TWI721954B - 高純度喹啉衍生物及其生產方法 - Google Patents

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

提供了由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為350ppm或更少。

Description

高純度喹啉衍生物及其生產方法
本發明涉及喹啉衍生物及其生產方法。更確切地說，本發明涉及高純度喹啉衍生物和用來有效獲得該喹啉衍生物之生產方法。
已知由化合物(IV)所表示的喹啉衍生物：
Figure 104127982-A0202-12-0001-2
展現出優異的抗腫瘤活性(PTL 1)。
PTL 1、2、3、4和5揭露了用於生產該等喹啉衍生物之方法。確切地說，在PTL 1的生產方法中(如在實例368中所描述的)，將4-胺基-3-氯苯酚鹽酸鹽與4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺進行反應(步驟A)；將氯甲酸苯酯與所獲得的4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺進行反應，並且分離生成的N-{4-(6-胺甲醯-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基})胺基甲酸苯酯(步驟B)；而後將環丙胺進一步與該胺基甲酸酯進行反應(步驟C)來獲得目標化合物4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺(下文稱作“化合物(IV)”)，其中三個步驟的總產率為25.5%。
在PTL 2(參考實例1)和PTL 4(生產實例1)中所描述之生產方 法中，將環丙胺與N-{4-(6-胺甲醯基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基}胺基甲酸苯酯進行反應來獲得化合物(IV)，其中產率為80.2%。
在PTL 2(參考實例3)、PTL 3(實例4)、PTL 4(生產實例3)和PTL 5(實例1a)中所描述之生產方法中，從4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺由一單獨步驟來獲得目標化合物(IV)，其中在PTL 2至4中的產率為86.3%並且在PTL 5中的產率為91.4%。
隨後，將會詳細地描述在PTL 1至5中所述之生產方法。在PTL 1(實例368等)中所描述之生產方法如以下化學式所述。
Figure 104127982-A0202-12-0002-3
在PTL 2(參考實例1)和PTL 4(生產實例1)中的生產方法之反應方案如下。
Figure 104127982-A0202-12-0002-4
在PTL 2(參考實例3)、PTL 3(實例4)、PTL 4(生產實例3)和PTL 5(實例1a)中的生產方法具有如下反應方案。
Figure 104127982-A0202-12-0003-5
[先前技術文獻] [專利文獻]
[PTL 1]US 2004/0053908
[PTL 2]US 2007/0004773
[PTL 3]US 2007/0037849
[PTL 4]US 2007/0078159
[PTL 5]US 2007/0117842
發明概述
諸位發明人已經發現在藉由使用PTL 1至5所描述之生產方法生產由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽情況下，產物包含由化學式(I)所表示之化合物、由化學式(A-1)所表示之化合物、由化學式(C-1)所表示之化合物、以及類似物作為雜質，並且藉由常規純化方法例如層析和結晶難以除去此類雜質。
Figure 104127982-A0202-12-0003-6
Figure 104127982-A0202-12-0004-7
因此本發明之目的係提供伴隨有少量雜質的高純度喹啉衍生物。本發明的另一個目的係提供適用於大規模生產的生產方法從而以高產率獲得高純度喹啉衍生物。
諸位發明人，考慮到以上所述情況的深入研究，已經發現了用於生產上述的喹啉衍生物之新穎方法，從而完成本發明。因此，本發明提供了以下[1]至[27]：
[1]一種由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為350ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0004-8
[2]一種由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為183ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0004-9
[3]一種由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由化學式(A-1)所表示之化合物的含量按質量計為60ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0005-10
[4]一種由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為350ppm或更少，並且由化學式(A-1)所表示之化合物的含量按質量計為60ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0005-11
[5]一種由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為183ppm或更少，並且由化學式(A-1)所表示之化合物的含量按質量計為60ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0005-12
[6]一種由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由化學式(C-1)所表示之化合物的含量按質量計為0.10%或更少。
[化11]
Figure 104127982-A0202-12-0006-13
[7]根據[1]至[6]中任一項所述的由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽，其中由該化學式(IV)所表示之化合物的含量按質量計為98.0%或更多。
Figure 104127982-A0202-12-0006-14
[8]一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為98.0%或更多，並且由化學式(I)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為350ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0006-15
[9]一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為98.0%或更多，並且由化學式(I)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為183ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0006-16
[10]一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為98.0%或更多，並且由化學式(A-1)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為60ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0007-17
