EA018708B1

EA018708B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНОПИРИМИДИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С mTOR КИНАЗОЙ И/ИЛИ PI3K

Info

Publication number: EA018708B1
Application number: EA201000091A
Authority: EA
Inventors: Курт Гордон Пайк
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2013-10-30
Also published as: AU2008273891A1; CR11200A; PE20100138A1; US20100249131A1; JP5508260B2; CA2692720A1; CL2008003940A1; CO6251364A2; ES2385692T3; AR070079A1; BRPI0814688A2; CN101809002A; ATE554075T1; ZA200909224B; EP2176238A1; AU2008273891B2; NI201000002A; JP2010533160A; ECSP109935A; HK1142906A1

Abstract

Изобретение относится к соединению формулыили его фармацевтически приемлемой соли, способам их получения, фармацевтическим композициям, которые их содержат, и их применению для лечения, например для лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, и в особенности заболевания, опосредуемого mTOR киназой и/или одним или несколькими PI3K ферментами.

Description

Настоящее изобретение относится к морфолинопиримидиновым соединениям, способам их получения, фармацевтическим композициям, которые их содержат, и их применению для лечения, например для лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, и в особенности заболевания, опосредуемого тТОК киназой и/или одним или несколькими ΡΙ3Κ ферментами.

В настоящее время хорошо известно, что нарушение регуляции онкогенов и генов-супрессоров опухолей способствует образованию злокачественных опухолей, например, вследствие усиленной пролиферации клеток или повышенного выживания клеток. Также известно, что пути передачи сигналов, опосредуемые семействами Р13К/тТОК, являются очень важными в различных клеточных процессах, включая пролиферацию и выживание, и нарушение регуляции этих путей является этиологическим фактором для различных типов злокачественных новообразований у людей и других заболеваний.

У млекопитающих мишенью макролидного антибиотика рапамицина (сиролимус) является фермент тТОК. Этот фермент относится к семейству фосфатидилинозитол (ΡΙ) киназ-родственных киназ (ΡΙΚΚ) протеинкиназ, которое также включает АТМ, ЛТК, ДНК-РК и 118МС-1. тТОК, подобно другим представителям семейства ΡΙΚΚ, не обладает обнаруживаемой липидкиназной активностью, но вместо этого функционирует в качестве серин/треонин киназы. Многие сведения о передаче сигналов посредством тТОК получены с помощью рапамицина. Сначала рапамицин связывается с 12 кДа иммунофилин РК506-связывающим белком (РКВР12), и этот комплекс ингибирует тТОК передачу сигналов (Тее и В1етк, Беттатк ίη Се11 апб Эеуе1ортеп1а1 Вю1о§у, 2005, 16, 29-37). Белок тТОК состоит из каталитического киназного домена, домена, связывающего РКВР12-рапамицин (ЕКВ), предполагаемого репрессорного домена возле С-конца и вплоть до 20 тандемно-повторяемых НЕАТ мотивов на Ν-конце, а также ЕКАР-АТМ-ТККАР (ЕАТ) и ЕАТ С-концевого домена (Ниапд апб НоидЫоп, Ситтеп! Ор1пюп ίη Рйаттасо1оду, 2003, 3, 371-377).

тТОК киназа является ключевым регулятором клеточного роста и установлено, что она регулирует различные клеточные функции, включая трансляцию, транскрипцию, метаболизм мРНК, стабильность белка, реорганизацию актинового цитоскелета и аутофагию (1аст!о апб На11, Мйиге Ке\зе\\ъ Мо1еси1аг апб Се11 Вю1оду, 2005, 4, 117-126). тТОК киназа интегрирует сигналы от факторов роста (таких как инсулин- или инсулинподобный фактор роста) и питательных веществ (таких как аминокислоты и глюкоза) для регуляции клеточного роста. тТОК киназа активируется факторами роста посредством Р13К-Ак! пути. Наиболее хорошо изученной функцией тТОК киназы в клетках млекопитающих является регуляция трансляции посредством двух путей, а именно активации рибосомальной 86К1 для усиления трансляции мРНК, которые несут 5'-концевой олигопиримидиновый участок (ТОР), и супрессии 4Е-ВР1 для возможности осуществления САР-зависимой трансляции мРНК.

Как правило, исследователи изучали физиологическое и патологическое влияние тТОК, используя ингибирование с помощью рапамицина и родственных рапамицину аналогов, основываясь на их специфичности к тТОК в качестве внутриклеточной мишени. Тем не менее, недавно полученные данные указывают на то, что рапамицин оказывает переменные ингибирующие действия на передачу сигналов посредством тТОК и подтверждают тот факт, что прямое ингибирование домена киназы тТОК может оказывать значительно более широкие противораковые действия, чем те, которые достигаются рапамицином (Ебтдет е! а1., Сапсег Кекеатсй, 2003, 63, 8451-8460). Для этой цели чрезвычайно пригодными будут являться эффективные и селективные ингибиторы активности тТОК киназы, которые предоставят возможность более полного понимания функции тТОК киназы и обеспечат полезные терапевтические средства.

В настоящее время получено большое количество данных, указывающих на то, что вышерасположенные пути тТОК, такие как Р13К пути, часто активированы при злокачественном новообразовании (Угуапсо и Ба^уетк, Мйиге Кеу1е^8 Сапсег, 2002, 2, 489-501; ЩогикО и НоидЫоп, №Щ1ге Кеу1е^8 Сапсег, 2004, 4, 335-348; 1пок1 е! а1., №-11иге Оепебск, 2005, 37, 19-24). Например, компоненты Р13К пути, которые мутированы в различных опухолях человека, включают активирующие мутации рецепторов факторов роста и амплификацию и/или сверхэкспрессию Р13К и Ак!.

Дополнительно, получены данные, указывающие на то, что пролиферация эндотелиальных клеток также может зависеть от тТОК передачи сигналов. Пролиферация эндотелиальных клеток стимулируется фактором роста эндотелиальных клеток сосудов (УЕОЕ), который активирует Р13К-Ак1-тТОК путь передачи сигналов (Эапсеу, Ехрей Ор1пюп оп 1пуек!1дайопа1 Этидк, 2005, 14, 313-328). Кроме того, полагают, что передача сигналов посредством тТОК киназы частично контролирует УЕОЕ синтез путем влияния на экспрессию индуцируемого гипоксией фактора-α (Н1Е-1а) (Нибкоп е! а1., Мо1еси1аг и Се11и1аг Вю1оду, 2002, 22, 7004-7014). Таким образом, опухолевый ангиогенез может зависеть от передачи сигналов с помощью тТОК двумя путями: посредством индуцированного гипоксией синтеза УЕОЕ опухолями и стромальными клетками и посредством УЕОЕ стимуляции пролиферации эндотелия и выживания путем Р13К-Ак!-тТОК передачи сигналов.

Эти данные свидетельствуют о том, что фармакологические ингибиторы тТОК киназы должны обладать терапевтической ценностью для лечения различных форм злокачественных новообразований, включающих солидные опухоли, такие как карциномы, и саркомы, и лейкозы, и лимфолейкозы. В частности, ингибиторы тТОК киназы должны быть терапевтически ценными для лечения, например, рака

- 1 018708 молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак), предстательной железы и рака желчных проток, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

Дополнительно к образованию опухолей, получены данные, свидетельствующие о том, что тТОК киназы принимают участие в наборе синдромов гамартомы. В недавно проведенных опытах было показано, что белки-супрессоры опухолей, такие как Т8С1, Т8С2, ΡΤΕΝ и ЬКВ1, тщательно контролируют передачу сигналов с помощью тТОК киназы. Потеря этих белков-супрессоров опухоли приводит ко многим гамартомным состояниям вследствие повышенной передачи сигналов посредством тТОК киназы (Тее и В1еш8, 8етшаг5 ίη Се11 апб Эсус1ортсп1а1 Βίοίοβν. 2005, 16, 29-37). Синдромы с установленной молекулярной связью с нарушением регуляции тТОК киназы включают синдром Реи1/-1едйег5 (Ρ18), болезнь Сомбеп, синдром Ваппауап-К11еу-К.иуа1саЬа (ВКК8), протейный синдром, болезнь ЫегтШеОис1о5 и туберозный склероз (Т8С) (1пок1 е1 а1., №Циге Сепебск, 2005, 37, 19-24). У пациентов с этими синдромами характерно развиваются доброкачественные гамартомные опухоли в различных органах.

В недавних исследованиях была обнаружена роль тТОК киназы при других заболеваниях (Еайоп & НоидЫоп, Ехрей Ор1пюп оп Тйегареибс Тагдей, 2004, 8, 551-564). Показано, что рапамицин является эффективным иммунодепрессантом вследствие ингибирования антиген-индуцированной пролиферации Т-клеток, В-клеток и продукции антител (8е1да1, Тгапзр1ап1а11оп Ргосееб1пд8, 2003, 35, 78-148) и, следовательно, ингибиторы тТОК киназы также могут быть полезными в качестве иммунодепрессантов. Ингибирование активности киназы тТОК также может быть полезным для предотвращения рестеноза, который контролирует нежелательную пролиферацию нормальных клеток в сосудистой сети в ответ на введение эндопротезов сосудов при лечении заболевания сосудистой сети (Мопсе е1 а1., Νον Епд1апб 1оигпа1 о! Мебкше, 2002, 346, 1773-1780). Кроме того, аналог рапамицина, эверолимус, может уменьшать тяжесть и число случаев патологии сосудов сердца при аллотрансплантации (ЕЬеп е1 а1., Νον Епд1апб 1оигпа1 о! Мебкше, 2003, 349, 847-858). Повышенная активность тТОК киназы связана с гипертрофией сердца, которая является клинически важной в качестве основного фактора риска сердечной недостаточности и является последствием повышенного размера клеток кардиомиоцитов (Тее & В1еш8, 8етшаг5 ш Се11 апб Пеуе1ортеп1а1 Вю1оду, 2005, 16, 29-37). Таким образом, полагают, что ингибиторы тТОК киназы являются ценными для предотвращения и лечения различных заболеваний дополнительно к злокачественному новообразованию.

Также полагают, что многие из этих производных морфолинопиримидина могут обладать ингибирующим действием по отношению к фосфатидилинозитол (ΡΙ) 3-киназам семейства киназ.

Фосфатидилинозитол (ΡΙ) 3-киназы (ΡΙ3Κ) являются повсеместно распространенными липидными киназами, которые действуют и как передатчики сигналов на нижерасположенные рецепторы на клеточной поверхности, и в путях регулирования потока сигналов в конститутивных внутриклеточных мембранах и белках. Все ΡΙ3Κ являются двуспецифичными ферментами с липидкиназной активностью, которые фосфорилируют фосфоинозитиды в 3-гидроксиположении, а также менее характеризуются протеинкиназной активностью. Липидные продукты ΡI3Κ-катализируемых реакций, содержащих фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат [ΡΙ(3,4,5)Ρ₃], фосфатидилинозитол 3,4-бифосфат [ΡΙ(3,4)Ρ₂] и фосфатидилинозитол

3- монофосфат [ΡΙ(3)Ρ], являются вторичными мессенджерами для различных путей передачи сигналов, включая пути, которые важны для клеточной пролиферации, адгезии, выживания, перестановок цитоскелета и транспортировки везикул. ΡΙ(3)Ρ конститутивно присутствует во всех клетках, и его уровни существенно не изменяются после стимуляции агонистом. В противоположность этому, ΡΙ(3,4)Ρ₂ и ΡΙ(3,4,5)Ρ₃номинально отсутствуют в большинстве клеток, но они быстро накапливаются при стимуляции агонистом.

Нижерасположенные действия ΡI3Κ-продуцируемых 3-фосфоинозитидных вторичных мессенджеров опосредуются молекулами-мишенями, содержащими домены связывания 3-фосфоинозитида, такие как домен гомологии плекстрина (ΡΗ) и недавно идентифицированные домены РУУЕ и р1юх.

Хорошо охарактеризованными белками-мишенями для ΡΙ3Κ являются ΡΌΚ1 и протеинкиназа В (ΡΚΒ). Дополнительно, такие тирозинкиназы, как В1к и Ик, зависят от активности ΡΌΚ.

ΡΙ3Κ семейство киназ липидов может быть разделено на три группы согласно их физиологической специфичности к субстрату (УапйаекеЬгоеск е1 а1., Тгепбк ш Вю1. 8ск, 1997, 22, 267). Класс ферментов ΙΙΙ ΡΙ3Κ фосфорилирует только ΡΙ. В отличие от этого, класс ферментов ΙΙ ΡΙ3Κ фосфорилирует оба ΡΙ и ΡΙ

4- фосфат [ΡΙ(4)Ρ]. Класс ферментов Ι ΡΙ3Κ фосфорилирует ΡΙ, ΡΙ(4)Ρ и ΡΙ 4,5-бифосфат [ΡΙ(4,5)Ρ₂], несмотря на предположение о том, что только ΡΙ(4,5)Ρ₂ является физиологическим субстратом в клетках. При фосфорилировании ΡΙ(4,5)Ρ₂ образуется липидный вторичный мессенджер ΡΙ(3,4,5)Ρ₃. Более отдаленными представителями этого суперсемейства киназ липидов являются киназы ГУ класса, такие как тТОК (обсуждаемая выше) и ДНК-зависимая киназа, которые фосфорилируют остатки серина/треонина в белковых субстратах. Наиболее полно исследованными и изученными из этих ΡΙ3Κ киназ липидов является класс Ι ΡΙ3Κ ферментов.

- 2 018708

Класс I ΡΙ3Κ представляют собой гетеродимеры, состоящие из каталитической субъединицы р110 и регуляторной субъединицы. Семейство дополнительно подразделяется на класс Ы и класс 1Ь ферментов на основе регуляторного участия и механизма регуляции. Класс 1а ферментов состоит из трех различных каталитических субъединиц (ρ110α, ρ110β и ρ110δ), которые димеризуются с пятью различными регуляторными субъединицами (р85а, р55а, р50а, р85в и р55у), все каталитические субъединицы способны взаимодействовать со всеми регуляторными субъединицами с образованием разнообразных гетеродимеров. Класс 1а ΡΙ3Κ в основном активируется в ответ на стимуляцию фактором роста рецепторных тирозинкиназ посредством взаимодействия их ЗН2 доменов регуляторной субъединицы со специфическими фосфотирозиновыми остатками активированного рецептора или адапторных белков, таких как ΙΚ.8-1. Оба р110а и р110в конститутивно экспрессируются в клетках всех типов, тогда как экспрессия ρ110δ более ограничена популяциями лейкоцитов и некоторых эпителиальных клеток. В отличие от этого, отдельный фермент класса 1Ь состоит из каталитической субъединицы р110у, которая взаимодействует с регуляторной субъединицей р101. Кроме того, фермент класса 1Ь активируется в ответ на действие системы О-белок сопряженный рецептор (ОРСК) и полагают, что его экспрессия ограничена лейкоцитами и кардиомиоцитами.

В настоящее время получены достоверные результаты, указывающие на то, что класс 1а ΡΙ3Κ ферментов прямо или опосредованно способствует онкогенезу при многих злокачественных новообразованиях у людей (У1уапсо и За^уетк, Ыа1иге Ке\зе\\'к Сапсег, 2002, 2, 489-501). Например, ρ110α субъединица амплифицирована во многих опухолях, таких как опухоли яичников (8йауек!ей е! а1., №11иге Сепейск, 1999, 21:99-102) и шейки матки (Ма е1 а1., Опсодепе, 2000, 19:2739-2744). Недавно, активирующие мутации в каталитическом сайте каталитической субъединицы ρ110α были взаимосвязаны с различными другими опухолями, такими как опухоли колоректального участка и опухоли молочной железы и легких (8атие1к е! а1., 8с1епсе, 2004, 304, 554). Также были идентифицированы опосредованные опухолью мутации в р85а регуляторной субъединице при таких злокачественных новообразованиях, как рак яичника и ободочной кишки (ΡΗϊΙρ е! а1., Сапсег Кекеатсй, 2001, 61, 7426-7429). Дополнительно к этим прямым действиям, полагают, что активация класса 1а ΡΙ3Κ способствует онкогенным событиям, которые происходят в вышерасположенных путях передачи сигналов, например, путем лигандзависимой или лиганднезависимой активации рецепторных тирозинкиназ, систем ΟΡΟΚ или интегринов (Уага е! а1., Сапсег Ттеа1теп! Веу1е№к, 2004, 30, 193-204). Примерами таких вышерасположенных путей передачи сигналов являются сверхэкспрессия рецепторной тирозинкиназы егЬ2В во многих опухолях, приводящая к активации ΡI3Κ-опосредованных метаболических путей передачи сигналов (Натай е! а1., Опсодепе, 2000, 19, 6102-6114) и сверхэкспрессия онкогена так (Κаиίίтаηη-Ζей е! а1., Ма1ите, 1997, 385, 544-548). Дополнительно, класс Ια ΡΙ3Κ может опосредованно содействовать онкогенезу, вызываемому различными нижерасположенными сигнальными событиями. Например, потеря действия ΡΤΕΝ опухолесупрессора фосфатазы, которая катализирует превращение ΡΙ(3,4,5)Ρ₃ обратно в ΡΙ(4,5)Ρ₂, связана с очень многими опухолями посредством нарушения регуляции ΡI3Κ-опосредованного получения ΡΙ(3,4,5)Ρ₃ (δίιηρδοπ и Ρηγ^οιτε Εχρ. Се11 Кек., 2001, 264, 29-41). Кроме того, полагают, что усиление действий других ΡI3Κ-опосредованных сигнальных явлений содействует многим видам злокачественных новообразований, например, путем активации Ак! (№с1ю1коп и Апйеткоп, СеПиЫг 81дпаШпд, 2002, 14, 381-395).

Дополнительно к роли в опосредовании передачи пролиферативных сигналов и сигналов выживания в опухолевых клетках, имеются убедительные данные, указывающие на то, что класс Ια ΡΙ3Κ ферментов содействует онкогенезу в связанных с опухолью стромальных клетках. Например, известно, что передача сигналов с помощью ΡΙ3Κ играет важную роль в опосредовании ангиогенных явлений в эндотелиальных клетках в ответ на действие проангиогенных факторов, таких как УЕСЕ (АЬ1й е! а1., Айейокс1ет. ТйтотЬ. Уаке. Вю1., 2004, 24, 294-300). Поскольку класс Ι ΡΙ3Κ ферментов также вовлечен в подвижность и миграцию (Задует, Εxρе^ι ΟροιΟη Шуекйд. Этидк, 2004, 13, 1-19), то ингибиторы ΡΙ3Κ ферментов должны обеспечивать терапевтическую пользу посредством ингибирования инвазии и метастазирования опухолевых клеток. Дополнительно, класс Ι ΡΙ3Κ ферментов играет важную роль в регулировании иммунных клеток, способствуя проонкогенным действиям воспалительных клеток (Соиккепк и \егЬ, №!ите, 2002, 420, 860-867).

Эти данные позволяют предположить, что фармакологические ингибиторы класса Ι ΡΙ3Κ фермента будут являться терапевтически ценными для лечения различных заболеваний, включая различные формы раковых заболеваний, включая солидные опухоли, такие как карциномы, и саркомы, и лейкозы, и лимфолейкозы. В частности, ингибиторы класса Ι ΡΙ3Κ ферментов должны быть терапевтически ценными для лечения, например, рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы, и рака желчных проток, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

- 3 018708

ΡΙ3Κγ, класс 1Ь ΡΙ3Κ, активируется с помощью СРСР. как в конечном счете показано у мышей с отсутствием фермента. Таким образом, нейтрофилы и макрофаги, полученные от Р13К','-дефицитных животных, неспособны продуцировать ΡΙ(3,4,5)Ρ₃ в ответ на стимуляцию различными хемотаксическими веществами (такими как 1Ь-8, С5а, £МЬР и М1Р-1а), тогда как передача сигналов посредством рецепторов, связанных с белковой тирозинкиназой к классу 1а ΡΙ3Κ, была интактной (ΗιιέοΙι е! а1., 8с1еисе, 2000, 287(5455), 1049-1053; Ы е! а1., 8с1еисе, 2002, 287(5455), 1046-1049; 8а§ак1 е! а1., 8с1еисе, 2002, 287(5455), 1040-1046). Кроме того, ΡI(3,4,5)Ρ₃-опосредованное фосфорилирование ΡΚΒ не инициируется этими ΟΡΟΚ. лигандами в ΡI3Κγ-нулевых клетках. Проанализированные в совокупности, эти результаты свидетельствуют о том, что, по меньшей мере, в покоящихся гематопоэтических клетках ΡΙ3Κγ является единственной изоформой ΡΙ3Κ, которая активируется с помощью ΟΡί,’Κ ίη νίνο. При тестировании нейтрофилов, полученных из костного мозга мышей, и перитонеальных макрофагов из дикого типа и ΡΙ3Κγ мышей в условиях ίη νίΐΓο, наблюдали уменьшенное, но не полностью анулированное осуществление хемотаксиса и адгезии. Однако это приводит к существенному ухудшению опосредованной ΙΤ-8 инфильтрации нейтрофилов в тканях (Ниъсй е! а1., 8иепсе, 2000, 287(5455), 1049-1053). Недавно полученные данные подтверждают тот факт, что ΡΙ3Κγ вовлечен в процесс выбора пути, а не в генерацию механической силы для подвижности, так как случайная миграция не нарушена в клетках, в которых отсутствует ΡΙ3Κγ (Напшдап е! а1., Ργο^ Ыа!. Асаб. οί 8с1епсе§ οί И.8.А., 2002, 99(6), 3603-8). Данные, указывающие на связь ΡΙ3Κγ с патологией заболеваний дыхательных путей, включают подтверждение того, что ΡΙ3Κγ играет центральную роль в регуляции индуцированной эндотоксином инфильтрации легких и активации нейтрофилов, приводящих к острому повреждению легких (Уит е! а1., 1. Iттиηο1οду, 2001, 167(11), 6601-8). Тот факт, что хотя ΡΙ3Κγ на высоких уровнях экспрессируется в лейкоцитах, вероятно, его потеря не препятствует гематопоэзу, и тот факт, что ΡI3Κγ-нулевые мыши являются жизнеспособными и фертильными, дополнительно указывают на эту ΡΙ3Κ изоформу как на потенциальную мишень лекарственного средства. При опытах на кηοскοи! мышах также было установлено, что ΡΙ3Κγ является существенным усилителем активации тучных клеток (ЬаНагдие е! а1., ^типйу, 2002, 16(3), 441-451).

Таким образом, дополнительно к онкогенезу, получены данные, что класс Ι ΡΙ3Κ ферментов играет роль в других заболеваниях (^утапп е! а1., Тгепбк ίη Ρйа^тасο1οд^са1 8тепсе, 2003, 24, 366-376). Оба класса Ι;·ι ΡΙ3Κ ферментов и отдельный класс Ш фермента играют важные роли в клетках иммунной системы (ΚολΌδΐΓ Ыа!иге Iттиηο1οду, 2003, 4, 313-319), и, следовательно, они являются терапевтическими целями для воспалительных и аллергических показаний. Результаты новейших исследований указывают на то, что мыши, дефицитные по ΡΙ3Κγ и ΡΙ3Κδ, являются жизнеспособными, но имеют ослабленные воспалительные и аллергические ответные реакции (А11 е! а1., Ма!иге, 2004, 431(7011), 1007-11). Ингибирование ΡΙ3Κ также полезно для лечения сердечно-сосудистого заболевания посредством противовоспалительных действий или непосредственного влияния на кардиомиоциты (Гга^аб е! а1., Тгепбк ш СагбюуахсШаг МеФсте, 2003, 13, 206-212). Таким образом, полагают, что ингибиторы класса Ι ΡΙ3Κ ферментов дополнительно к предотвращению и лечению злокачественных новообразований также являются ценными для предотвращения и лечения различных других заболеваний.

Были идентифицированы некоторые соединения, которые ингибируют ΡΙ3Κ и фосфатидилинозитол (ΡΙ) киназа-родственные киназы (ΡΙ3ΚΚ), включая вортманнин и производное кверцетина БУ294002. Эти соединения являются допустимыми специфическими ингибиторами ΡΙ3Κ и ΡΙ3ΚΚ по сравнению с другими киназами, но у них недостаточная эффективность, и они проявляют незначительную селективность в пределах семейств ΡΙ3Κ.

Следовательно, будет являться желательным обеспечить дополнительные эффективные ингибиторы тТОК и/или ΡΙ3Κ для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний или обструктивных заболеваний дыхательный путей, иммунных или сердечно-сосудистых заболеваний.

Производные морфолинопиримидина и ΡΙ3Κ ингибиторы известны в данной области.

В международной патентной заявке ХУО 2004/048365 раскрыты соединения, которые обладают ингибирующим действием на активность фермента ΡΙ3Κ и пригодны для лечения злокачественного новообразования. Эти соединения представляют собой ариламино- и гетероариламинозамещенные пиримидины, которые отличаются от соединений в соответствии с настоящим изобретением посредством ариламино- и гетероариламино заместителей. В заявке ХУО 2004/048365 не описаны соединения с -ХК¹заместителям согласно настоящему изобретению. Ингибиторы активности ΡΙ3Κ, пригодные для лечения злокачественного новообразования, также раскрыты в Европейской патентной заявке 1277738, в которой упоминаются 4-морфолинозамещенные бициклические гетероарильные соединения, такие как хиназолин- и пиридо[3,2-б]пиримидинпроизводные и 4-морфолинозамещенные трициклические гетероарильные соединения, но не моноциклические пиримидиновые производные.

В \УО 2007/080382, \УО 2008/023180 и \УО 2008/023159 описаны соединения, которые обладают ингибирующим действием на активность фермента тТОК и/или ΡΙ3Κ, и они пригодны для лечения злокачественного новообразования. В \УО 2007/080382, \УО 2008/023180 и \УО 2008/023159 не описаны соединения, содержащие заместитель тиомочевину.

- 4 018708

Некоторые соединения, такие как 4-морфолин-4-ил-6-(фенилсульфонилметил)-2-пиридин-4илпиримидин и 4-{6-[(фенилсульфонил)метил]-2-пиридин-2-илпиримидин-4-ил}морфолин, зарегистрированы в безе данных Сйет1са1 АЬЧгасК но для них не указана полезность и отсутствуют предположения о том, что эти соединения ингибируют активность тТОК и/или ΡΙ3Κ или обладают полезными терапевтическими свойствами.

Неожиданно, авторами было обнаружено, что определенные морфолинопиримидиновые производные обладают полезными терапевтическими свойствами. Не желая ограничиваться теоретическими ограничениями, полагают, что терапевтическая полезность производных является результатом их ингибирующего действия по отношению к тТОК киназе и/или одному или нескольким ΡΙ3Κ ферментам (таким как фермент класса 1а и/или фермент класса 1Ь). Поскольку пути передачи сигналов, опосредуемые семейством Р13К/тТОК, играют решающую роль в различных клеточных процессах, включая пролиферацию и выживание, и поскольку нарушение регуляции этих путей является этиологическим фактором при многих злокачественных новообразованиях у людей и других заболеваниях, полагают, что эти производные будут терапевтически полезными. В частности, полагают, что эти производные будут обладать антипролиферативными и/или апоптотическими свойствами, что означает, что они будут полезными для лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть полезными для ингибирования неконтролируемой клеточной пролиферации, которая обусловлена различными незлокачественными заболеваниями, такими как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, иммунные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания.

