CN104080774A - 吡嗪甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为EGFR T790M突变激酶活性的抑制剂而有用的化合物。本发明人对具有EGFR T790M突变激酶的抑制作用的化合物进行了研究，确认吡嗪甲酰胺化合物具有EGFR T790M突变激酶的抑制作用，从而完成了本发明。本发明的吡嗪甲酰胺化合物具有EGFR T790M突变激酶的抑制作用，能够用作EGFR T790M突变阳性癌、EGFR T790M突变阳性肺癌、EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌、EGFR T790M突变蛋白阳性癌、EGFR T790M突变蛋白阳性的肺癌等的予防和/或治疗剂。

Description

吡嗪甲酰胺化合物
技术领域
本发明涉及药物组合物、例如作为癌治疗用药物组合物的有效成分而有用的吡嗪甲酰胺化合物。
背景技术
肺癌是由于气管、支气管、肺泡的细胞失去正常机能，结果无秩序地增殖而引起的，肺癌所致的死亡人数占全部癌症死亡人数的17％，所占比例最高，全世界每年约有130万人死于肺癌。
对肺癌的治疗大致分为手术(外科疗法)、抗癌剂(化学疗法)、放射线照射(放射线疗法)，但其治疗是否有效则根据肺癌的组织学类型而变化。例如，肺癌的确诊是通过病理医生对手动获取的显微镜标本的细胞病理组织诊断来进行的，但占肺癌20％左右的小细胞肺癌通常恶性度高、急速增大、发展，并往往向其他脏器转移，因此发现时多为晚期癌症。因此，多采用化学疗法、放射线疗法，但即便对这些疗法具有较高的敏感性仍多会复发，因此预后不良。另一方面，就剩余的占80％左右的非小细胞肺癌而言，在某一阶段前可以考虑手术疗法，但在该阶段之后则几乎不适合手术，而化学疗法、放射线疗法成为治疗的主体。因此，在任一种肺癌中，化学疗法均是治疗的重要选择。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是以表皮生长因子(EGF)为配体的受体型酪氨酸激酶，在正常组织中，在细胞的分化、生长、增殖、生存中起到重要的作用。报告称，目前为止，在各种恶性肿瘤中EGFR过表达(Journal of Cellular Physiology，第194卷，第1期，13页，2003年)，其引起癌细胞的细胞增殖、***的加速及转移等(Endocrine-Related Cancer，第8卷，第1期，11页，2001年)。另外，认为EGFR的过表达是预后不良因素(Journal of Clinical Oncology，第21卷，第20期，3798页，2003年)。
已知非小细胞肺癌(NSCLC)的部分患者中，癌细胞具有EGFR的第858位的亮氨酸向精氨酸的突变(L858R突变)、外显子19的缺失突变等使EGFR的激酶活性组成性活化的突变，作为对EGFR的酪氨酸激酶活性的抑制剂的吉非替尼、厄洛替尼显示出高的有效性(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第101卷，第36期，13306页，2004年；Science，第304卷，1497页，2004年)。但是，在治疗后，多数患者对这些抑制药显示出耐药性。已知这些耐药性患者的约半数中，EGFR发生二次突变，第790位的苏氨酸被蛋氨酸置换(T790M突变)，导入了T790M突变的EGFR的重组酶、原本具有T790M突变的H1975等细胞实际上对吉非替尼、厄洛替尼显示出抗性(Cancer Res.，第67卷，第13期，6253页，2007年；Oncogene，第28卷，S24页，2009年)。另外，报告称对EGFR T790M突变激酶的不可逆抑制剂会抑制表达EGFR T790M突变的细胞株的增殖，并且在EGFR抗性突变(T790M/L858R)模型小鼠中使肿瘤体积萎缩(非专利文献1)。
报告称下式(A)表示的化合物具有对EGFR T790M突变激酶不可逆的抑制活性(专利文献1及非专利文献1)，并公开了作为Compound2-2(WZ4002)公开的嘧啶化合物对于EGFR T790M突变激酶的抑制活性。
(式中的符号参照该公报)
报告称下式(B)(专利文献2及专利文献4)、式(C)(专利文献3及专利文献5)及式(D)(专利文献3及专利文献5)表示的嘧啶化合物具有对包括EGFR的各种激酶、EGFR T790M突变激酶的抑制活性，并记载了在癌症治疗中有用。
(式中的符号参照各公报)
报告称下式(E)表示的具有吡嗪环的化合物具有对酪氨酸激酶中的JAK及Trk的抑制活性，在骨髄增殖性疾病、癌症的治疗中有用(专利文献6)。
(式中，环A为可被一个以上的R1取代的5至6元环的杂芳基，R1为C1-6烷基等，环B为可被一个以上的R6取代的碳环或杂环，R6为C1-6烷基、-N(R6a)C(O)R6b等，R6a为H、C1-6烷基等，R6b为C1-6烷基、C2-6烯基等，R2为-C(O)N(R2a)2等，R2a为H、C1-6烷基等，R3为C1-6烷基等，X为-O-等，R5表示C1-6烷基等。式中的其他符号参照该公报)
但是，上述文献中没有公开对EGFR T790M突变激酶、EGFR激酶的作用，而且，本发明的后式(I)表示的吡嗪甲酰胺化合物在其L2中与式(E)的化合物结构不同。
报告称下式(F)表示的化合物具有对EGFR及包括T790M突变的突变EGFR激酶的抑制活性，并记载了作为Compound XIII-1公开的嘧啶化合物对EGFR T790M突变激酶的抑制活性(专利文献7)。
(式中，X1表示-O-、-NH-等，B表示吡啶2,4-二基、嘧啶2,4-二基等，m表示0或1。其他的符号参照该公报)
报告称下式(G)表示的化合物抑制Her-2激酶及EGFR激酶的活性(专利文献8及专利文献9)。另外，报告称下式的HKI-272(也称为neratinib，来那替尼)所表示的化合物具有EGFR T790M突变细胞株的增殖抑制活性(非专利文献2)。
(式中的符号参照该公报)
另外，报告称下式(H)表示的化合物具有对EGFR及包括T790M突变的突变EGFR激酶的抑制活性(专利文献10)。另外，报告了下式的BIBW2992(也称为afatinib，阿法替尼)所表示的化合物对EGFR及突变EGFR激酶的抑制活性，以及在EGFR T790M突变表达细胞荷瘤小鼠中的作用(非专利文献3及非专利文献4)。
(式中的符号参照该公报)
报告称下式(J)表示的化合物具有对EGFR及包括T790M突变的突变EGFR激酶的抑制活性(专利文献11)。另外，报告了下式的PF-00299804(也称为dacomitinib，达克替尼)所表示的化合物对EGFR及突变EGFR激酶的抑制活性、以及在EGFR T790M突变表达细胞荷瘤小鼠中的作用(非专利文献5及非专利文献6)。
(式中的符号参照该公报)
报告称下式(K)所包含的吡嗪甲酰胺化合物具有对酪氨酸激酶中ALK、RET、ROS、及FLT3的抑制活性，在各种癌症的治疗中有用(专利文献12)。
(式中，X表示式(K-1)或式(K-2)的基团。其他的符号参照该公报)
但是，上述文献中没有公开对EGFR T790M突变激酶、EGFR激酶的作用，而且，本发明的后式(I)表示的吡嗪甲酰胺化合物在-L2-Y-L3-M上键合取代乙烯基的方面与式(K)的化合物结构不同。
报告称下式(L)表示的喹唑啉化合物具有对EGFR及包括T790M突变的突变EGFR激酶的抑制活性(专利文献13)。
(式中，A表示炔烃或烯烃取代的酰基。详情参照该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO 2010/129053号小册子
专利文献2：国际公开第WO 2009/051822号小册子
专利文献3：国际公开第WO 2009/158571号小册子
专利文献4：国际公开第WO 2010/123870号小册子
专利文献5：国际公开第WO 2011/090760号小册子
专利文献6：国际公开第WO 2008/117050号小册子
专利文献7：国际公开第WO 2011/140338号小册子
专利文献8：国际公开第WO 2005/028443号小册子
专利文献9：国际公开第WO 2005/034955号小册子
专利文献10：国际公开第WO 2002/050043号小册子
专利文献11：国际公开第WO 2005/107758号小册子
专利文献12：国际公开第WO 2010/128659号小册子
专利文献13：国际公开第WO 2008/150118号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature，第462卷，第7276期，1070页，2009年
非专利文献2：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第102卷，第21期，7665页，2005年
非专利文献3：Br.J.Cancer，第98卷，80页，2008年
非专利文献4：Oncogene，第27卷，4702页，2008年
非专利文献5：Cancer Res.，第67卷，第24期，11924页，2007年
非专利文献6：WHO Drug Information，第24卷，第2期，132页，2010年
发明内容
发明所要解决的课题
提供一种作为药物组合物、例如EGFR T790M突变阳性癌治疗用药物组合物的有效成分而有用的化合物。
用于解决课题的方法
本发明人对作为EGFR T790M突变阳性癌治疗用药物组合物的有效成分而有用的化合物进行了深入研究，结果发现，式(I)的吡嗪甲酰胺化合物具有优良的EGFR T790M突变激酶的抑制活性，作为EGFRT790M突变阳性癌治疗用药物组合物的有效成分而有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐及赋形剂的药物组合物。
(式中，
R1为可被取代的低级烷基、-O-可被取代的低级烷基、-NH2、-NH-可被取代的低级烷基、-N(可被取代的低级烷基)2、-L4-可被取代的环烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族杂环基或-L4-可被取代的非芳香族杂环基，
环A为可被取代的芳烃或可被取代的芳香族杂环，
L1为-O-或-NH-，
R2为H、卤素原子、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、-L4-可被取代的环烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族杂环基、-L4-可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烯基或可被取代的低级炔基，
L2为-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-或化学键，
Y为环X或化学键，
环X为可被取代的环烷烃、可被取代的芳烃、可被取代的芳香族杂环或可被取代的非芳香族杂环，
L3为-O-、-NH-、-N(可被取代的低级烷基)-、-N(可被取代的环烷基)-、-可被取代的低级亚烷基-、-可被取代的低级亚烷基-NH-、-NH-可被取代的低级亚烷基-、-可被取代的低级亚烷基-N(可被取代的低级烷基)-、-N(可被取代的低级烷基)-可被取代的低级亚烷基-或化学键，
M为-C(O)-或-S(O)2-，
R3为H或可被取代的低级烷基，
R4为可以被选自-OH、卤素原子、-NH2、-NH-(可被取代的低级烷基)、-N(可被取代的低级烷基)2及可被取代的非芳香族杂环基中的一个以上的取代基取代的低级烷基或H，
R5及R6相同或不同，为H或可被取代的低级烷基，
L4相同或不同，为可被取代的低级亚烷基-、-NH-、-O-、-O-可被取代的低级亚烷基-、-可被取代的低级亚烷基-O-或化学键，以及，
p为0、1或2。)
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的EGFR T790M突变阳性癌的预防和/或治疗用药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的EGFR T790M突变阳性癌的预防和/或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造EGFR T790M突变阳性癌的预防和/或治疗用药物组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在EGFR T790M突变阳性癌的预防和/或治疗中的应用、用于EGFRT790M突变阳性癌的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐、以及包括向对象施用有效量的式(I)的化合物或其盐的步骤的EGFR T790M突变阳性癌的预防和/或治疗方法。需要说明的是，“对象”是指需要该预防和/或治疗的人或其他的动物，作为某种方式，为需要该预防和/或治疗的人。
发明的效果
式(I)的化合物或其盐具有EGFR T790M突变激酶的抑制活性、及EGFR T790M突变蛋白依赖性细胞增殖的抑制活性，能够用作EGFRT790M突变阳性癌、作为其他方式的EGFR T790M突变阳性肺癌、作为其他方式的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌、作为其他方式的EGFR T790M突变蛋白阳性癌、作为其他方式的EGFR T790M突变蛋白阳性肺癌等的预防和/或治疗用药物组合物的有效成分。
附图说明
图1表示实施例254的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图2表示实施例255的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图3表示实施例256的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图4表示实施例257的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图5表示实施例258的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图6表示实施例259的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图7表示实施例260的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图8表示实施例261的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图9表示实施例262的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图10表示实施例263的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图11表示实施例264的化合物的粉末X射线衍射图谱。
图12表示实施例265的化合物的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
以下，对本发明详细地进行说明。
在本说明书中，“L858R突变”表示在编码野生型EGFR的基因中，相当于第858位的残基由亮氨酸转变为精氨酸的突变。
“del19”表示在编码EGFR的基因中，外显子19区域的氨基酸残基缺失的突变。例如有E746-A750缺失突变(表示从相当于第746位的残基至相当于第750位的残基缺失的突变。以下相同。)、E746-T751缺失突变、E746-S752缺失突变、L747-E749缺失突变、L747-A750缺失突变、L747-T751缺失突变、L747-S752缺失突变、L747-P753缺失突变、S752-I759缺失突变等。作为某种方式，有E746-A750缺失突变。
“T790M突变”表示在编码野生型EGFR的基因中，相当于第790位的残基由苏氨酸转变为蛋氨酸的突变。
“EGFR T790M突变激酶”是指具有上述“T790M突变”、且在编码该EGFR的其他基因区域中也可以具有突变的激酶。作为某种方式，为可具有上述“L858R突变”、上述“del19”等使EGFR的激酶活性组成性活化的突变、且具有“T790M突变”的激酶。作为其他方式，为具有使EGFR的激酶活性组成性活化的突变、且具有“T790M突变”的激酶。此外，作为其他方式，为具有“L858R突变”或“del19”、且具有“T790M突变”的激酶。
在本说明书中，有时将具有“L858R突变”和“T790M突变”两种突变的EGFR突变激酶记为“T790M/L858R突变”或“T790M/L858R”。另外，有时将具有“del19”和“T790M突变”两种突变的的EGFR突变激酶记为“T790M/del19突变”或“T790M/del19”。
“低级烷基”是指直链或支链状的碳数为1至6(之后，简记为C1-6)的烷基，例如甲基、以及、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为其他方式有C1-4烷基，作为其他方式还有甲基，作为其他方式还有乙基，作为其他方式还有异丙基。
“低级烯基”是指直链或支链状的C2-6的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作为其他方式有C2-4烯基，作为其他方式还有乙烯基，作为其他方式还有丙烯基。
“低级炔基”是指直链或支链状的C2-6的炔基、例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1,3-丁二炔基、1,3-戊二炔基等。作为其他方式有C2-4炔基，作为其他方式还有乙炔基，作为其他方式还有丙炔基。
“低级亚烷基”是指直链或支链状的C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为其他方式有C1-4亚烷基，作为其他方式还有亚甲基，作为其他方式还有亚乙基。
“环烷烃”是指C3-10的饱和烃环，可以具有交联。例如，有环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、金刚烷等。作为其他方式有C3-6环烷烃，作为其他方式还有环丙烷，作为其他方式还有环己烷。
“环烷基”是指上述“环烷烃”的一价基团，例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为其他方式有环丙基，作为其他方式还有环己基等。
“芳烃”是指C6-14的单环～三环式芳香族烃环，也可以与非芳香族杂环或环烷烃缩合。例如有苯、萘、四氢萘、芴、吲哚啉、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-1,4-苯并嗪，作为其他方式有苯，作为其他方式还有1,2,3,4-四氢喹啉，作为其他方式还有3,4-二氢-1,4-苯并嗪。
“芳基”是指上述“芳烃”的一价基团，例如有苯基、萘基、5-四氢萘基、1-芴基、吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、3,4-二氢-1,4-苯并嗪基，作为其他方式有苯基，作为其他方式还有1,2,3,4-四氢喹啉基，作为其他方式还有3,4-二氢-1,4-苯并嗪基。
“芳香族杂环”是指具有1至4个选自氮、氧及硫中的杂原子的环元数5至10的芳香族杂环，例如有吡啶、吡咯、吡嗪、嘧啶、哒嗪、咪唑、吡唑、噻唑、唑、噻吩、呋喃、1,2,4-二唑等。作为其他方式有具有1至2个氮原子的环元数5至6的芳香族杂环，作为其他方式还有吡啶、咪唑、吡唑及嘧啶。
“芳香族杂环基”是指上述“芳香族杂环”的一价基团，例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、噻吩基、呋喃基、1,2,4-二唑基等，作为其他方式有具有1至2个氮原子的环元数5至6的芳香族杂环基，作为其他方式还有吡啶基。
“非芳香族杂环”是指具有1至4个选自氮、氧及硫中的相同或不同的杂原子的环元数3至10的非芳香族杂环，也可以被低级亚烷基交联，环的一部分可以具有不饱和键。例如，氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂卓、二氮杂卓、氮杂环辛烷(アゾカン)、哌嗪、高哌嗪、吗啉、氧氮杂环庚环(オキサゼパン)、硫代吗啉、硫氮杂环庚烷(チアゼパン)、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂双环[3.3.1]壬烷、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二烷、二氧戊环、四氢噻吩、四氢噻喃、二氢吡喃、二氢吡咯、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢吡嗪、2,7-二氮杂螺[5.5]壬烷等。作为其他方式有可被低级亚烷基交联的具有1至2个选自氮、氧及硫中的相同或不同的杂原子的环元数5至7的非芳香族杂环，作为其他方式还有可被低级亚烷基交联的具有至少1个氮原子的环元数5至7的非芳香族杂环，作为其他方式还有氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶及8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，作为其他方式还有吡咯烷、哌啶及四氢吡啶。
“非芳香族杂环基”是指非芳香族杂环的一价基团，有具有1至4个选自氮、氧及硫中的相同或不同杂原子的环元数3至10的非芳香族杂环基，也可以被低级亚烷基交联，环的一部分可以具有不饱和键，也可以与另一个非芳香族杂环形成螺环。例如，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂卓基、二氮杂卓基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、氧氮杂庚环基、硫代吗啉基、硫氮杂环庚烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二烷基、二氧戊环基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基、二氢吡喃基、二氢吡咯基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡唑基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基等。作为其他方式有具有1至2个选自氮、氧及硫中的相同或不同的杂原子的环元数5至7的非芳香族杂环基，作为其他方式还有具有至少1个氮原子的环元数5至7的非芳香族杂环基，作为其他方式还有氮杂卓基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基及吗啉基，作为其他方式还有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基。
“卤素原子”是指-F、-Cl、-Br及-I。
“可被取代的”是指无取代或具有1～5个取代基的情形。需要说明的是，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同或彼此不同。另外，例如，“-N(可被取代的低级烷基)2”中的氮上的2个低级烷基可以分别为相同的低级烷基，也可以分别为不同的低级烷基。另外，可以分别被相同的取代基所取代，也可以分别被不同的取代基所取代，可以是仅一者无取代，也可以是两者无取代。
R1、R2、R4、环A、及环X中记载的“可被取代的芳烃”、“可被取代的芳基”、“可被取代的芳香族杂环”、“可被取代的芳香族杂环基”、“可被取代的环烷烃”、“可被取代的环烷基”、“可被取代的非芳香族杂环”及“可被取代的非芳香族杂环基”中，作为可容许的取代基，例如可以列举出选自D1组的取代基。
D1组为由下述基团组成的组：
(1)卤素原子、
(2)-OH、-O-低级烷基及-O-环烷基、
(3)-SH、-S-低级烷基及-S-环烷基、
(4)-S(O)-低级烷基及-S(O)2低级烷基
(5)-S(O)-环烷基及-S(O)2环烷基、
(6)-CN、
(7)-NO2、
(8)-NH2、-NH-(低级烷基)及-N(低级烷基)2、
(9)-NH-C(O)-低级烷基及-N(低级烷基)-C(O)-低级烷基、
(10)-C(O)-低级烷基、-C(O)-O-低级烷基、
(11)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低级烷基)及-C(O)-N(低级烷基)2、
(12)-O-C(O)-低级烷基、
(13)环烷基、
(14)可被低级烷基取代的芳基、
(15)可被低级烷基取代的芳香族杂环基、
(16)可被选自低级烷基及非芳香族杂环中的取代基所基取代的非芳香族杂环基、
(17)氧代、以及
(18)可被选自上述(1)～(17)所记载的取代基中的一个以上的取代基分别取代的低级烷基、-O-低级烷基及低级烯基。
作为D1组的其他方式，可以列举出由下述基团组成的组：
(1)卤素原子、
(2)-OH及-O-低级烷基、
(3)-CN、
(4)环烷基
(5)可被低级烷基取代的芳基
(6)可被低级烷基取代的芳香族杂环基、
(7)可被低级烷基取代的非芳香族杂环基
(8)氧代、以及
(9)可被选自上述(1)～(8)所记载的取代基中的一个以上的取代基分别取代的低级烷基、-O-低级烷基及低级烯基。
作为D1组的其他方式，可以列举出由下述基团组成的组：
(1)卤素原子、
(2)-O-低级烷基、
(3)-CN、
(4)环烷基、
(5)芳基、
(6)芳香族杂环基、
(7)可被低级烷基取代的非芳香族杂环基、
(8)氧代、以及
(9)可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基。