[11]一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為98.0%或更多，由化學式(I)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為350ppm或更少，並且由化學式(A-1)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為60ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0007-18
[12]一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為98.0%或更多，由化學式(I)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為183ppm或更少，並且由化學式(A-1)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為60ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0007-19
[13]一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為98.0%或更多，並且由化學式(C-1)所表示之化合物或其鹽的含量按質量計為0.10%或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0008-20
[14]一種藥物，包含根據[1]至[7]中任一項所述的化合物或其鹽作為活性成分。
[15]一種藥物，包含根據[8]至[13]中任一項的組合物作為活性成分。
[16]一種藥物組合物，使用根據[1]至[7]中任一項所述的化合物或其鹽作為活性成分，其中該藥物組合物進一步包含藥學上可接受之載體。
[17]一種藥物組合物，包含根據[8]至[13]中任一項所述的組合物作為活性成分，其中該藥物組合物進一步包含藥學上可接受之載體。
[18]一種口服的固體配製物，包含根據[4]所述的化合物或其鹽作為活性成分，其中該口服的固體配製物進一步包含藥學上可接受之載體，並且由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為0.06%或更少。
[19]一種口服的固體配製物，包含根據[8]或[11]所述的組合物作為活性成分，其中該口服的固體配製物進一步包含藥學上可接受之載體，並且由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為0.06%或更少。
[20]一種口服的固體配製物，包含根據[5]所述的化合物或其鹽作 為活性成分，其中該口服的固體配製物進一步包含藥學上可接受之載體，並且由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為0.040%或更少。
[21]一種口服的固體配製物，包含根據[9]或[12]所述的組合物作為活性成分，其中該口服的固體配製物進一步包含藥學上可接受之載體，並且由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為0.040%或更少。
[22]一種用於生產由化學式(IV)所表示的化合物
Figure 104127982-A0202-12-0009-21
或其鹽的方法，該方法包括：步驟B，允許由化學式(I)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0009-22
或其鹽與由化學式(II-A)或化學式(II-B)所表示之化合物在鹼的存在下進行反應
Figure 104127982-A0202-12-0009-23
 其中R1係C1-6烷基基團、C2-6烯基基團、C6-10芳基基團、或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C2-6烯基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組的取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成，並且其中該C6-10芳基基團或該C7-11芳烷基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組的取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團和硝基基團；並且X係鹵素原子，從而獲得由化學式(III)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0010-24
其中R1係與如上所述的相同的基團，以及步驟C，在允許步驟B中所獲得的由化學式(III)所表示之化合物無需分離地與環丙胺進行反應之後，藉由向反應溶液中引入一含水的有機溶劑沈澱並分離由化學式(IV)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0010-25
或其鹽。
[23]一種用於生產由化學式(IV)所表示之化合物[化24]
Figure 104127982-A0202-12-0011-26
或其鹽的方法，該方法包括：步驟A，在鹼的存在下允許由化學式(A-1)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0011-27
與由化學式(A-2)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0011-28
或其鹽進行反應後，藉由向該反應溶液中引入一含水的有機溶劑從該反應溶液中沈澱並分離由化學式(I)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0011-29
或其鹽，步驟B，在鹼的存在下允許在步驟A中獲得的由化學式(I)所表示之化合物[化28]
Figure 104127982-A0202-12-0012-30
或其鹽與由化學式(II-A)或化學式(II-B)所表示之化合物進行反應
Figure 104127982-A0202-12-0012-31
其中R1係C1-6烷基基團、C2-6烯基基團、C6-10芳基基團、或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C2-6烯基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組的取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成，並且其中該C6-10芳基基團或該C7-11芳烷基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組之取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團和硝基基團；並且X係鹵素原子，從而獲得由化學式(III)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0012-32
其中R1係與如上所述的相同的基團，以及步驟C，在允許步驟B中所獲得的由化學式(III)所表示之化合物無需分離地與環丙胺進行反應之後，藉由向反應溶液中引入一含水的有機溶劑沈澱並分離由化學式(IV)所表示之化合物[化31]
Figure 104127982-A0202-12-0013-33
或其鹽。
[24]根據[22]或[23]所述的方法，進一步包括步驟D，從而將在步驟C中所獲得的由化學式(IV)所表示之化合物轉化為由化學式(IV)所表示之化合物的鹽。
[25]根據[24]所述的方法，其中在步驟D中所獲得的鹽係甲磺酸鹽。
[26]根據[22]至[25]中任一項所述的方法，其中步驟B係這樣一個步驟：在該步驟中允許由化學式(I)所表示之化合物
Figure 104127982-A0202-12-0013-34
