备以下试剂。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
4-(氨基羰基)-3-(乙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备40的方法在步骤1中使用乙胺而制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.99-7.95(m，2H)，7.66(d，1H)，7.34(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.06(dd，1H)，3.19-3.12(m，2H)，1.20(t，3H)；C10H12N2O3的MS(EI)：209(MH+)。
4-(氨基羰基)-3-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备40的方法在步骤1中使用3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯胺(Gaster等人J.Med.Chem.1998，41(8)，1218-1235)而制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.74(s，1H)，7.66(d，1H)，7.29(d，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.34-4.30(m，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.51(m，2H)，2.99(s，6H)。
4-(氨基羰基)-3-(环丙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备40的方法通过在步骤1中使用环丙胺而制备。C11H12N2O3的MS(EI)：221(MH+)。
4-(氨基羰基-3-[4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基氨基]-苯甲酸：
根据试剂制备40的方法通过在步骤1中使用4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(Witty等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，4865-4871)而制备。C21H25N3O6的MS(EI)：414(M-H)。
试剂制备41：(R)-5-(仲丁基氨基)-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸：
步骤1：向冰冷(0℃)的4-溴-2-甲基苯甲酸(15.1g，0.070mol)在四氢呋喃(180mL)和甲醇(45mL)中的溶液中缓慢加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M于己烷中，42mL，0.084mol)。允许反应混合物温至室温并搅拌1h，此时将其真空浓缩以提供黄色油状的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(16g，100％)。将该残余物用于下一步骤，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78(d，1H)，7.42(s，1H)，7.38(d，1H)，3.88(s，3H)，2.58(s，3H)。C9H9BrO2的MS(EI)：230(MH+)。
步骤2：向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(26.6g，0.116mol)的DMF(300mL)溶液中加入氰化锌(8.1g，0.07mol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(6.7g，0.0058mol)。将该反应混合物放入100℃油浴中并搅拌2h，此时将其滤过硅藻土床并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液真空浓缩，并通过快速色谱(10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供白色粉末的4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(18.1g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.97(d，1H)，7.55(s，1H)，7.53(br m，1H)，3.93(s，3H)，2.62(s，3H)。
步骤3：将4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(18.1g，0.103mol)的浓硫酸(130mL)溶液冷却至-10℃。在保持该内部温度的同时，在30min的时间内缓慢添加发烟硝酸(15.6mL)。在0℃下将该反应混合物再搅拌2.5h，此时将其倾倒至1.0L冰上然后用乙酸乙酯分配。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用10％乙酸乙酯/己烷研磨残余物以提供白色粉末的4-氰基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(14.8g，65％)。标题产物被分离成以9∶1的区域异构体混合物存在的主要异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)，主产物：8.85(s，1H)，7.81(s，1H)，4.00(s，3H)，2.77(s，3H)；副产物：8.07(d，1H)，7.72(d，1H)，3.98(s，3H)，2.57(s，3H)。C10H8N2O4的MS(EI)：238(M+H2O)。
步骤4：向4-氰基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(14.8g，0.0672mol)的乙酸(250mL)溶液中加入铁粉(22.5g，0.40mol)。将该反应混合物加热至45℃并搅拌1h，此时将其冷却至室温。将该反应混合物滤过硅藻土床，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液的体积减少一半然后使之在水与乙酸乙酯之间分配。先后用10％氯化锂和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。进一步用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，滤过并浓缩。用己烷研磨残余物以提供鲜黄色粉末5-氨基-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(11.7g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28(s，1H)，7.26(s，1H)，4.35(br s，2H)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H)。C10H10N2O2的MS(EI)：191(MH+)。
步骤5：向5-氨基-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，0.0262mol)的THF(100mL)溶液中加入碘化亚铜(5.0g，0.0262mol)、二碘甲烷(10.5mL，0.131mol)和亚硝酸异戊酯(10.5mL，0.0786mol)。将该反应混合物加热至85℃并搅拌3h，此时将其冷却至室温。将该多相混合物滤过硅藻土床，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，并通过通过快速色谱(100％己烷至含2％***的己烷)纯化残余物，然后用己烷研磨以提供白色粉末的4-氰基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(3.7g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(s，1H)，7.50(s，1H)，3.94(s，3H)，2.56(s，3H)。
步骤6：向4-氰基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(500mg，1.66mmol)的1，4-二噁烷(25mL)溶液中加入9，9-二甲基-4，5-(双(二苯基磷)呫吨(96mg，0.166mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(76mg，0.083mmol)、碳酸铯(1.08g，3.32mmol)和(R)-丁-2-胺(506μL，4.98mmol)。将该反应混合物加热至95℃并搅拌16h，此时将其冷却至室温。将该多相混合物滤过硅藻土床，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，并通过快速色谱(100％己烷至5％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供亮黄色油状的(R)-5-(仲丁基氨基)-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(300mg，73％)。C14H18N2O2的MS(EI)：247(MH+)。
步骤7：向冰冷(0℃)的(R)-5-(仲丁基氨基)-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.22mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中加入30％的过氧化氢溶液(258μL，8.96mmol)和碳酸钾(56mg，0.402mmol)。允许反应混合物温至室温并搅拌4h，此时将其在真空下浓缩。通过快速色谱(100％己烷至10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供黄色晶体(R)-5-(仲丁基氨基)-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300mg，93％)。C14H20N2O3的MS(EI)：265(MH+)。
步骤8：向(R)-5-(仲丁基氨基)-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.13mmol)在甲醇(2.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入2.0M氢氧化钠水溶液(2.0mL，4.0mmol)。将该反应混合物加热至45℃并搅拌2h，此时将其冷却至室温并通过旋转蒸发除去所有的挥发物。向残余的溶液中缓慢加入1.0M盐酸水溶液直至pH＜2。通过过滤收集黄色沉淀并用水洗涤以提供(R)-5-(仲丁基氨基)-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸(210mg，65％)。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备了以下的试剂。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
(R)-4-(氨基羰基)-5-(3，3-二甲基丁-2-基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用(R)-3，3-二甲基丁-2-胺合成。C15H22N2O3的MS(EI)：279(MH+)。
(S)-5-(仲丁基氨基)-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用(S)-2-氨基丁烷合成。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-5-(1-环丙基乙基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用1-环丙基乙胺合成。C14H18N2O3的MS(EI)：263(MH+)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(1，1，1-三氟-3-甲基丁-2-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用1，1，1-三氟-3-甲基丁2-胺合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，4.12-4.05(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30-2.22(m，1H)，1.07(d，3H)，1.02(d，3H)；C14H17F3N2O3的MS(EI)：319(MH+)。
(S)-4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用(S)-四氢呋喃-3-胺合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：12.95(br s，1H)，7.99(d，1H)，7.94(br s，1H)，7.53(s，1H)，7.36(br s，1H)，7.06(br s，1H)，4.11-4.04(m，1H)，3.90-3.70(m，1H)，3.50(dd，1H)，2.35(s，3H)，2.27-2.17(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)；C13H16N2O4的MS(EI)：265(MH+)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(丙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用丙-1-胺合成。1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.45(s，1H)，7.21(s，1H)，3.12(t，2H)，2.42(s，3H)，1.69(q，2H)，1.03(t，3H)。C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+)。
4-(氨基羰基)-5-(环丁基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用环丁胺合成。1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.43(s，1H)，7.04(s，1H)，3.95(m，1H)，2.46(m，2H)，2.40(s，3H)，1.85(m，4H)。C13H16N2O3的MS(EI)：249(NH+)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(3，3，3-三氟丙基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用3，3，3-三氟丙-1-胺合成。C12H13F3N2O3的MS(EI)：291(MH+)。
(R)-4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(3-甲基丁-2-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用(R)-3-甲基丁-2-胺合成。C14H20N2O3的MS(EI)：265(MH+)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(1，1，1-三氟丁-2-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用1，1，1三氟丁-2-胺盐酸盐(在试剂制备53中合成)合成。C13H15F3N2O3的MS(EI)：305(MH+)。
4-氰基-5-(反式-4-羟基环己基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己胺，然后如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)1999，John Wiley and Sons，Inc.，New York，NY所述进行甲硅烷基保护基的脱保护，然后省略步骤7合成。C15H18N2O3的MS(EI)：273(M-H)。
4-(氨基羰基)-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用1，1-二甲基乙胺合成。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(2-甲基丙基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用异丁基硼酸合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.84(s，1H)，7.39(s，1H)，2.80-2.78(d，2H)，2.66(s，3H)，2.03-1.99(m，1H)，1.00-0.99(d，6H)。C13H17NO3的MS(EI)：236(M-H)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(甲氧基)苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，将步骤6替换为根据Chemical&Pharmaceutical Bulletin(2007)，55(9)，1361-1364所述的方法将4-氰基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯转化成4-氰基-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，然后用碘甲烷进行苯酚烷基化，再进行步骤7和8合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.69(b，1H)，7.63(b，2H)，7.45(s，1H)，3.88(s，3H)，2.44(s，3H)；C10H11NO4的MS(EI)：210(MH+)。
4-(氨基羰基)-2-氯-6-甲基-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中使用(R)-1-甲基丙胺，然后用N-氯琥珀酰亚胺将所得苯胺氯化，再进行步骤7和8合成。C13H17N2O3Cl的MS(EI)：285(MH+)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(1-甲基丙基)氧]苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，将步骤6替换为根据Chemical&Pharmaceutical Bulletin(2007)，55(9)，1361-1364所述的方法将4-氰基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯转化成4-氰基-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，然后用2-溴丁烷进行苯酚烷基化，再进行步骤7和8合成。C13H17NO4的MS(EI)：252(MH+)。
4-(氨基羰基)-5-乙基-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，在步骤6中根据Synlett 1996，5，473-474所述的方法使用乙基氯化镁，再进行步骤7和8合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.84(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23(s，1H)，3.00(s，3H)，2.71(q，2H)，1.14(t，3H)。C11H13NO3的MS(EI)：208(MH+)。
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧}苯甲酸：
根据试剂制备41的方法，将步骤6替换为根据Chemical&Pharmaceutical Bulletin(2007)，55(9)，1361-1364所述的方法将4-氰基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯转化成4-氰基-5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，然后用2-溴乙基甲基醚进行苯酚烷基化，再进行步骤7和8合成。C12H15NO5的MS(EI)：254(MH+)。
试剂制备42：4-(氨基羰基)-5-(异丙基氨基)-2-甲基苯甲酸：
步骤1：将5-氨基-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(试剂制备41的步骤4中合成)(240mg，1.26mmol)溶于1，2-二氯乙烷(7mL)，并在45℃下用三氟乙酸(0.6mL，7.57mmol)、丙酮(0.28mL，3.79mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(802mg，3.78mmol)处理20min。将该反应混合物冷却至环境温度然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭并用二氯甲烷分配。用二氯甲烷萃取含水部分。用盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供黄色油状物，通过快速色谱法(硅胶，10％在己烷中的二氯甲烷)将其纯化以提供淡黄色油状的4-氰基-5-(异丙基氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(224mg，0.96mmol，收率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(s，1H)，7.16(s，1H)，4.28(d，1H)，3.91(s，3H)，3.77-3.74(m，1H)，2.40(s，3H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)；C14H16N2O2的MS(EI)：233(MH+).