作为R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及L4所记载的可被取代的、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级亚烷基中的取代基，例如可以列举出选自D2组中的取代基。
D2组为由下述基团组成的组：
(1)卤素原子、
(2)-OH、-O-低级烷基及-O-环烷基、
(3)-SH、-S-低级烷基及-S-环烷基、
(4)-S(O)-低级烷基及-S(O)2低级烷基、
(5)-S(O)-环烷基及-S(O)2环烷基、
(6)-CN、
(7)-NO2、
(8)-NH2、-NH-(低级烷基)及-N(低级烷基)2、
(9)-NH-C(O)-低级烷基及-N(低级烷基)-C(O)-低级烷基、
(10)-C(O)-低级烷基、
(11)-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(低级烷基)及-C(O)-N(低级烷基)2、
(12)-O-C(O)-低级烷基、
(13)环烷基、
(14)可被低级烷基取代的芳基、
(15)可被低级烷基取代的芳香族杂环基、
(16)可被低级烷基取代的非芳香族杂环基、以及
(17)可被选自上述(1)～(16)所记载的取代基中的一个以上的取代基分别取代的-O-低级烷基。
作为D2组的其他方式，可以列举出由下述基团组成的组：
(1)-OH及-O-低级烷基、
(2)-CN、
(3)-NH2、-NH-(低级烷基)及-N(低级烷基)2、
(4)环烷基、
(5)可被低级烷基取代的非芳香族杂环基、以及
(6)可被选自上述(1)～(5)所记载的取代基中的一个以上的取代基分别取代的-O-低级烷基。
作为D2组的此外其他方式，可以列举出由下述基团组成的组：
(1)-OH及-O-低级烷基、以及、
(2)-N(低级烷基)2。
就其他方式而言，作为R1、R2、L2、L3、R3、R4、R5、R6及L4所记载的可被取代的、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级亚烷基的某种方式，分别有无取代的低级烷基、无取代的低级烯基、无取代低级炔基或无取代低级亚烷基。
作为其他方式，R1的“可被取代的低级烷基”中所容许的取代基，可以列举出可被低级烷基取代的非芳香族杂环基，作为其他方式还可以列举出4-甲基哌嗪-1-基及吡咯烷-1-基。
作为其他方式，R1的“-O-可被取代的低级烷基”中所容许的取代基，可以列举出非芳香族杂环基，作为其他方式还可以列举出吗啉-4-基。
作为其他方式，R1的“-NH-可被可被取代的低级烷基”及“-N(可被取代的低级烷基)2”中所容许的取代基，可以列举出-O-低级烷基及-N(低级烷基)2，作为其他方式还可以列举出甲氧基及二甲基氨基。
作为其他方式，R1的“-L4-可被取代的非芳香族杂环基”中所容许的取代基，可以列举出低级烷基、环烷基、可被低级烷基取代的非芳香族杂环基及氧代，作为其他方式还可以列举出甲基、乙基、环丙基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基及氧代。
作为其他方式，环A的“可被取代的芳烃”及“可被取代的芳香族杂环”中所容许的取代基，可以列举出可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的-O-低级烷基、卤素原子、氰基、芳基及芳香族杂环基，作为其他方式还可以列举出甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、苯基及吡啶基。
作为其他方式，R2的“可被取代的低级烷基”中所容许的取代基可以列举出-OH。
作为其他方式，环X的“可被取代的芳烃”中所容许的取代基，可以列举出可被卤素原子取代的低级烷基及卤素原子，作为其他方式还可以列举出甲基、三氟甲基、氟及氯。
作为其他方式，环X的“可被取代的非芳香族杂环”中所容许的取代基，可以列举出可被选自苯基及苄氧基中的基团取代的低级烷基、芳基以及-OH。
作为其他方式，L3的“-N(可被取代的低级烷基)-”中所容许的取代基可以列举出苯基。
作为其他方式，L3的“-可被取代的低级亚烷基-NH-”中所容许的取代基可以列举出苯基。
另外，关于R1的“-L4-可被取代的环烷基”、R1的“-L4-可被取代的芳基”、R1的“-L4-可被取代的芳香族杂环基”、R2的“-L4-可被取代的环烷基”、R2的“-L4-可被取代的芳基”、R2的“-L4-可被取代的芳香族杂环基”、R2的“-L4-可被取代的非芳香族杂环基”、R2的“可被取代的低级烯基”、R2的“可被取代的低级炔基”、环X的“可被取代的环烷烃”、环X的“可被取代的芳香族杂环”、L3的“-N(可被取代的环烷基)-”、L3的“-可被取代的低级亚烷基-”、L3的“-NH-可被取代的低级亚烷基-”、L3的“-可被取代的低级亚烷基-N(可被取代的低级烷基)-”、L3的“-N(可被取代的低级烷基)-可被取代的低级亚烷基-”、R3的“可被取代的低级烷基”、R4的“-NH-(可被取代的低级烷基)”及“-N(可被取代的低级烷基)2”、R4的“可被取代的非芳香族杂环基”、R5及R6的“可被取代的低级烷基”、L4的“-可被取代的低级亚烷基-”、L4的“-O-可被取代的低级亚烷基-”、及L4的“-可被取代的低级亚烷基-O-”，作为其他方式，可以分别列举出无取代的方式。
需要说明的是，只要没有特别记载，则在本说明书中的某个化学式中的符号被用于其他化学式中的情况下，相同的符号表示相同的含义。
本发明的某个方式如下所述。
(1)一种化合物或其盐，R1为可被取代的低级烷基、-O-可被取代的低级烷基、-NH2、-NH-可被取代的低级烷基、-N(可被取代的低级烷基)2、或-L4-可被取代的非芳香族杂环基。作为其他方式的化合物或其盐，R1为低级烷基；-O-低级烷基；-N(可被-O-低级烷基取代的低级烷基)2；或者，可被选自可被低级烷基取代的非芳香族杂环基、低级烷基及氧代中的一个以上的取代基取代的非芳香族杂环基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R1为可被选自可被低级烷基取代的非芳香族杂环基、低级烷基及氧代中的一个以上的取代基取代的非芳香族杂环基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R1为被一个以上的低级烷基取代了的哌啶基；被一个以上的低级烷基取代了的哌嗪基；或者，被可被低级烷基取代的哌嗪基取代了的哌啶基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R1为4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、3,4-二甲基哌嗪-1-基、或4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R1为4-甲基哌嗪-1-基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R1为3,4-二甲基哌嗪-1-基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R1为4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基。
需要说明的是，作为某个方式，在环A为6元环的情况下，若将L1所取代的环A上的原子设为1位，则R1在3位或4位进行取代。作为其他方式，在环A为6元环的情况下，若将L1所取代的A上的原子设为1位，则R1在4位进行取代。
(2)一种化合物或其盐，环A为可被取代的苯、可被取代的具有1至2个氮原子的环元数5至6的芳香族杂环。作为其他方式的化合物或其盐，环A为可被取代的苯、可被取代的吡唑、可被取代的咪唑或可被取代的嘧啶。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为可被选自可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基、-O-低级烷基、-CN、芳基、芳香族杂环基及卤素原子中的一个以上的取代基取代的苯、或者可被低级烷基取代的吡唑且该低级烷基可被一个以上的卤素原子取代。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为可被选自可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基、-O-低级烷基、及卤素原子中的一个以上的取代基取代的苯、或者可被低级烷基取代的吡唑。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为可被选自甲基及甲氧基中的取代基取代的苯、或吡唑。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为可以被选自甲基及甲氧基的取代基取代的苯。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为可被甲基取代的苯。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为被甲基取代了的苯。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为苯。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环A为吡唑。
(3)一种化合物或其盐，L1为-NH-。作为其他方式的化合物或其盐，L1为-O-。
(4)一种化合物或其盐，R2为H、环烷基、或可被取代的低级烷基。作为其他方式的化合物或其盐，R2为H、或可被-OH取代的低级烷基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R2为低级烷基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R2为、H、乙基、或异丙基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R2为乙基、或异丙基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R2为H。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R2为乙基。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R2为异丙基。
(5)一种化合物或其盐，L2为-O-、-NH-、-S-、或化学键。作为其他方式的化合物或其盐，L2为-O-或化学键。此外，作为其他方式的化合物或其盐，L2为-O-。此外，作为其他方式的化合物或其盐，L2为化学键。此外，作为其他方式的化合物或其盐，L2为-NH-。
(6)一种化合物或其盐，Y为环X。作为其他方式的化合物或其盐，Y为化学键。作为其他方式的化合物或其盐，环X为可被取代的非芳香族杂环、可被取代的芳香族杂环、可被取代的环烷烃或可被取代的苯环。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为可被选自卤素原子、-O-低级烷基、可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基及-CN中的一个以上的取代基分别取代的苯、吡啶、四氢吡啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷或环己烷。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为可被选自卤素原子及可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基中的一个以上的取代基分别取代的苯、吡咯烷或哌啶。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X选自甲基及氟中的苯、或者吡咯烷或哌啶。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为可被选自卤素原子及可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基中的一个以上的取代基取代的苯。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为可被选自甲基及氟中的取代基取代的苯。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为苯。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为可被选自卤素原子及可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基中的一个以上的取代基取代的吡咯烷或哌啶。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为吡咯烷或哌啶。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为吡咯烷。此外，作为其他方式的化合物或其盐，环X为哌啶。
(7)一种化合物或其盐，L3为-NH-、-N(低级烷基)-、或化学键。作为其他方式的化合物或其盐，L3为-NH-或化学键。此外，作为其他方式的化合物或其盐，L3为-NH-。此外，作为其他方式的化合物或其盐，L3为化学键。
需要说明的是，作为某个方式，在L2为化学键以外，Y为环X，环X为5元环或6元环的情况下，若将L2所取代的环X上的原子设为1位，则L3在3位进行取代。另外，作为某个方式，在L2为化学键，Y为环X，环X为6元环的情况下，若将L2所取代的环X上的原子设为1位，则L3在4位进行取代。
另外，作为某个方式，M在-L2-Y-L3-的氮原子上进行取代。
(8)作为其他方式的化合物或其盐，-L2-Y-L3-为-O-(可被选自低级烷基及卤素原子中的一个以上的取代基取代的1,3-亚苯基)-NH-、哌啶-1,4-二基(其中，M在哌啶的1位进行取代)、-O-吡咯烷-1,3-二基(其中，M在吡咯烷的1位进行取代)、-O-哌啶-1,3-二基(其中，M在哌啶的1位进行取代)。此外，作为其他方式的化合物或其盐，-L2-Y-L3-为-O-(可被选自低级烷基及卤素原子中的一个以上的取代基取代的1,3-亚苯基)-NH-。此外，作为其他方式的化合物或其盐，-L2-Y-L3-为-O-(可被选自甲基及氟中的一个以上的取代基取代的1,3-亚苯基)-NH-。此外，作为其他方式的化合物或其盐，-L2-Y-L3-为哌啶-1,4-二基(其中，M在哌啶的1位进行取代)。此外，作为其他方式的化合物或其盐，-L2-Y-L3-为-O-吡咯烷-1,3-二基(其中，M在吡咯烷的1位进行取代)。此外，作为其他方式的化合物或其盐，-L2-Y-L3-为-O-哌啶-1,3-二基(其中，M在哌啶的1位进行取代)。
(9)一种化合物或其盐，M为-C(O)-。作为其他方式的化合物或其盐，M为-S(O)2-。
(10)一种化合物或其盐，R3为H或低级烷基。作为其他方式的化合物或其盐，R3为H。
(11)一种化合物或其盐，R4为可被选自卤素原子、-N(低级烷基)2及非芳香族杂环基中的一个以上的取代基取代的低级烷基或H。作为其他方式的化合物或其盐，R4为二甲基氨基甲基或H。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R4为H。此外，作为其他方式的化合物或其盐，R4为二甲基氨基甲基。
(12)一种化合物或其盐，为上述(1)～(11)所记载的方式中的不矛盾的任意两个以上的组合。
本发明包括上述(12)所记载的这种化合物或其盐，所述化合物或其盐为上述(1)至(11)所记载的方式中的不矛盾的任意两个以上的组合，其具体例可以列举出以下的方式。
(13)一种化合物或其盐，R2为H、卤素原子、-OH、-NR5R6、-CN、-L4-可被取代的环烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族杂环基、-L4-可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烯基或可被取代的低级炔基，
L2为-O-、-S(O)p-或化学键，
Y为环X。
(14)根据(13)所述的化合物或其盐，R1为可被取代的非芳香族杂环基，L1为-NH-，R2为H或低级烷基，M为-C(O)-。
(15)根据(14)所述的化合物或其盐，R1为被低级烷基取代了的哌嗪基、被低级烷基取代了的哌啶基、或被可被低级烷基取代的哌嗪基取代了的哌啶基，环A为可被选自卤素原子、可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基及-O-低级烷基中的一个以上的取代基取代的苯、可被低级烷基取代的吡唑、可被低级烷基取代的咪唑或可被低级烷基取代的嘧啶，R3及R4为H。
(16)根据(15)所述的化合物或其盐，L2为-O-或化学键，环X为芳香族杂环、非芳香族杂环、环烷烃或可被取代的苯，L3为-NH-、-N(低级烷基)-或化学键。
(17)根据(16)所述的化合物或其盐，L2为-O-，环X为芳香族杂环、或可被取代的苯，L3为-NH-或-N(低级烷基)-。
(18)根据(16)所述的化合物或其盐，L2为-O-，环X为非芳香族杂环，L3为化学键。
(19)根据(16)所述的化合物或其盐，L2为化学键，环X为非芳香族杂环，L3为化学键。
(20)根据(17)所述的化合物或其盐，环X为可被低级烷基取代的苯，L3为-NH-。
(21)根据(18)所述的化合物或其盐，环X为吡咯烷或哌啶。
(22)根据(19)所述的化合物或其盐，环X为哌啶或四氢吡啶。
作为本发明所包含的具体的化合物的示例，可以列举出以下的化合物：
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-(3-{[(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺、
5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-[5-(丙烯酰基氨基)-2-氟苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
及它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可以存在互突变构体、几何异构体。本说明书中，有时仅利用异构体的形态之一来记载式(I)的化合物，但本发明也包含此形态以外的异构体，还包含异构体经分离而得的产物、或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中，有时具有不对称碳原子、非轴对称的情形，从而可能存在基于此的光学异构体。本发明还包含将式(I)的化合物的光学异构体分离后而得的产物、或者它们的混合物。
此外，本发明还包含式(I)表示的化合物的制药学上可容许的前药。制药学上可容许的前药是指，具有可通过添加溶剂分解或在生理学的条件下转换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可以列举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)；《医薬品の開発》(廣川書店、1990年)第7卷，分子设计163-198中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指，式(I)的化合物的制药学上可容许的盐，根据取代基的种类，有时会形成酸加成盐、或与碱而成的盐。具体而言，可以列举出：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰基亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、或铵盐等。
此外，本发明还包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂合物、及多晶型的物质。另外，本发明还包含被各种放射性或非放射性同位素标记了的化合物。
就式(I)的化合物及其盐而言，可以利用其基本结构或基于取代基的种类的特征、应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时预先将该官能团在原料至中间体阶段取代为适当的保护基团(能够容易地转化为该官能团的基团)的做法在制造技术上是有效的。作为这种保护基团，例如可以列举出Wuts(P.G.M.Wuts)及Greene(T.W.Greene)著、“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的保护基团等，从而根据它们的反应条件来适当选择并使用即可。在这种方法中，在导入该保护基团、进行反应之后，根据需要除去保护基团，由此可以得到所希望的化合物。
另外，就式(I)的化合物的前药而言，与上述保护基团同样地，可以通过在原料至中间体阶段导入特定的基团、或者使用所得式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性的制造方法进行说明。各制造方法可以参照该说明所附带的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法并不限定于以下所示的示例。
(第一制法)
本制法为通过对化合物(a)进行酰胺化，来制造本发明化合物式(I)中的L3为NH且M为C＝O的化合物(Ia)的方法。
在本反应中，使用等量或一者过量的化合物(a)和化合物(b)，将它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，在冷却下至加热下，优选在-20℃～60℃中，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的溶剂的示例，其没有特别限定，可以列举出：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤化烃类、二***、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的示例，可以列举出1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、二苯基磷酸叠氮化物、三氯氧磷，但并不限于上述化合物。有时优选在反应中使用添加剂(例如1-羟基苯并***)。在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者碳酸钙、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，这在使反应顺利进行方面是有利的。
另外，也可以使用将羧酸(b)转换为反应性衍生物后与胺(a)进行反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的示例，可以列举出：与三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯等卤化剂反应而得的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得的混合酸酐、与1-羟基苯并***等缩合而得的活性酯等。这些反应性衍生物与胺(a)的反应，可以在对卤化烃类、芳香族烃类、醚类等反应呈惰性的溶剂中，在冷却下～加热下，优选在-20℃～60℃的条件下进行。
〔文献〕
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional GroupPreparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编《实验化学讲座(第5版)》第16卷(2005年)(丸善)
(第二制法)
本制法为通过与第一制法同样地对化合物(c)进行酰胺化，来制造本发明化合物式(I)的化合物中的Y为环X、环X为具有一个以上氮原子的可被取代的非芳香族杂环、M为C＝O且L3为化学键的化合物(Ib)的方法。反应条件与第一制法相同。
(原料化合物的制造)
上述制造方法中的原料化合物，例如可以使用下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、或它们的变换方法来进行制造。
(原料合成1)
(式中，X1、X2表示离去基团。)
本制法为制造第一制法的原料化合物(a)中L1为-NH-且L2为-O-、Y为环X的化合物(2f)的方法。在此，X1、X2的离去基团的示例可以列举出卤素原子、甲烷磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(2a)与化合物(2b)的ipso取代反应而得到化合物(2c)的步骤。
在本步骤中，使用等量或一者过量的化合物(2a)和化合物(2b)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中、或无溶剂下，在冷却下至加热回流下，优选在0℃至80℃中，通常搅拌0.1小时～5天。作为这里所使用的溶剂的示例，其没有特别限定，可以列举出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二***、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙腈及它们的混合物。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱、或者叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，这在使反应顺利进行方面是有利的。
