BR112015029386B1 - Uso de eribulina e lenvatinibe como terapia de combinação e kit - Google Patents
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Abstract
USO DE ERIBULINA E LENVATINIBE COMO TERAPIA DE COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E KIT. A presente invenção refere-se aos métodos e composições para uso no tratamento de doenças associadas à proliferação celular excessiva, tal como câncer.
Description
[001] A presente invenção refere-se a métodos e composições para uso no tratamento de doenças associadas à proliferação celular excessiva, tal como câncer.
[002] Câncer é um termo usado para descrever uma ampla vari edade de doenças que são, cada uma, caracterizada pelo crescimento maligno, descontrolado de um tipo particular de célula. Ele começa em um tecido contendo tal célula e, se o câncer não se espalhou para nenhum tecido adicional, na época do diagnóstico, pode ser tratado, por exemplo, por cirurgia, por radiação, ou outro tipo de terapia localizada. No entanto, quando há evidência de que o câncer adquiriu metástase a partir de seu tecido de origem, abordagens diferentes para o tratamento são tipicamente usadas. Na verdade, porque não é possível determinar a extensão da metástase, abordagens sistêmicas para terapia são comumente empreendidas, quando qualquer evidência de disseminação é detectada. Essas abordagens envolvem a administração de, por exemplo, fármacos quimioterápicos que interferem no crescimento das células se dividindo rapidamente, tal como as células cancerosas.
[003] Halicondrina B é um composto macrocíclico estruturalmente complexo, que foi originalmente isolado da esponja marinha Halichon- dria okadai, e, subsequentemente, foi encontrado em Axinella sp., Phakellia carteri, e Lissodendoryx sp. Uma síntese total de halicondri- na B foi publicada em 1992 (Aicher et al., J. Am. Chem. Soc. 114:3162-3164, 1992). A Halicondrina B tem mostrado inibir a polime- rização de tubulina, montagem de microtúbulo, reticulação de betaS- tubulina, GTP e vinblastina ligando a tubulina, e hidrólise de GTP dependente de tubulina in vitro. Esta molécula também tem mostrado ter propriedades anticâncer in vitro e in vivo. Análogos de Halicondrina B tendo atividades anticâncer são descritos na Patente U.S. No. 6.214.865 B1.
[004] Eribulina é um análogo sintético de halicondrina B. Eribulina é também conhecida como ER-086526, e foi designada CAS número 253128-41-5 e US NCI número de designação NSC-707389. O sal de mesilato de eribulina (mesilato de eribulina, que é comercializado sob o nome comercial HALAVEN® e é também conhecido como E7389) é aprovado para o tratamento de pacientes com câncer de mama, que receberam anteriormente pelo menos dois regimes quimioterápicos para o tratamento de doença metastática, caracterizado pelo fato de que devem estar incluídas uma antraciclina e um taxano na composição adjuvante ou metastática.
[005] O nome químico para mesilado de eribulina é (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,l0aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,2 6R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-amino-2-hidroxipropil]hexacosaidro-3-metóxi- 26-metil-20,27-bi(metileno)-11,15:18,21:24,28-triepóxi-7,9-etano- 12,15-metano-9H,15H-furo[3,2-i]furo[2',3':5,6]pirano[4,3- b][1,4]dioxaciclopentacosin-5(4H)-ona, metanossulfonato (sal), e pode ser ilustrado como:
[006] E7080 (também conhecido como mesilato de lenvatinibe) é um inibidor ativo de múltiplos receptores de tirosinas cinases (por exemplo, receptores de tirosinas cinases envolvidos em angiogênese e proliferação de tumor) incluindo o fator de crescimento vascular en- dotelial (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto (FGF), receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta a (PDGFRa), KIT, e receptores proto- oncogênese RET. Para CAS foi designado o número 857890-39-2 (ver também 417716-92-8). O nome químico para mesila- to de lenvatinibe é 4-[3-cloro-4-[[(ciclopropilamino)carbonil]amino] fe- noxi]-7-metóxi-6-quinolinacarboxamida, metanossulfonato (1:1). [É também denominado 4-[3-cloro-4-(N’-ciclopropilureído)fenoxil]-7-meto- xiquinolina-6-carboxamida, e N-{4-[(6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-il) oxi]-2-clorofenil}-N’-ciclopropiluréia monometanossulfonato.] O mesila- to de lenvatinibe pode ser ilustrado como:
[007] A invenção é baseada na observação de que a combinação de eribulina e lenvatinibe mostra efeitos antitumor (por exemplo, siner- gísticos) melhorados. Desta maneira, a presente invenção apresenta a coadministração de eribulina (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo, mesilato de eribulina) e lenvatinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, mesilato de lenvatinibe) em regimes de tratamento de câncer, como também o uso desses agentes para tal tratamento.
[008] A invenção desse modo provê métodos para tratar um su jeito (por exemplo, um paciente ser humano) tendo ou em risco de de-senvolver câncer. Os métodos envolvem administrar para um sujeito (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina), e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo (por exemplo, miselato de lenvatinibe). A invenção também provê o uso desses agentes para o tratamento de tal sujeito, como também o uso desses agentes para a preparação de medicamentos para o tratamento de tal sujeito, como descrito aqui. Todas as descrições de métodos aqui são aplicáveis no contexto de tais usos.
[009] O sujeito pode ser diagnosticado com câncer, em tratamen to para câncer, ou em pós-terapia de recuperação de câncer. Ainda, o câncer pode ser um tumor primário, uma metástase, e/ou um tumor sólido. Em vários exemplos, o câncer pode ser selecionado do grupo consistindo em câncer de mama, câncer pancreático, câncer pulmonar,câncer do cólon, câncer do reto, câncer colo-retal, câncer do ovário,câncer endometrial, câncer da pele (por exemplo, melanoma), câncer de próstata, câncer do cérebro, câncer da cabeça e pescoço, câncer de fígado, câncer do rim, câncer da bexiga, câncer gástrico, câncer gastrointestinal, câncer do sangue (por exemplo, leucemia), câncer do sistema linfático, câncer da tireoide, câncer dos ossos (por exemplo, osteossarcoma), e fibrossarcoma.
