CN100341504C - 佐米曲普坦速释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术，特别是一种佐米曲普坦的速释剂型。佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物。佐米曲普坦对丛集性头痛急性发作疗效较好，而对慢性患者疗效较差，本发明提供了一种佐米曲普坦的速释制剂，它能够进一步改善主药溶解度，大大提高了药物在胃肠道吸收的速度，使疗效得以迅速发挥。我们根据佐米曲普坦的理化性质，在实验中从众多的可药用辅料中摸索选择了对脂溶性的佐米曲普坦具有特异性的促崩解和促溶出作用的辅料。
Description
所属技术领域
本发明属于医药制剂技术。
背景技术
偏头痛为临床常见病、多发病之一，其发生率约为10％。国际头痛协会将偏头痛定义为间歇性的头痛发作并伴有自主神经失调。临床上表现为阵发性头痛：常伴有眩晕、听力丧失等。我国偏头痛的发病率为4.2％～14.6％，男女比例为1∶4。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛在中国的发病率呈现不断上升的态势，已成为困扰人们的常见病、多发病。国内一项调查共抽样访问了3377人，发现9.7％的人患有偏头痛。流行病学调查发现：约有6％的男性和17％的女性患有偏头痛，多发年龄为25～55岁。偏头痛严重影响了患者的生活质量和工作效率，给家庭和社会造成巨大的负担。偏头痛的高发病率及高效药物的缺乏，使得偏头痛治疗药物的市场巨大，前景广阔。由此可见，开发有效的偏头痛治疗药物，具有重大意义，也是十分迫切和必要的。
临床常用的急性偏头痛发作治疗药物有：非甾体类消炎镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等；麦角胺制剂，如酒石酸麦角胺及其复方制剂等；5-HT1受体激动剂。其中，镇痛药通常会加重恶心等伴随症状，有时镇痛药与抗偏头痛药物合用会造成头痛更加剧烈；麦角胺制剂是有效的血管收缩剂，且作用持续时间亦较长，但对脑血管没有选择性，血浆水平及生物活性较低，副作用较多。
佐米曲普坦(zolmitriptan，Zomig)，英国葛兰素威康公司研制，为一高选择性的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗各种偏头痛的急性发作，其作用机制为通过直接刺激颅内血管***的5-HT1B/1D受体，使大脑和硬脑脊膜异常膨胀的血管收缩，还可能作用于三叉神经细胞核尾侧以及三叉神经的突触，抑制炎性神经递质的释放。1997年在英国首次上市，1998年在美上市，欧盟成员德国、芬兰和丹麦等均有销售。规格有2.5mg和5mg两种片剂。
佐米曲普坦的药理作用
佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物，是高选择性的5HT1B/1D受体激动剂，通过激动5-HT1受体引起血管收缩并抑制神经肽的释放，从而缓解偏头痛的发作。药理学研究结果显示：佐米曲普坦不但可控制脑外周血流，而且可作用于大脑的疼痛中枢，从而起到治疗偏头痛的作用。研究表明：刺激三叉神经节或偏头痛发作时，脑血流增加，降钙素基因相关肽(CGRP)释放，颈外静脉中CGRP及VIP(血管活性肠肽)增加。佐米曲普坦具有外周和中枢双重作用，可选择性地收缩颅内血管特别是颅动脉，控制脑外周血流，另外可抑制血管活性物质的释放如CGRP、神经递质A及P物质，使硬脑膜动脉血管收缩，减少无菌性炎症，起到治疗偏头痛的作用。
佐米曲普坦的药动学和药效学特点
佐米曲普坦口服生物利用度约为40％～60％，不受进食影响；平均达峰时间为1.25小时，随后有4～6h的吸收平稳期；佐米曲普坦大部分经肝脏代谢。
佐米曲普坦治疗有效率为56％～71％。常见不良反应有恶心、畏光、惧声等，程度随剂量呈依赖性增加。佐米曲普坦治疗丛集性头痛急性发作有较好疗效。对124名患者进行了研究，其中73％的患者为急性发作，27％为慢性。结果表明：10mg佐米曲普坦和安慰剂治疗急性发作的疗效分别为47％和29％(p＝0.02)有显著差异。佐米曲普坦10mg、5mg及安慰剂治疗急性偏头痛发作，30分钟缓解率或痊愈率分别为60％、57％及42％(p≤0.01)，而对于慢性患者，5mg或10mg佐米曲普坦与安慰剂疗效无显著差异。
根据佐米曲普坦对丛集性头痛急性发作疗效较好，而对慢性患者疗效较差的特点，患者在服用佐米曲普坦后迅速吸收，达到有效的血药浓度是影响佐米曲普坦治疗偏头痛急性发作疗效的关键因素，而现有的佐米曲普坦的普通片剂生物利用度相对较低，在1小时后才达到血药浓度的峰值，这对于偏头痛急性发作的治疗是十分不利的。
发明内容
根据佐米曲普坦的特性，本发明提供了一种佐米曲普坦的速释制剂，它能够进一步改善主药溶解度，即遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，使药物分布面积增大，吸收点增多，大大提高了药物在胃肠道吸收的速度，避免了在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，且方便患者服用。
佐米曲普坦是一种脂溶性的药物，在水中的溶解度较差，这可能是影响其吸收速度和程度的主要因素，它的生物利用度相对较低，开发一种起效更为迅速，生物利用度更高的佐米曲普坦的剂型，为广大的急性偏头痛发作患者在服药后迅速缓解症状，是十分必要和具有市场前景的。佐米曲普坦的原料药价格相对较贵，是迄今为止疗效最好的用于治疗丛集性头痛和偏头痛急性发作的药物，但它的生物利用度和在胃肠道中的吸收速度制约了它疗效迅速和最大程度的发挥。
能够使佐米曲普坦在胃中迅速崩解和溶出，以便使其在最短的时间内发挥药效，是本发明的重要特点。本发明和口腔速溶片相比较，具有生产成本低的显著优势，而且本发明在吸收速度和生物利用度方面已经达到了和口服液体制剂相当的程度，与口腔速溶片不会有很显著的差异，效果是相当的。由于佐米曲普坦的水溶性较差，使用一些常规的辅料制备成的片剂是无法达到本发明所具有的以极快的速度崩解和溶出效果的。我们根据佐米曲普坦的理化性质，在实验中从众多的可药用辅料中摸索选择了下列辅料，发现它们对脂溶性的佐米曲普坦具有特异性的促崩解和促溶出作用。它们包括：淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钙等崩解剂中的一种或多种。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例(处方量均为1000片)：
