BRPI0617162B1 - compostos inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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S. David Brown
Lynne Canne Bannen
Charles K. Marlowe
John M. Nuss
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Yong Wang
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Patrick Kearney
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASE , COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. A presente invenção compreende inibir pequenas moléculas de fosfadilinositol.3-quinase (Pl3K), que está associada a um número de malignidades, tais como câncer de ovário, câncer de mama, câncer de colo, câncer retal, glioblastomas e muitas outras. Adequadamente, os compostos da presente invenção são benéficos para tratamento, prevenção e/ou inibição dessas doenças.

Description

ÁREA DA INVENÇÃO
Esta invenção se relaciona com proteínas quinases e seus inibidores. Em particular, esta invenção descreve inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) caminhos de sinalização e seus métodos de usos.
REFERÊNCIAS CRUZADAS
Os Requerentes requerem a prioridade de acordo com a norma americana 35 U. S. C. 119(e) dos copendentes Pedidos Provisórios número 60/724,570 depositado em 7 de outubro de 2005 e número 60/812,690 depositado em 8 de junho de 2006, os quais são incorporadas por referência inteiramente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A conexão entre fosforilação de proteínas anormais e a causa ou conseqüência de doenças são conhecidas por mais de 20 anos. Portanto, cinaces proteínas tornam-se alvo muito importante para grupo de drogas. Ver “Conek, Nature, 1:309-315 (2002)”. Vários inibidores de proteínas quinases vem sendo usado clinicamente em tratamentos de uma ampla variedade de doenças, tais como câncer e doenças inflamatórias crônicas, incluindo diabetes e acidente vascular cerebral. Ver “Cohen, Eur.J. Biochem,. 268:5001-5010 (2001)”. c
As proteínas quinases são uma família largâ e diversa de enzimas que catalisam fosforilação de proteínas e disputa um papel crítico em sinalização de células. Proteínas quinases são envolvidas em caminhos de sinalização específicos que regulam funções celulares tais como, mas não limitado, para metabolismo, progressão de ciclo celular, adesão de células, funções vasculares, apoptose e angiogênese. Ò mau funcionamento de sinalização de células estão associadas a variadas doenças, a maior caracterização das quais inclui câncer e diabetes. A regulação oncongenes e genes supressor de tumor tem sido bem documentada. Similarmente, a conexão entre diabetes e condições relatadas e níveis de desregulação de proteínas quinases, foram bem demonstradas. Ver, por exemplo, “Sridhar et al. Pharmaceutical Research”. 17(11): 1345-1353 (2000). Infecções virais e relatadas condições destas podem também estar associadas com a regulação de proteínas quinases, “Park et al.Cell 101 (7), 777-787 (2000)”.
Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K ou PIK3CA) é composto de uma subunidade reguladora 85 kDa e subunidade catalítica110 kDAas proteínas encobertas por estes genes representam uma subunidade catalítica, que usa ATP para fosforilatar Ptdlns, Ptdlns4P e Ptdlns (4,5)P2. PTEN, um tumor supressor que inibe crescimento de células através de múltiplos mecanismos, pode desfosforilatar PIP3, o maior produtor de PIK3CA. PIP3, em volta, é requerido para translocação de proteínas quinases B (AKT1, PKB) para a membrana da célula, onde ela é posforilatada e ativada pelo acréscimo de quinases. O efeito de PTEN sobre morte de células é medido através de trajeto PIK3CNAKT1.PI3Ks estão sendo aplicados no controle de reorganização de citoesquelético, apoptose, traficante vesicular, processos de proliferação e diferenciação. Acréscimo do número de cópias e expressão de PIK3CA é associado com um número de malignidade tais como, câncer de ovário (“Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mulat 2005, 15, 322; Lee et al. , Gynecol Oncol Cancer Res 2005 2005, 97, 26-34”). Câncer colorretal (“Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho at al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654”), câncer endométrio (“Oda et al. Cancer Res 2005, 65, 10669- 10673), carcinoma gástrico (“ Byun et al., Ins J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho at al., supra; Lee at al., Oncogene 2005, 24, 1477-1488”), carcinoma de células hepáticas (“Lee et al., id”) câncer de células pequenas e não pequenas do pulmão (“ Tange t al., Lung Câncer 2006, 51, 181-191: Massion et al. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693”), leucemia miclogenes aguda (AML) (“Sujobert e Cotter J Biol Chem 2006, 109, 639-642; Samuels et al., supra”).
Numa visão de importante papel de PI3Ka em processos biológicos e estados de doenças, inibidores e/ou moduladores destas proteínas quinases são desejados.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os seguintes só sumarizam certos aspectos da invenção e não entendem para limitar na natureza. Estes aspectos e outros aspectos e concretizações são descritos mais completamente abaixo. Todas as referências citadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência em seus inteiros. No caso de discrepância entre o escrito expressamente nesta especificação e as referências incorporadas por referência, o controle será do escrito expressamente nesta especificação.
A invenção inclui compostos da Fórmula I e la que inibem PI3K e composições farmacêuticas destes. A invenção também direciona para métodos de inibição de PI3K em uma célula e métodos para tratar uma doença, desordem ou síndrome.
Um primeiro aspecto desta invenção inclui o composto da fórmula I
Figure img0001
ou um sal ou solvato deste, farmaceuticamente aceitável, onde: W1, W2, W3 eW4 são -C(R1)=; ou um ou dois de W1, W2, W3 eW4 são independentemente -N= e os demais são “C(R')=; e onde cada R1 é independentemente hidrogênio, alcil, haloalcil, nitro, alcoci, hoaloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alcilamino ou dialcilamino; R51 é hidrogênio ou alcil; R52 é hidrogênio ou halo; R50, R53e R54 São independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, halo, haloalcil, haloalcênio, hidroxi, alcoxi, alceniooxi, haloalkoxi, nitro, amino, alcilamino, dialcilamino, -N(R55)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R55a)R55b, alcilcarbonil, alceniocarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, ciano, alciltio, S(O)2NR55R55a ou alcilcarbonilamino, e onde R55e R55b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio e R55a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi ou alcoxi; ou R53 e R54 juntos com o carbono para que eles fixos formem um 5- ou 6-heteroaril membros ou 5- ou 6- heterocicloalcil membros; B é fenil substituído com R3a e também opcionalmente substituído com um, dois ou três R3; ou B é heteroaril opcionalmente substituído com um, dois ou três R3; R3a é ciano; hidroxiamino, carboxi, alcoxicarbonil, alcilamino, dialcilamino, alcilcarbonil, haloalcoxi, alcilsulfonil, aminoalciloxi, alcilaminoalciloxi, dialcilaminoalciloxi; ou a) -N(R7)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R7a)(R7b) onde R7 é hidrogênio, alcil ou alcênio e R7a e R7b são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxialcil, haloalcil, alcoxil, alcoxilalcil, aminoalcil, alciaminoalcil, dialcilaminoalcil, heteroarialcil, aril, arilalcil ou arilalciloxi e onde os anéis aril, cicloaril, heterocicloalcil e heteroaril em R7a e R7b (ou isolado ou como parte de arialcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcilalcil e heteroarilalcil) são opcionalmente e independentemente substituídos com 1,2 ou3 grupos independentemente selecionados de alcil, amino, alcilamino.dialcilamino, hidroxi, halo, alciloxi, alciltio e oxo); b) ~C(O)NR8R8a onde R8 é hidrogênio, hidroxi, alcioxi, alcil, alcênio, haloalcil ou haloalcoxi e R8a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxialcil, cianoalcil, alcoxialcil, alciltioalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, cicloalcil,cicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, aril ou arilalcil e onde os anéis aril, cicloalcil, heteroaril e heterocicloalcil em R8a (também isolado ou como parte de arilalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcilalcil e heteroarilalcil) são opcionalmente e independentemente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de alcil, alcênio, alcoxi, halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialcil, oxo, amino, alcilamino, dialcilamino, alcilcarbonil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, alcoxicarbonil e -C(O)H; c) -NR9C(O)R9a onde R9 é hidrogênio, hidroxi, alcioxí, alcil, alcênio, haloalcil ou haloalcoxi e R9a é hidrogênio, C2-6- alcil, alcênio, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, aril ou arilalcil ; onde os anéis de aril, cicloalcil, heteroaril e heterocicloalcil em R9a (ou isolado ou como parte de arialcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcilalcil) são opcionalmente e independentemente substituídos com 1,2 ou 3grupos independentemente selecionados de alcil, alcênio, alcoxi, hidroxi,hidroxialcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, oxo, amino, alcilamino, dialcilamino, alcilcarbonil, alcoxicarbonil, -C(O)H, aril (opcionalmente substituído com um ou dois halo), arilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil e cicloalcilcarbonil; d) -C(O)N(R10)-Ci-C6-alcileno-N(R10a)R10b onde R10a é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, alcênio, haloalcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil ou hidroxialcil e R10 e R10b são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, haloalcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil ou hidroxialcil; e) -NR11C(O)NR11a R11b onde 11a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi ou alcoxi e R11 e R 11b são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; f) -C(O)R12 onde R12é heterocicloalcil, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos selecionados de alcil, oxo, amino, alcilamino e heterocicloalcilalcil; g) -N R13C(O)O R13a onde R13é hidrogênio, alcil ou alcênio e R13a é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, aril ou arilalcil; h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b), onde R14, R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; i) -S(O)2N(R15)-Ci-C6-alcileno-N(R15a)(R15b), onde R15, R15ae R15b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; j) -C(O)N(R16)-CrC6-alcileno-C(O)OR16a , onde R16 é hidrogênio, alcil ou alcênio e R16a é alcil ou alcênio; k) heteroaril opcionalmente substituído com urn ou dois aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a) )(R17d))(NR17cR17d), onde R17, R17a, R17b,R17c e R17d são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; m) -N(R18)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R18b)C(O)R18a , onde R18a é hidrogênio, alcil, alcênio ou alcoxi e R18 e R18b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; n) -C(O)N(R19)"Ci“C6-alcilenθ“C(O)R19a , onde R19é hidrogênio, alcil ou alcênio e R19a é amino, alcilamino, dialcilamino ou heterocicloalcil; o) -N(R20)C(O)-Ci-C6-alcileno-C(O)R20a , onde R20é hidrogênio, alcil ou alcênio e R20a é cicloalcil ou heterocicloalcil; p) -NR21S(O)2R-C1-C6-alcileno-N(R21b)R21a onde R21 é hidrogênio, alcil ou alcênio e R21a e R21b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; q) -N(R22)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R22b)N-(R22c)(R23a) onde R22 , R22a e R22bsão independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; r) -Co"C6-alcilenO"N(R23)"Ci-C6“alcileno-N(R23b)R23a onde R23, R23a e R23bsão independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio;ou s) -NR24C(O)-Ci-C6-alcileno-OR24a onde R24é hidrogênio, alcil ou alcênio e R24a é alcoxialcil ou aril opcionalmente substituído com um ou dois halo ou alcil; e onde cada alcileno em R3a é opcionalmente e independentemente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, amino, alcilamino e dialcilamino; e cada R3 (quando R3 é presente) é independentemente alcil; alcênio; alcilnil; halo; hidroxi; oxo; alcoxi; ciano; hidroxiamino;carboxi; alcoxicarbonil; amino;alcilamino;dialcilamino;alcilcarbonil;haloalcoxi;alcilsulfonil;aminoalciloxi; alcilaminoalciloxi; dialcilaminoalciloxi;ou a) -NÍR^CíOJ-C-í-Ce-alcileno-NÍR^ÍR70) onde R7 é hidrogênio, alcil ou alcênio e R7a e R7b são independentemente hidrogênio, alcil , alcênio, hidroxialcil, haloalcil, alcoxi, alcoxialcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil,heteroaril, heteroarilalcil, aril, arilalcil ou arilalciloxi e onde os anéis aril, cicloalcil, heterocicloalcil e heteroaril em R7a e R7b (ou isolado ou como parte de arialcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcilalcil e heteroarilalcil) são opcionalmente e independentemente substituídos com 1,2 ou3 grupos independentemente selecionados de alcil, amino, alcilamino, dialcilamino, hidroxi, halo, alcioxi, alciltio e oxo; b) -C(O)NR8R8a onde R8 é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, alcênio, haloalcil ou haloalcoxi e R8a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxialcil, cianoalcil, alcoxialcil, alciltioalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, aril,ou arilalcil, e onde os anéis aril, cicloalcil, heteroaril e heterocicloalcil em R8a (ou isolado ou como parte de arialcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcilalcil e heteroarilalcil) são opcionalmente e independentemente substituídos com 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados de alcil, alcênio, alcoxi, halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialcil, oxo, amino, alcilamino, dialcilamino, alcilcarbonil, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil,alcoxicarbonil e-C(O)H; c) NR9C(O)R9 onde R9 é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, alcênio, haloalcil ou haloalcoxi e R9a é hidrogênio, C2-6 - alcil, alcênio, hidroxialcil, alcoxialcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, heteroaril, hetroarilalcil, aril,ou arilalcil; onde os anéis aril, cicloalcil, heteroaril e heterocicloalcil em R9a (ou isolado ou como parte de arilalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcilalcil e heteroarilalcil) são opcionalmente e independentemente substituídos com 1,2 ou 3 grupos independentemente selecionados de alcil, alcênio, alcoxi, hidroxi, hidroxialcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, oxo, amino, alcilamino, dialcilamino, alcilcarbonil, alcoxicarbonil, -C(O)H, aril (opcionalmente substituído com um ou dois halo), arilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil e cicloalcilcarbonil; d) -C(O)N(R10)-Ci-C6-alcileno-N(R10a)R10b onde R10a é hidrogênio, hidroxi, alcoxi, alcil, alcênio, haloalcil ou hidroxialcil e R10 e R10b são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, haloalcil ou hidroxialcil; e) -NR11C(O)NR11a R11bonde R11aé hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi, alcoxi, e R11 e R11b são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil; f) -C(O)R12 onde R12é heterocicloalcil, opcionalmente substituído com 1,2 ou3 grupos selecionados de alcil, oxo, amino, alcilamino e heterocicloalcilalcil; g) -NR13C(O)OR13a onde R13é hidrogênio, alcil, ou alcênio e R13a) é aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, aril ou arilalcil; h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b) onde R14, R14a e R14b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; i) -S(O)2N(R15)-Ci-C6-alcileno-N(R15a)R15b onde R15, R15a e R15b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; j) -C(0)N(R16)-Ci-C6-alcileno-C(0)OR16a onde R16é hidrogênio, alcil ou alcênio e R16a é alcil ou alcênio; k) heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17c R17d) onde R17, R17a, R17b ,R17c e R17d são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; m) -N(R18)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R18b)C(O)R18a onde R18a é hidrogênio, alcil, alcênio ou alciloxo e R18 e R18b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; n) ”C(O)N(R19)-Ci-C6-alcilen0"C(O)R19a onde R19 é hidrogênio, alcil ou alcênio e R19a é amino, alcilamino, dialcilamino ou heterocicloalcil; o) N(R20)C(O)-Ci-C6"alcileno-C(O)R20a onde R20 é hidrogênio, alcil ou alcênio e R20a é cicloalcil ou heterocicloalcil; p) -NR21S(O)2R-Ci-C6-alcileno-N(R21b)R21a onde R21é hidrogênio, alcil ou alcênio e R21a e R21b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; q) -N(R22)-C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R22b)-N(R22c)(R22a) onde R22, R22a e R22b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; r) -Co~C6-alcileno-N(R23)-Ci-C6-alcileno-N(R23b)R23a onde R23, R23a e R23b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio; ou s) -NR24C(O)-Ci-C6-alcileno-OR24a onde R24 é hidrogênio, alcil ou alcênio; e R24a é alcoxialcil ou aril opcionalmente substituído com um ou dois halo ou alcil; caracterizado por cada um dos alcileno em R3 é opcionalmente e independentemente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, amino, alcilamino, e dialcilamino; e fornecido que quando R50 e R52 são hidrogênio, R51 é hidrogênio ou metil e R53 é hidrogênio ou metoxi e R54 é hidrogênio ou metoxi, então B não é 2,3-dihidro-1,4- benzodioxinil,tien-2-il, ou tien-2-il substituído com um R3 onde R3 é halo.
Um segundo aspecto da invenção inclui um composto da Fórmula II
Figure img0002
ou um sal ou solvente destes farmaceuticamente aceitáveis, onde W1, W2, W3 e W4 são -C(R)1a=; ou um ou dois W1, W2, W3 e W4 são independentemente -N e os restantes são -C(R)1a=;X1 é N(R5a)-;
A é aril, -S(O)2-aril, heteroaril, cicloalcil, heterocicloalcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, alcil, alcoxi ou -alcil-N(R7)R7a, onde cada um dos grupos aril, heteroaril, cicloalcil, heterocicloalcil, alcil e alcoxi, cada um ou isolado ou como parte de outro grupo com A, são opcionalmente e independentemente substituído com um, dois, três ou quatro R2a ou B1 é aril, arilalcil, alcil, heteroaril ou heteroarilalcil caracterizado por cada um dos grupos aril, heteroaril e alcil serem opcionalmente e independentemente substituído com um, dois, três ou quatro R3d; cada R1a é independentemente selecionado de hidrogênio, alcoxi, alcil, nitro, halo, ciano e -Co-C6-alcil-N(R7)R7a, caracterizado por cada um dos grupos alcil e alcoxi ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de alcil, alcoxi, halo, haloalcil,haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, -N(R8)R8a e-C(O)OR6;cada R2a (quando R2a é presente) é independentemente selecionado de alcil, alcênio, -alcenil-C(O)OR6, - OR6, -N(R7)C(O)R6, -N(R7)C(O)-C0-C6-alcil- N(R7b)(R7a), -OC(O)-C0-C6-alcil- N(R7)R7a, -N(R7)C(O)-Ci-C6-alcilC(O)OR6, C0-C6-alcil-C(O)R6, oxo, dioxo, -S(O)2-N(R7)R7a, -C(O)OR6, -CH(R6)2- C(O)OR6, -S(O)2R6, cicloalcil,heterocicloalcil, heteroaril, -C(O)N(R7)-alcíl- OR6, -Co-C6alcil-C(0)N(R7)-CO-C6-alcil-C(0)OR6, C0-C6-alcik C(O)N(R7)R7a, aril, arilalcil, -S-(Ci-C6-alcil), halo,oxo, nitro, -SCN, ciano, e -Co-C6-alcil-N(R7)R7a, caracterizado por cada um dos grupos alcil (incluindo, por exemplo, o alcil com alcoxi), aril, cicloalcil, heterocicloalcil e heteroaril, ou isolado ou como parte de outro grupo com R2, opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de alcil, halo, haloalcil,haloalcoxi, oxo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Rδ)Rδa, alcoxi e -C(O)OR9; cada R3d, (quando R3d, é presente) é independentemente oxo, nitro, halo, ciano, alcil, alcênio, alcinil, alcoxi, C3-C6-cicloalcil, -Co-Cθ-alcil- heterocicloalcil, -C0-C6-alcil- N(R7)C(O)-C0-C6-alcil-N(R7b)R7a, -C0-C6-alcil- N(R7)C(O)-C0-C6-alcil-N(R7b)C(O)R7a, -C0-C6-alcil-C(0)-Co-C6-alcil- N(R7)R7a, -Co-C6-alcil- C(O)N(R7)-C0-C6-alcil-N(R7b)R7a, -C0-C6-alcil- C(O)N(R7)-Ci-C6-alcil-C(O)OR7a, -C0»C6-alcil-N(R7)C(0)-Co-C6-alcil-(R7a), - Co-C6-alcil-N(R7)-Co-C6-alcil-N(R7b)R7a, -C0-C6-alcil-N(R7)C(0)-Co-C6-alcil- N(R7b)-N(R7c)R7a, -Co-C6-alcil-N(R7)C(0)0-Co-C6-alcil-aril, -C0-C6-alcil- C(O)N(R7)-C0-C6-alcil-N(R7b)R7a, -Co-C6-alcil-N(R7)-Co-C6-alcil- C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d),-C0-C6-alcil-aril, -C0-C6-alcil-heteroaril, -C0-C6- alcil-heterocicloalcil, -O-C0-C6-alcil-N(R7)R7a, -Co-Cθ-alcil-ORe, -Co-Ce-alcil- C(O)OR6, C0-C6-alcil-N(R7)R7a, -C0-C6-alcil-C(O)NR7R7a, -C0-C6-alcil- C(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)3R7, -S(O)R7, -SO2N(R7)R7a, -SO2N(R7) -C0-C6-alcil-N(R7b)R7a, -Co- C6-alcil-N(R7)-aril, -C0-C6-alcil-N(R7)-heteroariI, -C0-C6-alcil-N(R7)- heterocicloalcil, -Co-C6-alcil-C(0)N(R7)-C0-C6-alcil-cicloalcil, Co-Ce-alcil- C(0)N(R7)-Co-C6-alcil-aril, -C0-C6-alcil-C(0)N(R7)-Co-C6-alcil-heteroaril, - Co-C6-alcil-C(0)N(R7)-Co-C6-alcil-heterocicloalcil, -C0-C6-alcil-N(R7)C(O)- Co-Ce-alcil-cicloalcil, -Co-Ce-alcil- N(R7)C(0)-Co-C6-alcil-aril, Co-C6-alcil- N(R7)C(O)-C0-C6-alcil-heteroaril, -Co-C6-alcil-N(R7)C(0)-Co-C6-alcil- heterocicloalcil, C0-C6-alcil- N(R7)C(O)-C0-C6-alcil-heterocicloalcil-aril, - N(R7)C(O)OR6, OU -NHC(O)H, com cada um dos grupos alcil, alcênio,cicloalcil,aril, (incluindo, por exemplo, o alcil com alcoxi), heterocicloalcil e heteroaril ou isolado ou como parte de outro grupo com R3d, é opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5grupos selecionados de alcil, alcênio, -Co-Cθ-alcil-OR9, cicloalcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, -C(O)R9, nitro, ciano, oxo, -C0-C6-alcil-N(R8)R8a, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, aril, arilalcil, heteroaril, heteroarilalcil,- C(O)OR9, alciltio e hidroxialcil; R4 é hidrogênio, aril, -C0-C6-alcil-N(R7)R7a, alcoxi ou Ci-C6-alcil, caracterizado por cada um dos grupos alcil e aril, ou isolado ou como parte de outro grupo em R4, ser opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de alcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, -N(R8)R8a, alcoxi e -C(O)OR6; ou R4 e X1 juntos com os átomos para os quais são ligados formam um grupo heterocicloalcil ou heteroaril, caracterizado por R5a ser ausente quando X é - N(R5a)-, caracterizado por cada um do heterocicloalcil ou heteroaril ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de alcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, -N(R7)R7a, alcoxi e - C(O)OR6; R5a é hidrogênio, -Ci-C6alcil-N(R7)R7a, alcoxi, alcil ou aril, caracterizado por cada um alcil e aril serem opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de alcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, -N(R8)R8a, Ci-C6alcoxi ou -C(O)OR6; ou R5a e R4 juntos com os átomos para os quais são ligados para formar um grupo heterocicloalcil ou heteroaril, caracterizado por o heterocicloalcil ou heteroaril ser opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de alcil, halo, haloalcil, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, - N(R7)R7a, CrCealcoxi e -C(O)OR6; R6e R9 são independentemente hidrogênio, hidroxi, alcil, aril, arilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil, heterocicloalcilalcil, heteroaril, heteroarilalcil ou aril, cada alcil, aril, cicloalcil, heterocicloalcil e heteroaril, ou isolado ou como parte de outro grupo com R6 e R9, é opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos independentemente selecionados amino, hidroxi, alcoxi, alcil e halo; e R7, R7a, R7b, R7C, R7d, Rδe Rδa são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi, alcoxi, alcenioxi, -O-C0-C6-alcil-aril, -C0-C6-alcil-C(O)OR6, -C0-C6- alcil-C(O)R6, aril, arilalcil, heteroaril, heteroarilalcil, cicloalcil, cicloalcilalcil, heterocicloalcil ou heterocicloalcilalcil, caracterizado por cada alcil, aril, heteroaril heterocicloalcil, ou isolado ou como parte de outro grupo com R7, R7a, R7b, R7C, R7d, Rδe Rδa, é opcionalmente e independentemente substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de amino, alcilamino, dialcilamino, aminoalcil, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, -S-Ci-C6alcil, ciano, nitro, hidroxi, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alcil, halo, aril, heterocicloalcilalcil e heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois C^-Cg alcil.
Em um terceiro aspecto, a invenção é direcionada para uma composição farmacêutica que inclui um composto da Fórmula I ou um sal, famnaceuticamente aceitável destes e um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um quarto aspecto, a invenção fornece um método para tratar a doença, desordem ou síndrome compreendendo administrar para o paciente uma composição farmaceuticamente aceitável incluindo uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I e um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um quinto aspecto, a invenção fornece um método para tratar a doença, desordem ou síndrome cujo método compreende administrar para o 5 paciente uma composição, farmaceuticamente aceitável, incluindo uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou II ou um sal ou solvato destes, aceitável farmaceuticamente, ou uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I, la ou II e um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em um sexto aspecto, a invenção é direcionada para um processo para preparar um composto da Fórmula I, incluindo: (a) reagir um intermediário de
Figure img0003
onde LG é um grupo de partida tal como cloro, e todos os outros grupos, são 15 como definido no Sumário da Invenção, com um intermediário da formula NHRaRb ou HO-Ci-C6-alcileno-NHRaRb onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alcil para render respectivamente,
Figure img0004
(b) reagir um intermediário da fórmula 8
Figure img0005
onde Ra, R7, R9, R11, R13, R18, R20 ,R21, R22ou R23 são cada um como definido no Sumário da Invenção para um Composto da Fórmula I e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção; com um intermediário da fórmula 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f) ou 9(g): 9(a) HOC(O)-CI-C6 alcileno-N(R7a)(R7b)onde Ra é R7a ou um grupo N- protetor, tal como Boc ou Fmoc; 9(b) HOC(O)R9a 9(c) HOC(O)NR11a R11b 9(d) HOC(O)OR13a 9(e) HOC(O)-Ci-C6 alcileno-N(R18b)C(O)R18a; 9(f) HOCfOJ-CrCe alcileno-C(O)R20a; 9(g) LG-S(O)2R)-CI-C6 alcileno-N(R21b)Ra onde Ra é R21b ou um grupo N- protetor, tal como Boc ou Fmoc;
Para render
Figure img0006
onde R100 é -C(O)R9a, -C(O)NR11a R11b, -C(O)OR13a, -C(O)-Ci-C6 alcileno- N(R,8b)C(O)R18a; -C(O)-Ci-C6 alcileno-C(O)R20a; -S(O)2R)-Ci-C6 alcileno- N(R21b)Ra; ou (c) reagindo um intermediário da fórmula 11:
Figure img0007
cada um dos seguintes intermediários NHR8 R8a, NH(R10)-CI-C6 alcileno- N(R10a)R10b; um amino cíclico, NH(R14) R14b), NH(R )-CI-C6 alcileno-C(O)OR16a e NH(R19)-CI-C6 alcileno-C(O)R19a para render um composto da Fórmula I; ou (d) reagindo um intermediário da fórmula 12:
Figure img0008
como um intermediário da fórmula NHR7b R7a para render um Composto da Fórmula l(f):l(f); ou (e) reagindo um intermediário da fórmula 13 onde LG é um grupo de partida, tal como cloro e todos os outros são como definido no Sumário da Invenção:
Figure img0009
Com um intermediario da formula
Figure img0010
Para render um composto da Fórmula l(h):
Figure img0011
(f) opcionalmente também isômeros de solvente individual
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As seguintes abreviaturas e termos têm o significado indicado através de:
Figure img0012
Figure img0013
O símbolo significa ligação simples, ‘-’’significa ligação dupla, “=”significa ligação tripla e significa ligação simples e opcionalmente ligação dupla.
Quando estruturas químicas são narradas ou descritas, sem explicitar de outra maneira, todos os carbonos são assumidos para ter substituição de hidrogênio para conformar uma valência de quatro.
“Administração” e suas variações (ex.’administrar” um composto) na referência para um composto da invenção significa introduzir o composto ou um pró- medicamento do composto em um sistema animal na necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção ou pró-medicamento destes é provido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (ex. cirurgia, radiação e quimioterapia, etc.), “administração” e suas variantes são cada uma entendida para incluir concorrente e seqüencial introdução do composto ou pró- medicamento destes e outros agentes.
“Alcênio” ou “alcênio baixo” significa um reto ou ramificado radical de hidrocarbono tendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla e inclui etenil, propenil, 1 -but-3-enil, 1-pent-3-enil, 1-hex-5-enil e similares.
“Alceniocarbonil”significa um grupo C(O)R onde R é alcênio, como definido acima.
“Alcenioxi” ou “Alcenioxi baixo” significa um grupo -OR onde R é alcênio, como definido aqui. Exemplos representativos incluem metoxi, etoxi, 1- metoxiprop-1-en-3-il, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, cicloexiloxi e similares.
“Alcoxi” ou “Alcoxi baixo” significa um grupo -OR onde R é alcil, como definido aqui. Exemplos representativos inclui metoxi, etoxi, 1-metoxiprop-1-en- 3-il, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, cicloexiloxi e similares.
“Alcoxialcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um, dois ou três grupos alcoxi, como definido aqui.
“Alcoxicarbonil” significa um grupo -C(O)OR onde R é alcil, como definido aqui.
“Alcoxicarbonilalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um, dois ou três grupos alcoxicarbonil, como definido aqui.
“Alcil” ou “alcil baixo” significa um linear ou ramificado grupo de hidrocarbono tendo de um a seis átomos. Exemplos de grupo alcil baixo incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, s-butil, isobutil, pentil, hexil e similares.
“Alcilamino” significa um radical -NHR onde R é alcil como definido aqui, ou um N-óxido derivado deste, ex. metilamino, etilamino, n-, iso- propilamino,n-, isso-, terc-butilamino ou metilamino-N-óxido, ou semelhantes.
“Alcilaminoalcil” significa um grupo alcil substituído com um ou dois grupos alcilamino, como definido aqui.
“Alcilaminoalciloxi” significa um grupo -OR onde R é alcilaminoalcil, como definido aqui.
“Alcilcarbonil” significa um grupo -NRC(O)R' onde R é hidrogênio ou alcil, como definido aqui. E R' é alcil, como definido aqui.
“Alcilcarbonilamino” significa um grupo C(O)OR, onde R é alcil, como definido aqui e R' é alcil, como definido aqui.
“Alcileno” refere-se para um reto ou ramificado hidrocarbono bivalente, nâo contendo um não saturado, tendo de dois a oito átomos de carbono. Exemplos de alcileno inclui et-diil (-CH2CH2-), prop-1,3-diil (-CH2CH2CH2-), 2,2- dimetilprop-1,3-diil(-CH2C(CH3)2CH2-) e semelhantes.
“Alcilsulfonil” significa um grupo -S(O)2R onde R é alcil, como definido aqui.
“Alciltio” significa um grupo -SR onde R é alcil, como definido aqui. Exemplos de alciltio inclui metiltio e semelhantes.
“Alciltioalcil” significa um grupo alcil, substituído com um ou dois grupos alciltio, como definido aqui, ex. 2-(metiltio)-etil e 2-(etiltio)-etil.
“Alcilnil” ou “Alcilnil baixo” refere-se para um reto ou ramificado radical de hidrocarbono, tendo de 2 a 6 átomos de carbono. E pelo menos uma ligação tripla e inclui etilnil, propinil, butinil, pentin-2-il e semelhantes.
“Amino” significa um -NH2.
"Aminoalcil” significa um grupo alcil substituído com pelo menos um especificamente um, dois ou três grupos amino.
“Aminoalciloxi” significa um grupo -OR onde R é aminoalcil, como definido aqui.
“Aril” significa um monovalente de seis para quatorze membros, anel mono ou bi-carbocíclico, onde o anel monocíclico é aromático e pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é aromático. Exemplos representativos inclui fenil, naftil e indanil e semelhantes.
“Arilalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um ou dois grupos aril, como definido aqui. Exemplos inclui benzil, fenetil, fenilvinil, fenilalcil e semelhantes.
“Ariloxi” significa um grupo -OR onde R é aril como definido aqui.
“Arilalciloxi” significa um grupo -OR onde R é aril alcil como definido aqui.
“Arilsulfonil” significa um grupo -SO2R onde R é aril como definido aqui.
“Carboxialcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um, dois ou três grupos -C(O)OH.