步骤2：将4-氰基-5-(异丙基氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(224mg，0.96mmol)溶于DMSO(2mL)中并在冷水浴中冷却。加入30％过氧化氢水溶液(0.2mL)和碳酸钾(42.6mg，0.31mmol)，并将该混合物在环境温度下搅拌1h。使该反应混合物在乙酸乙酯与10％氯化锂水溶液中分配。用乙酸乙酯萃取含水部分。合并的有机部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩成黄色油状物，通过快速色谱(硅胶，15％-30％在己烷中的乙酸乙酯)将其纯化以提供黄色油状的4-氨基羰基-5-(异丙基氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(202mg，0.81mmol，收率83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(d，1H)，7.26(d，1H)，7.24-7.22(m，2H)，5.70(br s，1H)，3.90(s，3H)，3.75-3.68(m，1H)，2.42(s，3H)，1.26-1.24(m，6H)；C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+).
步骤3：将4-氨基羰基-5-(异丙基氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(202mg，0.81mmol)溶于甲醇(3mL)中并在45℃下用1M氢氧化钠(3mL，3mmol)处理1.5h。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩以提供含水残余物，用1N盐酸将其酸化至pH为～3。沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以提供4-氨基羰基-5-(异丙基氨基)-2-甲基苯甲酸(99.5mg，0.42mmol，收率52％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.95(br s，1H)，7.90(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.49(s，1H)，7.28(br s，1H)，7.06(s，1H)，3.64-3.54(m，1H)，2.33(s，3H)，1.15(s，3H)，1.14(s，3H)；C12H16N2O3的MS(EI)：237(MH+).
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备了以下的起始试剂。在将醛用作(步骤1)的底物的情况下，通常使用乙酸来代替三氟乙酸。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
4-(氨基羰基)-5-(环戊基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用环戊酮合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.90(br s，1H)，7.92(br s，1H)，7.87(d，1H)，7.49(s，1H)，7.28(br s，1H)，7.08(s，1H)，3.78-3.73(m，1H)，2.34(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.70-1.53(m，4H)，1.43-1.33(m，2H)；C14H18N2O3的MS(EI)：263(MH+).
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-(新戊基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用三甲基乙醛合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.94(br s，1H)，8.12(t，1H)，7.93(br s，1H)，7.51(s，1H)，7.28(br s，1H)，7.04(s，1H)，2.87(d，2H)，2.34(s，3H)，0.97(m，9H)；C14H20N2O3的MS(EI)：265(MH+).
4-(氨基羰基)-5-(环丙基甲基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用环丙烷甲醛合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.89(br s，1H)，7.92(br s，1H)，7.85(t，1H)，7.50(s，1H)，7.29(br s，1H)，7.07(s，1H)，2.95(t，2H)，2.35(t，3H)，1.07-1.04(m，1H)，0.52-0.47(m，2H)，0.25-0.21(m，2H)；C13H16N2O3的MS(EI)：249(MH+).
4-氨基羰基-2-甲基-5-[4-(三氟甲基)环己基氨基]苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用4-(三氟甲基)环己酮合成。C16H19F3N2O3的MS(EI)：345(MH+).
4-氨基羰基-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用戊-3-酮合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.44(s，1H)，7.22(s，1H)，3.35-3.29(m，1H隐埋)，2.41(s，3H)，1.68-1.46(m，4H)，0.94(t，6H)；C14H20N2O3的MS(EI)：265(MH+).
4-氨基羰基-2-甲基-5-(戊基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用正戊醛合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.45(s，1H)，7.20(s，1H)，3.15(t，2H)，2.42(s，3H)，1.70-1.62(m，2H)，1.47-1.34(m，4H)，0.94(t，6H).
4-氨基羰基-5-(1，3-二氟丙-2-基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用1，3-二氟丙酮合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.50(s，1H)，7.34(s，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.56-4.46(m，2H)，4.11-3.97(m，1H)，2.42(s，3H)；C12H14F2N2O3的MS(EI)：265(MH+).
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(3，3，3-三氟-1-甲基丙基)氨基]-苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用4，4，4-三氟丁-2-酮合成。C13H15F3N2O3的MS(EI)：305(MH+).
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]氨基}-苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用2，4-二甲基戊-3-酮合成。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.85(br s，1H)，8.05-7.99(d，1H)，7.90(br.s，1H)，7.47(s，1H)，7.26(br s，1H)，7.18(s，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.31(s，3H)，1.89-1.77(m，2H)，0.91-0.79(m，12H)；C16H24N2O3的MS(EI)：293(MH+).
4-(氨基羰基)-5-[(二环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用二环丙基甲酮合成。C16H20N2O3的MS(EI)：293(MH+).
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用异丁醛合成。C13H18N2O3的MS(EI)：251(MH+).
4-(氨基羰基)-5-[(环戊基甲基)氨基]-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用环戊烷甲醛合成。C15H20N2O3的MS(EI)：277(MH+).
4-(氨基羰基)-2-甲基-5-{[1-(1-甲基环丙基)-乙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用甲基1-甲基环丙基酮合成。C15H20N2O3的MS(EI)：277(MH+).
4-氨基羰基-2-甲基-5-(2-甲基戊-3-基氨基)苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用2-甲基戊-3-酮制备。
4-氨基羰基-5-(1-环丙基丙基氨基)-2-甲基苯甲酸：
根据试剂制备42的方法，在步骤1中使用1-环丙基丙-1-酮制备。
试剂制备43：3-氨基-4-(氨基羰基)苯甲酸：
步骤1：将4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸(100g，0.44mol)加入浓氨水(37w％，500mL)中，并在室温下将所得黄色溶液搅拌12小时以上。然后通过旋转蒸发将该溶液的体积减少至约300mL，然后通过分批添加浓盐酸水溶液将该溶液酸化至pH 2。通过过滤收集浓稠沉淀，并在真空下干燥以提供4-(氨基羰基)-3-硝基苯甲酸(51g，收率60％)。1H-NMR(d6-DMSO)：8.42(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.26(br s，1H)，7.86(br s，1H)，7.76(d，1H)。
步骤2：将4-(氨基羰基)-3-硝基苯甲酸(2.00g，9.52mmol)悬浮在水(50ml)中并加入碳酸氢钠(0.80g，9.52mmol)。在30psi下在10％钯碳(300mg)的存在下将所得溶液氢化16小时。然后将混合物滤过硅藻土。通过添加浓盐酸将滤液酸化，通过过滤收集所得固体并在真空下干燥以提供3-氨基-4-(氨基羰基)苯甲酸(1.70g，收率99％)。C8H8N2O3的MS(EI)：179(M-H).
试剂制备44：3-溴-4-(氨基羰基)苯甲酸：
步骤1：将3-溴-4-氰基苯甲酸甲酯(Wang，G.T.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15(1)，153所述进行制备)(130mg，0.54mmol)溶于DMSO(1.5mL)中并在冷水浴中冷却。加入30％过氧化氢水溶液(0.1mL)和碳酸钾(23.9.0mg，0.17mmol)并将混合物在室温下搅拌18.5h。使该反应混合物在乙酸乙酯与10％氯化锂水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取含水部分。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状的3-溴-4-(氨基羰基)苯甲酸甲酯(定量收率)。C9H8BrNO3的GCMS：257，259(M+).
步骤2：将3-溴-4-(氨基羰基)苯甲酸甲酯(0.54mmol)溶于甲醇(1mL)中并在45℃下用1M氢氧化钠水溶液(1mL)处理3h。使该反应混合物冷却至室温并浓缩以提供含水残余物，用1N盐酸水溶液将其酸化至pH～3。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并干燥以提供3-溴-4-(氨基羰基)苯甲酸(69.4mg，0.28mmol，总收率53％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(br s，1H)，8.08(dd，1H)，8.00(br s，1H)，7.94(dd，1H)，7.73(br s，1H)，7.51(d，1H)；C8H6BrNO3的MS(EI)：242，244(M-H).
试剂制备45：4-(氨基羰基)-2-氟-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸：
步骤1：在0℃下向4-溴-2-氟苯甲酸(2.0g，9.1mmol)的THF(24mL)和甲醇(6mL)的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(2.0M，5.46mL，10.9mmol)。将该黄色溶液在1h内逐渐温至室温。除去挥发性物质并用盐酸水溶液(1M)处理残余物。用乙酸乙酯萃取含水混合物。用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并浓缩以提供粗4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2.7g，定量收率)。将该物质用于下一步骤，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.85-7.81(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，3.93(s，3H)；C8H6BrFO2的MS(EI)：232，234(MH+)。
步骤2：向4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(9.1mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氰化锌(641mg，5.5mmol)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(1.05g，0.91mmol)。将该混合物加热至100℃并搅拌3h。此时，加入另外的四(三苯基膦)钯(0)(500mg，0.43mmol)。将该混合物再搅拌30min然后冷却至室温。加入水和乙酸乙酯，通过滤过硅藻土除去不溶性固体。然后分层。用乙酸乙酯萃取水相。合并有机萃取物，用10％氯化锂水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(1.36g，7.6mmol，收率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.06(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.47(dd，1H)，3.98(s，3H)；C9H6FNO2的MS(EI)：179(M+).
步骤3：向含4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(1.61g，9.0mmol)的烧瓶中加入发烟硝酸(15mL)，然后加入浓硫酸(4mL)。将该混合物加热至45℃，保持15h，然后冷却至室温。然后将该溶液倒入冰水中，并用乙酸乙酯将所得混合物萃取两次。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供4-氰基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(859mg，3.83mmol，43％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.95(d，1H)，7.72(d，1H)，4.04(s，3H)；C9H5FN2O4的MS(EI)：224(M+).
步骤4：向4-氰基-2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(785mg，3.5mmol)的乙酸(15mL)溶液中加入铁粉(1.17g，21.0mmol)。在室温下将该混合物剧烈搅拌2h。然后通过滤过硅藻土除去不溶性固体。向滤液中加入水并用乙酸乙酯萃取含水混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供5-氨基-4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(463mg，2.38mmol，收率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(d，1H)，7.19(d，1H)，4.41(br s，2H)，3.94(s，3H)；C9H7FN2O2的MS(EI)：193(M-H).
步骤5：向5-氨基-4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(437mg，2.2mmol)的THF(13mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(419mg，2.2mmol)、二碘甲烷(890uL，11mmol)和亚硝酸异戊酯(890uL，6.6mmol)。将该溶液加热回流4h然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释后，加入水并将该混合物滤过硅藻土。使该两相滤液分层。用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。然后对残余物进行柱色谱以提供不纯的4-氰基-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(452mg，纯度～63％，～0.93mmol)。该物质的其余部分主要由4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯组成，将其用于下一步的反应，无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.44(d，1H)，7.43(d，1H)，3.97(s，3H)；C9H5FINO2的MS(EI)：305(M+).
