KR20170043516A - 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Description
본 발명은 퀴놀린 유도체, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 고순도의 퀴놀린 유도체, 및 퀴놀린 유도체를 효율적으로 수득하기 위한 제조에 관한 것이다.
하기 화합물 (IV)로 표현되는 퀴놀린 유도체는 우수한 항종양 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다(특허문헌 1):
[화합물 IV]
특허문헌 1, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4 및 특허문헌 5에는 이러한 퀴놀린 유도체를 제조하는 방법들이 기재되어 있다. 상세하게, 특허문헌 1(예를 들어, 실시예 368에 기술됨)의 제조 방법에서, 4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드는 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드와 반응하며(단계 A), 페닐 클로로포르메이트는 수득된 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드와 반응하며, 얻어진 페닐 N-{4-(6-카바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-클로로페닐}카바메이트는 분리되며(단계 B), 이후에, 시클로프로필아민은 카바메이트와 추가로 반응하여(단계 C) 타겟 화합물, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드(하기에서, "화합물 (IV)"로서 지칭됨)를 세 단계에 대해 25.5%의 전체 수율로 수득한다.
특허문헌 2(참조예 1) 및 특허문헌 4(제조예 1)에서 기술된 제조 방법에서, 시클로프로필아민은 페닐 N-{4-(6-카바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-클로로페닐}카바메이트와 반응하여 80.2%의 수율로 화합물 (IV)를 수득한다.
특허문헌 2(참조예 3), 특허문헌 3(실시예 4), 특허문헌 4(제조예 3) 및 특허문헌 5(실시예 1a)에서 기술된 제조 방법에서, 타겟 화합물 (IV)는 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드로부터 단일 단계에 의해, 특허문헌 2 내지 특허문헌 4에서 86.3%의 수율로 및 특허문헌 5에서 91.4%의 수율로 수득된다.
후속하여, 특허문헌 1 내지 특허문헌 5에서 기술된 제조 방법이 상세하게 기술될 것이다. 특허문헌 1(실시예 368, 등)에서 기술된 제조 방법은 하기 반응식과 같다:
특허문헌 2(참조예 1) 및 특허문헌 4(제조예 1)에서의 제조 방법에 대한 반응식은 하기와 같다:
특허문헌 2(참조예 3), 특허문헌 3(실시예 4), 특허문헌 4(제조예 3) 및 특허문헌 5(실시예 1a)에서의 제조 방법은 하기 반응식을 갖는다:
[특허 문헌]
[특허문헌 1] US2004/0053908
[특허문헌 2] US2007/0004773
[특허문헌 3] US2007/0037849
[특허문헌 4] US2007/0078159
[특허문헌 5] US2007/0117842
본 발명자들은, 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염이 특허문헌 1 내지 특허문헌 5에서 기술된 제조 방법의 사용에 의해 형성되는 경우에, 생성물은 불순물로서 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물, 하기 화학식 (C-1)으로 표현되는 화합물 등을 함유하고, 크로마토그래피(chromatography) 및 결정화(crystallization)와 같은 통상적인 정제 방법에 의해 이러한 불순물들을 제거하는 것이 어렵다는 것을 발견하였다:
[화학식 I]
[화학식 A-1]
[화학식 IV]
[화학식 C-1]
이에 따라, 본 발명의 목적은 소량의 불순물을 갖는 매우 순수한 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 매우 순수한 퀴놀린 유도체를 고수율로 수득하기 위해 대량 제조에 적합한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상술된 상황을 고려한 집중적인 연구의 결과로서, 상술된 퀴놀린 유도체를 제조하는 신규한 방법을 발견하였으며, 이에 의해 본 발명을 완성시켰다. 이에 따라, 본 발명은 하기 [1] 내지 [27]을 제공한다:
[1] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 350 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
[화학식 IV]
[2] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 183 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
[화학식 IV]
[3] 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 60 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 A-1]
[화학식 IV]
[4] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 350 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 60 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
[화학식 A-1]
[화학식 IV]
[5] 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 183 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 60 질량ppm 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 I]
[화학식 A-1]
[화학식 IV]
[6] 하기 화학식 (C-1)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.10 질량% 이하인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 C-1]
[화학식 IV]
[7] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물의 함량이 98.0 질량% 이상인, 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염:
[화학식 IV]
[8] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 350 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
[화학식 IV]
[9] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 183 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
[화학식 IV]
[10] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 60 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 A-1]
[화학식 IV]
[11] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 350 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 60 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
[화학식 A-1]
[화학식 IV]
[12] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 183 질량ppm 이하이며, 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 60 질량ppm 이하인 조성물:
[화학식 I]
[화학식 A-1]
[화학식 IV]
[13] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 98.0 질량% 이상이며, 하기 화학식 (C-1)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염의 함량이 0.10 질량% 이하인 조성물:
[화학식 C-1]
[화학식 IV]
[14] 활성 성분으로서 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제.
[15] 활성 성분으로서 [8] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 조성물을 포함하는 약제.
[16] 활성 성분으로서 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 염을 사용하는 약제 조성물로서, 약제 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
[17] 활성 성분으로서 [8] 내지 [13] 중 어느 하나에 따른 조성물을 포함하는 약제 조성물로서, 약제 조성물이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제 조성물.
[18] 활성 성분으로서 [4]에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.06 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[19] 활성 성분으로서 [8] 또는 [11]에 따른 조성물을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.06 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[20] 활성 성분으로서 [5]에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.040 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[21] 활성 성분으로서 [9] 또는 [12]에 따른 조성물을 포함하는 경구 고체 제형으로서, 경구 고체 제형이 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 화학식 (I)으로 표현되는 화합물의 함량이 0.040 질량% 이하인 경구 고체 제형.
[22] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
염기의 존재 하에 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계 B; 및
단계 B에서 수득된 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 분리 없이 시클로프로필아민과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 C를 포함하는 방법:
[화학식 I]
[화학식 II-A]
[화학식 II-B]
[화학식 III]
[화학식 IV]
상기 식에서, R1은 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C6-10 아릴 기, 또는 C7-11 아르알킬 기이며, 여기서, C1-6 알킬 기 또는 C2-6 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, X는 할로겐 원자이다.
[23] 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
염기의 존재 하에 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (A-2)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 반응 용액으로부터 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 A;
염기의 존재 하에 단계 A에서 수득된 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계 B; 및
단계 B에서 수득된 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 분리 없이 시클로프로필아민과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 C를 포함하는 방법:
[화학식 I]
[화학식 II-A]
[화학식 II-B]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 A-1]
[화학식 A-2]
상기 식에서, R1은 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C6-10 아릴 기, 또는 C7-11 아르알킬 기이며, 여기서, C1-6 알킬 기 또는 C2-6 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, X는 할로겐 원자이다.
[24] [22] 또는 [23]에 있어서, 단계 C에서 수득된 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물을 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물의 염으로 변환시키는 단계 D를 추가로 포함하는 방법.