八种具体处方：
处方A：
佐米曲普坦 0.2g
羟丙基纤维素(崩解剂) 115.8g
微粉硅胶(润滑剂) 4g
制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入处方量的润滑剂，混匀，压片，即得。分散片分散时限为1.0min。
处方B：
佐米曲普坦 0.6g
羟丙基纤维素(崩解剂) 168g
10％淀粉浆(粘合剂) 100g
硬脂酸镁(润滑剂) 2g
制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。分散片分散时限为1.2min。
处方C：
佐米曲普坦 0.8g
微晶纤维素(崩解剂) 200g
制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，直接压片即得。分散片分散时限为0.6min。
处方D：
佐米曲普坦 2g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 80g
微晶纤维素(助流剂) 110g
5％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 140g
硬脂酸镁(润滑剂) 3g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.8min。
处方E：
佐米曲普坦 3g
羟丙基纤维素(崩解剂) 40g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 40g
10％淀粉浆(粘合剂) 160g
硬脂酸镁(润滑剂) 4g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.7min。
处方F：
佐米曲普坦 4g
羧甲基纤维素钙(崩解剂) 15g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 15g
微晶纤维素(填充剂) 140g
10％淀粉浆(粘合剂) 200g
硬脂酸镁(润滑剂) 6g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为1.5min。
处方G：
佐米曲普坦 8g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 30g
羟丙基纤维素(崩解剂) 50g
5％PVPK30水溶液(粘合剂) 300g
硬脂酸镁(润滑剂) 8g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为1.4min。
处方H：
佐米曲普坦 12g
交联聚乙烯吡咯烷酮(崩解剂) 14g
微晶纤维素(填充剂) 160g
4％PVPK30水溶液(粘合剂) 400g
硬脂酸镁(润滑剂) 10g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为1.3min。
处方I：
佐米曲普坦 25g
预胶化淀粉(崩解剂) 300g
微粉硅胶(润滑剂) 10g
制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入无水乙醇适量制粒，干燥后与润滑剂混合均匀压片即得。分散片分散时限为0.9min。
处方J：
佐米曲普坦 22g
交联羧甲基淀粉钠(崩解剂) 120g
微晶纤维素(助流剂) 70g
5％PVPK30无水乙醇溶液(粘合剂) 140g
硬脂酸镁(润滑剂) 3g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为1.2min。
处方K
佐米曲普坦 0.6g
羟丙基淀粉(崩解剂) 168g
10％PVPk30醇溶液(粘合剂) 100g
硬脂酸镁(润滑剂) 2g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.8min。
处方L
佐米曲普坦 0.6g
羧甲基纤维素钠(崩解剂) 168g
海藻酸钠(崩解剂) 30g
10％PVPk30乙醇溶液(粘合剂) 100g
硬脂酸镁(润滑剂) 2g
制备工艺同处方B。分散片分散时限为0.7min。
处方M
佐米曲普坦 0.8g
羟乙酸纤维素(崩解剂) 200g
瓜耳胶(崩解剂) 50g
制备工艺：主药过100目筛，崩解剂过80目筛，称取处方量的主药、崩解剂混合均匀，加入无水乙醇适量制粒，干燥后压片即得。分散片分散时限为0.9min。
佐米曲普坦分散片分散均匀性及体外溶出度检查
1、佐米曲普坦分散片分散均匀性检查
佐米曲普坦分散片(处方A～M)，其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛。详见表说明1～13。
2、佐米曲普坦分散片体外溶出度的测定
佐米曲普坦分散片(处方A～M)，其体外溶出度实验方法如下：取本品照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录X C第一法)装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液5ml置于100ml量瓶中，用水稀释至刻度，作为供试品溶液。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在269nm波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥置恒重的佐米曲普坦对照品适量，用水溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸收度，计算每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。详见表1～13。