步骤6：向压力容器中加入上述4-氰基-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(～0.93mmol)、碳酸铯(606mg，1.86mmol)、戊-3-胺(325uL，2.79mmol)、XANTPHOS(54mg，0.093mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43mg，0.047mmol)和二噁烷(4mL)。将该容器密封并加热至95℃，保持～17h。冷却至室温后，将该混合物滤过硅藻土，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。然后将滤液浓缩。对残余物进行柱色谱(10％在己烷中的乙酸乙酯)。收集含有期望产物的洗脱液并浓缩以提供不纯的残余物。将残余物溶于DMSO(6mL)中并用碳酸钾(111mg，0.8mmol)和30％过氧化氢水溶液(150uL)处理。在室温下搅拌30min后，将该混合物用乙酸乙酯稀释。用水与10％氯化锂水溶液的混合物洗涤有机溶液。用乙酸乙酯萃取水洗涤液。用10％氯化锂水溶液洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过梯度柱色谱(30％在己烷中的乙酸乙酯至50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供4-(氨基羰基)-2-氟-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸甲酯(73.7mg，0.26mmol，收率28％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.42(d，1H)，7.18-7.15(m，2H)，5.86(br s，2H)，3.94(s，3H)，3.37-3.29(m，1H)，1.67-1.47(m，4H)，0.93(t，6H).
步骤7：在0℃下向4-(氨基羰基)-2-氟-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸甲酯(73.7mg，0.26mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入1N氢氧化钠(520uL，0.52mmol)。在0℃下将该混合物搅拌30min，然后温至室温。加入二氯甲烷(500uL)以提高溶解度，然后在室温下将该均匀溶液搅拌3.5h。在用1N盐酸(500uL)酸化后，通过旋转蒸发除去挥发性溶剂。然后通过过滤自含水残余物中分离不溶性固体物质。干燥该固体以提供4-(氨基羰基)-2-氟-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸(61.7mg，0.23mmol，收率88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.41(d，1H)，7.16(d，1H)，3.43-3.28(m，1H隐埋)，1.68-1.46(m，4H)，0.95(t，6H).
试剂制备46：4-(氨基羰基)-2-氯-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸
步骤1：向压力容器中加入3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯(500mg，1.97mmol)、碳酸铯(1.28g，3.94mmol)、戊-3-胺(688uL，5.90mmol)、XANTPHOS(114mg，0.20mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(90mg，0.10mmol)和二噁烷(3mL)。将该容器密封并加热至95℃，保持15h。冷却至室温后，将该混合物滤过硅藻土，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。然后浓缩滤液并通过柱色谱(10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供黄色浆状的4-氰基-3-(戊-3-基氨基)苯甲酸乙酯(315mg，1.21mmol，61％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.43(d，1H)，7.33(s，1H)，7.25(dd，1H)，4.44-4.35(m，3H)，3.48-3.40(m，1H)，1..72-1.48(m，4H)，1.40(t，3H)，0.96(t，6H)；C15H20N2O2的MS(EI)：261(MH+).
步骤2：向4-氰基-3-(戊-3-基氨基)苯甲酸乙酯(315mg，1.21mmol)的DMF溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(162mg，1.21mmol)，将该溶液加热至45℃，保持24h。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该混合物。然后用水与10％氯化锂水溶液的混合物洗涤该有机溶液。用乙酸乙酯萃取水洗涤液并合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
步骤3：然后将以上残余物溶于DMSO(6mL)中并在室温下用碳酸钾(167mg，1.21mmol)和30％过氧化氢水溶液(150uL)处理5.5h。用乙酸乙酯稀释后，向该反应混合物中加入水。分层然后用乙酸乙酯萃取水相。用10％氯化锂水溶液洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供黄色膜4-(氨基羰基)-2-氯-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸乙酯(126.5mg，0.40mmol，收率33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，1H)，7.41(s，1H)，7.04(s，1H)，5.86(br s，2H)，4.40(q，2H)，3.34-3.26(m，1H)，1.68-1.47(m，4H)，1.41(t，3H)，0.93(t，6H)；C15H21ClN2O3的MS(EI)：313(MH+).
步骤4：向4-(氨基羰基)-2-氯-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸乙酯(126.5mg，0.40mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(400uL，0.80mmol)。在室温下将该混合物搅拌4.5h。在用1N盐酸(800uL)酸化后，除去挥发性溶剂。然后通过过滤自含水残余物中分离不溶性固体物质。将该固体干燥以提供4-(氨基羰基)-2-氯-5-(戊-3-基氨基)苯甲酸(73mg，0.26mmol，收率64％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.65(s，1H)，7.07(s，1H)，3.35-3.29(m，1H，隐埋)，1.69-1.47(m，4H)，0.94(t，6H).
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备了以下试剂。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
4-(氨基羰基)-2-氯-3-[(1-环丙基乙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备46的方法，首先进行步骤2以提供3-溴-2-氯-4-氰基苯甲酸乙酯与5-溴-2-氯-4-氰基苯甲酸乙酯的混合物，然后用1-环丙基乙胺进行步骤1，再进行步骤3和4合成。1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，2.84(q，2H)，1.17(d，3H)，0.9-0.76(m，1H)，0.3-0.26(m，2H)，0.04-0.00(m，2H)。C13H15ClN2O3的MS(EI)：284(MH+).
试剂制备47：4-(氨基羰基)-3-[反式-4-(哌啶-1-基)环己基氨基]苯甲酸：
步骤1：将3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯(0.82g，3.24mmol)、(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.69g，3.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.148g，0.16mmol)、XANTPHOS(0.19g，0.32mmol)和碳酸铯(1.48g，4.54mmol)在二噁烷(13mL)中的混合物回流15小时。冷却至室温后，将该混合物滤过硅藻土，浓缩，并使用5∶1至4∶1的己烷∶乙酸乙酯通过硅胶柱色谱纯化以提供4-氰基-3-{[反式-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}氨基)环己基]氨基}苯甲酸乙酯(0.370g，收率30％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.59(d，1H)，7.28(s，1H)，7.13(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.05(d，1H)，4.31(q，2H)，3.46-3.37(m，1H)，3.28-3.17(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.46，1.22(m，16H).
步骤2：室温下，在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物中搅拌4-氰基-3-{[反式-4-({[(1，1-二甲基乙基)氧]羰基}-氨基)环己基]氨基}苯甲酸乙酯(0.37g，0.97mmol)，保持1小时。将溶剂旋转蒸发，将残余物在真空下干燥以提供3-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基苯甲酸乙酯三氟乙酸盐(0.490g，收率99％)。C16H21N3O2的MS(EI)：288(MH+).
步骤3：室温下，在二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌3-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-4-氰基苯甲酸乙酯(0.490g，0.96mmol)、碳酸钾(0.66g，4.78mmol)和1，5二溴戊烷(0.130mL，0.96mmol)的混合物48h。然后向混合物中加入水(20mL)，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用含甲醇的二氯甲烷(5％至10％)通过硅胶柱色谱纯化残余物以提供4-氰基-3-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)氨基]苯甲酸乙酯(0.145g，收率43％)。C21H29N3O2的MS(EI)：356(MH+).
步骤4：向4-氰基-3-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)氨基]苯甲酸乙酯(0.145g，0.41mmol)的DMSO(0.5mL)溶液中加入30％过氧化氢溶液(0.078mL，0.81mmol)和碳酸钾(0.014g，0.10mmol)。在50℃下搅拌该反应混合物3h。然后加入甲醇(1.5mL)与水(0.5mL)的混合物，再加入氢氧化钾(0.046g，0.81mmol)，并在55℃下搅拌该溶液2h。通过加入1N盐酸水溶液将该混合物酸化至pH 5，并冻干以提供粗4-(氨基羰基)-3-(反式-4-(哌啶-1-基)环己基氨基]苯甲酸，其直接使用，无需进一步纯化。C19H27N3O3的MS(EI)：346(MH+).
试剂制备48：5-氨基-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸：
步骤1：将5-氨基-4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(151mg，0.79mmol)(根据试剂制备41合成)溶于DMSO(1.5mL)中。加入30％过氧化氢水溶液(0.3mL)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)，并在环境温度下搅拌该混合物1.5h。使该反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取含水部分(2×)。合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色油，通过制备型反相HPLC将其纯化以提供5-氨基-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯(108mg，0.52mmol，收率66％)。NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.45(br s，1H)，7.26(s，1H)，7.19(br s，1H)，6.48(s，2H)，3.80(s，3H)，2.32(s，3H)；C10H12N2O3的MS(EI)：209(MH+).
步骤2：将5-氨基-4-(氨基羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯(108mg，0.52mmol)溶于甲醇(1.5mL)中并用1M氢氧化钠(1.5mL，1.5mmol)处理1h。将反应混合物浓缩以提供含水残余物，用1N盐酸将其酸化至pH～3。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空下干燥以提供5-氨基-4-氨基甲酰基-2-甲基苯甲酸(60.8mg，0.31mmol，收率61％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.95(br s，1H)，7.99(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.42(br s，1H)，7.35(s，1H)，4.75(br s，2H)，2.33(s，3H).
试剂制备49：6-(氨基羰基)-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)烟酸：
步骤1：向5-氨基-2-甲基烟酸乙酯(Fanta，P.E.J.Am.Chem Soc.1953，75，737)(4.1g，22.78mmol)的DMF(50ml)溶液中加入NBS(4.46g，25.06mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用水(100ml)稀释该反应混合物，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。将溶剂蒸发后，用乙醇研磨残余物以提供5-氨基-6-溴-2-甲基烟酸乙酯(5.2g，收率88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.56(s，1H)，4.40(q，J＝6.8Hz，2H)，4.05(br，s，2H)，2.75(s，3H)，1.39(t，J＝6.8Hz，3H)。C9H11BrN2O2的MS(EI)：259.1(MH+).
步骤2：在室温下，向5-氨基-6-溴-2-甲基烟酸乙酯(1.267g，4.89mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入3-戊酮(0.463g，5.38mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.244g，5.868mmol)和三氟乙酸(1.15g，9.78mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g，2.83mmol)。将该反应混合物再搅拌6小时。用水(20ml)猝灭该反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层。将溶剂蒸发后，用7％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液通过柱色谱纯化6-溴-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)烟酸乙酯(1.20g，收率74.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.35(s，1H)，4.40(q，J＝6.8Hz，2H)，4.10(br，s，1H)，3.30(m，1H)，2.68(s，3H)，1.8-1.5(m，4H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)，1.0(t，J＝7.2Hz，6H)。C14H21BrN2O2的MS(EI)：329.1(MH+).
步骤3：向6-溴-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)烟酸乙酯(1.202g，3.65mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入***(0.357g，7.3mmol)、三丁基氯化锡(1.306g，4.015mmol)和Pd(dpppf)3(0.298g，0.365mmol)。将该反应混合物在88℃下搅拌过夜。用水(100ml)稀释该反应混合物，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。将溶剂蒸发后，通过柱色谱获得6-氰基-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)烟酸乙酯(0.59g，收率59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.56(s，1H)，4.50(q，J＝6.8Hz，2H)，4.35(br，s，1H)，3.40a9m，1H)，2.64(s，3H)，1.80-1.50(m，4H)，1.42(t，J＝6.8Hz，3H)，1.0(t，6H)。C15H21N3O2的MS(EI)：276.2(MH+).