或其鹽與由化學式(II-A)所表示之化合物在鹼的存在下進行反應
Figure 104127982-A0202-12-0013-35
其中R1係C6-10芳基基團，該C6-10芳基基團可以含有一至三個可以相同或不同的且選自下組之取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團和硝基基團；並且X係鹵素原子，從而獲得由化學式(III)所表示之化合物[化34]
Figure 104127982-A0202-12-0014-36
其中R1係與如上所述的相同的基團。
[27]根據[22]至[26]中任一項所述的方法，其中由化學式(II-A)所表示之化合物係氯甲酸苯酯。
根據本發明，可以提供高產率並且高純度的化合物(IV)。
現將解釋遍及本說明書所使用的符號以及術語。
在本說明書中，“一化合物”包括多種無水物、水合物以及溶劑化物。並且，在本說明書中，“化合物(I)”以及類似描述各自意指與“由化學式(I)所表示之化合物”以及類似描述相同的化合物。
在本說明書中，“化合物或其鹽”係指這樣一種化合物或其鹽，其包括按質量計為90%或更多的該化合物並且可以包含作為雜質的起始材料或所形成的副產物。例如，“由化學式(IV)所表示之化合物或其鹽”包含按質量計為90%或更多的化合物(IV)或其鹽，並且可以包含起始材料例如化合物(I)、化合物(A-1)，和在各生產步驟中可能形成的副產物例如化合物(C-1)。因此，在本說明書中的可以包含作為雜質的副產物以及類似物的“一化合物或其鹽”具有“組合物”的概念。就表述雜質(在此如化合物(I)、化合物(A-1)和化合物(C-1))的含量來說，該含量係基於化合物(IV)或其鹽的總質量。
在本說明書中，“藥物組合物”係指組合物，該組合物包括具有藥理作用的化合物或其鹽，以及藥學上可接受之載體。具有藥理作用的化合物或其鹽的一實例係化合物(IV)或其鹽。可替代地，相對於藥物組合物，“配製物”意指那些已經經受過處理(例如，消毒和壓片)轉化為可以按需要給予對其有需要的受試者的狀態之配製物。可替代地，“藥物”係被用於治療或預防疾病並且包括任何可隨意形式的藥物。
並且，如在此使用的術語“C1-6烷基基團”意指藉由從C1-6脂肪族飽和烴中去除任一氫所得到的單價基團，並且它係C1-6直鏈或支鏈取代基。C1-6烷基基團之實例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基和3-己基基團，較佳的是甲基、乙基和1-丙基基團。
如在此使用的術語“C2-6烯基基團”意指藉由從帶有不飽和鍵的C2-6脂肪族烴中去除任一氫所得到的單價基團，並且它係C1-6直鏈或支鏈取代基。C2-6烯基基團的實例包括2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基和4-己烯基基團，較佳的是2-丙烯基基團。
如在此使用的術語“C6-10芳基基團”係指C6-10芳香族環烴基團。C6-10芳基基團的實例包括苯基、1-萘基和2-萘基基團，較佳的是苯基基團。
如在此使用的術語“C7-11芳烷基基團”係指C7-11芳烷基基團。C7-11芳烷基基團的實例包括苄基和萘基甲基基團，較佳的是苄基基團。
如在此使用的術語“鹵素原子”係指氟、氯、溴或碘原子，並且較 佳的是氯原子。
如在此使用的術語“鹼”可以是指無機鹼，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、三級-丁醇鉀、三級-丁醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸銫；金屬有機試劑例如丁基鋰、甲基鋰、雙三甲基矽基醯胺鋰、雙三甲基矽基醯胺鈉或雙三甲基矽基醯胺鉀；氫化物例如氫化鋰、氰化鈉或氫化鉀；雜環化合物例如咪唑、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或4-二甲基胺基吡啶；或有機胺例如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或二氮雜二環十一烯。
化合物(I)或其鹽可以是無水物、水合物或溶劑化物，溶劑化物的實例為二甲基亞碸溶劑化物。
沒有對化合物(I)的鹽的特定限制，並且化合物(I)的鹽之實例包括無機酸鹽、有機酸鹽和酸性胺基酸鹽。
沒有對化合物(IV)的鹽的特定限制，並且化合物(IV)的鹽之實例包括無機酸鹽、有機酸鹽和酸性胺基酸鹽。
無機酸鹽的較佳實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
有機酸的鹽的較佳實例包括乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、和對甲苯磺酸鹽，較佳的是甲基磺酸鹽。
酸性胺基酸鹽的較佳的實例包括天冬胺酸鹽和穀胺酸鹽。
沒有對由化學式(A-2)所表示之化合物的鹽的特定的限制，並且實例包括無機酸鹽，例如鹽酸和氫溴酸鹽。
現將更詳細解釋本發明之生產方法。
生產方法1：用於生產化合物(I)或其鹽之方法(步驟A)
[化35]
Figure 104127982-A0202-12-0017-37
步驟A係這樣一個步驟，在該步驟中，將化合物(A-2)或其鹽與化合物(A-1)進行反應來獲得化合物(I)或其鹽。
沒有特別限制該反應溶劑，只要它溶解起始材料並不干擾該反應，並且例如，它可以是二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮或諸如此類，較佳的是二甲亞碸。
可以按相對於化合物(A-1)的莫耳數的1.0至2.0的當量使用化合物(A-2)或其鹽。
沒有特別限制鹼，並且例如，它可以是鹼諸如碳酸銫、三級丁醇鉀或氫氧化鉀，較佳的是氫氧化鉀。可以按相對於該反應中使用的化合物(A-2)或其鹽的莫耳量的1.5至2.0的當量使用該鹼。
反應時間也通常視該反應中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是較佳的是5至100小時，並且更佳的是10至30小時。
反應溫度也通常視該反應中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是較佳的是從室溫至溶劑回流溫度，更佳的是60℃至80℃並且甚至更佳的是65℃至75℃。
當反應完成後，可將含水的有機溶劑引入至該反應混合物中以沈澱和分離化合物(I)或其鹽。引入的含水有機溶劑的量相對於化合物(A-1)的質量可以是10至20-倍(v/w)體積。並且，所使用的含水的有機溶劑可以是，例如，水/丙酮(體積比：50/50至80/20)。
藉由改變乾燥條件，即，條件如溫度和減壓的程度，可以獲得呈無水物、水合物或溶劑化物之化合物(I)或其鹽。
生產方法2：用於生產化合物(IV)或其鹽之方法(步驟B和C)
Figure 104127982-A0202-12-0018-38
該方法包括如下步驟，將在該步驟中將在上述生產方法1中所獲得的化合物(I)或其鹽與化合物(II)進行反應以獲得化合物(III)(步驟B)；和如下步驟，在該步驟中將作為化合物(I)的活化形式的化合物(III)不分離地與環丙胺進行反應以獲得化合物(IV)或其鹽(步驟C)。術語“化合物(II)”係一般性術語，係指用於將化合物(I)轉化為其活化形式的化合物(III)的試劑，並且它可以是化合物(II-A)、化合物(II-B)或另一種活化試劑。
沒有特別限定該反應溶劑，只要它不抑制該反應，並且例如可以使用N,N-二甲基甲醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲亞碸、四氫呋喃、乙腈或諸如此類，較佳的是N,N-二甲基甲醯胺。
在由化學式(II-A)或化學式(II-B)所表示之化合物中：
Figure 104127982-A0202-12-0018-39