[25] [24]에 있어서, 단계 D에서 수득된 염이 메탄설포네이트인 방법.
[26] [22] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, 단계 B는 염기의 존재 하에 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A)으로 표현된 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계인 방법:
[화학식 I]
[화학식 II-A]
[화학식 III]
상기 식에서, R1은 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C6-10 아릴 기이며, X는 할로겐 원자이다.
[27] [22] 내지 [26] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (II-A)으로 표현되는 화합물이 페닐 클로로포르메이트인 방법.
본 발명에 따르면, 고수율 및 고순도의 화합물 (IV)가 제공될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 기호 및 용어를 하기에서 설명한다.
본 명세서에서, 무수물, 수화물, 및 용매화물은 "화합물"에 의해 포함된다. 또한, 본 명세서에서, "화합물 (I)" 등의 설명은 각각 "화학식 (I)으로 표현되는 화합물" 등과 동일한 화합물을 의미한다.
본 명세서에서, "화합물 또는 이의 염"은 90 질량% 이상의 화합물을 포함하고 불순물로서 형성될 수 있는 부산물 또는 출발 물질을 포함할 수 있는 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 예를 들어, "화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염"은 90 질량% 이상의 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하고, 화합물 (I), 화합물 (A-1)와 같은 출발 물질, 및 각 제조 단계에서 형성될 수 있는 화합물 (C-1)과 같은 부산물을 포함할 수 있다. 이에 따라, 본 명세서에서, 불순물로서 부산물 등을 포함할 수 있는 "화합물 또는 이의 염"은 "조성물"의 일 양태를 갖는다. 본원에서 화합물 (I), 화합물 (A-1), 및 화합물 (C-1)과 같은 불순물의 함량을 표현하는 경우에, 함량은 화합물 (IV) 또는 이의 염의 총 질량을 기준으로 한 것이다.
본 명세서에서, "약제 조성물"은 약리학적 효과를 갖는 화합물 또는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다. 약리학적 효과를 갖는 화합물 또는 이의 염의 예에는 화합물 (IV) 또는 이의 염이 있다. 대안적으로, "제형"은 약제 조성물에 대해, 요망되는 경우에 이를 필요로 하는 피검체에 투여될 수 있는 상태로 되게 하는 처리(예를 들어, 멸균화 및 정제화)를 거치는 것을 의미한다. 대안적으로, "약제"는 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 것으로서, 임의 선택적 형태를 포함한다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬 기"는 C1-6 지방족 포화 탄화수소로부터 임의의 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 일가 기를 의미하며, 이는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 치환체이다. C1-6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실 및 3-헥실 기를 포함하며, 메틸, 에틸 및 1-프로필 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알케닐 기"는 불포화 결합을 갖는 C1-6 지방족 탄화수소로부터 임의의 하나의 수소를 제거함으로써 유도된 일가 기를 의미하며, 이는 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 치환체이다. C1-6 알케닐 기의 예는 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐 및 4-헥세닐 기를 포함하며, 2-프로페닐 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "C6-10 아릴 기"는 C6-10 방향족 환형 탄화수소 기를 지칭한다. C6-10 아릴 기의 예는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 기를 포함하며, 페닐 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "C7-11 아르알킬 기"는 C7-11 아르알킬 기를 지칭한다. C7-11 아르알킬 기의 예는 벤질 및 나프틸메틸 기를 포함하며, 벤질 기가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭하며, 바람직하게 염소 원자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "염기"는 무기 염기, 예를 들어 리튬 히드록사이드, 소듐 히드록사이드, 칼륨 히드록사이드, 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 칼륨 3차-부톡사이드, 소듐 3차-부톡사이드, 소듐 하이드로겐카보네이트, 칼륨 하이드로겐카보네이트, 또는 세슘 카보네이트; 유기금속 시약, 예를 들어, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬 비스트리메틸실리아미드, 소듐 비스트리메틸실릴아미드 또는 칼륨 비스트리메틸실릴아미드; 하이드라이드, 예를 들어, 리튬 하이드라이드, 소듐 하이드라이드, 또는 칼륨 하이드라이드; 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘, 또는 유기 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 디아자비시클로운데센을 지칭할 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있으며, 용매화물의 예에는 디메틸 설폭사이드 용매화물이 있다.
화합물 (I)의 염은 특별히 제한되지 않으며, 화합물 (I)의 염의 예는 무기산 염, 유기산 염, 및 산성 아미노산 염을 포함한다.
또한, 화합물 (IV)의 염은 특별히 제한되지 않으며, 화합물 (IV)의 염의 예는 무기산 염, 유기산 염, 및 산성 아미노산 염을 포함한다.
무기산 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산의 염을 포함한다.
유기산의 염의 바람직한 예는 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산의 염을 포함하며, 메탄설폰산 염이 바람직하다.
산성 아미노산 염의 바람직한 예는 아스파르트산 및 글루탐산의 염을 포함한다.
화학식 (A-2)으로 표현되는 화합물의 염이 특별히 제한되지 않으며, 예는 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산의 염을 포함한다.
본 발명의 제조 방법은 하기에서 보다 상세히 설명된다.
제조 방법 1: 화합물 (I) 또는 이의 염을 제조하는 방법(단계 A)
단계 A는 화합물 (A-2) 또는 이의 염이 화합물 (A-1)과 반응하여 화합물 (I) 또는 이의 염을 수득하는 단계이다.
반응 용매는, 출발 물질을 용해시키고 반응을 방해하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 등일 수 있으며, 디메틸 설폭사이드가 바람직하다.
화합물 (A-2) 또는 이의 염은 화합물 (A-1)의 몰수에 대해 1.0 내지 2.0 당량으로 사용될 수 있다.
염기는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 세슘 카보네이트, 칼륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 히드록사이드와 같은 염기일 수 있으며, 칼륨 히드록사이드가 바람직하다. 염기는 반응에서 사용되는 화합물 (A-2) 또는 이의 염의 몰수에 대해 1.5 내지 2.0 당량으로 사용될 수 있다.
반응 시간은 또한 일반적으로 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매, 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게, 5 내지 100시간, 더욱 바람직하게, 10 내지 30시간이다.
반응 온도는 마찬가지로, 일반적으로 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매, 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 실온 내지 용매 환류 온도, 더욱 바람직하게 60℃ 내지 80℃, 더욱더 바람직하게 65℃ 내지 75℃이다.
반응의 완료 시에, 물-함유 유기 용매는 화합물 (I) 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키기 위해 반응 혼합물에 도입될 수 있다. 도입되는 물-함유 유기 용매의 양은 화합물 (A-1)의 질량에 대해 10배 내지 20배(v/w) 부피일 수 있다. 또한, 사용되는 물-함유 유기 용매는 예를 들어, 물/아세톤(부피비: 50/50 내지 80/20)일 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 염은 건조 조건, 즉, 온도 및 압력 감소 정도와 같은 조건을 변화시킴으로써 무수물, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어질 수 있다.