步骤4：在10℃下向6-氰基-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)烟酸酯(0.543g，1.97mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入50％过氧化氢水溶液(0.2441g，3.55mmol)和碳酸钾(0.068g，0.49mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌两小时，然后向上述反应混合物中加入氢氧化钾(0.22g，3.94mmol)的水(2ml)和甲醇(10ml)的溶液。在45℃下再搅拌两小时后，将该反应混合物冷却至室温并中和至PH为7。通过过滤和干燥获得6-(氨基羰基)-2-甲基-5-(戊-3-基氨基)烟酸(0.453g，87％)。1HNMR(400MHz，MeOH-D4)：7.62(s，1H)，3.35(m，1H)，2.60(s，3H)，1.65(m，2H)，1.52(m，2H)，0.95(t，J＝7.20Hz，6H)。C13H20N3O3的MS(EI)：267.2(MH+).
试剂制备50：1：4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸：
步骤1：在95℃下将3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯(500mg，2.08mmol)、2-甲基丙-1-胺(250μL，4.16mmol)、Pd2(dba)3(96mg，5mol％)、Xantphos(120mg，10mol％)和磷酸钾(959mg，4.16mmol)混合物在二噁烷中(10mL)的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩然后柱色谱(10％在己烷中的乙酸乙酯)以提供黄色固体4-氰基-3-[(2-甲基丙基氨基)]苯甲酸乙酯(393mg，76.7％)。C14H18N2O2的1MS(EI)：247.1(MH+).
步骤2：向4-氰基-3-[(2-甲基丙基氨基)]苯甲酸乙酯(393mg，1.60mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(284mg，1.60mmol)。在45℃下将该混合物搅拌过夜，然后冷却至室温并用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物以提供黄色固体2-溴-4-氰基-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸乙酯(374mg，72.0％)。C14H17BrN2O2的MS(EI)：324(M+).
步骤3：向2-溴4-氰基-5[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸乙酯(374mg，1.15mmol)的DMSO(10mL)溶液中连续加入碳酸钾(51mg，0.37mmol)和过氧化氢水溶液(645μl，6.31mmol)。在室温下将该混合物搅拌3hr然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物以提供晶状固体4-(氨基)-2-溴-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸乙酯(315mg，85.0％)。C14H19BrN2O3的MS(EI)：342.1(M+).
步骤4：向2-溴-4-(氨基羰基)-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸乙酯(315mg，0.91mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15mL)并在45℃下将该混合物搅拌2hr。然后通过旋转蒸发将该混合物浓缩，并用水稀释，再通过添加1N盐酸水溶液调节至pH 2，在室温下将该混合物静置1hr。通过过滤收集结晶固体，用水洗涤然后干燥以提供4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯甲酸(250mg，87.1％)。C12H15BrN2O3的MS(EI)：315.1(MH+)
使用类似的合成技术并用其他的起始试剂代替，制备了以下试剂。除非另外说明，否则其他的起始物质在商业上获得。
4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用戊-3-胺制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.40(宽峰s，1H)，8.20(d，1H)，8.06(宽峰s，1H)，7.85(s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，6.94(s，1H)，1.55(m，2H)，1.44(m，2H)，0.86(t，3H).C13H17BrN2O3的MS(EI)：330(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用(2R)-丁-2-胺制备。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：13.42(宽峰s，1H)，8.16(d，1H)，8.06(宽峰s，1H)，7.84(s，1H)，7.40(宽峰s，1H)，6.92(s，1H)，3.47(m，1H)，1.49(m，2H)，1.10(d，3H)，0.87(t，3H).C12H15BrN2O3的MS(EI)：317(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用2，2-二甲基丙-1-胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.83(s，1H)，7.04(s，1H)，2.94(s，2H)，1.03(s，9H)；C13H17BrN2O3的MS(EI)：329，331(MH+，Br同位素).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用(2R)-3-甲基丁烷-2-胺制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.36(s，1H)，8.32(d，1H)，8.04(bs，1H)，7.84(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.73(s，1H)，3.43(m，1H)，1.76(m，1H)，1.05(d，3H)，0.92(d，3H)，0.87(d，3H).C13H17BrN2O3的MS(EI)：330(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用丙-2-胺制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.07(d，2H)，7.85(s，1H)，7.40(s，1H)，6.93(s，1H)，3.61-3.69(m，1H)，1.15(d，6H)。C11H13BrN2O3的MS(EI)：303(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-(丁基氨基)苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用丙-1-胺制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.43(br s，1H)，8.18(m，1H)，8.07(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.42(br s，1H)，6.90(s，1H)，3.09-3.05(m，2H)，1.60-1.54(m，3H)，0.94(t，2H)；C11H13BrN2O3的MS(EI)：299，301(MH+)(溴同位素形式).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-(环戊基氨基)苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用环戊胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.81(s，1H)，7.06(s，1H)，3.83-3.82(m，1H)，2.06-2.01(m，2H)，1.77-1.65(m，4H)，1.54-1.50(m，2H)。C13H15BrN2O3的MS(EI)：328(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用3，3，3-三氟丙-1-胺制备。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：13.47(br.s，1H)，8.28(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(d，1H)，7.47(d，1H)，6.97(s，1H)，3.47-3.39(m，2H)，2.66-2.53(m，2H)。C11H10BrF3N2O3的MS(EI)：356(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-(环丁基氨基)苯甲酸。
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用环丁胺制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.82(s，1H)，6.92(s，1H)，4.00-3.89(m，1H)，2.50-2.41(m，2H)，1.95-1.80(m，4H)。C12H13BrN2O3的MS(EI)：314(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用1，1-二甲基乙胺合成。C12H15BrN2O3的MS(EI)：315(MH+).
5-氨基-4-(氨基羰基)-2-溴苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，通过仅进行步骤2，使用3-氨基-4-(氨基羰基)苯甲酸1，1-二甲基乙酯(试剂制备29，步骤2)然后在标准条件下进行酸催化的叔丁酯水解合成，标准条件见Green和Wutts的Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Wiley-Interscience编辑。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：13.14(s，1H)，8.28(s，1H)，8.00(bs，2H)，7.80(s，1H)，7.28(bs，2H).C8H7BrN2O3的MS(EI)：260(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用(1S)-1，2-二甲基丙胺合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.36(s，1H)，8.33(d，1H)，8.04(bs，1H)，7.82(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.72(s，1H)，3.42(m，1H)，1.74(m，1H)，1.05(d，3H)，0.93(d，3H)，0.88(d，3H).C13H17BrN2O3的MS(EI)：330(MH+).
4-(氨基羰基)-2-溴-5-[(环丙基甲基)氨基]苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用环丙基甲胺合成。C12H13BrN2O3的MS(EI)：314(MH+).
4-(氨基羰基)-6-溴-2-氯-3-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用(1R)-1-甲基丙胺，然后先用N-溴琥珀酰亚胺再用N-氯琥珀酰亚胺重复步骤2，并进行步骤3和4合成。C12H14BrClN2O3的MS(EI)：350(MH+).
4-(氨基羰基)-2-(甲氧基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，在步骤1中使用(1R)-1-甲基丙胺，然后在步骤2中根据Chemical&Pharmaceutical Bulletin(2007)，55(9)，1361-1364所述的方法将2-溴-4-氰基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸乙酯转化成4-氰基-2-羟基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸乙酯，随后在标准条件下用碘甲烷进行甲基化，然后进行步骤3和4合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：12.79-12.74(s，1H)，8.03-7.95(s，1H)，7.60-7.52(d，1H)，7.35-7.28(s，1H)，7.26-7.24(s，1H)，6.85-6.81(s，1H)，3.72-3.70(s，3H)，3.31-3.29(s，1H)，1.49-1.40(m，2H)，1.08-1.05(d，3H)，0.89-0.83(m，3H)。C13H18N2O4的MS(EI)：267(MH+).
4-(氨基羰基)-2-(乙基氨基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用(1R)-1-甲基丙胺，然后在步骤2中按照步骤1所述的方法将2-溴-4-氰基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸乙酯转化成4-氰基-2-(乙基氨基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸乙酯，然后进行步骤3和4合成。C14H21N3O3的MS(EI)：280(MH+).
4-(氨基羰基)-2-乙基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸：
根据试剂制备50的方法，通过在步骤1中使用(1R)-1-甲基丙胺，然后在步骤2中根据Synlett 1996，5，473-474所述的方法通过用乙基氯化镁处理将2-溴-4-氰基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸乙酯转化成4-氰基-2-乙基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯甲酸乙酯，然后进行步骤3和4合成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.94(s，1H)，7.81(d，1H)，7.49(s，1H)，7.27(s，1H)，6.98(s，1H)，2.67-2.75(m，2H)，1.44-1.53(m，2H)，1.06-1.15(m，6H)，0.89(t，3H).
C14H20N2O3的MS(EI)：265(MH+)。
试剂制备51：4-(氨基羰基)-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-(三氟甲基)苯甲酸：
步骤1：将4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸(10g，48.8mmol)悬浮于THF(100mL)和甲醇(30mL)中并在冰浴中冷却。滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液；32mL)。将该混合物搅拌5分钟然后浓缩以提供棕色油状4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，1H)，6.99(d，1H)，6.77(d，1H)，4.18(br s，2H)，3.88(s，3H)；C9H8F3NO2的GCMS：219(M+)。
步骤2：将4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(～22mmol)溶于THF(100mL)中并用氮吹扫该混合物15分钟。加入碘化亚铜(I)(4.14g，21.8mmol)和二碘甲烷(8.8mL，109mmol)然后加入亚硝酸异戊酯(8.8mL，66.2mmol)，并将该混合物搅拌回流4h。将该混合物冷却至环境温度，然后使其在乙酸乙酯与1N盐酸之间分配。用乙酸乙酯(2×)萃取含水部分。连续用1∶1饱和碳酸氢钠溶液∶1M硫代硫酸钠(2×)和盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供棕色油状物，通过柱色谱(硅胶，2％-40％在己烷中的二氯甲烷)将其纯化以提供淡棕色油状4-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.42g，16.4mmol，在两步中收率～75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.52(d，1H)，3.93(s，3H)；C9H6F3IO2的GCMS：330(M+)。
步骤3：将4-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.65g，5.0mmol)溶于浓硫酸(6mL)中并在冰浴中冷却。滴加入发烟硝酸(4mL)并在70℃下将该混合物搅拌1.5h。将该混合物冷却至环境温度然后倒入冰(～100mL)中。用乙酸乙酯(2×)萃取含水混合物。用饱和碳酸氢钠(2×)和盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸钠干燥然后过滤并浓缩以提供(1.7g，4.53mmol，收率91％)，由比例为4∶1的两种区域异构体4-碘-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(主产物)和4-碘代-3-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(副产物)组成。期望的(主要)异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，8.26(s，1H)，3.98(s，3H)；C9H5F3INO4的GCMS：375(M+)。
步骤4：在45℃下在乙酸(20mL)中用铁粉(1.5g，26.8mmol)处理在步骤中3获得的4-碘-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(期望的)和4-碘-3-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的混合物(1.7g，4.53mmol)，持续2h。将该反应混合物冷却至环境温度并滤过硅藻土。用乙酸乙酯洗涤滤饼并将滤液浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供棕色油，通过柱色谱(硅胶，10％-30％在己烷中的乙酸乙酯)将其纯化以提供比例为4∶1的两种区域异构体5-氨基-4-碘代-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(主产物)和3-氨基-4-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(副产物)(1.484g，4.30mmol，收率95％)。期望的(主要)异构体的1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.06(s，1H)，4.55(br s，2H)，3.90(s，3H)；C9H7F3INO2的GCMS：345(M+.).