〔文献〕
S.R.Sandler及W.Karo著、“Organic Functional GroupPreparations”、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会编《实验化学讲座(第5版)》14卷(2005年)(丸善)
(第二步骤)
本步骤为通过合物(2c)与化合物(2d)的ipso取代反应而得到化合物(2e)的步骤。
反应条件与原料合成1的第一步骤相同。需要说明的是，有时在更高的温度、例如在180℃以下进行反应，这在使反应顺利进行方面是有利的。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(2e)的加氢反应而得到化合物(2f)的步骤。
在本步骤中，在氢气氛下，在对反应呈惰性的溶剂中，将化合物(2e)在金属催化剂的存在下，通常搅拌1小时～5天。该反应通常在冷却下至加热下，优选在室温下进行。作为这里所使用的溶剂的示例，其没有特别限定，可以列举出：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、二***、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及它们的混合物。作为金属催化剂，优选使用钯碳、钯黑、氢氧化钯等靶催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、兰尼镍等镍催化剂、四三苯基膦氯化铑等铑催化剂、还原铁等铁催化剂等。也可以相对于式(I)的化合物使用等量～过剩量的甲酸或甲酸铵以代替氢气，由此作为氢源。
〔文献〕
M.Hudlicky著、“Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACSMonograph:188)”、ACS、1996年
日本化学会编《实验化学讲座(第5版)》19卷(2005年)(丸善)
(原料合成2)
(式中X1、X2表示离去基团。另外，PG表示保护基。)
本制法为制造第二制法的原料化合物(c)中的L1为-NH-且L2为-O-的化合物(3f)的方法。
(第一步骤)
本步骤为通过化合物(3a)与化合物(3b)的ipso取代反应而得到化合物(3c)的步骤。
反应条件与原料合成1的第一步骤相同。
(第二步骤)
本步骤为通过化合物(3c)与化合物(3d)的ipso取代反应而得到化合物(3e)的步骤。
反应条件与原料合成1的第一步骤相同。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(3e)的去保护基反应而得到化合物(3f)的步骤。
去保护基反应可以参照前述的“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(第4版、2006年)”来实施。
需要说明的是，也可以根据需要而交换第一步骤和第二步骤的顺序。另外，就L2表示-O-以外的基团的情况下的化合物而言，有时可以采用与本制法相同的制造方法。
(原料合成3)
(式中，X3表示离去基团，Y表示-B(OH)2或-B(OZ)OW、PG表示保护基。在此，Z及W为相同或不同的低级烷基，或者，Z及W成为一体而表示低级亚烷基。)
本制法为制造第二制法的原料化合物(c)中的L1为NH且L2为化学键的化合物(4e)的方法。在此，作为X3表示的离去基团的示例，其包含卤素原子、甲烷磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基等。
(第一步骤)
本步骤为通过利用国际公开第WO2010/128659号小册子中记载的方法或基于其的方法而制造的化合物(4a)与化合物(4b)的偶联反应，从而得到化合物(4c)的步骤。
该反应如下进行：使用等量或一者过量的化合物(4a)与化合物(4b)，将它们的混合物在对反应呈惰性的溶剂中，在碱及钯催化剂的存在下，在室温～加热回流下，通常搅拌0.1小时～5天。本反应优选在惰性气体气氛下进行。作为在此所使用的溶剂，其没有特别限定，可以列举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二***、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤化烃类、甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、及它们的混合溶剂。作为碱，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。作为钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁等。
〔文献〕
A.d.Meijere及F.Diederich编、“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions”、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会编《实验化学讲座(第5版)》13卷(2005年)(丸善)
(第二步骤)
本步骤为通过化合物(4c)的去保护基反应而得到化合物(4d)的步骤。
反应条件与原料合成2的第三步骤相同。
(第三步骤)
本步骤为通过化合物(4d)的加氢反应而得到化合物(4e)的步骤。
反应条件与原料合成1的第三步骤相同。
式(I)的化合物被分离、纯化为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物、或多晶型的物质。式(I)的化合物的盐也可以通过实施常规方法的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用提取、分步结晶化、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的不同来进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的通常的光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体的分步结晶化、使用手性柱的层析法等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物进行制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验来确认。
试验例1 EGFR T790M/L858R突变激酶的抑制活性评价试验
使用LabChip(商标)***(キャリパーライフサイエンス公司)研究EGFR对肽底物的磷酸化活性。酶使用EGFR[T790M/L858R](カルナバイオサイエンス株式会社)。将受试化合物以终浓度成为300nM至0.1nM的8个等级的方式添加到包含酶蛋白的反应液中，孵育2小时。接着添加基质、ATP溶液，反应1小时。ATP浓度使用1000μM。制作包含酶蛋白、且未添加受试化合物的反应液(代替受试化合物，而仅添加0.4％作为溶剂的DMSO)，在添加或未添加ATP的情况下进行反应。在未添加受试化合物时，将未添加ATP及添加ATP时的磷酸化的计数分别设为100％抑制、0％抑制，通过逻辑回归计算出50％抑制时的受试化合物浓度(IC50)。
将数个本发明的实施例化合物的IC50值示于表1。Ex表示受试化合物的实施例编号。需要说明的是，专利文献12的实施例546的化合物的IC50值为300nM以上。
[表1]
试验例2 EGFR T790M/L858R突变激酶及EGFR T790M/del19突变激酶依赖性细胞增殖的抑制活性评价试验
本试验使用表达EGFR T790M/L858R突变激酶及EGFRT790M/del19突变激酶的Ba/F3细胞来进行。
在96孔板(Iwaki)中，使用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基(Invitrogen)以每孔500个细胞的方式播种Ba/F3细胞。添加受试化合物(终浓度1μM至0.1nM)，并添加作为受试化合物的溶剂的DMSO来作为阴性对照。在5％CO2的存在下，在37℃下下培养2天，添加细胞数测定试剂(Cell Titer-Glo，Promega公司)，使用发光测定装置(Envison或ARVO，パーキンエルマー公司)测定发光强度。将仅在培养基中的测定值及阴性对照中的测定值分别设为100％抑制、0％抑制，计算出受试化合物的抑制率，通过逻辑回归法求出50％抑制浓度(IC50值)。
将数个式(I)的化合物的IC50值示于表2。Ex表示实施例编号。
[表2]
试验例3EGFR T790M突变表达H1975细胞荷瘤小鼠的抗肿瘤试验
将悬浮于PBS中的H1975以3×106个注射植入至5周龄的雄性Balb/c裸鼠(nude mouse)(日本チャールズリバー公司)的背部皮下。植入10天后开始施用受试化合物。试验以溶剂组及化合物给药组各5只的方式进行，在0.5％甲基纤维素水溶液、或聚乙二醇300:N-甲基吡咯烷酮＝90:10的混合溶剂中混合受试化合物，口服给药10mg/kg。给药进行14天，每天进行一次，隔天测定体重及肿瘤直径。肿瘤体积的计算使用下式。
[肿瘤体积(mm3)]＝[肿瘤的长径(mm)]×[肿瘤的短径(mm)]2×0.5
将受试化合物给药开始日及给药结束日的溶剂组的肿瘤体积分别设为100％抑制、0％抑制，算出受试化合物的抑制率。
将数个本发明的实施例化合物的抑制率示于表3。Ex表示受试化合物的实施例编号。
[表3]
Fx ％ Ex ％ Ex ％
1 24 24 100 79 30
15 41 54 74 80 27
22 65 64 28 82 84
根据上述试验例1～2的结果，在数个本发明的实施例化合物中确认到具有EGFR T790M/L858R突变激酶活性的抑制作用及EGFRT790M/L858R突变激酶与T790M/dell9突变激酶依赖性细胞增殖的抑制作用。另外，在试验例3中，确认到对于EGFR T790M突变表达细胞荷瘤小鼠具有抗肿瘤作用。
因此，式(I)的化合物或其盐可以用于EGFR T790M突变阳性的癌症、作为其他方式的EGFR T790M突变阳性的肺癌、作为其他方式的EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌、作为其他方式的EGFR T790M突变蛋白阳性的癌症、作为其他方式的EGFR T790M突变蛋白阳性的肺癌等的治疗等。
EGFR T790M突变阳性的癌症对于吉非替尼、厄洛替尼等现有的EGFR酪氨酸激酶抑制剂显示出抗性，因此，作为其他方式，本发明的式(I)的化合物或其盐可以用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性的癌症、作为其他方式的EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性的肺癌、此外作为其他方式的EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性的非小细胞肺癌等的治疗等。
含有式(I)的化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的药物组合物，可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
就给药而言，可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药，或者通过关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非口服给药中的任一种方式。
作为用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法而含有惰性的添加剂、例如润滑剂、崩解剂、稳定化剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要而用糖衣、或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行被膜。
用于口服给药的液体组合物包含药剂上可容许的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，并包含通常使用的惰性的稀释剂、例如纯化水或乙醇。该液体组合物中除了惰性的稀释剂以外，还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂这样的助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液制剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包含注射用蒸留水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇这样的醇类。这样的组合物还可以含有张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、或溶解助剂。这些组合物可以例如利用通过截留细菌的过滤器的过滤、配合杀菌剂或照射来无菌化。另外，这些组合物也可以通过制造无菌的固体组合物、在使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包含软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗液基剂、水性或非水性的液体制剂、混悬剂、乳剂等。
吸入剂、经鼻剂等经粘膜剂，能够以固体、液体或半固体状的形式来使用，可以通过现有公知的方法来制造。还可以适当添加例如公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增粘剂等。给药可以使用適当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用剂量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，从而将化合物以单独或配方后的混合物的粉末的形式、或者与医药上所容许的载体进行组合而以溶液或悬浊液的方式进行给药。干燥粉末吸入器等可用于单次或多次的给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以使用抛射剂，例如使用了氯氟烷烃或二氧化碳等适宜的气体的加压气溶胶喷雾等的方式。
通常在口服给药的情况下，1天的给药量适宜按照体重约为0.001～100mg/kg、优选为0.1～30mg/kg、进一步优选为0.1～10mg/kg，将该给药量1次给药或分为2次～4次来给药。在静脉内给药的情况下，1天的给药量适宜按照体重约为0.0001～10mg/kg，1天1次或分数次来进行给药。另外，作为经粘膜剂，按照体重约为0.001～100mg/kg，1天1次或分数次来给药。给药量可考虑症状、年龄、性別等根据各自的情况来适当确定。
虽然根据给药路径、剂形、给药部位、赋形剂、添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量％、作为某种方式的0.01～50重量％的有效成分的1种或以上式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与认为式(I)的化合物显示出有效性的疾病的各种的治疗剂或预防剂并用。通常，在肿瘤、特别是恶性肿瘤的化学疗法中，在单独给予抗肿瘤剂的情况下，从副作用等观点考虑其效果存在限制，多数情况下无法获得充分的抗肿瘤效果。因此，在临床上进行将作用机制不同的2种制剂或3种以上的制剂组合的多制剂并用疗法。该并用疗法将作用机制不同的抗肿瘤制剂组合，由此实现1)使非感受性细胞群减少、2)预防或延迟耐药性的出现、3)通过毒性不同的药剂的组合而使毒性分散、等减轻副作用或增强抗肿瘤作用的目的。该并用可以同时给药、或者分别连续地给药、或者间隔所希望的时间来给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可分别制剂化。
作为可并用的药剂，可以列举出EGFR酪氨酸激酶抑制剂、烷化剂、代谢拮抗剂等化学疗法剂、免疫疗法剂、激素疗法剂、细胞增殖因子抑制剂等，具体而言，可以列举出吉非替尼、厄洛替尼、顺氯氨铂、碳铂、帕利他西、多西他赛、吉西他滨、伊立替康、长春瑞滨、贝伐单抗、培美曲塞等药剂。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细地进行说明。需要说明的是，本发明并不限于下述实施例中记载的化合物。另外，将原料化合物的制法分别示于制造例。另外，式(I)的化合物的制造方法并不仅限于以下所示的具体的实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或者本领域技术人员显而易见的方法来进行制造。
另外，在实施例、制造例及后述表中，有时使用以下的简写符号。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、PSyn：以同样的方法制造的制造例编号、Syn：以同样的方法制造的实施例编号(例如，E1表示实施例1。)、Str：化学结构式(Me：甲基、Et：以及、iPr：异丙基、OMe：甲氧基、OEt：乙氧基、NO2：硝基、CF3：三氟甲基、CN：氰基、Boc：叔丁基氧基羰基。需要说明的是，化学结构式中，带有“*”的化合物表示，该化合物为具有记载结构的空间构型的单一异构体的情形。另外，具有立体化学的记载、且不带有“*”的具有2个以上的手性碳的化合物表示仅确定了相对构型的外消旋混合物。)、Data：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI、若没有特别说明则表示[M+H]+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI、只要没有特别说明则表示[M-H]-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+(大气压化学离子化法APCI、APCI/ESI表示APCI和ESI的同时测定。只要没有特别说明则表示[M+H]+)、EI+：质谱分析中的m/z值(离子化法EI、只要没有特别说明则表示(M)+。)、1H-NMR(CDCl3)：CDCl3中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)、1H-NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中的1H-NMR中的峰的δ(ppm)、s：一重峰(光谱)、d：二重峰(光谱)、t：三重峰(光谱)、q：四重峰(光谱)、brs：宽峰(光谱)、m：多重峰(光谱)。另外，结构式中的HCl表示一盐酸盐，2HCl表示二盐酸盐，3HCl表示三盐酸盐。
就粉末X射线衍射的测定而言，使用RINT-TTRII，在管球：Cu、管电流：300mA、管电压：50kV、采样宽度：0.020°、扫描速度：4°/分钟、波长：测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定。
需要说明的是，在本说明书中，化合物的命名有时使用ACD/Name(注册商标、Advanced Chemistry Development,Inc.)等命名软件。
另外，为了方便起见，将浓度mol/l表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液表示1mol/l的氢氧化钠水溶液。
制造例 1
将3-硝基苯酚(1g)、3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(1.74g)、二异丙基乙胺(2.63mL)、二烷(10mL)的混合物在80℃下搅拌一夜。在反应混合物中加入水，滤取析出的固体后，在减压下进行干燥，得到作为白色固体的3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(1.68g)。
制造例 2
将3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(500mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(300mg)、甲磺酸(201μL)、N-甲基吡咯烷酮(2mL)的混合物用微波反应装置在200℃下加热1小时。在反应混合物中追加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(150mg)，在200℃下加热30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体后，进行干燥。将所得到的固体用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(308mg)。
制造例 3
将3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(400mg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(374mg)、三氟乙酸(209μL)、N-甲基吡咯烷酮(2.8mL)的混合物在150℃下加热16小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体后，进行干燥。将所得到的固体用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化，得到作为褐色固体的6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(383mg)。
制造例 4
将3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-胺(198mg)、二异丙基乙胺(318μL)、N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)的混合物在120℃下加热18小时。将反应混合物冷却后，用乙酸乙酯进行稀释，使用水及饱和食盐水清洗有机相。使用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-95∶4.5∶0.5)进行纯化，得到作为黄色固体的6-乙基-3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(234mg)。
制造例 5
使3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)、2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯胺(200mg)、二异丙基乙胺(330μL)、N-甲基吡咯烷酮(2mL)的混合物用微波反应装置在180℃下反应2小时。将反应混合物放冷后，加入水5mL，滤取析出的固体，用硅胶柱层析法(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝1∶9-7∶3)进行纯化，得到作为茶色固体的6-乙基-3-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(160mg)。
制造例 6
在氩气氛下，使3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(50mg)、4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺(48mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(30mg)、碳酸铯(101mg)、二烷(2mL)的混合物加热回流4小时。将反应混合物冷却后，用乙酸乙酯进行稀释，用水及饱和食盐水清洗有机相。用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇∶28％氨水＝95∶4.5∶0.5-90∶9∶1、氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为黄色油状物质的6-乙基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(14mg)。
制造例 7
在6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)、乙醇(6mL)、水(6mL)的混合物中加入氯化铵(672mg)和铁粉(351mg)，在60℃下搅拌6小时。将反应混合物放冷后，进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使用氯仿进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化。加入二异丙醚，滤取固体后，在减压下进行干燥，得到5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(125mg)。
制造例 8
将6-乙基-3-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(500mg)、乙醇(10mL)、水(10mL)的混合物加热至80℃，加入锌粉末(686mg)、氯化铵(561mg)，在80℃下搅拌3小时。将反应混合物放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(255mg)。
制造例 9