제조 방법 2: 화합물 (IV) 또는 이의 염을 제조하는 방법(단계 B 및 단계 C)
이러한 방법은 상술된 제조 방법 1에서 수득된 화합물 (I) 또는 이의 염이 화합물 (II)와 반응하여 화합물 (III)을 수득하는 단계(단계 B), 및 화합물 (I)의 활성화된 형태로서 화합물 (III)이 분리되지 않고 시클로프로필아민과 반응하여 화합물 (IV) 또는 이의 염을 수득하는 단계(단계 C)를 포함한다. 용어 "화합물 (II)"는 화합물 (I)의 이의 활성화된 형태로서 화합물 (III)으로의 전환을 위한 시약을 지칭하는 일반적인 용어로서, 이는 화합물 (II-A), 화합물 (II-B) 또는 다른 활성화 시약이다.
반응 용매는 반응을 억제하지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸 설폭사이드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 등이 사용될 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물에서,
[화학식 II-A]
[화학식 II-B]
R1은 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C6-10 아릴 또는 C7-11 아르알킬 기이며, C1-6 알킬 기 또는 C1-6 알케닐 기는 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 선택적으로 가지며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 할로겐 원자, 메틸, 메톡시, 및 니트로 기로부터 선택된 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 선택적으로 가지며, X는 할로겐 원자이다. 또한, 화학식 (II-B)에서 두 개의 R1 기는 에틸렌 기와 같은 알킬렌 기를 갖는 환형 탄산 에스테르를 함께 구성할 수 있다.
화합물 (II-A)에 대한 예는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 2-메톡시에틸 클로로포르메이트, 1-클로로에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 2-클로로에틸 클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 2-나프틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 4-클로로페닐 클로로포르메이트 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 포함하며, 화합물 (II-B)에 대한 예는 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 트리포스겐, 비스(2-클로로에틸)카보네이트, 디알릴 카보네이트, 디페닐 카보네이트, 디벤질 카보네이트 및 에틸렌 카보네이트를 포함한다. 다른 활성화된 시약으로서, 화합물 (II-A) 또는 화합물 (II-B) 대신에, 디탄산 에스테르, 예를 들어, 디-t-부틸 디카보네이트, 또는 1,1'-카보닐디이미다졸이 사용될 수 있다. 화합물 (II)는 바람직하게, 페닐 클로로포르메이트이다.
화합물 (II)는 화합물 (I)의 몰수에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다.
염기는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 피리딘, 트리메틸피리딘, 디메틸피리딘, 칼륨 히드록사이드, 칼륨 카보네이트, 소듐 하이드로겐카보네이트, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등이 사용될 수 있으며, 피리딘이 바람직하다.
염기는 화합물 (I)의 몰수에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용될 수 있다.
반응 용매에, 화합물 (I)의 몰수에 대해, 바람직하게 0.5 내지 2.0 당량, 더욱 바람직하게 1.0 내지 1.5 당량, 특히 바람직하게 1.0 당량의 물이 첨가될 수 있다.
단계 B에 대한 반응 시간은 또한, 일반적으로, 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 15분 내지 24시간이다.
단계 B에 대한 반응 온도는 또한, 일반적으로, 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 -50℃ 내지 실온, 더욱 바람직하게 -30℃ 내지 0℃이다.
화합물 (III)은 단계 B에서 반응 혼합물로부터의 분리 없이 단계 C로 공급된다. 시클로프로필아민은 화합물 (II)의 몰수에 대해 1.0 내지 7.2 당량으로 사용된다.
단계 C에서의 반응은 시클로프로필아민 단독으로 진행할 것이지만, 또한, 시클로프로필아민 및 다른 염기의 공동-존재 하에 진행할 것이다. 다른 염기가 특별히 제한되지 않으며, 이는 3차 아민, 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민, 또는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어, 피리딘일 수 있다. 여기서, 시클로프로필아민은 화합물 (II)의 몰수에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있으며, 다른 염기는 화합물 (II)의 몰수에 대해 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.
단계 C에 대한 반응 시간은 또한, 일반적으로 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 30분 내지 90시간이다.
단계 C에 대한 반응 온도는 또한, 일반적으로, 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매 및 다른 시약에 따라 달라질 것이지만, 바람직하게 -20℃ 내지 40℃, 더욱 바람직하게 0℃ 내지 20℃이다.
반응이 종결된 후에, 화합물 (IV) 또는 이의 염은 함수 유기 용매를 반응 용액에 도입함으로써 침전되고 분리될 수 있다. 도입될 함수 유기 용매의 양은 화합물 (I)의 질량에 대해 10배 내지 20배의 양(v/w)의 부피로 정해질 수 있다. 함수 유기 용매로서 사용될 수 있는 유기 용매의 예는 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함하지만, 이로 특별히 제한되지 않는다. 함수 유기 용매의 예는 바람직하게, 물/아세톤(3/100 내지 1/20의 부피비), 물/이소프로필 아세테이트(부피비 1/20), 및 물/에탄올(부피비 1/1), 더욱 바람직하게, 물/아세톤(부피비 1/20)이다. 시드 결정이 함수 유기 용매를 도입하는 경우에 요구되는 경우 첨가될 수 있다는 것이 주지될 것이다. 대안적으로, 화합물 (IV) 또는 이의 염은 또한, 반응이 종결된 후에 물을 반응 용액에 도입함으로써 침전되고 분리될 수 있다.
얻어진 결정은 화합물 (IV) 결정(미정질 생성물)을 수득하기 위해 물 또는 아세톤과 같은 용매를 사용하여 세정될 수 있다. 결정(미정제 생성물)은 이후에, 정제를 위해 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 2-프로판올 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 용매를 사용하여 결정화될 수 있다.
단계 D는 단계 C에서 수득된 화합물 (IV)가 염으로 전환되는 단계이다. 화합물 (IV)의 염은 바람직하게, 메탄설폰산 염이다.
4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트와 같은 염의 결정은 특허문헌 4에 기술된 방법에 의해 형성될 수 있다.
보다 상세하게, 예를 들어, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트를 제조하는 경우에, 메탄설포네이트(특허문헌 4에 기술된 결정(C))는, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드, 아세트산, 및 메탄설폰산이 혼합되어 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드를 용해시킨 후에, 1-프로판올을 빈 용매(poor solvent)로서 첨가하고, 이러한 용액을 점진적으로 냉각시킴으로써 형성될 수 있다. 시드 결정으로서 메탄설포네이트 결정 (C)가 빈 용매와 함께 첨가되며 이소프로필 아세테이트가 침전을 촉진시키기 위해 첨가되는 것이 바람직하다는 것이 주지될 것이다. 시드 결정으로서, 특허문헌 4에 기술된 방법에 따라 또는 본 명세서에 기술된 방법에 따라 형성된 메탄설포네이트 결정 (C)가 사용될 수 있다.