步骤5：在45℃下将在步骤中4中获得的5-氨基-4-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(期望的)和3-氨基-4-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的混合物(392mg，1.14mmol)溶于1，2-二氯乙烷(12mL)中并用三氟乙酸(0.5mL，6.73mmol)、3-戊酮(0.36mL，3.40mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(724mg，3.42mmol)处理0.5h。GCMS表明期望异构体完全转化为所需要的产物。在45℃下再经过0.5h，将该反应混合物冷却至环境温度，用1N氢氧化钠(5mL)和饱和碳酸氢钠猝灭并用二氯甲烷分配。用二氯甲烷萃取含水部分。用盐水洗涤合并的有机部分，用硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩以提供黄色油状物，通过柱色谱(硅胶，10％-40％在己烷中的二氯甲烷)将其纯化以提供淡黄色油状的纯的4-碘-5-(戊-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(330mg，0.795mmol，收率70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，6.79(s，1H)，4.44(d，1H)，3.92(s，3H)，3.44-3.34(m，1H)，1.73-1.48(m，4H)，0.95(t，6H)；C14H17F3INO2的GCMS：415(M+).
步骤6：将4-碘-5-(戊-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(401mg，0.966mmol)溶于DMF(9mL)中并用氮对该混合物吹扫15分钟。加入氰化锌(79mg，0.673mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg，0.086mmol)并在100℃下搅拌该混合物15h。将该反应混合物冷却至环境温度并滤过硅藻土。用乙酸乙酯洗涤滤饼并用5％氯化锂(2×)洗涤滤液。用乙酸乙酯反萃取合并的水洗液。用盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供棕色半固体，通过柱色谱法(硅胶，30％-50％在己烷中的二氯甲烷)将其纯化以提供无色晶体的4-氰基-5-(戊-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(262mg，0.834mmol，收率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(s，1H)，6.96(s，1H)，4.76(d，1H)，3.94(s，3H)，3.49-3.38(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)，0.96(t，6H)；C15H17F3N2O2的GCMS：314(M+.).
步骤7：将4-氰基-5-(戊-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(257mg，0.818mmol)溶于DMSO(2mL)中并在冷水浴中冷却。加入30％过氧化氢水溶液(0.2mL)和碳酸钾(38mg，0.275mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌1.5h。使该反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯萃取含水部分。合并的有机部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供黄色油状的4-氨基羰基-5-(戊-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(定量收率)。C15H19F3N2O3的MS(EI)：333(MH+).
步骤8：将4-氨基羰基-5-(戊-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.818mmol)溶于甲醇(2mL)中并在45℃下用2M氢氧化钠(1mL，2mmol)处理1.5h。将该反应混合物冷却至环境温度并浓缩以提供含水残余物，用醚洗涤该残余物，然后在冰浴中冷却并用1N盐酸酸化至pH～3。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，然后干燥以提供4-氨基羰基-5-(戊-3-基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(233mg，0.733mmol，2步中的收率90％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ13.5(br s，1H)，8.74(d，1H)，8.21(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.46(br s，1H)，6.94(s，1H)，3.51-3.43(m，1H)，1.63-1.51(m，2H)，1.51-1.39(m，2H)，0.87(t，6H)；C14H17F3N2O3的MS(EI)：319(MH+).
试剂制备52：4-(氨基羰基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}-2-(三氟甲基)苯甲酸：
步骤1：将4∶1比的5-氨基-4-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(主产物)与3-氨基-4-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(副产物)的混合物(实施例51步骤4中制备)(1.08g，3.13mmol)溶于DMF(17mL)，并用氮向该混合物吹扫15分钟。加入氰化锌(257mg，2.19mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(362mg，0.313mmol)并在100℃下搅拌该混合物15h。将该反应混合物冷却至环境温度并滤过硅藻土。用乙酸乙酯洗涤滤饼并用5％氯化锂洗涤滤液。用乙酸乙酯(2×)反萃取含水洗液。用10％氯化锂和盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供残余物，通过柱色谱(硅胶，30％-50％在己烷中的乙酸乙酯)将其纯化以提供纯的5-氨基-4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(556mg，2.28mmol，收率73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.10(s，1H)，4.88(br s，2H)，3.93(s，3H)；C10H7F3N2O2的GCMS：244(M+).
步骤2：将5-氨基-4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(250mg，1.02mmol)溶于THF(6mL)中，并用氮向该混合物吹扫15分钟。加入碘化亚铜(I)(195mg，1.02mmol)和二碘甲烷(0.4mL，4.95mmol)，然后加入亚硝酸异戊酯(0.4mL，3.01mmol)，将该混合物回流搅拌2.5h。将该混合物冷却至环境温度，然后使其在乙酸乙酯与1N盐酸之间分配。用乙酸乙酯(2×)萃取含水部分。先后用1∶1的饱和碳酸氢钠溶液∶1M硫代硫酸钠(2×)和盐水洗涤合并的有机部分，经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供半固体，通过柱色谱(硅胶，20％-50％在己烷中的二氯甲烷)将其纯化以提供4-氰基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(174mg，0.49mmol，收率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.93(s，1H)，3.98(s，3H)；C10H5F3INO2的GCMS：355(M+)。
步骤3：将4-氰基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(174mg，0.49mmol)溶解在二噁烷中(2mL)并用氮吹扫15分钟。加入XANTPHOS(57mg，0.098mmol)、碳酸铯(350mg，1.07mmol)、(R)-叔丁胺(0.1mL，0.986mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(45mg，0.049mmol)，并于95℃下在密封管中将该混合物搅拌20h。将该反应混合物冷却至环境温度并滤过硅藻土。用乙酸乙酯洗涤滤饼并浓缩滤液以提供橙色油，通过柱色谱法(硅胶，5％-15％在己烷中的乙酸乙酯)将其纯化以提供黄色油状的(R)-5-(仲丁基氨基)-4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(45mg，0.150mmol，收率31％)。C14H15F3N2O2的GCMS：300(M+)。
步骤4：将(R)-5-(仲丁基氨基)-4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(45mg，0.150mmol)溶于DMSO(1mL)中并在环境温度下用30％过氧化氢水溶液(0.05mL)和碳酸钾(6mg，0.043mmol)处理2h。使该反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层。用乙酸乙酯萃取含水部分。合并的有机部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供黄色油，通过柱色谱(硅胶，10％-40％在己烷中的乙酸乙酯)将其纯化以提供(R)-5-(仲丁基氨基)-4-氨基羰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(27mg，0.085mmol，收率57％)。将(R)-5-(仲丁基氨基)-4-氨基羰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(27mg，0.085mmol)悬浮于甲醇(1mL)中并在45℃下用1M氢氧化钠(0.2mL，0.2mmol)处理1h。加入二氯甲烷(0.5mL)和1M氢氧化钠(0.2mL，0.2mmol)并在45℃下再搅拌该混合物1.5h。加入二氯甲烷(0.5mL)和1M氢氧化钠(0.2mL，0.2mmol)，并在45℃下再搅拌该混合物1h，然后在环境温度下搅拌15h。将反应混合物浓缩以提供含水残余物，将其在冰浴中冷却，用1N盐酸酸化至pH～2，然后用乙酸乙酯(2×)萃取。有机部分经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩以提供4-(氨基羰基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}-2-(三氟甲基)苯甲酸(23mg，0.076mmol，收率89％)。C13H15F3N2O3的MS(EI)：305(MH+).
试剂制备53：1，1，1-三氟丁-2-胺：
步骤1：向1，1，1-三氟丁-2-酮(5.0g，39.9mmol)和羟基胺盐酸盐(3.22g，46.3mmol)的水(28mL)溶液中加入氢氧化钠(1.84g，46.0mmol)的水(14mL)溶液，然后将该混合物回流4hr。冷却至室温后，用二氯甲烷(3×50mL)萃取该混合物并用水、盐水洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩然后用10cm韦氏分馏柱(Vigreux Column)(b.p.123-124℃)分馏，获得澄清液体的(E)-1，1，1-三氟丁-2-酮肟(2.50g，收率44.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.18(br s，1H)，2.52(q，2H)，1.21(t，3H).
步骤2：在室温下，向1M氢化铝锂的***(40ml)溶液中加入溶解在***(25mL)中的(E)-1，1，1-三氟丁-2-酮肟(2.50g，17.7mmol)。将该反应混合物搅拌3hr，然后通过添加水小心地猝灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取含水溶液并用无水硫酸钠干燥。过滤后，加入4.0M在二噁烷中的氯化氢(10mL)。然后将该溶液旋转蒸发近80％的体积，然后加入***(30mL)以提供沉淀。通过过滤收集固体并干燥以提供1，1，1-三氟丁-2-胺盐酸盐(2.46g，收率85.6％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.30(br s，2H)，4.18(m，1H)，1.81(q，2H)，1.02(t，3H).