R1係C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C2-6烯基基團可隨意地含有一至三個相同的或不同的並選自下組之取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成；並且該C6-10芳基基團或C7-11芳烷基基團可隨意地含有一至三個相同的或不同的取代基，該取代基選自：鹵素原子、甲基、甲氧基和硝基基團；並且X係鹵素原子。並且，在化學式(II-B)中的兩個R1基團可以與伸烷基基團例如伸乙基基團一起構成環碳酸酯。
化合物(II-A)之實例包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、2-甲氧基氯甲酸乙酯、1-氯甲酸氯乙酯、氯甲酸異丁酯、2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯、氯甲酸丙酯、2-氯甲酸氯乙酯、氯甲酸苯酯、2-氯甲酸萘酯、氯甲酸苄酯、4-氯甲酸氯苯酯和4-氯甲酸硝基苯酯，並且化合物(II-B)的實例包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、三光氣、雙(2-氯乙基)碳酸酯、碳酸二稀丙酯、碳酸二苯酯、碳酸二苄酯和碳酸伸乙酯。作為其他活化劑，可以代替化合物(II-A)或化合物(II-B)而使用二甲酸酯，例如二碳酸二三級丁酯、或1,1'-羰二咪唑。化合物(II)較佳的是氯甲酸苯酯。
可以按相對於化合物(I)的莫耳數的1.0至3.0的當量使用化合物(II)。
沒有對鹼的特定的限制，並且例如可以使用吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或諸如此類，較佳的是吡啶。
可以按相對於化合物(I)的莫耳數的1.0至3.0的當量使用鹼。
可以向反應溶劑添加相對於化合物(I)的莫耳數的較佳的是0.5至2.0當量的、更佳的是1.0至1.5當量的、並特別佳的是1.0當量的水。
步驟B的反應時間也通常視該反應中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是較佳的是從15分鐘至24小時。
步驟B的反應溫度也通常視該反應中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是較佳的是從-50℃至室溫，並且更佳的是從-30℃至0℃。
將在步驟B中沒有從反應混合物中分離的化合物(III)提供給步驟C。按相對於化合物(II)的莫耳數的1.0至7.2的當量使用環丙胺。
在步驟C中的反應將與單獨的環丙胺進行，但是該反應也可以在環丙胺和另一個鹼兩者共同存在下進行。沒有對其他鹼的特別的限定，該鹼可以是三級胺例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或三丁胺，或雜環化合物例如吡啶。在此，可以按相對於化合物(II)的莫耳數的1.0至5.0當量使用環丙胺，並且可以按相對於化合物(II)莫耳數的1.0至5.0當量使用其他鹼。
步驟C的反應時間也通常視該反應中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是較佳的是從30分鐘至90小時。
步驟C的反應溫度也通常視該反應中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是較佳的是從-20℃至40℃，並且更佳的是從0℃至20℃。
在完成反應後，可以藉由向反應溶液中引入一含水的有機溶劑沈澱並分離化合物(IV)或其鹽。要引入的含水的有機溶劑的量相對於化合物(I)的質量可以設定為10-至20-倍量(v/w)之體積。可以用作含水的有機溶劑的有機溶劑的實例包括，但不具體限於丙酮、乙酸異丙酯、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、和N,N-二甲基甲醯胺。含水的有機溶劑的實例較佳的是水/丙酮(體積比3/100至1/20)，水/乙酸異丙酯(體積比1/20)，和水/乙醇(體積比1/1)，並且更佳的是水/丙酮(體積比1/20)。應注意在引入含水的有機溶劑情況下按需要可以添加種晶。可替代地，也可以藉由在完成反應後向反應溶液引入水沈澱並分離化 合物(IV)或其鹽。
所獲得的晶體可以使用溶劑例如水或丙酮進行沖洗以獲得化合物(IV)晶體(粗製品)。為了淨化，然後可以將該晶體(粗製品)使用溶劑例如1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、2-丙醇或乙酸異丙酯進行晶化。
生產方法3：用於生產化合物(IV)之鹽之方法(步驟D)
步驟D係這樣一個步驟，在該步驟中將在步驟C中獲得的化合物(IV)轉化為鹽。較佳的是化合物(IV)的鹽係甲磺酸鹽。
鹽的晶體例如4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺甲磺酸鹽可以藉由在PTL 4中所描述的方法進行生產。
更確切地說，在生產4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺甲磺酸鹽的情況下，例如，可以藉由在將4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺、乙酸、和甲磺酸進行混合以溶解4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺後，添加1-丙醇作為不良溶劑並逐漸冷卻該溶液以生產甲磺酸鹽(在專利文獻4中所描述的晶體(C))。應注意較佳的是甲磺酸鹽晶體(C)作為種晶與不良溶劑一起添加並且添加乙酸異丙酯以促進沈澱。作為種晶，可以使用根據在專利文獻4中所描述的方法或根據本說明書中所揭露的方法所生產的甲磺酸鹽晶體(C)。
沒有特別限定所添加的乙酸的量，但相對於化合物(IV)的質量可以使用較佳的是5至10-倍的量並且更佳的是6至8-倍的量。
作為所添加的甲磺酸的量，相對於化合物(IV)莫耳數可以使用1.00至1.50當量，較佳的是1.05至1.30當量，更佳的是1.05至1.22當量，並且特別優先1.20當量。
可以將甲磺酸與化合物(IV)一次或分部分進行混合；並且相對 於化合物(IV)的莫耳數，在較佳的是使用1.00當量至1.10當量並更佳的是1.05當量後，較佳的是使用較佳的是另外的0.10當量至0.20當量，並且更佳的是使用另外的0.15當量。
在生產4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基))胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺的鹽和其他酸情況下，可以使用所希望的酸來替代甲磺酸。適當時應當藉由參考所添加的甲磺酸的量調整所添加的酸的量。
在步驟D中的反應溫度也通常視該反應中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，並且較佳的是20℃至40℃，並且更佳的是25℃至35℃。
作為不良溶劑，可以使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及類似物，較佳的是1-丙醇。
沒有特別限定不良溶劑的量，但相對於化合物(IV)的質量較佳的是使用2至15-倍的量並且更佳的是8至10-倍的量。
在添加乙酸異丙酯情況下，沒有特別限定量，相對於化合物(IV)的質量較佳的是使用2至10-倍的量並且更佳的是5-倍的量。
沒有特別限定冷卻溫度，但是較佳的是15℃至25℃。
將藉由過濾所獲得的晶體在乙醇中進行攪拌。沒有特別限定有待使用的乙醇的量，但相對於化合物(IV)的質量較佳的是使用5至10-倍的量並且更佳的是7.5-倍的量。
較佳的是在20℃至60℃將所獲得的晶體在乙醇中攪拌2-5小時，並且更佳的是攪拌3小時。
根據以上生產方法，在化合物(IV)的甲磺酸鹽中化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)的含量可分別設為按質量計為60ppm或更少、按質量計為350ppm或更少、和按質量計為0.10%或更少。
[化38]