在3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)-6-(1-丙烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(1.13g)、乙醇(60mL)、四氢呋喃(30mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(53％水润湿品)(1.23g)，在氢气气氛下(4atm)搅拌6小时。对反应混合物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝100∶1∶0.1-30∶1∶0.1)进行纯化，得到作为黄色固体的5-(3-氨基苯氧基)-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(702mg)。
制造例 10
在6-乙基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(112mg)、乙醇(3mL)、水(1mL)的混合物中加入六水合氯化铁(III)(31mg)、活性碳(60mg)、一水合肼(221μL)，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物放冷后，加入水，滤取不溶物。在所得到的固体中加入氯仿-甲醇(10∶1)的溶液，将不溶物过滤分开，将所得到的滤液在减压下进行浓缩，得到作为淡黄色固体的5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(46mg)。
制造例 11
在6-乙基-3-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(145mg)、乙醇(2mL)、四氢呋喃(6mL)的混合物加入10％负载钯的碳(50％水润湿品)(30mg)，在氢气气氛下(1atm)搅拌5小时。对反应混合物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到作为固体的5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(135mg)。
制造例 12
在6-(2-羟基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)、四氢呋喃(6mL)、甲醇(12mL)的混合物中加入连二亚硫酸钠(1.03g)、碳酸氢钠(993mg)、水(13.5mL)，在室温下搅拌30分钟后，在50℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入氯仿-异丙醇(4∶1)后，用水清洗有机相。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(NH2型、洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝50∶1∶0.1-20∶1∶0.1)进行纯化，得到作为黄色固体的5-(3-氨基苯氧基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(27mg)。
制造例 13
将3-氨基-2-氟苯酚(50mg)、5-氯-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(162mg)、碳酸钾(65mg)、N-甲基吡咯烷酮(1mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。在反应混合物中加入水-饱和食盐水(1∶1)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的5-(3-氨基-2-氟苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(126mg)。
制造例 14
将3-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(1.48g)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(883mg)、三氟乙酸(385μL)、N-甲基吡咯烷酮(14.8mL)的混合物在160℃下加热5小时。在反应混合物加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体后，进行干燥。将所得到的固体用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-30∶1∶0.1)进行纯化后，用乙酸乙酯进行清洗，得到作为橙色固体的3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)-6-(1-丙烯基-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(1.15g)。
制造例 15
使3-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)、1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(184mg)、二异丙基乙胺(291μL)、N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物用微波反应装置在180℃下反应2小时。在反应混合物中加入水及饱和食盐水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化。将所得到的固体用硅胶柱层析法(NH2型、洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-98∶2)进行纯化，得到作为黄色固体的3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)-6-(1-丙烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(212mg)。
制造例 16
将3-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(1g)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(542mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(130mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(135mg)、碳酸钾(1.29g)、叔丁醇(5mL)的混合物在80℃下搅拌5天。将反应混合物放冷后，用氯仿进行稀释，将不溶物过滤分开。将浓缩滤液而得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝100∶0∶0-300∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的6-(2-羟基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(303mg)。
制造例 17
在4-(4-{[3-氨基甲酰基-6-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g)、氯仿(30mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(349mg)，在室温下搅拌30分钟后，追加N-溴代琥珀酰亚胺(100mg)，进一步在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入硅胶，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿)进行纯化，得到作为黄色固体的4-(2-溴-4-{[3-氨基甲酰基-6-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(682mg)。
制造例 18
在4-(4-{[3-氨基甲酰基-6-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g)、氯仿(30mL)的混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(262mg)，将反应混合物在50℃下搅拌15小时，进一步在60℃下搅拌24小时。在反应混合物中加入硅胶，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿)进行纯化，得到作为黄色固体的4-(4-{[3-氨基甲酰基-6-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-基]氨基}-2-氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.05g)。
制造例 19
在4-(2-溴-4-{[3-氨基甲酰基-6-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(682mg)和1,2-二氯乙烷(7mL)的混合物中在冰冷下加入三氟乙酸(3mL)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩后，用氯仿进行稀释，用10％碳酸钾水溶液进行中和。用氯仿萃取后，将有机相用无水硫酸镁进行干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，从而得到作为黄色非晶质的3-{[3-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(523mg)。
制造例 20
在[3-({5-氨基甲酰基-3-乙基-6-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]吡嗪-2-基}氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)和二氯甲烷(3mL)的混合物中加入三氟乙酸(421μL)，在室温下搅拌2小时。在饱和碳酸氢钠水溶液中进行中和，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型、洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-95∶5)进行纯化，得到作为无色固体的5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺(56mg)。
制造例 21
在3-{[3-溴-4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(523mg)和乙醇(5mL)-四氢呋喃(15mL)的混合物中加入1H-苯并***-1-甲醇(159mg)及三乙酰氧基硼氢化钠(323mg)，在室温下搅拌6小时后，用氯仿进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-50∶1∶0.1)进行纯化，得到作为淡黄色固体的3-{[3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(447mg)。
制造例 22
5-(3-氨基苯氧基)-3-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基苯基]氨基}-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(840mg)、3M盐酸(6mL)的混合物在80℃下搅拌5小时后，加入乙酸(1.5mL)，在80℃下搅拌一夜。将反应混合物放冷后，加入水(30mL)进行冰冷，加入浓氨水，将pH调节至9。滤取析出的固体后，在减压下进行干燥，得到作为淡黄色固体的5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-{[3-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(0.74g)。
制造例 23
在3-{[3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(500mg)、N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物中加入4-吡啶基硼酸(407mg)、四(三苯基膦)钯(0)(164mg)及2M碳酸钠水溶液(2.84mL)，使用微波反应装置在140℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水，使用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-15∶1∶0.1)进行纯化，得到作为黄色固体的3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(64mg)。
制造例 24
在3-{[3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(645mg)和吡啶(3.87mL)的混合物中加入氰化亚铜(219mg)，加热回流5小时。进一步追加氰化亚铜(328mg)，加热回流15小时。将反应混合物放冷后，加入氯仿∶甲醇∶28％氨水的混合溶剂(10∶1∶0.1)，进一步键入饱和碳酸氢钠水溶液，进行搅拌，然后将不溶物过滤分离。对滤液进行分液操作后，将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-20∶1∶0.1)进行纯化，得到作为黄色固体的3-{[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(68mg)。
制造例 25
使{3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(500mg)、4-溴苯酚(440mg)、碳酸钾(440mg)、N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物在100℃下反应4小时。将反应混合物放冷后，加入水-饱和食盐水(1∶1)，用乙酸乙酯进行萃取，然后将有机相用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-95∶5，己烷∶乙酸乙酯＝7∶3—3∶7)进行纯化，得到作为无色固体的(3-{[6-(4-溴苯氧基)-5-氨基甲酰基-3-乙基吡嗪-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(599mg)。
制造例 26
在(3-{[6-(4-溴苯氧基)-5-氨基甲酰基-3-乙基吡嗪-2-基]氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(540mg)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(273mg)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物-(83mg)、碳酸铯(665mg)，在80℃下反应1小时。将反应混合物放冷后，加入乙酸乙酯，使用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)、硅胶柱层析法(NH2型、洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-98∶2)进行纯化，得到作为淡黄色油状物质的[3-({5-氨基甲酰基-3-乙基-6-[4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]吡嗪-2-基}氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(153mg)。
制造例 27
将3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(420mg)、4-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]苯胺(392mg)、二异丙基乙胺(665μL)、二烷(8.4mL)的混合物在110℃下搅拌一夜。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝95∶5)进行纯化，得到作为褐色固体的5-氯-3-({4-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(560mg)。
制造例 28
在4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg)、乙酸乙酯(5ml)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)，在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压蒸馏除去后，在残渣中加入二氯甲烷(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(3ml)、1H-苯并***-1-基甲醇(705mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(1g)、乙酸钠(388mg)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、硅胶(NH2型)，减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析法(NH2型、洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-98∶2)进行纯化。在所得到的固体中加入乙醇(10mL)、10％负载钯的碳(50％水润湿品)(201mg)，在氢气气氛下(1atm)在室温下搅拌1小时。对反应混合物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入3-氯-6-乙基-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(670mg)、二异丙基乙胺(647μL)、N-甲基吡咯烷酮(3mL)，使用微波反应装置在180℃下反应2小时。在反应混合物中加入水-饱和食盐水(1∶1)，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝10∶0-9∶1、NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-95∶5)进行纯化，得到作为黄色固体的6-乙基-3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(144mg)。
制造例 29
在3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中，在冰冷下，加入55％油性氢氧化钠(233mg)。在冰冷下搅拌30分钟后，加入3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(1.18g)，进一步在冰冷下搅拌1小时。将反应混合物注入冰水中，然后用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液∶氯仿)进行纯化，得到作为淡黄色固体的3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(795mg)。
制造例 30
将3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(790mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(448mg)、二异丙基乙胺(729μL)、N,N-二甲基甲酰胺(5.53mL)的混合物在120℃下搅拌22小时。将反应混合物放冷后，用乙酸乙酯进行稀释，依次使用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-30∶1∶0.1)进行纯化后，用二异丙醚进行清洗，得到作为淡黄色固体的3-[(5-氨基甲酰基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(355mg)。
制造例 31
使(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(210mg)、二异丙基乙胺(140μL)、N-甲基吡咯烷酮(500μL)的混合物用微波反应装置在150℃下反应2小时。将反应混合物放冷后，加入水、二异丙醚，滤取不溶物，得到作为黄褐色固体的(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(101mg)。
制造例 32
使(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-6-氯-3-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg)、4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(680mg)、二异丙基乙胺(400μL)、N-甲基吡咯烷酮(1.2mL)的混合物用微波反应装置在180℃下反应1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)纯化后，用二异丙醚进行清洗，得到作为黄色固体的(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-3-(1-丙烯-2-基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(304mg)。
制造例 33
在(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(860mg)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物中，在冰冷下，加入55％油性氢氧化钠(200mg)。在冰冷下搅拌30分钟后，加入5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(1g)，进一步在冰冷下搅拌1小时。追加55％油性氢氧化钠(100mg)，在室温下搅拌4小时后，进一步追加55％油性氢氧化钠(100mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物注入冰水中后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(284mg)。
制造例 34
在3-[(5-氨基甲酰基-3-乙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(355mg)和1,2-二氯乙烷(6mL)的混合物中，在冰冷下加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩后，用氯仿进行稀释，用10％碳酸钾水溶液进行中和。用氯仿进行萃取后，将有机相用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺(212mg)。
制造例 35
在(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-3-(1-丙烯-2-基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg)、乙醇(6mL)、四氢呋喃(6mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(50％水润湿品)(260mg)，在氢气气氛下(4atm)在室温下搅拌一夜。对反应混合物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，用二异丙醚进行清洗，由此得到作为黄色固体的(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-异丙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(253mg)。
制造例 36
在氩气氛下，在5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(500mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(328mg)、二烷(10mL)的混合物中，依次加入四(三苯基膦)钯(0)(61mg)、2M碳酸钠水溶液(1.1mL)，在80℃下搅拌一夜。放冷后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作，用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化，得到作为固体的4-[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(610mg)。