HSP90测定：
Hsp90时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定方案
用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)置换结合测定(displacementbinding assay)进行HSP90抑制剂IC50值的测定。该测定采用生物素化的格尔德霉素探针(生物素-GM)和His6-标记的人Hsp90N-末端ATP-结合域(Hsp90N)。将测试化合物在DMSO中连续稀释并将0.5μL等分试样转移至384-孔黑色的培养基结合微量滴定试验板(Greiner)。在结合缓冲液(50mMTris-HCl，pH 7.5、1mM EDTA、150mM NaCl、0.1％Triton X-100、0.05％BSA和1mM DTT)中将80nM生物素-GM、1nM抗-His-Eu螯合物和100nM链霉亲和素别藻蓝蛋白(SA-APC)混合来制备试剂1，并将10μL转移至测定板中。通过在结合缓冲液中混合80nM HSP90N来制备试剂2，并将10μL转移至测定板的第3-24列。将结合缓冲液(10μL)添加至第1-2列作为100％抑制对照。将该板在室温下孵育180分钟。使用则定检测方案在Envision读板器(Perkin Elemer)上测定TR-FRET信号。IC(50)值被计算为不同摩尔浓度的化合物置换HSP90N的生物素-GM的百分比。
已经检测表I和II中的化合物的HSP90抑制活性(IC50值)，并且这些化合物的HSP90IC50值小于10,000nM。表I的优选化合物组的HSP90IC50值小于5,000nM。表I的另一优选化合物组的HSP90IC50值小于2,000nM。表I的另一优选化合物组的HSP90IC50值小于1,000nM。表I的另一优选化合物组的HSP90IC50值小于500nM。表I的另一优选化合物组的HSP90IC50值小于200nM。表I的另一优选化合物组的HSP90IC50值小于100nM。表I的另一优选化合物组的HSP90IC50值小于50nM。表I的另一优选化合物组的HSP90IC50值小于25nM。
药物组合物实施例
以下是含有式I、II或III的化合物的代表性药物制剂。
片剂制剂
将以下成分紧密混合并压成单一的带刻痕片剂。
胶囊制剂
将以下成分紧密混合并装入硬壳明胶胶囊中。
悬浮液制剂
将以下成分混合形成用于口服施用的悬浮液。
注射剂
将以下成分混合形成注射剂。
将除水以外的所有以上成分合并并在搅拌下加热至60-70摄氏度。然后在剧烈搅拌下加入足量60℃的水以将成分乳化，然后加入适量至100g的水。
栓剂制剂
通过将本文公开的化合物(式I、II或III的化合物)与H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合来制备总重2.5g的栓剂，并具有以下组成：
为了清楚和理解的目的，已经通过阐述和实施例的方式相当详细地描述了前述公开内容。已经参照多种具体且优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，应当理解，能够作出许多变化和改良而仍在本发明的精神和范围内。能够在所附权利要求的范围内实践变化和改良对本领域技术人员会是显然的。因此，应当理解，以上描述旨在说明而非限制。因此，本发明的范围不应参照以上描述确定，而应参照下文所附的权利要求以及这些权利要求有权享有的全部等同范围来确定。

Claims (34)

1.式I化合物或其可药用盐， 
其中： 
R1选自 
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-； 
R3选自CF3、环丙基、环丁基；用羟基任选地取代的环己基；环丙基甲基、N-丙基、3-甲基丁基、(1S)-2-羟基-1-甲基乙基、(2S)-2-羟基丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲基苯基、苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、环戊基、卤代苯基、苯基甲基；在苯基乙基的乙基位置用羟基任选地取代的苯基乙基；苯基丙基、苯基哌啶基、二乙基氨基乙氧基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基苯基乙基、吡咯烷基苯基甲基、二乙基氨基乙氧基-2-氟苯基乙基；在苯基(C1-C3)烷基的苯基位置用选自甲氧基、卤代和甲基的1-3个基团任选地取代的苯基(C1-C3)烷基；其中甲基苯基(C1-C4)烷基的(C1-C4)烷基部分用-C(O)NH2、 -C(O)NHCH3或-C(O)NHCH2CH3任选地取代的甲基苯基(C1-C4)烷基；噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基乙基、吡啶基甲基、甲基吡嗪基甲基、甲基、乙基、甲基丙基、2-甲基丙基、2，3-二羟基丙基、(1S)-1-甲基丙基、(1S)-1，2-二甲基丙基、(1R)-1，2-二甲基丙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基甲基、N-丙-2-炔-1-基、N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、N-[2-(乙硫基)乙基]、(1S，2S)-2-[(苯基甲基)氧]环戊基、6-氯吡啶基甲基、2-氯-6-氟苯基甲基、甲硫基乙基、N-丁基、1-甲基乙氧基乙基、1-甲基乙氧基丙基、4，4-双甲氧基丁基、甲基吡嗪基甲基、丙氧基丙基、三氟甲氧基苯基甲基、甲氧基苯基乙基、(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基、苯基甲基吡咯烷基、氧代吡咯烷基丙基、吡咯烷基乙基、甲基吡咯烷基乙基、乙基吡咯烷基甲基、N-(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基、3，3-二甲基丁基、乙氧基苯基甲基、苯基甲基哌啶基、乙氧基羰基哌啶基、三氟甲基苯基甲基、咪唑基丙基、(3R)-吡咯烷-3-基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、哌啶基乙基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基甲基、1-甲基乙基吡咯烷基、乙基吡咯烷基、甲基吡咯烷基、甲基乙基哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、乙基氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、甲基氮杂环丁烷基、1-甲基乙基氮杂环丁烷基、甲基哌嗪基苯基甲基、哌嗪基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基、甲基哌啶基苯基；用1-4个卤代任选地取代的哌啶基苯基(C1-C3)烷基；甲基哌啶基苯基甲基、甲基哌嗪基苯基乙基、2-甲基丙基哌嗪基苯基甲基、吗啉基苯基甲基、哌嗪基吡啶基乙基、-CH(CH3)C(O)-NH2、二甲基氨基乙氧基苯基、异丙基；用1-7个卤代任选地取代的(C1-C5)烷基；-OH、-NH2；用1-2个羟基任选地取代的环己基(C1-C5)烷基；用卤代任选地取代的苯基氨基乙基；吗啉基乙基、苯基哌嗪基乙基和甲基哌嗪基乙基； 
每个R4当存在时，独立地选自卤代、1-乙基丙基氨基、甲基、乙基；用羟基、环丁基氨基、1-甲基丙氧基、甲氧基乙氧基、-CF3、哌啶基或氨基任选地取代的环己基氨基；吗啉基氨基、二甲基氨基丁基、甲基乙基氨基丙基、甲基乙基氨基丙基氨基、环戊基氨基、哌啶基氨基、甲基乙基氨基、乙基氨基、2-甲基丙基氨基、四氢吡喃基氨基、乙基哌啶基氨基、2，2-二甲基丙基氨基、吡咯烷基氨基、1-甲基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、氨基、1，1二甲基乙基氨基、四氢吡喃基甲基氨基；用甲基磺酰基任选地取代的哌啶基氨基； 用选自甲氧基和二甲基氨基乙氧基的1-3个基团任选地取代的苯基氨基；甲基磺酰基乙基氨基、甲氧基乙基氨基、吗啉基乙氧基、-N(H)C(O)CH3、环丁基氨基、甲氧基、环丁氧基、环丁基氨基、吡啶基氨基、乙基氨基、1-甲基环丙基乙基氨基、甲基乙氧基乙基氨基、丁基氨基、哌啶基、戊基氨基、氮杂环丁烯基、1,2-二甲基丙基氨基、1-甲基乙基丙基氨基、丙基氨基、1-环丙基丙基氨基、1-丙基丁基氨基、1-环丙基乙基氨基、二环丙基甲基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、四氢呋喃基氨基；用1-7个卤代取代的(C1-C5)烷基氨基；吗啉基乙氧基和环丙基甲基氨基； 
R6选自氢；用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C1-C4)烷基；用羟基任选地取代的(C1-C4)炔基；和卤代； 
R7选自氢、-OH、-O(C1-C3)烷基、-S(C1-C3)烷基、-N(H)(C1-C3)烷基；用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C5-C6)环烷基氨基；-C(O)NH2和-O-C(O)NH2； 
R8选自氢、-O(C1-C3)烷基、-O-C(O)NH2和-C(=NH)-NH2； 
L1是-N(H)C(O)-； 
L2是-C(O)-NH--R3或-C(O)-R3；并且 
每个p独立地是0、1、2或3； 
其中所述(C1-C4)炔基不包括(C1)炔基。 
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为： 
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3为环丙基或甲基。 
4.式I化合物或其可药用盐， 
其中： 
R1选自 
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-； 
R3选自氢、-CF3、-NH2、-OH；用1、2或3个R5任选地取代的(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基；二乙基氨基乙氧基、乙基甲基氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基；用(C6-C14)芳基(C1-C12)烷氧基任选地取代的环戊基；用(C6-C14)芳基(C1-C12)烷氧基任选地取代的环丁基；用(C6-C14)芳基(C1-C12)烷氧基任选地取代的环丙基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基、用(C1-C12)烷基或苯基任选地取代的哌嗪基、用(C1-C12)烷基或苯基任选地取代的吗啉基、氮杂环丁烷基和用(C1-C12)烷基或苯基任选地取代的哌啶基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，其中所述基团用选自(C1-C12)烷基、-C(O)O-(C1-C12)烷基和(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基的基团任选地取代；用(C1-C12)烷基杂环烷基在(C6-C14)芳基的任意环位置任选地取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基；和杂芳基； 
每个R4当存在时，独立地选自甲基、1-甲基乙基氨基、乙基氨基、1-乙基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、(2，2-二甲基丙基)氨基、(2-氨基乙基)氨基、(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、1-甲基丙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(2，2，2-三氟乙基)氨基、1-丙基丁基氨基、丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、(3，3，3-三氟丙基)氨基、(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基、丁基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、1-[(甲氧基)甲基]丙基氨基、1-甲基乙氧基乙基氨基、1-甲基丙基氨基、 戊基氨基、(2，2,3，3，3-五氟丙基)氨基、丁基氨基、2-[(1-甲基乙基)氧]乙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(1R)-1-甲基丙基氨基、(1S)-1,2-二甲基丙基氨基、1-环丙基乙基氨基、(1R)-1，2-二甲基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基和3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基氨基； 
R5选自卤素、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基氨基；用选自卤素、(C1-C12)烷基和(C1-C12)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基；(C1-C12)烷基硫基；用选自(C1-C12)烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基和用(C1-C12)烷基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基；用卤素任选地取代的杂芳基氨基；和-OCF3； 
R6选自氢；用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C1-C4)烷基；用羟基任选地取代的(C1-C4)炔基；和卤代； 
R7选自氢、-OH、-O(C1-C3)烷基、-S(C1-C3)烷基、-N(H)(C1-C3)烷基；用羟基、(C1-C3)烷基氨基或二甲基氨基任选地取代的(C5-C6)环烷基氨基；-C(O)NH2，和-O-C(O)NH2； 
R8选自氢、-O(C1-C3)烷基、-O-C(O)NH2和-C(=NH)-NH2； 
L1是-N(H)C(O)-； 
L2是-C(O)-NH-R3或-C(O)-R3；并且 
每个p独立地是0、1、2或3； 
其中杂环烷基是指稳定的4-12元的单环或多环，其中至少一个环含有至少一个选自O、S、N和P的杂原子并且其中不存在芳环；和 
其中杂芳基是指5至12元的、单环芳族杂环基环***或双环杂环基环***，其中单环和在双环的环***中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的1、2、3、4或5个杂原子； 
其中所述(C1-C4)炔基不包括(C1)炔基。 
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R1为： 
6.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R3为环丙基或甲基。 
7.一种化合物，所述化合物具有式I： 
或其药学上可接受的盐，其中： 
R1选自： 
其中式(G)中的所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基； 
其中R4a选自氢、-OR16、-SR16、-N(H)R16、羟基、卤素、-O-C(O)-NH2、-C(O)-NH2、-N(H)C(O)(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基氨基、氨基(C1-C12)烷基氨基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基氨基、杂环烷基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基；用1-8个卤素任选地取代的(C1-C12)烷基；二(C1-C12)烷基氨基、-N(H)(C1-C12)烷基杂环烷基、(C1-C12)烷基磺酰基杂环烷基氨基、(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基氨基、(C3-C14)环烷氧基、-NH2、-O-(C1-C12)烷基-杂环烷基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基、(C1-C12)烷基磺酰基(C1-C12)烷基氨基；和用选自烷基、(C1-C12)烷氧基和卤素的1、2或3个基团任选地取代的-N(H)杂环烷基； 
R4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基； 
R16选自氢；用1-8个卤素任选地取代的(C1-C12)烷基；用选自-OH、-NH2、(C1-C12)烷基、杂环烷基和-CF3的1个或2个基团任选地取代的(C3-C14)环烷基；(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基；用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基； (C1-C12)烷氧基(C1-C12)烷基；用1、2或3个(C1-C12)烷氧基任选地取代的(C6-C14)芳基；杂环烷基(C1-C12)烷基、杂芳基、偕-二(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基和二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基； 
L1选自-NHC(O)-、-NHSO2-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)NHSO2-、-C(O)-、-(CH2)C(O)NH-、-(CH2)NHC(O)-、-(CH2)NH-、-(CH2)nSO2NH-、-(CH2)NHSO2-、-(CH2)C(O)-、-(CH2)O-和-NH-(CH2)-； 
n为0或1； 
L2是-C(O)-NH-R3； 
R3为环丙基； 
其中杂环烷基是指稳定的4-12元的单环或多环，其中至少一个环含有至少一个选自O、S、N和P的杂原子并且其中不存在芳环；和 
其中杂芳基是指5至12元的、单环芳族杂环基环***或双环杂环基环***，其中单环和在双环的环***中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的1、2、3、4或5个杂原子。 
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R1为： 
其中R4a选自-N(H)R16、-OR16和-SR16；且 
R16选自氢；用1-8个卤素任选地取代的(C1-C12)烷基；用选自-OH、-NH2、-CH3和-CF3的1个或2个基团任选地取代的(C3-C14)环烷基；(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基；用-OH或-NH2任选地取代的杂环烷基；(C1-C12)烷氧基(C1-C12)烷基；用1、2或3个(C1-C12)烷氧基任选地取代的(C6-C14)芳基；杂芳基、偕-二(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基和二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基。 
9.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R1为： 
10.式I化合物或其药学上可接受的盐： 
其中 
R1是 
R4a是1-甲基乙基氨基、乙基氨基、1-乙基丙基氨基、2-甲基丙基氨基、(2，2-二甲基丙基)氨基、(2-氨基乙基)氨基、(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、1-甲基丙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(2，2，2-三氟乙基)氨基、1-丙基丁基氨基、丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、(3，3，3-三氟丙基)氨基、(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基、丁基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、1-[(甲氧基)甲基]丙基氨基、1-甲基乙氧基乙基氨基、1-甲基丙基氨基、戊基氨基、(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基、丁基氨基、2-[(1-甲基乙基)氧]乙基氨基、(1S)-1-甲基丙基氨基、(1R)-1-甲基丙基氨基、(1S)-1，2-二甲基丙基氨基、1-环丙基乙基氨基、(1R)-1，2-二甲基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基或3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基氨基； 
R4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基； 
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-；并且 
L1是-N(H)C(O)-； 
L2是-C(O)-NH-R3、-CN、-C(O)-N(CH3)-OCH3或-C(O)-R3； 
R3选自氢、-CF3、-NH2、-OH；用1、2或3个R5任选地取代的(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基；二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基；用(C6-C14)芳基(C1-C12)烷氧基任选地取代的(C3-C14)环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基和用(C1-C12)烷基或(C6-C14)芳基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；用选自(C1-C12)烷基、-C(O)O-(C1-C12)烷基和(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基的基团任选地 取代的杂环烷基；用(C1-C12)烷基杂环烷基在(C6-C14)芳基的任意环位置任选地取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基；和杂芳基；和 
R5选自卤素、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基氨基；用选自卤素、(C1-C12)烷基和(C1-C12)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基；(C1-C12)烷基硫基；用选自(C1-C12)烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基和用(C1-C12)烷基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基；用卤素任选地取代的杂芳基氨基；和-OCF3； 
其中杂环烷基是指稳定的4-12元的单环或多环，其中至少一个环含有至少一个选自O、S、N和P的杂原子并且其中不存在芳环；和 
其中杂芳基是指5至12元的、单环芳族杂环基环***或双环杂环基环***，其中单环和在双环的环***中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的1、2、3、4或5个杂原子。 
11.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R3为环丙基或甲基。 
12.式I化合物或其药学上可接受的盐： 
其中 
R1是 
R4a是四氢呋喃-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、四氢-2H-吡喃-4-基氨基、(1-乙基哌啶-4-基)氨基、(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、吡咯烷-3-基氨基、(哌啶-3- 基甲基)氨基、(吡咯烷-3-基甲基)氨基、(3S)-四氢呋喃-3-基氨基、(3R)-四氢呋喃-3-基氨基、氮杂环丁烷-1-基、哌啶-1-基氨基或(3S)-四氢呋喃-3-基氨基； 
R4b选自H、卤素和用1-3个卤素任选地取代的甲基； 
R17当存在时，是-CH2-或-CH(OH)-；并且 
L1是-N(H)C(O)-； 
L2是-C(O)-NH-R3、-CN、-C(O)-N(CH3)-OCH3或-C(O)-R3； 
R3选自氢、-CF3、-NH2、-OH；用1、2或3个R5任选地取代的(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基；二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基；用(C6-C14)芳基(C1-C12)烷氧基任选地取代的(C3-C14)环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基和用(C1-C12)烷基或(C6-C14)芳基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；用选自(C1-C12)烷基、-C(O)O-(C1-C12)烷基和(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基的基团任选地取代的杂环烷基；用(C1-C12)烷基杂环烷基在(C6-C14)芳基的任意环位置任选地取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基；和杂芳基；和 
R5选自卤素、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)环烷基(C1-C12)烷基氨基；用选自卤素、(C1-C12)烷基和(C1-C12)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基；(C1-C12)烷基硫基；用选自(C1-C12)烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基和用(C1-C12)烷基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基；用卤素任选地取代的杂芳基氨基；和-OCF3； 
其中杂环烷基是指稳定的4-12元的单环或多环，其中至少一个环含有至少一个选自O、S、N和P的杂原子并且其中不存在芳环；和 
其中杂芳基是指5至12元的、单环芳族杂环基环***或双环杂环基环***，其中单环和在双环的环***中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的1、2、3、4或5个杂原子。 
13.权利要求12的化合物或其可药用盐，其中L2为-C(O)-NH-环丙基、-C(O)-NH-CH3、-C(O)-环丙基或-C(O)-CH3。 
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其选自： 
或其可药用盐， 
或其可药用盐， 
或其可药用盐，和 
或其可药用盐。 
15.一种化合物，其选自以下化合物之一： 
名称 
N-环丙基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(甲氧基)乙基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-环戊基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺 