В целом, соединения согласно настоящему изобретению обладают эффективным ингибирующим действием по отношению к тТОК киназе, но соединение также может обладать эффективным ингибирующим действием по отношению к одному или нескольким ΡΙ3Κ ферментам (таким как фермент класса 1а и/или фермент класса 1Ь).

В соответствии с аспектом осуществления настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι)

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Υ¹ и Υ² независимо представляют собой N или СК⁸ при условии, что один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, а другой представляет собой СК⁸;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СК⁴=СК⁵-, -СК⁴=СК⁵СК⁶К⁷-, -СК⁶К⁷СК⁵=СК⁴-, -С С-. -С ССКК -. -СИИ С С-. -МССК'И -. -ОСИК -. -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -С(О)\'1ССК'И -. -МСС(О)СИИ -. -\'1СС(О)\'К'СИИ-. А1С8(О);СИК-.

-8(О)_;\'1ГСК'И -. -С(О)МТ-. -№К⁴С(О)-, А'1ТС(О)МС-. -8(О)Х1С- и -МС8(О)_;-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -8К⁹, -8ОК⁹, -8О;К. -СОК⁹, -СО2К⁹, -СОМСИ. -ΝΗΡ. А'К'СОИ'. А'К'СО;И. -Ν^ΘΝΕ¹¹К ⁵, -NК⁹СОСОNК¹⁰К¹⁵ и -NК⁹8О₂К¹⁰;

К² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -NК¹⁷С8NК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -8К¹¹, -8ОК¹¹, -8О2К¹¹, -СОК¹¹, -СО₂К¹¹, -СОХ'КК. -ΝΡ.¹¹^², А'КСОИ и А'КСОСОХ'КК;

13 13 13 каждый К , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -К , -ОК , -8К , -8ОК¹³, -8О2К¹³, -СОК¹³, -СО2К¹³, -СО№¹³К¹⁴, -ΝΚΊ/'/ -ΝΚ' Х'ОИ . -ΝΚΧΌ-Κ ⁴ и -1МК¹³8О₂К¹⁴;

К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил; или

К¹ и К⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

- 5 018708

С_1-6алкилкарбамоила и бис-(С_1-6алкил)карбамоила;

К⁶ и К⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро и С_1-6алкила;

К⁸ выбирают из водорода, галогена, циано и С_1-6алкила;

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С_1-6алкил)сульфамоила, С_1-6алканоиламино,

С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

К , К , К и К независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁹ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила; или

К¹⁸ и К¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклическое кольцо, где 1 или 2 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила, для применения в качестве лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I)

где т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СК⁴=СК⁵-, -СК⁴=СК⁵СК⁶К⁷-, -СК⁶К⁷СК⁵=СК⁴-, -С С-. -С ССК⁶К -. -СК⁶К С С-. -№К⁴СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)₂СК⁶К⁷-, -С(О^К⁴СК⁶К⁷-, ^К⁴С(О)СК⁶К⁷-, -NК⁴С(О)NК⁵СК⁶К⁷-, ^⁴8(О)2СКК⁷-,

-8(О)^К⁴СК⁶К⁷-, -С(О^К⁴-, -№К⁴С(О)-, ^К⁴С(О^К⁵-, -8(О)2NК⁴- и -№С8(О);-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -8К⁹, -8ОК⁹, -8О2К⁹, -СОК⁹, -СО2К⁹, -СО1МК⁹К¹⁰, -ΝΚΉ¹⁰, -1МК⁹СОК¹⁰, -NК⁹СО2К¹⁰, -1МК⁹СО1МК¹⁰К¹⁵, -1МК⁹СОСО1МК¹⁰К¹⁵ и -NК⁹8О2К¹⁰; или

Х-К¹ представляет собой -СК⁶К⁷ОН;

- 6 018708

К² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -ΝΚ¹⁷Ο8ΝΚ¹⁸Κ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -8К¹¹, -8ОК¹¹, -8О2К¹¹, -СОК¹¹, -СО₂К¹¹, -ΟΟΝΚ¹¹Κ¹², -ΝΒ¹¹^², -МК^ПСОК¹² и -ХКСОСОХКК;

13 13 13 каждый К , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -К , -ОК , -8К , -8ОК¹³, -8О2К¹³, -СОК¹³, -СО2К¹³, -СО№¹³К¹⁴, -ЯК¹³К¹⁴, -1ХК¹³СОК¹⁴, -ЫК¹³СО2К¹⁴ и -1ХК¹³8О2К¹⁴;

К¹ и К⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

К⁶ и К⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро и С1-6алкила;

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

12 17 18

К¹¹, К¹², К¹⁷ и К¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

- 7 018708

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СК⁴=СК⁵-, -СК⁴=СК⁵СК⁶К⁷-, -СК⁶К⁷СК⁵=СК⁴-, -С С-. -С ССКК -, -СКК С СЕ -МЕСКК -, -ОСКК -, -8СКК -, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -С(О)МЕСКК -, -М1ЕС(О)МК'СКК -, -8(О);МССКК -, -С(О)МЕ-. -М1ЕС(ОЕ -МК⁴С(О)МК⁵-, -8(О)_;МЕ- и -МЕ8(О)_;-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -8К⁹, -8ОК⁹, -8О2К⁹, -СОК⁹, -СО₂К⁹, -СОМКК' , -МКК' , -МКСОК⁰, -МЕС(ЕК. -МКСОМК К'\ -МКСОСОМК К ’ и -МКЕСЕК ; или

Х-К¹ представляет собой -СК⁶К⁷ОН;

К² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -МК¹⁷С8МК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -8К¹¹, -8ОК¹¹, -8О2К¹¹, -СОК¹¹, -СО₂К¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК К ², -МК СОК ² и -МКСОСОМКК;

13 13 13 каждый К , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -К , -ОК , -8К , -8ОК¹³, -8О2К¹³, -СОК¹³, -СО2К¹³, -СОМК ³к'⁴, -МК¹³К¹⁴, -МК¹³СОК¹⁴, -1МК¹³СО2К¹⁴ и -1МК¹³8О2К¹⁴;

К¹ и К⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены М О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

К⁸ выбирают из водорода, галогена, циано и С1-6алкила;

12 17 18

К¹¹, К¹², К¹⁷ и К¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

К¹³, К¹⁴, К¹⁵, К¹⁶ и К¹⁹ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила,

- 8 018708 гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С1_балкиламино, бис-(С1_балкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С_1-6алкил)сульфамоила, С_1-6алканоиламино,

С_1-6алканоил-С_1-6алкил)амино, карбамоила, С_1-6алкилкарбамоила и бис-(С_1-6алкил)карбамоила; или

Я¹⁸ и Я¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклическое кольцо, где 1 или 2 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6)алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила, для применения в качестве лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Υ¹ и Υ² независимо представляют собой N или СЯ⁸ при условии, что один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, а другой представляет собой СЯ⁸;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СЯ⁴=СЯ⁵-, -СЯ⁴=СЯ⁵СЯ⁶Я⁷-, -СЯ⁶Я⁷СЯ⁵=СЯ⁴-, -С С-. -С ССЯЯ -, -С1ЯЯС С-, ^Я⁴СЯ⁶Я⁷-, -ОСЯ⁶Я⁷-, -8СЯ⁶Я⁷-, -8(О)СЯ⁶Я⁷-, -8(О)2СЯ⁶Я⁷-, -С(О^Я⁴СЯ⁶Я⁷-, ^Я⁴С(О)СЯ⁶Я⁷-, -1МЯ⁴С(О)1МЯ⁵СЯ⁶Я⁷-, ^⁴8(О)2СЯ^бЯ⁷-,

-8(О)^Я⁴СЯ⁶Я⁷-, -С(О^Я⁴-, -1МЯ⁴С(О)-, -№⁴С(О)№⁵-, -8(О);МС- и -1МЯ⁴8(О)2-;

Я¹ представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоццклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -Я⁹, -ОЯ⁹, -8Я⁹, -8ОЯ⁹, -8О2Я⁹, -СОЯ⁹, -СО2Я⁹, -СО№⁹Я¹⁰, АЯЯ', -№⁹СОЯ¹⁰, -1МЯ⁹СО2Я¹⁰, А'Я'СОМЯ Я 'Я А'Я'СОССА'ЯЯ' и А'Я'8О_;Я;

Я² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -NЯ¹⁷С8NЯ¹⁸Я¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -Я¹¹, -ОЯ¹¹, -8Я¹¹, -8ОЯ¹¹, -8О2Я¹¹, -СОЯ¹¹, -СО₂Я¹¹, -СОМЯ' Я, -ΝΕ¹¹^², А'ЯСОЯ и А'Я 'СОСОМЯ' Я ;

13 13 13 каждый Я , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -Я , -ОЯ , -8Я , -8ОЯ¹³, -8О2Я¹³, -СОЯ¹³, -СО2Я¹³, -СО№¹³Я¹⁴, -МЯ1Я\ -МЯ Я'ОЯ Я А'ЯСО-Я и -1МЯ¹³8О₂Я¹⁴;

Я⁴ и Я⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил; или

Я¹ и Я⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

Я⁶ и Я⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро и С1-6алкила;

Я⁸ выбирают из водорода, галогена, циано и С1-6алкила;

Я⁹ и Я¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила,

- 9 018708 гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1_балкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С_1-6алкил)сульфамоила, С_1-6алканоиламино,

С_1-6алканоил(С_1-6алкил)амино, карбамоила, С_1-6алкилкарбамоила и бис-(С_1-6алкил)карбамоила;

К , К , К и К независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения пролиферативного заболева ния.

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СК⁴=СК⁵-, -СК⁴=СК⁵СК⁶К⁷-, -СК⁶К⁷СК⁵=СК⁴-, -С С-. -С ССКК -, -СКК С С-, -МК⁴СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -С(О)МК⁴СК⁶К⁷-, -МК⁴С(О)СК⁶К⁷-, -МК⁴С(О)МК⁵СК⁶К⁷-, -МК⁴8(О)2СК⁶К⁷-,

-8(О)₂МК⁴СК⁶К⁷-, -С(О)МК⁴-, -МК⁴С(О)-, -МГС(О)МС-. -8(О)_;МС- и -МС8(ОК-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -8К⁹, -8ОК⁹, -8О2К⁹, -СОК⁹, -СО2К⁹, -СОМК'К , -МАК, -МАСОК. -МК⁹СО2К¹⁰, ^⁹СО1МК¹⁰К.¹⁵, -МССОСОМКК' и -МС8О;К; или

Х-К¹ представляет собой -СК⁶К⁷ОН;

К² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -МК¹⁷С8МК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -8К¹¹, -8ОК¹¹, -8О2К¹¹, -СОК¹¹, -СО₂К¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК К ', -МИ СОК ' и -МКСОСОМКК;

13 13 13 каждый К , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -К , -ОК , -8К ,

- 10 018708

В⁴ и В⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил; или

В¹ и В⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

В⁶ и В⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро и С_1-6алкила;

В⁸ выбирают из водорода, галогена, циано и С_1-6алкила;

В⁹ и В¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

В , В , В и В независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкал)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

В¹³, В¹⁴, В¹⁵, В¹⁶ и В¹⁹ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

В¹⁸ и В¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклическое кольцо, где 1 или 2 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения пролиферативного заболевания.

или его фармацевтически приемлемой соли,

0)

- 11 018708 где т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СК⁴=СК⁵-, -СК⁴=СК⁵СК⁶К⁷-, -СК⁶К⁷СК⁵=СК⁴-, -С С-. -С ССК'К -, -СККС С-, АКСК'К -, -ОСКК -, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -(‘(ОА'КСК'К -, АК⁴С(О)1МК⁵СК⁶К⁷-, -8(О)2№⁴СК⁶К⁷-, -(ιΟιΝΙΓ-, -ΝΚΉ(Ο)-, -ΝΚΉ(Ο)ΝΚ⁵-, -8(О)А1А и А1О8(О)А;

К¹ представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -8К⁹, -8ОК⁹, -8О2К⁹, -СОК⁹, -СО2К⁹, -СО1МК⁹К¹⁰, -ΝΗ'ΐί. АКСОК, АКСО.-К. АКССАКК'. АКСОСОАКК’ и АК⁹8О2К¹⁰; или

Х-К¹ представляет собой -СК⁶К⁷ОН;

К² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -NК¹⁷С8NК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -8К¹¹, -8ОК¹¹, -8О2К¹¹, -СОК¹¹, -СО₂К¹¹, -СОАК ' К х -Νβ/Ή¹², АК^ПСОК¹² и АК СОООАК ' К ;

13 13 13 каждый К , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -К , -ОК , -8К , -8ОК¹³, -8О2К¹³, -СОК¹³, -СО2К¹³, -СОАК ³К \ АК¹³К¹⁴, АК¹³СОК¹⁴, -К¹³СО2К¹⁴ и АК¹³8О2К¹⁴;

К¹ и К⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-а6алкил)карбамоила;

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

12 17 18

К¹¹, К¹², К¹⁷ и К¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

К¹⁸ и К¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклическое кольцо, где 1 или 2 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила,

- 12 018708 гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С1_балкиламино, бис-(С1_балкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С_1-6алкил)сульфамоила, С_1-6алканоиламино,

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения также обеспечивается соединение формулы (I)

где т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

Υ¹ и Υ² независимо представляют собой N или СВ⁸ при условии, что один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, а другой представляет собой СВ⁸;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СВ⁴=СВ⁵-, -СВ⁴=СВ⁵СВ⁶В⁷-, -СВ⁶В⁷СВ⁵=СВ⁴-, -С С-. -С ССВ'В -, -СВ⁶В С С-. ^В⁴СВ⁶В⁷-, -ОСВ⁶В⁷-, -8СВ⁶В⁷-, -8(О)СВ⁶В⁷-, -8(О)₂СВ⁶В⁷-, -С(О^В⁴СВ⁶В⁷-, ^В⁴С(О)СВ⁶В⁷-, -1МВ⁴С(О)1МВ⁵СВ⁶В⁷-, ^^(ОДСВ'Д⁷-,

-8(О)^В⁴СВ⁶В⁷-, -С(О^В⁴-, -1МВ⁴С(О)-, -№⁴С(О)№⁵-, -(О)_;№У- и -№У8(О)_;-;

В¹ представляет собой группу, выбранную из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоццклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -В⁹, -ОВ⁹, -8В⁹, -8ОВ⁹, -О2В⁹, -СОВ⁹, -СО2В⁹, -СОNВ⁹В¹⁰, -ΝΚ⁹^⁰, -1МВ⁹СОВ¹⁰, АД'СО-В , -NВ⁹СОNВ¹⁰В¹⁵, АДСОСОХ'ВВ' и NВ⁹8О2В¹⁰;

В² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -NВ¹⁷С8NВ¹⁸В¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -В¹¹, -ОВ¹¹, -8В¹¹, -8ОВ¹¹, -8О2В¹¹, -СОВ¹¹, -СО₂В¹¹, -СО1МВ^ПВ¹², -ΝΕ¹^², -1МВ^ПСОВ¹² и -ΝΗ 'СОСОХ'В ' В ;

13 13 13 каждый В , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -В , -ОВ , -8В , 8ОВ¹³, -8О2В¹³, -СОВ¹³, -СО2В¹³, -СО№¹³В¹⁴, -№¹³В¹⁴, -ΝΗΧΌΗ \ -№¹³СО2В¹⁴ и ^¹³8О2В¹⁴;

В¹ и В⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

В⁶ и В⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро и С1-6алкила;

В⁸ выбирают из водорода, галогена, циано и С1-6алкила;

В⁹ и В¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

12 17 18

В¹¹, В¹², В¹⁷ и В¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси- 13 018708

С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С1_балкиламино, бис-(С1_балкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алканоиламино, С_1-6алканоил(С_1-6алкил)амино, карбамоила, С_1-6алкилкарбамоила и бис-(С_1-6алкил)карбамоила;

Я¹³, Я¹⁴, Я¹⁵, Я¹⁶ и Я¹⁹ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

Я¹⁸ и Я¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклическое кольцо, где 1 или 2 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

С_1-6алканоил(С_1-6алкил)амино, карбамоила, С_1-6алкилкарбамоила и бис-(С_1-6алкил)карбамоила.

где т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СЯ⁴=СЯ⁵-, -СЯ⁴=СЯ⁵СЯ⁶Я⁷-, -СЯ⁶Я⁷СЯ⁵=СЯ⁴-, -С С-. -С ССЯЯ -. -СЯЯ С С-. -МЯ⁴СЯ⁶Я⁷-, -ОСЯ⁶Я⁷-, -8СЯ⁶Я⁷-, -8(О)СЯ⁶Я⁷-, -8(О)₂СЯ⁶Я⁷-, -С(О)МЯ⁴СЯ⁶Я⁷-, -МЯ⁴С(О)СЯ⁶Я⁷-, -1МЯ⁴С(О)МЯ⁵СЯ⁶Я⁷-, -ΝΚ^Ο^ϋΚ^⁷-,

-8(О)₂МЯ⁴СЯ⁶Я⁷-, -С(О)МЯ⁴-, А'ЯГ(О)-. АЯГ(О)МЯ'-. -(ОяМС- и -МЕ8(О)_;-;

Я¹ представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -Я⁹, -ОЯ⁹, -8Я⁹, -8ОЯ⁹, -О2Я⁹, -СОЯ⁹, -СО₂Я⁹, -СОМЯ⁹Я¹⁰. А'Я'|Я . -МЯ'СОЯ' . А'Я'СОЫЯ . -МЯ'СОМЯ Я ’.

А'Я'СОСОМЯя и МЯ'8О;Я' ; или

Х-Я¹ представляет собой -СЯ⁶Я⁷ОН;

Я² представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -МЯ¹⁷С8МЯ¹⁸Я¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -Я¹¹, -ОЯ¹¹, -8Я¹¹, -8ОЯ¹¹, -8О2Я¹¹, -СОЯ¹¹, -СО₂Я¹¹, -СОМЯ¹¹Я¹², -МЯ'яЯ -МЯСОЯ и -МЯ СОСОМЯ 'Я ;

13 13 13 каждый Я , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -Я , -ОЯ , -8Я , -8ОЯ¹³, -8О2Я¹³, -СОЯ¹³, -СО2Я¹³, -СОМЯ³Я¹⁴, А'|Я1Я\ -МЯ³СОЯ¹⁴, -МЯ^;СО);|Я ⁴ и -МЯ¹³8О2Я¹⁴;

- 14 018708

С1_-6алкилкарбамоила и бис-(С1_-6алкил)карбамоила;

К⁶ и К⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, циано, нитро и С1_-6алкила;

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1_-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1_-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1_-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1_-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С1_-6алкила, гидрокси-С1_-6алкокси, С1_-6алкокси-С1_-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

К , К , К и К независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1_-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1_-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1_-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила.

где т представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -СК⁴=СК⁵-, -СК⁴=СК⁵СК⁶К⁷-, -СК⁶К⁷СК⁵=СК⁴-, -С С-, -С ССК'К -, -С'ККС' С- -МК⁴СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -С(О^К⁴СК⁶К⁷-, -NК⁴С(О)NК⁵СК⁶К⁷-, -8(О)2№⁴СК⁶К⁷-, -С(О)1МК⁴-, -1МК⁴С(О)-,

-ΝΕ^^ΝΗ⁵-, -8(О);\К- и -\К⁴8(О)_;-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -8К⁹, -8ОК⁹, -О2К⁹, -СОК⁹, -СО2К⁹, -СОNК⁹К¹⁰, -\К'К , -ХК'СОК , ^К⁹СО2К¹⁰, -NК⁹СОNК¹⁰К¹⁵,

-ХК'СОСОХКК' и NК⁹8О₂К¹⁰; или

Х-К¹ представляет собой -СК⁶К⁷ОН;

- 15 018708

В² представляет собой группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа замещена -NВ¹⁷С8NΚ¹⁸В¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -В¹¹, -ОВ¹¹, -8В¹¹, -8ОВ¹¹, -8О2К¹¹, -СОВ¹¹, -СО2К.¹¹, -СОМВ¹^¹², -ΝΒ¹^¹², А'ВСОВ и -Μί Д'ОСОХВВ;

13 13 13 каждый В , если присутствует, независимо выбран из галогена, циано, нитро, -В , -ОВ , -8В , -8ОВ¹³, -8О2В¹³, -СОВ¹³, -СО2В¹³, -СО№¹³В¹⁴, -МВ¹³В¹⁴, -ΝΒ¹³СОВ¹⁴, -МВ¹³СО2В¹⁴ и -МВ¹³8О2В¹⁴;

В¹ и В⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

12 17 18

В¹¹, В¹², В¹⁷ и В¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила;

В¹⁸ и В¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-10-членное гетероциклическое кольцо, где 1 или 2 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

Определенные соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Следует принять во внимание, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также составляют аспект настоящего изобретения. Сольваты и смеси также составляют аспект настоящего изобретения. Например, подходящим сольватом соединения формулы (I) является, например, гидрат, такой как полугидрат, моногидрат, дигидрат или тригидрат или их альтернативное количество.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено в данном описании, а также к их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях будут являться фармацевти

- 16 018708 чески приемлемыми солями, но другие соли также могут использоваться для получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут включать, например, соли присоединения кислот соединений формулы (I), как определено в данном описании, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие соли присоединения кислот включают, но не ограничиваясь только ими, такие соли, как фумарат, метансульфонат, гидрохлорид, гидробромид, цитрат и малеат, и соли, образованные с фосфорной и серной кислотой. Дополнительно, если соединения формулы (I) являются достаточно кислотными, то соли представляют собой щелочные соли и примеры включают, но не ограничиваясь только ими, соль щелочного металла, например натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например кальция или магния, или соль органического амина, например триэтиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, морфолина, Ν-метилпиперидина, Ν-этилпиперидина, дибензиламина, или аминокислот, таких как лизин.

Соединения формулы (I) также могут обеспечиваться в виде сложных эфиров, способных к гидролизу в условиях ίη νίνο. Сложный эфир соединения формулы (I), который способен к гидролизу в условиях ίη νίνο, содержащий карбоксильную или гидроксильную группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Такие сложные эфиры могут идентифицироваться путем введения исследуемому животному, например, внутривенно тестируемого соединения и последующего определения тестируемого соединения в жидкости организма животного.

Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксильной группы включают С_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметил, С_1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловый, фталидиловые сложные эфиры, С3-8циклоалкоксикарбонилокси-С1-6алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2онилметил, и С1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил, могут образовываться любой карбоксильной группой в соединениях согласно настоящему изобретению.

Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для гидроксильной группы включают неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры (включая фосфорамидные циклические сложные эфиры) и α-ацилоксиалкиловые простые эфиры и родственные соединения, которые в результате расщепления сложного эфира при гидролизе в условиях ίη νίνο образуют исходную(ые) гидроксильную(ые) группу(ы). Примеры α-ацилоксиалкиловых простых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Примерами групп, которые образуют сложные эфиры, способные к гидролизу в условиях ίη νίνο, для гидроксильной группы являются С_1-10алканоил, например формил, ацетил, бензоил, фенилацетил, замещенный бензоил и фенилацетил; С_1-10алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных сложных эфиров), например этоксикарбонил; ди-С_1-4алкилкарбамоил и №(ди-С_1-4алкиламиноэтил)-№С_1-4алкилкарбамоил (для получения карбаматов); ди-С_1-4алкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примерами кольцевых заместителей на фенилацетиле и бензоиле являются аминометил, С_1-4алкиламинометил, ди-(С_1-4алкил)аминометил и морфолино или пиперазино, связанные при помощи кольцевого атома азота через метиленовую связующую группу с 3- или 4-м положением бензоильного кольца. Другими сложными эфирами, способными к гидролизу в условиях ίη νίνο, которые представляют интерес, являются, например, К^АС(О)ОС1-6алкил-СО-, где К^А представляет собой, например, бензилокси-С1-4алкил или фенил. Подходящими заместителями на фенильной группе в таких сложных эфирах являются, например, 4-С_1-4пиперазино-С_1-4алкил, пиперазино-С_1-4алкил и морфолино-С_1-4алкил.

Соединения формулы (I) также могут вводить в виде пролекарства, которое распадается в организме человека или животного с образованием соединения формулы (I). Из уровня техники известны различные формы пролекарств. Примеры таких пролекарств приведены в:

a) Όοδί^η ο£ Ргойгидк, Εά. Н. ΒιιηάβααΓά (Е15с\зсг. 1985) и Ме11юЙ5 ίη Εпζутο1οду, νοί. 42, р. 309-396, Εά. К. \У1Ййег, е! а1. (Асайетю Рге88, 1985);

b) А ΤеxΐЬοοк ο£ Игад Вейди αηά ОеуекртегИ ей. ΚΐΌβδβααΓά-ΡηΓ^η и Н. ВцЫ^ааМ, рай 5 Пей^ αηά АррШа!^ ο£ Ргойгидк, ей. Н. ВцЫ^ааМ, р. 113-191 (1991);

c) Н. Випа§аага, А^атей Эгид ИеНуегу Кеу1е\\'5, 8, 1-38 (1992);

ά) Η. Βυη^^πηΓά, е! а1., ΙοιίΓηηΙ ο£ Ркагтасеи11са1 8^1^5, 77, 285 (1988);

е) Ν. Какеуа, е! а1., Скет Ркагт Ви11, 32, 692 (1984).

В настоящем изобретении общий термин С_р-ч-алкил охватывает как прямоцепочечные, так и разветвленные алкильные группы. Тем не менее, ссылка на конкретные алкильные группы, такие как пропил, является специфической только для вариантов с прямой цепью (т.е. н-пропил и изопропил), и ссылка на конкретные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как трет-бутил является специфической только для вариантов с разветвленной цепью.

Префикс С_р-Ч в С_р-ч-алкиле и других терминах (где р и с.| представляют собой целые числа) указывает интервал атомов углерода, которые содержатся в группе, например С_1-4алкил включает С₁алкил (метил), С2алкил (этил), С3алкил (пропил в качестве н-пропила и изопропила) и С4алкил (н-бутил, вторбутил, изобутил и трет-бутил).

- 17 018708

Термин Ср._ч-алкокси включает -О-Ср._ч-алкильные группы.

Термин С_р-ч-алканоил включает -С(О)алкильные группы.

Термин гало (галоген) включает фтор, хлор, бром и йод.

Карбоциклил представляет собой насыщенную, ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 14 кольцевых атомов, где кольцевая СН₂ группа может быть заменена С=О группой. Карбоциклил включает арил, С_р-ч-циклоалкил и С_р-ч-циклоалкенил.

Арил представляет собой ароматическую моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклильную кольцевую систему.

С_р-Ч-Циклоалкенил представляет собой ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклильную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере 1 связь С=С и где кольцевая СН₂ группа может быть заменена С=О группой.