“Carboxiester” significa um grupo -C(O)OR onde R é alcil baixo, alcenil baixo, alcinil, cicloalcil, aril ou arilalcil, cada um dos quais é definido como aqui. Exemplos representativos inclui metoxicarbonil, etoxicarbonil e benziloxicarbonil, e semelhantes.
“Cianoalcil” significa um radical alcil, alcênio ou alcinil, como definido aqui, substituído com pelo menos um, especificamente um, dois ou três grupos ciano.
“Cicloalcil” significa um radical hidrocarboneto monocíclico 0 poli cíclico tendo três ou quatro átomos de carbono. O cicloalcil pode ser saturado ou parcialmente insaturado, mas não pode conter um anel aromático. Cicloalcil inclui sistemas de anéis combinados, ponte e aspirai. Exemplos para estes radicais incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e cicloexil.
“Cicloalcilalcil” significa um grupo alcil substituído com um ou dois grupos cicloalcil, como definido aqui. Exemplos representativos incluem ciclopropilmetil e 2-ciclobutil-etil e semelhantes.
“Cicloalcilcarbonil” significa um grupo -C(O)R onde R é cicloalcil como é definido aqui.
“Dialalcilamino" significa um radical -NRR'onde R e R'são independentemente alcil como definido aqui ou um derivado N-óxido um derivado protetor destes. Ex. dimetilamino, dietilamino, N,N~metilpropilamino ou N,N-metiletilamino e semelhantes.
“Dialalcilaminoalcil” significa um grupo alcil substituído com um ou mais grupos dialcilamino, como definido aqui.
“Dialalcilaminoalciloxi” significa um grupo -OR onde R é dialcilaminoalcil, como definido aqui.
“Sistema de anel combinado” e “anel combinado” refere-se para um sistema de anel poli cíclico que contém anéis em ponte ou combinados; isto é, onde dois anéis têm mais que um átomo compartilhado em suas estruturas de anéis. Nestas aplicações, sistemas de anéis combinados e combinados policíclicos, não necessariamente todos sistemas de anéis aromáticos tipicamente, mas não necessariamente, combinados poli cíclicos compartilham um grupo vicinal de átomos, por exemplo naftaleno ou1,2,3,4-tetraidro- naftaleno. Por esta definição, um sistema de anel aspirai não é um combinado poli cíclico, mas sistemas de anel combinado poli cíclico da invenção podem eles mesmos serem anéis aspirais ligados para isso via um átomo do anel simples do combinado poli cíclico. Em alguns exemplos, como evidente para qualquer experiente na matéria, dois grupos adjacentes em um sistema aromático podem ser combinados juntos para formar uma estrutura de anel. A estrutura de anel combinado pode conter hetero átomos e pode ser opcionalmente substituída por um ou mais grupos. Será adicionalmente notado que carbonos saturados de tais grupos combinados (isto é, estrutura de anel saturado) podem conter dois grupos substituídos.
“Haloaloxi” significa um grupo OR' onde R'é haloalcil, como definido aqui, ex. trifluormetoxi ou 2,2,2-trifluoretoxi, e semelhantes.
“Haloalcoxialcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um dois ou três haloalcoxi, como definido aqui.
“Halógeno” ou “halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
“Haloalcenil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um ou mais halógenos, especificamente um a cinco átomos de halo.
“Haloalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um ou mais halógenos, especificamente um a cinco átomos de halo. Exemplos representativos incluem 2,2-difluoretil, trifluormetil e 2-cloro-1 -fluoretil, e semelhantes.
“Heteroaril” significa um anel monocíclico, bicíclico combinado, tricíclico combinado, radical monovalente de 5 a 14 átomos contendo um ou mais, especificamente um, dois, três ou quatro anéis heterogêneos independentemente selecionados de -O-, -S(O)n- (n é 0, 1 ou 2), -N-, -N(RX)- e os átomos dos anéis restantes são carbono, caracterizados por o anel conter um radical monocíclico é aromático e contendo pelo menos um dos anéis combinados incluindo um anel aromático bicíclico ou tricíclico. Um ou dois átomos de carbono do anel de qualquer não aromático inclui um radical bicíclico ou tricíclico podendo ser substituído por um grupo -C(O), -C(S)- ou - C(=NH). Rxé hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, acil ou alcilsulfonil. Radical bicíclico combinado inclui sistemas de anel de ponte. Quando não definido de outra maneira, a valência pode ser definida por qualquer átomo de qualquer anel do grupo hetero aril, regras e valência permitem. Em particular, quando o ponto de valência é localizado sobre o nitrogênio, Rx é ausente. Mais especificamente, o termo hetero aril inclui, mas não limita para, 1 ,,2,4-triazolil, 1,3,5-triazolil, ftalimidil, piridinil, pirrolil, imidazol, tienil, furanil, indolil, 2,3-diidro- 1 H-indolil (incluindo, por exemplo, 2,3-diidro-1 H-indol-2-il ou 2,3-diÍdro-1H- indol-5-il, e semelhantes), isoindolil, indolinil, isoindolinil, benzimidazolil, benzodioxol-4-il, benzofuranil, cinolinil, indolizinil, naftiridin-3-il, ftalazin-3-il, pteridinil, purinil, quinazlilnil, quinoxalinil, tetrazoil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolinil, isooxazolil, benzoxAzolil quinolinol, isoquinolinil, tetraidroisoquinolinil, oxadiazolil, benzoxazolil, quinolinil, isoquinolinil, tetraidroisoquinolinil (incluindo , por exemplo, tetraidroisoquinolin-4-il ou tetraidroisoquinolin-6-il e semelhantes. Pirrolo[3,2-c]piridinil (incluindo, por exemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-il ou pirrolo[3,2-c]piridin-7-il, e semelhantes), benzopiranil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, benzotialolil, benzotienil e seus derivados ou N-óxido ou derivados protetor destes.
“Heterorilalcil” significa um grupo alcil substituído com um ou dois grupos heteroaril como definido aqui,.
“Heterocicloalcil” significa um saturado ou parcialmente não saturado grupo monocíclico de 3 a 8 átomos no anel ou um saturado ou parcialmente não saturado monovalente grupo bicíclico combinado de 5 a 12 átomos no anel no qual um ou mais, especificamente um, dois, três ou quatro anéis heterogêneos independentemente selecionados de -O-, S(O)n- (n é 0, 1 ou 2), -N“, -N(Ry)- (onde Ryé hidrogênio, alcil, hidroxi, alcoxi, acil ou alcilsulfonil), e os átomos dos anéis restantes são carbono. Um ou dois átomos do anel de carbono podem ser substituídos por um grupo -C(O), -C(S)- ou -C(=NH). Radical bicíclico combinado inclui sistemas de anéis de ponte. Quando não especificado de outra maneira, a valência do grupo pode ser localizada em qualquer átomo de qualquer anel do radical, regras de valência permitem. Em particular, quando o ponto de valência é localizado no átomo de nitrogênio, Ry é ausente. Mais especificamente, o termo heterocicloalcil inclui, mas não limita para, azetidinil, pirrolidinil, 2-oxopirrolidinil, 2,5diidro-1 H-pirrolil, piperidinil, 4- 5 piperidonil, morfolinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, tetraidropiranil, 2-oxopiperidinil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, peridroazepinil, pirazolodinol, imidazolinil, imidazolidinil, diidropiridinil, tetraidropiridinil, oxazolinil, oxalidinil, isoxazolidinil, tiazolinil, tiazoldinil, quinuclidinil, isotiazolidinil, octaidroindolil, octaidroisoindolil, decaidroisoquinolil, tetraidrofuril e tetraidropiranil e seus 10 derivados e N-óxido ou um protetor derivado destes.
“Heterocicloalcilalcil” significa um grupo alcil, como definido aqui, substituído com um ou dois grupos heterocicloalcil, como definido aqui.
“Hidroalcil” significa um radical alcil, como definido aqui, substituído com pelo menos um, especificamente, um, dois ou três grupos hidroxi, definido 15 que se dois grupos hidroxi estão presentes, eles não estão ambos sobre o mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não limitam, hidroximetil, hidroxietil, 2- hidroxipropil, 3- hidroxipropil, 1-(hidroxietil)-2- hidroxipropil, 2- hidroxibutil, 3- hidroxibutil, 4- hidroxibutil, 2,3-diidropropil), 1- (hidroximetil)-2-hidroxietil, 2,3- dihidroxibutil, 3,4-diídroxíbutíl) e 2-(hidroximetil)- 20 3-hidroxipropil, especificamente 2-hidroxietil,2,3-diidroxipropil ou 1-hidroximetil- 2-diidroxietil, e semelhantes.
“Hidroxiamino” significa um grupo -NH(OH).
“Opcional” ou “Opcionalmente” significa que o subsequente evento descrito ou circunstância ocorre ou não ocorre, e que o descrito inclui momentos onde o dito evento ou circunstância ocorre e momentos no qual não ocorre. Qualquer experiente na matéria entenderá que com respeito a qualquer molécula descrita como contendo um ou mais opcionalmente substituintes, somente estericamente praticado e/ou componentes obtidos sinteticamente são para ser incluídos. “Opcionalmente substituído” refere-se para toda modificação subsequente em uma expressão. Por exemplo, na expressão “opcionalmente substituído arilCi-8 alcil”, ambas as porções “Ci.θ alcil” e o “aril” da molécula pode ou não ser substituído, Uma lista de exemplares substituição opcionais é apresentada abaixo na definição de “substituído”.
“Opcionalmente substituído alcil” significa um radical alcil, como definido aqui, opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s), especificamente um, dois, três, quatro ou cinco grupos, independentemente selecionados de , alcilcarbonil, alceniocarbonil, alcenilcarboxi, cicloalcilcarbonil, alcilcarboniloxi, alceniocarboniloxi, amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, ciano, cianoalcilaminocarboníl, alcoxi, alceniloxi, hidroxi, hidroxialcioxi, carboxi, alcilcarbonilamino, alcilcarboniloxi, alcil-S(O)0-2-, alcênio-S(0)o-2-, aminosulfonil, alcilaminosulfonil, alcialcilaminosulfonil, alcilsulfonil-NRc- (onde Rcé hidrogênio, alcil, opcionalmente substituído por alcênio, hidroxi, alcoxi, alceniooxi ou cianoalcil), alcilaminocarboniloxi, dialcilaminocarboniloxi, alcoxicarbonilamino, alcilaminocarbonilamino, dialcilaminocarbonilamino, alcoxialciloxi e C(O)NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio, alcil, opcionalmente substituído por alcênio, opcionalmente substituído por alcinil, hidroxi, alcoxi, alceniooxi ou cianoalcil).
“Opcionalmente substituído alcênio” significa um radical alcênio, como definido aqui, opcionalmente substituído com um ou mais grupo(s), especificamente um, dois ou três, grupos, independentemente selecionados de , alcilcarbonil, alceniocarbonil, cicloalcilcarbonil, alcilcarboniloxi, alceniocarboniloxi, amino, alcilamino, dialcilamino, aminocarbonil alcilaminocarbonil, dialcilaminocarbonil, ciano, cianoalcilaminocarbonil, alcoxi, alceniooxi, hidroxi, hidroxialcoxi, carboxi, alcilcarbonilamino, alcilcarboniloxi, alcil-S(O)0-2-, alcênio-S(0)o-2-. aminosulfonil, alcilaminosulfonil, dialcilaminosulfonil, alcilsulfonil-NRc- (onde Rcé hidrogênio, opcionalmente substituído por alcil,opcionalmente substituído por alcênio, hidroxi, alcoxi ou alceniooxi), alcilaminocarboniloxi, dialcilaminocarboniloxi, alcilaminoalciloxi, dialcilaminoalciloxi, alcoxicarbonil, alceniloxicarbonil, alcoxicarbonilamino, alcilaminocarbonilamino, dialcilaminocarbonilamino, alcoxialciloxi e C(O)NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio, opcionalmente substituído por alcil, alcênio, opcionalmente substituído por alcinil, hidroxi, alcoxi, alceniooxi).
“Opcionalmente substituído aril” significa um grupo aril, como definido aqui, que é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco grupos, selecionados de halo, haloalcil, haloalcoxi, alcil baixo, alcênio baixo, alcoxi, hidroxi, oxo, (regras de valência permitem) carboxi, , éster carboxi, amino alcilamino, dialcilamino, opcionalmente substituído por cicloalcil, opcionalmente substituído por heterocicloalcil, heteroaril,opcionalmente substituído por aril, -C(O)NR'R” ( onde R'é hidrogênio ou alcil e R” é, alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil) e -NHS(O)2 R'(onde R'é alcil, aril ou heteroaril)
“Opcionalmente substituído heteroaril” significa um grupo heteroaril, como definido aqui, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco grupos, selecionados de halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, alcil baixo, alcênio baixo, alcoxi, carboxi, , éster carboxi, amino alcilamino, dialcilamino, opcionalmente substituído por cicloalcil, opcionalmente substituído por heterocicloalcil, opcionalmente substituído por heteroaril, -C(O)NR'R" ( onde R'é hidrogênio ou alcil e R" é alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil) e - NHS(O)2 R'(onde R'é alcil, aril ou heteroaril).
“Opcionalmente substituído heterocicloalcil” significa um heterocicloalcil, como definido aqui, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco grupos, selecionados de halo, haloalcil, haloalcoxi, hidroxi, oxo, alcil baixo, alcênio baixo, alcinil baixo, alcoxi, opcionalmente substituído por cicloalcil, heterocicloalcil, opcionalmente substituído por aril, opcionalmente substituído por heteroaril, alcilaminoalcil, dialcilaminoalcil, carboxi, carboxi éster, -C(O)NR'R" ( onde R'é hidrogênio ou alcil e R" é alcil, aril, heteroaril, ou heterocicloalcil), amino, alcilamino, dialcilamino e -NHS(O)2 R'(onde R'é alcil, aril ou heteroaril).
“Sistema de anel de ponte saturado” refere-se para um sistema de anel bicíclico ou poli cíclico que é não aromático. Como um sistema pode conter não saturado isolado ou conjugado, mas não anéis aromáticos hetroaromáticos em sua estrutura de núcleo (mas pode ter aromático substituindo estes). Por exemplo, hexaidro-furo[3,2-b]furan,2,3,3a,4,7,7a- hexaidro-1H-indene,7-aza-biciclo[2.2.1]heptano e 1,2,,3,4,4a,5,8,8a -octaidro- naftaleno são também incluídos na classe “Sistema de anel de ponte saturado.”
“Ciclocombinado” ou “anel de ciclocombinado” refere-se para um anel originado de um particular carbono anulado de outro anel. Por exemplo, como descrito abaixo, um átomo de anel de um sistema de anel de ponte saturado (anéis C e C'), mas não um átomo da ponte principal, pode ser um átomo compartilhado entre o sistema de anel de ponte saturado e um ciclocombinado (anel D) para isso ligados. Um ciclo combinado pode ser carbociclo ou heterociclo.
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“Paciente" para o propósito da presente invenção inclui humanos e outros animais, particularmente mamíferos, e outros organismos. Estes métodos são aplicados para ambas, terapias humanas e aplicações veterinárias. Em uma concretização específica o paciente é um mamífero, e em uma mais específica concretização o paciente é humano.
“Quinase dependendo da doença ou condição” refere-se para condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais proteína de quinases. Quinases direta ou indiretamente participam na transdução de sinal de uma variedade de atividades da célula, incluindo proliferação, adesão, migração, diferenciação e invasão. Doenças associadas com atividades de quinases incluem crescimento de tumor, a patológica neovascularização que suporta crescimento de tumor sólido e associados com outras doenças, onde excessiva vascularização local é envolvida tal como doenças ocular (via de retina diabética, degeneração muscular relacionada com a idade, e semelhantes) e inflamações ( psoríases, artrite reumatoíde e semelhantes).
Quando não desejado para ser ligado para a teoria, fosfotases podem também disputar uma função na “Quinase dependendo da doença ou condição” como cognatos de quinases; tais como, fosforilato de quinase, desfosforilato de fosfatases, por exemplo substrato de proteínas. Por isto, componentes da invenção, quando modulam atividades de quinase como descrito aqui, podem também modular, direta ou indiretamente, atividade de fosfatase. Esta modulação, se presente, pode ser sinergética (ou não) para atividade dos compostos da invenção como relatado, ou de outro modo quinase interdependente ou família de quinase. Em qualquer caso, como condição provisória, os compostos da invenção são usados para tratamento de doenças caracterizadas em parte por níveis anormais de proliferação de células (isto é, crescimento de tumor), morte programada de células (apoptoses), migração de células e invasão e angiogenesis associadas com crescimento de tumor.
“Quantidade terapeuticamente efetiva” é uma quantidade do composto de invenção, que quando administrado para um paciente, melhora o sintoma da doença. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapêutica efetiva”variará dependendo do composto, do estado da doença e sua severidade, a idade do paciente para ser tratado, e semelhantes. A quantidade terapêutica efetiva pode ser determinada rotineiramente por qualquer experiente na matéria tendo como referência seus conhecimentos e esta descoberta.
“Câncer” refere-se para células de proliferação de estados da doença, incluindo, mas não limitando, para: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mioma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmão: carcinoma broncogênico (células escamosas, células pequenas não diferenciadas, células grades não diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, condromatose, hanlartoma, inesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pâncreas (adenocarcinoma do dueto, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino fino (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma). Intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma de vilos, hamartoma, leiomioma); Trato genitourinário: ventre (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia, bexiga e ureta (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células de células intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma de células hepáticas), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma de células hepáticas, hemangioma; Coluna: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma de fibras malignas, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno, (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiplo, condroma, tumor de células gigantes malignas, osteocondroma (exostose de osteocartilagem), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma de osteóide e tumores de células gigantes; Sistema Nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, defornians de osteitis), meninge (meningioma, meningiosarcoma, gliomatoses), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependinoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, achwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma de cordão espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico; útero (carcinoma endometrial), colo (carcinoma cervical, displasia de pré-tumor cervical), ovários (carcinoma de ovário[cistoadenocarcioma seroso, cistoadenocarcinoma mucina, carcinoma não classificado], tumores de células granulosa-tecal, tumores de células Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrióide [rabdomiosarcoma embrional], tubos falopianos (carcinoma): Hematológico: sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mieloplástica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; Pele; melanoma maligno, carcinoma de células basal, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevo displásico mole, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoriases; e Glândula adrenal: neuroblastoma. Então, o termo “células cancerosas” como usado aqui, inclui uma célula afetada por qualquer uma das condições identificadas acima.
Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a desejada atividade farmacológica do composto fonte. É entendido que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não-tóxicos. Informações adicionais sobre adequados sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser achadas em “Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985”, que é incorporada aqui por referência ou “S. M. Berge, et al., pharmaceutical Salts, J. Pharm. ScL, 1977;66:1-19” ambos dos quais são incorporados aqui por referência.
Exemplos de sais adicionados a ácido, farmaceuticamente aceitável, incluem estes formados com ácidos inorgânicos, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; tanto quanto ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico. ácido hexanóico, ácido ciclopentenepropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, 3-(4-hidroxibenzoil) ácido benzóico, ácido mandélico, ácido meta nos ulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2-etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido 4- clorobenzenosulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido 4-toluenosulfônico, ácido canfosulfônico, ácido glucoeptônico, 4,4-metilenebis-(3-hidroxi-2-eno-1- ácido carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário butilacético, ácido sulfúrico lauril, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido mucônico, ácido p-toluenosulfônico e semelhantes.
Exemplos de sais adicionados à base, farmaceuticamente aceitáveis, incluem aqueles formados quando um próton acidificado presente no composto origem é repassado para um íon de metal, tal como sais de sódio, potássio, lítio, amónia, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, magnésio, alumínio, e semelhantes. Sais específicos são sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis, incluem, mas não limitam, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluem substituição ocorrida naturalmente de aminas, cíclico aminas e resinas de troca de íon de básico. Exemplos de base orgânica incluem resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2- dietilaminoetanol, diciclicoexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N- etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, poliamina e semelhantes. Exemplarmente bases orgânicas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexilamina, colina e cafeína.
“Pró-medicamento” refere-se para compostos que são transformados (tipicamente rapidamente) in vivo para render o ingrediente ativo das fórmulas acima, por exemplo, por hidrólise, no sangue. Exemplos comuns de um pró- medicamento incluem, mas não limitam, formas de éster e amida de um composto tendo uma forma ativa conectando uma porção de ácido carboxílico. Exemplos de éster farmaceuticamente aceitável dos compostos desta invenção incluem, mas não limitam, para ésteres alcil (por exemplo, com entre cerca de um a seis carbonos) o grupo alcil é cadeia reta ou em ramos. Ésteres aceitáveis também incluem ésteres cicloalcil e ésteres arilalcil tais como, mas não limitando, para benzil. Exemplos de amidas, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos desta invenção incluem, mas não limitam, para amidas primárias e alcil amidas secundárias e terciárias (por exemplo, com entre cerca de um a seis carbonos).
“Metabolite” refere-se para a decomposição ou produto final de um composto ou seu sal, produzido por metabolismo ou biotransformação no corpo animal ou humano; por exemplo, biotransformação para uma molécula mais polar, tal como por oxidação, redução ou hidrólise, ou por um conjugado (ver “Goodman and Gilman, The Pharmacological Basic of Therapeutics δ.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 for discussion of biotransformation"). Como usado aqui, metabolite de um composto da invenção ou seu sal pode ser uma forma biologicamente ativa do composto no corpo. Em um exemplo, o pró-medicamento pode ser usado tal como uma forma biologicamente ativa, um metábolito é liberado in vivo. Em outro exemplo, um metabólito ativo biologicamente é descoberto acidentalmente, isto é, não pró- medicamento desejado por ser encontrado. Um ensaio para atividade de um metábolito de um composto da presente invenção é conhecido por um experiente na matéria na luz da presente descoberta.
“Tratar ou tratamento” da doença, desordem ou síndrome, como usada aqui, inclui (i) prevenir a doença, desordem ou síndrome de ocorrência em humanos, isto é , causando que os sintomas clínicos da doença, desordem ou síndrome não sejam desenvolvidos em um animal que pode ser disposto ou predisposto para a doença, desordem ou síndrome mas ainda não experimentou os sintomas da doença, desordem ou síndrome; (ii) inibir a doença, desordem ou síndrome, isto é, impedir o seu desenvolvimento; e (iii) reduzir a doença, desordem ou síndrome, isto é, causando regressão da doença, desordem ou síndrome. Como é conhecido na matéria, ajustes sistêmicos versus particularidades, como idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação da droga e a severidade das condições podem ser necessárias, e será acertada com experiências de rotina por qualquer experiente na matéria.
CONCRETIZAÇÕES DA INVENÇÃO
Uma concretização (A) da invenção é direcionada para um composto da Fórmula I onde W1, W2, W3 eW4 são -C(R1)=; ou um ou dois de W1, W2, W3 eW4 são independentemente -N= e os demais são -C(R')=; e onde cada R1 é independentemente hidrogênio, alcil, haloalcil, nitro, alcoci, hoaloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alcilamino ou dialcilamino;
O todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificamente W1, W2, W3 e W4 são -C(R1)=; e cada R1 é independentemente hidrogênio, alcil; ou um de W1,E W4 é -N=; e o outro é -C(H)=. Mais especificamente, W1, W2, W3 eW4 são - C(R')= onde cada R1 é independentemente hidrogênio, alcil. Ainda mais especificamente, R1 é hidrogênio.
Outra concretização (B) da invenção é um composto da Fórmula I onde R1 é hidrogênio, alcil, alcênio, halo, haloalcil, haloalcênio, hidroxi, alcoxi, alcênioxi, haloalcoxi, nitro, amino, alcilamino, dialcilamino, -N(R55)C(O)-CI-C6- alcileno-N(R55a)R55b, alcilcarbonil, alcêniocarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, ciano, alciltio, S(O)2NR55R55a ou alcilcarbonilamino, e onde R55 e R55b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio e R55a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi ou alcoxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificamente R50 é hidrogênio.
Outra concretização (C) da invenção é um composto da Fórmula I onde R51 é hidrogênio e os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificamente R51 é alcil. Mais especificamente R51 é metil.
Outra concretização (D) da invenção é um composto da Fórmula I onde R52 é hidrogênio ou halo e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificamente R52 é hidrogênio ou flúor. Mais especificamente R52 é hidrogênio.
Outra concretização (E) da invenção é um composto da Fórmula I onde R53 é hidrogênio, alcil, alcênio, haloalcil, haloalcênio, hidroxi, alcoxi, alcênioxi, haloalcoxi, nitro, amino, alcilamino, dialcilamino, -N(R55)C(O)-Ci-Ce- alcileno-N(R55a)R55b, alcilcarbonil, alcêniocarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, ciano, alciltio, S(O)2NR55R55a ou alcilcarbonilamino, e onde R55 e R55b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio e R55a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi ou alcoxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificamente R53 é hidrogênio. Mais especificamente R53 é hidrogênio, metoxi, nitro, amino ou -NHC(O)CH2N(CH3)2. Ainda mais especificamente R53 é hidrogênio ou metoxi.
Outra concretização (F) da invenção é um composto da Fórmula I onde R54 é hidrogênio, alcil, alcênio, haloalcil, haloalcênio, hidroxi, alcoxi, alcênioxi, haloalcoxi, nitro, amino, alcilamino, dialcilamino, -N(R55)C(O)-CI-C6- alcileno-N(R55a)R55b, alcilcarbonil, alcêniocarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, ciano, alciltio, -S(O)2NR55R55a ou alcilcarbonilamino, e onde R55 e R55b são independentemente hidrogênio, alcil ou alcênio e R55a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi ou alcoxi; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificamente R54 é hidrogênio, alcil, alcoxi ou halo. Mais especificamente R54 é hidrogênio, metil, metoxi, bromo ou cloro. Ainda mais especificamente R54 é hidrogênio, metoxi ou cloro.
Outra concretização (G) da invenção é um composto da Fórmula I onde R50 , R52 e R53 são hidrogênio e R54 é halo ou alcoxi; R50 , R52 e R54 são hidrogênio e R53 é alcoxi ou R53e R54 são hidrogênio e R53e R54 juntos com os carbonos para os quais são ligados formam um 6-membros heteroail; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Mais especificamente R50 , R52 e R53 são hidrogênio e R54 é cloro ou metoxi; R50 , R52 e R53 são hidrogênio e R54 é cloro ou metoxi; ou R50 , R52 e R53 são hidrogênio e R54 é metoxi;
Outra concretização (G1) da invenção é um composto da Fórmula I onde R51 é metil.
Outra concretização (H) da invenção é um composto da Fórmula I onde B é fenil substituído com R3a e opcionalmente também substituído com um, dois ou três R3e; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificamente, B é fenil substituído com R3a . Mais especificamente o Composto da Fórmula l(a):
Figure img0015
Ainda mais especificamente, B é fenil substituído com R3como descrito em la e também não é substituído com R3.
Outra concretização (J) da invenção é um composto da Fórmula I onde B é heteroaril opcionalmente substituído com um, dois ou três R3 . Especificamente, B é tien-3-il, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, oxazolil, isoxazolil, pirrolil, imidazol, pirazolil ou tiazol, cada um dos quais substituído por um ou dois R3 . Mais especificamente, B é tien-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, oxazol-2~il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, imidazol-2-il, pirrolil-2-il, pirrolil-4-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois R3 . Ainda mais especificamente, B é tien-3-il, piridin-3-il, piridin-4-il, isoxazol-4-il ou pirazol-4-il, cada um dos quais substituído por um ou dois R3 . Mais especificamente, B é piridin-3-il, 2-hidroxi-piridin-5-il, isoxazol-4-il, pirazol-4-il, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois R3.
Outra concretização (K) prover um componente da Fórmula I or la onde R3a é ciano; hidroxiamino; carboxi; alcilsulfonil, aminoalciloxi; alcilaminoalciloxi; dialcilaminoalciloxi; -N(R7)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-Ci-C6-alcileno-N(R10a)R10b; -NR11C(O)NR11aR11b where R11a; -C(O)R12; -NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)- Ci.C6-alcileno-N(R15a)R15b; -C(0)N(R16)-Ci.C6-alcileno-C(0)OR16a; heteroaril opcionalmente substituído com um ou dois aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil: -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); -N(R18)C(O)-CI-C6-alcileno-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-CrC6-alcileno-C(O)R19a; -N(R22)C(O)- Ci_C6-alcileno-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -C0-C6-alcileno-N(R23)-Ci.C6-alcileno- N(R23b)R23a; or -NR24C(O)"Ci_C6-alcileno~OR24a; onde cada um dos alcileno in R3a é independentemente e opcionalmente também substitutído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, amino, alcilamino, and dialcilamino; e todos outros grupos são como definidos no Sumário da Invenção.