[010] A eribulina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina) pode ser administrada por infusão intravenosa, por exemplo, por cerca de 1 a cerca de 20 minutos, ou por cerca de 2 a cerca de 5 minutos. Ainda, a eribulina ou o sal farma- ceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina) pode ser administrado em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 mg/m2a cerca de 20 mg/m2, ou cerca de 1,4 mg/m2ou 1,1 mg/m2. Em adição, a eribulina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina) pode ser administrado uma vez em cada um dos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias.
[011] O lenvatinibe ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo (por exemplo, mesilato de lenvatinibe) pode ser administrado oralmente, por exemplo, em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, ou cerca de 4 mg a cerca de 24 mg. Ainda, em vários exemplos, o lenvatinibe ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, mesilato de lenvatinibe) pode ser administrado diariamente.
[012] A eribulina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina), e o lenvatinibe ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo (por exemplo, mesilato de lenvatinibe) podem ser administrados substancialmente simultaneamente ou sequencialmente.
[013] O tratamento de acordo com os métodos da invenção pode: (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduz o volume do tumor; (iii) aumenta a taxa de regressão do tumor; (iv) reduz ou torna mais lenta a infiltração das células de câncer nos órgãos periféricos; (v) reduz ou torna mais lenta a metástase do tumor; (vi) reduz ou inibe o crescimento do tumor; (vii) previne ou atrasa a ocorrência e/ou recorrência do câncer e/ou prolonga o tempo de sobrevivência sem doença- ou tumor; (viii) aumenta o tempo de sobrevivência todo; (ix) reduz a frequência do tratamento; e/ou (x) alivia um ou mais os sintomas associados com o câncer.
[014] A invenção também inclui métodos para diminuir o tamanho de um tumor em um sujeito. Estes métodos envolvem administrar para um sujeito (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina), e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, mesilato de lenvatinibe). Além disso, a invenção inclui o uso desses agentes para diminuir o tamanho de um tumor em um sujeito, como descrito aqui a seguir.
[015] Ainda, a invenção inclui kits para uso no tratamento de cân- cer, diminuindo o tamanho do tumor, ou induzindo ou aumentando uma resposta imune para um tumor em um sujeito. Os kits incluem (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina), e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo (por exemplo, mesilato de lenvatinibe). Opcionalmente, estes agentes estão presentes em forma de dosagem.
[016] Outras características da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada, dos desenhos e das reivindicações a seguir. BREVE
[017] Figura 1 é um gráfico mostrando os efeitos antitumor de E7389 em combinação com E7080 em um modelo A375 de xenoen- xerto de melanoma maligno de ser humano em camundongos. Os dados representam a media de ± SEM (n=6). As setas em 17 e 24 dias após o transplante mostram o dia de início dos tratamentos, a seta representa E7389, e a linha representa E7080. i.v. = intravenosa, p.o. = per os, Q1Dx14 = uma vez diariamente por 14 dias, Q7Dx2 = uma vez por semana por 2 semanas. *P< 0,05 versus agente único E7389 3,0 mg/kg no dia 30 (análise de uma via de variância seguida pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett).
[018] Figura 2 é um gráfico mostrando a mudança relativa do pe so corporal de animais tratados com E7389 só, E7080 só, e E7389 + E7080 em combinação. Os dados representam a média ± SEM (n=6). As setas nos dias 17 e 24, depois do transplante, mostram o dia de início dos tratamentos, a seta representa E7389, e a linha representa E7080. i.v. = intravenosa, p.o. = per os, Q1Dx14 = uma vez diariamente por 14 dias, Q7Dx2 = uma vez na semana por 2 semanas. A perda do peso corporal foi observada depois de E7389 ter sido administrado só em 3,0 mg/kg e nos grupos de tratamento em combinação. A recuperação parcial do peso corporal foi observada em todos os camun-dongos, mediante a conclusão do tratamento por fármaco.
[019] A Figura 3 é um gráfico mostrando os efeitos antitumor de E7389 em combinação com E7080 em NCI-H1993 (esquerda) ou PC-9 (direita) de xenoenxertos de câncer de pulmão de célula ao pequena de ser humano em camundongos. Os dados representam a média ± SD (n=5). As setas no Dia 0 e Dia 7 mostram a injeção de E7389, e a linha do Dia 0 ao Dia 11 mostra do tratamento de E7080. i.v. = intravenosa, p.o. = per os, Q1Dx12 = uma vez diariamente por 12 dias, Q7Dx2 = uma vez por semana por 2 semanas. *P< 0.05: análise estatística do grupo de combinação vs. cada grupo de terapia única (teste ANOVA de medida repetida).
[020] A invenção provê métodos para tratar câncer, envolvendo a administração de eribulina e lenvatinibe (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, sal de mesilato), como também o uso desses agentes para o tratamento de câncer ou preparação de medicamentos para esse fim. Como mostrado na seção de Exemplos abaixo, mesilato de eribulina e mesilato de lenvatinibe, quando usados em combinação, potenciam os efeitos anticâncer um do outro. Em um exemplo, a terapia de combinação resulta em regressão do tumor. Consequentemente, o tratamento de câncer pela administração de eri- bulina e lenvatinibe (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, sal de mesilato), de acordo com os métodos da invenção, pode (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o volume do tumor; (iii) aumentar a taxa de regressão do tumor; (iv) re-duzir ou diminuir a infiltração de células cancerosas nos órgãos periféricos; (v) reduzir ou diminuir a metástase do tumor; (vi) reduzir ou inibir o crescimento do tumor; (vii) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência do câncer e/ou do tempo de sobrevivência sem a doença ou sem tumor; (viii) aumentar o tempo de sobrevivência todo; (ix) reduzir a frequência do tratamento; e/ou (x) aliviar um ou mais dos sintomas associados com câncer.