첨가되는 아세트산의 양은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (IV)의 질량에 대해 바람직하게 5배 내지 10배의 양, 더욱 바람직하게 6배 내지 8배의 양이 사용될 수 있다.
사용되는 메탄설폰산의 양으로서, 화합물 (IV)의 몰수에 대해 1.00 내지 1.50 당량, 바람직하게 1.05 내지 1.30 당량, 더욱 바람직하게 1.05 내지 1.22 당량, 특히 바람직하게 1.20 당량이 사용될 수 있다.
메탄설폰산은 화합물 (IV)와 한번에 또는 조금씩 혼합될 수 있으며, 바람직하게, 1.00 당량 내지 1.10 당량 더욱 바람직하게, 1.05 당량이 사용된 후에, 화합물 (IV)의 몰수에 대해 바람직하게 추가 0.10 당량 내지 0.20 당량, 더욱 바람직하게, 추가 0.15 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 또는 다른 산의 염이 형성되는 경우에, 요망되는 산이 메탄설폰산 대신에 사용될 수 있다. 첨가되는 산의 양은 적절한 경우에 첨가되는 메탄설폰산의 양을 참조함으로써 조정될 것이다.
단계 D에서 반응 온도는 대개 반응에서 사용되는 출발 물질, 용매, 및 다른 시약에 따라 달라지고, 바람직하게 20 내지 40℃, 더욱 바람직하게 25 내지 35℃이다.
빈 용매로서, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등, 바람직하게 1-프로판올이 사용될 수 있다.
빈 용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게, 화합물 (IV)의 질량에 대해 2배 내지 15배의 양, 더욱 바람직하게 8배 내지 10배의 양이 사용된다.
이소프로필 아세테이트가 첨가되는 경우에, 양은 특별히 제한되지 않으며, 화합물 (IV)의 질량에 대해, 바람직하게 2배 내지 10배의 양, 더욱 바람직하게 5배의 양이 사용된다.
냉각 온도는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게 15 내지 25℃이다.
여과에 의해 얻어진 결정은 에탄올 중에서 교반된다. 사용되는 에탄올의 양은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (IV)의 질량에 대해, 바람직하게 5배 내지 10배의 양, 더욱 바람직하게 7.5배의 양이 사용된다.
수득된 결정은 에탄올 중에서, 바람직하게 20 내지 60℃에서 2 내지 5시간 동안, 바람직하게 3시간 동안 교반된다.
상기 제조 방법에 따르면, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에서, 화합물 (A-1), 화합물 (I), 및 화합물 (C-1)의 함량은 각각 60 질량ppm 이하, 350 질량ppm 이하, 및 0.10 질량% 이하로 정해질 수 있다.
[화합물 I]
[화합물 A-1]
[화합물 IV]
[화합물 C-1]
특히, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트 중의 화합물 (I)의 함량은 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용함으로써, 또는 화합물 (IV)의 메탄설포네이트가 합성되기 전에 화합물 (IV)의 재결정화를 수행함으로써 183 질량ppm 이하까지 감소될 수 있다.
화합물 (A-1)은 단계 A의 출발 물질이지만, 유기 용매 중의 이의 용해도는 낮다. 이에 따라, 재결정화에 의해 화합물 (IV) 또는 이의 염으로부터 화합물 (A-1)을 제거하는 것은 어렵다. 그러나, 본 발명에 따른 제조 방법에 따르면, 화합물 (IV) 또는 이의 염 중 화합물 (A-1)의 함량은 단계 A로부터 단계 B를 통해 단계 C까지의 다단계 합성 경로를 거침으로써 감소될 수 있다. 특히, 본 발명자의 고려사항에 따르면, 화합물 (A-1)이 유전독성(genotoxicity)을 나타낼 가능성이 있기 때문에, 화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (A-1)의 함량을 감소시키는 것이 중요하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (A-1)의 함량이 유럽 의약청(European Medicines Agency)에 의해 발행된 "Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities"에 명시된 독성학적 역치(Thresholds of Toxicological Concern; TTC)를 기초로 하여 60 질량ppm 이하인 것이 바람직하다.
[식 1]
화합물 (I)은 단계 B의 출발 물질이며, 미반응된 화합물 (I)은 화합물 (III)에 불순물로서 잔류하거나, 단계 B에서 화합물 (III) 또는 화합물 (IV) 또는 이의 염의 분해에 의해 형성된다. 특히, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트가 용매 중에 용해된 후에 가열될 때, 화합물 (I)은 화합물 (IV) 등의 분해 산물로서 형성된다. 본 발명에 따른 제조 방법에 따르면, 화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (I)의 함량은 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용함으로써, 또는 최소 필요량의 메탄설폰산을 나누고 화합물 (IV)의 염이 단계 D에서 합성될 때 소정 양을 화합물 (IV)와 혼합함으로써 추가로 감소될 수 있다. 추가적으로, 화합물 (IV)의 염 중의 화합물 (I)의 함량은 화합물 (IV)의 염이 합성되기 전에 화합물 (IV) 중의 화합물 (I)의 함량을 감소시키기 위하여 화합물 (IV)의 재결정화를 수행함으로써 추가로 감소될 수 있다. 특히, 화합물 (I)은 일본의 후생노동성(Ministry of Health, Labour and Welfare)의 산업안전 사이트(Workplace Safety Site) "강력한 변이원성이 인지되는 화학 물질(Chemical substances on which strong mutagenicity was recognized)" 상에 포스팅된 화학 물질이며[2012년 3월 27일의 후생노동성의 공시번호 166], 화합물 (IV) 중의 화합물 (I)의 함량을 감소시키는 것이 중요하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (I)의 함량을 TTC 이하로 일정하게 조절하는 것이 어렵기 때문에, 함량이 합리적으로 실행 가능한 한 낮은(As Low As Reasonably Practicable; ALARP) 수준, 즉 제조 로트(production lot) 1 내지 제조 로트 8의 측정치의 평균을 기초로 하여 350 질량ppm 이하, 및 신뢰 구간의 상한치인 것이 바람직하다. 본 발명의 제조 방법의 일 구현예에 따르면, 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에 함유된 화합물 (I)의 함량은 350 질량ppm 이하까지 감소될 수 있다. 특히, 화합물 (I)의 함량은 로트 5 내지 로트 8에서 단계 A에서의 염기로서 칼륨 히드록사이드를 사용하고 추가적으로 단계 A 후 이의 무수물의 결정으로서 화합물 (I)을 분리시키는 것, 및 로트 6 내지 로트 8에서 단계 B에서의 반응 용액에 물을 첨가하고 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용하고 로트 5 내지 로트 8에서 단계 D 이전에 화합물 (IV)의 재결정화를 수행하는 것 등을 적절하게 결합시킴으로써 350 질량ppm 이하까지 감소될 수 있다.
