KR102190597B1

KR102190597B1 - 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체

Info

Publication number: KR102190597B1
Application number: KR1020157022943A
Authority: KR
Inventors: 마모루 다카이시; 노부히로 사토; 도모유키 시부구치; 다카후미 모토키; 요시노리 다카하시; 다케오 사사키; 알란 브라운톤
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2014-02-26
Publication date: 2020-12-15
Also published as: CA2901168A1; TW201443062A; PL2963043T3; HUE040219T2; EP2963043B1; US9458176B2; RS57602B1; HK1217697A1; CA2901168C; SI2963043T1; IL240402A0; LT2963043T; CY1121231T1; UA114950C2; SG11201505252VA; PT2963043T; CN105008375B; CL2015002391A1; HRP20181349T1; EP2963043A1

Abstract

하기 화학식 (I)

(화학식에서, R은 수소 원자, C_1-6 알킬기 등이고, R₁은 C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기 등이고, R₂는 할로겐 원자, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기 등이고, R₃은 수소 원자, C_1-6 알킬기 등이고, R₄는 C_1-6 알킬기 등임)로 표현되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 mGluR2 길항제로서 작용하며, mGluR2가 연루된 글루타민산염 장애 및 질환과 관련된 신경 질환, 이를테면 알츠하이머병의 치료제로서 적용될 수 있다.

Description

테트라하이드로이미다조[1,5-D][1,4]옥사제핀 유도체 {TETRAHYDROIMIDAZO[1,5-d][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVE}

본 발명은 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

글루타민산은 포유 동물의 중추신경계에서 기억력, 학습 등의 고도 능력을 조절하는 역할을 하는 주요 흥분성 신경전달물질들 중 하나로 알려져 있다. 글루타민산염 수용체는 대개 두 가지 유형, 다시 말해, 통로형 글루타민산염 수용체 (iGlu receptors), 및 G 단백질과 결합된 대사성 글루타민산염 수용체 (mGlu receptors)로 분류된다 (비특허 문헌 1 참조).

iGlu 수용체는 효능제 종류에 근거하여 세 가지 유형, 다시 말해, N-메틸-D-아스파르트산염 (NMDA) 수용체, α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA) 수용체 및 카이네이트 (kainite) 수용체로 분류된다. 한편, mGlu 수용체는 8가지의 아류형 (mGluR1 내지 8)을 가지며, 공액결합되는 신호전달계와 약리학적 특성에 근거하여 제1군 (mGluR1, mGluR5), 제2군 (mGluR2, mGluR3) 및 제3군 (mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8)으로 분류된다. 제2군 및 제3군 mGluR은 주로 신경 말단에서 자가수용체 또는 헤테로수용체로 발현됨에 따라, Gi 단백질을 통해 아데닐레이트 시클라아제를 억제하고, 특정한 K⁺ 또는 Ca² ⁺ 채널 활성을 조절한다 (비특허 문헌 2 참조).

이러한 글루타민산염 수용체들 중, 제2군 mGluR에 대한 길항제는 동물 모델에서 인지 기능을 향상시키는 작용을 나타내며, 또한 항우울제 작용 및 항불안제 작용을 나타내므로, 제2군 mGluR 길항제가 신규 인지 기능 항진제 또는 항우울제로서 효과적임이 제시되었다 (비특허 문헌 3, 4 및 5 참조).

Science, 258, 597-603, 1992 Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993) Neuropharmacol., 46 (7), 907-917 (2004) Pharmacol. Therapeutics, 104 (3), 233-244 (2004) Neuropharmacol., 66, 40-52 (2013)

본 발명의 목적은 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용을 갖는 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그를 포함한 약제학적 조성물을 제공하는 데에 있다.

본 발명은 하기 [1] 내지 [29]에 관한 것이다:

[1] 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

(I)

화학식에서 R은 수소 원자이거나, 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이되,

R이 수소 원자 일 때,

R₁은 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기, 에틸기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기에 의해 치환되는 메톡시기, C_3-8 사이클로알킬기에 의해 치환되는 메톡시기, 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 에톡시기, 또는 C_3-8사이클로알킬옥시기이고,

R₂는 불소 원자, 염소 원자, 2개 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기, 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메톡시기 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 에톡시기이고,

R₃은 수소 원자 또는 메틸기이고,

R₄는 불소 원자이거나, 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이거나,

R이 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기일 때,

R₁은 수소 원자; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자 및 및 C_3-8 사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; C_3-8 사이클로알킬옥시기; 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬옥시기이고,

R₂는 수소 원자; 시아노기; 할로겐 원자; 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 불소 원자, C_3-8 사이클로알킬기 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고,

R₃은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고,

R₄는 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 C_1-6 알콕시기이다.

[2] [1]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서,

R은 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이고,

R₁은 수소 원자; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자 및 C_3-8 사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; C_3-8 사이클로알킬옥시기; 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬옥시기이고,

R₂는 수소 원자; 시아노기; 할로겐 원자; 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 불소 원자, C_3-8 사이클로알킬기 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고;

R₃은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고,

R₄는 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이거나, 또는 C_1-6 알콕시기이다.

[3] [2]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, R은 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기 또는 디플루오로메틸기이다.

[4] [3]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, R₁은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-프로필옥시기, 사이클로프로필메톡시기, 사이클로프로필옥시기 또는 (옥세탄-3-일)옥시기이다.

[5] [4]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, R₂는 수소 원자, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시메틸기, 에틸기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-프로필옥시기, 사이클로프로필메톡시기, 사이클로부틸메톡시기 또는 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시기이다.

[6] [5]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, R₃은 수소 원자 또는 메틸기이다.

[7] [6]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, R₄는 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 하이드록시메틸기 또는 메톡시기이다.

[8] [2]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서,

R은 1개 내지 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이고,

R₁은 수소 원자; 염소 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기; 에틸기; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; 또는 C_3-6 사이클로알킬옥시기이고,

R₂는 시아노기; 염소 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고,

R₃은 수소 원자 또는 메틸기이고,

R₄는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이다.

[9] [2]에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서,

R₁은 수소 원자; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; 또는 C_3-6 사이클로알킬옥시기이고,

R₂는 시아노기; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고,

R₃은 메틸기이고,

R₄는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이되,

단, R₁이 비치환된 메톡시기인 경우, R₂는 불소 원자가 아니다.

[10] 하기 화합물 중에서 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

(R)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-6-메틸-3-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-클로로-4-사이클로프로폭시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(4-사이클로프로폭시-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-3-(4-사이클로프로폭시-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-3-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(R)-3-(3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,

(S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-6-(플루오로메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀, 및

(S)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀.

[11] 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

[12] 하기 화학식으로 표현되는 (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

[13] 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

[14] 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

[15] 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

[16] 하기 화학식으로 표현되는 (S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

[17] 하기 화학식으로 표현되는 (S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

[18] [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

[19] [18]에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적인 질환 또는 증상의 치료용이다.

[20] [19]에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 알츠하이머병이다.

[21] 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적인 질환 또는 증상의 치료 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상에게 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 투여하는 조작을 포함한다.

[22] [21]에 따른 치료 방법에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 알츠하이머병이다.

[23] 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적인 질환 또는 증상의 치료에 사용되는, [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염.

[24] [23]에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 알츠하이머병이다.

[25] 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적인 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서의, [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 용도.

[26] [25]에 따른 용도에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 알츠하이머병이다.

[27] 약제학적 조성물의 활성 성분으로 사용되는, [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염.

[28] [27]에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적인 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제학적 조성물이다.

[29] [27]에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 알츠하이머병이다.

화학식 (I)로 표현되는, 본 발명의 화합물 (이하, 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체로도 지칭됨) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적으로 기능하는 질환 또는 증상, 이를테면 알츠하이머병을 위한 치료제로서 잠재적 용도를 지닌다.

이하, 본원에 사용되는 기호, 용어 등의 의미를 설명하고, 본 발명을 상세하게 기재하기로 한다.

본원에서, 화합물의 구조 화학식은, 편의상, 소정의 한 이성질체를 나타낼 수 있지만, 본 발명의 화합물은 해당 화합물로부터 구조적으로 형성되는 모든 기하 이성질체, 비대칭적 탄소에 기반한 광학 이성질체, 입체 이성질체 및 호변체와 같은 이성질체들, 및 이들 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화합물은 편의상 주어진 화학식에 제한되지 않으며, 상기 이성질체들 및 혼합물 중 임의의 하나일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 그의 분자 내에 비대칭 탄소를 가질 수 있으며, 광학적으로 활성인 물질과 라세믹 형태로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들에 제한되지 않으며, 모든 경우를 포함한다. 한편, 이성질체, 라세미 화합물, 및 이성질체 혼합물 중 임의의 하나는 다른 이성질체들보다 강한 활성을 나타낼 수 있다. 또한, 결정성 다형체가 존재할 수 있되, 이들 또한 본 발명을 제한하지 않으며, 본 화합물은 단결정 또는 이들의 혼합물 중 임의의 것일 수 있고, 수화물 (hydrate) 또는 용매 화합물 (solvate)은 물론 무수화물(anhydrate)일 수도 있으며, 이들 모두 본원의 청구 범위에 포함된다.

본 발명은 동위원소로 표지된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 동위원소로 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 자연계에서 보통 발견되는 것과 상이한 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체된다는 점을 제외하면, 화학식 (I)의 화합물과 동일하다. 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소는, 예를 들어, 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 염소, 인, 황 및 요오드의 동위원소이며, ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ³²P, ³⁵S, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다.

위에 언급한 동위원소 및/또는 다른 동위원소 중 임의의 것을 함유한 본 발명의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 유도체 (이를테면, 염) 역시 본원의 청구 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, ³H 및/또는 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 의약 및/또는 기질의 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. ³H 및 ¹⁴C는 쉽게 제조 및 검출될 수 있기 때문에 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소 ¹¹C 및 ¹⁸F은 PET (양자 방출 단층 촬영)에 유용한 것으로 여겨지고 있고; 동위원소 ¹²⁵I는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영)에 유용한 것으로 여겨지고 있으며; 이들 동위원소 모두 뇌 영상 촬영에 유용하다. ²H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 대체는, 대사 안정성 상승으로 인해, 체내 반감기가 증가하거나, 필요 용량이 감소된다는 등 몇몇 종류의 치료적 이점을 제공하므로, 주어진 상황하에서 유용한 것으로 여겨진다. 동위원소-미표지 반응제 (reagent) 대신에 쉽게 활용가능한 동위원소-표지 반응제를 사용하고, 후술되는 반응식 및/또는 실시예에 개시된 과정을 시행함으로써 본 발명의 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물을 유사하게 수득할 수 있다.

본원에서, "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 뜻하며, 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.

"C_1-6 알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 뜻하며, 특정 예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기 및 3-메틸펜틸기가 있고, 더 바람직한 예로 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기가 있다.

"C_1-6 알콕시기"는 "C_1-6 알킬기"에 결합되는 옥시기를 뜻하며, 특정 예로 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 및 2,3-디메틸-2-부틸옥시기가 있고, 바람직한 예로 메톡시기, 에톡시기 및 1-프로필옥시기가 있다.

"C_3-8 사이클로알킬기"는 3개 내지 8개 탄소 원자를 가진 환형 알킬기를 뜻하며, 특정 예로 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 및 사이클로옥틸기가 있다.

"1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기"는 비치환 "C_1-6 알킬기", 또는 1개 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자에 의해 치환되는 "C_1-6 알킬기"를 뜻한다. 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C_1-6 알킬기의 특정 예로, 플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 디플루오로메틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기가 있다.

"불소 원자 및 C_3-8 사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기"는 비치환 "C_1-6 알킬기", 또는 1개 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자 또는 C_3-8 사이클로알킬기에 의해 치환된 "C_1-6 알콕시기"를 뜻한다. 1개 이상의 불소 원자에 의해 치환되는 C_1-6 알콕시기의 특정 예로 플루오로메톡시기, 1-플루오로에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 3-플루오로프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 1,1-디플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 트리플루오로메톡시기 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기가 있다. C_3-8 사이클로알킬기에 의해 치환된 C_1-6 알콕시기의 특정 예로 사이클로프로필메톡시기, 사이클로부틸메톡시기, 사이클로펜틸메톡시기, 사이클로헥실메톡시기, 사이클로프로필에톡시기, 사이클로부틸에톡시기, 사이클로펜틸에톡시기 및 사이클로헥실에톡시기가 있다.

"C_3-8 사이클로알킬옥시기"는 "C_3-8 사이클로알킬기"에 결합된 옥시기를 뜻하며, 특정 예로 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 사이클로헥실옥시기, 사이클로헵틸옥시기 및 사이클로옥틸옥시기가 있다.

"4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기"는 질소, 산소, 황 등 중 1개 이상의 헤테로 원자를 함유한 4- 내지 6-원 고리기를 뜻하며, 특정 예로 3-아제티디닐기, 1-메틸-3-아제티디닐기, 3-피롤리디닐기, 1-메틸-3-피롤리디닐기, 1-메틸-3-피페리디닐기, 1-메틸-4-피페리디닐기, 3-옥세타닐기, 3-테트라하이드로퓨릴기, 3-테트라하이드로피라닐기, 4-테트라하이드로피라닐기, 3-테트라하이드로티에닐기 및 4-테트라하이드로티오피라닐기가 있다.

"4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬옥시기"는 "4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기"에 결합된 옥시기를 뜻하며, 특정 예로 3-아제티디닐옥시기, 1-메틸-3-아제티디닐옥시기, 3-피롤리디닐옥시기, 1-메틸-3-피롤리디닐옥시기, 1-메틸-3-피페리디닐옥시기, 1-메틸-4-피페리디닐옥시기, 3-옥세타닐옥시기, 3-테트라하이드로퓨릴옥시기, 3-테트라하이드로피라닐옥시기, 4-테트라하이드로피라닐옥시기, 3-테트라하이드로티에닐옥시기 및 4-테트라하이드로티오피라닐옥시기가 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 특정 예로, 무기산염 (이를 테면, 설페이트 (황산염), 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 하이드로플루오라이드 (불화수소산염), 하이드로클로라이드 (염화수소산염), 하이드로브로마이드 (브롬화수소산염) 및 하이드로요오드 (요오드화수소산염), 유기 카복실레이트 (이를 테면, 아세테이트, 옥살레이트 (옥살산염), 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염 및 구연산염), 유기 설포네이트 (이를 테면, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠 설포네이트, 톨루엔 설포네이트 및 캠포설포네이트), 및 아미노산염 (이를 테면, 아스파르트산염 및 글루타민산염)이 있다.

본 발명의 일 구현예는 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다:

(I)

화학식에서, R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 위의 [1]에 정의된 바와 동일한 것을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 구현예는 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제공하는 것으로, 화학식 (I)에서 R은 수소 원자이고, R₁은 염소 원자; 브롬 원자; 트리플루오로메틸기; 에틸기; 트리플루오로메톡시기; 페닐기에 의해 치환되는 메틸기; C_3-8 사이클로알킬기에 의해 치환되는 메톡시기; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 에톡시기; 또는 C_3-8 사이클로알킬옥시기이고, R₂는 불소 원자; 염소 원자; 2개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메톡시기; 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 에톡시기이고, R₃은 수소 원자 또는 메틸기이고, R₄는 불소 원자이거나 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로서, 화학식 (I)에서 R은 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이고, R₁은 수소 원자; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자 및 C_3-8 사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; C_3-8 사이클로알킬옥시기; 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬옥시기이고, R₂는 수소 원자; 시아노기; 할로겐 원자; 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 불소 원자, C_3-8 사이클로알킬기 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고, R₃은수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고, R₄는 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 C_1-6 알콕시기이다.

화학식 (I)에서, R은 바람직하게 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기 또는 디플루오로메틸기이고; R₁은 바람직하게 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-프로필옥시기, 사이클로프로필메톡시기, 사이클로프로필옥시기 또는 (옥세탄-3-일)옥시기이고; R₂는 바람직하게 수소 원자, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시메틸기, 에틸기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-프로필옥시기, 사이클로프로필메톡시기, 사이클로부틸메톡시기 또는 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시기이고; R₃은 바람직하게 수소 원자 또는 메틸기이고; R₄는 바람직하게 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 하이드록시메틸기 또는 메톡시기이다.

화학식 (I)에서, R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄의 바람직한 조합은 다음과 같다: R은 1개 내지 2개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이고, R₁은 수소 원자; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기, 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; 또는 C_3-6 사이클로알킬옥시기이고, R₂는 시아노기; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고, R₃은 메틸기이고, R₄는 R₁이 비치환 메톡시기이고 R₂가 불소 원자가 아니라는 조건하에 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이다.

구체적으로, 본 발명에 따른 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 바람직하게 하기 화합물들 중에서 선택된다:

(S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-6-(플루오로메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀, 또는

테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 더 바람직한 예는 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

,

하기 화학식으로 표현되는 (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

,

하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

,

하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

,

하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

,

하기 화학식으로 표현되는 (S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

,

및

하기 화학식으로 표현되는 (S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:

이다.

다음으로는, 본 발명의 화학식 (I)로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (I)로 지칭되며, 이러한 표현은 다른 화학식들로 표현되는 다른 화합물에 대해서도 유사하게 사용됨) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 생성 방법을 설명하기로 한다.

반응식 1

화합물 (I) (R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 위에 정의된 것과 동일한 것을 나타냄)은 반응식 1에 따라, 예를 들면, 화합물 (II)를 화합물 (III)과 Suzuki-Miyaura 반응시켜 제조될 수 있다. Suzuki-Miyaura 반응은 예를 들어 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 용매 내에서 화합물 (II)와 화합물 (III)을 가열하되, 필요하다면 인 리간드를 첨가하여 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매로는 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 아세테이트, Pd₂DBA₃ 또는 (A-taPhos)₂PdCl₂를 사용할 수 있다. 염기로는 예를 들어 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘을 사용할 수 있다. 또한, 인 리간드로는 예를 들어 트리페닐포스핀, 부틸 디(1-아다만틸)포스핀 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필 바이페닐을 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 THF, DME, DMF, 1,4-디옥산, 물 또는, 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며, 경우에 따라서는 극초단파를 사용한 가열 조작을 이용할 수 있다.

R₄가 예를 들어 하이드록시메틸기일 때, 상기 화합물은 R₄가 메틸인 화합물을 mCPBA 등과의 산화 반응, 무수 아세트산 등과의 재배열 반응, 및 알칼리성 가수분해를 통해 생성될 수도 있다.

R₂가 예를 들어 하이드록시메틸기일 때, 상기 화합물은 하이드록시메틸기가 MOM 등으로 보호된 해당 화합물을 탈보호 반응시킴으로써 제조될 수도 있다.

R₁ 또는 R₂가 예를 들어 알콕시기일 때, 상기 화합물은 DMF 또는 THF와 같은 용매 내에서 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, MOM, 벤질, 메틸 등으로 보호된 해당 알코올 화합물을 알킬 브롬화물, 알킬 요오드화물, 알킬 트리플레이트 등과 탈보호 반응시켜 수득되는 화합물을 알킬화 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 상기 반응은 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.