[021] Métodos para a síntese de eribulina (e sais farmaceutica- mente aceitáveis da mesma, tais como mesilato de eribulina) são descritos, por exemplo, na Patente U.S. No. 6.214.865; na Patente U.S. No. 7.982.060; Patente U.S. No. 8.350.067; e Patente U.S. No. 8.093.410, cada um dos quais é incorporado aqui a seguir por referência. Métodos relacionados ao lenvatinibe (e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, tal como mesilato de lenvatinibe) e sua síntese são descritos, por exemplo, na Patente U.S. No. 7.612.092, que está incorporada aqui a seguir por referência.
[022] Como notado acima, eribulina e/ou lenvatinibe podem opci onalmente ser usados na presente invenção, em uma forma de sal. Não existe limitações particulares quanto ao sal usado, quer sal de ácido inorgânico ou sal de ácido orgânico. Por exemplo, o sal pode ser selecionado de sal de ácido metanossulfônico (por exemplo, mesilato de eribulina ou mesilato de lenvatinibe), sal de ácido clorídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido cítrico, sal de ácido hidrobrômico, sal de ácido hidroiodina, sal de ácido nítrico, bissulfato, sal de ácido fosfórico, sal de ácido super fosfórico, sal de ácido isonicotínico, sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido salicílico, sal de ácido tartári- co, sal de ácido pantotênico, sal de ácido ascórbico, sal de ácido suc- cínico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de ácido glucô- nico, sal de ácido sacarínico, sal de ácido fórmico, sal de ácido ben- zóico, sal de ácido glutamínico, sal de ácido etanossulfônico. sal de ácido benzenossulfônico, sal de ácido p-toluenossulfônico, sal de ácido pamoico (pamoato), e assim por diante.
[023] Composições farmacêuticas incluindo eribulina ou lenvati- nibe (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tal como sal de mesilato) podem ser preparadas usando métodos padrão conheci- dos na técnica (ver, por exemplo, as patentes mencionadas acima). Composições farmacêuticas usadas na invenção podem ser preparadas, por exemplo, misturando ou dissolvendo o(s) ingrediente(s) ati- vo(s), tendo o grau desejado de pureza, em um diluente, veículo, exci- piente ou estabilizador fisiologicamente aceitável (ver, por exemplo, Ciências Farmacêuticas Remington [Remington’s Pharmaceutical Sciences] (20aedição), ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams &Wilkins, Filadelfia, PA). Diluentes aceitáveis incluem água e salino, opcionalmente incluindo tampões tais como fosfato, citrato, ou outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo hidroxitolueno butilado (BHT), hidro- xianisol butilado (BHA), ácido ascórbico; peso molecular baixo (menos de cerca de 10 resíduos) polipeptídeos; proteínas, tais como albumina de soro, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona, aminoácidos tais como glicina, glutamina, aspara- gina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, ou outros carboidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelan- tes tais como EDTA; álcoois de açúcar tais como manitol ou sorbitol; counterions formando sal tais como sódio; e/ou tensoativos não iôni- cos tais como TWEEN™, PLURONICS™, ou PEG.
[024] Opcionalmente, as formulações da invenção contêm um conservante farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a concentração do conservante varia de 0,1 a 2,0%, tipicamente v/v. Conservantes apropriados incluem aqueles conhecidos nas técnicas farmacêuticas, tais como álcool benzila, fenol, m-cresol, metilparaben, e propilparaben. Ainda, as formulações de eribulina e/ou lenvatinibe (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como sais de mesilato) opcionalmente incluem um sal farmaceuticamente aceitável, tais como cloreto de sódio em, por exemplo, cerca de concentrações fisiológicas. Desse modo, em um exemplo, a eribulina (ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina) é formulada em 0,9% de Injeção de Cloreto de Sódio (USP). Em outro exemplo, lenvatinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como mesilato de lenvatinibe) é formulado para administração oral, por exemplo, em forma líquida, de comprimido ou cápsula.
[025] Em alguns exemplos, as formulações mencionadas acima (e outras) podem ser usadas para administração parenteral dos fárma- cos. Desse modo, os fármacos podem ser administrados por vias incluindo intravenosa, intratumoral, peritumoral, intra-arterial, intradermal, intravesical, oftálmica, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, pulmonar, subcutânea, e transcutânea. Outras vias de administração podem também ser usadas incluindo, por exemplo, transmucosal, transdérmica, inalação, intravaginal, retal, e oral.
[026] A dosagem administrada de eribulina e/ou lenvatinibe (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como sal de me- silato), pode diferir de maneira marcante, dependendo do tipo de doença alvo, da escolha do método de distribuição, como também da idade, sexo, e peso do paciente, a gravidade dos sintomas, junto com outros fatores, como pode ser avaliado por aqueles versados na técnica. Os fármacos são administrados usando quantidades e regimes que obtêm o efeito desejado (por exemplo, regressão do tumor; ver também, por exemplo, a lista de efeitos (i)-(x) mencionada acima). As quantidades podem ter efeitos aditivos ou sinergísticos, em uma ou mais características do tratamento de câncer (por exemplo, regressão do tumor), como é conhecido na técnica.
[027] Os fármacos podem ser administrados para um paciente substancialmente simultaneamente ou sequencialmente e na ordem (por exemplo, administração de eribulina (ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina) antes de lenva- tinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como mesilato de lenvatinibe), ou vice versa). Muitos regimes usados para administrar fármacos quimioterápicos envolvem, por exemplo, administração de um fármaco (ou fármacos) seguida pela repetição deste tratamento depois de um período (por exemplo, 1-4 semanas) durante o qual o paciente se recupera de quaisquer efeitos colaterais adversos do tratamento. Tipicamente, o número de ciclos de eribulina (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribuli- na) e/ou lenvatinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como mesilato de lenvatinibe) as administrações são 4-8, por exemplo, 4-7, ou 6. Pode ser desejável usar ambos os fármacos em cada administração ou, alternativamente, ter alguns (ou todos) os tratamentosincluídos em somente um dos fármacos.