С_р-Ч-Циклоалкил представляет собой насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую карбоциклильную кольцевую систему и где кольцевая СН2 группа может быть заменена С=О группой.

Гетероциклил представляет собой насыщенную, ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 14 кольцевых атомов, из которых 1, 2, 3 или 4 кольцевых атомов выбраны из азота, серы или кислорода, где кольцо может быть связано с помощью атома углерода или азота, и где указанный кольцевой атом азота или серы может быть окислен, и где кольцевая СН₂ группа может быть заменена С=О группой. Гетероциклил включает гетероарил, циклогетероалкил и циклогетероалкенил.

Гетероарил представляет собой ароматический моноциклический, бицикличесий или трициклический гетероциклил, предпочтительно имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором 1, 2, 3 или 4 кольцевых атомов выбраны из азота, серы или кислорода, где атом азота или атом серы может быть окислен.

Циклогетероалкенил представляет собой ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклильную кольцевую систему, предпочтительно имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атомов выбраны из азота, серы или кислорода, где кольцо может быть связано с помощью атома углерода или азота, и где указанный кольцевой атом азота или серы может быть окислен, и где кольцевая СН₂ группа может быть заменена С=О группой.

Циклогетероалкил представляет собой насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую кольцевую систему, предпочтительно имеющую от 5 до 10 кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атомов выбраны из азота, серы или кислорода, где кольцо может быть связано с помощью атома углерода или азота, и где указанный кольцевой атом азота или серы может быть окислен, и где кольцевая СН2 группа может быть заменена С=О группой.

В настоящем описании могут применяться составные термины для описаний групп, содержащих больше одной функциональной группы. Если специально не указано иначе, то такие термины следует понимать, как принято в данной области техники. Например карбоциклил-С_р-ч-алкил содержит С_р-ч-алкил, замещенный карбоциклилом, гетероциклил-С_р-ч-алкил содержит С_р-ч-алкил, замещенный гетероциклилом, и бис-(С_р-ч-алкил)амино содержит амино, замещенный 2 С_р-ч-алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными.

Гало-С_р-ч-алкил представляет собой С_р-ч-алкильную группу, которая замещена 1 или несколькими галогеновыми заместителями и предпочтительно 1, 2 или 3 галогеновыми заместителями. Аналогично, другие общие термины, содержащие галоген, такие как гало-С_р-ч-алкокси, могут содержать 1 или несколько галогеновых заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 галогеновых заместителей.

Гидрокси-С_р-ч-алкил представляет собой С_р-ч-алкильную группу, которая замещена 1 или несколькими гидркосильными заместителями и предпочтительно 1, 2 или 3 гидроксизаместителями. Аналогично, другие общие термины, содержащие гидрокси, такие как гидрокси-С_р-ч-алкокси, могут содержать 1 или несколько и предпочтительно 1, 2 или 3 гидроксизаместителей.

С_р-ч-Алкокси-С_р-ч-алкил представляет собой С_р-ч-алкильную группу, которая замещена 1 или несколькими С_р-ч-алкокси заместителями и предпочтительно 1, 2 или 3 С_р-ч-алкоксизаместителями. Аналогично, другие общие термины, содержащие С_р-ч-алкокси, такие как С_р-ч-алкокси-С_р-ч-алкокси, могут содержать 1 или несколько С_р-ч-алкоксизаместителей и предпочтительно 1, 2 или 3

С_р-ч-алкоксизаместителей.

Если необязательные заместители выбирают из 1 или 2, из 1, 2, или 3 или из 1, 2, 3 или 4 групп или заместителей, то подразумевается, что это определение охватывает все заместители, которые выбраны из одной из конкретных групп, т.е. все заместители являются одинаковыми, или заместители, которые выбраны из двух или более указанных групп, т.е. заместители не являются одинаковыми.

Соединения согласно настоящему изобретению названы с помощью компьютерного программного обеспечения (Λί'Ό/Ναιηο версия 8,0).

- 18 018708

Пролиферативное(ые) заболевание(я) включает злокачественное(ые) заболевание(я), такое как рак, а также незлокачественное(ые) заболевание(я), такое как воспалительные заболевания, обструктивные заболевания дыхательных путей, иммунные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания.

Подходящие значения для любой группы К или для любой части или заместителя таких групп включают:

для С_1-4алкила: метил, этил, пропил, бутил, 2-метилпропил и трет-бутил;

для С_1-6алкила: С_1-4алкил, пентил, 2,2-диметилпропил, 3-метилбутил и гексил;

для С_3-6циклоалкила: циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;

для С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила: циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил;

для арила: фенил и нафтил;

для арил-С_1-4алкила: бензил, фенетил, нафтилметил и нафтилэтил;

для карбоциклила: арил, циклогексенил и С3-6циклоалкил;

для галогена: фтор, хлор, бром и йод;

для С_1-4алкоксила: метокси, этокси, пропокси и изопропокси;

для С_1-6алкоксила: С_1-4алкокси, пентилокси, 1-этилпропокси и гексилокси;

для С_1-6алканоила: ацетил, пропаноил и 2-метилпропаноил;

для гетероарила: пиридил, имидазолил, хинолинил, циннолил, пиримидинил, тиенил, пирролил, пиразолил, тиазолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил, фуранил, пиридазинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, дибензофуранил и бензотиенил;

для гетероарил-С_1-4алкила: пирролилметил, пирролилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, пиразолилметил, пиразолилэтил, фуранилметил, фуранилэтил, тиенилметил, тиенилэтил, пиридилметил, пиридилэтил, пиразинилметил, пиразинилэтил, пиримидинилметил, пиримидинилэтил, пиримидинилпропил, пиримидинилбутил, имидазолилпропил, имидазолилбутил, хинолинилпропил, 1,3,4-триазолилпропил и оксазолилметил;

для гетероциклила: гетероарил, пирролидинил, изохинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, морфолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, индолинил, дигидро-2Н-пиранил и тетрагидрофуранил.

Следует принять во внимание, что примеры, приведенные для терминов, используемых в описании, не являются ограничивающими.

Предпочтительными значениями т, X, Υ¹ и Υ², X, К¹, Х-К¹, К², К³, К⁴, К⁵, К⁶, К⁷, К⁸, К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, К¹⁷, К¹⁸ и К¹⁹ являются следующие значения. Такие значения могут использоваться отдельно или в комбинации, если это является подходящим, применительно к любому аспекту изобретения или его части и любому определению, пунктам формулы или вариантам осуществления, раскрытым в данном описании.

т.

В одном аспекте изобретения т представляет собой 0, 1, 2 или 3.

В другом аспекте т представляет собой 0, 1 или 2.

В дальнейшем аспекте т представляет собой 0 или 1.

В еще одном аспекте т представляет собой 0, таким образом К³ отсутствует.

В еще одном аспекте т представляет собой 1 и К³ представляет собой метил.

Υ¹ и Υ².

В одном аспекте изобретения Υ¹ представляет собой N и Υ² представляет собой СК⁸.

В другом аспекте Υ¹ представляет собой N и Υ² представляет собой СН.

В еще одном аспекте Υ¹ представляет собой СК⁸ и Υ² представляет собой Ν.

В дальнейшем аспекте Υ¹ представляет собой СН или СЕ и Υ² представляет собой Ν.

В еще дальнейшем аспекте Υ¹ представляет собой СН и Υ² представляет собой Ν.

X.

В одном аспекте изобретения X представляет собой линкерную группу, выбранную из -ХК⁴СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)₂СК⁶К⁷-, -С(О)1МК⁴СК⁶К⁷-, -\1ТС(О)\К'СКК -, -8(О);\1ТСКК -, Ж⁴С(О)·, ^^ΝΡ⁴-, -δ^ΝΕ⁴- и -\К⁴8(О);-.

В другом аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -№’С'0\ -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -С(О)№⁴СК⁶К⁷-, -ХК⁴С(О^К⁵СК⁶К⁷-, -8(О)2:№⁴СК⁶К⁷, ^^ΝΡ⁴и -ЫК⁴С(О)-.

В дальнейшем аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -Ν^ΟΡΉ⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)₂СК⁶К⁷-, -С(О)\1Т- и -\КГ(О)-.

В дальнейшем аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -Х^СК⁶^-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷- и -8(О)₂СК⁶К⁷-.

В еще одном аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷- и -8(О)2СК⁶К⁷-.

В другом аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -Ν^Ή^-, -ОСН₂-, -ОСН(СН3)-, -ОС(СН3)2-, -8СН2-, -8СН(СН3)-, -8С(СН3)2-, -8(О)СН2-, -8(О)СН(СН3)-, -8(О)С(СН3)2-,

- 19 018708

-З(О)2СН2-, -8(О)2СН(СНэ)-, -8(О)2С(СНэ)2-, -((ΟιΝΕ- и -ΝΚ^Ο)-.

В другом аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NΕ⁴СН₂-, -ОСН₂-, -8СН2-, -8(О)СН2-, -8(О)2СН2-, -С(О)М0- и -МЕС(О)-.

В другом аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NΕ⁴СН₂-, -ОСН₂-, -ОСН(СНэ)-, -ОС(СНэ)2-, -8СН2-, -8СН(СН₃)-, -8С(СН₃)2-, -8(О)СН2-, -8(О)СН(СН₃)-, -8(О)С(СН₃)2-, -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- и -8(О)₂С(СН₃)₂-.

В другом аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NΕ⁴СН₂-, -ОСН₂-, -8СН2-, -8(О)СН2- и -8(О)2СН2-.

В дальнейшем аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -N4042-, -^СН₃)СН2-, -ОСН2-, -ОСН(СН₃)-, -ОС(СН₃)2-, -8СН2-, -8СН(СН₃)-, -8С(СН₃)2-, -8(О)СН2-,

-8(О)СН(СН₃)-, -8(О)С(СН₃)2-, -8(О)2СН2-, -8(О)2СН(СН₃)-, -8(О)2С(СН₃)2-, -С(О^-, -С(ОМСН₃)-, ^С(О)- и ^(СН₃)С(О)-.

В дальнейшем аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NНСН₂-, -^СН₃)СН2-, -ОСН2-, -8СН2-, -8(О)СН2-, -8(О)2СН2-, -С(О^-, -С(ОМСН₃)-, ^С(О)- и ^(СН₃)С(О)-.

В еще дальнейшем аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NНСН₂-, ^(СН₃)СН2-, -ОСН2-, -ОСН(СН₃)-, -ОС(СН₃)2-, -8СН2-, -8СН(СН₃)-, -8С(СН₃)2-, -8(О)СН2-,

-8(О)СН(СН₃)-, -8(О)С(СН₃)₂-, -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- и -8(О)₂С(СН₃)₂-.

В еще дальнейшем аспекте X представляет собой линкерную группу, выбранную из -NНСН₂-, -^СН₃)СН₂-, -ОСН₂-, -8СН₂- и -8(О)₂СН₂-.

В другом аспекте X представляет собой -8СН₂- или -8(О)₂СН₂-.

В другом аспекте X представляет собой -8СН₂-, -8СН(СН₃)- или -8С(СН₃)₂-.

В другом аспекте X представляет собой -8(О)СН₂-, -8(О)СН(СН₃)- или -8(О)С(СН₃)₂-.

В другом аспекте X представляет собой -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- или -8(О)₂С(СН₃)₂-.

В другом аспекте X представляет собой -8(О)₂СН₂-.

В другом аспекте X представляет собой -8(О)₂С(СН₃)₂-.

К¹.

В одном аспекте изобретения К¹ представляет собой группу, выбранную из С1_-4алкила, С_3-1₀циклоалкила, арила, С_3-1₀циклоалкил-С1_-4алкила, арил-С_!-4алкила, циклогетероалкила, гетероарила, циклогетероалкил-С1-4алкила, гетероарил-С1-4алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -СОК⁹, -СΟNΕ⁹Κ¹⁰, -ΝΕ⁹^⁰ и -NΕ⁹СΟΚ¹⁰

В другом аспекте К¹ представляет собой группу, выбранную из адамантила, метила, этила, пропила, бутила, изобутила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пирролидинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пирролидинилметила, пирролидинилэтила, пирролилметила, пирролилэтила, имидазолилметила, имидазолилэтила, пиразолилметила, пиразолилэтила, фуранилметила, фуранилэтила, тиенилметила, тиенилэтила, пиридинилметила, пиридинилэтила, пиримидинилметила, пиримидинилэтила, пиразинилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1, 2 или 3 замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -СОК⁹, -СΟNΕ⁹Κ¹⁰, -ΝΕ⁹^⁰ и -NΕ⁹СΟΚ¹⁰

В дальнейшем аспекте К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклопентила циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пиридинила, пиразолилэтила, фуранилметила, тиенилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1 или 2 замещающими группами, выбранными из амино, галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -ΝΉ^^^ -^Ν^ и -^ΝΉ^^

В еще одном аспекте К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, изопропила, циклопропила, циклогексила, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂^(О)СН₃, -СН₂СΟNН₂, фенила, 4-фторфенила, 2-хлорфенила,

2-трифторметилфенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 4-ацетамидофенила, 4-аминофенила, пиридин-4-ила, пиридин-2-ила, 2-оксопирролидин-3-ила, тиазол-2-ила, 4-метилтиазол-2-ила и 3-метил-1,3,4тиадиазол-2-ила.

В еще одном аспекте К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, -СН₂СН₂ОН и фенила.

В еще одном аспекте К¹ представляет собой группу, выбранную из метила и фенила.

В еще одном аспекте К¹ представляет собой метил.

В еще одном аспекте К¹ представляет собой -СН₂СН₂ОН.

В еще одном аспекте К¹ представляет собой фенил.

X-Κ¹.

В одном варианте осуществления X-Κ¹ представляет собой -С(СН₃)₂ОН или -СН₂ОН.

В одном варианте осуществления X-Κ¹ представляет собой -СН₂ОН.

В одном варианте осуществления X-Κ¹ представляет собой -С(СН₃)₂ОН.

_К ² _.

В одном аспекте изобретения К² выбирают из карбоциклила или гетероциклила, где группа замещена -NΚ¹⁷С8NΚ^I8Κ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СΟNΕ¹¹Κ¹², -NΕ¹¹Κ¹² и -NΕ¹¹СΟΚ¹²

- 20 018708

В одном аспекте изобретения К² выбирают из карбоциклила или гетероциклила, где группа замещена -ΝΗί.'8ΝΚ.^Ι8Κ.¹⁹' и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОКА-СОКА-СОХК^КА-ХК^К¹² и -ХК^СОК¹².

В одном аспекте изобретения К² выбирают из карбоциклила или гетероциклила, где группа замещена -ΝΗί.'8ΝΗΚ.¹⁹' и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОNΒ¹¹Κ¹², -ИК¹¹К¹² и -ΝΚ^ΘΒ.¹².

В одном аспекте изобретения К² выбирают из 5- или 6-членного карбоциклила или гетероциклила, где группа замещена -NΚ¹⁷С8NΒ¹⁸Κ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОNΚ¹¹Κ1², -Ν^Ή¹²и -ИК¹¹СОК¹².

В одном аспекте изобретения К² выбирают из 5- или 6-членного карбоциклила или гетероциклила, где группа замещена -ЫНС8МК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК¹¹К¹²и -ИК¹¹СОК¹².

В одном аспекте изобретения К² выбирают из 5- или 6-членного карбоциклила или гетероциклила, где группа замещена -МНС8МНК¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК¹¹К¹²и -ИК¹¹СОК¹².

В одном аспекте изобретения К² выбирают из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, где группа замещена -ЫК¹⁷С8МК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК¹¹К¹²и -ИК¹¹СОК¹².

В одном аспекте изобретения К² выбирают из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, где группа замещена -ЫНС8МК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК¹¹К¹²и -ИК¹¹СОК¹².

В одном аспекте изобретения К² выбирают из 6-членного арила и 5- или 6-членного гетероарила, где группа замещена -МНС8МНК¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК¹¹К¹²и -ИК¹¹СОК¹².

В другом аспекте К² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -NΚ¹⁷С8NΚ¹⁸Κ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -Х'К ¹ К¹² и -Х'К ¹СОК¹².

В другом аспекте К² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -МНС8МК¹⁸К¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -Х'К ¹ К¹² и -Х'К ¹СОК¹².

В другом аспекте К² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -МНС8МНК¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -Х'К ¹ К¹² и -Х'К ¹СОК¹².

В другом аспекте К² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -NΚ¹⁷С8NΚ¹⁸Κ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора, метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -ίΌΝΗ_;, -ίΌΝΗί.Ή₃ и -СОМ(СН₃)₂.

В другом аспекте К² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -NΗС8NΒ¹⁸Κ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора, метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -СОЯН₂, -ί'ΌΝΗί'Ή и -№Ν[(ΟΗ₃)₂.

В другом аспекте К² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -ХНС8ХНК¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора, метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -СОЯН₂, -ί'ΌΝΗί'Ή и -СОК(СН₃)₂.

171819

В другом аспекте К представляет собой фенил или пиридил, замещенный -ЫК С8NΒ К и необязательно замещенный одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора, метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -СОХН₂, -СОNΗСΗ₃ и -СОК(СН₃)₂.

В другом аспекте К² представляет собой фенил или пиридил, замещенный -NΗС8NΒ¹⁸Κ¹⁹ и необязательно замещенный одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора, метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -СОХН₂, -СОNΗСΗ₃ и -СОК(СН₃)₂.

В другом аспекте К² представляет собой фенил или пиридил, замещенный -NΗС8NΗΚ¹⁹ и необязательно замещенный одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора,

- 21 018708 метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -СОЫН₂, -СОЫНСН₃ и -СОЫ(СН₃)₂.

В другом -NК¹⁷С8NК¹⁸К¹⁹	аспекте	_К2	представляет	собой	фенил	или	пиридил,	необязательно	замещенный
В другом -NНС8NК¹⁸К¹⁹.	аспекте	_К2	представляет	собой	фенил	или	пиридил,	необязательно	замещенный
В другом	аспекте	_К2	представляет	собой	фенил	или	пиридил,	необязательно	замещенный

-NНС8NНК¹⁹.

В другом аспекте К² представляет собой

где А¹ и А² выбирают из СН или N при условии, что по меньшей мере один из А¹ или А² представляет собой СН.

В другом аспекте К² представляет собой

где А¹ и А² представляют собой СН.

К⁴.

В одном аспекте изобретения К⁴ представляет собой водород или метил.

В другом аспекте К⁴ представляет собой водород.

К¹ и К⁴.

В другом аспекте осуществления изобретения, когда X представляет собой -ΝΒ⁴ΟΒ⁶Β⁷-, -ЫК⁴С(О)СК⁶К⁷-, -ЫК⁴С(О)ЫК⁵СК⁶К⁷-, -ЫВ⁴8(О)2СВ⁶К⁷-, -ЫК⁴С(О)-, -ЫК⁴С(О)ЫК⁵- или -ЫК⁴8(О)2-, то К¹и К⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 4-10-членное гетероциклическое кольцо, где 1, 2 или 3 кольцевых атома углерода необязательно заменены Ν, О или 8 и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С1_-6алкила, С_2-6алкокси, гало-С1_-6алкила, гало-С1_-6алкокси, гидрокси-С1_-6алкила, гидрокси-С_2-6алкокси, С1_-6алкокси-С1_-6алкила, С_!-6алкокси-С1_-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила.

В другом аспекте осуществления изобретения, когда X представляет собой -ЫК⁴СК⁶К⁷-, -ЫК⁴С(О)СК⁶К⁷-, -ЫК⁴С(О)ЫК⁵СК⁶К⁷-, -ЫК⁴8(О)2СК⁶К⁷-, -ЫК⁴С(О)-, -ЫК⁴С(О)ЫК⁵- или -ЫК⁴8(О)2-, то К¹и К⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен N или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С1_-6алкила, С_2-6алкокси, гало-С_2-6алкила, гало-С1_-6алкокси, гидрокси-С1_-6алкила, гидрокси-С1_-6алкокси, С1_-6алкокси-С1_-6алкила, С1_-6алкокси-С1_-6алкокси, амино, С1_-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

В другом аспекте осуществления изобретения, когда X представляет собой -МВ⁴СК⁶К⁷-, -1МК⁴С(О)СК⁶К⁷-, -NК⁴С(О)NК⁵СК⁶К⁷-, ^К^О^СК⁶^-, ^К^О)-, ^СО^⁵- или ^К⁴8(О)₂-, то К¹

- 22 018708 и Я⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен N или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

_Я ⁵ _.

В одном аспекте изобретения Я⁵ представляет собой водород или метил.

В другом аспекте Я⁵ представляет собой водород. В другом аспекте Я⁵ представляет собой метил. Я⁶.

В одном аспекте изобретения Я⁶ представляет собой водород или метил.

В другом аспекте Я⁶ представляет собой водород.

В другом аспекте Я⁶ представляет собой метил.

_Я ⁷ _.

В одном аспекте изобретения Я⁷ представляет собой водород или метил.

В другом аспекте Я⁷ представляет собой водород

В другом аспекте Я⁷ представляет собой метил.

_Я ⁸ _.

В одном аспекте изобретения Я⁸ представляет собой водород или галоген.

В другом аспекте Я⁸ представляет собой водород или фтор.

В дальнейшем аспекте Я⁸ представляет собой водород.

_Я ⁹ _.

В одном аспекте изобретения Я⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-4алкокси, амино, С_1-4алкиламино и бис-(С_1-4алкил)амино.

В другом аспекте Я⁹ представляет собой водород или С_1-4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 галогеновыми заместителями.

В дальнейшем аспекте Я⁹ представляет собой водород, метил или трифторметил.

_Я ¹⁰ _.

В одном аспекте изобретения Я¹⁰ представляет собой водород.

_Я ¹¹ _.

В одном аспекте изобретения Я¹¹ представляет собой водород или группу, выбранную из С_1-4алкила, арила и ццклогетероалкила, где группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, гидрокси и циано.

В другом аспекте Я¹¹ представляет собой водород, метил, необязательно замещенный гидрокси или циано, фенил или пирролидинил.

В другом аспекте Я¹¹ представляет собой водород или метил.

_Я ¹² _.

В одном аспекте изобретения Я¹² представляет собой водород или метил.

_Я ¹⁷ _.

В одном аспекте изобретения Я¹⁷ представляет собой водород или группу, выбранную из С_1-4алкила, арила и циклогетероалкила, где группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, гидрокси и циано.

В другом аспекте Я¹⁷ представляет собой водород, метил, необязательно замещенный гидрокси или циано, фенил или пирролидинил.

В другом аспекте Я¹⁷ представляет собой водород или метил.

В другом аспекте Я¹⁷ представляет собой водород.

_Я ¹⁸ _.

В одном аспекте изобретения Я¹⁸ представляет собой водород или метил. В одном аспекте изобретения Я¹⁸ представляет собой водород.

_Я ¹⁹ _.

В одном аспекте изобретения Я¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, С_3-6циклоакила, арила, гетероарила, арил-С_1-6алкила и гетероарил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

- 23 018708

В одном аспекте изобретения К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, С3-6циклоакила, фенила, нафтила, пирролила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, азаиндолила, индолила, хинолинила, бензимидазолила, бензофуранила, дибензофуранила, бензотиенила, фенил-С1-6алкила, нафтил-С1-6алкила, пирролил-С1-6алкила, имидазолил-С1-6алкила, изоксазолил-С1-6алкила, пиразолил-С1-6алкила, фуранил-С1-6алкила, тиенил-С1-6алкила, пиридинил-С1-6алкила, пиримидинил-С1-6алкила, пиридазинил-С1-6алкила, азаиндолил-С1-6алкила, индолил-С1-6алкила, хинолинил-С1-6алкила, бензимидазолил-С1-6алкила, бензофуранил-С1-6алкила, дибензофуранил-С1-6алкила, бензотиенил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила.

В одном аспекте изобретения К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, тиенила, имидазоилметила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила.

В одном аспекте изобретения К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -Сн₂(циклопропила), -СΗ₂СΗ₂NΜе₂, -СН(СН₃)СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂СН₂ОН, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, 3,4-дифторфенила, фенила, тиен-2-ила, -СН2(имидазол-2-ила), -СН2(имидазол-3-ила), изоксазолил-3-ила, 6-оксо-1Н-пиридин-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, -СН₂(1-метилпиразол-4-ила), 1-метилпиразол-4-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, 5-фторпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила и 1Н-пиразол-

3- ила.

В одном аспекте изобретения К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -СН₂(циклопропила), -СН₂СН₂NΜе₂, -СН(СН₃)СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила,

4- метоксифенила, 3,4-дифторфенила, тиен-2-ила, -СН2(имидазол-2-ил), -СН2(имидазол-3-ила), изоксазо- лил-3-ила, 6-оксо-1Н-пиридин-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, -СН₂(1-метилпиразол-4-ила),

1-метилпиразол-4-ила, 6-метоксипиридин-3-ила, 5-фторпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила и 1Н-пиразол3-ила.

В одном аспекте изобретения К¹⁹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, -СН₂СН₂NΜе₂, -СН₂СН₂ОН, 4-фторфенила, 4-метоксифенила и фенила.

В одном аспекте изобретения К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из этила, циклопропила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила и фенила.

В одном аспекте изобретения К¹⁹ представляет собой -СН₂СН₂ОН.

К¹⁸ и К¹⁹.

В одном аспекте осуществления изобретения К¹⁸ и К¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен Ν или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

В одном аспекте осуществления изобретения К¹⁸ и К¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо.