Especificamente, R3a é -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH21 -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(azetidin-1-il), -NHC(O)(pirrolidin-2- il), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(azetidin-4-il), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, -NHC(O)(piperidin-3-il), -NHC(O)CH2(4-metil-1,4-diazepan-1-il), -NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NHCH2CH2F, -NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), -NHC(O)(1- aminocicloprop-1 -il), -NHC(0)CH2NH(CH2ciclopropil), -NHC(O)CH2(3- (dimetilamino)-azetidin-l-il), -NHC(O)(piperidin-2-il), -NHC(O)(morfolin-4-il), -NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2(imidazol-5-il), -NHC(O)(1- -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)(N-(imidazol-4-ilmetil)-azetidin-3-il), -NHC(O)(N-etil-azetidin-3-il), -NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)21 -NHC(O)CH2N(CH3)(N-metil-pirrolidin-3-il), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2), -NHC(O)CH2(3-hidroxi-pirrolidin-1-il), -NHC(O)(1-amino-ciclobut-1-il), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2(3- piperidin-1 -ilazetidin-1 il), -NHC(O)NH2, -NHC(O)(1-hidroxiciclopropil), -NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)CH2OH, -NHC(O)(piridazin-4-il), -NHC(O)(N-metil-piperidin-4-i1), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3-dimetilamino-pirrolidin-1il), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1-ciclopropilmetil-azetidin-3-il), -NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(imidazol-2-il), -NHC(O)(imidazol-4-il), -NHC(O)(1,2-oxazol-δ-il), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, -NHC(O)CH2CH2(piperidin- 1-il), -NHC(O)(3-oxo-ciclopent-1-il), -NHC(O)(2-hidroxi-piridin-6-il), -NHC(O)CH2NH(3-fluor-4-hidroxifenil), -NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, -NHC(O)(1- (furan-2-ilmetil)-azetidin-3-il), -NHC(O)(pirimidin-5-il), -NHC(O)(pirrol-2-il), -NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2) -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2(3-metil- 1,2-oxazol-5-il), -NHC(O)CH2NHCH2(3-hidroxifenil), -NHC(O)(N-metil-pirrol-2-il), -NHC(O)(2-amino-tetraidropiran-2-il), -NHC(O)CH2(4-metilamino-piperidin-1-il), -NHC(O)(piperidin-1-il), -NHC(O)(N-metil-pirrolidin-2il), -NHC(O)(tien-3il), -NHC(O)(N-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il), -NHC(O)CH2(4-metilpiperazin-1-il), -NHC(O)(N-benzilazetidin-3-il), -NHC(O)(2-cloro-piridin-3-il), -NHC(O)CH2(piridin-4-il), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), -NHC(O)CH2NH(benzil), -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)- azetidin-3-il], -NHC(O)(piridin-3-il), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]piperidin-4-il), -NHC(O)CH2(2-metil-pirrolidin-1-il), -NHC(O)(furan-3-il), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)(2-cloro-piridin-5-il), -NHC(O)(2-clorofenil), -NHC(O)CH2(piridin-2-il), -NHC(0)CH2(3-dimetilamino- azetidin-1 -il), -NHC(O)CH2(piridin-3-il), -NHC(O)CH2(2-clorofenil), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH, -NHC(O)CH2(2~benzil-pirrolidin-1-il), -NHC(O)(furan-2-il, -NHC(O)(2-cloro- piridin-4-il), -NHC(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(4-clorofenil), -NHC(O)(4-metil-fenil), -NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)31 -NHC(0)(benzo[d][1,3]dioxol-5-il), -NHC(O)CH2NHOCH2(2-metofenil), -NHC(O)(piridin-4-il), -NHC(O)CH2[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il], -NHC(O)CH2CH2(piridin-3-il), -NHC(O)(tetraidrofuran-3-il), -NHC(O)CH2NHCH2(2-metilfenil), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3- fluorfenil), -NHC(O)CH2C(CH3)2fenil, -NHC(0)(2-metil-cicloprop-1-il), -NHC(O)(2-metil-4-metofenil), -NHC(O)(2-metilpiridin-3-il), -NHC(O)(4- metofenil), -NHC(O)CH2(4-etilpiperazin-1-il), -NHC(O)(tien-2-il), -NHC(O)(3- fluor-2-metilfenil), -NHC(O)(2-bromo-tien-3Hl), -NHC(O)(4-fluorfenil), -NHC(O)CH2(3-metilpiperidin-1-il), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)(CH2)3CH3) -NHC(O)CH2OCH2CH3, -NHC(O)CH2NH(2-fluorfenil), -NHC(O)(3- dimetilaminofenil), -NHC(O)CH2(4-metilpiperidin-1-il), -NHC(O)CH2NH(2-n- propilfenil), -NHC(O)fenil, -NHC(O)(pirazin2-il), -NHC(O)(3-fluor-4-metofenil), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, -NHC(O)CH2O(4-fluorfenil), -NHC(O)(1-metilcarbonil- azetidin-3-il), -NHC(O)CH2NH(4-metilfenil), -NHC(O)CH2NH(fenil), -NHC(O)CH2(4-allH-piperazin-1-il), -NHC(O)(2-metilfenil), -NHC(O)CH2CH2OCH3, -NHC(O)(3-metil-furan-2-il), -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH2NHObenzil, -NHC(O)CH2NH(3-clorofenil), -NHC(O)ciclobutil, -NHC(O)CH2(3-metofenil), -NHC(0)(1-metilcicloprop-14l), -NHC(O)(3-flurofenil), -NHC(O)(4-dimetilaminofenil), -NHC(0)(3,4-diclorofenil), -NHC(O)CH2NHCH2(2- metiltiofenil), -NHC(O)CH2(2-fluoiienil), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)21 -NHC(O)(tiazol-4-il), -NHC(O)CH2N(CH3)benzil, -NHC(O)CH2NHCH2(tien-2-il), -NHC(O)CH2NHCH2(piπdin-2-il), -NHC(O)(3-metofenil), -NHC(O)CH2NHCH2(3- cloro-4-metilfenil), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2(4-clorofenil), -NHC(O)(3-fluor-4-metilfenil), -NHC(O)CH2O(2-metilfenil), -NHC(O)CH2(cicloexil), -NHC(0)(2-fenil-cicloprop-1-il), -NHC(0)(3-clorofenil), -NHC(O)CH2(2-metofenil), -NHC(O)CH2CH2(3-metofenil)> -NHC(O)CH2NH(2- fluor-4-metil-fenil), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluor-fenil), -NHC(O)CH2(4-meto- fenil), -NHC(O)benzil, -NHC(O)(2,4-diclorofenil), -NHC(0)(3-oxo-ciclohex-1-il), -NHC(O)CH2NH(3-fluorfenil), -NHC(O)CH2(3-clorofenil), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)fenil, -NHCiOJCH^HCH^Adimetilfenil), -NHC(O)CH2(2-metil“piperidin-1-il), -NHC(O)CH2NH(2-metofenil), -NHC(O)CH2(1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, -NHC(O)CH2NH(2-metilfenil), -NHC(O)CH2(4-oxo-piperidin-1-il), -NHC(O)(2- fluorfenil), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)fenil, -NHC(O)(2-fluor-6-metofenil), -NHC(O)CH2NH(2-isopropilfenil), -NHC(O)CH2CH2(2-metofenil), "NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(2-fenil-morfolin-4-il), -NHC(O)CH2CH2(4-metofenil), -NHC(0)CH2N(allil)ciclopentils -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2C(O)ciclopropil, -NHC(O)CH2NH(3-tert-butilfenil), -NHC(O)CH2N(n-propil)(ciclopropilmetil), -NHC(0)CH2(2-oxo-ciclopentil), -NHC(O)CH2NH(4-clorofenil), -NHC(O)CH2(4- piperidin-1 -ilpiperidin-1-il), -NHC(O)CH2(4-ciclopentilpiperazin-1-il), -NHC(O)CH2(2-metilfenil), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluor-6-metilfenil), -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(0)CH2NH(2-clorofenil), -NHC(O)(3-fluor-6- metilfenil), -NHC(O)(4-fluor-3-metilfenil), -NHC(O)(2,3-diclorofenil), -NHC(O)CH2Ofenil, -NHC(O)CH2NH(2,3-dimetilfenil), -NHC(O)(2-fluor- 5-metilfenil), -NHC(O)CH2NHOCH2(4-metilfenil), -NHC(O)CH2(4- isopropilpiperazin-1 -il), -NHC(O)CH2(4-fluorfenil), -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)(2-meto-4-metilfenil), -NHC(O)CH2(4-n-propilpiperidin-1-il), -NHC(O)CH2O(3-metilfenil), -NHC(O)(tetraidrofuran-2-il), -NHC(O)CH2(3- hidroximetilpiperidin-1-il), -NHC(O)(1-terf-butoxicarbonilpiperidin-2-il), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2(piridin-3-il), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)fenil, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, -NHC(0)CH2CH2(ciclopeπtil), -NHC(O)(2,5- diclorofenil), -NHC(O)CH2(4-metilcarbonilpiperazin-1-il), -NHC(O)(5-fluor-2- metofenil), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)cicloexil, -NHC(O)(5-metil-1,2-oxazol-3-il), -NHC(O)(3-metilpiridin-3-il), -NHC(O)(2-metopiridin~3-il), -NHC(O)(3,5- diclorofenil), -NHC(0)CH2(tiazolidin3-il), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-piperazin-1-il), -NHC(O)CH2(2-piridin-4-ilpiperidin-1 -il), -NHC(O)(2-metofenil), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -NHC(0)CH2(4-[C(0)H]“homopiperazin-1-il), -NHC(O)(1-fenilcicloprop-1-il), -NHC(0)CH2(2,6-dimetilmorfolin-4-il), NHC(O)CH2(2-fenilpirrolidin-1-il), -NHC(O)CH2(morfolin-4-il), -C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2> -C(O)NH(pirrolidin-3- il), -C(O)NHCH2CH2(pirrolidin-1-il), -C(O)NHCH2CH2NH21 -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2J -C(O)NHCH2(piperidin-2-il), -C(O)NH(1- metilazetidin-3-il), -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-il), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NH(1-metilpiperidin-3-il), -C(O)NH(piperidin-3-il), -C(O)NHCH2(1-metilpiperidin-3-il), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(O)NH(1 -etilpiperidin-3-il), -C(O)NH2, -C(O)(3-aminopirrolidin-1 -il), -C(O)(3-metilaminopirrolidin-1 -il), -C(O)OH, -C(O)NHCH2CH2(morfolin-4-il), -C(O)NHCH2(1-etilpirrolidin-2-il), -C(O)(4-amino- 3-oxo-pirazolidin-1-il), -C(O)NHCH3, -C(O)(3-aminociclobut-1-il), -C(O)NHCH2(piridin-3-il), -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH(3-oxo-pirazolidin-4-il), -NHCH2CH2(imidazol-4-il), -C(O)(3-dimetilaminopirrolidin-1-il), -C(O)NHCH2(piridin-4-il), -C(O)N(CH3)(1-metil-pirrolidin-3-il), -C(O)(3- dietUaminopirrolidin-1-il), -C(O)NH(pirrol-1-il), -C(O)NHCH2CH2CH2(pirrolidin-1- il), -C(O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN, -C(O)(3-aminopiperidin-1-il), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(morfolin-4-il), -C(O)NHN(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(imidazol-1-il), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH2CH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, “C(0)NHCH2CH2CH2(2-oxo-pirrolidin-1-il), -C(O)NHCH2CH2(piridin-4-il), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3, -C(0)NHCH2CH2CH2(morfolin-4-il), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH3, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)21 -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3J -C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2CH2(pipendin-1-il), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(piperidin-1-il), -C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(morfolin-4-il), -C(O)(2-dimetilaminometilpiperidin-1-il), -C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3) -C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)21 -C(O)NHC(CH3)2C(O)(piperidin-1-il), -C(O)(4-metilpiperazin-1-il), -C(O)(2- piperidin-1-ilmetil-piperidin-1"il), ciano, -NHCH3, -CK(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N,N- dimetilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2], -OCHF2, -S(O)2CH3, -OCF3, or -NHC(O)CH2(4-dimetilaminopiperidin-1 -il).
Em uma mais especifica concretização (L), o composto da Formula I ou la onde R3a é hidroxiamino, -N(R7)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R7a)(R7b), -C(O)NR8R8a , -NR9C(O)R9a, -C(O)N(R10)-Ci-Cβ-alcileno-N(R10a)R10b, -NR11C(O)NR11aR11b, -N(R22)C(O)-Ci.C6-alcileno-N(R22b)-N(R22c)(R22a), -NR13C(O)OR13a, N(R18)C(O)-C1-C6-alcileno-N(R18b)C(O)R18a , -NR24C(O)-Ci.C6-alcileno-OR24a, or -N(R20)C(O)-Ci-Cβ-alcileno-C(O)R20a; onde cda urn dos alcileno em R3a é independentemente e opcionalmente também substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos selecionado de halo, hidroxi, e amino; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Especificammente, R3a é -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2J -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(azetidin-1-il), -NHC(O)(pyrrolidin-2-il), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(azetidin-4-il), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2J -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, or -NHC(O)(piperidin-3-il).
Em uma mais especifica concretização (M) o composto é da Fórmula I ou la e R3a -N(R7)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R7a)(R7b); and R7 é hidrogênio ou alcil e R7a e R7b são independentemente hidrogênio, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil; e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção. Mais especificamente, R3a é -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, or -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3). Concretização (N) prover um composto da Fórmula I onde cada R3 é independentemente halo; ciano; alcil; alcênio; alcoxi; hidroxiamino; carboxi; alcilsulfonil, aminoalciloxi; alcilaminoalciloxi; dialcilaminoalciloxi; -N(R7)C(O)-Cr C6-alcileno-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -NR9C(O)R9a; -CfOJNÍR^-CrCe- alcileno-N(R10a)R10b; -NR11C(O)NR11aR11b onde R11a; -C(O)R12; -NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-C1.C6-alcileno- N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-Ci.C6-alcileno-C(O)OR16a; heteroaril opcionalmente substitutído com um ou dois aminoalcil, alcilaminoalcil, ou dialcilaminoalcil; -N(R17)-C(=N(R'7b)(R17a))(NR17cR17d); -NÍR^CÍOJ-CrCe-alcileno- N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-Ci-C6-alcileno-C(0)R19a; -N(R22)C(O)-CI.C6- alcileno-N(R22b)-N(R22°)(R22a); -Co.C6-alcileno-N(R23)-Ci.C6-alcileno-N(R23b)R23a; or -NR24C(O)-Ci.Ce-alcileno-OR24a; onde cada um dos alcileno in R3 é independentemente e opcionalmente também substituído com 1,2, 3, 4, ou 5 grupos selecionado de halo, hidroxi, amino, alcilamino e dialcilamino; e todos os outros grupos são como definidono Sumário da Invenção.
Especificamente, cada R3 é independentemente metil, bromo, cloro, fluor, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(azetidin-1-il), -NHC(O)(pirrolidin-2- il), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(azetidin-4-il), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, -NHC(O)CH2(4-metil-1,4-diazepan-1-il), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), -NHC(O)(1- -NHC(0)CH2NH(CH2ciclopropil), -NHC(O)CH2(3- -NHC(O)(piperidin-2-il), -NHC(0)(morfolin-4-il), -NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2(imidazol-54l), -NHC(O)(1- -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHC(O)(N-(imidazol-4-ilmetil)-azetidin-3-il), -NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(N-metil-pirrolÍdin-3-il), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2), -NHC(O)CH2(3-hidroxi-pirrolidin-1-il), -NHC(O)(1-amino-ciclobut-1-il), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2(3- piperidin-1-ilazetidin-1 il), -NHC(O)NH2, -NHC(0)(1-hidroxiciclopropil), -NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)CH2OH, -NHC(O)(piridazin-4-il), -NHC(O)(N-metil-piperidin-4-il), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3-dimetilamino-pirrolidin-1il), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1-ciclopropilmetil-azetidin-3-il), -NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(imidazol-2-il), -NHC(O)(imidazol-4-il), -NHC(O)(1,2-oxazol-5-il), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, -NHC(O)CH2CH2(piperidin- 1-il), -NHC(0)(3-oxo-ciclopent-1-il), -NHC(O)(2-hidroxi-piridin-6-il), -NHC(0)CH2NH(3-fluor-4-hidroxifenil), -NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, -NHC(O)(1- (furan-2-ilmetil)-azetidin-3-il), -NHC(O)(pirimidin-5-il), -NHC(O)(pirrol-2-il), -NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2> -NHC(O)CH2(3-metil- 1,2-oxazol-5-il), -NHC(O)CH2NHCH2(3-hidroxifenil), -NHC(O)(N-metil-pirrol-2-il), -NHC(0)(2-amino-tetraidropiran-2-il), -NHC(O)CH2(4-metilamino-piperidin-1-il), -NHC(O)(piperidin-1 -il), -N H C (O) (N-meti l-pi rro I id in-2 i I), -NHC(O)(tien-3il), -NHC(O)(N-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-il), -NHC(O)CH2(4-metilpiperazin~1-il), -NHC(O)(N-benzilazetidin-3-il), -NHC(0)(2-cloro-piridin-3-il), -NHC(O)CH2(piridin-4-il), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), -NHC(O)CH2NH(benzil), -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)- azetidin-3-il], -NHC(O)(piridin-3-il), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]piperidin-4-il), -NHC(O)CH2(2-metil-pirrolidin-1-il), -NHC(O)(furan-3-il), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(0)(2-cloro-piridin-5-il), -NHC(O)(2-clorofenil), -NHC(O)CH2(piridin-2-il), -NHC(O)CH2(3-dimetilamino- azetidin-1-il), -NHC(O)CH2(piridin-3-il), -NHC(0)CH2(2-clorofenil), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH, -NHC(O)CH2(2-benzil-pirrolidin-1-il), -NHC(O)(furan~2-il, -NHC(O)(2-cloro- piridin-4-il), -NHC(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH31 -NHC(0)(4-clorofenil), -NHC(O)(4-metil-fenil), -NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3, -NHC(O)(benzo[d][1,3]dioxol-5-il), -NHC(O)CH2NHOCH2(2-metoxifenil), -NHC(O)(piridin-4-il), -NHC(O)CH2[4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-14l], -NHC(O)CH2CH2(piridin-3-il), -NHC(O)(tetraidrofuran-3-il), -NHC(O)CH2NHCH2(2-metilfenil), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3- fluorfenil), -NHC(O)CH2C(CH3)2fenil, -NHC(O)(2-metil-cicloprop-1-il), -NHC(O)(2-metil-4-metoxifenil), -NHC(O)(2-metilpiridin-3-il), -NHC(O)(4- metoxifenil), -NHC(O)CH2(4-etilpiperazin-1-il), -NHC(O)(tien-2-il), -NHC(O)(3- fluor-2-rnetilfenil), -NHC(O)(2-bromo-tien-3-il), -NHC(O)(4-fluorfenil), -NHC(O)CH2(3-metilpiperidin-1-il), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2OCH2CH3, -NHC(0)CH2NH(2-f(uorfenil), -NHC(O)(3- dimetilaminofenil), -NHC(O)CH2(4-metilpiperidin-1 -il), -NHC(O)CH2NH(2~/7- propilfenil), -NHC(O)fenil, -NHC(O)(pirazin2-il), -NHC(0)(3-fluor-4-metoxifenil), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH31 -NHC(O)CH2O(4-fluorfenil), -NHC(O)(1-metilcarbonil- azetidin-3-il), -NHC(O)CH2NH(4-metilfenil), -NHC(O)CH2NH(fenil), -NHC(O)CH2(4-allil-piperazin-1-il), -NHC(O)CH2CH2OCH31 -NHC(O)(3-metil-furan-2-il), -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH2NHObenzil, -NHC(O)CH2NH(3-clorofenil), -NHC(O)ciclobutil, -NHC(O)CH2(3-metoxifenil), -NHC(O)(1-metilcicloprop-1-il), -NHC(O)(3-flurofenil), -NHC(O)(4-dimetilaminofenil), -NHC(O)(3,4-diclorofenil), •NHC(0)CH2NHCH2(2-metiltiofenil), ■NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2, ■NHC(O)CH2N(CH3)benzil, NHC(O)CH2NHCH2(piridin-2-il), •NHC(O)CH2NHCH2(3-cloro-4-metilfenil), -NHC(0)CH2(4-clorofenil), -NHC(O)(3-fluor-4-metilfenil), -NHC(O)CH2O(2- metilfenil), -NHC(O)CH2(cicloexil), -NHC(O)(2-fenil-cicloprop-1-il), -NHC(O)(3- clorofenil), -NHC(O)CH2(2-metoxifenil), -NHC(O)CH2CH2(3-metoxifenil), -NHC(O)CH2NH(2-fluor-4-metil-fenil), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluor-fenil), -NHC(O)CH2(4-metoxi-fenil), -NHC(O)benzil, -NHC(O)(2,4-diclorofenil), -NHC(0)(3-oxo-cicloex-1-il), -NHC(O)CH2NH(3-fluorfenil), -NHC(O)CH2(3- clorofenil), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)fenil, -NHC(O)CH2NHCH2(2,4- dimetilfenil), -NHC(O)CH2(2-metil-piperidin-1-il), -NHC(O)CH2NH(2-metoxifenil), -NHCiOJCH^I^^^-tetraidroisoquinolin^-il), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, -NHC(O)CH2NH(2-metilfenil), -NHC(0)CH2(4-oxo-piperidin-1-il), -NHC(O)(2- fluorfenil), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)fenil, -NHC(O)(2-fluor-6-metoxifenil), -NHC(O)CH2NH(2-isopropilfenil), -NHC(O)CH2CH2(2-metoxifenil), -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2, -NHC(0)CH2(2-fenil-morfolin-4-il), -NHC(O)CH2NH(3-terc-butilfenil), -NHC(O)CH2N(n-propil)(ciclopropilmetil), -NHC(0)CH2(2-oxo-ciclopentil), -NHC(O)CH2NH(4-clorofenil), -NHC(O)CH2(4- -NHC(O)CH2(4-ciclopentilpiperazin-1-il), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluor-6-metilfenil), -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)CH2NH(2-clorofenil), -NHC(O)(3-fluor-6- metilfenil), -NHC(O)(4-fluor-3-metilfenil), -NHC(O)(2,3-diclorofenil), -NHC(O)CH2Ofenil, -NHC(O)CH2NH(2,3-dimetilfenil), -NHC(0)(2-fluor-5-metilfenil), -NHC(O)CH2NHOCH2(4-metilfenil), -NHC(O)CH2(4- isopropilpiperazin-1-il), -NHC(O)CH2(4-fluorfenil), -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)(2-metoxi-4-metilfenil), -NHC(O)CH2(4-n-propilpiperidin-1-il), -NHC(O)CH2O(3-metilfenil), -NHC(O)(tetraidrofuran-2-il), -NHC(O)CH2(3- hidroximetilpiperidin-1-il), -NHC(O)(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2(piridin-3“il), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)fenil, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2(ciclopentil), -NHC(O)(2,5- diclorofenil), -NHC(O)CH2(4-metilcarbonilpiperazin-1-il), -NHC(O)(5-fluor-2- metoxifenil), -NHC(0)CH2N(CH2CH3)cicloexil, -NHC(O)(5-metil-1,2-oxazol-3-il), -NHC(O)(3-metilpiridin-3-il), -NHC(0)(2-metoxipiridin-3-il), -NHC(O)(3,5- diclorofenil), -NHC(O)CH2(tiazolidin3-il), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-piperazin-1-i[), -NHC(O)CH2(2-piridin-4-ilpiperidin-1-il), -NHC(O)(2-metoxifenil), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-homopiperazin-1-il), -NHC(O)(1-fenilcicloprop-1-il), -NHC(O)CH2(2,6-dimetilmorfolin“4-il), NHC(O)CH2(2-fenilpirrolidin-1-il), -NHC(O)CH2(morfolin-4-il), -C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(pirrolidin-3- il), -C(O)NHCH2CH2(pirrolidin-1-il); -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2(piperidin-2-il), -C(O)NH(1- metilazetidin-3-il), -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-tl), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NH(1-metilpiperidin-3-il), -C(O)NH(piperidin-3-il), -C(O)NHCH2(1-metilpiperidin-3-il), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(O)NH(1-etilpiperidin-3-il), -C(O)NH2, -C(O)(3-aminopirrolidin-1-il), -C(0)(3-metilaminopirrolidin-1-il), -C(O)OH, -C(O)NHCH2CH2(morfolin-4-il), -C(O)NHCH2(1-etilpirrolidin-2-il), -C(O)(4-amino- 3-oxo-pirazolidin-1 -il), -C(O)NHCH3, -C(O)(3-aminociclobut-1 -il), -C(O)NHCH2(piridin-3-il), -C(O)NHCH2CH2OH, -C(0)NH(3-oxo-pirazolidin-4-il), -NHCH2CH2(imidazol-4-il), -C(O)(3-dimetilaminopirrolidin-1-il), -C(O)NHCH2(piridin-4-il), -C(O)N(CH3)(1-metil-pirrolidin-3-il), -C(O)(3- dietilaminopirrolidin-1-il), -C(O)NH(pirrol-1-il), -C(O)NHCH2CH2CH2(pirrolidin-1- -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(0)(3-aminopiperidin-1 -il), -C(0)NH(morfolin-4-il), -C(O)NHN(CH3)21 -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH31 -C(O)NHCH2CH2SCH31 -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2(piridin-4-il), -C(O)NHCH2CH2CH2(morfolin-4-il), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(piperidin-1-il), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(piperidin-1-il), -C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(morfolin-4-il), -C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3, -C(O)NHC(CH3)2C(O)(piperidin-1-il), piperidin-1 -ilmetil-piperidin-1 -il), ciano, -C(O)CH3, -S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N,N- dimetilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2], -OCHF2, -CFS, -S(O)2CH3, -OCF3, -NHC(O)CH2(4-dimetilaminopiperidin-1-il), ou metoxi.
Em uma mais especifica concretização (P) o composto da fórmula I onde cada R3a é independentemente halo, alcil, hidroxiamino, -N(R7)C(O)-CI- C6-alcileno-N(R7a)(R7b), ) -C(O)NR8R8a , NR9C(O)R9 , -C(O)N(R10)-C1-C6- alcileno-N(R10a)R10b , -NR11C(O)NR 11a R11b, -NiR^-CiOJ-CrCe-alcileno- N(R22b)-N(R22c)(R22a), -N R13C(O)O R13a, -N(R18)C(O)-Ci-C6-alcileno- N(R18b)C(O)R18a , -NR24C(O)-Ci-C6-alcileno-OR24a ou -N(R20)C(O)-CI-C6- alcileno-C(O)R20a , onde cada um dos alcileno em R3a é independentemente e opcionalmente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, e amino; e todos os outros grupos são como definidos na Sumário da Invenção. Especificamente, R3a é independentemente metil, cloro, - NHC(O)CH2N(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(azedin-1-il), NHC(O)(pirrolidin-2-il), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(azedin-4-il), - NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH OU -NHC(O)(piperidin-3-il).
Em uma mais especifica concretização (Q) o composto da fórmula I onde cada R3 é alcil ou -NÍR^CCOJ-CrCs-alcileno-NCR^ÍR70); e R7 é hidrogênio ou alcil e R7a e R7b são independentemente hidrogênio, alcil, aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; e todos os outros grupo são como definidos na Sumário da Invenção. Mais especificamente, cada R3 é independentemente metil, -NHC(O)CH2N(CH3), -NHC(O)(CH3)NH2, NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2,NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 OU - NHC(O)CH(CH3)NH(CH3).
Em outra específica concretização (R) o Composto da Fórmula I onde B é fenil, R3 não está é presente ou R3 é halo, alcil ou alcoxi; R3a é - C(O)NR8R8a, -N(R9)C(O) R9a, -NCR^CiOJ-CrCθ-alcileno-NCR^XR70) ou - C(O)N(R10)-Ci-C6-alcileno-N(R10a)R10b onde cada um dos alcileno em R3 é independentemente e opcionalmente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, e amino; e todos os outros grupos são como definidos na Sumário da Invenção.
Em uma mais específica concretização (R1) da concretização R, o composto é que onde R50, R52 e R53 são hidrogênio e R54é halo ou alcoxi; R50, R52 e R54 são hidrogênio e R53 é alcoxi; ou R50, R52 são hidrogênio e R53e R54 juntos com os carbonos para os quais são ligados formam um heteroaril de 6- membros; e todos os outros grupos são como definidos no Sumário da Invenção. Especificamente, R50, R52 e R53sào hidrogênio e R54é halo ou alcoxi; R50, R52 e R54são hidrogênio e R53é alcoxi;
Em uma mais específica concretização (R2) da concretização R, o composto é que onde R51 é metil.
Em uma mais específica concretização (S), o composto da Fórmula la:
Figure img0016
Onde R3 não está é presente ou R3 é alcil e R3a é -N(R7)C(O)-C1-C6- alcileno-N(R7a)(R7b), -C(O)NR8R8a, NR9C(O)R9 ou -C(O)N(R10)-C1-C6-alcileno- N(R10a)R10b ; onde cada um dos alcileno em R3a é independentemente e opcionalmente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, e amino; e todos os outros grupos são como definidos na Sumário da Invenção. Especificamente, R3 não está presente ou é metil. Mais especificamente R3 não está presente.
Em uma mais específica concretização (S1) da concretização S, é que onde R7 é hidrogênio ou alcil e R7a e R7b são independentemente hidrogênio, alcil, hidroxialcil, aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; R8 é hidrogênio ou alcil e R8b é heterocicloalcil ou heterocicloalcilalcil; independentemente hidrogênio, alcil, hidroxialcil, aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; R10é hidrogênio ou alcil e R9aé hidrogênio, heterocicloalcil ou heterocicloalcilalcil; e R10, R10a e R10b são independentemente hidrogênio, alcil, hidroxialcil, aminoalcilç, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil.
Em uma mais específica concretização (S2) da concretização S, é que onde R50 e R52 e R53 são hidrogênio e R54 é halo ou alcoxi; ou R50 e R52 e R54sào hidrogênio e R53 é alcoxi; ou R50e R52são hidrogênio e R53e R54 juntos com os carbonos para os quais são ligados formam um heteroaril de 6- membros. Especificamente, R50, R52 e R53 são hidrogênio e R54 é halo ou alcoxi; ou R50, R52 e R54 são hidrogênio e R53 é alcoxi;
Em uma mais específica concretização (S3) da concretização S, o composto é que onde R51 é metil.
Em outra específica concretização (T) o Composto da Fórmula I onde B é heteroaril um R3 é halo, alcil ou alcoxi e um segundo R3 é -C(O)NR8R8a, NR9C(O)R9, -N(R7)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R7a)(R7b) ou -C(O)N(R10)-CI-C6- alcileno-N(R10a)R10b; onde cada um dos alcileno em R3 é independentemente e opcionalmente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, e amino; e todos os outros grupos são como definidos na Sumário da Invenção.
Em uma mais específica concretização (T1) da concretização T, o composto é que onde R7 é hidrogênio ou alcil e R7a e R7b são independentemente hidrogênio, alcil, hidroxialcil, aminoalcil ou alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil: R8 é hidrogênio ou alcil e Rδa é heterocicloalcil ou heterocicloalcilalcil; R9 é hidrogênio ou alcil e R9a é hidrogênio, heterocicloalcil ou heterocicloalcilalcil: R10 e R10a e R10b são independentemente hidrogênio, alcil, hidroxialcil, aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil.
Em outra específica concretização (U) o composto da Fórmula I onde Bé
Figure img0017
R3 (quando R3 é presente) é independentemente halo, alcil, alcoxi, aminoalciloxi, alcilaminoalciloxi, dialcilaminoalciloxi, alcilamino, dialcilamino, - C(O)NR8R8a, NR9C(O)R9, -N(R7)C(O)-CrC6-alcileno-N(R7a)(R7b) ou - C(O)N(R10)-Ci-C6-alcileno-N(R10a)R10b ; e todos os outros grupos são como definidos na Sumário da Invenção.
Em uma mais específica concretização (U1) da concretização U, o composto da da Fórmula I é que onde R50 e R52 e R53 são hidrogênio e R54 é halo ou alcoxi; R50 e R52 e R54 são hidrogênio e R53 é alcoxi; ou R50 e R52 são hidrogênio e R53e R54 juntos com os carbonos para os quais são ligados formam um heteroaril de 6-membros. E todos os outros grupos são como definidos no Sumário da Invenção. Especificamente, R50, R52 e R53 são hidrogênio e R54 é halo ou alcoxi; ou R50, R52 e R54 são hidrogênio e R53 é alcoxi;
Em uma mais específica concretização (U2) da concretização U1, o composto da Fórmula é que onde R51 é metil.
Em outra específica concretização (U3) da concretização U, o Composto da Fórmula I é que onde R7 é hidrogênio ou alcil e R7a e R7b são independentemente hidrogênio, alcil, hidroxialcil, aminoalcil ou alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; R8 é hidrogênio ou alcil e R8a é heterocicloalcil ou heterocicloalcilalcil; R9 é hidrogênio ou alcil e R9a é hidrogênio, heterocicloalcil ou heterocicloalcilalcil: R10 e R10a e R10b são independentemente hidrogênio, alcil, hidroxialcil, aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil.
Em outra concretização da Invenção (V), o Composto da Fórmula I é que onde W1, W2, W3 e W4 são -C(H)=; ou W2 e W3 são -C(H) e um dos , W1 e W4 é -N= e o outro é -C(H)=; R50 é hidrogénio; R51 é hidrogênio ou alcil; R52 é hidrogênio; R53 é hidrogênio ou alcoxi., nitro, amino ou -N(R55)C(O)-Ci-C6-alcileno- N(R55a)R55b e R54 é hidrogênioalcil, alcoxi ou halo; ou R53 e R54 juntos com os carbonos para os quais são ligados formam um heteroaril de 6-membros; B é fenil substituído com R3a e opcionalmente também substituído com um R3; ou B é heteroalcil opcionalmente substituído com um ou dois R3; R3a é ciano; hidroxiamino; carboxi; alcilsulfonil; aminoalciloxi; alcilaminoalciloxi; dialcilaminoalciloxi; -N(R7)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -N(R9)C(O) R9a; -C(O)N(R10)-Ci-C6-alcileno-N(R10a)R10b; -N(R11)C(O) NR11aR11b onde R11a; C(O) R12; -NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a )(R14b); -S(O)2N(R15)- C-i-C6-alcileno-N(R15a)R15b; -C(O)N(R1 6)- C-i-Ce-alcileno-CÍOjOR163; heteroaril, opcionalmente substituído com um ou dois aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(R17cR17d); -N(R18)C(O)-Ci-C6-alcileno- N(R'8b)C(O)R,8a; -C(0)N(R19)-Ci-C6-aIcileno-C(0)R19a; -N(R22)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R22b)- N(R22o)(R22a); -C0-C6-alcileno-N(R23)-C1-C6-alcileno-N(R23b)R23a ou -NR^CÍOJ-Cí-Ce-alcileno- OR24a; onde cada um dos alcileno em R3a é opcionalmente e independentemente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, ou amino; cada R3 (quando R3 é presente) é independentemente halo; ciano; alcil; alcênio; alcoxi; hidroxiamino; carboxi; alcilsulfonil; aminoalcoxi; alcilaminoalcoxi; dialcilaminoalcoxi; -N(R7)C(O)-CI-C6- alcileno-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -N(R9)C(O) R9a; -C(O)N(R10)-C1-C6-alcileno- N(R10a)R10b; -N(R11)C(O) NR11aR11b onde R1la; C(O) R12; -NR13C(O)OR13a; - C(O)N(R14)N(R14a )(R14b); -S(O)2N(R15)- Ci-C6-alcileno-N(R15a)R15b; -C(O)N(R1 6)- Ci-C6-alcileno-C(0)OR16a; heteroaril, opcionalmente substituído com um ou dois aminoalcil, alcilaminoalcil ou dialcilaminoalcil; -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(R17cR17d); -N(R18)C(O)-Ci-C6-alcileno- N(R18b)C(O)R18a; -C(0)N(R19)-C1-C6-alcileno-C(0)R19a; -N(R22)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R22b)- N(R22c)(R22a); -C0-Ce-alcileno-N(R23)-C1-C6-alcileno-N(R23b)R23a ou -NR24C(O)-Ci-Ce-alcileno- OR24a; onde cada um dos alcileno em R3a é opcionalmente e independentemente também substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos selecionados de halo, hidroxi, ou amino; provido que quando R50 e R52 são hidrogênio, R51 é hidrogênio ou metil, R53 é hidrogênio ou metoxi e R54 é hidrogênio ou metoxi, então B não é 2,3-diidro-1,4-benzodioxinil. Tien-2-il ou tien-2-il substituído com um R3aonde R3é halo.