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (I)의 함량을 TTC로 일정하게 조절하는 것이 어렵기 때문에, 함량이 합리적으로 실행 가능한 한 낮은(ALARP) 수준, 즉 제조 로트 5 내지 제조 로트 10의 측정치의 평균을 기초로 하여 183 질량ppm 이하, 및 신뢰 구간의 상한치인 것이 바람직하다. 특히, 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에 함유된 화합물 (I)의 함량은 로트 5 내지 로트 10에서 단계 A에서의 염기로서 칼륨 히드록사이드를 사용하고 추가적으로 단계 A 이후 이의 무수물의 결정으로서 화합물 (I)을 분리시키고 로트 6 내지 로트 10에서 단계 B에서의 반응 용액에 물을 첨가하는 것, 단계 C에서 시클로프로필아민을 과량으로 사용하고 로트 5 내지 로트 10에서 단계 D 이전에 화합물 (IV)의 재결정화를 수행하는 것, 및 메탄설폰산을 나누고 이를 로트 9 및 로트 10에서 단계 D에서 화합물 (IV)와 혼합하는 것 등을 적절하게 결합시킴으로써 표 2에 나타낸 바와 같이 183 질량ppm 이하까지 추가로 감소될 수 있다.
화합물 (C-1)은 주로 단계 B에서 형성된 부산물이다. 단계 B에서, 화합물 (C-1)의 형성은 반응 용액에 1 당량의 물을 추가로 첨가함으로써 더욱 효과적으로 억제될 수 있다. 화합물 (I)·일수화물이 출발 물질로서 사용되는 경우에, 화합물 (C-1)의 형성이 1 당량의 물의 첨가 없이 억제될 수 있다는 것이 주지될 것이다.
화합물 (IV) 또는 이의 염 중의 화합물 (C-1)의 함량이 ICH Q3A의 가이드라인(guideline)에 따라 0.10 질량% 이하인 것이 바람직하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염의 순도가 배치 분석 데이터, 안정성 시험, 및 분석학적 가변성을 고려하여 98.0 질량% 이상인 것이 바람직하다.
화합물 (IV) 또는 이의 염이 제형화되는 경우에, 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체로서 적절한 첨가제를 포함하는 약제 조성물이 대개 사용된다. 그러나, 상기 설명은 제형이 단지 화합물 (IV) 또는 이의 염을 사용함으로써 수행된다는 것을 부정하도록 의도되지 않는다.
상기 첨가제로서, 약제 분야에서 일반적으로 사용될 수 있는 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 상기 첨가제로서, 이러한 것들은 적절한 경우에 조합하여 사용될 수도 있다.
상기 부형제의 예는 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 만니톨, 사전젤라틴화된 전분, 및 결정질 셀룰로오스를 포함한다.
상기 결합제의 예는 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
상기 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 및 콜로이드성 실리카를 포함한다.
상기 붕해제의 예는 결정질 셀룰로오스, 아가, 젤라틴, 칼슘 카보네이트, 및 소듐 하이드로겐 카보네이트를 포함한다.
추가적으로, 상기 제형의 예는 경구 고체 제형, 예를 들어, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 시럽, 구내정(troch), 및 흡입제를 포함한다. 화합물 (IV) 또는 이의 염, 또는 이를 포함하는 약제 조성물을 제형화함으로써 얻어진 제형은 대개 적절한 일차 포장재(용기 또는 통)에 수용되고 약제로서 다루어진다. 일차 포장재로서, 각 제형 적용에 적합한 형상의 포장재가 사용될 수 있다.
상기 경구 고체 제형은 적절한 경우에 상기 첨가제들을 합함으로써 제형화된다. 코팅이 요망되는 경우에 경구 고체 제형의 표면 상에 적용될 수 있다는 것이 주지될 것이다.
경구 고체 제형은 예를 들어, WO 2006/030826호 또는 WO 2011/021597호의 설명에 따라 형성될 수 있다. 화합물 (IV) 또는 이의 염을 안정화시키기 위해 5% 수용액(W/W)이 제조되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 담체로서 pH가 8 이상이 되는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 화합물 (IV) 또는 이의 염의 안정화를 위하여, 알칼리 토금속의 카보네이트가 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다.
경구 고체 제형을 위한 일차 포장재(primary packaging)는 예를 들어, 유리 또는 플라스틱 병 또는 항아리(jar)이다. 본원에서 플라스틱은 폴리머, 예를 들어, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)을 의미한다. 추가적으로, 병에 경구 고체 제형을 수용하는 경우에, 건조제, 예를 들어, 실리카 겔이 상기 제형과 함께 캡슐화될 수 있다.
상기 약제의 일 구현예는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 실리카 겔을 포함하는 정제 또는 캡슐을 캡슐화시키는 HDPE 병이다. 상세하게, 일 예는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약 2 g의 실리카 겔을 포함하는 약 30개의 캡슐을 캡슐화시키는 HDPE 병이다.
경구 고체 제형을 위한 일차 포장재의 다른 예는 블리스터 포장재(blister packaging)이다. 블리스터 포장재의 예는 프레스 쓰루 포장재(press through packaging; PTP)이다. PTP는 모울딩 물질, 뚜껑 물질 등으로 이루어진다.
상기 모울딩 물질의 구성성분들의 예는 금속, 예를 들어, 알루미늄, 및 플라스틱, 예를 들어, 폴리비닐 클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴 클로라이드(PVDC), 환형 폴리올레핀, 폴리아미드, 및 폴리프로필렌(PP)을 포함한다. 모울딩 물질은 단일 구성성분의 일층 물질일 수 있거나, 복수의 구성성분의 라미네이트 물질, 예를 들어, 알루미늄 라미네이트 필름일 수 있다. 뚜껑 물질은 지지 물질, 예를 들어, 알루미늄 또는 플라스틱, 및 요망되는 경우에, 열-밀봉제 등으로 이루어진다.
PTP의 일 구현예는 예를 들어, 알루미늄 라미네이트 필름의 모울딩 물질, 및 알루미늄의 뚜겅 물질로 이루어진 PTP, 또는 플라스틱으로 이루어진 모울딩 물질, 및 알루미늄의 뚜껑 물질로 이루어진 PTP이다. 이러한 PTP에, 이차 포장재(필로우 포장재(pillow packaging))는 요망되는 경우에 폴리에틸렌 또는 알루미늄을 사용하여 적용될 수 있다. 추가적으로, 건조제가 필로우 포장재에서 PTP와 함께 사용될 수 있다.
상기 약제의 일 구현예는 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 정제 또는 캡슐을 수용하는 PTP이며, 여기서, PTP는 알루미늄 라미네이트 필름 및 알루미늄으로 이루어진다.
상기 병 또는 상기 PTP는 최종 포장 형태로서, 박스 등에 약제의 포장 인서트(package insert)와 함께 수용될 수 있다.