- 24 018708

В одном аспекте изобретения обеспечивается поднабор соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, где т представляет собой 0, 1 или 2;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -МК⁴СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -С(О)МК⁴СК⁶К⁷-, -\КГ(О)\К'СКК -, -8(О)2МК⁴СК⁶К⁷-, -МК⁴С(О)-,

-8(О)₂МК⁴- и -МК⁴8(О)₂-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -СОК⁹, -СОМК⁹К¹⁰, -МК⁹К¹⁰и -МИСОК ; или

Х-К¹ представляет собой -С(СН₃)₂ОН или -СН₂ОН;

К выбирают из арила и гетероарила, где группа замещена -ΝΗ С8МК К и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК К / -\Кк'^; и -МК СОК⁷;

каждый К³, если она присутствует, представляет собой метил;

К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил; или когда X представляет собой -МК⁴СК⁶К⁷-, -МК⁴С(О)1МК⁵СК⁶К⁷-, -\1АС(О)- или -МК⁴8(О)2-, то К¹ и К⁴вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен N или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

К⁹ и К¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино и бис-(С1-6алкил)амино;

12 17 18

К¹¹, К¹², К¹⁷ и К¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино и бис-(С1-6алкил)амино;

К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, С3-6циклоакила, арила, гетероарила, арил-С1-6алкила и гетероарил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С_1-6алкилкарбамоила и бис-(С_1-6алкил)карбамоила; или

К¹⁸ и К¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен N или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

В другом аспекте осуществления изобретения обеспечивается поднабор соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, где т представляет собой 0, 1 или 2;

Υ¹ и Υ² независимо представляют собой N или СК⁸ при условии, что один из Υ¹ и Υ² представляет

- 25 018708 собой Ν, а другой представляет собой СВ⁸;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -ΝΒΑη^, -ОСН₂-, -ОСН(СН₃)-, -ОС(СНэ)2-, -8СН2-, -8СН(СНэ)-, -8С(СНэ)2-, -8(О)СН2-, -8(О)СН(СНэ)-, -8(О)С(СЩ)2-, -ЗСО^СН-, -8(О)2СН(СНэ)-, -8(О)2С(СН3)2-, -С(О)№У- и АВГ(О)-;

В¹ представляет собой группу, выбранную из адамантила, метила, этила, пропила, бутила, изобутила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пирролидинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пирролидинилметила, пирролидинилэтила, пирролилметила, пирролилэтила, имидазолилметила, имидазолилэтила, пиразолилметила, пиразолилэтила, фуранилметила, фуранилэтила, тиенилметила, тиенилэтила, пиридинилметила, пиридинилэтила, пиримидинилметила, пиримидинилэтила, пиразинилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1, 2 или 3 замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -В⁹, -ОВ⁹, -СОВ⁹, -СОNΚ⁹В¹⁰, -Νβ⁹^⁰ и ^В⁹СОВ¹⁰; или

Х-В¹ представляет собой -С(СН₃)₂ОН или -СН₂ОН;

В² выбирают из 5- или 6-членного арила и гетероарила, где группа замещена -NНС8NВ¹⁸В¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -В¹¹, -ОВ¹¹, -СОВ¹¹, -СОВ'В'' В, А'В В и -Ν^ϋΘΒ¹²;

каждый В³, если она присутствует, представляет собой метил;

В⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил; или когда X представляет собой -ΝΒ⁴ΟΗ2- или -№В.⁴С(О)-, то В¹ и В⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен Ν или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галоС1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

В⁹ и В¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

В¹¹, В¹² и В¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

В¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, С3-6циклоакила, арила, гетероарила, арил-С1-6алкила и гетероарил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С_1-6алкилкарбамоила и бис-(С_1-6алкил)карбамоила; или

В¹⁸ и В¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен Ν или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

В другом предпочтительном классе соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где т представляет собой 0 или 1;

Υ¹ представляет собой СН и Υ² представляет собой Ν;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- и

- 26 018708

-8(О)2С₁(СН3)2-;

Я¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклопентила циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пиридинила, пиразолилэтила, фуранилметила, тиенилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1 или 2 замещающими группами, выбранными из амино, галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -МНСОСН₃, -СОМН₂ и -СОМНСН₃; или

-ХЯ¹ представляет собой -С(СН₃)₂ОН или -СН₂ОН;

Я² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -МНС8МНЯ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -Я¹¹, -ОЯ¹¹, -СОЯ¹¹, -СОМЯ¹¹Я¹², А'Я Я и А'ЯСОЯ;

Я³, если она присутствует, представляет собой метил;

Я¹¹, Я¹² и Я¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила,

Я¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, С3-6циклоакила, арила, гетероарила, арил-С1-6алкила и гетероарил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

В дальнейшем предпочтительном классе соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где т представляет собой 1;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- и -8(О)2С₁(СН3)2-; ₂

Я¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклопентила циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пиридинила, пиразолилэтила, фуранилметила, тиенилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1 или 2 замещающими группами, выбранными из амино, галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -ΝΉ^^^ -ΟΌΝ^ и -^ΝΉ^^

Я² представляет собой фенил или пиридил, замещенный -NНС8NНЯ¹⁹ и необязательно замещенный одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора, метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -ΟΌΝ^. -^Ν^^ и -СО^СН^;

Я³ представляет собой метил;

Я¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, тиенила, имидазоилметила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

Я¹ представляет собой группу, выбранную из метила, изопропила, циклопропила, циклогексила, -СН₂СН₂ОН, -С^СН^С^СН^ -СН₂СΟNН₂, фенила, 4-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-трифторметилфенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 4-ацетамидофенила, 4-аминофенила, пиридин-4-ила, пиридин-2-ила, 2-оксопирролидин-3-ила, тиазол-2-ила, 4-метилтиазол-2-ила и 3-метил-1,3,4тиадиазол-2-ила;

- 27 018708

К² представляет собой

где А¹ и А² выбирают из СН или М при условии, что по меньшей мере один из А¹ или А² представляет собой СН;

К¹⁷ представляет собой водород;

К¹⁸ представляет собой водород;

К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -СН2(циклопропила), -С1 ЕС'1 ЕММс^ -С11(С1 ЮС'11.01 С -С^СНэЪСНОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила,

3,4-дифторфенила, тиен-2-ила, -СН₂(имидазол-2-ила), -СН₂(имидазол-3-ила), изоксазолил-3-ила, 6-оксо1Н-пиридин-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, 1-метилпиразол-4-ила, -СН₂(1-метилпиразол-4-ила), 6-метоксипиридин-3-ила, 5-фторпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила и 1Н-пиразол-3-ила;

К³ представляет собой метил.

В одном аспекте изобретения обеспечивается поднабор соединений формулы (1а) или (1Ь) (1а) (1Ь) или их фармацевтически приемлемая соль;

где Υ¹ и Υ² независимо представляют собой М или СК⁸ при условии, что один из Υ¹ и Υ² представляет собой М, а другой представляет собой СК⁸;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -МК⁴СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, -8(О)2СК⁶К⁷-, -С(О)1МК⁴СК⁶К⁷-, -1МК⁴С(О)МК⁵СК⁶К⁷-, -8(О)2МК⁴СК⁶К⁷-, -МК⁴С(О)-,

-8(О)_;М1С- и -МК⁴8(О)₂-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила, карбоциклил-С_1-6алкила, гетероциклила и гетероциклил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -К⁹, -ОК⁹, -СОК⁹, -СОМК⁹К¹⁰, -МК⁹К¹⁰и -МИСОК ; или

К выбирают из арила и гетероарила, где группа замещена -МК С8МК К и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -К¹¹, -ОК¹¹, -СОК¹¹, -СОМК¹¹К¹², -МК 'К ² и -МК 'СОК²;

К³ представляет собой метил;

К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил; или когда X представляет собой -МИСКИ-, -МК⁴С(О)1МК⁵СК⁶К⁷-, -МКС(О)- или -МК⁴8(О)2-, то К¹ и К⁴вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен М или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, оксо, С1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

12 17 18

К¹¹, К¹², К¹⁷ и К¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

- 28 018708

С1_-6алкокси-С1_-6алкокси, амино, С^алкиламино и бис-(С'_-6алкил)амино;

Я¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С^алкила, С3_-6циклоакила, арила, гетероарила, арил-С'_-6алкила и гетероарил-С'^алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С^алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С'_-6алкилсульфонила, С^алкилсульфониламино, С1_-6алкилсульфонил(С'_-6алкил)амино, сульфамоила, С'_-6алкилсульфамоила, бис-(С'_-6алкил)сульфамоила, С^алканоиламино, С1_-6алканоил(С'_-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила; или

Я¹⁸ и Я¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен N или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

С1_-6алканоил(С'_-6алкил)амино, карбамоила, С^алкилкарбамоила и бис-(С1_-6алкил)карбамоила.

В другом аспекте осуществления изобретения обеспечивается поднабор соединений формулы (1а) или (1Ь)

(1Ъ) (1а) или их фармацевтически приемлемой соли, где Υ¹ и Υ² независимо представляют собой N или СЯ⁸ при условии, что один из Υ¹ и Υ² представляет собой N а другой представляет собой СЯ⁸;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -ЫЯ.⁴СН2-, -ОСН2-, -ОСЩСНз)-, -ОС(СН3)2-, -8СН2-, -8СН(СН3)-, -8С(СН3)2-, -8(О)СН2-, -8(О)СН(СН3)-, -8(О)С(СН)2-, ЭД2СН2-, -8(О)2СН(СН3)-, -8(О)2С(СН3)2-, -С(О)№⁴- и -Ж⁴С(О)-;

Я¹ представляет собой группу, выбранную из адамантила, метила, этила, пропила, бутила, изобутила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пирролидинила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пирролидинил метила, пирролидинилэтила, пирролилметила, пирролилэтила, имидазолилметила, имидазолилэтила, пиразолилметила, пиразолилэтила, фуранилметила, фуранилэтила, тиенилметила, тиенилэтила, пиридинилметила, пиридинилэтила, пиримидинилметила, пиримидинилэтила, пиразинилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1, 2 или 3 замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, -Я⁹, -ОЯ⁹, -СОЯ⁹, -СОЖ⁹Я¹⁰, -\ЯЯ' и АЯС'ОЯ' ; или

Х-Я¹ представляет собой -С(СН3^ОН или -СН2ОН;

Я² выбирают из 5- или 6-членного арила и гетероарила, где группа замещена -NНС8NЯ¹⁸Я¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -Я¹¹, -ОЯ¹¹, -СОЯ¹¹, -СОЖ^ПЯ¹², -ЫЯ¹¹Я¹² и -№^ПСОЯ¹²;

Я³ представляет собой метил;

Я⁴ представляет собой водород или С_1-6алкил; или когда X представляет собой -ЫЯ⁴СН2- или -ЫЯ.⁴С(О)-, то Я¹ и Я⁴ вместе с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен N или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галоС_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С_1-6алкила, С_1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила,

Я⁹ и Я¹⁰ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила,

- 29 018708 гало-С1_-6алкокси, гидрокси-С^алкила, гидрокси-С^алкокси, С^алкокси-С^алкила,

С1_-6алкокси-С1_-6алкокси, амино, С^алкиламино и бис-(С1_-6алкил)амино;

В¹¹, В¹² и В¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С^алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

В¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С^алкила, С3^циклоакила, арила, гетероарила, арил-С1-6алкила и гетероарил-С1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1_-6алкилсульфонила, С^алкилсульфониламино, С1_-6алкилсульфонил(С1_-6алкил)амино, сульфамоила, С1_-6алкилсульфамоила, бис-(С1_-6алкил)сульфамоила, С^алканоиламино, С1_-6алканоил(С1_-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила; или

В¹⁸ и В¹⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, где 1 кольцевой атом углерода необязательно заменен Ν или О и где кольцо необязательно замещено одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

С1_-6алканоил(С1_-6алкил)амино, карбамоила, С^алкилкарбамоила и бис-(С1_-6алкил)карбамоила.

В другом предпочтительном классе соединения формулы (Ы) или (Щ)

(1а) (1Ь) или их фармацевтически приемлемая соль, где Υ¹ представляет собой СН и Υ² представляет собой Ν;

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -8(О)2СН2-, -8(О)2СН(СН3)- и

-8(О)2С(СН3)2-;

В¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклопентила циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пиридинила, пиразолилэтила, фуранилметила, тиенилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1 или 2 замещающими группами, выбранными из амино, галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -ЫНСОСН3, -СОНН2,-СОЫНСН3; или

-ХВ¹ представляет собой-С(СН3)2ОН или -СН2ОН;

В² выбирают из фенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, тиазолила, где группа замещена -ЫНС8ННВ¹⁹ и необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, -В¹¹, -ОВ¹¹, -СОВ¹¹, -СОНВ^ПВ¹², -ЫВ^ПВ¹² и -ЫВ^ПСОВ¹²;

В³ представляет собой метил;

В¹¹, В¹² и В¹⁸ независимо представляют собой водород или группу, выбранную из С1-6алкила, карбоциклила и гетероциклила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила,

С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино и бис-(С_1-6алкил)амино;

В¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из С_1-6алкила, С_3-6циклоакила, арила, гетероарила, арил-С_1-6алкила и гетероарил-С_1-6алкила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, гало-С1-6алкила, гало-С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкокси-С1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино, бис-(С1-6алкил)амино, амино-С1-6алкила, (С1-6алкил)амино-С1-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С_1-6алкилсульфониламино, С_1-6алкилсульфонил(С_1-6алкил)амино, сульфамоила, С_1-6алкилсульфамоила, бис-(С_1-6алкил)сульфамоила, С_1-6алканоиламино, С_1-6алканоил(С_1-6алкил)амино, карбамоила,

С^алкилкарбамоила и бис-(С1_-6алкил)карбамоила.

- 30 018708

В дальнейшем предпочтительном классе соединения формулы (1а) или (1Ь)

(1а) (1Ь) или их фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой линкерную группу, выбранную из -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- и -8(О)2С₁(СН3)2-; ₂

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклопентила циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пиридинила, пиразолилэтила, фуранилметила, тиенилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1 или 2 замещающими группами, выбранными из амино, галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -№НСОСН₃, -^Ν^ и -СΟNНСН₃;

К² представляет собой фенил или пиридил, замещенный -NНС8NНК¹⁹ и необязательно замещенный одной или несколькими замещающими группами, независимо выбранными из фтора, метила, метокси, гидроксиметила, цианометила, -№ΝΒ₂, -^Ν^^ и -ίΌΝ(ί.Ή₃)_;;

К³ представляет собой метил;

К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, тиенила, имидазоилметила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, гало-С_1-6алкила, гало-С_1-6алкокси, гидрокси-С_1-6алкила, гидрокси-С_1-6алкокси, С_1-6алкокси-С_1-6алкила, С_1-6алкокси-С_1-6алкокси, амино, С_1-6алкиламино, бис-(С_1-6алкил)амино, амино-С_1-6алкила, (С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, бис-(С_1-6алкил)амино-С_1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила, С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино,

или их фармацевтически приемлемая соль, где т представляет собой 1;

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, изопропила, циклопропила, циклогексила, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН^С(О)СН₃, -СН₂СΟNН₂, фенила, 4-фторфенила, 2-хлорфенила,

2-трифторметилфенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 4-ацетамидофенила, 4-аминофенила, пиридин-4-ила, пиридин-2-ила, 2-оксопирролидин-3-ила, тиазол-2-ила, 4-метилтиазол-2-ила и 3-метил-1,3,4тиадиазол-2-ила;

К² представляет собой

где А¹ и А² выбирают из СН или Ν при условии, что по меньшей мере один из А¹ или А² представляет собой СН;

К¹⁷ представляет собой водород;

К¹⁸ представляет собой водород;

К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -СН₂(циклопропила), -СН₂СН₂МИе₂, -СН(СН₃)СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂СН₂ОН, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила,

3,4-дифторфенила, тиен-2-ила, -СН₂(имидазол-2-ила), -СН₂(имидазол-3-ила), изоксазолил-3-ила,

- 31 018708

6-оксо-1Н-пиридин-2-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, 1-метилпиразол-4-ила, -СН₂(1-метилпиразол-4-ила), 6-метоксипиридин-3-ила, 5-фторпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила и 1Н-пиразол-3-ила;

К³ представляет собой метил.

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- и -8(О)2С₁(СН3)2-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, изопропила, циклопропила, циклогексила, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН^С(О)СН₃, -СН₂СОNН₂, фенила, 4-фторфенила, 2-хлорфенила,

2-трифторметилфенила, 2-метоксифенила, 2-метилфенила, 4-ацетамидофенила, 4-аминофенила, пиридин-4-ила, пиридин-2-ила, 2-оксопирролидин-3-ила, тиазол-2-ила, 4-метилтиазол-2-ила и 3-метил-1,3,4тиадиазол-2-ила; или

-ХК¹ представляет собой С(СН₃)₂ОН;

К² представляет собой

где А¹ и А² выбирают из СН или N при условии, что по меньшей мере один из А¹ или А² представляет собой СН;

К¹⁷ представляет собой водород;

К¹⁸ представляет собой водород;

К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -СН₂(циклопропила), -СН₂СН₂ММе₂, -СН(СН₃)СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂СН₂ОН, фенила, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила,

К³ представляет собой метил.

В дальнейшем предпочтительном классе соединения формулы (1а) или (1Ь) .О. Ю.

(1а) (1Ь) или их фармацевтически приемлемая соль, где т представляет собой 1;

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, изопропила, циклопропила, циклогексила, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ЫС(О)СН₃, -СН₂СОNН₂, фенила, 4-фторфенила, 2-хлорфенила,

-ХК¹ представляет собой С(СН₃)₂ОН;

К² представляет собой

- 32 018708 где А¹ и А² представляют собой СН;

К¹⁷ представляет собой водород;

К¹⁸ представляет собой водород;

К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, -СН₂(циклопропила), -СН₂СН₂1ММе₂, -СН(СН₃)СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂СН₂ОН, фенила, 4-метилфенила, 4-хлорфенила, 4-трифторметилфенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила,

К³ представляет собой метил.

X представляет собой линкерную группу, выбранную из -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- и -8(О)2С(СН₃)2-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, -СН2СН2ОН и фенила; или

-ХК¹ представляет собой С(СН₃)₂ОН;

К² представляет собой

К¹⁷ представляет собой водород;

К¹⁸ представляет собой водород;

К¹⁹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, -СН₂СН₂NΜе₂, -СН2СН2ОН, фенила, 4-фторфенила и 4-метоксифенила;

К³ представляет собой метил.

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, -СН2СН2ОН и фенила; или -ХК¹ представляет собой С(СН₃)₂ОН;

К² представляет собой

где А¹ и А² представляют собой СН;

К¹⁷ представляет собой водород;

К¹⁸ представляет собой водород;

К¹⁹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, -СН₂СН₂ММе₂,

- 33 018708

-СН2СН2ОН, фенила, 4-фторфенила, и 4-метоксифенила;

К³ представляет собой метил.

X представляет собой линкерную группу -8(О)₂С(СН₃)₂-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила и фенила; или ^К¹ представляет собой -С(СН₃)₂ОН;

К² представляет собой

где А¹ и А² представляют собой СН;

К¹⁷ представляет собой водород;

К¹⁸ представляет собой водород;

К¹⁹ представляет собой -СН₂СН₂ОН;

К³ представляет собой метил.

В другом аспекте изобретения обеспечивается соединение или комбинация соединений, выбранное(ая) из любого из соединений, описанных в примерах, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте изобретения обеспечивается соединение или комбинация соединений, выбранное(ая) из

3-этил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевины,

-циклопропил-1-[4-[4-[(3 8)-3 -метилморфолин-4-ил] -6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевины,

3-(4-фторфенил)-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевины,

1-[4-[4-[(3 8)-3 -метилморфолин-4-ил] -6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил] фенил] -3 фенилтиомочевины,

3-(4-метоксифенил)-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевины,

3-циклопропил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-

2- ил] фенил]тиомочевины,

3-метил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2- ил] фенил]тиомочевины,

3-этил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевины,

-(2-гидроксиэтил)-1-[4-[4-[(3 8)-3 -метилморфолин-4-ил] -6-(2-метилсульфонилпропан-2ил)пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевины,

3-(2-диметиламиноэтил)-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2ил)пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевины,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-

3- метилтиомочевины,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]3-циклопропилтиомочевины,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]3-этилтиомочевины,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]3-(2-гидроксиэтил)тиомочевины,

3-(2-гидроксиэтил)-1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевины,

1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил] фенил] -3 -метилтиомочевины,

- 34 018708

3-циклопропил-1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевины,

3-этил-1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевины,

3-(2-гидроксиэтил)-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]фенил]тиомочевины,

1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3 метилтиомочевины,

3-циклопропил-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]фенил]тиомочевины и

3-этил-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]фенил]тиомочевины, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение также обеспечивает способы получения соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение формулы (Ι), в котором X = -8(О)₂СК⁶К⁷-, может быть получено путем окисления соединения формулы (Ι), в котором X = 8СК⁶К⁷-, например, с помощью Охопе® при комнатной температуре в смешанной системе растворителей воды и этанола

Соединение формулы (Ι), в котором КА = К^!ОСК⁶К⁷-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Ι), в котором КА = НОСК⁶К⁷-, с соединением формулы (ΙΙ), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и растворителя, такого как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

г (I)

г

Р—ь’ от (I)

Соединение формулы (Ι), в котором КА = КААСКА⁷-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Ι), в котором КА = НКАсКК⁷-, с соединением формулы (ΙΙ), в котором Ь¹представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и растворителя, такого как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид; или путем взаимодействия соединения формулы (Ι), в котором КА = НКАСК⁶К⁷-, с соединением формулы (ΙΙΙ) в присутствии подходящего восстановителя, такого как ШСХВИд

в котором У= -8(О)₂СК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -КАСК⁶К⁷-,

Соединение формулы (Ι),

-8(О)СК⁶К⁷-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (Ιν), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), с соединением формулы (V) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и растворителя, такого как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.

Соединение формулы (Ι), в котором X = -8СК⁶К⁷-, может быть получено путем взаимодействия со- 35 018708 единения формулы (IV), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), с тиомочевиной в подходящем растворителе, таком как этанол, получая соединение формулы (VI), которое затем подвергают реакции с соединением формулы (II) в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия, и растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (I), в котором X = -К^С(О)-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VII) с амином формулы К¹К⁴NН с последующей подходящей активацией карбоновой кислоты с помощью методов, хорошо известных в литературе, таких как применение связующего вещества, такого как НАТИ, или превращения в хлорангидрид карбоновой кислоты.

(°м С°М

N N

⁰ (VII) ° (I)

Соединение формулы (I), в котором X = -8(О)₂СК⁶К⁷-, может быть получено путем последовательной реакции соединения формулы (I), в котором X = -8(О)₂СН₂-, с соединением формулы (VIII) с последующим взаимодействием с соединением формулы (IX), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или трет-бутилат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (I), в котором К^ = НОСК⁶^⁷-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (X), с подходящими металлоорганическими реагентами формулы (XI) и формулы (XII), такими как реактив Гриньяра, в подходящем растворителе. Если К⁶ и К⁷ являются разными, то затем представляется возможным использовать методики, известные в литературе, такие как превращение соединения формулы (X) в амид ХУетгеЬ и взаимодействие с металлоорганическим реагентом формулы (XI) и затем взаимодействие с металлоорганическим реагентом формулы (XII) на последующей стадии.

Соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (XIII), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.), с подходящим металлоорганическим реагентом (таким как бороновая кислота К²В(СН)2 или сложный бороновый эфир К²В(ОК)2 и др.) в присутствии подходящего металлического катализатора (такого как палладий или медь) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Альтернативно, если К² связан с пиримидиновым кольцом с помощью атома азота, кислорода или серы, то соединение формулы (I) может быть получено из соединения формулы (XIII), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.), путем взаимодействия с требуемым амином, спиртом или тиолом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

(I)

- 36 018708

Следует принять во внимание, что соединение формулы (XIII) может быть превращено в другое соединение формулы (XIII) с помощью таких методик, как окисление, алкилирование, восстановительное аминирование и др., которые либо перечислены выше, либо известны из литературы.

Соединение формулы (XIII), в котором X¹ = -8(О)₂СК⁶К⁷-, -8СК⁶К⁷-, -ОСК⁶К⁷-, -К^СК⁶К⁷-, -8(О)СК⁶К⁷-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIV), в котором Ь¹представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), с соединением формулы (V) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и растворителя, такого как тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XIII), в котором X = -8СК⁶К⁷-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIV), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), с тиомочевиной в подходящем растворителе, таком как этанол, получая соединение формулы (XV), которое затем подвергают реакции с соединением формулы (II) в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия, и растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XIII), в котором X = -К⁴ЫС(О)-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XVI) с амином формулы К¹К⁴ЫН с последующей подходящей активацией карбоновой кислоты с помощью методов, хорошо известных в литературе, таких как применение связующего вещества, такого как НАТи, или превращение в хлорангидрид карбоновой кислоты.

Соединение формулы (XIII), в котором X = -8(О)₂СК⁶К⁷-, может быть получено путем последовательной реакции соединения формулы (XIII), в котором X = -8(О)₂СН₂-, с соединением формулы (VIII) с последующим взаимодействием с соединением формулы (IX), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или трет-бутилат калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XIII), в котором К^ = НОСК⁶К⁷-, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XVII), с подходящими металлоорганическими реагентами формулы (XI) и формулы (XII), такими как реактив Гриньяра, в подходящем растворителе. Если К⁶ и К⁷ являются разны ми, то затем представляется возможным использовать методики, известные в литературе, такие как превращение соединения формулы (XVII) в амид ХУешгеЬ и взаимодействие с металлоорганическим реагенентом формулы (XI) и затем взаимодействие с металлоорганическим реагентом формулы (XII) на последующей стадии.

- 37 018708

Соединение формулы (Ιν) может быть получено из соединения формулы (XIV), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.) и Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), с подходящим металлоорганическим реагентом (таким как бороновая кислота К²В(ОН)2 или сложный бороновый эфир К²В(ОК)2 и др.) в присутствии подходящего металлического катализатора (такого как палладий или медь) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Альтернативно, если К² связан с пиримидиновым кольцом с помощью атома азота, кислорода или серы, то соединение формулы (Ιν) может быть получено из соединения формулы (XIV), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.), путем взаимодействия с требуемым амином, спиртом или тиолом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (X) может быть получено из соединения формулы (ХУИ), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.) и К представляет собой водород или С1-4алкильную группу, с подходящим металлоорганическим реагентом (таким как бороновая кислота К²В(ОН)2 или сложный бороновый эфир К²В(ОК)2 и др.) в присутствии подходящего металлического катализатора (такого как палладий или медь) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Альтернативно, если К² связан с пиримидиновым кольцом с помощью атома азота, кислорода или серы, то соединение формулы (X) может быть получено из соединения формулы (ХУН), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.), путем взаимодействия с требуемым амином, спиртом или тиолом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как Ν.Ν-диметилформамид.

Соединение формулы ^УШ) может быть получено из соединения формулы (XIX), в котором Ь²представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.), с подходящим металлоорганическим реагентом (таким как бороновая кислота К²В(ОН)2 или сложный бороновый эфир К²В(ОК)2 и др.) в присутствии подходящего металлического катализатора (такого как палладий или медь) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Альтернативно, если К² связан с пиримидиновым кольцом с помощью атома азота, кислорода или серы, то соединение формулы ^УШ) может быть получено из соединения формулы (XIX), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.), путем взаимодействия с требуемым амином, спиртом или тиолом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XX) может быть получено из соединения формулы (ΧΧΙ), в котором Ь²представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)2Ме и др.), с подходящим металлоорганическим реагентом (таким как бороновая кислота К²В(ОН)2 или сложный бороновый эфир К²В(ОК)2 и др.) в присутствии подходящего металлического катализатора (такого как палладий или медь) в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан. Альтернативно, если К² связан с пиримидиновым кольцом с помощью атома азота, кислорода или серы, то соединение формулы (XX) может

- 38 018708 быть получено из соединения формулы (XXI), в котором Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)₂Ме и др.), путем взаимодействия с требуемым амином, спиртом или тиолом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (I), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXII) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Следует принять во внимание, что соединение формулы (XXII) может быть превращено в другое соединение формулы (XXII) с помощью таких методик, как окисление, алкилирование, восстановительное аминирование и др., которые либо перечислены выше, либо известны из литературы.