Figure 104127982-A0202-12-0023-40
具體地，可以藉由在步驟C中過量使用環丙胺，或藉由在化合物(IV)的甲磺酸鹽合成前進行化合物(IV)的再結晶將在化合物(IV)的甲磺酸鹽中的化合物(I)的含量減少至按質量計為183ppm或更少。
化合物(A-1)係步驟A的起始材料，但它在有機溶劑中的溶解度很低。因此，很難藉由再結晶將化合物(A-1)從化合物(IV)或其鹽中去除。然而，依照根據本發明之生產方法，藉由經歷多個階段的合成途徑，從步驟A藉由步驟B到步驟C，可以減少在化合物(IV)或其鹽中的化合物(A-1)的含量。具體地，根據諸位發明人的考慮，由於化合物(A-1)有可能顯示出基因毒性，因此減少在化合物(IV)或其鹽中的化合物(A-1)的含量係很重要的。
基於在由歐洲藥品管理局發佈的“遺傳毒性雜質限度指導原則”中規定的毒理學關注閾值(TTC)，較佳的是在化合物(IV)或其鹽中的化合物(A-1)的含量按質量計為60ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0023-41
化合物(I)係步驟B的起始材料，並且未反應的化合物(I)作為雜質於化合物(III)中仍然存在，或藉由步驟B中的化合物(III)、或化合物 (IV)或其鹽的分解形成。具體地，當化合物(IV)中的甲磺酸鹽在溶解於溶劑中後進行加熱時，作為化合物(IV)以及類似物的分解產物，形成化合物(I)。依照根據本發明之生產方法，可進一步地藉由在步驟C中過量使用環丙胺，或當在步驟D中合成化合物(IV)的鹽時藉由劃分最小必要量的甲磺酸並將其與化合物(IV)的混合，來減少在化合物(IV)或其鹽中的化合物(I)的含量。另外，在合成化合物(IV)的鹽之前，可以進一步藉由進行化合物(IV)的再結晶來減少在化合物(IV)中的化合物(I)的含量，從而減少在化合物(IV)的鹽中的化合物(I)之含量。具體地，化合物(I)係化學物質，其公佈在日本衛生、勞動和福利部(the Ministry of Health,Labour and Welfare of Japan)的職業安全網站“關於公認的強誘變性的化學物質”("Chemical substances on which strong mutagenicity was recognized")(2012年3月27日，日本衛生、勞動和福利部，166號公告)上，並且減少在化合物(IV)中的化合物(I)的含量係很重要的。
由於很難不斷地控制在化合物(IV)或其鹽中的化合物(I)的含量使其等於或低於TTC，因此較佳的是使該含量處於合理可行的最低限度(ALARP)水平，即，基於生產批1至8的測量平均值以及置信區間的上限，時按質量計為350ppm或更少。根據本發明的生產方法的一個實施方式，如表1所示，包含在化合物(IV)的甲磺酸鹽中的化合物(I)的含量可以被減少至按質量計350ppm或更少。具體地，藉由適當的結合在5至8批中的步驟A中使用氫氧化鉀作為鹼，在6至8批中在步驟A後另外分離呈其無水物晶體的化合物(I)並且在步驟B中添加水至反應溶液中，在步驟C中過量使用環丙胺並且在步驟D前在5至8批中進行化合物(IV)的再結晶等，可以將化合物(I)的含量減少至按質量計350ppm或更少。
[表1]
Figure 104127982-A0202-12-0025-42
 單位：ppm，按質量計a定量限(下限)按質量計為7ppm。b置信區間上限=批次處理分析數據的三倍標準差
由於很難不斷地控制在化合物(IV)或其鹽中的化合物(I)的含量使其等於或低於TTC，因此較佳的是使該含量處於合理可行的最低限度(ALARP)水平，即，基於生產批量5至10的測量據均值以及置信區間的上限，按質量計為183ppm或更少。具體地，藉由適當的結合在5至10批中的步驟A中使用氫氧化鉀作為鹼，在6至10批中在步驟A後另外分離呈其無水物晶體的化合物(I)並且在步驟B中添加水至反應溶液中，在步驟C中使用過量的環丙胺並且在5至10批中在步驟D前進行化合物(IV)的再結晶，並且在9至10批中的步驟D中區分甲磺酸並將其與化合物(IV)的混合等，可以將包含在化合物(IV)的甲磺酸鹽中的化合物(I)的含量進一步減少至按質量計為183ppm或更少，如表2所示。
[表2]
Figure 104127982-A0202-12-0026-43
 單位：ppm，按質量計a定量限(下限)按質量計為7ppm。b置信區間上限=批次處理分析數據的三倍標準差
化合物(C-1)係主要形成於步驟B中的副產物。在步驟B中，藉由向反應溶液中進一步添加一當量的水可以更有效的抑制化合物(C-1)的形成。應注意，在化合物(I)一水化物被用作起始材料的情況下，無需添加一當量的水就可以抑制化合物(C-1)的形成。
依照ICH Q3A的指導方針較佳的是在化合物(IV)或其鹽中的化合物(C-1)的含量按質量計為0.10%或更少。
考慮到批次處理分析數據、穩定性試驗和分析變異性，較佳的是化合物(IV)或其鹽的純度按質量計為98.0%或更多。
在配製化合物(IV)或其鹽的情況下，通常使用藥物組合物，該藥物組合物包含化合物(IV)或其鹽和適當的添加劑(作為藥學上可接受之載體)。然而，以上描述並不旨在否定藉由只使用化合物(IV)或其鹽來進行配製。
作為上述添加劑，通常可以使用在藥學領域可以使用的賦形 劑、粘結劑、滑潤劑、崩解劑以及類似物。作為上述添加劑，也可在適當時將它們組合使用。
上述賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、預膠化澱粉、以及結晶纖維素。
上述粘結劑之實例包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及羥丙纖維素。
上述潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、以及矽溶膠。
上述崩解劑之實例包括結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、以及碳酸氫鈉。
另外，上述配製物的實例包括口服固體配製物例如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、以及吸入劑。藉由配置化合物(IV)或其鹽，或包含相同成分的藥物組合物所獲得的配製物通常被容納在適當的初級包裝中(容器或小包)並且處理作為藥物。作為初級包裝，可以使用適合於每種配製物應用的形狀的包裝。
以上口服固體配製物係藉由適當時合併以上添加劑來進行配製。應注意，按照需要，可以將包衣應用在口服固體配製物的表面上。
依照，例如WO 2006/030826或WO 2011/021597的說明書可以生產該口服固體配製物。在製備5%的水性溶劑(W/W)來穩定化合物(IV)或其鹽的情況下，較佳的是使用pH為8或更高的化合物作為藥學上可接受之載體。可替代地，為了穩定化合物(IV)或其鹽，鹼土金屬的碳酸鹽可以用作藥學上可接受之載體。
口服固體配製物的初級包裝係例如，玻璃或塑膠瓶或罐。在此的塑膠係指聚合物例如高密度聚乙烯(HDPE)。另外，在將該口服固體配製物容納於瓶內的情況下，乾燥劑例如矽膠，可以與上述配製物 一起進行封裝。
上述藥物的一實施方式為HDPE瓶，在該瓶中封裝有含有化合物(IV)或其鹽的片劑或膠囊劑與矽膠。確切地說，實例係HDPE瓶，在該瓶中封裝有含有化合物(IV)或其鹽的大約30個膠囊劑與大約2g的矽膠。
用於口服固體配製物的初級包裝的另一個實例係泡罩包裝。泡罩包裝的實例係水泡眼包裝(press through packaging，PTP)。該PTP係由模塑材料、蓋子材料以及類似物構成的。
上述模塑材料的成分的實例包括金屬例如鋁，和塑膠例如聚氯乙烯(PVC)，聚偏二氯乙烯(PVDC)，環聚烯烴，聚醯胺，以及聚丙烯(PP)。該模塑材料可以是單一成分的單層材料，或可以是多種成分的層壓材料，例如鋁複合薄膜。該蓋子材料係由支持材料例如鋁或塑膠，以及按照需要熱封劑以及類似物構成的。
PTP的實施方式為例如，由鋁複合薄膜的模塑材料和鋁製蓋子材料構成的PTP，或由塑膠製成的模塑材料和鋁製蓋子材料組成的PTP。對於這種PTP，可以按照需要使用聚乙烯或鋁，應用次級包裝(枕式包裝)。另外，可以在枕式包裝中與PTP一起使用乾燥劑。