制造例 37
在4-[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(600mg)和1,2-二氯乙烷(6mL)的混合物中加入三氟乙酸(742μL)，在室温下搅拌3小时。加入5％碳酸钾水溶液、氯仿，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将多得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到作为橙色固体的6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(460mg)。
制造例 38
连续氢化反应装置(H-Cube(注册商标)；ThalesNano制)，使6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg)、乙醇(3.9mL)、四氢呋喃(1mL)的混合物在CatCart(注册商标)10％负载钯的碳(ThalesNano制)、流速1mL/分钟、温度70℃、压力1015psi条件下进行反应。减压蒸馏除去溶剂，得到作为黄色固体的6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(87mg)。
制造例 39
3-硝基苯基二硫醚(2g)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)的混合物中加入碳酸钾(1.79g)，在室温下搅拌2分钟后，加入3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(3.14g)、甲醛次硫酸钠(2.3g)和水，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入水，滤取析出的固体，用水、二异丙醚进行清洗后，在减压下进行干燥，得到作为白色固体的3-氯-6-乙基-5-[(3-硝基苯基)磺酰基]吡嗪-2-甲酰胺(3.9g)。
制造例 40
将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(100mg)、(1-乙氧环丙氧基)三甲基硅烷(267mg)、乙酸(292μL)、分子筛3A(100mg)、氰基硼氢化钠(96mg)、甲醇(3mL)的混合物在65℃下搅拌8小时。放冷后，将不溶物过滤分开，浓缩滤液。将残渣溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-95∶5)进行纯化，得到作为无色固体的1-环丙基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(110mg)。
制造例 41
将1-环丙基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(952mg)、乙醇(6mL)、水(2mL)、氯化铵(108mg)的混合物加热至80℃，加入铁粉(1.13g)，在80℃下搅拌3小时。加入氯仿、甲醇，进行硅藻土过滤后，将有机相用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-95∶4.5∶0.5、NH2型∶洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝3∶7-0∶1)进行纯化，得到作为淡桃色固体的1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(558mg)。
制造例 42
在1-甲基-9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(680mg)、乙醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(50％水润湿品)(150mg)，在氢气气氛下(1atm)搅拌5小时。对反应混合物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡紫色固体的4-(1-甲基-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯胺(0.6g)。
制造例 43
在1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(640mg)、碳酸钾(1.26g)、N,N-二甲基甲酰胺(7mL)的混合物中加入1-氟-4-硝基苯(426mg)，在60℃下搅拌一夜。在反应混合物中加入水，滤取析出的固体后，在减压下进行干燥，得到作为黄色固体的9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(0.69g)。
制造例 44
在9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(680mg)、37％甲醛水溶液(1mL)、1,2-二氯乙烷(10mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.57g)，在室温下搅拌一夜。在反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取2次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到作为黄色固体的1-甲基-9-(4-硝基苯基)-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(0.68g)。
制造例 45
在氩气氛下，在5-溴-3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑(100mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(105mg)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(32mg)、碳酸铯(256mg)，在80℃下反应反应1小时。放冷后，加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为茶色油状物质的4-[3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(72mg)。
制造例 46
在4-[3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(1.06g)、盐酸羟胺(2.73g)、乙醇(10mL)、水(1mL)的混合物中加入三乙胺(1.10mL)，在110℃下搅拌5小时。放冷后，用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，然后减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-98∶2)进行纯化，得到作为淡茶色固体的1-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(574mg)。
制造例 47
在1-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(574mg)和乙醇(10mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(50％水润湿品)(318mg)，在氢气气氛下(4atm)搅拌5小时。对反应混合物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型、洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-95∶5)进行纯化，将所得到的固体用二异丙醚∶乙酸乙酯(10∶1)进行清洗，得到作为无色固体的1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(367mg)。
制造例 197
使5-氯-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、1,3-苯二胺(288mg)、N-甲基吡咯烷酮(0.8mL)的混合物用微波装置在200℃下反应30分钟。加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化后，用乙酸乙酯进行清洗，得到5-[(3-氨基苯基)氨基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(120mg)。
制造例 198
使5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、1,3-丙二胺(177μL)、N-甲基吡咯烷酮(0.8mL)的混合物用微波反应装置在190℃下反应30分钟。加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到作为淡黄色固体的5-[(3-氨基丙基)氨基]-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(123mg)。
制造例 200
使5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(360μL)、N-甲基吡咯烷酮(0.8mL)的混合物用微波反应装置在190℃下反应30分钟。加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液浓缩。在所得到的残渣和1,2-二氯乙烷(2.6mL)的混合物中，在冰冷下加入三氟乙酸(2.6mL)，在室温下搅拌3小时。用氯仿进行稀释，用5％碳酸钾水溶液进行中和。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到作为淡黄色固体的6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]吡嗪-2-甲酰胺(109mg)。
制造例 203
使5-氯-3-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(1.7g)、(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.57mL)、N-甲基吡咯烷酮(10.8mL)的混合物用微波反应装置在190℃下反应60分钟。将反应物放冷后，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-500∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色非晶质的(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-6-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.71g)。
制造例 204
在氩气氛下，在5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(93mg)、N-甲基吡咯烷酮(2mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(25mg)、2M碳酸钠水溶液(424μL)，用微波反应装置在100℃下搅拌1小时。加入水，滤取固体。将所得到的固体用硅胶柱层析法(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到作为橙色固体的5-(3-氨基苯基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(125mg)。
制造例 210
将3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(500mg)、5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(470mg)、二异丙基乙胺(800μL)、二烷(10mL)的混合物用微波反应装置在150℃下搅拌30分钟。放冷后，加入水，滤取析出的固体后，在减压下进行干燥，得到作为黄色固体的5-氯-6-乙基-3-{[5-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(210mg)。
制造例 221
将1-氟-4-硝基苯(750μL)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪二盐酸盐(2.1g)、碳酸钾(3.2g)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌3天。在反应物中加入水，滤取析出的固体后，在减压下进行干燥，得到1-(4-硝基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪(1.83g)。
制造例 223
在1-(4-硝基苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪(1.5g)、乙醇(13mL)、四氢呋喃(13mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(53％水润湿品)(150mg)，在氢气气氛下(3atm)，在室温下搅拌2小时。对反应物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到4-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]苯胺(1.45g)。
制造例 226
在(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-6-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.16g)、氯仿(35mL)的混合物中加入N-氯代琥珀酰亚胺(294mg)，在室温下搅拌4小时后，追加N-氯代琥珀酰亚胺(84mg)，在室温下搅拌1小时。在反应物中加入硅胶，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿)进行纯化，得到作为黄色固体的(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-3-氯-6-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(851mg)。
制造例 229
将(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-3-氯-6-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(850mg)、3M盐酸(9.6mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。将反应物放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液、10％碳酸钾水溶液，在室温下搅拌30分钟。滤取析出的固体，用水洗浄后，在减压下进行干燥，得到作为淡黄色固体的6-氯-3-{[3-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]吡嗪-2-甲酰胺(495mg)。
制造例 231
在6-氯-3-{[3-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]吡嗪-2-甲酰胺(490mg)、四氢呋喃(9.8mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(289mg)，在室温下搅拌30分钟。将反应物浓缩后，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶1-30∶1)进行纯化，得到淡黄色非晶质的(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-3-氯-6-{[3-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(578mg)。
制造例 232
在(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-3-氯-6-{[3-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(578mg)、1-甲基哌嗪(175μL)、1,2-二氯乙烷(8.67mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(338mg)，在室温下搅拌3小时。在反应物中追加1-甲基哌嗪(82μL)，在室温下搅拌4小时。在反应物中加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-300∶10∶1)进行纯化，可得到作为黄色非晶质的(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-氯-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(560mg)。
制造例 238
将3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(630mg)、2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯胺(500mg)、二异丙基乙胺(900μL)、N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物在110℃下搅拌一夜。将反应物放冷后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝8∶2-5∶5)进行纯化，得到作为橙色固体的5-氯-6-乙基-3-{[2-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(660mg)。
制造例 256
使3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(600mg)、3-氟-4-(吗啉-4-基)苯胺(500mg)、二异丙基乙胺(880μL)、N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)的混合物用微波反应装置在180℃下反应1小时。放冷后，在反应物中加入水，滤取析出的固体后，用乙醇进行清洗，得到作为黄色固体的5-氯-6-乙基-3-{[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(640mg)。
制造例 291
使用连续氢化反应装置(H-Cube(注册商标)；ThalesNano制)，使5-{[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基](甲基)氨基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(60mg)、乙醇(21mL)的混合物在CatCart(注册商标)20％负载氢氧化钯的碳(ThalesNano制)、流速1mL/分钟、温度50℃、压力290psi条件下进行反应。减压蒸馏除去溶剂，得到作为黄色固体的6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-{甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(38mg)。
制造例 294
在(3R)-3-[(5-氨基甲酰基-6-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10g)、氯仿(200mL)的混合物中，在冰冷下加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.46g)，搅拌1小时。在反应物中加入硅胶，减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-400∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色非晶质的(3R)-3-[(3-溴-5-氨基甲酰基-6-{[4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.17g)。
制造例 306
在(3R)-3-{[3-溴-5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(800mg)中加入4M盐酸(12.2mL)，在室温下搅拌4小时。在反应物中加入10％碳酸钾水溶液，用氯仿∶异丙醇(4∶1)的混合溶剂进行萃取。将有机相用无水硫酸镁进行干燥，过滤后，将滤液浓缩，得到作为黄色固体的6-溴-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]吡嗪-2-甲酰胺(400mg)。
制造例 309
使5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、rac-(1R,2R)-环戊烷-1,2-二胺二盐酸盐(230mg)、二异丙基乙胺(480μL)、N-甲基吡咯烷酮(0.8mL)的混合物用微波装置在150℃下反应2小时。加入水、二异丙醚，过滤析出的固体，得到rac-5-{[(1R,2R)-2-氨基环戊基]氨基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(195mg)。
制造例 312
在氩气氛下，在(3R)-3-{[3-溴-5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg)、吡啶-4-基硼酸(196mg)、N-甲基吡咯烷酮(6mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(79mg)、2M碳酸钠水溶液(797μL)，在100℃下搅拌4小时。放冷后，加入乙酸乙酯和水，搅拌后，将不溶物过滤分开。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-150∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(222mg)。
制造例 314
在氩气氛下，在6-溴-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]吡嗪-2-甲酰胺(257mg)、苯基硼酸(196mg)、N-甲基吡咯烷酮(5.14mL)的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(80mg)、2M碳酸钠水溶液(805μL)，在120℃下搅拌4小时。放冷后，加入氯仿和水，进行搅拌，将不溶物过滤分开。进行滤液的分液操作，用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-150∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-6-苯基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]吡嗪-2-甲酰胺(244mg)。
制造例 317
在(3R)-3-{[3-溴-5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg)、吡啶(3mL)的混合物中加入氰化亚铜(88mg)，在140℃下反应3小时。将反应物放冷后，加入氯仿∶甲醇∶28％氨水(100∶10∶1)的混合溶剂及饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。在有机相中加入硅胶后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化，得到作为黄色非晶质的低极性生成物(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-氰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制造例317a∶154mg)、作为茶色非晶质的高极性生成物(3R)-3-{[3,5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制造例317b∶130mg)。
制造例 318
使5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300μL)、二异丙基乙胺(240μL)、N-甲基吡咯烷酮(0.8mL)的混合物用微波反应装置在160℃下反应2小时。用乙酸乙酯、水进行分液操作，将有机相用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙醚清洗所得到的残渣，得到作为淡黄色固体的4-({[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(195mg)。
制造例 340