N-[(2-氯苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(4-氯苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{2-[3，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(呋喃-2-基甲基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(甲氧基)丙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-丙-2-炔-1-基吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[3，4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[2-(乙硫基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S，2S)-2-[(苯基甲基)氧]环戊基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-丁基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-吡啶-4-基乙基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-{2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-[4，4-双(甲氧基)丁基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-桥-(丙氧基)丙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[3，4，5-三(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-{[3，5-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(环丙基甲基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[2,4-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(4-溴苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3S)-1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3R)-1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[3-(二乙基氨基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{3-[(1-甲基乙基)氧]丙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-丙基吡啶-3-甲酰胺 
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺 
N-(3-甲基丁基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3-甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(3-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2-甲基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-[(3-氯苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(4-氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1R,2R,4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(3，3-二甲基丁基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[2,3-双(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[2-(乙氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[1-(苯基甲基)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺； 
4-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯； 
名称 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-噻吩基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-环丁基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[3-(乙氧基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3-2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(2-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-(3，5-二甲基苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(4-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(3-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[2-(甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[3-(甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[4-(甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(3-氯苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-氟苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-吗啉-4-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-( { [2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-哌啶-3-基吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-哌啶-4-基吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-(1-甲基乙基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-环己基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-甲基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-乙基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S)-1,2-二甲基丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S)-1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-氮杂环丁烷-3-基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1R)-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1S)-1-苯基丙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-((1-苯基乙基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{(1S)-1-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-{[2-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2-氯-3，6-二氟苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[4-氟-3-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[3-氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[2-氯-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2,4,6-三氟苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[2，6-二氟-4-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)甲基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-吡咯烷-1-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-{[2-氟-6-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[4-氟-2-(甲氧基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(8-{5-[({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}-2-氟苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}苯基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-羟基-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{8-[5-(肼基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酰胺； 
N-[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(4-哌嗪-1-基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-({4-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-[1-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{1-[3，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(1S)-1-甲基丙基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(2，3-二羟基丙基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(2S)-2-羟基丙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(2-羟基乙基)-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-[8-(5-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-[8-(5-{[(3S)-哌啶-3-基氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
名称 
5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(2,3-二甲基苯基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(3-羟基-2-甲基苯基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(3-氨基-2-甲基苯基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
2-甲基-N1-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
2-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，3-二甲酰胺； 
3-甲基-4-({[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基}羰基)苯基氨基甲酸酯； 
2-甲基-3-({[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]氨基}羰基)苯基氨基甲酸酯； 
6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-[8-(5-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
N-{8-[5-({[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)-2-甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-{3-桥-[({4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}羰基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3,4-双(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[3-(甲氧基)-2-丙基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[3-(甲氧基)-2-丙-2-烯-1-基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-溴-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-碘-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
2,6-二甲基-N1-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-[(4-反式-羟基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(4-反式-羟基环己基)氨基]-N4-{8-[5-({[1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-[8-(5-{[甲基(甲氧基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1，4-二甲酰胺； 
名称 
N4-(8-{5-[(环戊基氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
5-[(1-乙基丙基)氨基]-N-{8-[5-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-氟-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-氯-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(4-氨基-2-甲基苯基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
6-[3-桥-({[4-(羟基甲基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氧苯-1,4-二羧酸酯； 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(4-羟基环己基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
2-(乙酰基氨基)-N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
名称 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(环丁基氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(3-羟基-2-甲基苯基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
4-甲基-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1H-1,2,3-苯并***-5-甲酰胺； 
2-(甲氧基)-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲基氨基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[3-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲硫基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
2-(环丁氧基)-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-甲基-3-(甲氧基)-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-(环丁基氨基)-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[3，4,5-三(甲氧基)苯基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-(苯基氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
名称 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-(吡啶-4-基氨基)苯-1,4-二羧酸酯； 
N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
3-(乙基氨基)-2,5-二甲基-N1-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺；2-[(4-羟基环己基)氨基]-N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺；N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
6-{3-桥-[({3-[(4-羟基环己基)氨基]苯基}羰基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二氯-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2,5-二甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-({[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2,5-二甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
名称 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-[8-(5-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-{[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2,5-二甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-({[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2,5-二甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-({[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2,5-二甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-({[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2,5-二甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-{[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2,5-二甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-{8-[5-({[1-(1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2,5-二甲基-N-[8-(5-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸甲酯； 
名称 
N-{(1S)-2-氨基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{(1S)-2-(甲基氨基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-{(1S)-2-(乙基氨基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N4-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2-[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[1-(2-氟-4-哌啶-4-基苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[1-(2，6-二氟-4-哌啶-4-基苯基)乙基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-(3-羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-(4-羟基丁基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-{3-桥-[({2-[4-(二甲基氨基)丁基]-3-(甲氧基)苯基}羰基)氨基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-(2，3-二羟基丙基)-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
名称 
6-[3-桥-({[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-甲基-3-(甲氧基)苯甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(环己基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(环戊基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(哌啶-4-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-5-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-2-甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(乙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(环丙基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2-甲基丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(四氢呋喃-3-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-甲基丁酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
名称 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-[8-(5-丙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2,2-二甲基丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(吡咯烷-3-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(4，4,4-三氟丁酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(苯基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2-氨基乙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(2-甲基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(哌啶-3-基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(吡咯烷-3-基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-丁酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(苯基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
名称 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-{[3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧}-4-(甲氧基)苯基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环戊基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丁基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-氨基苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1-丙基丁基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-氮杂环丁烷-1-基苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-溴苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1，2-二甲基丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-氟苯-1,4-二甲酰胺； 