Соединение формулы (IV), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXIV) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (X), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) и К представляет собой водород или С_В4алкильную группу, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXV) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как

Соединение формулы (XVIII), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXVI) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XX), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) и Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)₂Ме и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXVII) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

- 39 018708

Соединение формулы (XIII), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) и Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)₂Ме и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXVIII) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XIV), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) и Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)₂Ме и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXIX) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XVII), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) и Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)₂Ме и др.) и К представляет собой водород или С_1-4алкильную группу, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXX) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как

Соединение формулы (XIX), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) и Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)₂Ме и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXXI) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

Соединение формулы (XXI), в котором Ь¹ представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил и др.) и Ь² представляет собой уходящую группу (такую как галоген, тозил, мезил, -8Ме, -8(О)₂Ме и др.), может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXXII) с соединением формулы (XXIII) необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид.

- 40 018708

Соединение формулы (I), в котором Я¹Х = Н₂NСН₂-, может быть получено из соединения формулы (XVIII) путем восстановления, такого как гидрирование с газообразным водородом и подходящим катализатором, таким как палладий-на-угле, в подходящем растворителе, таком как этанол.

Соединение формулы (I), в котором Я^ = Н^ОО)-, может быть получено из соединения формулы (XVIII) путем гидролиза, например, с гидроксидом натрия в подходящем растворителе, таком как смесь воды с этанолом.

Соединение формулы (I), в котором Я^ = Н^СЯ^Я⁷-, может быть получено из соединения формулы (XVIII) путем взаимодействия с металлоорганическими реагентами (XI) и (XII).

Соединение формулы (XIII), в котором Я^ = Н^СН^, может быть получено из соединения формулы (XIX) путем восстановления, такого как гидрирование с газообразным водородом и подходящим катализатором, таким как палладий-на-угле, в подходящем растворителе, таком как этанол.

Соединение формулы (XIII), в котором Я^ = Н^ЦО)-, может быть получено из соединения формулы (XIX) путем гидролиза, например, с гидроксидом натрия в подходящем растворителе, таком как смесь воды с этанолом.

Соединение формулы (XIII), в котором Я^ = Н^СЯ^⁷-, может быть получено из соединения формулы (XIX) путем взаимодействия с металлоорганическими реагентами (XI) и (XII).

Следует принять во внимание, что Я² группа может быть введена на любой стадии изначально в виде карбоциклического или гетероциклического амина (необязательно с защищенным азотом, такие защитные группы включают, но не ограничиваясь только ими, нитро, трет-бутокси карбамат и др.), который затем может быть превращен на последующей стадии синтеза (после подходящего снятия защиты) в тиомочевину либо путем прямой реакции с изотиоцианатом (или другой активированной группы) или

- 41 018708 путем активации амина (например, с тиофосгеном или 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом) и последующего взаимодействия с подходящим амином, либо другими методами образования тиомочевины, известными из литературы.

Также следует принять во внимание, что определенные разные кольцевые заместители в соединениях согласно настоящему изобретению могут быть введены при помощи стандартных реакций ароматического замещения или получены путем модификации обычных функциональных групп как перед, так и непосредственно после способов, описанных выше, и, по существу, включены в вариант осуществления способа согласно изобретению. Например, соединения формулы (Ι) могут быть превращены в другие соединения формулы (Ι) с помощью стандартных реакций ароматического замещения или с помощью общепринятых модификаций функциональных групп. Такие реакции и модификации включают, например, введение заместителя при помощи реакции ароматического замещения, восстановления заместителей, алкилирования заместителей и окисления заместителей. Реагенты и условия реакций для таких методик хорошо известны в области химии. Частными примерами реакций ароматического замещения является введение нитрогруппы при помощи концентрированной азотной кислоты введение ацильной группы при помощи, например, ацилгалогенида и кислоты Льюиса (такой как трихлорид алюминия) в условиях Фриделя Крафта; введение алкильной группы при помощи алкилгалогенида и кислоты Льюиса (такой как трихлорид алюминия) в условиях Фриделя Крафта и введение галогеновой группы. Частными примерами модификаций являются окисление нитрогруппы до аминогруппы, например, путем каталитической гидрогенизации с никелевым катализатором или обработкой железом в присутствии соляной кислоты при нагревании; окисление алкилтиогруппы до алкилсульфинила или алкилсульфонила.

Также следует принять во внимание, что при осуществлении некоторых реакций, описанных в настоящем изобретении, может являться необходимым/желательным защищать любые чувствительные группы в соединениях. Примеры, когда такая защита необходима или желательна, и подходящие способы защиты известны специалисту в данной области химии. Могут применяться обычные защитные группы в соответствии со стандартными способами (см., например, Т.^. Сгееп, Рго!ес!1уе Сгоирк ш Огдашс 8уп111ек1к, 1оЬп \УПеу & 8опк, 1991). Таким образом, если реагирующие вещества содержат такие группы, как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксильная группа, то может являться желательным защищать такую группу в некоторых реакциях, описанных в настоящем изобретении.

Подходящей защитной группой для аминогруппы или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонил, или ароильная группа, например бензоил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом зависят от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа, или ароильная группа могут быть отщеплены, например, путем гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть отщеплена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например трис-(трифторацетатом) бора. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть отщеплена путем обработки алкиламином, например диметиламинопропиламином, или гидразином.

Подходящей защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как ацетил, ароильная группа, например бензоил, или арилметильная группа, например бензил. Условия снятия защиты для вышеупомянутых защитных групп главным образом будут зависеть от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть отщеплена, например, при помощи гидролиза с подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле.

Подходящей защитной группой для карбоксильной группы является, например, эстерифицированная группа, например метильная или этильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидролиза с основанием, таким как гидроксид натрия, или, например, трет-бутильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем обработки кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть отщеплена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле.

Защитные группы могут быть отщеплены на любой подходящей стадии синтеза при помощи обычных методик, хорошо известных в области химии.

Многие промежуточные продукты, раскрытые в данном описании, являются новыми, и они обеспечиваются в качестве дальнейшей характерной особенности изобретения.

- 42 018708

Биологические исследования.

Следующие исследования можно использовать для оценки действия соединений согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов тТОК киназы, в качестве ингибиторов ΡΙ3 киназы, в качестве ингибиторов активации путей передачи сигналов с помощью ΡΙ3 киназы в условиях ш νί!Γο и в качестве ингибиторов пролиферации в условиях ш νίΐτο клеток аденокарциномы молочной железы человека ΜΌΑ-ΜΒ-468.

(а)(1) Исследование киназы тТОК в условиях ш νί!το.

В этом исследовании использовали технологию А1рНа8сгееп (Сгау е! а1., Апа1у!1са1 ВюсЬетщ!гу, 2003, 313:234-245) для определения способности тестируемых соединений ингибировать фосфорилирование путем рекомбинантного тТОК.

С-концевое усечение тТОК, включающее аминокислотные остатки 1362-2549 тТОК (ЕМВЬ рег. № Ь34075), стабильно экспрессировали в виде ЕЬАС-меченого слияния в клетках НЕВ293, как описано ^1е11а-ВасЬ е! а1., ίοιΐΓπ;·ι1 οί ВюсЬет18!гу, 1999, 274, 4266-4272. НЕ1Х293 РЬАС-меченую тТОК (1362-2549) стабильную клеточную линию по стандартной методике поддерживали при 37°С с 5% СО₂до слияния 70-90% в модифицированной по способу Дульбекко ростовой среде Игла (ΌΜΕΜ; ЬггЦгодеп ЬнпЦеФ Ρηι8^, υΚ, кат. № 41966-029), содержащей 10% инактивированную нагреванием фетальную телячью сыворотку (ЕС8; 81дта, ΡοοΚ, Όοτ^!, υΚ, № каталога Е0392), 1% Ь-глутамин (СЛто, № каталога 25030-024) и 2 мг/мл Генетицин (С418 сульфат; ЬггЦгодеп Ытйеб, υΚ, кат. № 10131-027). После экспрессии в клеточной линии НЕ1Х293 млекопитающих экспрессированный белок очищали с помощью ЕЬАС эпитопной метки согласно стандартным методикам очистки.

Тестируемые соединения приготавливали в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и разводили водой, как требуется, получая диапазон конечных концентраций для исследования. Аликвоты (2 мкл) каждого разведения соединения помещали в лунку Стешет белого полистирольного планшета на 384 лунки низкого объема (Εν) (Стешет Вююпе). 30 мкл смесь рекомбинантного очищенного тТОК фермента, 1 мкМ биотинилированного пептидного субстрата (Β^οΐ^η-ΑЬx-^у8-^у8-Α1а-Α8η-С1η-Vа1-ΡЬе-^еи-С1уΡЬе-ТЬ^-Ту^-Vа1-ΑIа-Ρ^ο-8е^-Vа1-^еи-С1и-8е^-Vа1-^у8-С1и-NН₂; ВасНет υΚ Ь!б), АТФ (20 мкМ) и буферный раствор [содержащего Трис-НС1 рН 7,4 буфер (50 мМ), ЕСТА (0,1 мМ), бычий сывороточный альбумин (0,5 мг/мл), ОТТ (1,25 мМ) и хлорид марганца (10 мМ)] встряхивали при комнатной температуре в течение 90 мин.

Контрольные лунки, генерирующие максимальный сигнал, который соответствует максимальной активности фермента, готовили с помощью 5% ДМСО вместо тестируемого соединения. Контрольные лунки, которые генерируют минимальный сигнал, соответствующий полностью ингибированному ферменту, готовили путем добавления ЕЬТА (83 мМ) вместо тестируемого соединения. Эти исследуемые растворы инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре.

Каждую реакцию останавливали путем добавления 10 мкл смеси ЕЬТА (50 мМ), бычьего сывороточного альбумина (В8А; 0,5 мг/мл) и Трис-НС1 рН 7,4 буфера (50 мМ), содержащего р70 86 киназу (Т389) 1А5 моноклональное антитело (Се11 8щпа11нщ ТесЬм^^у, № каталога 9206В), и добавляли А1рНа8сгееп стрептавидин-донорные и белок А акцепторные шарики (200 нг; Ρе^к^η Е1тег, № каталога 6760002В и 6760137К соответственно) и исследуемые планшеты оставляли приблизительно на 20 ч при комнатной температуре в темноте. Генерируемые сигналы, полученные при возбуждении лазерным светом при 680 нм, анализировали с помощью прибора Ρаска^ά ЕпмЬюп.

Фосфорилированный биотинилированный пептид образовывался ш §1!и в результате опосредованного тТОК фосфорилирования. Фосфорилированный биотинилированный пептид, который ассоциирован с А1рНа8сгееп стрептавидин-донорными шариками, образует комплекс с р70 86 киназа (Т389) 1А5 моноклональным антителом, которое ассоциировано с А1рНа8сгееп белок А акцепторными шариками. При возбуждении лазерным светом при 680 нм комплекс донорный шарик:акцепторный шарик генерирует сигнал, который можно измерить. Следовательно, наличие активности тТОК киназы приводит к анализируемому сигналу. В присутствии ингибитора тТОК киназы интенсивность сигнала уменьшается.

Ингибирование фермента тТОК для данного тестируемого соединения выражали в виде значения Ι^.

(а)(и) Исследование киназы тТОК в условиях т νίΐτο (Ес1ю).

В этом исследовании использовали технологию А1рЬа8сгееп (Сгау е! а1., Апа1у!юа1 ВюсЬетщ!гу, 2003, 313:234-245) для определения способности тестируемых соединений ингибировать фосфорилирование путем рекомбинантного тТОК.

С-концевое усечение тТОК, включающее аминокислотные остатки 1362-2549 тТОК (ЕМВЬ рег.. № Ь34075), стабильно экспрессировали в виде ЕЬАС-меченого слияния в клетках НЕ^93, как описано ^1е11а-ВасЬ е! а1., ^οи^ηа1 οί ВюсЬетщ!гу, 1999, 274, 4266-4272. НЕ1Х293 РЬАС-меченую тТОК (13622549) стабильную клеточную линию по стандартной методике поддерживали при 37°С с 5% СО₂ до слияния 70-90% в модифицированной по способу Дульбекко ростовой среде Игла (ЬМЕМ; ЬггЦгодеп ЬнпЦеФ Ρπίδ^, υΚ, кат. № 41966-029), содержащей 10% инактивированную нагреванием фетальную телячью сыворотку (ЕС8; 81дта, ΡοοΒ, Όοτ^!, υΚ, № каталога Е0392), 1% Ь-глутамин (СЛто, № катало

- 43 018708 га 25030-024) и 2 мг/мл генетицин (6418 сульфат; Iην^!^οдеη Ытйей, ИК, кат. № 10131-027). После экспрессии в клеточной линии НЕК293 млекопитающих экспрессированный белок очищали с помощью РЬАб эпитопной метки согласно стандартным методикам очистки.

Тестируемые соединения приготавливали в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и разводили водой ДМСО, как требуется, получая диапазон конечных концентраций для исследования. Аликвоты (120 нл 2 мкл) каждого разведения соединения акустически диспергировали, используя ЬаЬсу!е Ес1ю 550, в лунку бгетег белого полистирольного планшета на 384 лунки низкого объема (ЬУ) (бгетег Βίο-οικ). 1230 мкл смесь рекомбинантного очищенного тТОК фермента, 1 мкМ биотинилированного пептидного субстрата (В^ο!^η-АЬx-^у8-^у8-АIа-А8η-б1η-Vа1-РЬе-^еи-б1у-РЬе-ΤЬ^-Τу^-Vа1-АIа-Р^ο-8е^-Vа1-^еи-б1и8е^-Vа1-^у8-61и-NΗ₂; Васкет ИК Ь!й), АТФ (20 мкМ) и буферный раствор [содержащего Трис-НС1 рН 7,4 буфер (50 мМ), Е6ТА (0,1 мМ), бычий сывороточный альбумин (0,5 мг/мл), ЭТТ (1,25 мМ) и хлорид марганца (10 мМ)] инкубировали при комнатной температуре в течение 12090 мин.

Контрольные лунки, генерирующие максимальный сигнал, который соответствует максимальной активности фермента, готовили с помощью 1005% ДМСО вместо тестируемого соединения. Контрольные лунки, которые генерируют минимальный сигнал, соответствующий полностью ингибированному ферменту, готовили путем добавления ЕУ294002Е0ТА (100мкМ 83 мМ) соединения. Эти исследуемые растворы инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре.

Каждую реакцию останавливали путем добавления 510 мкл смеси ЕЭТА (50 мМ), бычьего сывороточного альбумина (В8А; 0,5 мг/мл) и Трис-НС1 рН 7,4 буфера (50 мМ), содержащего р70 86 киназу (Т389) 1А5 моноклональное антитело (Се11 8ί§ηη11ίη§ Тескш^^у, № каталога 9206В), и добавляли А1рка8сгеег1 стрептавидин-донорные и белок А акцепторные шарики (200 нг; Регкт Е1тег, № каталога 6760002В и 6760137К соответственно) и исследуемые планшеты оставляли в течение ночи при комнатной температуре в темноте. Генерируемые сигналы, полученные при возбуждении лазерным светом при 680 нм, анализировали с помощью прибора Раскагй Εηνίδίοη.

Фосфорилированный биотинилированный пептид образовывался ίη м!и в результате опосредованного тТОК фосфорилирования. Фосфорилированный биотинилированный пептид, который ассоциирован с А1рка8сгеег1 стрептавидин-донорными шариками, образует комплекс с р70 86 киназа (Т389) 1А5 моноклональным антителом, которое ассоциировано с А1рка8сгее1'1 белок А акцепторными шариками.

При возбуждении лазерным светом при 680 нм комплекс донорный шарик:акцепторный шарик генерирует сигнал, который можно измерить. Следовательно, наличие активности тТОК киназы приводит к анализируемому сигналу. В присутствии ингибитора тТОК киназы интенсивность сигнала уменьшается. Ингибирование фермента тТОК для данного тестируемого соединения выражали в виде значения Κ^.

(Ь)(1) Исследование фермента РЕ3К в условиях ίη νίΐτο.

В исследовании использовали технологию А1рка8сгеег1 (6гау е! а1., Аηа1у1^са1 ВюскетМгу, 2003, 313:234-245) для определения способности тестируемых соединений ингибировать фософорилирование липидов РД4,5)Р2 с помощью рекомбинантных ферментов РЕ3К типа I.

Фрагменты ДНК, кодирующие каталитическую и регуляторную субъединицы РЕ3К человека, выделяли из библиотек кДНК с помощью стандартных методик молекулярной биологии и технологий ПЦРклонирования. Выделенные фрагменты ДНК использовали для получения бакуловирусных экспрессионных векторов. В частности, полноразмерную ДНК каждой из р110 изоформ р110а, р110Ц и р1105 Е1 типа Р6К человека (рег. № ЕМВЬ Н8И79143, 867334, Υ10055 для р110а, р110Ц и р1105 соответственно) субклонировали в векторе рЭЕ8Т10 (Iην^1^οдеη Ыткей, компания Ρονιη^-Ηη, Пейсли, ИК). Вектор представлял собой ба!етау-адаптированную версию Ра§!Ьас1, содержащую 6-Н15 эпитопную метку. Также в рРа§1Вас1 векторе, содержащем 6-Н15 эпитопную метку, субклонировали усеченную форму изоформы р110у Ш типа РЕ3К человека, соответствующую аминокислотным остаткам 144-1102 (рег. № ЕМВЬ X8336А), и полноразмерную регуляторную субъединицу р85а человека (рег. № ЕМВЬ Н8Р13КГЫ). Конструкты р110 Е1 типа коэкспрессировали с регуляторной субъединицей р85а. Затем экспрессировали в бакуловирусной системе с помощью стандартных методик экспрессии бакуловирусов и после этого экспрессированные белки очищали с помощью стандартных методик очистки Н15-эпитопной метки.

Из библиотек кДНК выделяли ДНК, соответствующую аминокислотам 263-380 общего рецептора человека для домена РН фосфоинозитидов (6гр1), с помощью стандартных методик молекулярной биологии и технологий ПЦР-клонирования. Полученный фрагмент ДНК субклонировали в экспрессионном векторе р6ΕX 4Т1 ε^οΗ- содержащем 68Т эпитопную метку (Атегакат Ркагтааа Вю1еск, Каткат, Эссекс, ИК), как описано 6гау е! а1., Апа1у!^са1 ВюскетМгу. 2003, 313:234-245). 68Т-меченый домен 6гр1 РН экспрессировали и очищали с помощью стандартных методик.

Тестируемые соединения готовили в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и разводили в воде для получения диапазона конечных исследуемых концентраций. Аликвоты (2 мкл) каждого разведения соединения помещали в лунку низкообъемного (ΕΥ) белого полистирольного планшета бгетег на 384 лунок (бгетег Είο-οικ, Впте1 \Уау, 81οηекοи5е. Глостершир, ИК, кат. № 784075). Смесь каждого выделенного рекомбинантного очищенного РЕ3К фермента (15 нг), □|С8-Р[(4,5)Р2 субстрата (40 мкМ; Се11

- 44 018708

8ίβη;·ι15 Ыс., К1ппеаг Коаб, Колумбус, И8А, кат. № 901), аденозинтрифосфата (АТФ; 4 мкМ) и буферного раствора [содержащего Трис-НС1 буфер рН 7,6 (40 мМ, 10 мкл), 3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната (СНАР8; 0,04%), дитиотреита (ОТТ; 2 мМ) и хлорида магния (10 мМ)] встряхивали при комнатной температуре в течение 20 мин.

Контрольные лунки, продуцирующие минимальный сигнал, соответствующий максимальной активности фермента, готовили с помощью 5% ДМСО вместо тестируемого соединения. Контрольные лунки, продуцирующие максимальный сигнал, соответствующий полностью ингибированному ферменту, готовили путем добавления вортманнина (6 мкМ; СаШосйеш/Мегск Вю5С1епее. Рабде Коаб, ВееЧоп. Ноттингем, иК, кат. № 681675) вместо тестируемого соединения. Эти исследуемые растворы также встряхивали в течение 20 мин при комнатной температуре.

Каждую реакцию останавливали путем добавления 10 мкл смеси БЭТА (100 мМ), бычьего сывороточного альбумина (БСА, 0,045%) и Трис-НС1 буфера рН 7,6 (40 мМ).

Выделяли биотинилированный-О|С8-Р[(3.4.5)Р3 (50 нМ; Се11 81дпа1§ Шс., кат. № 107), рекомбинантный очищенный С8Т-Сгр1 РН белок (2,5 нМ) и А1рйа8сгееп анти-С8Т донорные и акцепторные шарики (100 нг; Раскагб ВюЫепсе Ытйеб, 81айоп Коаб, РапдЬоите, Беркшир, ϋΚ, кат. № 6760603М) и исследуемые планшеты оставляли выдерживаться приблизительно на 5-20 ч при комнатной температуре в темноте. Полученные сигналы, представляющие результаты лазерного фотовозбуждения при 680 нм, записывали с помощью прибора Раскагб АфйаОиеЧ.

РД3,4,5)Р3 образовывался т Ыи вследствие ΡI3Κ-опосредованного фосфорилирования РД4,5)Р2. С8Т-Сгр1 РН доменный белок, который связан с А1рйа8сгееп анти-С8Т донорными шариками, образовывал комплекс с биотинилированным РД3,4,5)Р3, который связан с А1рйа8сгееп-стрептавидинакцепторными шариками. Ферментативно полученный РД3,4,5)Р3 конкурировал с биотинилированным РД3,4,5)Р3 за связывание с РН доменным белком. При лазерном фотовозбуждении при 680 нм комплекс донорный шарик:акцепторный шарик вырабатывал сигнал, который может быть измерен. Таким образом, ΡI3Κ ферментативная активность с образованием РД3,4,5)Р3 и последующее конкурирование с биотинилированным РД3,4,5)Р3 приводили к уменьшению сигнала. В присутствии ингибитора ΡI3Κ фермента интенсивность сигнала восстанавливалась.

Ингибирование ΡI3Κ фермента данным тестируемым соединением выражали в виде значений Κ₅₀.

(Ь)(н) Исследование фермента ΡI3Κ в условиях ш уйго (Есйо).

В исследовании использовали технологию А1рйа8сгееп (Сгау е1 а1., Апа1уйса1 Вюсйетщйу, 2003, 313:234-245) для определения способности тестируемых соединений ингибировать фософорилирование липидов РД4,5)Р2 с помощью рекомбинантных ферментов ΡI3Κ типа I.

Фрагменты ДНК, кодирующие каталитическую и регуляторную субъединицы ΡI3Κ человека, выделяли из библиотек кДНК с помощью стандартных методик молекулярной биологии и технологий ПЦРклонирования. Выделенные фрагменты ДНК использовали для получения бакуловирусных экспрессионных векторов. В частности, полноразмерную ДНК каждой из р110 изоформ р110а, р110(3 и р1105 Й1 типа ΡI3Κ человека (рег. № ЕМВЬ Н8И79143, 867334, Υ10055 для р110а, р110в и р1105 соответственно) субклонировали в векторе рЭЕ8Т10 Дпуйгодеп Ытйеб, компания БошИат. Пейсли, υΚ). Вектор представлял собой Са1е\\'ау-адаптированную версию БаЧЬасЕ содержащую 6-Н18 эпитопную метку. Также в рРа§1Вас1 векторе, содержащем 6-Нщ эпитопную метку, субклонировали усеченную форму изоформы р110у Ф типа ΡI3Κ человека, соответствующую аминокислотным остаткам 144-1102 (рег. № ЕМВЬ X8336А), и полноразмерную регуляторную субъединицу р85а человека (рег. № ЕМВЬ ЖРЫШЦ). Конструкты р110 О типа коэкспрессировали с регуляторной субъединицей р85а. Затем экспрессировали в бакуловирусной системе с помощью стандартных методик экспрессии бакуловирусов и после этого экспрессированные белки очищали с помощью стандартных методик очистки Нщ-эпитопной метки.

Из библиотек кДНК выделяли ДНК, соответствующую аминокислотам 263-380 общего рецептора человека для домена РН фосфоинозитидов (Сгр1), с помощью стандартных методик молекулярной биологии и технологий ПЦР-клонирования. Полученный фрагмент ДНК субклонировали в экспрессионном векторе рСЕX 4Т1 Е.со11, содержащем С8Т эпитопную метку (Атегайат Рйагтааа Вю1есй. Ка1пйат, Эссекс, υΚ), как описано Сгау е1 а1., Апа1уйса1 ВюсйетЫгу. 2003, 313:234-245). С8Т-меченый домен Сгр1 РН экспрессировали и очищали с помощью стандартных методик.

Тестируемые соединения готовили в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и разводили в ДМСО в воде для получения диапазона конечных исследуемых концентраций. Аликвоты (120 нл 2 мкл) каждого разведения соединения акустически диспергировали, используя ЬаЬсу1е Есйо 550, помещали в лунку низкообъемного (БА) белого полистирольного планшета Стешет на 384 лунок (Стешет Вю-опе, Вгипе1 \Уау. 81опейон5е. Глостершир υΚ, кат. № 784075). Смесь каждого выделенного рекомбинантного очищенного ΡI3Κ фермента (15 нг), 0108^(4.5^2 субстрата (40 мкМ; Се11 81дпа1§ Ыс., Шппеаг Коаб, Колумбус, и8А, кат. № 901), аденозинтрифосфата (АТФ; 4 мкМ) и буферного раствора [содержащего Трис-НС1 буфер рН 7,6 (40 мМ, 10 мкл), 3-[(3-хлорамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфоната (СНАР8; 0,04%), дитиотреита (ЭТТ; 2 мМ) и хлорида магния (10 мМ)] инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин.

- 45 018708

Контрольные лунки, продуцирующие минимальный сигнал, соответствующий максимальной активности фермента, готовили с помощью 1005% ДМСО вместо тестируемого соединения. Контрольные лунки, продуцирующие максимальный сигнал, соответствующий полностью ингибированному ферменту, готовили путем добавления вортманнина (6 мкМ; Са1Ыос11ет/Мегск Вюкаепсе, Рабде Воаб, Веейоп, Ноттингем, иК, кат. № 681675) вместо тестируемого соединения. Эти исследуемые растворы также инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре.

Каждую реакцию останавливали путем добавления 10 мкл смеси ΕΌΤΆ (100 мМ), бычьего сывороточного альбумина (БСА, 0,045%) и Трис-НС1 буфера рН 7,6 (40 мМ).

Выделяли биотинилированный-Э1С8-Р1(3,4,5)Р3 (50 нМ; Се11 8|дпа1к 1пс., кат. № 107), рекомбинантный очищенный С8Т-Сгр1 РН белок (2,5 нМ) и Л1р11а8сгееп анти-С8Т донорные и акцепторные шарики (100 нг; Раскагб Вгокаепсе Ытйеб, 81а11оп Воаб, РапдЬоитпе, Беркшир, ИК, кат. № 6760603М) и исследуемые планшеты оставляли выдерживаться приблизительно в течение 5 ч в течение ночи 20 ч при комнатной температуре в темноте. Полученные сигналы, представляющие результаты лазерного фотовозбуждения при 680 нм, записывали с помощью прибора Раскагб АфкаОией.