使5-氯-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(350mg)、3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(266mg)、碳酸钾(154mg)、N-甲基吡咯烷酮(7mL)的混合物在100℃下反应11.5小时。加入乙酸乙酯、水，进行分液操作。将有机相用水、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的3-({[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(128mg)。
制造例 343
将5-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(370mg)、二苯甲酮亚胺(145μL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(22mg)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(28mg)、磷酸钾(383mg)、1,2-二甲氧基乙烷(3mL)的混合物在氮气气氛下、在80℃下搅拌10小时。在反应物中加入N-甲基吡咯烷酮(3mL)，追加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物(22mg)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(28mg)，在80℃下搅拌10小时。加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为褐色非晶质的5-({5-[(二苯基亚甲基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(133mg)。
制造例 351
在5-({5-[(二苯基亚甲基)氨基]吡啶-3-基}氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(130mg)、四氢呋喃(2.17mL)的混合物中加入1M盐酸(0.26mL)，在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸馏除去，在所得到的残渣中加入乙酸乙酯，用水进行萃取。将水相用1M氢氧化钠水溶液中和，加入氯仿∶甲醇(10∶1)的混合溶剂，进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的5-[(5-氨基吡啶-3-基)氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(52mg)。
制造例 352
在3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(420mg)、N,N-二甲基甲酰胺(12.5mL)的混合物中，在冰冷下加入叔丁醇钾(260mg)，搅拌1小时后，加入3,5-二氯-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(500mg)，进一步搅拌1小时。将反应混合物注入冰水后，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯)纯化后，用己烷∶二异丙醚的混合溶剂进行清洗，得到作为白色固体的3-[(5-氨基甲酰基-6-氯-3-乙基吡嗪-2-基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(318mg)。
制造例 358
将1-氟-4-硝基苯(418μL)、[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇二盐酸盐(0.8g)、碳酸钾(2.45g)、二甲基亚砜(8mL)的混合物在120℃下搅拌3小时。在反应物中加入水、乙酸乙酯，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；乙酸乙酯)进行纯化，得到作为黄色固体的[(2S)-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基]甲醇(590mg)。
制造例 364
在[(2S)-1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基]甲醇(315mg)、乙醇(5.081mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(53％水润湿品)(267mg)，在氢气气氛下(1atm)、在室温下搅拌4小时。对反应物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到作为固体的[(2S)-4-(4-氨基苯基)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇(278mg)。
制造例 372
将3,5-二氯-2-碘吡嗪(2g)、环丙基硼酸(750mg)、四(三苯基膦)钯(0)(1.68g)、磷酸钾(3.09g)、甲苯(40mL)、水(4mL)的混合物在110℃下搅拌一夜。放冷后，将不溶物倾斜除去，加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝98∶2)进行纯化，得到作为无色油状物质的3,5-二氯-2-环丙基吡嗪(784mg)。
制造例 380
将5-氯-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(250mg)、3-溴-5-硝基苯酚(170mg)、碳酸钾(138mg)、N-甲基吡咯烷酮(5mL)的混合物在100℃下搅拌4小时。在反应物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水、饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的5-(3-溴-5-硝基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(336mg)。
制造例 381
在5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-({4-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(210mg)、二异丙基乙胺(301μL)、二氯甲烷(6.3mL)的混合物中，在冰冷下加入に烯酰氯(107μL)，搅拌2小时。在反应物中加入水和氯仿，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝95∶5)进行纯化，得到作为非晶质的{(2S)-4-[4-({6-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-氨基甲酰基-5-乙基吡嗪-2-基}氨基)苯基]-1-甲基哌嗪-2-基}甲基丙烯酸酯(228mg)。
制造例 383
在氩气氛下，在四氢呋喃(6mL)、二异丙基胺(258μL)的混合物中在冰冷下滴加正丁基锂(1.62M正己烷溶液1.04mL)。冷却至-100℃后，滴加3,5-二氯-2-环丙基吡嗪(290mg)、四氢呋喃(2mL)的混合物，搅拌10分钟。将所得到的反应物加入干冰(10g)和四氢呋喃(5mL)的混合物中，接着在水浴中搅拌30分钟。在反应物中加入1M盐酸和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到作为油状物质的3,5-二氯-6-环丙基吡嗪-2-羧酸(350mg)。
制造例 384
将5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(300mg)、[(2R)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲醇(251mg)、18-冠-6(346mg)、叔丁醇钾(147mg)、二烷(3mL)的混合物在100℃下搅拌5小时。在混合物中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；乙酸乙酯∶氯仿＝1∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的5-{[(2R)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(201mg)。
制造例 386
将3,5-二氯-6-环丙基吡嗪-2-羧酸(350mg)、亚硫酰氯(5ml)的混合物在90℃下搅拌30分钟。放冷后，在减压下将溶剂蒸馏除去，然后用甲苯进行共沸，在残渣中加入甲苯(5mL)。冷却至-40℃后，滴加28％氨水(5mL)、甲苯(10mL)的混合物，搅拌15分钟。用乙酸乙酯萃取反应物，用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为淡褐色固体的3,5-二氯-6-环丙基吡嗪-2-甲酰胺(220mg)。
制造例 387
在5-{[(2R)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(182mg)、乙酸(3mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(53％水润湿品)(63mg)，在氢气气氛下(4atm)搅拌6小时。对反应物进行硅藻土过滤后，对混合物进行减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿∶甲醇＝8∶2的混合溶剂进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝98∶2)进行纯化，得到作为黄色固体的6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡嗪-2-甲酰胺(138mg)。
制造例 389
在4-{4-[(3-氨基甲酰基-6-氯-5-乙基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.69g)、乙酸乙酯(10mL)、乙醇(10mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(20mL)，在室温下搅拌2小时。加入1M氢氧化钠水溶液、氯仿，进行分液操作。将有机相用无水硫酸钠干燥后，进行过滤。将滤液减压浓缩，得到作为黄色固体的5-氯-6-乙基-3-{[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(1.32g)。
制造例 391
在氩气氛下，在5-(3-溴-5-硝基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(312mg)、锌粉末(19mg)、二苯基-2-基(二叔丁基)膦(40mg)、氰化锌(II)(66mg)、N,N-二甲基乙酰胺(6.13mL)的混合物中加入三氟乙酸钯(II)(20mg)，在100℃下加热4小时。放冷后，在反应物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为红色固体的5-(3-氰基-5-硝基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(250mg)。
制造例 392
在5-氯-6-乙基-3-{[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(350mg)、二异丙基乙胺(685μL)的N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合物中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(433μL)，在室温下反应2小时。加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝99∶1-90∶10)进行纯化，得到作为黄色固体的5-氯-6-乙基-3-({1-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(424mg)。
制造例 395
在5-氯-6-乙基-3-{[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(350mg)、二异丙基乙胺(685μL)、N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合物中加入2-溴乙基甲基醚(282μL)，在60℃下反应2小时。加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1-90∶10)进行纯化，得到作为黄色固体的5-氯-6-乙基-3-({1-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑-4-基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(225mg)。
制造例 403
在(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(151mg)、二烷(4mL)的混合物中加入叔丁醇钾(91mg)、5-氯-6-环丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(190mg)，在100℃下搅拌16小时。放冷后，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-环丙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(189mg)。
制造例 405
在5-[2-(苄基氨基)乙氧基]-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(172mg)、乙酸(2.84mL)的混合物中加入10％负载钯的碳(53％水润湿品)(55mg)，在氢气气氛下(4atm)，在室温下搅拌6小时。对混合物进行硅藻土过滤后，加入20％水酸化负载钯的碳(36mg)，在氢气气氛下(4atm)搅拌一夜。对混合物进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的5-(2-氨基乙氧基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(123mg)。
制造例 406
在(3R)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(206mg)、甲醇(3.09mL)、36％甲醛水溶液(187mg)的混合物中加入10％负载钯的碳(50％水润湿品)(76mg)，在氢气气氛下(1atm)，在室温下搅拌4小时。对反应物进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，得到作为油状物质的(3R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(231mg)。
制造例 407
在(3R)-3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg)、乙酸乙酯(2.33mL)的混合物中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液(2.19mL)，在室温下搅拌一夜。将反应物减压浓缩，得到作为白色固体的(2R)-2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪二盐酸盐(218mg)。
制造例 410
在1-甲基-4-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪(4.84g)、1,2-二氯乙烷(50mL)的混合物中加入に氯甲酸1-氯乙酯(2.2mL)，在90℃下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，加入甲醇(85mL)，加热回流1小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用乙酸乙酯进行清洗，得到作为黄色固体的1-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪一盐酸盐(3.74g)。
制造例 415
将1-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]哌嗪一盐酸盐(1g)、氧杂环丁烷-3-酮(300mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g)、二氯甲烷(20mL)、乙酸(1mL)、氯仿(30mL)的混合物在室温下搅拌2天。在反应物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为黄色固体的1-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(670mg)。
制造例 422
在氩气氛下，在N-烯丙基吗啉(274μL)、四氢呋喃(5mL)的混合物中，在冰冷下加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M四氢呋喃溶液4.01mL)后，在60℃下搅拌1小时。放冷后，在反应物中加入5-(3-氨基苯氧基)-3-{[3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(1g)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物、碳酸钾(1.39g)、水(1mL)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(164mg)，在60℃下搅拌40小时。将反应物放冷后，加入氯仿，然后将不溶物过滤分开。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1000∶10∶1-150∶10∶1)进行纯化，得到作为淡黄色非晶质的5-(3-氨基苯氧基)-3-({4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(67mg)。
制造例 427
将5-氯-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、2-氨基-4-吡啶酚(118mg)、碳酸铯(348mg)、N-甲基吡咯烷酮(2mL)的混合物在120℃下搅拌3小时。将反应物用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝95∶5-80∶20、NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1-98∶2)进行纯化后，用乙酸乙酯进行清洗，得到作为黄色固体的5-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(104mg)。
制造例 428
将3,5-二氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(2.0g)、2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(1.12g)、二异丙基乙胺(2.79mL)、二烷(20mL)的混合物加热回流2小时。将反应物冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿∶甲醇(10∶1)的混合物进行萃取。将有机相用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1-90∶10)进行纯化，得到作为黄色固体的5-氯-3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(1.69g)。
制造例 432
将5-{[(1R,2S)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环戊基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(322mg)、一水合肼(99mg)、四氢呋喃(6.44mL)、乙醇(6.44mL)的混合物在80℃下搅拌一夜。将不溶物过滤分开，对滤液进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1-97∶3)进行纯化，得到作为淡黄色固体的5-{[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(117mg)。
制造例 435
使5-氯-3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(700mg)、(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.05mL)、二异丙基乙胺(1.06mL)、N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)的混合物用微波反应装置在180℃下反应1小时。在反应物中加入饱和食盐水∶水(1∶1)的混合液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1-90∶10、NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1-95∶5)进行纯化，得到作为黄色非晶质的(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-6-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-3-(1-丙烯-2-基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(928mg)。
制造例 438
使5-氯-3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(790mg)、5-氨基-2-氟苯酚(442mg)、碳酸钾(641mg)、N-甲基吡咯烷酮(8mL)的混合物在100℃下反应2小时。在反应物中加入饱和食盐水∶水(1∶1)的混合液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝99∶1-80∶20)进行纯化，得到作为淡茶色固体的5-(5-氨基-2-氟苯氧基)-3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(523mg)。
制造例 441
使5-(5-氨基-2-氟苯氧基)-3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(515mg)、二异丙基乙胺(409μL)、N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物用微波反应装置在200℃下反应4小时。将混合物用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝98∶2-90∶10)进行纯化，得到作为黄色固体的5-(5-氨基-2-氟苯氧基)-3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-(1-丙烯-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(408mg)。
制造例 442
在[(1S,2R)-2-氨基环己基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)、乙醇(10mL)的混合物中加入1H-苯并***-1-基甲醇(350mg)，在室温下搅拌7小时。在冰冷下，加入硼氢化钠(180mg)，在室温下搅拌15小时。在反应物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-190∶9∶1)进行纯化，得到作为淡黄色油状物质的[(1S,2R)-2-(甲基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(174mg)。
制造例 451
在5-{[(1R,2S)-2-氨基环己基]氨基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(62mg)、乙醇(5mL)、四氢呋喃(3mL)的混合物中加入1H-苯并***-1-基甲醇(18mg)、乙酸钠(15mg)，在室温下搅拌7小时。在冰冷下，加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，在室温下搅拌12小时。在反应物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝500∶10∶1-200∶10∶1)进行纯化，得到作为淡黄色固体的6-乙基-5-{[(1R,2S)-2-(甲基氨基)环己基]氨基}-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(43mg)。