[028] Desse modo, por exemplo, a dosagem diária de eribulina (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina) pode ser na faixa de, por exemplo, 0,001 mg/m2a cerca de 100 mg/m2(por exemplo, na faixa de cerca de 0,01 mg/m2a cerca de 50 mg/m2, 0,1 a cerca de 5 mg/m2, ou na faixa de cerca de 0,7 mg/m2a cerca de 1,5 mg/m2, ou em qualquer quantidade única dentro dessas faixas (por exemplo, 1,4 ou 1,1 mg/m2)). O fármaco pode ser administrado como uma dose única uma vez por dia, semana, mês, ou ano, ou mais de uma dose do fármaco pode ser administrada por dia, semana, mês, ou ano. Por exemplo, em um protocolo de administração, o fármaco pode ser administrado uma vez diariamente nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em outro exemplo, o fármaco pode ser administrado uma vez diariamente nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias. O fármaco pode ser administrado durante o curso de, por exemplo, 1 minuto a 1 hora (ou mais demorado), por exemplo, durante 2 a 5 minutos.
[029] Mais especificamente, em um exemplo, uma dose de mesi lato de eribulina recomendada é de 1,4 mg/m2administrada intravenosamente, durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Uma dose recomendada de mesilato de eribulina, em pacientes com comprometimento hepático moderado (Criança-Pugh A), é de 1,1 mg/m2administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias, embora uma dose recomendada de mesilato de eribulina em pacientes com comprometimento hepático moderado (Criança-Pugh B) seja de 0,7 mg/m2administrado intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Ainda, uma dose recomendada de mesilato de eribulina, em pacientes com comprometimento renal moderado (liberação de creatinina de 3050 mL/min) é 1,1 mg/m2administrado intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em outro exemplo, 1,1 mg/m2de mesilato de eribulina é administrado intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos dias 1,8, e 15 de um ciclo de 28 dias.
[030] A dosagem diária de lenvatinibe (ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tal como mesilato de lenvatinibe) para adultos não é particularmente restrita, embora o fármaco seja administrado na faixa de, por exemplo, cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, por exemplo, cerca de 4 mg a cerca de 24 mg, ou em qualquer quantidade única, dentro dessa faixa (por exemplo, 15 mg). O fármaco pode ser administrado como uma dose única uma vez por dia, semana, mês, ou ano, ou mais de uma dose do fármaco pode ser administrada por dia, semana, mês, ou ano. Por exemplo, em um protocolo de administração, o fármaco pode ser administrado uma vez diariamente nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em outras modalidades, o fár- maco pode ser administrado uma vez diariamente nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias, ou nos dias 1, 8, 15, e 22 de um ciclo de 35 dias. Alternativamente, o fármaco pode ser administrado uma vez diariamente por todo o curso de um ciclo de administração de eribulina (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina) e depois, opcionalmente, administrando diariamente du- rante todo o curso de administração de um ou mais ciclos de eribulina adicionais (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina). Ainda, lenvatinibe (ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tal como mesilato de lenvatinibe) pode ser administrado periodicamente (por exemplo, diariamente, semanalmente, ou duas vezes semanalmente), em seguida à conclusão de um ou mais ciclos de tratamento de eribulina (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina), opcionalmente, por diversas semanas, meses, ou ano adicionais (por exemplo, indefinidamente).
[031] Os regimes de dosagem mencionados acima para eribulina e lenvatinibe (ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tal como sal de mesilato) tipicamente começam no mesmo "dia 1", e regimes diferentes (por exemplo, qualquer um daqueles mencionados acima) para os dois fármacos, podem ser usados juntos. Desse modo, por exemplo, ambos os fármacos podem ser administrados nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias, ambos os fármacos podem ser administrados nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias, etc. Alternativamente, um fármaco (por exemplo, eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina) pode ser administrado nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias, enquanto o outro fármaco (por exemplo, lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como mesilato de lenvatinibe) pode ser administrado nos dias 1, 8, e 15 de um ciclo de 28 dias. Em uma opção adicional, eribu- lina (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesi- lato de eribulina) é administrada intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias, enquanto lenvatinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como mesilato de len- vatinibe) é administrado uma vez diariamente começando no mesmo dia que a eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, mesilato de eribulina) em 4-24 mg.
[032] Em adição a eribulina e lenvatinibe (ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, tal como sal de mesilato), os métodos da presente invenção podem também incluir a administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Entre estes agentes, agentes imunomoduladores (por exemplo, anticorpos ou vacinas), agentes quimioterápicos/antitumor, agentes antibacterianos, agentes antieméti- cos, e agentes anti-inflamatórios são apropriados.
[033] Os métodos da invenção podem ser usados para tratar ou prevenir o câncer em um sujeito (por exemplo, um paciente ser humano) e/ou para diminuir o tamanho do tumor. O sujeito pode ser diagnosticado com câncer, no risco de desenvolver câncer, em tratamento para câncer, ou em pós-terapia de recuperação de câncer. Ainda, os métodos podem ser usados para tratar ou prevenir metástase e/ou recorrência. O tratamento pode ser só quimioterápico, embora o tratamento em combinação com um procedimento cirúrgico, para remover ou reduzir o tamanho de um tumor, terapia de radiação, e/ou terapia de ablação é também previsto.
[034] Tipos de cânceres que podem ser tratados de acordo com os presentes métodos incluem, por exemplo, câncer de mama, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorectal, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de pele, câncer de próstata (por exemplo, melanoma), câncer do cérebro, câncer de cabeça e pescoço, câncer do fígado, câncer do rim, câncer da bexiga,câncer gástrico, câncer gastrointestinal, câncer do sangue (por exemplo, leucemia), câncer do sistema linfático, câncer da tireoide, câncer dos ossos (por exemplo, osteossarcoma), e fibrossarcoma.