Outra concretização (W) da invenção é um Composto da Fórmula I onde R50 , R53 e R54 são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio, halo, haloalcil, haloalcênio, hidroxi, alcoxi, alceniloxi, haloalcoxi, nitro, amino, alcilamino, dialcilamino, -N(R55)C(O)-Ci-C6-alcileno-N(R55a)R55b e alcilcarbonil, alcêniocarbonil, carboxi, alcoxicarbonil, ciano, alciltio, -S(O)2NR55R55a ou alcilcarbonilamino, e onde R55 e R55b são independentemente hidrogênio, alcil, alcênio e R55a é hidrogênio, alcil, alcênio, hidroxi ou alcoxi; ou R53 juntos com os carbonos para os quais estão ligados formam um heteroaril 5- ou 6- membros ou heterocicloalcil 5- ou 6-membros.
Outra concretização (X) da invenção é um Composto da Fórmula I onde R50, R53 e R54 juntos com os carbonos para os quais estão ligados formam um heteroaril 5- ou 6-membros ou heterocicloalcil 5- ou 6-membros.
Outra especifica concretização da invenção é uma composição farmacêutica incluindo um composto da Fórmula I, Fórmula la ou um composto de acordo com as Concretizações A-X acima e um transporte, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outra especifica concretização da invenção é um método de tratar uma doença, desordem ou síndrome mediado por PI3K método que compreende administrar para um paciente uma composição farmacêutica, incluindo uma quantidade efetivamente terapêutica de um composto da Fórmula I, la ou II ou um composto de acordo com as concretizações A-X. Especificamente, o composto é da Fórmula I ou la. Mais especificamente, o Composto é da Fórmula la.
Mais especificamente, a doença é câncer. Ainda mais especificamente, o câncer é câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma de células hepáticas, câncer de células pequenas do pulmão, câncer de células grandes do pulmão, malanoma, câncer de ovário, câncer cervical, câncer do pâncreas, carcinoma da próstata, leucemia mielógeno aguda, (AML), leucemia mielógeno crônica, (CML), carcinoma da tiróide. Ainda mais especificamente, o câncer é câncer de ovário, câncer cervical, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal ou glioblastoma.
Outra especifica concretização da invenção é direcionada para empregar compostos da invenção em um método de selecionar os agentes candidatos que serão aplicados, por exemplo, PI3K. Neste método, a proteína é ligada a um suporte e um composto da invenção é acrescentado para o ensaio. Alternativamente, o composto da invenção é ligado a um suporte e a proteína é acrescentada. Classes de agentes candidatos associados nos quais novos agentes de ligação podem ser encontradas incluem anticorpos, agentes de ligação não natural selecionados de bibliotecas de química, análogos peptídeo, etc. De interesse particular são selecionados ensaios para agentes candidatos que possuam uma baixa toxidade para células humanas. Uma grande variedade de ensaios podem ser usadas para esta finalidade, incluindo os chamados ensaios de ligação proteína-proteína in vitro, ensaios de mudança de mobilidade eletroforético, ensaios de imunidade para ligação de proteína, ensaios funcionais (ensaios de fosforilação, etc.) e semelhantes.
A determinação da ligação para o agente candidato para, por exemplo, PI3K pode ser feita de várias maneiras. Em um exemplo, o agente candidato (o composto da invenção) é rotulado, por exemplo, com uma porção fluorescente ou radioativa e ligação determinada diretamente. Por exemplo, isto pode ser feito por ligar todos ou uma porção da proteína PI3K para um suporte sólido, adicionando um agente classificado (por exemplo, um composto da invenção no qual pelo menos um átomo é repassado para um isótopo detectado), lavando o reagente excedente e determinando se a quantidade do rótulo é que está presente no suporte sólido. Vários passos de obstruções e lavagens podem ser utilizados como é conhecido na matéria.
O termo “rotulado” como usado aqui significa incluir ambos direta e indiretamente classificados como um composto que provém um sinal detectável, por exemplo, radioisótopo, marca fluorescente, enzima, anticorpos, partículas tais como partículas magnéticas, marca química de luminosidade ou específicas moléculas de ligação e semelhantes. Especificamente moléculas de ligação incluem duplas, tais como biotin e streptavidin, digoxin e antidigoxin e semelhantes. Para o específico membro de ligação, o membro complementar será normalmente rotulado com uma molécula que fornece detecção, de acordo com procedimentos conhecidos, como descritos acima. O rótulo pode diretamente ou indiretamente fornecer um sinal detectável.
Em algumas concretizações, só um dos componentes é rotulado. Por exemplo, proteína PI3K pode ser rotulada como tirosina usando posição 125l, ou com fluoróforos. Alternativamente, mais que um componente pode ser rotulado com diferentes rótulos: usando 125l para as proteínas, por exemplo, e um fluoróforo para os agentes candidatos.
Os compostos da invenção podem também ser usados como competidores para seleção adicional de candidatos de drogas. O termo “agente bioativo candidato” ou “ droga candidata” ou equivalentes gramaticais como usado aqui descreve qualquer molécula, isto é, proteína, oligopeptido, molécula orgânica pequena, poli sacarídeos, poli nucleóides, etc., para ser testada por bio atividade. Eles podem ser capazes de direta ou indiretamente alterar o fenotipo de proliferação de células ou a expressão da seqüência de proliferação de células; incluindo ambas as sequências de núcleo ácido e seqüência de proteína. E, outros casos, alteração de proteínas ligadas à proliferação de células e/ou atividade é selecionada. No caso onde ligação de proteína ou atividade é selecionada, algumas concretizações excluem moléculas já conhecidas para ligar proteína particular. Exemplares concretizações de ensaios descritos aqui incluem agentes candidatos, que não ligam a proteína marcada no estado natural de endógenos. Em um exemplo, agentes exógenos também excluem anticorpos para P13K.
Agentes candidatos podem cobrir numerosas classes químicas, embora tipicamente eles sejam orgânicos possuem um peso molecular de mais de cerca de 100 daltons e menos que cerca de 2.500 daltons. Agentes candidatos incluem grupos funcionais necessários para interação estrutural com proteínas, particularmente ligação de hidrogênio e ligação de lipofílico e tipicamente incluem pelo menos um grupo amina, carbonil, hidroxil, éter ou carboxil, por exemplo, pelo menos dois grupos funcionais químicos. Os agentes candidatos frequentemente incluem estruturas de carbono cíclico ou heterocicloalcil e/ou estruturas aromáticas ou hetero-aromáticas substituídas com um ou mais dos grupos funcionais acima. Agentes candidatos são também encontrados entre bio moléculas incluindo peptides, sacarose, ácidos graxos, esteróides, purinas, pirimidinas, derivativos, análogas estruturas ou combinação destes.
Agentes candidatos podem ser obtidos de uma grande variedade de fontes incluindo biblioteca de componentes sintéticos ou naturais. Por exemplo, numerosos meios são avaliados por acaso e síntese direta de uma grande variedade de compostos orgânicos e biomoléculas, incluindo expressão de oligonucleióde randomizado. Alternativamente, biblioteca de compostos naturais na forma de bactéria, fungo, planta e extratos animais são avaliados ou produzidos prontamente. Adicionalmente, biblioteca e componentes obtidos natural ou sinteticamente são rapidamente modificados através de meios químicos convencionais, físicos e bioquímicos. Agentes farmacológicos conhecidos podem ser obtidos por direta ou ocasional modificações químicas, tal como acilação, alcilação, esterificação, acidificação para produzir análogas estruturas.
Em um exemplo, a ligação de agentes candidatos é determinada através do uso de ensaios de ligação competitiva. Neste exemplo, o competidor é uma porção de ligação conhecida para ligar IGF1R, tal como um anticorpo, peptida, associado de ligação, ligando, etc. Sob certas circunstâncias, pode ser ligação competitiva como entre o agente candidato e a porção de ligação, com a porção de ligação deslocando o agente candidato.
Em algumas concretizações, o agente candidato é rotulado. O agente candidato ou o competidor, ou ambos, é acrescentado primeiro na proteína P13K por um tempo suficiente para permitir ligação, se presente. Incubações podem ser realizadas a qualquer temperatura que facilite otimizar a atividade, tipicamente entre 4o C e 40° C.
Períodos de incubação são selecionados para otimizar a atividade, mas pode também ser otimizado para facilitar uma rápida seleção. Tipicamente, entre 0,1 e 1 hora será suficiente. O excesso de reagente é geralmente removido ou lavado. O segundo componente é então acrescentado, e a presença ou ausência do componente rotulado é acompanhada, para indicar ligação.
Em um exemplo, o competidor é acrescentado primeiro, seguido pelo agente candidato. O deslocamento do competidor é uma indicação de que o agente candidato é ligado para PI3K e deste modo é capaz de ligação, e potencíalmente modular, a atividade do PI3K. Nesta concretização, cada componente pode ser rotulado. Deste modo, por exemplo, se o competidor é rotulado, a presença de rótulo na solução lavada indica deslocamento pelo agente. Alternativamente, se o agente candidato é rotulado, a presença do rótulo sobre o suporte indica deslocamento.
Em uma concretização alternativa, o agente candidato é acrescentado primeiro, com incubação e lavagem, seguida pelo competidor. A ausência de ligação pelo competidor pode indicar se o agente candidato é ligado para P13K com uma alta afinidade. Deste modo, se o agente candidato é rotulado, a presença do rótulo sobre o suporte, unido com uma falta de ligação do competidor, pode indicar que o agente candidato é capaz de ligação para PI3K.
Isto pode ser de utilidade para identificar o lado de ligação para PI3K. Isto pode ser feito de várias maneiras. Em uma concretização, uma vez PI3K é identificado como ligando para o agente candidato, o PI3K é fragmentado ou modificado e o ensaio repetido para identificar o necessário componente para ligação.
A modulação é testada por escolha para agente candidato capaz de modular a atividade de PI3K incluindo o passo de combinar um agente candidato com PI3K, como acima, e determinar uma alteração na atividade biológica do PI3K. Então, nesta concretização, o agente candidato ligará ambos (embora isto possa não ser necessário) e alterar sua atividade biológica ou bioquímica como definido aqui. Os métodos incluem ambos os métodos de escolha in vitro e escolha em vivo de células para alteração na viabilidade da célula, morfologia, e semelhantes.
Alternativamente, diferentes escolhas podem ser usadas para identificar candidatos de drogas que ligam para original PI3K, mas não ligam para PI3k modificado.
Controles positivos e controles negativos podem ser usados nos ensaios. Por exemplo, todo controle e amostra de teste são executados pelo menos três vezes para obter resultados estatisticamente satisfatórios. Incubação de amostras é por um tempo suficiente para a ligação do agente para a proteína. Após a incubação, amostras são lavadas para ficar livre de material não especificamente de ligação e a quantidade de ligação, geralmente determinou o agente rotulado. Por exemplo, onde um rótulo por radiação é empregado, a amostra pode ser contada em um contador de cintilação para determinar a quantidade de composto ligado.
Uma variedade de outros reagentes pode ser incluída no ensaio de escolha. Estes incluem reagentes como sais, proteínas neutras, isto é, albumina, detergentes, etc. que podem ser usados para facilitar a melhor ligação proteína-proteína e/ou reduzir não especificada ou anteriores interações. Também reagentes que de outra maneira aumentam a eficiência do ensaio, tais como inibidor de proteínas, inibidores nuclease, agentes antimicrobiano, etc, podem ser usados. A mistura de componentes pode ser acrescentada em qualquer ordem que produza a requerida ligação.
Qualquer experiente na matéria entenderá que certos cristalizados, complexos de ligando de proteína, em particular complexo ligando-PI3Ke suas correspondentes estruturas coordenadas de raio-X podem ser usadas para revelar novas informações estruturais facilmente por entender a atividade biológica de quinases como descritas aqui. Assim melhor, a chave dos aspectos estruturais das proteínas antes mencionadas, particularmente, a forma de ligação do lugar do ligando, é útil em métodos para designar ou identificar moduladores seletivos de quinases e no esclarecimento de estruturas de outras proteínas com similares características. Tais complexos de ligando de proteínas têm compostos da invenção como seus componentes ligando e são um aspecto desta invenção.
Outro aspecto da invenção é direcionado para adequado raio X de cristais de qualidade, e qualquer experiente na matéria apreciará que eles podem ser usados como parte de um método de identificar agentes candidatos capazes de ligação e modulação da atividade de quinases. Tais métodos podem ser caracterizados pelos seguintes aspectos: a) introduzindo em um adequado programa de computador, informações que definam um domínio de ligação do ligando da quinase na conformação (ex.: como definido por estruturas coordenadas de raio X obtidas de adequado raio x de cristais de qualidade como descrito acima) caracterizado por o programa de computador criar um modelo de estrutura de três dimensões do domínio de ligação do ligando, b) introduzir um modelo de estrutura de três dimensões de um agente candidato no programa de computador, c) superposicionar o modelo do agente candidato sobre o modelo do domínio de ligação do ligando e d) avaliar se o modelo do agente candidato se ajusta espacialmente no domínio da ligação do ligando. Aspectos de a-d não são necessariamente conduzidos na ordem mencionada. Tais métodos podem também requerer: definir razão da droga desenhada com o modelo de estrutura de três dimensões e selecionar o agente candidato potencial em conjunção com o modelo de computador.
Adicionalmente, um experiente na matéria apreciará que cada método pode também requerer: empregar um agente candidato, então determinar ajuste espacial no domínio de ligação do ligando, no ensaio de atividade biológica para modulação de quinase, e determinar se o dito agente candidato modula atividade de quinase no ensaio. Tais métodos podem também incluir administrar o agente candidato, determinar atividade para modulação de quinase, para um humano sofrendo de uma condição tratada por modulação de quinase, tal como estas descritas acima.
Também um experiente na matéria apreciará que compostos da invenção podem ser usados em um método para evoluir a habilidade de um agente de teste para associar com uma molécula ou complexo molecular, incluindo domínio de ligação de ligando de quinase. Tal método pode ser caracterizado pelos seguintes aspectos: a) criar um modelo de computador de um particular ligando de quinase, usando estruturas coordenadas obtidas de adequado raio x de cristal de qualidade do quinase, b) empregar algoritmos computacionais para realizar uma operação de ajuste entre o agente de teste e o modelo de computador do particular ligando e c) analisar os resultados de operação de ajuste para quantificar a associação entre o agente de teste e o modelo de computador do particular ligando.
COMPOSTOS REPRESENTATIVOS
Os representativos compostos da Fórmula I e ou II são descritos abaixo, os exemplos são meramente ilustrativos e não limitam o escopo da invenção de nenhum modo. Compostos da invenção são nomeados de acordo para aplicações sistemáticas de regras de nomenclatura reconhecida pela União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC), União Internacional de Bioquímica e Biologia Molecular (1UBMB) e o Serviço de Química Abstrata (CAS). Nomes na Tabela 1 generalizados usando “ACD/Labs” nomeados no software versão 8.00, versão do produto 8.08 com a exceção do Componente 374 que foi nomeado usando “Chem Draw v. 9.0.1”.
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Administração Geral
Em um aspecto, a invenção provém composições farmacêuticas incluindo um inibidor de P13K de acordo com a invenção e um farmaceuticamente aceitável transportador, excipiente, ou diluente. Em outras 5 certas específicas concretizações, a administração pode especificamente ser por via oral. A administração dos compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na forma pura ou em uma apropriada composição farmacêutica, pode ser transportada via qualquer modo aceitável de administração ou agentes para servir similar utilitidade. Então, a 10 administração pode ser, por exemplo, oralmente, nasalmente, parenteralmente (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), topicalmente, transdermalmente, intravaginalmente, intravesicalmente, intracistemalmente, ou retalmente, na forma de dosagemm sólida, semi-sólida, em camadas de pó ou líquida, tal como, por exemplo, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas elásticas mole e 15 gelatinosa dura, pó, solução, suspensão, ou aerosol, ou semelhantes, especificamente em forma de dosagem única adequada para administração simples da dosagem precisa.
As composições incluirão um convencional transportador ou excipiente farmacêutico e um composto da invenção como o/um agente ativo e em adição, pode incluir transportadores e adjuvantes, etc.
Adjuvantes incluem agentes preservativos, umidificante, suspensor, adoçante, aromatizante, perfumante, emulsificante e dispensor. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterial e antifungal, por exemplo, paraben, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode também ser desejado para incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcar, cloreto de sódio, e semelhantes. A absorção prolongada de forma farmacêutica injetável pode ser produzida pelo uso de agentes de absorção retardada, por exemplo, alumínio monoesterato e gelatina.
Se desejado, a composição farmacêutica da invenção pode também conter menor quantidade de substâncias auxiliares, tais como agentes umidificantes ou emulsificantes, agente tampão de pH, antioxidantes, e semelhantes, tais como, por exemplo, ácido cítrico, sorbitan monolaurato, oleato de trietanolamina, butilatado hidroxitolueno, etc.
A escolha da Formulação depende de vários fatores, tais como o modo de administração da droga (ex., por administração oral, formulações na forma de tabletes, pílulas ou cápsulas) e a bio eficácia da substância da droga. Recentemente, formulações farmacêuticas foram desenvolvidas especialmente para drogas que mostram pobre bio eficácia baseada no princípio de que bio eficácia pode ser acrescentada por acréscimo da área de superfície, isto é, decréscimo do tamanho da partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4,107,288 descreve uma formulação farmacêutica tendo partículas de tamanho na faixa de 10 a 1.000 nm, na qual o material ativo é suportado sobre matriz de linhas cruzadas de macromoléculas. A Pat. U.S. No. 5,145,684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual a substância da droga é pulverizada para nanopartículas (tamanho médio da partícula de 400 nm) na presença de uma superfície modificada e então dispersada em um meio líquido para dar uma formulação farmacêutica que exiba remarcavelmente alta bio eficácia.
Composições adequadas para parenteral injeção podem incluir fisiologicamente aceitáveis soluções estério aquosa ou não aquosa, dispersão, suspensão ou emulsão e estério pó para reconstituição em soluções ou dispersão estério injetável. Exemplos de transportadores adequados aquoso e 5 não aquoso, diluentes, solventes ou veículo incluindo água, etanol, poliol (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes), adequada misturas destes, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e injetável orgânico ésteres, tal como etil oleato. A propriedade de fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de uma cobertura tal como lecitina, para a manutenção do tamanho 10 requirido da particular no caso de dispersão e pelo uso de surfactantes.
Uma específica via de administração é oral, usando uma conveniente dosagem diária, regime que pode ser ajustado de acordo com o grau de severidade do estado da doença para ser tratada.
Uma forma de dosagem sólida para administração oral inclui 15 cápsulas, tabletes, pílulas, pó e granulados. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente inerte habitual (ou transportador) tal como sódio citrato ou dicálcio fosfato ou (a) enchedores ou extensores, como por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, (b) bandagem, como por exemplo, celulose derivativa, amido, 20 alignatos, gelatina, polivinilpírrolidona, sacarose e resina acácia, (c) umidificantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, ágar-ágar, cálcio carbonato, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, croscarmelose sódio, complexo de silicatos, e sódio carbonato, (e) solução para retardar, como por exemplo parafina, (f) acelerador de absorção, 25 como por exemplo, compostos de amónia quaternária, (g) agentes umidificante, como por exemplo, cetil álcool, e glicerol monoesterato, magnésio esterato e semelhantes (h) adsorventes, como por exemplo, caolin e bentonita, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol sólido, sódio lauril sulfato, ou mistura destes. No 30 caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem pode também incluir agentes de tampão.
Formas de dosagem sólida como descritas acima podem ser preparadas com coberturas e cascas, tal como coberturas entéricas e outras bem conhecidas na matéria. Elas podem conter agente pacificador, e pode também ser de tal composição que liberem o composto ou compostos ativos em uma certa parte do trato intestinal de uma maneira retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas são substâncias poíimeras e graxas. Os compostos ativos podem também ser em forma de microencapsulados, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.
As formas de dosagem líquida para administração oral incluem farmaceuticamente aceitáveis emulsão, soluções, suspensão, xaropes e elixires. Tal forma de dosagem é preparada, por exemplo, por dissolver, dispersar, etc., um composto(s) da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes, e opcional adjuvante farmacêutico no transportador, tal como, por exemplo, água, salino, aquoso dextrose, glicerol, etanol e semelhantes; agentes de solubilização e emulsificantes, como por exemplo, etil álcool, isopropil álcool, etil carbonato, etil acetato, benzil álcool, benzil benzoato, propilenoglicol, 1,3-butileneglicol, dimetillformamida; óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de trigo, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetraidrofurfuril, polietilenoglicóis e ésteres de sorbitol de ácido graxo; ou mistura dessas substâncias e semelhantes, para por meio disto formar uma solução ou suspensão.
Suspensão, em adição para os compostos ativos, pode conter agentes de suspensão, como por exemplo, etoxilatado isostearil alcoóis, polioxietileno sorbitol e sorbitol ésteres, celulose microcristalina, alumínio metaidróxido, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas dessas substâncias e semelhantes.
As composições para administração retal são, por exemplo, supositórios que podem ser preparados com a mistura dos compostos da presente invenção como, por exemplo, adequados não irritantes excipientes ou transportadores, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou um supositório de cera, que são sólidos a temperaturas ordinárias, mas líquidos na temperatura do corpo e por isto, fundem quando em uma adequada cavidade humana e libera o componente ativo nela.
As formas de dosagem para administração topical de um composto desta invenção incluem bálçamos, pós, sprays e inalantes. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um aceitável fisiologicamente transportador e quaisquer preservativos, tampões, ou propulsor como pode ser requirido. Formulações oftalmológicas, pomada para olho, pó e soluções são também contempladas dentro do escopo desta invenção.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção na forma aerosol. Gases inertes adequados por este propósito são nitrogênio, dióxido de carbono, etc.
Genericamente, dependendo do modo de administração desejada, as composições, farmaceuticamente aceitáveis, conterão cerca de 1% a 99% por peso do composto(s) da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes e 99% para 1% por peso de um adequado excipiente farmacêutico. Em um exemplo, a composição será entre cerca 5% e cerca 75% por peso do composto(s) da invenção, ou um sal ou solvato, farmaceuticamente aceitável destes, com o restante sendo um adequado excipiente farmacêutico.
Atuais métodos de preparar tal forma de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes para experientes na matéria; por exemplo, ver “Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)”. A composição para ser administrada, em qualquer evento, contém uma quantidade, terapeuticamente efetiva, de um composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, para tratamento de um estado da doença, de acordo com os ensinamentos desta invenção.
Os compostos da invenção, ou seus sais, farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente efetiva que variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e tamanho da ação do composto, a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, razão de excreção, combinação de drogas, severidade do particular estado da doença e da resistência do hospedeiro à terapia. Os compostos da presentee invenção podem ser administrados para um paciente a níveis de dosagem no intervalo de cerca 0,1 a 1.000 mg por dia. Para um humano adulto normal tendo um peso corporal de cerca de 70 quilogramas, uma dosagem no intervalo de cerca de 0,01 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, é um exemplo. A dosagem específica usada, entretanto, pode variar. Por exemplo, a dosagem pode depender de inúmeros fatores incluindo as necessidades do paciente, a severidade da condição a ser tratada e a severidade da atividade farmacológica do composto usado. A determinação da dosagem ideal para um particular paciente é bem conhecida para qualquer experiente na matéria.
As formulações farmacêuticas representativas, contendo um composto da Fórmula I estão descritas abaixo nos Exemplos de Composição Farmacêutica.
UTILIDADE
Certos compostos desta invenção foram testados usando o ensaio descrito no Exemplo Biológico 1 e determinados para ser inibidores PI3K. Como tais compostos da Fórmula I são adequados para tratamento de doenças, particularmente câncer no qual a atividade PI3Kcontribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Por exemplo, câncer no qual a atividade PI3K contribui para suas patologias e/ou sintomatologias incluem câncer de mama, câncer de colo, câncer endometrial, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, câncer de células pequenas do pulmão, câncer de células grandes do pulmão, melanoma, câncer de ovário, câncer do pâncreas, carcinoma da próstata e carcinoma de tiróide e semelhantes.
Adequados ensaios in vitro para medir atividade PI3K e a inibição destes por compostos são conhecidos. Tipicamente, o ensaio medirá o consumo de ATP produzido por PI3K. Para maiores detalhes de um ensaio in vitro para medir atividade de P13K ver Exemplo Biológico 1 abaixo. A atividade de célula pode ser determinada usando ensaios como descrito nos Exemplos Biológicos 2, 3, e 4 abaixo. Modelos adequados in vivo de câncer são conhecidos para qualquer experiente na matéria. Para maiores detalhes de ensaios in vivo ver Exemplos Biológicos em 5-10, abaixo. Seguindo os exemplos descritos aqui, tão bem como descrito na matéria, uma pessoa de qualquer experiência na matéria pode determinar a atividade inibidora de um composto desta invenção.
PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO E COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Compostos desta invenção podem ser feitos por procedimentos sintéticos descritos abaixo. Os materiais de partida e reagentes usados na preparação destes compostos são avaliados para suprimento comercial, tal como “Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), ou Bachem (Torrance, Calif.)”, ou são preparados por métodos conhecidos para estes experientes na matéria, seguindo procedimentos em referências, tal como “Fieser e Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Suppiementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4lh Edition) e Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)”. Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetisados e várias modificações para estes esquemas podem ser feitas e será sugestão para experiente na matéria, tendo como referência esta descoberta. O material de partida e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados se desejado, usando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitando, para filtração, destilação, cristalização, cromotografia e semelhantes. Tais materiais podem ser caracterizados usando convencionais meios, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Quando não especificado ao contrário, as reações descritas aqui acontecem à pressão atmosférica e sob um intervalo de temperatura de cerca de -78 °C a 150 °C, mais especificamente de cerca de 0 °C. a 125 °C e mais especificamente a cerca de temperatura ambiente, isto é, cerca de 20 °C. A menos que de outra maneira especificado (como no caso de uma hidrogenação), todas as reações são realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio.
Pró-medicamentos podem ser preparados por técnicas conhecidas para um experiente na matéria. Estas técnicas geralmente modificam apropriados grupos funcionais em um dado composto. Estas modificações de grupos funcionais regeneram grupos funcionais originais por manilulação rotineira ou in vivo. Amidas e ésteres de compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo para métodos convencionais. Um debate sobre pró-medicamentos é apresentado em “ T. Higuchi e V. Stella, “Pró- medicamentos Novel Delivery Systems,” Vol 14 de A.C.S. Symposium Series, e in Bioreversible Transportadors in Droga Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmacutical Association and Pergamon Press, 1987”, ambos os quais são incorporados aqui por referência por todos os propósitos.
Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ter átomos assimétricos de carbono ou átomos de nitrogênio quaternizado em suas estruturas. Os compostos da Fórmula I que podem ser preparados através de sínteses aqui descritas podem existir como simples estereoisômeros, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereómeros. Os compostos podem também existir como isômeros geométricos. Todos simples estereoisômeros, racematos e misturas destes, e isômeros geométricos são entendidos para estar dentro do escopo desta invenção. Alguns dos compostos da invenção podem existir como tautômeros. Por exemplo, onde uma cetona ou aldeído está presente, a molécula pode existir na forma de enol; onde uma amida está presente, a molécula pode existir como ácido imídico; e onde uma enamína está presente, a molécula pode existir como um imina. Todos tautômeros estão dentro do escopo da invenção.
Em particular, nesta aplicação B pode ser 2-hidroxi-piridinil, também descrita como esta estrutura:
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Ambos 2-hidroxi-piridinil e estrutura 14 acima incluem, e são equivalents para, piridin-2(1H)-uma e sua estrutura 15:
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Sem considerar qual estrutura, ou que terminologia é usada, cada tautômero é incluído dentro do escopo da invenção.
A presente invenção também inclui N-óxido derivativos e derivativos protetor de compostos da Fórmula I. Por exemplo, quando compostos da Fórmula I contém um átomo de nitrogênio oxidado, o átomo de nitrogênio pode ser convertido para um N-óxido por métodos bem conhecidos na matéria. Quando compostos da Fórmula I contém grupos tais como hidroxi, carboxi, tiol ou qualquer grupo contendo um átomo de nitrogênio(s), estes grupos podem ser protetores com um adequado “grupo de proteção" ou “grupo protetivo”. Uma lista compreensiva de adequados grupos protetivos pode ser encontrada em “T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991”, a descoberta a qual é incorporada aqui por referência em seus inteiros. Os protetores derivativos de compostos da Fórmula I podem ser preparados por métodos bem conhecidos na matéria.
Métodos para preparação e/ou separação e isolação de simples estereoisômeros de misturas racêmicas ou misturas não racêmicas de esteroisômeros são bem conhecidos na matéria. Por exemplo, oticamente ativo (R)- e (S)- isômeros podem ser preparados usando reagentes chiral sintons, ou usando convencionais técnicas. Os enantiôomeros (R- e S-isômeros) podem ser resolvidos por métodos conhecidos para qualquer experiente na matéria, por exemplo por: formação de sais ou complexos de diastereoisomérico que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; via formação de diastereoisoméricos derivativos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, seletiva reação de um enantiômero com um específico reagente de enantiomero, por exemplo redução de enzimática oxidação, seguida por separação do modificado e não modificado enantiômeros; ou cromotografia de gás líquido ou líquida no chiral, por exemplo sobre um suporte de chiral, tal como silica com um ligando de cobertura de chiral ou na presença de um solventee de chiral. Será apreciado que onde um desejado enantiomer é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descrito acima, um complete passo pode ser requirido para liberar a desejada forma enantiomerica. Alternativmente, específico enantiomero pode ser sintetisado por asimetricas sintésis usando reagentes oticalmente ativos, substratos, catalísticos ou solventees ou por converter enantiomero para outros, por asimetrica transformação. Para mistura de enantiomeros, enriquecida em um particular enantiomero, o maior componento enantiomer pode ser também enriquecido (com concomitante perda em rendimento) por recristalização.
Em adição, os compostos da presente invenção podem existir em formas de não solvatos bem como em formas de solvatos com farmaceuticamente aceitável solventees tal como água, etanol, e semelhantes. Em geral, the sformas de solvatos são consideradas equivalentes para as formas de não solvates pora o propósito da presente invenção.
No Compostos da Fórmula I
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O hidrogênio sobre o grupo -NHS(O)2- é altamente acidificado.
Então, intermediários direcionam para Compostos da Fórmula I, bem como seus Compostos da Fórmula I, podem ser recuperado como moléculas não 25 carregadas ou zwitterionicas , ou sais de cátions como sódio ou potássio, dependendo da substitutição no anel B das condições da reação. Nos exemplos que seguem, quando não especifiado de outra maneira, a forma final do composto foi assumida para sera uma molécula não carregada, na ausência de técnicas analíticas que determinarão de outra maneira.
Compostos da Fórmula I podem ser preparados usando métodos conhecidos para qualquer experiente na matéria. Especificamente, fusão de apropriados reagentes a 180 °C na presença de uma base tal como K2CO3 e cobre metálico é conhecida para prover intermediários da Fórmula 1 (ver “S. H. Dandegaonker e C. K. Mesta, J. Med. Chem. 1965, 8, 884”).
Alternativamente, o intermediário da Fórmula 3 pode ser preparado de acordo com o esquema abaixo onde cada LG1 é um grupo de partida (especificamente, halo, mais especificamente, cloro) e todos os outros grupos são como definido na Descrição Detalhada da Invenção.
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No esquema 1, um intermediário da Fórmula 3 pode ser preparado rapidamente aquecendo o disponível comercialmente 2,3-dicloroquinoxalina e um intermediário da Fórmula 2 (que são comercialmente disponíveis ou pode ser preparado por qualquer experiente na matéria), uma base tal como K2CO3, em um solvente, tal como DMF ou DMSO. Após conclusão (cerca de 2 horas), a mistura da reação é então pulverizada na água resultando em 2 N HCI. O produto é então extraído em um solvente, tal como etil acetato e lavado com água e salmoura. As camadas orgânicas são combinadas e secadas sobre um agente de secagem, tal como sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vacuum.