화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형에서, 화합물 (I)은 하기에 기술된 실시예에 나타난 바와 같이, 가속 시험(acceleration test)에서 저장하는 동안 최대 0.02% 증가한다. 다시 말해서, 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 (I)의 함량이 350 질량ppm 이하인 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형이 하기에 기술되는 가속 시험의 저장 조건 하에서 저장될 때 또는 실온에서 3년 동안 저장하는 동안, 화합물 (I)의 함량은 경구 고체 제형에서 0.06 질량% 이하로 유지될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 일 양태는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고 화합물 (I)의 함량이 0.06 질량% 이하인 경구 고체 제형이다.
대안적으로, 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 (I)의 함량이 183 질량ppm 이하인 화합물 (IV) 또는 이의 염을 포함하는 경구 고체 제형이 하기에 기술되는 가속 시험의 저장 조건하에서 저장될 때 또는 실온에서 3년 동안 저장하는 동안, 화합물 (I)의 함량은 경구 고체 제형에서 0.04 질량% 이하 또는 0.040 질량% 이하로 유지될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 일 양태는 화합물 (IV) 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고 화합물 (I)의 함량이 0.04 질량% 이하 또는 0.040 질량% 이하인 경구 고체 제형이다.
약제의 제조를 위해 화합물 (IV) 또는 이의 염을 사용하는 경우에, 사용되는 양은 증상, 연령, 및 투여 형태에 따라 다르지만, 성인의 경우에 대개, 100 ㎍ 내지 10 g이 하루에 한번 투여되거나, 하루에 여러 차례 조금씩 사용된다.
실시예
본 발명은 하기에서 실시예에 의해 추가로 설명될 것이며, 본 발명이 이러한 실시예로 제한되지 않는 것으로 이해된다.
실시예 1: 4 -(4-아미노-3- 클로로페녹시 )-7- 메톡시 -퀴놀린-6- 카복사미드
43.5 kg의 4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드, 53.8 kg의 48.5 w/w% 칼륨 히드록사이드 수용액, 44.0 kg의 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드 및 396 L의 디메틸 설폭사이드의 혼합물을 질소 분위기 하, 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 물-함유 아세톤(아세톤: 220 L, 정제수: 440 L)을 55℃에서 반응 혼합물에 첨가한 후에, 혼합물을 8℃까지 냉각시키고, 퇴적된 침전물을 여과하였다. 침전물을 아세톤 수용액으로 세정하고, 수득된 고형물을 감압 하에서 건조시켜 59.3 kg의 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드를 수득하였다(수율: 93%).
실시예 2: 4 -[3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카보닐 ) 아미노페녹시 ]-7- 메톡시 -6-퀴놀린-카복사미드
26.0 kg의 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드, 13.2 kg의 피리딘, 1.36 kg의 물 및 196.0 L의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물에 질소 분위기 하, -20℃에서 26.6 kg의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 다음에, 19.4 kg의 시클로프로필아민을 8℃에서 추가로 첨가하며, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 13.0 L의 물 및 261.0 L의 아세톤을 반응 혼합물에 첨가한 후에, 퇴적된 침전물을 여과하였다. 침전물을 아세톤으로 세정하고, 수득된 고형물을 감압 하에 건조시켜 28.7 kg의 표제 화합물의 미정제 생성물을 수득하였다(89% 수율). 이를 359.6 L의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 575.0 L의 2-프로판올로부터 결정화하여, 25.7 kg의 화합물 (IV)를 수득하였다(90% 수율).
실시예 1 및 실시예 2에서, 전체 수율은 화합물 (I)의 출발 물질에 대하여, 화합물 (IV)의 미정제 생성물을 수득할 때까지 2 단계를 통해 83%이었으며, 이는 특허문헌 1의 제조 방법에서의 수율(3 단계, 25.5%)과 비교하여 높은 수율이었다. 또한, 화합물 (IV)의 결정화로 인해 90%의 수율로 보다 높은 순도의 화합물 (IV)를 수득할 수 있었다.
실시예 3: 4 -[3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카보닐 ) 아미노페녹시 ]-7- 메톡 시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트
메탄설폰산(5.44 kg) 및 아세트산(150 L)의 혼합된 용액에 20℃ 내지 35℃에서 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드(23.0 kg)를 용해시켰다. 메탄설폰산(777 g)을 추가로 첨가하고, 용액을 35℃ 이하의 온도에서 여과하고, 여액을 아세트산(11.5 L)으로 세척하였다. 여액에, 1-프로판올(46.0 L) 및 시드 결정(230 g)을 25℃ 내지 45℃에서 첨가하고, 1-프로판올(161 L) 및 이소프로필 아세테이트(115 L)를 25℃ 내지 45℃에서 추가로 적가하였다. 혼합된 용액을 15℃ 내지 25℃까지 냉각시키고, 후속하여, 퇴적된 결정을 여과하고, 1-프로판올 및 이소프로필 용액의 혼합된 용액(1-프로판올 농도: 33 v/v%)으로 세척하였다. 얻어진 습윤 결정에, 에탄올(173 L)을 첨가하고, 20℃ 내지 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 결정을 모으고 에탄올로 세척한 후에, 결정을 감압 하, 80℃ 이하의 온도에서 건조시켜, 4-[3-클로로-4-(시클로프로필아미노카보닐)아미노페녹시]-7-메톡시-6-퀴놀린-카복사미드 메탄설포네이트(27.5 kg, 수율: 94%)를 수득하였다.
실시예 4: 4 -(4-아미노-3- 클로로페녹시 )-7- 메톡시퀴놀린 -6- 카복사미드 · 일수화물
4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드(593.4 g), 48.7 w/w% 칼륨 히드록사이드 수용액(730.6 g), 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드(600.0 g), 및 디메틸설폭사이드(5.4 L)의 혼합물을 질소 분위기 하, 70℃에서 21시간 동안 교반하였다. 3.0 g의 시드 결정을 반응 용액에 도입한 후에, 함수 아세톤(아세톤: 3 L, 정제수: 6 L)을 55℃에서 첨가하고, 8℃까지 냉각시키고, 침전된 퇴적물을 여과하였다. 퇴적물을 함수 아세톤으로 세척하고, 회전 증발기를 이용하여 수득된 고형물을 감압 하, 60℃에서 건조시켜 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드·일수화물(862.7 g, 수율: 94%)을 수득하였다.
실시예 5: 4 -[3- 클로로 -4-( 시클로프로필아미노카보닐 ) 아미노페녹시 ]-7- 메톡시 -6-퀴놀린-카복사미드
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드·일수화물(800 g), 피리딘(524.8 g), 및 N,N-디메틸포름아미드(8 L)의 혼합물에, 페닐 클로로포르메이트(865.6 g)를 질소 분위기 하, -20℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가적으로, 시클로프로필아민(757.6 g)을 첨가하고, 8℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 물(8 L)을 첨가하고, 침전된 퇴적물을 여과하였다. 퇴적물을 함수 N,N-디메틸포름아미드 및 에탄올로 세척하고, 수득된 고형물을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 미정제 생성물(910 g, 수율: 96%)을 수득하였다. 500 그램의 미정제 생성물을 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(6250 mL) 및 2-프로판올(10 L)로부터 결정화하여 화합물 (IV)(450 g, 수율: 90%)를 수득하였다.
순도 시험 1
실시예 2에서 수득된 화합물 (IV)의 침전된 미정제 생성물, 특허 문헌 1에 기술된 제조 방법에 따라 수득된 화합물 (IV), 및 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4, 및 특허 문헌 5에 기술된 제조 방법에 따라 수득된 화합물 (IV)의 침전된 미정제 생성물에 대하여, 이들의 순도를 액체 크로마토그래피에 의해 분석하고 각각 비교하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 2에서 형성된 화합물 (IV)의 함량은 특허 문헌 1 내지 특허 문헌 5에 기술된 제조 방법에 따라 수득된 화합물 (IV)의 함량 보다 더욱 높았으며, 불순물의 전체 함량은 더욱 낮았다.
결과는 표 3에 나타내었다.
표 3에서의 면적%의 계산은 하기와 같이 수행되었다. 하기 측정 조건 하에서 얻어진 크로마토그램 상에서 샘플로부터 유도된 피크의 피크 면적이 계산되었으며, 각 피크의 피크 면적은 전체로 나누어서, 불순물의 전체 함량으로서 불순물에 해당하는 피크의 숫자 및 화학식 (IV)의 함량으로서 화합물 (IV)에 해당하는 숫자의 총합을 얻는다.
추가적으로, 표 3에서 질량%의 계산은 하기와 같이 수행되었다. 먼저, 화합물 (IV)의 함량에 대하여, 외부 대조군으로서 결정화에 의해 얻어진 화합물 (IV)의 표준물을 이용하고 표준물에서 및 샘플에서 각각 화합물 (IV)에 해당하는 피크의 피크 면적을 비교함으로써, 샘플 중 화합물 (IV)의 함량이 계산되었다. 후속하여, 각 불순물이 순도 시험 2에 기술된 절차에 따라 확인되고 각 불순물의 샘플이 합성된 후에, 단위 질량 당 각 불순물의 흡광도의 차이를 보정하기 위하여, 화합물 (IV)의 흡광도가 1로 셋팅될 때 각 불순물의 흡광도(감도 계수)가 결정되었다. 이후에, 샘플 중 불순물의 피크 면적 및 감도 계수를 사용함으로써, 각 불순물의 질량(%)이 계산되었으며, 0.05 질량%를 초과하는 것으로 검출된 전체 불순물은 불순물의 전체 함량으로서 얻어졌다.
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광계(측정 파장: 252 nm).
컬럼: YMC-Pack ProC18(YMC Inc.), 내부 직경: 4.6 mm, 길이: 15 cm, 충전제 입자 직경: 3 ㎛
컬럼 온도: 25℃ 부근에서의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B는 표 2에 나타낸 선형 구배로 용리되었다.
용액 A: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(990:10:1, v/v/v)
용액 B: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(100:900:1, v/v/v)
유량: 1.0 mL/min
주입 속도: 10 ㎕
샘플 랙(sample rack) 온도: 15℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 범위: 45분
순도 시험 1의 측정 조건 하에서의 화합물 (A-1), 화합물 (I), 및 화합물 (C-1)의 정량 한계(하한치)는 각각 0.0020 질량%(20 질량ppm), 0.0020 질량%(20 질량ppm), 및 0.0022 질량%(22 질량ppm)라는 것이 주지되어야 한다.
순도 시험 2
순도 시험 1의 측정 조건 하에서, 화합물 (A-1), 화합물 (I), 화합물 (C-1), 및 화합물 (IV)의 각 체류 시간이 비교되었다. 표 5에서 나타낸 "상대 체류 시간"은 화합물 (IV)에 대한 화합물 (A-1), 화합물 (I), 및 화합물 (C-1)의 상대 체류 시간을 의미한다. 즉, 순도 시험 1의 측정 조건 하에서 얻어진 크로마토그램 상의 각 화합물로부터 유도된 피크의 체류 시간을 화합물 (IV)를 주입함으로써 얻어진 피크의 체류 시간으로 나눔으로써 얻어진 값이 "상대 체류 시간"으로서 기술되었다.
상기 측정 조건 하에서, 각 화합물은 HPLC에서의 이의 용리 시간이 샘플의 용리 시간에 따라 상응한다는 사실에 의해 확인되었다. 각 화합물의 샘플이 별도로 합성되었으며 화학적 구조가 각각 1H-NMR 및 MS 스펙트럼을 기초로 하여 결정되었다는 것이 주지되어야 한다.
화합물 (C-1): 1-{2- 클로로 -4-[(6- 시아노 -7- 메톡시 -퀴놀린-4-일) 옥시 ]페닐}-3-시클로프로필우레아
[화합물 C-1]
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.42 (2H,m), 0.66 (2H,m), 2.57 (1H,dtt,J=3,4,7Hz), 4.05 (3H,s), 6.58 (1H,d,J=5Hz), 7.20 (1H,d,J=3Hz), 7.25 (1H,dd,J=3,9Hz), 7.49 (1H,d,J=3Hz), 7.58 (1H,s), 7.98 (1H,s), 8.28 (1H,d,J=9Hz), 8.72 (1H,s), 8.73 (1H,d,J=5Hz).
후속하여, 실시예 2에서 수득된 화합물 (IV) 및 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4, 및 특허문헌 5에 의해 얻어진 화합물 (IV)에 대하여, 화합물 (A-1)의 함량은 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 결과적으로, 표 6에 나타낸 바와 같이, 화합물 (A-1)의 함량은 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4, 및 특허 문헌 5에 기술된 제조 방법에 의해 얻어진 화합물 (IV)에서 1311 질량ppm이며, 함량은 실시예 2에서 수득된 화합물 (IV)에서 20 질량ppm 이하까지 감소하였다.
실시예 2에서 수득된 화합물 (IV) 및 특허문헌 1에 기술된 제조 방법에 의해 얻어진 화합물 (IV)에 대하여, 화합물 (C-1)의 함량은 액체 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 결과적으로, 표 7에 나타낸 바와 같이, 화합물 (C-1)의 함량은 특허문헌 1에 기술된 제조 방법에 의해 얻어진 화합물 (IV)에서 3.37 질량%이며, 화합물 (C-1)의 함량은 실시예 2에서 수득된 화합물 (IV)에서 0.05 질량% 이하까지 감소되었다.
순도 시험 3
실시예 3에서 수득된 화합물 (IV)의 메탄설포네이트에 대하여, 하기 측정 조건 A 하에서의 화합물 (C-1), 및 하기 측정 조건 B 하에서의 화합물 (A-1) 및 화합물 (I)이 각각 검출되었다. 특히, 화합물 (A-1) 및 화합물 (I)에 대하여, 측정은 표준물로부터 제조된 표준 용액이 하기 조건 하에서 사용되는 외부 표준 방법에 의해 양호한 감도로 수행될 수 있었다. 실시예 3에서 수득된 화합물 (IV)의 메탄설포네이트의 순도가 99.3 질량%라는 것이 주지되어야 한다.