名称 
N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-甲基-5-{[4-(三氟甲基)环己基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(2,2,3，3，4，4，4-七氟丁基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(丁基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(1,2,2-三甲基丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-(哌啶-1-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({1-[(甲氧基)甲基]丙基}氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-甲基-5-(戊基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({3-[(1-甲基乙基)氨基]丙基}氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(吡啶-4-基氨基)苯-1,4-二甲酰胺； 
名称 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
2-氯-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
2-(环戊基氨基)-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
2-(丁基氨基)-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-({2-[(1-甲基乙基)氧]乙基}氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(顺式-4-羟基-4-甲基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(1-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-氟苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(反式-4-哌啶-1-基环己基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(1-环丙基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
名称 
N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基-2-甲基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-环丙基乙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-环丙基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(3，3，3-三氟-1-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(二环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
5-(环戊基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[1-(三氟甲基)丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
名称 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
5-[(环戊基甲基)氨基]-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
5-(环丁基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[(1S)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-(三氟甲基)苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1-甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2，2-二甲基丙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(环丙基甲基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-5-(环戊基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2-甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[1-(1-甲基环丙基)乙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
名称 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1R)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氨基}-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-(丙基氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}-2-(三氟甲基)苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-5-(环丁基氨基)-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-羟基-4-甲基戊酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-苯基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-羟基-3-苯基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(4-甲基戊酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N4-{8-[5-(3-环己基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
5-[(1-乙基丙基)氨基]-2-甲基-N-(8-{5-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-哌啶-4-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(N，N-二甲基-β-丙氨酰)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
名称 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(甲氧基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-哌啶-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(乙氧基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[N-(4-氟苯基)-β-丙氨酰]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-吗啉-4-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(3-吡咯烷-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-(8-{5-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(1-乙基丙基)氨基]-N4-{8-[5-(3-哌啶-1-基丙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(哌啶-1-基乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺； 
N-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2,5-二甲基苯-1,4-二甲酰胺；和 
2-[(环丙基甲基)氨基]-N4-{8-[5-(三氟乙酰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1,4-二甲酰胺 
或任意以上化合物的药学上可接受的盐。 
16.一种化合物，其选自以下化合物之一： 
5-氨基-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(2，2-二氟-1-甲基乙基)氨基]-2-甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
5-氨基-2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-{[(1S)-1，2-二甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
2-溴-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(环丙基甲基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲基苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-(2-甲基丙基)苯-1，4-二甲酰胺； 
2-氯-N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-3-[(1-环丙基乙基)氨基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-(甲氧基)苯-1，4-二甲酰胺； 
5-溴-3-氯-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(甲氧基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
3-氯-N4-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-甲基-2-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}噻吩-2，5-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-(乙基氨基)-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-[(1-甲基丙基)氧基]苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-乙基-5-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}苯-1，4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-5-乙基-2-甲基苯-1,4-二甲酰胺； 
N-{8-[5-(环丙基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-2-甲基-5-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯-1,4-二甲酰胺； 
及其可药用盐。 
17.一种化合物，其为： 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-(1-苯基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-N-[1-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S,2S)-2-羟基环己基]-6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-甲酰胺； 
(2S)-[({6-[3-桥-({[2-甲基-3-(甲氧基)苯基]羰基}氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]吡啶-3-基}羰基)氨基][4-(甲氧基)苯基]乙酸； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]苯-1,4-二甲酰胺； 
N4-[8-(5-乙酰基吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-2-({4-(甲氧基)-3-[(2-吗啉-4-基乙基)氧基]苯基}氨基)苯-1，4-二甲酰胺； 
或任意以上化合物的可药用盐。 
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。 
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞中HSP90的药物中的用途。 
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗涉及HSP90的疾病或病症的药物中的用途。 
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述被治疗的疾病选自乳腺癌、CML、结肠直肠癌、胶质瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非-小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和解折叠蛋白应答。 
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述被治疗的疾病选自神经变性疾病、传染病、炎性疾病、自身免疫疾患、中风、缺血、心脏疾患、败血症、致纤维化疾患和代谢疾病。 
23.根据权利要求20所述的用途，其中所述被治疗的疾病是神经变性疾病，所述神经变性疾病的特征为超磷酸化形式或突变形式的微管相关蛋白质Tau的积聚。 
24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物在制备用于降解动物中异常Tau蛋白的药物中的用途。 
25.根据权利要求20所述的用途，其中所述被治疗的疾病是来自负链RNA病毒、流感病毒、乙型肝炎、丙型肝炎或单纯疱疹病毒1型的感染。 
26.根据权利要求20所述的用途，所述用途还包括施用放射疗法或选自以下的一种或多种治疗剂：喜树碱、托泊替康、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、塞替派、三亚胺醌、三乙烯胺三嗪、二去水卫矛醇、二溴卫矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亚硝基脲、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基-洛莫司汀、链唑霉素、氯脲菌素、泼尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、博来霉素、放线菌素D、光神霉素、雷怕霉素、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、甲氨蝶呤、依达曲沙、甲氧苄啶、诺拉曲塞、雷替曲塞、羟基脲、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、卡培他滨、氟铁龙、恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、反义DNA、反义RNA、一种反义DNA／RNA杂交体、一种核酶、紫外放射、长春新碱、长春碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、L-门冬酰胺酶、一种激酶抑制剂、伊马替尼、米托坦、氨鲁米特、己烯雌酚、乙炔***、他莫昔芬、阿那曲唑、丙酸***、氟***、氟他胺、亮丙瑞林、波尼松、己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、干扰素-α和白介素。 
27.根据权利要求20所述的用途，所述用途还包括施用放射疗法或选 自蛋白体抑制剂、EGFR抑制剂和DNA损伤剂的一种或多种治疗剂。 
28.一种根据下式的化合物，或其药学上可接受的盐： 
其中： 
R1b选自用选自卤素、苯基和(C1-C12)烷基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基； 
R3b选自氢、-CF3、-NH2、-OH；用1、2或3个R5b任选地取代的(C1-C12)烷基；(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷基；用(C6-C14)芳基(C1-C12)烷氧基任选地取代的(C3-C14)环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基和用(C1-C12)烷基或(C6-C14)芳基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；用选自(C1-C12)烷基、-C(O)O-(C1-C12)烷基和(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基的基团任选地取代的杂环烷基；用(C1-C12)烷基杂环烷基在(C6-C14)芳基的任意环位置任选地取代的(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基；和杂芳基； 
R5b选自卤素、(C3-C14)环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基和(C1-C12)烷氧基的1、2或3个基团任选地取代的杂芳基；(C1-C12)烷基硫基；用选自(C1-C12)烷基、卤素、苯基和氧代的1、2或3个基团任选地取代的杂环烷基；用选自卤素、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基(C1-C12)烷氧基和用(C1-C12)烷基任选地取代的杂环烷基中的1、2或3个基团任选地取代的(C6-C14)芳基；(C1-C12)烷氧基、二(C1-C12)烷基氨基、-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-O-CH3、-C(O)-N(H)(C1-C3)烷基；用卤素任选地取代的杂芳基氨基；和-OCF3； 
L2b是-C(O)-NH-R3b、-CN或-C(O)-R3b；并且 
X是O或S； 
其中杂环烷基是指稳定的4-12元的单环或多环，其中至少一个环含有至少一个选自O、S、N和P的杂原子并且其中不存在芳环；和 
其中杂芳基是指5至12元的、单环芳族杂环基环***或双环杂环基环***，其中单环和在双环的环***中的至少一个环含有选自氮、氧、磷和硫的1、2、3、4或5个杂原子。 
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R1b是 
其中： 
A3是=N-或=CH-； 
每个R18独立地选自-NH2、卤素和(C1-C12)烷基； 
所述(H)环是稠合至所述(H)环所连接的两个碳原子的5元或6元的杂环，其中所述(H)环包含选自N、O或S的1、2或3个杂原子；并且 
c是0、1或2。 
30.根据权利要求29所述的化合物，其中式(O)选自用1个或2个甲基任选地取代的1H-苯并咪唑基；用1个或2个甲基任选地取代的1H-吲哚基；苯并呋喃基；用1个或2个甲基任选地取代的3，4-二氢-2H-色烯基；用1个或2个甲基任选地取代的2,3-二氢苯并呋喃基；用1个或2个甲基任选地取代的2,3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基；用1、2或3个甲基任选地取代的1H-1，2，3-苯并***基；用选自卤素和氨基的1个或2个基团任选地取代的9H-嘌呤-9-基；用1个或2个甲基任选地取代的1，3-苯并噻唑基；和用1个或2个甲基任选地取代的2,3-二氢-1-苯并呋喃基。 
31.根据权利要求28所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物之一： 
1，4-二甲基-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺； 
N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1，3-苯并噻唑-5-甲酰胺； 
4-甲基-N-(8-{5-[({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1H-1,2，3-苯并***-5-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(8-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-7-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛 -8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺； 
N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)乙酰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(5-甲基-2,3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(4-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
8-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]喹啉-7-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(8-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(苯基甲基)吡啶-3-甲酰胺； 
4-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺； 
4-甲基-N-(8-{5-[({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(5-甲基-2,3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺； 
1-甲基-N-[8-(5-{[(苯基甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺； 
N4-{8-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基}-1H-吲哚-4,7-二甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[3-(甲氧基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}吡啶-3-甲酰胺；6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)甲基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-(环丙基甲基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(1S)-1-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧}苯基)乙基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3- 二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
7-甲基-N-(8-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-桥-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-甲酰胺； 
N-(1-乙基哌啶-3-基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[1-(1-甲基乙基)氮杂环丁烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺； 
N-[(3S)-1-乙基哌啶-3-基]-6-(3-桥-{[(7-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰 基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酰胺； 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3S)-1-(1-甲基乙基)哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺；和 
6-(3-桥-{[(7-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)羰基]氨基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-N-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]吡啶-3-甲酰胺 
或任意以上化合物的药学上可接受的盐。 
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求28-31中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。 
33.根据权利要求28-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗涉及HSP90的疾病或病症的药物中的用途。 
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述被治疗的疾病选自乳腺癌、CML、结肠直肠癌、胶质瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非-小细胞肺癌、卵巢癌、***癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、解折叠蛋白应答、神经变性疾病、传染病、炎性疾病、自身免疫疾患、中风、缺血、心脏疾患、败血症、致纤维化疾患、代谢疾病、来自负链RNA病毒、流感病毒、乙型肝炎、丙型肝炎和单纯疱疹病毒1型的感染。 
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