制造例 452
在氮气气氛下，在(1R,2S)-2-(苄基氨基)环戊醇(1.36g)、1,2-二氯乙烷(34mL)、37％甲醛水溶液(1.73mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.52g)，在室温下搅拌一夜。在反应物中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，加入1M盐酸调节至酸性，用乙酸乙酯清洗水相。将水相用1M氢氧化钠水溶液调节至碱性后，加入氯仿，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁进行干燥。将混合物过滤后，对滤液进行减压浓缩，由此得到(1R,2S)-2-[苄基(甲基)氨基]环戊醇(1.38g)。
制造例 456
在(3R)-3-{[3-溴-5-氨基甲酰基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(220mg)、2-氰基-3-甲氧基苯基硼酸新戊二醇酯(164mg)、四(三苯基膦)钯(0)(39mg)、二烷(8.8mL)的混合物中加入2M碳酸钠水溶液(836μL)，在氩气雰囲気下在100℃下搅拌3小时。放冷后，加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。将有机相用无水硫酸镁干燥后，将溶剂蒸馏除去。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化，得到(3R)-3-{[5-氨基甲酰基-3-(2-氰基-3-甲氧基苯基)-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(208mg)。
制造例 460
将5-{[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苄基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(540mg)、四氢呋喃(10.8mL)、乙醇(10.8mL)、一水合肼(160mg)的混合物在室温下搅拌30小时。在反应物中加入水和氯仿，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；乙酸乙酯、接着氯仿∶甲醇＝97∶3)进行纯化，得到作为褐色固体的5-[(2-氨基苄基)氧基]-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(315mg)。
制造例 471
在5-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11.2g)和三氟乙酸(110mL)的混合物中，在冰冷下加入三乙基硅烷(18.2mL)，在冰冷下搅拌10分钟，在室温下搅拌14小时。将反应物浓缩后，用氯仿进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液进行清洗。将有机相用无水硫酸镁干燥后，将溶剂蒸馏除去，将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-500∶10∶1)进行纯化，得到橙色固体。将所得到的固体用乙酸乙酯进行加热清洗，得到作为橙色固体的5-氯-6-异丙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(9.2g)。
与如上所示的制造例的制造方法同样地操作，制造后述表4～表95所示的化合物。另外，将各制造例化合物的制造方法、结构及物理化学数据示于表4～表95。
实施例 1
在5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(2g)、二异丙基乙胺(1.53mL)、氯仿(100mL)的混合物中，在冰冷下加入丙烯酰氯(508μL)，搅拌1小时。追加丙烯酰氯(363μL)，搅拌1小时。加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化。加入乙酸乙酯，滤取固体后，在减压下进行干燥，得到作为淡黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(1.6g)。
实施例 2
在4-溴巴豆酸(632mg)和乙腈(11mL)的混合物中，在冰冷下加入草酰氯(308μL)及N,N-二甲基甲酰胺(2滴)，然后在室温下搅拌2小时。在5-(3-氨基苯氧基)-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(1.1g)和N-甲基吡咯烷酮(22mL)的混合物中，在冰冷下，加入预先制备的酰氯的溶液，在室温下搅拌一夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体，在减压下进行干燥。将所得到的固体用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进行纯化，得到作为固体的5-(3-{[(2E)-4-氯-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(125mg)。
实施例 3
在反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(113mg)和乙腈(1.9mL)的混合物中，在冰冷下加入草酰氯(55μL)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)后，在室温下搅拌2小时。在5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(190mg)和N-甲基吡咯烷酮(3.8mL)的混合物中，在冰冷下加入预先制备的酰氯的溶液，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行清洗。将有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化。加入乙酸乙酯，滤取析出的固体后，在减压下进行干燥，得到作为淡黄色固体的5-(3-{[(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(107mg)。
实施例 4
在5-(3-{[(2E)-4-氯-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(80mg)和N,N-二甲基甲酰胺(800μL)的混合物中加入二异丙基乙胺(25μL)、吗啉(11μL)，在室温下搅拌一夜。加入水，滤取析出的固体。用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化后，加入二异丙醚，滤取析出的固体后，在减压下进行干燥，得到作为固体的6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-{[(2E)-4-(吗啉-4-基)-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(27mg)。
实施例 5
在5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[3-甲基-4-(4-氧代哌啶-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(200mg)、吗啉(35μL)、1,2-二氯乙烷(1.94mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)，在室温下搅拌一夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，用氯仿萃取2次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝100∶0-99∶1-97∶3)进行纯化，得到作为固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(55mg)。
实施例 6
在6-乙基-3-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(3-硝基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(250mg)、乙醇(25mL)、水(5mL)的混合物中加入氯化铵(1.05g)和铁粉(550mg)，在60℃下搅拌6小时。加入氯化铵(527mg)和铁粉(275mg)，在60℃下搅拌2小时。进行硅藻土过滤后，减压蒸馏除去溶剂，加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化。加入二异丙醚，滤取固体后，在减压下进行干燥。在所得到的残渣和氯仿(9.25mL)的混合物中加入二异丙基乙胺(133μL)，在冰冷下加入丙烯酰氯(44μL)，搅拌1小时。追加丙烯酰氯(32μL)，搅拌1小时。在冰冷下加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)后，加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。用饱和食盐水清洗有机相后，用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化，在由此得到的残渣中加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，在减压下进行干燥，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(126mg)。
实施例 7
在5-(3-氨基苯氧基)-6-(2-羟基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(27mg)、二异丙基乙胺(29μL)、氯仿(5ml)的混合物中，在冰冷下加入丙烯酰氯(7μL)，搅拌30分钟。进一步加入丙烯酰氯(7μL)，在冰冷下搅拌30分钟搅拌。追加二异丙基乙胺(29μl)及丙烯酰氯(7μL)，在冰冷下搅拌30分钟。在冰冷下，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及四氢呋喃(20mL)，在冰冷下搅拌10分钟。在反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，在室温下搅拌30分钟。进行反应混合物的分液操作，在有机相中加入硅胶，然后减压蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-200∶10∶1)进行纯化后，用乙酸乙酯进行清洗，滤取固体后，在减压下进行干燥，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-(2-羟基丙烷-2-基)-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(18mg)。
实施例 8
在(2R,6S)-4-[4-({6-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-氨基甲酰基-5-乙基吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(175mg)和四氢呋喃(3mL)的混合物中加入4M氯化氢二烷溶液(3mL)，在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用乙酸乙酯清洗后，在室温下使其干燥，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺三盐酸盐(157mg)。
实施例 75
在6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(40mg)、二异丙基乙胺(75μL)、氯仿(4mL)的混合物中，在冰冷下加入丙烯酰氯(25μL)，在室温下搅拌一夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化。在所得到的油状物质的乙酸乙酯溶液中加入4M氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的固体用二异丙醚进行清洗，得到作为橙色固体的5-(1-丙烯酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺一盐酸盐(21mg)。
实施例 122
在3-{[5-氨基甲酰基-3-乙基-6-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-基]氨基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(130mg)、二氯甲烷(1mL)的混合物中，在0℃下加入三氟乙酸(1mL)，搅拌2小时。将溶剂蒸馏除去，加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。将有机相用无水硫酸镁进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。在所得到的残渣和氯仿(4mL)的混合物中，在冰冷下加入二异丙基乙胺(140μL)、丙烯酰氯(40μL)，在室温下搅拌8小时。在反应物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝1∶0∶0-100∶10∶1)进行纯化，得到5-[(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基]-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(18mg)。
实施例 192
在{(2S)-4-[4-({6-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-氨基甲酰基-5-乙基吡嗪-2-基}氨基)苯基]-1-甲基哌嗪-2-基}甲基丙烯酸酯(197mg)、四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(807μL)，在室温下搅拌8小时。在反应物中加入1M盐酸(807μL)进行中和后，加入水。用甲醇∶氯仿(1∶9)的混合溶剂萃取3次。用饱和食盐水清洗有机相，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得到的残渣用硅胶柱层析法(NH2型∶洗脱液；氯仿∶甲醇＝97∶3-95∶5)进行纯化，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-({4-[(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(41mg)。
实施例 205
在5-(3-氨基苯氧基)-6-乙基-3-({4-[(3R)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(227mg)、二氯甲烷(6.8mL)、二异丙基乙胺(326μL)的混合物中，在0℃下加入丙烯酰氯(116μL)，在相同温度下搅拌2小时。在混合物中加入水和氯仿，进行分液操作。用饱和食盐水清洗分离后的有机相，用无水硫酸镁进行干燥。进行减压浓缩，在所得到的残渣中加入四氢呋喃(4.5mL)和1M氢氧化钠水溶液(1.1mL)，在室温下搅拌一夜。在混合物中加入1M盐酸进行中和，用氯仿∶甲醇(9∶1)的混合溶剂萃取3次。用饱和食盐水清洗分离后的有机相，用无水硫酸镁进行干燥。进行减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇＝9∶1)进行纯化。加入己烷∶乙酸乙酯(19∶1)的混合溶液，滤取固体后，进行清洗，在减压下进行干燥，由此得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-({4-[(3R)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(27mg)。
实施例 214
在3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-异丙基-5-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡嗪-2-甲酰胺(476mg)、氯仿(5mL)、二异丙基乙胺(867μL)的混合物中，在0℃下加入丙烯酰氯(226μL)，在相同温度下搅拌1小时。将反应物的溶剂蒸馏除去后，在所得到的残渣中加入四氢呋喃(5mL)、1M氢氧化钠水溶液(5mL)，在50℃下搅拌4小时。放冷后，加入氯仿进行萃取，将有机相用无水硫酸钠进行干燥。进行减压浓缩，将所得到的残渣用硅胶柱层析法(洗脱液；氯仿∶甲醇∶28％氨水＝980∶18∶2-90∶9∶1)进行纯化后，用二异丙醚进行清洗，得到作为黄色固体的5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-3-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}-6-异丙基吡嗪-2-甲酰胺(343mg)。
实施例 231
将5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(21mg)、(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(31mg)、二异丙基乙胺(16μL)、N-甲基吡咯烷酮(0.3mL)的混合物在140℃下搅拌2个半小时。在反应物中在室温下加入PS-苯甲醛(バイオタージ公司、150mg)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌2小时，过滤不溶物。将滤液减压蒸馏除去，在所得到的残渣中加入甲醇(0.5mL)及4M氯化氢-二烷溶液(0.45mL)，在室温下搅拌8小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入四氢呋喃(0.9mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，在室温下加入丙烯酰氯(8μL)及四氢呋喃(0.1mL)，搅拌4小时。用氯仿萃取反应混合物。将有机相的溶剂减压蒸馏除去，将所得到的残渣用制备型高效液相色谱法(甲醇/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，得到5-({2-[丙烯酰基(甲基)氨基]乙基}氨基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(1mg)。
实施例 253
将5-氯-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(21mg)、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(41mg)、二异丙基乙胺(16μL)、N-甲基吡咯烷酮(0.3mL)的混合物在140℃下搅拌2个半小时半。在反应混合物中在室温下加入PS-异氰酸酯(バイオタージ公司、100mg)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，搅拌2小时，过滤不溶物。将滤液减压蒸馏除去，在所得到的残渣中加入甲醇(0.5mL)及4M氯化氢-二烷溶液(0.45mL)，在室温下搅拌8小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入四氢呋喃(0.9mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)，在室温下加入丙烯酰氯(8μL)及四氢呋喃(0.1mL)，搅拌4小时。将反应混合物用氯仿进行萃取。将有机相的溶剂减压蒸馏除去，将所得到的残渣用制备型高效液相色谱法(甲醇/0.1％甲酸水溶液)进行纯化，得到5-(7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(2mg)。
实施例 254
将5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(100mg)、乙腈(3mL)的混合物加热至50℃，加入2M甲磺酸水溶液(100μL)，在50℃下搅拌30分钟。放冷至室温后，将混合物在室温下搅拌15小时。滤取析出的固体，在50℃下减压干燥6小时，得到作为淡黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(104mg)。
ESI+：502
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(3H,t,J＝7.5Hz),2.31(3H,s),2.76-2.90(7H,m),3.04-3.70(6H,m),5.78(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J＝9.0Hz),6.96-7.01(1H,m),7.14(2H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,t,J＝8.1Hz),7.56(1H,t,J＝2.2Hz),7.67-7.72(2H,m),7.95-7.99(1H,m),9.50(1H,brs),10.34(1H,s),11.00(1H,s)
将实施例254的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图1。
实施例 255
使用5-(3-{[(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(80mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-(3-{[(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(48mg)。
ESI+：559
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(3H,t,J＝7.5Hz),2.32(3H,s),2.48-4.40(22H,m),6.37(1H,d,J＝15.4Hz),6.61(2H,d,J＝9.1Hz),6.69-6.78(1H,m),6.96-7.02(1H,m),7.10(2H,d,J＝9.1Hz),7.43-7.50(1H,m),7.59-7.72(3H,m),7.93-7.99(1H,m),10.38(1H,brs),10.96(1H,s)
将实施例255的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图2。
实施例 256
使用5-[3-(丙烯酰基氨基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(40mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(34mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.34(3H,t,J＝7.5Hz),2.02(3H,s),2.31(3H,s),2.80-2.93(7H,m),3.02-3.90(6H,m),5.74-5.83(1H,m),6.29(1H,dd,J＝2.1,17.0Hz),6.61(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.68(2H,d,J＝9.0Hz),6.98-7.07(3H,m),7.32(1H,t,J＝8.2Hz),7.62-7.71(2H,m),7.93-7.99(1H,m),9.49(1H,brs),9.62(1H,s),10.99(1H,s)
将实施例256的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图3。
实施例 257
使用5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(100mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(75mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.33(6H,d,J＝6.8Hz),2.31(3H,s),2.76-2.91(5H,m),3.04-3.70(7H,m),5.78(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.64(2H,d,J＝9.1Hz),6.96-7.01(1H,m),7.13(2H,d,J＝9.1Hz),7.46(1H,t,J＝8.2Hz),7.55(1H,t,J＝2.1Hz),7.67-7.75(2H,m),7.91-7.96(1H,m),9.50(1H,brs),10.33(1H,s),10.98(1H,s)
将实施例257的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图4。