R₄ 또는 R₂가예를 들어 플루오로메틸기일 때, 상기 화합물은 하이드록시메틸기를 DAST, BAST 등과 플루오르화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

반응식 2

화합물 (II) (R, R₁ 및 R₂는 위에 정의된 것과 동일한 것을 나타냄)는 반응식 2에 따라, 예를 들면, 화합물 (IV)의 에스테르 가수분해와, 이에 생성된 화합물 (V)의 탈카복실 브롬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (IV)의 에스테르 가수분해에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, THF 또는 이들의 수화 (hydrous) 용매를 사용할 수 있다. 염기로는 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (V)의 탈카복실 브롬화 반응에 사용되는 용매에 대한 특별한 제한은 없으며, 예를 들어 DMF, 에탄올 또는 DMF와 에탄올의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 또한, 브롬 공급원은 가령 NBS일 수 있다. 탄산칼륨 등을 염기로 사용할 때, 반응이 촉진되며, 이러한 반응은 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.

반응식 3

화합물 (IV) (R, R₁ 및 R₂는 위에 정의된 바와 동일한 것을 나타냄)은 반응식 3에 따라, 예를 들면, 화합물 (VI)을 화합물 (VII)과 축합 반응시키고, 이에 생성되는 화합물 (VIII)을 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (VI) 및 (VII)의 축합 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 톨루엔, THF, DME 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며, 경우에 따라서는 극초단파를 사용한 가열 조작을 이용할 수 있다. 화합물 (VIII)을 염기로 처리하는데 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 메탄올을 사용할 수 있다. 염기는 예를 들어 메톡사이드나트륨일 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며, 경우에 따라서는 극초단파를 사용한 가열 조작을 이용할 수 있다.

반응식 4

화합물 (VI) (R₁ 및 R₂는 위에 정의된 바와 동일한 것을 나타냄)은 반응식 4에 따라, 예를 들면, 화합물 (IX)의 산 염화 반응 (acid chloridization), 이에 생성되는 화합물 (X) 및 화합물 (XI)의, 염기 조건하에서의, 아미드화 반응, 및 이에 생성되는 화합물 (XII)의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (IX)의 산 염화 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 톨루엔 또는 DCM을 사용할 수 있다. 더 나아가, 가령, 염화옥살릴 또는 염화티오닐을 반응에 사용할 수 있으며, 이러한 반응은 DMF의 첨가에 의해 촉진된다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 얼음 냉각 온도 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (X) 및 (XI)의 아미드화 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 THF, DCM, 물 또는, 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 또한, 염기로서, 가령, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있다. 본 반응은 일반적으로 얼음 냉각 온도 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XII)의 고리화 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 톨루엔 또는 THF를 사용할 수 있다. 더욱이, 메틸 클로로포메이트, 이소프로필 클로로포메이트, DCC 등을 고리화 반응 용도로 사용할 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.

반응식 5

화합물 (IV) (R, R₁ 및 R₂는 위에 위에 정의된 바와 동일한 것을 나타냄)은 반응식 5에 따라, 예를 들면, 화합물 (XIII) (X는 할로겐임)을 화합물 (XIV)과 Suzuki-Miyaura 반응시켜 제조될 수 있다. Suzuki-Miyaura 반응은 예를 들어 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 용매 내에서 화합물 (XIII)와 화합물 (XIV)을 가열하되, 필요하다면 인 리간드를 첨가하여 수행될 수 있다. 팔라둠 촉매로는 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 아세테이트, Pd₂DBA₃ 또는 (A-taPhos)₂PdCl₂를 사용할 수 있다. 염기로는 예를 들어 인산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘을 사용할 수 있다. 또한, 인 리간드로는 예를 들어 트리페닐포스핀, 부틸 디(1-아다만틸)포스핀 또는 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필 바이페닐을 사용할 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 THF, DME, DMF, 1,4-디옥산 또는 벤젠을 사용할 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며, 경우에 따라서는 극초단파를 사용한 가열 조작을 이용할 수 있다.

반응식 6

화합물 (XIII) (R은 위에 정의된 바와 동일하고, X는 할로겐임)은 반응식 6에 따라, 예를 들면, 화합물 (VII)을 화합물 (XV)과 축합 반응시키고, 이에 생성되는 화합물 (XVI)을 Hofmann 재배열 반응시킨 다음, 그 결과로 얻은 화합물 (XVII)을 할로겐화 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (VII) 및 (XV)의 축합 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 톨루엔, THF, DMF, DME 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행되며, 경우에 따라서는 극초단파를 사용한 가열 조작을 이용할 수 있다. 화합물 (XVI)의 재배열 반응에서 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 톨루엔, THF, DMF 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 또한 요오드벤젠 디아세테이트 등을 반응에 사용할 수 있다. 본 반응은 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XVII)의 할로겐화 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 톨루엔을 사용할 수 있다. 더 나아가, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인을 반응에 사용할 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.

반응식 7

화합물 (VII) (R은 위에 정의된 바와 동일함)은 반응식 7에 따라, 예를 들면, 화합물 (XVIII) 및 화합물 (XIX)의 1,4-첨가 반응; 이에 생성되는 화합물 (XX)의, 산성 조건하에서의, 알코올 분해; 이에 생성되는 화합물 (XXI)의, 염기성 조건하에서의, 고리화 반응; 및 이에 생성되는 화합물 (XXII)의 O-알킬화 반응 등 4-단계를 통해 제조될 수 있다. 화합물 (XVIII)의 1,4-첨가 반응에서는 화합물 (XIX)을 용매로 사용할 수 있다. 염기로는 DBU, TEA, DIPEA 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 일반적으로 얼음 냉각 온도 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XX)의 알코올 분해에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 1,4-디옥산을 사용할 수 있다. 산으로, 염화수소 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XXI)의 고리화 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 메탄올 등을 사용할 수 있다. 염기로는 DBU, TEA, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 사용할 수 있다. 본 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XXII)의 O-알킬화 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 DCM 또는 톨루엔을 사용할 수 있다. 알킬화제로는, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트, 황산디메틸 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 얼음 냉각 온도 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다

반응식 8

화합물 (XXII) (R은 위에 정의된 것과 동일함)은 반응식 8에 따라, 예를 들면, 화합물 (XXIII) 및 화합물 (XXIV)의 탈수 축합 반응; 이에 생성되는 화합물 (XXV)의, 산성 조건하에서 수행되는 고리화 반응; 이에 생성되는 화합물 (XXVI)의 수소화 반응; 및 이에 생성되는 화합물 (XXVII)의 탈보호 반응 등 4-단계를 통해 제조될 수 있다. 화합물 (XXIII) 및 화합물 (XXIV)의 탈수 축합 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 THF, DMF 또는 DCM을 사용할 수 있다. 또한, 축합 작용제는 DCC, EDC, HOBt, HATU, HBTU 또는 이들 중 임의의 조합물일 수 있다. 더 나아가, DIPEA, TEA 등을 본 반응에서 첨가제로 사용할 수 있다. 본 반응은 일반적으로 얼음 냉각 온도 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XXV)의 고리화 반응에서 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 THF, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 자일렌을 사용할 수 있다. 또한, 산은 예를 들면 PTS 또는 PPTS일 수 있다. 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XXVI)의 수소화 반응에 사용되는 용매는 비활성 용매인 한 특별히 제한받지 않으며, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 THF를 사용할 수 있다. 촉매로는 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐/탄소, 백금 산화물 등을 사용할 수 있다. 본 반응은 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다. 화합물 (XXVII)의 탈보호 반응은 예를 들면 TFA와 같은 용매에서 수행될 수 있다. 첨가제로는, 예를 들면, 트리에틸실란과 같은 제거제 (scavenger)를 사용할 수 있다. 본 반응은 가열을 통해 촉진되지만, 일반적으로 실온 내지 용액의 환류 온도 범위의 온도에서 수행된다.

따라서 본 발명의 화합물 (I)은 경우에 따라서 통상적 방법을 통해 약제학적으로 허용되는 염으로 제조될 수 있다. 이러한 제조 방법은 예를 들면 합성 유기 화학 분야에서 통상 이용되는 방법들의 적절한 조합일 수 있다. 상기 방법의 특정 예로, 본 발명에 의한 화합물의 자유로운 형태의 용액을 산 용액으로 중화 적정시키는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 (I)은 경우에 따라서, 공지된 용매화합물 형성 반응에 의해 용매화합물로 변화될 수 있다.

지금까지 화합물 (I)을 제조하기 위한 방법의 대표적 예들을 설명하였으며, 화합물 (I)의 제조 방법에 사용되는 재료 화합물 및 각종 반응제는 염 또는 수화물 형태일 수 있고, 출발 물질, 사용되는 용매 등에 따라 다르므로, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 또한, 사용되는 용매는 출발 물질, 반응제 등에 따라 다르며, 말할 나위도 없이, 반응을 저해하지 않고, 어느 정도 출발 재료들을 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 화합물 (I)을 자유 형태로 수득할 때에는 종래 방법을 통해, 화합물 (I)에 의해 형성될 수 있는 염의 형태로 변화시킬 수 있다. 마찬가지로, 화합물 (I)이 화합물 (I)의 염의 형태로 수득되면, 종래 방법을 통해, 화합물 (I)의 자유 형태로 변화시킬 수 있다. 더욱이, 화합물 (I)은 재결정화법, 부분입체 염 형성법, 효소적 분할법 (enzymatic resolution), 및 다양한 유형의 크로마토그래피 (박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 및 기체 크로마토그래피 포함)과 같은 일반 분리 방식에 의해 정제 및 단리될 수 있으므로, 다양한 이성질체 (이를 테면, 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기반한 광학 이성질체, 입체 이성질체 및 호변체)가 수득된다.

본원에 사용되는 "조성물"이란 용어는 특정량의 특정 성분을 함유하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분들을 조합하여 직접 또는 간접적으로 제조되는 임의의 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여 사용되는 이러한 용어는: 운반체를 형성하는 활성 성분 또는 비활성 성분을 함유한 생성물; 및 임의의 2종 이상의 성분을 조합, 착물화 또는 응집시키거나, 1종 이상의 성분을 또 다른 유형의 반응인 분리, 또는 상호작용을 통해 직접 또는 간접적으로 제조되는 모든 생성물을 포함하고자 사용된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체를 임의의 약제학적으로 허용되는 운반체와 혼합함으로써 제조되는 모든 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 운반체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분들과 혼용될 수 있어야 하며, 본 조성물을 취하는 대상에게 유해해서는 안 된다는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 주로 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 결합 능력으로서 100 nM 이하의 IC₅₀ 값, 바람직하게는 30 nM 이하, 더 바람직하게는 10 nM 이하의 IC₅₀ 값을 가진다.

본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대해 길항 작용을 가진다. 따라서, 2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적으로 기능하는 질환에 대한 치료제로서 적용될 수 있다. 2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항 작용이 효과적으로 기능하는 질환의 예로 알츠하이머병이 있다.

본 발명에 따른 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 종래 방법에 의해 약제학적으로 제조가능하며, 복용량 형태, 예를 들면, 경구용 제제(정제, 그래뉼, 분말, 캡슐, 시럽 또는 이와 유사한 것), (정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강재 투여 및 기타 용도의) 주사제, 및 외용제(피부내 제제 (연고, 패치 및 이와 유사한 것), 점안액, 점비액, 좌약 및 이와 유사한 것)로 만들 수 있다.

경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는, 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에, 요구되는 대로, 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제 및 이와 유사한 것을 첨가한 다음, 정제, 그래뉼, 분말 및 캡슐을 종래 방법에 의해 제조가능하다. 정제, 그래뉼, 분말, 캡슐 및 이와 유사한 것은 필요하다면 막으로 코팅될 수 있다.

부형제의 예로, 락토오스, 옥수수전분 및 결정성 셀룰로오스가 있고; 결합제의 예로, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 있으며; 붕괴제의 예로, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘 및 크로스카멜로오스 나트륨이 있고; 윤활제의 예로, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘이 있으며; 착색제의 예로, 산화티타늄이 있고; 막코팅제의 예로, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스가 있지만, 물론 이들 첨가제는 언급된 예에 한정되지 않는다.

정제, 캡슐, 그래뉼 및 분말과 같은 고형 제제는 각각 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 보통 0.001 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 90 중량% 또는 이와 유사한 양으로 함유할 수 있다.

(정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 복강재 투여 등) 주사제를 제조하는 경우에는, 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에, 요구되는 대로, pH 조절제, 완충제, 현탁제, 가용화제, 항산화제, 보존제(방부제), 등장제 및 이와 유사한 것을 첨가한 다음, 그 결과로 얻은 혼합물을 종래 방법으로 주사제를 제조할 수 있다. 또한, 이 결과물을 사용 전에 용해식 동결건조 제제로서 사용되도록 동결건조시켜도 된다.

pH 조절제 및 완충제의 예로, 유기산 또는 무기산, 및/또는 그의 염이 있고; 현탁제의 예로, 메틸 셀룰로오스, Polysorbate 80, 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨이 있으며; 가용화제의 예로, Polysorbate 80 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 있고; 항산화제의 예로, α-토코페롤이 있으며; 보존제의 예로, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 에틸 파라옥시벤조에이트가 있고; 등장제의 예로, 글루코오스, 염화나트륨 및 만니톨이 있지만, 물론 이들 첨가제는 언급된 예에 한정되지 않는다.

이러한 주사제는 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매 화합물을 보통 0.000001 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.000001 내지 90 중량% 또는 이와 유사한 양으로 함유할 수 있다.

외용제를 제조하는 경우에는, 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 기본 원료를 첨가하고, 요구되는 대로, 예를 들면, 보존제, 안정화제, pH 조절제, 항산화제, 착색제 및 이와 유사한 것을 첨가한 다음, 그 결과로 얻은 혼합물을 종래 방법에 의해, 예를 들면, 피부내 제제 (이를테면 연고 또는 패치), 점안액, 점비액 또는 좌약으로 제조할 수 있다.

사용되는 기본 원료로는, 가령 의약품, 준 의약품 및 화장품에 보통 사용되는 다양한 원료를 사용할 수 있다. 상기 원료의 구체적인 예로, 동물유, 식물유, 광물유, 에스테르 오일, 왁스, 유화제, 고급 알코올, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 중합체, 점토 미네랄 및 정제수가 있다.

이들 외용제는 각각 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 보통 0.000001 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.00001 내지 90 중량% 또는 이와 유사한 양으로 함유할 수 있다.

본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 복용량은 증상의 심각도, 환자의 연령, 성별 및 체중, 투여 형태 및 염의 종류, 특정 종류의 질환 등에 따라 좌우되며, 성인 환자의 경우, 매일 한 번 또는 여러 번으로 나누어서 투여하되, 경구 투여 용량은 일반적으로 30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5 g, 더 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 g이거나, 주사 투여 용량은 일반적으로 대략 30 ㎍ 내지 1 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 더 바람직하게는 100 ㎍ 내지 300 mg이다.

본 발명에 따른 화합물은 생리학적으로 활성인 저분자량 화합물의 목표 단백질을 포획하기 위한 화학물질 프로브(탐침자)로 이용될 수 있다. 특히, J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p. 492-498, WO2007/139149 등에 기재된 기법을 통해, 본 발명에 따른 화합물의 활성을 발현시키는데 필수적인 구조적 부분과 다른 부분에 표지기, 링커 또는 이와 유사한 것을 도입함으로써, 상기 화합물을 친화도 크로마토그래피 프로브, 광친화 프로브 및 이와 유사한 것으로 전환할 수 있다.

이러한 화학물질 프로브에 사용되는 표지기, 링커 또는 이와 유사한 것의 예로, 하기 (1) 내지 (5)로 이루어진 군에 나타낸 기들이 있다:

(1) 단백질 표지기, 이를테면 광친화 표지기(예컨대, 벤조일기, 벤조페논기, 아지도기, 카보닐 아지도기, 디아지리딘기, 에논기, 디아조기, 및 니트로기), 및 화학친화기(chemoaffinity group)(예컨대, 알파-탄소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 케톤기, 카바모일기, 에스테르기, 알킬티오기, α,β-비포화 케톤, 에스테르 등의 마이클 수용체, 및 옥시란기);

(2) 절단성 링커 (예컨대, -S-S-, -O-Si-O-, 단당류(글루코오스기, 갈락토오스기 및 이와 유사한 것), 및 이당류(락토오스 및 이와 유사한 것)), 및 효소 반응에 의해 절단가능한 올리고펩타이드 링커;

(3) 바이오틴 및 어류용 태그기(fishing tag group), 이를테면 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 기;

(4) ¹²⁵I, ³²P, ³H, ¹⁴C 또는 이와 유사한 것의 방사성 표지기; 형광 표지기, 이를테면 플루오레세인, 로다민, 단실, 움벨리페론, 7-니트로푸라자닐 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐기; 화학발광기, 이를테면 루미페린 및 루미놀; 및 란타노이드 금속 이온 및 라듐이온과 같은 중금속 이온을 검출할 수 있는 마커; 및

(5) 고상 캐리어에 부착되는 기, 이를테면 유리 비드, 유리층(glass bed), 마이크로타이터 플레이트, 아가로스 비드, 아가로스층, 폴리스티렌 비드, 폴리스티렌층, 나일론 비드 및 나일론층.

전술된 (1) 내지 (5)로 이루어진 군에서 선택된 표지기 등을 전술된 공개문헌 등에 기재된 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물에 도입함으로써 제조되는 프로브는, 신규한 잠재적 약물 타겟 등의 연구에 유용한 표지 단백질을 동정(identify)하기 위한 화학물질 프로브로 사용가능하다.

이하, 실시예, 제조예 및 시험예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 이들에 제한되지 않는다. 또한, 실시예에 사용된 약어들은 당업자에게도 잘 알려져 있는 흔히 사용되는 약어들이며, 이들 약어 중 일부를 아래에 설명하기로 한다.

(A-taPhos)₂PdCl₂: 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)

BAST: 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드

Bn: 벤질

Boc: tert-부톡시카보닐

CSA: 캠포설폰산

DAST: 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드

DBN: 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔

DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

DCC: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드

DCE: 1,2-디클로로에탄

DCM: 디클로로메탄

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

DME: 디메톡시에탄

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMPI: 데스-마틴 페리오디난

DMSO: 디메틸설폭사이드

EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HFIP: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올

HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸

mCPBA: 3-클로로과산화벤조산

MOM: 메톡시메틸

n-: 노말

NBS: N-브로모숙신이미드

NMM: N-메틸모르폴린

Pd(dppf)Cl₂

CH₂Cl₂: (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐 디클로로메탄 착체

Pd₂DBA₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐

PPTS: 피리디늄 파라톨루엔설포네이트

PTS: 파라톨루엔설폰산

tert-: 3차

TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBS: tert-부틸디메틸실릴

TBSCl: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드

TBME: tert-부틸 메틸 에테르

TEA: 트리에틸아민

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로퓨란

Ts: 파라톨루엔설포닐

¹H-NMR: 양성자 핵자기 공명 분광법

양자핵자기 공명 스펙트럼에서 화학적 이동은, 테트라메틸실란에 대한 δ 단위(ppm)로 기록하고, 커플링상수는 헤르츠(Hz)로 기록한다. 분할 패턴에는 다음과 같은 약자가 포함된다: s; 단일봉, d; 2중봉, t; 3중봉, q: 4중봉, br: 넓은 봉, 및 sep: 7중봉.

후술되는 실시예 및 제조예에서 "실온"은 보통 약 10℃ 내지 약 35℃를 가리킨다. 기호 "%"는 달리 명시되지 않는 한 중량%를 가리킨다

실시예 및 제조예에서 화합물들의 화학물질명은 이들의 화학 구조를 기준으로 "E-Notebook", 제12 개정판 (PerkinElmer Inc.)을 참조하여 결정되었다.