[035] A invenção também provê kits que incluem um recipiente com eribulina (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina) e/ou um recipiente com lenvatinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como mesilato de len- vatinibe). Os fármacos em tais kits podem ser providos em quantidades suficientes para tratar câncer em um paciente com necessidade dos mesmos (por exemplo, quantidades suficientes para uma única administração ou para múltiplas administrações). Os kits podem, desse modo, incluir múltiplos recipientes caracterizados pelo fato de cada um inclui quantidades eficazes de composição(ões) farmacêutica(s) de eribulina de dose única (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como mesilato de eribulina) e/ou lenvatinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como mesilato de lenvati- nibe). Opcionalmente, instrumentos, dispositivos, e/ou diluentes necessários para administrar a(s) composição(ões) farmacêutica(s) po-demtambém ser incluídos nos kits. Além do mais, os kits podem incluir componentes adicionais, tais como instruções ou programas de administração, para tratar um paciente com câncer com os fármacos.
[036] A presente invenção é ilustrada pelos exemplos a seguir, que não são destinados, de maneira nenhuma, a ser limitantes da invenção.
[037] A atividade antitumor de E7389 (mesilato de eribulina) intravenoso, em combinação com E7080 (mesilato de lenvatinibe) oral, foi examinada em um modelo pré-clínico com xenoenxerto subcutâneo A375 de melanoma maligno de ser humano em camundongos atímicos fêmeas. E7389 foi administrado sozinho em 0,05, 0,2, ou 3,0 mg/kg (dose máxima tolerável [MTD]), ou foi coadministrado com 15 mg/kg de E7080 (MTD). A combinação de E7389 e E7080 gerou a regressão do tumor, enquanto cada agente único resultou em demora no crescimento do tumor. A administração de 3,0 mg/kg de E7389 em uma vez por semana, em um programa de duas semanas (Q7Dx2), em combinação com 15 mg/kg de E7080 de dosagem diária por 14 dias (Q1Dx14), resultou em perda de peso corporal adicional em animais. No entanto, o peso corporal foi recuperado mediante a conclusão do tratamento com o fármaco.
[038] E7080 foi dissolvido em WFI em uma concentração de 1,5 mg/mL. A solução de dosagem de E7080 foi formulada para 7 dias. A solução de estoque foi aliquotada e armazenada a 4°C até o uso. 0,5 mg/mL de E7389 foi diluída com 3% de ETOH em salino em concentrações de 0,005, 0,02, e 0,3 mg/mL. E7389 foi cedo formulada para cada dia de dosagem.
[039] Células A375 de melanoma maligno de ser humano foram mantidas em culturas de monocamada em Meio de Eagle Modificadas por Dulbecco (DMEM), em meio de crescimento suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal e 1% de Penicilina-Estreptomicina- Glutamina a 37°C, em uma incubadora de 5% de CO2 umidificada. No dia da inoculação, as células foram colhidas por Tripsinização, lavadas, e misturadas 1:1 (v/v) com Salino Tamponado de Fosfato resfriado em gelo (PBS)/Matrigel. Células A375 de melanoma maligno (5 x 106células por animal) foram inoculadas subcutaneamente perto da área axilar direita, usando uma agulha de calibre 26 em um volume de 0,1 mL em 80 camundongos fêmeas imunocomprometidas (Camundongo/Crl:NU-Foxn1nu; Laboratórios Charles River).
[040] O experimento consistiu em um grupo de controle tratado por veículo, um grupo de agente único tratado por fármaco para E7389 ou E7080, e três grupos de combinação tratados por fármaco (sumari- zado na Tabela 1). Cada grupo foi composto de seis camundongos para um total de 48 camundongos, no primeiro dia de tratamento. Quarenta e oito de 80 camundongos foram selecionados com base no volume dos seus tumores, e aleatoriamente divididos em oito grupos, que resultaram em aproximadamente 300 mm3de volume médio do tumor em cada grupo, 17 dias depois de implantar o tumor. Em seguidaà randomização, o tratamento por fármaco foi iniciado. E7080 foi oralmente administrado diariamente por 14 dias (Q1Dx14), em um volume de 0,1 mL por 10 g de peso corporal. E7389 (0,05 mg/kg) foi intravenosamente administrado diariamente por 14 dias. No grupo de combinação, E7389 foi administrado três horas depois da administração oral de E7080. E7389 a 0,2 ou 3,0 mg/kg foi administrado Q7Dx2 como um agente único ou em combinação com E7080 (Q1Dx14). O grupo de controle foi tratado com veículo (WFI para dosagem oral diariamente (Q1Dx14) por 14 dias e 3% de ETOH em salino para dose intravenosa, em um cronograma de Q7Dx2).
[041] A saúde geral dos camundongos foi monitorada diariamen te. O volume do tumor foi determinado por medições de compasso de calibração (mm) usando a fórmula (1 x w2)/2 = mm3, caracterizado pelo fato de 1 e w se referirem às dimensões perpendiculares maiores e menores coletadas em cada medição. As dimensões dos tumores e o peso do corpo foram registrados duas vezes por semana, começando no primeiro dia de tratamento. O peso corporal relativo foi calculado como a seguir: Peso corporal relativo = (peso corporal no dia da medi- ção)/(peso corporal no primeiro dia de tratamento).
[042] Os dados gerados consistiram de pesos corporais médios do grupo em cada medição e os volumes médios dos grupo tumores em cada medição. A média ± SEM por volume do tumor e peso corpo- ral relativo para cada grupo experimental foi calculada.
[043] Animais cujas medições dos tumores atingiram >20 mm no eixo mais longo, ou caracterizados pelo fato de que ocorreu ulceração, foram eutanaziados antes do término do estudo. O estudo terminou no dia 30. Tabela 1: Cronograma do Estudo para Investigação de atividade Anti-tumor de E7389 em combinação com E7080 em xenoenxertos A375 de melanoma maligno de ser humano
[044] A análise estatística da administração de 3,0 mg/kg do agente único E7389 e a combinação com grupos de 15 mg/kg de E7080, foi realizada por análise de uma via de variância (ANOVA) seguida pelo teste de comparações múltiplas de Dunnett. Um valor de P < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi realizada usando um software prism Graphpad (versão 5).