实施例 258
使用5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(21mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(20mg)。
ESI+：575
1H-NMR(DMSO-d6)：1.25(3H,t,J＝7.5Hz),1.48-3.60(35H,m),4.14-4.24(1H,m),4.52-4.62(1H,m),5.68(1H,dd,J＝2.5,10.5Hz),6.12(1H,dd,J＝2.5,16.7Hz),6.87(1H,dd,J＝10.5,16.7Hz),6.93(1H,d,J＝8.5Hz),7.27-7.35(1H,m),7.56-7.64(1H,m),7.78-7.88(1H,m),8.08-8.18(1H,m),9.00-9.40(1H,m),10.86(1H,s)
将实施例258的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图5。
实施例 259
使用5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(100mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(102mg)。
ESI+：474
1H-NMR(DMSO-d6)：2.32(3H,s),2.60-3.90(11H,m),5.78(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.45(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.70(2H,d,J＝9.1Hz),6.98-7.03(1H,m),7.21(2H,d,J＝9.1Hz),7.46(1H,t,J＝8.2Hz),7.60(1H,t,J＝2.1Hz),7.64-7.75(2H,m),7.80(1H,s),8.12-8.15(1H,m),9.52(1H,brs),10.35(1H,s),11.23(1H,s)
将实施例259的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图6。
实施例 260
使用5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(40mg)，与实施例254同样地操作，得到作为淡黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(42mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.25(3H,t,J＝7.3Hz),1.32(3H,t,J＝7.5Hz),2.31(3H,s),2.78-3.68(12H,m),5.78(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.28(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J＝9.0Hz),6.96-7.01(1H,m),7.14(2H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,t,J＝8.2Hz),7.54-7.58(1H,m),7.65-7.72(2H,m),7.95-8.00(1H,m),9.25(1H,brs),10.33(1H,s),11.00(1H,s)
将实施例260的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图7。
实施例 261
使用5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg)，与实施例254同样地操作，得到作为淡黄色固体的5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(97mg)。
ESI+：563
1H-NMR(DMSO-d6)：1.16(3H,t,J＝7.5Hz),1.40-3.98(31H,m),5.46-5.57(1H,m),5.63-5.73(1H,m),6.11-6.19(1H,m),6.49-6.69(1H,m),6.89-7.01(2H,m),7.39-7.50(2H,m),7.53-7.61(1H,m),7.80-7.89(1H,m),9.00-9.38(1H,m),10.90-11.07(1H,m)
将实施例261的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图8。
实施例 262
使用5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(17mg)，与实施例254同样地操作，得到作为淡黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(15mg)。
ESI+：505
1H-NMR(DMSO-d6)：1.33(6H,d,J＝6.8Hz),1.86-2.14(4H,m),2.31(3H,s),2.85(3H,s),3.06-3.60(5H,m),3.84-3.96(1H,m),5.79(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.28(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.43(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.97-7.07(2H,m),7.38(1H,s),7.46-7.59(2H,m),7.66-7.73(1H,m),7.78-7.92(2H,m),9.31(1H,brs),10.38(1H,s),10.67(1H,s)
将实施例262的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图9。
实施例 263
使用5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(80mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(72mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.26-1.38(6H,m),2.31(3H,s),2.50-3.80(12H,m),5.78(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J＝9.0Hz),6.96-7.01(1H,m),7.13(2H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,t,J＝8.2Hz),7.53-7.57(1H,m),7.66-7.74(2H,m),7.94-8.01(1H,m),9.20-9.82(1H,m),10.34(1H,s),10.98(1H,s)
将实施例263的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图10。
实施例 264
使用5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺(80mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(58mg)。
ESI+：516
1H-NMR(DMSO-d6)：1.28-1.36(6H,m),2.31(3H,s),2.50-3.80(12H,m),5.78(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.44(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.65(2H,d,J＝9.0Hz),6.94-7.02(1H,m),7.14(2H,d,J＝9.0Hz),7.46(1H,t,J＝8.2Hz),7.53-7.57(1H,m),7.67-7.74(2H,m),7.94-7.99(1H,m),9.20-9.82(1H,m),10.34(1H,s),10.99(1H,s)
将实施例264的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图11。
实施例 265
使用5-[5-(丙烯酰基氨基)-2-氟苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(50mg)，与实施例254同样地操作，得到作为黄色固体的5-[5-(丙烯酰基氨基)-2-氟苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺单甲磺酸盐(48mg)。
ESI+：520
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(3H,t,J＝7.5Hz),2.32(3H,s),2.80-2.97(7H,m),3.03-3.80(6H,m),5.79(1H,dd,J＝2.0,10.0Hz),6.27(1H,dd,J＝2.0,17.0Hz),6.42(1H,dd,J＝10.0,17.0Hz),6.66(2H,d,J＝9.1Hz),7.09(2H,d,J＝9.1Hz),7.41-7.49(1H,m),7.67-7.77(3H,m),7.97-8.04(1H,m),9.51(1H,brs),10.37(1H,s),11.01(1H,s)
将实施例265的化合物的粉末X射线衍射图谱示于图12。
与如上所示的实施例的制造方法同样地操作，制造后述表96～表150中示出的化合物。另外，将除实施例254～实施例265以外的各实施例化合物的结构示于表96～表150，将除实施例254～实施例265以外的各实施例化合物的制造方法及物理化学数据示于表151～表160。
另外，表161中示出式(I)的化合物的其他化合物的结构。它们可以通过上述的制造方法、实施例中记载的方法、及对本领域技术人员显而易见的方法或它们的变换方法来容易地进行制造。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
[表130]
[表131]
[表132]
[表133]
[表134]
[表135]
[表136]
[表137]
[表138]
[表139]
[表140]
[表141]
[表142]
[表143]
[表144]
[表145]
[表146]
[表147]
[表148]
[表149]
[表150]
[表151]
[表152]
[表153]
[表154]
[表155]
[表156]
Ex Syn Data
98 E1 ESI+：598
99 E1 ESI+：576
100 E1 ESI+：576
101 E1 ESI+：562
102 E1 ESI+：479
103 E1 ESI+：583
104 E1 ESI+：562
105 E1 ESI+：509
106 E1 ESI+：592
107 E1 ESI+：590
108 E1 ESI+：479
109 E1 ESI+：493
110 E1 ESI+：479
111 E1 ESI+：497
112 E1 ESI+：494
113 E1 ESI+：466
114 E1 ESI+：478
115 E1 ESI+：576
116 E1 ESI+：493
117 E1 ESI+：549
118 E1 ESI+：562
119 E1 ESI+：565
120 E1 ESI+：582，584
121 E122 ESI+：562
122 E122 ESI+：548
123 E122 ESI+：548
124 E122 ESI+：562
125 E1 ESI+：562
126 E1 ESI+：576
127 E1 ESI+：562
128 E1 ESI+：576
129 E1 ESI+：480
130 E1 ESI+：480
131 E1 ESI+：576
132 E1 ESI+：590
133 E1 ESI+：576
134 E1 ESI+：590
[表157]
Ex Syn Data
135 E1 ESI+：484
136 E1 ESI+：576
137 E1 ESI+：576
138 E1 ESI+：590
139 E1 ESI+：576
140 E1 ESI+：590
141 E1 ESI+：576
142 E1 ESI+：576
143 E1 ESI+：590
144 E1 ESI+：576
145 E1 ESI+：590
146 E1 ESI+：576
147 E1 ESI+：590
148 E1 ESI+：576
149 E1 ESI+：590
150 E1 ESI+：604
151 E1 ESI+：590
152 E1 ESI+：568，570
153 E1 ESI+：612，614
154 E1 ESI+：590
155 E1 ESI+：604
156 E1 ESI+：611
157 E1 ESI+：590
158 E1 ESI+：576
159 E1 ESI+：590
160 E1 ES1+：610
161 E1 ESI+：577
162 E1 ESI+：559
163 E1 ESI+：590
164 E1 ESI+：604
165 E1 ESI+：604
166 E1 ESI+：590
167 E1 ESI+：604
168 E1 ESI+：516
169 E1 ESI+：591
170 E1 ESI+：538
171 E1 ESI+：509
172 E1 ESI+：576
[表158]
Ex Syn Data
173 E1 ESI+：606
174 E1 ESI+：620
175 E1 ESI+：634
176 E1 ESI+：576
177 E1 ESI+：503
178 E1 ESI+：536，538
179 E1 ESI+：570，572
180 E1 ESI+：562
181 E1 ESI+：532
182 E1 ESI+：549
183 E1 ESI+：563
184 E1 ESI+：527
185 E1 ESI+：532
186 E1 ESI+：532
187 E1 ESI+：607
188 E1 ESI+：520
189 E1 ESI+：426
190 E1 ESI+：426
191 E1 ESI+：516
192 E192 ESI+：532
193 E1 ESI+：577
194 E1 ESI+：595
195 E1 ESI+：559
196 E1 ESI+：577
197 E1 ESI+：553
198 E1 ESI+：571
199 E1 ESI+：577
200 E1 ESI+：577
201 E1 ESI+：527
202 E1 ESI+：575
203 E1 ESI+：537
204 E1 ESI+：603
205 E205 ESI+：532
206 E1 ESI+：546
207 E1 ESI+：503
208 E1 ESI+：605
209 E1 ESI+：527
210 E1 ESI+：601
[表159]
Ex Syn Data
211 E1 ESI+：527
212 E1 ESI+：577
213 E1 ESI+：577
214 E214 ESI+：430
215 E214 ESI+：429
216 E1 ESI+：590
217 E214 ESI+：470
218 E1 ESI+：503
219 E1 ESI+：522
220 E1 ESI+：604
221 E1 ESI+：604
222 E1 ESI+：591
223 E1 ESI+：563
224 E1 ESI+：589
225 E1 ESI+：599
226 E1 ESI+：589
227 E1 ESI+：535
228 E1 ESI+：522
229 E1 ESI+：665
230 E1 ESI+：590
231 E231 ESI+：550
232 E231 ESI+：576
233 E231 ESI+：592
234 E231 ESI+：626
235 E231 ESI+：578
236 E253 ESI+：576
237 E253 ESI+：638
238 E253 ESI+：652
239 E253 ESI+：682
240 E253 ESI+：618
241 E253 ESI+：590
242 E253 ESI+：652
243 E253 ESI+：574
244 E231 ESI+：564
245 E231 ESI+：626
246 E231 ESI+：576
247 E231 ESI+：576
248 E231 ESI+：590
[表160]
Ex Syn Data
249 E231 ESI+：590
250 E231 ESI+：592
251 E231 ESI+：592
252 E253 ESI+：590
253 E253 ESI+：602
266 E231 ESI+：576
[表161]
产业上的可利用性
式(I)的化合物或其盐具有EGFR T790M突变激酶的抑制作用及EGFR T790M突变激酶依赖性细胞增殖的抑制作用，能够用于EGFRT790M突变阳性的癌症、作为其他方式的EGFR T790M突变阳性的肺癌、作为其他方式的EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌、作为其他方式的EGFR T790M突变蛋白阳性的癌症、作为其他方式的EGFRT790M突变蛋白阳性的肺癌等的治疗等。
EGFR T790M突变阳性的癌症对吉非替尼、厄洛替尼等现有的EGFR酪氨酸激酶抑制剂显示出抗性，因此，作为其他方式，本发明的式(I)的化合物或其盐能够用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性的癌症、作为其他方式的EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性的肺癌、作为其他方式的EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性的非小细胞肺癌等的治疗等。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其盐，
式中，
R1为可被取代的低级烷基、-O-可被取代的低级烷基、-NH2、-NH-可被取代的低级烷基、-N(可被取代的低级烷基)2、-L4-可被取代的环烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族杂环基或-L4-可被取代的非芳香族杂环基，
环A为可被取代的芳烃或可被取代的芳香族杂环，
L1为-O-或-NH-，
R2为H、卤素原子、-OH、-NR5R6、-CONH2、-CN、-L4-可被取代的环烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族杂环基、-L4-可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烯基或可被取代的低级炔基，
L2为-O-、-S(O)p-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-OCH2-或化学键，
Y为环X或化学键，
环X为可被取代的环烷烃、可被取代的芳烃、可被取代的芳香族杂环或可被取代的非芳香族杂环，
L3为-O-、-NH-、-N(可被取代的低级烷基)-、-N(可被取代的环烷基)-、-可被取代的低级亚烷基-、-可被取代的低级亚烷基-NH-、-NH-可被取代的低级亚烷基-、-可被取代的低级亚烷基-N(可被取代的低级烷基)-、-N(可被取代的低级烷基)-可被取代的低级亚烷基-或化学键，
M为-C(O)-或-S(O)2-，
R3为H或可被取代的低级烷基，
R4为可以被选自-OH、卤素原子、-NH2、-NH-(可被取代的低级烷基)、-N(可被取代的低级烷基)2及可被取代的非芳香族杂环基中的一个以上的取代基取代的低级烷基或H，
R5及R6相同或不同，为H或可被取代的低级烷基，
L4相同或不同，为可被取代的低级亚烷基-、-NH-、-O-、-O-可被取代的低级亚烷基-、-可被取代的低级亚烷基-O-或化学键，以及，
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R2为H、卤素原子、-OH、-NR5R6、-CN、-L4-可被取代的环烷基、-L4-可被取代的芳基、-L4-可被取代的芳香族杂环基、-L4-可被取代的非芳香族杂环基、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烯基或可被取代的低级炔基，
L2为-O-、-S(O)p-或化学键，
Y为环X。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为可被取代的非芳香族杂环基，L1为-NH-，R2为H或低级烷基，M为-C(O)-。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，R1为被低级烷基取代了的哌嗪基、被低级烷基取代了的哌啶基、或被可被低级烷基取代的哌嗪基取代了的哌啶基；环A为可被选自卤素原子、可被一个以上的卤素原子取代的低级烷基及-O-低级烷基中的一个以上取代基取代的苯、可被低级烷基取代的吡唑、可被低级烷基取代的咪唑或可被低级烷基取代的嘧啶；R3及R4为H。
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，L2为-O-或化学键，环X为芳香族杂环、非芳香族杂环、环烷烃或可被取代的苯，L3为-NH-、-N(低级烷基)-或化学键。
6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，L2为-O-，环X为芳香族杂环或可被取代的苯，L3为-NH-或-N(低级烷基)-。
7.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，L2为-O-，环X为非芳香族杂环，L3为化学键。
8.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，L2为化学键，环X为非芳香族杂环，L3为化学键。
9.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，环X为可被低级烷基取代的苯，L3为-NH-。
10.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，环X为吡咯烷或哌啶。
11.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中，环X为哌啶或四氢吡啶。
12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其为
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-(3-{[(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰基]氨基}苯氧基)-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)-2-甲基苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-甲氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-6-异丙基-3-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺、
5-[3-(丙烯酰基氨基)苯氧基]-3-({4-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-6-乙基吡嗪-2-甲酰胺、
5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-{[(3R)-1-丙烯酰基哌啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({3-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-甲酰胺、
5-[5-(丙烯酰基氨基)-2-氟苯氧基]-6-乙基-3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺、
或其盐。
13.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、及制药学上可容许的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其为用于予防和/或治疗EGFR T790M突变阳性癌的药物组合物。
15.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于予防和/或治疗EGFR T790M突变阳性癌的药物组合物中的应用。
16.权利要求1所述的化合物或其盐在予防和/或治疗EGFR T790M突变阳性癌中的应用。
17.用于予防和/或治疗EGFR T790M突变阳性癌的权利要求1所述的化合物或其盐。
18.一种EGFR T790M突变阳性癌的预防和/或治疗方法，包括向对象施用有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
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