제조예 1

(R)-5-메톡시-2-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀의 합성

(1) (R)-1-((2,4-디메톡시벤질)아미노)프로판-2-올의 합성

THF (440 mL)에 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 (CAS 번호 2799-16-8; 24.0 g, 320 mmol) 및 아세트산 (40.2 mL, 703 mmol)을 용해시킨 용액에 2,4-디메톡시벤즈알데하이드 (CAS 번호 613-45-65; 55.8 g, 336 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (102 g, 479 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 후에 용매를 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물에 5 N 수산화나트륨 수용액 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 그 결과로 얻은 수용액층에 클로로포름 (300 mL)을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층들을 모으고, 그 결과물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시켜 제거한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 (에틸 아세테이트)을 통해 여과시킴으로써 정제시켜, 미정제 표제 화합물 (72 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.13 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.34 (dd, J=9.4, 12.1Hz, 1H), 2.68 (dd, J=3.1, 12.1Hz, 1H), 3.72 (d, J=2.0Hz, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.39-6.48 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.2Hz, 1H).

(2) (R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(2- 하이드록시프로필 )-3,3- 디메톡시프로판아미드의 합성

DMF (500 mL)에 제조예 1-(1)에서 얻은 화합물 (74.7 g, 332 mmol), 3,3-디메톡시프로피온산 (CAS 번호 6191-98-6; 38.5 g, 287 mmol), EDC (95 g, 497 mmol) 및 HOBT (67.2 g, 497 mmol)를 용해시킨 용액에 DIPEA (173 mL, 995 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1 L)과 에틸 아세테이트 (1 L)를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 물 (1 L) 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (61 g, 179 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 342 [M+H]⁺

(3) (R)-4-(2,4- 디메톡시벤질 )-2- 메틸 -3,4- 디하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5 (2H)-온의 합성

톨루엔 (900 mL)에 제조예 1-(2)에서 얻은 화합물 (53.5 g, 157 mmol)을 용해시킨 용액에 PPTS (19.7 g, 78.4 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 이에 따른 혼합물을 7시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조제를 여과시켜 제거한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 (n-헵탄/에틸 아세테이트) 정제시켜 표제 화합물 (30.5 g, 110 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.03-4.11 (m, 1H), 4.44 (d, J=14.5Hz, 1H), 4.73 (d, J=14.5Hz, 1H), 5.08 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.43-6.48 (m, 3H), 7.24 (d, J=9.0Hz, 1H).

(4) (R)-4-(2,4-디메톡시벤질)-2-메틸-1,4-옥사제판-5-온의 합성

메탄올 (500 mL)에 제조예 1-(3)에서 얻은 화합물 (30.5 g, 110 mmol)을 용해시킨 용액에 20% 수산화팔라듐/탄소 (3 g, 50%의 수분 함량 포함)를 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, Celite^®를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (29.1 g, 104 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.05 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.60 (dd, J=5.1, 15.6Hz, 1H), 2.92 (ddd, J=2.2, 11.0, 15.4Hz, 1H), 3.20 (d, J=15.2Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.96 (ddd, J=2.3, 5.5, 12.5Hz, 1H), 4.37 (d, J=14.5Hz, 1H), 4.70 (d, J=14.5Hz, 1H), 6.43-6.48 (m, 2H), 7.21 (d, J=8.6Hz, 1H).

(5) (R)-2-메틸-1,4-옥사제판-5-온의 합성

TFA (150 mL)에 제조예 1-(4)에서 얻은 화합물 (30.5 g, 110 mmol)을 용해시킨 용액에 트리에틸실란 (26.2 mL, 164 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (12.3 g, 95 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.19 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.89 (ddd, J=2.5, 10.9, 15.4Hz, 1H), 3.03 (ddd, J=0.9, 7.6, 15.3Hz, 1H), 3.35 (ddd, J=3.9, 8.4, 15.4Hz, 1H), 3.57-3.76 (m, 2H), 4.01 (ddd, J=2.5, 5.3, 12.7Hz, 1H), 5.85-6.07 (m, 1H).

(6) (R)-5-메톡시-2-메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀의 합성

DCM (500 mL)에 제조예 1-(5)에서 얻은 화합물 (13.4 g, 103 mmol)을 용해시킨 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (16.8 g, 114 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 그 결과로 얻은 수용액층에 DCM을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층들을 모으고, 그 결과물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 건조제를 여과시켜 제거한 다음, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (13.7 g, 96 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.42 (ddd, J=1.2, 4.5, 15.6Hz, 1H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.85-3.93 (m, 1H).

제조예 2

(R)-2-메틸-1,4-옥사제판-5-온의 합성

(1) (R)-tert-부틸(2-(2-시아노에톡시)프로필)카바메이트의 합성

아크릴로니트릴 (400 mL)에 (R)-tert-부틸(2-하이드록시프로필)카바메이트 (CAS 번호 119768-44-4; 71.0 g, 405 mmol)를 용해시킨 용액에 DBU (27.3 mL, 182 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 동일 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산 (10.4 mL, 182 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (63.1 g, 276 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.10-1.20 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.59 (dd, J=6.3, 6.3Hz, 2H), 2.96-3.11 (m, 1H), 3.23-3.41 (m, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.61 (td, J=6.3, 9.2Hz, 1H), 3.75 (td, J=6.3, 9.2Hz, 1H), 4.88 (brs, 1H).

(2) (R)- 메틸 3-((1-아미노프로판-2-일) 옥시 ) 프로파노에이트 하이드로클로라이드의 합성

제조예 2-(1)에서 얻은 화합물 (63.1 g, 276 mmol)을 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 (691 mL) 및 5 내지 10% 염화수소/메탄올 용액 (140 mL)에 용해시키고, 이에 따른 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액 (311 mL)을 추가로 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 그 결과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 그 결과물을 감압하에 농축시켜, 미정제 표제 화합물 (76.9 g)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 162 [M+H]⁺

(3) (R)-2-메틸-1,4-옥사제판-5-온의 합성

메탄올 (693 mL)에 제조예 2-(2)에서 얻은 화합물 (76.9 g)을 용해시킨 용액에 DBU (132 mL, 884 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)로 2회 정제시켜 표제 화합물 (21.5 g, 166 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 130 [M+H]⁺

제조예 3

(S)-2-( 플루오로메틸 )-5- 메톡시 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀의 합성

(1) (S)-1-(벤질옥시)-3-((2,4-디메톡시벤질)아미노)프로판-2-올의 합성

DCM (1.0 L)에 2,4-디메톡시벤질아민 (CAS 번호 20781-20-8; 46.7 mL, 310.6 mmol) 및 (S)-(+)-벤질 글리시딜 에테르 (CAS 번호 16495-13-9; 50.0 g, 304.5 mmol)를 용해시킨 용액에 리튬 비스(트리플루오로메탄설포닐)이미드 (87 g, 304.5 mmol)를 수냉하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (119.4 g)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 332 [M+H]⁺

(2) (S)-N-(3-( 벤질옥시 )-2- 하이드록시프로필 )-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-3,3- 디메톡시프로판아미드의 합성

DMF (800 mL)에 제조예 3-(1)에서 얻은 화합물 (119.4 g), 3,3-디메톡시프로피온산 (47.0 g, 350.1 mmol), 및 DIPEA (159 mL)를 용해시킨 용액에 EDC (88 g, 456.7 mmol) 및 HOBT (456.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 염화나트륨 포화수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 실리카겔 패드 (NH 실리카겔 + 실리카겔, 에틸 아세테이트)를 통해 여과시켰다. 그 결과로 얻은 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 (125.5 g)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 470 [M+Na]⁺

(3) (S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-(2,4- 디메톡시벤질 )-3,4- 디하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5-(2H)-온의 합성

자일렌 (1 L)에 제조예 3-(2)에서 얻은 화합물 (125.5 g)과 PPTS (35.2 g, 140.2 mmol)를 용해시킨 용액을 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (57.7 g, 150 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 384 [M+H]⁺, 406 [M+Na]⁺

(4) (S)-4-(2,4- 디메톡시벤질 )-2-( 하이드록시메틸 )-1,4-옥사제판-5-온의 합성

제조예 3-(3)에서 얻은 화합물 (57.7 g, 150.5 mmol), 20% 수산화팔라듐/탄소 (6 g, 50% 수분 함량 포함), 아세트산 (20 mL) 및 에탄올 (600 mL)의 혼합물을 수소 분위기하에 4 내지 5 MPa, 70℃에서 50시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 불용성 물질들을 Celite^®를 통해 여과시켜 제거하고, 그 결과물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (33.7 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.83 (dd, J=5.1, 7.0Hz, 1H), 2.63 (dd, J=5.1, 15.2Hz, 1H), 2.95 (ddd, J=2.7, 11.3, 15.6Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.51 (dd, J=8.2, 16.0Hz, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04 (ddd, J=2.3, 5.1, 12.5Hz, 1H), 4.36 (d, J=14.5Hz, 1H), 4.73 (d, J=14.5Hz, 1H), 6.43-6.47 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.6Hz, 1H).

ESI-MS m/z 296 [M+H]⁺, 318 [M+Na]⁺

(5) (S)-4-(2,4-디메톡시벤질)-2-(플루오로메틸)-1,4-옥사제판-5-온의 합성

THF (600 mL)에 제조예 3-(4)에서 얻은 화합물 (33.7 g, 114.1 mmol), DIPEA (49.2 mL, 285.3 mmol), 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐 실리케이트 (73.9 g, 136.9 mmol)를 용해시킨 용액에 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드 (45.1 mL, 251.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 생성된 잔류물에 톨루엔/에틸 아세테이트 (5/1)의 혼합 용매와 염화나트륨 포화수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 추가로 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트) 및 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 미정제 표제 화합물 (41 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.62 (dd, J=5.5, 15.2Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=2.3, 11.3, 15.2Hz, 1H), 3.35-3.68 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (ddd, J=2.3, 5.1, 12.5Hz, 1H), 4.09-4.36 (m, 2H), 4.40 (d, J=14.5Hz, 1H), 4.74 (d, J=14.5Hz, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 298 [M+H]+

(6) (S)-2-(플루오로메틸)-1,4-옥사제판-5-온의 합성

TFA (300 mL)에 제조예 3-(5)에서 얻은 화합물 (41 g)을 용해시킨 용액에 트리에틸실란 (27.4 mL, 171.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (15 g, 101.94 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.54 (ddd, J=2.0, 5.1, 15.6Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=2.7, 11.3, 15.6Hz, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.46 (ddd, J=3.5, 8.6, 15.2Hz, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.07 (ddd, J=2.7, 5.1, 12.5Hz, 1H), 4.24-4.53 (m, 2H), 6.50 (brs, 1H).

(7) (S)-2-( 플루오로메틸 )-5- 메톡시 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀의 합성

DCM (400 mL)에 제조예 3-(6)에서 얻은 화합물 (15 g, 101.94 mmol)을 용해시킨 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (17.34 g, 117.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (14.9 g, 93 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.47 (ddd, J=1.2, 4.3, 15.6Hz, 1H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.45-3.70 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.98 (ddd, J=3.1, 4.3, 12.1Hz, 1H), 4.30-4.50 (m, 2H).

제조예 4

(S)-2-(플루오로메틸)-1,4-옥사제판-5-온의 합성

(1) (S)-3-플루오로-2-하이드록시프로필-4-메틸벤젠 설포네이트의 합성

디에틸 에테르 (1.00 L), (2R)-(-)-글리시딜 토실레이트 (CAS 번호 113826-06-5; 50.0 g, 219 mmol), 및 벤조일 플루오라이드 (33.4 mL, 307 mmol)를 (R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노코발트(II) (9.26 g, 15.3 mmol), HFIP (64.4 mL, 613 mmol), 및 DBN (1.51 mL, 12.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 7 M 암모니아/메탄올 용액 (150 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물에 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고, 그 결과물을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (45.5 g, 183 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.28-2.42 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 4.03-4.18 (m, 3H), 4.34-4.54 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.2Hz, 2H).

ESI-MS m/z 271 [M+Na]⁺

(2) ( S,E )- 메틸 3-((1- 플루오로 -3-( 토실옥시 )프로판-2-일) 옥시 ) 아크릴레이트의 합성

THF (315 mL)에 제조예 4-(1)에서 얻은 화합물 (45.5 g, 183 mmol), NMM (12.1 mL, 110 mmol) 및 메틸 프로피오네이트 (CAS 번호 922-67-8; 19.8 mL, 238 mmol)를 용해시킨 용액을 얼음 냉각하에 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산 (6.29 mL, 110 mmol)을 첨가한 다음, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (49.2 g, 148 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.11-4.37 (m, 3H), 4.42-4.66 (m, 2H), 5.26 (d, J=12.5Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.76-7.83 (m, 2H).

ESI-MS m/z 355 [M+Na]⁺

(3) (S)- 메틸 3-((1- 플루오로 -3-( 토실옥시 )프로판-2-일) 옥시 ) 프로파노에이트의 합성

에탄올 (279 mL) 내, 제조예 4-(2)에서 얻은 화합물 (48.8 g, 147 mmol) 및 5% 팔라듐/탄소 (6.25 g, 50% 수분 함량 포함)의 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 물질들을 제거한 다음, 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 화합물 (45.8 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.46 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.27-3.87 (m, 3H), 4.08 (dt, J=1.6, 5.5Hz, 2H), 4.29-4.53 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.2Hz, 2H).

ESI-MS m/z 357 [M+Na]⁺

(4) (S)-2-(플루오로메틸)-1,4-옥사제판-5-온의 합성

제조예 4-(3)에서 얻은 화합물 (45.8 g, 137 mmol)과 7 M 암모니아/메탄올 용액 (391 mL, 2.74 mol)의 혼합물을 오토클래이브에서 2시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물에 메탄올 (300 mL) 및 DBU (41.0 mL, 274 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (10.4 g, 70.7 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 295 [M+M+H]⁺

제조예 5

(S)-2-( 디플루오로메틸 )-5- 메톡시 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀의 합성

(1) (S)-2-( 디플루오로메틸 )-4-(2,4- 디메톡시벤질 )-1,4-옥사제판-5-온의 합성

THF (60 mL)에 DMSO (1.03 mL, 14.5 mmol)를 용해시킨 용액에 염화옥살릴 (1.18 mL, 14.0 mmol)을 질소하에 -78℃에서 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반하고, 여기에, THF (40 mL)에 제조예 3-(4)에서 얻은 화합물 (3.30 g, 11.2 mmol)을 용해시킨 용액을 동일 온도에서 적가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, DIPEA (7.79 mL, 44.7 mmol)를 적가하였다. 10분이 지나면, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이 혼합물에 염화암모늄 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액 및 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 DCM (66 mL)에 용해시키고, 그 결과물을 -78℃까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 동일 온도에서 BAST (6.18 mL, 33.5 mmol)를 첨가한 다음, 그 결과물을 실온까지 서서히 승온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화나트륨 포화수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (1.13 g, 3.58 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.63 (dd, J=5.1, 15.6Hz, 1H), 2.97 (ddd, J=2.4, 11.4, 15.6Hz, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.60 (d, J=4.7Hz, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.36 (d, J=14.1Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.1Hz, 1H), 5.47-5.76 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H).

ESI-MS m/z 316 [M+H]⁺

(2) (S)-2-(디플루오로메틸)-1,4-옥사제판-5-온의 합성

TFA (10 mL)에 제조예 5-(1)에서 얻은 화합물 (1.16 g, 3.68 mmol)을 용해시킨 용액에 트리에틸실란 (0.881 mL, 5.52 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (472 mg, 2.86 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.57 (ddd, J=1.9, 4.8, 15.7Hz, 1H), 2.95 (ddd, J=2.7, 11.3, 15.6Hz, 1H), 3.35 (dd, J=7.8, 15.4Hz, 1H), 3.54 (ddd, J=3.7, 8.8, 15.5Hz, 1H), 3.63-3.78 (m, 2H), 4.14 (ddd, J=2.7, 5.0, 12.8Hz, 1H), 5.63-5.92 (m, 1H), 6.00 (brs, 1H).

(3) (S)-2-( 디플루오로메틸 )-5- 메톡시 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀의 합성

DCM (100 mL)에 제조예 5-(2)에서 얻은 화합물 (580 mg, 3.51 mmol)을 용해시킨 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (597 mg, 4.04 mmol)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 20분 동안 교반한 후, 실온까지 승온시키고, 14시간 동안 추가로 교반하였다. 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (450 mg, 2.51 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.47 (ddd, J=1.2, 4.2, 15.6Hz, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.46-3.61 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.77 (d, J=14.5Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 5.57-5.86 (m, 1H).

제조예 6

(R)-2-에틸-5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀의 합성

(1) (R)-1-((2,4-디메톡시벤질)아미노)부탄-2-올의 합성

제조예 3-(1)의 방법에 따라, (R)-(+)-1,2-에폭시부탄 (CAS 번호 3760-95-0; 5.0 g, 69 mmol)과 2,4-디메톡시벤질아민 (15.7 g, 65.8 mmol)으로부터 미정제 표제 화합물 (15.7 g)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 240 [M+H]⁺

(2) (R)-N-(2,4- 디메톡시벤질 )-N-(2- 하이드록시부틸 )-3,3- 디메톡시프로판아미드의 합성

제조예 1-(2)의 방법에 따라, 제조예 6-(1)에서 얻은 화합물 (15.7 g)과 3,3-디메톡시프로피온산 (8.80 g, 65.6 mmol)으로부터 표제 화합물 (16.3 g, 45.9 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 378 [M+Na]⁺

(3) (R)-4-(2,4- 디메톡시벤질 )-2-에틸-3,4- 디하이드로 -1,4- 옥사제핀 -5 (2H)-온의 합성

제조예 1-(3)의 방법에 따라, 제조예 6-(2)에서 얻은 화합물 (16.3 g, 45.9 mmol)로부터 표제 화합물 (5.88 g, 20.2 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 292 [M+H]⁺

(4) (R)-4-(2,4-디메톡시벤질)-2-에틸-1,4-옥사제판-5-온의 합성

제조예 1-(4)의 방법에 따라, 제조예 6-(3)에서 얻은 화합물 (5.88 g, 20.2 mmol)로부터 표제 화합물 (5.92 g, 20.2 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 316 [M+Na]⁺

(5) (R)-2-에틸-1,4-옥사제판-5-온의 합성

제조예 1-(5)의 방법에 따라, 제조예 6-(4)에서 얻은 화합물(5.92 g, 20.2 mmol)로부터 표제 화합물 (2.78 g, 19.4 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.96 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 2.54 (dd, J=4.5, 15.4Hz, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.08 (dd, J=7.4, 14.1Hz, 1H), 3.27-3.41 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 4.04 (ddd, J=2.3, 5.3, 12.7Hz, 1H), 6.02-6.22 (m, 1H).

(6) (R)-2-에틸-5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀의 합성

제조예 1-(6)의 방법에 따라, 제조예 6-(5)에서 얻은 화합물 (2.78 g, 19.4 mmol)로부터 표제 화합물 (2.51 g, 16.0 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.95 (t, J=8.0Hz, 3H), 1.44-1.57 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=1.2, 4.5, 15.4Hz, 1H), 2.87 (ddd, J=3.1, 11.5, 15.0Hz, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.87-3.95 (m, 1H).

제조예 7

(S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-5- 메톡시 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀의 합성

(1) (R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠 설포네이트의 합성

(2R)-(-)-글리시딜 토실레이트 (25.0 g, 109 mmol), 벤질 알코올 (22.7 mL, 219 mmol) 및 톨루엔 (200 mL)의 혼합물에 삼불화붕소-에틸 에테르 착체 (0.694 mL, 5.48 mmol)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 (50.0 mL)으로 2회 세척하고, 물 (50.0 mL)로 2회 추가로 세척하였다. 현탁액이 투명해질 때까지 에탄올을 유기층에 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (28.0 g, 83.0 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.40 (d, J=5.5Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.46-3.57 (m, 2H), 3.96-4.15 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 7.26-7.39 (m, 7H), 7.75-7.82 (m, 2H).

(2) ( R,E )- 메틸 3-((1-( 벤질옥시 )-3-( 토실옥시 )프로판-2-일) 옥시 ) 아크릴레이트의 합성

제조예 7-(1)에서 수득된 화합물 (28.0 g, 83.2 mmol), 메틸 프로피올레이트 (15.3 mL, 183 mmol), NMM (9.15 mL, 83.2 mmol) 및 THF (280 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (34.7 g, 82.5 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.44 (s, 3H), 3.57 (dd, J=1.8, 4.9Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.14-4.30 (m, 3H), 4.44-4.55 (m, 2H), 5.20 (d, J=12.5Hz, 1H), 7.24-7.40 (m, 8H), 7.75-7.78 (m, 2H).

(3) (R)- 메틸 3-((1-( 벤질옥시 )-3-( 토실옥시 )프로판-2-일) 옥시 ) 프로파노에이트의 합성

에탄올 (347 mL)에 제조예 7-(2)에서 얻은 화합물 (34.7 g, 82.5 mmol)을 용해시킨 용액에 10% 팔라듐/탄소 (4.39 g, 50% 수분 함량 포함)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 수소 분위기하에 7시간 동안 교반하였다. 불용성 물질들을 Celite^®를 통해 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (34.5 g, 82.0 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.44 (s, 3H), 2.51 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 4.02-4.08 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.74-7.82 (m, 2H).

(4) (S)-2-((벤질옥시)메틸)-1,4-옥사제판-5-온의 합성

7 M 암모니아/메탄올 용액 (100 mL, 700 mmol)에 제조예 7-(3)에서 얻은 화합물 (22.0 g, 52.1 mmol)을 용해시켰다. 이에 따른 반응 혼합물을 밀봉관에 넣고 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 가지형(eggplant shaped) 플라스크에 옮겨 놓고, DBU (24.9 mL, 167 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 결과물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (5.56 g, 23.6 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.48-2.56 (m, 1H), 2.91 (ddd, J=2.7, 11.0, 15.5Hz, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.53 (dd, J=4.7, 9.8Hz, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H), 4.04 (ddd, J=2.7, 5.2, 12.8Hz, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 5.92 (brs, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H).

(5) (S)-2-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-5- 메톡시 -2,3,6,7- 테트라하이드로 -1,4- 옥사제핀의 합성

DCM (40.0 mL)에 제조예 7-(4)에서 얻은 화합물 (2.00 g, 8.50 mmol)을 용해시킨 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (1.51 g, 10.2 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (2.12 g, 8.50 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.44 (ddd, 1.2, 4.4, 15.5Hz, 1H), 2.90 (ddd, J=3.1, 11.6, 15.3Hz, 1H), 3.41-3.65 (m, 9H), 3.97 (ddd, J=3.1, 4.6, 12.2Hz, 1H), 4.53-4.60 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 5H).

제조예 8

(R)- 메틸 3- 클로로 -6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -1-카복실레이트의 합성

(1) (R)- 메틸 3-아미노-2-(2- 메틸 -1,4-옥사제판-5- 일리덴 )-3- 옥소프로파노에이트의 합성

THF (40 mL)/DMF (10 mL)에 제조예 1-(6)에서 얻은 화합물 (16.0 g, 156 mmol) 및 메틸 카바모일 아세테이트 (CAS 번호 51513-29-2; 18.3 g, 156 mmol)를 용해시킨 용액을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (14.2 g, 62.2 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.20 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.73-2.81 (m, 1H), 3.33-3.66 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 1H).

(2) (R)- 메틸 6- 메틸 -3-옥소-2,3,5,6,8,9- 헥사하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -1-카복실레이트의 합성

THF (100 mL)/톨루엔 (100 mL)에 제조예 8-(1)에서 얻은 화합물 (14.2 g, 62.2 mmol)을 용해시킨 용액에 요오드벤젠 디아세테이트 (24.1 g, 74.7 mmol)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액 (60 mL)과 아황산 나트륨 포화수용액 (60 mL)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층들을 모아서 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (9.97 g, 44.1 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.27 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.86 (ddd, J=2.4, 11.0, 16.3Hz, 1H), 3.45 (dd, J=9.0, 14.7Hz, 1H), 3.53-3.70 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.29 (d, J=14.7Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H).

ESI-MS m/z 227 [M+H]⁺

(3) (R)- 메틸 3- 클로로 -6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

제조예 8-(2)에서 얻은 화합물 (9.97 g, 44.1 mmol)과 옥시염화인 (60 mL)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (5.94 g, 24.3 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.30 (d, J=6.5Hz, 3H), 3.02 (ddd, J=2.7, 10.8, 16.4Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.13-4.19 (m, 1H), 4.26-4.31 (m, 1H).

ESI-MS m/z 245 [M+H]⁺

제조예 9

(S)- 메틸 3- 클로로 -6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

제조예 8-(1), 8-(2), 및 8-(3)에 따라, 제조예 3-(7) (9.39 g, 58.3 mmol)에서 얻은 화합물로부터 표제 화합물 (1.77 g, 6.74 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.02 (ddd, J=2.7, 11.4, 16.4Hz, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.33-4.65 (m, 3H).

ESI-MS m/z 263 [M+H]⁺

제조예 10

메틸 3- 클로로 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -1- 카복실레이트의 합성

(1) 메틸 3-옥소-2,3,5,6,8,9- 헥사하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -1-카복실레이트의 합성

제조예 8-(1) 및 8-(2)의 방법에 따라, 5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀 (CAS 번호 384330-36-3; 25.0 g, 194 mmol)으로부터 표제 화합물 (13.0 g, 6.74 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.26-3.30 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.00-4.03 (m, 2H), 8.20 (brs, 1H).

ESI-MS m/z 213 [M+H]⁺

(2) 메틸 3- 클로로 -5,6,8,9- 헥사하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -1- 카복실레이트의 합성

제조예 8-(3)의 방법에 따라, 제조예 10-(1)에서 얻은 화합물 (11 g, 51.8 mmol)로부터 표제 화합물 (7.58 g, 32.9 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.51-3.55 (m, 2H), 3.85-3.89 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.25-4.28 (m, 2H).

제조예 11

메틸 3- 브로모 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -1- 카복실레이트의 합성

톨루엔 (140 mL)에 제조예 10-(1)에서 얻은 화합물 (7.64 g, 36.0 mmol)을 용해시킨 용액에 옥시브롬화인 (25.0 g, 87.2 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반하고, 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음과 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과시켜 제거하고, 여과액을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 이렇게 얻은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 그 결과물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하여 표제 화합물 (3.18 g, 11.6 mmol)을 수득하였다. 여과액을 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (0.84 g, 3.1 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.42-3.61 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (t, J=3.5Hz, 2H).

제조예 12

(3-클로로-4-사이클로프로폭시페닐)보론산의 합성

THF (8.5 mL)에 4-브로모-2-클로로-1-사이클로프로폭시벤젠 (CAS 869569-68-6; 1.10 g, 4.44 mmol)을 용해시킨 용액에 n-부틸 리튬/n-헥산 용액 (2.69 mol/L, 1.70 mL)을 -78℃에서 적가하고, 이에 따른 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트리에틸 보레이트 (0.980 mL, 5.79 mmol)를 서서히 첨가한 다음, 드라이아이스를 냉각조로부터 제거하고, 내부 온도가 0℃까지 승온될 때까지 혼합물을 교반하였다. 상기 혼합물에 염화암모늄 포화수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 그 결과물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물에 에테르를 첨가하고, 생성된 고형물을 여과법으로 수거하여 표제 화합물 (520 mg, 2.45 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.85-0.98 (m, 4H), 3.87-3.98 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.09 (dd, J=1.6, 8.2Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6Hz, 1H).

제조예 13

2-(3- 클로로 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 합성

4-브로모-2-클로로-1-(메톡시메톡시)벤젠 (CAS 1301146-84-8; 4.85 g, 19.3 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (6.87 g, 27.1 mmol), 아세트산칼륨 (5.73 g, 58.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.788 g, 0.964 mmol)의 혼합물을 DMSO (76 mL) 내에서 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물에 물과 디에틸 에테르를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (4.50 g, 15.1 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.33 (s, 12H), 3.51 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.15 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J=1.6, 8.2Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.6Hz, 1H).

제조예 14

2-(4- 사이클로프로폭시 -3-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란의 합성

제조예 13의 방법에 따라, 4-브로모-1-사이클로프로폭시-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS 1337606-89-9; 1.30 g, 4.38 mmol)으로부터 표제 화합물 (1.05 g, 3.05 mmol) 을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.76-0.84 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 3.76-3.90 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.63 (qd, J=1.3, 1.5Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.5, 8.2Hz, 1H).

제조예 15

2-(3- 클로로 -4- 사이클로프로폭시페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 합성

제조예 13의 방법에 따라, 4-브로모-2-클로로-1-사이클로프로폭시벤젠 (CAS 869569-68-6; 1.10 g, 4.44 mmol)으로부터 표제 화합물 (1.10 g, 3.73 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.74-0.96 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 3.71-3.94 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.6, 8.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6Hz, 1H).

제조예 16

2-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 합성

제조예 13의 방법에 따라, 4-브로모-1-사이클로프로폭시-2-메틸벤젠 (CAS 1243345-41-6; 2.00 g, 8.81 mmol)으로부터 표제 화합물 (1.20 g, 4.38 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.62-0.85 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 2.16 (s, 3H), 3.71-3.81 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.65 (brd, J=8.2Hz, 1H).

제조예 17

2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란의 합성

(1) 4-브로모-1-(디플루오로메톡시)-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠의 합성

메탄올 (15 mL)에 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)벤즈알데하이드 (CAS 번호 329269-64-9; 750 mg, 2.99 mmol)를 용해시킨 용액에 수소화붕산나트륨 (113 mg, 2.99 mmol)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온까지 승온시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 혼합하여 3회 공비 증발시키고, 클로로포름과 추가로 혼합시켜 공비 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 이에 생성된 용액에 디메톡시메탄 (5.29 mL, 59.8 mmol)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물에 디인 오산화물 (4.24 g, 29.9 mmol)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 30분간 교반하였다. 이 반응 용액에 탄산칼륨 (20 g, 145 mmol)을 첨가시킨 다음, 그 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 반응 용액을 여과시킨 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (622 mg, 2.09 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.42 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.50 (t, J=73.8Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H) 7.43 (dd, J=2.3, 8.6Hz, 1H) 7.65 (d, J=2.3Hz, 1H).

(2) 2-(4-( 디플루오로메톡시 )-3-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란의 합성

DMF (10 mL)에 제조예 17-(1)에서 얻은 화합물 (622 mg, 2.09 mmol), 아세트산칼륨 (616 mg, 6.28 mmol), 및 비스(피나콜레이트)디보론 (1.06 g, 4.19 mmol)을 용해시킨 용액에 Pd(dppf)·Cl₂CH₂Cl₂ (171 mg, 209 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 그 결과물을 물로 5회 세척하고 나서 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 미정제 표제 화합물 (726 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.34 (s, 12H), 3.42 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.55 (dt, J=1.2, 74.2Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.6, 8.2Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.2Hz, 1H).

제조예 18

5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2-( 트리플루오로메톡시 )벤조니트릴의 합성

제조예 17-(2)의 방법에 따라, 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴 (CAS 번호 1210906-15-2; 500 mg, 1.88 mmol)로부터 미정제 표제 화합물 (744 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.35 (s, 12H), 7.37 (qd, J=1.6, 8.6Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.4, 8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6Hz, 1H).

제조예 19

2-(3-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 )-4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란의 합성

(1) 4-브로모-2-((메톡시메톡시)메틸)-1-(트리플루오로메톡시)벤젠의 합성

DCM (50 mL)에 (5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올 (CAS 번호 685126-86-7; 5.00 g, 18.4 mmol) 및 DIPEA (9.64 mL, 55.3 mmol)를 용해시킨 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 (2.80 mL, 36.9 mmol)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 승온시키고, 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (5.60 g, 17.8 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.42 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.12 (dd, J=1.6, 9.0Hz, 1H) 7.44 (dd, J=2.5, 8.8Hz, 1H) 7.70 (d, J=2.0Hz, 1H).

(2) 2-(3-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 )-4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란의 합성

제조예 17-(2)의 방법에 따라, 제조예 19-(1)에서 얻은 화합물 (1.12 g, 3.56 mmol)로부터 미정제 표제 화합물 (1.66 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.34 (s, 12H), 3.43 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.24 (qd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.6, 8.2Hz, 1H), 7.95 (d, 1.6Hz, 1H).

제조예 20

2-(4- 클로로 -3-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 합성

제조예 17-(2)의 방법에 따라, 4-브로모-1-클로로-2-((메톡시메톡시)메틸)벤젠 (CAS 번호 790228-98-7; 3.95 g, 14.9 mmol)으로부터 표제 화합물 (3.36 g, 10.8 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.34 (s, 12H), 3.48 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.37 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.6, 7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.5Hz, 1H).

제조예 21

2-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 합성

제조예 17-(2)의 방법에 따라, 4-브로모-2-메톡시-1-(트리플루오로메톡시)벤젠 (CAS 번호 672948-65-1; 5.23 g, 19.7 mmol)으로부터 표제 화합물 (4.58 g, 14.4 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.35 (s, 12H), 3.92 (s, 3H), 7.23 (qd, J=1.2, 8.2Hz, 1H), 7.40 (m, 2H).

제조예 22

2-(4- 클로로 -3-( 메톡시메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 합성

(1) 4-브로모-1-클로로-2-(메톡시메톡시)벤젠의 합성

5-브로모-2-클로로페놀 (CAS 번호 183802-98-4; 1.00 g, 4.82 mmol), 탄산칼륨 (2.00 g, 14.5 mmol) 및 아세톤 (15.0 mL)의 혼합물에 클로로메틸 메틸 에테르 (0.44 mL, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (1.20 g, 4.77 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.52 (s, 3 H), 5.23 (s, 2 H), 7.08 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.8Hz, 1 H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.53 (s, 1H).

(2) 2-(4- 클로로 -3-( 메톡시메톡시 )페닐)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란의 합성

제조예 17-(2)의 방법에 따라, 제조예 22-(1)에서 얻은 화합물 (1.20 g, 4.77 mmol)로부터 표제 화합물 (688 mg, 2.30 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.34 (s, 12H), 3.54 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.53 (s, 1H)

제조예 23

(2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-4-일)보론산 하이드로클로라이드의 합성

TBME (9.08 mL)에 (6-메틸피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (CAS 번호 13287-64-4; 839 mg, 5.08 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (1.29 g, 5.08 mmol), 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I) (337 mg, 0.508 mmol) 및 4, 4'-디-tert-부틸-2, 2'-디피리딜 (136 mg, 0.508 mmol)을 포함한 용액을 극초단파 조사하에 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (15.1 mL)에 용해시키고, 이 혼합물에 5 N 염산 (5.08 mL)을 첨가하였다. 그 결과로 얻은 용액을 48시간 동안 교반하고, THF를 감압하에 증발시켰다. 이렇게 생성된 용액을 디에틸 에테르로 4회 세척한 다음, 감압하에 농축시켰다. 이에 따른 고형물을 DCM으로 세척하여 표제 화합물 (514 mg, 2.53 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ(ppm): 2.78 (brs, 3H), 4.93 (brs, 2H), 7.95 (brs, 1H), 8.03 (brs, 1H).

제조예 24

2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-6- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성

(1) 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘의 합성

DMF (50 mL)에 6-메틸-2-피리딘메탄올 (CAS 번호 1122-71-0; 3.00 g, 24.4 mmol)을 용해시킨 용액에 이미다졸 (2.16 g, 31.7 mmol) 및 TBSCl (4.04 g, 26.8 mmol)을 얼음 냉각하에 연속적으로 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물과 n-헵탄을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (4.70 g, 19.8 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.12 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.00 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7Hz, 1H).

(2) 2-((( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-6- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 합성

TBME (20 mL) 내 제조예 24-(1)에서 얻은 화합물 (2.00 g, 8.42 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론 (2.14 g, 8.42 mmol), 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐(I) (168 mg, 0.253 mmol) 및 4, 4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜 (68 mg, 0.253 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 2회 정제시켜 표제 화합물 (450 mg, 1.24 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.12 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 1.35 (s, 12H), 2.52 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).

실시예 1

(R)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) 2-(4-클로로-3-메톡시벤즈아미도)아세트산의 합성

4-클로로-3-메톡시벤조산 (CAS 번호 85740-98-3; 25.0 g, 134 mmol), 염화티오닐 (19.6 mL, 268 mmol) 및 DMF (1.04 mL)의 혼합물을 톨루엔 (428 mL) 내에서 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 산 염화물을 얻었다. 이에 생성된 미정제 산 염화물을 적당량의 THF에 용해시키고, 이 혼합물에 글리신 (CAS 번호 56-40-6; 17.93 g, 161 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 3 N 수산화나트륨 수용액 (134 mL)을 서서히 실온에서 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 이렇게 얻은 유기층들을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (31.1 g, 128 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ(ppm): 3.94-3.97 (m, 3H), 4.07-4.12 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 8.81 (brs, 1H).

(2) 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥사졸-5-(4H)-온의 합성

THF (300 mL)에 실시예 1-(1)에서 얻은 화합물 (30.5 g, 125 mmol) 및 NMM (14.5 mL, 131 mmol)을 용해시킨 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 이 반응 용액에 동일 온도에서 메틸 클로로포메이트 (10.2 mL, 131 mmol)를 적가하였다. 첨가 단계가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 승온시키고, 1시간 동안 실온에서 추가로 교반하였다. 생성된 불용성 물질들을 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 고형물을 n-헵탄으로 세척하여 표제 화합물 (24.3 g, 108 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 4.97 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H).

(3) (R)- 메틸 3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

THF (24 mL)에 제조예 1-(6)에서 얻은 화합물 (1.90 g, 13.3 mmol) 및 실시예 1-(2)에서 얻은 화합물 (3.0 g, 13.3 mmol)을 용해시킨 용액을 가열하고, 극초단파 조사하에 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이에 따른 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물에 메톡사이드나트륨 (718 mg, 13.3 mmol)을 첨가하고, 그 결과물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (3.47 g, 9.89 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22 (d, J=6.3Hz, 3H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 1H), 4.06 (dd, J=4.7, 16.4Hz, 1H), 4.17-4.24 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2Hz, 1H).

(4) (R)-1- 브로모 -3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀

메탄올 (20 mL)에 실시예 1-(3)에서 얻은 화합물 (3.47 g, 9.89 mmol) 및 5 N 수산화나트륨 수용액 (9.9 mL, 49.5 mmol)을 용해시킨 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5 N 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다 잔류물에 DMF (20 mL), 탄산칼륨 (2.32 g, 16.8 mmol), 및 NBS (1.99 g, 11.2 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (2.42 g, 6.51 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.14-4.26 (m, 2H), 6.85 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2Hz, 1H).

(5) (R)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(4)에서 얻은 화합물 (570 mg, 1.53 mmol), 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (CAS 번호 846548-44-5; 463 mg, 3.07 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (89 mg, 0.077 mg), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 2.3 mL) 및 DME (8 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 따른 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (388 mg, 0.975 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.27 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.56 (s, 6H), 3.19 (ddd, J=2.4, 10.6, 16.0Hz, 1H), 3.37 (dd, J=3.9, 16.0Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19-4.28 (m, 2H), 6.93 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.46 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 398 [M+H]⁺

실시예 2

1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3- 플루오로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) 2-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)옥사졸-5-(4H)-온의 합성

실시예 1-(1) 및 1-(2)의 방법에 따라, 4-벤질옥시-3-플루오로벤조에이트 (CAS 번호 152552-64-2; 2.00 g, 8.12 mmol)로부터 표제 화합물 (1.58 g, 5.54 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm):4.39 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 5H), 7.67-7.78 (m, 2H).

(2) 3-(4-( 벤질옥시 )-3- 플루오로페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(3), 1-(4), 및 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 2-(1)에서 얻은 화합물 (1.10 g, 3.87 mmol)과 5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀 (0.500 g, 3.87 mmol)으로부터 표제 화합물 (0.112 g, 0.253 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.55 (s, 6H), 3.27 (dd, J=3.7, 5.7Hz, 2H), 3.89 (td, J=4.3, 9.0Hz, 4H), 4.22-4.29 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.27-7.46 (m, 6H).

(3) 4-(1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-3-일)-2-플루오로페놀의 합성

에탄올 (2.00 mL) 중, 실시예 2-(2)에서 얻은 화합물 (105 mg, 0.237 mmol), 5% 팔라듐/탄소 (25.2 mg, 50% 수분 함량 포함), 및 아세트산 (0.014 mL, 0.237 mmol)의 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 불용성 물질들을 제거한 다음, 여과액을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (71.0 mg, 0.201 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.55 (s, 6H), 3.26 (dd, J=3.9, 5.5Hz, 2H), 3.86-3.91 (m, 4H), 4.22-4.29 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.21 (s, 2H).

ESI-MS m/z 354 [M+H]⁺

(4) 1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3- 플루오로 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 2-(3)에서 얻은 화합물 (14.0 mg, 0.040 mmol), 탄산칼륨 (16.4 mg, 0.119 mmol) 및 DMF (500 μL)의 혼합물에 2-요오드-1,1,1-트리플루오로에탄 (16.6 mg, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (4.88 mg, 0.011 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.56 (s, 6H), 3.28 (dd, J=3.7, 5.7Hz, 2H), 3.84-3.95 (m, 4H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.35 (dd, J=2.2, 11.5Hz, 1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]⁺

실시예 3

3-(4- 클로로 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) 1- 브로모 -3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 1-(3) 및 1-(4)의 방법에 따라, 실시예 1-(2)에서 얻은 화합물 (873 mg, 3.87 mmol)과 5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀 (0.500 g, 3.87 mmol)으로부터 표제 화합물 (73.0 mg, 0.204 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.00-3.08 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.22-4.28 (m, 2H), 6.87 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 1H).

(2) 5-(1- 브로모 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -3-일)-2-클로로페놀의 합성

DCM (3.00 mL)에 실시예 3-(1)에서 얻은 화합물 (68.0 mg, 0.190 mmol)을 용해시킨 용액을 -78℃까지 냉각시키고, DCM내 1 M 삼브롬화붕상 용액 (0.951 mL, 0.951 mmol)을 적가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 서서히 실온까지 승온시키고, 암모니아 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물에 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (41.2 mg, 0.120 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.00-3.07 (m, 2H), 3.78-3.90 (m, 4H), 4.20-4.27 (m, 2H), 6.88 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H).

(3) 1- 브로모 -3-(4- 클로로 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐)-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 3-(2)에서 얻은 화합물 (38.1 mg, 0.111 mmol), 탄산칼륨 (61.3 mg, 0.444 mmol) 및 DMF (1.00 mL)의 혼합물에 2-요오드-1,1,1-트리플루오로에탄 (69.8 mg, 0.333 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (31.1 mg, 0.073 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.01-3.10 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 4H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H), 7.02 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2Hz, 1H).

(4) 3-(4- 클로로 -3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 3-(3)에서 얻은 화합물 (31.0 mg, 0.073 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (22.0 mg, 0.146 mmol)으로부터 표제 화합물 (7.20 mg, 0.016 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.56 (s, 6H), 3.28 (dd, J=3.9, 5.5Hz, 2H), 3.84-3.95 (m, 4H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 7.09 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.25 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 452 [M+H]⁺

실시예 4

3-(4- 브로모 -3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

(1) 메틸 3-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 1-(1) 및 1-(2)의 방법에 따라, 3-메톡시-4-니트로벤조산 (CAS 번호 5081-36-7; 3.88 g, 19.7 mmol)으로부터 옥사졸론 화합물을 수득하였다. 실시예 1-(3)의 방법에 따라, 옥사졸론 화합물 (3.36 g, 14.2 mmol)과 5-메톡시-2,3,6,7-테트라하이드로-1,4-옥사제핀 (1.82 g, 14.2 mmol)으로부터 표제 화합물 (1.20 g, 3.46 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.60-3.66 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.26-4.31 (m, 2H), 7.02 (dd, 1.4, 8.0Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.2Hz, 1H).

(2) 1- 브로모 -3-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 1-(4)의 방법에 따라, 실시예 4-(1)에서 얻은 화합물 (111 mg, 0.320 mmol)로부터 표제 화합물 (83.4 mg, 0.227 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.08 (dd, J=4.3, 5.9Hz, 2H), 3.86 (td, J=4.2, 8.0Hz, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.27-4.32 (m, 2H), 7.00 (dd, J=1.6, 8.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6Hz, 1H).

ESI-MS m/z 368, 370 [M+H]+ 390, 392 [M+Na]⁺

(3) 1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3- 메톡시 -4- 니트로페닐 )-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 4-(2)에서 얻은 화합물 (83 mg, 0.23 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (68 mg, 0.45 mmol)으로부터 미정제 표제 화합물 (101 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.57 (s, 6H), 3.30 (dd, J=3.9, 5.5Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.30-4.36 (m, 2H), 7.07 (dd, 1.6, 8.2Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.42 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.6Hz, 1H).

ESI-MS m/z 395 [M+H]⁺

(4) 4-(1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-3-일)-2-메톡시아닐린의 합성

에탄올 (1.0 mL)에 실시예 4-(3)에서 얻은 화합물 (101 mg) 및 10% 팔라듐/탄소 (20 mg, 50% 수분 함량 포함)를 용해시킨 용액을 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 용액을 Celite^®를 통해 여과시킨 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (39.8 mg, 0.109 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.53 (s, 6H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.99 (brs, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 6.73 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.21 (s, 2H).

ESI-MS m/z 365 [M+H]⁺

(5) 3-(4- 브로모 -3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

아세토니트릴 (0.40 mL)에 실시예 4-(4)에서 얻은 화합물 (20 mg, 0.055 mmol), 물 (0.10 mL), 및 농축 황산 (0.10 mL)을 용해시켜 얻은 아질산 나트륨 수용액 (1.0 M, 0.11 mL)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 동일 온도에서 10분 동안 교반한 후, 브롬화구리(I) 수용액 (2.0 M, 0.22 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 암모니아로 2회 세척한 다음 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 이렇게 얻은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (16 mg, 0.037 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.55 (s, 6H), 3.27 (dd, J=3.9, 5.5Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.25-4.30 (m, 2H), 6.87 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 428, 430 [M+H]⁺

실시예 5

(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(4- 플루오로 -3-(2- 플루오로에톡시 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) 4-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤조산의 합성

THF (150 mL)에 4-플루오로-3-하이드록시벤조산 (CAS 번호 51446-31-2; 10.0 g, 64.1 mmol) 및 TEA (35.7 mL, 256 mmol)를 용해시킨 용액에 클로로메틸 메틸 에테르 (14.5 mL, 192 mmol)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1 N 염산과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리한 다음, 분리된 유기층을 실리카겔 패드 (실리카겔, 에틸 아세테이트/n-헵탄)를 통해 여과시켰다. 이에 생성된 여과액을 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (38.4 mL)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5 N 염산과 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (10.1 g)을 수득하였다.

H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.54 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.78 (ddd, J=2.0, 4.5, 8.4Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.0, 7.8Hz, 1H).

(2) 벤질 2-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시))벤즈아미도)아세테이트의 합성

DCM (100 mL)에 실시예 5-(1)에서 얻은 화합물 (8.90 g), 글리신 벤질 에스테르 p-톨루엔설포네이트 (CAS 번호 28607-46-7; 19.5 g; 57.8 mmol), HOBT (7.81 g, 57.8 mmol), 및 TEA (16.1 mL, 116 mmol)를 용해시켜 얻은 용액에 EDC (11.1 g, 57.8 mmol)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 1 N 염산과 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (14.2 g, 40.9 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.52 (s, 3H), 4.27 (d, J=5.1Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.61 (brs, 1H), 7.14 (dd, J=8.4, 10.4Hz, 1H), 7.30-7.51 (m, 6H), 7.68 (dd, J=2.2, 8.0 Hz, 1H).

(3) 2-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤즈아미드)아세트산의 합성

에탄올 (100 mL) 중의, 실시예 5-(2)에서 얻은 화합물 (14.2 g, 40.9 mmol) 및 5% 팔라듐/탄소 (0.44 g, 50% 수분 함량 포함)의 현탁액을 수소 분위기하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (10.3 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ(ppm): 3.51 (s, 3H), 4.02-4.12 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 7.21 (dd, J=8.4, 10.7Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.75 (dd, J=2.2, 8.0Hz, 1H).

(4) 2-(4-플루오로-3-(메톡시메톡시)페닐)옥사졸-5 (4H)-온의 합성

실시예 1-(2)의 방법에 따라, 실시예 5-(3)에서 얻은 화합물 (10.3 g)로부터 표제 화합물 (9.11 g, 26.7 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.54 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.20 (dd, J=8.5, 10.5Hz, 1H), 7.63 (ddd, J=2.1, 4.4, 8.5Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 7.9Hz, 1H).

(5) (R)-1- 브로모 -3-(4- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예1-(3) 및 1-(4)의 방법에 따라, 실시예 5-(4)에서 얻은 화합물 (1.50 g, 6.27 mmol)과 제조예 1-(6)에서 얻은 화합물 (0.898 g, 6.27 mmol)로부터 표제 화합물 (388.0 mg, 1.01 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.93-3.10 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.90 (dd, J=8.4, 14.7Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 5.22-5.28 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.4, 10.6Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.1, 7.8Hz, 1H).

(6) (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(4- 플루오로 -3-( 메톡시메톡시 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 5-(5) (330 mg, 0.857 mmol)에서 얻은 화합물 (330 mg, 0.857 mmol)로부터 표제 화합물 (78 mg, 0.190 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 5.24-5.30 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.36 (dd, J=2.0, 7.8Hz, 1H).

(7) (R)-5-(1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-3-일)-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드의 합성

메탄올에 실시예 5-(6)에서 얻은 화합물 (78 mg, 190 μmol)을 용해시킨 용액에 4 N 염산 (0.474 mL, 1.90 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (68 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz,MeOH-d4) δ(ppm): 1.26 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.84 (s, 6H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 4.00 (t=6.8Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 2H), 7.21 (ddd, J=2.3, 4.1, 8.4Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 2H), 7.95 (s, 2H).

(8) (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(4- 플루오로 -3-(2- 플루오로에톡시 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 5-(7)에서 얻은 화합물 (30.0 mg, 0.074 mmol), 탄산칼륨 (30.8 mg, 0.223 mmol), 및 DMF (300 μL)의 혼합물에 2-플루오로에틸 토실레이트 (24.3 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (24.3 mg, 0.059 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24-1.27 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.36 (dd, J=4.3, 16.0Hz, 1H), 3.60-3.82 (m, 2H), 3.96 (dd, J=8.4, 15.0Hz, 1H), 4.17-4.27 (m, 2H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.69-4.89 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 4H).

ESI-MS m/z 414[M+H]⁺

실시예 6

(R)-3-(3- 사이클로프로필메톡시 -4- 플루오로페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)-5-(1- 브로모 -6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 -3-일)-2-플루오로페놀 하이드로클로라이드의 합성

4 M 염화수소/메탄올 (1.10 mL, 4.41 mmol)에 실시예 5-(5)에서 얻은 화합물 (170 mg, 0.441 mmol)을 용해시킨 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 표제 화합물 (166 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz,MeOH-d4) δ(ppm): 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 2H), 4.25-4.36 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H).

(2) (R)-1- 브로모 -3-(3-( 사이클로프로필메톡시 )-4- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 6-(1)에서 얻은 화합물 (50.0 mg, 0.132 mmol), 탄산칼륨 (110 mg, 0.794 mmol) 및 DMF (400 μL)의 혼합물에 사이클로프로필메틸 브로마이드 (64.2 μL, 0.662 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (20.8 mg, 0.053 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.28-0.42 (m, 2H), 0.59-0.75 (m, 2H), 1.13-1.25 (m, 3H), 1.26-1.40 (m, 1H), 2.87-3.13 (m, 2H), 3.51-3.74 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 6.85 (ddd, J=2.0, 4.2, 8.3Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H).

(3) (R)-3-(3- 사이클로프로필메톡시 -4- 플루오로페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 6-(2)에서 얻은 화합물 (19.5 mg, 0.049 mmol) 및 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (8.94 mg, 0.059 mmol)으로부터 표제 화합물 (6.80 mg, 0.016 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.29-0.42 (m, 2H), 0.62-0.73 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.28-1.38 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 3.19 (dd, J=2.3, 10.5Hz, 1H), 3.35 (dd, J=3.9, 16.0Hz, 1H), 3.60-3.82 (m, 2H), 3.88-4.01 (m, 3H), 4.17-4.28 (m, 2H), 6.93 (ddd, J=2.3, 4.1, 8.4Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 4H).

ESI-MS m/z 422 [M+H]⁺

실시예 7

(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)아세트산의 합성

THF (41 mL)/DCM (164 mL) 중의 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (CAS 번호 276861-63-3; 20.5 g, 93.1 mmol) 및 DMF (0.205 mL, 2.65 mmol)의 현탁액에 염화옥살릴 (9.59 mL, 112 mmol)을 얼음 냉각하에 적가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 산 염화물을 수득하였다. THF (40 mL) 내 미정제 산 염화물 용액을 글리신 (8.39 g, 112 mmol), 2 N 수산화나트륨 수용액 (93 mL) 및 THF (200 mL)의 혼합물에 얼음 냉각하에 15분에 걸쳐 적가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 5 N 염산으로 산성화하였다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (25.6 g, 92.0 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 3.94 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.57 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.2Hz, 1H), 9.05 (brs, 1H).

(2) 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-5(4H)-온의 합성

THF (150 mL)에 실시예 7-(1)에서 얻은 용액 (8.00 g, 28.9 mmol) 및 NMM (3.33 mL, 30.3 mmol)을 용해시킨 용액에 메틸 클로로포메이트 (2.34 mL, 30.3 mmol)를 -10℃에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 서서히 실온까지 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 그 결과로 얻은 고형물을 Celite^®를 통해 여과법으로 분리하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (7.48 g, 28.9 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm):3.95 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 3H).

(3) (R)- 메틸 3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

톨루엔 (25 mL)에 실시예 7-(2)에서 얻은 화합물 (4.16 g, 16.1 mmol)과 제조예 1-(6)에서 얻은 화합물 (2.00 g, 14.0 mmol)을 용해시킨 용액을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 메톡사이드나트륨 (755 mg, 14.0 mmol)을 첨가한 후, 그 결과물을 환류하에 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염화암모늄 포화수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질들을 여과시켜 분리시키고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (3.18 g, 8.27 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.11 (ddd, J=2.4, 10.9, 16.4Hz, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.07 (dd, J=4.7, 16.4Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 385 [M+H]⁺

(4) (R)-1- 브로모 -3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

에탄올 (40 mL)에 실시예 7-(3)에서 얻은 화합물 (3.18 g, 8.23 mmol)을 용해시킨 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 (3.31 mL)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5 N 염산으로 산성화하였다. 이 혼합물 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물에 에탄올 (50 mL)을 첨가하고, 불용성 물질들을 여과시켜 분리하였다. 그 결과로 얻은 여과액을 감압하에 농축시키고, 에탄올 (5 mL) 및 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 탄산칼륨 (2.86 g, 20.7 mmol) 및 NBS (2.21 g, 12.4 mmol)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질들을 여과시켜 분리하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (2.73 g, 6.74 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.16-4.28 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]⁺

(5) (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 7-(4)에서 얻은 화합물 (900 mg, 2.22 mmol), 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (402 mg, 2.67 mmol), (A-taPhos)₂PdCl₂ (79 mg, 0.111 mmol), 탄산나트륨 수용액 (1 M, 5.55 mL) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 이 혼합물에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올) 및 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (750 mg, 1.74 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.56 (s, 6H), 3.20 (ddd, J=2.4, 10.5, 16.0Hz, 1H), 3.38 (dd, J=4.3, 16.0Hz, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]⁺

실시예 8

(R)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 7-(5)의 방법에 따라, 실시예 7-(4)에서 얻은 화합물 (18 mg, 0.044 mmol)과 2-피콜린-4-보론산 (CAS 번호 579476-63-4; 18 mg, 0.13 mmol)으로부터 표제 화합물 (8.0 mg, 0.019 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.21 (ddd, J=2.3, 10.5, 16.4Hz, 1H), 3.38 (dd, J=3.9, 15.6Hz, 1H)3.64-3.72 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=2.3, 4.7, 12.1Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.8Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.8Hz, 1H) 7.28 (s, 1H), 7.30 (dd, J=1.6, 5.1Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]⁺

실시예 9

(R)-6- 메틸 -3-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)-1- 브로모 -6- 메틸 -3-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 7-(1) 및 7-(2)의 방법에 따라, 3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤조산으로부터 옥사졸론 화합물을 수득하였다. 실시예7-(3) 및 7-(4)의 방법에 따라, 옥사졸론 화합물 (300 mg, 1.16 mmol) 및 제조예 1-(6)에서 얻은 화합물 (166 mg, 1.16 mmol)로부터 표제 화합물 (44.0 mg, 0.151 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 407 [M+H]⁺

(2) (R)-6- 메틸 -3-(3- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 7-(5)의 방법에 따라, 실시예 9-(1)에서 얻은 화합물 (14.0 mg, 0.0350 mmol) 및 2-피콜린-4-보론산 (9.46 mg, 0.069 mmol)로부터 표제 화합물 (7.20 mg, 0.017 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 8.47-8.52 (m, 1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]⁺

실시예 10

(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(4-에틸-3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(4- 브로모 -3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 7-(1), 7-(2), 및 7-(3)의 방법에 따라, 4-브로모-3-메톡시벤조산 (CAS 번호 56256-14-5)으로부터 표제 화합물 (224 mg, 0.567 mmol)을 합성하였다.

ESI-MS m/z 395 [M+H]⁺

(2) (R)- 메틸 3-(3- 메톡시 -4- 비닐페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 10-(1)에서 얻은 화합물 (214 mg, 0.541 mmol), 트리부틸 비닐 주석 (0.190 mL, 0.65 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25.0 mg, 0.022 mmol), 및 DMF (3.00 mL)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 질소를 분사시켜 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 1/1 내지 0/1)로 정제시켜 미정제 표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 343 [M+H]⁺

(3) (R)- 메틸 3-(4-에틸-3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 10-(2)에서 얻은 화합물 (182 mg), 10% 팔라듐/탄소 (30 mg, 50% 수분 함량 포함), 및 메탄올 (3.00 mL)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 교반하였다. 이에 따른 혼합물에 10% 팔라듐/탄소 (100 mg, 50% 수분 함량 포함)를 추가로 첨가하고, 수소 분위기 하에 3일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 불용성 물질들을 Celite^®를 통해 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 (157 mg, 0.456 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18-1.24 (m, 6H), 2.67 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (dd, J=8.4, 15.0Hz, 1H), 4.06 (dd, J=4.7, 16.4Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.29 (d, J=15.2Hz, 1H), 6.87 (dd, J=1.6, 7.4, 1H), 7.04 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.4Hz, 1H).

ESI-MS m/z 345 [M+H]⁺

(4) (R)-1- 브로모 -3-(4-에틸-3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 7-(4)의 방법에 따라, 실시예 10-(3)에서 얻은 화합물 (157 mg, 0.456 mmol)로부터 표제 화합물 (90.0 mg, 0.246 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18-1.24 (m, 6H), 2.67 (q, J=7.3Hz, 2H), 2.99 (dd, J=2.6, 10.6Hz, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.62 (ddd, J=1.5, 10.6, 12.1Hz, 1H), 3.66-3.76 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 4H), 4.13-4.23 (m, 1H), 4.31 (d, J=14.6Hz, 1H), 6.85 (dd, J=1.7, 7.5Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.7Hz, 1H).

ESI-MS m/z 367 [M+H]⁺

(5) (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(4-에틸-3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 7-(5)의 방법 (DME를 용매로 사용함)에 따라, 실시예 10-(4)에서 얻은 화합물 (30 mg, 0.082 mmol)로부터 표제 화합물 (22.8 mg, 0.058 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.55 (s, 6H), 2.69 (q, J=7.6Hz, 2H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.19-4.25 (m, 1H), 4.33 (d, J=14.7Hz, 1H), 6.92 (dd, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.24 (s, 2H).

ESI-MS m/z 392 [M+H]⁺

실시예 11

(S)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 플루오로메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)- 메틸 3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 플루오로메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 1-(3)의 방법에 따라, 실시예 1-(2)에서 얻은 화합물 (1.39 g, 6.18 mmol)과 제조예 3-(7)에서 얻은 화합물 (830 mg, 5.15 mmol)로부터 표제 화합물 (1.10 g, 2.98 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.04-3.14 (m, 1H), 3.68 (t, J=11.9Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.17 (dd, J=4.3, 16.4Hz, 1H), 4.23-4.57 (m, 4H), 6.94 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2Hz, 1H).

(2) (S)-1- 브로모 -3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 플루오로메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 1-(4)의 방법에 따라, 실시예 11-(1)에서 얻은 화합물 (1.10 g, 2.98 mmol)로부터 표제 화합물 (858 mg, 2.20 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.94-3.06 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.65 (ddd, J=1.4, 10.9, 12.3Hz, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.99 (dd, J=8.4, 14.6Hz, 1H), 4.23-4.40 (m, 2H), 4.43-4.60 (m, 2H), 6.91 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2Hz, 1H).

(3) (S)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 플루오로메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 11-(2)에서 얻은 화합물 (500 mg, 1.28 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (232 mg, 1.54 mmol)으로부터 표제 화합물 (364 mg, 1.28 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.56 (s, 6H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.38 (d, J=3.9Hz, 1H), 3.69 (t, J=11.7Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.0Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (d, J=15.2Hz, 1H), 4.27-4.42 (m, 2H), 4.47-4.65 (m, 2H), 6.99 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.46 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 416 [M+H]⁺

실시예 12

(R)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2-( 플루오로메틸 )피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)-(4-(3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-일)피리딘-2-일)메탄올의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 1-(4)에서 얻은 화합물 (100 mg, 0.269 mmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메탄올 (CAS 번호 1314135-84-6; 76.0 mg, 0.323 mmol)로부터 표제 화합물 (53.0 mg, 0.133 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 400 [M+H]⁺

(2) (R)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2-( 플루오로메틸 )피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

DCM (2 mL)에 실시예 12-(1)에서 얻은 화합물 (50.0 mg, 125 μmol)을 용해시킨 용액에 BAST (32.0 μL, 175 μmol)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 추가로 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액과 DCM을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 (n-헵탄/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (9.5 mg, 24 μmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.27 (d, J=6.2Hz, 3H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 5.52 (d, J=46.9Hz, 2H), 6.94 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 402 [M+H]⁺

실시예 13

(R)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2-( 플루오로메틸 )-6- 메틸피리딘 -4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)-1-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 1-(4)에서 얻은 화합물 (300 mg, 0.807 mmol)과 제조예 24에서 얻은 화합물 (440 mg, 1.21 mmol)로부터 표제 화합물 (283 mg, 0.536 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.10-0.16 (m, 6H), 0.92-1.02 (m, 9H), 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.42 (dd, J=4.7, 16.4Hz, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.20 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H).

(2) (R)-(4-(3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)메탄올의 합성

THF (5.00 mL)에 실시예 13-(1)에서 얻은 화합물 (360 mg, 0.682 mmol)을 용해시킨 용액에 TBAF (1 M THF 용액, 0.818 mL, 0.818 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (228 mg, 0.551 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.26 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.19 (ddd, J=2.3, 10.6, 16.3Hz, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.88-4.03 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.92 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 414 [M+H]⁺

(3) (R)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-1-(2-( 플루오로메틸 )-6- 메틸피리딘 -4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

DCM (2 mL)에 실시예 13-(2)에서 얻은 화합물 (31 mg, 75 μmol)을 용해시킨 용액에 BAST (97.0 μL, 0.524 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 13시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올) 및 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (3.5 mg, 8.4 μmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.27 (d, J=6.2Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 2H), 5.50 (d, J=47.1Hz, 2H), 6.94 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H).

ESI-MS m/z 416 [M+H]⁺

실시예 13-A (실시예 13의 대안 실시예)

(R)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(2-(플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 (실시예 13)의 합성

(1) (R)-4-(3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-일)-2,6-디메틸피리딘 1-옥사이드의 합성

DCM (2 mL)에 실시예 1-(5)에서 얻은 화합물 (50.0 mg, 0.126 mmol)을 용해시킨 용액에 mCPBA (75 중량%, 24.0 mg, 0.138 mmol)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제시켜 표제 화합물 (45.0 mg, 0.109 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 414 [M+H]⁺

무수 아세트산 (2 mL)에 실시예 13-A-(1)에서 얻은 화합물 (45.0 mg, 109 μmol)을 용해시킨 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물에 클로로포름과 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이렇게 생성된 잔류물을 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (45.1 mg, 326 μmol)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올) 및 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (3.5 mg, 8.4 μmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 414 [M+H]⁺

DCM (2 mL)에 실시예 13-A-(2)에서 얻은 화합물 (31 mg, 75 μmol)을 용해시킨 용액에 BAST (97.0 μL, 0.524 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 13시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 포화수용액과 DCM을 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (3.5 mg, 8.4 μmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 416 [M+H]⁺

실시예 14

(R)-3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (300 mg, 1.23 mmol), 4-디플루오로메톡시-3-메틸-벤젠보론산 (CAS 번호 958451-72-4; 297 mg, 1.47 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (142 mg, 0.123 mmol), 탄산나트륨 수용액 (1 M, 2.45 mL, 2.45 mmol) 및 DME (6 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질들을 여과시켜 분리하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (290 mg, 0.792 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 367 [M+H]⁺

(2) (R)-1- 브로모 -3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

에탄올 (4 mL)에 실시예 14-(1)에서 얻은 화합물 (290 mg, 0.792 mmol)을 용해시킨 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 (0.317 mL)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5 N 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 잔류물에 DMF (4 mL)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물에 탄산칼륨 (273 mg, 1.98 mmol) 및 NBS (211 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 불용성 물질들을 여과시켜 분리하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (135 mg, 0.349 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22 (d, J=6.5Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.57-3.74 (m, 2H), 3.92 (dd, J=8.4, 14.7Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 6.55 (t, J=73.4Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H).

ESI-MS m/z 387 [M+H]⁺

(3) (R)-3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 14-(2)에서 얻은 화합물 (135 mg, 0.349 mmol), 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (73.7 mg, 0.488 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20.1 mg, 0.017 mmol), 탄산나트륨 수용액 (1 M, 0.697 mL), 및 DME (3.00 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올) 및 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (104 mg, 0.252 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.26 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 6.55 (t, J=73.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.28 (dd, J=2.3, 8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.9Hz, 1H).

ESI-MS m/z 414 [M+H]⁺

실시예 15

(R)-3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 8의 방법에 따라, 실시예 14-(2)에서 얻은 화합물 (24 mg, 0.062 mmol)로부터 표제 화합물 (8.1 mg, 0.020 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.26 (d, J=6.2Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.19 (ddd, J=2.3, 10.5, 16.0Hz, 1H), 3.36 (dd, J=3.9, 16.0Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.98 (dd, J=8.4, 14, 6Hz, 1H), 4.22 (ddd, J=2.3, 5.1, 12.1Hz, 1H), 4.24 (d, J=14.4Hz, 1H)6.56 (t, J=73.8Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 8.47-8.50 (m, 1H).

ESI-MS m/z 400 [M+H]⁺

실시예 16

(S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)- 메틸 6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 14-(1)의 방법에 따라, 제조예 9에서 얻은 화합물(200 mg, 0.761 mmol)과 제조예 21에서 얻은 화합물 (484 mg, 1.52 mmol)로부터 미정제 표제 화합물 (319 mg)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 419 [M+H]⁺.

(2) (S)-1- 브로모 -6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(4)의 방법에 따라, 실시예 16-(1)에서 얻은 화합물 (319 mg)로부터 표제 화합물 (138 mg, 0.314 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.98-3.17 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.24-4.63 (m, 4H), 6.96 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H).

(3) (S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 16-(2)에서 얻은 화합물 (69.0 mg, 0.157 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (35.6 mg, 0.236 mmol)으로부터 표제 화합물 (42 mg, 0.09 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.56 (s, 6H), 3.24 (dd, J=2.3, 10.9Hz, 1H), 3.42 (dd, J=3.9, 16.4Hz, 1H), 3.71 (t, J=11.5Hz, 1H), 3.84-3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.28-4.66 (m, 4H), 7.04 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.34 (m, 1H).

ESI-MS m/z 466 [M+H]⁺

실시예 17

(S)-6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 16-(2)에서 얻은 화합물 (69 mg, 0.157 mmol)과 2-피콜린-4-보론산 (32 mg, 0.24 mmol)으로부터 표제 화합물 (36 mg, 0.08 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.59 (s, 3H), 3.23 (ddd, J=2.5, 11.1, 16.4Hz, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.72 (t, J=11.3Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 (dd, J=9.0, 14.8Hz, 1H), 4.29-4.66 (m, 4H), 7.04 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2, 5.1Hz, 1H), 7.34 (dq, J=1.3, 8.4Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.51 (d, J=4.7Hz, 1H).

실시예 18

(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 14-(1)의 방법에 따라, 제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (150 mg, 0.613 mmol)과 4-메톡시-3-메틸페닐 보론산 (CAS 번호 175883-62-2; 122 mg, 0.736 mmol)으로부터 표제 화합물 (143 mg, 0.433 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.24 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 3.56-3.76 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.2 Hz, 1H).

(2) (R)-1- 브로모 -3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

메탄올 (2.0 mL)/THF (2.0 mL)에 실시예 18-(1)에서 얻은 화합물 (143 mg, 0.433 mmol)을 용해시킨 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액 (433 μL, 2.16 mL)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 N 염산을 첨가하여 중화시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물에 DMF (2.0 mL) 및 에탄올 (2.0 mL)을 첨가하고, 이 혼합물에 탄산칼륨 (59.8 mg, 0.433 mL) 및 NBS (108 mg, 0.606 mmol)를 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 아황산나트륨 (510 mg, 4.04 mL)과 물을 첨가하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 모아서, 염화나트륨 포화수용액으로 2회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (81.0 mg, 0.231 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.15-1.24 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.91-3.11 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.96 (m, 1H), 4.12-4.30 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=22, 8.4Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.2Hz, 1H).

(3) (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(4- 메톡시 -3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 14-(3)의 방법에 따라, 실시예 18-(2)에서 얻은 화합물 (30.0 mg, 0.085 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (20.6 mg, 0.137 mmol)으로부터 표제 화합물 (9.1 mg, 0.024 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18-1.32 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.09-3.24 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.15-4.32 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.27 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 378 [M+H]⁺

실시예 19

(R)-3-(3- 클로로 -4- 사이클로프로폭시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(3- 클로로 -4- 사이클로프로폭시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 14-(1)의 방법에 따라, 제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (115 mg, 0.470 mmol)과 제조예 12에서 얻은 화합물 (115 mg, 0.541 mmol)로부터 표제 화합물 (89.0 mg, 0.236 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.84-0.93 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 3H), 3.00-3.21 (m, 1H), 3.56-3.76 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.93-4.10 (m, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 7.34 (dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J=0.6, 8.6Hz, 1H), 7.51 (dd, J=0.6, 1.8Hz, 1H).

(2) (R)-1- 브로모 -3-(3- 클로로 -4- 사이클로프로폭시페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 18-(2)의 방법을 따라, 실시예 19-(1)에서 얻은 화합물 (89.0 mg, 0.236 mmol)로부터 표제 화합물 (48.0 mg, 0.121 mmol)을 수득하였다

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.84-0.91 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 3H), 2.88-3.15 (m, 2H), 3.55-3.76 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 7.32 (dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0Hz, 1H).

(3) (R)-3-(3- 클로로 -4- 사이클로프로폭시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 19-(2)에서 얻은 화합물 (25.0 mg, 0.063 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (15.2 mg, 0.101 mmol)으로부터 표제 화합물 (15 mg, 0.035 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.85-0.93 (m, 4H), 1.24-1.32 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 2H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H).

ESI-MS m/z 424 [M+H]⁺

실시예 20

(R)-3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 14-(1)의 방법에 따라, 제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (200 mg, 0.817 mmol)과 제조예 16에서 얻은 화합물 (269 mg, 0.981 mmol)로부터 표제 화합물 (248 mg, 0.696 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.69-0.92 (m, 4H), 1.12-1.33 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.00-3.18 (m, 1H), 3.58-3.80 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 4.15-4.31 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H).

(2) (R)-1- 브로모 -3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 18-(2)의 방법에 따라, 실시예 20-(1)에서 얻은 화합물 (248 mg, 0.696 mmol)로부터 표제 화합물 (115 mg, 0.305 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.73-0.90 (m, 4H), 1.17-1.27 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 3H).

(3) (R)-3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 20-(2)에서 얻은 화합물 (30.0 mg, 0.080 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (19.2 mg, 0.127 mmol)으로부터 표제 화합물 (2.7 mg, 6.7 μmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.73-0.90 (m, 4H), 1.21-1.32 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 1H), 4.16-4.35 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H).

ESI-MS m/z 404 [M+H]⁺

실시예 21

(R)-3-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 14-(1)의 방법에 따라, 제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (150 mg, 0.613 mmol)과 2-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (CAS 번호 1310949-92-8; 224 mg, 0.736 mmol)로부터 표제 화합물 (177 mg, 0.458 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.16-1.30 (m, 3H), 3.01-3.22 (m, 1H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.95-4.11 (m, 2H), 4.14-4.28 (m, 2H), 6.60 (t, J=72.8Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.0Hz, 1H).

(2) (R)-1- 브로모 -3-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 18-(2)의 방법에 따라, 실시예 21-(1)에서 얻은 화합물 (177 mg, 0.458 mmol)로부터 표제 화합물 (98.0 mg, 0.240 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.13-1.34 (m, 3H), 2.91-3.03 (m, 1H), 3.04-3.16 (m, 1H), 3.56-3.79 (m, 2H), 3.89-4.03 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 2H), 6.59 (t, J=72.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.9, 8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.9Hz, 1H).

(3) (R)-3-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 17의 방법에 따라, 실시예 21-(2)에서 얻은 화합물 (30.0 mg, 0.074 mmol)과 2-피콜린-4-보론산 (15.1 mg, 0.110 mmol)으로부터 표제 화합물 (13.8 mg, 0.033 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22-1.38 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.12-3.29 (m, 1H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 2H), 6.60 (t, J=72.9Hz, 1H), 7.28 (brd, J=5.2Hz, 1H), 7.36 (brd, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.68 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 420 [M+H]⁺

실시예 22

(S)-3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)- 메틸 3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 14-(1)의 방법에 따라, 제조예 9에서 얻은 화합물 (200 mg, 0.761 mmol)과 제조예 16에서 얻은 화합물 (251 mg, 0.914 mmol)로부터 표제 화합물 (107 mg, 0.286 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.73-0.87 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.97-3.19 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.24-4.64 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H).

(2) (S)-1- 브로모 -3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 18-(2)의 방법에 따라, 실시예 22-(1)에서 얻은 화합물 (107 mg, 0.286 mmol)로부터 표제 화합물 (75.0 mg, 0.190 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.72-0.87 (m, 4H), 2.18 (d, J=0.8Hz, 3H), 2.94-3.18 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.71-3.88 (m, 2H), 3.91-4.05 (m, 1H), 4.20-4.63 (m, 4H), 7.24 (d, J=1.4Hz, 2H), 7.28 (qd, J=0.8, 1.4Hz, 1H).

(3) (S)-3-(4- 사이클로프로폭시 -3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 14-(3)의 방법에 따라, 실시예 22-(2)에서 얻은 화합물 (26 mg, 0.066 mmol)과 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 (15.9 mg, 0.105 mmol)으로부터 표제 화합물 (12.0 mg, 0.028 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.70-0.93 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.12-3.29 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.75-3.94 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.23-4.66 (m, 4H), 7.22 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H).