表1：处方A的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 82 | 89 | 93 | 97 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 1.0min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表2：处方B的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 69 | 77 | 85 | 92 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 1.2min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表3：处方C的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 93 | 95 | 97 | 97 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.6min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表4：处方D的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 80 | 93 | 97 | 97 | 98 | 99 |
| 分散时限 | 0.8min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表5：处方E的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 87 | 95 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.7min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表6：处方F的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 63 | 74 | 81 | 90 | 93 | 96 |
| 分散时限 | 1.5min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表7：处方G的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 65 | 75 | 83 | 91 | 95 | 99 |
| 分散时限 | 1.4min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表8：处方H的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 70 | 85 | 91 | 96 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 1.3min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表9：处方I的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 80 | 89 | 93 | 96 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.9min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表10：处方J的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 76 | 89 | 93 | 97 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 1.2min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表11：处方K的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 81 | 89 | 93 | 96 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.8min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表12：处方L的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 86 | 91 | 96 | 97 | 99 | 99 |
| 分散时限 | 0.7min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
表13：处方M的体外累积溶出度
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 |
| 累积溶出度(％) | 71 | 84 | 91 | 96 | 98 | 99 |
| 分散时限 | 0.9min崩解，并可全部通过2号筛 | |||||
Claims (3)
1、一种佐米曲普坦的药物制剂，其特征在于它是分散片，其中含有佐米曲普坦和崩解剂，所述的崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羟乙酸纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳胶、苍耳胶中的一种或多种，所述的佐米曲普坦的含量为0.2～25mg，崩解剂的含量为20.2～99.6％。
2、如权利要求1所述的佐米曲普坦的药物制剂，其特征在于其制剂处方中还含有粘合剂、润滑剂或助流剂。
3、如权利要求2所述的佐米曲普坦的药物制剂，其特征在于所述的粘合剂为PVPk30乙醇溶液、PVPk30水溶液或淀粉浆；所述的润滑剂或助流剂为硬质酸镁、微粉硅胶或微晶纤维素。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |