CN109851556A - 仑伐替尼或其甲磺酸盐药物杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质的制备方法，所述制备方法包括：以4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺为原料，在催化剂作用下，与4‑氨基‑3‑氯苯酚盐酸盐进行取代反应，得到4‑((2‑氯‑4‑羟基苯基)氨基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺；所述仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质如式(I)所示，R的定义详见说明书。通过所述制备方法为首次通过化学合成得到仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质。且可以高效、快速分离得到目标化合物。
Description
技术领域
本发明属于但不限于药学领域，具体涉及仑伐替尼或其甲磺酸盐生产过程中工艺杂质的制备方法。
背景技术
甲磺酸仑伐替尼是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子(VEFG)受体VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。仑伐替尼还抑制参与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展的其他络氨酸激酶抑制剂，包括纤维母细胞生长因子受体(FGFR)1-4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)，KIT和RET。体外试验中，其作用于VEGFR2、VEGFR3最有效，对VEGFR1作用效果稍弱，作用于VEGFR2.VEGFR3比作用于FGFR1、PDGFRα/β选择性高10倍左右。甲磺酸仑伐替尼是一种口服给药的分子靶向药物。
甲磺酸仑伐替尼的化学名称为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，结构式为：
中国专利CN106660964A报道了甲磺酸仑伐替尼的合成路线，该路线为以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为SM1，在碱性条件，二甲基亚砜为溶剂下与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(SM2)发生取代反应生成仑伐替尼中间体-1：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸酰胺(LFTN-1)，中间体-1在N,N-二甲基甲酰胺中与氯甲酸苯酯缩合得到仑伐替尼中间体-2：(4-((6-羧酸甲酰胺基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧)-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(LFTN-2)。中间体-2再经过与环丙胺发生取代反应得到中间体-3：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(LFTN-3)。中间体-3在醋酸为溶剂下，与甲磺酸成盐，经乙醇转晶得甲磺酸仑伐替尼原料成品(LFTN)。
在合成LFTN-1的中，会产生两个关键的杂质4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(杂质A)，4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(杂质B)结构式如下：
尽管文献披露了这两种工艺杂质或降解杂质，它们在合成甲磺酸仑伐替尼过程中获得，然而在FDA官方审评报告或经相关文献检索的一系列有关甲磺酸论法替尼的杂质或代谢产物中，对上述两种杂质均未有相关描述。
杂质A、B的控制对甲磺酸仑伐替尼合成工艺的研究具有重要意义。经检索，未发现有杂质A、B相关制备的报道。
发明内容
本发明人经过了一系列研究成功开发了杂质A、B的制备方法，为甲磺酸仑伐替尼的有效控制提供了强有力的保障。
本发明提供了如式(I)所示仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质的制备方法，该制备方法包括：以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为原料，在催化剂作用下，与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行取代反应，得到4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
式(I)中R为氢、或下列基团：
在本发明的实施方案中，当式(I)中R为氢时，则式(I)所示仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质为4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(杂质B)；当式(I)中R为下列基团时：
则式(I)所示仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质为4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(杂质A)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的如式(I)所示仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质的制备方法，还包括：将得到的4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，在碱作用下，与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行取代反应，得到4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，再经重结晶获得纯品固体。
在本发明一些的实施方案中，其中，所述与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行的取代反应是在有机溶剂中进行的，这里，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物，优选地，为乙醇。
在本发明的一些实施方案中，其中，所述的催化剂选自碘化钾、碘化亚铜、溴化亚铜和碘酸钾中的一种或多种，优选地，为碘化钾。
在本发明的一些实施方案中，其中，所述与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行的取代反应是在加热的条件下进行的，所述加热的温度为50℃～90℃，优选地，为70℃～80℃。
在本发明的一些实施方案中，所述与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行的取代反应后，直接降温析晶、过滤获得4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺纯品固体。
在本发明的一些实施方案中，其中，所述4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的用量为4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺摩尔量的1.0～5.0倍，优选地，为1.5倍。
在本发明的一些实施方案中，所述与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行的取代反应是在下列反应溶剂中进行的：二甲基亚砜与水、N,N-二甲基甲酰胺与水、N,N-二甲基乙酰胺与水、或N-甲基吡咯烷酮与水，优选地，为二甲基亚砜与水；这里，二甲基亚砜与水、N,N-二甲基甲酰胺与水、N,N-二甲基乙酰胺与水、或N-甲基吡咯烷酮与水的体积比分别为20:1～2:1，优选地，为9:1。
在本发明的一些实施方案中，所述与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行的取代反应所用的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中一种或多种的混合物，优选地，为氢氧化钾。
在本发明的一些实施方案中，其中，所述4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的用量为4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺摩尔量的1.0～5.0倍，优选地，为1.5倍。