ESI-MS m/z 422 [M+H]⁺

실시예 23

(R)-3-(4-(1,1- 디플루오로에틸 )-3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)-1-(4-(1- 브로모 -6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-3-일)-2-메톡시페닐)에타논의 합성

실시예 14-(1) 및 18-(2)의 방법에 따라, 1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에타논 (CAS 번호 638214-65-0; 293 mg, 1.06 mmol)과, 제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (173 mg, 0.707 mmol)로부터 표제 화합물 (79.4 mg, 0.209 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23 (d, J=6.2Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.99 (ddd, J=2.7, 10.9, 16.4Hz, 1H), 3.09 (ddd, J=1.6, 4.3, 16.4Hz, 1H), 3.62 (ddd, J=1.4, 10.6, 12.2Hz, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.95 (dd, J=8.2, 14.8Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.19 (ddd, J=2.7, 3.9, 12.5Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.6, 7.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 379, 381 [M+H]⁺ 401, 403 [M+Na]⁺

(2) (R)-1-(4-(1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-3-일)-2-메톡시페닐)에타논의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 23-(1)에서 얻은 화합물 (39 mg, 0.10 mmol)로부터 표제 화합물 (35 mg, 0.086 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.27 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.65 (d, J=0.8Hz, 3H), 3.19 (ddd, J=2.3, 10.9, 16.0Hz, 1H), 3.37 (dd, J=4.5, 16.2Hz, 1H), 3.67 (t, J=11.5Hz, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.23 (ddd, J=2.3, 4.3, 12.5Hz, 1H), 4.30 (d, J=14.8Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.28 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 406 [M+H]⁺, 428 [M+Na]⁺

(3) (R)-3-(4-(1,1- 디플루오로에틸 )-3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

DCM (1.0 mL)에 실시예 23-(2)에서 얻은 화합물 (35 mg, 0.073 mmol)을 용해시킨 용액에 DAST (23 μL, 0.17 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 16시간 동안 교반한 후, DCE (1 mL) 및 BAST (0.080 mL, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반한 후, BAST (0.20 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 후, BAST (0.50 mL, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시킨 다음, NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 그 결과로 얻은 화합물을 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 및 NH 실리카겔 박막 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (3.4 mg, 0.0080 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.2Hz, 3H), 2.03 (t, J=18.7Hz, 3H), 2.63 (s, 6H), 3.21 (ddd, J=2.3, 10.7, 16.2Hz, 1H), 3.38 (dd, J=3.9, 16.0Hz, 1H), 3.68 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (dd, J=8.2, 14.8Hz, 1H), 4.24 (ddd, J=2.3, 4.7, 12.1Hz, 1H), 4.30 (d, J=14.8Hz, 1H), 7.00 (dd, J=1.6, 7.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 428[M+H]⁺

실시예 24

(R)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (600 mg, 2.45 mmol), 제조예 21에서 얻은 화합물 (1.56 g, 4.90 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (283 mg, 0.245 mmol), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 4.9 mL) 및 DME (15 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화수용액을 첨가하였다. 불용성 물질들을 Celite^®를 통해 여과시켜 제거하고, 그 결과로 얻은 여과액의 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층들을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 (n-헵탄/에틸 아세테이트) 표제 화합물 (982 mg, 2.45 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 401 [M+H]⁺

(2) (R)-1- 브로모 -3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

에탄올 (10.0 mL)에 실시예 24-(1)에서 얻은 화합물 (982 mg, 2.45 mmol)을 용해시킨 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.981 mL)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 가열하고 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 5 N 염산 (0.98 mL)을 첨가하여 중화시켰다. 불용성 물질들을 여과시켜 제거한 다음, 여과액을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물에 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 탄산칼륨 (678 mg, 4.91 mmol) 및 NBS (480 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (640 mg, 1.52 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.94-3.12 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 6.83-6.93 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H).

(3) (R)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 24-(2)에서 얻은 화합물 (640 mg, 1.52 mmol), 2-피콜린-4-보론산 (312 mg, 2.28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (176 mg, 0.152 mmol), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 3.04 mL, 6.08 mmol), 및 DME (10 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 분리 목적으로 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화수용액을 첨가하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올-에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (152 mg, 0.351 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]⁺.

실시예 25

(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 7-(5)의 방법에 따라, 실시예 24-(2)에서 얻은 화합물 (19 mg, 0.045 mmol)과 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (14 mg, 0.093 mmol)으로부터 표제 화합물 (6.7 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.2Hz, 3H), 2.56 (s, 6H), 3.19 (ddd, J=2.3, 10.5, 16.0Hz, 1H), 3.37 (dd, J=3.9, 16.0Hz, 1H), 3.67 (t, J=11.3Hz, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.00 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=2.3, 4.7, 12.5Hz, 1H), 4.27 (d, J=14.8Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.26 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.2, 8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 448 [M+H]⁺.

실시예 26

(S)-3-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6- 플루오로메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 11-(2)에서 얻은 화합물 (30.0 mg, 0.077 mmol)과 2-피콜린-4-보론산 (21.1 mg, 0.154 mmol)으로부터 표제 화합물 (13.3 mg, 0.033 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.59 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.41 (dd, J=4.1, 16.2Hz, 1H), 3.70 (t, J=11.5Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (dd, J=9.0, 14.8Hz, 1H), 4.26-4.44 (m, 2H), 4.47-4.64 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.16 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 8.50 (d, J=5.5Hz, 1H).

ESI-MS m/z 402 [M+H]⁺

실시예 27

(S)-3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)- 메틸 3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

DME (3.09 mL) 내, 제조예 9에서 얻은 화합물 (203 mg, 0.773 mmol), 4-디플루오로메톡시-3-메틸-벤젠보론산 (234 mg, 1.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (89 mg, 0.077 mmol) 및 탄산나트륨 수용액 (1 M, 1.47 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 따른 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 이렇게 얻은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (281 mg, 0.731 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 385 [M+H]⁺

(2) (S)-1- 브로모 -3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

THF (1.8 mL)-메탄올 (1.8 mL)에 실시예 27-(1)에서 얻은 화합물 (281 mg, 0.731 mmol) 및 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.731 mL, 3.66 mmol)을 용해시킨 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 염산으로 중화하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 톨루엔과 공비혼합시켰다. 잔류물에 DMF (3.6 mL), 에탄올 (3.6 mL), 탄산칼륨 (101 mg, 0.731 mmol) 및 NBS (260 mg, 1.46 mmol)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 혼합물에 아황산나트륨을 첨가하고, 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 용액에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 이에 따른 혼합물을 물로 5회 세척하고 나서 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (140 mg, 0.346 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.33 (s, 3H), 3.02 (ddd, J=2.7, 10.9, 16.4Hz, 1H), 3.12 (ddd, J=1.2, 3.5, 16.4Hz, 1H), 3.65 (dt, J=1.2, 11.7Hz, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 4.00 (dd, J=8.8, 14.6Hz, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.40 (ddd, J=6.6, 9.4, 46.9Hz, 1H)4.51 (ddd, J=4.7, 9.8, 46.1Hz, 1H), 4.53 (d, J=14.8Hz, 1H), 6.55 (t, J=73.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0Hz, 1H).

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]⁺ 427, 429 [M+Na]⁺

(3) (S)-3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 27-(2)에서 얻은 화합물 (28 mg, 0.069 mmol), 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (20.9 mg, 0.138 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8.0 mg, 0.0069 mmol), 탄산나트륨 수용액 (1 M, 0.35 mL) 및 DME (0.70 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 따른 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 이 혼합물을 실리카겔 패드 (NH 실리카겔)를 통해 여과시키고 나서, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (21.0 mg, 0.049 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 3.21 (ddd, J=2.7, 11.3, 16.4Hz, 1H), 3.41 (dd, J=3.9, 16.0Hz, 1H), 3.70 (t, J=11.3Hz, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.05 (d, J=9.0, 14.8Hz, 1H), 4.28-4.46 (m, 2H), 4.55 (ddd, J=5.1, 9.8, 46.5Hz, 1H), 4.55 (d, J=14.8Hz, 1H), 6.56 (t, J=73.4Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.33 (d, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.0Hz, 1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]⁺

실시예 28

(S)-3-(4-( 디플루오로메틸 )-3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)-1- 브로모 -3-(4-( 디플루오로메틸 )-3- 메톡시페닐 )-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 27-(1) 및 27-(2)의 방법에 따라, 제조예 9에서 얻은 화합물 (140 mg, 0.533 mmol)과 2-(4-(디플루오로메틸)-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (CAS 번호 1310949-77-9; 267 mg, 0.940 mmol)으로부터 표제 화합물 (107 mg, 0.264 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 405, 407 [M+H]⁺ 427, 429 [M+Na]⁺

(2) (S)-3-(4-( 디플루오로메틸 )-3- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 27-(3)의 방법에 따라, 실시예 28-(1)에서 얻은 화합물 (21 mg, 0.052 mmol)로부터 표제 화합물 (16 mg, 0.037 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.57 (s, 6H), 3.22 (ddd, J=2.3, 10.9, 16.4Hz, 1H), 3.42 (dd, J=3.7, 16.2Hz, 1H), 3.71 (t, J=11.3Hz, 1H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (dd, J=8.6, 14.8, 1H), 4.28-4.66 (m, 4H), 6.98 (t, J=55.5Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.67 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 432 [M+H]⁺

실시예 29

(S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)- 메틸 6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

DME (3.08 mL) 내, 제조예 9에서 얻은 화합물 (202 mg, 0.769 mmol), 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (CAS 번호 1004775-33-0; 465 mg, 1.54 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (89 mg, 0.077 mmol) 및 탄산나트륨 수용액 (1 M, 1.46 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 따른 혼합물에 에틸 아세테이트 및 염화나트륨을 첨가하였다. 유기층을 분리하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 4회 추출한 후, 이렇게 얻은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 미정제 표제 화합물 (391 mg)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 403 [M+H]⁺

(2) (S)-1- 브로모 -6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

THF (2.4 mL)/메탄올 (2.4 mL)에 실시예 29-(1) (391 mg) 및 5 N 수산화나트륨 수용액 (0.972 mL)을 용해시킨 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 염산으로 중화시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 톨루엔과 공비혼합시켰다. 잔류물에 DMF (2.4 mL), 에탄올 (2.4 mL), 탄산칼륨 (134 mg, 0.972 mmol), 및 NBS (346 mg, 1.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NBS (346 mg, 1.94 mmol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산나트륨을 첨가하고, 감압하에 에탄올을 증발시켰다. 그 결과로 얻은 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 물로 5회 세척한 후, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (179 mg, 0.423 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.06 (ddd, J=2.7, 10.9, 16.0Hz, 1H), 3.14 (ddd, J=1.6, 3.9, 16.4Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=1.4, 10.9, 12.3Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.25-4.42 (m, 2H), 4.53 (ddd, J=4.7, 9.4, 46.1Hz, 1H), 4.59 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 423, 425 [M+H]⁺ 445, 447 [M+Na]⁺

(3) (S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 29-(2)에서 얻은 화합물 (26 mg, 0.061 mmol), 2,6-디메틸-피리딘-4-보론산 (18.6 mg, 0.123 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.1 mg, 0.0061 mmol), 탄산나트륨 수용액 (1 M, 0.40 mL), 및 DME (0.80 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 이에 따른 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 실리카겔 패드 (NH 실리카겔)를 통해 여과시킨 후 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (17.3 mg, 0.038 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.57 (s, 6H), 3.21 (ddd, J=2.7, 11.3, 16.4Hz, 1H)3.42 (dd, J=4.1, 16.2Hz, 1H), 3.71 (t, J=11.7Hz, 1H), 3.87-3.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.07 (dd, J=9.0, 14.8Hz, 1H), 4.28-4.47 (m, 2H), 4.57 (ddd, J=4.5, 9.6, 46.1Hz, 1H), 4.62 (d, J=14.4Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z 450 [M+H]⁺

실시예 30

(R)-1-(2-( 플루오로메틸 )-6- 메틸피리딘 -4-일)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)-(4-(3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)메탄올의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 24-(2)에서 얻은 화합물 (39 mg, 0.093 mmol)과 제조예 23에서 얻은 화합물 (37.7 mg, 0.185 mmol)로부터 표제 화합물 (7.1 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.20 (ddd, J=2.3, 10.5, 16.0Hz, 1H), 3.37 (dd, J=4.1, 16.2Hz, 1H), 3.67 (t, J=11.3Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.23 (ddd, J=2.3, 5.1, 12.5Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.8Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.97 (dd, 2.0, 8.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H).

ESI-MS m/z 464 [M+H]⁺

(2) (R)-1-(2-( 플루오로메틸 )-6- 메틸피리딘 -4-일)-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

DCM (1.0 mL)에 실시예 30-(1)에서 얻은 화합물 (7.1 mg, 0.015 mmol)을 용해시킨 용액에 DAST (12 μL, 0.091 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 용액을 실온까지 승온시키고, 16시간 동안 교반한 다음, 실리카겔 패드 (NH 실리카겔)를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (3.5 mg, 0.0075 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.22 (ddd, J=2.3, 10.7, 16.2Hz, 1H), 3.38 (dd, J=4.7, 16.4Hz, 1H), 3.68 (dd, J=10.5, 11.7Hz, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (dd, J=8.2, 14.8Hz, 1H), 4.24 (ddd, J=2.3, 4.7, 12.1Hz, 1H), 4.28 (d, J=14.4Hz, 1H), 5.49 (d, J=46.9Hz, 2H), 6.98 (dd, 2.0, 8.6Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.46 (s, 1H).

ESI-MS m/z 466 [M+H]⁺ 488 [M+Na]⁺

실시예 31

(S)-1-(2-( 디플루오로메틸 )-6- 메틸피리딘 -4-일)-6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)-1-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법에 따라, 실시예 29-(2)에서 얻은 화합물 (140 mg, 0.331 mmol)과 제조예 24-(2)에서 얻은 화합물 (162 mg, 0.446 mmol)로부터 미정제 표제 화합물 (148 mg, 0.255 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 580 [M+H]⁺

(2) (S)-(4-(6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀-1-일)-6-메틸피리딘-2-일)메탄올의 합성

THF (3 mL)에 실시예 31-(1)에서 얻은 화합물 (144 mg, 0.248 mmol)을 용해시킨 용액에 TBAF (1 M THF 용액, 0.373 mL, 0.373 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시켜 제거하고 나서, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (88.0 mg, 0.189 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.60 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, 1H), 3.42 (dd, J=4.0, 16.0Hz, 1H), 3.71 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.84-3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.08 (dd, J=8.0, 16.0Hz, 1H), 4.28-4.66 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 7.10 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8Hz, 1H).

(3) (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

DCM (2.5 mL)에 실시예 31-(2)에서 얻은 화합물 (60.0 mg, 0.129 mmol)을 용해시킨 용액에 DMPI (82.0 mg, 0.193 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 티오황산나트륨 포화수용액, 중탄산나트륨 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 DCM (2.5 mL)에 용해시키고, 여기에 DAST (0.043 mL, 0.32 mmol)를 -20℃에서 적가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온까지 서서히 승온시키고, 3시간 동안 교반한 다음, 이 반응 혼합물에 얼음물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 건조제를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (55.3 mg, 0.114 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.63 (s, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.42 (dd, J=4.0, 16.0Hz, 1H), 3.72 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.29-4.66 (m, 4H), 6.64 (t, J=56.0Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 486 [M+H]⁺.

실시예 32

(R)-3-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)- 메틸 3-(3- 클로로 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (470 mg, 1.92 mmol), 제조예 13에서 얻은 화합물 (688 mg, 2.31 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (166 mg, 0.144 mmol), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 1.92 mL) 및 DME (7.5 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (460 mg, 1.21 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.20-1.26 (m, 3H), 3.02-3.17 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.92-4.09 (m, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.1Hz, 1H).

(2) (R)-1- 브로모 -3-(3- 클로로 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀의 합성

실시예 32-(1)에서 얻은 화합물 (460 mg, 1.21 mmol)을 THF (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액 (1.21 mL, 6.04 mmol)을 첨가하였다.

이에 따른 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 5 N 염산으로 중화시키고, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, DMF (5 mL), 탄산칼륨 (167 mg, 1.21 mmol) 및 NBS (301 mg, 1.69 mmol)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아황산나트륨 (1.22 g, 9.66 mmol), 물, 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 이에 생성된 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (240 mg, 0.597 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.20-1.26 (m, 3H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.56-3.77 (m, 2H), 3.84-4.01 (m, 1H), 4.10-4.28 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H).

(3) (R)-3-(3- 클로로 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 32-(2)에서 얻은 화합물 (200 mg, 0.498 mmol), 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 (120 mg, 0.797 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43.2 mg, 0.0370 mmol), 탄산나트륨 수용액 (2 M, 0.80 mL) 및 DME (1.7 mL)의 혼합물을 극초단파 조사하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이렇게 얻은 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 그 결과물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)로 추가 정제시켜 표제 화합물 (175 mg, 0.409 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.32 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.0Hz, 1H).

(4) (R)-2- 클로로 -4-[1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-3-일]페놀의 합성

메탄올 (8 mL)에 실시예 32-(3)에서 얻은 화합물 (175 mg, 0.409 mmol)을 용해시키고, 5 N 염산 (0.818 mL, 4.09 mmol)을 실온에서 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화수용액을 첨가한 다음, 감압하에 메탄올을 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 그 결과로 얻은 고형물을 여과법으로 수거하였다. 이렇게 얻은 고형물을 감압하에 건조시켜 미정제 표제 화합물 (360 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.29 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.59-3.85 (m, 2H), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.27 (dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0Hz, 1H).

(5) (R)-3-(3- 클로로 -4-( 디플루오로메톡시 )페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

DMF (0.30 mL) 내, 실시예 32-(4)에서 얻은 화합물의 미정제 생성물 (69 mg), 클로로디플루오로아세트산나트륨 (29.8 mg, 0.195 mmol), 탄산세슘 (33.1 mg, 0.102 mmol) 및 물 (35.2 μL, 1.95 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 이러한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트) 및 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (6.7 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22-1.35 (m, 3H), 2.56 (s, 6H), 3.11-3.28 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 1H), 3.93-4.08 (m, 1H), 4.14-4.29 (m, 2H), 6.60 (t, J=73.0Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0Hz, 1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]⁺

실시예 33

(R)-3-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 32-(4)에서 얻은 화합물 (46 mg), 황산디메틸 (9.86 μL, 0.104 mmol) 및 DMF (0.3 mL)의 혼합물에 탄산세슘 (34.0 mg, 0.104 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 이렇게 생성된 고형물을 여과법을 통해 분리하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (8.1 mg, 0.020 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23-1.35 (m, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 1H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.16-4.29 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.38 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 398 [M+H]⁺

실시예 34

(R)-3-(3- 클로로 -4- 에톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 33의 방법에 따라, 실시예 32-(4)에서 얻은 화합물 (46 mg)과 요오드에탄 (8.33 μL, 0.104 mmol)으로부터 표제 화합물 (10.6 mg, 0.026 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.22-1.33 (m, 3H), 1.51 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.55 (s, 6H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.91-4.04 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.35 (dd, J=2.1, 8.5Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 412 [M+H]⁺

실시예 35

(R)-3-(3- 클로로 -4- 이소프로폭시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6- 메틸 -5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 32-(4)에서 얻은 화합물 (46 mg), 2-브로모프로판 (9.78 mL, 0.104 mmol) 및 DMF (0.3 mL)의 혼합물에 탄산세슘 (50.9 mg, 0.156 mmol)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, DCM으로 희석하였다. 이렇게 생성된 불용성 물질들을 여과법을 통해 분리하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (12.0 mg, 0.028 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.24-1.30 (m, 3H), 1.42 (d, J=6.1Hz, 6H), 2.55 (s, 6H), 3.09-3.25 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 1H), 3.88-4.04 (m, 1H), 4.15-4.29 (m, 2H), 4.63 (sep, J=6.1Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.35 (dd, J=2.1, 8.5Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 426 [M+H]⁺

실시예 36

(S)-3-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (S)- 메틸 3-(3- 클로로 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀-1-카복실레이트의 합성

실시예 32-(1)의 방법을 따라, 제조예 9에서 얻은 화합물 (600 mg, 2.28 mmol)과 제조예 13에서 얻은 화합물 (818 mg, 2.74 mmol)로부터 표제 화합물 (760 mg, 1.91 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.00-3.17 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1H), 4.23-4.66 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.1Hz, 1H).

