CN104788435A - 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的i型结晶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的I型结晶。具体的说，本发明涉及拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶，所述结晶在使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱中具有下列特征峰：6.21(14.23)，10.02(8.82)，12.11(7.30)，13.26(6.67)，13.55(6.53)，13.79(6.42)，14.88(5.95)，6.70(5.31)，17.59(5.04)，18.26(4.86)，18.93(4.68)，19.61(4.52)，20.71(4.29)，21.06(4.21)，22.19(4.00)，23.60(3.77)，24.20(3.68)，24.58(3.62)，25.10(3.55)，25.85(3.44)，26.75(3.33)，30.83(2.90)和32.89(2.72)。本发明提供的拉帕替尼二苯磺酸盐的I晶型具有较好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的I型结晶

技术领域

本发明涉及一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的I型结晶。特别地，本发明涉及拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶及其制备方法和用途。

背景技术

近年来我国的癌症的死亡率呈明显上升趋势，癌症严重威胁着人们的生命和生活质量，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。异常蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性已经涉及许多病症包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎、以及癌症。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。

现已经上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼，葛兰素史克公司开发了拉帕替尼(化学名：N-{3-氯代-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)的二对甲苯磺酸盐的一水合物，起初筛选了二盐酸盐，发现存在的问题是当其如果以药物形式应用时，它可能暴露在湿度(例如，20-75％相对湿度(RH))下，它将吸收大量的水。结果该盐酸盐作为药物的适合性受到损害，除非研究出特殊的处理及储藏方法。后发现二对甲苯磺酸盐有引湿性，容易吸附一分子水，形成一水合物，所形成的一水合物引湿性较小，因此开发了其一水合物(CN1211382C)。然而，拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的一水合物具有一定的潜在风险，如失水可使其性质发生变化，经研究发现拉帕替尼的二苯磺酸盐具有较小的引湿性，其结构式如下所示：

本领域技术人员知道，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，虽然拉帕替尼的二苯磺酸盐本身具有一些优越的性质，但改善其各方面性质是很有必要的，需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种拉帕替尼二苯磺酸盐的稳定晶型以及制备该晶型的方法。

我们考察了拉帕替尼二苯磺酸盐在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射和差示扫描热分析(DSC)检测，发现拉帕替尼二苯磺酸盐在常规的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在约260℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.21(14.23)，10.02(8.82)，12.11(7.30)，13.26(6.67)，13.55(6.53)，13.79(6.42)，14.88(5.95)，6.70(5.31)，17.59(5.04)，18.26(4.86)，18.93(4.68)，19.61(4.52)，20.71(4.29)，21.06(4.21)，22.19(4.00)，23.60(3.77)，24.20(3.68)，24.58(3.62)，25.10(3.55)，25.85(3.44)，26.75(3.33)，30.83(2.90)和32.89(2.72)处有特征峰。

在本发明制备I型结晶的方法中，对于可作为原料使用的拉帕替尼二苯磺酸盐的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体，本发明的拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶的制备方法为：

在用某些低级有机溶剂，优选含碳原子数小、同时能够挥发并可用作结晶溶剂的醇类、酮类、醚类、腈类、酯类、醚类等有机溶剂；更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或水与它们的混合物作为拉帕替尼二苯磺酸盐结晶的重结晶溶剂。析晶时可以用单一溶剂，也可以用选自以上有机溶剂的混合溶剂。

具体的，本发明提供的拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶的制备方法包括以下步骤：

1)将拉帕替尼与苯磺酸，或者将拉帕替尼二苯磺酸盐固体溶解于适量的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶液中，冷却析晶；

2)过滤、洗涤、干燥。

在本发明优选的实施方案中，步骤1)中的有机溶剂选自碳原子数小于等于6的醇类、酮类、酯类、腈类、醚类溶剂中的一种或几种，例如丙酮、四氢呋喃、乙腈等，更优选碳原子数小于3，进一步优选有机溶剂选自乙醇。

进一步地，优选的混合溶剂为乙醇/水的混合溶剂，二者比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，二者体积比为3：2。

重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料拉帕替尼二苯磺酸盐在有机溶剂加热溶解后慢慢冷却静置析晶，也可采取搅拌析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。所滤取的结晶体通常在减压下，在30～100℃左右，优选40～60℃的加热条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。

通过差示扫描热分析(DSC)、X-衍射图谱测定，对得到的拉帕替尼二苯磺酸盐结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。

按照本发明的方法制备的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶以及药学上可接受的载体。

本发明还提供了拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶或含有其的药物组合物在制备治疗ErbB-2过度表达的疾病的药物中的用途，优选所述疾病为乳腺癌。

经研究表明，本发明制备的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶在高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。

附图说明

图1拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶的X-射线粉末衍射谱图。

图2拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶的DSC谱图。

图3拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶的TGA谱图。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