Р1(3,4,5)Р3 образовывался ш δίΐπ вследствие Р13К-опосредованного фосфорилирования Р1(4,5)Р2. С8Т-Сгр1 РН доменный белок, который связан с А1рйа8стееп анти-С8Т донорными шариками, образовывал комплекс с биотинилированным Р1(3,4,5)Р3, который связан с А1рйа8сгееп-стрептавидинакцепторными шариками. Ферментативно полученный Р1(3,4,5)Р3 конкурировал с биотинилированным Р1(3,4,5)Р3 за связывание с РН доменным белком. При лазерном фотовозбуждении при 680 нм комплекс донорный шарик:акцепторный шарик вырабатывал сигнал, который может быть измерен. Таким образом, Р13К ферментативная активность с образованием Р1(3,4,5)Р3 и последующее конкурирование с биотинилированным Р1(3,4,5)Р3 приводило к уменьшению сигнала. В присутствии ингибитора Р13К фермента интенсивность сигнала восстанавливалась.

Ингибирование Р13К фермента данным тестируемым соединением выражали в виде значений 1С₅₀.

(с) Исследование фосфо-8ег473 Лк! в условиях ш уйто.

В этом исследовании определяли способность тестируемых соединений ингибировать фосфорилирование серина 473 в Ак!, что оценивается с помощью методики Аситеп Ехр1огег (Аситеп Вюкаепсе Ытйеб), планшет-ридера, которые могут применяться для быстрого количественного анализа характерных свойств изображений, полученных путем лазерного сканирования.

Клеточную линию аденокарциномы молочной железы человека МЭА-МВ-468 (ЬСС Ртотосйет, Теббшд1ои, Мидлсекс, ИК, кат. № НТВ-132) поддерживали, как принято, при 37°С с 5% СО₂ вплоть до конфлюэнтности 70-90% в ЭМЕМ, содержащей 10% инактивированную нагреванием фетальную телячью сыворотку и 1% Ь-глутамин.

Для этого исследования клетки отделяли от культуральной колбы с помощью Асскаке Цппоуайуе Се11 Тес11по1од1ек 1пс., Сан-Диего, СА, И8А; кат. № АТ104) с помощью стандартных методик культур ткани и ресуспендировали в среде до получения 1,7х10⁵ клеток/мл. Аликвоты (90 мкл) высеивали в каждую из 60 внутренних лунок черного луночного планшета Раскагб 96 (РеткшЕ1тег, Войоп, МА, И8А; кат. № 6005182), получая плотность -15000 клеток/лунку. Аликвоты (90 мкл) культуральной среды помещали во внешние лунки для предотвращения краевых эффектов. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С с 5% СО₂ для обеспечения возможности их адгезии.

В день 2 клетки обрабатывали тестируемыми соединениями и инкубировали в течение 2 ч при 37°С с 5% СО2. Тестируемые соединения готовили в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и для получения диапазона концентраций серийно разводили питательной средой, для данного анализа требуются 10-кратные конечные тестируемые концентрации. Для получения конечных требуемых концентраций аликвоты (10 мкл) каждого разведения соединения помещали в лунку (в трех повторах). В качестве контроля с минимальным ответом каждый планшет содержал лунки, вмещающие конечную концентрацию 100 мкМ ΕΥ294002 (Са1Ь1осйет, Бистон, ИК, кат. № 440202). В качестве контроля с максимальным ответом лунки содержали 1% ДМСО вместо тестируемого соединения. После инкубирования содержимое планшетов фиксировали путем обработки 1,6% водным раствором формальдегида (81дта, Роо1е, Дорсет, ИК, кат. № Е1635) при комнатной температуре в течение 1 ч.

Все последующие этапы отсасывания и промывания осуществляли с помощью промывателя луночного планшета Тесап 96 (скорость отсасывания 10 мм/с). Фиксирующий раствор удаляли и содержимое планшетов промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8; 50 мкл; С1Ьсо, кат. № 10010015). Содержимое планшетов обрабатывали в течение 10 мин при комнатной температуре аликвотой (50 мкл) буфера для проницаемости клеток, состоящего из смеси РВ8 и 0,5% Т\тееп-20. Проницаемый буфер удаляли и неспецифические связывающие участки блокировали путем обработки в течение 1 ч при комнатной температуре аликвотой (50 мкл) блокирующего буфера, состоящего из 5% сухого сепарированного молока [Матуе1 (зарегистрированная торговая марка); Ртет1ег Веуетадек, Стаффорд, СВ] в смеси РВ8 и 0,05% Т\тееп-20. Блокирующий буфер удаляли и клетки инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с раствором кроличьего анти-фосфо-Ак! (8ег473) антитела (50 мкл на лунку; Се11 81дпаШпд, НйсЫп, Хертц, и.К., Са!а1одие № 9277), который разводили 1:500 в блоки

- 46 018708 рующем буфере. Клетки промывали три раза в смеси РВ8 и 0,05% Т\гееп-20. После этого клетки инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре с А1ехаДиог488 меченым козлиным антикроличьим 1дС (50 мкл на лунку; Мо1еси1аг РгоЬек, 1пу11годеп ЫтНеб, Пейсли, ИК, кат. № А11008), который разводили 1:500 в блокирующем буфере. Клетки 3 раза промывали смесью РВ8 и 0,05% Т\гееп-20. В каждую лунку добавляли аликвоту РВ8 (50 мкл) и планшеты запечатывали черными герметиками для планшета, определяли и анализировали флуоресцентный сигнал.

Анализировали данные ответной дозозависимой флуоресценции, полученные для каждого соединения, и степень ингибирования серина 473 в Ак! выражали в виде значения 1С₅₀.

(б) Исследование пролиферации аденокарциномы молочной железы человека МОА-МВ-468 в условиях ίη убго.

В этом исследовании определяли способность тестируемых соединений ингибировать пролиферацию клеток, как определено, с помощью методики СеПописк Аггауксап. Клеточную линию аденокарциномы молочной железы МОА-МВ-468 (ЬСС РготосНет, кат. № НТВ-132) общепринятым способом поддерживали, как было описано в биологическом исследовании (Ь) в настоящем описании.

Для исследования пролиферации клетки отделяли от культуральной колбы с помощью Асси1аке и высеивали в 60 внутренних лунок черного луночного планшета Раскагб 96 при плотности 8000 клеток/лунку в 100 мкл полной питательной среды. Наружные лунки содержали 100 мкл стерильного РВ8. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С с 5% СО₂ для обеспечения возможности их адгезии.

В день 2 клетки обрабатывали тестируемыми соединениями и инкубировали в течение 48 ч при 37°С с 5% СО2. Тестируемые соединения готовили в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО и серийно разводили питательной средой для получения диапазона тестируемых концентраций. В лунку помещали (50 мкл) каждого разведения соединения и клетки инкубировали в течение 2 дней при 37°С с 5% СО₂. Каждый планшет содержал контрольные лунки без тестируемого соединения.

В день 4 добавляли Вгби меченый реагент (81дта, кат. № В9285) в конечной концентрации 1:1000 и клетки инкубировали в течение 2 ч при 37°С. Среду удаляли и клетки в каждой лунке фиксировали путем обработки 100 мкл смеси этанола и ледяной уксусной кислоты (90% этанола, 5% ледяной уксусной кислоты и 5% воды) в течение 30 мин при комнатной температуре. В каждой лунке клетки два раза промывали РВ8 (100 мкл). В каждую лунку добавляли водную уксусную кислоту (2 М, 100 мкл). После выдерживания в течение 20 мин при комнатной температуре клетки два раза промывали РВ8. В каждую лунку добавляли перекись водорода (3%, 50 мкл; 81дта, кат. № Н1009). После выдерживания в течение 10 мин при комнатной температуре лунки снова промывали РВ8.

Включение Вгби определяли путем инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре с мышиным анти-Вгби антителом (50 мкл; Са1!ад, Берлингейм, СА, И8; кат. № М05200), которое разводили 1:40 в РВ8, содержащем 1% БСА и 0,05% Т\гееп-20. Несвязанное антитело удаляли путем двукратного промывания РВ8. Для визуализации инкорпорированного Вгби клетки обрабатывали в течение 1 ч при комнатной температуре РВ8 (50 мкл) и 0,05% Т\гееп-20 буфером, содержащим 1:1000 разведение А1еха Диог 488-меченый козлиный антимышиный 1дС. Для визуализации клеточного ядра добавляли 1:1000 разведение красителя Хекста (Мо1еси1аг РгоЬек, кат. № Н3570). Каждый планшет по очереди промывали РВ8. Затем в каждую лунку добавляли РВ8 (100 мкл) и планшеты анализировали с помощью установки для сканирования СеПописк для определения общего количества клеток и количества Вгби-положительных клеток.

Анализировали данные ответной дозозависимой флуоресценции, полученные для каждого соединения, и степень ингибирования роста клеток МОА-МВ-468 выражали в виде значения 1С₅₀.

Несмотря на то что фармакологические свойства соединений формулы (I), как ожидалось, различаются в связи со структурными отличиями, в целом, полагают, что соединения формулы (I) могут проявлять активность в нижеприведенных концентрациях или дозах в одном или более вышеуказанных опытов (а)-(б).

Опыт (а)(1): 1С₅₀ в отношение тТОК киназы меньше чем 10 мкМ, в особенности 0,001-0,5 мкМ для многих соединений; для примера 1Ь измеряли 1С₅₀, значение составляло 0,55 мкМ.

Опыт (Ь)(1): 1С₅₀ в отношение ρ110γ типа 1Ь Р13К человека меньше чем 10 мкМ, в особенности 0,001-0,5 мкМ для многих соединений; 1С₅₀ в отношении ρ110α типа 1а Р13К человека меньше чем 10 мкМ, в особенности 0,001-0,5 мкМ для многих соединений; для примера 1Ь измеряли 1С₅₀ в трех вариантах, значения составляли 39,75, 11,74 и 3,20 мкМ.

Опыт (с): 1С₅₀ относительно серина 473 в Ак! меньше чем 10 мкМ, в особенности 0,1-20 мкМ для многих соединений; для примера 1Ь измеряли 1С₅₀ в двух вариантах, значения составляли 1,93 и 1,74 мкМ;

Опыт (б): 1С₅₀ меньше чем 20 мкМ.

Следующие примеры тестировали в исследовании фермента.

- 47 018708

Опыт (а) (ίί).

№ прим.	Опыт (а)(й) 1С_;о (мкМ)	№ прим.	Опыт (а)(й) 1С₅₀ (мкМ)	№ прим.	Опыт (а)(й) 1С50 (мкМ)
1а	0,0177	2с	0,000828	4Ь	0,154
1	0,0197	2ά	0,305	4	0,161
1ά	0,0215	3	0,011	4с	0,0585
1Ь	0,0816	За	0,00717	5	0,0079
1с	0,0688	зь	0,0124	5а	0,0367
2	0,00477	Зс	0,00308	5Ь	0,0384
2а	0,0051	4а	0,0155	5с	0,0374
2Ь	0,0068

Соединения согласно настоящему изобретению являются благоприятными, поскольку они проявляют фармакологическую активность. В частности, соединения согласно настоящему изобретению модулируют (в особенности, ингибируют) ферменты тТОК киназу и/или фосфатидилинозитол-3-киназу (ΡΙ3Κ), такие как ΡΙ3Κ ферменты класса 1а (например, Р13К-альфа, Р13К-бета и Р13К-дельта) и ферменты ΡΙ3Κ класса 1Ь (Р13К-гамма). Более предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению модулируют (в особенности, ингибируют) тТОК киназу. Более предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению модулируют (в особенности, ингибируют) один или несколько ферментов ΡΙ3Κ. Ингибирующие свойства соединений формулы (I) можно продемонстрировать с помощью опытных методик, приведенных в настоящем описании и в опытном разделе. Таким образом, соединения формулы (I) могут использоваться для лечения (терапевтического или профилактического) состояний/заболеваний у человека и животных, отличающихся от человека, которые опосредуются тТОК киназой и/или одним или несколькими ферментами ΡΚΚ и, в частности, тТОК киназой.

Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в данном описании, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Композиции по изобретению могут находиться в формах, подходящих для перорального применения (например, в виде таблеток, лепешек, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного введения (например, в виде паст, мазей, гелей, водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем вдувания (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения или в виде суппозитория для ректального введения).

Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами при использовании обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального введения, могут содержать, например, один или несколько красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.

Количество активного компонента, которое необходимо для получения единичной лекарственной формы в сочетании с одним или несколькими наполнителями, главным образом зависит от организма, который подвергается лечению, и конкретного пути введения. Например, лекарственная форма, предназначенная для перорального введения человеку, как правило, содержит, например, от 1 мг до 1 г активного вещества (более предпочтительно от 1 до 250 мг, например от 1 до 100 мг) в сочетании с подходящим и приемлемым количеством наполнителей, которое может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 98% от общей массы композиции.

Доза соединения формулы (I) для лечения или профилактики обычно изменяется в зависимости от природы и тяжести болезненного состояния, возраста и пола животного или человека и пути введения и определяется в соответствии с хорошо известными подходами в медицине.

Соединение формулы (I), которое применяется для лечения или профилактики, обычно вводится в суточной дозе в интервале, например, от 1 до 100 мг/кг веса тела пациента и, при необходимости, может быть разделена на несколько приемов. В целом, при парентеральном введении применяются более низкие дозы. Так, например, для внутривенного введения обычно применяют дозу в интервале, например, от 1 до 25 мг/кг веса тела. Подобным образом, для введения путем ингаляции применяется доза в интервале, например, от 1 до 25 мг/кг веса. Обычно стандартная лекарственная доза содержит приблизительно от 10 мг до 0,5 г соединения согласно настоящему изобретению.

Как указывается в настоящем изобретении, известно, что тТОК киназа и ΡΚΚ ферменты принимают участие в образовании опухолей, а также в различных других заболеваниях. Авторами было обнаружено, что соединения формулы (I) обладают эффективным противоопухолевым действием, которое, как полагают, получают путем ингибирования тТОК киназы и/или одного или нескольких ферментов ΡΚΚ.

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению являются ценными в качестве противоопухолевых средств. В особенности, соединения согласно настоящему изобретению являются цен

- 48 018708 ными в качестве антипролиферативных, апоптотических и/или антиинвазивных средств для сдерживания распространения и/или лечения солидного и/или жидкостного опухолевого заболевания. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению, как ожидают, являются пригодными для предотвращения или лечения тех опухолей, которые являются чувствительными к ингибированию тТОК и/или одного или нескольких ΡΙ3Κ ферментов, таких как ферменты ΡΙ3Κ класса 1а и фермент ΡΙ3Κ класса 1Ь. В дальнейшем соединения согласно настоящему изобретению, как ожидают, являются пригодными для предотвращения или лечения тех опухолей, которые опосредуются только тТОК и/или одним или несколькими ΡΙ3Κ ферментами, такими как ферменты ΡΙ3Κ класса 1а и фермент ΡΙ3Κ класса 1Ь. Следовательно, соединения могут применяться для получения ингибирующего действия по отношению к тТОК ферменту у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении. Определенные соединения могут применяться для получения ингибирующего действия по отношению к ΡΙ3Κ ферменту у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении.

Как указано в данном описании, ингибиторы тТОК киназы и/или одного или нескольких ΡΙ3Κ ферментов должны быть терапевтически ценными для лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, и в особенности солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, лейкозов и лимфолейкозов и в особенности для лечения, например, рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы, рака желчных проток, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов [включая острый лимфоидный лейкоз (ОЛЛ) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)], множественной миеломы и лимфом.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения в качестве лекарственного средства у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания распространения и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для получения апоптотического действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения у теплокровного животного, такого как человек, в качестве антиинвазивного средства для сдерживания распространения и/или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование.

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается способ получения антипролиферативного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается способ получения антиинвазивного действия путем сдерживания распространения и/или лечения солид

- 49 018708 ного опухолевого заболевания у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается способ предотвращения или лечения пролиферативного заболевания, такого как злокачественное новообразование, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы и/или одного или нескольких И3К ферментов (таких как ферменты РЕ3К класса I;·! и/или фермент класса Ф), которые вовлечены в стадии передачи сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы и/или одного или нескольких РЕ3К ферментов (таких как ферменты И3К класса Ф и/или фермент класса Ф), которые вовлечены в стадии передачи сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток.

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается способ предотвращения или лечения тех опухолей, которые чувствительны к ингибированию тТОВ киназы и/или одного или нескольких РЕ3К ферментов (таких как ферменты РЕ3К класса Ф и/или фермент класса Ф), которые вовлечены в стадии передачи сигналов, приводящих к пролиферации, выживанию, инвазивности и способности к миграции опухолевых клеток, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для обеспечения ингибирующего действия на активность тТОВ киназы и/или ингибирующего действия на активность фермента И3К (такого как ингибирующее действие на ферменты И3К класса Ф или фермент РЕ3К класса Ф).

В соответствии с дальнейшим вариантом этого аспекта осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для обеспечения ингибирующего действия на активность тТОВ киназы и/или ингибирующего действия на активность фермента РЕ3К (такого как ингибирующее действие на ферменты И3К класса Ф или фермент РЕ3К класса Ф).

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения также обеспечивается способ обеспечения ингибирующего действия на активность тТОВ киназы и/или ингибирующего действия на активность фермента РЕ3К (такого как ингибирующее действие на ферменты РБК класса Ф или фермент И3К класса Ф), который включает введение эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительного заболевания, обструктивного заболевания дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в данном описании, для применения для лечения рака желчных проток, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желу

- 50 018708 дочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования, воспалительного заболевания, обструктивного заболевания дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании, для приготовления лекарственного средства для применения для лечения рака желчных проток, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов, и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается способ лечения злокачественного новообразования, воспалительных заболеваний, обструктивных заболеваний дыхательных путей, иммунных заболеваний или сердечно-сосудистых заболеваний у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается способ лечения солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкозов и лимфолейкозов у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается способ лечения рака молочной железы, ободочной и прямой кишки, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого и бронхоальвеолярный рак) и предстательной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления изобретения обеспечивается способ лечения рака желчных проток, кости, мочевого пузыря, головы и шеи, почек, печени, желудочно-кишечной ткани, пищевода, яичника, поджелудочной железы, кожи, яичек, щитовидной железы, матки, шейки матки и наружных женских половых органов и лейкозов (включая ОЛЛ и ХМЛ), множественной миеломы и лимфом у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном описании.

Как указано в данном описании, на действия соединения формулы (I) в условиях ίη νίνο могут оказывать частичные влияния один или несколько метаболитов, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы (I).

Изобретение в дальнейшем относится к комбинированным терапиям, в которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию или препарат, содержащую(ий) соединение формулы (I), вводят одновременно или последовательно или в виде комбинированного препарата с другим лечением, применяемым для контроля онкологического заболевания.

В частности, лечение, раскрытое в данном описании, может применяться в виде монотерапии или, дополнительно к соединениям согласно настоящему изобретению, можно применять общепринятые хирургические методы, или радиотерапию, или химиотерапию. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с существующими терапевтическими средствами для лечения злокачественного новообразования.

- 51 018708

Такие средства, используемые в комбинации, включают:

(ί) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их сочетания, которые применяются в онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как пакситаксел и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камфотецин);

(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(ίίί) антиинвазионные средства (например, ингибиторы семейства с-8гс киназы, такие как 4-(6-хлор2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (ΆΖΌ0530; международная патентная заявка АО 01/94341) и №(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб,

ВМ8-354825; Е Меб. СНет., 2004, 47, 6658-6661), и ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);

(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста и антитела к рецептору фактора роста (например, анти- егЬВ2 антитело трастузумаб [Негсерби™] и анти-егЬВ1 антитело цетуксимаб [С225]); такие ингибиторы также включают, например, ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы ЕСЕК семейства тирозинкиназы, такие как №(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΖΌ1839), №(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О8Е774) и 6-акриламидо-№(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С 1033) и ингибиторы егЬВ2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб), ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов, такие как иматиниб, ингибиторы серин/треонин киназы (например, ингибиторы Как/КаЕ передачи сигналов, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например сорафениб (ВЛУ 439006)), и ингибиторы передачи сигналов в клетках с помощью МЕК и/или Лк! киназ;

(ν) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов, [например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб (ΛνηδΙίη™) и ингибиторы УЕСЕ рецепторной тирозинкиназы, такие как 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ΖΌ6474; пример 2 в заявке АО 01/32651), 4-(4-фтор-2метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (ΆΖΌ2171; пример 240 в заявке АО 00/47212), ваталаниб (РТК787; АО 98/35985) и 8И11248 (сунитиниб; АО 01/60814), и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανβ3 и ангиостатин)];

(νί) вещества, которые повреждают сосуды, такие как комбретастатин А4, и соединения, описанные в международных заявках на патент АО 99/02166, АО 00/40529, АО 00/41669, АО 01/92224, АО 02/04434 и АО 02/08213;

(νίί) антисмысловая терапия, например, которая направлена на мишени, перечисленные выше, такие как ^8 2503, антисмысловое средство против гена гак;

(νίίί) способы генной терапии, включая способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВКСА1 или ВКСА2, СЭЕРТ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам;

(ίχ) иммунотерапевтические подходы, включая, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ех νίνο и ίη νίνο, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител.

Далее изобретение поясняется со ссылкой на следующие иллюстративные примеры.

- 52 018708

Если специально не указано иначе, то исходные вещества были коммерчески доступными. Все растворители и коммерчески доступные реагенты были чистыми для анализа и их применяли в полученном виде.

В примерах спектры ¹Н ΉΜΡ записывали на приборе Вгикег ^ΡX 300 (300 МГц), Вгикег 400 (400 МГц) или приборе Вгикег 500 (500 МГц). В качестве внутренних сравнений использовали центральные пики хлороформа-б (5_н 7,27 част./млн), диметилсульфоксида-бб (8_н 2,50 част./млн) или ацетонаб₆ (5_н 2,05 част./млн). Использованы следующие сокращения: 5, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; с.|, квартет; т, мультиплет; Ьг, широкий.

Колоночную хроматографию осуществляли с помощью силикагеля (0,04-0,063 мм, Мегск). В целом, для препаративной ВЭЖХ использовали колонку 1<гота511 1<К-100-5-С.Ч8 с обращенной фазой (250x20 мм Лкхо №Ье1) со смесями ацетонитрила и воды [содержащими 0,1% трифторуксусную кислоту (ТФК)], используемыми в качестве элюента при скорости потока 10 мл/мин.

Для жидкостной хроматографии (ЖХ)/масс-спектрального (МС) анализа использовали следующие методы.

ВЭЖХ: ЛдИеп! 1100 или \\';11ег5 ЛШапсе НТ (2790 & 2795).

Масс-спектрометр: \а1ег5 ΖΟ Е8С1.

ВЭЖХ колонка.

Используемая стандартная колонка ВЭЖХ представляла собой ΡЬетоηеηеx Сетии С18 5 мкм, 50x2 мм.

Методы кислотной ВЭЖХ.

Используемыми подвижными фазами являлись:

подвижная фаза А: вода, подвижная фаза В: ацетонитрил, подвижная фаза С: 1% муравьиная кислота в 50:50, вода: МеСN (об./об.).

После каждого метода осуществляли быстрое уравновешивание, используя скорость потока 5 мл в течение 0,45 мин.

Доступны четыре общих метода ВЭЖХ.

Кислотный метод мониторинга в течение 5 мин

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза С:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	Ы
4	0	95	5	6	1,1
4,5	0	95	5	6	1,1

Ρанний кислотный метод для раннего элюирования соединений

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза С:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	1,1
4	57,5	37,5	5	6	1,1
4,5	57,5	37,5	5	6	1,1

Средний кислотный метод для среднего элюирования соединений

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза С:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	1,1
0,01	67,5	27,5	5	6	1,1
4,5	27,5	67,5	5	6	1,1

Поздний кислотный метод для позднего элюирования соединений

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза С:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	1,1
0,01	27,5	67,5	5	6	М
4,5	5	95	5	6	1,1

Методы щелочной ВЭЖХ.

В некоторых примерах стандартные кислотные методы могут быть непригодными или в связи с ионизацией соединения, или в связи с необходимостью хроматографического разделения.

В таких случаях доступны четыре сопоставимых метода щелочной ВЭЖХ.

Используемыми подвижными фазами являлись:

подвижная фаза А: вода, подвижная фаза В: ацетонитрил, подвижная фаза Ό: 0,1% 880 аммиак в ацетонитриле.

- 53 018708

Щелочной метод с минутным мониторингом

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза О:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	1,1
4	0	95	5	6	1,1
4,5	0	95	5	6	1,1

Ранний щелочной метод для раннего элюирования соединений

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза13:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	1,1
4	57,5	37,5	5	6	1,1
4,5	57,5	37,5	5	6	1,1

Средний щелочной метод для среднего элюирования соединений

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза ϋ:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	1,1
0,01	67,5	27,5	5	6	1,1
4,5	27,5	67,5	5	6	1,1

Поздний щелочной метод для позднего элюирования соединений

Время/мин.	Подвижная фаза А:	Подвижная фаза В:	Подвижная фаза С:	Кривая	Скорость потока/мл/мин.
0,00	95	0	5	1	1,1
0,01	27,5	67,5	5	6	1,1
4,5	5	95	5	6	1,1

Использовали следующий метод для жидкостной хроматографии (ЖХ)/масс-спектрального (МС) анализа.

Прибор: АдПеиГ 1100.

Колонка: \Уа1ег5 8утте1гу 2,1x30 мм.

Масс-спектральный анализ, используя химическую ионизацию (АРС1).

Скорость потока: 0,7 мл/мин.

Длина волны абсорбции: 254 нм.

Растворитель А: вода + 0,1% ТФК.

Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% ТФК.

Градиент растворителя: 15-95%.

Растворитель В в течение 2,7 мин, после этого 95%.

Растворитель В в течение 0,3 мин.

Для ЖХ анализа использовали следующие методы.

Метод А.

Прибор: АдПеиГ 1100.

Колонка: КготаЩ С18 диоксид кремния с обращенной фазой, 100x3 мм, размер частиц 5 мкм.

Растворитель А: 0,1% ТФК/вода.

Растворитель В: 0,08% ТФК/ацетонитрил.

Скорость потока: 1 мл/мин.

Градиент растворителя: 10-100%.

Растворитель В в течение 20 мин, затем 100%.

Растворитель В в течение 1 мин.

Длина волн абсорбции: 220, 254 и 280 нм.

Как правило, указывали время удерживания продукта.

Метод В.

Прибор: АдПеиГ 1100.

Колонка: \Уа1ег5 ХГегга С8 диоксид кремния с обращенной фазой, 100x3 мм, размер частиц 5 мкм.

Растворитель А: 0,015 М аммиак в воде.

Растворитель В: ацетонитрил.

Скорость потока: 1 мл/мин.

Градиент растворителя: 10-100%.

Растворитель В в течение 20 мин, затем 100%.

Растворитель В в течение 1 мин.

Длина волны абсорбции: 220, 254 и 280 нм.