(2) (S)-1- 브로모 -3-(3- 클로로 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 32-(2)의 방법을 따라, 실시예 36-(1)에서 얻은 화합물 (760 mg, 1.91 mmol)로부터 표제 화합물 (530 mg, 1.26 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.85-3.18 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 1H), 3.95-4.09 (m, 1H), 4.19-4.63 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.1Hz, 1H).

(3) (S)-3-(3- 클로로 -4-( 메톡시메톡시 )페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 32-(3)의 방법을 따라, 실시예 36-(2)에서 얻은 화합물 (200 mg, 0.477 mmol)과 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 (115 mg, 0.762 mmol)으로부터 표제 화합물 (154 mg, 0.345 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.56 (s, 6H), 3.11-3.30 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.62-3.77 (m, 1H), 3.79-3.95 (m, 1H), 3.99-4.11 (m, 1H), 4.24-4.69 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.2Hz, 1H).

(4) (S)-2- 클로로 -4-(1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀-3-일)페놀의 합성

실시예 32-(4)의 방법을 따라, 실시예 36-(3)에서 얻은 화합물 (154 mg, 0.345 mmol)로부터 미정제 표제 화합물 (330 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.56 (s, 6H), 3.14-3.28 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.78-3.94 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 4.24-4.67 (m, 4H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.30 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.1Hz, 1H).

(5) (S)-3-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 33의 방법을 따라, 실시예 36-(4)에서 얻은 화합물 (48 mg)과 황산디메틸 (9.42 μL, 0.100 mmol)로부터 표제 화합물 (5.1 mg, 0.012 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.56 (s, 6H), 3.14-3.29 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 1H), 3.79-3.92 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.25-4.67 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.39 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 416 [M+H]⁺

실시예 37

(S)-3-(3- 클로로 -4- 에톡시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 33의 방법을 따라, 실시예 36-(4)에서 얻은 화합물 (48 mg)과 요오드에탄 (7.96 μL, 0.100 mmol)으로부터 표제 화합물 (8.8 mg, 0.020 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.51 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.56 (s, 6H), 3.11-3.29 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 1H), 3.60-3.77 (m, 1H), 3.79-3.94 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.24-4.66 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.36 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 430 [M+H]⁺

실시예 38

(S)-3-(3- 클로로 -4- 이소프로폭시페닐 )-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-( 플루오로메틸 )-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 35의 방법을 따라, 실시예 36-(4)에서 얻은 화합물 (48 mg)과 2-브로모프로판 (9.35 μL, 0.100 mmol)으로부터 표제 화합물 (14.0 mg, 0.032 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.42 (d, J=6.1Hz, 6H), 2.56 (s, 6H), 3.11-3.29 (m, 1H), 3.33-3.48 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.78-3.95 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.24-4.63 (m, 4H), 4.64 (sep, J=6.1Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.36 (dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2Hz, 1H).

ESI-MS m/z 444 [M+H]⁺

실시예 39

(R)-3-(3-( 플루오로메틸 )-4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

(1) (R)-1- 브로모 -3-(3-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 )-4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 27-(1) 및 18-(2)의 방법을 따라, 제조예 19에서 얻은 화합물(370 mg, 1.02 mmol)과 제조예 8-(3)에서 얻은 화합물 (125 mg, 0.511 mmol)로부터 표제 화합물 (101 mg, 0.217 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.97 (ddd, J=2.7, 10.5, 16.0Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=1.2, 3.9, 16.0Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.61 (ddd, J=1.6, 10.5, 12.5Hz, 1H), 3.67-3.79 (m, 1H), 3.94 (dd, J=8.4, 14.6Hz, 1H), 4.14-4.27 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.28-7.37 (m, 1H), 7.43 (dd, J=2.3, 8.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0Hz, 1H).

ESI-MS m/z 465, 467 [M+H]⁺ 487, 489 [M+Na]⁺

(2) (R)-3-(3-(( 메톡시메톡시 ) 메틸 )-4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 1-(5)의 방법을 따라, 실시예 39-(1)에서 얻은 화합물 (50.0 mg, 0.107 mmol)과 2-피콜린-4-보론산 (29.4 mg, 0.215 mmol)으로부터 표제 화합물 (46.8 mg, 0.098 mmol)을 수득하였다.

ESI-MS m/z 478 [M+H]⁺

(3) (R)-(5-(6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9- 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4] 옥사제핀-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올의 합성

메탄올 (1.0 mL)에 실시예 39-(2)에서 얻은 화합물 (46.8 mg, 0.098 mmol) 및 CSA (68.3 mg, 0.294 mmol)를 용해시킨 용액을 교반하고 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, TEA (0.1 mL)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 결과로 얻은 잔류물을 실리카겔 패드 (NH 실리카겔)를 통해 여과시키고 나서, 용리액을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 NH 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제시켜 표제 화합물 (25.2 mg, 0.058 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.26 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.20 (ddd, J=2.3, 10.5, 16.4Hz, 1H), 3.36 (dd, J=3.9, 15.6, 1H), 3.59-3.73 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 4.00 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.18-4.32 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.77 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.49 (d, J=4.7Hz, 1H).

ESI-MS m/z 434 [M+H]⁺

(4) (R)-3-(3-( 플루오로메틸 )-4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-6- 메틸 -1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

DCM (1.0 mL)에 실시예 39-(3)에서 얻은 화합물 (21.3 mg, 0.049 mmol) 및 TEA (69 μL, 0.50 mmol)를 용해시킨 용액에 DAST (0.033 mL, 0.25 mmol)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이에 따른 반응 용액을 실온까지 승온시키고, 20시간 동안 교반한 다음, 실리카겔 패드 (NH 실리카겔)를 통해 여과시켰다. 그 결과로 얻은 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 박막 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 및 NH 실리카겔 박막 크로마토그래피 (n-헵탄/에틸 아세테이트)로 연속적으로 정제시켜 표제 화합물 (3.0 mg, 0.0069 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.28 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.21 (ddd, J=2.3, 10.5, 16.0Hz, 1H), 3.37 (dd, J=4.3, 16.0Hz, 1H), 3.68 (t, J=11.1Hz, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 4.03 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.19-4.28 (m, 2H), 5.55 (d, J=46.9Hz, 2H), 7.29 (dd, J=1.4, 5.3Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]⁺

실시예 40

(S)-3-(4-( 디플루오로메톡시 )-3- 메틸페닐 )-6-( 플루오로메틸 )-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 39-(2)의 방법을 따라, 실시예 27-(2)에서 얻은 화합물 (28 mg, 0.069 mmol)로부터 표제 화합물 (18 mg, 0.043 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.35 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.22 (ddd, J=2.3, 10.9, 16.0Hz, 1H), 3.41 (dd, J=3.7, 16.2Hz, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.06 (dd, J=8.6, 14.8Hz, 1H), 4.28-4.46 (m, 2H), 4.55 (ddd, J=4.7, 9.8, 46.1Hz, 1H), 4.56 (d, J=14.8Hz, 1H), 6.57 (t, J=73.4Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.4, 4.9Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 8.6Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 8.50 (d, J=5.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 418 [M+H]⁺

실시예 41

(S)-6-( 플루오로메틸 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀의 합성

실시예 39-(2)의 방법을 따라, 실시예 29-(2)에서 생성된 화합물 (26 mg, 0.061 mmol)로부터 표제 화합물 (13 mg, 0.030 mmol)을 수득하였다.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.60 (s, 3H)3.19-3.29 (m, 1H)3.42 (dd, J=4.3, 16.4Hz, 1H), 3.72 (t, J=11.9Hz, 1H), 3.86-4.00 (m, 4H)4.08 (dd, J=9.0, 14.8Hz, 1H), 4.28-4.47 (m, 2H), 4.48-4.66 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.52 (d, J=5.1Hz, 1H).

ESI-MS m/z 436 [M+H]⁺

표 1 내지 표 7에 예시된 각 화합물은 전술된 실시예들 중 임의의 방법(들)에 따라 합성되었다.

실시예 번호	R	R₁	R₂	R₃	R₄	ESI-MS [M+H]⁺
236	CH₃	OCHF₂	CH₂F	H	CH₃	418
237	CH₃	OCHF₂	CH₂OH	H	CH₃	416
238	CH₃	Cl	CH₂F	CH₃	CH₃	400
239	CH₃	OCH₂CH₂F	Cl	CH₃	CH₃	430
240	CH₃	CF₂CH₃	OCH₃	H	CH₃	414
241	CH₃	OCH₂CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	392
242	CH₃	OCH(CH₃)₂	CH₃	CH₃	CH₃	406
243	CH₂F	OCH₂CH₃	CH₃	CH₃	CH₃	410
244	CH₂F	OCH(CH₃)₂	CH₃	CH₃	CH₃	424
245	CH₂F	OCH₃	CH₃	CH₃	CH₃	396

시험예 1: mGluR2에 대한 친화도

(인간의 대사성 글루타민산염 수용체 2 (mGluR2)를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포의 세포막 분획의 제조)

인간의 mGluR2 및 인간의 글루타민산염 수송체 SLC1A3을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포들을 10% 소 태아 혈청이 함유된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (50 units/mL의 페니실린, 50 μg/mL의 스트렙토마이신, 60 μg/mL의 게네티신, 400 μg/mL의 히그로마이신 B 및 2 mM의 글루타민)에서 5% CO₂하에 37℃에서 배양시켰다. 합류시킨 세포 배양주를 PBS(-)로 2회 세척한 다음, 세포 스크래퍼로 긁어내고, 4℃에서 1500 rpm으로 5분간 원심분리시켜 세포들을 수거하였다. 원심분리된 침강물 (세포 펠렛)을 초음파 분해기를 사용하여 10 mM EDTA (pH 7.4)-함유 20 mM HEPES 버퍼 내에서 파쇄시키고, 4℃에서 1500 x g으로 30분간 원심분리시켰다. 상청액 (가용성 분획)을 4℃에서 40,000 x g으로 30분간 원심분리시켜 불용성 분획을 수득하였다. 상기 수득된 분획을 10 mM EDTA (pH 7.4)-함유 20 mM HEPES 버퍼로 추가로 원심적 세척한 다음, 펠렛을 0.1 mM EDTA-함유 20 mM HEPES로 원심적으로 현탁시키고, 4℃에서 40,000 x g로 30분간 원심분리시켜 세포막 분획을 수득하였다. 이렇게 수득된 세포막 분획을 단백질 농도 3 mg/mL로 0.1 mM EDTA-함유 20 mM HEPES 버퍼 중에 현탁시키고, -80℃에 보관하였다.

([³⁵S]GTPγS 결합 분석)

전술된 바와 같이 제조된 동결 상태의 세포막 분획을 사용 전에 해동시키고, 결합 분석을 위해 그 결과물을 버퍼로 희석하였다 (최종 농도: 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM MgCl₂, 3 μM GDP, 300 μg/mL 사포닌, 0.1% BSA). 플레이트 상에 1.8 내지 3 μg/assay의 막 단백질을 함유한 세포막 분획에 각 실시예의 화합물을 첨가한 후, 실온에서 30분간 배양(인큐베이션)시켰다. 그런 후에는, 여기에 글루타민산 (최종 농도 10 μM)을 첨가하고, 실온에서 15분간 배양시킨 다음, 여기에 [³⁵S]GTPγS (최종 농도 0.8 kBq) 및 588 μg WGA-SPA 비드들을 첨가하고 나서, 실온에서 1시간 동안 배양시켰다. 배양이 끝나면, 플레이트를 실온에서 2,500 rpm으로 원심분리시키고, 막 세포 결합 방사성을 탑 카운트 (Top count)에서 측정하였다.

전술된 반응을 글루타민산 없이 수행하여 얻은 [³⁵S]GTPγS 결합량을 비특이적 결합으로 정의하고, 글루타민산 존재하에 얻은 [³⁵S]GTPγS 결합량과의 차이를 특이적 결합으로 정의하였다. 각 실시예의 화합물의 다양한 농도에 따른 특이적 결합 억제비 (ratio)에 근거하여 억제 곡선을 구하였다. 특이적 [³⁵S]GTPγS 결합량이 50% (IC₅₀값) 감소된, 각 실시예의 화합물의 농도를 상기 억제 곡선에 근거하여 산출하였으며, 이를 표 8과 표 9에 나타내었다.

시험예 2: 랫트에서의 새로운 사물에 대한 인식 (NOR) 시험

본 시험을 위해 6주생 수컷 Long-Evans 랫트를 사용하였다. 시험을 시작하기 전 2일 동안, 랫트들을 투여 조작과 같은 실험 조작과 시험 장치 (다시 말해, 폭 40 cm, 깊이 30 cm, 높이 45 cm의 검정색 또는 회색 플라스틱 우리)에 적응시켰다. 경구 투여를 위해 각 시험 화합물을 0.1 N 염산에 용해시켰다. 투여하고 30분이 지나면, 스코폴라민 하이드로브로마이드를 0.3 mg/kg 용량으로 복강내 투여하여, 인지 장애를 유도하였다. 30분이 또 지나면, 각 랫트를 3분 동안 시험 장치 안에서 적응시키고, 이어서 동일한 형상의 두 블록을 습득 검사로서 시험 장치 안에 배치하고, 각 블록에 대한 탐색 시간을 5분 동안 측정하였다. 습득 검사 2시간 후에, 랫트를 3분 동안 시험 장치 안에서 적응시키고, 이어서 파지 검사(retential trial)을 위해, 상기 습득 검사에 사용한 것과 동일한 블록과, 상이한 형상의 새로운 블록을 우리 안에 넣었다. 각 블록에 대한 탐사 시간을 3분 동안 측정하고, 각 블록을 탐사하는 시간들의 합에 대한 새로 사용된 블록을 탐사하는 시간의 비를 변별도 지수 (discrimination index)로서 산출하였다. 이렇게 구한 변별도 지수들을 배지만 투여된 랫트 집단 (배지 집단), 스코폴라민만 투여된 랫트 집단 (스코폴라민 단독 집단) 및 시험 화합물과 스코폴라민 모두가 투여된 랫트 집단 간에 비교함으로써, 랫트들의 새로운 사물에 대한 인식 기능 (인지 기능)에 미치는 시험 화합물의 작용을 평가하였다.

각각의 변별도 지수는 평균과 표준 오차로 표현하였다. 배지 집단과 스코폴라민 단독 집단 사이의 통계적 유의도는 독립 t 검증 (independent t-test)으로 분석하였다. 스코폴라민 단독 집단과 각 샘플 집단 사이의 통계적 유의도는 일원 분산 분석에 이어 던넷 다중 비교에 의해 분석하였다. 유의도 수준은 양측 다 5%로 설정하였다. 변별도 지수가 배지 집단에서보다 스코폴라민 단독 집단에서 현저하게 더 낮으면, 인지 장애가 충분히 유도된 것으로 판단하고, 이로써 해당 집단에서의 시험 화합물을 평가하였다. 본 분석은 일본 Windows의 Prism 5, 버전 5.03을 이용하여 시행하였다.

스코폴라민에 의해 유도된 인지 장애를 앓고 있는 집단과, 각 화합물로 치료된 집단 사이에 통계적으로 유의한 차이가 발견된 최소 유효 용량을 표 10에 나타내었다

실시예 번호	시험 용량 (mg/kg, p.o.)	최소 유효 용량 (mg/kg, p.o.)
1	0.3, 1, 3	3
7	0.3, 1	0.3
11	0.3, 1	>1*
14	1, 3	1
24	0.3, 1	1
44	0.3, 1, 3, 10	1
87	1, 3	3

* 시험 용량에서는 통계적으로 유의한 차이가 전혀 발견되지 않았음.

전술한 바와 같이, 본 발명의 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 제2군 대사성 글루타민산염 수용체에 대한 길항제이며, mGluR2의 하위 신호 전달 (downstream signaling)을 억제시키는 작용을 나타내었다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 스코폴라민에 의해 유도된 인지 장애를 앓고 있는 랫트들의, 새로운 사물을 인식하는 기능을 향상시키는 작용을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 글루타민산염 장애와 관련된 신경 질환 및 mGluR2, 다시 말해, 대사성 수용체의 아류형과 연관된 질환 (이를테면, 알츠하이머병)의 치료제로 응용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.

(I)
(화학식에서 R은 수소 원자이거나, 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이되,
R이 수소 원자 일 때,
R₁은 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸기, 에틸기, 트리플루오로메톡시기, 페닐기에 의해 치환되는 메톡시기, C_3-8 사이클로알킬기에 의해 치환되는 메톡시기, 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 에톡시기, 또는 C_3-8사이클로알킬옥시기이고,
R₂는 불소 원자, 염소 원자, 2개 또는 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기, 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메톡시기 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 에톡시기이고,
R₃은 수소 원자 또는 메틸기이고,
R₄는 불소 원자이거나, 또는 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸기이거나,
R이 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기일 때,
R₁은 수소 원자; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자 및 C_3-8 사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; C_3-8 사이클로알킬옥시기; 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬옥시기이고,
R₂는 수소 원자; 시아노기; 할로겐 원자; 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 불소 원자, C_3-8 사이클로알킬기 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고,
R₃은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고,
R₄는 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 C_1-6 알콕시기임)
제1항에 있어서,
R은 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이고,
R₁은 수소 원자; 할로겐 원자; 1개 내지 3개의 불소 원자에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 불소 원자 및 C_3-8 사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기; C_3-8 사이클로알킬옥시기; 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬옥시기이고,
R₂는 수소 원자; 시아노기; 할로겐 원자; 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기; 또는 불소 원자, C_3-8 사이클로알킬기 및 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알콕시기이고;
R₃은 수소 원자 또는 C_1-6 알킬기이고,
R₄는 불소 원자 및 하이드록실기 중에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6 알킬기이거나, 또는 C_1-6 알콕시기인
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제2항에 있어서,
R은 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기 또는 디플루오로메틸기인
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제3항에 있어서,
R₁은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-프로필옥시기, 사이클로프로필메톡시기, 사이클로프로필옥시기 또는 (옥세탄-3-일)옥시기인
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제4항에 있어서,
R₂는 수소 원자, 시아노기, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 하이드록시메틸기, 에틸기, 메톡시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 에톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-프로필옥시기, 사이클로프로필메톡시기, 사이클로부틸메톡시기 또는 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시기인
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제5항에 있어서,
R₃은 수소 원자 또는 메틸기인
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제6항에 있어서,
R₄는 메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 하이드록시메틸기 또는 메톡시기인
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염:
(R)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-6-메틸-3-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-클로로-4-사이클로프로폭시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(4-사이클로프로폭시-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-3-(4-사이클로프로폭시-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-3-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-3-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3-(플루오로메틸)-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-3-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)-6-(플루오로메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-6-(플루오로메틸)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-메틸피리딘-4-일)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(S)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀,
(R)-3-(4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀, 및
(S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(3-클로로-4-사이클로프로폭시페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (S)-3-(3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제8항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (R)-3-(4-클로로-3-(디플루오로메틸)페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 (S)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-(플루오로메틸)-5,6,8,9-테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 알츠하이머병의 치료에 유용한 약제학적 조성물.
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