上述藥物的一個實施方式為PTP，在PTP中容納包含化合物(IV)或其鹽的片劑或膠囊劑，其中該PTP係由鋁複合薄膜和鋁構成。
上述瓶或上述PTP可以與藥物的包裝說明書一起容納在盒子以及類似物中，作為最後的包裝形式。
在包含化合物(IV)或其鹽的口服固體配製物中，在加速試驗中化合物(I)在儲存期間增加至多0.02%，如下面所述的實例所示。換言之，如表1中所示，當包含化合物(IV)或其鹽的口服固體配製物(其中化合物(I)的含量按質量計為350ppm或更少)儲存在下述加速試驗的儲存條件下或在儲存期間處於室溫下三年時，在口服固體配製物中 的化合物(I)的含量按質量計保持在0.06%或更少。
因此，本發明的一方面係包含化合物(IV)或其鹽以及藥學上可接受之載體的口服固體配製物，並且其中化合物(I)的含量按質量計為0.06%或更少。
可替代地，如表2中所示，當包含化合物(IV)或其鹽的口服固體配製物(其中化合物(I)的含量按質量計為183ppm或更少)儲存在下述加速試驗的儲存條件下或在儲存期間處於室溫下三年時，在口服固體配製物中的化合物(I)的含量按質量計保持在0.04%或更少或按質量計保持在0.040%或更少。
因此，本發明的一方面係包含化合物(IV)或其鹽以及藥學上可接受之載體的口服固體配製物，並且其中化合物(I)的含量按質量計為0.04%或更少或按質量計為0.040%或更少。
在使用化合物(IV)或其鹽用來生產藥物的情況下，使用量視症狀、年齡和給予形式而變化，但是通常用於成人是每天一次給予100μg至10g，或每天數次分部分使用。
實例
現將藉由實例進一步解釋本發明，應理解地是本發明不局限於該等實例。
實例1：4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺
Figure 104127982-A0202-12-0029-44
在70℃下，在氮氣氛下，將43.5kg的4-胺基-3-氯苯酚鹽酸鹽、53.8kg的48.5w/w%氫氧化鉀水溶液、44.0kg的4-氯-7-甲氧基-喹啉- 6-甲醯胺以及396L的二甲亞碸的混合物攪拌20小時。在55℃下，在將含水丙酮(丙酮：220L，純化水：440L)添加至反應混合物後，將該混合物冷卻至8℃，並且過濾沈積的沈澱物。將該沈澱物用丙酮水溶液進行沖洗，並且在減壓下乾燥所獲得的固體以獲得59.3kg的4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺(產率：93%)。
實例2：4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺
Figure 104127982-A0202-12-0030-45
在-20℃下，在氮氣氛下，向26.0kg的4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺、13.2kg的吡啶、1.36kg的水以及196.0L的N,N-二甲基甲醯胺的混合物中添加26.6kg的氯甲酸苯酯，並且攪拌該混合物3小時。然後，在8℃下，進一步添加19.4kg的環丙胺，並且攪拌該混合物15小時。在向該反應混合物添加13.0L的水和261.0L的丙酮後，過濾沈積的沈澱物。將該沈澱物用丙酮進行沖洗，並且在減壓下乾燥所獲得的固體以獲得28.7kg的標題化合物的粗製品(89%產率)。從359.6L的1,3-二甲基-2-咪唑啶酮和575.0L的2-丙醇中結晶以獲得25.7kg的化合物(IV)(90%產率)。
在實例1和2中，就化合物(I)的起始材料來說，藉由這兩個步驟來獲得的化合物(IV)的粗製品，其總產率為83%，並且這相比於在PTL 1的生產方法中的產率係高產率(三個步驟，25.5%)。並且，化合物(IV)的結晶允許以90%的產率獲得更高純度的化合物(IV)。
實例3：4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲 醯胺甲磺酸鹽
Figure 104127982-A0202-12-0031-46
在20℃至35℃將4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺(23.0kg)溶解於甲磺酸(5.44kg)和乙酸(150L)的混合溶液中。進一步添加甲磺酸(777g)，在35℃或更低的溫度下過濾該溶液，並且用乙酸(11.5L)洗滌該濾紙。在25℃至45℃下向該濾液添加1-丙醇(46.0L)和種晶(230g)，並且在25℃至45℃下，進一步滴加1-丙醇(161L)和乙酸異丙酯(115L)。將該混合溶液冷卻到15℃至25℃，並且隨後過濾沈積的晶體並且用1-丙醇和乙酸異丙酯(1-丙醇濃度：33v/v%)的混合溶液進行洗滌。向產生的濕的晶體中添加乙醇(173L)並且在20℃至60℃下攪拌3小時。在藉由過濾收集該晶並用乙醇進行洗滌體後，在減壓下，在80℃或更低的溫度下乾燥該晶體，從而獲得4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺甲磺酸鹽(27.5kg，產率：94%)。
實例4：4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲醯胺．一水化物
Figure 104127982-A0202-12-0031-47
在氮氣氛下，在70℃下，將4-胺基-3-氯苯酚鹽酸鹽(593.4g)、48.7w/w%的氫氧化鉀水溶液(730.6g)、4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺(600.0g)、和二甲基亞碸(5.4L)的混合物攪拌21小時。在將3.0 g的種晶引入該反應溶液中後，在55℃下添加含水丙酮(丙酮：3L，純化水：6L)並且將其冷卻至8℃，並且過濾沈澱出的沈積物。用含水的丙酮洗滌該沈積物，並且在60℃下，在減壓下使用旋轉蒸發儀來獲得固體，從而獲得4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺．一水合物(862.7g，產率：94%)。
實例5：4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲醯胺
Figure 104127982-A0202-12-0032-48
在氮氣氛下，在-20℃下，向4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲醯胺．一水合物(800g)、吡啶(524.8g)、和N,N-二甲基甲醯胺(8L)的混合物中添加氯甲酸苯酯(865.6g)並且攪拌一小時。另外，添加環丙胺(757.6g)並且在8℃下攪拌18小時。向該反應溶液中添加水(8L)，並且過濾沈澱出的沈積物。將該沈積物用含水的N,N-二甲基甲醯胺和乙酮進行洗滌，並且在減壓下乾燥所獲得的固體從而獲得標題化合物的粗製品(910g，產率：96%)。從1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(6250mL)和2-丙醇(10L)中結晶五百克的粗製品從而獲得化合物(IV)(450g，產率：90%)。
純度試驗1
對於在實例2中所獲得的化合物(IV)的沈澱出的粗製品、依照專利文獻1中所描述之生產方法獲得的化合物(IV)、以及依照專利文獻2、3、4、和5中所描述之生產方法獲得的化合物(IV)的沈澱出的粗製品，藉由液相層析分析它們的純度並各自進行比較。如表3所示，在 實例2中產生的化合物(IV)的含量比依照專利文獻1至5中所描述之生產方法獲得的化合物(IV)的含量高，並且雜質的總含量較低。
結果示於表3中。
Figure 104127982-A0202-12-0033-49
 a藉由使用由實例2中獲得的化合物(IV)的沈澱出的粗製品進行測量b藉由使用由專利文獻1(實例368)中所述的生產方法獲得的化合物(IV)進行測量c藉由使用由專利文獻2(參考實例3)、專利文獻3(實例4)、專利文獻4(生產實例3)和專利文獻5(實例1a)中所述的生產方法獲得的化合物(IV)的沈澱出的粗製品進行測量