[045] Figura 1 mostra o efeito de E7389 em combinação com E7080 em xenoenxertos de A375 de melanoma maligno de ser huma- no em camundongos. A administração de agente único E7389 ou E7080 na dose mais alta de 3,0 mg/kg (MTD para E7389) e 15 mg/kg (MTD para E7080), resultou em demora no crescimento do tumor, mas não em regressão do tumor. A combinação de E7389 com E7080 potencializou a atividade antitumor de E7389 em todas as doses testadas. A inibição do crescimento do tumor foi observada em todos os grupos de combinação em um modo dependente da dose (Figura 1). A administração de 3,0 mg/kg de E7389 em combinação com E7080 causou perda de peso corporal adicional. No entanto, a recuperação da perda de peso corporal foi observada mediante a conclusão do tratamento com o fármaco (Figura 2).
[046] E7080 foi administrado oralmente uma vez diariamente por 14 dias. E7389 a 0,05 mg/kg foi administrado intravenosamente diariamente por 14 dias. Na composição da combinação, E7389 foi dosado três horas depois da administração oral de E7080. E7389 a 0,2 ou 3,0 mg/kg foi administrado a Q7Dx2 como um agente único ou em combinação. O estudo foi terminado em 30 dias depois do transplante. A administração de 3,0 mg/kg (Q7Dx2) e 0,05 mg/kg E7389 (Q1Dx14) combinada com 15 mg/kg de E7080 diariamente (Q1Dx14) resultou em regressão do tumor neste estudo.
[047] E7389 sozinho a 3,0 mg/kg e tratamento de combinação mostrou forte atividade antitumor no modelo A375 de xenoenxerto de melanoma maligno de ser humano. A perda de peso corporal pareceu reversível, quando todos os animais parcialmente recuperaram mediante a conclusão do tratamento com fármaco. E7389 administrado em uma dose baixa no cronograma metronômico (0,05 mg/kg Q1Dx14) combinada com 15 mg/kg de E7080 em dose diária (Q1Dx14) resultou em significativa regressão do tumor, comparada a 3,0 mg/kg do agente de tratamento E7389 único.
[048] Uma paciente com câncer de mama é tratada com uma combinação de E7389 (mesilato de eribulina) e E7080 (mesilato de lenvatinibe), de acordo com o protocolo a seguir. E7389 é administrado a 1,4 mg/m2intravenosamente durante 2 a 5 minutos nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. E7080 é administrado oralmente a 24 mg/dia em cada dia do ciclo de 21 dias de tratamento com E7389, começando no mesmo dia. A paciente é tratada por um total de 4-6 ciclos, dependendo de fatores tais como a ocorrência e gravidade dos efeitos colaterais, como também dos efeitos clínicos, como determinado por um profissional médico. Opcionalmente, o tratamento com E7080 continua depois do final dos ciclos de tratamento E7389.
[049] A atividade antitumor de E7389 (mesilato de eribulina) intravenoso em combinação com E7080 (mesilato de lenvatinibe) oral, foi examinada em um modelo pré-clínico com NCI-H1993 subcutâneo, ou xenoenxertos de células de câncer de pulmão não pequenas de ser humano PC-9, em camundongos atímicos fêmeas. E7389 foi administrado a 1,5 sozinho, ou foi coadministrado com 10 mg/kg de E7080. A combinação de E7389 e E7080 mostrou forte atividade antitumor significativa mais do que cada monoterapia.
[050] E7080 foi dissolvido em DW em uma concentração de 1,0 mg/mL. 0,5 mg/mL de E7389 foi diluído com salino em concentrações de 0,15 mg/mL.
[051] Linhas de células de câncer de pulmão de célula não pequena de ser humano, NCI-H1993 e PC-9, foram mantidas em culturas de monocamada, em um meio de RPMI-1640, suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal e 1% de Penicilina-Estreptomicina- Anfotericina a 37°C, em uma incubadora de 5% de CO2. No dia da inoculação, as células foram colhidas por Tripsinização, lavadas, e misturadas 1:1 (v/v) com meio/GelTrex. Células cancerosas não pequenas NCI-H1993 e PC-9 de ser humano (10 x 106células por animal) foram inoculadas subcutaneamente perto da área axilar direita, usando uma agulha de calibre 26- em um volume de 0,1 mL em camundongos fêmeas não comprometidas (Camundongo: BALB/c Slc nu/nu; Japão SLC, Inc.).
[052] O experimento consistiu em um grupo de controle não inje tado, um grupo tratado por fármaco de agente único por E7389 (1,5 mg/kg) ou E7080 (10 mg/kg), e combinação de grupos tratados por fármaco. Cada grupo era composto de cinco camundongos. Os camundongos foram selecionados com base no volume de seus tumores, e aleatoriamente divididos em grupos que resultaram em aproximadamente 200 mm3(NCI-H1993: 191 mm3, PC-9: 227 mm3) do volume médio do tumor em cada grupo, 10 dias (NCI-H1993) ou 8 dias (PC-9) depois da inoculação das células do tumor. Em seguida à ran- domização, o tratamento com o fármaco foi iniciado. E7389 (1,5 mg/kg) foi administrado intravenosamente, semanalmente, por duas semanas (Q7Dx2). E7080 foi administrado oralmente diariamente por 12 dias (Q1Dx12). Ambos os fármacos foram administrados em um volume de 0,1 mL por 10 g de peso corporal.
[053] O volume do tumor foi determinado por medições com compasso de calibração (mm) usando a fórmula Volume do tumor (mm3) = comprimento (mm) x largura2(mm2) x 1/2 Comprimento: diâmetro mais largo do tumor Largura: diâmetro perpendicular ao comprimento
[054] A média ± SD para o volume do tumor para cada grupo ex perimental foi calculada.