O intermediário da Fórmula 3 é então tratado com um intermediário da Fórmula 4 em um solvente tal como DMF ou p-xileno à temperatura de refluxo. Após a conclusão da reação (cerca de 16 horas ou menos), a reação é possibilitada para resfriar, extraída no DCM, lavada com 2 N HCI e salmoura, secada sobre um agente de secagem, tal como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar um composto da Fórmula I.
Alternativamente, outros métodos para preparar quinoxalinas derivativas são conhecidos para um experiente na matéria e inclui, mas não limitam para “S. V. Litvinenko, V. I. Savich, D. D. Bobrovnik, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transi), 1994, 30, 340 e W. C. Lumma, R. D. Hartman, J. Med. Chem. 1981, 24, 93".
Os compostos seguintes foram preparados de maneira similar com a descrita acima.
Exemplo 1: N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amíno}quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida.
Exemplo 2: N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4- clorobenzenosulfonamida.
Exemplo 3: N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida.
Exemplo 4: 4-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)benzenosulfonamida.
Exemplo: 4-cloro-N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ □.iD(s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,40-8,60 (m, 3H), 7,98 (t, 2H),„62 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); MS (El) m/z por C22HI9N5O6S: 482.1 (MH+).
Exemplo 6: N-(3-(2,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamída. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) CiL'IQ□ br s, 1HDin(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,40 (m,2H), 7,00 (d, 1H), 660 (dd, 1H), 3,78 (s, 6H); MS (El) m/z por C22H19CIN4O4S: 471.1 (MH+).Exemplo 7: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5- metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamo-il)-4-metilfenil)-2- (dimetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) O 12,0 (brs, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 10,0 (brs, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,69 (dd, 1H), 7,47 (m, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,16 (m, 3 H), 6,01 (dd, 1 H); MS (El) m/z por C26H27CIN6O4S: 555 (MH+).
Compostos da Fórmula I, onde B é fenil substituído com R3a, onde R3a é alcilamino ou dialcilamino ou B é heteroaril substituído com R3 , onde R3 é amino, alcilamino, ou dialcilamino, e todos os outros grupos são como definido no Sumário da Invenção e podem ser preparados de acordo com o Esquema 2.
Figure img0165
LG é a grupo de partida, tal como cloro 5 é reagido com NHRaRb ou HO-CrCδ-alcileno-NHRaRb, onde Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou alcil. A reação é transportada na presença de uma base, tal como KHCO3, em um solvente tal como DMF.
Compostos da Fórmula I, onde B é fenil substituído com R3, onde R3a é aminoalciloxi, aícilaminoalciloxi, ou dialcilaminoalciloxi ou B é heteroaril substituído com R3 onde R3 é aminoalciloxi, aícilaminoalciloxi, ou dialcilaminoalciloxi, e todos os outros grupos são como definido no Sumário of a invenção podem ser preparados de acordo com Esquema 3.
Figure img0166
A reação é transportada na presença de uma base tal como NaH em um solvente tal como DMF.
Compostos da Fórmula I onde B é fenil substituído com R3a ou B é heteroaril substituído com R3 onde R3a e R3 são - N(R7)C(O)-CrC6-alcileno-N(R7a)(R7b) onde R7, R7a, e R7b são como definido no Sumário da invenção; - NR9C(O)R9a onde R9 é como definido no Sumário da invenção; - NR11C(O)NR11aR11b onde R11a, R11a, e R11b são como definido no Sumário da invenção; - NR13C(O)OR13a onde R13 e R13a são como definido no Sumário da invenção; -N(R18)C(O)-C,-C6-alcileno-N(R18b)C(O)R18a onde R18, R18a, e R18b são como definido no Sumário da invenção; -N(R20)C(O)-Ci-C6-alcileno-C(O)R20a onde R20 e R20a como definido no Sumário da invenção; -NR21S(O)2R-Ci.C6-alcileno-N(R21b)R21a onde R21, R21a, e R21b são como definido no Sumário da invenção,- -N(R22)C(O)-C0-C6-alcileno-N(R22b)-N(R22c)(R22a), onde R22, R22a e R22b são como definido no Sumário da invenção; -NR24C(0)-Ci.C6-alcileno-OR24a onde R24 e R24a são como definido no Sumário da invenção;
E onde os alcileno em R3 e R3a são independentemente e opcionalmente substituídos como descrito no Sumário da invenção e podem ser preparados de acordo com o Esquema 4 por reação com um intermediário da Fórmula 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f), ou 9(g): 9(a) HOC(O)-Ci-C6-alcileno-N(R7a)(R7b) onde Ra é R7a ou um N-protetor grupo, tal como Boc ou Fmoc; 9(b) HOC(O)R9a; 9(c) HOC(O)NR11aR11b; 9(d) HOC(O)OR13a; 9(e) HOC(O)-CrC6-alcileno-N(R18b)C(O)R18a; 9(f) HOC(O)-C-i-C6-alcileno-C(O)R20a; 9(g) LG-S(O)2R-C1.C6-alcileno-N(R21b)Ra onde Ra é R21a ou um N-grupo protetor, tal como Boc ou Fmoc.
Figure img0167
R100 no Esquema 4 é -C(O)R9a, -C(O)NR11aR11b, -C(O)OR13a, -C(O)- CrC6-alcileno-N(R18b)C(O)R18a: -C(O)-Ci-C6-alcileno-C(O)R20a, ou -S(O)2R- C1_Cs-alcileno-N(R21b)Ra. A reação é transportada sob dupla de amida padrão, condições conhecida para qualquer experiente na matéria. Em particular, a reação é transportada na presença de agente de acoplamento tal como HATU, uma base tal como DIEA, e em um solvente tal como DMF. Onde aplicável, o N-grupo protetor é então removido usando procedimentos conhecidos por qualquer experiente na matéria, tal como tratamento com ácido onde PG é Boc.
Procedimentos como descritos no Esquema 4, compostos da invenção onde B é fenil substituído com R3a ou B é heteroaril substituído com R3 ,onde R3a e R3 são: - C(O)NR8R8a; -C(O)N(R10)-Ci-C6-alcileno-N(R10a)R10b; - C(O)R12 onde R12 é um N-substituído heterocicloalcil; - C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -C(O)N(R16)-Ci.C6-alcileno-C(O)OR1Sa; ou; -C(O)N(R19)-CrC6-alcileno-C(O)R19a; ou;
Podem ser preparados por troca dos materiais de partida como necessário. Em particular, os intermediários da Fórmula 11:
Figure img0168
é usado no lugar de 8.
Compostos da Fórmula I, onde B é fenil substituído com R3a ou B é 5 heteroaril substituído com R3 , onde R3a e R3 são -NHC(O)CH2NR7aR7b , onde R7a e R7b são como definido no Sumário da invenção e podem ser preparados de acordo com o Esquema 5.
Figure img0169
LG é a grupo de partida tal como bromo ou cloro. 12 é reagido com 5 NH(R7b)R7a na presença da base, tal como Dl EA, em um solvente tal como ACN.
Compostos da Fórmula I podem ser preparados de acordo com o Esquema 6.
Figure img0170
LG no Esquema 6 é um grupo de partida tal como cloro. A reação pode ser transportada por irradiação em um solvente tal como DMA. Alternativamente, a reação pode ser transportada na presença de ácido acético em um solvente tal como DMA e por aquecimento.
Exemplo 8 6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida
Figure img0171
6-cloropiridina-3-sulfonamida. 6-cloropiridina-3-sulfonil cloreto (4,1 g, 19,3 mmol) foi agitada em amónia hidróxido (30 mL) à temperatura ambiente por 2 h. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (150 mL) e qualquer material insolúvel filtrado. O filtrado foi transferido para um funil separador e as fases foram separadas. A fase aquosa foi também extraída com EtOAc (1x15 mL). Os combinados EtOAc extraídos foram lavados com H2O (1 x 50 mL) e saturado com NaCI (1 x 50 mL), secado sob Na2SO4, e concentrado in vacuo para dar 6-cloropiridina-3-sulfonamida (2,58 g, 69%). MS (El) m/z por C5H5CI2N2O2S: 190,9 (MH'). 6-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida. 2,3-dicloroquinoxalina (1,09 g, 5,48 mmol), 6-cloropiridina-3-sulfonamida (1,05 g, 5,45 mmol), K2CO3 (753 mg, 5,45 mmol) e DMSO (30 mL) secado foram combinados e aquecidos para 150 °C com vigorosa agitação por 3-4 hr. A mistura da reação foi possibilitada para resfriar para temperatura ambiente, então despejada em 1% AcOH em água gelada (300 mL) com vigorosa agitação. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com H2O e secados sob alto vacuum para dar 6-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)piridina-3- sulfonamida (1,87g, 96%). MS (El) m/z por Ci3H8CI2N4O2S: 354.99 (MH+). 6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3- sulfonamida. 6 -Cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (775 mg, 2,2 mmol), 3,5-dimetoxianilina (355 mg, 2,3 mmol) e tolueno (12 mL) foram combinados e aquecidos para 125 °C com agitação durante a noite. A reação foi possibilitada para resfriar para temperatura ambiente e diluída com Et2O com vigorosa agitação. Os resultantes sólidos foram filtrados, lavados com Et2O e secados para dar 6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxÍ-fenilamino)quinoxalin-2- il)piridina-3-sulfonamida (920 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12,20 (br s, 1H), 9,12 (d, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,91 (br d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 3,78 (s, 6H). MS (El) m/z por C2IH18CIN5O4S: 472,0 (MH+).
Exemplo 9 N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-(2-(dimetilamino)- ethilamino)piridina-3-sulfonamida
Figure img0172
6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-pÍridina-3- sulfonamida (100 mg, 0,21 mmol), foi preparado usando procedimentos similares para aqueles usados no Exemplo 8, KHCO3 (40 mg, 0,40 mmol), N1,N1-dimetilletano-1,2-diamina (225 DL, 2,0 mmol) e DMF (1.0 mL) secado foram combinados e aquecidos para 130 °C com agitação durante a noite. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e purificada por preparativo HPLC para dar N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il)-6-(2-(dimetÍlamino)etilamino)piridina-3-sulfonamida (21,0 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) □ 8,76 (br s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7 ,40 (m, 1H), 7 ,34 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,47 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,74 (s, 6H). MS (El) m/z por C25H29N7O4S: 524.1 (MH+).
Exemplo 10: N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6- (dimetilamino)piridina-3-sulfonamida foi preparado usando procedimentos similares para aqueles usados no Exemplo 9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12,00 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,08 (s, 6H). MS (El) m/z por C23H24N6O4S: 481.1 (MH+).
Exemplo 11 N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-(2-(dimetilamino)- etoxi)piridina-3-sulfonamida
Figure img0173
N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (100 mg, 0,21 mmol), foi preparado usando procedimentos similares para aqueles descrita no Exemplo acima 1, 2-(dimetilamino)etanol (50 □!_, 0,50 mmol) e DMF secado foram combinados e 60% NaH em óleo (80 mg, 2,0 mmol) foi acrescentado. A mistura foi agitada hidróxido temperatura durante a noite. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e purificada por preparativo HPLC para dar N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-(2- (dimetilamino)etoxi)piridina-3-sulfonamida (23 mg, 21%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) □ 8,78 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,43 (m, 2H), 2,77 (s, 6H). MS (El) m/z por C25H28NeO5S: 525,1 (MH+).
Exemplo 12 N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-oxo-1,6-dihydropiridina- 3-sulfonamida
Figure img0174
N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (220 mg, 0,47 mmol), foi preparado usando procedimentos similares para aqueles descritos acima no Exemplo 8, DMSO (5 mL), e 3N NaOH (5 mL) são combinados e aquecidos para 100 °C durante a noite com agitação. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com H20 e o pH foi ajustado para 7,0 com 1N HCI. O sólido resultante foi filtrado, lavado com H20 e secado a ar. O sólido foi então exposto em EtOAc, filtrado, lavado com EtOAc, e secado sob alto vacuum para dar N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-oxo-1,6-dihydropiridina-3-sulfonamida (190 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) U 12, 23 (br s, 1H), 12,10 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,77 (s, 6H). MS (El) m/z por C21H19N5O5S: 454,0 (MH+).
Exemplo 13: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-6- oxo-1,6-dihydropiridina-3-sulfonamida. O composto intilulado foi preparado de acordo com o Exemplo 12 acima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12,22 (brs, 1H), 12,10 (br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,40 (m, 3H) 6,69 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,81 (s, 3H). MS (El) m/z por C20H16CIN5O4S: 456,0 (MH-).
Exemplo 14 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida.
Figure img0175
N-(3-(3T5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida. Um frasco foi carregado com /\/-(3-cloroquinoxalin- 2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida (5 g, 13,7 mmol), foi preparado usando procedimentos similar para aqueles do Exemplo 1, 3,5-dimetoxianilina (4,2 g, 27,4 mmol), e 80 mL de xileno. A mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 a 150 °C por 3 horas, depois deste tempo, o solvente foi removido sob um evaporador rotativo e 10 mL de Diclorometano e 50 mL de metanol foram acrescentados. A massa foi aquecida para refluxo e filtrada quando aquecida, resultando em 4,6 g (69,7 %) de N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida MS (El) m/z por C22H19N5O6S: 482,2 (MH+).
Exemplo 153-amino-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida
Figure img0176
Um frasco foi carregado com N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin- 2~il)-3-nitro-benzenosulfonamida (3,4g, 7,06 mmol), preparado usando procedimentos similares para aqueles do Exemplo 14, solvato de cloreto de tin (6,4 g, 28,2 mmol), e 30 mL de DMA. Poucas gotas de água foram acrescentadas e a mistura da reação foi agitada a 80 °C por 3 horas, depois deste tempo, 0 solvente foi removido sob um evaporador rotativo, e 50 mL de água e 10 mL de Metanol foram acrescentados. A massa foi filtrada, e 0 filtrado foi lavado com MeOH, água e dietil éter (20 mLde cada), resultando em 3,5 g 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,2 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,56 (br s, 2H), 3,76 (s, 6H). MS (El) m/z por C22H2iN5O4S: 452,0 (MH+).
Os seguintes compostos foram feitos usando procedimentos similares para aqueles usados no Exemplo 15.
Exemplo 16: Procedendo como acima, 3-amino-/\/-(3-(2,5~dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamída foi preparado. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,4 (br s, 1H), 9,20 (s, 1H),8,56 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (q, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,6 (br s, 2H), 3,78 (d, 6H). MS (El) m/z por C22H21N5O4S: 452,3 (MH+).
Exemplo 17: Procedendo como acima, 3-amino-N-(3-(2-cloro-5- hidroxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida foi preparado. MS (El) m/z por C20HI6CIN5O3S 1,0 x C2HiO2F3: 442,2, 444,2 (MH+).
Exemplo 18: Procedendo como acima, 3-amino-N-(3-(6- metoxiquinolin-8-ilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida foi preparado. MS (El) m/z por C24H2oN603S: 473,0 (MH+).
Exemplo 19: 3-amino-N-(3-(3-fluoro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C2IHI8FN5O3S: 439,99 (MH+).
Exemplo 20: 3-amino-N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C2lH1δCIN5θ3S: 457,02 (MH+).
Exemplo 21: 3-amino-N-(3-(5-metoxi-2-metil- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida, MS (El) m/z por C22H21N5O3S: 436,32 (MH+).
Exemplo 22a e Exemplo 22b 3-amino-N-(3-(3-metoxi-5-nitro-fenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida e 3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida
Figure img0177
Para uma mistura de N-(3-{[3-(metiloxi)-5-nitrofenil]amino}quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida (400 mg), THF (2 ml_) e EtOH (2 ml_) foi acrescentada ácido fórmico (938 μL), formato de potássio (203 mg). Depois a mistura foi lavada com jato de água com N2 e 10% do peso de Pd/C (50 mg) foi acrescentada. A mistura resultante foi aquecida a 60 °C com agitação. A análise de LC/MS indicou que a mistura da reação continha reduzido completamente o diamino composto como um produto maior e parcialmente reduzido monoamino composto como um produto menor. A porção da mistura bruta foi purificada por HPLC para dar os dois produtos. Produto A: 3-amino-N- (3-(3-metoxi-5-nitro-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) õ 12,2 (br s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 5,57 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H). MS (El) por C2iHi8N6O5S: 467,00 (MH+). Produto B: 3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.0 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (br s, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.56 (br s, 3H), 3.69 (s, 3H). MS (El) porC2iH2oN603S: 437.2 (MH+).
Exemplo 23a e Exemplo 23b N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalín-2-il)-3-(hidroxiamino)- benzenosulfonamida e 3-amino-N-(3-{[3,5- (dimetoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida
Figure img0178
Para uma solução N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-nitrobenzenosulfonamida (1,3g) em 20 mL de THF e 10 mL de MeOH foi acrescentado 10% de peso de Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada sob um balão de H2 durante a noite. Uma porção da mistura da reação foi retirada e filtrada, então purificada por HPLC para produzir dois produtos. Produto A: N- (3-{[3,5-bis(metiloxi)fenilJamino}quinoxalin-2-il)-3- (hidroxiamino)benzenosulfonamida. MS (El) por C22H2IN5O5S: 468,1 (MH+).
Produto B: 3-amino-N-(3-(3,5-dímetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (brs, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,2 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,56 (brs, 2H), 3,76 (s, 6H). MS (El) por C22H2IN5O4S: 452,0 (MH+).
Exemplo 24 (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)propanamida hydrocloreto.
Figure img0179
(S)-íert-butil 1-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato. 3-amino-N-(3-(3,5- dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamÍda (1,1 mmol, 500 mg), preparado usando procedimentos similares para aqueles descritos acima no Exemplo 15, (L)-Boc-Ala-OH (1,5 mmol, 284 mg), diclorometano (15 mL), DMF (10 mL), DIEA (2 mmol, 330 μL), e HATU (2 mmol, 760 mg) agitados à temperatura ambiente durante a noite. A mistura bruta foi purificada usando colunas 1/1 etil acetato/hexanas sob sílica para obter160 mg.(S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)propanamida hydrocloreto. 4 N HCI é dioxana (10 mL) foi acrescentado para uma solução de (S)-tert-butil 1-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato (160 mg) e DCM (15 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente decantado e o éter acrescentado ao sólido, o 5 éter decantado para obter 80 mg de produto como sal de HCI. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) i;J8,50-8,49 (t, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,61- 7,5 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,21-7,20 (d, 2H), 6,23-6,21 (t, 1H), 4,09-4,03 (q, 1H), 3,78 (s, 6H), 1,60-1,58 (d, 3H); MS (El) m/z por CssHzeWβOsS-HCI: 523,1 (MH+).
Os seguintes compostos foram preparados como livres de amina e/ou sal de HCI usando procedimentos similares para aqueles no Exemplo 24. Onde o passo de proteção não é necessário e o passo B no esquema acima não foi modificado.
Exemplo 25: N-(2-cloro-5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(rnetilarnino)acetarnida. O composto titulado foi preparado de acordo com os Exemplos acima. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfc) □ 10,50 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,03 (m, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (m, 1H),7,44(m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,64 (t, 3H). MS (El) m/z por C24H22CI2N6O4S: 561,0 (MH+).
Exemplo 26: (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-iI)sulfamoil)fenil)propanamida hydrocloreto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) [J]8,72-8,71 (d, 1H), 8,48-8,46 (t, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,58-7,55 (t, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 25 7,24-7,22 (d, 1H), 6,60-6,58 (dd, 1H), 4,10-4,04 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,61-1,60(d, 3H); MS (El) m/z por C24H23CIN6O4S-HCI: 527,2 (MH+).
Exemplo 27: (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro- 5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)butanamida hidrocloreto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) p8,74-8,73 (d, 1H), 8,80-8,47 (t, 30 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,59-7,55 (t, 1H),7,42-7,39 (m, 2H), 7,26-7,24 (d, 1H), 6,62-6,59 (dd, 1H), 3,96-3,93 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H, 1,09-1,06 (t, 3H); MS (El) m/z por C25H25CIN6O4S-HCI: 541,3 (MH+).
Exemplo 28: (S)-N-(3-(N-(3-(2-cloro- 5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2- carboxamida hidrocloreto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,78-8,77 (d, 1H), 8,47-8,46 (t, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,59- 7,55 (t, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,31-7,28 (d, 1H), 6,65-6,63 (dd, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 3H); MS (El) m/z por C26H25CIN6O4S-HCI: 553,3 (MH+).
Exmaple 29: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida hidrocloreto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 010,62 (brs, 1H), 8,50-8,49 (t, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,27-6,26 (t, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3,40-3,36 (m, 1H(, 2,54-2,48 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 3H); MS (El) m/z por C27H28N6O5S HCI: 549,3 (MH+).
Exemplo 30: (R)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-hidroxipropanamida hidrocloreto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,49-8,48 (t, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,62-7,55 (t, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,23-7,22 (d, 2H), 6,27-6,26 (t, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,80 (s, 6H); MS (El) m/z por C25H26NeO6S-HCI: 539.1 (MH+).
Exemplo 31: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)piperidina-3-carboxamida hidrocloreto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 08,79-8,78 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,636 (m, 2H), 7,54-7,50 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,30-7,28 (d, 1H),6,65- 6,62 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,83 (m, 1H); MS (El) m/z por C27H27CIN6O4S-HCI: 567,3 (MH+).
Exemplo 32: (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetóxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)butanamida hidrocloreto. MS (El) m/z por C26H28N6O5S-HCI: 537,1 (MH+).
Exemplo 33: (R)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida hidrocloreto. MS (El) m/z por C27H2BN6O5S-HCI: 549,1 (MH+).
Exemplo 34: (R)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida hidrocloreto. MS (El) m/z por C26H25CIN6O4S-HCI: 553 (MH+).
Exemplo 35: (R)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) I linbr s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,27 (m, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,33 (m, 5 H), 7,13 (m, 2 H), 6,14 (t, 1 H), 3,77 (s, 6 H), 1,39 (d, 3 H); MS (El) m/z por C25H26N6O5S: 523 (MH+).
Exemplo 36:N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) UiQs, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,95 (br s, 1 H), 8,75 (br s, 1 H), 8,19 (br s, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,41 (m, 4 H), 7,17 (m, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 3,82 (s, 6 H), 2,62 (s, 3 H); MS (El) m/z por C24H23CIN6O4S: 527 (MH+).
Exemplo 37: (R)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) Dins, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,22 (d, 2 H), 8,14 (br s, 2 H), 7,76 (m, 2 H), 7,40 (m, 4 H), 7,17 (m, 2 H), 6,60 (m, 1 H), 3,97 (q, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 1,45 (d, 3 H); MS (El) m/z por Cz^sCINeC^S: 527 (MH+).
Exemplo 38: 2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilpropanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) IJjis, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,27 (m, 1 H), 7,81 (m, 2 H), 7,47 (m, 1 H), 7,37 (m, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H); MS (El) m/z por C25H25CIN6O4S: 541 (MH+).
Exemplo 39: 2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin~2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilpropanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 010,33 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,32 (br s, 4 H), 7,92 (m, 3 H), 7,59 (m, 2 H), 7,37 (m, 4 H), 6,24 (s, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 1,61 (s, 6 H); MS (El) m/z por C26H28N6O5S: 537 (MH+).
Exemplo 40: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 10,58 (s, 1 H), 9,80 (brs, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,30 (m, 7 H), 6,16 (m, 1 H), 4,02 (br s, 2 H), 3,77 (s, 6 H), 2,81 (s, 6 H), 2,54 (s, 3 H); MS (El) m/z por C27H3oN605S: 551 (MH+).
Exemplo 41: W"(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 010,0 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,96 (d, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,39 (m, 4 H), 7,17 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,40 (br s, 2 H), 2,94 (br s, 2 H), 2,71 (br t, 2 H), 2,60 (s, 6 H), 2,33 (s, 3 H); MS (El) m/z por C28H32CIN7O4S: 598 (MH+).
Exemplo 42: 2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) Ç]10,5 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,06 (br s, 3 H), 7,74 (m, 2 H), 7,39 (m, 4 H), 7,18 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,77 (s, 2 H); MS (El) m/z por C23H21CIN6O4S: 513 (MH+).
Exemplo 43: N-(3-(N-(3-(2-acetil-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO- cfe) D12,4 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,21 (m, 2 H), 6,63 (dd, 1 H),3,91 (m, 5 H), 2,75 (s, 6 H), 2,61 (s, 3 H); MS (El) m/z por C27H2BN6O5S: 549 (MH+).
Exemplo 44: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)formamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 012,6 (s, 1 H), 1,.5 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,53 (brs, 1 H), 8,35 (m, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 7,56 (m, 7 H), 6,70 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H); MS (El) m/z por C22H18CIN5O4S: 484 (MH+).
Exemplo 45: 2-amino-N-(5-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-2-metllfenil)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) D12,4 (s, 1 H), 10,1 (brs, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,20 (m, 3 H), 7,82 (m, 1 H), 7,30 (m, 6 H), 6,20 (s, 1 H), 3,85 (s, 2 H), 3,77 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H); MS (El) m/z por C25H26N6O5S: 523 (MH+).
Exemplo 46: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-metil-2-(metilamino)propanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 010,09 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 8,95 (m, 3 H), 8,28 (s, 1 H), 7,81 (m, 2 H), 7,41 (m, 4 H), 7,17 (m, 2 H), 6.60 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 1,60 (s, 6 H); MS (El) m/z por C26H27CIN6O4S: 555 (MH+).
Exemplo 47: (S)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 1.110,61 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,82 (br s, 2 H), 8,27 (m, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,42 (m, 4 H), 7,17 (m, 2 H), 6,60 (dd, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 1,49 (d, 3 H); MS (El) m/z por C25H25CIN6O4S; 541 (MH+).
Exemplo 48: 3-amino-N-(5-(N-(3-(2-cloro-5- metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)“2-metilfenil)propanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 012,25 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 7,84 (m, 5 H), 7,50 (d, 1 H), 7,37 (m, 5 H), 6,22 (m, 1 H), 3,74 (s, 6 H), 3,08 (m, 2 H), 2,77 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H); MS (El) m/z por C26H28N6O5S: 537 (MH+).
Exemplo 49: 1-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5"metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclopropanecarboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 09,54 (br s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,20 (br s, 2 H), 7,81 (m, 2 H), 7,48 (m, 4 H), 7,22 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 1,63 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H); MS (El) m/z por C25H23CIN6O4S: 539 (MH+).
Exemplo 50: (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-6-(dimetilamino)hexanamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 09,47 (br s, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 7,26 (m, 4 H), 7,16 (m, 2 H), 6,59 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,34 (m, 1 H), 2,20 (m, 2 H), 2,09 (s, 6 H), 1,50 (m, 6 H); MS (El) m/z por C29H34CIN7O4S: 610 (MH+).
Exemplo 51: 1-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclopentanecarboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) U10.12 (br s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,26 (m, 1 H), 8,16 (m, 3 H), 7,84 (m, 2 H), 7,35 (m, 6 H), 6,60 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,34 (m, 2 H), 1,91 (m, 6 H); MS (El) m/z por C27H27CINeO4S: 567 (MH+).
Exemplo 52: N-(5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 012,0 (br s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 8,91 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,84 (dd, 1 H), 7,32 (m, 6 H), 6,61 (dd, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,82 (s, 6 H), 2,21 (s, 3 H); MS (El) m/z por C26H27CIN6O4S: 555 (MH+).
Exemplo 53: 1-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclobutanocarboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0 10,34 (br s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,49 (br s, 3 H), 8,34 (s, 1 H), 7,83 (m, 2 H), 7,43 (m, 3 H), 7,31 (m, 2 H), 7,16 (m, 2 H), 6,16 (s, 1 H), 3,77 (s, 6 H), 2,83 (m, 2 H), 2,25 (m, 3 H), 2,05 (m, 1 H); MS (El) m/z por C27H28N6O6S: 549 (MH+).
Exemplo 54: N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(3-(2- (dimetilamino)etil)ureido)benzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) 08,91 (br s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,38 (m, 9 H), 6,28 (m, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,78 (s, 6 H), 3,40 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,74 (s, 6 H); MS (El) m/z por C27H31N7O5S: 566 (MH+).
Exemplo 55: 1-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclopentanecarboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 012,40 (brs, 1 H), 10,58 (s, 1 H), 8,46 (m, 4 H), 7,80 (m, 3 H), 7,59 (m, 2 H), 7,34 (m, 4 H), 6,25 (m, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 2,35 (m, 2 H), 1,90 (m, 8 H); MS (El) m/z por C28H3oN605S: 563 (MH+).
Exemplo 56: 1-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamíno)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclopropanecarboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 09,54 (br s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,39 (m, 6 H), 7,17 (m, 2 H), 6,16 (m, 1 H), 3,78 (s, 6 H), 1,52 (m, 2 H), 1,17 (m, 2 H); MS (El) m/z por C26H26N6O5S: 535 (MH+).
Exemplo 57: 2-(dimetilamino)etil 3-(N-(3-(3f5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilcarbamato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 09,78 (br s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,31 (m, 9 H), 6,14 (m, 1 H), 4,17 (t, 2 H), 3,78 (s, 6 H), 2,54 (t, 2 H), 2,21 (s, 6 H): MS (El) m/z por C27H3oN606S: 567 (MH+).
Exemplo 58: 4-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tetraidrθ“2H-pyfan-4- carboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 012,2 (br s, 1 H), 10,6 (s, 1 H), 8,74 (m, 5 H), 7,93 (m, 2 H), 7,47 (m, 6 H), 6,24 (m, 1 H), 3,77 (m, 10 H), 2,45 (m, 2 H), 1,81 (m, 2 H); MS (El) m/z por C28H3oN606S: 579 (MH+).
Exemplo 59: N-(3-(2-c1oro-5-metoxi"fenilamino)quinoxalin-2-il)- W3-(2-(dimetilamino)etil)benzeno-1,3-disulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 09,35 (m, 2 H), 8,92 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,30 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 6,61 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,05 (m, 4 H), 2,74 (s, 6 H); MS (El) m/z por C25H27CIN6O5S2: 591 (MH+).
Exemplo 60: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- M3-(3-(dimetilamino)propil)benzeno-1,3-disulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 09,38 (m, 2 H), 8,90 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,32 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 6,67 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,97 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,71 (s, 6 H), 1,70 (m, 2 H); MS (El) m/z por C26H29CIN6O5S2: 605 (MH+).
Exemplo 61: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)-2-(metilamino)acetamida. MS (El) m/z por C25H25 CIN6O4S: 541,0 (MH+).
Exemplo 62: (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)propanamida. MS (El) m/z por C25H25ClN6O4S: 541,2 (MH+).
Exemplo 63: (R)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamiπo)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)propanamida. MS (El) m/z por C25H25CIN6O4S: 541,0 (MH+).
Exemplo 64: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. MS (El) m/z por C26H28 N6O5S: 537,1 (MH+).
Exemplo 65: (R)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. MS (El) m/z por C25H25 CIN6O4S: 541,1(MH+).
Exemplo 66: (/?)-fl-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. MS (El) m/z por C26H28N6O5S: 537,3 (MH+).
Exemplo 67: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)piperidine-2-carboxamida. MS (El) m/z por C28H30N6O5S: 563,1 (MH+).
Exemplo 68: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)acetamida. MS (El) m/z por C28H33N7O5S: 580,1 (MH+).
Exemplo 69: N-(3-(N-(3-(3,5-dlmetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-(metilamino)piperidiπ-1-il)acetamida. MS (El) m/z por C30H35N7O6S: 606,1 (MH+).
Exemplo 70: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-(dimetilamino)piperidiπ-1-il)acetamida. MS (El) m/z por C31H37 N7O5S: 620,1 (MH+).
Exemplo 71: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,4 (brs, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (brs, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,4 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,8 (s, 6H), 2,9 (s, 6H). MS (El) m/z por C26H28N6O5S 2.0 x C2HiO2F3: 537,1 (MH+).
Exemplo 72: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,84 (brs, 2H), 8,64 (brs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,9-8,0 (br s, 1H), 7,80 (t, 2H), 7,55-7,68 (m, 2H), 7,4 (d, 3H), 6,70 (m, 1H), 3,97 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (br s, 2H), 1,3 (t, 3H). MS (El) m/z por C25H25CIN6O4S 2.0 x C2HtO2F3: 541,3, 543,2 (MH+).
Exemplo 73: 2-(azetidin-1-il)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5- metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,9-8,0 (brs, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (brs, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,40 (d, 3H), 6,70 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,32 (brs, 1H). MS (El) m/z por C26H25CIN6O4S 2.0 x C^O^: 553,3, 555., (MH+).