在表3中的面積%的計算如下進行。計算來源於在以下測量條件下所獲得的樣品的層析圖中的峰的峰面積，將各峰的峰面積除以總面積從而將對應於雜質的峰圖形的總和作為雜質總含量以及將對應於化合物(IV)的圖形作為化合物(IV)的含量。
另外，在表3中的按質量計%的計算如下進行。首先，對於化合物(IV)的含量，藉由使用由結晶所獲得的化合物(IV)的標準品作為外部對照並且比較每個對應於標準品中以及樣品中的化合物(IV)的峰的峰面積，計算樣品中的化合物(IV)的含量。隨後，為了補償各雜質每單位質量的吸光度的不同，在依照純度試驗2中所描述的程式鑒定各雜質並且合成各雜質的樣品後，當化合物(IV)的吸光度設為1時，測定各雜質的吸光度(靈敏度係數)。然後，藉由使用樣品中雜質的峰 面積和靈敏度係數，計算各雜質的質量(%)，並將檢測到超過按質量計0.05%的雜質的總量作為雜質的總含量。
液相層析測量條件
檢測器：紫外吸光計(測量波長：252nm)。
柱：YMC-Pack ProC18(YMC Inc.(維美希儀器公司))，內徑：4.6mm，長度：15cm，填料粒徑：3μm
柱溫：恒溫接近25℃
流動相：如表4所示，用線性梯度洗提具有以下組成的溶液A和溶液B。
溶液A：水/乙腈/70%高氯酸混合物(990：10：1，v/v/v)
溶液B：水/乙腈/70%高氯酸混合物(100：900：1，v/v/v)
流速：1.0mL/min
注射速率：10μL
樣品架溫度：恒溫接近15℃
面積量程：45分鐘
Figure 104127982-A0202-12-0034-50
應注意在純度試驗1的測量條件下化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)的定量限(下限)各自按質量計為0.0020%(按質量計20ppm)、按質量計0.0020%(按質量計20ppm)、和按質量計0.0022%(按質量計22ppm)。
純度試驗2
在純度試驗1的測量條件下，比較化合物(A-1)、化合物(I)、化合物(C-1)、和化合物(IV)各自的保留時間。表5中所示的“相對保留時間”係指化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)相對於化合物(IV)的相對保留時間。即，將源於各化合物在純度試驗1的測量條件下所獲得的層析圖上的峰的保留時間除以藉由注射化合物(IV)所獲得的峰的保留時間所獲得的值就是所描述的“相對保留時間”。
Figure 104127982-A0202-12-0035-51
在上述測量條件下，基於以下事實來鑒定各化合物：化合物在HPLC中的洗提時間與樣品的洗提時間相對應。應注意分別合成各化合物的樣品並且基於它們的1H-NMR和MS譜各自確定其化學結構。
化合物(C-1)：1-{2-氯-4-[(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基)氧基]苯基}-3-環丙基脲
Figure 104127982-A0202-12-0035-52
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：0.42(2H,m),0.66(2H,m),2.57(1H,dtt,J=3,4,7Hz),4.05(3H,s),6.58(1H,d,J=5Hz),7.20(1H,d,J=3Hz),7.25(1H,dd,J=3,9Hz),7.49(1H,d,J=3Hz),7.58(1H,s),7.98(1H,s),8.28(1H,d,J=9Hz),8.72(1H,s),8.73(1H,d,J=5Hz)。
隨後，對於實例2中所獲得的化合物(IV)以及藉由專利文獻2、 3、4、和5所獲得的化合物(IV)，藉由液相層析測量化合物(A-1)的含量。結果係，如表6所示，化合物(A-1)在由專利文獻2、3、4、和5中所描述之生產方法獲得的化合物(IV)中的含量按質量計為1311ppm，而在實例2中所獲得的化合物(IV)中的含量降低至按質量計20ppm或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0036-54
 *藉由使用來自反應溶液的沈澱出的粗製品進行各自的測量**在專利文獻2(參考實例3)、專利文獻3(實例4)、專利文獻4(生產實例3)以及專利文獻5(實例1a)中所述的生產方法
對於實例2中所獲得的化合物(IV)以及由專利文獻1中所描述之生產方法獲得的化合物(IV)，藉由液相層析測量化合物(C-1)的含量。結果係，如表7所示，在由專利文獻1中所描述之生產方法獲得的化合物(IV)中化合物(C-1)的含量按質量計為3.37%，而在實例2中所獲得的化合物(IV)中化合物(C-1)的含量降低至按質量計0.05%或更少。
Figure 104127982-A0202-12-0036-55
 *藉由使用由實例2中所獲得的化合物(IV)的沈澱出的粗製品進行測量**藉由使用由專利文獻1(實例368)中所述之生產方法獲得的化合物(IV)進行測量
純度試驗3
對於在實例3中所獲得的化合物(IV)的甲磺酸鹽，各自檢測在以下測量條件A下的化合物(C-1)以及在以下測量條件B下的化合物(A-1)和化合物(I)。具體地，對於化合物(A-1)和化合物(I)，在以下條件下，藉由外標法能夠以良好的靈敏度進行測量，在外標法中使用製備自標準品的標準溶液。應注意在實例3中所獲得的化合物(IV)的甲磺酸鹽的純度按質量計為99.3%。
液相層析測量條件A
檢測器：紫外吸光計(測量波長：252nm)。
柱：YMC-Pack ProC18(YMC Inc.(維美希儀器公司))，內徑：4.6mm，長度：7.5cm，填料粒徑：3μm
柱溫：恒溫接近40℃
流動相：如表8所示，用線性梯度洗提具有以下組成的溶液A和溶液B。
溶液A：水/乙腈/70%高氯酸混合物(990：10：1，v/v/v)
溶液B：水/乙腈/70%高氯酸混合物(100：900：1，v/v/v)
流速：1.0mL/min
注射速率：10μL
樣品架溫度：恒溫接近15℃
面積量程：30分鐘
Figure 104127982-A0202-12-0037-56
Figure 104127982-A0202-12-0038-57
應注意在純度試驗3中的上述測量條件A下，化合物(C-1)的定量限(下限)按質量計為0.01%。
液相層析測量條件B
檢測器：紫外吸光計(測量波長：252nm)。
柱：YMC-Pack ProC18(YMC Inc.(維美希儀器公司))，內徑：4.6mm，長度：7.5cm，填料粒徑：3μm
柱溫：恒溫接近40℃
流動相：如表9所示，用線性梯度洗提具有以下組成的溶液A和溶液B。
溶液A：水/乙腈/70%高氯酸混合物(990：10：1，v/v/v)
溶液B：水/乙腈/70%高氯酸混合物(100：900：1，v/v/v)
流速：1.0mL/min
注射速率：5μL
樣品架溫度：恒溫接近15℃
面積量程：13分鐘
Figure 104127982-A0202-12-0038-58
應注意在測量條件B下化合物(I)和化合物(A-1)的定量限(下限)分別為按質量計7ppm和按質量計12ppm。
所獲得各化合物的含量示於表10。
Figure 104127982-A0202-12-0039-59
實例6
藉由使用表1或表2中所示的化合物(IV)的甲磺酸鹽並且使用D-甘露醇、沈澱碳酸鈣、低取代羥丙基纖維素、結晶纖維素、羥丙基纖維素、滑石粉，以及類似物，生產4-mg膠囊和10-mg膠囊的膠囊劑。應注意“4-mg膠囊”係指包含4mg化合物(IV)在該膠囊內的膠囊。顆粒劑的質量，即膠囊的含量，為100mg每膠囊。在生產膠囊時，相對於膠囊的總質量，化合物(I)的含量(按質量計%)(也稱作“初始含量”)示於表11中。
Figure 104127982-A0202-12-0039-60