[055] A análise estatística de cada grupo de administração de agente único e grupo de combinação ou sem grupo de injetar, foi realizada por um teste RM-ANOVA de duas vias. Um valor de P< 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi realizada usando o software Graphpad prism (versão 6.02).
[056] Figura 3 mostra o efeito de E7389 em combinação com E7080 em NCI-H1993 (esquerda) ou PC-9 (direita) de xenoenxertos de células de ser humano de câncer de pulmão de célula não pequena, em camundongos. O tratamento único de E7389 (1,5 mg/kg) ou E7080 (10 mg/kg) resultou em atividade significativa antitumor, em ambos os modelos de xenoenxertos. A combinação de E7389 com E7080 significativamente potencializou a atividade antitumor mais do que aquela de cada tratamento em ambos os modelos de xenoenxerto.
[057] O tratamento de combinação de E7389 e E7080 mostrou significativa atividade antitumor mais forte do que aquela de cada tratamento único.
[058] As modalidades específicas da invenção são como a se guir: [1] Um método para tratar um sujeito que tem ou está em risco de desenvolver câncer, o método compreendendo administrar para o sujeito (i) eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [2] O método de [1], caracterizado pelo fato de o dito sujeito é um paciente ser humano. [3] O método de [1] ou [2], caracterizado pelo fato de o dito sujeito está diagnosticado com câncer, em tratamento para câncer, ou em pós-terapia de recuperação de câncer. [4] O método de qualquer uma das [1] a [3], caracterizado pelo fato de o dito câncer é um tumor primário. [5] O método de qualquer uma das [1] a [3], caracterizado pelo fato de que o dito câncer é uma metástase. [6] O método de qualquer uma das [1] a [5], caracterizado pelo fato de o dito câncer ser um tumor sólido. [7] O método de qualquer uma das [1] a [6], caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de mama, câncer pancreático, câncer do pulmão, câncer do cólon, câncer do reto, câncer colorretal, câncer do ovário, câncer endometrial, câncer de pele (por exemplo, melanoma), câncer da próstata,câncer do cérebro, câncer de cabeça e pescoço, câncer do fígado, câncer renal, câncer da bexiga, câncer gástrico, câncer gastrointestinal, câncer do sangue (por exemplo, leucemia), câncer do sistema linfático, câncer de tireoide, câncer dos ossos (por exemplo, osteossar- coma), e fibrossarcoma. [8] O método de qualquer uma das [1] a [7], caracterizado pelo fato de a dita eribulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma é mesilato de eribulina. [9] O método de qualquer uma das [1] a [8], caracterizado pelo fato de o dito lenvatinibe ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é mesilato de lenvatinibe. [10] O método de qualquer uma das [1] a [9], caracterizado pelo fato de a dita eribulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada por infusão intravenosa. [11] O método de [10], caracterizado pelo fato de que a dita infusão intravenosa é por cerca de 1 a cerca de 20 minutos. [12] O método de [11], caracterizado pelo fato de a dita infusão intravenosa é por cerca de 2 a cerca de 5 minutos. [13] O método de qualquer uma das [1] a [12], caracterizado pelo fato de que a dita eribulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrado em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 mg/m2a cerca de 20 mg/m2. [14] O método de [13], caracterizado pelo fato de a dita eri- bulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrado em uma quantidade de cerca de 1,4 mg/m2ou 1,1 mg/m2. [15] O método de qualquer uma das [1] a [14], caracterizado pelo fato de a dita eribulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrado uma vez em cada um dos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. [16] O método de qualquer uma das [1] a [15], caracterizado pelo fato de o dito lenvatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente. [17] O método de qualquer uma das [1] a [16], caracterizado pelo fato de o dito lenvatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg. [18] O método de [17], caracterizado pelo fato de o dito len- vatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade na faixa de cerca de 4 mg a cerca de 24 mg. [19] O método de qualquer uma das [1] a [18], caracteriza do pelo fato de o dito lenvatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado diariamente. [20] O método de qualquer uma das [1] a [19], caracterizado pelo fato de a dita eribulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o dito lenvatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados substancialmente simultaneamente ou sequencialmente. [21] O método de qualquer uma das [1] a [20], em que o dito tratamento: (i) reduz o número de células cancerosas; (ii) reduz o volume do tumor; (iii) aumenta a taxa de regressão do tumor; (iv) reduz ou diminui a infiltração das células cancerosas nos órgãos periféricos; (v) reduz ou diminui a metástase do tumor; (vi) reduz ou inibe o crescimento do tumor; (vii) previne ou retarda a ocorrência e/ou recorrência do câncer, e/ou prolonga o tempo de sobrevivência sem doença- ou tumor; (viii) aumenta o tempo de sobrevivência todo; (ix) reduz a frequência de tratamento; e/ou (x) alivia um ou mais sintomas associados com o câncer. [22] Um método para diminuir o tamanho de um tumor em um sujeito, o método compreendendo administrar para o sujeito (i) eri- bulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvati- nibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [23] Um kit para uso ao tratar câncer, diminuindo o tamanho do tumor, ou induzindo ou aumentando uma resposta imune para um tumor em um sujeito, o kit compreendendo (i) eribulina ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. [24] O kit de [23], caracterizado pelo fato de a dita (i) eribu- lina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o dito (ii) lenvatinibe ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estão em forma de dosagem. [25] Eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso em um método para tratar um sujeito tendo ou em risco de desenvolver câncer, caracterizada pelo fato de que o dito composto é administrado para o sujeito com lenvatinibe ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. [26] A eribulina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma de [25], em que o dito composto e o dito lenvatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados substancialmente simultaneamente ou sequencialmente. [27] A eribulina ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma de [25] ou [26], caracterizado pelo fato de o dito composto é mesilato de eribulina. [28] Lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para usar em um método para tratar um sujeito tendo ou em risco de desenvolver câncer, caracterizado pelo fato de que o dito composto é administrado para o sujeito com eribulina ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma. [29] O lenvatinibe ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [28], caracterizado pelo fato de o dito composto e a dita eri- bulina, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são administrados substancialmente simultaneamente ou sequencialmente. [30] O lenvatinibe ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de [28] ou [29], caracterizado pelo fato de o dito composto é mesilato de lenvatinibe. [31] Uma composição farmacêutica para tratar um sujeito tendo ou em risco de desenvolver câncer, compreendendo eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é administrada para um sujeito com lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. [32] Uma composição farmacêutica para tratar um sujeito que tem ou está em risco de desenvolver câncer, compreendendo len- vatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica é administrada para um sujeito com eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. [33] A composição farmacêutica de [31] ou [32], caracterizado pelo fato de a dita eribulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o dito lenvatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados substancialmente simultaneamente ou sequencialmente. [34] A composição farmacêutica de qualquer uma das [31] a [33], em que a dita eribulina ou o dito sal farmaceuticamente aceitável da mesma é mesilato de eribulina. [35] A composição farmacêutica de qualquer uma das [31] a [33], em que o dito lenvatinibe, ou o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é mesilato de lenvatinibe. [36] . Uso de (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de um sujeito tendo ou em risco de desenvolver câncer, ou para diminuir o tamanho de um tumor em um sujeito. [37] . Uso de (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para uso no tratamento de um sujeito tendo ou em risco de desenvolver câncer, ou para diminuir o tamanho de uma tumor em um sujeito.
[058] As várias modalidades observadas acima em relação aos itens [2] a [21] (métodos) são aplicáveis aos itens [36] e [37] (usos).
[059] Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com modalidades específicas da mesma, será entendido que ela é capaz de outras modificações e este pedido é destinado a cobrir quaisquer variações, usos, ou adaptações da invenção a seguir, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais afastamentos da presente descrição, que vêm dentro da prática conhecida ou habitual dentro da técnicaà qual a invenção pertence, e podem ser aplicados às características essenciais mencionadas antes aqui.
[060] Todas as publicações e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui a seguir incorporados por referência, na mesma extensão como se cada publicação independente ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado por referência em sua totalidade.
[061] O uso de formas no singular aqui a seguir, tais como "um/uma" e "o/a,"não exclui a indicação de formas no plural corres-pondentes, a menos que o contexto indique ao contrário. Similarmente, o uso de termos no plural não exclui a indicação de uma forma no singular correspondente. Outras modalidades estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.
Claims (21)
1. Kit para uso no tratamento de câncer, diminuição do tamanho do tumor, ou indução ou aumento de uma resposta imune a um tumor em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o kit compreende (i) eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iii) um ou mais recipientes; e (iv) opcionalmente instrumentos, dispositivos, diluentes, e/ou instruções ou programas de administração.
2. Kit de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida (i) eribulina, ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, estão em uma forma de dosagem.
3. Uso de (i) eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamento separadamente ou não para uso no tratamento de um indivíduo que tem ou está em risco de desenvolver câncer, ou para diminuir o tamanho de um tumor em um indivíduo, em que o referido câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão, melanoma.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: a) o referido indivíduo é um paciente humano; e/ou b) o referido indivíduo é diagnosticado com câncer, está em tratamento para câncer ou em recuperação pós-terapia para câncer.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que: a) o referido câncer é um tumor primário ou uma metástase; e/ou b) o referido câncer é um tumor sólido; e/ou c) o referido câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de pulmão, melanoma.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que a) a referida eribulina, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é o mesilato de eribulina e/ou b) o referido lenvatinibe, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o mesilato de lenvatinibe.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que: a) a referida eribulina ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para administração por infusão intravenosa.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a referida infusão intravenosa é de 1 a 20 minutos.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida infusão intravenosa é de 2 a 5 minutos.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 9, caracterizado pelo fato de que: a) a referida eribulina ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para administração em uma quantidade na faixa de 0,1 mg/m2a 20 mg/m2; e/ou b) a referida eribulina ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para administração uma vez em cada um dos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias; e/ou c) o referido lenvatinib, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para administração oral; e/ou d) o referido lenvatinib, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para administração em uma quantidade na faixa de 0,1 mg a 100 mg; e/ou e) o referido lenvatinibe, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para administração diária; e/ou f) a referida eribulina ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e o referido lenvatinibe, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são para administração simultânea ou sequencial.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que: a) a referida eribulina ou o referido sal farmaceuticamente aceitável da mesma é para administração em uma quantidade na faixa de 1,4 mg/m2ou 1,1 mg/m2; e/ou d) o referido lenvatinib, ou o referido sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para administração em uma quantidade na faixa de 0 4 mg a 24 mg.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na diminuição do tamanho de um tumor em um indivíduo, que compreende (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o uso compreende administrar a composição ao indivíduo.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na diminuição do tamanho de um tumor em um indivíduo, que compreende (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o uso compreende administrar a composição ao indivíduo, em que o referido câncer é melanoma.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na diminuição do tamanho de um tumor em um indivíduo, que compreende (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o uso compreende administrar a composição ao indivíduo, em que o referido câncer é câncer de pulmão.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, caracterizado pelo fato de que é para uso na diminuição do tamanho de um tumor em um indivíduo, que compreende (i) eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (ii) lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o uso compreende administrar a composição ao indivíduo, em que o referido câncer é câncer de mama.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 11, caracterizado pelo fato de que a eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é administrada ao indivíduo com lenvatinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido composto e o referido lenvatinibe, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são para administração simultânea ou sequencial.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido composto é mesilato de eribulina.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 18, caracterizado pelo fato de que o lenvatinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é para administração ao indivíduo com eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido composto e a referida eribulina, ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, são para administração simultânea ou sequencial.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido composto é mesilato de lenvatinibe.
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