Exemplo 74: N-(3-(N-(3-(2-bromo-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. O composto titulado foi preparado de acordo com os Exemplos acima. 1H NMR (400 MHz, DMSO) õ 10.6 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,12- 7,22 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (El) m/z por C24H23BrN6O4S: 572,77, 570,90 (MH+).
Exemplo 75: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(6-metoxi-quinolin-8- ilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. O composto intitulado foi preparado de acordo para the Exemplos acima. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,9 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,26-8,30 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (q, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,20 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,78 (s, 6H). MS (El) m/z por C2δH27N7O4S: 558,3 (MH+).
Exemplo 76: N-(3-(N-(3-(2-bromo-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,80 (s, 6H). MS (El) m/z por C25H25BrN6O4S: 586,79, 584,91 (MH+).
Exemplo 77: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluoroetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) õ 10,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,20 (q, 3H), 6,6 (m, 1H), 4,78 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,4 (t, 1H), 3,3 (t, 1H). MS (El) m/z por C25H24CIFN6O4S: 559,2, 561,2 (MH+).
Exemplo 78: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2“ il)sulfamoil)fenil)formamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,4 (brs, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,9 (brs, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 3,8 (s, 3H). MS (El) m/z por C23H2iN5O5S: 480,1 (MH+).
Exemplo 79: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,2 (br s, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30-7,35 (t, 1H), 7,1-7,2 (q, 2H), 6,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (El) m/z por C28H30CIN7O4S: 480,1 (MH+).
Exemplo 80: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(pyrrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z por C28H30N6O5S: 563,18 (MH+).
Exemplo 81: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etil(metil)amino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,0 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45-7,50 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,2 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,02 (brs, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,14 (br s, 2H), 2,80 (s, 3H) 1,2 (t, 3H). MS (El) m/z por C26H27CIN6O4S: 555,2, 557,3 (MH+).
Exemplo 82: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(piperidin-1-il)azetidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z por C31H34CIN7OZ1S 2,0 x C2H1O2F3: 636,3, 638,3 (MH+).
Exemplo 83: N-(3-(N-(3-(3-fluoro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. MS (El) m/z por C24H23FN6O4S: 511,04 (MH+).
Exemplo 84: N-tS-iN-tS-^δ-dimetoxi-fenilaminoJquinoxalin^- il)sulfamoil)fenil)-1-metilpiperidine-4-carboxamida. MS (El) m/z por C29H32N6θ5S 1.0 x C2H4O2: 577,2 (MH+).
Exemplo 85: N-(3-(N-(3-(3-metoxifen Ham ino)quinoxal in-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 (m 1H), 7,24 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). MS (El) m/z por C24H24N6O4S: 492,99 (MH+).
Exemplo 86: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,4 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), to 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,40-7,5 (m, 3H), 6,7 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (br s, 2H), 3,55 (br d, 2H). MS (El) m/z por C25H22CIF3N6O4S 1.0 x C2H.1O2F3: 595,0, 597,0 (MH+).
Exemplo 87: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propanamida. MS (El) m/z por C30H34N6O5S: 591,2(MH+).
Exemplo 88: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-4-(dimetilamino)butanamida. MS (El) m/z por C28H32N6θ5S 1.0 x C2H4O2: 565,2 (MH+).
Exemplo 89: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-fluor-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) õ 10,9 (s, 1H), 9,8 (brs, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,52-7,68 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H). MS (El) m/z por C25H26FN6O4S: 525,05 (MH+).
Exemplo 90: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(piperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z por C^H^NgOsS: 577,37 (MH+).
Exemplo 91: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,3-7,48 (m, 4H), 7,22 (t, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,56 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (s, 6H). MS (El) m/z por C25H26N6O4S: 50,.1 (MH+).
Exemplo 92: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-hidroxi-fenilammo)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,9-8,0 (brs, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52-7,66 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,86 (s, 6H). MS (El) m/z por C24H23CIN6O4S: 527,1,529,0 (MH+).
Exemplo 93: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-morfolinoacetamida. MS (El) m/z por C28H3oN60QS: 579,1 (MH+).
Exemplo 94: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z por C24H23N5O5S: 494,0 (MH+).
Exemplo 97: 2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxaIin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)-2-metilpropanamida.MS (El) m/z por C26H27CIN6O4S: 556,12 (MH+).
Exemplo 98: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxaIin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (El) m/z por C25H25CIN6O4S: 542,05 (MH+).
Exemplo 99: 2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxaIin-2-il)sulfamoil)feπil)acetamida. MS (El) m/z por C24H24N6O5S: 509,59 (MH+).
Exemplo 100 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)ácido benzoic
Figure img0180
Para uma solução de N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin- 2-il)-3-cianobenzenosulfonamida (6,02 g, 12,95 mmol), preparado usando procedimentos similares para aqueles dos Exemplo 115 ou Exemplo 423, em metanol (20 mL) e 1,4-dioxana (20 ml_) foi acrescentado 6,0 N hidróxido de sódio aquoso (40 mL) á temperatura ambiente. A solução foi agitada a 90 °C por 3,5 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e neutralizada lentamente por adição de 2,0 N ácido hidrocloreto até 0 pH da solução colocar- se no intervalo de 2-3 a 0o C. A solução foi diluída com etil acetato (300 mL). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado (50 mL) e secada sob sulfato de magnésio. A filtração e concentração à pressão reduzida fornece 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil} ácido benzóico (5,921 g, 94%). MS (El) m/z por C22H-17CIN4O5S: 485,0 (MH+).
Os compostos seguintes foram preparados usando procedimentos similares àqueles usados no Exemplo 100.
Exemplo 101: Procedendo como acima, 3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)ácido benzóico foi preparado. MS (El) m/z por C23H20 N4O6S: 481,0 (MH+).
Exemplo 102: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-metil-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)benzamida. MS (El) m/z por C31H35CIN6O4S: 623,06 (MH+).
Exemplo 103: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-metil-1-oxo-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)benzamida. MS (El) m/z por C3iH33CIN6O5S: 637,65 (MH+).
Exemplo 104 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}-N-[2- (dimetilamino)etil]benzamida
Figure img0181
Para uma solução de 3-{[(3-{[2-cloro-5- (metoxi)fenil]amino}quÍnoxalin-2-il)amino]sulfonil}ácido benzóico (0,20 g, 0,42 mmol), preparada usando procedimentos similares ao Exemplo 100, em dimetillformamida (4 mL) foram acrescentados 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-il)- 1,1,3,3-tetrametiluronium hexafluorfosfato ( HATU, 0,32 g, 0,83 mmol) e N-etildiisopropilamina (DlEA, 0,13 g, 1,04 mmol) à temperature ambiente. A reação foi agitada por 15 min antes N, N-dimetilletano-1,2-diamina (73 mg, 0,83 mmol) foi acrescentado. A mistura da reação foi possibilitada para movimentar durante a noite. A reação foi diluída com etil acetato (200 mL) e lavada com água (50 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (40 mL), 1,0 N ácido hidroclórico aquoso (30 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à pressão reduzida para fornecer 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin- 2-il)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetÍlamino)etil]benzamida (0,20 g, 87%) como um sólido amarelo. MS (El) m/z por C26H27 CIN6O4S: 555,1 (MH+).
Os compostos seguintes foram preparados usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 104.
Exemplo 105: 5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxibenzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dθ) □ 9,45 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,17 (m, 4H), 6,60 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,21 (s, 6H). MS (El) m/z por C27H29CIN6O5S: 585,3 (MH+).
Exemplo 106: 5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxaIin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(dimetÍlamino)etÍl)-2-fluorbenzamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/©) □ 9,40 (brs, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,94 (brs, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,43 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,85 (d, 6H). MS (El) m/z por C26H26CIFN6O4S: 573,1 (MH+).
Exemplo 107: 3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida. MS (El) m/z por C27H30 N6O5S: 551,1 (MH+).
Exemplo 108: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida. MS (El) m/z por C27H29CIN6O4S: 569,1 (MH+).
Exemplo 109: 3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida. MS (El) m/z por C28H32N6O5S: 565,1 (MH+).
Exemplo 110: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalín-2- il)sulfamoil)benzamida. MS (El) m/z por C22Hi8 CIN5O4S: 484,0 (MH+).
Exemplo 111: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida. MS (El) m/z por C28H29 C1N6O5S: 597,0 (MH+).
Exemplo 112: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-metilbenzamida. MS (El) m/z por C23H2oCIN504S: 498,0 (MH+).
Exemplo 113: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-morfolínobenzamida. MS (El) m/z por C26H25 CIN6O5S: 569,0 (MH+).
Exemplo 114 -(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-{5- [(dimetilamino)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}benzenosulfonamida
Figure img0182
Para uma solução de 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}ácido benzóico (0,25 g, 0,52 mmol), preparado como descrito acima no Exemplo 100, em dimetillformamida (2,6 mL) foram acrescentadas 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronium hexafluorfosfato (HATU, 0,25 g, 0,67 mmol) e N- etildiisopropilamina (DIEA, 0,11 g, 0,88 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 15 min antes foi acrescentao 2- (dimetilamino)acetohidrazida (78 mg, 0,67 mmol). A mistura da reação foi possibilitada para agitar durante a noite. A reação foi diluída com etil acetato (200 mL) e lavada com água (30 mL), bicabornato de sódio aquoso saturado (30 mL), 1,0 N ácido hidroclórico aquoso (20 mL), e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à pressão reduzida para fornecer 180 mg de intermediário acoplado que foi então aquecido em oxicloreto fosfórico (5 mL) a 100 0 C por 4h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e tratada com água gelada (50 mL) e extraída com diclorometano (3 X 50 mL). A camada orgânica foi secada sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada à pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi colocado para fase reversa HPLC para fornecer N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino)quinoxalin-2-il)-3-{5- [(dimetilamino)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-benzenosulfonamida (16 mg, 5 %) como sólido amarelo. MS (El) m/z por C26H24 CIN7O4S: 566.0 (MH+).
Exemplo 115 N-(3-(3-metoxi-5-nitro-fenilamino)-quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida
Figure img0183
N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida.2,3-Dicloroquinoxalina (26,1 g, 131,1 mmol), m-Nitrobenzeno sulfonamida (26,5 g, 131,1 mmol) e carbonato de potássio (18,1 g, 131,1) foram dissolvidos em DMSO (500 mL) anidro. A reação foi aquecida para 150 °C por 2 h. A mistura da reação foi despejada em água (400 mL), seguida por adição de 2M HCI (60 mL). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas em água (2 x 500 mL) e salmoura (2 x 500 mL). O produto foi então secado com sulfato de sódio para dar N-(3-cloroquinoxalin-2- il)-3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C14H9CIN4O4S: 364.94, 366,97 (MH+) N-(3-(3-metoxi-5-nitrofenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitro- benzenosulfonamida. N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida (700 mg, 1,92 mmol), 3-metoxi-5-nitroanilina (645 mg, 3,84 mmol) e p-xileno (7 mL) foram combinados e aquecidos para 140°C, então agitados por 16 horas a 130 °C. A reação foi possibilitada para resfriar, colocada em um funil separador, diluída com DCM, e lavada com 2M HCI e salmoura e concentrada in vacuo. O sólido resultante foi lavado com Et2O para dar N-(3-(3-metoxi-5- nitro-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida (400 mg, 42%). MS (El) m/z por C2IH16N6O7S: 496,94 (MH+).
Os compostos seguintes foram preparados usando procedimentos similares àqueles no Exemplo 115.
Exemplo 116: N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3- cianobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22HI6 CIN5O3S: 465,9 (MH+).
Exemplo 117: 3-ciano-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23H19 N5O4S: 462,3 (MH+).
Exemplo 118: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-fluorbenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22HI9 FN4O4S: 456,0 (MH+).
Exemplo 119: 3-bromo-N-(3-(3,5“dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H19 BrN4O4S: 516,9 (MH+).
Exemplo 120: 3-bromo-N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z porC22Hi9BrN404S: 516,9 (MH+).
Exemplo 121: N-(3-(3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C2iH18N4O3S: 407,0 (MH+).
Exemplo 122: N-(3-(4-fluor-3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C2IHI7FN4O3S: 425,0 (MH+).
Exemplo 123: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- metoxibenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23H22N4O5S: 467,0 (MH+).
Exemplo 124: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- metoxibenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23H22N4O5S: 467,0 (MH+).
Exemplo 125: N-(3-(4-cloro-3-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-ll)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C21Hi7CIN4O3S: 440,9 (MH+).
Exemplo 126: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-íl)tiofeno-2-sulfonamida. MS (El) m/z por C20HI8N4O4S2: 443,0 (MH+).
Exemplo 127: N-(3-(6-metoxiquinolin-8-ilamino)quinoxalin-2-il)- 3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C24H18NQO5S: 502,95 (MH+).
Exemplo 128: 3-nitro-N-(3-(piridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por Ci9Hi4N6O4S: 423,2 (MH+).
Exemplo 129: N-(3-(2-cloropiridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C19H-13CIN6O4S: 456,93, 458,90 (MH+).
Exemplo 130: N-(3-(4,6-dimetoxipyrimidin-2-ilamino)quinoxalin- 2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C20H17N7O6S: 484,03 (MH+).
Exemplo 131: N-(3-(4-hidroxi-6-metoxipyrimidin- 2-ilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C19H15N7O6S: 469,97 (MH+).
Exemplo 132: N-(3-(3f5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2- fluorbenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H19FN4O4S: 455,3 (MH+).
Exemplo 133: N-(3-(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)-3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C2iHi6BrN5O5S: 531,82, 532,84 (MH+).
Exemplo 134: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- metilbenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23H22N4O4S: 451,0 (MH+).
Exemplo 136: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- metilbenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23H22N4O4S: 451,0 (MH+).
Exemplo 137: N-(3-(3-fluor-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C21H16FN5O5S: 470,0 (MH+).
Exemplo 138: 4-bromo-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)benzenosulfonamída. MS (El) m/z por C22Hi9BrN4θ4S: 516,9, 514,9 (MH+).
Exemplo 139: N-(3-(3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitro- benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C21H17N5O5S: 451,93 (MH+).
Exemplo 140: N-(3-(2-cloro-5-hidroxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C20H14CIN5O5S: 472,15, 474,13 (MH+).
Exemplo 141: 3-acetil-N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamÍno)quinoxalln-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23Hi9CIN4θ4S: 483,08 (MH+).
Exemplo 142: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H20N4O4S: 437,49 (MH+).
Exemplo 143: N-(3-(5-metoxi-2-metil-fenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H20N4O3S: 421,46 (MH+).
Exemplo 144: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C2iH17CIN4O3S: 440,59 (MH+).
Exemplo 145: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H20N4O4S: 437,53 (MH+).
Exemplo 146: 4-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H19CIN4O4S: 470,54 (MH+).
Exemplo 147: N-(3-(5-metoxi-2-metil-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H19N5O5S: 466,32 (MH+).
Exemplo 148: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-nitrobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C21H16CIN5O5S: 485,86 (MH+).
Exemplo 149: N-(3-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C22H19CIN4O4S: 470,99 (MH+).
Exemplo 150 N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-ill)benzenosulfonamida
Figure img0184
Para uma solução agitada de -ciano-N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (0,20 g, 0,44 mmol), preparada usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 115, em dimetillformamida (1,2 mL) a 50 °C foram acrescentados azida de sódio (0,11 g, 1,76 mmol) e cloreto de amónia (94 mg, 1,76 mmol). A mistura bruta foi aquecida a 100 °C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente tratada com água gelada (20 mL) e depois concentrada com ácido hidroclórico (10 mL). O sólido obtido foi filtrado sob pressão reduzida e lavado com hexana (20 mL), dietil éter (20 mL) e etil acetato (5 mL) para fornecer N-(3- {[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-(2H-tetrazol-5- il)benzenosulfonamida (55 mg, 25%) como sólido amarelo brilhante. MS (El) m/z por C23H20N8O4S: 505,0 (MH+).
Exemplo 151 N-(3-(2,6-dicloropiridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida.
A mistura de N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobenzenosulfonamida (1 g), 2,6-dicloropiridin-4-amina (760 mg) e p-xileno (10 mL) foi aquecida a 135 °C com agitação durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi dissolvida em diclorometano, lavada com 2 N HCI (2 x) e salmoura, concentrada in vacuo para dar um produto bruto de N-{3-[(2,6-dicloropiridin-4- il)amino]quinoxalin -2-il}-3-nitrobenzenosulfonamida. A pequena porção deste produto bruto foi purificada por HPLC para dar N-{3-[(2,6-dicloropiridin-4- il)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitro-benzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,88-7,78 (m, 27,65 (d, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H); MS (El) m/z por Ci9H12Cl2N6O4S: 491,1,493,1 (MH+).
Exemplo 152 N-(3-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida
Para um produto bruto de N-{3-[(2,6-dicloropiridin-4- il)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitrobenzenosulfonamida (1,24 g) preparado usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 151, foi acrescentada DMSO (10 mL) anidro, logo após sódio metóxido (273 mg). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 3 dias. A mistura foi diluída com EtOAc e água, e o pH foi ajustado para cerca de 4 por acréscimo de ácido acético. O produto foi extraído com EtOAc (3 x). O combinado extraído foi lavado com salmoura para dar 0 produto bruto. A porção do produto bruto foi purificada por HPLC para dar N-(3-{[2-cloro-6-(metiloxi)piridin-4-il]amino}quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,44 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 3,82 (s, 3H); MS (El) m/z por C2OHI5CIN605S: 496,94 (MH+).
Exemplo 153 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(dimetilamino)acetamida)-5- metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida
Figure img0185
3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. N-(3-(3-Metoxi-5-nitrofenilamino)quinoxalin-2-il)-3- nitrobenzenosulfonamida (400 mg, 0,81 mmol), preparado como descrito acima no Exemplo 115, foi dissolvido em 1:1 THF:EtOH (4 mL), para o qual foi acrescentado ácido fórmico (938 □ I, 2,42 mmol) e potássio formato (203 mg, 2,42 mmol). O sistema foi lavado com jato de água com nitrogênio e então foi acrescentado 10% de peso de Pd/C (50 mg). A reação foi então aquecida para 60°C. Uma vez que a reação foi completada por LC-MS, foi possibilitada para resfriar, e DMF foi acrescentado por solubilidade. A solução foi então filtrada através de fibra sintética para remover o catalisador. O filtrado foi diluído em água e o pH ajustado para 7 e extraído com DCM (2x) e EtOAc (2x). Todas as camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas para secagem para dar 3- amÍnO“N-(3-(3-amino-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (330 mg, 93%). MS (El) m/z por C21H20N6O3S: 437,06 (MH+)2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(dimetilamino)-acetamido)-5- metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-sulfamoil)fenil)acetamida. 3-Amino-N-(3- (3-amino-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (330 mg, 0,76 mmol), DMF (4 mL), N,N,-Dimetillglicina (312 mg, 3,02 mmol), HATU (1,15 g, 3,02 mmol), e 1,29(mL) (7,56 mmol) DIEA (1,29 mL, 7,56 mmol) foram combinados e aquecidos para 90°C, seguido por aquecimento a 50°C por mais de 16 horas. A reação foi possibilitada para resfriar, passada em um funil separador, diluída com água e LiCI aquoso e extraída com EtOAc. O composto final foi então purificado por HPLC para dar 2-(dimetilamino)-N-(3-(/\/-(3-(3-(2- (dimetilamÍno)acetamido)-5-metoxÍ-fenilamino)-quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (t, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H)„.65-7,68 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,34-7,42 (m, 3H), 7,0 (t, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9-3,0 (d, 12H). MS (El) m/z por C29H34N8O5S: 607,2 (MH+).
Os compostos seguintes intitulados foram preparados usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 153.
Exemplo 154: N-(3-(2,5-dimetoxifenilamino)-7-metilquinoxalin-2- il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23H22N4O4S: 451,0 (MH+).
Exemplo 155a e Exemplo 155b N-(3-( 3,5-di metoxi ■ fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(metilamino)benzenosulfonamida e N-(3-(3,5- dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(dimetilamino)benzenosulfonamida.
Figure img0186
Para uma solução de 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (414 mg) in DMF (4,5 mL) foi acrescentada iodometano (114 DL). A mistura da reação foi aquecida a 35-50 °C até a formação de ambos produtos mono-metilatado e di-metilatado que foram detectados por LC/MS. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, 10% LiCI (2 x) e salmoura. Depois removida do solvente in vacuo, a mistura bruta foi purificada por cromotografia e coluna flash sílica eludida com 15% EtOAc em hexanas, fornecendo os produtos mono-metilatado e di- metilato. Produto A: N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3- (metilamino)-benzenosulfonamida (35 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) Õ 12,2 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 7H), 6,76 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,16 (br s, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,71 (s, 3H). MS (El) por C23H23N5O4S: 466,05 (MH+). Produto B: N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(dimetilamino)benzenosulfonamida (33 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1220 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42-7,32 (m, 7H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,97 (s, 6H). MS (El) por C24H25N5O4S: 480,04 (MH+).
Exemplo 156 N-(3-{[(2-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}pyrido[2,3-b]pirazin- 3-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[2-(dimetilamino)etil]-N-2-metilglicinamida
Figure img0187
Para uma suspensão de THF (1,3 mL) de 3-amino-N-(3-{[3,5- (dimetoxi)-fenil]amino}-quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (126 mg, 0,28 mmol), preparada usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 15, foi acrescentado 0,143 mL de 2M Na2CO3 aquoso. Para esta suspensão amarela é acrescentado a conta-gotas 33 μL (0,42 mmol) de cloreto de clororacetil. A mistura da reação tornou-se limpa depois de poucos minutos e é possibilitada para agitar a 23°C por 1h. Para a reação é acrescentado uma solução de DMSO (1 mL), contendo 180 μL (1,4 mmol) de N,I\T,N’ trimetiletelienediamina. A reação é então aquecida para 60°C e agitada por 18h. O produto é isolado por preparativo gradiente de RP-HPLC (NH4OAC/ACN). as frações apropriadas foram reservadas e liofilizadas para dar um sólido amarelo como o sal de ácido acético: 59 mg (51%). ^-NMR (400 MHz, CDCL3): 010,1 (brs, 1H), 8,37 (brs, 2H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,60 (br d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,20 (br s, 3H), 6,15 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,20 (br m, 2H), 282 (br s, 8H), 2,42 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). MS (El) m/z por C28H34N8O5S: 595,84 (MH+).
Os compostos seguintes intitulados foram preparados usando similares procedimentos àqueles do Exemplo 156.
Exemplo 157: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z por C3oH37N705S: 608.1 (MH+).
Exemplo 158: 2-(1,4'-bipiperidin-1 ’-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z por C34H4iN7O5S: 660.1 (MH+).
Exemplo 159: tert-butil 2-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilcarbamoil)piperidine-1- carboxilate. MS (El) m/z por C33H38N6O7S: 663,1 (MH+).
Exemplo 160: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)benzamida. MS (El) m/z por C27H29CIN6O4S: 569,0 (MH+).
Exemplo 161: N-(3-(3,5-dimetoxí-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3- ureidobenzenosulfonamida. MS (El) m/z por C23H22N6O5S: 495,40 (MH+).
Exemplo 162: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(5-metoxi- 2-metilfenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z por C26H28N6O4S: 521,69 (MH+).
Exemplo 163: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida. MS (El) m/z por C29H33N7O5S: 592,61 (MH+).
Exemplo 164: 2-acetamido-N-(3-(N-(3-(3í5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z por C26H26N6O6S: 550,59 (MH+).
Exemplo 165: terc-butil 2-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilamino)-2-oxoetilcarbamato. MS (El) m/z por C29H32N6O7S: 609,32 (MH+).
Exemplo 166 N-(2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)pyrido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-nitrobenzenosulfonamida
Figure img0188
Para uma suspensão de xileno (15 mL) de N-(2-cloropirido[2,3- b]pirazin-3-il)-3-nitrobenzenosulfonamida (1g, 2,7 mmol) (preparados usando procedimentos similares àqueles em “ Asier, et al J. oug Chem 2005, 70(7), 2878 e Leeson, et al J. Med.Chem 1991, 34, 1243)” foi acrescentada 420 mg (2,7 mmol) de 3,5 dimetoxianilina. Depois da reação ficar em refluxo por 1 h, a reação é resfriada , o precipitate é coletdo por filtração e secado in vacumn para dar 830 mg do produto como uma mistura aproximada de 6:1 de isômeros com o maior sendo N-(2-(3,5~dimetoxi-fenilamino)pirido[2,3-b]pirazin-3“il)-3- nitrobenzenosulfonamida que foi apontado por conhecida reatividade química. Analisado por HPLC, tempo de retenção = 3,3 min (14%), 3,05 min (86%), (condições: “Phenomenex Gemini C18 50x4.6”, gradiente de coluna 5% para 95% MeCN/H2O, na presença de 0,1% TFA, 5 min de corrida uma razão de fluxo 3,5 ml/min, □ =254 nm). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): maior isômero U 9,14 (br s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,33 (dt, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,37 d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,26 (t, 1H), 3,77 (s, 6H); MS (El) m/z por C21HI8N6O6S: 483,08 (MH+).
Exemplo 167 3-amino-N-(2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)pirido[2,3-b]pirazin-3- il)benzenosulfonamida.
Para uma suspensão de 1:1 THF/EtOH (1 ml) de N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)- pirido[3,2-b]pirazÍn-2-il)-3~nitrobenzenosulfonamida (190 mg, 0,21 mmol) (preparada usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 166) foi acrescentado 47 μL (1,26 mmol) de ácido fórmico mais 99 mg (1,17 mmol) de formato de potássio e 50 mg de 10% paládio sobre carvão. Depois a reação mantida em refluxo por 1h, aquecida e filtrada através de celite (lavada com pequena porção de DMF), diluída com 30 mL de água, o pH foi ajustado para 5,5 com 5% NaHCO3, o produto é isolado como um precipitado 140 mg (80%) depó branco. A análise HPLC, tempo de retenção = 2.6 min (90%), 3,05 min (10%), 100% puro (condições: “YMC C18 5x4.6 “ gradiente de coluna 10%" para 90% MeCN/H2O, na presença de 0,1% TFA, 9 min de corrida e razão de fluxo 1 ml/min, □ =254 nm). 1H-NMR (400 MHz, CDCL3): D8,48 (br s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,28 (t, 1H), 3,83 (s, 6H); MS (El) m/z por C2IH20N6O4S: 453,03 (MH+).
Exemplo 168 3-amino-N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}pirido[2,3-b]pirazin- 2-il)benzenosulfonamida
Figure img0189
Para uma suspensão de 1:1 THF/EtOH (1 mL) de 3-nitro-N-(3-{[3,5-bis(metoxi)- fenil]amino}pirido[2,3-b]pirazin-2-il)benzenosulfonamida (100 mg, 0,21 mmol) (preparado usanda procedimentos similares àqueles usados no Exemplo 166) foi acrescentada 46 μL (0,63 mmol) de ácido fórmico mais 100mg (0,63 mmol) de formato de potássio e 100 mg de 10% de paládio sobre carvão. Depois a reação é mantida em refluxo por 1h, aquecida, filtrada através de celite, e concentrada, o produto é isolado por preparativo RP-HPLC (NH4OAc/ACN) gradiente. As frações apropriadas foram retidas e lifilizadas para dar produto sólido amarelo: 3.2 mg (4%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 68,62 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 3,96 (br s, 2H), 3,83 (s, 6H). MS (El) m/z por C21H20N6O4S: 453,22 (MH+).
Exemplo 169 N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-(1-{[2- (dimetilamino)-etil]amino}etil)benzenosulfonamida trifluorácido sal acetic
Figure img0190
Para uma solução de dicloroetano (0,6 mL) de 3-acetil-N-(3-{[2- cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quÍnoxalin-2-il)benzenosulfonamida (150 mg, 0,31 mmol), preparada usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 115 e foi acrescentado 51 μL (0,37 mmol) de N,N-dimetilletilenodiamina, 19 pL de ácido acético seguido por 132 mg (0,62 mmol) de sódio cianoboroidrido. A mistura da reação foi mantida em refluxo por 18h sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de concentração (in vacuo), o produto é isolado por preparativo RP-HPLC (0.1 % TFNACN) gradiente, seguido por liofilização de frações apropriadas para dar sólido amarelo: 189 mg (90%). 1H-NMR (400 MHz, cfe-MeOD): □ 8,74 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,38 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,60 (d, 3H). MS (El) m/z por C27H31CIN6O3S: 555,56 (MH+).
Exemplo 170 N.N-{I(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2- il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)amino](dimetilamino)metilidene}-N- metilmetanaminium
Figure img0191
Para uma solução de dimetillformamida (1 mL) de 3-amino-N-(3-{[2- cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)2-metilbenzenosulfonamida (200 mg, 0,40 mmol), preparada usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 115, é acrescentado 312 pL (1,8 mmol) de DIEA e 122 mg (0,6 5 mmol) de HATU. Depois de agitada por 18h a 60 °C, o produto foi precipitado de uma 1:1 mistura de hexanNetil acetato, filtrada e secada para fornecer 60 mg (26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): □ 9,26 (b rs, 1H), 8,96 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,51 (brs, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (brm, 4H), 6,91 (br s, 1H), 6,60 (br d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 2,58 (s, 3H). MS (El) m/z por 10 C27H31CIN7O3S+: 569,32 (MH+).
Exemplo 171 2-Bromo-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxífenilamino)quinoxalin-2-15
Figure img0192
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foi acrescentado 2- bromoácido acético (1,87 g, 13,5 mmol), N,N-diisopropilcarbodiimide (860 mg, 6,8 mmol) e 10 mL DCM. Para esta mistura foi acrescentado 3-amino-N-(3- (3,5-dimetoxifenilamino) quinoxalin-2-il) benzenosulfonamida (2,03 g, 4,5 20 mmol), preparada usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 168. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Completa consumação da anilina de partida foi confirmada por LCMS. O solvente foi evaporado para rendimento do produto bruto (2-bromo-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino) quinoxalin-2-il)sulfamoil) fenil) acetamida). Este foi usado 25 diretamente no passo seguinte sem purificação. Procedimento Geral de Alcilação 1
Figure img0193
Dentro de um frasco de 2-dram foi colocado 2-bromo-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il) sulfamoil) fenil) acetamida (86 mg, 0,15 mmol), preparado usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 171, isolado com 2 mL de acetonitrila. Equivalentes de oito (1,2 mmol) da desejada amina, anilina, hidrazina ou alcoxiamina foram acrescentadas, seguida por adição de “Hunig's Base” (41 DL, 0,25 mmol). A reação então foi agitada a 50 °C por uma hora (durante a noite por reagents de anilina). O preparativo HPLC fase reversa foi usado para isolar o desejado produto diretamente da mistura bruta da reação. Um preparativo “Waters Fractionlynx” HPLC fase reversa - equipado com um Waters SunFire Prep C18, OCD 5 üM” , coluna de 30 X 70 mm e correndo a 5-100 % gradiente” com um sistema de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila - foi usado para obter a purificação.
Os compostos seguintes intitulados foram preparados de acordo para “General Library Alcilation Procedure 1”.
Exemplo 172: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 8,81 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,14 (t, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 1,91 (s, 2H); MS (El) m/z C25H26N6O5S: 523,6 (MH+).
Exemplo 173: 2-(ciclopropilmetilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H-NMR (400MHz, de-DMSO): 10,58 (s, 1H), 8,81 (s, 1 H)t 8,20 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,15 (t, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,89 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 1,05-1,00 (m, 1H), 0,59 (d, 1H), 0,57 (d, 1H), 0,35 (d, 1H), 0,34 (d, 1H); MS (El) m/z C28H3oN605S: 563,6 (MH+).
Exemplo 174: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-hidroxi-propilamino)acetamida. 1H-NMR (400MHz, dβ-DMSO): 10,49 ppm (s, 1H), 8,81 ppm (s, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,13 ppm (s, 1H), 7,76 ppm (d, 1H), 7,765-7,763 (dd, 1H), 7,41-7,37 ppm (m, 2H), 7,33-,.32 ppm (d, 1H), 7,30-7,28 ppm (m, 1H), 7,16-7,09 ppm (m, 2H), 6,55 ppm (s, 1H), 6,14 ppm (t, 1H), 5,49 ppm (d, 2H), 5,25 ppm (s, 1H), 3,85 ppm (s, 1H), 3,78 ppm (s, 6H) 3,67-3,59 ppm (m, 1H), 3,00-2,89 ppm (dd, 1H), 2,79-2,76 ppm ( m, 1H), 1,10 ppm (d, 1H), 1,01-0,99 ppm (d, 1H); MS (El) m/z C27H3oN606S: 566,6 (MH+).