- 54 018708

В настоящем изобретении и в последующих иллюстративных примерах использованы следующие сокращения:

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

НВТи - гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония;

НАТи - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония;

НОВТ - 1-гидроксибензотриазол;

НОАТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол;

ΝΜΡ - №метилпирролидин-2-он;

ДМСО - диметилсульфоксид;

ДМФА - Ν,Ν-диметилформамид;

ОМА - Ν,Ν-диметилацетамид;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан;

ОСС'Ч - дициклогексилкарбодиимид;

МеОН - метанол;

ΜеСN - ацетонитрил;

ДХМ - дихлорметан;

ΩΙΡΕΛ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен;

КТ - комнатная температура (приблизительно 17-25°С);

!К - время удерживания;

т/ζ - соотношение масса/заряд.

Химические названия получали с помощью программного обеспечения, в котором использовали ЬехкБет Тоо1кй (ν. 1,60) от ΟρеηΕуе 8с1епййс Зой^аге (\ν\ν\ν.еуекορеη.сοт). для получения названий, соответствующих ИЮПАК.

Пример 1. 3-Циклопропил-1-[4-[4-[(3 З)-3-метилморфолин-4-ил] -6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил] фенил]тиомочевина

Диимидазол-1-илметантион (55 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл) и раствор добавляли к перемешиваемому раствору 4-[4-[(33)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил]анилина (100 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) при КТ. После перемешивания в течение 90 мин добавляли триэтиламин (0,039 мл, 0,28 ммоль) и циклопропиламин (0,096 мл, 1,38 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию упаривали насухо и очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-4% метанола в ДХМ. Вещество дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая желательное вещество в виде белого твердого вещества (60 мг).

Спектр ЯМР: Ή ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-й₆) δ 0,58-0,62 (2Н, т), 0,74-0,79 (2Н, т), 1,25 (3Н, й), 3,21 (3Н, к), 3,23-3,28 (1Н, т), 3,48-3,54 (1Н, т), 3,64-3,68 (1Н, т), 3,78 (2Н, й), 3,97-4,01 (2Н, т), 4,18 (1Н, й), 4,51 (2Н, к), 6,83 (1Н, к), 7,62-7,65 (2Н, т), 8,25-8,29 (2Н, т), 9,52 (1Н, к).

Спектр ЖХМС: МН⁺ 462, время удерживания 1,65 мин.

Кислотный метод мониторинга.

Следующие соединения получали аналогично из 4-[4-[(33)-3-метилморфолин-4-ил]-6(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]анилина и соответствующего амина.

- 55 018708

Пример	Структура	Название	ЖХМС МН+	Время удерживания (мин.)
1а*	а ⁰⁰ н и	3-этил-1-[4-[4-[(38)-3метилморфолин-4-ил]-6мстилсульфони.™стил)пирим идин-2-ил]фенил]тиомочевина	450	1,70
1Ь	а ⁰⁰ Ήλ-Ο н н	1-[4-[4-[(35)-3метилморфо,1ин-4-ил]-6'метилсульфонилметил)пирим идин-2-ил]фенил]-3-фенилтиомочевина	498	2,07
1с	о.. О О Р N ΉαΧΧ”' н н	3-(4-метоксифенил)-1 -[4-[4- ^(38)-3-метилморфолин-4-ил]- б- (метилсульфонилметил)пирим идин-2-ил]фенил]тиомочевина	528	2,01
1(1	о, о о Αν н н	3-(4-фторфенил)-1 -[4-[4-[<3 8)- 3-метилморфолин-4-ил]-6(метнлсульфонилметил)пирим идин-2-ил]фенил]тиомочевина	516	2,09

* Не очищали путем препаративной ВЭЖХ.

Пример Та.

¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-а₆) δ 1,14 (3Н, 1), 1,25 (3Н, ά), 3,21 (3Н, 8), 3,23-3,27 (1Н, т), 3,48-3,53 (2Н, т), 3,50-3,54 (1Н, т), 3,64-3,67 (1Н, т), 3,78 (1Н, ά), 3,97-4,01 (1Н, т), 4,15-4,19 (1Н, т), 4,50 (3Н, 8), 6,82 (1Н, 8), 7,56-7,59 (2Н, т), 7,89 (1Н, 8), 8,25-8,29 (2Н, т), 9,63 (1Н, 8).

Пример Ш ¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-а₆) δ 1,25 (3Н, ά), 3,21 (3Н, 8), 3,24 (1Н, т), 3,48-3,54 (1Н, т), 3,64-3,68 (1Н, т), 3,78 (1Н, ά), 3,97-4,01 (1Н, т), 4,18 (1Н, ά), 4,50 (2Н, 8), 4,51 (1Н, 8), 6,83 (1Н, 8), 7,12-7,17 (1Н, т), 7,32-7,37 (2Н, т), 7,51 (2Н, 8), 7,66 (2Н, 8), 8,27-8,30 (2Н, т), 9,89 (1Н, 8), 9,98 (1Н, 8).

Пример к.

¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ά^ δ 1,25 (3Н, ά), 3,21 (3Н, 8), 3,24 (1Н, т), 3,48-3,54 (1Н, т), 3,64-3,68 (1Н, т), 3,76 (3Н, 8), 3,78 (1Н, ά), 3,97-4,01 (1Н, т), 4,18 (1Н, ά), 4,50 (2Н, 8), 4,51 (1Н, 8), 6,82 (1Н, 8), 6,90-6,94 (2Н, т), 7,36 (2Н, ά), 7,65 (2Н, ά), 8,28 (2Н, ά), 9,71 (1Н, 8), 9,83 (1Н, 8).

Пример И.

¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ά^ δ 1,25 (3Н, ά), 3,21 (3Н, 8), 3,24 (1Н, ά), 3,48-3,54 (1Н, т), 3,64-3,68 (1Н, т), 3,77 (1Н, ά), 3,97-4,01 (1Н, т), 4,18 (1Н, ά), 4,51 (2Н, 8), 4,51 (1Н, 8), 6,83 (1Н, 8), 7,15-7,21 (2Н, т), 7,46-7,52 (2Н, т), 7,63-7,69 (2Н, т), 8,28-8,32 (2Н, т), 9,85 (1Н, 8), 9,99 (1Н, 8).

Получение 4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]анилина описано ниже.

4-[4-[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил]анилин

трет-Бутил №[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил]фенил]карбамат (1,09 г, 2,35 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли 4 М хлористый водород в диоксане (5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после этого смесь упаривали до темно-коричневого масла и растворяли в этилацетате (10 мл). Добавляли воду (5 мл), затем добавляли раствор бикарбоната натрия до достижения нейтрального значения рН (~2 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (10 мл). Органический слой высушивали сульфатом магния и упаривали, получая светло-желтую пену (805 мг).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (399,9 МГц, ДМСО-ά^ δ 1,23 (3Н, ά), 3,31 (3Н, 8), 3,5 (1Н, т), 3,64 (1Н, т),

3,78 (1Н, т), 4,13 (1Н, т), 4,49 (2Н, т), 5,57 (2Н, 8), 6,61 (2Н, ά), 6,68 (1Н, 8), 8,08 (1Н, ά).

Спектр ЖХМС: МН⁺ 363, время удерживания 1,02 мин.

Кислотный метод мониторинга в течение 5 мин.

- 56 018708 трет-Бутил-К[4-[4-[(3 8)-3 -метилморфолин-4-ил] -6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил] карбамат

2-Хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин (1,0 г, 3,27 ммоль) растворяли в растворе 18% ДМФА в смеси 7:3:2 ЭМЕ:вода:этанол (7 мл). После этого к раствору добавляли [4-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбониламино]фенил]бороновую кислоту (1,165 г, 4,91 ммоль), 2 М раствор карбоната натрия (4 мл) и дихлор-бис-(трифенилфосфин) палладиевый катализатор (115 мг, 0,16 ммоль) и нагревали в колбе с обратным холодильником при 90°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакции позволяли охладиться до комнатной температуры, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органические вещества высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали насухо. Неочищенное масло растворяли в дихлорметане и фильтровали для удаления нерастворимого вещества. Бежевое твердое вещество осаждали из фильтратов и фильтраты снова фильтровали. Твердое вещество подвергали анализу и обнаруживали избыток бороновой кислоты и фильтраты, содержащие продукт и некоторые примеси. Фильтраты очищали путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-40% этилацетата в изогексане, и получали желательное соединение в виде оранжевого масла (530 мг).

Спектр ЖХМС: МН⁺ 463, время удерживания 2,23 мин.

2-Хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил-(метилсульфонилметил)пиримидин

2,4-Дихлор-6-(метилсульфонилметил)пиримидин (30 г, 0,13 моль) растворяли в дихлорметане и перемешивали (в атмосфере азота) при -5°С. Добавляли триэтиламин (17,4 мл, 0,13 моль), получая прозрачный коричневый раствор. (38)-3-Метилморфолин растворяли в дихлорметане и добавляли по каплям, поддерживая температуру реакции ниже -5°С. После этого охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, затем реакционную смесь промывали водой, высушивали, затем упаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая желательное вещество в виде твердого вещества (19,3 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с1₆) δ 1,21-1,23 (т, 3Н), 3,11 (8, 3Н), 3,19-3,26 (т, 1Н), 3,42-3,49 (т, 1Н), 3,58-3,62 (1Н, т), 3,73 (ά, 1Н), 3,92-3,96 (т, 2Н), 4,27-4,31 (т, 1Н), 4,45 (₈, 2Н), 6,92 (₈, 1Н).

Спектр ЖХМС: МН⁺ 306, время удерживания 1,42 мин.

2,4-Дихлор-6-(метилсульфонилметил)пиримидин

6-(Метилсульфонилметил)-1Н-пиримидин-2,4-дион (132 г, 0,65 моль) добавляли к оксихлориду фосфора (1,2 л) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Избыток оксихлорида фосфора удаляли в вакууме, остаток азеотропировали с толуолом (2x500 мл) и растворяли в дихлорметане. Затем эту смесь медленно выливали в лед (4 л) и перемешивали в течение 20 мин, после этого экстрагировали дихлорметаном (3x1 л) (нерастворимое черное вещество отфильтровали и отбрасывали) и этилацетатом (2x1 л). Экстракты объединяли, высушивали, затем упаривали, получая желательное вещество в виде темно-коричневого твердого вещества (51 г). Вещество использовали без дополнительной очистки.

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМС'О-с1₆) δ 3,13 (8, 3Н), 4,79 (8, 2Н), 7,87 (8, 1Н).

Спектр ЖХМС: МН⁺ 239, время удерживания 1,21 мин.

- 57 018708

6-(Метилсульфонилметил)-1Н-пиримидин-2,4-дион

6-(Хлорметил)-1Н-пиримидин-2,4-дион (175 г, 1,09 моль) растворяли в ДМФА (2 л) и добавляли натриевую соль метансульфиновой кислоты (133,5 г, 1,31 моль). Реакцию нагревали до 125°С в течение 2 ч, затем позволяли охладиться и суспензию фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желтое твердое вещество. Неочищенное вещество промывали водой, фильтровали, затем растирали в порошок с толуолом. Твердое вещество фильтровали, затем растирали в порошок с изогексаном, получая желательное соединение в виде желтого твердого вещества (250 г). Вещество использовали без дополнительной очистки.

6-(Хлорметил)-1Н-пиримидин-2,4-дион является коммерчески доступным веществом. 2-Хлор-4[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин также может быть получен с помо щью метода, описанного ниже.

2-Хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин

Натриевую соль метансульфиновой кислоты (11,75 г, 115,11 ммоль) добавляли одной порцией к 2хлор-4-(йодметил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидину (37 г, 104,64 ммоль), в ацетонитриле (900 мл) и полученный раствор перемешивали при 85°С в течение 24 ч. Органические слои объединяли и промывали водой (3x100 мл), высушивали над Мд8О₄, фильтровали и растворитель удаляли путем упаривания, получая неочищенный продукт в виде темно-коричневого масла, которое отвердевало (36 г). Неочищенное твердое вещество очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0 до 30% этилацетата в ДХМ, получая желательное вещество (22 г) в виде кремового твердого вещества, которое было идентично предыдущим образцам.

2-Хлор-4-(йодметил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин

Метансульфонилхлорид (0,245 мл, 3,14 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору триэтиламина (0,875 мл, 6,28 ммоль) и [2-хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метанола (510 мг, 2,09 ммоль) в ДХМ (30 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 45 мин. Реакционную смесь разводили водой (20 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄) и фильтровали. Добавляли йодид натрия (1569 мг, 10,46 ммоль) и реакцию нагревали до 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и упаривали, получая желательное вещество (761 мг).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО) δ 1,19-1,25 (3Н, т), 3,18-3,22 (1Н, т), 3,40-3,47 (1Н, т), 3,57-3,60 (1Н, т), 3,71 (1Н, б), 3,90-3,94 (1Н, т), 3,96-3,98 (1Н, т), 4,28-4,32 (3Н, т), 6,94 (1Н, к).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8С) (М+Н)⁺ = 354; ВЭЖХ !К=2,10 мин.

2-Хлор-4-(йодметил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин также может быть получен путем добавления по каплям метансульфонилхлорида (91 мл, 1169,52 ммоль) к [2-хлор-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метанолу (190 г, 779,68 ммоль) и триэтиламину (163 мл, 1169,52 ммоль) в ДХМ (2293 мл) при 0°С на воздухе. Полученному раствору позволяли медленно нагреться до КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь закаливали водой, экстрагировали с помощью ДХМ и органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и упаривали, получая [2-хлор-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метил метансульфонат в виде желтой смолы (251 г). К этому веществу добавляли йодид натрия (234 г, 1560,07 ммоль) в ацетоне (3679 мл) и полученную суспензию перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали насухо и повторно растворяли в ДХМ и три раза промывали водой, затем насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой высушивали над Мд8О₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный желательный продукт (270 г). Это очищали путем хроматографии, получая не совсем белое твердое вещество, которое дополнительно растирали в порошок с простым эфиром и получали желательное вещество, которое было идентично предыдущим образцам.

- 58 018708 [2-Хлор-6-[(3 8)-3 -метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метанол

Метил 2-хлор-6-[(3З)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-карбоксилат (3,15 г) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Добавляли по каплям раствор борогидрида лития (2,0 М в ТГФ, 6,09 мл) и раствору позволяли нагреться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию закаливали водой (20 мл), затем упаривали насухо, остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали водой (150 мл), после этого соляным раствором (50 мл). Органические вещества упаривали насухо, получая желательное вещество в виде белого твердого вещества (2,44 г).

Спектр ЯМР: Ή ЯМР (400,132 МГц, ДМСО) δ 1,20-1,21 (3Н, т), 3,18-3,22 (1Н, т), 3,40-3,47 (1Н, т), 3,56-3,60 (1Н, т), 3,71 (1Н, й), 3,91-3,94 (1Н, т), 3,98 (1Н, й), 4,35 (3Н, й), 5,51 (1Н, !), 6,74 (1Н, к).

Масс-спектр: М+Н⁺ 244.

[2-Хлор-6-[(3З)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метанол также может быть получен путем добавления по каплям борогидрида лития (2 М в ТГФ) (454 мл, 908,17 ммоль) в течение 15 мин к раствору метил 2-хлор-6-[(3З)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-карбоксилата (235 г, 864,92 ммоль) в ТГФ (4701 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем медленно добавляли воду (1500 мл). Образовывалось белое твердое вещество, которое отбрасывали, и ТГФ удаляли в вакууме. К остатку добавляли дополнительное количество воды (500 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3x700 мл). Объединенные органические компоненты промывали соляным раствором, высушивали над МдЗО₄, фильтровали и концентрировали, получая белое твердое вещество, которое было идентично предыдущим образцам.

Метил 2-хлор-6-[(3З)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-карбоксилат

Метил 2,6-дихлорпиримидин-4-карбоксилат (5 г) растворяли в ДХМ (120 мл). (3З)-3-Метилморфолин (2,49 г), растворенный в триэтиламине (3,70 мл) и ДХМ (10 мл), по каплям добавляли к раствору в течение 10 мин. Реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакцию упаривали насухо и растворяли в ДХМ (300 мл). Органические вещества один раз промывали водой (150 мл) и высушивали (МдЗО₄), фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя с помощью 2,5% метанола в ДХМ, и получали желательное вещество в виде белого твердого вещества (3,15 г).

Спектр ЯМР: '11 ЯМР (400,132 МГц, ДМСО) δ 1,22-1,24 (3Н, т), 3,25 (1Н, й), 3,41-3,48 (1Н, т), 3,57-3,61 (1Н, т), 3,71 (1Н, й), 3,87 (3Н, к), 3,91-3,95 (1Н, т), 4,25 (1Н, к), 4,45 (1Н, к), 7,29 (1Н, к).

Масс-спектр: М+Н⁺ 272.

Метил 2-хлор-6-[(3З)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-карбоксилат также может быть получен путем добавления метил 2,6-дихлорпиримидин-4-карбоксилата (250 г, 1207,65 ммоль) к ДХМ (2500 мл). Добавляли триэтиламин (185 мл, 1328,41 ммоль) и реакцию охлаждали до 0°С. (3З)-3-Метилморфолин (128 г, 1268,03 ммоль), растворенный в ДХМ (300 мл), добавляли по каплям в течение 30 мин и смесь перемешивали при 5°С в течение ночи. Добавляли воду (800 мл), фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (300 мл). Объединенные органические компоненты промывали соляным раствором (300 мл), высушивали над МдЗО₄, фильтровали и концентрировали, получая кремовое твердое вещество. Неочищенное твердое вещество растворяли в горячем этилацетате (3 объема), затем добавляли изогексан (5 объемов), смесь оставляли охладиться при перемешивании в течение выходных, получая желательное вещество в виде твердого вещества, которое было идентично предыдущим образцам.

Пример 2. 3-Циклопропил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил-(2-метилсульфонилпропан-2ил)пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина

К раствору 4-[4-[(3З)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2ил]анилина (100 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли раствор ди(имидазол-1-ил)метантиона (50,2 мг,

- 59 018708

0,28 ммоль) в ДХМ (1 мл) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли циклопропиламин (0,089 мл, 1,28 ммоль), затем добавляли триэтиламин (0,036 мл, 0,26 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя смеси снижающейся полярности воды (содержащей 1% ΝΉ) и МеСN в качестве элюентов, получая желательное вещество в виде белого твердого вещества (64,0 мг, 51,0%).

Спектр ЯΜΡ: ¹Н ЯΜΡ (400,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,59-0,62 (2Н, т), 0,74-0,79 (2Н, т), 1,24 (3Н, б),

1,78 (6Н, 5), 2,90-2,95 (1Н, т), 3,04 (3Н, 5), 3,19-3,25 (1Н, т), 3,47-3,54 (1Н, т), 3,64-3,67 (1Н, т), 3,78 (1Н, б), 3,96-4,00 (1Н, т), 4,22-4,26 (1Н, т), 4,59-4,66 (1Н, т), 6,78 (1Н, 5), 7,62 (2Н, б), 8,14 (1Н, 5), 8,29 (2Н, б), 9,51 (1Н, 5).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8Т) (М+Н)⁺ = 490; ВЭЖХ 1К=2,08 мин.

Соединения, представленные ниже, получали аналогично из 4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2-ил]анилина, используя подходящий амин.

Пример	Структура	Название	ЖХМ СМН+	Время удерживания (мин.)
2а	а О.Р Ли '/Мал. н н	3-метил-1-[4-[4-[(38)-3метилморфолин-4-ил]-6-(2метилсу льфонилпро п ан-2ил)пиримидин-2ил]фенил]тиомочевина	464	1,96
2Ь	0·.. 0.0 Лн н н	\|3-этил-1-[4-[4-[(38)-3метилморфолин-4-ил]-6-(2мстилсульфонилпропан-2ил)пиримидин-2ил]фенил}тиомочевина	478	2,14
2с	О- н н	3-(2-гидроксиэтил)-1 -[4-[4[(38)-3-метилморфолин-4ил]-6-(2метилсульфонилпропан-2\|ил )пир имиди н-2!ил]фенил1тиомочевина	494	1,78
2а	Й-(2-диметиламиноэтил)-1-[4[4-[(38)-3-метилморфолин-4о,А , НИ2- 'ν^'Ήι г Г^н' нетилсульфонилпропан-2'Ή··_>1Α_ν6 кш)пиримидин-2- ^{н н} \|ил]феиил]тиомочевина	521	2,08

Пример 2а.

¹Н ЯΜΡ (400,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,24 (3Н, б), 1,78 (6Н, 5), 2,95 (3Н, б), 3,04 (3Н, 5), 3,17-3,25 (1Н, т), 3,48-3,53 (1Н, т), 3,63-3,67 (1Н, т), 3,77 (1Н, б), 3,96-3,99 (1Н, т), 4,24 (1Н, б), 4,60-4,65 (1Н, т), 6,78 (1Н, 5), 7,55 (2Н, б), 7,85 (1Н, 5), 8,30 (2Н, б), 9,73 (1Н, 5).

Пример 2Ь.

¹Н ЯΜΡ (400,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,14 (3Н, ΐ), 1,24 (3Н, б), 1,77 (3Н, 5), 1,78 (3Н, 5), 3,03 (3Н, 5), 3,18-3,25 (1Н, т), 3,47-3,52 (3Н, т), 3,63-3,67 (1Н, т), 3,77 (1Н, б), 3,96-4,00 (1Н, т), 4,22-4,25 (1Н, т), 4,59-4,65 (1Н, т), 6,77 (1Н, 5), 7,56 (2Н, б), 7,88 (1Н, 5), 8,30 (2Н, б), 9,63 (1Н, 5).

Пример 2с.

¹Н ЯΜΡ (400,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,24 (3Н, б), 1,78 (6Н, 5), 3,04 (3Н, 5), 3,17-3,25 (1Н, т), 3,47-3,53 (1Н, т), 3,57 (4Н, 5), 3,63-3,66 (1Н, т), 3,77 (1Н, б), 3,96-4,00 (1Н, т), 4,24 (1Н, б), 4,59-4,65 (1Н, т), 4,81 (1Н, 5), 6,78 (1Н, 5), 7,63 (2Н, б), 7,87 (1Н, 5), 8,30 (2Н, б), 9,81 (1Н, 5).

Пример 2б.

¹Н ЯΜΡ (400,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,24 (3Н, б), 1,78 (6Н, 5), 2,21 (6Н, 5), 2,45 (2Н, ΐ), 3,04 (3Н, 5), 3,18-3,25 (1Н, т), 3,47-3,57 (3Н, т), 3,63-3,67 (1Н, т), 3,77 (1Н, б), 3,96-4,00 (1Н, т), 4,22-4,25 (1Н, т), 4,59-4,65 (1Н, т), 6,78 (1Н, 5), 7,65 (2Н, б), 7,77 (1Н, 5), 8,30 (2Н, б), 9,90 (1Н, 5).

Получение 4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2ил]анилина описано ниже.

4-[4-[(38)-3-Метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2-ил]анилин

- 60 018708

Дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) (0,287 г, 0,41 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-[(38)-3метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидину (2,73 г, 8,18 ммоль), 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилину (2,329 г, 10,63 ммоль) и 2 М водному карбонату натрия (15 мл, 29,44 ммоль) в ДМФА (15 мл), ΌΜΕ (15 мл), этаноле (15 мл) и воде (37,5 мл) при КТ в атмосфере азота. Реакцию продували азотом в течение 15 мин и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (300 мл) и последовательно промывали два раза водой (150 мл) и насыщенным соляным раствором (150 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт в виде темно-коричневой смолы. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-20% этилацетата в ДХМ, и получали желательное вещество в виде белого твердого вещества (2,16 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,33 (3Н, б), 1,87 (6Н, 8), 2,93 (3Н, 8), 3,28-3,35 (1Н, т), 3,56-3,63 (1Н, т), 3,72-3,76 (1Н, т), 3,82 (1Н, б), 3,90 (2Н, 8), 4,01-4,05 (1Н, т), 4,11-4,15 (1Н, т), 4,46-4,53 (1Н, т), 6,55 (1Н, 8), 6,71 (2Н, б), 8,21 (2Н, б).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8С) (М+Н)⁺ = 391; ВЭЖХ 1Я=2,05 мин.

2-Хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин

трет-Бутилат натрия (278 мг, 2,89 ммоль) добавляли к 2-хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6(метилсульфонилметил)пиримидину (883 мг, 2,89 ммоль) в ДМФА (25 мл) при 0°С в атмосфере азота. Добавляли йодметан (0,180 мл, 2,89 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Дополнительно добавляли трет-бутилат натрия (278 мг, 2,89 ммоль), затем добавляли йодметан (0,180 мл, 2,89 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакцию разводили с помощью ДХМ (100 мл) и промывали водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и растворитель упаривали, получая смолу, которая медленно кристаллизовалась. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-5% метанола в ДХМ, и получали желательное вещество в виде белого твердого вещества (691 мг).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,26 (3Н, б), 1,72 (6Н, 8), 2,87 (3Н, 8), 3,19-3,27 (1Н, т), 3,44-3,51 (1Н, т), 3,60-3,63 (1Н, т), 3,72 (1Н, б), 3,92-3,96 (2Н, т), 4,23-4,32 (1Н, т), 6,53 (1Н, 8).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8С) (М+Н)⁺ = 334; ВЭЖХ 1Я=1,95 мин.

Получение 2-хлор-4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидина описано ранее.

Пример 3. 1-[4-[4-[2-(Бензолсульфонил)пропан-2-ил]-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил] фенил] -3 -метилтиомочевина

Раствор 4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]анилина (0,091 г, 0,2 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли к раствору ди(имидазол-1-ил)метантиону (0,050 г, 0,28 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) и полученный раствор перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Добавляли раствор метиламина (2,0 М в ТГФ, 0,5 мл, 1,0 ммоль), реакцию перемешивали при 40°С в течение 30 мин и растворитель упаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая желательное вещество в виде твердого вещества (63 мг).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,20 (3Н, б), 1,77 (3Н, 8), 1,78 (3Н, 8), 2,93 (3Н, б), 3,11-3,20 (1Н, т), 3,45-3,52 (1Н, т), 3,61-3,66 (1Н, т), 3,76 (1Н, б), 3,94-3,98 (1Н, т), 4,14 (1Н, б), 4,504,59 (1Н, т), 6,69 (1Н, 8), 7,40 (2Н, б), 7,46-7,53 (4Н, т), 7,61-7,68 (1Н, т), 7,78-7,88 (3Н, т), 9,73 (1Н, 8).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8С) (М+Н)⁺ = 526$ ВЭЖХ 1Я=2,41 мин.

Соединения, представленные ниже, получали аналогично, используя подходящий амин.

- 61 018708

Пример	Структура	ΝΑΜΕ	жхм с МН+	Время удерживания (мин.)
За	0, ^{0 0} 11 ϊ н н	1- [4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан- 2- ил]-6-[(3 5)-3-метилморфолии-4ил] пиримидин-2-ил]фенил]-3 циклопропилтиомочевина	526	2,55
зь	а о о Αν н н	1- [4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан- 2- ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3этилтиомочевина	540	2,57
Зс	0·. ^{0 0} 1 ? н н	1- [4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан- 2- нл]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3-(2гндроксиэтил)тиомочевина	556	2,16

Пример 3а.