藉由使用在5、6、或7批中用化合物(IV)的甲磺酸生產的化合物(IV)的4-mg和10-mg膠囊(顆粒劑的質量，即膠囊的含量，為100mg每膠囊)，進行加速試驗(40℃/75% RH，PTP(模塑材料：鋁複合薄膜(聚醯胺/鋁/聚氯乙烯)，蓋子材料：鋁箔))和長期儲存試驗(25℃/60% RH，PTP(模塑材料：鋁複合薄膜(聚醯胺/鋁/聚氯乙烯)，蓋子材料：鋁箔))。
在關於4-mg和10-mg膠囊的加速試驗中，相比於起始含量，化合物(I)的含量分別增加至多按質量計0.02%和按質量計0.01%。另外，相比於起始含量，在24個月的長期儲存試驗中化合物(I)的含量略有增加。在長期儲存試驗中化合物(I)含量的增加小於定量限的有效數字，並且確切地為按質量計0.003%至按質量計0.004%。藉由液相層析進行在該等膠囊中的化合物(I)含量的測量(檢測限(下限)：按質量計0.0020%)，並且該定量限(下限)按質量計為0.01%。

Claims (9)

  1. 一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物之甲磺酸鹽的含量按質量計為98.0%或更多，並且由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為183ppm或更少
    Figure 104127982-A0305-02-0043-4
  2. 一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物之甲磺酸鹽的含量按質量計為98.0%或更多，並且由化學式(A-1)所表示之化合物的含量按質量計為60ppm或更少
    Figure 104127982-A0305-02-0043-3
  3. 一種組合物，其中由化學式(IV)所表示之化合物之甲磺酸鹽的含量按質量計為98.0%或更多，由化學式(I)所表示之化合物的含量按質量計為183ppm或更少，並且由化學式(A-1)所表示之化合物的含量按質量計為60ppm或更少
    Figure 104127982-A0305-02-0043-1
  4. 一種用於生產由化學式(IV)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0044-5
     或其鹽之方法，該方法包括：步驟B，允許由化學式(I)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0044-6
     或其鹽與由化學式(II-A)或化學式(II-B)所表示之化合物在鹼與水存在下進行反應
    Figure 104127982-A0305-02-0044-7
     其中R1係C1-6烷基基團、C2-6烯基基團、C6-10芳基基團、或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C2-6烯基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組之取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成，並且其中該C6-10芳基基團或該C7-11芳烷基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組之取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團、和硝基基團；並且X係鹵素原子，從而獲得由化學式(III)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0045-12
     其中R1係與如上所述的相同的基團，以及步驟C，在允許步驟B中所獲得的由化學式(III)所表示之化合物無需分離地與環丙胺進行反應之後，藉由向反應溶液中引入一含水的有機溶劑沈澱並分離由化學式(IV)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0045-13
     或其鹽。
  5. 一種用於生產由化學式(IV)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0045-14
     或其鹽的方法，該方法包括：步驟A，在鹼的存在下允許由化學式(A-1)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0045-15
     與由化學式(A-2)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0046-17
     或其鹽進行反應後，藉由向該反應溶液中引入一含水的有機溶劑從該反應溶液中沈澱並分離由化學式(I)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0046-18
     或其鹽，步驟B，在鹼與水的存在下允許在步驟A中獲得的由化學式(I)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0046-19
     或其鹽與由化學式(II-A)或化學式(II-B)所表示之化合物進行反應
    Figure 104127982-A0305-02-0046-8
     其中R1係C1-6烷基基團、C2-6烯基基團、C6-10芳基基團、或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C2-6烯基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組之取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成，並且其中該C6-10芳基基團或該C7-11芳烷基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的並選自下組的取代基，該組由 以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團、和硝基基團；並且X係鹵素原子，從而獲得由化學式(III)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0047-20
     其中R1係與如上所述的相同的基團，以及步驟C，在允許步驟B中所獲得的由化學式(III)所表示之化合物無需分離地與環丙胺進行反應之後，藉由向反應溶液中引入一含水的有機溶劑沈澱並分離由化學式(IV)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0047-21
     或其鹽。
  6. 如請求項4或5之方法，進一步包括步驟D，從而將在步驟C中所獲得的由化學式(IV)所表示之化合物轉化為由化學式(IV)所表示之化合物的鹽。
  7. 如請求項6之方法，其中在步驟D中所獲得的鹽係甲磺酸鹽。
  8. 如請求項4或5之方法，其中步驟B係這樣一個步驟：允許由化學式(I)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0048-11
     或其鹽與由化學式(II-A)所表示之化合物在鹼與水的存在下進行反應
    Figure 104127982-A0305-02-0048-9
     其中R1係C6-10芳基基團，該C6-10芳基基團可以含有一至三個可以相同或不同的並選自下組之取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團、和硝基基團；並且X係鹵素原子，從而獲得由化學式(III)所表示之化合物
    Figure 104127982-A0305-02-0048-10
     其中R1係與如上所述的相同的基團。
  9. 如請求項4或5之方法，其中由化學式(II-A)所表示之化合物係氯甲酸苯酯。
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