Exemplo 175: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluorbenzilamino)acetamida. 1H-NMR (400MHz, de- DMSO): 10,42 ppm (s, 1H), 8,82 ppm (s, 1H), 8,23 ppm (s, 1H), 8,14 ppm (s, 1H), 7,75 ppm (d, 1H), 7,65 ppm (d, 1H), 7,49-7,32 ppm (m, 6H), 7,25-7,20 ppm (m, 1H), 7,14-7,12 ppm (m, 2H), 6,55 ppm (s, 1H), 6,15 ppm (t, 1H), 414 ppm (s, 2H), 3,78 ppm (s, 6H), 3,74 ppm (s, 2H); MS (El) m/z C31H29FN6O5S: 616,7 (MH+).
Exemplo 176: 2-(benzilamino)-N-(3-(N-(3-(3J5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfarnoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C3IH3ON605S: 599 (MH+).
Exemplo 177: 2-(dietilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxaIin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Exemplo 178: 2-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3t5- dimetoxifeπilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C^HssChNyOδS: 722 (MH+).
Exemplo 179: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2,2-dimetillhydrazinil)acetamida. MS (El) m/z C26H29N7O5S: 552 (MH4).
Exemplo 180: N-(3-(N-(3-(3>5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(p-tolilamino)acetarnida. MS (El) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
Exemplo 181: 2-(benziloxiamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C3IH3ON606S: 615 (MH+).
Exemplo 182: 2-(2-clorofenilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H27CIN6O5S: 619 (MH+).
Exemplo 183: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(isopropilamino)acetamida. MS (El) m/z C27H30N6O5S: 551 (MH+).
Exemplo 184: 2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2"il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C33H39N7O5S: 646 (MH+).
Exemplo 185: N-(3-(N-(3-(3,5-dÍmetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-propilpiperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C32H38N6O5S: 619 (MH+).
Exemplo 186: ^-(S-f^S-fS^-dimetoxi-fenilaminolquinoxalin^- il)sulfamoil)fenil)-2-(isobutoxiamino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
Exemplo 187: 2-(3-terc-butilfenilamino)-N-(3-(N-(3-(3t5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C34H36N6O5S: 641 (MH+).
Exemplo 188: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fenilpropan-2-ilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Exemplo 189: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluor-4-hidroxifenilamino)acetamida. MS (El) m/z C3oH27FN606S: 619 (MH+).
Exemplo 190: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilarnino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-(metilthio)benzilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S2: 645 (MH+).
Exemplo 191: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(5-fluor-2-metilbenzilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H3IFN6O5S: 631 (MH+).
Exemplo192: N-(3-(N-(3“(3>5-d'met°xi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fenilpyrrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C^H^NeOsS: 639 (MH+).
Exemplo 193: 2-(2-benzilpyrrolidÍn-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C35H36N6O5S: 653 (MH+).
Exemplo 194: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fenilmorfolino)acetamida. MS (El) m/z C34H34N6O6S: 655 (MH+).
Exemplo 195: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxaIin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-(piridin-4-il)piperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C34H35N7O5S: 654 (MH+).
Exemplo 196: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(o-tolilamino)acetamida. MS (El) m/z C3iH3oN6θ5S: 599 (MH+).
Exemplo 197: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2,4-dimetillbenzilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+),
Exemplo 198: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)acetamida. MS (El) m/z C3IH3IN7O5S: 614 (MH+).
Exemplo 199: 2-(3-cloro-4-metilbenzilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C32H3iCINδO5S: 647 (MH+).
Exemplo 200: N-(3-(N-(3-(3f5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-((2-(dimetilamino)-etil)(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z C29H35N7O5S: 594 (MH+).
Exemplo 201: 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H33N7O6S: 620 (MH+).
Exemplo 202: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(metil(1-metilpyrrolidin-3-il)amino)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Exemplo 203: N434w4343,5-dimetoxifenilamÍno)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Exemplo 204: 2-(4-allilpiperazin-1 -il)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C31H35N7O5S: 618 (MH+).
Exemplo 205: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)acetamida MS (El) m/z C3IH37N7O5S: 620 (MH+).
Exemplo 206: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(dimetilamino)pyrrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Exemplo 207: N-(3-(N-(3“(3>5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C29H33N7O5S: 592 (MH+).
Exemplo 208: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoÍI)fenil)-2-(4-oxopiperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C29H3oN606S: 591 (MH+).
Exemplo 209: N-(3-(N-(3"(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-((2-metoxietil)(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
Exemplo 210: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metilbenziloxiamíno)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O6S: 629 (MH+).
Exemplo 211: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxibenziloxiamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O7S: 645 (MH+).
Exemplo 212: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)suIfamoil)fenil)-2-(propilamino)acetamida. MS (El) m/z C27H30N6O5S: 551 (MH+).
Exemplo 213: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(etil(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z C27H30N6O5S: 551 (MH+).
Exemplo 214: 2-(allil(metil)amiπo)-N-(3-(N-(3-(3t5-dimetoxi- feπilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H3ON605S: 563 (MH+).
Exemplo 215: 2-(terc-butilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Exemplo 216: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(isobutilamino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Exemplo 217: 2-(butilamino)-AZ-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Exemplo 218: N-(3-(N-(3-(3f5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(isopropil(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Exemplo 219: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-formilpiperazin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C29H3iN7O6S: 606 (MH+).
Exemplo 220: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi“fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoÍl)fenil)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Exemplo 221: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-formil-1,4-diazepan-1-il)acetamida. MS (El) m/z C30H33N7O6S: 620 (MH+).
Exemplo 222: N-(3-(N-(3-(3f5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)suIfamoil)fenil)-2-(etil(2-hidroxietil)amino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
Exemplo 223: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-hidroxipyrrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C28H3ON606S: 579 (MH+).
Exemplo 224: N-(3-(N-(3-(3J5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2“ il)sulfamoil)fenil)-2“(2,6-dimetillmorfolino)acetamida. MS (El) m/z C3oH34N606S: 607 (MH+).
Exemplo 225: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)feniI)-2-(2-metilbenzilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Exemplo 226: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilammo)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxi-etilamino)acetamida. MS (El) m/z C27H3ON606S: 567 (MH+).
Exemplo 227: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(thiazolidin-3-il)acetamida. MS (El) m/z C27H28N6O5S2: 581 (MH+).
Exemplo 228: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C3oH34N606S: 607 (MH+).
Exemplo 229: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoH)fenil)-2-(2-fenilpropilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Exemplo 230: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(isobutil(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z C29H34N6O5S: 579 (MH+).
Exemplo 231: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(fenilamino)acetamida. MS (El) m/z C3oH28N605S: 585 (MH+).
Exemplo 232: N-(3-(N-(3-(3,5-dímetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-propilfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Exemplo 233: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-isopropilfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Exemplo 234: A^(34N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluor-4-metilfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C3iH29FN6O5S: 617 (MH+).
Exemplo 235: 2-(4-clorofenilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenílamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C3oH27CIN605S: 619 (MH+).
Exemplo 236: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxifenilamino)acetamida. MS (El) m/z CsiHsoNβOβS: 615 (MH+).
Exemplo 237: 2-(3-clorofenilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H27CIN6O5S: 619 (MH+).
Exemplo 238: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2,3-dimetillfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Exemplo 239: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluorfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C30H27FN6O5S: 603 (MH+).
Exemplo 240: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluorfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C3OH27FN605S: 603 (MH+).
Exemplo 241: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(thiophen-2-ilmetilamino)acetamida. MS (El) m/z C29H28N6O5S2: 605 (MH+).
Exemplo 242: 2-(ciclohexil(etil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C32H38N6O5S: 619 (MH+).
Exemplo 243: 2-((ciclopropilmetil)(propil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C31H36N6O5S: 605 (MH+).
Exemplo 244: 2-(allil(ciclopentil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C32H36N6O5S: 617 (MH+).
Exemplo 245: N“(3-(AH3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2~ il)sulfamoil)fenil)-2-(etil(isopropil)amino)acetamida. MS (El) m/z C29H34N6O5S: 579 (MH+).
Exemplo 246: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- i1)sulfamoil)fenil)-2-(etil(fenil)arnino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Exemplo 247: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metilpyrrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C29H32N6O5S: 577 (MH+).
Exemplo 248: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamÍno)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metilpiperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C3oH34N605S: 591 (MH+).
Exemplo 249: N-fS-tN-tS-^δ-dimetoxi-fenilaminoJquirioxaiin-∑- il)sulfamoil)fenil)-2-(pindin-2-ilmetilamino)acetamida. MS (El) m/z C3OH29N705S: 600 (MH+).
Exemplo 250: 2-(benzil(metil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Exemplo 251: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(1-feniletilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Exemplo 252: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-metilpiperidin-1-il)acetamída. MS (El) m/z C30H34N6O5S: 591 (MH+).
Exemplo 253: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metilpÍperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C3OH34N605S: 591 (MH+).
Exemplo 254: 2-(3,4-dihydroisoquinoIin-2(1H)-il)-N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C33H32NeO5S: 625 (MH+).
Exemplo 255: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2,6-dimetillpiperidin"1-il)acetamida. MS (El) m/z C31H3βN6O5S: 605 (MH+).
Exemplo 256: M-(3-(M-(3-(3>5-dimetoxi-fenilamino)quÍnoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-hidroxibenziIamíno)acetamida. MS (El) m/z C3iH3oN606S: 615 (MH+).Procedimento Geral de Acilação Library 1
Figure img0194
Dentro de um frasco de 2-dram foram acrescentados 3-amino-N-(3- (3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (54 mg, 0,12 mmol), preparado usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 15, DMA (2 mL) e 0 desejado ácido carbólico (0,17 mmol). DIEA (70 μL, 0,4 mmol) seguido por HATU (53 mg, 0,14 mmol) foram acrescentados para um frasco e a mistura da reação agitada a 50 °C durante a noite. O preparativo HPLC de fase reversa foi usado para isolar o desejado produto diretamente da mistura bruta da reação. Um preparativo “Waters Fractionlynx” HPLC fase reversa; equipado com um “Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm” coluna e escorrido a 5-100 % gradiente com o sistema de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila; foi usada para realizar a purificação.
Os compostos seguintes intitulados e preparados de acordo com Procedimento Geral de Acilação Library 1
Exemplo 257: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)morfoline-4-carboxamida:MS (El) m/z por C26H25CIN6θ5S: 567 (MH’).
Exemplo 258: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (El) m/z por C26H28N6O5S: 535,1 (MH’).
Exemplo 259: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)propionamida. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,37 (s,1H), 10,20 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (t, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 6,24 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,36-2,31 (dd, 2H), 1,10 (s, 1H), 1,08 (s, 1H), 1,06 (s, 1H); MS (El) m/z C25H25N5O5S: 508,6 (MH+).
Exemplo 260: N-(3-(N"(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pyridazine-4-carboxamida. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 11,01 (s, 1H), 9,66 (dd, 1H), 9,52 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H)„.42-7,35 (m, 4H), 6,24 (t, 1H), 3,75 (s, 6H); MS (El) m/z C27H23N7O5S: 558,6 (MH+).
Exemplo 261: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-meti!nicotinamida. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,78 ppm (s, 1H), 8,90 ppm (s, 1H), 8,58-8.,7 ppm (dd, 2H), 7,90-7,86 (m, 4H), 7,60- 7,56 ppm (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 5H), 6.23 ppm (t, 1H), 3,74 ppm (s, 6H), 2,57 ppm (s, 3H); MS (El) m/z C29H26N5O5S: 570,6 (MH+).
Exemplo 262: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxaliπ-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(o-toliloxi)acetamida. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,37 ppm (s, 1H), 10,41 ppm (s, 1H), 8,90 ppm (s, 1H), 8,41 ppm (s, 1H), 7,93 ppm (s, 1H), 7,90-7,8 (m, 2H), 7,59-7,53 ppm (m, 2H), 7,42-7,33 ppm (m, 4H), 7,17-7,12 ppm (m, 2H), 6,89-6,85 ppm (m, 2H), 6,24 ppm (t, 1H), 4,74 ppm (s, 2H), 3,76 ppm (s, 6H), 2,33 ppm (s, 2H); MS (El) m/z C3iH29N5O6S: 599,7 (MH+).
Exemplo 263: N-(3-(N-(3-(3f5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C3iH29N5O6S: 600 (MH+).
Exemplo 264: N-(3-(M-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoiI)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzam ida. MS (El) m/z C28H24N6O5S: 557 (MH+).
Exemplo 265: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoíl)fenil)thiazole-4-carboxamida. MS (El) m/z C26H22N6O5S2: 563 (MH+).
Exemplo 266: 2-bromo-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tiofeno-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H22BrN5O5S2 640 (MH4).
Exemplo 267: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pivalamida. MS (El) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Exemplo 268: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pent-4-enamida. MS (El) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
Exemplo 269: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H25N5O5S: 556 (MH+).
Exemplo 270: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)butiramida. MS (El) m/z C26H27N5O5S: 522 (MH+).
Exemplo 271: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-metoxiacetamida. MS (El) m/z C^H^NsOβS: 524 (MH+).
Exemplo 272: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)ciclobutanocarboxamida. MS (El) m/z C^H^NgOsS: 534 (MH+).
Exemplo 273: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-metilciclopropanecarboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
Exemplo 274: N-(3-(JV-(3-(3,5-ciimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1-metilciclopropanecarboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
Exemplo 275: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-metilbutanamida. MS (El) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Exemplo 276: N-(3-(N-(3-(3»5-dimetox'4enilamino)quinoxalin-2- il)sulfarnoil)feniI)-2-etoxiacetamida. MS (El) m/z C26H27N5O6S: 538 (MH+).
Exemplo 277: N-(3-(N“(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-metoxipropanamida. MS (El) m/z C26H27N5O6S: 538 (MH+).
Exemplo 278: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-hidroxiacetamida. MS (El) m/z C24H23N5O6S: 510 (MH+).
Exemplo279: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)su1famoil)fenil)isobutiramida. MS (El) m/z C26H27N5O5S: 522 (MH+).
Exemplo 280: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1-hidroxiciclopropanecarboxamida. MS (El) m/z C26H25N5O6S: 536 (MH+).
Exemplo 281: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxí-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)furan-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N5O6S: 546 (MH+).
Exemplo 282: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)tetraidrofuran-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O6S: 550 (MH+).
Exemplo 283: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)tetraidrofuran-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O6S: 550 (MH+).
Exemplo 284: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)furan-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N5O6S: 546 (MH+).
Exemplo 285: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)qulnoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)isonicotinamida. MS (El) m/z C28H24N6O5S: 557 (MH+).
Exemplo 286: N-(3-(N-(3-(3f5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1H-pyrrole-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H24NSO5S: 545 (MH+).
Exemplo 287: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pirazine-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N7O5S: 558 (MH+).
Exemplo 288: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1-metil-1H-pyn*ole-2-carboxamida. MS (El) m/z C28H26N6O5S: 559 (MH+).
Exemplo 289: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-5-metilisoxazole-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H24N6O6S: 561 (MH+).
Exemplo 290: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N5θ5S2: 562 (MH+).
Exemplo 291: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)sulfamoil)fenil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida. MS (El) m/z C28H3ON605S: 563 (MH+).
Exemplo 292: N-(3-(N-(3>(3J5>dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H27N5O5S: 570 (MH+).
Exemplo 293: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-fenilacetamida. MS (El) m/z C30H27N5O5S: 570 (MH+).
Exemplo 294: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-metilpicolinamida. MS (El) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
Exemplo 295: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(piridin-3-il)acetamida. MS (El) m/z C29H28N6O5S: 571 (MH+).
Exemplo 296: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-6-hidroxipicolinarnida. MS (El) m/z C28H24N6O6S: 573 (MH+).
Exemplo 297: N-(3-(N“(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-fIuorbenzamida MS (El) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
Exemplo 298: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-4-fluorbenzamida. MS (El) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
Exemplo 299: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-fluorbenzamida. MS (El) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
Exemplo 300: 2-ciclohexil-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H33N5O5S: 576 (MH+).
Exemplo 301: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-oxociclopentil)acetamida. MS (El) m/z C^gFkgNsOeS: 576 (MH+).
Exemplo 302: 4-ciclopropll-N-(3-(N-(3"(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxaliπ-2-il)sulfamoil)fenil)-4-oxobutanamida. MS (El) m/z C29H29N5O6S: 576 (MH+).
Exemplo 303: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-oxociclohexanacarboxamida. MS (El) m/z C29H29N5O6S: 576 (MH+).
Exemplo 304: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-(piridin-3-il)propanamida. MS (El) m/z CsoHasNβOsS: 585 (MH+).
Exemplo 305: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-metoxibenzamida. MS (El) m/z C3oH27N506S: 586 (MH+).
Exemplo 306: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-metoxibenzamida. MS (El) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
Exemplo 307: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-phenoxiacetamida. MS (El) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
Exemplo 308: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-4-metoxibenzamida. MS (El) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
Exemplo 309: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-fluorfenil)acetamida. MS (El) m/z C3oH26FN505S: 588 (MH+).
Exemplo 310: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluorfenil)acetamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
Exemplo 311: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluorfenil)acetamida. MS (El) m/z C3oH26FN505S: 588 (MH+).
Exemplo 312: 2-cloro-rt-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H24CIN5O5S: 590 (MH+).
Exemplo 313: 4-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H24CIN5O5S: 590 (MH+).
Exemplo 314: 3-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H24CIN5O5S: 590 (MH+).
Exemplo 315; (1R,2R)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2- fenilciclopropanecarboxamida. MS (El) m/z C32H29N5O5S: 596 (MH+).
Exemplo 316: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1~fenilcic1opropanecarboxamida. MS (El) m/z C32H29N5O5S: 596 (MH+).
Exemplo 317: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxí-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfarnoil)fenil)-2-(1H-imidazol-4-il)acetamida. MS (El) m/z C27H25N7O5S: 560 (MH+).
Exemplo 318: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-4-metoxi-2-metilbenzamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Exemplo 319: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-fluorphenoxi)acetamida. MS (El) m/z C3oH26FN506S: 604 (MH+).
Exemplo 320: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi~fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-5-fluor-2-metoxibenzamida. MS (El) m/z CsoFheFNsOeS: 604 (MH+).
Exemplo 321: 2-(4-clorofenil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H26CIN5O5S: 604 (MH+).
Exemplo 322: 2-(2-clorofenil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H26CIN5O5S: 604 (MH+).
Exemplo 323: 2-(3-clorofenil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C3OH26CIN505S: 604 (MH+).
Exemplo 324: 1-acetil-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)piperidine-4-carboxamida. MS (El) m/z C30H32N6O6S: 605 (MH+).
Exemplo 325: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(piridin-4-il)acetamida. MS (El) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
Exemplo 326: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(piridin-2-il)acetamida. MS (El) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
Exemplo 327: 2,4-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H23CI2N5O5S: 624 (MH+).
Exemplo 328: 3,4-dicloro-N-(3-(N-(3-(3)5-dimetoxi- fenilamino)quiπoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H23CI2N5O5S: 624 (MH+).
Exemplo 329: 2,5-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H23CI2N5O5S: 624 (MH+).
Exemplo 330: 3,5-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H23CI2N5O5S: 624 (MH+).
Exemplo 331: 2,3-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
Exemplo 332: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pentanamida. MS (El) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Exemplo 333: N-(3-(N-(3-(3J5“dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-metilbutanamida. MS (El) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Exemplo 334: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1H-imidazole-2-carboxarnida. MS (El) m/z C^H^NyOgS: 546 (MH+).
Exemplo 335: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-feniIamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1H-imidazole-4-carboxamida. MS (El) m/z C26H23N7O5S: 546 (MH+).
Exemplo 336: N-(3-(/^-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)isoxazole-5-carboxamida. MS (El) m/z C26H22N6O6S: 547 (MH+).
Exemplo 337: N434AH343,5<limetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3,3-dimetillbutanamida. MS (El) m/z C28H31N5θ5S: 550 (MH+).
Exemplo 338: N-tS-ÍN-tS-ÍS.S-dimetoxi-fenilaminolquinoxalin^- il)sulfamoil)fenll)-2-metilpeπtanamida. MS (El) m/z C^HsiNsOδS: 550 (MH+).
Exemplo 339: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- ilJsulfamoiOfeniO^^-dimetillbutanamida. MS (El) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
Exemplo 340: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-4-metilpentanamida. MS (El) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
Exemplo 341: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)pyrimidine-5-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N7O5S: 558 (MH+).
Exemplo 342: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-metilfuran-2-carboxamida. MS (El) m/z C28H25N5O6S: 560 (MH+).
Exemplo 343: N-tS-tN-tS-Piδ-dimetoxi-fenilaminoJquinoxalin^- il)sulfamoil)feníl)tiofeno-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N5O5S2: 562 (MH+).
Exemplo 344: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-oxociclopentanecarboxamida. MS (El) m/z C28H27N5O6S: 562 (MH+).
Exemplo 345: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxietoxi)acetamida. MS (El) m/z C^HagNsC^S: 568 (MH+).
Exemplo 346: AH34N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoll)fenil)-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C3oH27N5θ5S: 570 (MH+).
Exemplo 347: N43“(AH3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-metilisoxazol-4-il)acetamida. MS (El) m/z C28H26N6O6S: 575 (MH+).
Exemplo 348: 3-ciclopentil-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. MS (El) m/z C30H33N5O5S: 576 (MH+).
Exemplo 349: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-o-tolilacetamida. MS (El) m/z C31H29N5O5S: 584 (MH+).
Exemplo 350: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenÍI)-2-metoxinicotinamida. MS (El) m/z C29H26N6O6S: 587 (MH+).
Exemplo 351: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-4-fluor-3-rnetilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
Exemplo 352: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-fluor-2-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
Exemplo 353: N-(3-(w"(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-fluor-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
Exemplo 354: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-fluor-5-metilbenzarnida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
Exemplo 355: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-5-fluor-2-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
Exemplo 356: 6-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)nicotinamida. MS (El) m/z C28H23CIN6O5S: 591 (MH+).
Exemplo 357: 2-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)nicotinamida. MS (El) m/z C28H23CIN6O5S: 591 (MH+).
Exemplo 358: 2-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)isonicotinamida. MS (El) m/z C28H23CIN6O5S: 591 (MH+).
Exemplo 359: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-4-(dimetilamino)benzamida. MS (El) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
Exemplo 360: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamirio)quinoxalin-2- il)sulfamoÍI)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida. MS (El) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
Exemplo 361: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamida. MS (El) m/z C3oH25N507S: 600 (MH+).
Exemplo 362: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(m-toliloxi)acetamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Exemplo 363: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metoxifeniI)acetamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Exemplo 364: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxifenil)acetamida. MS (El) m/z Cs^gNsOeS: 600 (MH+).
Exemplo 365: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin“2- il)sulfamoil)fenil)-2-(3-metoxifenil)acetarnida. MS (El) m/z C31H29N5O6S1 600 (MH+).
Exemplo 366: N-(3-(N-(3-(3,5-dirnetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-metoxi-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Exemplo 367: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-fluor-4-metoxibenzamida, MS (El) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+).
Exemplo 368: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-fluor-6-metoxibenzamida. MS (El) m/z C3oH26FN506S: 604 (MH+).
Exemplo 369: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)"3-(4-metoxifenil)propanamida. MS (El) m/z C32H3-1N5O6S: 614 (MH+).
Exemplo 370: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-(2-metoxifenil)propanamida. MS (El) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+).
Exemplo 371: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quirioxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-3-(3-metoxifenil)propanamida. MS (El) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+).
Exemplo 372: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quirioxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-azetidine-3-carboxmida.
Figure img0195
Dentro de um frasco de 20 mL foi acrescentrado 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (0,24 mmol, 1 equiv), preparado usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 15, DMA ( 5 mL) e 1-(terc-butoxicarbonil)azetidine-3-ácido carbólico (0,336 mmol, 1,4 equiv). Base de Hunig (0,792 mmol, 3,3 equiv) e HATU (0,288 mmol, 1,2 equiv) foram acrescentados para o frasco e a mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Concluída a reação foi indicada por LCMS. O solvente foi removido por evaporador rotativo. A mistura bruta foi utilizada em seguida sem nenhuma purificação. O resíduo foi suspenso em 5 mL etil acetato e colocado em um banho de gelo. Uma solução de 4 N HCI em dioxane ( 3 mL, 5 equiv) foi acrescentada com agitação. A mistura da reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os materiais sólidos foram coletados por filtração, lavados com etilacetato então também purificados por preparativo HPLC fase reversa (amónia acetato/ACN). Uma “Waters Fractionlynx” preparativo HPLC fase reversa; equipado com a “Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm “ coluna e corrida a 5-100 % gradiente com um sistema de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila; foi usado para realizar a purificação. N-(3-(N-(3-(3,5- dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidine-3-carboxamida foi obtido (26 mg, 20%). 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,30-7,28 (dd, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,14 (t, 1H), 4,09 (d, 4H), 3,78 (s, 6H); MS (El) m/z CseHseNeOsS: 53,.6 (MH+).
Exemplo 373 N-(3-(4-fluorfenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida
Figure img0196
Um frasco foi carregado com 2,3-dicloroquinoxaline (3,5 g, 18 mmol), 85 mL de dimetillsulfóxido, benzeno sulfonamida (2,8 g, 18 mmol), e cesium carbonato (5,8 g, 18 mmol). A mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de N2 por 15 h a 150 °C, depois deste tempo, foi transferida para um funil separador e 100 mL de água foi acrescentada. HCI concentrada foi então acrescentada para acificação da mistura da reação para pH<2. a camada aquoso foi subsequentemente lavada três vezes com 90 mL etil acetato. As camadas de etil acetato foram então lavadas duas vezes com 150 mL água, três vezes com 100 mL de salmoura e então secada sobre sulfato de sódio. O etil acetato foi removido sobre -evaporator rotativo. A massa foi formada por adição de etil acetato e diclorometano para o produto bruto secado, a filtração rendeu N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-benzenosulfonamida que foi usado sem uma purificação adicional. MS (El) m/z C14H10CIN3O2S: 319.9 (MH+).
Uma vaso de reação de microonda CEM foi carregado com N-(3- cloroquinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (52 mg, 0,16 mmol), preparado usando procedimentos similares àqueles descritos no passo acima, 4- fluoranilina (36 mg, 0,32 mmol), e 0,8 mL de dimetillacetamida. O vaso foi selado e a mistura da reação foi aquecida sob radiação de microonda por 25 m a 120 °C em um “CEM Discove” instrumento de microonda. Foia crescentado Metanol (1 mL) na mistura da reação e depois de 20 minutos o produto precipitado da solução. Filtração rendimento efetivo de N-(3-(4- fluorfenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida (39 mg, 62 %). 1H-NMR (400MHz, ds-DMSO): □ 12,30 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,16-8,10 (d, 2H), 8,02-7,90 (m, 3H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 2H); MS (El) m/z C20H15FN4θ2S: 395,0 (MH+).
Exemplo 374 N-(3-(N-(3-cloroquinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
Figure img0197
Esquema A
Um frasco foi carregado com 3-aminobenzeno sulfonamida (3,3 g, 19 mmol), e 20 mL de 1:1 acetone:H2O. A solução foi agitada à temperatura ambiente até que o aminobenzeno sulfonamida tenha sido dissolvido. O frasco foi então resfriado em um banho de gelo e foi acrescentado dimetilamino-acetil cloreto HCI (4,6 g, 29 mmol). Para a massa resultante, foi acrescentado bicabornato de sódio (4,8 g, 57 mmol) por um período de 15 minutos. Depois de 30 min a reação foi removida do banho de gelo e possibilitada para agitar à temperatura ambiente por 15 h. A mistura da reação foi então filtrada e lavada com metanol e acetonitrila. O filtrado foi secado sob um evaporador rotativo para rendimento de 2-(dimetilamino)-N-(3-sulfamoil-fenil)acetamida, que foi submetido para o próximo passo sem adicional purificação. MS (El) m/z CWH15N3O3S: 258,0 (MH+).
Esquema B
Um frasco foi carregado com dicloroquinozaline (1,0 g, 5,8 mmol), 10 mL de dimetillacetamida, 2-(dimetilamino)-N-(3-sulfamoilfenil)acetamida (0,70 g, 2,7 mmol), e carbonato de césio (1,8 g, 5,5 mmol). A mistura da reação foi agitada por 3 h a 140 °C e então filtrada. O solvente foi evaporado do filtrado sob um evaporator rotativo para rendimento de (N-(3-(N-(3-cloroquinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida) que foi submetida para o próximo passo sem adicional purificação. MS (El) m/z C1δHi8CINδO3S: 420,0 (MH+).Procedimento Geral de Aminação 1a
Figure img0198
Um vaso de reação de microwave CEM foi carregado com N-(3-(N- (3-cloroquinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (30 mg, 0,071 mmol), preparado usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 374, a desejada anilina (16 mg, 0,14 mmol, 2 eq), e 0,5 mL de dimetillacetamida. Ao vaso foi selado e a mistura da reação foi aquecida sob radiação de microonda por 70 min a 140 °C em um “CEM Discover” instrumento de microonda. O solvente foi então removido por evaporador rotativo. A purificação do produto final foi realizada por preparador HPLC fase reversa com os eluentes 25 mM aquoso NH4OAc/ACN para o produto desejado.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Procedimento Geral de Aminação 1a.
Exemplo 375: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3- fluorfenilamino)quinoxalin-2-ii)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H-NMR (400MHz, CDCh): 9,40 ppm (s, 1H), 8,43 ppm (s, 1H), 8,22 ppm (s, 1H), 8,07- 8,02 ppm (d, 1H), 7,97-7,93 ppm (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,53-7,48 ppm (t, 1H), 7,45,.36 ppm (m, 4H), 7,35-7,28 ppm (m, 2H), 6,84-6,77 ppm (t, 1H), 3,10 ppm (s, 2H), 2,38 ppm (s, 6H); MS (El) m/z C24H23FN6O3S: 495 (MH+).
Exemplo 376: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(4- fluorfenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C24H23FN6O3S: 495 (MH+).
Exemplo 377: N-(3-(N-(3-(4~cloro-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (El) m/z C24H23ClN6O3S: 511 (MH+).Procedimento Geral deAminaçãolb
Figure img0199
O vaso de reação de microonda CEM foi carregado com N-(3-(N-(3- cloroquÍnoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (62 mg, 0,147 mmol), preparado usando procedimentos similares àqueles do Exemplo 374, a desejada anilina (0,567 mmol, 4 eq), e 1,0 mL de tolueno. O vaso foi selado e a mistura da reação foi aquecida sob radiação de microonda por 60 min a 180° C em um “CEM Discover” instrumento de microonda. O solvente foi removido então por um evaporador rotativo. Purificação do produto final foi feito por preparador HPLC com NH4OAc/ACN como eluente para rendimento do desejado produto.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Procedimento Geral de Am inação 1b.
Exemplo 378N-(3-(N-(3-(3-cloro-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (El) m/z C24H23CIN6O3S: 511 (MH+).
Exemplo 379: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(4-fluor-3- metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 2- (dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(4-fluor-3-metoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil). 1H-NMR (400MHz, CDCI3): LJ 9,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91-7,87 (d, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,66-7,63 (d, 1H), 7,53-7,47 (t, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,10-7,04 (t, 1H), 6,55-5,95 (brs, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,08 (s,3H(AcOH,); MS (El) m/z C25H25FN6O4S: 525 (MH+).
Exemplo 380 N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- isopropoxibenzenosulfonamida
Figure img0200
N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-isopropoxi- benzenosulfonamida. Uma solução de 2,3-dicloroquinoxaline (2,0 mL, 0,38 M) foi combinada com K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol) em urn vaso de vidro. A solução de 4-isopropoxibenzeno sulfonamida (1,75 mL, 0,43 M) foi acrescentada e a solução foi agitada durante a noite a 125 °C. Depois de resfriada, foram acrescentados acético ácido (45 mL, 0,79 mmol) e 3,5-dimetoxianilina (230 mg, 1,5 mmol) . A mistura da reação foi agitada outra vez a 125 °C durante a noite. Após resfriar, a mistura da reação foi diluída com 8 mL de metanol e então 8 mL de água. O precipitado foi coletado por filtração e recristalizado por N,N-dimetillacetamidNágua para dar N-(3-(3t5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-isopropoxi-benzenosulfonamida (45 mg, 12%). 1H- NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,16 (bs, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,92 (bs, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 1,27 (d, 6H); MS (El) m/z C25H26N406S: 495 (MH+).