¹Н ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,56-0,62 (2Н, т), 0,72-0,78 (2Н, т), 1,21 (3Н, б), 1,77 (3Н, 8), 1,78 (3Н, 8), 2,81-2,99 (1Н, т), 3,11-3,22 (1Н, т), 3,45-3,52 (1Н, т), 3,61-3,66 (1Н, т), 3,76 (1Н, б), 3,94-3,99 (1Н, т), 4,13-4,17 (1Н, т), 4,51-4,59 (1Н, т), 6,70 (1Н, 8), 7,40-7,53 (6Н, т), 7,62-7,68 (1Н, т), 7,84 (2Н, б), 8,14 (1Н, 8), 9,48 (1Н, 8).

Пример 3Ь.

¹Н ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,13 (3Н, 1), 1,20 (3Н, б), 1,77 (3Н, 8), 1,78 (3Н, 8), 3,11-3,22 (1Н, т), 3,43-3,51 (3Н, т), 3,61-3,66 (1Н, т), 3,76 (1Н, б), 3,94-3,99 (1Н, т), 4,11-4,16 (1Н, т), 4,51-4,58 (1Н, т), 6,69 (1Н, 8), 7,41 (2Н, б), 7,46-7,53 (4Н, т), 7,62-7,68 (1Н, т), 7,85 (3Н, б), 9,62 (1Н, 8).

Пример 3с.

¹Н ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,20 (3Н, б), 1,77 (3Н, 8), 1,78 (3Н, 8), 3,11-3,21 (1Н, т), 3,44-3,50 (1Н, т), 3,52-3,58 (4Н, т), 3,60-3,67 (1Н, т), 3,76 (1Н, б), 3,94-3,98 (1Н, т), 4,08-4,16 (1Н, т), 4,50-4,59 (1Н, т), 4,84 (1Н, 8), 6,69 (1Н, 8), 7,46-7,52 (6Н, т), 7,62-7,68 (1Н, т), 7,83-7,87 (3Н, т), 9,79 (1Н, 8).

Получение 4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]анилина описано ниже.

4-[4-[2-(Бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]анилин

Карбонат натрия (2 М водный раствор) (3,21 мл, 6,43 ммоль) добавляли к 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилину (391 мг, 1,79 ммоль) и 4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-2-хлор-6[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидину (707 мг, 1,79 ммоль) в смеси ΌΜΕ (8,0 мл), этанола (4,0 мл), ДМФА (4,0 мл) и воды (4,0 мл) в атмосфере азота. Смесь дегазировали и три раза продували азотом. Добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (63 мг, 0,09 ммоль) и смесь дегазировали и дополнительно три раза продували азотом. Полученную суспензию перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и разводили этилацетатом (50 мл) и последовательно промывали водой (2x25 мл) и насыщенным соляным раствором (25 мл). Органический слой высушивали над Мд8О₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0 до 2% метанола в ДХМ, и получали желательное вещество в виде бежевого твердого вещества (578 мг).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (300,13 МГц, СПС1₃) δ 1,33 (3Н, б), 1,85 (3Н, 8), 1,85 (3Н, 8), 3,25-3,35 (1Н, т), 3,58-3,67 (1Н, т), 3,74-3,85 (4Н, т), 4,02-4,07 (1Н, т), 4,10-4,15 (1Н, т), 4,47-4,50 (1Н, т), 6,55-6,59 (2Н, т), 6,63 (1Н, 8), 7,30-7,36 (2Н, т), 7,45-7,51 (1Н, т), 7,53-7,57 (2Н, т), 7,74-7,78 (2Н, т).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Ε8Ι⁺) (М+Н)⁺ = 453; ВЭЖХ 1К=2,22 мин.

- 62 018708

4-[2-(Бензолсульфонил)пропан-2-ил]-2-хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин

Йодметан (0,156 мл, 2,50 ммоль) добавляли к 4-(бензолсульфонилметил)-2-хлор-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидину (0,920 г, 2,5 ммоль) и трет-бутилату натрию (0,240 г, 2,50 ммоль) в ДМФА (14 мл), охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли второй эквивалент трет-бутнлата натрия (0,240 г, 2,50 ммоль) и йодметана (0,156 мл, 2,50 ммоль). Реакции позволяли нагреться до КТ и затем перемешивали в течение 1 ч. Смесь разводили водой (50 мл) и ДХМ (50 мл). Органический слой отделяли и последовательно промывали водой (2x50 мл) и соляным раствором (2x50 мл). Затем органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0 до 2% метанола в ДХМ, и получали желательное вещество в виде белого твердого вещества (0,742 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (300,13 МГц, СЭС1₃) δ 1,34 (3Н, й), 1,75 (3Н, 8), 1,75 (3Н, 8), 3,26-3,35 (1Н, т), 3,53-3,62 (1Н, т), 3,69-3,74 (1Н, т), 3,79-3,83 (1Н, т), 4,00-4,05 (2Н, т), 4,34 (1Н, й), 6,76 (1Н, 8), 7,457,50 (2Н, т), 7,56-7,65 (3Н, т).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8Г) (М+Н)⁺ = 396; ВЭЖХ 1К=2,46 мин.

4-(Бензолсульфонилметил)-2-хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин

Натриевую соль бензолсульфиновой кислоты (4,22 г, 25,74 ммоль) добавляли к 2-хлор-4(йодметил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидину (7,0 г, 19,80 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 20 ч. Реакцию охлаждали и растворитель удаляли. Добавляли ДХМ и раствор промывали водой. ДХМ высушивали (Мд8О₄), фильтровали и растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0 до 30% этилацетата в ДХМ, и получали желательное вещество в виде кремового твердого вещества (6,21 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-й₆) δ 1,15-1,16 (3Н, й), 3,11-3,18 (1Н, 1й), 3,38-3,45 (1Н, 1й), 3,55-3,58 (1Н, йй), 3,70-3,73 (1Н, й), 3,85-3,94 (2Н, т), 4,15 (1Н, Ь8), 4,64 (2Н, 8), 6,67 (1Н, 8), 7,63-7,66 (2Н, т), 7,74-7,80 (3Н, т).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8⁺) (М+Н)⁺ = 368; ВЭЖХ 1К=2,05 мин.

Получение 2-хлор-4-(йодметил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидина описано ранее.

Пример 4. 3-Циклопропил-1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина

Ди(имидазол-1-ил)метантион (46 мг, 0,20 ммоль) добавляли к 3-[2-[2-(4-аминофенил)-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-илсульфонил]пропан-1-олу (100 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТГФ (1 мл) и реакцию перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли циклопропиламин (1,20 ммоль), затем добавляли триэтиламин (0,043 мл, 0,17 ммоль) и реакцию перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смеси позволяли охладиться и очищали путем препаративной ВЭЖХ, получая желательное вещество в виде твердого вещества (97 мг).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-й₆) δ 0,57-0,65 (2Н, т), 0,72-0,82 (2Н, т), 1,24 (3Н, й), 1,72-1,85 (8Н, т), 3,21-3,35 (4Н, т), 3,41-3,54 (3Н, т), 3,65 (1Н, й), 3,77 (1Н, й), 3,98 (1Н, й), 4,24 (1Н, й), 4,56-4,66 (2Н, т), 6,79 (1Н, 8), 7,62 (2Н, й), 8,16 (1Н, 8), 8,29 (2Н, й), 9,51 (1Н, 8).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е8⁺) (М+Н)⁺ = 534; ВЭЖХ 1К=1,94 мин.

Следующие соединения получали аналогично из 3-[2-[2-(4-аминофенил)-6-[(38)-3-метилморфолин4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-илсульфонил]пропан-1-ола и подходящего амина.

- 63 018708

Пример	Структура	Название	жхм с МН+	Время удерживания (мин»)
4а	^Н\ 09 А н н	3-(2-гидроксиэтил)-1 -[4-[4-[2-(3гидроксипропилсульфонил)пропан-2ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2- ил]фенил]тио мочевина	538	1,68
4Ь	О, Н м	1-[4-[4-[2-(3- гидроксипропилсульфонил)пропан-2ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил] пиримиди н-2-ил] фенил ]-3метилтиомочевина	508	1,82
4с	н н	3-этил-1 -[4-[4-[2-(3 гидроксипропилсульфонил)пропан-2ил]-6-[(3 8)-3-метнлморфолин-4ил]пиримидин-2- ил]фенил]тиомочевина	522	1,97

Пример 4а.

¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,24 (3Н, б), 1,70-1,81 (8Н, т), 3,17-3,34 (6Н, т), 3,41-3,46 (2Н, т), 3,47-3,55 (1Н, т), 3,65 (1Н, б), 3,77 (1Н, б), 3,98 (1Н, б), 4,24 (1Н, б), 4,56-4,63 (2Н, т), 4,81 (1Н, 8),

6,79 (1Н, 8), 7,63 (2Н, б), 7,87 (1Н, 8), 8,30 (2Н, б), 9,81 (1Н, 8).

Пример 4Ь.

¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,24 (3Н, б), 1,71-1,82 (8Н, т), 2,96 (3Н, 8), 3,16-3,34 (3Н, т), 3,42-3,55 (3Н, т), 3,65 (1Н, б), 3,77 (1Н, б), 3,98 (1Н, б), 4,23 (1Н, б), 4,56-4,64 (2Н, т), 6,79 (1Н, 8), 7,55 (2Н, б), 7,85 (1Н, 8), 8,30 (2Н, б), 9,73 (1Н, 8).

Пример 4с.

¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,14 (3Н, 1), 1,24 (3Н, б), 1,74-1,82 (8Н, т), 3,19-3,34 (5Н, т), 3,39-3,57 (3Н, т), 3,65 (1Н, б), 3,77 (1Н, б), 3,98 (1Н, б), 4,22 (1Н, б), 4,57-4,64 (2Н, т), 6,79 (1Н, 8), 7,57 (2Н, б), 7,89 (1Н, 8), 8,30 (2Н, б).

Получение 3-[2-[2-(4-аминофенил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2илсульфонил]пропан-1-ола описано ниже.

3-[2-[2-(4-Аминофенил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2илсульфонил] пропан- 1-ол

бис-(Трифенилфосфин)палладий(П) хлорид (0,176 г, 0,25 ммоль) добавляли к 3-[2-[2-хлор-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-илсульфонил]пропокситри(пропан-2-ил)силану (2 г, 3,74 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилину (1,107 г, 5,05 ммоль) и 2 М раствору карбоната натрия (3 мл, 6,00 ммоль) в смеси растворителей ДМФА (5 мл), ΌΜΕ (8 мл), воды (2 мл) и этанола (1,5 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь разводили этилацетатом (200 мл) и промывали водой (2x100 мл). Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и упаривали, получая остаток, который растворяли в ДХМ (100 мл), и добавляли фторид тетрабутиламмония (18,72 мл, 18,72 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ДХМ (100 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и воды (2х 100 мл). Органический слой высушивали над №₂8О₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 20 до 100% этилацетата в изогексане, затем 4% метанолом в этилацетате, и получали вещество, которое в дальнейшем очищали путем ионообменной хроматографии, используя 8СХ колонку, элюируя с помощью 7н. аммиака в метаноле, и получали желательное вещество в виде бежевого твердого вещества (1,0 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,21 (3Н, б), 1,72-1,81 (8Н, т), 3,14-3,22 (1Н, т), 3,26-3,35 (3Н, т), 3,41-3,52 (3Н, т), 3,64 (1Н, б), 3,76 (1Н, б), 3,97 (1Н, б), 4,19 (1Н, б), 4,50-4,60 (2Н, т), 5,54 (2Н, б), 6,58-6,69 (3Н, т), 8,06 (2Н, б).

Спектр ЖХМС: нет.

- 64 018708

3-[2-[2-Хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-илсульфонил]пропокситри(пропан-2-ил)силан

трет-Бутилат натрия (5,93 ммоль) добавляли к раствору 3-[[2-хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-4-ил]метилсульфонил]пропокси-три(пропан-2-ил)силана (3 г, 5,93 ммоль) в ДМФА (10 мл) при -5°С, затем по каплям добавляли йодметан (0,33 мл) при -5°С. Добавление трет-бутилата. натрия и йодметана повторяли и реакцию перемешивали при -5°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (250 мл) и промывали водой (2x150 мл). Органический слой высушивали над Мд8О₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт, который растирали в порошок со смесью простого диэтилового эфира и изогексана, и получали желательное вещество в виде кремового твердого вещества (2,0 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,96-1,04 (21Н, т), 1,20 (3Н, б), 1,79-1,89 (2Н, т), 3,12-3,22 (3Н, т), 3,39-3,48 (1Н, т), 3,58 (1Н, б), 3,69-3,78 (3Н, т), 3,94 (1Н, б), 4,08 (1Н, к), 6,88 (1Н, к).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Ε8⁺) (М+Н)⁺ = 534; ВЭЖХ !К=3,98 мин. 3-[[2-Хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метилсульфонил]пропокси-три(пропан2-ил)силан

3-[[2-Хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метилсульфонил]пропан-1-ол (5,04 г, 14,41 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли к хлортризопропилсилану (3,70 мл, 17,29 ммоль) и имидазолу (2,354 г, 34,58 ммоль) в ДМФА (25 мл) при КТ в течение 5 мин в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали насухо и повторно растворяли в ДХМ (200 мл), после этого последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая желательное вещество в виде масла (7,29 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, СОСГ) δ 0,99-1,07 (21Н, т), 1,33 (3Н, б), 2,06-2,13 (2Н, т), 3,20-3,24 (2Н, т), 3,26-3,34 (1Н, т), 3,50-3,57 (1Н, т), 3,66-3,70 (1Н, т), 3,77-3,83 (3Н, т), 3,99-4,03 (2Н, т), 4,16 (2Н, к), 4,25-4,37 (1Н, т), 6,54 (1Н, к).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Ε8Ι⁺) (М+Н)⁺ = 506; ВЭЖХ !К=3,42 мин.

3-[[2-Хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метилсульфонил]пропан-1-ол

3-Хлорбензопероксоевую кислоту (4,00 г, 23,16 ммоль) добавляли к 3-[[2-хлор-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метилсульфанил]пропан-1-олу (3,68 г, 11,58 ммоль) в ДХМ (100 мл) при КТ в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 3 ч. Добавляли дополнительную порцию 3-хлорбензопероксоевой кислоты (2,00 г, 11,58 ммоль) и полученный раствор перемешивали при КТ дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 10% водным раствором метабисульфита натрия (2x100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным соляным раствором (100 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая желательное вещество в виде смолы (4,05 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, СОС1_;) δ 1,34 (3Н, б), 2,12-2,18 (2Н, т), 3,27 (2Н, !), 3,31-3,35 (1Н, т), 3,51-3,57 (1Н, т), 3,67-3,70 (1Н, т), 3,77-3,82 (3Н, т), 3,99-4,03 (1Н, т), 4,18 (2Н, к), 4,26-4,37 (1Н, т), 6,51 (1Н, к).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Ε8Ι⁺) (М+Н)⁺ = 350; ВЭЖХ !К=1,30 мин.

3-[[2-Хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]метилсульфанил]пропан-1-ол

- 65 018708

Раствор 2-хлор-4-(йодметил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидина (12,4 г, 35,07 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 3-меркапто-1-пропанола (3,64 мл, 42,08 ммоль) и О1РЕА (9,77 мл, 56,11 ммоль) в ДХМ (100 мл) при КТ в течение 40 мин в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2x50 мл) и насыщенным соляным раствором (50 мл). Органический слой высушивали (Мд8О₄), фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт в виде темно-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью 0-75% этилацетата в ДХМ, и получали желательное вещество в виде желтой смолы (5,86 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (400,132 МГц, δ 1,32 (3Н, б), 1,84-1,90 (2Н, т), 1,94 (1Н, к), 2,69 (2Н,

!), 3,24-3,32 (1Н, т), 3,51-3,58 (1Н, т), 3,61 (2Н, к), 3,67-3,71 (1Н, т), 3,73-3,80 (3Н, т), 3,98-4,04 (2Н, т), 4,28-4,34 (1Н, т), 6,45 (1Н, к).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е81⁺) (М+Н)⁺ = 318; ВЭЖХ !К=1,55 мин.

Пример 5. 3-(2-Гидроксиэтил)-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-[6-(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина

Раствор ди(имидазол-1-ил)метантиона (84 мг, 0,46 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2-[2-(4-аминофенил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-ола (100 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТГФ (1 мл) в течение 2 мин в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли этаноламин (91,5 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали насухо и повторно растворяли в ДМФА. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая желательное вещество в виде белого твердого вещества (5 мг).

Спектр ЯМР: Ή ЯМР (399,902 МГц, ДМСО) δ 1,23 (3Н, б), 1,46 (6Н, к), 3,20 (1Н, т), 3,50 (1Н, т), 3,57 (4Н, т), 3,64 (1Н, т), 3,77 (1Н, т), 3,98 (1Н, т), 4,16 (1Н, т), 4,54 (1Н, т), 4,84 (1Н, т), 5,24 (1Н, к), 6,84 (1Н, к), 7,59 (2Н, б), 7,85 (1Н, к), 8,29 (2Н, б), 9,81 (1Н, к)

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е81⁺) (М+Н)⁺ = 432; ВЭЖХ !К=1,76 мин.

Соединения, представленные ниже, получали аналогично из 2-[2-(4-аминофенил)-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-ола, используя подходящий амин.

Пример	Структура	Название	жхм с МН+	Время удерживания (мин.)
5а	а н н	1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)З-метилморфолин-4-ил] пиримидин-2ил]фенил]-3-метилтиомочевина	402	1,97
5Ь	0·. н н	3-циклопропил-1 -[4-[4-(2гидроксипропан-2-ил)-6-[(3 5)-3метнлморфолин-4-ил]пиримидин-2нл]фенил]тиомочевина	428	2,12
5с	а н н	3-этил-1 -[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)- 6-[(38)-3-метилморфолин-4- ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина	416	2,17

Пример 5а.

Ή ЯМР (399,902 МГц, ДМСО) δ 1,29 (3Н, б), 1,52 (6Н, к), 3,00 (3Н, б), 3,28 (1Н, т), 3,55 (1Н, т), 3,70 (1Н, т), 3,83 (1Н, т), 4,03 (1Н, т), 4,22 (1Н, т), 4,59 (1Н, т), 5,30 (1Н, т), 6,90 (1Н, к), 7,56 (2Н, б), 7,87 (1Н, к), 8,35 (2Н, б), 9,83 (1Н, к).

Пример 5Ь.

Ή ЯМР (399,902 МГц, ДМСО) δ 0,60 (2Н, т), 0,76 (2Н, т), 1,24 (3Н, б), 1,46 (6Н, к), 2,93 (1Н, т), 3,22 (1Н, т), 3,50 (1Н, т), 3,65 (1Н, т), 3,77 (1Н, т), 3,98 (1Н, т), 4,16 (1Н, т), 4,54 (1Н, т), 5,24 (1Н, к), 6,85 (1Н, к), 7,57 (2Н, б), 8,10 (1Н, к), 8,29 (2Н, б), 9,52 (1Н, к).

- 66 018708

Пример 5с.

¹Н ЯМР (399,902 МГц, ДМСО) δ 1,14 (3Н, ΐ), 1,24 (3Н, ά), 1,46 (6Н, 8), 3,21 (1Н, т), 3,50 (3Н, т), 3,65 (1Н, т), 3,77 (1Н, т), 3,98 (1Н, т), 4,16 (1Н, т), 4,54 (1Н, т), 5,24 (1Н, 8), 6,84 (1Н, 8), 7,52 (2Н, ά), 7,88 (1Н, 8), 8,30 (2Н, ά), 9,65 (1Н, 8).

Получение 2-[2-(4-аминофенил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-ола опи сано ниже.

2-[2-(4-Аминофенил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-ол

Дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,492 г, 0,70 ммоль) добавляли к 2-[2-хлор-6-[(38)-3метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-олу (3,81 г, 14,02 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилину (3,38 г, 15,42 ммоль) и карбонату натрия (4,46 г, 42,06 ммоль) в ΌΜΕ (80 мл) и воде (20,00 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разводили с помощью ДХМ (200 мл) и два раза промывали водой (400 мл). Органический слой высушивали над Мд8О₄, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 20-60% этилацетата в изогексане, и получали вещество, которое в дальнейшем очищали путем ионообменной хроматографии, используя 8СХ колонку и элюируя с помощью 2 М аммиака в метаноле, и получали желательное вещество в виде розовой смолы (2,78 г).

Спектр ЯМР: ¹Н ЯМР (399,902 МГц, ДМСО) δ 1,21 (3Н, ά), 1,43 (6Н, 8), 3,17 (1Н, т), 3,47 (1Н, т), 3,63 (1Н, т), 3,76 (1Н, т), 3,97 (1Н, т), 4,13 (1Н, т), 4,48 (1Н, т), 5,18 (1Н, 8), 5,50 (2Н, т), 6,59 (2Н, ά), 6,71 (1Н, 8), 8,07 (2Н, ά).

Спектр ЖХМС: т/ζ (Е81⁺) (М+Н)⁺ = 329; ВЭЖХ ГЯ=1,95 мин.

2-[2-Хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-ил]пропан-2-ол

Метил 2-хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-карбоксилат (300 мг) растворяли в безводном ТГФ и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли бромид метилмагния (3,0 М в простом диэтиловом эфире, 0,74 мл) в течение 2 мин, затем реакции позволяли перемешиваться при -78°С в течение 20 мин, после этого позволяли нагреться до КТ. Реакцию перемешивали дополнительно в течение 20 мин и затем закаливали водой (2 мл). Реакцию восстанавливали насухо и распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл) и органический слой высушивали над сульфатом магния и вакуумировали насухо, получая желательное вещество в виде белого твердого вещества (291 мг).

Спектр ЯМР: (400,13 МГц, ДМСО-ά^ δ 1,16-1,23 (3Н, т), 1,36 (6Н, 8), 3,15-3,23 (1Н, т), 3,40-3,47 (1Н, т), 3,56-3,60 (1Н, т), 3,71 (1Н, ά), 3,91-3,94 (2Н, т), 4,34 (1Н, 8), 5,28 (1Н, 8), 6,87 (1Н, 8).

Масс-спектр: М+Н⁺ = 272.

Получение метил 2-хлор-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-4-карбоксилата описано ранее.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где т представляет собой 0, 1 или 2;

Υ¹ представляет собой СН;

Υ² представляет собой N

-Х-Я¹ представляет собой -С(СН₃)₂ОН или

X представляет собой -8(О)₂СН₂-, -8(О)₂СН(СН₃)- или -8(О)₂С(СН₃)₂-;

Я¹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, пропила, бутила, изобутила, третбутила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, фенила, бензила, фенетила, пиридинила, пиразоли

- 67 018708 лэтила, фуранилметила, тиенилметила, тиазолилметила, тиадиазолилметила и пиразинилэтила, где группа необязательно замещена 1 или 2 замещающими группами, выбранными из амино, галогена, циано, метила, метокси, трифторметила, трифторметокси, -NНСΟСНз, -^Ν^ и -^Ν^^;

К² представляет собой где А¹ и А² выбирают из СН или Ν при условии, что по меньшей мере один из А¹ или А² представляет собой СН;

каждый К³, если присутствует, представляет собой метил;

К¹⁹ представляет собой водород или группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, тиенила, имидазоилметила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила и пиримидинила, где группа необязательно замещена одной или несколькими замещающими группами, выбранными из галогена, циано, нитро, гидрокси, С1_-6алкила, С1_-6алкокси, гало-С1_-6алкила, гало-С1_-6алкокси, гидроксиС1_-6алкила, гидрокси-С_!-6алкокси, С1_-6алкокси-С1_-6алкила, С1_-6алкокси-С1_-6алкокси, амино,

С1_-6алкиламино, бис-(С1_-6алкил)амино, амино-С1_-6алкила, (С1_-6алкил)амино-С1_-6алкила, бис-(С1-6алкил)амино-С1-6алкила, циано-С1-6алкила, С1-6алкилсульфонила,С1-6алкилсульфониламино, С1-6алкилсульфонил(С1-6алкил)амино, сульфамоила, С1-6алкилсульфамоила, бис-(С1-6алкил)сульфамоила, С1-6алканоиламино, С1-6алканоил(С1-6алкил)амино, карбамоила, С1-6алкилкарбамоила и бис-(С1-6алкил)карбамоила.
2. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с п.1, где либо представляет собой -С(СН₃)₂ОН, либо X представляет собой -З(О)₂СН₂, -З(О)₂СН(СН₃)- или -З(О)₂С(СН₃)₂-;

К¹ представляет собой группу, выбранную из метила, -СН2СН2ОН и фенила.
3. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с п.1 или 2, где А¹ и А² представляют собой СН.
4. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пп.1-3, где К¹⁹ представляет собой группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, -СН₂СН₂NΜе₂, -СН₂СН₂ОН,

4-фторфенила, 4-метоксифенила и фенила.
5. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с п.1, выбранное из любого из следующих соединений:

3-этил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил]фенил]тиомочевина,

3 -циклопропил-1-[4-[4-[(3 З)-3 -метилморфолин-4-ил] -6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевина,

3-(4-фторфенил)-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевина,

1-[4-[4-[(3 З)-3 -метилморфолин-4-ил] -6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2-ил] фенил] -3 фенилтиомочевина,

3-(4-метоксифенил)-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(метилсульфонилметил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевина,

3-циклопропил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-

2- ил] фенил]тиомочевина,

3-метил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевина,

3-этил-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2-ил)пиримидин-2ил] фенил]тиомочевина,

3 -(2-гидроксиэтил)-1-[4-[4-[(3 З)-3 -метилморфолин-4-ил] -6-(2-метилсульфонилпропан-2ил)пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина,

3-(2-диметиламиноэтил)-1-[4-[4-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(2-метилсульфонилпропан-2ил)пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-

3- метилтиомочевина,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]3-циклопропилтиомочевина,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]3-этилтиомочевина,

1-[4-[4-[2-(бензолсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]3-(2-гидроксиэтил)тиомочевина,

3-(2-гидроксиэтил)-1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3

- 68 018708 метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина,

1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]фенил]-3-метилтиомочевина,

3-циклопропил-1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина,

3-этил-1-[4-[4-[2-(3-гидроксипропилсульфонил)пропан-2-ил]-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевина,

3-(2-гидроксиэтил)-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]фенил]тиомочевина,

1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил]фенил]-3метилтиомочевина,

3-циклопропил-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]фенил]тиомочевина и

3-этил-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2ил]фенил]тиомочевина.
6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с п.1, где соединение означает 3-(2-гидроксиэтил)-1-[4-[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-6-[(38)-3-метилморфолин-4ил]пиримидин-2-ил]фенил]тиомочевины.
7. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-6, для приготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.
8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из пп.1-6, для приготовления лекарственного средства, обладающего антипролиферативным эффектом для теплокровного животного, такого как человек.
9. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), как определено в любом из пп.1-6, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.