实验所用的测试仪器

1、DSC谱：

仪器型号：METTLER TOLEDO DSC 1；

吹扫气：氮气；

升温速率：10.0℃/min；

温度范围：40-400℃。

2、X-射线衍射谱：

仪器型号：D8 FOCUS德国BRUKER X-射线粉末衍射仪；

射线：单色Cu射线

扫描方式：θ/2θ；

扫描范围：2-40°；

电压：40KV；

电流：40mA。

3、TGA谱：

仪器型号：METTLER TOLEDO TGA/DSC 1；

吹扫气：氮气；

升温速率：TGA：20.0℃/min；

温度范围：TGA：40-700℃。

实施例1：拉帕替尼二苯磺酸盐的制备：

拉帕替尼(2g，3.44mmol，按CN1134438C提供的方法制备)，溶于20ml四氢呋喃中，室温滴加苯磺酸(1.35g，8.52mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，滴毕，室温搅拌12h。过滤，滤饼用5ml×2四氢呋喃洗涤，50℃真空干燥4h，得黄色固体3.00g，收率：97.1％。

实施例2：

将按照实施例1方法制得的拉帕替尼二苯磺酸盐(1g，1.11mmol)加入30ml四氢呋喃/水(4:1)混合液中，100℃加热回流溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶12h。抽滤，滤饼50℃真空干燥12h，得黄色结晶0.71g，收率：71.0％。该结晶样品的X-射线衍射谱图参见图1。该结晶在约6.21(14.23)，10.02(8.82)，12.11(7.30)，13.26(6.67)，13.55(6.53)，13.79(6.42)，14.88(5.95)，6.70(5.31)，17.59(5.04)，18.26(4.86)，18.93(4.68)，19.61(4.52)，20.71(4.29)，21.06(4.21)，22.19(4.00)，23.60(3.77)，24.20(3.68)，24.58(3.62)，25.10(3.55)，25.85(3.44)，26.75(3.33)，30.83(2.90)和32.89(2.72)处有特征峰。DSC谱图参见图2，在约260℃有特征吸收峰，定义该晶型为I晶型，图3中TGA谱图结果显示，样品不含结晶水，在约260℃附近融化并分解。

实施例3：

将拉帕替尼二苯磺酸盐(1g，1.11mmol)加入60ml乙醇/水(2:3)混合液中，100℃加热回流溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶12h。抽滤，滤饼50℃真空干燥12h，得黄色结晶0.85g，收率：85.0％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。

实施例4：

将拉帕替尼二苯磺酸盐(1g，1.11mmol)加入100ml甲醇/水(1:1)混合液中，100℃加热回流溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶12h。抽滤，滤饼50℃真空干燥12h，得黄色结晶0.82g，收率：82.0％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。

实施例5：

将拉帕替尼二苯磺酸盐(1g，1.11mmol)加入60ml丙酮/水(2:1)混合液中，100℃加热回流溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶12h。抽滤，滤饼50℃真空干燥12h，得黄色结晶0.64g，收率：64.0％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。

实施例6：

将拉帕替尼二苯磺酸盐(1g，1.11mmol)加入90ml异丙醇/水(1:1)混合液中，100℃加热回流溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶12h。抽滤，滤饼50℃真空干燥12h，得黄色结晶0.82g，收率：82.0％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。

实施例7：

将拉帕替尼二苯磺酸盐(1g，1.11mmol)加入60ml乙腈/水(1:2)混合液中，100℃加热回流溶清，停止加热，冷却，搅拌析晶12h。抽滤，滤饼50℃真空干燥12h，得黄色结晶0.76g，收率：76.0％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。

实施例8：

将实施例1所得的I型结晶产物敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(60℃)，高湿(RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。

表1、拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶稳定性数据

稳定性考察结果表明，拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶在敞口放置的条件下，经加热(60℃)、光照(4500Lux)，高湿(RH90％)等条件下测试，结果发现其稳定性良好。

实施例9：

将按实施例1方法制得的I型结晶进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表2：

表2、拉帕替尼二苯磺酸盐I型结晶的特殊稳定性试验

Claims (5)

1.拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.21(14.23)，10.02(8.82)，12.11(7.30)，13.26(6.67)，13.55(6.53)，13.79(6.42)，14.88(5.95)，6.70(5.31)，17.59(5.04)，18.26(4.86)，18.93(4.68)，19.61(4.52)，20.71(4.29)，21.06(4.21)，22.19(4.00)，23.60(3.77)，24.20(3.68)，24.58(3.62)，25.10(3.55)，25.85(3.44)，26.75(3.33)，30.83(2.90)和32.89(2.72)处有特征峰。

2.一种根据权利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶的制备方法，其包括下述步骤：

1)将拉帕替尼与苯磺酸，或者任意晶型或无定型的拉帕替尼二苯磺酸盐在有机溶剂或其与水的混合物中析晶，其中所述有机溶剂为低级有机溶剂、水或者两者的混合溶剂，所述低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、腈类、醚类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或者它们的混合溶剂；

2)过滤、洗涤、干燥。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中所述有机溶剂为低级有机溶剂的水溶液；优选为乙醇/水溶液。

4.一种药物组合物，其含有根据权利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶以及药学上可接受的载体。

5.根据权利要求1所述的拉帕替尼二苯磺酸盐的I型结晶或权利要求4所述的药物组合物在制备治疗ErbB-2过度表达的疾病的药物中的用途，优选所述疾病为乳腺癌。