在本发明的一些实施方案中，其中，所述重结晶为：将4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺溶于乙酸乙酯与甲醇混合溶剂，然后再加入甲基叔丁基醚进行重结晶；这里，所述乙酸乙酯与甲醇混合溶剂，优选地，乙酸乙酯与甲醇的体积比为1:1。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。
具体实施方式
下面通过实例来进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。
以下实施例中的式1化合物购买自天津法莫西医药科技有限公司，其他原料和试剂，如无特殊说明，均为普通市售产品。
本发明实施例中的英文缩写的含义：
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，国产，工业级。
HPLC的检测条件为：
仪器及试剂
乙腈 级别：HPLC 批号：JA069330 厂家：默克
高氯酸 级别：HPLC 批号：20160201 厂家：沪试
流动相A：990ml水中加入1ml高氯酸和10ml乙腈,摇匀,超声即得
流动相B：900ml乙腈中加入1ml高氯酸和100ml水,摇匀,超声15min脱气，即得。
稀释液的配制：甲醇
色谱条件
1260型高效液相色谱仪(编号LC-037)厂家:Agilent
色谱柱型号:CAPCELL PAK C18 色谱柱厂家:SHISEIDO
色谱柱规格:4.6*150mm,3um 色谱柱SN:A8AB02515
流速:1.0ml/mi n检测波长:252nm
柱温:25℃ 进样量:10ul
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 35 | 60 | 40 |
| 42 | 0 | 100 |
| 45 | 0 | 100 |
| 45.01 | 85 | 15 |
| 50 | 85 | 15 |
质谱仪为安捷伦三重四级杆LC1290-MS6460。
实施例1
甲磺酸仑伐替尼杂质—4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
将4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(10g)和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(11.5g)、碘化钾(25g)加入反应瓶中，加入乙醇(150ml)搅拌下，加热至回流，搅拌反应20小时，TLC监测反应完全(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1，4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的Rf值0.3)，将反应液降至室温，加入水(450ml)搅拌析晶2小时，过滤得目标产物13.5g(质量收率135％),HPLC纯度98.7％。MS(ESI)：342.3[M-H]-。
实施例2
甲磺酸仑伐替尼杂质-4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制备
称取1ml纯化水加入反应瓶中，同时称取氢氧化钾(0.71g)加入反应瓶中，搅拌至溶清，加入9ml DMSO，搅拌下，将4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(2.18g)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(1.0g)依次加入到反应瓶中，升温至110℃搅拌反应2小时，TLC监测反应完全(展开剂为二氯甲烷：异丙醇＝20:1，4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺Rf值0.2)，向反应液中加入3ml丙酮和27ml纯化水，降温至室温，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/甲醇(体积比为1:1)20ml溶解，室温搅拌下，加入甲基叔丁基醚(60ml)进行析晶，过滤得目标产物甲磺酸仑伐替尼杂质-4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.96g)，收率85.2％，HPLC纯度99％。MS(ESI)：544.3[M+H]+。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (10)
1.如式(I)所示仑伐替尼或其甲磺酸盐杂质的制备方法，包括：以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为原料，在催化剂作用下，与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行取代反应，得到4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
式(I)中R为氢、或下列基团：
2.如权利要求1所述的制备方法，还包括：将得到的4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，在碱作用下，与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行取代反应，得到4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，再经重结晶获得纯品固体。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行的取代反应是在有机溶剂中进行的，这里，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物，优选地，为乙醇。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述的催化剂选自碘化钾、碘化亚铜、溴化亚铜和碘酸钾中的一种或多种，优选地，为碘化钾。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行的取代反应是在加热的条件下进行的，所述加热的温度为50℃～90℃，优选地，为70℃～80℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐进行的取代反应后，直接降温析晶、过滤获得4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺纯品固体。
7.如权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其中，所述4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的用量为4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺摩尔量的1.0～5.0倍，优选地，为1.5倍。
8.如权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其中所述与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行的取代反应是在下列反应溶剂中进行的：二甲基亚砜与水、N,N-二甲基甲酰胺与水、N,N-二甲基乙酰胺与水、或N-甲基吡咯烷酮与水，优选地，为二甲基亚砜与水；这里，二甲基亚砜与水、N,N-二甲基甲酰胺与水、N,N-二甲基乙酰胺与水、或N-甲基吡咯烷酮与水的体积比分别为20:1～2:1，优选地，为9:1。
9.如权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其中所述与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行的取代反应所用的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、三乙胺、吡啶和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中一种或多种的混合物，优选地，为氢氧化钾。
10.如权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其中所述4-((2-氯-4-羟基苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的用量为4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺摩尔量的1.0～5.0倍，优选地，为1.5倍；
或，所述重结晶为：将4-(4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氨基)-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺溶于乙酸乙酯与甲醇混合溶剂，然后再加入甲基叔丁基醚进行重结晶；这里，所述乙酸乙酯与甲醇混合溶剂，优选地，乙酸乙酯与甲醇的体积比为1:1。
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