Os Exemplos 381-411 foram sintetisados usando procedimentos como acima no Exemplo 423. Nos casos onde 0 produto não foi precipitado, a mistura foi purificada por fase reversa HPLC.
Exemplo 381: 3-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quínoxalin- 2-il)-4-metilbenzenosulfonamida. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,31 (bs, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (bs, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43- 7.33 (m, 4H), 6,24 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,39 (s, 3H); MS (El) m/z C23H21CIN4O4S: 485 (MH+).
Exemplo 382: N“(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)naftaleno-1 -sulfonamida. MS (El) m/z C26H22N4O4S: 487 (MH+).
Exemplo 383: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- fluorbenzenosulfonamida. MS (El) m/z C22H19FN4O4S: 455 (MH+).
Exemplo 384: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3- fluorbenzenosulfonamida. MS (El) m/z C22H19FN4O4S: 455 (MH+).
Exemplo 385: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3- (trifluormetil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
Exemplo 386: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- (trifluormetil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
Exemplo 387: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- (trifluormetoxi)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H19F3N4θ5S: 521 (MH+).
Exemplo 388: N-(4-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C24H23N5O5S: 494 (MH+).
Exemplo 389: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- fluor-2-metilbenzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H21FN4O4S: 469 (MH+).
Exemplo 390: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2- metilbenzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H22N4O4S: 451 (MH+).
Exemplo 391: 2-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C22H19CIN4O4S: 471 (MH+).
Exemplo 392: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3,5- difluorbenzenosulfonamida. MS (El) m/z C22H18F2N4O4S: 473 (MH+).
Exemplo 393: 3,5-dicloro-N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C22H18CI2N4O4S: 505 (MH+).
Exemplo 394: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3- fIuor-4-metilbeπzeπosulfonamida. MS (El) m/z C23H21FN4O4S: 469 (MH+).
Exemplo 395: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2- (trifluormetil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
Exemplo 396: 4-ciano-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H19N5O4S: 462 (MH+).
Exemplo 397: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-1- fenilmetanosulfonamida. MS (El) m/z C23H22N4O4S: 451 (MH*).
Exemplo 398: 4,5-dicloro-N-(3-(3,5-dimetoxí- fenilamino)quinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida. MS (El) m/z C20H16CI2N4O4S2: 511 (MH*).
Exemplo 399: 1-(3-clorofenÍI)-N-(3-(3f5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)metanosulfonamida. MS (El) m/z C23H21CIN4O4S: 485 (MH*).
Exemplo 400: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2,5- dimetilltiofeno-3-sulfonamida. MS (El) m/z C22H22N4O4S2: 471 (MH*).
Exemplo 401: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3,5- bis(trifluormetil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C^H^Fs^C^S: 573 (MH*).
Exemplo 402: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4- fluor-3-(trÍfluormetil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C23HWF4N4O4S: 523 (MH*).
Exemplo 403: 5-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)-1,3-dimetill-1H-pyrazole-4-sulfonamida. MS (El) m/z C21H21CIN6O4S: 489 (MH*).
Exemplo 404: 5-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)-2-metoxibenzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H21CIN4O5S: 501 (MH+).
Exemplo 405: 5-bromo-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)-2-metoxibenzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H2-iBrN4O5S: 545 (MH*).
Exemplo 406: 2,5-dicloro-N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)tiofeno-3-sulfonamida. MS (El) m/z C20Hi6Cl2N4θ4S2: 511 (MH*).
Exemplo 407: N-(3-(3,5-drmetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3,5- dimetillisoxazole-4-sulfonamida. MS (El) m/z C21H21N5O5S: 456 (MH*).
Exemplo 408: N“(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2,5- dimetoxibenzenosulfonamida. MS (El) m/z C24H24N4O6S: 497 (MH+).
Exemplo 409: 3-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin- 2-il)-4-fluorbenzenosulfonamida. MS (El) m/z C22HigCIFN4O4S: 489 (MH+).
Exemplo 410: 4-(difluormetoxi)-N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida MS (El) m/z C23H20F2N4O5S: 503 (MH+).
Exemplo 411: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3- (metilsulfonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C23H22N4O6S2: 515 (MH+).Procedimento Geral de Acilação 2
Figure img0201
N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- sulfamoil)fenil)azetidine-3-carboxamida (125 mg, 0,23 mmol), preparado usando procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 372, foi dissolvido em 5 mL DCE em um frasco de fundo redondo 10 mL. DIEA (1,17 mmol, 5,0 equiv.) foi então acrescentada com agitação, logo seguido por ácido cloreto (0,47 mmol, 2,0 equiv.). A reação foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora ou até completar como indicado por LCMS. O solvente foi subsequentemente removido sob pressão reduzida em um evaporador rotativo. O material bruto foi então redissolvido em metanol. Foi realizada a purificação do produto final por preparador HPLC fase reversa com os eluentes 25 mM NH4OAC/CAN aquoso. A “Waters Fraction lynx” preparativo HPLC fase reversa; equipado com uma “Waters SunFirePrep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm “coluna e escorrida a 5-100 % gradiente com um sistemas de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila; foi usado para realizar a purificação.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Procedimento Geral de Acilação 2.
Exemplo 412: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1-propionilazetidine-3-carboxamida. 1H-NMR (400MHz, dθ-DMSO): 12,40 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 3,95-3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,59-3,45 (m, 1H), 2,05 (dd, 2H), 0,95 (t, 3H); MS (El) m/z C29H3oN6O6S: 591 (MH+).
Exemplo 413: 1-acetil-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)azetidine-3-carboxamida. MS (El) m/z C2SH28N6O6S: 577 (MH+).
Exemplo 414: 1-(ciclopropanecarbonil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidine-3-carboxamida. MS (El) m/z C30H30N6O6S: 603 (MH+).
Procedimento Geral de Redução de Aminação 1
Figure img0202
Para uma solução de N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalÍn- 2-il)sulfamoil)fenil)azetidine-3-carboxamida (110 mg, 0,19 mmol), preparada usando procedimentos similares àqueles descrita no Exemplo 372, em 3 mL de DCE e 200 μL de DMF, aldéido (0,77 mmol, 4,0 eq.) foi acrescentada lentamente seguida por tetrametilamônia triacetoxiboroidreto (1,16 mmol, 6,0 eq). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. LC/MS indicou quando a reação foi completada. O solvente foi subsequentemente removido sob pressão reduzida em um evaporador rotativo. O material bruto foi então redissolvido em metanol. A purificação do produto final foi realizado por preparador HPLC fase reversa com os eluentes 25 mM NH4OAc/CAN aquoso. Um “Waters Fraction lynx” preparado HPLC fase reversa; equipado com uma “Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm” coluna e escorrida a 5-100 % gradiente com um sistema de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila; foi usado para realizar a purificação.
Os compostos seguintes titulados foram preparados de acordo com Procedimento Geral de Redução de Aminação 1
Exemplo 415: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1-etilazetidine-3-carboxamida. 1H-NMR (400MHz, d6- DMSO): 10,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,375-7,340 (m, 1H), 7,338-7,310 (d, 2H), 7,305-7,262 (m, 1H), 7,15- 7,08 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,15 <t, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 2H), 1,03 (t, 3H); MS (El) m/z C28H3ON6O5S: 563 (MH+).
Exemplo 416: 1-(ciclopropilmetil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidine-3-carboxamida. MS (El) m/z C30H32N6O5S: 589 (MH+).
Exemplo 417: 1-benzil-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidine-3-carboxamida. MS (El) m/z C33H32N6O5S: 625 (MH+).
Exemplo 418: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-1-(furan-2-ilmetil)azetidine-3-carboxamida. MS (El) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
Exemplo 419: 1-((1H-imidazol-5-il)metil)-N-(3-(N-(3"(3,5-dimetoxi- fenilamino)quinoxaIin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidine-3-carboxamida. MS (El) m/z C30H3ON805S: 615 (MH+).Procedimento Geral de Redução de Aminação 1a
Figure img0203
Dentro de um pequeno vidro de 1 dracma foi acrescentado 3-(N-(3- (2-cloro-5-metoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il)sulfamoil)ácido benzóico (61 mg, 0,13 mmol, 1,1 equiv), preparado usando procedimento descrito no Exemplo 100. O ácido foi dissolvido em DMA (1 mL) e foi acrescentado DIEA (42 μL, 0,24 mmol, 2 equiv) para a solução. O reagente de amina (1 mL de 0,12 M solução em DMA) foi acrescentado na solução com agitação e em seguida por HATU (64 mg, 0,17 mMol, 1,4 equiv). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após conclusão, como indicado por análise de LCMS, foi acrescentado 2 mL de metanol para a solução. O preparativo HPLC fase reversa foi usado para isolar o produto desejado. A “Waters Fraction lynx” preparativo HPLC fase reversa - equipado com uma “Waters SunFire Prep C18, OCD 5 DM, 30 X 70 mm” coluna e escorrida 5-100 % gradiente com um sistema de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila - foi usado para realizar a purificação.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Procedimento Geral de Redução de Aminação 1
Exemplo 420: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-(dimetilamino)propil)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5- metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3- (dimetilamino)propil)benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,44 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 3,82 (1H), 3,04 (m, 3H), 2,51 (m, 5H),,.91 (s, 1H), 1,86 (m, 3H); MS (El) m/z por C27H29CIN6O4S: 569 (MH+).
Exemplo 421: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(1-m®tilazetidin-3-il)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,43 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 2,51 (s, 3H); MS (El) m/z por C26H25CIN6O4S: 553 (MH+).
Exemplo 422: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida. MS (El) m/z C28H23CIN6O4S: 575 (MH+).
Exemplo 423: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-(dimetilamino)propil)benzamida. MS (El) m/z C28H26CIN7O4S: 592 (MH+).
Exemplo 424: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-(2,2-dimetillhydrazinecarbonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C24H23CIN6O4S: 527 (MH+).
Exemplo 425: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-metoxíetÍI)benzamida. MS (El) m/z C25H24CIN5O5S: 542 (MH+).
Exemplo 426: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-(4-metilpiperazine-1-carbonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C27H27CIN6O4S: 567 (MH+).
Exemplo 427: 34N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(pyrrolidin-1-il)etil)benzamida. MS (El) m/z C2SH29CIN6O4S: 581 (MH+).
Exemplo 428: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)benzamida. MS (El) m/z C29H25CIN6O4S: 589 (MH*).
Exemplo 429: N-(2-(1 H-imidazol-4-il)etil)-3-(N-(3-(2-cloro-5- metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (El) m/z C27H24CIN7θ4S: 578 (MH+).
Exemplo 430: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(piperidin-1-il)benzamida. MS (El) m/z C27H27CIN6O4S: 567 (MH+).
Exemplo 431: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-hidroxietil)benzamida. MS (El) m/z C24H22CIN5O5S: 528 (MH+).
Exemplo 432: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-etoxipropil)benzamida. MS (El) m/z C27H28CIN5O5S: 570 (MH+).
Exemplo 433: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-(pyrrolidÍn-1-il)propil)benzamida. MS (El) m/z C29H31CIN6O4S: 595 (MH+).
Exemplo 434: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-(dietilamino)propil)benzamida. MS (El) m/z C29H33CIN6O4S: 597 (MH+).
Exemplo 435: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-(2-oxopyrrolidin-1-il)propil)benzamida. MS (El) m/z C29H29CIN6O5S: 609 (MH+).
Exemplo 436: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida. MS (El) m/z C28H23CIN6O4S: 575 (MH+).
Exemplo 437: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-cianoetil)-N-metilbenzamida. MS (El) m/z C26H23CIN6O4S: 551 (MH+).
Exemplo 438: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifeπilamiπo)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-cianoetil)-N-etilbenzamida. MS (El) m/z C27H25CIN6O4S: 565 (MH+).
Exemplo 439: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(etilthio)etil)benzamida. MS (El) m/z C26H26CIN5O4S2: 572 (MH+).
Exemplo 440: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-propoxipropil)benzamida. MS (El) m/z C28H30CIN5O5S: 584 (MH+).
Exemplo 441: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(5-(dietilamino)pentan-2-il)benzamida. MS (El) m/z C31H37CIN6O4S: 625 (MH+).
Exemplo 442: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-metoxipropil)benzamida. MS (El) m/z C^H^CINgOgS: 556 (MH+).
Exemplo 443: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-morfolinopropil)benzamida MS (El) m/z C29H31CIN6O5S: 611 (MH+).
Exemplo 444: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenílamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida MS (El) m/z C28H23CIN6O4S: 575 (MH+).
Exemplo 445: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quÍnoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-cianoetil)benzamida. MS (El) m/z C25H2iCIN6O4S: 537 (MH+).
Exemplo 446: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(1-metoxipropan-2-il)benzamida. MS (El) m/z C26H26CIN5O5S: 556 (MH+).
Exemplo 447: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(metilthio)etil)benzamida. MS (El) m/z C25H24CIN5CUS2: 558 (MH+).
Exemplo 448: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3“(dimetilamino)propil)-N-metilbenzamida. MS (El) m/z C28H3ICIN6O4S: 583 (MH+).
Exemplo 449: 3-(JV-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoÍI)-N-(3-isopropoxipropil)benzamida. MS (El) m/z C28H30CIN5O5S: 584 (MH+).
Exemplo 450: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)~N-(2-(dimetilamino)etil)-N-etilbenzamida. MS (El) m/z C28H3ICIN6O4S: 583 (MH+).
Exemplo 451: N-(3-butoxipropil)-3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (El) m/z C29H32CIN5O5S: 598 (MH+).
Exemplo 452: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(dietilamino)etil)benzamida. MS (El) m/z C28H3ICIN6O4S: 583 (MH+).
Exemplo 453: metil 3-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamido)propanoate. MS (El) m/z C26H24CIN5O6S: 570 (MH+).
Exemplo 454: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxaIin-2- il)sulfamoil)-N-metil-N-propilbenzamida. MS (El) m/z C26H26CIN5O4S: 540 (MH+).
Exemplo 455: etil 3-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamido)propanoate. MS (El) m/z C27H26CIN5O6S: 584 (MH+).
Exemplo 456: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)benzamida. MS (El) m/z C29H31CIN6O4S: 595 (MH+).
Exemplo 457: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-((1-etilpyrrolidin-2-il)metil)benzamida. MS (El) m/z C29H3ICIN6O4S: 595 (MH+).
Exemplo 458: N-(2-(bis(2-hidroxietil)amino)etil)-3-(N-(3-(2-cloro- 5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (El) m/z C28H3iCIN6O6S: 615 (MH+).
Exemplo 459: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-(3-(dietilamino)pirrolidina-1-carbonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C3OH33CIN604S: 609 (MH+).
Exemplo 460: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxÍ-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-metil-N-(1-metilpyrrolidin-3-il)benzamida. MS (El) m/z C28H29CIN6O4S: 581 (MH+).
Exemplo 461: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C28H29CIN6O4S: 581 (MH+).
Exemplo 462: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- n)sulfamoil)-N-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)benzamida. MS (El) m/z C3OH33CIN605S: 625 (MH+).
Exemplo 463: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(1H-pyrrol-1-il)benzamida. MS (El) m/z C26H21CIN6O4S: 549 (MH+).
Exemplo 464: 3-(W"(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(3-oxopyrazolidin-4-il)benzamida. MS (El) m/z C25H22CIN7O5S: 568 (MH+).
Exemplo 465: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-(2-((dimetilamino)metil)piperidine-1-carbonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C30H33CIN6O4S: 609 (MH+).
Exemplo 466: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-(2-(piperidin-1-ilmetil)piperidine-1-carbonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C33H37CIN6O4S: 649 (MH+).
Exemplo 467: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(1-etilpiperidin-3-il)benzamida MS (El) m/z C29H3iCIN6O4S: 595 (MH+).Procedimento Geral de Formação de Amida 1b
Os procedimentos descritos no Procedimento Geral de Formação Amida 1a foram usados para incorporar um número de aminas que contenham um segundo grupo de amina protetor como o terc-butilcarbamato (i.e. onde R’, dentro de NHR’R”, contém um Boc- grupo de amina protetor). A desproteção foi transportada depois de purificação HPLC do Boc-protetor precursor.
Dentro de um pequeno vidro de 1 dracma foi acrescentado 3-(N-(3- (2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)ácido benzóico (61 mg, 0,13 mmol, 1,1 equiv). O ácido foi dissolvido em 1 mL de DMA e foi acrescentada DIEA (42 μL, 0,24 mmol, 2 equiv) para a solução. O reagente mo no-Boc-protetor diamina (1 mL de 0,12 M solução em DMA, 1 equiv) foi acrescentado para a solução com agitação e em seguida por HATU (64 mg, 0,17 mmol, 1,4 equiv). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após conclusão como indicado por análise de LCMS, 2 mL de metanol foi acrescentada para a solução. O preparativo HPLC fase reversa foi usado para isolar 0 desejado produto diretamente desta solução da reação bruta. UM “Waters Fractionlynx” preparativo HPLC fase reversa; equipado com uma “Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm” coluna e escorrida a 5-100 % gradiente com um sistema de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila; foi usado para realizar a purificação. As frações do produto foram combinadas e concentradas para secagem sob pressão reduzida por evaporador rotativo. Foi crescentada uma solução de 4 N HCI em dioxane (2 mL). A solução foi então agitada à temperatura ambiente até o material de partida ser detectado. O desprotetor produto precipitado da solução como um sal de HCL e foi coletado por filtração, lavado com éter secado in vacuum.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Procedimento Geral de Formação de Amida 1b.
Exemplo 468: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(piperidin-3-il)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5"metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-3-il)benzamida: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12,82 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,84 (q, 2H), 1,91 (s, 2H); MS (El) m/z por C27H27CIN6O4S: 567 (MH+).
Exemplo 469: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida:NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12,78 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,79 (s,1H), 8,59 (d, 2H), 8,22 (t, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,82 (d, 1H), 1,68 (m, 5H); MS (El) m/z por C28H29CIN6O4S: 581 (MH+).
Exemplo 470: 3-(3-aminopirrolidina~1-carbonil)-N-(3-(2-cloro-5- metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C26H25CIN6O4S: 553 (MH+).
Exemplo 471: 3-(3-aminoazetidine-1-carbonil)-N-(3-(2-cloro-5- metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C25H23CIN6O4S: 539 (MH+).
Exemplo 472: 3-(3-aminopiperidine-1-carboniI)-N-(3-(2-cloro-5- metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C27H27CIN6O4S: 567 (MH+).
Exemplo 473: 3-(fl-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2- ll)sulfamoil)-N-(pyrrolidin-3-il)benzamida. MS (El) m/z C26H2sCIN6O4S: 553 (MH+).
Exemplo 474: N-(3-(2-cIoro-5-metoxÍ-fenilamino)quinoxalin-2-il)- 3-(3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C27H27CIN6O4S: 567 (MH+).
Exemplo 475: N-(2-amÍnoetil)-3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi- fenilamino)quínoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (El) m/z C24H23CIN6O4S: 527 (MH+).
Exemplo 476: 3-(4-amino-3-oxopyrazolidine-1-carbonil)-N-(3-(2- cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)benzenosulfonamida. MS (El) m/z C25H22CIN7O5S: 568 (MH+).
Exemplo 477 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-((1-metilpiperidin-2-il)metil)benzamida3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N- (piperidin-2-ilmetil)benzamida (299 mg, 0,51 mmol, 1 equiv), preparado usando procedimentos similares àqueles descrito no Exemplo 514, foi dissolvido em 2,3 mL de DMA. Foi acrescentado ácido fórmico (388 μL, 10,28 mmol, 20 equiv) para solução com agitação e logo em seguida por adição de formaldéido (508 μL de 37% aq. solução). A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A análise de uma alíquota da mistura da reação por LCMS indica a completa consumação do material de partida. A reação foi diluída com metanol (2 mL). O preparativo HPLC fase reversa foi usado para isolar o desejado produto diretamente da mistura bruta da reação. Um “Waters Fractionlynx” preparativo HPLC fase reversa; equipado com uma “Waters SunFire Prep C18, OCD 5 μM, 30 X 70 mm” coluna e corrida a 5-100 % gradiente com um sistema de solvente binário de 25 mM amónia acetato em águNacetonitrila; foi usado para realizar a purificação.1 H NMR (400 MHz, d6- DMSO): 9,44 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) 7,54 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.62 (m, 7H); MS (El) m/z por C29H31CIN6O4S: 595 (MH+).
Exemplo 478 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)benzamida
O composto titulado foi preparado usando similares procedimentos àqueles usados no Exemplo 522. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,43 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,50 (m, 7H), 1,91 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (El) m/z por C28H29CIN6O4S: 581 (MH+).
Exemplos Biológicos1 PI3Kalpha Luciferase-Coupled Chemiluminescence Ensaio Protocol
A atividade P13Ka é medida como a percentagem de ATP consumida durante a reação de quinase usando “luciferase-luciferin-coupled chemiluminescence”. Reaçãos foram conduzidas no “384-well white, medium binding microtiter plates (Greiner)". Reações de Quinase foram iniciadas combinando compostos de testes, ATP, substrato (PIP2), e quinase em um 20 μL volume em uma solução de tampão. No ensaio padrão PI3Kalpha o tampão é composto de 50 mM Tris, pH 7,5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCI2, 1 mM DTT e 0,03% CHAPS. O ensaio padrão de concentração por enzima, ATP, e substrato são 0,5-1,1 nM, 1μM, e 7,5 pM, respectivamente. A mistura da reação foi incubada à temperatura ambiente por aproximadamente 2 h, seguindo por reação de quinase, a 10 pL alíquota de mistura de luciferase- luciferin (Promega Quinase-Glo) foi acrescentada e o sinal de luminescência química medido usando um “prato de leitura Victor 2 (Perkin Elmer)”. A consumação total de ATP foi limitada para 40-60% e valores de controle IC50 compostos bem correlates com referências de literatura.
Certos compostos da invenção demonstram a habilidade para ligar PI3K quando testado nestes ensaios. As concretizações seguintes são direcionadas para os seus compostos bem como seus usos em um método de tratamento. Por exemplo, em uma concretização da invenção, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade PI3K-ligação de cerca 8 DM ou menos. Em outra concretização, o Inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 4 □M ou menos. Em outra concretização, o Inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca 3 CM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca 2 QM ou menos. Em outra concretização, o Inibidor P13K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo a afinidade de ligação PI3K de cerca de 1,5 DM ou menos. Em outra concretização, o Inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 1 DM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,750 DM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,5 UM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3Kde cerca de 0, 3 DM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,2 üM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,1 DM ou menos. Em outra concretização, o inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,075 DM ou menos. Em outra concretização, u inibidor PI3K é selecionado de compostos na Tabela 1 tendo uma afinidade de ligação PI3K de cerca de 0,050 OM ou menos.
Exemplo Biológico 2 Ensaio de Fosfo AKT
Células PC3 foram espalhadas sobre pratos 6-well com 150.000 células/boas. Células foram cultivadas por 3 dias, então tratadas com compostos em meio livre de soro por 3 h. EGF (100 ng/ml) foi acrescentada nos últimos 10 min. Células foram lisadas no tampão TENN. Fosfo T308 Akt e total Akt foram quantificados por ELISA e executado de acordo com o protocolo de ensaio de Biofontes. As leituras de fosfo Akt foram normalizadas para leitura total Akt.
Exemplo Biológico 3 Ensaio Fosfo S6
Células PC3 foram espalhadas sobre 96-well pratos com 8.000 células/boas.
Para cada experimento, células foram espalhadas e tratadas em pratos duplicados: um prato por fosfo S6 CellELISA, e um prato por total S6 CellELISA. Células foram cultivadas sobre os pratos por 3 dias, então tratada com compostos em meio livre de soro por 3 h em triplicidade. Células foram fixadas com 4% formaldéido, extinta com 0,6% H2O2, bloqueada com 5% BSA, incubada com anticorpo fosfo S6 ou anticorpo total S6 durante a noite, incubadas com “goat-anti-rabbit-lgG-HRP” por 1 h, e desenvolvidas em substrato de luminescência química.
Exemplo Biológico 4 PIP3 ensaio
Células MCF-7 cresceram no prato 10-cm e foram enfraquecidas por 3 horas na DMEM, e então tratada com compostos por 20 minutos. Nos últimos 2 minutos da incubação com os compostos, foi acrescentado EGF (100 ng/ml) para estimular a produção de PIP3. O meio foi aspirado e as células foram raspadas com 10% de ácido tricloro acético. Os lipídeos foram extraídos em pelotas, depois as células lisadas foram centrifugadas. O PIP3 extraído de células de lípideos foi quantificado com 0 ensaio “AlphaScreen [Registered TM of PerkinElmer]’ ensaio no qual Grp1-PH é usado como uma sonda específicao PIP3. A quantidade de células PIP3 foi calculada de curvas padrões de diC8 PI (3,4,5) P3.
Exemplo Biológico 5-10 Modelos In vivo
Ratos fêmeas e machos livres de afetos (NCr) 5-8 semanas de idade e pesando aproximadamente 20 g foram usados no modelo seguinte. Antes do início dos estudos, os animais foram permitidos para aclimatação por um mínimo de 48 h. Durante estes estudos, os animais foram providos de alimento e água ad libitum e instalados em um quarto condicionado a 70-75°F e 60% humidade relativa. Um ciclo de 12 h de luz e 12 h de escuro foi mantido com cronômetros automáticos. Todos os animais foram examinados diariamente por indução de composto ou morte de tumor relatadas.
PC-3 células de humanos adenocarcinoma prostático foram cultivadas in vitro no DMEM (Mediatech) suplementada com 20% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 3x10δ células (passagem 13, 99% viabilidade) em 0,1 mL de gelo frio em solução de sal balanceado de Hank implantados subcutaneamente. Um transponder foi implantado em cada rato para identificação, e os animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Os pesos corporais foram guardados diariamente.
U-87 MG células humanas de glioblastoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2 . No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 2x106 células (passagem 5, 96% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantado em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram guardados diariamente.
A549 células humanas de carcinoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 10x106 células (passagem 12, 99% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantedo em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram guardados diariamente.
A2058 células humanas melanoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 3x106 células (passagem 3, 95% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantedo em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram guardados diariamente.
WM-266-4 células humanas melanoma foram cultivadas in vitro na DMEM (Mediatech) suplementada com 10% de Soro Fetal Bovino (Hiclone), Penicilina-Streptomicina e ácidos de amino não essenciais a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2. No dia 0, células foram colhidas por tripsinização e 3x106 células (passagem 5, 99% viabilidade) em 0,1 mL de solução de gelo frio e sal balanceado de Hank foram implantados intradermalmente no flanco traseiro dos ratos fêmeas de 5-8 semanas de idade. Um transponder foi implantedo em cada rato para identificação, e animais foram monitorados diariamente por sintomas clínicos e sobrevivência. Pesos corporais foram guardados diariamente.
Para tumores subcutâneos ou intradermais, a média do peso do tumor de cada animal nos respectivos grupos de controle e tratamento foi determinado três semanas durante 0 estudo. O peso do tumor (TW) foi determinado por medir diâmetros perpendiculares com um calibre, usando a seguinte Fórmula: Peso do tumor (mg) = [volume do tumor = comprimento (mm) x largula2 (mm2)]/2
Estes dados foram gravados e plotados sobre um peso do tumor vs. dias de pós implantação, gráfico de linha é representado graficamente como uma indicação da razão de crescimento do tumor. Percentagem de inibição do crescimento do tumor (TGI) é determinada com a seguinte Fórmula:
Figure img0204
ondeXo = peso médio de todos os tumores do grupo no dia Xf = peso médio do grupo tratado no dia f Yf = peso médio do grupo de controle veiculado no dia f Se tumores regrediram abaixo de seus tamanhos iniciais, então o percentual de regressão do tumor é determinado com a seguinte Fórmula:
Figure img0205
O tamanho do tumor é calculado individualmente para cada tumor para obter um valor medio ± SEM valor por cada grupo experimental. A significância estatística é determinada usando o “2-tailed Student’s t-test” (significância definida como P<0.05).
Exemplos de Composição Farmacêutica
As seguintes representativas formulações farmacêuticas contém um composto da Fórmula I. Formulação de Tablete
Os seguintes ingredients são misturados intimamente e prensados em um simples Tablete.
Figure img0206
Os seguintes ingredientes são misturados e colocados em uma dura cápsula gelatinosa.
Figure img0207
Os seguintes ingredientes são misturados para formar uma suspensão para administração oral.
Figure img0208
Os seguintes ingredientes são misturados para formar uma formulacao injetavel.
Figure img0209
Todos os ingredients acima, exceto água, são combinados e aquecidos para 60° C -70° C. com agitação. A quantidade suficiente de água a 60° C é então acrescentada com vigorosa agitação para emulsificar os ingredientes, e água então acrescentada q.s. para 100g.
Formulação Supositório
Um Supositório de peso total 2,5 g é preparado por misturar os compostos da invenção com “Witepsol.RTM. H-15” (trigliceridio saturado de ácido graxo vegetal; “Riches-Nelson, Inc., New York)”, e possui a seguinte composição:
Figure img0210
A antecendente invenção foi descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo, com o propósito de clareamento e entendimento. Será obvio para um experiente na matéria que trocas e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações em apêndice. Desta forma, é para ser entendido que o acima descrito é para ser entendido como ilustrativo e não restritivo. O escopo da invenção pode, por causa disto, ser determinado não com referência para o acima descrito, mas no lugar disso ser determinado com referência para as seguintes reivindicações em apêndice, como o completo escopo de equivalentes para tais reivindicações intituladas. Todas as patentes, aplicações de patentes e publicações citadas nesta aplicação são aqui incorporadas por referência em seus inteiros ou todos os propósitos para uma mesma extensão como se cada patente individual, aplicação de patente e publicação fossem individualmente designadas.

Claims (6)

1. Um composto de Fórmula Ia:
Figure img0211
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; caracterizado por W1, W2, W3 e W4 são -C (R1) =; ou um ou dois de W1, W2, W3 e W4 serem independentemente -N = e os restantes são -C (R1) =; e onde cada R1 é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino ou dialquilamino; R51 ser metil; R50, R52 e R53 serem hidrogênio e R54 ser halo ou alcoxi; ou R50, R52 e R54 serem hidrogênio e R53 ser alcoxi; R3 não estar presente ou R3 ser metil, metoxi ou halo; e R3a ser -N(R7)C(O)-C1-C6-alquileno-N (R7a) (R7b) em que R7 ser hidrogênio e R7a e R7b serem independentemente hidrogênio, alquil, aminoalquil, alquilaminoalquil ou dialquilaminoalquil, alquil ser um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono; alcoxi ser um grupo -O-alquil; alquilamino ser um grupo -NH-alquil; alquilaminoalquil ser um grupo alquil substituído com um ou dois grupos -NH-alquil; aminoalquil ser um grupo alquil substituído com um, dois ou três grupos amino; dialquilamino ser um grupo -NRR’ em que R e R’ são, cada um, independentemente alquil; dialquilaminoalquil ser um grupo alquil substituído com um grupo dialquilamino; halo ser selecionado de fluoro, cloro, bromo e iodo; haloalquilo ser um grupo alquilo substituído com um a cinco átomos de halo; e haloalcoxi ser um grupo -O-haloalquil.
2. O composto da Reivindicação 1, caracterizado por W1, W2, W3 e W4 serem C(H).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3a é -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, - NHC(O)-CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, - NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, ou - NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre os seguintes:
Figure img0212
N- (3 - {[(3 - {[3,5-bis (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} fenil)-N-2-, N-2-dimetilglicinamida
Figure img0213
N- (3 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} -4- metilfenil) -N-2-, N-2- dimetilglicinamida
Figure img0214
N- (3 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} fenil) -L-alaninamida
Figure img0215
N- (3 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} fenil) -2-metilalaninamida
Figure img0216
N- (3 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} fenil) -N-2- [2- (dimetilamino) etil] -N-2-metilglicinamida
Figure img0217
N- (3 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} fenil) -N-2-, N-2-dimetilglicinamida
Figure img0218
N- (3 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} fenil) glicinamida
Figure img0219
N- (2-cloro-5 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} fenil) -N-2-metilglicinamida
Figure img0220
N- (5 - {[(3 - {[3,5-bis (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} -2- metilfenil) glicinamida
Figure img0221
N- (5 - {[(3 - {[3,5-bis (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} -2- metilfenil) -beta-alaninamida
Figure img0222
N- (5 - {[(3 - {[2-cloro-5- (metoxi) fenil] amino} quinoxalin-2-il) amino] sulfonil} -2- metilfenil) -N-2-, N-2- dimetilglicinamida;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é:
Figure img0223
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente ou diluente aceitável.
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