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광계(측정 파장: 252 nm).
컬럼: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), 내부 직경: 4.6 mm, 길이: 7.5 cm, 충전제 입자 직경: 3 ㎛
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B는 표 8에 나타낸 선형 구배로 용리되었다.
용액 A: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(990:10:1, v/v/v)
용액 B: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(100:900:1, v/v/v)
유량: 1.0 mL/min
주입 속도: 10 μL
샘플 랙 온도: 15℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 범위: 30 분
순도 시험 3에서 상기 측정 조건 A 하의 화합물 (C-1)의 정량 한계(하한치)가 0.01 질량%라는 것이 주지되어야 한다.
액체 크로마토그래피 측정 조건
검출기: 자외선 흡광계 (측정 파장: 252 nm).
컬럼: YMC-Pack ProC18 (YMC Inc.), 내부 직경: 4.6 mm, 길이: 7.5 cm, 충전제 입자 직경: 3 ㎛
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정한 온도
이동상: 하기 조성을 갖는 용액 A 및 용액 B는 표 9에 나타낸 선형 구배로 용리되었다.
용액 A: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(990:10:1, v/v/v)
용액 B: 물/아세토니트릴/70% 과염소산 혼합물(100:900:1, v/v/v)
유량: 1.0 mL/min
주입 속도: 5 ㎕
샘플 랙 온도: 15℃ 부근의 일정한 온도
면적 측정 범위: 13 분
측정 조건 B 하에서 화합물 (I) 및 화합물 (A-1)의 정량 한계(하한치)가 각각 7 질량ppm 및 12 질량ppm이라는 것이 주지되어야 한다.
얻어진 각 화합물의 함량은 표 10에 나타내었다.
실시예 6
표 1 또는 표 2에 나타낸 화합물 (IV)의 메탄설포네이트를 사용하고 D-만니톨, 침강 칼슘 카보네이트, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 탈크 등을 사용하여 4 mg 캡슐 및 10 mg 캡슐의 캡슐들을 형성시켰다. "4 mg 캡슐"이 캡슐 중에 4 mg의 화합물 (IV)를 포함하는 캡슐을 의미한다는 것이 주지되어야 한다. 캡슐의 함량인 과립의 질량은 캡슐 당 100 mg이다. 캡슐을 형성시키는 시간에 캡슐의 전체 질량에 대한 화합물 (I)의 함량(질량%)(또한, "초기 함량"으로서 지칭됨)은 표 11에 나타낸다.
로트(lot) 5, 로트 6, 또는 로트 7에서 화합물 (IV)의 메실레이트로 형성된 화합물 (IV)의 4 mg 캡슐 및 10 mg 캡슐(캡슐의 함량인 과립의 질량은 캡슐 당 100 mg임), 가속 시험(40℃/75%RH, PTP(모울딩 물질: 알루미늄 라미네이트 필름(폴리아미드/알루미늄/폴리비닐 클로라이드), 뚜껑 물질: 알루미늄 호일)) 및 장기 저장 시험(25℃/60%RH, PTP(모울딩 물질: 알루미늄 라미네이트 필름(폴리아미드/알루미늄/폴리비닐 클로라이드), 뚜껑 물질: 알루미늄 호일))을 수행하였다.
4 mg 캡슐 및 10 mg 캡슐에 대한 가속 시험에서, 화합물 (I)의 함량은 초기 함량과 비교하여 기껏해야 각각 0.02 질량% 및 0.01 질량% 증가하였다. 추가적으로, 24개월 동안의 장기 저장 시험에서 화합물 (I)의 함량은 초기 함량과 비교하여 약간 증가하였다. 장기 저장 시험에서 화합물 (I)의 함량의 증가는 정량 한계의 유효 숫자 보다 더욱 작고, 상세하게 0.003 질량% 내지 0.004 질량%이었다. 이러한 캡슐에서 화합물 (I)의 함량의 측정을 액체 크로마토그래피에 의해 수행하고(검출 한계P하한치): 0.0020 질량%), 정량 한계(하한치)는 0.01 질량%이었다.
Claims (13)
- 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
염기의 존재 하에, 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A) 또는 하기 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계 B; 및
단계 B에서 수득된 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 분리(isolation) 없이 시클로프로필아민과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매(hydrous organic solvent)를 도입함으로써 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 C를 포함하는 방법:
[화학식 I]
[화학식 II-A] [화학식 II-B]
,
(상기 식에서, R1은 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C6-10 아릴 기, 또는 C7-11 아르알킬 기이며, 여기서, C1-6 알킬 기 또는 C2-6 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며; X는 할로겐 원자임)
[화학식 III]
(상기 식에서, R1은 상기와 동일한 기임)
[화학식 IV]
. - 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
염기의 존재 하에 하기 화학식 (A-1)으로 표현되는 화합물을 하기 화학식 (A-2)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 반응 용액으로부터 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 A;
염기의 존재 하에 단계 A에서 수득된 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A) 또는 화학식 (II-B)으로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계 B; 및
단계 B에서 수득된 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 분리 없이 시클로프로필아민과 반응시킨 후에, 반응 용액에 함수 유기 용매를 도입함으로써 하기 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 침전시키고 분리시키는 단계 C를 포함하는 방법:
[화학식 A-1]
[화학식 A-2]
[화학식 I]
[화학식 II-A] [화학식 II-B]
,
(상기 식에서, R1은 C1-6 알킬 기, C2-6 알케닐 기, C6-10 아릴 기, 또는 C7-11 아르알킬 기이며, 여기서, C1-6 알킬 기 또는 C2-6 알케닐 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자 및 메톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며, C6-10 아릴 기 또는 C7-11 아르알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있으며; X는 할로겐 원자임)
[화학식 III]
(상기 식에서, R1은 상기와 동일한 기임)
[화학식 IV]
. - 제8항 또는 제9항에 있어서, 단계 C에서 수득된 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물을 화학식 (IV)으로 표현되는 화합물의 염으로 변환시키는 단계 D를 추가로 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계 D에서 수득된 염이 메탄설포네이트인 방법.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 B가 염기의 존재 하에 하기 화학식 (I)으로 표현되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-A)으로 표현되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표현되는 화합물을 수득하는 단계인 방법:
[화학식 I]
[화학식 II-A]
(상기 식에서, R1은 동일하거나 상이할 수 있고 할로겐 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 및 니트로 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C6-10 아릴 기이며; X는 할로겐 원자임)
[화학식 III]
(상기 식에서, R1은 상기와 동일한 기임). - 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II-A)으로 표현되는 화합물이 페닐 클로로포르메이트인 방법.
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